ES2235970T3 - Inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents
Inhibidores de tirosina quinasa.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a;Ra es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo o heterociclilo; y Rb es H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6), (C=O)O-alquilo C1-C6, (C=O)-alquilo C1-C6 o S(O)2Ra; alquilo es cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático; y heteroarilo es un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos uno anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S.
Description
Inhibidores de tirosina quinasa.
Esta solicitud reivindica la prioridad según 35
U.S.C. \NAK 119 (e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos
60/160.362 presentada el 19 de octubre de 1999.
La presente invención se refiere a compuestos que
inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de tirosina
quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos y a
procedimientos para usarlos para tratar enfermedades y afecciones
dependientes de la tirosina quinasa, tales como angiogénesis,
cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular
relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades
inflamatorias y similares en mamíferos.
Las tirosina quinasas son una clase de enzimas
que catalizan la transferencia del fosfato terminal de trifosfato de
adenosina a residuos tirosina en sustratos proteicos. Se cree que
las tirosina quinasas, por medio de la fosforilación del sustrato,
juegan papeles vitales en la transducción de señal para diversas
funciones celulares. Aunque el mecanismo exacto de la trasducción de
señal aún no está claro, se ha demostrado que las tirosina quinasas
son factores que contribuyen de forma importante en la proliferación
celular, carcinogénesis y diferenciación celular.
Las tirosina quinasas pueden clasificarse como de
tipo receptoras o de tipo no receptoras. Las tirosina quinasas de
tipo receptoras tienen una transmembrana extracelular y una porción
intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no
receptoras son totalmente intracelulares.
Las tirosina quinasas de tipo receptoras
comprenden un gran número de receptores de transmembrana con diversa
actividad biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente
veinte subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo
receptoras. Una subfamilia de tirosina quinasa, denominada la
subfamilia de HER, comprende EGFR, HER2, HER3 y HER4. Los ligandos
de esta subfamilia de receptores incluyen factor de crecimiento
epitelial, TGF-\alpha, anfirregulina,
HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia
de estas tirosina quinasas de tipo receptoras es la subfamilia de la
insulina, que incluye INS-R, IGF-IR
e IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores
PDGF-\alpha y \beta, CSFIR, KIT c y
FLK-II. Además está la subfamilia de FLK que
comprende el receptor del dominio de inserción de quinasa (KDR),
quinasa de hígado fetal 1 (FLK-1), quinasa de hígado
fetal 4 (FLK-4) y la tirosina quinasa de tipo fms 1
(flt-1). Las familias de PDGF y FLK se consideran
normalmente juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para
un análisis detallado de las tirosina quinasas de tipo receptoras,
véase Plowman y col., DN&P 7 (6):
334-339, 1994, que se incorpora por la presente como
referencia.
El tipo no receptor de las tirosina quinasas
también comprende numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk,
Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cada una de estas
subfamilias se sub-divide además en diversos
receptores. Por ejemplo, la subfamilia de Src es una de las más
grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La
subfamilia de enzimas de Src se ha ligado a la oncogénesis. Para un
análisis más detallado del tipo no receptor de las tirosina
quinasas, véase Bolen Oncogene, 8: 2025-2031
(1993), que se incorpora por la presente como referencia.
Las tirosina quinasas tanto de tipo receptoras
como de tipo no receptoras están implicadas en las rutas de
señalización celular que conducen a numerosas afecciones
patogénicas, incluyendo cáncer, psoriasis y respuestas
hiperinmunes.
Se ha sugerido que varias tirosina quinasas de
tipo receptoras, y los factores de crecimiento que se unen a las
mismas, juegan un papel en la angiogénesis, aunque algunas pueden
promover la angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo,
J. Cell Biol. 129: 895-898,
1995). Una de tales tirosina quinasas de tipo receptoras es la
quinasa de hígado fetal 1 o FLK-1. El análogo humano
de FLK-1 es el receptor que contiene el dominio de
inserción de quinasa KDR, que también se conoce como receptor del
factor de crecimiento celular endotelial vascular 2 o
VEGFR-2, ya que une VEGF con elevada afinidad.
Finalmente, la versión murina de este receptor también se ha
denominado NYK (Oelrichs y col., Oncogene 8 (1):
11-15, 1993). VEGF y KDR son un par
ligando-receptor que juega un papel importante en la
proliferación de células endoteliales vasculares, y en la formación
y brote de vasos sanguíneos, denominados vasculogénesis y
angiogénesis, respectivamente.
La angiogénesis se caracteriza por una actividad
excesiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF
comprende realmente una familia de ligandos (Klagsburn y D'Amore,
Cytokine & Growth Factor
Reviews 7: 259-270, 1996). VEGF une el
receptor de tirosina quinasa transmembrana de alta afinidad KDR y la
tirosina quinasa de tipo fms 1 relacionada, también conocida como
Flt-1 o receptor del factor de crecimiento celular
endotelial vascular 1 (VEGFR-1). Los experimentos de
cultivo celular y genes knockout indican que cada receptor
contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. KDR media la
función mitogénica de VEGF mientras que Flt-1 parece
modular las funciones no mitogénicas tales como las asociadas con la
adhesión celular. De esta manera, la inhibición de KDR modula el
nivel de actividad mitogénica de VEGF. De hecho, se ha mostrado que
el crecimiento tumoral es sensible a los efectos antiangiogénicos de
los antagonistas del receptor de VEGF. (Kim y col., Nature
362, págs. 841-844, 1993).
Por lo tanto, los tumores sólidos pueden tratarse
con inhibidores de tirosina quinasa ya que estos tumores dependen de
la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesarios
para soportar su crecimiento. Estos tumores sólidos incluyen linfoma
histiocítico, cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema
linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de
pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Otros ejemplos
incluyen cánceres en los que se observa sobreexpresión o activación
de oncogenes que activan Raf (por ejemplo, K-ras,
erb-B). Tales cánceres incluyen carcinoma
pancreático y de mama. Por consiguiente, los inhibidores de estas
tirosina quinasas son útiles para la prevención y tratamiento de
enfermedades proliferativas dependientes de estas enzimas.
La actividad angiogénica de VEGF se no se limita
a tumores. VEGF representa la mayoría de la actividad angiogénica
producida en o cerca de la retina en retinopatía diabética. Este
crecimiento vascular en la retina conduce a la degeneración visual
que termina en ceguera. El ARNm de VEGF ocular y la proteína son
elevados por afecciones tales como oclusión de vena retiniana en
primates y disminuyen los niveles de pO_{2} en ratones que
conducen a la neovascularización. Las inyecciones intraoculares de
anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inmunofusiones
del receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular tanto en
modelos de primate como de roedor. Independientemente de la causa de
la inducción de VEGF en la retinopatía diabética humana, la
inhibición de VEGF ocular es útil en el tratamiento de la
enfermedad.
La expresión de VEGF también se aumenta
significativamente en regiones hipóxicas de tumores animales y
humanos adyacentes a áreas de necrosis. VEGF también se sobrerregula
por la expresión de los oncogenes ras, raf, src y p53 mutante (todos
los cuales son relevantes para dirigirse al cáncer). Los anticuerpos
monoclonales anti-VEGF inhiben el crecimiento de
tumores humanos en ratones desnudos. Aunque estas mismas células
tumorales continúan expresando VEGF en el cultivo, los anticuerpos
no disminuyen sus velocidad mitótica. De esta manera, el VEGF
derivado del tumor no funciona como factor mitogénico autocrino. Por
lo tanto, VEGF contribuye al crecimiento tumoral in vivo
promoviendo la angiogénesis a través de sus actividades
quimiotácticas y mitogénicas de células endoteliales vasculares
paracrinas. Estos anticuerpos monoclonales también inhiben el
crecimiento de cánceres de colon humanos típicamente menos
vascularizados en ratones atímicos y disminuyen el número de tumores
que surgen de las células inoculadas.
La expresión vírica de una construcción de unión
a VEGF de Vlk-1, Flt-1, el homólogo
del receptor de KDR de ratón, truncado para eliminar los dominios de
tirosina quinasa citoplasmática pero que retiene un ancla de
membrana, suprime prácticamente el crecimiento de un glioblastoma
transplantable en ratones presumiblemente mediante el mecanismo
negativo dominante de la formación de heterodímeros con receptores
de VEGF de célula endotelial transmembrana. Las células de tallo
embriónicas, que normalmente crecen en forma de tumores sólidos en
ratones desnudos, no producen tumores detectables si los dos alelos
de VEGF están knockout. Tomados conjuntamente, estos datos indican
el papel de VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición
de KDR o Flt-1 está implicada en la angiogéneseis
patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de
enfermedades en las que la angiogénesis es parte de la patología
total, por ejemplo, inflamación, vascularización retiniana
diabética, así como diversas formas de cáncer ya que se sabe que el
crecimiento tumoral depende de la angiogénesis (Weidner y col., N.
Engl. J. Med., 324, págs. 1-8, 1991).
Por consiguiente, se desea la identificación de
pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente
la transducción de señal de las tirosina quinasas y es un objetivo
de esta invención.
La presente invención se refiere a compuestos que
son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señal
de tirosina quinasas tanto de tipo receptoras como de tipo no
receptoras. Una realización de la presente invención se ilustra
mediante un compuesto de Fórmula I, y las sales y estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables del mismo:
Los compuestos de esta invención son útiles en la
inhibición de quinasas y se ilustran mediante un compuesto de
Fórmula I:
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
Z es
a es 0 ó
1;
b es 0 ó 1;
s es 1 ó 2;
t es 1, 2 ó 3;
X = Y es C=C;
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{6},
- 5)
- CO_{2}H,
- 6)
- halo,
- 7)
- OH,
- 8)
- O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
- 9)
- CN y
- 10)
- (C=O)_{a}O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- alquilo C_{1}-C_{6}, y
- 4)
- SO_{2}R^{a},
R^{4} se selecciona entre:
- 1)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}-arilo,
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}-aquinilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- CO_{2}H,
- 6)
- halo,
- 7)
- OH,
- 8)
- O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
- 9)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},
- 10)
- CN,
- 11)
- (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y
- 12)
- (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
dicho alquilo, arilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre
R^{6};
R^{6} es:
- 1)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}-arilo,
- 3)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 4)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
- 6)
- CO_{2}H,
- 7)
- halo,
- 8)
- CN,
- 9)
- OH,
- 10)
- O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
- 11)
- O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},
- 12)
- oxo,
- 13)
- CHO,
- 14)
- (N=O)R^{7}R^{8}, y
- 15)
- (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
dicho alquilo, arilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre
R^{6a},
R^{6a} se selecciona entre:
- 1)
- (C=O)_{r}O_{s}-alquilo (C_{1}-C_{10}), donde r y s son independientemente 0 ó 1,
- 2)
- O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), donde r es 0 ó 1,
- 3)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, donde m es 0, 1 ó 2,
- 4)
- oxo,
- 5)
- OH,
- 6)
- halo,
- 7)
- CN,
- 8)
- alquenilo (C_{2}-C_{10}),
- 9)
- alquinilo (C_{2}-C_{10}),
- 10)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
- 11)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,
- 12)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,
- 13)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},
- 14)
- C(O)R^{a},
- 15)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},
- 16)
- C(O)H, y
- 17)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,
dicho alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre
R^{b}, OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno,
CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo
C_{1}-C_{6}, oxo y
\hbox{N(R ^{b} ) _{2} ;}
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
- 3)
- (C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- 4)
- (C=O)O_{b}-arilo,
- 5)
- (C=O)O_{b}-heterociclilo,
- 6)
- alquilo C_{1}-C_{10},
- 7)
- arilo,
- 8)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 9)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 10)
- heterociclilo,
- 11)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- 12)
- SO_{2}R^{a}, y
- 13)
- (C=O)NRb_{2},
dicho alquilo, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico
de 5-7 miembros y que contiene opcionalmente, además
del nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S,
dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre R^{6a};
R^{a} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), arilo o heterociclilo; y
R^{b} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(C=O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo
C_{1}-C_{6} o
S(O)_{2}R^{a};
Una realización más es el compuesto descrito
anteriormente, en el que
s es 1;
t es 1 ó 2;
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
- 1)
- H,
- 2)
- O-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- 4)
- halo,
- 5)
- OH,
- 6)
- O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
- 7)
- perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
- 8)
- O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y
- 9)
- cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son H;
R^{4} se selecciona entre:
- 1)
- O-alquilen C_{1}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
- 2)
- (C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, CO_{2}H u O-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- O-alquilen C_{0}-C_{6}-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilen C_{0}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
- 5)
- (C=O)NR^{7}R^{8}, y
- 6)
- O-alquilen C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}.
