ES2922174T3 - Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR - Google Patents

Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR Download PDF

Info

Publication number
ES2922174T3
ES2922174T3 ES18830672T ES18830672T ES2922174T3 ES 2922174 T3 ES2922174 T3 ES 2922174T3 ES 18830672 T ES18830672 T ES 18830672T ES 18830672 T ES18830672 T ES 18830672T ES 2922174 T3 ES2922174 T3 ES 2922174T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
isopropyl
indol
indole
methylpyridin
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18830672T
Other languages
English (en)
Inventor
Alaric J Dyckman
Dharmpal S Dodd
Christopher P Mussari
Trevor C Sherwood
Tasir Shamsul Haque
Shoshana L Posy
Sreekantha Ratna Kumar
Laxman Pasunoori
Subramanya Hegde
Rushith Kumar Anumula
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2922174T3 publication Critical patent/ES2922174T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Los n-óxidos, o sales de los mismos, en donde G, L2, R1, R5, R9, R10 y N se definen aquí. También se divulgan métodos de uso de compuestos como inhibidores de la señalización a través del receptor 7, 8, o 9, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Estos compuestos son útiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR
La presente invención se refiere en general a compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos de indol sustituidos con amida, composiciones que comprenden dichos compuestos, y su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias y a la inhibición de la actividad de los TLR en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y de la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos incluidas bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras en un motivo citoplásmico conservado en el receptor, denominado dominio de receptor Toll/IL-1 (TIR). A excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplásmico y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores de tipo Toll (TLR) son una familia de receptores inmunitarios innatos transmembranas conservados evolutivamente que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, activados por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés), o a partir de tejido dañado, activados por patrones moleculares asociados al peligro (DAMp , por sus siglas en inglés). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia de TLR, 10 en el ser humano, que se extienden en la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7/8/9 se encuentran entre el grupo que se localiza de forma endosómica y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación del TLR7/8/9 puede iniciar diversas respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de linfocitos B y producción de IgG, respuesta al interferón de tipo I). En el caso de trastornos autoinmunitarios, la activación anómala mantenida del TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la genosupresión del TLR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. La doble genosupresión de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citocinas, la producción de IFN y la actividad de linfocitos B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular a TLR7 y/o TLR8, y/o TLR9, y podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
Los documentos US 2011183967 y US 2013324547 describen respectivamente compuestos de benzoxazol y tetrahidropirazolopirimidina.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de indol sustituidos con amina que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la señalización a través de TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan para que sean útiles como agentes farmacéuticos con valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad deseables que sean importantes para su capacidad de uso como medicamento.
Descripción detallada
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias o estereoisómeros, N-óxidos, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en la inhibición del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 en un hospedador que necesite dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias en un hospedador que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales, y solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 en un mamífero que lo necesite.
La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de fórmula (I) incluidas sales y solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales y solvatos del mismo, para su uso en terapia.
