ES2235970T3 - Inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents

Inhibidores de tirosina quinasa.

Info

Publication number
ES2235970T3
ES2235970T3 ES00972217T ES00972217T ES2235970T3 ES 2235970 T3 ES2235970 T3 ES 2235970T3 ES 00972217 T ES00972217 T ES 00972217T ES 00972217 T ES00972217 T ES 00972217T ES 2235970 T3 ES2235970 T3 ES 2235970T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
alkyl
inhibitor
rent
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00972217T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark E. Fraley
Scott R. Hambaugh
Randall W. Hungate
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2235970T3 publication Critical patent/ES2235970T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a;Ra es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo o heterociclilo; y Rb es H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6), (C=O)O-alquilo C1-C6, (C=O)-alquilo C1-C6 o S(O)2Ra; alquilo es cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático; y heteroarilo es un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos uno anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S.

Description

Inhibidores de tirosina quinasa.
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad según 35 U.S.C. \NAK 119 (e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/160.362 presentada el 19 de octubre de 1999.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de tirosina quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos y a procedimientos para usarlos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de la tirosina quinasa, tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y similares en mamíferos.
Las tirosina quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal de trifosfato de adenosina a residuos tirosina en sustratos proteicos. Se cree que las tirosina quinasas, por medio de la fosforilación del sustrato, juegan papeles vitales en la transducción de señal para diversas funciones celulares. Aunque el mecanismo exacto de la trasducción de señal aún no está claro, se ha demostrado que las tirosina quinasas son factores que contribuyen de forma importante en la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación celular.
Las tirosina quinasas pueden clasificarse como de tipo receptoras o de tipo no receptoras. Las tirosina quinasas de tipo receptoras tienen una transmembrana extracelular y una porción intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptoras son totalmente intracelulares.
Las tirosina quinasas de tipo receptoras comprenden un gran número de receptores de transmembrana con diversa actividad biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente veinte subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptoras. Una subfamilia de tirosina quinasa, denominada la subfamilia de HER, comprende EGFR, HER2, HER3 y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen factor de crecimiento epitelial, TGF-\alpha, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas de tipo receptoras es la subfamilia de la insulina, que incluye INS-R, IGF-IR e IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores PDGF-\alpha y \beta, CSFIR, KIT c y FLK-II. Además está la subfamilia de FLK que comprende el receptor del dominio de inserción de quinasa (KDR), quinasa de hígado fetal 1 (FLK-1), quinasa de hígado fetal 4 (FLK-4) y la tirosina quinasa de tipo fms 1 (flt-1). Las familias de PDGF y FLK se consideran normalmente juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para un análisis detallado de las tirosina quinasas de tipo receptoras, véase Plowman y col., DN&P 7 (6): 334-339, 1994, que se incorpora por la presente como referencia.
El tipo no receptor de las tirosina quinasas también comprende numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cada una de estas subfamilias se sub-divide además en diversos receptores. Por ejemplo, la subfamilia de Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia de enzimas de Src se ha ligado a la oncogénesis. Para un análisis más detallado del tipo no receptor de las tirosina quinasas, véase Bolen Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), que se incorpora por la presente como referencia.
Las tirosina quinasas tanto de tipo receptoras como de tipo no receptoras están implicadas en las rutas de señalización celular que conducen a numerosas afecciones patogénicas, incluyendo cáncer, psoriasis y respuestas hiperinmunes.
Se ha sugerido que varias tirosina quinasas de tipo receptoras, y los factores de crecimiento que se unen a las mismas, juegan un papel en la angiogénesis, aunque algunas pueden promover la angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995). Una de tales tirosina quinasas de tipo receptoras es la quinasa de hígado fetal 1 o FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es el receptor que contiene el dominio de inserción de quinasa KDR, que también se conoce como receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular 2 o VEGFR-2, ya que une VEGF con elevada afinidad. Finalmente, la versión murina de este receptor también se ha denominado NYK (Oelrichs y col., Oncogene 8 (1): 11-15, 1993). VEGF y KDR son un par ligando-receptor que juega un papel importante en la proliferación de células endoteliales vasculares, y en la formación y brote de vasos sanguíneos, denominados vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente.
La angiogénesis se caracteriza por una actividad excesiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF comprende realmente una familia de ligandos (Klagsburn y D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996). VEGF une el receptor de tirosina quinasa transmembrana de alta afinidad KDR y la tirosina quinasa de tipo fms 1 relacionada, también conocida como Flt-1 o receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular 1 (VEGFR-1). Los experimentos de cultivo celular y genes knockout indican que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. KDR media la función mitogénica de VEGF mientras que Flt-1 parece modular las funciones no mitogénicas tales como las asociadas con la adhesión celular. De esta manera, la inhibición de KDR modula el nivel de actividad mitogénica de VEGF. De hecho, se ha mostrado que el crecimiento tumoral es sensible a los efectos antiangiogénicos de los antagonistas del receptor de VEGF. (Kim y col., Nature 362, págs. 841-844, 1993).
Por lo tanto, los tumores sólidos pueden tratarse con inhibidores de tirosina quinasa ya que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesarios para soportar su crecimiento. Estos tumores sólidos incluyen linfoma histiocítico, cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Otros ejemplos incluyen cánceres en los que se observa sobreexpresión o activación de oncogenes que activan Raf (por ejemplo, K-ras, erb-B). Tales cánceres incluyen carcinoma pancreático y de mama. Por consiguiente, los inhibidores de estas tirosina quinasas son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas dependientes de estas enzimas.
La actividad angiogénica de VEGF se no se limita a tumores. VEGF representa la mayoría de la actividad angiogénica producida en o cerca de la retina en retinopatía diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a la degeneración visual que termina en ceguera. El ARNm de VEGF ocular y la proteína son elevados por afecciones tales como oclusión de vena retiniana en primates y disminuyen los niveles de pO_{2} en ratones que conducen a la neovascularización. Las inyecciones intraoculares de anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inmunofusiones del receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular tanto en modelos de primate como de roedor. Independientemente de la causa de la inducción de VEGF en la retinopatía diabética humana, la inhibición de VEGF ocular es útil en el tratamiento de la enfermedad.
La expresión de VEGF también se aumenta significativamente en regiones hipóxicas de tumores animales y humanos adyacentes a áreas de necrosis. VEGF también se sobrerregula por la expresión de los oncogenes ras, raf, src y p53 mutante (todos los cuales son relevantes para dirigirse al cáncer). Los anticuerpos monoclonales anti-VEGF inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones desnudos. Aunque estas mismas células tumorales continúan expresando VEGF en el cultivo, los anticuerpos no disminuyen sus velocidad mitótica. De esta manera, el VEGF derivado del tumor no funciona como factor mitogénico autocrino. Por lo tanto, VEGF contribuye al crecimiento tumoral in vivo promoviendo la angiogénesis a través de sus actividades quimiotácticas y mitogénicas de células endoteliales vasculares paracrinas. Estos anticuerpos monoclonales también inhiben el crecimiento de cánceres de colon humanos típicamente menos vascularizados en ratones atímicos y disminuyen el número de tumores que surgen de las células inoculadas.
La expresión vírica de una construcción de unión a VEGF de Vlk-1, Flt-1, el homólogo del receptor de KDR de ratón, truncado para eliminar los dominios de tirosina quinasa citoplasmática pero que retiene un ancla de membrana, suprime prácticamente el crecimiento de un glioblastoma transplantable en ratones presumiblemente mediante el mecanismo negativo dominante de la formación de heterodímeros con receptores de VEGF de célula endotelial transmembrana. Las células de tallo embriónicas, que normalmente crecen en forma de tumores sólidos en ratones desnudos, no producen tumores detectables si los dos alelos de VEGF están knockout. Tomados conjuntamente, estos datos indican el papel de VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición de KDR o Flt-1 está implicada en la angiogéneseis patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la angiogénesis es parte de la patología total, por ejemplo, inflamación, vascularización retiniana diabética, así como diversas formas de cáncer ya que se sabe que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis (Weidner y col., N. Engl. J. Med., 324, págs. 1-8, 1991).
Por consiguiente, se desea la identificación de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señal de las tirosina quinasas y es un objetivo de esta invención.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señal de tirosina quinasas tanto de tipo receptoras como de tipo no receptoras. Una realización de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de Fórmula I, y las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo:
1
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de quinasas y se ilustran mediante un compuesto de Fórmula I:
2
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Z es
3
a es 0 ó 1;
b es 0 ó 1;
s es 1 ó 2;
t es 1, 2 ó 3;
X = Y es C=C;
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
1)
H,
2)
(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{6},
4)
(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{6},
5)
CO_{2}H,
6)
halo,
7)
OH,
8)
O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
9)
CN y
10)
(C=O)_{a}O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre:
1)
H,
2)
(C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
alquilo C_{1}-C_{6}, y
4)
SO_{2}R^{a},
R^{4} se selecciona entre:
1)
(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
2)
(C=O)_{a}O_{b}-arilo,
3)
(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},
4)
(C=O)_{a}O_{b}-aquinilo C_{2}-C_{10},
5)
CO_{2}H,
6)
halo,
7)
OH,
8)
O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
9)
(C=O)_{a}NR^{7}R^{8},
10)
CN,
11)
(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y
12)
(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6};
R^{6} es:
1)
(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
2)
(C=O)_{a}O_{b}-arilo,
3)
alquenilo C_{2}-C_{10},
4)
alquinilo C_{2}-C_{10},
5)
(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
6)
CO_{2}H,
7)
halo,
8)
CN,
9)
OH,
10)
O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
11)
O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},
12)
oxo,
13)
CHO,
14)
(N=O)R^{7}R^{8}, y
15)
(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
R^{6a} se selecciona entre:
1)
(C=O)_{r}O_{s}-alquilo (C_{1}-C_{10}), donde r y s son independientemente 0 ó 1,
2)
O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), donde r es 0 ó 1,
3)
alquilen (C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, donde m es 0, 1 ó 2,
4)
oxo,
5)
OH,
6)
halo,
7)
CN,
8)
alquenilo (C_{2}-C_{10}),
9)
alquinilo (C_{2}-C_{10}),
10)
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
11)
alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,
12)
alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,
13)
alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},
14)
C(O)R^{a},
15)
alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},
16)
C(O)H, y
17)
alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R^{b}, OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo C_{1}-C_{6}, oxo y
\hbox{N(R ^{b} ) _{2} ;}
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:
1)
H,
2)
(C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
3)
(C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
4)
(C=O)O_{b}-arilo,
5)
(C=O)O_{b}-heterociclilo,
6)
alquilo C_{1}-C_{10},
7)
arilo,
8)
alquenilo C_{2}-C_{10},
9)
alquinilo C_{2}-C_{10},
10)
heterociclilo,
11)
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
12)
SO_{2}R^{a}, y
13)
(C=O)NRb_{2},
dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a};
R^{a} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo o heterociclilo; y
R^{b} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (C=O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo C_{1}-C_{6} o S(O)_{2}R^{a};
Una realización más es el compuesto descrito anteriormente, en el que
s es 1;
t es 1 ó 2;
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
1)
H,
2)
O-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
alquilo C_{1}-C_{6},
4)
halo,
5)
OH,
6)
O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
7)
perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
8)
O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y
9)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son H;
R^{4} se selecciona entre:
1)
O-alquilen C_{1}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
2)
(C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, CO_{2}H u O-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
O-alquilen C_{0}-C_{6}-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
4)
alquilen C_{0}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
5)
(C=O)NR^{7}R^{8}, y
6)
O-alquilen C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}.