Una realización preferida es un compuesto
seleccionado entre:
3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
3-[5-(2-piperidin-1-il-propoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida
del ácido
2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-bencimidazol-5-carboxílico;
3-[5-(1-piperazinilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
y
3-{5-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona,
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del
mismo.
También se incluye dentro del alcance de la
presente invención una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también
abarca el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir el cáncer. Los cánceres
preferidos para tratamiento se seleccionan entre cánceres del
cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe
y pulmón. Otro grupo de formas preferidas de cáncer es linfoma
histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células
pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de mama.
También se incluye el uso de un compuesto de
Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis.
Tal enfermedad en la que está implicada la angiogénesis es
enfermedades oculares tales como vascularización retiniana,
retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad
y similares.
También se incluye dentro del alcance de la
presente invención el uso de un compuesto de Fórmula I para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades
inflamatorias. Son ejemplos de tales enfermedades inflamatorias
artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones
de hipersensibilidad retardada y similares.
También se incluye el uso de un compuesto de
Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir de una enfermedad o afección dependiente de tirosina
quinasa. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad
específica y es distinguible para el especialista en la técnica sin
experimentación excesiva.
El uso de un compuesto de Fórmula I para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la
vascularización retiniana también se abarca por la presente
invención. El uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación
de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades oculares,
tales como retinopatía diabética y degeneración macular relacionada
con la edad, también es parte de la invención. También se incluye
dentro del alcance de la presente invención el uso de un compuesto
de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide,
psoriasis, dermatitis por contacto y reacciones de hipersensibilidad
retardada, así como para el tratamiento o prevención de patologías
asociadas con los huesos seleccionadas entre osteosarcoma,
osteoartritis y raquitismo.
Las composiciones de la presente invención
también contemplan los compuestos reivindicados inmediatamente junto
con un segundo compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) un modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un compuesto antiproliferativo,
6) un inhibidor de
prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA
reductasa,
8) un inhibidor de VIH proteasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
Los inhibidores de angiogénesis preferidos se
seleccionan entre el grupo compuesto por un inhibidor de tirosina
quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la
epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de
fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un
bloqueador de integrina, interferón-\alpha,
interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un
inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina
A-4, escualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponina-1 y un
anticuerpo contra VEGF. Son moduladores del receptor de estrógenos
preferidos tamoxifeno y raloxifeno.
También se incluye en el alcance de las
reivindicaciones el uso de un compuesto de Fórmula I para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en
combinación con terapia de radiación y/o en combinación con un
compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) un modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un compuesto antiproliferativo,
6) un inhibidor de
prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA
reductasa,
8) un inhibidor de VIH proteasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
Otra realización más de la invención es el uso de
un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir cáncer en combinación con paclitaxel o
trastuzumab.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un
medicamento para reducir o prevenir la lesión de tejidos después de
un evento isquémico cerebral.
Estos y otros aspectos de la invención serán
obvios a partir de las enseñanzas contenidas en este documento.
"Enfermedades o afecciones dependientes de
tirosina quinasa" se refiere a afecciones patológicas que
dependen de la actividad de una o más tirosina quinasas. Las
tirosina quinasas participan directa o indirectamente en las rutas
de transducción de señal de diversas actividades celulares
incluyendo la proliferación, adhesión, migración y diferenciación.
Las enfermedades asociadas con actividades de tirosina quinasa
incluyen la proliferación de células tumorales, la
neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores
sólidos, neovascularización ocular (retinopatía diabética,
degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e
inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se
describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereochemistry
of Carbon Compounds, John Wiley y Sons, Nueva
York, 1994, páginas 1119-1190) y pueden aparecer en
forma de racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros
individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los
mismos, incluyendo isómeros ópticos, que se incluyen en la presente
invención. Además, los compuestos descritos en este documento pueden
existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas pretenden estar
incluidas por el alcance de la invención, incluso aunque sólo se
represente una estructura tautomérica. Por ejemplo, se entiende que
cualquier reivindicación al compuesto A mostrado a continuación
incluye la estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas
de los mismos.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo,
R^{4}, R^{6}, R^{6a}, etc.) más de una vez en cualquier
constituyente, su definición en cada aparición es independiente de
cualquier otra aparición. Además, se permiten las combinaciones de
sustituyentes y variables sólo si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas en los sistemas
de anillos de los sustituyentes indican que el enlace indicado puede
unirse a cualquiera de los átomos sustituibles del anillo. Si el
sistema de anillos es policíclico, se entiende que el enlace se une
a cualquiera de los átomos de carbono adecuados sólo en el anillo
proximal.
Se entiende que los sustituyentes y patrones de
sustitución de los compuestos de la presente invención pueden
seleccionarse por parte de un especialista habitual en la técnica
para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que
puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la
técnica, así como los procedimientos establecidos más adelante, a
partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un
sustituyente está sustituido en sí mismo con más de un grupo, se
entiende que esos múltiples grupos pueden estar en el mismo átomo de
carbono o en diferentes átomos de carbono, mientras den lugar a una
estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes" debe tomarse de forma equivalente a la frase
"opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" y en
tales casos la realización preferida tendrá de cero a tres
sustituyentes.
Como se usa en este documento, "alquilo"
pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos tanto de cadena
lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos
de carbono. Por ejemplo, C_{1}-C_{10}, como en
"alquilo C_{1}-C_{10}" se define para
incluir grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en
una organización lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo, etc. El término "cicloalquilo" significa un
grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene el número
especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo"
incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo,
2,2-dimetil-ciclobutilo,
2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo,
etc.
"Alcoxi" representa un grupo alquilo cíclico
o no cíclico con un número indicado de átomos de carbono unidos a
través de un enlace de oxígeno. Por lo tanto, "alcoxi" abarca
las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriores.
Si no se especifica el número de átomos de
carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical
hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que
contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Preferiblemente, está presente un
doble enlace carbono-carbono, y pueden estar
presentes hasta cuatro dobles enlaces
carbono-carbono no aromáticos. De esta manera,
"alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un
radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos
alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo,
2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción lineal,
ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles
enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo
sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2
a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta tres
triples enlaces carbono-carbono. De esta manera,
"alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un
radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos
alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo,
3-metilbutinilo, etc. La porción lineal, ramificada
o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede
estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.
En ciertos casos, los sustituyentes pueden
definirse con un intervalo de carbonos que incluye cero, tales como
alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo. Si
el arilo se toma como fenilo, esta definición incluirá fenilo así
como -CH_{2}Ph, -CH_{2}CH_{2}-Ph,
CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})Ph,
etc.
Como se usa en este documento, "arilo"
pretende significar cualquier anillo de carbono monocíclico o
bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos
un anillo es aromático. Los ejemplos de tales elementos arilo
incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo,
fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en los que el
sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se
entiende que la unión se realiza mediante el anillo aromático.
El término heteroarilo, como se usa en este
documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de
hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático
y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de
esta invención incluyen pero sin limitación: acridinilo,
carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo,
benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo,
pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo,
tetrahidroquinolina. Como con la definición de heterociclo mostrada
más adelante, se entiende que "heteroarilo" también incluye el
derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene
nitrógeno. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es
bicíclico y un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se
entiende que la unión se realiza mediante el anillo aromático o
mediante el anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente.
Como se aprecia por parte de los especialistas en
la técnica, "halo" o "halógeno" como se usan en este
documento pretenden incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. El término
"heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en este
documento pretende significar un heterociclo aromático o no
aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S, e incluye
compuestos bicíclicos. Por lo tanto, "heterociclilo" incluye
los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos
dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de
"heterociclilo" incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo,
benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo,
carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo,
indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo,
isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo,
piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo,
piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo,
tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo,
azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo,
dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo,
dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo,
dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo,
dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo,
dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo,
dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo,
metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo y los
N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente
heterociclilo puede realizarse mediante un átomo de carbono o
mediante un heteroátomo.
Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar
sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina específicamente
otra cosa. Por ejemplo, un alquilo (C_{1}-C_{6})
puede sustituirse con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
entre OH, oxo, halógeno, alcoxi, dialquilamino o heterociclilo,
tales como morfolinilo, piperidinilo, etc. En este caso, si un
sustituyente es oxo y el otro es OH, los siguientes se incluyen en
la definición: -(C=O)CH_{2}CH(OH)CH_{3},
-(C=O)OH, -CH_{2}(OH)CH_{2}CH(O),
etc.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas
convencionales de los compuestos de esta invención formadas con
ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas
convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales
como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico,
nítrico y similares, así como las sales preparadas a partir de
ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico,
glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxi-benzoico, fumárico,
toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico,
isetiónico, trifluoroacético y similares.
En ciertos casos, R^{7} y R^{8} se definen de
forma que pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos
para formar un heterociclo monocíclico con 5-7
miembros y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o
dos heteroátomos más seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre R^{6a}. Los ejemplos de los heterociclos que pueden formarse
de esta manera incluyen, pero sin limitación, los siguientes,
teniendo en cuenta que el heterociclo está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a}:
Preferiblemente, R^{1} es H, halo,
O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{1} es H.
