BR112020011668A2 - compostos de éter de indol substituído - Google Patents

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BR112020011668-8A
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Alaric J. Dyckman
Brian K. Whiteley
Dharmpal S. Dodd
Tasir Shamsul Haque
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

São descritos compostos de Fórmula (I) (I) N-óxidos, ou sais dos mesmos, em que R1, G, A, R5, e n são definidos aqui. São também descritos métodos de uso de tais compostos como inibidores de sinalização através de receptor do tipo Toll 7, ou 8 ou 9, e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE ÉTER DE INDOL SUBSTITUÍDO".
REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Estados Unidos Nº de série 62/599.101 depositado em 15 de Dezembro 2017 que é incorporado aqui em sua totalidade.
DESCRIÇÃO
[002] A presente invenção refere-se, de modo geral, aos compostos de éter de indol substituído úteis como inibidores de sinalização através do receptor do tipo Toll 7, 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. São fornecidos aqui compostos de éter de indol substituído, composições que compreendem tais compostos e métodos de seu uso. A invenção também pertence às composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o tratamento de condições relacionadas à modulação de TLR, tais como doenças inflamatórias e autoimunes, e métodos de inibição da atividade de TLRs em um mamífero.
[003] Os membros da família de receptor de Toll/IL-1 são importantes reguladores de inflamação e resistência do hospedeiro. A família de receptor do tipo Toll reconhece padrões moleculares derivados de organismos infecciosos que incluem bactérias, fungos, parasitas e vírus (revisão em Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373- 384 (2010)). A ligação de ligante ao receptor induz à dimerização e recrutamento de moléculas adaptadoras a um motivo citoplasmático conservado no receptor chamado o domínio de receptor de Toll/lL (TlR). Com a exceção de TLR3, todos os TLRs recrutam a molécula adaptadora MyD88. A família de receptor de lL-1 também contém um motivo de TiR citoplasmático e recruta MyD88 na ligação do ligante (revisão em Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
[004] Receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família de receptores imunes inatos de transmembrana, evolucionariamente conservados que participam na defesa de primeira linha. Como receptores de reconhecimento de padrões, os TLRs protegem contra moléculas estranhas, ativados por padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs), ou de tecido lesionado, ativados por padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs). Um total de 13 membros da família TLR fori identificads, 10 em humanos, que abrangem a superfície celular ou o compartimento endossômico. TLR7/8/9 estão entre os grupos que são endossomicamente localizados e respondem ao RNA de fita simples (TLR7 e TLR8) ou DNA de fita simples contendo motivos de citosina–fosfato–guanina (CpG) (TLR9).
[005] A ativação de TLR7/8/9 pode iniciar uma variedade de respostas inflamatórias (produção de citocinas, ativação de célula B e produção de IgG, respostas de interferon tipo l). No caso de distúrbios autoimunes, a ativação prolongada anormal de TLR7/8/9 induz à piora de estados de doença. Enquanto a superexpressão de TLR7 em camundongos demonstrou agravar a doença autoimune, constatou-se que a redução de TLR7 em camundongos foi protetora contra a doença em camundongos MRL/lpr propensos a lúpus. A redução dual de TLR7 e 9 também mostrou proteção realçada.
[006] Visto que numerosas condições podem beneficiar-se do tratamento que envolve a modulação de citocinas, a produção de IFN e atividade de célula B, é imediatamente evidente que novos compostos apazes de modular TLR7 e/ou TLR8 e/ou TLR9 e métodos de uso destes compostos forneceria beneficios terapêuticos substanciais a uma ampla variedade de pacientes.
[007] A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos de éter de indol substituído constatados ser inibidores eficazes de sinalização através de TLR7/8/9. Estes compostos são fornecidos para serem úteis como farmacêuticos com estabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico e valores de toxicidade desejáveis que são importantes para a sua drogabilidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são úteis como inibidores de sinalização através do receptor do tipo Toll 7, 8 ou 9 e são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, doenças alérgias, doenças autoimunes e doenças inflamatórias, ou estereoisômero, N-óxidos, tautômeros, sais, solvatos ou profármaos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[009] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceutiamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0010] A presente invenção também fornece um método para a inibição de receptor do tipo Toll 7, 8 ou 9 que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0011] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0012] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade de receptor do tipo Toll 7, 8 ou 9, o método que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, pelo menos um dos compostos de Fórmula (L) ou sais, solvatos e profármacos dos mesmos.
[0013] A presente invenção também fornece processos e intermediários para preparação dos compostos de Fórmula (I) incluindo sais, solvatos e profármacos dos mesmos.
[0014] A presente invenção também fornece pelo menos um dos compostos de Fórmula (L) ou sais, solvatos e profármacos dos mesmos, para uso em terapia.
[0015] A presente invenção também fornece o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (L) ou sais, solvatos e profármacos dos mesmos, para a fabriação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de condições relacionadas ao receptor do tipo Toll 7, 8 ou 9, tais como doença alérgica, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.
[0016] O composto de Fórmula (I) e composições que compreendem os compostos de Fórmula (I) podem ser usados no tratamento, prevenção ou cura de várias condições relacionadas ao receptor do tipo Toll 7, 8 ou 9. Composições farmacêuticas que compreendem estes compostos são úteis no tratamento, prevenção ou diminuição da progressão de doenças ou distúrbios em uma variedade de áreas terapêuticas, tais como doença alérgica, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.
[0017] Estas e outras caraterísticas da invenção serão estabelecidas em forma expandida à medida que a invenção continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0018] O primeiro aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I):
(I)
[0019] N-óxido, ou um sal do mesmo, em que:
[0020] G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) , , , ou ;
[0021] (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
e ; ou
[0022] (v) anel heterocíclico de 10 membros selecionado de: e ;
[0023] A é LR6;
[0024] L é uma ligação, (CRxRx)12, (CRxRx)12CRx(OH), (CRxRx)12O, CRxRxC(O), CRxRxC(O)NRx(CRxRx)04, CRxRxNRxC(O)(CRxRx)04, ou CRxRxNRxC(O)(CRxRx)04;
[0025] R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi-fluoroalquila, CRv=CH2, C36 cicloalquila, CH2(C36 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), ou tetra-hidropiranila;
[0026] cada R2 é independentemente halo, CN, OH, NO2, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, O(CH2)12OH, (CH2)04O(C14 alquila), C13 fluoroalcóxi,
(CH2)14O(C13 alquila), O(CH2)12OC(O)(C13 alquila), O(CH2)12NRxRx, C(O)O(C13 alquila), (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C15 hidroxialquila), C(O)NRx(C26 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), NRyRy, NRy(C13 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), NRxCH2(fenila), NRxS(O)2(C36 cicloalquila), NRxC(O)(C13 alquila), NRxCH2(C36 cicloalquila), (CH2)02S(O)2(C13 alquila), (CH2)02(C36 cicloalquila), (CH2)02(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou C(O)(tiazolila);
[0027] R2a é C16 alquila, C13 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, C13 aminoalquila, (CH2)04O(C13 alquila), C36 cicloalquila, (CH2)13C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila;
[0028] cada R2b é independentemente H, halo, CN, NRxRx, C16 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 fluoroalcóxi, (CH2)02O(C13 alquila), (CH2)03C(O)NRxRx, (CH2)13(C3-6 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CRxRx, ou CRx=CH(C36 cicloalquila);
[0029] R2c é R2a ou R2b;
[0030] R2d é R2a ou R2b; contanto que um de R2c e R2d seja R2a, e o outro de R2c e R2d seja R2b;
[0031] cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C13 alquila, C12 fluoroalquila, ou OCH3;
[0032] R6 é:
[0033] NRxRx, CRxRxC(O)NRx(CRxRx)13OH, CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12NRxRx, ou CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12CHFCRxRxOH; ou
[0034] azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5]nonanila, imidazolila, morfolinila, tetra-hidrofuranila,
tetra-hidropiranila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, piridinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 3 R6a;
[0035] cada R6a é independentemente F, Cl, OH, CN, C16 alquila, C14 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, (CH2)12O(C13 alquila), NRxRx, (CH2)12NRxRx, (CRxRx)12S(O)2(C13 alquila), (CRxRx)12C(O)ORy, (CRxRx)12C(O)NRxRx, C(O)(CRxRx)12NRxRx, (CRxRx)12(fenila), oxetanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isopropilpiperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou O(piperidinila);
[0036] Rv é H, C12 alquila, ou C12 fluoroalquila;
[0037] cada Rx é independentemente H ou CH3;
[0038] cada Ry é independentemente H ou C16 alquila;
[0039] n é zero, 1, ou 2; e
[0040] p é zero, 1, 2, 3, ou 4.
[0041] O segundo aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I), N-óxido, ou um sal do mesmo, em que:
[0042] G é definido no primeiro aspecto;
[0043] A é LR6;
[0044] L é uma ligação, (CRxRx)12, (CRxRx)12CRx(OH), (CRxRx)12O, CRxRxC(O), CRxRxC(O)NRx(CRxRx)04, CRxRxNRxC(O)(CRxRx)04, ou CRxRxNRxC(O)(CRxRx)04;
[0045] R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi-fluoroalquila, CRv=CH2, C36 cicloalquila, CH2(C36 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), ou tetra-hidropiranila;
[0046] cada R2 é independentemente halo, CN, OH, NO2, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, O(CH2)12OH, (CH2)04O(C14 alquila), C13 fluoroalcóxi, (CH2)14O(C13 alquila), O(CH2)12OC(O)(C13 alquila),
O(CH2)12NRxRx, C(O)O(C13 alquila), (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C15 hidroxialquila), C(O)NRx(C26 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), NRyRy, NRy(C13 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), NRxCH2(fenila), NRxS(O)2(C36 cicloalquila), NRxC(O)(C13 alquila), NRxCH2(C36 cicloalquila), (CH2)02S(O)2(C13 alquila), (CH2)02(C36 cicloalquila), (CH2)02(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou C(O)(tiazolila);
[0047] R2a é C16 alquila, C13 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, C13 aminoalquila, (CH2)04O(C13 alquila), C36 cicloalquila, (CH2)13C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila;
[0048] cada R2b é independentemente H, halo, CN, NRxRx, C16 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 fluoroalcóxi, (CH2)02O(C13 alquila), (CH2)03C(O)NRxRx, (CH2)13(C3-6 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CRxRx, ou CRx=CH(C36 cicloalquila);
[0049] R2c é R2a ou R2b;
[0050] R2d é R2a ou R2b; contanto que um de R2c e R2d seja R2a, e o outro de R2c e R2d seja R2b;
[0051] cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C13 alquila, C12 fluoroalquila, ou OCH3;
[0052] R6 é:
[0053] CRxRxC(O)NRx(CRxRx)13OH, CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12NRxRx, ou CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12CHFCRxRxOH; ou
[0054] azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5]nonanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 3 R6a;
[0055] cada R6a é independentemente F, Cl, OH, CN, C16 alquila, C14 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, (CH2)12O(C13 alquila), NRxRx, (CH2)12NRxRx, (CRxRx)12S(O)2(C13 alquila), (CRxRx)12C(O)NRxRx, C(O)(CRxRx)12NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou O(piperidinila);
[0056] Rv é H, C12 alquila, ou C12 fluoroalquila;
[0057] cada Rx é independentemente H ou CH3;
[0058] cada Ry é independentemente H ou C16 alquila;
[0059] n é zero, 1, ou 2; e
[0060] p é zero, 1, 2, 3, ou 4.
[0061] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que G é: ; e A, R1, R5, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.
[0062] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que G é: ou ; e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.
[0063] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que G é , , , ou ; e A, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R5, Rx, n, e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R2a é C14 alquila, C1-2 fluoroalquila, C14 hidroxialquila, (CH2)13OCH3, C36 cicloalquila, CH2C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; e cada R2b é independentemente H, F, Cl, CN, NRxRx, C16 alquila, C1-2 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, (CH2)0-2O(C12 alquila), (CH2)02C(O)NRxRx, (CH2)13(ciclopropila), C(O)O(C12 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CH2, ou CH=CH(C36 cicloalquila).
[0064] Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que R2a é CH3; e cada R2b é independentemente H, Cl, ou CH3.
[0065] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que G é um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
e ;
e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.
[0066] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que G é um anel heterocíclico de 10 membros selecionado de: e ;
[0067] e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.
[0068] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo em que G é (i) ; (ii) ou ; (iii) ; ou (iv) ou ; e A, R1, R2, R2a, R2b, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é CH2CH3 ou CH(CH3)2; cada R2 é independentemente CH3 ou OCH3; R2a é CH3; cada R2b é independentemente H, Cl, ou CH3; L é uma ligação, CH2, CH2CH2, CH2C(O), CH2C(O)NH,
CH2C(O)N(CH3), CH2C(O)NHCH2, ou CH2C(O)NHCH2CH2; R6 é: (i) CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH, CH2C(O)NHCH2CH2NH2, ou CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH; ou (ii) azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, ciclo- hexila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5]nonanila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 2 R6a; cada R6a é independentemente F, OH, CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2C(CH3)2OH, CH2CH2OCH3, NH2, N(CH3)2, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2S(O)2CH3, CH2C(O)OH, CH2C(O)N(CH3)2, C(O)CH2N(CH3)2, CH2(fenila), morfolinila, oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isopropilpiperidinila, isobutilpiperidinila, ou O(piperidinila); n é zero; e p é zero.
[0069] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi-fluoroalquila, C36 cicloalquila, CH2(C36 cicloalquila), ou C(O)O(C13 alquila); e G, A, R5, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 hidroxialquila, ou C(O)O(C12 alquila).
[0070] Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é CH2CH3 ou CH(CH3)2.
[0071] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que cada R2 é independentemente F, Cl, Br, CN, OH, NO2, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, OCH2OH, (CH2)02O(C14 alquila), C12 fluoroalcóxi, (CH2)12O(C13 alquila), O(CH2)12OC(O)(C12 alquila), O(CH2)12NRxRx, C(O)O(C12 alquila), C(O)NRyRy, C(O)NRx(C15 hidroxialquila), C(O)NRx(C26 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), NRyRy, NRy(C13 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), NRxC(O)(C13 alquila), (CH2)02S(O)2(C13 alquila), C36 cicloalquila, fenila, morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, ou triazolila; e A, G, R1, R5, Rx, Ry, n, e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R2 é independentemente F, Cl, CN, OH, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, (CH2)02O(C14 alquila), NRyRy, (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C14 hidroxialquila), C(O)NRx(C24 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), (CH2)02S(O)2(C13 alquila), (CH2)01(C36 cicloalquila), morfolinila, (CH2)01(fenila), ou dimetil pirazolila. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R2 é independentemente CH3 ou OCH3.
[0072] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que L é uma ligação, (CRxRx)12, CRxRxC(O), CRxRxC(O)NRx(CRxRx)02, CRxRxNRxC(O)(CRxRx)02, ou CRxRxNRxC(O)(CRxRx)02; e A, G, R1, R5, R6, Rx, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que L é uma ligação, (CRxRx)12, CH2C(O), CH2C(O)NRx(CRxRx)02, CH2NRxC(O), ou CH2NRxC(O)CH2. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que L é uma ligação, CH2, CH2CH2, CH2C(O), CH2C(O)NH, CH2C(O)N(CH3), CH2C(O)NHCH2, ou CH2C(O)NHCH2CH2.
[0073] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que L é uma ligação; e A, G, R 1, R5, R6, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Incluídos nesta modalidade estão os compostos em que R6 é azetidinila, ciclo- hexila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 2 R6a; e cada R6a é independentemente F, OH, CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2C(CH3)2OH, CH2CH2OCH3, NH2, N(CH3)2, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2S(O)2CH3, CH2C(O)N(CH3)2, C(O)CH2N(CH3)2, oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpiperidinila, ou O(piperidinila).