Una realización preferida es un compuesto seleccionado entre:
3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
3-[5-(2-piperidin-1-il-propoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-bencimidazol-5-carboxílico;
3-[5-(1-piperazinilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; y
3-{5-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se incluye dentro del alcance de la presente invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer. Los cánceres preferidos para tratamiento se seleccionan entre cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón. Otro grupo de formas preferidas de cáncer es linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de mama.
También se incluye el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis. Tal enfermedad en la que está implicada la angiogénesis es enfermedades oculares tales como vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similares.
También se incluye dentro del alcance de la presente invención el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias. Son ejemplos de tales enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones de hipersensibilidad retardada y similares.
También se incluye el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir de una enfermedad o afección dependiente de tirosina quinasa. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica y es distinguible para el especialista en la técnica sin experimentación excesiva.
El uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la vascularización retiniana también se abarca por la presente invención. El uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad, también es parte de la invención. También se incluye dentro del alcance de la presente invención el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada, así como para el tratamiento o prevención de patologías asociadas con los huesos seleccionadas entre osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
Las composiciones de la presente invención también contemplan los compuestos reivindicados inmediatamente junto con un segundo compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) un modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un compuesto antiproliferativo,
6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
8) un inhibidor de VIH proteasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
Los inhibidores de angiogénesis preferidos se seleccionan entre el grupo compuesto por un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un bloqueador de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 y un anticuerpo contra VEGF. Son moduladores del receptor de estrógenos preferidos tamoxifeno y raloxifeno.
También se incluye en el alcance de las reivindicaciones el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en combinación con terapia de radiación y/o en combinación con un compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) un modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un compuesto antiproliferativo,
6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
8) un inhibidor de VIH proteasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
Otra realización más de la invención es el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir cáncer en combinación con paclitaxel o trastuzumab.
También está dentro del alcance de la invención el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para reducir o prevenir la lesión de tejidos después de un evento isquémico cerebral.
Estos y otros aspectos de la invención serán obvios a partir de las enseñanzas contenidas en este documento.
"Enfermedades o afecciones dependientes de tirosina quinasa" se refiere a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina quinasas. Las tirosina quinasas participan directa o indirectamente en las rutas de transducción de señal de diversas actividades celulares incluyendo la proliferación, adhesión, migración y diferenciación. Las enfermedades asociadas con actividades de tirosina quinasa incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley y Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190) y pueden aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, que se incluyen en la presente invención. Además, los compuestos descritos en este documento pueden existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas pretenden estar incluidas por el alcance de la invención, incluso aunque sólo se represente una estructura tautomérica. Por ejemplo, se entiende que cualquier reivindicación al compuesto A mostrado a continuación incluye la estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas de los mismos.
4
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, R^{4}, R^{6}, R^{6a}, etc.) más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de cualquier otra aparición. Además, se permiten las combinaciones de sustituyentes y variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos de los sustituyentes indican que el enlace indicado puede unirse a cualquiera de los átomos sustituibles del anillo. Si el sistema de anillos es policíclico, se entiende que el enlace se une a cualquiera de los átomos de carbono adecuados sólo en el anillo proximal.
Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución de los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por parte de un especialista habitual en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los procedimientos establecidos más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido en sí mismo con más de un grupo, se entiende que esos múltiples grupos pueden estar en el mismo átomo de carbono o en diferentes átomos de carbono, mientras den lugar a una estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" debe tomarse de forma equivalente a la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" y en tales casos la realización preferida tendrá de cero a tres sustituyentes.
Como se usa en este documento, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C_{1}-C_{10}, como en "alquilo C_{1}-C_{10}" se define para incluir grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una organización lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
"Alcoxi" representa un grupo alquilo cíclico o no cíclico con un número indicado de átomos de carbono unidos a través de un enlace de oxígeno. Por lo tanto, "alcoxi" abarca las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriores.
Si no se especifica el número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente, está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. De esta manera, "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. De esta manera, "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo, etc. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.
En ciertos casos, los sustituyentes pueden definirse con un intervalo de carbonos que incluye cero, tales como alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo. Si el arilo se toma como fenilo, esta definición incluirá fenilo así como -CH_{2}Ph, -CH_{2}CH_{2}-Ph, CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})Ph, etc.
Como se usa en este documento, "arilo" pretende significar cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de tales elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se entiende que la unión se realiza mediante el anillo aromático.
El término heteroarilo, como se usa en este documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta invención incluyen pero sin limitación: acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. Como con la definición de heterociclo mostrada más adelante, se entiende que "heteroarilo" también incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión se realiza mediante el anillo aromático o mediante el anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente.
Como se aprecia por parte de los especialistas en la técnica, "halo" o "halógeno" como se usan en este documento pretenden incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en este documento pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S, e incluye compuestos bicíclicos. Por lo tanto, "heterociclilo" incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero sin limitación, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo y los N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede realizarse mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo.
Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina específicamente otra cosa. Por ejemplo, un alquilo (C_{1}-C_{6}) puede sustituirse con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre OH, oxo, halógeno, alcoxi, dialquilamino o heterociclilo, tales como morfolinilo, piperidinilo, etc. En este caso, si un sustituyente es oxo y el otro es OH, los siguientes se incluyen en la definición: -(C=O)CH_{2}CH(OH)CH_{3}, -(C=O)OH, -CH_{2}(OH)CH_{2}CH(O), etc.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.
En ciertos casos, R^{7} y R^{8} se definen de forma que pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a}. Los ejemplos de los heterociclos que pueden formarse de esta manera incluyen, pero sin limitación, los siguientes, teniendo en cuenta que el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a}:
5
Preferiblemente, R^{1} es H, halo, O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{1} es H. También se prefiere la definición de R^{2} y R^{3} como H. Los sustituyentes heterociclilo preferidos son los que se acaban de mostrar más piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, tetrametilensulfona, butirolactona, tetrahidrofurano, furano, indol y tiofeno. Preferiblemente, t es 1 y R^{4} se desplaza en la posición 5 del benzoimidazol, de acuerdo con el siguiente esquema numérico:
6
Preferiblemente, R^{4} se define como O-alquilen C_{1}-C_{6}-NR^{7}R^{8}; (C=O)_{a}-alquilo C_{0}-C_{6}, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con OH, CO_{2}H u O-alquilo C_{1}-C_{6}; O-alquilen C_{0}-C_{6}-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}; alquilen C_{0}-C_{6}-NR^{7}R^{8}; (C=O)NR^{7}R^{8}; u O-alquilen C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}. Más preferiblemente, R^{4} es alquilen C_{1}-C_{3}-NR^{7}R^{8}.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan por cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico que forma la sal deseada en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. De igual forma, las sales de los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones que se muestran en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía o se ilustran en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por los compuestos indicados o por cualquier sustituyente particular empleado para propósitos ilustrativos. La numeración de los sustituyentes como se muestra en los esquemas no están en correlación necesariamente con la usada en las reivindicaciones.
Esquemas
Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando las reacciones que se muestran en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía o que se ilustran en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por los compuestos indicados o por cualquier sustituyente particular empleado para propósitos ilustrativos. La numeración de los sustituyentes que se muestra en los esquemas no está correlacionada necesariamente con la usada en las reivindicaciones.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones que se muestran en los siguientes esquemas además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía o que se ilustran en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por los compuestos indicados ni por ningún sustituyente particular empleado para propósitos ilustrativos. La numeración de los sustituyentes que se muestra en los Esquemas no están correlacionada necesariamente con la usada en las reivindicaciones.
Los Esquemas A-C mostrados a continuación ilustran algunas de las vías sintéticas disponibles para preparar los compuestos descritos e ilustrar diversos enfoques para la formación de la porción de bencimidazol de los presentes compuestos.
Esquema A
7
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B
8
9
\newpage
Esquema C
10
Utilidad
Los presentes compuestos son útiles como agentes farmacéuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina quinasa. Tales enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica (o angiogénesis) que soporta el crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a pacientes para uso en el tratamiento del cáncer. Los presentes compuestos inhiben la angiogénesis tumoral, afectando de esta manera al crecimiento de tumores (J. Rak y col., Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995). Las propiedades anti-angiogénesis de los presentes compuestos también son útiles en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionada con la vascularización retiniana.