También se prefiere la definición de R^{2} y R^{3} como H. Los
sustituyentes heterociclilo preferidos son los que se acaban de
mostrar más piridina, pirimidina, pirazina, piridazina,
tetrametilensulfona, butirolactona, tetrahidrofurano, furano, indol
y tiofeno. Preferiblemente, t es 1 y R^{4} se desplaza en la
posición 5 del benzoimidazol, de acuerdo con el siguiente esquema
numérico:
Preferiblemente, R^{4} se define como
O-alquilen
C_{1}-C_{6}-NR^{7}R^{8};
(C=O)_{a}-alquilo
C_{0}-C_{6}, donde el alquilo está opcionalmente
sustituido con OH, CO_{2}H u O-alquilo
C_{1}-C_{6}; O-alquilen
C_{0}-C_{6}-heterociclilo,
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
entre R^{6a}; alquilen
C_{0}-C_{6}-NR^{7}R^{8};
(C=O)NR^{7}R^{8}; u O-alquilen
C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}. Más
preferiblemente, R^{4} es alquilen
C_{1}-C_{3}-NR^{7}R^{8}.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los
compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido
mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las
sales de los compuestos básicos se preparan por cromatografía de
intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con
cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u
orgánico que forma la sal deseada en un disolvente adecuado o
diversas combinaciones de disolventes. De igual forma, las sales de
los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base
inorgánica u orgánica apropiada.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando reacciones que se muestran en los siguientes
esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se
conocen en la bibliografía o se ilustran en los procedimientos
experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por
los compuestos indicados o por cualquier sustituyente particular
empleado para propósitos ilustrativos. La numeración de los
sustituyentes como se muestra en los esquemas no están en
correlación necesariamente con la usada en las reivindicaciones.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando las reacciones que se muestran en los
siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales
que se conocen en la bibliografía o que se ilustran en los
procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no
están limitados por los compuestos indicados o por cualquier
sustituyente particular empleado para propósitos ilustrativos. La
numeración de los sustituyentes que se muestra en los esquemas no
está correlacionada necesariamente con la usada en las
reivindicaciones.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando reacciones que se muestran en los siguientes
esquemas además de otras manipulaciones convencionales que se
conocen en la bibliografía o que se ilustran en los procedimientos
experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por
los compuestos indicados ni por ningún sustituyente particular
empleado para propósitos ilustrativos. La numeración de los
sustituyentes que se muestra en los Esquemas no están correlacionada
necesariamente con la usada en las reivindicaciones.
Los Esquemas A-C mostrados a
continuación ilustran algunas de las vías sintéticas disponibles
para preparar los compuestos descritos e ilustrar diversos enfoques
para la formación de la porción de bencimidazol de los presentes
compuestos.
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
\newpage
Esquema
C
Los presentes compuestos son útiles como agentes
farmacéuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en
el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina quinasa.
Tales enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales,
la neovascularización patológica (o angiogénesis) que soporta el
crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular
(retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la
edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y
similares).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a pacientes para uso en el tratamiento del cáncer. Los
presentes compuestos inhiben la angiogénesis tumoral, afectando de
esta manera al crecimiento de tumores (J. Rak y col., Cancer
Research, 55: 4575-4580, 1995). Las
propiedades anti-angiogénesis de los presentes
compuestos también son útiles en el tratamiento de ciertas formas de
ceguera relacionada con la vascularización retiniana.
Los compuestos descritos también son útiles en el
tratamiento de ciertas patologías relacionadas con los huesos, tales
como osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, también conocido como
osteomalacia oncogénica (Hasegawa y col., Skeletal Radiol.,
28, págs. 41-45, 1999; Gerber y col., Nature
Medicine, Vol. 5, Nº 6, págs. 623-628, junio de
1999). Y como VEGF promueve directamente la reabsorción ósea
osteoclástica a través de KDR/Flk-1 expresado en
osteoclastos maduros (FEBS Let. 473: 161-164 (2000);
Endocrinology, 141: 1667 (2000)), los presentes compuestos también
son útiles para tratar y prevenir afecciones relacionadas con la
reabsorción ósea, tales como la osteoporosis y enfermedad de
Paget.
Los compuestos reivindicados también pueden
usarse para reducir o prevenir la lesión de tejidos que tiene lugar
después de eventos isquémicos cerebrales, tales como apoplejía,
reduciendo el edema cerebral, la lesión de tejidos y la lesión de
reperfusión que se produce después de la isquemia (Drug
News Perspect 11: 265-270 (1998);
J. Clin. Invest. 104: 1613-1620
(1999)).
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o,
preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes
conocidos, tales como alumbre, en una composición farmacéutica, de
acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos
pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías
de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, rectal y tópica.
Para el uso oral de un compuesto
quimioterapéutico de acuerdo con esta invención, el compuesto
seleccionado puede administrarse, por ejemplo, en forma de
comprimidos o cápsulas, o en forma de una solución o suspensión
acuosa. En el caso de los comprimidos para uso oral, se añaden
comúnmente vehículos que se usan normalmente y que incluyen lactosa
y almidón de maíz, y agentes de lubricación, tales como estearato de
magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se
requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo
se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea,
pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para
uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, se
preparan normalmente soluciones estériles del ingrediente activo, y
el pH de las soluciones debe ajustarse adecuadamente y tamponarse.
Para el uso intravenoso, debe controlarse la concentración total de
solutos con el fin de volver la preparación isotónica.
Los compuestos de la presente invención también
pueden co-administrarse con otros agentes
terapéuticos bien conocidos que se seleccionan con respecto a su
utilidad particular contra la afección a tratar. Por ejemplo, en el
caso de trastornos relacionados con los huesos, las combinaciones
que serán útiles incluyen aquellas con biofosfonatos antiabsorción,
tales como alendronato y risedronato; bloqueantes de integrina
(definidos con detalle más adelante), tales como antagonistas de
\alpha\nu\beta_{3}; estrógenos conjugados usados en la
terapia de reemplazamiento hormonal, tales como PREMPRO®, PREMARIN®
y ENDOMETRION®; moduladores selectivos del receptor de estrógenos
(SERM), tales como raloxifeno, droloxifeno,
CP-336.156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de
catespina K; e inhibidores de la bomba de protones ATP.
Los presentes compuestos también son útiles en
combinación con agentes anti-cancerosos conocidos.
Tales agentes anti-cancerosos conocidos incluyen los
siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del
receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes
citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de
prenil-proteína transferasa, inhibidores de
HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH proteasa,
inhibidores de transcriptasa inversa y otros inhibidores de
angiogénesis.
"Moduladores del receptor de estrógenos" se
refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de
estrógenos con el receptor, independientemente del mecanismo. Los
ejemplos de moduladores del receptor de estrógenos incluyen, pero
sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381,
LY117081, toremifeno, fulvestrant,
4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato,
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646.
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646.
"Moduladores del receptor de andrógenos" se
refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de
andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los
ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos incluyen
finasteride y otros inhibidores de
5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida,
bucalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
"Moduladores del receptor retinoide" se
refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de
retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los
ejemplos de tales moduladores del receptor retinoide incluyen
bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico,
\alpha-difluorometilornitina,
ILX23-7553,
trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida,
N-4-carboxifenilretinamida.
"Agentes citotóxicos" se refiere a
compuestos que provocan la muerte celular principalmente
interfiriendo directamente con el funcionamiento de las células o
inhiben o interfieren con la miosis celular, incluyendo agentes
alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores,
inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen,
pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida,
tasonermin, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina,
dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino,
oxaliplatino, temozolomide, heptaplatina, estramustina, tosilato de
improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio,
pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromicina, cisplatino,
irofulveno, dexifosfamida,
cis-aminadicloro(2-metilpiridin)platino,
bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamin)-mu-[diamin-platino(n)]bis[diamin(cloro)platino
(II)], diarizidinilspermina, trióxido de arsénico,
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
zorubicina, idarubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina,
pinafide, valrubicina, amrubicina, antineoplaston,
3'-deamino-3,-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina,
anamicina, galarubicina, elinafide, MEN10755 y
4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina.
Los ejemplos de inhibidores de microtubulina
incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina,
3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina,
docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina,
auristatina, cemadotina,
RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzenosulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258 y
BMS188797.
RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzenosulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258 y
BMS188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa
son topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano,
6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benciliden-cartreusina,
9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propana-
mina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,2H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimeloxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
mina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,2H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimeloxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
"Agentes antiproliferativos" incluye
oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698,
RVASKRAS, GEM231 e INX3001 y antimetabolitos tales como enocitabina,
carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato,
fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina,
fosteabina sodio hidrato, raltitrexed, paltitrexid, emitefur,
tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina,
2'-deoxi-2'-metilidenecitidina,
2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina,
N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,
N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina,
aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido
4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico,
aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del
ácido
11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acético,
swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa,
2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino-furanosil-cilosina
y
3-aminopiridina-2-carboxaldehído
tiosemicarbazona. "Agentes antiproliferativos" también incluye
anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento, diferentes
de los indicados en "inhibidores de angiogénesis", tales como
trastuzumab y genes supresores de tumores, tales como p53, que
pueden liberarse mediante la transferencia de genes mediada por
virus recombinante (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.069.134,
por ejemplo).
"Inhibidores de HMG-CoA
reductasa" se refiere a inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para
HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente
usando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse los
ensayos descritos o citados en la Patente de Estados Unidos Nº
4.231.938 en la columna 6 y en el documento WO 84/02131 en las págs
30-33. Las expresiones "inhibidor de
HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de
HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado
cuando se usan en este documento.
Los ejemplos de inhibidores de
HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen, pero
sin limitación, lovastatina (MEVACOR®; véanse las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina
(ZOCOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.444.784;
4.820.850; 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las Patentes
de Estados Unidos Nº 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y
5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véanse las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.354.772; 4.911.165; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853;
5.290.946;
5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los presentes procedimientos se describen en la pág 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, págs. 85-89 (5 de febrero de 1996) y en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en este documento incluye todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, donde el anillo lactona se abre para formar el ácido libre) así como las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa y, por lo tanto, el uso de tales formas de sales, ésteres, ácido abierto y lactona se incluye dentro del alcance de esta invención. Una ilustración de la porción de lactona y su correspondiente forma de ácido abierto se muestra a continuación en forma de las estructuras I y II.
5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los presentes procedimientos se describen en la pág 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, págs. 85-89 (5 de febrero de 1996) y en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en este documento incluye todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, donde el anillo lactona se abre para formar el ácido libre) así como las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa y, por lo tanto, el uso de tales formas de sales, ésteres, ácido abierto y lactona se incluye dentro del alcance de esta invención. Una ilustración de la porción de lactona y su correspondiente forma de ácido abierto se muestra a continuación en forma de las estructuras I y II.
En los inhibidores de HMG-CoA
reductasa donde puede existir una forma de ácido abierto, las formas
de sal y éster pueden formarse preferiblemente a partir del ácido
abierto, y todas estas formas se incluyen dentro del significado del
término "inhibidor de HMG-CoA reductasa" como
se usa en este documento. Preferiblemente, el inhibidor de
HMG-CoA reductasa se selecciona entre lovastatina y
simvastatina, y más preferiblemente simvastatina. En este documento,
el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al
inhibidor de HMG-CoA reductasa significará sales no
tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que se
preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una
base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente las formada a
partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio,
litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así como las sales
formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina,
N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina,
procaína, N-bencilfenetilamina,
1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-il-metilbencimidazol,
dietilamina, piperazina y
tris(hidroximetil)aminometano. Otros ejemplos de
formas salinas de inhibidores de HMG-CoA reductasa
pueden incluir, pero sin limitación, acetato, bencenosulfonato,
benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro,
edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato,
citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,
hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato,
hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato,
napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato,
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subecato, succinato, tanato, tartrato, teoclato,
tosilato, trietioduro y valerato.
Los derivados de éster de los compuestos
inhibidores de HMG-CoA reductasa deseados pueden
actuar como profármacos que, cuando se absorben en el torrente
circulatorio de un animal de sangre caliente, pueden escindirse de
tal manera que liberen la forma de fármaco y permitan que el fármaco
proporcione mejor eficacia terapéutica.
"Inhibidor de prenil-proteína
transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera
o cualquier combinación de las enzimas
prenil-proteína transferasa, incluyendo
farnesil-proteína transferasa (FPTasa),
geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I
(GGPTasa-I) y
geranilgeranil-proteína transferasa de tipo II
(GGPTasa-II, también llamada Rab GGPTasa). Los
ejemplos de compuestos que inhiben prenil-proteína
transferasa incluyen
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imida-
zol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-
imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilrnetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-
triaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.
zol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-
imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilrnetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-
triaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.
