ES2234698T3

ES2234698T3 - Inhibidores de tirosina quinasa.

Info

Publication number: ES2234698T3
Application number: ES00978230T
Authority: ES
Inventors: Kenneth L. Arrington; Mark T. Bilodeau; Mark E. Fraley; George D. Hartman; William F. Hoffman; Randall W. Hungate; Yuntae Kim
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2020-10-16
Also published as: MY137656A; MXPA02003887A; IS2165B; PL202842B1; WO2001029025A3; DE60017179D1; EE200200201A; NO20021820L; SK286628B6; HRP20020349A2; EP1226136A2; UA74560C2; IL148891A; US6306874B1; JP2003512369A; EA005812B1; IL148891A0; HUP0203323A3; SK6912002A3; PE20010749A1

Abstract

Un compuesto de la Fórmula I **(Fórmula)** o una sal o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que: Z es: **(Fórmula)** a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; s es 1 ó 2; t es 1, 2 ó 3; R1 y R5 están independientemente seleccionados entre: 1) H, 2) (C=O)aObalquilo de C1-C10, 3) (C=O)aObarilo, 4) (C=O)aObalquenilo de C2-C10, 5) (C=O)aObalquinilo de C2-C10, 6) CO2H, 7) halo, 8) OH, 9) Obperfluoroalquilo de C1-C6, 10) (C=O)aNR7R8, 11) CN, 12) (C=O)aObcicloalquilo de C3-C8, y 13) (C=O)aObheterociclilo.

Description

Inhibidores de tirosina quinasa.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transcripción de la señal de tirosina quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, y a procedimientos de uso de los mismos para tratar enfermedades y estados dependientes de la tirosina quinasa, tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento de tumores, ateroesclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, y similares, en mamíferos.

Las tirosina quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina a restos de tirosina en substratos de proteína. Se estima que las tirosina quinasas, a través de la fosforilación del substrato, juegan papeles críticos en la transducción de la señal para un cierto número de funciones celulares. Aunque el mecanismo exacto de transducción de la señal no está aún claro, las tirosina quinasas han mostrado ser factores contribuyentes importantes en la proliferación de células, la carciogénesis y la diferenciación de células.

Las tirosina quinasas pueden clasificarse como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor tienen una porción extracelular, una transmembrana, y una intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptor son totalmente intracelulares.

Las tirosina quinasas de tipo receptor están formadas por un gran número de receptores de transmembrana con diversa actividad biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente veinte subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptor. Una subfamilia tirosina quinasa, designada como la subfamilia HER, está formada por EGFR, HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia incluyen el factor de crecimiento epitelial, TGF-\alpha, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, la cual incluye INS-R, IGF-IR, e IR-R. La subfamilia PDGF incluye los receptores PDFG-\alpha y \beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. A continuación, existe la familia FLK la cual está formada por el receptor del dominio del inserto quinasa (KDR), la quinasa-1 de hígado fetal (FLK-1), la quinasa-4 de hígado fetal (FLK-4) y la tirosina quinasa-1 de tipo fms (flt-1). Las familias PDGF y FLK son usualmente consideradas conjuntamente debido a las similitudes de los dos grupos. Para una exposición detallada de las tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman y otros, DN&P, vol. 7, (no.6), págs. 334-339, (1994), el cual se incorpora aquí como referencia.

El tipo no receptor de tirosina quinasas está igualmente formado por numerosas subfamilias, las cuales incluyen Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias está además subdividida en receptores variables. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye las Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se la ha relacionado con la oncogénesis. Para una exposición más detallada del tipo no receptor de tirosina quinasas, véase Bolen, Oncogene, vol. 8, págs. 2025-2031, (1993), el cual se incorpora aquí como referencia.

Tanto las tirosina quinasa de tipo receptor como las de tipo no receptor están implicadas en las vías de señalización celular que conducen a numerosos estados patógenos, incluyendo el cáncer, la psoriasis y respuestas hiperinmunes.

Varias tirosina quinasas de tipo receptor, y los factores de crecimiento que se unen a las mismas, se ha sugerido que juegan un papel en la angiogénesis, aunque algunas pueden promover la angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol., vol. 129, págs. 895-898, (1995)). Una de dichas tirosina quinasas de tipo receptor es la quinasa-1 de hígado fetal o FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es el receptor que contiene el dominio del inserto de quinasa KDR, el cual se conoce igualmente como el receptor 2 del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares o VEGFR-2, dado que se une al VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión múrida de este receptor ha sido igualmente denominada NYK (Oelrichs y otros, Oncogene, vol. 8, (no. 1), págs. 11-15, (1993)). El VEGF y KDR son un par receptor-ligando que juegan un papel importante en la proliferación de células endoteliales vasculares, y la formación y ramificación de vasos sanguíneos, denominada vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente.

La angiogénesis se caracteriza por la excesiva actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF está realmente formado por una familia de ligandos (Klangsburn y D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 7, págs. 259-270, (1996)). El VEGF une la alta afinidad de ligamiento de membrana del receptor tirosina quinasa KDR y la tirosina quinasa-1 de tipo fms, también conocida como Flt-1 o receptor del factor de crecimiento de célula endotelial vascular 1 (VEGFR-1). El cultivo de células y los experimentos decisivos sobre genes indican que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. El KDR media en la función mitógena del VEGF, en tanto que la Flt-1 parece modular funciones no mitógenas tales como las asociadas con la adhesión celular. De acuerdo con ello, la inhibición del KDR modula el nivel de actividad mitógena del VEGF. De hecho, se ha mostrado que el crecimiento del tumor es susceptible a los efectos antiangiogénicos de antagonistas del receptor del VEGF (Kim y otros, Nature, vol. 362, págs. 841-844, (1993)).

Por ello, los tumores sólidos pueden tratarse mediante inhibidores de tirosina quinasa, dado que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesarios para soportar su crecimiento. Estos tumores sólidos incluyen el linfoma histiocítico, cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de célula pequeña. Los ejemplos adicionales incluyen cánceres en los cuales se observa la sobreexpresión o activación de oncogenes de activación del Raf (p.ej., K-ras, erb-B). Dichos cánceres incluyen el carcinoma pancreático y de pecho. De acuerdo con ello, los inhibidores de estas tirosina quinasas son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas dependientes de estas enzimas.

La actividad angiogénica del VEGF no está limitada a tumores. El VEGF participa en la mayor parte de la actividad angiogénica producida en o cerca de la retina en la retinopatía diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a una degeneración visual que culmina en la ceguera. La proteína y el mRNA del VEGF ocular son elevados por estados tales como oclusión de la vena retinal en primates y niveles de pO_{2} disminuidos en ratones lo que conduce a la neovascularización. Las inyecciones intraoculares de anticuerpos monoclonales de anti-VEGF o inmunofusiones del receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular tanto en modelos de primates como de roedores. Independientemente de la causa de la inducción del VEGF en la retinopatía diabética humana, la inhibición del VEGF ocular es útil en el tratamiento de la enfermedad.

La expresión del VEGF se incrementa igualmente de manera significativa en regiones hipóxicas de tumores animales y humanos adyacentes a áreas de necrosis. El VEGF está igualmente sobreregulado por la expresión de los oncogenes ras, src y p53 mutante (todos los cuales son relevantes para la identificación del cáncer). Los anticuerpos anti-VEGF monoclonales inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones desnudos. Aunque estas mismas células tumorales continuan expresando el VEGF en cultivos, los anticuerpos no disminuyen su velocidad mitótica. De acuerdo con ello, el VEGF derivado de tumores no funciona como un factor mitógeno autocrino. Por esta razón, el VEGF contribuye al crecimiento del tumor in vivo mediante la promoción de la angiogénesis a través de sus actividades quimiotácticas y mitógenas de las células endoteliales vasculares paracrinas. Estos anticuerpos monoclonales inhiben igualmente el crecimiento de cánceres de colon humano típicamente menos bien vascularizados en ratones atímicos y disminuyen el número de tumores procedentes de células inoculadas.

La expresión viral de un constructo de unión al VEGF de Flk-1, Flt-1, el homólogo receptor del KDR de ratón, truncado con el fin de eliminar los dominios tirosina quinasa citoplásmicos pero que retiene un anclaje de membrana, anula virtualmente el crecimiento de un glioblastoma transplantable en ratones presumiblemente por el mecanismo negativo dominante de la formación heterodímera con los receptores del VEGF de célula endotelial de ligamiento de la membrana. Las células de tallo embriónicas, las cuales normalmente crecen en forma de tumores sólidos en ratones desnudos, no producen tumores detectables si ambos alelos del VEGF están anulados. Tomados conjuntamente, estos datos indican el papel del VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición del KDR o Flt-1 está implicada en la angiogénesis patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la angiogénesis es parte de la patología general, p. ej., inflamación, vascularización retinal diabética, así como de varias formas de cáncer, puesto que el crecimiento de tumores se sabe que depende de la angiogénesis (Weidner y otros, N. Engl. J. Med., vol. 324, págs. 1-8, (1991)).

De acuerdo con ello, la identificación de pequeños compuestos que especificamente inhiben, regulan y/o modulan la transducción de la señal de tirosina quinasas es deseable y es un objeto de esta invención.

Resumen de la invencion

La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de la señal tanto de tirosina quinasas de tipo receptor como no receptor. Una realización de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de la Fórmula I, y las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos:

1

Descripción detallada de la invencion

Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de quinasas y se ilustran mediante un compuesto de la Fórmula I:

2

o una sal o estereoisómero aceptable farmacéuticamente de los mismos, en los que:

Z es:

3

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

s es 1 ó 2;

t es 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{5} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{10},

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): OH,

9): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{6},

10): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

11): CN,

12): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, y

13): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

estando dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre R^{6};

R^{2} y R^{3} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)O_{a}alquilo de C_{1}-C_{6},

3): (C=O)O_{a}arilo,

4): alquilo de C_{1}-C_{6},

5): SO_{2}R^{a}, y

6): arilo;

R^{4} está seleccionado entre:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{10},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{10},

5): CO_{2}H,

6): halo,

7): OH,

8): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{6},

9): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

10): CN,

11): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, y

12): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

R^{6} es:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): alquenilo de C_{2}-C_{10},

4): alquinilo de C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{6},

11): O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},

12): oxo,

13): CHO,

14): (N=O)R^{7}R^{8}, o

15): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8},

estando dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre R^{6a};

R^{6a} está seleccionado entre:

1): (C=O)_{r}O_{s}alquilo(C_{1}-C_{10}), en donde r y s son independientemente 0 ó 1,

2): O_{r}perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}), en donde r es 0 ó 1,

3): alquileno(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, en donde m es 0, 1 ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halo,

7): CN,

8): alquenilo(C_{2}-C_{10}),

9): alquinilo(C_{2}-C_{10}),

10): cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

11): alquileno(C_{0}-C_{6})-arilo,

12): alquileno(C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

13): alquileno(C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

14): C(O)R^{a},

15): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

16): C(O)H, y

17): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,

estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente substituidos con hasta tres substituyentes seleccionados entre R^{b}, OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)alquilo de C_{1}-C_{6}, oxo, y N(R^{b})_{2};

R^{7} y R^{8} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

3): (C=O)O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8},

4): (C=O)O_{b}arilo,

5): (C=O)O_{b}heterociclilo,

6): alquilo de C_{1}-C_{10},

7): arilo,

8): alquenilo de C_{2}-C_{10},

9): alquinilo de C_{2}-C_{10},

10): heterociclilo,

11): cicloalquilo de C_{3}-C_{8},

12): SO_{2}R^{a}, y

13): (C=O)NR^{b}_{2},

estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre R^{6a}; o

R^{7} y R^{8} pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y opcionalmente conteniendo, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre R^{6a};

R^{a} es alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), arilo o heterociclilo; y

R^{b} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), (C=O)Oalquilo de C_{1}-C_{6}, (C=O)alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo o S(O)_{2}R^{a}.

Una realización adicional de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de la Fórmula I, siendo Z tal como se ha definido anteriormente, en la que:

s es 1, y

t es 1 ó 2;

R^{1} y R^{5} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{6},

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): OH,

9): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{3},

10): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

11): CN,

12): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, y

13): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

R^{4} está seleccionado entre:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{6},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{6},

5): CO_{2}H,

6): halo,

7): OH,

8): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{3},

9): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

10): CN,

11): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, y

12): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

R^{6} es:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): alquenilo de C_{2}-C_{6},

4): alquinilo de C_{2}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{3},

11): O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},

12): oxo,

13): CHO,

14): (N=O)R^{7}R^{8}, o

15): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6},

R^{6a} está seleccionado entre:

1): (C=O)_{r}O_{s}alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde r y s son independientemente 0 ó 1,

2): O_{r}perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}), en donde r es 0 ó 1,

3): alquileno(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, en donde m es 0, 1 ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halo,

7): CN,

8): alquenilo(C_{2}-C_{6}),

9): alquinilo(C_{2}-C_{6}),

10): cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

11): alquileno(C_{0}-C_{6})-arilo,

12): alquileno(C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

13): alquileno(C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

14): C(O)R^{a},

15): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

16): C(O)H, y

17): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,

estando dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente substituidos con hasta tres substituyentes seleccionados entre R^{b}, OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)alquilo de C_{1}-C_{6}, oxo, y N(R^{b})_{2}; y

R^{7} y R^{8} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

3): (C=O)O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6},

4): (C=O)O_{b}arilo,

5): (C=O)O_{b}heterociclilo,

6): alquilo de C_{1}-C_{6},

7): arilo,

8): alquenilo de C_{2}-C_{6},

9): alquinilo de C_{2}-C_{6},

10): heterociclilo,

11): cicloalquilo de C_{3}-C_{6},

12): SO_{2}R^{a}, y

13): (C=O)NR^{b}_{2},

R^{7} y R^{8} pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y opcionalmente conteniendo, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre R^{6a}.

Otra realización es el compuesto descrito inmediatamente anteriormente en el que R^{2}, R^{3} y R^{5} se definen además como H.

Y otra realización aún es en la que t se define además como 1, s es 1, y R^{1} es H.

Igualmente abarcado por la presente invención es el compuesto de la Fórmula I tal como se ha definido además inmediatamente anteriormente y en el que R^{4} está seleccionado entre:

1) Oalquileno de C_{1}-C_{6}NR^{7}R^{8},

2) (C=O)_{a}alquileno de C_{0}-C_{6}-Q, en el que Q es H, OH, CO_{2}H, o Oalquilo de C_{1}-C_{6},

3) Oalquileno de C_{0}-C_{6}-heterociclilo, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados entre R^{6a},

4) alquileno de C_{0}-C_{6}NR^{7}R^{8},

5) (C=O)NR^{7}R^{8}, y

6) Oalquileno de C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}.