Los compuestos descritos también son útiles en el tratamiento de ciertas patologías relacionadas con los huesos, tales como osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, también conocido como osteomalacia oncogénica (Hasegawa y col., Skeletal Radiol., 28, págs. 41-45, 1999; Gerber y col., Nature Medicine, Vol. 5, Nº 6, págs. 623-628, junio de 1999). Y como VEGF promueve directamente la reabsorción ósea osteoclástica a través de KDR/Flk-1 expresado en osteoclastos maduros (FEBS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), los presentes compuestos también son útiles para tratar y prevenir afecciones relacionadas con la reabsorción ósea, tales como la osteoporosis y enfermedad de Paget.
Los compuestos reivindicados también pueden usarse para reducir o prevenir la lesión de tejidos que tiene lugar después de eventos isquémicos cerebrales, tales como apoplejía, reduciendo el edema cerebral, la lesión de tejidos y la lesión de reperfusión que se produce después de la isquemia (Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613-1620 (1999)).
Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o, preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alumbre, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
Para el uso oral de un compuesto quimioterapéutico de acuerdo con esta invención, el compuesto seleccionado puede administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o en forma de una solución o suspensión acuosa. En el caso de los comprimidos para uso oral, se añaden comúnmente vehículos que se usan normalmente y que incluyen lactosa y almidón de maíz, y agentes de lubricación, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, se preparan normalmente soluciones estériles del ingrediente activo, y el pH de las soluciones debe ajustarse adecuadamente y tamponarse. Para el uso intravenoso, debe controlarse la concentración total de solutos con el fin de volver la preparación isotónica.
Los compuestos de la presente invención también pueden co-administrarse con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan con respecto a su utilidad particular contra la afección a tratar. Por ejemplo, en el caso de trastornos relacionados con los huesos, las combinaciones que serán útiles incluyen aquellas con biofosfonatos antiabsorción, tales como alendronato y risedronato; bloqueantes de integrina (definidos con detalle más adelante), tales como antagonistas de \alpha\nu\beta_{3}; estrógenos conjugados usados en la terapia de reemplazamiento hormonal, tales como PREMPRO®, PREMARIN® y ENDOMETRION®; moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), tales como raloxifeno, droloxifeno, CP-336.156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de catespina K; e inhibidores de la bomba de protones ATP.
Los presentes compuestos también son útiles en combinación con agentes anti-cancerosos conocidos. Tales agentes anti-cancerosos conocidos incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa y otros inhibidores de angiogénesis.
"Moduladores del receptor de estrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato,
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646.
"Moduladores del receptor de andrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos incluyen finasteride y otros inhibidores de 5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida, bucalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
"Moduladores del receptor retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores del receptor retinoide incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida, N-4-carboxifenilretinamida.
"Agentes citotóxicos" se refiere a compuestos que provocan la muerte celular principalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento de las células o inhiben o interfieren con la miosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomide, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metilpiridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamin)-mu-[diamin-platino(n)]bis[diamin(cloro)platino (II)], diarizidinilspermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafide, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3,-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafide, MEN10755 y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina.
Los ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina,
RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzenosulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258 y
BMS188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benciliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propana-
mina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,2H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimeloxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
"Agentes antiproliferativos" incluye oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001 y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina sodio hidrato, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino-furanosil-cilosina y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. "Agentes antiproliferativos" también incluye anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento, diferentes de los indicados en "inhibidores de angiogénesis", tales como trastuzumab y genes supresores de tumores, tales como p53, que pueden liberarse mediante la transferencia de genes mediada por virus recombinante (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.069.134, por ejemplo).
"Inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente usando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse los ensayos descritos o citados en la Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938 en la columna 6 y en el documento WO 84/02131 en las págs 30-33. Las expresiones "inhibidor de HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado cuando se usan en este documento.
Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, lovastatina (MEVACOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.444.784; 4.820.850; 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.354.772; 4.911.165; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946;
5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los presentes procedimientos se describen en la pág 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, págs. 85-89 (5 de febrero de 1996) y en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en este documento incluye todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, donde el anillo lactona se abre para formar el ácido libre) así como las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa y, por lo tanto, el uso de tales formas de sales, ésteres, ácido abierto y lactona se incluye dentro del alcance de esta invención. Una ilustración de la porción de lactona y su correspondiente forma de ácido abierto se muestra a continuación en forma de las estructuras I y II.
11
En los inhibidores de HMG-CoA reductasa donde puede existir una forma de ácido abierto, las formas de sal y éster pueden formarse preferiblemente a partir del ácido abierto, y todas estas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa" como se usa en este documento. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona entre lovastatina y simvastatina, y más preferiblemente simvastatina. En este documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de HMG-CoA reductasa significará sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente las formada a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así como las sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-il-metilbencimidazol, dietilamina, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano. Otros ejemplos de formas salinas de inhibidores de HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subecato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
Los derivados de éster de los compuestos inhibidores de HMG-CoA reductasa deseados pueden actuar como profármacos que, cuando se absorben en el torrente circulatorio de un animal de sangre caliente, pueden escindirse de tal manera que liberen la forma de fármaco y permitan que el fármaco proporcione mejor eficacia terapéutica.
"Inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-proteína transferasa, incluyendo farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I (GGPTasa-I) y geranilgeranil-proteína transferasa de tipo II (GGPTasa-II, también llamada Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos que inhiben prenil-proteína transferasa incluyen (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imida-
zol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-
imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilrnetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-
triaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.
Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de Estados Unidos Nº 5.420.245. Patente de Estados Unidos Nº 5.523.430. Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359. Patente de Estados Unidos Nº 5.510.510. Patente de Estados Unidos Nº 5.589.485. Patente de Estados Unidos Nº 5.602.098. Publicación de Patente Europea 0 618 221. Publicación de Patente Europea 0 675 112. Publicación de Patente Europea 0 604 181. Publicación de Patente Europea 0 696 593. WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de Estados Unidos Nº 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736. Patente de Estados Unidos Nº 5.571.792. WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-proteína transferasa en la angiogénesis véase European J. of Cancer, Vol. 35, Nº 9, págs. 1394-1401 (1999).
Los ejemplos de inhibidores de VIH proteasa incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776 y BMS-232,632. Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddl.
"Inhibidores de angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero sin limitación, inhibidores de tirosina quinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueantes de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosano, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) de tipo aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 de tipo celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, pág 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, pág. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, pág. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, pág. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, pág. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, pág. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, pág 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, pág. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, pág. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, pág. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, pág. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, pág. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1, antagonistas de angiotensina II (véase Fernandez y col., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)) y anticuerpos contra VEGF. (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, págs. 963-968 (octubre de 1999); Kim y col., Nature, 362, 841-844 (1993)).
Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero sin limitación, endostationa, ucraína, ranpimasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftalendisulfonato) y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416).
Como se ha usado anteriormente, "bloqueantes de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha\nu\beta_{3}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha\nu\beta_{5}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a tanto la integrina \alpha\nu\beta_{3} como \alpha\nu\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s) particular(es) expresada(s) en células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas \alpha\nu\beta_{6}, \alpha\nu\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de las integrinas \alpha\nu\beta_{3}, \alpha\nu\beta_{5}, \alpha\nu\beta_{6}, \alpha\nu\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diin-
dolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetanosulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD121974.
Los presentes compuestos también son útiles, solos o en combinación con antagonistas del receptor de fibrinógeno plaquetario (GP IIb/IIIa), tales como tirofibano, para inhibir la metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden activar plaquetas en gran medida mediante la generación de trombina. Esta activación se asocia con la liberación de VEGF. La liberación de VEFG mejora la metástasis aumentando la extravasación en puntos de adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). Por lo tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, solos o en combinación con antagonistas de GP (IIb/IIIa). Los ejemplos de otros antagonistas del receptor de fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatide, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban y CT50352.
Si se formulan en forma de una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el resto de agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención pueden usarse como alternativa secuencialmente con agente(s) farmacéuticamente aceptable(s) conocido(s) cuando no es apropiada una formulación de combinación.
El término "administración" y las variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) refiriéndose a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal en necesidad de tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención o profármaco del mismo en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente o secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que busca un investigador, veterinario, doctor u otro médico.
La expresión "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero aquejado de una afección cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa matando las células cancerosas, pero también a un efecto que da lugar a la inhibición del crecimiento y/o de la metástasis del cáncer.
La presente invención también abarca una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, por ejemplo, de 7,4. Las soluciones pueden introducirse en el torrente circulatorio de un paciente por inyección en embolada local.
Cuando se administra un compuesto de acuerdo con esta invención en un sujeto humano, la dosificación diaria normalmente la determinará el médico que prescribe variando generalmente la dosificación de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, así como de la gravedad de los síntomas del paciente.
En una aplicación ilustrativa, una cantidad adecuada de un compuesto se administra a un mamífero que recibe tratamiento para el cáncer. La administración se produce en una cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal al día.
Ensayos
Los compuestos de la presente invención descritos en los Ejemplos se ensayaron mediante los ensayos descritos a continuación y se descubrió que tenían actividad inhibidora de quinasa. En la bibliografía se conocen otros ensayos y podrían realizarse fácilmente por parte de los especialistas en la técnica. (Véase, por ejemplo, Dhanabal y col., Cancer Res. 59:189-197; Xin y col., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu y col., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk y col., Dev. Biol., 38:237-248; Gimbrone y col., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia y col., In Vitro 18:538-549).
I. Ensayo de quinasa del receptor VEGF
La actividad de la quinasa del receptor VEGF se mide mediante la incorporación de fosfato radiomarcado en ácido poliglutámico, tirosina, sustrato 4:1 (pEY). El producto pEY fosforilado se purga en una membrana de filtro y la incorporación de fosfato radiomarcado se cuantifica mediante contador de escintilación.