Otros ejemplos de inhibidores de
prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en
las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813,
WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO
95/32987, Patente de Estados Unidos Nº 5.420.245. Patente de Estados
Unidos Nº 5.523.430. Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359. Patente
de Estados Unidos Nº 5.510.510. Patente de Estados Unidos Nº
5.589.485. Patente de Estados Unidos Nº 5.602.098. Publicación de
Patente Europea 0 618 221. Publicación de Patente Europea 0 675 112.
Publicación de Patente Europea 0 604 181. Publicación de Patente
Europea 0 696 593. WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO
95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de Estados Unidos Nº
5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO
95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO
96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO
96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736. Patente de Estados Unidos Nº
5.571.792. WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO
96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO
96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO
97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO
97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de Estados
Unidos Nº 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de
prenil-proteína transferasa en la angiogénesis véase
European J. of Cancer, Vol. 35, Nº 9, págs.
1394-1401 (1999).
Los ejemplos de inhibidores de VIH proteasa
incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547,
CGP-61755, DMP-450, indinavir,
nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir,
ABT-378, AG 1776 y BMS-232,632. Los
ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa incluyen
delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097,
lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddl.
"Inhibidores de angiogénesis" se refiere a
compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos,
independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de
angiogénesis incluyen, pero sin limitación, inhibidores de tirosina
quinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina
quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR
(VEGFR20), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la
epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas,
inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueantes de
integrina, interferón-\alpha,
interleuquina-12, polisulfato de pentosano,
inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) de tipo
aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de
ciclooxigenasa-2 de tipo celecoxib y rofecoxib
(PNAS, Vol. 89, pág 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, pág. 475 (1982);
Arch. Opthalmol., Vol. 108, pág. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238,
pág. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, pág. 83 (1995); Clin,
Orthop. Vol. 313, pág. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, pág
107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, pág. 105 (1997); Cancer
Res., Vol. 57, pág. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, pág. 705 (1998);
Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, pág. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol.
274, pág. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol, combretastatina
A-4, escualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponin-1, antagonistas
de angiotensina II (véase Fernandez y col., J. Lab. Clin. Med. 105:
141-145 (1985)) y anticuerpos contra VEGF. (véase,
Nature Biotechnology, Vol. 17, págs. 963-968
(octubre de 1999); Kim y col., Nature, 362,
841-844 (1993)).
Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis
incluyen, pero sin limitación, endostationa, ucraína, ranpimasa,
IM862,
5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato,
acetildinanalina,
5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
CM101, escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de
manopentosa sulfatado,
7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftalendisulfonato)
y
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona
(SU5416).
Como se ha usado anteriormente, "bloqueantes de
integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o
contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la
integrina \alpha\nu\beta_{3}, a compuestos que antagonizan,
inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando
fisiológico a la integrina \alpha\nu\beta_{5}, a compuestos
que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando
fisiológico a tanto la integrina \alpha\nu\beta_{3} como
\alpha\nu\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan, inhiben
o contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s)
particular(es) expresada(s) en células endoteliales
capilares. El término también se refiere a antagonistas de las
integrinas \alpha\nu\beta_{6}, \alpha\nu\beta_{8},
\alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1},
\alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y
\alpha_{6}\beta_{4}. El término también se refiere a
antagonistas de cualquier combinación de las integrinas
\alpha\nu\beta_{3}, \alpha\nu\beta_{5},
\alpha\nu\beta_{6}, \alpha\nu\beta_{8},
\alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1},
\alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y
\alpha_{6}\beta_{4}.
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
tirosina quinasa incluyen
N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida,
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona,
17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina,
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina,
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
BIBX1382,
2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diin-
dolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetanosulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD121974.
dolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetanosulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD121974.
Los presentes compuestos también son útiles,
solos o en combinación con antagonistas del receptor de fibrinógeno
plaquetario (GP IIb/IIIa), tales como tirofibano, para inhibir la
metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden
activar plaquetas en gran medida mediante la generación de trombina.
Esta activación se asocia con la liberación de VEGF. La liberación
de VEFG mejora la metástasis aumentando la extravasación en puntos
de adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi, Platelets
10, 285-292, 1999). Por lo tanto, los presentes
compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, solos o en
combinación con antagonistas de GP (IIb/IIIa). Los ejemplos de otros
antagonistas del receptor de fibrinógeno incluyen abciximab,
eptifibatide, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban y
CT50352.
Si se formulan en forma de una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el
resto de agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención
pueden usarse como alternativa secuencialmente con agente(s)
farmacéuticamente aceptable(s) conocido(s) cuando no
es apropiada una formulación de combinación.
El término "administración" y las variantes
del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto)
refiriéndose a un compuesto de la invención significa introducir el
compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal en
necesidad de tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la
invención o profármaco del mismo en combinación con uno o más de
otros agentes activos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se
entiende que "administración" y sus variantes incluyen la
introducción concurrente o secuencial del compuesto o profármaco del
mismo y otros agentes.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende abarcar un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la
combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en este documento significa aquella cantidad
de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta
biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que
busca un investigador, veterinario, doctor u otro médico.
La expresión "tratar el cáncer" o
"tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un
mamífero aquejado de una afección cancerosa y se refiere a un efecto
que alivia la afección cancerosa matando las células cancerosas,
pero también a un efecto que da lugar a la inhibición del
crecimiento y/o de la metástasis del cáncer.
La presente invención también abarca una
composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de los compuestos de la invención, con o sin vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta
invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de
esta invención y vehículos farmacológicamente aceptables, por
ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, por ejemplo, de 7,4. Las
soluciones pueden introducirse en el torrente circulatorio de un
paciente por inyección en embolada local.
Cuando se administra un compuesto de acuerdo con
esta invención en un sujeto humano, la dosificación diaria
normalmente la determinará el médico que prescribe variando
generalmente la dosificación de acuerdo con la edad, el peso y la
respuesta del paciente individual, así como de la gravedad de los
síntomas del paciente.
En una aplicación ilustrativa, una cantidad
adecuada de un compuesto se administra a un mamífero que recibe
tratamiento para el cáncer. La administración se produce en una
cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y
aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente
entre 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 40 mg/kg de peso
corporal al día.
Los compuestos de la presente invención descritos
en los Ejemplos se ensayaron mediante los ensayos descritos a
continuación y se descubrió que tenían actividad inhibidora de
quinasa. En la bibliografía se conocen otros ensayos y podrían
realizarse fácilmente por parte de los especialistas en la técnica.
(Véase, por ejemplo, Dhanabal y col., Cancer Res.
59:189-197; Xin y col., J. Biol. Chem.
274:9116-9121; Sheu y col., Anticancer Res.
18:4435-4441; Ausprunk y col., Dev. Biol.,
38:237-248; Gimbrone y col., J. Natl. Cancer
Inst. 52:413-427; Nicosia y col., In
Vitro 18:538-549).
La actividad de la quinasa del receptor VEGF se
mide mediante la incorporación de fosfato radiomarcado en ácido
poliglutámico, tirosina, sustrato 4:1 (pEY). El producto pEY
fosforilado se purga en una membrana de filtro y la incorporación de
fosfato radiomarcado se cuantifica mediante contador de
escintilación.
Los dominios de la tirosina quinasa intracelular
de KDR humano (Terman, B.I. y col., Oncogene (1991) vol. 6, págs.
1677-1683) y Flt-1 (Shibuya, M. y
col., Oncogene (1990) vol. 5, págs. 519-524) se
clonaron como proteínas de fusión del gen glutatión
S-transferasa (GST). Esto se realizó clonando el
dominio citoplásmico de la quinasa de KDR en forma de una fusión en
fase en los extremos carboxi del gen GST. Las proteínas de fusión
del dominio de GST-quinasa recombinantes solubles se
expresaron en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf21)
(Invitrogen) usando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T,
Pharmingen).
Los demás materiales usados y sus composiciones
fueron los siguientes:
Tampón de lisis: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl
0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,5%,
glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y
aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todo Sigma).
Tampón de lavado: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl
0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,05%,
glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y
aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.
Tampón de diálisis: Tris 50 mM pH 7,4,
NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al
0,05%, glicerol al 50%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y
aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.
10 X Tampón de reacción: Tris 200 mM, pH
7,4, NaCl 1,0 M, MnCl_{2} 50 mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina
de suero bovino (Sigma).
Tampón de dilución enzimática: Tris 50 mM,
pH 7,4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM, glicerol al 10%, 100 mg/ml de BSA.
10 X Sustrato: 750 \mug/ml de poli(ácido
glutámico, tirosina; 4:1) (Sigma).
Solución de interrupción: ácido
tricloroacético al 30%, pirofosfato sódico 0,2 M (ambos Fisher).
Solución de lavado: ácido tricloroacético
al 15%, pirofosfato sódico 0,2 M.
Placas de filtro: Millipore #MAFC NOB,
placa de 96 pocillos de fibra de vidrio GF/C.
1. Se infectaron células Sf21 con virus
recombinante en múltiples infecciones de 5 partículas de
virus/célula y se cultivaron a 27ºC durante 48 horas.
2. Todas las etapas se realizaron a 4ºC. Las
células infectadas se recogieron por centrifugación a 1000 X g y se
lisaron a 4ºC durante 30 minutos con 1/10 volumen de tampón de lisis
seguido de centrifugación a 100.000 X g durante 1 hora.
Después, el sobrenadante se pasó sobre una
columna de glutatión Sepharose (Pharmacia) equilibrada en tampón de
lisis y se lavó con 5 volúmenes del mismo tampón seguido de 5
volúmenes de tampón de lavado. La proteína GST-KDR
recombinante se eluyó con tampón de lavado/glutatión reducido 10 mM
(Sigma) y se dializó frente a tampón de lisis.
1. Añadir 5 \mul del inhibidor o control al
ensayo en DMSO al 50%.
2. Añadir 35 \mul de mezcla de reacción que
contiene 5 \mul de 10 X tampón de reacción, 5 \mul de ATP 25
mM/10 \muCi de [^{33}P]ATP (Amersham) y 5 \mul de 10 X
sustrato.
3. Empezar la reacción mediante la adición de 10
\mul de KDR (25 nM) en tampón de dilución enzimática.
4. Mezclar e incubar a temperatura ambiente
durante 15 minutos.
5. Interrumpir mediante la adición de 50 \mul
de solución de interrupción.
6. Incubar durante 15 minutos a 4ºC.
7. Transferir una alícuota de 90 \mul a una
placa de filtro.
8. Aspirar y lavar tres veces con solución de
lavado.
9. Añadir 30 \mul de cóctel de escintilación,
cerrar herméticamente la placa y contar en un contador de
escintilación Wallac Microbeta.
Las células endoteliales de vena umbilical humana
(HUVEC) en cultivo proliferan en respuesta al tratamiento de VEGF y
pueden usarse en forma de un sistema de ensayo para cuantificar los
efectos de los inhibidores de quinasa de KDR en la estimulación de
VEGF. En el ensayo descrito, se tratan monocapas de HUVEC quiescente
con un vehículo o compuesto de ensayo dos horas antes de la adición
de VEGF o del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).
La respuesta mitogénica a VEGF o a bFGF se determina midiendo la
incorporación de [^{3}H]timidina en ADN celular.