Una realización preferida es un compuesto seleccionado entre:

3-{5-[3-(4-metilpiperacin-1-il)-propoxi]-1H-indol-2-il}-1H-quinoleín-2-ona;

3-(5-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona;

3-[5-(2-{(2-metoxietil)[(2-metoxi-5-pirimidinil)metil]-amino}etoxi)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona;

3-(5-{[(2S,4R)-4-metoxipirrolidinil]metoxi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona;

3-[5-({(2S,4R)-4-metoxi-1-[(2-metil-5-pirimidinil)-metil]pirrolidinil}metoxi)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona;

éster etílico del ácido 1-(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]oxi}etil)-4-piperidinocarboxílico;

ácido 1-(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]oxi}etil)-4-piperidinocarboxílico;

ácido 3-[(2S,4R)-4-metoxi-2-({[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinileínil)-1H-indol-5-il]oxi}metil)pirrolidinil]propanóico;

3-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona;

3-[5-(4-metanosulfonil-1-oxi-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona;

3-[5-(4-acetil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona;

N-ciclopropil-N-[2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-1H-indol-5-ilmetil]-metanosulfonamida;

3-[5-(1-piperacinilcarbonil)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-[(4-metil-1-piperacinil)carbonil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

trifluoroacetato de 1-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]carbonil}-4-piperidinoamonio;

trifluoroacetato de 1-({[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]oxi}acetil)piperacin-4-io;

3-{5-[2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-2-oxoetoxi]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

N-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]metil}-4-piperidinocarboxamida;

3-{5-[1-(4-morfolinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-[1-(1-pirrolidinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-[1-(4-acetil-1-piperacinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-{1-[4-(metilsulfonil)-1-piperacinil]etil}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona;

4-amino-N-[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]-1-piperidinocarboxamida; y

4-amino-N-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]metil}-1-piperidinocarboxamida, o una sal o estereoisómero aceptable farmacéuticamente de los mismos.

Igualmente incluido dentro del alcance de la presente invención, se encuentra una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I tal como se ha descrito anteriormente y un vehículo aceptable farmacéuticamente. La presente invención abarca igualmente un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer en un mamífero que precise de dicho tratamiento, el cual comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I. Los cánceres preferidos para tratamiento están seleccionados entre cánceres cerebrales, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, larinje y pulmón. Otro conjunto de formas preferidas de cáncer son el linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de pecho.

Igualmente incluido se encuentra un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis, el cual comprende la administración a un mamífero que precise de dicho tratamiento de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I. Una enfermedad de este tipo en la cual está implicada la angiogénesis son las enfermedades oculares tales como la vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares.

Igualmente incluido dentro del alcance de la presente invención, se encuentra un procedimiento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, el cual comprende la administración a un mamífero que precise de dicho tratamiento de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I. Los ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias son la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones de hipersisibilidad retardada, y similares.

Igualmente incluido se encuentra un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado dependiente de la tirosina quinasa en un mamífero, el cual comprende la administración a un paciente mamífero que precise de dicho tratamiento de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica, siendo esta discernible por el médico experto sin una experimentación excesiva.

Igualmente abarcado por la presente invención, se encuentra un procedimiento para el tratamiento o la prevención de la vascularización retinal que comprende la administración a un mamífero que precise de dicho tratamiento de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I. Los procedimientos para el tratamiento o la prevención de enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad, forman igualmente parte de esta invención. Igualmente, se incluye dentro del alcance de la presente invención un procedimiento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, y recacciones de hipersensibilidad retardadas, así como para el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con los huesos seleccionadas entre el osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismo.

La invención contempla igualmente el uso de los compuestos actualmente reivindicados en combinación con un segundo compuesto seleccionado entre:

1) un modulador del receptor de estrógeno,

2) un modulador del receptor de andrógeno,

3) un modulador del receptor retinoide,

4) un agente citotóxico,

5) un agente antiproliferativo,

6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,

7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,

8) un inhibidor de VIH proteasa,

9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10) otro inhibidor de la angiogénesis.

Los inhibidores de la angiogénesis preferidos están seleccionados entre el grupo formado por un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado del fibroblasto, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (matriz de metaloproteasa), un bloqueador de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, y un anticuerpo del VEGF. Los moduladores del receptor de estrógeno preferidos son tamoxifeno y raloxifeno.

Igualmente incluido dentro del alcance de las reivindicaciones, se encuentra un procedimiento para el tratamiento del cáncer, el cual comprende la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I en combinación con terapia de radiación y/o en combinación con un compuesto seleccionado entre:

1) un modulador del receptor de estrógeno,

2) un modulador del receptor de andrógeno,

3) un modulador del receptor retinoide,

4) un agente citotóxico,

5) un agente antiproliferativo,

6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,

7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,

8) un inhibidor de VIH proteasa,

9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10) otro inhibidor de la angiogénesis.

Y otra realización aún de la invención es un procedimiento para el tratamiento del cáncer, el cual comprende la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I en combinación con paclitaxel o trastuzumab.

Igualmente dentro del alcance de la invención, se encuentra un procedimiento para la reducción o prevención de lesiones en los tejidos después de un episodio de isquemia cerebral, el cual comprende la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I.

Estos y otros aspectos de la invención resultarán obvios a partir de las exposiciones aquí contenidas.

Las "enfermedades o estados dependientes de la tirosina quinasa" se refieren a estados patológicos que dependen de la actividad de una o más tirosina quinasas. Las tirosina quinasas bien directamente o indirectamente participan en las vías de transducción de la señal de una diversidad de actividades celulares que incluyen la proliferación, adhesión y migración, y diferenciación. Las enfermedades asociadas con las actividades de la tirosina quinasa incluyen la proliferación de células de tumores, la neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores, la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) y la inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (tal como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, págs. 1119-1190, (1994)), y aparecen como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros y mezclas posibles de los mismos, incluyendo los isómeros ópticos, estando incluidos en la presente invención. Además, los compuestos aquí descritos pueden existir como tautómeros, estando ambas formas tautómeras destinadas a ser abarcadas por el alcance de la invención, incluso aunque únicamente se describa una estructura tautómera. Por ejemplo, cualquier reivindicación al compuesto A descrito más adelante se entiende que incluye la estructura tautómera B, y viceversa, así como las mezclas de los mismos.

4

Cuando cualquier variable (p. ej., R^{4}, R^{5}, R^{6}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de cualquier otra aparición. Igualmente, las combinaciones de substituyentes y de variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de anillo a partir de los substituyentes indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo substituibles. Si el sistema de anillo es policíclico, se entiende que el enlace está unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados sobre únicamente el anillo más próximo.

Se da por entendido que los substituyentes y patrones de substitución sobre los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica con el fin de proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan fácilmente sintetizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, así como los procedimientos establecidos aquí más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un substituyente es él mismo substituido con más de un grupo, se da por entendido que estos grupos múltiples pueden estar sobre el mismo carbono o sobre carbonos diferentes, siempre y cuando den como resultado estructuras estables. La frase "opcionalmente substituido con uno o más substituyentes" suele considerarse como equivalente a la frase "opcionalmente substituido con al menos un substituyente" y, en dichos casos, la realización preferida tendrá desde cero hasta tres substituyentes.

Tal como aquí se usa, el término "alquilo" está destinado a incluir tanto grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta como ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C_{1}-C_{10}, tal como en "alquilo de C_{1}-C_{10}" se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo de C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo decilo, etc. El término "cicloalquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático saturado monocíciico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

Por "alcoxi" se representa un grupo alquilo tanto cíclico como no cíclico del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. De acuerdo con ello, "alcoxi" abarca las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriores.

Si no se especifica un número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, recto, ramificado o cíclico, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un carbono al doble enlace carbono. Preferiblemente, está presente un carbono al doble enlace carbono, pudiendo estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Así, "alquenilo de C_{2}-C_{6}" significa un radical alquenilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción recta, ramifificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar substituida si un grupo alquenilo substituido está indicado.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo recto, ramificado o cíclico, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. De acuerdo con ello, "alquinilo de C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo, etc. La porción recta, ramifificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar substituida si un grupo alquienilo substituido está indicado.

En ciertos casos, los substituyentes pueden definirse con un intervalo de carbonos que incluyen cero, tal como alquileno(C_{0}-C_{6})-arilo. Si el arilo se toma para que sea fenilo, esta definición incluiría el propio fenilo, así como -CH_{2}Ph, -CH_{2}CH_{2}Ph, CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})Ph, etc.

Tal como aquí se usa, por "arilo" se entiende que significa cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en que el substituyente arilo es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que la unión es a través del anillo aromático.

El término "heteroarilo" tal como aquí se usa, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por O, N y S. Los grupos heteroarilo que entran dentro del alcance de esta definición incluyen, pero sin limitarse a elllos, acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinoleínilo, isoquinoleínilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, piracinilo, piridacinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetra-hidroquinoleína. Al igual que con la definición de heterociclo más adelante, se entiende igualmente que "heteroarilo" incluye el derivado N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en que el substituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente.

Tal como comprenderán los expertos en la técnica, "halo" o "halógeno" tal como aquí se usa, está destinado a incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como aquí se usa, está destinado a significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. De acuerdo con ello, "heterociclilo" incluye los heteroarilos anteriormente mencionados, así como los análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Los ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, pero sin limitarse a ellos, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolacinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinoleílo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridopiridinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoleílo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, terazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, acetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroacepinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidropiracinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinoleínilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroacetidinilo, metilenodioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. La unión de un substituyente heterociclilo puede producirse a través de un átomo de carbono o a través de un heteroátomo.

Los substituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser no substituidos o substituidos, salvo que específicamente se defina de otra manera. Por ejemplo, un alquilo(C_{1}-C_{6}) puede estar substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre OH, oxo, halógeno, alcoxi, dialquilamino, o heterociclilo, tal como morfolinilo, piperidinilo, etc. En este caso, si un substituyente es oxo y el otro es OH, los siguientes se encuentran incluidos en la definición: -(C=O)CH_{2}CH(OH)CH_{3}, -(C=O)OH, -CH_{2}(OH)CH_{2}CH(O), etc.

Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención, tales como las formadas por ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas a partir de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.

En ciertos casos, R^{7} y R^{8} se definen de manera tal que pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y conteniendo, opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir de R^{6a}. Los ejemplos de los heterociclos que pueden así formarse incluyen, pero sin limitarse a ellos, los siguientes, teniendo en mente que el heterociclo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes elegidos a partir de R^{6a}.

5

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Preferiblemente, R^{1} es H. Igualmente preferido es la definición de R^{2} y R^{3} como H. Preferiblemente, R^{5} es H. Los substituyentes heterociclilos preferidos son los mostrados inmediatamente anteriormente mas piridina, pirimidina, piracina, piridacina, tetrametilenosulfona, butirolactona, tetrahidrofurano, furano, indol, y tiofeno. Preferiblemente, t es 1 y R^{4} está desplazado a la posición 5 del indol, de acuerdo con el esquema de numeración siguiente:

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Preferiblemente, R^{4} se define como Oalquileno de C_{1}-C_{6}NR^{7}R^{8}, (C=O)_{a}alquileno de C_{0}C_{6}-Q, en donde Q es H, OH, CO_{2}H, o Oalquilo de C_{1}-C_{6}, Oalquileno de C_{0}-C_{6}-heterociclilo, opcionalmente substituido con uno hasta tres substituyentes seleccionados entre R^{6a}, alquileno de C_{0}-C_{6}NR^{7}R^{8}, (C=O)NR^{7}R^{8}, o Oalquileno de C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}. Preferiblemente, R^{7} y R^{8} se definen de manera tal que son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros y conteniendo, opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, y estando dicho heterociclo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir de R^{6a}.

Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen una parte básica o ácida mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan o bien mediante cromatografía de intercambio de iones o bien mediante la reacción de la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico que forma la sal deseada, en un disolvente o varias combinaciones de disolventes adecuados. De manera similar, se forman las sales de los compuestos ácidos mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando reacciones tal como se muestra en los esquemas siguientes, además de otras manipulaciones estándar que son conocidas en la literatura o ejemplificadas en los procedimientos experimentales. De acuerdo con ello, estos esquemas no están limitados por los compuestos listados o por cualquier substituyente particular usado para fines ilustrativos. La numeración de los substituyentes tal como se muestra en los esquemas no se correlaciona necesariamente con la usada en las reivindicaciones.

Esquemas

Tal como se muestra en el Esquema A, el reactivo quinoleína A-2 puede sintetizarse mediante los procedimientos generales expuestos en Marsais, F; Godard, A; Queguiner, G., J. Heterocyclic Chem., vol. 26, págs. 1589-1594, (1989)). Pueden obtenerse derivados con substituciones variables mediante la modificación de este procedimiento y el uso de protocolos de síntesis estándar conocidos en la técnica. Igualmente, el Esquema I muestra la preparación del compuesto intermedio indol A-6.

El Esquema B ilustra un protocolo posible para el acoplamiento de los compuestos intermedios indol y quinolona para producir los compuestos deseados. El Esquema C ilustra una vía de síntesis posible para la síntesis de un compuesto representativo de la presente invención, 3-(5-metoxi-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinoleín-2-ona, C-6.

El Esquema D muestra la síntesis de las yodo-naftiridinas y yodo-piridopiridinas. Los compuestos de yodo resultantes pueden, a continuación, acoplarse con el ácido indol borónico apropiado tal como se expone en los otros esquemas, para llegar al producto deseado. Los compuestos de cloro de partida pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto por D.J. Pokorny y W.W. Paudler, en J. Org. Chem., vol. 37, pág. 3101, (1972).

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Esquema A

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Esquema B

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Esquema C

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Esquema D

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Esquema E

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Esquema E (continuación)

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Utilidad

Los presentes compuestos son útiles como agentes farmacéuticos para mamíferos, especialmente para humanos, en el tratamiento de enfermedades dependientes de la tirosina quinasa. Dichas enfermedades incluyen la proliferación de células de tumores, la neovascularización patológica (o angiogénesis) que soporta el crecimiento de tumores sólidos, la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a pacientes para uso en el tratamiento de cáncer. Los presentes compuestos inhiben la angiogénesis del tumor, afectando, de esta forma, el crecimiento de tumores (J. Rak y otros, Cancer Research, vol. 55, págs. 4575-4580, (1985)). Las propiedades anti-angiogénesis de los presentes compuestos son igualmente útiles en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionada con la vascularización retinal.

Los compuestos descritos son igualmente útiles en el tratamiento de ciertas patologías relacionadas con los huesos, tales como osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismos, también conocidos como osteomalacia oncogénica (Hasegawa y otros, Skeletal Radiol., vol. 28, págs. 41-45, (1999); Gerber y otros, Nature Medicine, vol. 5, págs. 623-628, (Junio 1999)). Y, puesto que el VEGF promueve directamente la resorción osteoclástica de los huesos a través de KDR/Flk-1 expresado en osteoclastos maduros (FEBS Let., vol. 473, págs. 161-164, (2000); Endocrinology, vol. 141, pág. 1667, (2000)), los presentes compuestos son igualmente útiles para tratar o prevenir estados relacionados con la resorción ósea, tal como la osteoporosis y la enfermedad de Paget.

Los compuestos reivindicados pueden igualmente usarse para tratar o prevenir lesiones de los tejidos producidas después de episodios isquémicos cerebrales, tales como ataques, mediante la reducción del edema cerebral, lesión del tejido, daño por reperfusión después de la isquemia (Drug News Perspect, vol. 11, págs. 265-270, (1998); J. Clin. Invest., vol. 104, págs. 1613-1620, (1999)).

Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente humanos, bien solos o, preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alumbre, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos pueden administrarse oralmente o parenteralmente, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Para uso oral de un compuesto quimioterapéutico de acuerdo con esta invención, el compuesto puede administrarse, por ejemplo, en la forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que son comúnmente usuados incluyen lactosa y almidón de maíz, y comúnmente se les agregan agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes usuales incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, usualmente se preparan soluciones estériles del ingrediente activo, y el pH de la solución suele ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para uso intravenoso, la concentración total de los solutos suele controlarse con el fin de hacer que la preparación sea isotónica.

Los compuestos de la presente invención pueden igualmente co-administrarse con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se han seleccionado por su utilidad particular frente al estado que está siendo tratado. Por ejemplo, en el caso de trastornos relacionados con los huesos, las combinaciones que serían útiles incluyen las realizadas con bisfosfonatos antiresortivos, tal como alendronato y risedronato; bloqueadores de la integrina (definidos adicionalmente más adelante), tales como antagonistas \alpha_{v}\beta3; estrógenos conjugados usados en la terapia de sustitución de hormonas, tales como PREMPRO®, PREMARIN® y ENDOMETRION®; moduladores de receptores de estrógeno selectivos (SERMs), tales como raloxifeno, droloxifeno, CP-336.156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de catepsina K; e inhibidores de la bomba de protones de ATP.

Los presentes compuestos son igualmente útiles en combinación con agentes anti-cáncer conocidos. Dichos agentes anti-cáncer conocidos incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidor de prenil-proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, y otros inhibidores de la angiogénesis.

Los "moduladores del receptor de estrógeno", se refieren a compuestos que interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen, pero sin limitarse a ellos, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY17081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona, y SH646.

Los "moduladores del receptor de andrógeno", se refieren a compuestos que interfieren o inhiben la unión del andrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de 5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona.

Los "moduladores del receptor retinoide", se refieren a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoide al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoide incluyen bexatoreno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)-retinamida, y N-4-carboxifenil-retinamida.

Los "agentes citotóxicos" se refieren a compuestos que causan la muerte de las células fundamentalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento de las células o inhibiendo o interfiriendo con la miosis de las células, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis de tumores, intercaladores, inhibidores de microtubulina, e inhibidores de topoisomerasa.

Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida,heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminodicloro-(2-metilpiridino)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diaminaplatino(II)]-bis[diamina(cloro)platino(II)]-tetracloruro, diarizinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastón, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafiada, MEN10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina.

Los ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxel, rhizoxina, dolastina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina,
RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil benceno sulfonamida, anbhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-propil-L-prolina-t-bitilamida, TDX258, y BMS188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilideno-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)-propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]-pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinoleíno-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, suboxozano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido-[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro
[3',4':6,7]-nafto[2,3-d]-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo-[g]isoquinilino-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietil-
aminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)-acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-
indeno[2,1-c]-quinoleín-7-ona, y dimesna.

Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de DNA y RNA antisentido tales como G3139,
ODN698, RVASKRAS, GEM231, y INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostanina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocotofosfato, hidrato de fosteabina sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)-sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b]tiacin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carboximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo-[7,4,1,0,0]-tetradeca-2,4,6-trienilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina, y 3-aminopiridino-2-carboxaldehido tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen igualmente anticuerpos monoclonales de los factores de crecimiento, distintos de los listados bajo "inhibidores de la angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tal como p53, los cuales pueden suministrarse mediante transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, Patente de EE.UU. No. 6.069.134).

Los "inhibidores de HMG-CoA reductasa", se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para la HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente usando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse los ensayos descritos o citados en la Patente de EE.UU. No. 4.231.938, en la columna 6, y en la WO 84/02131, en las págs. 30-33.

Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen, pero sin limitarse a ellos, lovastatina (MEVACOR®; véanse Patentes de EE.UU. Nos. 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse Patentes de EE.UU. Nos. 4.444.784; 4.820.850; 4.916.239); pravastatina (PRAVACHOL®; véanse Patentes de EE.UU. Nos. 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véanse Patentes de EE.UU. Nos. 5.354.772; 4.911.165; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946; 5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse Patentes de EE.UU. Nos. 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase Patente de EE.UU. No. 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y de inhibidores de HMG-CoA reductasa adicionales que pueden usarse en los presentes procedimientos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Medicamentos reductores del colesterol", Chemistry & Industry, págs. 85-89, (5 Febrero 1996) y en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como aquí se usa, incluye toda lactona aceptable farmacéuticamente y formas ácido abiertas (es decir, en las cuales el anillo lactona está abierto para formar el ácido libre), así como las formas sal y éster de compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa y, de acuerdo con ello, el uso de dichas formas de sales, ésteres, ácido libre y lactona se incluyen dentro del alcance de la invención. Una ilustración de la porción lactona y su forma ácido abierta correspondiente se muestra a continuación como estructuras I y II.

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En los inhibidores de HMG-CoA reductasa en los que puede existir la forma ácido abierta, las formas de sal y éster pueden formarse preferiblemente a partir de la forma ácido abierta, estando todas dichas formas incluidas dentro del significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tal como aquí se usa. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa está seleccionado a partir de lovastatina y simvastatina, y lo más preferiblemente de simvastatina. En la presente invención, el término "sales aceptables farmacéuticamente" con respecto al inhibidor de HMG-CoA reductasa suelen significar sales no tóxicas de los compuestos usados en esta invención, los cuales generalmente se preparan mediante la reacción del ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente las formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así como las sales formadas a partir de aminas tales como amoníaco, etilenodiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-il-metilbencimidazol, dietilamina, piperacina, y tris(hidroximetil)aminometano. Los ejemplos adicionales de formas de sales de inhibidores de HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsinalato, hexilresorcinato, hidrabramina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, y valerato.

Los derivados éster de los compuestos inhibidores de HMG-CoA reductasa descritos, pueden actuar como promedicamentos, los cuales, cuando se absorben dentro de la corriente sanguínea de un animal de sangre caliente, pueden escindirse de manera tal que liberan la forma medicamento y permiten que el medicamento proporcione una eficacia terapéutica mejorada.

El "inhibidor de prenil-proteína transferasa", se refiere a un compuesto que inhibe cualquier enzima o cualquier combinación de enzimas de la prenil-proteína transferasa, incluyendo farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTasa-I), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo II (GGPTasa-II, tambiém denominada Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos inhibidores de prenil-proteína transferasa incluyen (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil-1-metil-2(1H)-quinoleínona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil-1-metil-2(1H)-quinoleínona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)
(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil-1-metil-2(1H)-quinoleínona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperacinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-
(etanosulfonil)metil)-2-piperacinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperacinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperacinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}-benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}-benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}-benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']-bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}-benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']-bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}-benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilme-
til}-benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecino-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H,18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo
[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecino-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriaza-cicloeicosino-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-
5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecino-9-carbo-
nitrilo.

Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en las publicaciones y patentes siguientes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de EE.UU. No. 5.420.245, Patente de EE.UU. No. 5.523.430, Patente de EE.UU. No. 5.532.359, Patente de EE.UU. No. 5.510.510, Patente de EE.UU. No. 5.589.485, Patente de EE.UU. No.5.602.098, Publicación de Patente Europea 0 618 221, Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181, Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/10357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de EE.UU. No. 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de EE.UU. No. 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34951, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente de EE.UU. No. 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis, véase European J. of Cancer, vol. 35, no. 9, págs. 1394-1401, (1999).

Los ejemplos de inhibidores de la VIH proteasa incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CPG-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776, y BMS-232.632. Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC, y ddI.

Los "inhibidores de la angiogénesis" se refieren a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero sin limitarse a ellos, inhibidores de tirosina quinasa, tales como los inhibidores de los receptores de tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibidores de factores de crecimiento de derivados epidérmicos, derivados de fibroblastos, o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (matriz de metaloproteasa), bloqueadores de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, pentosano polisulfato, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) del tipo aspirina e ibuprofeno, así como inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos tales como celecoxib y rofecoxib (PNAS, vol. 89, pág. 7384, (1992); JNCL, vol. 69, pág. 475, (1982); Arch. Ophtalmol., vol. 108, pág. 573, (1990); Anat. Rec., vol. 238, pág. 68, (1994); FEBS Letters, vol. 372, pág. 83, (1995); Clin. Orthop., vol. 313, pág. 76, (1995); J. Mol. Endocrinol., vol. 16, pág. 107, (1996); Jpn. J. Pharmacol., vol. 75, pág. 105, (1997); Cancer Res., vol. 57, pág. 1625, (1997); Cell, vol. 93, pág. 705, (1998); Intl. J. Mol. Med., vol. 2, pág. 715, (1998); J. Biol. Chem., vol. 274, pág. 9116, (1999)), carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-O-(cloroacetil-carbonil)fumagilol, talidomida, angiostatina, tropinin-1, antagonistas de angiotensina II (véase, Fernández y otros, J. Lab. Clin. Med., vol. 105, págs. 141-145, (1985)), y anticuerpos del VEGF (véanse, Nature Biotechnology, vol. 17, págs. 963-968, (Octubre 1999); Kim y otros, Nature, vol. 362, págs. 841-844, (1993)).

Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero sin limitarse a ellos, endostationa, ukraina, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)-fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101,
escualamina, combrestatina, RPI4610, NH31838, fosfato de mannopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonil-imino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).

Tal como aquí se usa, los "bloqueadores de integrina" se refieren a compuestos que antagonizan, inhiben o contrareaccionan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrareaccionan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrareaccionan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina \alpha_{v}\beta_{3} como a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrareaccionan la actividad de la integrina(s) particular expresada sobre células endoteliales capilares. El término se refiere igualmente a los antagonistas de las integrinas \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. El término se refiere igualmente a antagonistas de cualquier combinación de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propil]quinazolina, N-(3-etilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-
quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinometano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxi-quinazoleína, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazoleína, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftala-cinamina, y EMD121974.

Los presentes compuestos son igualmente útiles, solos o en combinación con antagonistas de receptores de fibrinógeno de plaquetas (GP IIb/IIIa), tales como tirofibana, para inhibir la metástasis de células cancerosas. Las células de tumores pueden activar plaquetas en gran medida a través de la generación de trombina. Esta activación está asociada con la liberación de VEGF. La liberación de VEGF potencia la metástasis mediante el incremento de la extravasación en los puntos de adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi, Platelets, vol. 10, págs. 285-292, (1999)). De acuerdo con ello, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, solos o en combinación con antagonistas de GP IIb/IIIa. Los ejemplos de otros antagonistas de receptores de fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatida, sibrefiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban, y CT50352.

Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación usan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y los otros agente(s) activos farmacéuticamente dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden usarse secuencialmente con agente(s) aceptables farmacéuticamente conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación.

El término "administración" y sus variantes (p. ej., "administración" de un compuesto) con referencia a un compuesto de la invención, significa la introducción del compuesto o un promedicamento del compuesto dentro del sistema del animal que necesita del tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o promedicamento del mismo se proporciona en combinación con uno o más de otros agentes activos (p. ej., agente citotóxico, etc.), la "administración" y sus variantes se entiende que cada una incluye la introducción simultánea o secuencial del compuesto o promedicamento del mismo y otros agentes.

Tal como aquí se usa, el término "composición" se entiende que abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

El término "cantidad eficaz terapéuticamente" tal como aquí se usa, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o humano, es la que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico.

El término "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que sufre de un estado canceroso y se refiere a un efecto que alivia el estado canceroso mediante la destrucción de las células cancerosas, pero igualmente a un efecto que dá como resultado la inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer.

La presente invención abarca igualmente una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos aceptables farmacológicamente, p. ej., solución salina, a un nivel de pH, p. ej., de 7,4. Las soluciones pueden introducirse dentro de la corriente sanguínea de un paciente mediante inyección bolo local.

Cuando un compuesto de acuerdo con esta invención se administra dentro de un sujeto humano, la dosificación diaria generalmente varía de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual, así como la severidad de los síntomas del paciente.

En una aplicación a modo de ejemplo, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero al que se le está llevando a cabo un tratamiento para el cáncer. La administración se produce en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de entre 0,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día.

Ensayos

Los compuestos de la presente invención descritos en los Ejemplos, se comprobaron mediante los ensayos descritos más adelante, encontrándose que tenían actividad inhibidora de la quinasa. En la literatura se conocen otros ensayos y podrían fácilmente realizarse por los expertos en la técnica (véanse, por ejemplo, Dhanabal y otros, Cancer Res., vol. 59, págs. 189-197; Xin y otros, J. Biol. Chem., vol. 274, págs. 9116-9121; Sheu y otros, Anticancer Res., vol. 18, págs. 4435-4441; Ausprunk y otros, Dev. Biol., vol. 38, págs. 237-248; Gimbrone y otros, J. Natl. Cancer Inst., vol. 52, págs. 413-427; Nicosia y otros, In vitro, vol. 18, págs. 538-549).

I. Ensayo quinasa del receptor de VEGF

La actividad quinasa del receptor de VEGF se midió mediante la incorporación de fosfato radio-marcado dentro de ácido poliglutámico, tirosina, 4:1, substrato (pEY). El producto pEY fosforilado se retuvo sobre una membrana filtrante y la incorporación del fosfato radio-marcado se cuantificó mediante recuento por centelleo.

Materiales Quinasa del receptor de VEGF

Los dominios tirosina quinasa intracelulares de KDR humano (Terman, B.I. y otros, Oncogene, vol. 6, págs. 1677-1683, (1991)) y de Flt-1 (Shibuya, M. y otros, Oncogene, vol. 5, págs. 519-524, (1990)), se clonaron como proteínas de fusión del gen glutationa S-transferasa (GST). Esto se llevó a cabo mediante la clonación del dominio citoplásmico de la KDR quinasa como en un marco de fusión en la terminación carboxi del gen GST. Las proteínas de fusión del dominio GST-quinasa recombinante solubles se expresaron en células del insecto Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen), usando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T, Pharmigen).

Los otros materiales usados y sus composiciones fueron las siguientes:

Tampón de lisis: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 al 0,5%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada uno de leupeptina, pepestatina y aprotinina, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1mM (todos de Sigma).

Tampón de lavado: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 al 0,05%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada uno de leupeptina, pepestatina y aprotinina, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1mM.

Tampón de diálisis: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 al 0,05%, glicerol al 50%, 10 mg/ml de cada uno de leupeptina, pepestatina y aprotinina, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1mM.

Tampón de reacción 10X: Tris 200 mM pH 7,4, NaCl 1,0 M, MnCl_{2} 10 mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero bovino (Sigma).

Tampón de dilución de enzima: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM, glicerol al 10%, 100 mg/ml de BSA.

Substrato 10X: 750 \mug/ml de poli(ácido glutámico, tirosina, 4:1) (Sigma).

Solución de parada: ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato sódico 0,2 M (ambos de Fisher).

Solución de lavado: ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato sódico 0,2 M.

Placas de filtros: placa de 95 cavidades de fibra de vidrio GF/C, Millipore #MACF NOB.

Procedimiento A. Purificación de proteína

1. Las células Sf21 se infectaron con virus recombinante hasta una multiplicación de la infección de 5 partículas de virus/célula y se desarrollaron a 27ºC durante 48 horas.