Materiales Quinasa del receptor VEGF
Los dominios de la tirosina quinasa intracelular de KDR humano (Terman, B.I. y col., Oncogene (1991) vol. 6, págs. 1677-1683) y Flt-1 (Shibuya, M. y col., Oncogene (1990) vol. 5, págs. 519-524) se clonaron como proteínas de fusión del gen glutatión S-transferasa (GST). Esto se realizó clonando el dominio citoplásmico de la quinasa de KDR en forma de una fusión en fase en los extremos carboxi del gen GST. Las proteínas de fusión del dominio de GST-quinasa recombinantes solubles se expresaron en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen) usando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T, Pharmingen).
Los demás materiales usados y sus composiciones fueron los siguientes:
Tampón de lisis: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,5%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todo Sigma).
Tampón de lavado: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.
Tampón de diálisis: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 50%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.
10 X Tampón de reacción: Tris 200 mM, pH 7,4, NaCl 1,0 M, MnCl_{2} 50 mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero bovino (Sigma).
Tampón de dilución enzimática: Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM, glicerol al 10%, 100 mg/ml de BSA.
10 X Sustrato: 750 \mug/ml de poli(ácido glutámico, tirosina; 4:1) (Sigma).
Solución de interrupción: ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato sódico 0,2 M (ambos Fisher).
Solución de lavado: ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato sódico 0,2 M.
Placas de filtro: Millipore #MAFC NOB, placa de 96 pocillos de fibra de vidrio GF/C.
Procedimiento A. Purificación proteica
1. Se infectaron células Sf21 con virus recombinante en múltiples infecciones de 5 partículas de virus/célula y se cultivaron a 27ºC durante 48 horas.
2. Todas las etapas se realizaron a 4ºC. Las células infectadas se recogieron por centrifugación a 1000 X g y se lisaron a 4ºC durante 30 minutos con 1/10 volumen de tampón de lisis seguido de centrifugación a 100.000 X g durante 1 hora.
Después, el sobrenadante se pasó sobre una columna de glutatión Sepharose (Pharmacia) equilibrada en tampón de lisis y se lavó con 5 volúmenes del mismo tampón seguido de 5 volúmenes de tampón de lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó con tampón de lavado/glutatión reducido 10 mM (Sigma) y se dializó frente a tampón de lisis.
B. Ensayo de la quinasa del receptor VEGF
1. Añadir 5 \mul del inhibidor o control al ensayo en DMSO al 50%.
2. Añadir 35 \mul de mezcla de reacción que contiene 5 \mul de 10 X tampón de reacción, 5 \mul de ATP 25 mM/10 \muCi de [^{33}P]ATP (Amersham) y 5 \mul de 10 X sustrato.
3. Empezar la reacción mediante la adición de 10 \mul de KDR (25 nM) en tampón de dilución enzimática.
4. Mezclar e incubar a temperatura ambiente durante 15 minutos.
5. Interrumpir mediante la adición de 50 \mul de solución de interrupción.
6. Incubar durante 15 minutos a 4ºC.
7. Transferir una alícuota de 90 \mul a una placa de filtro.
8. Aspirar y lavar tres veces con solución de lavado.
9. Añadir 30 \mul de cóctel de escintilación, cerrar herméticamente la placa y contar en un contador de escintilación Wallac Microbeta.
II. Ensayo de mitogénesis de células endoteliales de vena umbilical humana
Las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en cultivo proliferan en respuesta al tratamiento de VEGF y pueden usarse en forma de un sistema de ensayo para cuantificar los efectos de los inhibidores de quinasa de KDR en la estimulación de VEGF. En el ensayo descrito, se tratan monocapas de HUVEC quiescente con un vehículo o compuesto de ensayo dos horas antes de la adición de VEGF o del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). La respuesta mitogénica a VEGF o a bFGF se determina midiendo la incorporación de [^{3}H]timidina en ADN celular.
Materiales
HUVEC: se obtienen HUVEC congeladas como aislados de cultivo primario en Clonetics Corp. Las células se mantienen en medio de crecimiento endotelial (EGM; Clonetics) y se usan para ensayos mitogénicos descritos más adelante en los pasajes 3-7.
Placas de Cultivo: placas de cultivo tisular de poliestireno de 96 pocillos NUNCLON (NUNC Nº 167008).
Medio de Ensayo: Modificación de Dulbecco de Medio de Eagle que contiene 1 g/ml de glucosa (DMEM de baja glucosa, Mediatech) más suero bovino fetal al 10% (v/v) (Clonetics).
Compuestos de Ensayo: Las soluciones madre de trabajo de compuestos de ensayo se diluyen en serie en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) a una concentración 400 veces mayor que sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales a 1X concentración se realizan directamente en el medio de ensayo inmediatamente antes de la adición a células.
10X Factores de Crecimiento: Las soluciones de VEGF_{165} humano (500 ng/ml; R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se preparan en medio de ensayo.
10X [^{3}H]Timidina: [Metil-^{3}H]timidina (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) se diluye en 80 \muCi/ml en DMEM de glucosa baja.
Medio de Lavado Celular: Solución salina equilibrada de Hank (Mediatech) que contiene 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (Boehringer-Mannheim).
Solución de Lisis Celular: NaOH 1 N, Na_{2}CO_{3} al 2% (p/v).
Procedimiento
1. Las monocapas de HUVEC mantenidas en EGM se recogen por tripsinización y se cultivan en placas a una densidad de 4000 células por 100 \mul de medio de ensayo por pocillo en placas de 96 pocillos. Se deja de cultivar las células durante 24 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene CO_{2} al 5%.
2. El medio de detención del crecimiento se reemplaza por 100 \mul de medio de ensayo que contiene el vehículo (DMSO al 0,25% [v/v]) o la concentración final deseada del compuesto de ensayo. Todas las determinaciones se realizan por triplicado. Después, las células se incuban a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2 horas para dejar que los compuestos de ensayo entren en las células.
3. Después de un período de pretratamiento de 2 horas, las células se estimulan por la adición de 10 \mul/pocillo de medio de ensayo, 10X solución de VEGF o 10X solución de bFGF. Después, las células se incuban a 37ºC y CO_{2} al 5%.
4. Después de 24 horas en presencia de factores de crecimiento, se añade 10X [^{3}H]timidina (10 \mul/pocillo).
5. Tres días después de la adición de [^{3}H]timidina, se retira el medio por aspiración, y las células se lavan dos veces con medio de lavado celular (400 \mul/pocillo seguido de 200 \mul/pocillo). Después, las células adherentes lavadas se solubilizan mediante la adición de solución de lisis celular (100 \mul/pocillo) y calentando a 37ºC durante 30 minutos. Los lisados celulares se transfieren a viales de escintilación de vidrio de 7 ml que contienen 150 \mul de agua. Se añade cóctel de escintilación (5 ml/vial) y se determina la radiactividad asociada a células mediante espectroscopia de escintilación de líquidos.
En función de los ensayos anteriores, los compuestos de fórmula I son inhibidores de VEGF y de esta forma son útiles para la inhibición de la angiogénesis, tal como en el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, retinopatía diabética y en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, tumores sólidos. Los presentes compuestos inhiben la mitogénesis estimulada por VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo con valores de CI_{50} entre 0,01-5,0 \muM. Estos compuestos también muestran selectividad sobre tirosina quinasas relacionadas (por ejemplo, FGFR1 y la familia de Src; para una relación entre quinasas Src y quinasas de VEGFR, véase Eliceiri y col., Molecular Cell, Vol. 4, págs. 915-924, diciembre de 1999).
Ejemplos
Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar a una mayor comprensión de la invención. Los materiales particulares empleados, especies y afecciones pretenden ser ilustrativos de la invención y no limitar el alcance razonable de la misma.
Esquema 1
12
3-(benzoimidazol-2-il)-quinolin-2-ona (1-2)
Se calentaron ácido dihidro-quinolin-3-carboxílico 1-1 (500 mg, 2,64 mmol, 1 equiv., preparado mediante el procedimiento de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589) y 1,2-fenilendiamina (344 mg, 3,18 mmol, 1,20 equiv.) en ácido polifosfórico (15 ml) en una atmósfera de argón a 200ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en hielo (200 g) y la mezcla resultante se dejó en reposo durante una noche (20 h). El precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se secó al aire, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color oliva. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,58 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,94 (d a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,6, 2,9), 7,63 (t a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d a, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (dd, 2H, J = 5,9, 2,9), 7,25 (t a, 1H, J = 7,5 Hz); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{16}H_{12}N_{3}O [M+H] 262,0975, encontrado 262,0981; anál. calc. para C_{16}H_{11}N_{3}O + 1,10 H_{3}PO_{4} + 0,75 H_{2}O: C, 50,23; H, 4,16; N, 10,98. Encontrado C, 50,24; H, 4,21; N, 10,93.
Los compuestos 1-3 a 1-6 mostrados a continuación se sintetizaron mediante el mismo protocolo mostrado en el Esquema 1 usando la fenilendiamina sustituida apropiadamente.
3-(5-metil-benzoimidazol-2-il)-quinolin-2-ona (1-3)
13
Una suspensión de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico 1-1 (500 mg, 2,64 mmol, 1 equiv.) y 3,4-diaminotolueno (646 mg, 5,29 mmol, 2,00 equiv.) en ácido polifosfórico (10 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 200ºC durante 2 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en hielo (200 g) y la mezcla resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió todo el ácido polifosfórico. El precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se secó al aire. El sólido de color oliva se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 1-3 en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) isómero rotacional principal unido a hidrógeno: \delta 15,20 (s a, 1H), 14,30 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,77 (d a, 1H, J = 7,6 Hz), 7,61 (d a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (t a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,37 (s a, 1H), 7,36 (d a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (t a, 1H, J = 7,6), 7,14 (d a, 1H, J = 8,2 Hz), 2,52 (s, 3H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{17}H_{14}N_{3}O [M+H]^{+} 276,1131, encontrado 276,1132; CCF (EtOAc al 40% en hexano) R_{f} = 0,10.