[0074] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que L é uma ligação; R6 é azetidinila, ciclo- hexila, imidazolila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, piridinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 2 R6a; e cada R6a é independentemente F, OH, CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2C(CH3)2OH, CH2CH2OCH3, NH2, N(CH3)2, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2S(O)2CH3, CH2C(O)OH, CH2C(O)N(CH3)2, C(O)CH2N(CH3)2, CH2(fenila), morfolinila, oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isopropilpiperidinila, isobutilpiperidinila, ou O(piperidinila); e G, R1, R5, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.
[0075] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que R6 é NRxRx, CRxRxC(O)NRx(CRxRx)13OH, CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12NRxRx, ou CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12CHFCRxRxOH; e A, G, R1, R5, Rx, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R6 é NRxRx, CH2C(O)NHCH2CRxRxOH, CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH,
CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx, ou CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que R6 é NH(CH3), N(CH3)2, CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH, CH2C(O)NHCH2CH2NH2, ou CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH.
[0076] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que R6 é azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5]nonanila, imidazolila, morfolinila, tetra-hidropiranila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, piridinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 3 R6a; e A, G, L, R1, R5, R6a, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que R6 é azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, ciclo-hexila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5]nonanila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 2 R6a; e cada R6a é independentemente F, OH, C14 alquila, C14 fluoroalquila, C14 hidroxialquila, (CH2)12OCH3, NRxRx, (CH2)12NRxRx, (CH2)12S(O)2(C12 alquila), (CH2)12C(O)NRxRx, C(O)CH2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou O(piperidinila); e Rx é definido no primeiro aspecto. Adicionalmente, estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R6a é independentemente F, OH, CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2C(CH3)2OH, CH2CH2OCH3, CH2C(O)OH, NH2, N(CH3)2, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2S(O)2CH3, CH2C(O)N(CH3)2,
C(O)CH2N(CH3)2, oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isopropila, isobutilpiperidinila, ou O(piperidinila).
[0077] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo em que cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C12 alquila, C12 fluoroalquila, ou OCH3; e A, G, R1, e n são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos em que cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C1-2 alquila, ou OCH3; e n é zero ou 1. Também estão incluídos nesta modalidade compostos em que n é zero.
[0078] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo, em que o referido composto é selecionado de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (1); (S)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-3-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin- 2(1H)-ona (8); (S)-6-(3-isopropil-5-(piperidin-3-ilóxi)-1H-indol-2-il)-8- metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (9); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)- 1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridina (10); 5-(3-isopropil-5- (piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (11); 3- cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin- 2(1H)-ona (13); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4- trimetilpiridin-2(1H)-ona (14); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H- indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a] piridina (17); 6-(3-isopropil-5- (piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (20); 1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (21); 1-(4-((3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-2- metilpropan-2-ol (22); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1- metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol (29); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol (31); 6-(3-isopropil-5- ((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridina (32); (S)-5-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)-1H-indol-2-
il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (37); (S)-6-(3-isopropil-5-((1- metilpiperidin-3-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (38); 5-(3-isopropil-5-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)óxi)-1H- indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (39); (S)-5-(3-isopropil-5-((1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (40); 5-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (45); 3-cloro-5-(3- isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin- 2(1H)-ona (46); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol- 2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (47); 5-(3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (48); 5-(3-isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)- 1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (50); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4- il) óxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (53); 6-(3- isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (56); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)óxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (57); 6-(3- isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (63); 4-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina (64); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (65); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (66); 6-(3- isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (67); 6-(3-isopropil-5-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol [1,5- a]piridina (68); 1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)piperidin-1-il) propan-2-ol (69); 2-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il) etan-1-ol (70); 3-(4-((2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)propan-1-ol
(72); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1-(2-metoxietil)piperidin-4- il)óxi)-1H-indol (75); 5-(5-((1-isobutilpiperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-1H- indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (76); 6-(5-((1-isobutilpiperidin-4- il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (77); 5-(3-isopropil-5-((1-(4,4,4-trifluorobutil) piperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)- 1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (78); 2-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (79); (S)- 2-(3-((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (82); (S)-2-(3-((3-isopropil- 2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (83); 2-(3-((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (84); 2-(4-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (85); 2-(4-((3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H- indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (87); 2-(4-((2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (90); 2-(dimetilamino)-1-(4-((2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)etanona (95); (S)-5-(5-((1-(dimetilglicil)piperidin-3-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2- il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (98); (S)-2-(dimetilamino)-1-(3-((3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)óxi)piperidin-1-il)etan-1-ona (99); 5-(5-((1-(dimetilglicil)piperidin-4- il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (100); 2- (dimetilamino)-1-(4-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6- il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)etan-1-ona (101); 5-(5-((1- (dimetilglicil)piperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4- trimetilpiridin-2(1H)-ona (104); 1-(4-((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-2- (dimetilamino)etan-1-ona (105); 1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-
isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etanona (109); 2- (4-((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (112); 2-(4-((3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (114); 2-(4-((3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (115); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-((1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)óxi)-1H- indol (118); (R)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-1H- indol (157); 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (163); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (164); (S)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-1H-indol (170); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (171); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-3-ilóxi)-1H-indol (177); 3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol (179); (S)-3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-1H-indol (182); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-((4-(piperidin-4-ilóxi)ciclo- hexil)óxi)-1H-indol (184-185); 3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)óxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (186); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-5-((1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol (187); 3-etil-5- ((1-isopropilpirrolidin-3-il)óxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (190); (R)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)-1H-indol (193); 3-isopropil-5-((1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)óxi)-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol (195); 2-(dimetilamino)-1-(4-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)etan-1-ona (196); e 2-(4- ((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1- il)ácido acético (197).
[0079] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), N- óxido, ou um sal do mesmo, em que o referido composto é selecionado de 6-(3-isopropil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol [1,5-a] piridina (2); 6-(5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-3-
isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (3); 6-(5-(2- (3-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol[1,5-a]piridina (4); 4-(2-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)etil)morfolina (5); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol (6); 5-(3-isopropil-5- (piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (7); 6-(3- isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol [1,5- a]piridina (12);
[0080] 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4- trimetilpiridin-2(1H)-ona (15); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H- indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (16); 6-(5-(azetidin-3- ilmetóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (18); 6-(5-(azetidin-3-ilmetóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a] piridina (19); 1-(3-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (23); 1- (4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (24); 5-(5-((1-(2-hidróxi-2- metilpropil)piperidin-4-il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (25); 1-(3-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil) azetidin-1-il)-2-metilpropan-2- ol (26); 1-(4-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H- indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (27); 1-(3-(((2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil) azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (28); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-((1-metilpiperidin-3-il)metóxi)-1H-indol (30); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol (33); 5-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (34); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol (35); 5-(3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona
(36); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8- metil-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (41); 6-(3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridina (42); 6-(3-isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-1H- indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (43); 6-(3-isopropil-5-((1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (44); 5-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)metóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (49); 5-(3- isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4- trimetilpiridin-2(1H)-ona (51); 6-(3-isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin- 4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (52); 6- (3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il) metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (54); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4] triazol [4,3-a]piridina (55); 6- (3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (58); 6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3- il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (59); 6-(3- isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (60); 6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3- il)metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (61); 6- (3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a] piridina (62); 2-(4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi) metil)piperidin-1-il)etan-1-ol (71); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metóxi)- 1H-indol (73); 5-(3-isopropil-5-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metóxi)-1H- indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (74); 2-(4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (80); 2-(4-(((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (81); 2-(4-(((3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-
il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (86); 2-(4-(((3-isopropil- 2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (88); 2-(4-(((2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) metil) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (89); 6-(3-isopropil-5-((1-(2- (metilsulfonil)etil)piperidin-4-il) metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (91); 6-(3-isopropil-5-((1-(2-(metilsulfonil)etil) azetidin-3-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (92); 2-(4-((3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridin-6-il)-1H- indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (93); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-indol, 2 TFA (94); 2-(dimetilamino)-1-(4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)óxi) metil)piperidin-1-il)etan-1-ona (96); 5-(5-((1- (dimetilglicil)piperidin-4-il) metóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (97); 2-(dimetilamino)-1-(4-(((3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1- il)etan-1-ona (102); 5-(5-((1-(dimetilglicil) piperidin-4-il)metóxi)-3- isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (103); 1-(4-(((2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) óxi) metil) piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (106); 2-(dimetilamino)- 1-(3-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)óxi) metil)azetidin-1-il) etan-1-ona (107); 1-(3-(((2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil) azetidin-1-il)-2-(dimetilamino) etan-1-ona (108); 2-(4-(((2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) metil)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (110); 2-(4-(((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (111); 2-(4-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridin-6-il)-1H- indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (113); 2-(4-(((3- isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-
il)óxi)metil) piperidin-1-il)-N-metilacetamida (116); (S)-2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)acetamida (117); (S)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N- (pirrolidin-3-ilmetil)acetamida (119); (S)-1-(3-aminopiperidin-1-il)-2-((2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (120); 2-((2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) óxi)-N-metil-N-((1s,4s)- quinuclidin-3-il)acetamida (121); 1-(3-(2-aminoetil) piperidin-1-il)-2-((2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (122); 1- ((6R,7S)-7-amino-2-azaespiro[5,5] undecan-2-il)-2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (123); 2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-((5S)-8-metil-8-azabiciclo [3,2,1]octan-2-il)acetamida (124); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)óxi)-N-((1s,4s)-quinuclidin-3-il)acetamida (125); 2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(piperidin-2-ilmetil)acetamida (126); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-metil-N- (piperidin-3-il)acetamida (127); N-(3-aminociclo-hexil)-2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) acetamida (128); 2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona (129); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (130); N-(4-aminociclo-hexil)-2-((2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) acetamida (131); 1- ((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il) óxi)etan-1-ona (132); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-((4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metil)acetamida (133); (S)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) óxi)-N- (pirrolidin-3-il)acetamida (134); (R)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)óxi)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (135); 2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(piperidin-4-il)acetamida (136); (R)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(piperidin-3- il)acetamida (137); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)-1-(4-(piperidin-4-ilóxi) piperidin-1-il)etan-1-ona (138); 2-((2-(3,4-
dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(1-isopropilpiperidin-4- il)acetamida (139); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)óxi)-1-(2,6-diazaespiro[3,5]nonan-6-il)etan-1-ona (140); 2-((3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-1-(2,7-diazaespiro [3,5]nonan-2-il)etan-1-ona (141); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)óxi)-N-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida (142); 1-([2,4'-bipiperidin]-1-il)-2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)óxi)etan-1-ona (143); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)óxi)-1-(2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-il)etan-1-ona (144); 1-(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)óxi)etan-1-ona (145); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)óxi)-N-(2-(piperidin-3-il)etil)acetamida (146); 1-(4-(aminometil) piperidin-1-il)-2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)etan- 1-ona (147); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N- metil-N-(piperidin-4-il) acetamida (148); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-1-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etan-1-ona (149); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida (150); N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (151); (R)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-2-((3-isopropil-2-(2-metilpi- ridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (152); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(3-hidróxi-3-metilbutil)acetamida (153); (R)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(2-fluoro-3- hidróxi-3-metilbutil) acetamida (154); N-(3-hidróxi-3-metilbutil)-2-((3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (155); 5-(3- isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (156); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-1H- indol (158); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H- indol (159); 5-((1-benzilpiperidin-4-il)metóxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol (160); 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-
ilmetóxi)-1H-indol (161); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(piperidin-4- ilmetóxi)-1H-indol (162); 5-(benzilóxi)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol (165); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)-1H-indol (166); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)óxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (167); 4-(4-(((3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil)fenil)morfolina (168); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(piridin-3-ilmetóxi)-1H-indol (169); 2-((3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N-metiletan-1-amina (172); 4-(2- ((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)etil)morfolina (173); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piridin-4-ilmetóxi)-1H-indol (174); 4- (2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)etil)morfolina (175); 5-((1H-imidazol-4-il)metóxi)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (176); 5-((1H-imidazol-4-il)metóxi)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol (178); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H- indol (180); 3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-3-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin- 4-il)-1H-indol (181); 3-etil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol (183); 3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4- il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (188); 3-etil-5-((1-metilpiperidin- 4-il)óxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (189); 3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (191); 3-etil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1H-indol (192); e 3- isopropil-5-((1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol (194).
[0081] A presente invenção pode ser apresentada em outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais da mesma. A invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção observadas aqui. Entende-se que quaisquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser consideradas em conjunção com qualquer modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Deve-se também entender que cada elemento individual das modalidades destina-se a ser combinado com quaisquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DEFINIÇÕES
[0082] As características e vantagens da invenção podem ser mais facilmente entendidas por aqueles versados na técnica na leitura da descrição detalhada a seguir. Deve-se apreciar que certas características da invenção que são, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, podem também ser combinadas para formar uma única modalidade. Contrariamente, várias características da invenção que são, para razões de brevidade, descritas no contexto de uma modalidade simples, podem também ser combinadas a fim de formar subcombinações das mesmas. Modalidades identificadas aqui como exemplares ou preferidas destinam-se a ser ilustrativas e não limitantes.
[0083] A menos que especificamente estabelecido de outro modo aqui, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um, uma (a)" e "um, uma (an)" referem-se a um, ou um ou mais.
[0084] Como usado, a frase "compostos" refere-se a pelo menos um composto. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) inclui um composto de Fórmula (I) e dois ou mais compostos de Fórmula (I).
[0085] A menos que de outro modo indicado, qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas é assumido ter átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer a valência.
[0086] As definições estabelecidas aqui prevalecem sobre as definições estabelecidas em qualquer patente, pedido de patente, e/ou publicação de pedido de patente incorporado aqui por referência.
[0087] São listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos conforme são usadas por todo o relatório descritivo (a menos que elas sejam, de outro modo, limitadas) ou individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0088] Por todo o relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer porções e compostos estáveis.
[0089] De acordo com uma convenção usada, é usado em fórmulas estruturais aqui para descrever a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte à estrutura núcleo ou principal.
[0090] Os termos "halo" e "halogênio," como usado, referem-se a F, Cl, Br, e I.
[0091] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.
[0092] O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2.
[0093] O termo "oxo" refere-se ao grupo =O.
[0094] O termo "alquila" como usado, refere-se aos grupos hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear contendo, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, e de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos of grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i-propila), butila (por exemplo, n-butila, i-butila, sec-butila, e t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3- metilpentila, e 4-metilpentila. Quando os números aparecem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo em particular pode conter. Por exemplo, "C1-6 alquila" significa grupos alquila de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono.
[0095] O termo "fluoroalquila" como usado destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear substituídos com um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "C1-4 fluoroalquila" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, e C4 alquila substituídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, porém não estão limitados a, -CF3 e -CH2CF3.
[0096] O termo "cianoalquila" inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia linear quanto ramificada substituídos com um ou mais grupos cianos. Por exemplo, "cianoalquila" inclui -CH2CN, -CH2CH2CN, e C1-4 cianoalquila.
[0097] O termo "aminoalquila" inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia linear quanto ramificada substituídos com um ou mais grupos amina. Por exemplo, "aminoalquila" inclui -CH2NH2, -CH2CH2NH2, e C1-4 aminoalquila.
[0098] O termo "hidroxialquila" inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia linear quanto ramificada substituídos com um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila" inclui -CH2OH, -CH2CH2OH, e C1-4 hidroxialquila.
[0099] O termo "hidróxi-fluoroalquila" inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia linear quanto ramificada substituídos com um ou mais grupos hidroxila e um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "hidróxi- fluoroalquila" inclui -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, e C1-4 hidróxi- fluoroalquila.
[00100] O termo "cicloalquila," como usado, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclico ou policícilico não aromático por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados à, ciclopropila, ciclopentila, e ciclo-hexila. Quando os números aparecem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo cicloalquila em particular pode conter. Por exemplo, "C3-C6 cicloalquila" significa grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.