2. Todas las etapas se llevaron a cabo a 4ºC. Las células infectadas se recolectaron mediante centrifugación a 1000X y se lisaron a 4ºC durante 30 minutos con 1/10 de volúmen de tampón de lisis, seguido de centrifugación a 100.000X durante 1 hora. A continuación, el sobrenadante se pasó sobre una columna de glutationa Sepharosa (Pharmacia) equilibrada en tampón de lisis y se lavó con 5 volúmenes del mismo tampón, seguido de 5 volúmenes de tampón de lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó con tampón de lavado/glutationa reducida 10 mM (Sigma) y se dializó frente a tampón de diálisis.

B. Ensayo quinasa del receptor VEGF

1. Agregar 5 \mul de inhibidor o de control al ensayo en DMSO al 50%.

2. Agregar 35 \mul de mezcla de reacción conteniendo 5 \mul de tampón de reacción 10X, 5 \mul de ATP 25 mM/10 \muCi[^{33}P]ATP, y 5 \mul de substrato 10X.

3. Iniciar la reacción mediante la adición de 10 \mul de KDR (25 nM) en tampón de dilución de enzima.

4. Mezclar e incubar a temperatura ambiente durante 15 minutos.

5. Parar mediante la adición de 50 \mul de solución de parada.

6. Incubar durante 15 minutos a 4ºC.

7. Transferir en partes alícuotas de 90 \mul a la placa de filtro.

8. Aspirar y lavar 3 veces con solución de lavado.

9. Agregar 30 \mul de cóctel de centelleo, sellar la placa y contar en un contador de dentelleo Wallac Microbeta.

II. Ensayo de mitogenesis de célula endotelial de vena umbilical humana

Las células endoteliales de venas umbilicales humanas (HUVECs) en cultivo proliferan en respuesta al tratamiento con VEGF y pueden usarse como un sistema de ensayo para cuantificar los efectos de los inhibidores de KDR quinasa bajo estimulación por VEGF. En el ensayo descrito, se trataron monocapas de HUVEC inactivas con vehículo o con compuesto de ensayo 2 horas antes de la adición de VEGF o del factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF). La respuesta mitógena al VEGF o al bFGF se determinó midiendo la incorporación de [^{3}H]timidina dentro del DNA celular.

Materiales

HUVECs: Las HUVECs congeladas como aislados de cultivo primarios se obtuvieron de Clonetics Corp. Las células se mantuvieron en Medio de Crecimiento Endotelial (EGM; Clonetics) y se usaron para ensayos mitógenos descritos en los pasajes 3-7 más adelante.

Placas de cultivo: placas de cultivo de tejido de poliestireno de 96 cavidades NUNCLON (NUNC #167008).

Medio de ensayo: Modificación de Dulbecco del medio de Eagle conteniendo 1 g/ml de glucosa (DMEM de bajo contenido en glucosa; Mediatech) más suero bovino fetal al 10% (v/v) (Clonetics).

Compuestos de ensayo: Las soluciones madre de trabajo de los compuestos de ensayo se diluyeron seriadamente en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% hasta 400 veces más de sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales a concentración 1X se realizaron directamente dentro del Medio de ensayo inmediatamente antes de la adición a las células.

Factores de desarrollo 10X: Las soluciones de VEGF_{165} humano (500 ng/ml; R&D Systems) y de bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se prepararon en Medio de ensayo.

[^{3}H]timidina 10X: La [metil-^{3}H]timidina (20 Ci/mmol; DuPont-NEN) se diluyó hasta 80 \muCi/ml en DMEM de bajo contenido en glucosa.

Medio de lavado de células: Solución de sal compensada de Hank (Mediatech) conteniendo 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (Boehringer-Mannheim).

Solución de lisis de células: NaOH 1 N, Na_{2}CO_{3} al 2% (p/v).

Procedimiento

1. Las monocapas de HEVEC amntenidas en EGM se recolectaron mediante tripsinización y se depositaron en placas con una densidad de 4000 células por 100 \mul de Medio de ensayo por cavidad, en placas de 96 cavidades. El desarrollo de las células se interrumpió durante 24 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía CO_{2} al 5%.

2. El medio de interrupción del desarrollo se reemplazó por 100 \mul de Medio de ensayo que contenía o bien vehículo (DMSO al 0,25% (v/v)) o bien la concentración final deseada del compuesto de ensayo. Todas las determinaciones se llevaron a cabo por triplicado. A continuación, las células se incubaron a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2 horas con el fin de permitir que los compuestos de ensayo penetraran en las células.

3. Después del período de pretratamiento de 2 horas, las células se estimularon mediante la adición de 10 \mul/cavidad de o bien Medio de ensayo, o bien solución VEGF 10X, o bien solución bFGF 10X. A continuación, las células de ensayo se incubaron a 37ºC y CO_{2} al 5%.

4. Después de 24 horas en presencia de los factores de desarrollo, se agregó [^{3}H]timidina 10X (10 \mul/cavidad).

5. Tres días después de la adición de [^{3}H]timidina, se retiró el medio mediante aspiración, y las células se lavaron dos veces con Medio de lavado de células (400 \mul/cavidad, seguido de 200 \mul/cavidad). A continuación, las células adherentes, lavadas, se solubilizaron mediante la adición de Solución de lisis de células (100 \mul/cavidad) y calentamiento a 37ºC durante 30 minutos. Los lisatos de células se transfirieron a viales de centelleo de vidrio de 7 ml que contenían 150 \mul de agua. Se agregó el cóctel de centelleo (5 ml/vial), y se determinó la radioactividad asociada a las células mediante espectroscopía de centelleo líquida.

En base a los ensayos anteriores, los compuestos de Fórmula I son inhibidores del VEGF y, por ello, son útiles para la inhibición de la angiogénesis, tal como en el tratamiento de enfermedad ocular, p. ej., retinopatía diabética, y en el tratamiento de cánceres, p. ej., tumores sólidos. Los presentes compuestos inhiben la mitogénesis estimulada por el VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo, con valores de IC_{50} comprendidos entre 0,001-5,0 \muM. Igualmente, estos compuestos muestran selectividad sobre tirosina quinasas relacionadas (p. ej., FGFR1 y la familia Src; para una relación entre Src quinasas y VEGFR quinasas, véase Eliceri y otros, Molecular Cell, vol. 4, págs. 915-924, (1999)).

Ejemplos

Los ejemplos proporcionados están destinados a ayudar a comprender adicionalmente la invención. Los materiales, especies y condiciones particulares usadas, están destinadas a ser ilustrativas de la invención y no a limitar el alcance razonable de la misma.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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2-cloro-3-yodo-quinoleína (1-2)

Una suspensión de ácido 3-(2-cloro)-quinoleíno-borónico (1-1, 5,05 g, 24,3 mmol, 1 equiv., preparado mediante el procedimiento de Marsais, F; Godard, A; Queguiner, G., J. Heterocyclic Chem., vol. 26, págs. 1589-1594, (1989)) y N-yodosuccinimida (5,48 g, 24,4 mmol, 1,00 equiv.) en acetonitrilo (300 ml), se agitó a 23ºC en la oscuridad durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el sólido de color amarillo resultante se repartió entre solución de bicarbonato sódico acuoso saturada y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, proporcionando 2-cloro-3-yodo-quinoleína en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67(s, 1H), 7,99(d ancho, 1H, J= 8,4 Hz), 7,75(t ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,72(d ancho, 1H, J= 7,8 Hz), 7,57(t ancho, 1H, J= 7,6 Hz).

5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (1-4)

Una solución de 5-hidroxiindol (1-3, 5,50 g, 41,3 mmol, 1 equiv.), cloruro de terc-butildimetilsililo (7,47 g, 49,6 mmol, 1,20 equiv.) e imidazol (7,03 g, 103 mmol, 2,50 equiv.) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se agitó a 23ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (3x) y, a continuación, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (diclorometano al 40% en hexanos y, a continuación, diclorometano al 60% en hexanos), proporcionando 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol en forma de un aceite incoloro, el cual solidificó al reposar. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00(s ancho, 1H), 7,22(d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,17(t, 1H, J= 2,8 Hz), 7,06(d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,76(dd, 1H, J= 8,6, 2,3 Hz), 6,44(m, 1H), 1,00(s, 9H), 0,19(s, 6H).

Ester terc-butílico del ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico (1-5)

Una solución de 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol (1-4, 10,2 g, 41,3 mmol, 1 equiv.), dicarbonato de di-terc-butilo (14,4 g, 66,0 mmol, 1,60 equiv.) y 4-dimetilamino-piridina (1,01 g, 8,25 mmol, 0,200 equiv.) en diclorometano (100 ml), se agitó a 23ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (diclorometano al 40%), proporcionando éster terc-butílico del ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico (1-5) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96(d ancho, 1H, J= 7,5 Hz), 7,54(d ancho, 1H, J= 3,1 Hz), 6,98(d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,83(dd, 1H, J= 9,0, 2,4 Hz), 6,45(d, 1H, J= 3,7 Hz), 1,66(s, 9H), 1,00(s, 9H), 0,20(s, 6H).

Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indol-2-ilborónico (1-6)

Una solución de terc-butil litio en pentano (1,7 M, 20,7 ml, 35,2 mmol, 1,20 equiv.), se agregó a una solución de éster terc-butílico del ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-carboxílico (1-5, 10,2 g, 29,3 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC. La solución de color pardo claro resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y, a continuación, se agregó trimetilborato (6,67 ml, 58,7 mmol, 2,00 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 0ºC y, a continuación, se diluyó con solución de cloruro amónico acuoso saturada (100 ml) y éter etílico (200 ml). La capa acuosa se acidificó con solución de bisulfato potásico al 10% acuoso. La capa orgánica se separó y, a continuación, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El sólido de color amarillo residual se trituró con hexanos, proporcionando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indol-2-ilborónico (1-6) en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84(d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,37(s, 1H), 7,01(d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,97(s ancho, 2H), 6,88(dd, 1H, J= 9,0, 2,4 Hz), 1,73(s, 9H), 1,00(s, 9H), 0,20(s, 6H).

5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1-7)

Una mezcla desoxigenada de ácido 1-(terc-butoxi-carbonil)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indol-2-ilborónico (1-6, 4,10, g, 10,5 mmol, 1 equiv.), 2-cloro-3-yodo-quinoleína (1-2, 3,64 g, 12,6 mmol, 1,20 equiv.), fosfato potásico (6,67 g, 31,4 mmol, 3,00 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,605 g, 0,524 mmol, 0,050 equiv.) en dioxano, se calentó a 90ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y, a continuación, se repartió entre una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (diclorometano al 20% en hexanos y, continuación, con un gradiente de hasta 90% de diclorometano en hexanos), proporcionando 5-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1-7) en forma de una espuma de color tostado. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16(s, 1H), 8,15(d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,07(d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,86(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,77(t ancho, 1H, J= 8,1 Hz), 7,03(d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,92(dd, 1H, J= 9,0, 2,4 Hz), 6,55(s, 1H), 1,26(s, 9H), 1,02(s, 9H), 0,23(s, 6H).

2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1-8)

Una solución de 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1-7 2,50 g, 4,91 mmol, 1 equiv.) y trifluorhidrato de trietilamina (3,60 ml, 22,1 mmol, 4,50 equiv.) en acetonitrilo (100 ml), se agitó a 23ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre una mezcla de solución de bicarbonato sódico acuoso saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, proporcionando 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1-8) en forma de una espuma de color tostado. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18(d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,17(s, 1h), 8,07(d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,86(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,77(t ancho, 1H, J= 8,4 Hz), 7,61(t ancho, 1H, J= 8,1 Hz), 7,03(d, 1H, J= 2,6 Hz), 6,93(dd, 1H, J= 8,8, 2,6 Hz), 6,55(s, 1H), 1,26(s, 9H).

3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-9)

Una mezcla de 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1-8, 395 mg, 1,00 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-piperidina (276 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv.) y carbonato de cesio (978 mg, 3,99 mmol, 3,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y, a continuación, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, proporcionando una espuma de color amarillo pálido. La espuma se disolvió en una mezcla 1:1 de agua y ácido acético (60 ml), y la solución resultante se calentó a 110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó en solución de bicarbonato sódico acuoso saturada, lo cual proporcionó un sólido de color tostado. El sólido de color tostado se filtró y, a continuación, se suspendió en etanol caliente (2x20 ml) y se filtró, proporcionando 3-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-9) en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado etanólico se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (etanol al 5% saturado con amoníaco en acetato de etilo) para proporcionar 1-9 adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,14(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,6 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,21(s ancho, 1H), 7,06(s ancho, 1H), 6,76(dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz), 4,06(t, 1H, J= 5,9 Hz), 2,67(t, 3H, J= 5,5 Hz), 2,45(m ancho, 1H), 1,51(m ancho, 4H), 1,39(m ancho, 2H).

Los Compuestos 1-10 a 1-19 más adelante y los Compuestos 1-20 a 1-55 en la Tabla 1 más adelante, se prepararon mediante simples modificaciones de los protocolos descritos anteriormente. Los haluros de alquilo uasados en los ejemplos siguientes estaban o bien disponibles comercialmente o bien se prepararon mediante alquilación de la amina correspondiente, bien con 1-bromo-2-cloroetano en presencia de carbonato potásico en acetona mediante el procedimiento de Miyahara, M; Sueyoshi, S; Kamiya, S., Chem. Pharm. Bull., vol. 33, págs. 5557-5561, (1985), o bien con 1-bromo-3-cloropropano en benceno de acuerdo con el procedimiento de Adams y Whitmore, J. Am. Chem. Soc., vol. 67, pág. 735, (1945). En algunos casos, se prepararon los mesilatos de alcoholes comercialmente disponibles o fácilmente disponibles (MsCl, Et_{3}N) y se usaron en lugar de los cloruros de alquilo correspondientes.

3-[5-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-10)

14

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,14(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,2 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,21(d, 1H, J= 1,3 Hz), 7,06(d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,76(dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz), 4,07(t, 2H, J= 5,9 Hz), 2,81(t, 3H, J= 5,9 Hz), 2,55(m ancho, 4H), 1,70(m ancho, 4H).

3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-11)

15

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,15(s, 1H), 11,42(s, 1H), 8,51(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,3 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,6 Hz), 7,21(s ancho, 1H), 7,06(d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,76(dd, 1H, J= 8,7, 1,8 Hz), 4,09(t, 2H, J= 5,8 Hz), 3,59(t ancho, 4H, J= 4,5 Hz), 2,71(t, 3H, J= 5,7 Hz), 2,50(m ancho, 4H).

3-[5-(3-dimetilamino-2-metil-propoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-12)

16

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,20(d, 1H, J= 1,1 Hz), 7,03(d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,76(dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 3,95(dd, 1H, J= 9,3, 4,4 Hz), 3,77(dd, 1H, J= 9,2, 6,2 Hz), 2,31(m, 1H), 2,15(s, 6H), 2,10(m, 2H), 1,01(d, 3H, J= 6,0 Hz).

3-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-13)

17

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 8,0 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,2 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,21(s ancho, 1H), 7,04(d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,76(dd, 1H, J= 8,7, 2,3 Hz), 3,99(t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,41(t, 2H, J= 7,1 Hz), 2,34(m ancho, 4H), 1,87(pentete, 2H, J= 7,2 Hz), 1,50(m ancho, 4H), 1,39(m, 2H).