HUVEC: se obtienen HUVEC congeladas como
aislados de cultivo primario en Clonetics Corp. Las células se
mantienen en medio de crecimiento endotelial (EGM; Clonetics) y se
usan para ensayos mitogénicos descritos más adelante en los pasajes
3-7.
Placas de Cultivo: placas de cultivo
tisular de poliestireno de 96 pocillos NUNCLON (NUNC Nº 167008).
Medio de Ensayo: Modificación de Dulbecco
de Medio de Eagle que contiene 1 g/ml de glucosa (DMEM de baja
glucosa, Mediatech) más suero bovino fetal al 10% (v/v)
(Clonetics).
Compuestos de Ensayo: Las soluciones madre
de trabajo de compuestos de ensayo se diluyen en serie en
dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) a una concentración 400 veces mayor
que sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales a
1X concentración se realizan directamente en el medio de ensayo
inmediatamente antes de la adición a células.
10X Factores de Crecimiento: Las
soluciones de VEGF_{165} humano (500 ng/ml; R&D Systems) y
bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se preparan en medio de ensayo.
10X [^{3}H]Timidina:
[Metil-^{3}H]timidina (20 Ci/mmol;
Dupont-NEN) se diluye en 80 \muCi/ml en DMEM de
glucosa baja.
Medio de Lavado Celular: Solución salina
equilibrada de Hank (Mediatech) que contiene 1 mg/ml de albúmina de
suero bovino (Boehringer-Mannheim).
Solución de Lisis Celular: NaOH 1 N,
Na_{2}CO_{3} al 2% (p/v).
1. Las monocapas de HUVEC mantenidas en EGM se
recogen por tripsinización y se cultivan en placas a una densidad de
4000 células por 100 \mul de medio de ensayo por pocillo en placas
de 96 pocillos. Se deja de cultivar las células durante 24 horas a
37ºC en una atmósfera humidificada que contiene CO_{2} al 5%.
2. El medio de detención del crecimiento se
reemplaza por 100 \mul de medio de ensayo que contiene el vehículo
(DMSO al 0,25% [v/v]) o la concentración final deseada del compuesto
de ensayo. Todas las determinaciones se realizan por triplicado.
Después, las células se incuban a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2
horas para dejar que los compuestos de ensayo entren en las
células.
3. Después de un período de pretratamiento de 2
horas, las células se estimulan por la adición de 10 \mul/pocillo
de medio de ensayo, 10X solución de VEGF o 10X solución de bFGF.
Después, las células se incuban a 37ºC y CO_{2} al 5%.
4. Después de 24 horas en presencia de factores
de crecimiento, se añade 10X [^{3}H]timidina (10
\mul/pocillo).
5. Tres días después de la adición de
[^{3}H]timidina, se retira el medio por aspiración, y las
células se lavan dos veces con medio de lavado celular (400
\mul/pocillo seguido de 200 \mul/pocillo). Después, las células
adherentes lavadas se solubilizan mediante la adición de solución de
lisis celular (100 \mul/pocillo) y calentando a 37ºC durante 30
minutos. Los lisados celulares se transfieren a viales de
escintilación de vidrio de 7 ml que contienen 150 \mul de agua. Se
añade cóctel de escintilación (5 ml/vial) y se determina la
radiactividad asociada a células mediante espectroscopia de
escintilación de líquidos.
En función de los ensayos anteriores, los
compuestos de fórmula I son inhibidores de VEGF y de esta forma son
útiles para la inhibición de la angiogénesis, tal como en el
tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, retinopatía
diabética y en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, tumores
sólidos. Los presentes compuestos inhiben la mitogénesis estimulada
por VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo con
valores de CI_{50} entre 0,01-5,0 \muM. Estos
compuestos también muestran selectividad sobre tirosina quinasas
relacionadas (por ejemplo, FGFR1 y la familia de Src; para una
relación entre quinasas Src y quinasas de VEGFR, véase Eliceiri y
col., Molecular Cell, Vol. 4, págs. 915-924,
diciembre de 1999).
Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar a
una mayor comprensión de la invención. Los materiales particulares
empleados, especies y afecciones pretenden ser ilustrativos de la
invención y no limitar el alcance razonable de la misma.
Esquema
1
Se calentaron ácido
dihidro-quinolin-3-carboxílico
1-1 (500 mg, 2,64 mmol, 1 equiv., preparado mediante
el procedimiento de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J.
Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589) y
1,2-fenilendiamina (344 mg, 3,18 mmol, 1,20 equiv.)
en ácido polifosfórico (15 ml) en una atmósfera de argón a 200ºC
durante 4,5 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en hielo
(200 g) y la mezcla resultante se dejó en reposo durante una noche
(20 h). El precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se
secó al aire, dando el compuesto del título en forma de un sólido de
color oliva. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
\delta 12,58 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,94 (d a, 1H, J = 7,5
Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,6, 2,9), 7,63 (t a, 1H, J =
7,5 Hz), 7,42 (d a, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (dd, 2H, J =
5,9, 2,9), 7,25 (t a, 1H, J = 7,5 Hz); EMAR
(electronebulización TF/RCI) calculado para C_{16}H_{12}N_{3}O
[M+H] 262,0975, encontrado 262,0981; anál. calc. para
C_{16}H_{11}N_{3}O + 1,10 H_{3}PO_{4} + 0,75 H_{2}O: C,
50,23; H, 4,16; N, 10,98. Encontrado C, 50,24; H, 4,21; N,
10,93.
Los compuestos 1-3 a
1-6 mostrados a continuación se sintetizaron
mediante el mismo protocolo mostrado en el Esquema 1 usando la
fenilendiamina sustituida apropiadamente.
Una suspensión de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico
1-1 (500 mg, 2,64 mmol, 1 equiv.) y
3,4-diaminotolueno (646 mg, 5,29 mmol, 2,00 equiv.)
en ácido polifosfórico (10 ml) se calentó en una atmósfera de argón
a 200ºC durante 2 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en
hielo (200 g) y la mezcla resultante se dejó en reposo hasta que se
disolvió todo el ácido polifosfórico. El precipitado se filtró, se
lavó con agua (200 ml) y se secó al aire. El sólido de color oliva
se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico (200 ml)
y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró, dando 1-3 en forma de un
sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) isómero
rotacional principal unido a hidrógeno: \delta 15,20 (s a, 1H),
14,30 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,77 (d a, 1H, J = 7,6 Hz),
7,61 (d a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (t a, 1H, J = 7,5
Hz), 7,37 (s a, 1H), 7,36 (d a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (t a,
1H, J = 7,6), 7,14 (d a, 1H, J = 8,2 Hz), 2,52 (s,
3H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O [M+H]^{+} 276,1131, encontrado
276,1132; CCF (EtOAc al 40% en hexano) R_{f} = 0,10.
Una suspensión de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico
1-1 (300 mg, 1,59 mmol, 1 equiv.) y
4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina
(432 mg, 3,17 mmol, 2,00 equiv.) en ácido polifosfórico (10 ml) se
calentó en una atmósfera de argón a 200ºC durante 1,5 h. La mezcla
de reacción caliente se vertió en hielo (100 g) y la mezcla
resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió todo el ácido
polifosfórico. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 ml) y
se secó al aire. El sólido de color oliva se repartió entre una
solución acuosa de bicarbonato sódico (500 ml) y acetato de etilo
(500 ml) ayudado por sonicación. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró, dando 1-4 en forma de
un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
\delta 12,63 (s a, 1H), 12,46 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,91 (d a,
1H, J = 7,3 Hz), 7,57 (td, 1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,43
(s a, 2H), 7,41 (d a, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (t a, 1H,
J = 7,3), 2,32 (s, 6H); EMAR (electronebulización TF/RCI)
calculado para C_{18}H_{16}N_{3}O [M+H]^{+} 290,1288,
encontrado 290,1286.
Una suspensión de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico
1-1 (300 mg, 1,59 mmol, 1 equiv.) y
4-fluoro-1,2-fenilendiamina
(400 mg, 3,17 mmol, 2,00 equiv.) en ácido polifosfórico (10 ml) se
calentó en una atmósfera de argón a 200ºC durante 1,5 h. La mezcla
de reacción caliente se vertió en hielo (100 g) y la mezcla
resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió todo el ácido
polifosfórico. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 ml) y
se secó al aire. El sólido rojizo se repartió entre una solución
acuosa de bicarbonato sódico (200 ml) y acetato de etilo (200 ml)
ayudado por sonicación. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró, dando 1-5 en forma de un
sólido rojo. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
isómero rotacional principal unido a hidrógeno \delta 12,75 (s a,
1H), 12,48 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,96 (d a, 1H, J = 7,9
Hz), 7,69 (dd a, 1H, J = 8,5, 5,1), 7,63 (t a, 1H, J =
7,5 Hz), 7,49 (d a, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d a, 1H, J
= 8,1 Hz), 7,30 (t a, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (d a, 1H,
J = 9,2 Hz); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para
C_{16}H_{11}FN_{3}O [M+H]^{+} 280,0881, encontrado
280,0890.
Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo
(3,7 ml, 42 mmol, 8,0 equiv.) y DMF (20 \mul, cat.) a una
suspensión de ácido
2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico
(1,0 g, 5,30 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a 23ºC y la
mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se observó desprendimiento
de gas mientras la mezcla de reacción se hacía homogénea durante
este período de tiempo. La solución resultante se concentró, dando
un sólido blanco (1,34 g). A una solución de una fracción de este
sólido (50 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron
secuencialmente 2,3-diaminotolueno (41 mg, 0,33
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (135 \mul, 0,774 mmol). La
mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 1 h, después se repartió
entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y
diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. Una mezcla del residuo y
ácido polifosfórico (5 ml) se calentó a 200ºC durante 2 h. Después,
la mezcla caliente se vertió en hielo (50 g) y se dejó en reposo
durante 20 h. La mezcla acuosa se basificó a pH 5 con bicarbonato
sódico sólido, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa
(H_{2}O/CH_{3}CN p/TFA al 0,1%), dando 1-6 en
forma de una sal de ácido trifluoroacético. La sal se repartió entre
solución acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (50
ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró,
dando 1-6 libre en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,07 (s,
1H), 8,05 (d a, 1H, J = 1,1 Hz), 7,62 (t a, 1H, J =
7,1 Hz), 7,54 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 7,44 (d a, 1H, J
= 7,7 Hz), 7,30 (t a, 1H, J = 7,3 Hz), 7,09 (t, 1H, J
= 7,7 Hz), 7,01 (d a, 1H, J = 7,3 Hz), 2,61 (s, 3H); EMAR
(electronebulización TF/RCI) calculado para C_{17}H_{14}N_{3}O
[M+H]^{+}276,1131, encontrado 276,1142.
Esquema
2
Se añadió cuidadosamente hidruro sódico (95%, 700
mg, 27,7 mmol, 2,25 equiv.) a una solución de
4-amino3-nitrofenol (1,90 g, 12,3
mmol, 1 equiv.) en DMF (30 ml) a 23ºC y la mezcla azul resultante se
agitó durante 10 min. Se añadió monoclorhidrato de
1-(2-cloroetil)piperidina (2,50 g, 13,6 mmol,
1,10 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 20 h.
La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y después se repartió entre
agua (800 ml) y acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato
sódico (500 ml) y después con salmuera (500 ml), después se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}), dando 2-2 en forma de un aceite
naranja oscuro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (d,
1H, J = 2,2 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 9, 2,2 Hz), 6,75
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,90 (s a, 2H), 4,06 (t, 2H, J =
6,0 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,52 (m, 4H), 1,62 (m,
4H), 1,44 (m, 2H). CCF (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}),
R_{f} = 0,14.