[00101] O termo "alcóxi," como usado, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio, por exemplo, grupo metóxi (-OCH3). Por exemplo, "C1-3 alcóxi" significa grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.
[00102] O termo "alcoxialquila," como usado, refere-se a um grupo alcóxi ligado através de seu átomo de oxigênio a um grupo alquila, que é ligado à porção molecular de origem, por exemplo, grupo metoximetila (-CH2OCH3). Por exemplo, "C2-4 alcoxialquila" significa grupos alcoxialquila com dois a quatro átomos de carbono, tais como CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, e CH2CH2OCH2CH3.
[00103] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação risco/benefício razoável.
[00104] Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. A liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos de Fórmula (I) como formas amorfas.
[00105] Deve-se entender que os solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) estão também dentro do escopo da presente invenção. O termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incoporadas na treliça cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos tanto de fase de solução quanto isolúveis. Solvatos exemplares incluem solvatos de hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, acetonitrila, e acetato de etila solvatos. Métodos de solvatação são conhecidos na técnica.
[00106] Várias formas de profármacos são bem conhecidos na técnica e são descritos em:
[00107] The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996);
[00108] Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
[00109] A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard–Larson and H. Bundgaard, eds. Cap. 5, pgs 113 – 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e
[00110] Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
[00111] Além disso, os compostos de Fórmula (I), subsequente a sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição que contém uma quantidade por peso igual a ou maior do que 99% de um composto de Fórmula (I) ("substancialmente puro"), que é em seguida usado ou formulado como descrito aqui. Tais compostos "substancialmente puros" de Fórmula (I) são também contemplados aqui como parte da presente invenção.
[00112] "Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutiico eficaz. A presente invenção destina-se a representar os compostos estáveis.
[00113] "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção isoladamente ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingrediente ativos eficazes para agir como um inibidor para TLR7/8/9, ou eficaz para tratar ou prevenir estados de doença autoimune e/ou inflamatória, tais como SLE, IBD, esclerose múltipla (EM), e síndrome de Sjögren, e artrite reumatoide.
[00114] Como usado, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e incluem: (a) prevenir o estado de doença de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, porém ainda não foi diagnosticado como tendo-o; (b) inibir o estado de doença, isto é, impedir seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causar a regressão do estado de doença.
[00115] Os compostos da presente invenção destinam-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trício (T). 13 14 Isótopos de carbono incluem C e C. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado. Por exemplo, metila (-CH3) também inclui grupos metila deuterada tal como -CD3.
UTILIDADE
[00116] O sistema imunológico humano evoluiu para defender o organismo de micro-organismos, vírus e parasitas que podem causar infecção, doença ou morte. Mecanismos reguladores complexos garantem que os vários componentes celulares do sistema imunológico atinjam substâncias ou organismos estranhos, sem causar danos permanentes ou significativos ao indivíduo. Embora os eventos iniciantes ainda não sejam bem entendidos neste momento, nos estados de doença autoimune, o sistema imunológico direciona sua resposta inflamatória aos órgãos alvo do indivíduo afligido. Diferentes doenças autoimunes são tipicamente caracterizadas pelo órgão alvo predominante ou inicial ou pelos tecidos afetados; tais como a articulação no caso de artrite reumatoide, a glândula tireoide no caso da tireoidite de Hashimoto, o sistema nervoso central no caso de esclerose múltipla, o pâncreas no caso de diabetes tipo I e o intestino no caso de doença inflamatória intestinal.
[00117] Os compostos da invenção inibem a sinalização através de receptor do tipo Toll 7, ou 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. Consequentemente, os compostos de Fórmula (I) têm a utilidade no tratamento de condições associadas com a inibição da sinalização através de um ou mais de TLR7, TLR8, ou TLR9. Tais condições incluem doenças associadas ao receptor de TLR7, TLR8, ou TLR9 nas quais os níveis de citocina são modulados como uma consequência de sinalização intracelular.
[00118] Como usado, os termos "tratando" ou "tratamento" abrangem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retardar a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, porém ainda não foi diagnosticado como tendo-o; (b) inibir o estado de doença, isto é, impedir seu desenvolvimento; e/ou (c) obter uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, diminuir ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.
[00119] Em vista de sua atividade como inibidores seletivos de TLR7, TLR8, ou TLR9, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de doenças associadas com receptor da família TLR7, TLR8, ou TLR9, porém não limitadas às, doenças inflamatórias tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição de aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como a doença de Grave, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, lúpus cutâneo, psoríase; doenças autoinflamatórias, incluindo Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Síndrome Periódica Associada ao Receptor de TNF (TRAPS), Febre Mediterrânea Familiar (FMF), doença de Still de início na fase adulta, artrite idiopática juvenil sistêmica, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; distúrbios ósseos destrutivos, tais como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado ao mieloma múltiplo; distúrbios proliferativos tais como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica; distúrbios angiogênicos tais como distúrbios angiogênicos, incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças infecciosas tais como sepse, choque séptico e Shigelose; doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, infecção por HIV, retinite por CMV, e AIDS.
[00120] Mais particularmente, tais condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Grave, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune,
trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto contra o hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença das células β pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração maciça de neutrófilos; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeição de aloenxertos, febre e mialgias por infecção, caquexia secundária a infecção, formação de queloide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirese, gripe, osteoporose, osteoartrite, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção pelo HIV e retinite por CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em ataques cardíacos, acidente vascular cerebral, hipóxia de órgãos, hiperplasia vascular, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas à prostaglandina endoperoxidase sintase-2 e pênfigo vulgar.
Incluídos nesta modalidade estão os métodos de tratamento, nos quais a condição é selecionada de lúpus incluindo nefrite lúpica e lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença de Crohn, colite ulcerosa, rejeição de aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite anquilosante, artrite psoriática e pênfigo vulgar. Também incluídos estão os métodos de tratamento, nos quais a condição é selecionada de lesão por isquemia e reperfusão, incluindo lesão por reperfusão de isquemia cerebral decorrente de acidente vascular cerebral e lesão por reperfusão de isquemia cardíaca decorrente de infarto do miocárdio. Outro método de tratamento é aquele no qual a condição é mieloma múltiplo.
[00121] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de câncer, incluindo macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma cutâneo de célula B grande difusa, e linfoma primário do SNC.
[00122] Além disso, os inibidores de TLR7, TLR8, ou TLR9 da presente invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis tais como endoperóxido sintase-2 de prostaglandina (PGHS- 2), também referidas como ciclo-oxigenase-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Consequentemente, condições associadas com TLR7/8/9 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tais como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por câncer, dor dental e dor artrítica. Os compostos inventivos também podem ser usados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, porém não limitadas aos vírus de anemia infecciosa equina; ou infecções retrovirais, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vístura da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência canina.
[00123] A presente invenção desse modo fornece métodos para o tratamento de tais condições, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um composto do mesmo. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada sozinha ou em combinação para inibir a doença autoimune ou doença inflamatória.
[00124] Os métodos de tratamento de condições associadas com TLR7, TLR8, ou TLR9 podem compreender a administração de compostos de Fórmula (I) sozinhos ou em combinação uns com os outros e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Consequentemente, "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se também a incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindicados que é capaz de inibir TLR7, TLR8, ou TLR9 e/ou tratar doenças associadas com TLR7, TLR8, ou TLR9.
[00125] Exemplares de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressores de citocina (CSAIDs), interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores de translocação nuclear, tal como desoxispergualina (DSG); fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tal como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteroides tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tais como abacavir; agentes antiproliferativos tais como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); anti- maláricos tal como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α tal como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou RAPAMUNE®) ou derivados dos mesmos.
[00126] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por alguém versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, tal(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes de,
simultaneamente com, ou após a administração dos compostos inventivos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas com o receptor de TLR7/8/9, incluindo doenças mediadas pelo receptor da família IL-1, como acima descrito.
[00127] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos como acima descrito e podem ser formuladas, por exemplo, empregando diluentes ou veículos sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
[00128] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições que compreendem um ou mais compostos de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00129] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se aos meios geralmente aceitos na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos aos animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com diversos fatores bem dentro do alcance daqueles versados na técnica. Incluem sem limitação, o tipo e natureza do agente ativo sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a rotina pretendida de administração da composição; e, a indicação terapêutica sendo alvejada. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem tanto meio líquidos aquosos quanto não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólida e semissólida.
[00130] Tais veículos podem incluir diversos ingredientes e aditivos diferentes, além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo,
estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontradas em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edição (1985), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00131] Compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser administrados por meios adequados para a condição a ser tratada, que pode depender da necessidade de tratamento específico de sítio ou quantidade de composto de Fórmula (I) a ser liberada.
[00132] Também abrangida nesta invenção está uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos (coletivamente referidos aqui como materiais "portadores") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer rotina adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal rotina, e uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados oral, mucosal ou parenteralmente incluindo intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e intrasternalmente em formulações de unidade de dosagem contendo portadores, adjuvants e veículos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, o veículo farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais, tal como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e um agente desintegrante tal como crospovidona. A mistura portadora pode ser carregada em uma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosagem oral ou uma infusão, por exemplo.
[00133] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagm contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,25 a 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e outros fatores, porém pode ser determinada uando métodos de rotina.
[00134] Qualquer composição farmacêutica contemplada aqui pode, por exemplo, ser liberada oralmente por meio de quaisquer preparações orais aceitáveis e adequadas. Preparações orais exemplares, incluem, porém não estão limitadas, por exemplo, a comprimidos, trociscos, losangos e suspensões oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras e macias, cápsulas líquidas, xaropes e elixires. Composições farmacêuticas pretendidas para administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para preparação de composições farmacêuticas pretenddas para administração oral. A fim de fornecer preparações farmaceuticamente palatáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, demulcentes, antioxidantes, e agentes de conservação.
[00135] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabricação de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, crosscarmelose sódica, amido de milho e ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona, e acácia; e agentes de lubrificação, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Adicionalmente, um comprimido pode ser não revestido, ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o sabor ruim de um fármaco de sabor desagradável, ou retardar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastro intestinal, desse modo prolongando os efeitos do ingrediente ativo durante um período de tempo mais longo. Materiais de mascaramento de sabor solúveis em água exemplares, incluem, porém não estão limitados à, hidroxipropil- metilcelulose e hidroxipropil-celulose. Materiais de retardo de tempo exemplares, incluem, porém não estão limitados a, etil celulose e butirato de acetato de celulose.
[00136] Cápsulas de gelatina duras podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um diluente sólido inerte, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulim.
[00137] Cápsulas de gelatina macia, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um veículo solúvel em água, tal como, por exemplo, polietileno glicol; e pelo menos um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, e azeite de oliva.
[00138] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa, incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto, e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lectina; produtos de condensação de alquileno óxido com ácidos graxos, tal como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de etileno óxido com álcoois alifáticos de cadeia longa, tal como, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de etileno óxido com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como, por exemplo, mono-oleato de sorbitol de polioxietileno; e produtos de condensação de etileno óxido com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. Uma suspensão aquosa pode também conter pelo menos um conservante, tal como, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila e n-propila; pelo menos um agente corante; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo porém não limitado à, por exemplo, sacarose, sacarina, e aspartame.
[00139] As suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim; azeite de oliva; óleo de gergelim; e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha; parafina dura; e álcool cetílico. A fim de fornecer uma suspensão oleosa palatável, pelo menos um dos agentes adoçantes já descrito aqui acima,
e/ou pelo menos um agente aromatizante pode ser adicionado à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um conservante, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, um antioxidante, tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado, e alfa- tocoferol.
[00140] Pós e grânulos dispersíveis podem, por exemplo, ser preparados misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um agente dispersante e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um conservante. Agentes dispersantes, agentes umectantes e agentes de suspensão adequados são como já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, pós e grânulos dispersíveis podem também conter pelo menos um excipiente, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes corantes.
[00141] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) da mesma pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão de óleo-em-água. A fase oleosa das emulsões que compreendem os compostos de Fórmula (I) pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida por, porém não está limitada, por exemplo, a um óleo vegetal, tal como, por exemplo, azeite de oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Enquanto a fase pode compreender meramente um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou tanto com uma gordura quanto um óleo. Agentes emulsificantes adequados incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lectina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, mono- oleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com etileno óxido, tais como, por exemplo, polioxietileno mono-oleato de sorbitano. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntamente, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) preparam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura preparam a assim chamada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um conservante, e/ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, sulfato de laurila de sódio, distearato de glicerila sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00142] Os compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, também ser liberados intravenosa, subcutânea e/ou intramuscularmente por meio de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. Formas injetáveis exemplares incluem, porém não estão limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis que compreendem veículos e solventes aceitáveis, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio; microemulsões óleo- em-água estéreis; e suspensõs oleagenosas ou aquosas.
[00143] Fomulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções ou soluções de injeção estéril isotônicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma de tragacanto, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com veículos adequados incluindo salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina (isto é, Captisol), solubiliação de cossolvente (isto é, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).
[00144] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio de suspensão ou solvente. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como o ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
[00145] Uma microemulsão estéril injetável óleo-em-água pode, por exemplo, ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lectina; 2) combinando a Fórmula (I) contendo a fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) processando a combinação para formar uma microemulsão.
[00146] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, tal como por exemplo, 1,3-butanodiol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente aceitável não tóxico estéril ou um meio de suspensão, tal como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tal como, por exemplo, ácido oleico.
[00147] Veículos, adjuvantes e portadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lectina, sistemas de liberação de fármaco autoemulsificante (SEDDS) tais como sucinnato de d-alfa- tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos usados nas formas de dosagem farmacêutica tais como Tweens, óleo de rícino polietoxilado tal como tensoativo CREMOPHOR (BASF), ou outras matrizes poliméricas de liberação similares, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias de tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas tais como alfa, beta e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados, também podem ser vantajosamente usados para realçar a administração de compostos das fórmulas descritos aqui.
[00148] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas à operações farmacêuticas convencionais, tal como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, tampões etc. Comprimidos e pílulas podem também ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00149] As quantidades de compostos que são administradas e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso, sexo, condição médica do indivíduo, tipo de doença, a gravidade da doença, a via e a frequência de administração, e o composto particular empregado. Desse modo, o regime de dosagem pode variar amplamente, porém pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia. Outros esquemas de dosagem incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.
[00150] Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a rotina de administração indicada. Se administrados por rotina oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos,
ésteres de alquil celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e ou álcool polivinílico, e em seguida comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada, como pode ser fornecida em uma dispersão do composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.
[00151] As composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I) e, opcionalmente, um agente adicional selecionado de qualquer veículo, adjuvante e portador farmaceuticamente aceitável. As composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (I) descrito aqui, ou um profármaco do mesmo, e um veículo, adjuvante ou portador farmaceuticamente aceitável.
[00152] A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Como usado, o artigo de fabricação destina-se a incluir, porém não está limitado a, kits e embalagens. O artigo de fabricação da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (c) um folheto informativo estabelecendo que uma composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de um distúrbio inflamatório e/ou de uma doença autoimune (como definido anteriormente). Em outra modalidade, o folheto informativo estabelece que uma composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para tratar um distúrbio inflamatório e/ou uma doença autoimune. O artigo de fabricação pode ainda compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes, significa que o respectivo recipiente mantém o item dentro de seus limites.
[00153] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para manter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricação, armazenamento, expedição e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a abranger uma garrafa, jarro, frasco, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qualquer outro recipiente usado para fabricar, reter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.
[00154] O segundo recipiente é aquele usado para manter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo. Exemplos do segundo recipiente incluem, porém não estão limitados à, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, sacolas (por exemplo, sacolas plásticas ou de papel), bolsas e sacos.