3-(5-{2-[bencil-(2-metoxi-etil)amino]-etoxi}-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-14)

18

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,1 Hz), 7,40(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,37(d ancho, 2H, J= 9,0 Hz), 7,32(t ancho, 2H, J= 7,9 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,20(d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,02(d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,73(dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz), 4,05(t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,75(s, 1H), 3,46(t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,23(s, 3H), 2,89(t, 2H, J= 6,2 Hz), 2,74(t, 2H, J= 6,2 Hz).

3-(5-(2-dietilamino-etoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-15)

19

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,51(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,1 Hz), 7,24(t ancho, 2H, J= 7,3 Hz), 7,21(s ancho, 1H), 7,05(d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,75(dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 4,02(t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,79(t, 2H, J= 6,2 Hz), 2,57(q, 4H, J= 7,1 Hz), 0,99(t, 6H, J= 7,1 Hz).

3-{5-[3-(bencil-metil-amino)propoxi]-1H-indol-2-il}-1H-quinoleín-2-ona (1-16)

20

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,14(s, 1H), 11,42(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,3 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,32(m ancho, 5H), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,5 Hz), 7,22(s ancho, 1H), 7,04(d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,73(dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz), 4,03(m ancho, 2H), 3,50(s ancho, 2H), 2,70(m ancho, 2H), 2,16(s ancho, 3H), 1,94(m ancho, 2H).

1-{2-[2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-1H-indol-5-iloxi]-etil}-piperidino-4-carbonitrilo (1-17)

21

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,14(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,5 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,8 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,1 Hz), 7,21(d, 1H, J= 1,3 Hz), 7,06(d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,76(dd, 1H, J= 8,6, 2,4 Hz), 4,07(t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,86(m, 1H), 2,72(t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,67(m, 2H), 2,41(m, 2H), 1,87(m, 2H), 1,72(m, 2H).

3-{5-[3-(4-metil-piperacin-1-il)propoxi]-1H-indol-2-il}-1H-quinoleín-2-ona (1-18)

22

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,49(s, 1H), 7,72(d ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,40(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,5 Hz), 7,20(s ancho, 1H), 7,03(s ancho, 1H), 6,75(dd, 1H, J= 8,8, 1,8 Hz), 3,99(t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,44(t, 3H, J= 7,1 Hz), 2,36(m ancho, 8H), 2,15(s, 3H), 1,87(m, 2H).

3-[5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (1-19)

23

^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,14(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d ancho, 1H, J= 7,1 Hz), 7,51(t ancho, 1H, J= 7,6 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37(d ancho, 1H, J= 8,2 Hz), 7,24(t ancho, 1H, J= 7,7 Hz), 7,21(d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,04(d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,76(dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz), 4,01(t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,58(t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,45(t, 2H, J= 7,1 Hz), 2,38(m ancho, 4H), 1,89(pentete, 2H, J= 7,0 Hz).

TABLA 1

24

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Esquema 2

29

3-(5-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona (2-1)

Se agregó Pd al 10%/C (840 mg) a una solución de 3-(5-{2-[bencil-(2-metoxietil)-amino]-etoxi}-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona, Compuesto 1-27, (840 mg, 1,8 mmol) en EtOAc (150 ml), y la mezcla resultante se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta un sólido de color amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice. La elución con EtOAc hasta NH_{3} al 25%-EtOH/EtOAc, proporcionó 3-(5-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona (2-1) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,05(s, 1H), 9,65(s ancho, 1H), 8,32(s, 1H), 7,67(d, 1H, J= 8 Hz), 7,51(t, 1H, J= 8 Hz), 7,34(d, 1H, J= 8 Hz), 7,29(t, 1H, J= 8 Hz), 7,24(d, 1H, J= 8 Hz), 7,09(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,90(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4,15(t, 2H, J= 5 Hz), 3,55(t, 2H, J= 5 Hz), 3,38(s, 3H), 3,07(t, 2H, J= 5 Hz), 2,91(t, 2H, J= 5 Hz).

3-[5-(2-{(2-metoxietil)[(2-metoxi-5-pirimidinil)metil]-amino}-etoxi)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona (2-2)

Una solución de 3-(5-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona (2-1, 150 mg, 0,4 mmol), 2-metoxipirimidino-5-carboxaldehído (110 mg, 0,8 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (168 mg, 0,8 mmol) en DCE (25 ml), se agitó bajo condiciones ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y solución de NaHCO_{3} saturada. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se suspendió en éter etílico con la ayuda de ultrasonidos y, a continuación, se filtró y se secó al aire, proporcionando 3-[5-(2-{(2-metoxietil)[(2-metoxi-5-pirimidinil)metil]-amino}-etoxi)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona (2-2) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,05(s, 1H), 9,60(s, 1H), 8,53(s, 2H), 8,33(s, 1H), 7,68(d, 1H, J= 8 Hz), 7,52(t, 1H, J= 8 Hz), 7,34(d, 1H, J= 8 Hz), 7,27(t, 1H, J= 8 Hz), 7,22(d, 1H, J= 8 Hz), 7,05(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,86(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4,13(t, 2H, J= 6 Hz), 4,01(s, 3H), 3,80(s, 2H), 3,53(t, 2H, J= 6 Hz), 3,34(s, 3H), 3,01(t, 2H, J= 6 Hz), 2,84(t, 2H, J= 6 Hz).

Los compuestos 2-3 a 2-12 en la Tabla 2 se prepararon mediante simples modificaciones a los protocolos descritos anteriormente. Los espectros de NMR seleccionados para 2-3 y 2-4 fueron tal como se indican a continuación:

2-3: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,05(s, 1H), 9,65(s, 1H), 8,54(dd, 1H, J= 4, 1 Hz), 8,33(s, 1H), 7,68(d, 1H, J= 7 Hz), 7,52(t, 1H, J= 8 Hz), 7,33(m, 3H), 7,28(t, 1H, J= 7 Hz), 7,24(d, 1H, J= 8 Hz), 7,03(d, 1H, J= 2 Hz), 6,96(d, 1H, J= 2 Hz), 6,85(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4,13(t, 2H, J= 6 Hz), 3,85(s, 2H), 3,53(t, 2H, J= 6 Hz), 3,33(s, 3H), 3,03(t, 2H, J= 6 Hz), 2,86(t, 2H, J= 6 Hz).

2-4: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,05(s, 1H), 9,40(s ancho, 1H), 8,53(d, 1H, J= 5 Hz), 8,32(s, 1H), 7,68(d, 1H, J= 8 Hz), 7,64(t, 1H, J= 7 Hz), 7,56(d, 1H, J= 8 Hz), 7,51(t, 1H, J= 8 Hz), 7,34-7,21(m, 3H), 7,14(t, 1H, J= 7 Hz), 7,05(s, 1H), 6,95(s, 1H), 6,85(d, 1H, J= 8 Hz), 4,14(t, 2H, J= 6 Hz), 3,99(s, 2H), 3,55(t, 2H, J= 6 Hz), 3,33(s, 3H), 3,09(t, 2H, J= 6 Hz), 2,93(t, 2H, J= 6 Hz).

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TABLA 2

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Esquema 3

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Ácido (2S,4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxi-2-pirrolidino-carboxílico (3-2)

Se agregó cuidadosamente hidruro sódico (543 mg, 22,6 mmol, 2,00 equiv.) a una solución de ácido (2S,4R)-1-[(bencil-oxi)carbonil]-4-hidroxi-2-pirrolidino-carboxílico (3-1, 3,00 g, 11,3 mmol, 1 equiv.) en THF (100 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Se agregó yodometano (2,11 ml, 33,9 mmol, 3,00 equiv.) y la mezcla se calentó a 23ºC y se agitó durante 20 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con solución de bicarbonato sódico saturada lavada con acetato de etilo (2x100 ml). A continuación, la capa acuosa se acidificó con solución de HCl 1 N hasta pH 3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). A continuación, esta capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando ácido (2S,4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxi-2-pirrolidino-carboxílico (3-2) en forma de un aceite de color amarillo claro. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) rotámero principal: \delta 7,40-7,25(m ancho, 5H), 5,20(s, 2H), 4,52(t, 1H, J= 7,4 Hz), 4,00(m, 1H), 3,67(dd, 1H, J= 11,4, 2,8 Hz), 3,57(dd, 1H, J= 11,4, 4,6 Hz), 3,32(s, 3H), 2,34(m, 2H).

(2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxi-1-pirrolidinocarboxilato de bencilo (3-3)

Se agregó una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano en THF (1 M, 53,0 ml, 53,0 mmol, 3,50 equiv.) a una solución de ácido (2S,4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxi-2-pirrolidino-carboxílico (3-2, 4,23 g, 15,1 mmol, 1 equiv.) en THF (200 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se calentó a 23ºC y se agitó durante 1 hora. El exceso de borano se interrumpió cuidadosamente con agua. A continuación, la mezcla se repartió entre una mezcla 1:1 de solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (hexano al 100% inicialmente, variando el gradiente hasta EtOAc al 100.%), proporcionando (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxi-1-pirrolidino-carboxilato de bencilo (3-3) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) rotámero principal: \delta 7,37-7,25(m ancho, 5H), 5,18(d, 1H, J= 12,4 Hz), 5,13(d, 1H, J= 12,2 Hz), 4,51(dd, 1H, J= 8,3, 2,2 Hz), 3,86(m, 1H), 3,78(dd, 1H, J= 11,7, 2,2 Hz), 3,72(d ancho, 1H, J= 11,7 Hz), 3,61(ddd, 1H, J= 9,8, 7,4, 2,2 Hz), 3,44(dd, 1H, J= 12,2, 4,4 Hz), 3,30(s, 3H), 2,18(m, 1H), 1,64(m, 1H).

(2S,4R)-4-metoxi-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1-pirrolidino-carboxilato de bencilo (3-4)

Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,175 ml, 2,26 mmol, 1,2 equiv.) a una solución de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxi-1-pirrolidinocarboxilato de bencilo (3-3, 0,500 g, 1,81 mmol, 1 equiv.) y trietilamina (0,394 ml, 2,83 mmol, 1,50 equiv.) en diclormetano (30 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se calentó a 23ºC y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre solución de bicarbonato sódico saturada y diclorometano (2x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (hexano al 100% inicialmente, variando el gradiente hasta EtOAc al 100.%), proporcionando (2S,4R)-4-metoxi-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1-pirrolidino-carboxilato de bencilo (3-4) en forma de un aceite de color amarillo claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) rotámero principal: \delta 7,35-7,25(m ancho, 5H), 5,17(d, 1H, J= 11,8 Hz), 5,10(d, 1H, J= 11,82 Hz), 4,65(dd, 1H, J= 8,3, 3,8 Hz), 4,24(m ancho, 2H), 3,95(m, 1H), 3,68(d ancho, 1H, J= 12,0 Hz), 3,45(dd, 1H, J= 12,0, 4,4 Hz), 3,44(dd, 1H, J= 12,2, 4,4 Hz), 3,30(s, 3H), 2,88(s, 3H), 2,39(m, 1H), 2,12(m, 1H).

5-({(2S,4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxipirrolidinil}metoxi)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3-5)

Una mezcla de (2S,4R)-4-metoxi-2-{[(metilsulfonil)-oxi]metil}-1-pirrolidino-carboxilato de bencilo (3-4, 380 mg, 1,11 mmol, 1 equiv.), 2-B (437 mg, 1,11 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de cesio (433 mg, 1,33 mmol, 1,20 equiv.) en DMF (5,0 ml), se calentó a 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (hexano al 100%, variando el gradiente hasta EtOAc al 40.% en hexano), proporcionando 5-({(2S,4R)-1-[(benciloxi)-carbonil]-4-metoxipirrolidinil}metoxi)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3-5). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) rotámero principal: \delta 8,17(m, 2H), 8,08(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,87(d ancho, 1H, J= 8,6 Hz), 7,78(t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,61(t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,38-7,22(m ancho, 5H), 7,10(s ancho, 1H), 6,94(m ancho, 1H), 6,56(s, 1H), 5,17(s ancho, 2H), 4,35(m ancho, 2H), 4,16(m ancho, 2H), 3,60(m ancho, 2H), 3,34(s, 3H), 2,88(s, 3H), 2,32(m, 1H), 2,23(m, 1H).

2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-{[(2S,4R)-4-metoxipirrolidinil]-metoxi}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3-6)

Una mezcla de 5-({(2S,4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-metoxipirrolidinil}metoxi)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3-5, 295 mg, 0,459 mmol, 1 equiv.) y paladio al 10% sobre carbón (200 mg, 0,188 mmol, 0,410 equiv.) en etanol (10 ml), se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 1,5 horas. El catalizador se filtró sobre un lecho de Celite y se lavó con etanol (20 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente), proporcionando 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-{[(2S,4R)-4-metoxi-pirrolidinil]-metoxi}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3-6). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,41(s, 1H), 8,23(d, 1H, J= 9,3 Hz), 8,02(t ancho, 2H, J= 7,1 Hz), 7,86(t ancho, 1H, J= 7,9 Hz), 7,70(t ancho, 1H, J= 8,1 Hz), 7,25(d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,09(dd, 1H, J= 9,0, 2,7 Hz), 6,73(s, 1H), 4,45(m, 1H), 4,23(m ancho, 3H), 3,51(d ancho, 1H, J= 12,7 Hz), 3,41(dd, 1H, J= 12,7, 3,4 Hz), 3,40(s, 3H), 2,47(m, 1H), 2,06(m, 1H).

3-(5-{[(2S,4R)-4-metoxipirrolidinil]-metoxi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona (3-7)

Una solución de 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-{[(2S,4R)-4-metoxi-pirrolidinil]-metoxi}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3-6, 29 mg, 0,057 mmol) se calentó en una mezcla 8:1 de ácido acético y agua (5 ml) a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente), proporcionando 3-(5-{[(2S,4R)-4-metoxipirrolidinil]-metoxi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona (3-7) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,45(s, 1H), 7,75(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,53(t ancho, 2H, J= 7,8 Hz), 7,38(d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,38(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,29(t ancho, 1H, J= 7,3 Hz), 7,19(s, 1H), 7,17(d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,89(dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 4,39(dd, 1H, J= 10,2, 2,8 Hz), 4,25(m, 1H), 4,20(m, 1H), 4,14(m, 1H), 3,49(dd, 1H, J= 13,9, 6,9 Hz), 3,41(dd, 1H, J= 12,6, 3,6 Hz), 3,39(s, 3H), 2,45(dd ancho, 1H, J= 13,9, 6,5 Hz), 2,05(m, 1H).