Una mezcla de 2-2 (2,9 g, 10,9
mmol, 1 equiv.) y polvo de cinc (7,1 g, 109 mmol, 10 equiv.) en
ácido acético glacial (100 ml) se calentó a 60ºC durante 1 h. Se
añadió más polvo de cinc (7,1 g, 109 mmol, 10 equiv.) y el
calentamiento a 60ºC se continuó durante 1 h. Los sólidos se
filtraron sobre una capa de Celite® y se lavaron con ácido acético
(100 ml). El filtrado combinado se concentró y el residuo se
disolvió de nuevo repetidamente (2 x) en tolueno (100 ml) y se
concentró, dando 2-3 en forma de una sal de ácido
multiacético (6,2 g, aceite viscoso). La mitad de este producto (3,1
g) se repartió entre una solución acuosa 1 N de NaOH (200 ml) y
diclorometano (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró, dando 2-3 en forma de su base
libre. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) sal de ácido multiacético
\delta 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,47 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,23 (t, 2H,
J = 4,7 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,44 (m, 4H),
1,86 (m, 4H), 1,67 (m, 2H).
Una mezcla de clorhidrato del ácido
2-cloro-quinolin-3-carboxílico
(2-4, 1,0 g, 4,1 mmol, 1 equiv., preparado mediante
el procedimiento de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J.
Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589),
2-3 (1,2 g, 5,1 mmol, 1,2 equiv.), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(920 mg, 4,8 mmol, 1,2 equiv.),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(650 mg, 4,8 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (1,3 ml, 9,6 mmol, 2,3
equiv.) en DMF (50 ml) se agitó a 23ºC durante 72 h. La mezcla de
reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de
etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200
ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (2 x 200 ml), después se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} inicialmente, graduado a MeOH
al 10% en CH_{2}Cl_{2}), dando 2-5 en forma de
un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,66 (s, 1H), 8,06 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 8,04 (s a, 1H),
7,91 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 6,8, 1,8
Hz), 7,64 (td, 1H,7-6,8, 1,8 Hz), 7,23 (d, 1H,
J = 7,8 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 7,8, 2,7 Hz), 6,39 (s,
1H), 4,09 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,98 (s a, 2H), 2,77 (t, 2H,
J = 5,4 Hz), 2,53 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
Una solución de 2-5 (150 mg,
0,353 mmol, 1 equiv.) e hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo
de Burgess, 252 mg, 1,06 mmol, 3,00 equiv.) en THF (15 ml) se
calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió más reactivo de
Burgess (84 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) y el calentamiento se
continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC
y después se repartió entre agua (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x
100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1
(20 ml) de dioxano y solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y la
solución resultante se calentó a 90ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción se enfrió a 23ºC, después se repartió entre una solución
acuosa 1 N de hidróxido sódico (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} inicialmente,
variando gradualmente a MeOH al 15% en CH_{2}Cl_{2}), dando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,88 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (t, 1H, J =
7,7 Hz), 7,17 (s a, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 4,20
(t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,65
(m, 4H), 1,67 (m, 4H), 1,52 (m, 2H). EMAR (electronebulización
TF/RCI) calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{2}
[M+H]^{+} 389,1972, encontrado 389,1952.
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siguiente)
\newpage
Esquema
3
Se añadió cuidadosamente hidruro sódico (95%, 660
mg, 26,1 mmol, 2,04 equiv.) a una solución de
4-amino-3-nitrofenol
(2,00 g, 12,8 mmol, 1 equiv.) en DMF (50 ml) a 23ºC y la mezcla azul
resultante se agitó durante 10 min. Se añadió monoclorhidrato de
1-(2-cloropropil)piperidina (2,66 g, 13,4
mmol, 1,05 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante
4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, después se repartió
entre una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (500 ml) y
diclorometano (4 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando
3-1 en forma de un aceite amarillo que cristalizó
tras el reposo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (d,
1H, J = 2,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 6,75
(d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,86 (s a, 2H), 3,98 (t, 2H, J =
6,4 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,40 (m, 4H), 1,96 (p, 2H,
7 = 7,0 Hz), 1,59 (m, 4H), 1,44 (m,2H).
Una mezcla de 3-1 (2,80 g, 10,0
mmol, 1 equiv.) y Pd al 10%/C (2,00 g, 1,88 mmol en Pd, 0,188
equiv.) en acetato de etilo (100 ml) se agitó en un globo de
hidrógeno durante 16 h. El catalizador se filtró en una capa de
celite y se lavó con acetato de etilo (300 ml). El filtrado
combinado se concentró, dando 3-2 en forma de un
aceite incoloro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,65 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,26 (dd,
1H, J = 8,3, 2,7 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,50
(s a, 2H), 3,06 (s a, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,39 (m,
4H), 1,93 (p, 2H, J = 7,1 Hz), 1,59 (m, 4H), 1,44 (m,
2H).
Una mezcla de clorhidrato del ácido
2-cloro-quinolin-3-carboxílico
(2-4, 1,5 g, 6,1 mmol, 1 equiv., preparado mediante
el procedimiento de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J.
Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589),
3-2 (2,3 g, 9,2 mmol, 1,5 equiv.), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,4 g, 7,3 mmol, 1,2 equiv.),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(1,0 g, 7,3 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (2,6 ml, 18 mmol, 3,0
equiv.) en DMF (100 ml) se agitó a 23ºC durante 6 h. La mezcla de
reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (500 ml) y
acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase orgánica se lavó con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 ml) y salmuera (200
ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo
se suspendió en hexanos (200 ml) con la ayuda de sonicación y los
sólidos se filtraron, dando 3-3 en forma de un
sólido pardo sucio. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69
(s, 1H), 8,07 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (s a, 1H), 7,92 (d
a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 6,8, 1,8 Hz),
7,64 (td, 1H, J = 6,8, 1,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 7,8, 2,7 Hz), 6,39 (s, 1H), 3,98 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 3,98 (s a, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 7,2
Hz), 2,40 (m, 4H), 1,97 (p, 1H, J = 7,2 Hz), 1,60 (m, 4H),
1,46 (m, 2H).
Se añadió hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo
de Burgess, 814 mg, 3,42 mmol, 3,00 equiv.) a una solución de
3-3 (500 mg, 1,14 mmol, 1 equiv.) en THF (20 ml) a
temperatura de reflujo y la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 10 min. Se añadió más reactivo de Burgess (814 mg, 3,42
nimol, 3,00 equiv.) y el calentamiento se continuó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, después se repartió
entre una solución semi-saturada acuosa de
bicarbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase
acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 100 ml) y después
las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 (20 ml) de
dioxano y una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y la solución
resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción
se enfrió a 23ºC, después se repartió entre una solución acuosa 1 N
de hidróxido sódico (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}), dando
3-4 en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 7,62 (td, 1H, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J =
7,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J =
8,8, 2,4 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,58 (t, 2H, J
= 7,8 Hz), 2,50 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para
C_{24}H_{27}N_{4}O_{2} [M+H]^{+} 403,2128,
encontrado 403,2128.
Esquema
4
Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo
(3,0 ml, 34 mmol, 8,3 equiv.) y DMF (10 \mul, cat.) a una
suspensión de clorhidrato del ácido
2-cloro-quinolin-3-carboxílico
(1,0 g, 4,1 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 23ºC y la
mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se observó desprendimiento
de gas mientras la mezcla de reacción se volvía homogénea durante
este período de tiempo. La solución resultante se concentró.
Después, se añadió una solución del residuo en CH_{2}Cl_{2} (30
ml) a una solución de 3,4-diaminobenzoato de metilo
(800 mg, 4,8 mmol, 1,2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina
(1,2 ml, 6,9 mmol, 1,7 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 23ºC.
La solución resultante se agitó durante 30 min, tiempo durante el
cual se formó un precipitado blanco fino. La mezcla de reacción se
repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). El precipitado suspendido en
la fase orgánica se filtró en una frita de vidrio, se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se dejó secar al aire, dando
4-3 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,73 (s, 1H), 8,10 (d a, 1H, J =
7,9 Hz), 8,03 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), 8,02 (d, 1H, J =
1,9 Hz), 7,92 (td, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, 7 = 8,5,
1,9 Hz), 7,74 (t a, 1H, J = 7,1 Hz), 6,89 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 3,87 (s, 3H).
Una solución de 4-3 (400 mg, 1,12
mmol, 1 equiv.) e hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo
de Burgess, 800 mg, 3,37 mmol, 3,00 equiv.) en THF (30 ml) se
calentó a reflujo durante 1 h. Después, se añadió más reactivo de
Burgess (800 mg, 3,37 mmol, 3,00 equiv.) en dos porciones iguales
(400 mg) mientras el calentamiento se continuaba durante 1 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar y después se repartió entre agua
(300 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 100%), dando
4-4 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,83 (s, 1H), 8,39 (s a, 1H), 8,09 (d a,
1H, J = 9,1 Hz), 8,04 (d a, 1H, J = 8,8 Hz), 8,02 (dd,
J = 9,2, 1,7 Hz), 7,92 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,74
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz),
3,97 (s, 3H).
Una solución de 4-4 (20 mg, 0,059
mmol, 1 equiv.) en una mezcla 1:1 (30 ml) de una solución acuosa 6 N
de ácido clorhídrico y dioxano se calentó a reflujo durante 4 h. La
mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y se basificó a pH 12 con una
solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La mezcla acuosa resultante
se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(acetato de etilo al 100%), dando 4-5 en forma de un
sólido blanco. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido
clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El residuo se suspendió en cloroformo (10 ml) ayudado
por sonicación, después se filtró y se secó al aire, dando
4-6 en forma de un sólido blanco. Espectros de
4-5: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,73
(s a, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,43 (s a, 1H), 8,04 (d a, 1H, J =
8,3 Hz), 7,83 (d a, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (t a, 1H, J
= 7,5 Hz), 7,40-7,26 (m, 3H), 3,97 (s, 3H); EMAR
(electronebulización TF/RCI) calculado para
C_{18}H_{14}N_{3}O_{3} [M+H]^{+} 320,1030,
encontrado 320,1029; CCF (EtOAc al 100%), R_{f} = 0,49.
Espectros de 4-6: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 9,05 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,97 (dd,
1H, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,89 (d a, 1H, J = 6,8 Hz), 7,73
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,66 (t a, 1H, J = 7,1 Hz), 7,45
(d a, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (t a, 1H, J = 7,4 Hz),
3,97; EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para
C_{17}H_{12}N_{3}O_{3} [M+H]^{+} 306,0873,
encontrado 306,0870; CCF (EtOAc al 100%), R_{f} = 0,25,
Una mezcla de 4-4 (210 mg, 0,622
mmol, 1 equiv.) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (3,11
ml, 3,11 mmol, 5,00 equiv.) en t-BuOH (10 ml) se calentó a
55ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, después se
diluyó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml). La mezcla resultante
se extrajo con éter etílico (2 x 200 ml, desechado), después se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 2. La solución
ácida se extrajo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter
etílico (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron, dando 4-7 en forma de un sólido
castaño. ^{1}HNMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,85 (s, 1H),
8,42 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,12 (d a, 1H, J = 8,3 Hz),
8,06 (d a, 1H, J = 8,1 Hz), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,4
Hz), 7,94 (td, 1H, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,75 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 7,74 (td, 1H, J = 7,4, 1,4 Hz).