3-(5,6-dimetil-benzoimidazol-2-il)-quinolin-2-ona (1-4)
14
Una suspensión de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico 1-1 (300 mg, 1,59 mmol, 1 equiv.) y 4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina (432 mg, 3,17 mmol, 2,00 equiv.) en ácido polifosfórico (10 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 200ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en hielo (100 g) y la mezcla resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió todo el ácido polifosfórico. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó al aire. El sólido de color oliva se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico (500 ml) y acetato de etilo (500 ml) ayudado por sonicación. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 1-4 en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,63 (s a, 1H), 12,46 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,91 (d a, 1H, J = 7,3 Hz), 7,57 (td, 1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,43 (s a, 2H), 7,41 (d a, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (t a, 1H, J = 7,3), 2,32 (s, 6H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{18}H_{16}N_{3}O [M+H]^{+} 290,1288, encontrado 290,1286.
3-(5-fluoro-benzoimidazol-2-il)-quinolin-2-ona (1-5)
15
Una suspensión de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico 1-1 (300 mg, 1,59 mmol, 1 equiv.) y 4-fluoro-1,2-fenilendiamina (400 mg, 3,17 mmol, 2,00 equiv.) en ácido polifosfórico (10 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 200ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en hielo (100 g) y la mezcla resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió todo el ácido polifosfórico. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó al aire. El sólido rojizo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) ayudado por sonicación. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 1-5 en forma de un sólido rojo. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) isómero rotacional principal unido a hidrógeno \delta 12,75 (s a, 1H), 12,48 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,96 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (dd a, 1H, J = 8,5, 5,1), 7,63 (t a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (d a, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d a, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (t a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (d a, 1H, J = 9,2 Hz); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{16}H_{11}FN_{3}O [M+H]^{+} 280,0881, encontrado 280,0890.
3-(4-metil-benzoimidazol-2-il)-quinolin-2-ona (1-6)
16
Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo (3,7 ml, 42 mmol, 8,0 equiv.) y DMF (20 \mul, cat.) a una suspensión de ácido 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1,0 g, 5,30 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a 23ºC y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se observó desprendimiento de gas mientras la mezcla de reacción se hacía homogénea durante este período de tiempo. La solución resultante se concentró, dando un sólido blanco (1,34 g). A una solución de una fracción de este sólido (50 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron secuencialmente 2,3-diaminotolueno (41 mg, 0,33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (135 \mul, 0,774 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 1 h, después se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Una mezcla del residuo y ácido polifosfórico (5 ml) se calentó a 200ºC durante 2 h. Después, la mezcla caliente se vertió en hielo (50 g) y se dejó en reposo durante 20 h. La mezcla acuosa se basificó a pH 5 con bicarbonato sódico sólido, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (H_{2}O/CH_{3}CN p/TFA al 0,1%), dando 1-6 en forma de una sal de ácido trifluoroacético. La sal se repartió entre solución acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 1-6 libre en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,07 (s, 1H), 8,05 (d a, 1H, J = 1,1 Hz), 7,62 (t a, 1H, J = 7,1 Hz), 7,54 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 7,44 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 7,30 (t a, 1H, J = 7,3 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,01 (d a, 1H, J = 7,3 Hz), 2,61 (s, 3H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{17}H_{14}N_{3}O [M+H]^{+}276,1131, encontrado 276,1142.
Esquema 2
17
Síntesis de 2-2
Se añadió cuidadosamente hidruro sódico (95%, 700 mg, 27,7 mmol, 2,25 equiv.) a una solución de 4-amino3-nitrofenol (1,90 g, 12,3 mmol, 1 equiv.) en DMF (30 ml) a 23ºC y la mezcla azul resultante se agitó durante 10 min. Se añadió monoclorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (2,50 g, 13,6 mmol, 1,10 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y después se repartió entre agua (800 ml) y acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato sódico (500 ml) y después con salmuera (500 ml), después se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}), dando 2-2 en forma de un aceite naranja oscuro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 9, 2,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,90 (s a, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,52 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,44 (m, 2H). CCF (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}), R_{f} = 0,14.
Síntesis de 2-3
Una mezcla de 2-2 (2,9 g, 10,9 mmol, 1 equiv.) y polvo de cinc (7,1 g, 109 mmol, 10 equiv.) en ácido acético glacial (100 ml) se calentó a 60ºC durante 1 h. Se añadió más polvo de cinc (7,1 g, 109 mmol, 10 equiv.) y el calentamiento a 60ºC se continuó durante 1 h. Los sólidos se filtraron sobre una capa de Celite® y se lavaron con ácido acético (100 ml). El filtrado combinado se concentró y el residuo se disolvió de nuevo repetidamente (2 x) en tolueno (100 ml) y se concentró, dando 2-3 en forma de una sal de ácido multiacético (6,2 g, aceite viscoso). La mitad de este producto (3,1 g) se repartió entre una solución acuosa 1 N de NaOH (200 ml) y diclorometano (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 2-3 en forma de su base libre. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) sal de ácido multiacético \delta 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,44 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,67 (m, 2H).
Síntesis de 2-5
Una mezcla de clorhidrato del ácido 2-cloro-quinolin-3-carboxílico (2-4, 1,0 g, 4,1 mmol, 1 equiv., preparado mediante el procedimiento de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589), 2-3 (1,2 g, 5,1 mmol, 1,2 equiv.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (920 mg, 4,8 mmol, 1,2 equiv.), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (650 mg, 4,8 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (1,3 ml, 9,6 mmol, 2,3 equiv.) en DMF (50 ml) se agitó a 23ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} inicialmente, graduado a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}), dando 2-5 en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (s, 1H), 8,06 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 8,04 (s a, 1H), 7,91 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 6,8, 1,8 Hz), 7,64 (td, 1H,7-6,8, 1,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 7,8, 2,7 Hz), 6,39 (s, 1H), 4,09 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,98 (s a, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,53 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
Síntesis de 3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzimidazol-2-il]-quinolin-2-ona (2-6)
Una solución de 2-5 (150 mg, 0,353 mmol, 1 equiv.) e hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo de Burgess, 252 mg, 1,06 mmol, 3,00 equiv.) en THF (15 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió más reactivo de Burgess (84 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) y el calentamiento se continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y después se repartió entre agua (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 (20 ml) de dioxano y solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y la solución resultante se calentó a 90ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, después se repartió entre una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} inicialmente, variando gradualmente a MeOH al 15% en CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,88 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 (s a, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,65 (m, 4H), 1,67 (m, 4H), 1,52 (m, 2H). EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{2} [M+H]^{+} 389,1972, encontrado 389,1952.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 3
18
Síntesis de 3-1
Se añadió cuidadosamente hidruro sódico (95%, 660 mg, 26,1 mmol, 2,04 equiv.) a una solución de 4-amino-3-nitrofenol (2,00 g, 12,8 mmol, 1 equiv.) en DMF (50 ml) a 23ºC y la mezcla azul resultante se agitó durante 10 min. Se añadió monoclorhidrato de 1-(2-cloropropil)piperidina (2,66 g, 13,4 mmol, 1,05 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, después se repartió entre una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (500 ml) y diclorometano (4 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 3-1 en forma de un aceite amarillo que cristalizó tras el reposo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,86 (s a, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,40 (m, 4H), 1,96 (p, 2H, 7 = 7,0 Hz), 1,59 (m, 4H), 1,44 (m,2H).
Síntesis de 3-2
Una mezcla de 3-1 (2,80 g, 10,0 mmol, 1 equiv.) y Pd al 10%/C (2,00 g, 1,88 mmol en Pd, 0,188 equiv.) en acetato de etilo (100 ml) se agitó en un globo de hidrógeno durante 16 h. El catalizador se filtró en una capa de celite y se lavó con acetato de etilo (300 ml). El filtrado combinado se concentró, dando 3-2 en forma de un aceite incoloro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,7 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,50 (s a, 2H), 3,06 (s a, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,39 (m, 4H), 1,93 (p, 2H, J = 7,1 Hz), 1,59 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
Síntesis de 3-3
Una mezcla de clorhidrato del ácido 2-cloro-quinolin-3-carboxílico (2-4, 1,5 g, 6,1 mmol, 1 equiv., preparado mediante el procedimiento de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589), 3-2 (2,3 g, 9,2 mmol, 1,5 equiv.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,4 g, 7,3 mmol, 1,2 equiv.), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,0 g, 7,3 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (2,6 ml, 18 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (100 ml) se agitó a 23ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se suspendió en hexanos (200 ml) con la ayuda de sonicación y los sólidos se filtraron, dando 3-3 en forma de un sólido pardo sucio. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69 (s, 1H), 8,07 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (s a, 1H), 7,92 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 6,8, 1,8 Hz), 7,64 (td, 1H, J = 6,8, 1,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 7,8, 2,7 Hz), 6,39 (s, 1H), 3,98 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,98 (s a, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,40 (m, 4H), 1,97 (p, 1H, J = 7,2 Hz), 1,60 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
Síntesis de 3-[5-(2-piperidin-1-il-propoxi)-benzimidazol-2-il]-quinolin-2-ona (3-4)
Se añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo de Burgess, 814 mg, 3,42 mmol, 3,00 equiv.) a una solución de 3-3 (500 mg, 1,14 mmol, 1 equiv.) en THF (20 ml) a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 min. Se añadió más reactivo de Burgess (814 mg, 3,42 nimol, 3,00 equiv.) y el calentamiento se continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, después se repartió entre una solución semi-saturada acuosa de bicarbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 100 ml) y después las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 (20 ml) de dioxano y una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, después se repartió entre una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}), dando 3-4 en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (td, 1H, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,50 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,50 (m, 2H). EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{24}H_{27}N_{4}O_{2} [M+H]^{+} 403,2128, encontrado 403,2128.