[00155] O folheto informativo pode ser fisicamente conectado à parte externa do primeiro recipiente por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode repousar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto informativo está localizado na parte externa do segundo recipiente. Quando localizado na parte externa do segundo recipiente, é preferível que o folheto informativo esteja fisicamente conectado por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação. Alternativamente, ele pode ser adjacente ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem ser fisicamente fixado.
[00156] O folheto informativo é um rótulo, etiqueta, marcador etc. que recita a informação relacionada a uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. As informações recitadas geralmente serão determinadas pela agência reguladora que rege a área na qual o artigo de fabricação será vendido (por exemplo, a United States Food and Drug Administration). Em uma modalidade, o folheto informativo recita as indicações para as quais uma composição farmacêutica foi aprovada. O folheto informativo pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações contidas nele. Por exemplo, o folheto informativo é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, papel alumínio, papel adesivo ou plástico, etc.) no qual as informações desejadas foram formadas (por exemplo, impressas ou aplicadas).
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00157] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas maneiras bem conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com os métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações nas mesmas, como apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, porém não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas aqui são incorporadas integralmente por referência.
[00158] Os compostos desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e são adequados para as transformações que estão sendo realizadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, a atmosfera da reação, a temperatura da reação, a duração do experimento e os procedimentos de elaboração, são escolhidas para serem as condições padrão para tal reação, que deve ser prontamente reconhecida por alguém versado na técnica. É entendido por alguém versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostas.
[00159] Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão prontamente evidentes para alguém versado na técnica e métodos alternativos devem ser então ser usados. Isto, algumas vezes, requerirá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo em particular em detrimento de outro, a fim de obter um composto de invenção desejado. Também será reconhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo de proteção usado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma descrição oficial que descreve as muitas alternativas ao profissional treinado é Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Terceira edição, Wiley and Sons, 1999).
EXEMPLOS
[00160] A preparação de compostos de Fórmula (I), e intermediários usados na preparação de compostos de Fórmula (I), pode ser preparada usando procedimentos nos exemplos e procedimentos relacionados a seguir. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e os compostos reais preparados nestes Exemplos, não se destinam a ser limitantes, porém destinam-se a demonstrsar como os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados. Materiais de partida e reagentes usados nestes exemplos, quando não preparados por um procedimento descrito aqui, são geralmente ou comercialmente disponíveis ou são reportados na literatura química, ou podem ser preparados usando os procedimentos descritos na literatura química.
ABREVIAÇÕES Ac acetila
ACN acetonitrila AcOH ácido acético anid. anidroso aq. aquoso Bn benzila Bu butila Boc terc-butoxicarbonila CV Volumes de coluna DCE dicloroetano DCM diclorometano DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida EtOAc acetato de etila Et etila EtOH etanol H ou H2 hidrogênio h, hr ou hrs hora(s) HCTU hexafluorofosfato de O-(6-Clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′- tetrametilurônio hex hexano i iso IPA álcool isopropílico HOAc ácido acético HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de pressão elevada LC cromatografia líquida M molar mM milimolar
Me metila MeOH metanol MHz megahertz min. minuto(s) mins minuto(s) M+1 (M+H)+ EM espectrometria de massa n ou N normal NBS n-bromossuccinimida nm nanometro nM nanomolar NMP N-metilpirrolidina Pd/C paládio sobre carbono PdCl2(dppf)2 [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio Ph fenila PPh3 trifenilfosfina Pr propila PSI libras por polegada quadrada PyBOP hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio Ret Time tempo de retenção sat. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico TEA trietilamina TFA ácido trifluoroácido THF tetra-hidrofurano
[00161] Condições de HPLC Analítica e Preparativa:
[00162] QC-ACN-AA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida um tempo de retenção de 0,75 minutos a 100% de B; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00163] QC-ACN-TFA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida um tempo de retenção de 0,75 minutos a 100% de B; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[00164] Método A1: L3 Acquity: Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0,05% de TFA; Faixa de Gradiente: 2% a 98% de B (0 a 1 min) 98% de B (a 1,5 min) 98% a 2% de B (a 1,6 min); Tempo de Gradiente: 1,6 min; Taxa de fluxo: 0,8 mL/min; Tempo de análise: 2,2 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (ESI+).
[00165] Método B1: L2 Aquity(4); Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0,05% de TFA; Faixa de Gradiente: 2% a 98% de B (0 a 1 min) 98% de B (a 1,5 min) 98% a 2% de B (a 1,5 min); Tempo de Gradiente: 1,8 min; Taxa de fluxo: 0,8 mL/min; Tempo de análise: 2,2 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (ESI+).
[00166] (A): Coluna-Ascentis Express C18 (50 X 2,1 mm a 2,7 μm) Mfase A: NH4COOH a 10 mM em água: ACN (98:02); Mfase B: NH4COOH a 10 mM em água: ACN (02:98), Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, Fluxo = 1 mL/min.
[00167] (D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 mícron; Solvente A: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase Móvel B: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Taxa de fluxo: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
MODELO 1 5-hidróxi-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-1) Intermediário T-1A: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (T-1A)
[00168] Um frasco de base redonda de 250 mL foi carregado com trietilsilano (8,90 g, 77 mmols), ácido trifluoroacético (6,25 g, 38,3 mmols) e tolueno (50 mL). A solução foi aquecida para 70°C. Uma solução de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmols) e acetona (2,247 mL, 30,6 mmols) em tolueno (30 mL) foi adicionada gota a gota por meio de um funil de adição. A solução marrom resultante foi aquecida a 70°C durante 1,5 h. A solução foi resfriada para 10°C. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio a 10%. A mistura de reação foi diluída com dietil éter. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto cru. O material cru foi purificado usando cromatografia em sílica-gel eluindo com acetato de etila a 5% em hexanos para fornecer 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmols 95% de produção) como um óleo. Tempo de retenção de LC 1,42 min [D]. EM m/z: 238,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03- 10,90 (m, 1H), 7,75-7,64 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 3,19-3,04 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 6H).
Intermediário T-1B: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc- butila (T-1B)
[00169] A uma solução agitada de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (1,13 g, 4,75 mmols) em THF (9,49 mL) foi adicionado DMAP (0,116 g, 0,949 mmol) e trietilamina (0,661 mL, 4,75 mmols). A solução foi agitada em temperatura ambiente enquanto dicarbonato de di-terc-butila (1,102 mL, 4,75 mmols) foi adicionado durante 5 minutos. A solução incolor foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente e a solução foi concentrada sob vácuo para fornecer um sólido oleoso amarelado. O material foi purificado por cromatografia de coluna (40 g de Sílica) eluindo com a gradiente de 100% de hexanos a 50% de EtOAc/hexanos. As frações similares foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 5-bromo-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 4,73 mmol, 100% de produção) como um sólido. Tempo de retenção de LC 1,47min [A1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J=0,6 Hz, 1H), 3,11 (qd, J=6,9, 6,1 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H). Intermediário T-1C: 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-1C)
[00170] A um frasco contendo 5-bromo-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (1,6 g, 4,73 mmols) foram adicionados tolueno
(23,65 mL) e cloreto de bis(benzonitrila)paládio(II) (0,045 g, 0,118 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, evacuado, e desgaseificado com N2 diversas vezes. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. Trietilamina (3,30 mL, 23,65 mmols) (anteriormente desgaseificada) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1,030 mL, 7,10 mmols) foram adicionados. O frasco foi aquecido para 75°C durante uma hora. A solução foi resfriada para temperatura ambiente, passada através de uma almofada de celite e concentrada sob vácuo. O olóelo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (40 g Silica, 100% de hexanos a 50% de EtOAc/hexanos). As frações similares foram concentradas sob vácuo para fornecer um óleo dourado claro que foi purificado por cromatografia de coluna (25g Silica, 100% de hexanos-50% de EtOAc/hexanos). As frações similares foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indol-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 3,11 mmol, 65,8% de produção) como um sólido off-white. EM (M+1) m/z: 386,2. Tempo de retenção de LC 1,32 min [A1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,12 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,25-3,10 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 9H), 1,38 (s, 12H), 1,36 (d, J=7,0 Hz, 6H). Modelo 1: 5-hidróxi-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
[00171] A um frasco contendo 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 2,85 mmols) foram adicionados THF (28,5 mL) e hidroxido de sódio (14,27 mL, 14,27 mmols). O frasco foi resfriado para 0°C. Peróxido de hidrogênio (0,583 mL, 5,71 mmols) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos. A agitação foi continuada durante 30 minutos. A solução foi acidificada para pH 5 com HCl a 1 N. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer um óleo claro. O óleo claro foi purificado por cromatografia de coluna (25 silica, 100% de hexanos-50% de EtOAc/hexanos), as frações similares foram combinadas e concentradas para fornecer 5-hidróxi-3-isopropil-1H- indol-1-carboxilato de terc-butila (577 mg, 2,075 mmol, 72,7% de produção) como um sólido branco. EM (M+1) m/z: 220,1 (MH+-terc butila). Tempo de retenção de LC 1,04 min [A1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,91 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 3,06-2,91 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H). MODELO 2 5-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (T-2)
[00172] A um frasco contendo 5-hidróxi-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (577 mg, 2,096 mmols) foram adicionados THF (40 mL), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (590 mg, 2,93 mmols), e trifenilfosfina (769 mg, 2,93 mmols). O frasco foi resfriado para 0°C e (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (740 mg, 2,93 mmols) foi adicionado. O frasco foi estimulado com N2 e agitado durante uma hora a 0°C. O frasco foi aquecido para temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. LCMS indicou que a reação foi concluída. 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (590 mg, 2,93 mmols), trifenilfosfina (769 mg, 2,93 mmols), e (E)- diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (740 mg, 2,93 mmols) foram adicionados ao frasco. A mistura de reação foi aquecida para 45°C durante 3 horas ponto no qual a reação foi concluída. Água (25 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer uma espuma esbranquiçada, que foi purificada por cromatografia de coluna (Sílica de 25 g, 100% de hexanos a 50% de EtOAc/hexanos). As frações similares foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 5-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (661 mg, 1,427 mmol, 68,1% de produção) como uma espuma branca. EM (M+1) m/z: 347,1 (MH+-2terc butila). Tempo de retenção de LC 1,30 min [A1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,00 (br. s., 1H), 7,31 (br. s., 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,48 (tt, J = 7,1, 3,4 Hz, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,39- 3,29 (m, 2H), 3,06 (spt, J = 6,7 Hz, 1H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MODELO 3 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3-il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (T-3)
[00173] Modelo 3 foi preparado de acordo com a preparação geral descrita no Modelo 2 utilizando 3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS # 4606-65-9). 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3- il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila isolado (90 mg, 0,190 mmol, 52,4% de produção). EM (M+1) m/z: 473,3. Tempo de retenção de LC 1,33 min [A1].
MODELO 4 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (T-4)
[00174] Modelo 4 foi preparado de acordo com a preparação geral descrita no Modelo 2 utilizando 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS# 123855-51-6). 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin- 4-il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila isolado (681 mg, 1,441 mmol, 52,9% de produção). EM (M+1) m/z: 361,1 (MH+- 2 terc- butila). Tempo de retenção de LC 1,32 min [A1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,81-2,66 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,77 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,61 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,23-1,09 (m, 2H). MODELO 5 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de (S)-terc-butila (T-5)
[00175] Modelo 5 foi preparado de acordo com a preparação geral descrita no Modelo 2 utilizando 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (CAS# 143900-43-0). 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3-
il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de (S)-terc-butila isolado (200 mg, 0,436 mmol, 42,9% de produção). EM (M+1) m/z: 347,1 (MH+- 2 terc- butila). Tempo de retenção de LC 1,30 min [A1]. MODELO 6 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-3-il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (T-6)
[00176] Modelo 6 foi preparado de acordo com a preparação geral descrita no Modelo 2 utilizando 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS# 142253-56-3). 5-((1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-3- il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila isolado (672 mg, 1,512 mmol, 83% de produção). EM (M+1) m/z: 332,8 (MH+- 2 terc- butila). Tempo de retenção de LC 1,25 min [A1]. MODELO 7 3-Isopropil-5-(2-morfolinoetóxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-7)
[00177] Modelo 7 foi preparado de acordo com a preparação geral descrita no Modelo 2 utilizando 2-morfolinoetanol (CAS# 622-40-2). 3- Isopropil-5-(2-morfolinoetóxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila isolado (31 mg, 0,080 mmol, 27,5% de produção). EM (M+1) m/z: 388,9. Tempo de retenção de LC 0,86 min [A1].
MODELO 8 Ácido 2-((1-(terc-butoxicarbonil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)óxi)acético (T-8) Intermediário T-8A: 5-cloro-3-isopropil-1H-indol (T-8A)
[00178] Em um frasco de base redonda de 500 mL foram adicionados 5-cloro-1H-indol (5 g, 33,0 mmols), ácido trifluoroacético (8,08 g, 49,5 mmols) e trietilsilano (15,80 mL, 99 mmols) em tolueno (200 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e tratada com água gelada (100 mL) e extraída com dietil éter (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução dibásica de fosfato de potássio a 1,5 M (2X 100 mL) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1X 100 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de 120 g de sílica-gel ISCO pré-embalada e eluído sobre um gradiente de 20 minutos com 0% a 50% de EtOAc em hexanos para fornecer 5-cloro-3-isopropil-1H-indol (6 g, 31,0 mmols, 94 % de produção). EM (M+1) m/z: 194. Tempo de retenção de LC 1,20 min [QC-ACN-TFA-XB]. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Intermediário T-8B: 2-bromo-5-cloro-3-isopropil-1H-indol (T-8B)
[00179] 5-Cloro-3-isopropil-1H-indol (7,79 g, 40,2 mmols) (T-1A) foi dissolvido em DCE (80 mL). NBS (6,80 g, 38,2 mmols) em DCE (80 mL) foi adicionado por meio de funil de gotejamento durante 15 minutos. Análise de LCMS mostra completa reação. A reação foi extinta por adição de solução de sulfito de sódio aquosa a 10% (25 mL). A mistura de reação foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer 2-bromo-5-cloro-3-isopropil-1H-indol (10,9 g, 100%) como um óleo marrom escuro. EM (M+1) m/z: 272/274. Tempo de retenção de LC 1,08 min [Método B1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,93 (br. s., 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 3,20 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Intermediário T-8C: 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (T-8C)
[00180] A uma mistura contendo 2-bromo-5-cloro-3-isopropil-1H- indol (28 g, 103 mmols), ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico (18,69 g, 103 mmols) e aduto de PdCl2(dppf)-DCM (4,20 g, 5,14 mmols) em THF (200 mL) foi adicionada solução aquosa a 3 M de trifosfato de potássio (103 mL, 308 mmols). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e aquecida para 50°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada até a secura. O material cru foi dissolvido em DCM (150 mL) e água (250 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada resultando na formação de precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com dietil éter (150 mL) para fornecer 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol (28 g, 81% de produção) como sólido amarelo claro. EM (M+1) m/z:
330. Tempo de retenção de LC 2,6 min [A]. Intermediário T-8D: 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (T-8D)
[00181] A uma solução contendo 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol (T-8C) (1,8 g, 5,46 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado anidrido de BOC (1,521 mL, 6,55 mmols) seguido pela adição de TEA (0,761 mL, 5,46 mmols) e DMAP (0,133 g, 1,092 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em DCM (10 mL), adsorvido em pequena quantidade de sílica-gel (20 g) e purificado sobre coluna de sílica ISCO (24 g) usando hexanos/EtOAc a 0% a 50% sobre um gradiente de 15 minutos para fornecer 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 5,12 mmol, 94% de produção). EM (M+1) m/z: 430. Tempo de retenção de LC 1,3 min [B1]. Intermediário T-8E: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-8E)
[00182] A uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 5,56 mmols), cloreto de bis(benzonitrila)paládio(II) (0,053 g, 0,139 mmol) e S-Phos (0,228 g, 0,556 mmol) em um frasco de tampa de rosca foi adicionado dioxano (25 mL) seguido pela adição de TEA (25 mL, 179 mmols) e pinacolborano (1,614 mL, 11,13 mmols). O frasco foi equipado com uma tampa de septo forrada a Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (através de uma agulha de uma linha de coletor de nitrogênio/vácuo) e novamente carregado com gás de nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 85°C durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM, adsorvido em 5 g de sílica e purificado sobre cartucho de sílica-gel de coluna ISCO de 80 g que foi eluído com um gradiente de 20 minutos de 0% a 50% de hexanos/etilacetato para fornecer 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (2,5 g, 4,79 mmols, 86% de produção). EM (M+1) m/z: 522. Tempo de retenção de LC 1,3 min [B1]. Intermediário T-8F: 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidróxi-3-isopropil-1H-indol- 1-carboxilato de terc-butila (T-8F)
[00183] A uma solução resfriada (banho de gelo) contendo 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-8E) (2,5 g, 4,8 mmols) em THF (25 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1 N (24 mL, 24 mmols) seguido pela adição gota a gota de peróxido de hidrogênio (2,5 mL, 24 mmols), 30% em água. A mistura foi agitada durante mais 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com solução aquosa a 10% de bissulfito de sódio (2X 50 mL) e solução de NaCl aquosa saturada (1 X 25 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de sílica- gel de 40 g ISCO que foi eluída sobre gradiente de 15 minutos com 0% a 100% de hexanos/etilacetato de para fornecer 2-(3,4-dimetoxifenil)-5- hidróxi-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,25 g, 3,04 mmol, 63,4% de produção). EM (M+1) m/z: 412. Tempo de retenção de LC 1,03 min [B1]. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,95-6,82 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,92 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,29- 1,24 (m, 9H). Intermediário T-8G: 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-etóxi-2-oxoetóxi)-3- isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-8G)
[00184] A uma mistura contendo 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-hidróxi-3- isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-8F) (1 g, 2,4 mmols) e carbonato de césio (1,9 g, 4,9 mmols) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado bromoacetato de etila (0,40 mL, 3,6 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, diluída com dietiléter (50 mL) e os sólidos foram filtrados através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado e o material cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de sílica-gel de 24 g ISCO que foi eluída sobre um gradiente de 10 minutos com 0% a 50% de hexanos/etilacetato de para fornecer 2- (3,4-dimetoxifenil)-5-(2-etóxi-2-oxoetóxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,20 g, 2,412 mmols, 99% de produção). EM (M+1) m/z:
498. Tempo de retenção de LC 1,15 min [B1].
Modelo T-8:
[00185] A uma solução contendo 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-etóxi-2- oxoetóxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,25 g, 2,5 mmols) em THF/MeOH (20 mL/5 mL) foi adicionada solução de NaOH a 1 N aquosa (5 mL, 5,0 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas, em seguida concentrada em ~ 10 mL e acidificada para pH 6 usando HCl aquoso a 1 N. Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com água e dietil éter e secados para fornecer ácido 2-((1-(terc- butoxicarbonil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)acético (1 g, 99% de produção). EM (M+1) m/z: 470. Tempo de retenção de LC 1,01 min [B1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,02-3,93 (m, 3H), 3,92-3,85 (m, 3H), 3,00-2,89 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 3H), 1,32- 1,31 (m, 3H), 1,29-1,26 (m, 8H). MODELO 9 Ácido 2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)óxi)acético (T-9) Intermediário T-9A: 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (T-9A)
[00186] A uma solução contendo 5-hidróxi-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (T-1) (750 mg, 2,7 mmols) em DCM (20 mL) foram adicionados TBDMS-Cl (452 mg, 3,00 mmols) e imidazol (185 mg,
2,72 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 20 horas e concentrada, dissolvida em etilacetato (100 mL), lavada com solução de HCl aquosa a 0,1 M (100 mL), água (100 mL) e solução de NaCl aquosa saturada (50 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de sílica-gel de 12 g ISCO que foi eluída sobre gradiente de 15 minutos com 0% a 10% de hexanos/etilacetato para fornecer 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,797 mmol, 66,0% de produção). EM (M+1) m/z: 390. Tempo de retenção de LC 1,51 min [B1]. Intermediário T-9B: 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-isopropil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-9B)
[00187] Uma solução contendo 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,797 mmol) e 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,458 mL, 2,246 mmols) em THF (12 mL) foi resfriada para -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com LDA (THF a 2 M) (1,168 mL, 2,336 mmols). A mistura de reação foi aquecida para -30°C durante uma hora e agitada nesta temperatura durante uma hora. A mistura de reação foi tratada com solução de NH4Cl aquosa saturada (10 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e água (20 mL). Os conteúdos de reação foram vertidos em um funil separatório, a camada aquosa removida, e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução de NaCl aquosa saturada (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer material cru. O material cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de sílica-gel de 12 g ISCO que foi eluída sobre um gradiente de 10 minutos com 0% a 10% de hexanos/etilacetato para fornecer 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,358 mmol, 76% de produção). EM (M+1) m/z: 516. Tempo de retenção de LC 1,55 min [B1]. Intermediário T-9C: 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-9C)
[00188] A uma mistura contendo 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (2,2 g, 4,3 mmols), 4-bromo-2-metilpiridina (0,633 mL, 5,3 mmols) e Xphos Pd G2 (0,101 g, 0,13 mmol) em um frasco de tampa de rosca foi adicionado THF (25 mL) seguido pela adição de uma solução aquosa de fosfato de potássio tribásica (4,5 mL, 13,5 mmols). O frasco foi equipado com uma tampa de septo forrada a Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (através de uma agulha de uma linha de coletor de nitrogênio/vácuo) e novamente carregado com gás de nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agulha foi removida e o frasco foi aquecido a 75°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com a solução de NaCl aquosa saturada (25 mL). O orgânico foi secado (Na 2SO4), filtrado e concentrado. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna de sílica-gel de 40 g ISCO que foi eluída sobre gradiente de 15 minutos com 0% a 50% de hexanos/etilacetato para fornecer 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 3,74 mmols, 88% de produção). EM (M+1) m/z: 481. Tempo de retenção de LC 1,12 min [B1]. Intermediário T-9D: 5-hidróxi-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 1-carboxilato de terc-butila (T-9D)
[00189] A uma solução contendo 5-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,83 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada solução de TBAF a 1 M em THF (1,7 mL, 1,7 mmol). A mistura foi agitada durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com tampão de pH 7 (25 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 40 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (1 X 30 mL) e solução de NaCl aquosa saturada, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer 5- hidróxi-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc- butila (300 mg, 0,819 mmol, 98% de produção). EM (M+1) m/z: nenhum íon origem presente. Tempo de retenção de LC 1,07 min [Método B1]. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,62-8,54 (m, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 2,96-2,81 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,29-1,21 (m, 9H).
Intermediário T-9E: 5-(2-etóxi-2-oxoetóxi)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (T-9E)
[00190] A uma solução contendo 5-hidróxi-3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,819 mmol) e carbonato de césio (533 mg, 1,637 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 2-bromoacetato de etila (0,100 mL, 0,901 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com solução de LiCl a 10% aquosa (3 X 20 mL) e solução de NaCl aquosa saturada (1 X 10), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma sílica-gel ISCO (coluna de 12 g ISCO) que foi eluída sobre um gradiente de 10 minutos com 0% a 50% de hexanos/etilacetato para fornecer 5-(2-etóxi-2-oxoetóxi)-3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,773 mmol, 94% de produção). EM (M+1) m/z: 453. Tempo de retenção de LC 0,87 min [B1]. Modelo 9:
[00191] A uma solução contendo 5-(2-etóxi-2-oxoetóxi)-3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,773 mmol) em uma mistura de THF (5 mL)/metanol (1 mL) foi adicionada solução aquosa de NaOH a 1 N (3,87 mL, 3,87 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e aquecida a 75 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e acidificada com HCl aquoso a 0,5 N para pH
5. Os sólidos resultantes foram filtrados, enxaguados com água e secados para fornecer ácido 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)óxi)acético (250 mg, 0,771 mmol, 100% de produção). EM (M+1) m/z: 325. Tempo de retenção de LC 0,59 min [B1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,46-3,21 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,43 (s,, 3H), 1,41 (s,, 3H). EXEMPLO 1 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (1) Intermediário 1A: 5-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (1A)
[00192] A um frasco de 40 mL estimulado por N2 anteriormente secado com septo de alívio de pressão foram adicionados 5-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (661 mg, 1,441 mmol), THF (15 mL) e 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (282 mg, 1,513 mmol). A solução foi resfriada para -20°C em um banho de NMP\gelo seco. LDA (2,0 M em THF) (2,162 mL, 4,32 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. Após uma hora, LCMS indicou que a reação foi concluída. A reação foi extinta com KHSO4 a 1 M. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer um óleo claro, leve. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica de 24 g, 100% de hexanos a 50% de EtOAc/hexanos), as frações similares foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 5-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (755 mg, 1,292 mmol, 90% de produção) como uma espuma branca. EM (M+1) m/z: 1 585,3. Tempo de retenção de LC 1,33 min [A1]. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 7,9, 4,1 Hz, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,25-3,08 (m, 3H), 1,90 (ddd, J = 9,7, 6,3, 3,0 Hz, 2H), 1,63 (s, 9H), 1,58- 1,48 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,33 (s, 12H), 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Intermediário 1B: 5-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1B)
[00193] A um frasco de 20 mL com septo de alívio de pressão foram adicionados 5-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,855 mmol), 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (191 mg, 1,026 mmol), pré-catalisador Xphos de segunda geração (33,6 mg, 0,043 mmol) e THF (8554 µl). O frasco foi evacuado e estimulado com N2 diversas vezes. Trifosfato de potássio (855 µl, 2,57 mmols) foi adicionado. O frasco foi evacuado e estimulado com N2 diversas vezes.
O frasco foi aquecido para 65°C. Após duas horas, LCMS indicou que a reação foi concluída. Salmoura (25 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL de EtOAc). As orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer um óleo amarelado claro. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna (Sílica de 25 g, 100% de hexanos a 100% de EtOAc), as frações foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 5-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (420 mg, 0,745 mmol, 87% de produção) como uma espuma esbranquiçada. EM (M+1) m/z: 564,3. Tempo de retenção de LC 0,99 min [A1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,48 (tt, J = 7,1, 3,4 Hz, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 13,4, 7,8, 3,8 Hz, 2H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,57 (s, 6H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,23 (s, 9H). Exemplo 1:
[00194] A um frasco de 20 mL contendo 5-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il) óxi)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,710 mmol) foi adicionado HCl (2,0 M em dioxano) (2 mL, 4,00 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas tempo no qual LCMS indicou que a reação foi concluída. A solução foi concentrada sob uma corrente de N2 e triturada diversas vezes com Et2O e secada sob vácuo para fornecer 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol, 2 HCl como um sólido amarelo. EM (M+1) m/z: 363,9. Tempo de retenção de LC 1,19 min [QC-ACN-AA- XB]. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H), 3,24 (br. s., 2H), 3,09 (br. s., 2H), 2,76
(s, 6H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 6H) (2 prótons foram obscurecidos por pico de H2O). EXEMPLO 2 6-(3-Isopropil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (2) Intermediário 2A: 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (2A)
[00195] Uma solução contendo 5-cloro-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (1 g, 3,40 mmols) e 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,903 mL, 4,42 mmols) em THF seco (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona a -78°C e tratada com LDA (2 M em THF) (2,55 mL, 5,11 mmols). A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos, deixada aquecer para -30°C durante uma hora e agitada a -30°C durante 30 min. A mistura de reação foi tratada com solução de NH4Cl aquosa a 10% (15 mL) e diluída com etilacetato (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e NaCl aquoso saturado, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma sílica-gel ISCO (coluna de 24 g ISCO) que foi eluída sobre gradiente de 15 minutos com 0% a 50% de hexanos/etilacetato para fornecer 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
(1,2 g, 2,86 mmols, 84% de produção). EM (M+1) m/z: 364,2 (MH+- tercbutila). Tempo de retenção de LC 1,36 min [B1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,80-7,74 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 3,24-3,08 (m, 1H), 1,70-1,67 (m, 9H), 1,46-1,44 (m, 12H), 1,43- 1,42 (m, 3H), 1,41-1,39 (m, 3H). Intermediário 2B: 5-cloro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (2B)
[00196] A um frasco de 20 mL com septo de alívio de pressão foram adicionados 5-cloro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,382 mmols), 6-bromo- 8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (0,556 g, 2,62 mmols), XPhos Pd G2 (0,094 g, 0,119 mmol) e THF (6 mL). O frasco foi evacuado e estimulado com N2 diversas vezes. Trifosfato de potássio (2,382 mL, 7,15 mmols) foi adicionado. O frasco foi evacuado e estimulado com N 2 diversas vezes. A mistura de reação foi aquecida para 65°C durante 3 horas tempo no qual LCMS indicou que a reação foi concluída. A reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (1 x 10 mL) e secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo. Um sólido branco formou-se em repouso. O sólido foi triturado com Et2O. Um sólido branco foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 5-cloro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridin-6- il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (743 mg, 1,714 mmol, 71,9% de produção). EM (M+1) m/z: 424,9. Tempo de retenção de LC 1,19 min [A1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42
(dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 2,87 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,29 (br. s., 6H), 1,12 (s, 9H). Intermediário 2C: 3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (2C)
[00197] A um frasco de 40 mL com septo de alívio de pressão foram adicionados 5-cloro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6- il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (743 mg, 1,749 mmol), cloreto de bis(benzonitrila)paládio(II) (16,77 mg, 0,044 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (71,8 mg, 0,175 mmol) e tolueno (3497 µl). O frasco foi evacuado e desgaseificado com N2 diversas vezes. O frasco foi agitado em temperatura ambiente durante 20 min. Trietilamina (1219 µl, 8,74 mmols) (anteriormente desgaseificada) e 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (381 µl, 2,62 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 4 horas. LCMS indicou que a reação foi concluída. A solução foi passada através de uma almofada de celite, concentrada sob vácuo para fornecer um óleo amarelo. O óleo amarelo foi purificado por Isco (sílica de 40 g, 100% de hexanos a 50% de EtOAc/hexanos). As frações similares foram concentradas sob vácuo para fornecer 3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (903 mg, 1,749 mmol, 100% de produção). EM (M+1) m/z: 516,9. Tempo de retenção de LC 1,20 min [A1].
Intermediário 2D: 5-hidróxi-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (2D)
[00198] A um frasco de base redonda de 200 mL foram adicionados 3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,903 g, 1,749 mmol), THF (17,49 mL) e hidróxido de sódio (8,74 mL, 8,74 mmols). O frasco foi resfriado para 0°C. Peróxido de hidrogênio (0,357 mL, 3,50 mmols) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos e a agitação continuada durante 30 minutos. LCMS indicou que a reação foi concluída. A solução foi acidificada para pH 5 com HCl a 1 N. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL), os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um óleo claro. O óleo claro foi purificado por Isco (sílica de 25 g, 100% de hexanos a 50% de EtOAc/hexanos), as frações similares foram combinadas e concentradas para fornecer 5-hidróxi-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (640 mg, 1,496 mmol, 86% de produção). EM (M+1) m/z: 406,9. Tempo de retenção de LC 0,92 min [A1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,89 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 2,81 (spt, J = 7,1 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,32-1,21 (m, 6H), 1,11 (s, 9H).