Los Compuestos 3-8 a 3-21 de la Tabla 3 más adelante, se prepararon mediante simples modificaciones de los protocolos descritos anteriormente. Para los ejemplos 3-13 a 3-15, se usó el ácido (2R,4R)-1-[(benciloxi)carbonil]-4-hidroxi-2-pirrolidino-carboxílico como el material de partida. Para los ejemplos 3-17 a 3-19, se usó TBSCl en lugar de yodometano en la primera etapa de la secuencia descrita en el Esquema 3. Para los ejemplos 3-20 a 3-21, se usaron el ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidino-carboxílico y el ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidino-carboxílico como materiales de partida, respectivamente. Los espectros seleccionados para 3-8 y 3-9, fueron los siguientes:

3-8: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1(s, 1H), 9,27(s ancho, 2H), 8,32(s, 1H), 7,68(d, 1H, J= 8 Hz), 7,51(t, 1H, J= 8 Hz), 7,51(t, 1H, J= 8 Hz), 7,34(d, 1H, J= 8 Hz), 7,29(t, 1H, J= 7 Hz), 7,19(d, 1H, J= 8 Hz), 7,07(d, 1H, J= 2 Hz), 6,96(s ancho, 1H), 6,87(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4,24(d, 1H, J= 14 Hz), 4,05(m, 2H), 3,94(m, 1H), 3,58(d, 1H, J= 14 Hz), 3,36-3,22(m, 2H), 3,30(s, 3H), 2,71(s, 3H), 2,38(m, 1H), 2,12(m, 1H), 1,96(m, 1H).

3-9: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,2(s, 1H), 8,51(s, 1H), 8,13(d, 2H, J= 7 Hz), 7,72(d, 1H, J= 7 Hz), 7,51(t, 1H, J= 8 Hz), 7,42-7,32(m, 4H), 7,24(t, 1H, J= 8 Hz), 7,20(s, 1H), 7,05(s, 1H), 6,74(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4,13(d, 1H, J= 14 Hz), 4,04(m, 1H), 3,91(m, 2H), 3,54(d, 1H, J= 14 Hz), 3,20(s, 3H), 3,20-3,13(m, 2H), 2,31(m, 1H), 2,01(m, 1H), 1,86(m, 1H).

TABLA 3

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Esquema 4

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Ester etílico del ácido 1-(2-{[2-(2-oxo--1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]oxi}etil-4-piperidinocarboxílico (4-1)

El Compuesto 4-1 se sintetizó mediante el protocolo descrito en el Esquema 1 anterior.

Ácido 1-(2-{[2-(2-oxo--1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]oxi}etil-4-piperidinocarboxílico (4-2)

Se disolvió éster etílico del ácido 1-(2-{[2-(2-oxo--1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]oxi}etil-4-piperidino-carboxílico (4-1, 138 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.) en MeOH (20 ml). Se agregó NaOH 1 N (6 ml, 20 equiv.) y la solución se calentó a 50ºC durante 5 horas. La reacción se concentró y el residuo se suspendió en 4 ml de agua. Esta suspensión se neutralizó con HCl 1 N, proporcionando ácido 1-(2-{[2-(2-oxo--1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]oxi}etil-4-piperidinocarboxílico (4-2) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,45(s, 1H), 7,74(d, 1H, J= 8 Hz), 7,53(t, 1H, J= 8 Hz), 7,38(m, 2H), 7,28(t, 1H, J= 8 Hz), 7,19(s, 1H), 7,16(s, 1H), 6,88(dd, 1H, J= 9, 2 Hz), 4,34(t, 2H, J= 5 Hz), 3,53(m, 2H), 3,47(m, 2H), 3,07(m, 2H), 2,42(m, 1H), 2,11(m, 1H), 2,11(m, 1H), 1,95(m, 2H).

Los Compuestos 4-3 a 4-16 de la Tabla 4 más adelante, se obtuvieron mediante simples modificaciones de las condiciones de hidrólisis descritas anteriormente. Los precursores de los ésteres correspondientes se prepararon mediante procedimientos químicos de alquilación análogos a los representados en los Esquemas 1 y 3. Los espectros de NMR seleccionados para 4-3 y 4-4, fueron los siguientes:

4-3: ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,44(s, 1H), 7,74(d, 1H, J= 8 Hz), 7,52(t, 1H, J= 7 Hz), 7,34(d, 1H, J= 8 Hz), 7,28(t, 1H, J= 7 Hz), 7,18(s ancho, 1H), 6,92(d, 1H, J= 8 Hz), 4,36(t, 2H, J= 5 Hz), 3,74(t, 2H, J= 5 Hz), 3,62(t, 2H, J= 5 Hz), 3,45(m, 4H), 3,36(s, 3H), 2,61(t, 2H, J= 5 Hz).

4-4: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,1(s, 1H), 11,5(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d, 1H, J= 8 Hz), 7,51(t, 1H, J= 8 Hz), 7,42(d, 1H, J= 8 Hz), 7,37(d, 1H, J= 8 Hz), 7,25(t, 1H, J= 8 Hz), 7,21(s, 1H), 7,05(s, 1H), 6,76(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4,02(m, 2H), 3,15-2,75(m, 4H), 2,4-1,5(m, 9H).

TABLA 4

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Esquema 5

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Esquema 5 (continuación)

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(1H)-indol-5-il)-metanol (5-2)

A una solución agitada mecánicamente de ácido 1H-indol-5-carboxílico (5-1, 20,01 g, 124 mmol) en THF (500 ml), se agregó a temperatura ambiente lentamente una solución de LAH 1 M en tolueno (186 ml, 186 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se interrumpió con hielo, y se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El producto bruto solidificó al dejarlo reposar bajo presión reducida. El sólido bruto se suspendió en hexanos (200 ml) y acetato de etilo (10 ml), se agitó durante una noche, se recogió mediante filtración y se secó al aire, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color pardo claro. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24(s ancho, 1H), 7,62(s, 1H), 7,36(d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,23(d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,20(s, 1H), 6,54(s, 1H), 4,75(s, 2H), 1,68(s, 1H).

Ester terc-butílico del ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloxi-metil)-indol-1-carboxílico (5-3)

Una solución agitada de (1H)-indol-5-il)-metanol (5-2, 16,5 g, 112,1 mmol) en diclorometano (300 ml), se trató subsiguientemente a temperatura ambiente con diisopropiletilamina (39 ml, 224,2 mmol, 2 equiv.), cloruro de terc-butildimetilsililo (18,6 g, 123,3 mmol, 1,1 equiv.) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1,27 g, 11,2 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró en vacío, y se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando el silil éter bruto en forma de un sólido de color pardo claro. El producto bruto y dicarbonato de di-terc-butilo (26,9 g, 123,3 mmol) se disolvieron en diclorometano (300 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en presencia de 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1,37 g, 11,2 mmol) durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío, y se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando el aceite bruto. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexanos), proporcionó éster terc-butílico del ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloxi-metil)-indol-1-carboxílico (5-3) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,47(d, 1H, J= 3,2 Hz), 7,41(s, 1H), 7,15(d, 1H, J= 7,7 Hz), 6,44(d, 1H, J= 3,6 Hz), 4,72(s, 2H), 1,56(s, 9H), 0,84(s, 9H), 0,00(s, 6H).

Ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-indol-1-terc-butil-oxicarbonilindol-2-borónico (5-4)

A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloxi-metil)-indol-1-carboxílico (5-3, 38,6 g, 106,7 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml), se agregó lentamente a -78ºC una solución de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (2 M, 80,1 ml, 160,1 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, se trató con trimetilborato, se calentó hasta temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando el sólido bruto. La trituración del producto bruto con hexanos, seguido de filtración y secado al aire, proporcionó el ácido borónico (5-4) deseado en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96(d, 1H, J= 6,8 Hz), 7,54(s, 1H), 7,47(s, 1H), 7,32(d, 1H, J= 6,8 Hz), 7,10(s, 1H), 4,82(s, 2H), 1,74(s, 9H), 0,95(s, 9H), 0,11(s, 6H).

3-yodo-1H-quinoleín-2-ona (5-5)

Se pesó 2-cloro-3-yodoquinoleínona (1-2, 30,0 g) dentro de un matraz de 250 ml y se suspendió en ácido acético acuoso al 50% (125 ml). La mezcla se calentó a 100ºC y se dejó a reflujo durante 16 horas hasta que se completó la misma de acuerdo con el análisis mediante TLC de la mezcla de reacción bruta. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, seguido de dilución con 200 ml de agua. La suspensión resultante del producto deseado se aisló mediante filtración en vacío, seguido de lavado con agua (50 ml). El agua y las trazas de ácido acético se eliminaron bajo vacío durante 5 horas, para proporcionar la quinoleínona deseada en forma de un polvo de color tostado (5-5). ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,12 (s ancho, 1H), 8,71(s, 1H), 7,65(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,54(m, 1H), 7,31(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,20(m, 1H).

Ester terc-butílico del ácido 5-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-indol-1-carboxílico (5-7)

Una solución agitada de la yodoquinoleínona (5-5, 10 g, 36,9 mmol, 1 equiv.), el ácido borónico (5-4, 7,5 g, 18,45 mmol, 0,5 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,71 g, 1,48 mmol, 0,04 equiv.) y cloruro de litio (4,69 g, 110,7 mmol, 3 equiv.) en dioxano/Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M, se desgasificó y calentó a 80ºC hasta que el ácido borónico no fue detectable mediante cromatografía de capa fina. Se agregó ácido borónico adicional (0,2 equiv. de una vez) a la mezcla de reacción hasta que la yodoquinoleínona (5-5) se consumió completamente (se requirieron, en total, 1,5 equivalentes del ácido borónico, 5-4) La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El aceite bruto (5-6) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), se transfirió al recipiente PEG, se trató a 0ºC con HF-piridina (15 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El producto bruto se trituró con acetato de etilo y hexanos, se recogió mediante filtración y se secó al aire, proporciononando el producto deseado (5-7) en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,1(s, 1H), 8,07(s, 1H), 8,03(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,74(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,55(s, 1H), 7,52(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,35(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,30(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,22(t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,77(s, 1H), 5,21(t, 1H, J= 5,5 Hz), 4,60(d, 1H, J= 5,5 Hz), 1,35(s, 9H).

Ester terc-butílico del ácido 5-formil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-indol-1-carboxílico (5-8)

Se pesaron MnO_{2} pre-activado (34,5 g, 15 equiv.) y el alcohol (5-7, 10,32 g, 1,0 equiv.) dentro de un matraz de 1 litro y se suspendieron en diclorometano seco (500 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC y, después de 1 hora, se determinó que la misma se había completado mediante cromatografía de capa fina. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el óxido(s) de manganeso se eliminó mediante filtración en vacío. La torta resultante de óxidos del filtro se trituró con THF caliente y el disolvente se filtró a través de la misma bajo vacío para eliminar cualquier producto procedente de los óxidos. El filtrado resultante se concentró en vacío, proporcionando el aldehído bruto en forma de un sólido de color amarillo. El sólido se trituró con metanol (10 ml) y acetato de etilo (15 ml), seguido de filtración bajo vacío para aislar el producto puro. El aldehído de color amarillo claro se secó bajo vacío (5-8). ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,15(s, 1H), 10,08(s, 1H), 8,26(d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,24(d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,15(s, 1H), 7,90(dd, 1H, J= 8,5, 1,5 Hz), 7,77(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,55(m, 1H), 7,37(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,24(m, 1H),
7,01(s, 1H).

Ester terc-butílico del ácido 5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-indol-1-carboxílico (5-9)

A una solución agitada del aldehído (5-8, 2,01 g, 5,15 mmol, 1 equiv.) y sal del ácido N-metanosulfonilpiperacino acético (4,62 g, 20,60 mmol, 4 equiv.) en dicloroetano (400 ml), se agregó a temperatura ambiente ácido acético (1,2 ml). La mezcla de reacción se trató con triacetoxiborohidruro sódico y se agitó durante 3 horas. La reacción se interrumpió al 76% de conversión y se trató con MgSO_{4} y 1 g adicional del hidruro. Después de una agitación adicional de 1 hora, la reacción se completó. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa orgánica se lavó una vez nuevamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y, a continuación, con salmuera, se separó, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El sólido bruto se disolvió en dimetilformamida y se trató con carbón activado. La solución filtrada (Celite) se concentró hasta un jarabe, el cual se trituró rápidamente con metanol (100 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se redisolvió en dimetilformamida, se concentró hasta un jarabe, se trituró con metanol (100 ml), se recogió mediante filtración y se secó en vacío, proporcionando éster terc-butílico del ácido 5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-indol-1-carboxílico (5-9) en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,06(s, 1H), 8,06(s, 1H), 8,04(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,74(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,55(s, 1H), 7,53(dt, 1H, J= 8,0, 1,5 Hz), 7,35(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,30(dd, 1H, J= 8,5, 1,5 Hz), 7,22(t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,76(s, 1H), 3,62(s, 2H), 3,16(m, 4H), 2,87(s, 3H), 2,48(m, 4H),
1,35(s, 9H).

3-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (5-10)

Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-indol-1-carboxílico (5-9, 1,02 g, 1,863 mmol), sulfuro de dimetilo (1,2 ml), agua (0,6 ml) y TFA (40 ml) en diclorometano (40 ml), se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,1% de TFA presente), proporcionando la sal del ácido trifluoroacético de 5-10. Todas las fracciones que contenían el producto deseado se repartieron entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando 3-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (5-10) en forma de un sólido de color amarillo brillante. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,07(s, 1H), 11,54(s, 1H), 8,53(s, 1H), 7,73(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,47-7,46(m, 2H), 7,38(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,29(s ancho, 1H), 7,25(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08(d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,57(s, 2H), 3,11(m, 4H), 2,87(s, 3H), 2,48(m, 4H).

3-[5-(4-metanosulfonil-1-oxi-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona (5-11)

Una solución de 5-10 (50 g, 0,11 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml), se trató a temperatura ambiente con mCPBA (70%, 35 mg, 0,143 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se concentró en vacío. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,1% de TFA presente), proporcionando la sal del ácido trifluoroacético de 5-11. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,57(s, 1H), 12,22(s, 1H), 11,86(s, 1H), 8,60(s, 1H), 7,79(s ancho, 1H), 7,74(d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,64(t, 1H, J= 8,3 Hz), 7,54(m, 1H), 7,40(m, 2H), 7,28(m, 2H), 4,97(s, 2H), 3,85(t, 2H, J= 11,7 Hz), 3,73(d, 2H, J= 13,2 Hz), 3,61(d, 2H, J= 12,5 Hz), 3,34(t, 2H, J= 11,9 Hz), 3,04(s, 3H).

Los Compuestos 5-12 a 5-65 de la Tabla 5 más adelante (excepto los 5-15, 16, 8, 29, 30 y 31) se prepararon mediante simples modificaciones de los protocolos descritos anteriormente. Los espectros fueron los siguientes:

5-14: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,18(s, 1H), 11,52(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,73(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J= 8,5, 1,0 Hz), 7,46(d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45(s, 1H), 7,38(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,29(s ancho, 1H), 7,25(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08(dd, 2H, J= 8,0, 1,0 Hz), 3,55(s, 2H), 3,42(m, 4H), 2,38(m, 2H), 2,32(m, 2H), 1,97(s, 3H).

5-20: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,16(s, 1H), 11,53(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,73(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J= 8,5, 1,0 Hz), 7,46(d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45(s, 1H), 7,38(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08(dd, 1H, J= 8,0, 1,0 Hz), 3,61(s, 2H), 3,42(m, 2H), 2,38(s, 3H), 2,54-2,25(m, 6H).