Esquema 4
19
Síntesis de 4-3
Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34 mmol, 8,3 equiv.) y DMF (10 \mul, cat.) a una suspensión de clorhidrato del ácido 2-cloro-quinolin-3-carboxílico (1,0 g, 4,1 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 23ºC y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se observó desprendimiento de gas mientras la mezcla de reacción se volvía homogénea durante este período de tiempo. La solución resultante se concentró. Después, se añadió una solución del residuo en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a una solución de 3,4-diaminobenzoato de metilo (800 mg, 4,8 mmol, 1,2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,9 mmol, 1,7 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 23ºC. La solución resultante se agitó durante 30 min, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco fino. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). El precipitado suspendido en la fase orgánica se filtró en una frita de vidrio, se lavó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se dejó secar al aire, dando 4-3 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,73 (s, 1H), 8,10 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), 8,03 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,92 (td, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, 7 = 8,5, 1,9 Hz), 7,74 (t a, 1H, J = 7,1 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,87 (s, 3H).
Síntesis de 4-4
Una solución de 4-3 (400 mg, 1,12 mmol, 1 equiv.) e hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo de Burgess, 800 mg, 3,37 mmol, 3,00 equiv.) en THF (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. Después, se añadió más reactivo de Burgess (800 mg, 3,37 mmol, 3,00 equiv.) en dos porciones iguales (400 mg) mientras el calentamiento se continuaba durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se repartió entre agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 100%), dando 4-4 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,83 (s, 1H), 8,39 (s a, 1H), 8,09 (d a, 1H, J = 9,1 Hz), 8,04 (d a, 1H, J = 8,8 Hz), 8,02 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz), 7,92 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 3,97 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-benzoimidazol-5-carboxílico (4-5) y ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-benzoimidazol-5-carboxílico (4-6)
Una solución de 4-4 (20 mg, 0,059 mmol, 1 equiv.) en una mezcla 1:1 (30 ml) de una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y dioxano se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y se basificó a pH 12 con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La mezcla acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 100%), dando 4-5 en forma de un sólido blanco. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se suspendió en cloroformo (10 ml) ayudado por sonicación, después se filtró y se secó al aire, dando 4-6 en forma de un sólido blanco. Espectros de 4-5: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,73 (s a, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,43 (s a, 1H), 8,04 (d a, 1H, J = 8,3 Hz), 7,83 (d a, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (t a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,40-7,26 (m, 3H), 3,97 (s, 3H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{18}H_{14}N_{3}O_{3} [M+H]^{+} 320,1030, encontrado 320,1029; CCF (EtOAc al 100%), R_{f} = 0,49. Espectros de 4-6: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,05 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,89 (d a, 1H, J = 6,8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,66 (t a, 1H, J = 7,1 Hz), 7,45 (d a, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (t a, 1H, J = 7,4 Hz), 3,97; EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{17}H_{12}N_{3}O_{3} [M+H]^{+} 306,0873, encontrado 306,0870; CCF (EtOAc al 100%), R_{f} = 0,25,
Síntesis de 4-7
Una mezcla de 4-4 (210 mg, 0,622 mmol, 1 equiv.) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (3,11 ml, 3,11 mmol, 5,00 equiv.) en t-BuOH (10 ml) se calentó a 55ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, después se diluyó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con éter etílico (2 x 200 ml, desechado), después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 2. La solución ácida se extrajo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter etílico (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 4-7 en forma de un sólido castaño. ^{1}HNMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,85 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,12 (d a, 1H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d a, 1H, J = 8,1 Hz), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,94 (td, 1H, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,74 (td, 1H, J = 7,4, 1,4 Hz).
(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-benzoimidazol-5-carboxílico (4-8)
Una mezcla de 4-7 (120 mg, 0,371 mmol, 1 equiv.), 1-(2-aminoetil) pirrolidina (94,0 \mul, 0,741 mmol, 2,00 equiv.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (142 mg, 0,741 mmol, 2,00 equiv.), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (101 mg, 0,741 mmol, 2,00 equiv.) y trietilamina (103 \mul, 0,741 mmol, 2,00 equiv.) en DMF (5 ml) se agitó a 23ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre una mezcla 1:1 (100 ml) de una solución acuosa de bicarbonato sódico, salmuera y acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se suspendió en éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación, después se filtró y se secó al aire, dando un sólido castaño. Una suspensión del sólido en una mezcla 1:1 (50 ml) de una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y dioxano se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la mezcla acuosa resultante se basificó a pH 12 con hidróxido sódico sólido, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se suspendió en éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación, después se filtró y se secó al aire, dando 4-8 en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,13 (s, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,19 (d a, 1H, J = 6,8 Hz), 7,98 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (s a, 1H), 7,64 (td, 1H, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (t a, 1H, J = 7,3 Hz), 3,69 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 (m, 4H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{23}H_{24}N_{5}O_{2} [M+H]^{+}402,1924, encontrado 402,1928.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 7
20
21
Éster etílico del ácido 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico (7-2)
Una mezcla de 4-cloro-2-nitrobenzaldehído (7-1, 3,00 g, 16,0 mmol, 1 equiv.) y paladio sobre carbono al 10% (0,850 g, 0,800 mmol, 0,05 equiv.) en etanol (50 ml) se agitó en un globo de hidrógeno durante 2 h a 23ºC. El catalizador se filtró en una capa de celite y se lavó con etanol (50 ml). El filtrado combinado se concentró a 20 ml, después se le añadieron malonato de dietilo (3,92 ml, 25,8 mmol, 1,61 equiv.) y piperidina (0,638 ml, 6,45 mmol, 0,403 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se dejó enfriar a 23ºC y el precipitado se filtró y se lavó con etanol frío (30 ml), dando éster etílico del ácido 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico (7-2) en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,64 (dd, 1H, y = 8,8, 2,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,28 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
3-(benzoimidazol-2-il)-6-cloro-quinolin-2-ona (7-3)
Una mezcla de éster etílico del ácido 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico (7-2, 43 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) y 1,2-fenilendiamina (37 mg, 0,34 mmol, 2,0 equiv.) en ácido polifosfórico (3 ml) se calentó a 200ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en agua enfriada con hielo (20 ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió todo el ácido polifosfórico. La suspensión ácida se neutralizó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se suspendió en éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación y los sólidos se filtraron, dando 3-(benzoimidazol-2-il)-6-cloro-quinolin-2-ona (7-3) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,66 (s a, 1H), 12,58 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (m, 2H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{16}H_{11}N_{3}O [M+H]^{+} 296,0591, encontrado 296,0602.
\newpage
Esquema 8
22
Síntesis de 8-2
Se añadieron secuencialmente hidruro sódico (95%, 141 mg, 5,59 mmol. 1,00 equiv.) y 2,6-difluoronitrobenceno (8-1, 900 mg, 5,59 mmol, 1,00 equiv.) a una solución de 1-(2-hidroxietil)piperidina (0,742 ml, 5,59 mmol, 1 equiv.) en DMF (10 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se calentó a 23ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla se repartió entre agua (300 ml) y acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} inicialmente, variando gradualmente a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}), dando 8-2 en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (ddd, 1H, J = 14,8, 8,6, 6,2 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,0), 2,48 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
Síntesis de 8-3
Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo (1,58 ml, 18,1 mmol, 5,00 equiv.) y N,N-dimetilformamida (10 \mul, cat.) a una suspensión de 2-4 (750 mg, 3,61 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (50 ml) a 23ºC y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla homogénea se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). Se pasó gas amoniaco a través de esta solución durante aproximadamente 1 min. La mezcla turbia se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se suspendió en una mezcla 1:1 de éter etílico y hexano y los sólidos se filtraron, dando 8-3 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,06(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,72 (s a, 1H), 6,07 (s a, 1H).