Intermediário 2E: 5-(2-hidroxietóxi)-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (2E)
[00199] A um frasco de 1 dram com septo de alívio de pressão foram adicionados 5-hidróxi-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6- il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,738 mmol) e carbonato de potássio (204 mg, 1,476 mmol) em MeOH (1 mL). Oxirano (2,5 M em THF) (1,476 mL, 3,69 mmols) foi adicionado. O frasco selado e aquecido para 50°C com agitação durante uma hora. A mistura de reação foi filtrada, concentrada sob vácuo, e o óleo resultante foi purificado por Isco (Sílica de 12 g, 10% de hexanos a 100% de EtOAc). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 5-(2-hidroxietóxi)-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (135 mg, 0,297 mmol, 40,2% de produção) como uma espuma branca. EM (M+1) m/z: 450,9. Tempo de retenção de LC 0,94 min [A1]. Intermediário 2F: 3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-5- (2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (2F)
[00200] A um frasco de 1 dram resfriado para 0°C foram adicionados 5-(2-hidroxietóxi)-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (135 mg, 0,300 mmol), DCM (1 mL) e trietilamina (0,042 mL, 0,300 mmol). Cloreto de metanossulfonila
(0,035 mL, 0,449 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante uma hora. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que a reação foi concluída. O material foi concentrado sob vácuo para fornecer 3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-5-(2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,284 mmol, 95% de produção). EM (M+1) m/z: 528,8. Tempo de retenção de LC 0,98 min [A1]. Exemplo 2:
[00201] A um frasco de 1 dram foram adicionados 3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-5-(2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)-1H- indol-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,095 mmol), DCM (1 mL) e pirrolidina (20,18 mg, 0,284 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com água (2 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer um óleo. O óleo foi tratado com 1:1 de TFA:DCM (2 mL) durante 30 minutos. LCMS indicou que a reação foi concluída. O óleo foi concentrado sob uma corrente de N2. O material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer 6-(3- isopropil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (28,1 mg, 0,068 mmol, 72,2% de produção). EM (M+1) m/z: 404,3. Tempo de retenção de LC 1,19 min [QC-ACN-AA-XB]. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (br. s., 1H), 8,78 (br. s., 1H), 8,52 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,84 (br. s., 2H), 2,62 (s, 3H), 2,58 (br. s., 4H), 1,71 (br. s., 4H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
[00202] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 2.
TABELA 1 Ex. Tempo de Estrutura LCMS MH+ Método HPLC Nº. retenção 3 454,4 1,97 QC-ACN-AA-XB 4 436,4 1,81 QC-ACN-AA-XB 5 420,1 1,46 QC-ACN-AA-XB
[00203] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 1. TABELA 2 Tempo de Ex. Nº. Estrutura LCMS MH+ Método HPLC retenção 6 377,9 0,9 QC-ACN-TFA-XB 7 394,3 1,1 QC-ACN-AA-XB 8 380,2 1,1 QC-ACN-AA-XB
9 390,1 1,19 QC-ACN-AA-XB
10 390,1 1,1 QC-ACN-TFA-XB
11 380,2 0,62 A1
12 404,2 1,2 QC-ACN-AA-XB
13 414,0 0,65 A1
14 394,0 0,66 A1
15 408,0 0,66 A1
16 418,0 0,57 A1
17 403,9 0,54 A1 18 376,0 0,64 A1 19 390,0 0,55 A1 20 405,9 0,64 A1 EXEMPLO 21 1-(4-((2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1- il)-2-metilpropan-2-ol (21)
[00204] A um frasco de 1 dram contendo 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol, 2 HCl (30 mg, 0,069 mmol) foram adicionados metanol (687 µl), carbonato de potássio (38,0 mg, 0,275 mmol) e 2,2-dimetiloxirano (14,87 mg, 0,206 mmol). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, LCMS indicou que a reação foi concluída. A solução foi passada através de uma almofada de celite que foi lavada com MeOH. A solução filtrada foi concentrada sob uma corrente de N2. O óleo resultante foi dissolvido em DMF (2 mL). O material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação por centrífuga para fornecer 1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (27,6 mg, 0,063 mmol, 92% de produção). EM (M+1) m/z: 436,0. Tempo de retenção de LC 1,57 min [QC-ACN-AA-XB]. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (br. s., 1H), 3,55 (br. s., 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,83 (br. s., 2H), 2,54 (s, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,36 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,08 (s, 6H).
[00205] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 21. TABELA 3 Ex. Tempo de Estrutura LCMS MH+ Método HPLC Nº. retenção QC-ACN-AA- 22 462 1,5
XB QC-ACN-TFA- 23 450,3 1
XB QC-ACN-AA- 24 450 1,6
XB QC-ACN-AA- 25 466 1,3
XB
QC-ACN-AA- 26 448,3 1,4
XB QC-ACN-AA- 27 476,1 1,5
XB 28 461,9 0,58 A EXEMPLO 29 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-1H- indol (29)
[00206] A um frasco de 1 dram contendo 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol, 2 HCl (30 mg, 0,069 mmol) foram adicionados DMF (687 µl), DIEA (24,01 µl, 0,137 mmol) e formaldeído (25,6 µl, 0,344 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Ácido acético (3,94 µl, 0,069 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (29,1 mg, 0,137 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos, tempo no qual LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). A camada orgânica foi combinada e concentrada sob vácuo. O material cru foi purificado com HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação por centrífuga para fornecer 2-(2,6-
dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol (13,5 mg, 0,035 mmol, 51,5% de produção). EM (M+1) m/z: 378,4. Tempo de retenção de LC 1,32 min [QC-ACN-AA-XB]. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,27 (br. s., 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 2,63 (br. s., 2H), 2,48 (s, 5H), 2,18 (s, 4H), 1,89 (s, 4H), 1,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[00207] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 29. TABELA 4 Ex. Nº. Estrutura LCMS MH+ Tempo de retenção Método HPLC 30 392,0 1,45 QC-ACN-AA-XB 31 406,0 1,44 QC-ACN-AA-XB 32 404,0 1,24 QC-ACN-AA-XB 33 392,4 1,36 QC-ACN-AA-XB 34 408,0 1,32 QC-ACN-AA-XB
35 420,0 1,58 QC-ACN-AA-XB
36 436,0 1,26 QC-ACN-AA-XB
37 394,4 1,22 QC-ACN-AA-XB
38 404,4 1,34 QC-ACN-AA-XB
39 464,4 1,26 QC-ACN-AA-XB
40 464,2 1,15 QC-ACN-TFA-XB
41 417,9 1,21 QC-ACN-AA-XB
42 446,3 1,36 QC-ACN-AA-XB
43 460,1 1,63 QC-ACN-AA-XB
44 488,1 1,31 QC-ACN-AA-XB
45 456,1 1,34 QC-ACN-AA-XB
46 427,8 1,23 QC-ACN-AA-XB
47 432,3 1,28 QC-ACN-AA-XB
48 436,1 1,3 QC-ACN-AA-XB
49 450,4 1,3 QC-ACN-AA-XB
50 450,3 1,5 QC-ACN-AA-XB
51 464,2 1,6 QC-ACN-AA-XB
52 474,2 1,6 QC-ACN-AA-XB
53 418 1,2 QC-ACN-AA-XB
54 216,4 1,2 QC-ACN-AA-XB
55 231 1,2 QC-ACN-TFA-XB
56 460,3 1,1 QC-ACN-TFA-XB
57 445,9 1,1 QC-ACN-TFA-XB
58 418 1,4 QC-ACN-AA-XB
59 390,1 1,1 QC-ACN-TFA-XB
60 432,2 1,5 QC-ACN-AA-XB
61 404,3 1 QC-ACN-AA-XB
62 460,4 1,1 QC-ACN-TFA-XB
63 446,1 1,4 QC-ACN-AA-XB
64 432,4 1,3 QC-ACN-AA-XB 65 420,4 1,1 QC-ACN-AA-XB 66 448,3 1,3 QC-ACN-AA-XB 67 448 1,3 QC-ACN-AA-XB 68 474,2 1,2 QC-ACN-TFA-XB EXEMPLO 69 1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1- il) propan-2-ol (69)
[00208] A um frasco contendo 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5- (piperidin-4-ilóxi)-1H-indol, 2 HCl (30 mg, 0,069 mmol) foram adicionados N-metil-2-pirrolidinona (687 µl), DBU (51,8 µl, 0,344 mmol) e 2-bromopropan-1-ol (47,8 mg, 0,344 mmol). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que o material de partida estava ainda presente. A mistura de reação foi transferida para um frasco de 2 dram com septo de alívio de pressão e aquecida para 80°C durante uma hora. LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com salmoura (2 mL) e extraída com EtOAc (3 x 2 mL). As orgânicas combinadas foram secadas sob uma corrente de N2. O material sólido foi dissolvido em 2 mL de DMF e o material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por meio de evaporação por centrífuga para fornecer 1-(4- ((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1- il)propan-2-ol (10,1 mg, 0,024 mmol, 34,9% de produção). EM (M+1) m/z: 422,0. Tempo de retenção de LC 1,28 min [QC-ACN-AA-XB]. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,07-10,97 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,21- 7,17 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 3,82-3,71 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 5H), 2,34-2,25 (m, 3H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 7H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 6H), 1,10-0,99 (m, 3H).
[00209] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 69. TABELA 5 Tempo de Método Ex. Nº. Estrutura LCMS MH+ retenção HPLC QC-ACN- 70 407,8 1,25 AA-XB QC-ACN- 71 422,1 1,3 AA-XB
QC-ACN- 72 422,2 1,3 AA-XB
QC-ACN- 73 436,1 1,5 AA-XB
QC-ACN- 74 452 1,3 AA-XB
QC-ACN- 75 422,4 1,5 AA-XB
QC-ACN- 76 436 1,3 TFA-XB
QC-ACN- 77 446 1,3 TFA-XB
QC-ACN- 78 490 1,8 AA-XB
EXEMPLO 79 2-(4-((2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1- il)-N,N-dimetilacetamida (79)
[00210] A um frasco de 1 dram contendo 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol, 2 HCl (15 mg, 0,034 mmol) foram adicionados NMP (1 mL) e DBU (0,021 mL, 0,137 mmol). 2-Cloro-N,N- dimetilacetamida (12,53 mg, 0,103 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que a reação foi concluída. O material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação por centrífuga para fornecer 2-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (9,2 mg, 0,020 mmol, 58,5% de produção). EM (M+1) m/z: 449,4. Tempo de retenção de LC 1,50 min [QC-ACN-AA-XB]. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (br. s., 1H), 3,36-3,25 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (br. s., 2H), 2,49 (s, 6H), 2,32 (br. s., 2H), 1,90 (s, 3H), 1,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
[00211] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 79.
TABELA 6 Tempo Ex. LCMS Método Estrutura de Nº. MH+ HPLC retenção QC-ACN- 80 463 1,1 TFA-XB QC-ACN-AA- 81 479,2 1,3
XB QC-ACN-AA- 82 465 1,4
XB QC-ACN-AA- 83 475,4 1,6
XB QC-ACN- 84 465,1 1,3 TFA-XB QC-ACN- 85 475,1 1,2 TFA-XB QC-ACN- 86 489,1 1,3 TFA-XB
QC-ACN-AA- 87 479,1 1,4
XB QC-ACN-AA- 88 492,9 1,4
XB QC-ACN-AA- 89 503,1 1,3
XB QC-ACN-AA- 90 489 1,3
XB QC-ACN- 91 510,5 1,2 TFA-XB QC-ACN-AA- 92 482,1 1,6
XB QC-ACN-AA- 93 491,1 1,3
XB
EXEMPLO 94 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-indol, 2
TFA (94)
[00212] Exemplo 94 foi preparado de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 1 usando Modelo T-1C com 3- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS # 4606-65-9). 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-indol isolado, 2 TFA (10,1 mg, 0,017 mmol, 18,71% de produção). EM (M+1) 1 m/z: 378,1. Tempo de retenção de LC 1,31 min [QC-ACN-AA-XB]. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,46 (br. s., 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,15 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,54 (s, 5H), 2,48 (s, 3H), 1,96 (br. s., 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,65 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,30-1,19 (m, 1H). EXEMPLO 95 2-(Dimetilamino)-1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)piperidin-1-il)etanona (95)
[00213] A um frasco de 1 dram foram adicionados ácido 2- (dimetilamino)acético (21,27 mg, 0,206 mmol), PyBOP (107 mg, 0,206 mmol) e DMF (687 µl). O frasco foi agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4- ilóxi)-1H-indol, 2 HCl (30 mg, 0,069 mmol) e DIEA (24,01 µl, 0,137 mmol)
foram adicionados. O frasco foi tampado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. LCMS indicou que a reação foi concluída. O volume foi trazido até 2 mL com DMF e o material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação por centrífuga para fornecer 2-(dimetilamino)-1-(4-((2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) óxi)piperidin-1-il)etanona (24,8 mg, 0,054 mmol, 79% de produção). EM (M+1) m/z: 449,0. Tempo 1 de retenção de LC 1,37 min [QC-ACN-AA-XB]. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,53 (br. s., 1H), 3,81 (br. s., 2H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00 (br. s., 1H), 2,48 (s, 5H), 2,18 (s, 5H), 1,93 (br. s., 1H), 1,72 (br. s., 1H), 1,64 (br. s., 1H), 1,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[00214] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com os procedimentos gerais, por exemplo, 94 e 95. TABELA 7 Tempo Ex. LCMS de Método Estrutura Nº. MH+ retençã HPLC o QC-ACN- 96 463,3 1,1 TFA-XB QC-ACN- 97 479 1,3 AA-XB
QC-ACN- 98 465 1,3 AA-XB
QC-ACN- 99 475 1,4 AA-XB
QC-ACN- 100 465,4 1,2 AA-XB
QC-ACN- 101 475,1 1,2 TFA-XB
QC-ACN- 102 489,4 1,4 AA-XB
QC-ACN- 103 493,4 1,3 AA-XB
QC-ACN- 104 479,1 1,3 AA-XB
QC-ACN- 105 489,2 1,3 AA-XB QC-ACN- 106 503,4 1,1 TFA-XB QC-ACN- 107 461,1 1,4 AA-XB QC-ACN- 108 475 1,3 AA-XB EXEMPLO 109 1-(4-((2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1- il)-2-(metilamino)etanona (109)
[00215] A um frasco de 1 dram foram adicionados ácido 2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)acético (26,0 mg, 0,137 mmol), PyBOP (71,5 mg, 0,137 mmol) e DMF (458 µl). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol, 2 HCl (20 mg, 0,046 mmol) e DIEA (16,01 µl, 0,092 mmol) foram adicionados. O frasco foi tampado.
A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A amostra foi dissolvida em 10 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 10 mL) e secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em 1:1 de (DCM:TFA) e agitado durante 30 minutos tempo no qual o Boc foi removido. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer um óleo amarelo. O material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação por centrífuga para fornecer 1-(4-((2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-2- (metilamino)etanona (17,8 mg, 0,041 mmol, 89% de produção). EM (M+1) m/z: 435,4. Tempo de retenção de LC 1,25 min [QC-ACN-AA-XB]. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,54 (br. s., 1H), 3,82 (br. s., 1H), 3,63 (br. s., 1H), 3,38-3,25 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 2,31 (s, 4H), 1,88 (s, 4H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[00216] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 109. TABELA 8 Tempo Método Ex. No. Estrutura LCMS MH+ de
HPLC retenção QC-ACN- 110 449 0,9 TFA-XB QC-ACN- 111 465 1,5 AA-XB
QC-ACN- 112 451 1,4 AA-XB QC-ACN- 113 492 1,7 AA-XB QC-ACN- 114 461 1,2 TFA-XB QC-ACN- 115 465 1,4 AA-XB QC-ACN- 116 479 1,2 TFA-XB EXEMPLO 117 (S)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(pirrolidin-3- ilmetil)acetamida (117)
[00217] Uma mistura contendo n-boc-etilenodiamina (8 mg, 0,05 mmol), HCTU (25 mg, 0,06 mmol) e ácido 2-((1-(terc-butoxicarbonil)-2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)acético (Modelo T-8) (15 mg, 0,03 mmol) foi suspensa em THF (0,5 mL) e tratada com TEA (0,022 mL, 0,160 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 8 horas e concentrada até a secura. O resíduo foi tratado com TFA (50%) em DCM (1 mL) durante 30 minutos para facilitar a remoção dos grupos Boc. A mistura de reação foi novamente concentrada até a secura e dissolvida em acetonitrila (2 mL), filtrada através de um filtro de seringa de membrana de náilon Acrodisc, 13 mm, 0,45 mícron e purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 10 a 100% de B durante 10 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação por centrífuga para fornecer N-(2-aminoetil)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)acetamida, TFA (4,5 mg, 25%). EM (M+1) m/z: 412,1. Tempo de retenção de LC 1,23 min [QC-ACN-TFA-XB]. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,08 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,92-6,80 (m, 3H), 6,63 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,38 (br m, 1H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,63 (br s, 2H), 1,20 (br d, J = 6,8 Hz, 6H).