5-23: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,15(s ancho, 1H), 11,51(s, 1H), 8,53(s, 1H), 7,73(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J= 8,5, 1,0 Hz), 7,45(d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,44(s, 1H), 7,38(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08(dd, 1H, J= 8,0, 1,0 Hz), 3,48(s, 2H), 2,68(m, 4H), 2,52(s, 1H), 2,30(m, 4H).

5-37: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,16(s ancho, 1H), 11,53(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,73(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J= 8,5, 1,0 Hz), 7,47(d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,46(s, 1H), 7,38(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,29(d, 1H, J= 1,0 Hz), 7,25(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08(dd, 1H, J= 8,0, 1,0 Hz), 4,51(t, 1H, J= 5,5 Hz), 4,06(d, 1H, J= 5,5 Hz), 3,55(s, 2H), 3,46(m, 2H), 3,32(m, 2H), 2,36(m, 4H).

Las sulfonamidas (5-15 y 16) se prepararon a partir de las aminas secundarias correspondientes (mediante tratamiento de 5-12 y 13, respectivamente, con cloruro de metanosulfonilo y diisopropiletilamina en diclorometano a temperatura ambiente).

Los ácidos carboxílicos (5-18, 29, 30 y 31) se sintetizaron a partir de los ésteres progenitores (5-17, 26, 27 y 28, respectivamente) mediante hidrólisis (NaOH/EtOH a 90ºC). El éster de partida (5-28, 57 mg, 124 mmol) se disolvió en EtOH (1 ml) y NaOH 1 N (1 ml). La mezcla se calentó a 90ºC. La reacción se monitorizó mediante LC/MS. El material de partida se convirtió totalmente en el producto después de agitación durante 7 horas. La mezcla de reacción se condensó y el residuo se disolvió en ácido trifluoroacético. El exceso de ácido trifluoroacético se eliminó sobre un rotavapor. El residuo se recogió en agua y el material se centrifugó. El agua se decantó y el sólido se analizó mediante HPLC para determinar su pureza. El producto (5-31) se aisló en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,06(s, 1H), 11,77(s, 1H), 8,58(s, 1H), 7,74(d, 1H), 7,60-7,52(m, 3H), 4,63(s ancho, 1H), 2,24(m, 4H), 2,15(m, 4H), 1,12(s ancho, 3H).

TABLA 5

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Esquema 6

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Ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-carboxílico (6-1)

Una solución de 2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleínil)-1H-indol-5-carbaldehído (5-8, 500 mg, 1,29 mmol, 1 equiv.) en una mezcla 4:1 de THF y t-BuOH, se trató con 2-metil buteno (8 ml), una solución acuosa de fosfato monobásico sódico (0,14 M, 355,2 mg, 2,57 mmol, 2,00 equiv.) y clorito sódico (232,8 mg, 2,57 mmol, 2,00 equiv.). Se agregaron fosfato monobásico sódico (380 mg, 2,76 mmol, 2,14 equiv.) y clorito sódico (300 mg, 3,32 mmol, 2,57 equiv.) adicionales en 2 porciones iguales a lo largo de 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc (60 ml) y, a continuación, se lavó dos veces con una mezcla 25:1 de solución de bisulfito sódico al 10% acuosa y solución de bisulfato potásico al 10% (2x50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se combinó con un precipitado en la capa acuosa, la cual se filtró y secó, proporcionando ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-carboxílico (6-1) en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 12,136(s, 1H), 8,27(s, 1H), 8,14(m, 3H), 7,95(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,76(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,54(t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,36(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,24(t, 1H, J= 7,8 Hz), 1,36(s, 9H).

5-{[4-(terc-butoxicarbonil)-1-piperacinil]carbonil}- 2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (6-2)

Una solución de ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-carboxílico (6-1, 130 mg, 0,321 mmol, 1 equiv.), 1-piperacino carboxilato de terc-butilo (71,8 mg, 0,39 mmol, 1,20 equiv.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (73,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 equiv.), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (52,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 equiv.) y trietilamina (112 \mul, 0,80 mmol, 2,50 equiv.) en DMF (5 ml), se agitó durante 20 horas. La solución se repartió entre EtOAc (3x100 ml) y agua (120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico y, a continuación, se concentraron, proporcionando el 5-{[4-(terc-butoxicarbonil)-1-piperacinil]carbonil}- 2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (6-2). ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,95(s, 1H), 7,69(s, 1H), 7,62(d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,51(t, 1H, J= 7,1 Hz), 7,41(d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,40(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,25(t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,73(s, 1H), 3,55-3,35(m ancho, 8H), 1,48(s, 9H), 1,39(s, 9H).

3-[5-(1-piperacinilcarbonil)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona (6-3)

Una solución de 5-{[4-(terc-butoxicarbonil)-1-piperacinil]carbonil}- 2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (6-2, 213 mg, 0,373 mmol, 1 equiv.) en una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y ácido trifluioroacético (40 ml), se trató con 3 gotas de DMSO y H_{2}O, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos. La solución se concentró y el residuo se secó mediante eliminación azeotrópica del agua usando una mezcla 90:10 de tolueno y metanol (100 ml). A continuación, se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente), proporcionando 3-[5-(1-piperacinilcarbonil)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona (6-3) en forma de una sal de TFA (sólido de color pardo). ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 12,21(s, 1H), 11,83(s, 1H), 8,59(s, 1H), 7,75(d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,74(s, 1H), 7,59(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,54(t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,42(s, 1H), 7,39(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,25(m, 2H), 3,86-3,15(m ancho, 8H).

Los Compuestos 6-4 a 6-22 de la Tabla 6 más adelante se prepararon mediante simple modificación de los protocolos descritos anteriormente. Los espectros seleccionados fueron los siguientes:

6-4: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,21(s, 1H), 11,77(s, 1H), 8,58(s, 1H), 7,75(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,63(s, 1H), 7,55(m, 2H), 7,39(s, 1H), 7,38(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,60(t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,15(d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,53(m ancho, 4H), 2,33(m ancho, 2H), 2,21(s, 3H).

6-5: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,79(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,36(t ancho, 1H, J= 6 Hz), 8,13((s, 1H), 7,75(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,65(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,55(d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,53(t, 1H, J= 8,3 Hz), 7,40(s, 1H), 7,38(d, 1H, J= 8,3 Hz), 3,17(t ancho, 2H, J= 5,7 Hz), 3,07(d ancho, 2H, J= 12,9 Hz), 2,59(m, 2H), 1,71(m ancho, 3H),
1,17(m, 2H).

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TABLA 6

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Esquema 7

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5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-1)

Se agregó ácido 5-1-(terc-butoxicarbonil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil-1H-indol-2-ilborónico (5-4, 5,60 g, 13,8 mmol, 2 equiv.) en 4 porciones iguales a lo largo de 8 horas a una solución desoxigenada de 2-cloro-3-yodoquinoleína (1-2, 2,00 g, 6,91 mmol, 1 equiv.), cloruro de litio (0,878 g, 20,7 mmol, 3,00 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,400 g, 0,346 mmol, 0,0500 equiv.) y solución de carbonato sódico acuosa (2 M, 10,4 ml, 20,7 mmol, 3,00 equiv.) en dioxano (50 ml) a 80ºC, y la mezcla resultante se calentó un período adicional de 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y, a continuación, se repartió entre salmuera y acetato de etilo (2x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (100% de hexano inicialmente, variando el gradiente hasta EtOAc al 50% en hexano), proporcionando 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-1) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25(d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,18(s, 1H), 8,07(d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,87(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,77(t ancho, 1H, J= 8,0 Hz), 7,61(t ancho, 1H, J= 8,0 Hz), 7,58(s, 1H), 7,45(d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,65(s, 1H), 4,87(s, 2H), 1,27(s, 8H), 0,97(s, 9H), 0,13(s, 6H).

2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-2)

Una solución de 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-1, 2,50 g, 4,78 mmol, 1 equiv.) y trifluorohidrato de trietilamina (3,89 ml, 23,9 mmol, 5,00 equiv.) en acetonitrilo (100 ml), se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió cuidadosamente entre solución de bicarbonato sódico saturada y acetato de etilo (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-2) en forma de una espuma de color tostado. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,31(d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,19(s, 1H), 8,08(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,87(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,78(t ancho, 1H, J= 8,0 Hz), 7,63(s, 1H), 7,62(t ancho, 1H, J= 8,0 Hz), 7,41(d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,66(s, 1H), 4,82(d, 2H, J= 4,9 Hz), 1,81(s ancho, 1H),
1,27(s, 9H).

5-(azidometil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-3)

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,400 ml, 2,69 mmol, 1,10 equiv.), gota a gota, a lo largo de un período de 2 minutos, a solución de 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-2, 1,00 g, 2,45 mmol, 1 equiv.) y difenilfosforil azida (0,580 ml, 2,69 mmol, 1,10 equiv.) en THF (20 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se calentó a 23ºC y se agitó durante 20 horas. La mezcla de rección se repartió entre solución de bicarbonato sódico saturada y acetato de etilo (2x75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (100% de hexano, variando el gradiente hasta EtOAc al 50% en hexano), proporcionando 5-(azidometil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-3) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34(d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,19(s, 1H), 8,08(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,88(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,79(t ancho, 1H, J= 8,1 Hz), 7,62(t ancho, 1H, J= 8,0 Hz), 7,58(s, 1H), 7,36(dd, 1H, J= 8,6, 1,5 Hz), 6,68(s, 1H), 4,46(s, 2H), 1,27(s, 9H).

5-(aminometil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-4)

Una mezcla de 5-(azidometil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-3, 730 mg, 1,68 mmol) en EtOAc (50 ml) y Pd al 10%/C (146 mg), se agitó bajo un balón de hidrógeno a 23ºC durante 2 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado combinado se concentró proporcionando 5-(aminometil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-4) en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27(d, 1H, J= 8 Hz), 8,18(s, 1H), 8,07(d, 1H, J= 8 Hz), 7,86(d, 1H, J= 8 Hz), 7,78(t, 1H, J= 8 Hz), 7,61(t, 1H, J= 8 Hz), 7,56(s, 1H), 7,35(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 6,64(s, 1H), 4,00(s, 1H),
1,27(s, 9H).

5-[({[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]carbonil}amino)-metil]-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-5)

Una solución de 5-(aminometil)-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-4, 204 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.), HOAT (68 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.), trietilamina (101 mg, 1,0 mmol, 2 equiv.), EDC (144 mg, 0,75 mmol, 1,5 equiv.) y ácido 1-BOC-piperidino-4-carboxílico (126 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) en DMF (5 ml), se agitó bajo condiciones ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de NaHCO_{3} acuosa saturada. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando 5-[({[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]carbonil}amino)metil]-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-5) en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25(d, 1H, J= 8 Hz), 8,16(s, 1H), 8,05(d, 1H, J= 8 Hz), 7,85(d, 1H, J= 8 Hz), 7,76(t, 1H, J= 8 Hz), 7,59(t, 1H, J= 8 Hz), 7,49(s, 1H), 7,28(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 6,61(s, 1H), 4,48(d, 2H, J= 5 Hz), 4,12(m, 2H), 2,72(m, 2H), 2,26(m, 1H), 1,84(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,42(s, 9H), 1,25(s, 9H).

N-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]metil}-4-piperidino carboxamida (7-6)

Una solución de 5-[({[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]carbonil}amino)metil]-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-5, 310 mg, 0,5 mmol) en ácido acético acuoso al 50% (20 ml), se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y solución de NaOH 1 N acuosa. Esta solución se agitó bajo condiciones ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con 0,1% de TFA presente), proporcionando la sal del ácido trifluoroacético de N-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]metil}-4-piperidino carboxamida (7-6) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,20(s, 1H), 11,58(s, 1H), 8,53(s ancho, 2H), 8,41(t, 1H, J= 5 Hz), 7,72(d, 1H, J= 8 Hz), 7,52(t, 1H, J= 8 Hz), 7,46(d, 1H, J= 8 Hz), 7,42(s, 1H), 7,38(d, 1H, J= 8 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J= 8 Hz), 7,01(dd, 1H, J= 8, 2 Hz), 4,33(d, 2H, J= 5 Hz), 3,32(m, 2H), 2,90(m, 2H), 2,48(m, 1H), 1,89(m, 2H), 1,78(m, 2H).

Los compuestos 7-7 y 7-8 más adelante, se prepararon mediante simple modificación de los protocolos descritos anteriormente.

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TABLA 7

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60

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 8

61

2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-formil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-1)

Una mezcla de 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-(hidroxi-metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (7-2, 800 mg, 1,96 mmol, 1 equiv.) y MnO_{2} (850 mg, 9,8 mmol, 5,00 equiv.) en diclorometano (100 ml), se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se agregó MnO_{2} adicional (700 mg, 8,05 mmol, 4,10 equiv.) y el calentamiento se continuó durante 1 hora. El catalizador se filtró y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado combinado se concentró, proporcionando 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-formil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-1) en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,11(s, 1H), 8,47(d, 1H, J= 8,8 Hz), 8,22(s, 1H), 8,16(d, 1H, J= 1,0 Hz), 8,09(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,95(dd, 1H, J= 8,8, 1,7 Hz), 7,89(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,81(t ancho, 1H, J= 7,6 Hz), 7,64(t ancho, 1H, J= 7,5 Hz), 6,80(s, 1H), 1,27(s, 9H).

2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-(1-hidroxietil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-2)

Una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (3 M, 0,85 ml, 2,56 mmol, 1,3 equiv.) se agregó a una solución de 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-formil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-1, 800 mg, 2,0 mmol, 1 equiv.) en THF (25 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla resultante se repartió entre solución de tampón de fosfato pH 7 y acetato de etilo (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (100% de hexano, variando el gradiente hasta EtOAc al 70% en hexano), proporcionando 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-(1-hidroxietil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-2) en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29(d, 1H, J= 8,8 Hz), 8,18(s, 1H), 8,08(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,87(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,78(t ancho, 1H, J= 7,1 Hz), 7,64(s, 1H), 7,61(t ancho, 1H, J= 7,1 Hz), 7,42(dd, 1H, J= 8,6, 1,5 Hz), 6,66(s, 1H), 5,05(m, 1H), 1,58(d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,27(s, 9H).

5-acetil-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-3)

Una mezcla de 2-(2-cloro-3-quinoleínil)-5-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-2, 840 mg, 1,99 mmol, 1 equiv.) y MnO_{2} (863 mg, 9,93 mmol, 5,00 equiv.) en diclorometano (30 ml), se calentó a reflujo durante 1 hora. Se agregó MnO_{2} adicional (500 mg, 5,75 mmol, 2,89 equiv.) y el calentamiento se continuó durante 1 hora. El catalizador se filtró y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado combinado se concentró, proporcionando 5-acetil-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-3) en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38(d, 1H, J= 8,8 Hz), 8,27(d, 1H, J= 0,7 Hz), 8,21(s, 1H), 8,09(d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,04(dd, 1H, J= 8,8, 1,2 Hz), 7,89(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,80(t ancho, 1H, J= 7,6 Hz), 7,63(t ancho, 1H, J= 7,5 Hz), 6,76(s, 1H), 2,70(s, 3H), 1,27(s, 9H).