Una mezcla de 4-7 (120 mg, 0,371
mmol, 1 equiv.), 1-(2-aminoetil) pirrolidina (94,0
\mul, 0,741 mmol, 2,00 equiv.), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(142 mg, 0,741 mmol, 2,00 equiv.),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(101 mg, 0,741 mmol, 2,00 equiv.) y trietilamina (103 \mul, 0,741
mmol, 2,00 equiv.) en DMF (5 ml) se agitó a 23ºC durante 72 h. La
mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre una
mezcla 1:1 (100 ml) de una solución acuosa de bicarbonato sódico,
salmuera y acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada
se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se suspendió
en éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación, después se filtró y
se secó al aire, dando un sólido castaño. Una suspensión del sólido
en una mezcla 1:1 (50 ml) de una solución acuosa 6 N de ácido
clorhídrico y dioxano se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (100 ml) y la mezcla acuosa resultante
se basificó a pH 12 con hidróxido sódico sólido, después se extrajo
con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se
suspendió en éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación, después se
filtró y se secó al aire, dando 4-8 en forma de un
sólido blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
\delta 9,13 (s, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,19 (d a, 1H, J = 6,8
Hz), 7,98 (d a, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (s a, 1H), 7,64 (td,
1H, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31
(t a, 1H, J = 7,3 Hz), 3,69 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (m,
2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 (m, 4H); EMAR (electronebulización TF/RCI)
calculado para C_{23}H_{24}N_{5}O_{2}
[M+H]^{+}402,1924, encontrado 402,1928.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
Una mezcla de
4-cloro-2-nitrobenzaldehído
(7-1, 3,00 g, 16,0 mmol, 1 equiv.) y paladio sobre
carbono al 10% (0,850 g, 0,800 mmol, 0,05 equiv.) en etanol (50 ml)
se agitó en un globo de hidrógeno durante 2 h a 23ºC. El catalizador
se filtró en una capa de celite y se lavó con etanol (50 ml). El
filtrado combinado se concentró a 20 ml, después se le añadieron
malonato de dietilo (3,92 ml, 25,8 mmol, 1,61 equiv.) y piperidina
(0,638 ml, 6,45 mmol, 0,403 equiv.). La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 48 h. La mezcla se dejó enfriar a 23ºC y el
precipitado se filtró y se lavó con etanol frío (30 ml), dando éster
etílico del ácido
6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico
(7-2) en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H
RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 8,46 (s, 1H), 7,96
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,64 (dd, 1H, y = 8,8, 2,4 Hz), 7,33 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 4,28 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 1,30 (t,
3H, J = 7,1 Hz).
Una mezcla de éster etílico del ácido
6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico
(7-2, 43 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) y
1,2-fenilendiamina (37 mg, 0,34 mmol, 2,0 equiv.) en
ácido polifosfórico (3 ml) se calentó a 200ºC durante 2,5 h. La
mezcla de reacción caliente se vertió en agua enfriada con hielo (20
ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo hasta que se disolvió
todo el ácido polifosfórico. La suspensión ácida se neutralizó con
una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y después se
extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fases orgánicas se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se suspendió en
éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación y los sólidos se
filtraron, dando
3-(benzoimidazol-2-il)-6-cloro-quinolin-2-ona
(7-3) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,66 (s a, 1H), 12,58
(s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,73 (m,
1H), 7,66 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,44 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (m, 2H); EMAR
(electronebulización TF/RCI) calculado para C_{16}H_{11}N_{3}O
[M+H]^{+} 296,0591, encontrado 296,0602.
\newpage
Esquema
8
Se añadieron secuencialmente hidruro sódico (95%,
141 mg, 5,59 mmol. 1,00 equiv.) y
2,6-difluoronitrobenceno (8-1, 900
mg, 5,59 mmol, 1,00 equiv.) a una solución de
1-(2-hidroxietil)piperidina (0,742 ml, 5,59
mmol, 1 equiv.) en DMF (10 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se
calentó a 23ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla se repartió entre
agua (300 ml) y acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2} inicialmente, variando gradualmente a MeOH al 5%
en CH_{2}Cl_{2}), dando 8-2 en forma de un
aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,38 (ddd, 1H, J = 14,8, 8,6, 6,2 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,22 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,0), 2,48 (m, 4H),
1,58 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
Se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo
(1,58 ml, 18,1 mmol, 5,00 equiv.) y N,N-dimetilformamida (10
\mul, cat.) a una suspensión de 2-4 (750 mg, 3,61
mmol, 1 equiv.) en diclorometano (50 ml) a 23ºC y la mezcla
resultante se agitó durante 1 h. La mezcla homogénea se concentró y
el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). Se pasó gas
amoniaco a través de esta solución durante aproximadamente 1 min. La
mezcla turbia se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml)
y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
residuo se suspendió en una mezcla 1:1 de éter etílico y hexano y
los sólidos se filtraron, dando 8-3 en forma de un
sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (s,
1H), 8,06(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,64 (t, 1H, J =
7,2 Hz), 6,72 (s a, 1H), 6,07 (s a, 1H).
Se añadieron secuencialmente hidruro sódico (95%,
19 mg, 0,74 mmol, 1,0 equiv.) y una solución de 8-2
(200 mg, 0,740, 1 equiv.) en DMF (2 ml) a una solución de
8-3 (153 mg, 0,740 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml) a
23ºC. La mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 16 h. La mezcla
de reacción se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (2 x
100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (CHCl_{3} saturado con NH_{3}
inicialmente, variando gradualmente a MeOH al 5% en
CHCl_{3}saturado con NH_{3}), dando 8-4 en forma
de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,18 (s a, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,03
(d a, 1H, 7 = 7,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,86 (td,
1H, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,66 (td, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz),
7,52 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,6, 1,0
Hz), 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 2,49 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
Una mezcla de 8-4 (60 mg, 0,13
mmol, 1 equiv.) y paladio sobre carbono al 10% (140 mg, 0,13 mmol,
1,0 equiv.) en acetato de etilo (30 ml) se agitó en una atmósfera de
hidrógeno a 23ºC durante 1 h. El catalizador se filtró en una capa
de celite y se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado
combinado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (CHCl_{3} saturado con NH_{3}), dando
8-5 en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (s, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,05 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,83 (t, 1H,
J = 7,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,12 (dd, 1H,
J = 7,7, 1,0 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,74 (d a,
1H, J = 7,0 Hz), 4,21 (s a, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 5,8
Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,51 (m, 4H), 1,61 (m, 4H),
1,46 (m, 2H).
Se añadió hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal inerte, (reactivo
de Burgess, 50 mg, 0,21 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de
8-5 (30 mg, 0,071 mmol, 1 equiv.) en THF (4 ml) a
temperatura de reflujo y la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 10 min. Se añadió más reactivo de Burgess (50 mg, 0,21 mmol,
3,0 equiv.) y el calentamiento se continuó durante 20 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y después se repartió entre agua
(40 ml) y acetato de etilo (2 x 40 ml). La fase acuosa se extrajo de
nuevo con diclorometano (40 ml) y después las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se disolvió en una mezcla 1:1 (5 ml) de dioxano y una
solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y la solución resultante se
calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a
23ºC y después se repartió entre una solución acuosa 1 N de
hidróxido sódico (30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (CHCl_{3} saturado con NH_{3} inicialmente,
variando gradualmente a MeOH al 3% en CHCl_{3} saturado con
NH_{3}), dando 8-6 en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) isómero rotacional principal)
\delta 11,99 (s a, 1H), 9,57 (s a, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,83 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,58 (td, 1H, J = 7,3, 1,2 Hz),
7,35-7,14 (m, 4H), 6,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
4,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,58 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,48 (m, 2H). EMAR (electronebulización
TF/RCI) calculado para C_{23}H_{25}N_{4}O_{2}
[M+H]^{+} 389,1978, encontrado 389,1979.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
Una mezcla de
4-cloro-2-nitrobenzaldehído
(9-1, 495 mg, 2,64 mmol, 1 equiv.) y paladio sobre
carbono al 10% (0,280 g, 0,264 mmol, 0,100 equiv.) en etanol (20 ml)
se agitó en una atmósfera de hidrógeno 1 h a 23ºC. El catalizador se
filtró en una capa de celite y se lavó con etanol (20 ml). El
filtrado combinado se concentró a 20 ml y después se añadieron
malonato de dietilo (0,801 ml, 5,28 mmol, 2,00 equiv.) y piperidina
(0,130 ml, 1,32 mmol, 0,500 equiv.). La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a 23ºC y el
precipitado se filtró y se lavó con etanol frío (10 ml), dando éster
etílico del ácido
7-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico
(9-2) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400
MHz, (CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,4,
1,8 Hz), 4,46 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 1,46 (t, 3H,
J = 7,1 Hz).
Una mezcla de 9-2 (30 mg, 0,12
mmol, 1 equiv.) y 1,2-fenilendiamina (39 mg, 0,36
mmol, 3,0 equiv.) en ácido polifosfórico (3 ml) se calentó a 200ºC
durante 3 h. La mezcla de reacción caliente se vertió en agua
enfriada con hielo (20 ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo
hasta que se disolvió todo el ácido polifosfórico. La suspensión
ácida se neutralizó con una solución saturada acuosa de bicarbonato
sódico y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
residuo se suspendió en éter etílico (50 ml) ayudado por sonicación
y los sólidos se filtraron, produciendo
3-(benzoimidazol-2-il)-7-cloro-quinolin-2-ona
(9-3) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,63 (s a, 1H), 12,53
(s a, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,72 (m,
1H), 7,65 (m, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,5, 1,9
Hz), 7,21 (m, 2H); EMAR (electronebulización TF/RCI) calculado para
C_{16}H_{11}N_{3}O [M+H] 296,0585, encontrado 296,0590.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
Una solución de 3-aminofenol
(5,00 g, 45,8 mmol, 1 equiv.) y dicarbonato de di-t-butilo
(10,0, 45,8 mmol, 1,00 equiv.) en t-BuOH (100 ml) se calentó
a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se
concentró, dando 3-hidroxifenilcarbamato de
terc-butilo (12-2) en forma de un aceite
incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (m, 2H),
6,74 (ddd, 1H, J = 8,6, 2,0, 0,6 Hz), 6,52 (ddd, 1H,
J = 8,6, 2,0, 0,6 Hz), 6,44 (s a, 1H), 4,79 (s, 1H),
1,52
(s, 9H).
(s, 9H).
Una solución de
3-hidroxifenilcarbamato de terc-butilo
(12-2, 6,40 g, 30,6 mmol, 1 equiv.), cloruro de
t-butildime-
tilsililo (4,61 g, 30,6 mmol, 1,00 equiv.) e imidazol (2,71 g, 39,8 mmol, 1,30 equiv.) en DMF (50 ml) se agitó a 23ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre una solución semi-saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución semi-saturada de cloruro amónico (100 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenilcarbamato de terc-butilo (12-3) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,92 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,73 (m, 2H), 6,31 (ddd, 1H, J = 7,8, 1,9, 0,7 Hz), 6,20 (s a, 1H), 1,32 (s, 9H), 0,78 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).
tilsililo (4,61 g, 30,6 mmol, 1,00 equiv.) e imidazol (2,71 g, 39,8 mmol, 1,30 equiv.) en DMF (50 ml) se agitó a 23ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre una solución semi-saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución semi-saturada de cloruro amónico (100 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenilcarbamato de terc-butilo (12-3) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,92 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,73 (m, 2H), 6,31 (ddd, 1H, J = 7,8, 1,9, 0,7 Hz), 6,20 (s a, 1H), 1,32 (s, 9H), 0,78 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).