[00218] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral, por exemplo, 117. TABELA 9 Tempo Ex. LCMS de Método de Estrutura Nº. MH+ retençã HPLC o QC-ACN- 118 520,2 1,57 AA-XB
QC-ACN- 119 452,3 1,32 AA-XB
QC-ACN- 120 452 1,27 TFA-XB
QC-ACN- 121 492,2 1,3 AA-XB
QC-ACN- 122 480,3 1,24 AA-XB
QC-ACN- 123 520,4 1,46 AA-XB
QC-ACN- 124 492,4 1,27 AA-XB
QC-ACN- 125 478,3 1,65 TFA-XB
QC-ACN- 126 466,1 1,31 TFA-XB
QC-ACN- 127 466,1 1,32 AA-XB
QC-ACN- 128 466,1 1,34 AA-XB
QC-ACN- 129 438,2 1,23 AA-XB
QC-ACN- 130 466,1 1,4 AA-XB
QC-ACN- 131 466 1,27 TFA-XB
QC-ACN- 132 450,1 1,18 TFA-XB
QC-ACN- 133 496,1 1,22 TFA-XB
QC-ACN- 134 438,1 1,21 TFA-XB
QC-ACN- 135 438,1 1,22 TFA-XB
QC-ACN- 136 452,2 1,19 AA-XB
QC-ACN- 137 452 1,5 TFA-XB
QC-ACN- 138 536 1,54 TFA-XB
QC-ACN- 139 494,4s 1,42 TFA-XB
QC-ACN- 140 433,3 0,86 TFA-XB
QC-ACN- 141 433,1 0,75 TFA-XB
QC-ACN- 142 433,1 1,09 AA-XB
QC-ACN- 143 475,1 1,25 AA-XB
QC-ACN- 144 447,3 1,01 AA-XB
QC-ACN- 145 419 0,96 AA-XB
QC-ACN- 146 435,1 0,83 TFA-XB
QC-ACN- 147 421,1 1,02 AA-XB
QC-ACN- 148 421,3 1,38 AA-XB
QC-ACN- 149 433,3 1,39 AA-XB
QC-ACN- 150 441,3 1,64 AA-XB
QC-ACN- 151 396 1,37 AA-XB QC-ACN- 152 428,3 1,05 TFA-XB QC-ACN- 153 455,1 1,67 AA-XB QC-ACN- 154 473 1,72 TFA-XB QC-ACN- 155 410,1 1,42 AA-XB
[00219] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos acima. TABELA 10 Tempo Ex. de Método de Estrutura LCMS MH+ Nº. retençã HPLC o QC-ACN- 156 364,2 1,16 AA-XB QC-ACN- 157 336,2 1,05 AA-XB
QC-ACN- 158 423,3 1,47 TFA-XB
QC-ACN- 159 409,3 1,78 TFA-XB
QC-ACN- 160 499,4 1,71 AA-XB
QC-ACN- 161 350,2 0,78 AA-XB
QC-ACN- 162 395,3 1,69 TFA-XB
QC-ACN- 163 336,0 0,94 AA-XB
QC-ACN- 164 350,1 0,7 TFA-XB
QC-ACN- 165 357,1 2,14 AA-XB
QC-ACN- 166 364,3 0,82 TFA-XB
QC-ACN- 167 338,0 1,11 AA-XB
QC-ACN- 168 442,1 1 TFA-XB
QC-ACN- 169 358,2 1,78 AA-XB
QC-ACN- 170 381,2 1,33 AA-XB
QC-ACN- 171 395,3 1,43 TFA-XB
QC-ACN- 172 324,2 1,45 AA-XB
QC-ACN- 173 425,1 1,78 AA-XB
QC-ACN- 174 358,2 1,77 AA-XB
QC-ACN- 175 380,0 1,53 AA-XB
QC-ACN- 176 347,2 0,63 TFA-XB
QC-ACN- 177 350,0 1,11 AA-XB
QC-ACN- 178 347,2 1,38 AA-XB
QC-ACN- 179 364,0 1,15 AA-XB
QC-ACN- 180 364,0 0,87 TFA-XB
QC-ACN- 181 378,0 1,28 AA-XB
QC-ACN- 182 322,2 1,22 AA-XB
QC-ACN- 183 364,0 1,09 AA-XB
QC-ACN- 184 448,3 1,4 AA-XB
QC-ACN- 185 448,1 1,09 TFA-XB
QC-ACN- 186 392,3 1,27 TFA-XB
QC-ACN- 187 446,0 2,09 AA-XB
QC-ACN- 188 378,0 1,24 AA-XB
QC-ACN- 189 350,0 1,1 AA-XB
QC-ACN- 190 364,2 1,19 AA-XB
QC-ACN- 191 406,0 1,14 TFA-XB QC-ACN- 192 350,3 1,4 AA-XB QC-ACN- 193 350,0 1,15 AA-XB QC-ACN- 194 408,4 1,26 TFA-XB QC-ACN- 195 475,4 0,8 TFA-XB QC-ACN- 196 435,1 1,25 AA-XB QC-ACN- 197 422,2 1,17 AA-XB
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00220] As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por diversos ensaios biológicos. Os ensaios biológicos exemplificados, que seguem, foram realizados com os compostos da invenção. Ensaios de Repórter de Inibição de TLR7/8/9
[00221] Células HEK-Blue™ (Invivogen) superexpressando receptores de TLR7, TLR8 ou TLR9 humano foram usadas para análise de inibidores destes receptores usando um gene repórter de SEAP (fosfatase alcalina embriônica secretada) induzível sob o controle do promotor de IFN-β mínimo fundido a cinco sítios de ligação ao NF-kB e AP-1. Resumidamente, as células são semeadas em placas de 384 cavidades Greiner (15000 células por cavidade para TLR7, 20,000 para TLR8 e 25.000 para TLR9) e em seguida tratadas com compostos teste em DMSO para produzir uma faixa de concentração de resposta à dose final de 0,05 nM – 50 M. Após um pré-tratamento de 30 minutos com o composto em temperatura ambiente, as células são em seguida estimuladas com um ligante de TLR7 (gardiquimod em uma concentração final de 7,5 M), ligante de TLR8 (R848 em uma concentração final de 15,9 M) ou ligante de TLR9 (ODN2006 em uma concentração final de 5 nM) para ativar NF-κB e AP-1 que induzem a produção de SEAP. Após uma incubação de 22 horas a 37C, 5% CO2, os níveis de SEAP são determinados com a adição de reagente de detecção HEK-Blue™ (Invivogen), um meio de cultura celular que permite a detecção de SEAP, de acordo com especificações do fabricante. A porcentagem de inibição é determinada como a % de redução do sinal de HEK-Blue em cavidades tratadas com o agonista mais DMSO sozinho em comparação com as cavidades tratadas com um inibidor conhecido.
TABELA 11 Dados de Ensaio de Repórter de TLR7/8/9 IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 Ex.
Nº.
Ex.
Nº. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
1 2,9 2,1 241 104 7,8 16,2 5113
2 1,0 1,6 2139 105 2,9 50,2 1558
3 26,4 11,0 18679 106 4,6 57,8 2113
4 >3125 15,4 >50000 107 0,6 9,4 3156
5 8,1 3,3 37325 108 14,6 124,3 852
6 1,8 4,4 406 109 1,9 10,0 300
7 2,1 2,6 797 110 9.6 7,3 492
8 6.6 13,9 3520 111 14,2 6,8 46769
9 0,8 10,6 2267 112 10,2 8,9 >50000
10 0,6 1,6 653 113 1,4 7,6 6695
11 2,8 2,1 1925 114 1,0 5,1 31572
12 0,3 3,0 1099 115 39,7 8,6 ND
21 3,6 1,1 518 116 16,1 5,3 16991
22 6,3 9,2 4405 117 119.6 36,1 1567
23 9,6 4,4 557 118 380,3 9,0 309
24 4,3 3,0 300 119 108,8 176,5 2704
25 114,9 14,0 11541 120 95,5 46,9 2660
26 1,1 3,5 3158 121 26,8 57,7 3546
27 0,5 1,7 1747 122 327,5 112,8 1011
28 6,1 21,7 1249 123 163,6 226.7 2305
29 1,3 0,7 379 124 226.7 51,2 4034
30 2,3 2,6 304 125 19,0 44,4 6333
31 2,9 1,0 530 126 111,1 12,8 1903
32 0,9 1,0 1620 127 35,2 15,3 858
33 2,8 2,6 502 128 62,1 54,2 576
34 2,4 1,6 5553 129 57,9 45,1 2613
35 4,9 2,7 317 130 398,4 18,7 2062
IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 Ex.
Nº.
Ex.
Nº. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
36 5,6 2,4 10618 131 292,9 18,3 908
37 12,8 56,3 46803 132 58,6 15,8 2014
38 3,6 27,0 3642 133 557,5 19,7 861
39 2,5 0,5 8186 134 98,0 11,6 359
40 15,9 10,8 5255 135 185,0 24,1 1825
41 1,2 5,7 3436 136 126.5 37,0 777
42 0,2 0,4 350 137 142,3 9,1 2135
43 0,6 1,1 >50000 138 280,9 24.7 1921
44 0,6 1,4 1030 139 622,7 83,2 2444
45 9.6 2,2 2203 140 629.3 215,8 886
46 5.6 3,4 3753 141 426,8 186,4 625
47 0,8 1,0 2482 142 349,4 78,4 383
48 6,9 1,0 5042 143 330,0 220,3 354
49 9,2 1,8 4124 144 917,4 176,2 296
50 122,7 21,3 >50000 145 315,5 137,3 260
51 19.3 2,6 >50000 146 771,3 98,4 937
52 6,1 5.8 7815 147 1199,7 474,1 1537
53 1,9 3,3 494 148 142,1 51,4 172
54 1,5 3,1 1247 149 118,8 23,8 410
55 2,6 4,3 1622 150 301,7 946,6 >50000
56 26,3 19,4 19311 151 404,3 561,4 >50000
57 33,6 14,5 18583 152 1000,5 773,9 >50000
58 1,4 5,1 2442 153 461,1 2529,3 >50000
59 0,5 6,8 2992 154 899,3 1892,5 >50000
60 1,2 4.7 2619 155 778,1 730,6 >50000
61 493,1 439,4 6356 156 12,9 3,2 721
62 1,0 6,0 1294 157 8,7 7,0 1910
63 2,1 2,5 2195 158 49,0 27,6 2993
64 0,7 10,6 2569 159 36,1 25,6 2323
IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 Ex.
Nº.
Ex.
Nº. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
65 0,3 0,5 1746 160 275,2 128,2 7565
66 0,8 0,7 1153 161 22,0 4,2 218
67 0,2 0,2 1058 162 104,6 22,8 2534
68 5,9 1,7 2286 163 146,2 9,0 1811
69 5.6 2,4 733 164 11,2 1,1 1077
70 9.6 1,5 1044 165 5918,5 1290,3 >50000
71 3,8 2,5 359 166 65,1 3,1 987
72 3,8 1,3 528 167 69,0 3,1 1923
73 13,4 5,2 633 168 4929,9 134,2 >50000
74 20,7 3,9 29195 169 199,7 181,3 28448
75 10,5 1,5 663 170 83,9 31,3 1077
76 2,8 0,8 5575 171 166,1 15,3 939
77 2,9 1,4 2833 172 118,5 12,7 3120
78 10,9 1,1 6313 173 681,8 63,3 5052
79 8,0 3,2 447 174 3590,6 3017,2 >50000
80 7,7 8,5 398 175 438,9 17,5 9942
81 26,1 9,7 24937 176 1318,1 744,5 13587
82 17,3 27,6 40554 177 27,8 33,4 1292
83 1,8 28,2 5668 178 142,6 56.5 >50000
84 6.5 2,9 16943 179 39,7 2,5 1437
85 2,1 2,9 1349 180 37,7 3,5 1835
86 0,4 2,8 4382 181 24,2 5,9 915
87 33,2 5.8 19640 182 400,3 19,2 566
88 50,9 22,4 15283 183 131,3 12,0 512
89 7,6 16.5 6870 184 51,9 54,6 5297
90 8,3 13,3 12930 185 50,2 22,6 2988
91 0,7 1,0 9578 186 70,7 3,1 2667
92 1,2 3,8 6042 187 257,2 3,9 ND
93 ND 2,6 1805 188 44.7 2,1 1537
IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 IC50 de TLR7 IC50 de TLR8 IC50 de TLR9 Ex.
Nº.
Ex.