3-(5-acetil-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona (8-4)

Una solución de 5-acetil-2-(2-cloro-3-quinoleínil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (8-3, 400 mg, 0,95 mmol) se calentó en una mezcla 3:1 de ácido acético y agua a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y, a continuación, se concentró hasta sequedad. El residuo se suspendió en éter etílico (50 ml) con la ayuda de ultrasonidos y, a continuación, se filtró y se secó al aire, proporcionando 3-(5-acetil-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona (8-4) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 12,22(s, 1H), 11,94(s, 1H), 8,59(s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,76(d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,60(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,55(t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,49(s, 1H), 7,39(d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,26(t, 1H, J= 7,5 Hz), 2,62(s, 3H).

3-{5-[1-(4-morfolinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona (8-5)

Una mezcla de 3-(5-acetil-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona (8-4, 50,0 mg, 0,165 mmol, 1 equiv.), morfolina (0,070 ml, 0,83 mmol, 5,0 equiv.), ácido acético (0,050 ml, 0,83 mmol, 1 equiv.), cianoborohidruro sódico (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 equiv.) y tamices moleculares de 3 angstroms en polvo activados en dioxano al 20% anhidro en metanol (15 ml), se calentó a 50ºC durante 8 horas. Se agregaron morfolina (0,070 ml, 0,83 mmol, 5,0 equiv.), ácido acético (0,050 ml, 0,83 mmol, 1 equiv.) y cianoborohidruro sódico (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 equiv.) adicionales, y esto se repitió 3x cada 8-12 horas a lo largo del transcurso de dos días. La mezcla de reacción se repartió entre una mezcla 1:1 de solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente), proporcionando 3-{5-[1-(4-morfolinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona (8-5) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,15(s, 1H), 9,28(s ancho, 1H), 8,37(s, 1H), 7,22(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,57(s, 1H), 7,54(t ancho, 1H, J= 7,6 Hz), 7,43(d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,32(t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,27(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,22(d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,04(s, 1H), 3,72(m, 4H), 3,41(q, 1H, J= 6,6 Hz), 2,56(m, 2H), 2,43(m, 2H), 1,46(d, 3H, J= 6,6 Hz).

Los Compuestos 8-6 a 8-9 de la Tabla 8 más adelante se obtuvieron mediante modificaciones menores de los protocolos descritos en el Esquema 8. Los espectros seleccionados fueron los siguientes:

8-6: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,13(s, 1H), 9,76(s ancho, 1H), 8,37(s, 1H), 7,69(d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,60(s, 1H), 7,52(t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,42(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,30(t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,25(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,24(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,02(d, 1H, J= 1,2 Hz), 3,34(m ancho, 1H), 2,64(m ancho, 2H), 2,45(m ancho, 2H), 1,79(m ancho, 3H), 1,50(d, 3H, J= 6,6 Hz).

8-8: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,17(s, 1H), 9,74(s ancho, 1H), 8,36(s, 1H), 7,69(d, 1H, J= 7,1 Hz), 7,53(s, 1H), 7,52(t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,43(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,30(t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,25(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,19(dd, 1H, J= 8,5, 1,5 Hz), 7,02(d, 1H, J= 1,2 Hz), 3,66(m, 1H), 3,56(m, 1H), 3,49(q, 1H, J= 6,6 Hz), 3,43(m, 2H), 2,55(m, 1H), 2,46(m, 2H), 2,40(m, 1H), 2,05(s, 3H), 1,46(d, 3H, J= 6,6 Hz).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 8

62

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Esquema 9

64

5-{[(terc-butoxicarbonil)amino]carbonil}-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (9-1)

Una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-carboxílico (6-1, 0,200 mg, 0,49 mmol, 1 equiv.), difenilfosforil azida (128 \mul, 0,59 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (89 \mul, 0,64 mmol, 1,3 equiv.) en t-BuOH (30 ml), se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se agregó cloruro cuproso (4,9 mg, 0,05 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 24 horas. La solución se concentró y el residuo se repartió entre solución de NaHCO_{3} acuoso saturada (75 ml) y EtOAc (3x60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua (150 ml) y, a continuación, con salmuera (150 ml) y se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente), proporcionando 5- [(terc-butoxicarbonil)-amino]-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (9-1). ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,06(s, 1H), 9,37(s ancho, 1H), 8,05(s, 1H), 7,92(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,82(s, 1H), 7,52(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,21(m, 2H), 6,72(s, 1H), 1,50(s, 9H), 1,34(s, 9H).

3-(5-amino-1H-indol-12-il)-2(1H)-quinoleínona (9-2)

Una solución de 5-{[(terc-butoxicarbonil)amino]-carbonil}-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinoleín-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (9-1, 340 mg), en una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y TFA (30 ml), se trató con 3 gotas de DMSO y H_{2}O, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente), proporcionando 3-(5-amino-1H-indol-12-il)-2(1H)-quinoleínona (9-2) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42(s, 1H), 7,74(d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,51(t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,36(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,28(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,25(d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,05(s, 1H), 6,98(d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,74(d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,72(d, 1H, J= 2,0 Hz).

4-amino-N-[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]-1-piperidinocarboxamida (9-3)

Se agregaron secuencialmente cloroformiato de 4-nitrofenilo (70 mg, 0,35 mmol, 1,5 equiv.) y piridina (0,030 ml, 0,35 mmol, 1,5 equiv.) a una solución de 3-(5-amino-1H-indol-12-il)-2(1H)-quinoleínona (9-2, 64 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) en dioxano (20 ml), y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se agregó 4-piperidinilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,50 mmol, 2,2 equiv.), y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre solución de bicarbonato sódico acuoso saturada y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Una solución del residuo en una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y TFA (15 ml) se trató con 2 gotas de DMSO y 2 gotas de H_{2}O. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos y, a continuación, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente), proporcionando 4-amino-N-[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]-1-piperidinocarboxamida (9-3) en forma de una sal de TFA. ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,45(s, 1H), 7,75(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,54(t, 1H, J= 7,1 Hz), 7,53(m, 1H), 7,38(m. 2H), 7,28(t, 1H, J= 7,1 Hz), 7,20(s, 1H), 7,09(dd, 1H, J= 2,0, 1,9 Hz), 4,29(d, 2H, J= 6,9 Hz), 3,37(m, 1H), 2,99(t, 2H, J= 5,98 Hz), 2,05(d, 2H, J= 6,1 Hz), 1,60(dq, 2H, J= 4,4, 1,5 Hz).

La 4-amino-N-{[2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoleínil)-1H-indol-5-il]metil}-1-piperidinocarboxamida (9-4) se preparó partiendo del compuesto 7-4 usando el protocolo descrito anteriormente.

65

9-4: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,1(s, 1H), 11,5(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,79(s ancho, 2H), 7,72(d, 1H, J= 8 Hz), 7,52(t, 1H, J= 8 Hz), 7,43(m, 1H), 7,37(d, 1H, J= 8 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J= 8 Hz), 7,06(m, 2H), 4,31(d, 2H, J= 5 Hz), 4,04(d, 2H, J= 13 Hz), 3,20(s ancho, 1H), 2,76(t, 2H, J= 12 Hz), 1,83(d, 2H, J= 13 Hz), 1,36(m, 2H).

Los compuestos 9-5 y 9-6 de la Tabla 9 más adelante, se prepararon mediante simple modificación de los protocolos descritos anteriormente para el compuesto 9-3.

TABLA 9

66

Claims

1. Un compuesto de la Fórmula I

67

o una sal o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que:

Z es:

68

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

s es 1 ó 2;

t es 1, 2 ó 3;

R^{1} y R^{5} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{10},

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): OH,

9): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{6},

10): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

11): CN,

12): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, y

13): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

R^{2} y R^{3} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)O_{a}alquilo de C_{1}-C_{6},

3): (C=O)O_{a}arilo,

4): alquilo de C_{1}-C_{6},

5): SO_{2}R^{a}, y

6): arilo;

R^{4} está seleccionado entre:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{10},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{10},

5): CO_{2}H,

6): halo,

7): OH,

8): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{6},

9): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

10): CN,

11): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, y

12): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

R^{6} es:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): alquenilo de C_{2}-C_{10},

4): alquinilo de C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{6},

11): O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},

12): oxo,

13): CHO,

14): (N=O)R^{7}R^{8}, o

15): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8},

R^{6a} está seleccionado entre:

2): O_{r}perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}), en donde r es 0 ó 1,

3): alquileno(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, en donde m es 0, 1 ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halo,

7): CN,

8): alquenilo(C_{2}-C_{10}),

9): alquinilo(C_{2}-C_{10}),

10): cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

11): alquileno(C_{0}-C_{6})-arilo,

12): alquileno(C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

13): alquileno(C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

14): C(O)R^{a},

15): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

16): C(O)H, y

17): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,

R^{7} y R^{8} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)O_{b}alquilo de C_{1}-C_{10},

3): (C=O)O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{8},

4): (C=O)O_{b}arilo,

5): (C=O)O_{b}heterociclilo,

6): alquilo de C_{1}-C_{10},

7): arilo,

8): alquenilo de C_{2}-C_{10},

9): alquinilo de C_{2}-C_{10},

10): heterociclilo,

11): cicloalquilo de C_{3}-C_{8},

12): SO_{2}R^{a}, y

13): (C=O)NR^{b}_{2},

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que

s es 1;

t es 1 ó 2;

R^{1} y R^{5} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{6},

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): OH,

9): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{3},

10): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

11): CN,

12): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, y

13): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

R^{4} está seleccionado entre:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo de C_{2}-C_{6},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo de C_{2}-C_{6},

5): CO_{2}H,

6): halo,

7): OH,

8): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{3},

9): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

10): CN,

11): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, y

12): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

R^{6} es:

1): (C=O)_{a}O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

2): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

3): alquenilo de C_{2}-C_{6},

4): alquinilo de C_{2}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}perfluoroalquilo de C_{1}-C_{3},

11): O_{a}(C=O)_{b}NR^{7}R^{8},

12): oxo,

13): CHO,

14): (N=O)R^{7}R^{8}, o

15): (C=O)_{a}O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6},

R^{6a} está seleccionado entre:

2): O_{r}perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}), en donde r es 0 ó 1,

3): alquileno(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, en donde m es 0, 1 ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halo,

7): CN,

8): alquenilo(C_{2}-C_{6}),

9): alquinilo(C_{2}-C_{6}),

10): cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

11): alquileno(C_{0}-C_{6})-arilo,

12): alquileno(C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

13): alquileno(C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

14): C(O)R^{a},

15): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

16): C(O)H, y

17): alquileno(C_{0}-C_{6})-CO_{2}H,

R^{7} y R^{8} están independientemente seleccionados entre:

1): H,

2): (C=O)O_{b}alquilo de C_{1}-C_{6},

3): (C=O)O_{b}cicloalquilo de C_{3}-C_{6},

4): (C=O)O_{b}arilo,

5): (C=O)O_{b}heterociclilo,

6): alquilo de C_{1}-C_{6},

7): arilo,

8): alquenilo de C_{2}-C_{6},

9): alquinilo de C_{2}-C_{6},

10): heterociclilo,

11): cicloalquilo de C_{3}-C_{6},

12): SO_{2}R^{a}, y

13): (C=O)NR^{b}_{2},

3. El compuesto de la Reivindicación 2, en el que R^{2}, R^{3} y R^{5} son H.

4. El compuesto de la Reivindicación 3, en el que t es 1, s es 1, y R^{1} es H.

5. El compuesto de la Reivindicación 4, en el que R^{4} está seleccionado entre:

1) Oalquileno de C_{1}-C_{6}NR^{7}R^{8},

4) alquileno de C_{0}-C_{6}NR^{7}R^{8},

5) (C=O)NR^{7}R^{8}, y

6) Oalquileno de C_{1}-C_{3}-(C=O)NR^{7}R^{8}.

6. Un compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado entre:

3-{5-[3-(4-metilpiperacin-1-il)-propoxi]-1H-indol-2-il}-1H-quinoleín-2-ona;

3-(5-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona;

3-(5-(2-{(2-metoxietil)[(2-metoxi-5-pirimidinil)metil]-amino}etoxi)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona;

3-(5-{[(2S,4R)-4-metoxipirrolidinil]metoxi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-quinoleínona;

3-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona;

3-[5-(4-acetil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona;

3-[5-(1-piperacinilcarbonil)-1H-indol-2-il]-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-[(4-metil-1-piperacinil)carbonil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-[1-(4-morfolinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-[1-(1-pirrolidinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

3-{5-[1-(4-acetil-1-piperacinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-quinoleínona;

7. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

8. 3-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-quinoleín-2-ona, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.

9. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

10. El uso tal como se reivindica en la Reivindicación 9, en el que el cáncer está seleccionado entre cánceres del cerebro, tracto gastrourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón.

11. El uso tal como se reivindica en la Reivindicación 9, en el que el cáncer está seleccionado entre linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de pecho.

12. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la que esté implicada la angiogénesis.

13. El uso tal como se reivindica en la Reivindicación 12, en el que la enfermedad es una enfermedad ocular.

14. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la vascularización retinal.

15. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética.

16. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la degeneración macular relacionada con la edad.

17. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias.

18. El uso tal como se reivindica en la Reivindicación 17, en el la enfermedad inflamatoria está seleccionada entre la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones de hipersisibilidad retardada.

19. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado dependiente de la tirosina quinasa.

20. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con los huesos seleccionadas entre el osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismo.

21. La composición de la Reivindicación 8, la cual comprende además un segundo compuesto seleccionado entre:

1) un modulador del receptor de estrógeno,

2) un modulador del receptor de andrógeno,

3) un modulador del receptor retinoide,

4) un agente citotóxico,

5) un agente antiproliferativo,

6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,

7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,

8) un inhibidor de VIH proteasa,

9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10) otro inhibidor de la angiogénesis.

22. La composición de la Reivindicación 21, en la que el segundo compuesto es otro inhibidor de la angiogénesis seleccionado entre el grupo formado por un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado del fibroblasto, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueador de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, y un anticuerpo del VEGF.

23. La composición de la Reivindicación 21, en la que el segundo compuesto es un modulador del receptor de estrógeno seleccionado entre tamoxifeno y raloxifeno.

24. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en combinación con terapia de radiación.

25. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer, en combinación con un compuesto seleccionado entre:

1) un modulador del receptor de estrógeno,

2) un modulador del receptor de andrógeno,

3) un modulador del receptor retinoide,

4) un agente citotóxico,

5) un agente antiproliferativo,

6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,

7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,

8) un inhibidor de VIH proteasa,

9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10) otro inhibidor de la angiogénesis.

26. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en combinación con terapia de radiación y un compuesto seleccionado entre:

1) un modulador del receptor de estrógeno,

2) un modulador del receptor de andrógeno,

3) un modulador del receptor retinoide,

4) un agente citotóxico,

5) un agente antiproliferativo,

6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa,

7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa,

8) un inhibidor de VIH proteasa,

9) un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10) otro inhibidor de la angiogénesis.

27. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 y paclitaxel o trastuzumab para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

28. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 y un antagonista de GPIIb/IIIa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

29. El uso tal como se reivindica en la Reivindicación 28, en el que el antagonista de GPIIb/IIIa es tirofibano.

30. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la reducción o la prevención de la lesión de tejidos después de un episodio isquémico cerebral.