Síntesis de 8-4
Se añadieron secuencialmente hidruro sódico (95%, 19 mg, 0,74 mmol, 1,0 equiv.) y una solución de 8-2 (200 mg, 0,740, 1 equiv.) en DMF (2 ml) a una solución de 8-3 (153 mg, 0,740 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml) a 23ºC. La mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CHCl_{3} saturado con NH_{3} inicialmente, variando gradualmente a MeOH al 5% en CHCl_{3}saturado con NH_{3}), dando 8-4 en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,18 (s a, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,03 (d a, 1H, 7 = 7,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,86 (td, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,66 (td, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,6, 1,0 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
Síntesis de 8-5
Una mezcla de 8-4 (60 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) y paladio sobre carbono al 10% (140 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (30 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 23ºC durante 1 h. El catalizador se filtró en una capa de celite y se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado combinado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl_{3} saturado con NH_{3}), dando 8-5 en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (s, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,74 (d a, 1H, J = 7,0 Hz), 4,21 (s a, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,51 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzimidazol-2-il]-quinolin-2-ona (8-6)
Se añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo de Burgess, 50 mg, 0,21 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de 8-5 (30 mg, 0,071 mmol, 1 equiv.) en THF (4 ml) a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 min. Se añadió más reactivo de Burgess (50 mg, 0,21 mmol, 3,0 equiv.) y el calentamiento se continuó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y después se repartió entre agua (40 ml) y acetato de etilo (2 x 40 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (40 ml) y después las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 (5 ml) de dioxano y una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y después se repartió entre una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CHCl_{3} saturado con NH_{3} inicialmente, variando gradualmente a MeOH al 3% en CHCl_{3} saturado con NH_{3}), dando 8-6 en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) isómero rotacional principal) \delta 11,99 (s a, 1H), 9,57 (s a, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,58 (td, 1H, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,35-7,14 (m, 4H), 6,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,58 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,48 (m, 2H). EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{2} [M+H]^{+} 389,1978, encontrado 389,1979.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 9
23
Éster etílico del ácido 7-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico (9-2)
Una mezcla de 4-cloro-2-nitrobenzaldehído (9-1, 495 mg, 2,64 mmol, 1 equiv.) y paladio sobre carbono al 10% (0,280 g, 0,264 mmol, 0,100 equiv.) en etanol (20 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno 1 h a 23ºC. El catalizador se filtró en una capa de celite y se lavó con etanol (20 ml). El filtrado combinado se concentró a 20 ml y después se añadieron malonato de dietilo (0,801 ml, 5,28 mmol, 2,00 equiv.) y piperidina (0,130 ml, 1,32 mmol, 0,500 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a 23ºC y el precipitado se filtró y se lavó con etanol frío (10 ml), dando éster etílico del ácido 7-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico (9-2) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, (CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,46 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
3-(benzoimidazol-2-il)-7-cloro-quinolin-2-ona (9-3)
Una mezcla de 9-2 (30 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) y 1,2-fenilendiamina (39 mg, 0,36 mmol, 3,0 equiv.) en ácido polifosfórico (3 ml) se calentó a 200ºC durante 3 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en agua enfriada con hielo (20 ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió todo el ácido polifosfórico. La suspensión ácida se neutralizó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se suspendió en éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación y los sólidos se filtraron, produciendo 3-(benzoimidazol-2-il)-7-cloro-quinolin-2-ona (9-3) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,63 (s a, 1H), 12,53 (s a, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,21 (m, 2H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para C_{16}H_{11}N_{3}O [M+H] 296,0585, encontrado 296,0590.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 12
24
3-hidroxifenilcarbamato de terc-butilo (12-2)
Una solución de 3-aminofenol (5,00 g, 45,8 mmol, 1 equiv.) y dicarbonato de di-t-butilo (10,0, 45,8 mmol, 1,00 equiv.) en t-BuOH (100 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, dando 3-hidroxifenilcarbamato de terc-butilo (12-2) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (m, 2H), 6,74 (ddd, 1H, J = 8,6, 2,0, 0,6 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J = 8,6, 2,0, 0,6 Hz), 6,44 (s a, 1H), 4,79 (s, 1H), 1,52
(s, 9H).
3-{[terc-butil(dimetil)sililoxi}fenilcarbamato de terc-butilo (12-3)
Una solución de 3-hidroxifenilcarbamato de terc-butilo (12-2, 6,40 g, 30,6 mmol, 1 equiv.), cloruro de t-butildime-
tilsililo (4,61 g, 30,6 mmol, 1,00 equiv.) e imidazol (2,71 g, 39,8 mmol, 1,30 equiv.) en DMF (50 ml) se agitó a 23ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre una solución semi-saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución semi-saturada de cloruro amónico (100 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenilcarbamato de terc-butilo (12-3) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,92 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,73 (m, 2H), 6,31 (ddd, 1H, J = 7,8, 1,9, 0,7 Hz), 6,20 (s a, 1H), 1,32 (s, 9H), 0,78 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).
\newpage
5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)-2-formilfenilcarbamato de terc-butilo (12-4)
Una solución de terc-butillitio en pentano (1,7 M, 21,8 ml, 37,1 mmol, 2,40 equiv.) se añadió a una solución de 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenilcarbamato de terc-butilo (12-3, 5,00 g, 15,5 mmol, 1 equiv.) en éter etílico (150 ml) a -40ºC y la mezcla resultante se agitó a -40ºC durante 2 h. Se añadió N,N-dimetilformamida (9,57 ml, 124 mmol, 8,00 equiv.) y después la mezcla se calentó a 0ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua (500 ml) y éter etílico (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano, inicialmente, variando gradualmente a hexano al 20% en EtOAc), dando 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-formilfenilcarbamato de terc-butilo (12-4) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,34 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 7,8, 1,9 Hz), 1,37 (s, 9H), 0,78 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).
3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-hidroxi-2(1H)quinolinona (12-5)
Una solución de 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-formilfenilcarbamato de terc-butilo (12-4, 0,57 g, 2,4 mmol, 1 equiv.), 1H-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (0,50 g, 2,4 mmol, 1,0 equiv., preparado mediante el procedimiento de Rahmouni, M, Derdour, A., Bazureau, J. y Hamelin Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4563-4564) y piperidina (0,12 ml, 1,2 mmol, 0,5 equiv.) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. Una solución del residuo y trifluorhidrato de trietilamina (0,38 ml, 2,3 mmol, 0,97 equiv.) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a 30ºC durante 2,5 h. El precipitado que se formó se filtró y se secó al aire, dando 3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-hidroxi-2(1H)-quinolinona (12-5) en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,51 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 10,45 (s a, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, 7 = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 13
25
3-(1H-benzimidazol-2-il)-8-metoxi-2(1H)-quinolinona (13-2)
Una solución de 2-formil-3-metoxifenilcarbamato de terc-butilo (13-1, 0,50 g, 1,9 mmol, 1 equiv., preparado mediante el procedimiento de formilación utilizado en los ejemplos anteriores), 1H-benzimidazol-2-ilacetato de etilo (0,39 g, 1,9 mmol, 1,0 equiv., preparado mediante el procedimiento de Rahmouni, M, Derdour, A., Bazureau, J. y Hamelin Tetrahedron Lett. 1994, 55, 4563-4564) y piperidina (0,090 ml, 0,91 mmol, 0,48 equiv.) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado que se formó se filtró y se secó al aire, dando 3-(1H-benzimidazol-2-il)-8-metoxi-2(1H)-quinolinona (13-2). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{4}) \delta 12,59 (s, 1H), 12,43 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (t, 1H,y = 8,2 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 14
26
Una mezcla de ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoIinil)-1H-benzimidazol-5-carboxílico (4-6, 130 mg, 0,43 mmol, 1 equiv., 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (79 mg, 0,43 mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (97 mg, 0,51 mmol, 1,2 equiv.), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (70 mg, 0,51 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (0,148 ml, 1,06 mmol, 2,50 equiv.) en DMF (5,0 ml) se agitó a 23ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Una solución del residuo, DMSO (10 \mul) y agua (10 \mul) en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (20 ml) se agitó a 23ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN p/TFA al 0,1% presente). Las fracciones deseadas se repartieron entre solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y solución al 10% de metanol en diclorometano (2 x 50 ml), proporcionando 3-[5-(1-piperazinilcarbonil)-1H-benzimidazoI-2-il]-2(1H)-quinolinona (14-1) en forma de su base libre. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,83 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 3,61 (m a, 1H), 3,60 (m a, 1H), 3,32 (m a, 1H), 1,98 (m a, 1H), 1,89 (m a, 1H), 1,62 (m a, 2H).
3-{5-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona (14-2)
27
Se preparó 3-{5-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona mediante el mismo procedimiento usado para preparar 14-1 anteriormente. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,80 (s a, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 3,70 (m a, 1H), 3,02 (m a, 2H), 2,89 (m a, 2H), 1,78 (m a, 2H), 1,24 (m a, 2H).
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse mediante los protocolos descritos anteriormente y modificaciones de los mismos. Los materiales de partida y reacciones requeridos serán fácilmente evidentes para el especialista.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
28
29
30
31
32

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula I
33
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Z es
34
a es 0 ó 1;
b es 0 ó 1;
s es 1 ó 2;
t es 1, 2 ó 3;
X = Y es C=C;
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
1)
H,
2)
(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{6},
4)
(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{6},
5)
CO_{2}H,
6)
halo,
7)
OH,
8)
O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
9)
CN y
10)
(C=O)_{a}O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre:
1)
H,
2)
(C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
alquilo C_{1}-C_{6}, y
4)
SO_{2}R^{a},
R^{4} se selecciona entre:
1)
(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
2)
(C=O)_{a}O_{b}-arilo,
3)
(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},
4)
(C=O)_{a}O_{b}-aquinilo C_{2}-C_{10},
5)
CO_{2}H,
6)
halo,
7)
OH,
8)
O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
9)
(C=O)_{a}NR^{7}R^{8},
10)
CN,
11)
(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y
12)
(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6};
R^{6} es:
1)
(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
2)
(C=O)_{a}O_{b}-arilo,
3)
alquenilo C_{2}-C_{10},
4)
alquinilo C_{2}-C_{10},
5)
(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
6)
CO_{2}H,
7)
halo,
8)
CN,
9)
OH,
10)
O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
11)
O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},
12)
oxo,
13)
CHO,
14)
(N=O)R^{7}R^{8}, y
15)
(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\newpage
dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
R^{6a} se selecciona entre:
1)
(C=O)_{r}O_{s}-alquilo (C_{1}-C_{10}), donde r y s son independientemente 0 ó 1,
2)
O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), donde r es 0 ó 1,
3)
alquilen (C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, donde m es 0, 1 ó 2,
4)
oxo,
5)
OH,
6)
halo,
7)
CN,
8)
alquenilo (C_{2}-C_{10}),
9)
alquinilo (C_{2}-C_{10}),
10)
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
11)
alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,
12)
alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,
13)
alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},
14)
C(O)R^{a},
15)
alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},
16)
C(O)H, y
17)
alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R^{b}, OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo C_{1}-C_{6}, oxo y
\hbox{N(R ^{b} ) _{2} ;}
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:
1)
H,
2)
(C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
3)
(C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
4)
(C=O)O_{b}-arilo,
5)
(C=O)O_{b}-heterociclilo,
6)
alquilo C_{1}-C_{10},
7)
arilo,
8)
alquenilo C_{2}-C_{10},
9)
alquinilo C_{2}-C_{10},
10)
heterociclilo,
11)
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
12)
SO_{2}R^{a}, y
13)
(C=O)NRb_{2},
dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a};
R^{a} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo o heterociclilo; y
R^{b} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (C=O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo C_{1}-C_{6} o S(O)_{2}R^{a};
alquilo es cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático; y
heteroarilo es un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos uno anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
s es 1;
t es 1 ó 2;
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
1)
H,
2)
O-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
alquilo C_{1}-C_{6},
4)
halo,
5)
OH,
6)
O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
7)
perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
8)
O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y
9)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son H;
R^{4} se selecciona entre:
1)
O-alquilen C_{1}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
2)
(C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, CO_{2}H u O-alquilo C_{1}-C_{6},
3)
O-alquilen C_{0}-C_{6}-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
4)
alquilen C_{0}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
5)
(C=O)NR^{7}R^{8}, y
6)
O-alquilen C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}.