Nº. (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM)
94 3,0 4.7 243 189 166.0 6.5 1081
95 0,5 10,4 419 190 953,7 117,8 1221
96 2,6 9,8 346 191 84,2 5.8 2811
97 3,5 5,6 16781 192 1029,7 50,8 774
98 7,6 16.5 11133 193 15,1 6,4 884
99 3,1 25.2 4874 194 112,7 13,7 1460
100 4,1 10,4 9837 195 6.0 0,6 58
101 2,3 35,9 9749 196 9.9 11,8 1425
102 0,3 5,0 2574 197 678,9 462,2 25166
103 12,3 14,9 5403 - - - -

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) (I) N-óxido, ou um sal do mesmo, em que: G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) , , , ou ; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
e ; ou (v) anel heterocíclico de 10 membros selecionado de:
e ;
A é LR6; L é uma ligação, (CRxRx)12, (CRxRx)12CRx(OH), (CRxRx)12O, CRxRxC(O), CRxRxC(O)NRx(CRxRx)04, CRxRxNRxC(O)(CRxRx)04 ou CRxRxNRxC(O)(CRxRx)04; R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 hidróxi-fluoroalquila, CRv=CH2, C36 cicloalquila, CH2(C36 cicloalquila), C(O)O(C13 alquila), ou tetra-hidropiranila; cada R2 é independentemente halo, CN, OH, NO2, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, O(CH2)12OH, (CH2)04O(C14 alquila), C13 fluoroalcóxi, (CH2)14O(C13 alquila), O(CH2)12OC(O)(C13 alquila), O(CH2)12NRxRx, C(O)O(C13 alquila), (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C15 hidroxialquila), C(O)NRx(C26 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), NRyRy, NRy(C13 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), NRxCH2(fenila), NRxS(O)2(C36 cicloalquila), NRxC(O)(C13 alquila), NRxCH2(C36 cicloalquila), (CH2)02S(O)2(C13 alquila), (CH2)02(C36 cicloalquila), (CH2)02(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou C(O)(tiazolila); R2a é C16 alquila, C13 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, C13 aminoalquila, (CH2)04O(C13 alquila), C36 cicloalquila, (CH2)13C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila; cada R2b é independentemente H, halo, CN, NRxRx, C16 alquila, C13 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, C13 fluoroalcóxi, (CH2)02O(C13 alquila), (CH2)03C(O)NRxRx, (CH2)13(C3-6 cicloalquila),
C(O)O(C13 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CRxRx, ou CRx=CH(C36 cicloalquila); R2c é R2a ou R2b; R2d é R2a ou R2b; contanto que um de R2c e R2d seja R2a, e o outro de R2c e R2d seja R2b; cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C13 alquila, C12 fluoroalquila, ou OCH3; R6 é: (i) NRxRx, CRxRxC(O)NRx(CRxRx)13OH, CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12NRxRx, ou CRxRxC(O)NRx(CRxRx)12CHFCRxRxOH; ou (ii) azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5] nonanila, imidazolila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, piridinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 3 R6a; cada R6a é independentemente F, Cl, OH, CN, C16 alquila, C14 fluoroalquila, C16 hidroxialquila, (CH2)12O(C13 alquila), NRxRx, (CH2)12NRxRx, (CRxRx)12S(O)2(C13 alquila), (CRxRx)12C(O)ORy, (CRxRx)12C(O)NRxRx, C(O)(CRxRx)12NRxRx, (CRxRx)12(fenila), oxetanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isopropilpiperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou O(piperidinila); Rv é H, C12 alquila, ou C12 fluoroalquila; cada Rx é independentemente H ou CH3; cada Ry é independentemente H ou C16 alquila; n é zero, 1, ou 2; e p é zero, 1, 2, 3, ou 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é uma ligação, (CRxRx)12, CH2C(O), CH2C(O)NRx(CRxRx)02, CH2NRxC(O), ou CH2NRxC(O)CH2; R1 é H, Cl, CN, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 hidroxialquila, ou C(O)O(C12 alquila); cada R2 é independentemente F, Cl, CN, OH, C14 alquila, C12 fluoroalquila, C12 cianoalquila, C13 hidroxialquila, C13 aminoalquila, (CH2)02O(C14 alquila), NRyRy, (CH2)02C(O)NRyRy, C(O)NRx(C14 hidroxialquila), C(O)NRx(C24 alcoxialquila), C(O)NRx(C36 cicloalquila), (CH2)02S(O)2(C13 alquila), (CH2)01(C36 cicloalquila), morfolinila, (CH2)01(fenila), ou dimetil pirazolila; R2a é C14 alquila, C12 fluoroalquila, C14 hidroxialquila, (CH2)13OCH3, C36 cicloalquila, CH2C(O)NRxRx, CH2(C36 cicloalquila), CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; cada R2b é independentemente H, F, Cl, CN, NRxRx, C16 alquila, C12 fluoroalquila, C13 hidroxialquila, (CH2)02O(C12 alquila), (CH2)02C(O)NRxRx, (CH2)13(ciclopropila), C(O)O(C12 alquila), C(O)NRx(C13 alquila), CRx=CH2, ou CH=CH(C36 cicloalquila); cada R5 é independentemente F, Cl, CN, C1-2 alquila, ou OCH3; R6 é: (i) NRxRx, CH2C(O)NHCH2CRxRxOH, CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH, CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx, ou CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH; ou
(ii) azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5]nonanila, imidazolila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, piridinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 3 R6a; cada R6a é independentemente F, OH, C14 alquila, C14 fluoroalquila, C14 hidroxialquila, (CH2)12OCH3, NRxRx, (CH2)12NRxRx, (CH2)12S(O)2(C12 alquila), (CRxRx)12C(O)ORx, (CH2)12C(O)NRxRx, C(O)CH2NRxRx, CRxRx(fenila), oxetanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isopropilpiperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila, ou O(piperidinila); e p é zero, 1, 2, ou 3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: G é: (i) ; (ii) ou ; (iii) ; ou (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
e ; L é uma ligação, CH2, CH2CH2, CH2C(O), CH2C(O)NH, CH2C(O)N(CH3), CH2C(O)NHCH2, ou CH2C(O)NHCH2CH2; R1 é CH2CH3 ou CH(CH3)2; cada R2 é independentemente CH3 ou OCH3; R2a é CH3; cada R2b é independentemente H, Cl, ou CH3; R6 é: (i) NH(CH3), N(CH3)2, CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH, CH2C(O)NHCH2CH2NH2, ou CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH; ou (ii) azabiciclo[3,2,1]octanila, azaespiro[5,5]undecanila, azetidinila, ciclo-hexila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, diazaespiro[3,5]nonanila, imidazolila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, piridinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 2 R6a; cada R6a é independentemente F, OH, CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2C(CH3)2OH, CH2CH2OCH3, NH2, N(CH3)2, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2S(O)2CH3, CH2C(O)OH, CH2C(O)N(CH3)2, C(O)CH2N(CH3)2, CH2(fenila), morfolinila, oxetanila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isopropilpiperidinila, isobutilpiperidinila, ou O(piperidinila); n é zero; e p é zero.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que G é: (i) ; (ii) ; ou (iii) , , , ou .
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um composto do mesmo, caracterizado pelo fato de que G é o referido anel heterocíclico de 9 membros.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um composto do mesmo, caracterizado pelo fato de que G é o referido anel heterocíclico de 10 membros.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é azetidinila, ciclo-hexila, imidazolila, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, piridinila, ou quinuclidinila, cada qual substituída com zero a 2 R6a.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H- indol (1); 6-(3-isopropil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a] piridina (2); 6-(5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-3- isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (3); 6-(5-(2-(3- fluoropiperidin-1-il)etóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol
[1,5-a]piridina (4); 4-(2-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6- il)-1H-indol-5-il)óxi)etil)morfolina (5); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5- (piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol (6); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)- 1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (7); (S)-5-(3-isopropil-5- (piperidin-3-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (8); (S)-6-(3- isopropil-5-(piperidin-3-ilóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridina (9); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a] piridina (10); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H- indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (11); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4- ilmetóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (12); 3-cloro-5- (3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (13); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin- 2(1H)-ona (14); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4- trimetilpiridin-2(1H)-ona (15); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H- indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (16); 6-(3-isopropil-5- (piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (17); 6-(5-(azetidin-3-ilmetóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (18); 6-(5-(azetidin-3-ilmetóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a] piridina (19); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)- 1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (20); 1-(4-((2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) piperidin-1-il)-2- metilpropan-2-ol (21); 1-(4-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (22); 1-(3- (((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)- 2-metilpropan-2-ol (23); 1-(4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)óxi) metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (24); 5-(5-((1-(2- hidróxi-2-metilpropil) piperidin-4-il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (25); 1-(3-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol
[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil) azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (26); 1-(4-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol- 5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (27); 1-(3-(((2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil) azetidin- 1-il)-2-metilpropan-2-ol (28); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1- metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol (29); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5- ((1-metilpiperidin-3-il)metóxi)-1H-indol (30); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol (31); 6-(3-isopropil-5-((1- metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (32); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)- 1H-indol (33); 5-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)- 1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (34); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol (35); 5-(3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (36); (S)-5-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (37); (S)-6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-3-il)óxi)- 1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (38); 5-(3-isopropil-5-((1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin- 2(1H)-ona (39); (S)-5-(3-isopropil-5-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-3- il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (40); 6-(3-isopropil-5-((1- metilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (41); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (42); 6-(3-isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (43); 6-(3- isopropil-5-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)- 8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (44); 5-(3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (45); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,4-
dimetilpiridin-2(1H)-ona (46); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)óxi)- 1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (47); 5-(3-isopropil-5-((1- isopropilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (48); 5-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4- trimetilpiridin-2(1H)-ona (49); 5-(3-isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)óxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (50); 5-(3-isopropil-5-((1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)- ona (51); 6-(3-isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2- il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (52); 6-(3-isopropil-5-((1- metilpiperidin-4-il) óxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (53); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (54); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (55); 6-(3- isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (56); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4- il)óxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (57); 6-(3- isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (58); 6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)metóxi)-1H- indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (59); 6-(3-isopropil-5-((1- (oxetan-3-il)azetidin-3-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridina (60); 6-(3-isopropil-5-((1-metilazetidin-3-il)metóxi)-1H-indol-2-il)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (61); 6-(3-isopropil-5-((1- propilpiperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3- a]piridina (62); 6-(3-isopropil-5-((1-propilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridina (63); 4-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N,N-dimetilciclohexan-1-amina (64); 6-(3-isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazol [1,5-a] piridina (65); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-
il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (66); 6-(3-isopropil- 5-((1-propilpiperidin-4-il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridina (67); 6-(3-isopropil-5-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4- il)óxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (68); 1-(4-((2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il) propan-2-ol (69); 2-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin- 1-il) etan-1-ol (70); 2-(4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)metil) piperidin-1-il)etan-1-ol (71); 3-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)propan-1-ol (72); 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metóxi)-1H- indol (73); 5-(3-isopropil-5-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metóxi)-1H-indol-2- il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (74); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5- ((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol (75); 5-(5-((1-isobutilpiperidin-4- il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (76); 6-(5-((1- isobutilpiperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridina (77); 5-(3-isopropil-5-((1-(4,4,4-trifluorobutil) piperidin-4-il)óxi)-1H- indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (78); 2-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (79); 2-(4- (((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) óxi)metil)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (80); 2-(4-(((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- 3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (81); (S)-2-(3-((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (82); (S)-2-(3-((3-isopro- pil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (83); 2-(3-((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (84); 2- (4-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (85); 2-(4-(((3-isopropil-2-(8-
metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida (86); 2-(4-((3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (87); 2-(4-(((3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indol- 5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (88); 2-(4-(((2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) metil) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (89); 2-(4-((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (90); 6-(3-isopropil-5-((1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4- il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (91); 6-(3- isopropil-5-((1-(2-(metilsulfonil)etil) azetidin-3-il)metóxi)-1H-indol-2-il)-8- metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina (92); 2-(4-((3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (93); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-3- ilmetóxi)-1H-indol, 2 TFA (94); 2-(dimetilamino)-1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)etanona (95); 2- (dimetilamino)-1-(4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona (96); 5-(5-((1-(dimetilglicil)piperidin-4- il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (97); (S)-5- (5-((1-(dimetilglicil)piperidin-3-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (98); (S)-2-(dimetilamino)-1-(3-((3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)etan-1- ona (99); 5-(5-((1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)óxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)- 1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (100); 2-(dimetilamino)-1-(4-((3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)etan-1- ona (101); 2-(dimetilamino)-1-(4-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona (102); 5-(5- ((1-(dimetilglicil) piperidin-4-il)metóxi)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-
trimetilpiridin-2(1H)-ona (103); 5-(5-((1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)óxi)-3- isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (104); 1-(4-((2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin- 1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (105); 1-(4-(((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil) piperidin-1-il)-2- (dimetilamino)etan-1-ona (106); 2-(dimetilamino)-1-(3-(((3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil)azetidin-1-il) etan-1-ona (107); 1-(3-(((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil)azetidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (108); 1-(4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin- 1-il)-2-(metilamino) etanona (109); 2-(4-(((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)metil) piperidin-1-il)-N-metilacetamida (110); 2- (4-(((2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (111); 2-(4-((2-(1,5-dimetil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (112); 2-(4-(((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (113); 2- (4-((3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)óxi) piperidin-1-il)-N-metilacetamida (114); 2-(4-((3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (115); 2-(4-(((3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H- indol-5-il)óxi) metil)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (116); (S)-2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)acetamida (117); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-((1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)óxi)- 1H-indol (118); (S)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N- (pirrolidin-3-ilmetil)acetamida (119); (S)-1-(3-aminopiperidin-1-il)-2-((2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (120); 2-((2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-metil-N-((1s,4s)-
quinuclidin-3-il)acetamida (121); 1-(3-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (122); 1-((6R,7S)-7- amino-2-azaespiro[5,5] undecan-2-il)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (123); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)óxi)-N-((5S)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1] octan-2-il)acetamida (124); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) óxi)-N-((1s,4s)- quinuclidin-3-il)acetamida (125); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il)óxi)-N-(piperidin-2-ilmetil)acetamida (126); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-metil-N-(piperidin-3-il) acetamida (127); N-(3- aminociclo-hexil)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) acetamida (128); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-1- (piperazin-1-il)etan-1-ona (129); N-((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)-2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (130); N-(4- aminociclo-hexil)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi) acetamida (131); 1-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) óxi)etan-1-ona (132); 2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-((4-hidróxi-1-metilpiperidin-4- il)metil)acetamida (133); (S)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol- 5-il)óxi)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (134); (R)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (135); 2-((2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(piperidin-4-il)acetamida (136); (R)-2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(piperidin-3-il) acetamida (137); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-1- (4-(piperidin-4-ilóxi)piperidin-1-il)etan-1-ona (138); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (139); 2- ((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-1-(2,6-diazaespiro[3,5] nonan-6-il) etan-1-ona (140); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)óxi)-1-(2,7-diazaespiro[3,5] nonan-2-il)etan-1-ona (141); 2-((3-
isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N-(octa-hidrociclopenta[c] pirrol-4-il)acetamida (142); 1-([2,4'-bipiperidin]-1-il)-2-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (143); 2-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-1-(2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-il)etan-1- ona (144); 1-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)etan-1-ona (145); 2-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N-(2-(piperidin-3-il)etil) acetamida (146); 1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)óxi)etan-1-ona (147); 2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H- indol-5-il)óxi)-N-metil-N-(piperidin-4-il) acetamida (148); 2-((3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-1-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (149); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H- indol-5-il) óxi)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida (150); N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-2-((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (151); (R)-N-(2-fluoro-3-hidróxi-3-metilbutil)-2-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (152); 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(3-hidróxi-3-metilbutil)acetamida (153); (R)- 2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)-N-(2-fluoro-3-hidróxi- 3-metilbutil) acetamida (154); N-(3-hidróxi-3-metilbutil)-2-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)acetamida (155); 5-(3-isopropil-5- (piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (156); (R)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-1H-indol (157); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-1H-indol (158); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol (159); 5-((1- benzilpiperidin-4-il)metóxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (160); 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol (161); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-etil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-1H-indol (162); 3-etil-2-(2- metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (163); 3-isopropil-2-(2-
metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (164); 5-(benzilóxi)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (165); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin- 4-il)-5-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1H-indol (166); 2-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (167); 4-(4-(((3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)metil)fenil)morfolina (168); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piridin-3-ilmetóxi)-1H-indol (169); (S)-2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-1H-indol (170); 2-(3,4- dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-4-ilóxi)-1H-indol (171); 2-((3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)-N-metiletan-1-amina (172); 4-(2-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)etil)morfolina (173); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piridin-4-ilmetóxi)-1H-indol (174); 4-(2- ((3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)etil)morfolina (175); 5- ((1H-imidazol-4-il)metóxi)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (176); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-3-ilóxi)-1H-indol (177); 5-((1H- imidazol-4-il)metóxi)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (178); 3- isopropil-5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (179); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-indol (180); 3- isopropil-5-((1-metilpiperidin-3-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (181); (S)-3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)-1H-indol (182); 3- etil-5-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (183); 3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-((4-(piperidin-4-ilóxi)ciclo-hexil)óxi)-1H- indol (184-185); 3-isopropil-5-((1-isopropilpiperidin-4-il)óxi)-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol (186); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-((1- (3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)óxi)-1H-indol (187); 3-isopropil-5-((1- metilpiperidin-4-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (188); 3-etil-5-((1- metilpiperidin-4-il)óxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (189); 3-etil-5-((1- isopropilpirrolidin-3-il)óxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (190); 3-isopropil- 5-((1-isopropilpiperidin-4-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (191); 3-
etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1H-indol (192); (R)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)-1H-indol (193); 3-isopropil-5-((1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)metóxi)-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol (194); 3-isopropil-5-((1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)óxi)-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol (195); 2-(dimetilamino)-1-(4-((3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1-il)etan-1-ona (196); e ácido 2- (4-((2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)óxi)piperidin-1- il)acético (197).
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia no tratamento de doença autoimune ou doença inflamatória autoimune.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a referida doença autoimune ou doença inflamatória crônica é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, esclerose múltipla (EM), e síndrome de Sjögren.
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