\newpage
Una solución de terc-butillitio en pentano
(1,7 M, 21,8 ml, 37,1 mmol, 2,40 equiv.) se añadió a una solución de
3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenilcarbamato
de terc-butilo (12-3, 5,00 g, 15,5 mmol, 1
equiv.) en éter etílico (150 ml) a -40ºC y la mezcla resultante se
agitó a -40ºC durante 2 h. Se añadió N,N-dimetilformamida
(9,57 ml, 124 mmol, 8,00 equiv.) y después la mezcla se calentó a
0ºC. La mezcla de reacción se repartió entre agua (500 ml) y éter
etílico (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (hexano, inicialmente, variando gradualmente a hexano
al 20% en EtOAc), dando
5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-formilfenilcarbamato
de terc-butilo (12-4) en forma de un aceite
incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,34 (s, 1H),
9,54 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J
= 7,8 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 7,8, 1,9 Hz), 1,37 (s, 9H), 0,78
(s, 9H), -0,02 (s, 6H).
Una solución de
5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-formilfenilcarbamato
de terc-butilo (12-4, 0,57 g, 2,4 mmol, 1
equiv.),
1H-bencimidazol-2-ilacetato
de etilo (0,50 g, 2,4 mmol, 1,0 equiv., preparado mediante el
procedimiento de Rahmouni, M, Derdour, A., Bazureau, J. y Hamelin
Tetrahedron Lett. 1994, 35,
4563-4564) y piperidina (0,12 ml, 1,2 mmol, 0,5
equiv.) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. La
mezcla de reacción se enfrió y se concentró. Una solución del
residuo y trifluorhidrato de trietilamina (0,38 ml, 2,3 mmol, 0,97
equiv.) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a 30ºC durante 2,5 h. El
precipitado que se formó se filtró y se secó al aire, dando
3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-hidroxi-2(1H)-quinolinona
(12-5) en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,51 (s, 1H),
12,19 (s, 1H), 10,45 (s a, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J
= 8,8 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,82 (s, 1H),
6,75 (d, 1H, 7 = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
Una solución de
2-formil-3-metoxifenilcarbamato
de terc-butilo (13-1, 0,50 g, 1,9 mmol, 1
equiv., preparado mediante el procedimiento de formilación utilizado
en los ejemplos anteriores),
1H-benzimidazol-2-ilacetato
de etilo (0,39 g, 1,9 mmol, 1,0 equiv., preparado mediante el
procedimiento de Rahmouni, M, Derdour, A., Bazureau, J. y Hamelin
Tetrahedron Lett. 1994, 55, 4563-4564)
y piperidina (0,090 ml, 0,91 mmol, 0,48 equiv.) en etanol (50 ml) se
calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y el
precipitado que se formó se filtró y se secó al aire, dando
3-(1H-benzimidazol-2-il)-8-metoxi-2(1H)-quinolinona
(13-2). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{4}) \delta 12,59 (s, 1H), 12,43 (s, 1H),
9,25 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (t, 1H,y = 8,2 Hz),
7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,85 (d,
1H, J = 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
Una mezcla de ácido
2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoIinil)-1H-benzimidazol-5-carboxílico
(4-6, 130 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.,
1-piperazincarboxilato de terc-butilo (79 mg,
0,43 mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(97 mg, 0,51 mmol, 1,2 equiv.),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(70 mg, 0,51 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (0,148 ml, 1,06 mmol,
2,50 equiv.) en DMF (5,0 ml) se agitó a 23ºC durante 20 h. La mezcla
de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x
50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron. Una solución del residuo, DMSO (10 \mul)
y agua (10 \mul) en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido
trifluoroacético (20 ml) se agitó a 23ºC durante 45 min. La mezcla
de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN p/TFA al
0,1% presente). Las fracciones deseadas se repartieron entre
solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y solución al 10% de
metanol en diclorometano (2 x 50 ml), proporcionando
3-[5-(1-piperazinilcarbonil)-1H-benzimidazoI-2-il]-2(1H)-quinolinona
(14-1) en forma de su base libre. ^{1}H RMN (500
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,83 (s, 1H), 8,59 (s,
1H), 7,74 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 3,61 (m
a, 1H), 3,60 (m a, 1H), 3,32 (m a, 1H), 1,98 (m a, 1H), 1,89 (m a,
1H), 1,62 (m a, 2H).
Se preparó
3-{5-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona
mediante el mismo procedimiento usado para preparar
14-1 anteriormente. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,80 (s a, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,97
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,45 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H,
J = 1,6 Hz), 3,70 (m a, 1H), 3,02 (m a, 2H), 2,89 (m a, 2H),
1,78 (m a, 2H), 1,24 (m a, 2H).
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse
mediante los protocolos descritos anteriormente y modificaciones de
los mismos. Los materiales de partida y reacciones requeridos serán
fácilmente evidentes para el especialista.
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Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula I
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
Z es
a es 0 ó
1;
b es 0 ó 1;
s es 1 ó 2;
t es 1, 2 ó 3;
X = Y es C=C;
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{6},
- 5)
- CO_{2}H,
- 6)
- halo,
- 7)
- OH,
- 8)
- O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
- 9)
- CN y
- 10)
- (C=O)_{a}O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- alquilo C_{1}-C_{6}, y
- 4)
- SO_{2}R^{a},
R^{4} se selecciona entre:
- 1)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}-arilo,
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}-aquinilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- CO_{2}H,
- 6)
- halo,
- 7)
- OH,
- 8)
- O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
- 9)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},
- 10)
- CN,
- 11)
- (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y
- 12)
- (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
dicho alquilo, arilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre
R^{6};
R^{6} es:
- 1)
- (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}-arilo,
- 3)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 4)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,
- 6)
- CO_{2}H,
- 7)
- halo,
- 8)
- CN,
- 9)
- OH,
- 10)
- O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
- 11)
- O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},
- 12)
- oxo,
- 13)
- CHO,
- 14)
- (N=O)R^{7}R^{8}, y
- 15)
- (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\newpage
dicho alquilo, arilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre
R^{6a},
R^{6a} se selecciona entre:
- 1)
- (C=O)_{r}O_{s}-alquilo (C_{1}-C_{10}), donde r y s son independientemente 0 ó 1,
- 2)
- O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), donde r es 0 ó 1,
- 3)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, donde m es 0, 1 ó 2,
- 4)
- oxo,
- 5)
- OH,
- 6)
- halo,
- 7)
- CN,
- 8)
- alquenilo (C_{2}-C_{10}),
- 9)
- alquinilo (C_{2}-C_{10}),
- 10)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
- 11)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,
- 12)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,
- 13)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},
- 14)
- C(O)R^{a},
- 15)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},
- 16)
- C(O)H, y
- 17)
- alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,
dicho alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre
R^{b}, OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno,
CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo
C_{1}-C_{6}, oxo y
\hbox{N(R ^{b} ) _{2} ;}
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
- 3)
- (C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- 4)
- (C=O)O_{b}-arilo,
- 5)
- (C=O)O_{b}-heterociclilo,
- 6)
- alquilo C_{1}-C_{10},
- 7)
- arilo,
- 8)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 9)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 10)
- heterociclilo,
- 11)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- 12)
- SO_{2}R^{a}, y
- 13)
- (C=O)NRb_{2},
dicho alquilo, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico
de 5-7 miembros y que contiene opcionalmente, además
del nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S,
dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre R^{6a};
R^{a} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), arilo o heterociclilo; y
R^{b} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(C=O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo
C_{1}-C_{6} o
S(O)_{2}R^{a};
alquilo es cualquier anillo de carbono
monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo,
donde al menos un anillo es aromático; y
heteroarilo es un anillo monocíclico o bicíclico
estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos uno anillo
es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el
grupo compuesto por O, N y S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
s es 1;
t es 1 ó 2;
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona entre:
- 1)
- H,
- 2)
- O-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- 4)
- halo,
- 5)
- OH,
- 6)
- O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
- 7)
- perfluoroalquilo C_{1}-C_{3},
- 8)
- O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y
- 9)
- cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son H;
R^{4} se selecciona entre:
- 1)
- O-alquilen C_{1}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
- 2)
- (C=O)_{a}-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, CO_{2}H u O-alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- O-alquilen C_{0}-C_{6}-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilen C_{0}-C_{6}-NR^{7}R^{8},
- 5)
- (C=O)NR^{7}R^{8}, y
- 6)
- O-alquilen C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}.
3. Un compuesto seleccionado entre:
3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
3-[5-(2-piperidin-1-il-propoxi)-bencimidazol-2-il]-quinolin-2-ona;
(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida
del ácido
2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il)-bencimidazol-5-carboxílico;
3-[5-(1-piperazinilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
y
3-{5-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona,
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el
cáncer.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que el cáncer se selecciona entre cánceres de cerebro, tracto
gastrointestinal, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que el cáncer se selecciona entre linfoma histiocítico,
adenocarcinoma pulmonar, cánceres de pulmón de célula pequeña,
cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de mama.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una
enfermedad en la que está implicada la angiogénesis.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que la enfermedad es una enfermedad ocular.
10. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
vascularización retiniana.
11. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
retinopatía diabética.
12. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
degeneración macular relacionada con la edad.
13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
enfermedades inflamatorias.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 en
el que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis
reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto y reacciones de
hipersensibilidad retardada.
15. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una
enfermedad o afección dependiente de tirosina quinasa.
16. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir
patologías asociadas con los huesos seleccionadas entre
osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
17. La composición de la reivindicación 4 que
comprende además un segundo compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un agente antiproliferativo,
6) un inhibidor de
prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA
reductasa,
8) un inhibidor de VIH transferasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
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18. La composición de la reivindicación 17, en la
que el segundo compuesto es otro inhibidor de la angiogénesis
seleccionado entre el grupo compuesto por un inhibidor de tirosina
quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la
epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de
fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueador de integrina,
interferón-\alpha,
interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un
inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina
A-4, escualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil-fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponina-1 y un
anticuerpo contra VEGF.
19. La composición de la reivindicación 17, en la
que el segundo compuesto es un modulador del receptor de estrógenos
seleccionado entre tamoxifeno y raloxifeno.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en
combinación con terapia de radiación.
21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el
cáncer en combinación con un compuesto seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un agente antiproliferativo,
6) un inhibidor de
prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA
reductasa,
8) un inhibidor de VIH transferasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
22. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el
cáncer en combinación con terapia de radiación y un compuesto
seleccionado entre:
1) un modulador del receptor de estrógenos,
2) un modulador del receptor de andrógenos,
3) modulador del receptor retinoide,
4) un agente citotóxico,
5) un agente antiproliferativo,
6) un inhibidor de
prenil-proteína transferasa,
7) un inhibidor de HMG-CoA
reductasa,
8) un inhibidor de VIH transferasa,
9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y
10) otro inhibidor de la angiogénesis.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
y paclitaxel o trastuzumab para la fabricación de un medicamento
para tratar o prevenir el cáncer.
24. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
y un antagonista de GPIIb/IIIa para la fabricación de un medicamento
para tratar o prevenir el cáncer.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en
el que el antagonista de GPIIb/IIIa es tirofiban.
26. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para reducir o prevenir lesión
tisular después de un evento isquémico cerebral.
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