3. Un compuesto seleccionado entre:
3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
3-[5-(2-piperidin-1-il-propoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-bencimidazol-5-carboxílico;
3-[5-(1-piperazinilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; y
3-{5-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el cáncer se selecciona entre cánceres de cerebro, tracto gastrointestinal, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el cáncer se selecciona entre linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cánceres de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de mama.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la enfermedad es una enfermedad ocular.
10. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir vascularización retiniana.
11. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir retinopatía diabética.
12. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir degeneración macular relacionada con la edad.
13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada.
15. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de tirosina quinasa.
16. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir patologías asociadas con los huesos seleccionadas entre osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
17. La composición de la reivindicación 4 que comprende además un segundo compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un agente antiproliferativo,
6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
8) un inhibidor de VIH transferasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
\global\parskip0.950000\baselineskip
18. La composición de la reivindicación 17, en la que el segundo compuesto es otro inhibidor de la angiogénesis seleccionado entre el grupo compuesto por un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueador de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 y un anticuerpo contra VEGF.
19. La composición de la reivindicación 17, en la que el segundo compuesto es un modulador del receptor de estrógenos seleccionado entre tamoxifeno y raloxifeno.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en combinación con terapia de radiación.
21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en combinación con un compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un agente antiproliferativo,
6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
8) un inhibidor de VIH transferasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
22. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en combinación con terapia de radiación y un compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un agente antiproliferativo,
6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
8) un inhibidor de VIH transferasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y paclitaxel o trastuzumab para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.
24. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y un antagonista de GPIIb/IIIa para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el antagonista de GPIIb/IIIa es tirofiban.
26. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir o prevenir lesión tisular después de un evento isquémico cerebral.
ES00972217T 1999-10-19 2000-10-16 Inhibidores de tirosina quinasa. Expired - Lifetime ES2235970T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16036299P 1999-10-19 1999-10-19
US160362P 1999-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2235970T3 true ES2235970T3 (es) 2005-07-16

Family

ID=22576564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00972217T Expired - Lifetime ES2235970T3 (es) 1999-10-19 2000-10-16 Inhibidores de tirosina quinasa.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6479512B1 (es)
EP (1) EP1226119B1 (es)
JP (1) JP2003512353A (es)
AT (1) ATE290865T1 (es)
AU (1) AU778042B2 (es)
CA (1) CA2387840A1 (es)
DE (1) DE60018782T2 (es)
ES (1) ES2235970T3 (es)
WO (1) WO2001028993A2 (es)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2235970T3 (es) * 1999-10-19 2005-07-16 MERCK & CO. INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
WO2002012189A1 (fr) * 2000-08-09 2002-02-14 Mitsubishi Pharma Corporation Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US6544962B1 (en) * 2000-11-02 2003-04-08 Matrix Pharmaceutical, Inc. Methods for treating cellular proliferative disorders
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
PL392652A1 (pl) * 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7101884B2 (en) * 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2003035618A2 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
US6919324B2 (en) * 2001-10-26 2005-07-19 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
WO2004014375A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
GB0222912D0 (en) * 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
JP2006512313A (ja) * 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
AU2003290699B2 (en) * 2002-11-13 2009-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
EP1575580A4 (en) * 2002-12-02 2009-06-10 Arqule Inc METHODS OF TREATING CANCERS
PE20050158A1 (es) * 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
AU2004263900A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
AU2004268941A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-10 Avanir Pharmaceuticals Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases
KR101167573B1 (ko) * 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
WO2005054183A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors
RU2377988C2 (ru) * 2004-02-20 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Модуляция воспалительных и метастатических процессов
EP1737499A4 (en) 2004-03-09 2009-07-22 Arriva Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE BY INHALATION OF LOW DOSES OF A PROTEASE HEMMER
ATE526025T1 (de) 2005-01-27 2011-10-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Behandlung metastasierter tumore
EP1883403A4 (en) * 2005-04-29 2011-02-16 Univ Ohio State Res Found KERATINOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE-SPECIFIC INHIBITORS FOR THE PREVENTION OF CANCER METASTASE
ES2440799T3 (es) 2005-05-13 2014-01-30 Novartis Ag Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos
JP5545925B2 (ja) 2005-05-17 2014-07-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環化合物の合成方法
CA2609353C (en) * 2005-05-23 2015-04-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US8658633B2 (en) * 2006-02-16 2014-02-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
CN100488960C (zh) * 2006-03-09 2009-05-20 中国药科大学 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用
EP2004193A2 (en) * 2006-03-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
EP2088863A2 (en) * 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
TWI410418B (zh) * 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
DK2769737T3 (en) 2009-07-20 2017-07-24 Bristol Myers Squibb Co COMBINATION OF ANTI-CTLA4 ANTIBODY WITH ETOPOSIDE FOR SYNERGISTIC TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
JP5819307B2 (ja) 2009-10-20 2015-11-24 ネステク ソシエテ アノニム 発癌性融合タンパク質を検出するための近接媒介性アッセイ
GB201016761D0 (en) * 2010-10-05 2010-11-17 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
ES2587054T3 (es) 2011-02-17 2016-10-20 Nestec S.A. Aparato y método para aislar leucocitos y células tumorales mediante filtración
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
MX359257B (es) 2012-05-04 2018-09-19 Pfizer Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna.
KR101916443B1 (ko) * 2012-07-26 2018-11-08 글락소 그룹 리미티드 Pad4 억제제로서의 2-(아자인돌-2-일) 벤즈이미다졸
CA2897651C (en) 2013-01-10 2021-09-21 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
MX371455B (es) 2013-08-02 2020-01-28 Pfizer Anticuerpos anti-cxcr4 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
CA2926793C (en) 2013-10-11 2022-11-22 Lawrence S. ZISMAN Spray-dry formulations for treating pulmonary arterial hypertension
WO2016063122A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for screening a subject for a cancer
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Axlに対するヒトモノクローナル抗体
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
IL283353B (en) * 2015-06-25 2022-09-01 Univ Health Network hpk1 inhibitors and methods of using them
EP3319990A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
EP3341732B1 (en) 2015-08-27 2023-07-12 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
CN105622574B (zh) * 2016-02-04 2018-12-25 桂林医学院 3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用
CN105732576B (zh) * 2016-02-04 2018-08-28 桂林医学院 2-氯-3-(1h-苯并咪唑-2-基)-喹啉衍生物其制备方法和应用
BR112018067525A2 (pt) 2016-02-26 2019-02-05 Centre Nat Rech Scient anticorpos tendo especificidade para o btla e seus usos
BR112018074192A8 (pt) 2016-05-25 2022-11-08 Inst Nat Sante Rech Med Método para tratamento de um sujeito, método para produzir uma composição celular, composição de células, composição de vacina e kit
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
BR112019001693A2 (pt) 2016-07-29 2019-07-02 Ct Hospitalier Universitaire Toulouse anticorpos direcionados a macrófagos associados a tumores e seus usos
FR3055331B1 (fr) * 2016-08-31 2020-03-06 Adpuerivitam Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central
RS62463B1 (sr) 2016-10-21 2021-11-30 Inst Nat Sante Rech Med Postupci za unapređivanje odgovora t ćelija
CA3041679A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Lawrence S. ZISMAN Combination therapy for treating pulmonary hypertension
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
US11274160B2 (en) 2017-03-02 2022-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to Nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
EP3624798A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20200111168A (ko) 2017-11-24 2020-09-28 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 암 치료를 위한 방법 및 조성물
EP3720974A1 (en) 2017-12-07 2020-10-14 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Method for screening a subject for a cancer
EP3775206A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
EP3775908A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
EP3801513A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Machover, David Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
EP3833383A1 (en) 2018-08-06 2021-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
US20220047701A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
KR20210125471A (ko) 2018-10-05 2021-10-18 안나푸르나 바이오, 인코포레이티드 Apj 수용체 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
JP2022523544A (ja) 2019-03-06 2022-04-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Cmmrdの診断方法
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
WO2021023650A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
CN115551553A (zh) 2020-05-12 2022-12-30 Inserm(法国国家健康医学研究院) 治疗皮肤t细胞淋巴瘤和tfh起源淋巴瘤的新方法
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
US20240318256A1 (en) 2021-01-29 2024-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
ES2235970T3 (es) * 1999-10-19 2005-07-16 MERCK & CO. INC. Inhibidores de tirosina quinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
AU778042B2 (en) 2004-11-11
WO2001028993A2 (en) 2001-04-26
EP1226119A4 (en) 2003-04-09
JP2003512353A (ja) 2003-04-02
US6479512B1 (en) 2002-11-12
EP1226119B1 (en) 2005-03-16
AU1091301A (en) 2001-04-30
DE60018782T2 (de) 2006-04-06
WO2001028993A3 (en) 2001-09-13
DE60018782D1 (de) 2005-04-21
EP1226119A2 (en) 2002-07-31
ATE290865T1 (de) 2005-04-15
CA2387840A1 (en) 2001-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2235970T3 (es) Inhibidores de tirosina quinasa.
ES2234698T3 (es) Inhibidores de tirosina quinasa.
ES2288928T3 (es) Inhibidores de tirosina quinasa.
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6245759B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
ES2250186T3 (es) Inhibidores de tirosina quinasa.
US6313138B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040220201A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
AU2001238575A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
AU3981401A (en) Tyrosine kinase inhibitors