El compuesto de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en diversas áreas terapéuticas, tales como una enfermedad alérgica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
un N-óxido o una sal del mismo, en donde:
G es:
(i)
Figure imgf000003_0002
(ii)
Figure imgf000003_0003
(iii)
Figure imgf000003_0004
(iv) un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado entre
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
o
(v) un anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado entre:
Figure imgf000007_0001
L2 es un enlace o -(CRxRx)i-3-;
Ri es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRv=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3) o tetrahidropiranilo;
cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1.2, cianoalquilo C1.2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1.3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquilo C1.4), fluoroalcoxi C1.3, -(CH2)1-4O(alquilo C1.3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1.3), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.3), -(CH2)O-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1.5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquilo C1.3), -NRy(hidroxialquilo C1-4), -NRxCH2(fenilo), -NRxS(O)2(cicloalquilo C3-6), -NRxC(O)(alquilo C1.3), -NRxCH2(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(alquilo C1-3), -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetilpirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
R2a es alquilo C1.6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; cada R2b es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1.6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1.3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3 cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NRx(alquilo C1.3), -CRx=CRxRx o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6);
R2c es R2a o R2b;
R2d es R2a o R2b; siempre que uno de R2c y R2d sea R2a, y el otro de R2c y R2d sea R2b;
cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1.3, fluoroalquilo C1-2 u -OCH3;
R9 es alquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, hidroxi-fluoroalquilo C1-6, aminoalquilo C1.3, -(CH2)1-2O(alquilo C1.3), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3S(O)2OH, -(CRxRx)1-3NRxS(O)2(alquilo C1.2), o-(CH2)0-3R9a; R9a es cicloalquilo C3-7, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido por de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, aminoalquilo C1-3, -NRyRy, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo;
R10 es H, alquilo C1-4, -(CH2)1-3O(alquilo C1.2) o cicloalquilo C3-6;
o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con cero a 3 R10a;
cada R10a se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, -(CH2)1-3O(alquilo C1.3), -(CH2)1-aNRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(C^Mmetiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, -NRyRy, -NHC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo;
Rv es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1.2;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
n es cero, 1 o 2; y
p es cero, 1, 2, 3 o 4.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde G es:
Figure imgf000008_0001
y L2, R1, R5, R9, R10 y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde G es:
Figure imgf000008_0002
y L2, R1, R2, R5, R9, R10, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde G es
Figure imgf000008_0003
y L2, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R5, R9, R10, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2a es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.4, -(CH2)1-3OCH3, ciclo CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo o fenilo; y cada R2b es independientemente H,
F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1.2), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=c H2 o -CH=CH(cicloalquilo C3-6). En esta realización también se incluyen compuestos en los que R2a es -CH3; y cada R2b es independientemente H, Cl o -CH3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde G es un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado entre:
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
y L2, Ri , R2, R5, R9, R10, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde G es un anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado entre:
Figure imgf000011_0002
y L2, Ri , R2, R5, R9, R10, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.2 o -C(O)O(alquilo C1-2); cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.2, -(CH2)0-2O(alquilo C1.
3), cicloalquilo C3-6, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo) o fenilo; R2a es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.4, -(CH2)1-3OCH3, cicloalquilo C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo o fenilo; cada R2b es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1.2), -C(O)NRx(alquilo C1.3), -CRx=CH2 o -CH=CH(cicloalquilo C3-6); L2 es un enlace o -(CRxRx)1-2-; R9 es alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5, hidroxi-fluoroalquilo C2-5, aminoalquilo C1.2, -(CH2)1-2O(alquilo C1.2), -(CH2)1-3N(CH3)2, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3 o -(CH2)O-3R9a; R9a es cicloalquilo C5-7, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, -NRxRx, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo; R10 es H, alquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2) o cicloalquilo C3-6; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con cero a 3 R10a; cada R10a se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)NH2, -C(O)N(alquilo C1-2)2, -C(O)CH2NRxRx, -NRxRx, -NHC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo; cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2 u -OCH3; n es cero o 1; y p es cero, 1, 2 o 3; y G y Rx se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde G es
Figure imgf000012_0001
; R1 es -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2 o -CH2CF3; cada R2 es independientemente -CH3, -OCH3 o -NH2; R2a es -CH3; cada R2b es independientemente H, Cl o -CH3; L es un enlace, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-; R9 es -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2S(O)2OH, -CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a; R9a es ciclohexilo, cicloheptilo, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, -NH2, -N(CH3)2, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo; R10 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3 o ciclopropilo; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 R10a; cada R10a se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo; n es cero; y p es cero, 1 o 2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), N-óxido o una sal del mismo en donde L2 es un enlace o -(CRxRx)i-2-; y G, R1, R5, R9, R10 y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que L2 es un enlace, -CRxRx- o -CRxRxCH2-. En esta realización también se incluyen compuestos en los que L2 es un enlace, -CH(CHa)-, -C(CHa)2- o -CH2CH2-.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6) o -C(O)O(alquilo C1.3); y G, L2, R5, R9, R10 y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que Ri es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2 o -C(O)O(alquilo C1.2). En esta realización también se incluyen compuestos en los que R1 es -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2 o -CH2CF3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde cada R2 es independientemente F, Cl, Br, -CN, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquilo C1.4), fluoroalcoxi C1.3, -(CH2)1-3O(alquilo C1.3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1.2), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.2), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1.5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRxRy, -NRy(fluoroalquilo C1.3), -NRy(hidroxialquilo C1.4), -NRxCH2(fenilo), -NRxS(O)2(cicloalquilo C3-6), -NRxC(O)(alquilo C1.2), -NRxCH2(ciclopropilo), -S(O)2(alquilo C1.2), -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetilpirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo o triazolilo; y G, L2, R1, R5, R9, R10 y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.2, -(CH2)O-2O(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo) o fenilo. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R2 es independientemente -CH3, -OCH3 o -NH2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde R9 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1.6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1.3), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3S(O)2OH, -(CRxRx)1-3NRxS(O)2(alquilo C1.2) o -(CH2)0-3R9a; R10 es H alquilo C1.4, -(CH2K 3O(alquilo C1.2) o cicloalquilo C3-6; y G, L2, R1, R5, R9a, Rx y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R9 es alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, hidroxi-fluoroalquilo C2-5, aminoalquilo C1.2, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-3N(CH3)2, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a; y R10 es H, alquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1.2) o cicloalquilo C3-6. En esta realización también se incluyen compuestos en los que R9 es -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2S(O)2OH, -CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a; y R10 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3 o ciclopropilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde R9 es alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, hidroxi-fluoroalquilo C2-5, aminoalquilo C1.2, -(CH2)1-2O(alquilo C1.2), -(CH2)1-3N(CH3)2, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a; R9a es cicloalquilo C5-7, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, -NRxRx, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo; R10 es H, alquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1.2) o cicloalquilo C3-6; y G, L2, R1, R5, Rx y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde R9 es -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2S(O)2OH, -CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a; R9a es ciclohexilo, cicloheptilo, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, -NH2, -N(CH3)2, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo; R10 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3 o ciclopropilo; y G, L2, R1, R5 y n se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con cero a 3 R10a; y G, L2, R1, R5, R10a y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirroMdinilo, cada uno sustituido con cero a 2 Rioa. En esta realización también se incluyen compuestos en los que cada R10a se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde G es
Figure imgf000014_0002
L2 es un enlace; y R1, R2, R2a, R2b, R5, R9, R10, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R9 es -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2S(O)2OH, -CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a; R9a es ciclohexilo, cicloheptilo, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, -NH2, -N(CH3)2, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo; y R10 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3 o ciclopropilo. En esta realización también se incluyen compuestos en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 R10a; y cada R10a se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -C^CH^morfolinilo), -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde G es
Figure imgf000014_0001
L2 es un enlace; y R1, R2, R5, R9, R10, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -CF3 u -OCH3; n es cero, 1 o 2; y G, L2, R1, R9 y R10 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2 u -OCH3; y n es cero, 1 o 2. En esta realización también se incluyen compuestos en los que n es cero o 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde n es cero o 1; p es cero, 1, 2 o 3; y G, L2, R1, R2, R5, R9 y R10 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que n es cero o 1; y p es cero, 1 o 2. En esta realización también se incluyen compuestos en los que n es cero.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-{octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-3-(propan-2-il)-1H-indol (1); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (2); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (3); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (4); ((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)metanona (5); 2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-N,N-dimetilacetamida (6); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (7); 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (8); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropiMH-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (9); 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (10-11); 3,4-(dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(2-(metilamino)etil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (12); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (13); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (14); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(1-metilpiperidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (15); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (16); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (17); (R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-indol-5-carboxamida (18); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (19); N-cicloheptil-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (20); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (21); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (22); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-((2-(piperidin-4-il)tiazol-4-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida (23); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (24); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona (25); (R)-1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ona (26); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metanona (27); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etiMH-indol-5-il)(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona (28); (R)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (29); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (30); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanona (31); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etiMH-indol-5-il)(3,3-dimetilpiperidin-1-il)metanona (32); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (33); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperidin-4-carboxamida (34); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (35); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etiMH-indol-5-il)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona (36); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-fenetilpiperazin-1-il)metanona (37); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona (38); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-etilpiperazin-1-il)metanona (39); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metanona (40); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etiMH-indol-5-il)(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metanona (41); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)metanona (42); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(furan-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (43); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (44); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-((2-feniltiazol-4-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida (45); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(4-(piperazin-1-il)bencil)-1H-indol-5-carboxamida (46); N-((1r,4r)-4-aminociclohexil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (47); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (48); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (49); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (50); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piridin-3-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (51); N-(4-aminobencil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (52); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-carboxamida (53); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (54); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1H-indol-5-carboxamida (55); [1,4'-bipiperidin]-1'-il(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)metanona (56); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona (57); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etiMH-indol-5-il)(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il)metanona (58); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona (59); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)metanona (60); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona (61); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperazin-2-ona (62); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (63); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)metanona (64); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)metanona (65); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(indolin-1-il)metanona (66); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (67); N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (68); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (69); ácido (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamido)metanosulfónico (70); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-metil-3-(metilsulfonamido)butil)-1H-indol-5-carboxamida (71); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-5-carboxamida (72); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-1H-indol-5-carboxamida (73); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (74); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (75); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-etil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (76); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N,N-bis(2-metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida (77); clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (78); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)metanona (79); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1-isopropilpiperidin-4-il) piperazin-1-il)metanona (80); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etil-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (81); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-lH-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (82); N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (83); N-(2-(dimetilammo)etil)-N,3-dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (84); (3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (85); (3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)metanona (86); 2-(2-aminopindin-4-il)-N-(4-(dimetilamino)ddohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (87); clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (88); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (89); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (90); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (91); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (92); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-N-etil-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (93); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (94); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (95); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (96); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (97); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperazin-1-il)metanona (98); N-bencil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (99); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (100); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (101); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-fenetil-1H-indol-5-carboxamida (102); N-(3-aminobendl)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (103); (4-(dimetilamino)piperidin-1-il)(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)metanona (104); 2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (105); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-N-(2-metoxietil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (106); (2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, HCl (107); (2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (108); (2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (109); (2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (110); 2-(dimetilamino)-1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (111); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metil piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (112); 3-isopropil-N-(1-isopropilpipendin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (113); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (114); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (115); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (116); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (117); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (118); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (119); 2-(dimetilamino)-1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (120); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (121); (3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (122); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (123); (3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (124); 3-(2,2-difluoroetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-N-etil-1H-indol-5-carboxamida (125); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)metanona (126); 3-isopropil-N-(1-isopropilpipendin-4-il)-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-carboxamida (127); (3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (128); N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-6-il)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (129); N-((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (130); N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (131); N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (132); (R)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (133); N-(2-aminoetil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (134); N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (135); 3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1- morfolinopropan-1-ona (136); 3-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (137); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-il)propanamida (138); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-metilpropanamida (139); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (140); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-il)propanamida (141); 2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (142); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-4-il)propanamida (143); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octahidrocidopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (144); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(1-(pirrolidin-3-il)piperidin-4-il)propanamida (145); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(odahidroddopenta[c]p¡rrol-4-il)propanam¡da (146); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octahidrocidopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (147); 1-(6-amino-3-azabiddo[3.1.1]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (148); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (149); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (150); 1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (151); 1-(7-amino-2-azaespiro[5.5]undecan-2-N)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (152); 1-(4-ammopipendin-1-N)-2-(3-isopropN-2-(2-metNpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (153); 1-(3-(2-ammoetN)pipendin-1-N)-2-(3-isopropN-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (154); (S)-1-(3-aminopiperidin-1-N)-2-(3-isopropN-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metilpropan-1-ona (155) 1-(3-(aminometN)pipendin-1-N)-2-(3-isopropN-2-(2-iTietNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metilpropan-1-ona (156) 1-(2-(aminometN)pipendin-1-N)-2-(3-isopropN-2-(2-iTietNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metilpropan-1-ona (157) 1-(4-(aminometN)pipendin-1-N)-2-(3-isopropN-2-(2-iTietNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metilpropan-1-ona (158); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)propanamida (159); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)propanamida (160); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(piperidin-3-il)propanamida (161); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(quinudidin-3-il)propanamida (162); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-3-ilmetil)propanamida (163); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)propanamida (164); 2-(3-isopropN-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-N)-N,2-diirietN-N-(piperidin-4-il)propanamida (165); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)propanamida (166); N-(4-aminoddohexN)-2-(3-isopropN-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metilpropanamida (167); N-(3-aminoddohexN)-2-(3-isopropN-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metilpropanamida (168); N-((1R,2R)-2-aminoddohexil)-2-(3-isopropN-2-(2-iTietNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-2-metilpropanamida (169); N-((1S,2R)-2-aminocidohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (170); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(2-(piperidin-3-il)etil)propanamida (171); N-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (172); N-((4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (173); N-((3-hidroxiquinuclidin-3-il)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (174); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (175); 1-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (176) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i ill))-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(4-(piperidin-4-iloxi)piperidin-1-il)propan-1-ona (177) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i Nl))-1H-indol-5-N)-2-metiM-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-N)propan-1-ona (178) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i Nl))-1H-indol-5-N)-2-metiM-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-N)propan-1-ona (179) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i Nl))-1H-indol-5-N)-2-metiM-(2,6-diazaespiro[3.5]nonan-6-N)propan-1-ona (180) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i Nl))-1H-indol-5-N)-2-metiM-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-N)propan-1-ona (181); 1-([2,4'-bipiperidin]-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (182); 1-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (183); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)propan-1-ona (184); 1-(3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (185); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (186); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (187); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)propanamida (188); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-N)-N-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (189); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (190); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (191); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (192); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-N-(piperidin-4-il)propanamida (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)-N-(1-isopropNpipendin-4-il)propanamida (194); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3-il)propanamida (195); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3-il)propanamida (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (197); 2-(3-isopropil-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-N)-1-(2-metN-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-N)propan-1-ona (198); 1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (199); 1-(7-amino-2-azaespiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (200); 1-(7-amino-2-azaespiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (201); 1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (202); 1-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (203); 1-((S)-3-ammopipendin-1-N)-2-(3-isopropN-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)propan-1-ona (204); 1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (205); 1-(3-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (206); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-4-il)propanamida (207); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((R)-pirrolidin-3-il)metil)propanamida (208); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (209); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (210); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (211); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((S)-pirrolidin-3-il)metil)propanamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3-ilmetil)propanamida (213); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propanamida (214); N-((1R,2R)-2-aminoddohexil)-2-(3-isopropN-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (215); N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (216); N-(4-aminociclohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (217); N-(3-aminociclohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (218); N-(3-aminociclohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (219); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (220); 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-ciclopropil-3-isopropil-N-(1-propilpi peridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (221); y 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (222).
La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, las diferentes características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden ser de ejemplo y no limitantes. A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos y/o sales de los mismos" se refiere a al menos un compuesto, al menos una sal de los compuestos o a una combinación de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) y/o sales de los mismos incluyen un compuesto de fórmula (I); dos compuestos de fórmula (I); una sal de un compuesto de fórmula (I); un compuesto de fórmula (I) y una o más sales del compuesto de fórmula (I); y dos o más sales de un compuesto de fórmula (I).
A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier átomo con valencias no cubiertas tiene átomos de hidrógeno suficientes para cubrir las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
Figure imgf000018_0001
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto de ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-4" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con uno a cuatro átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3 y -CH2CF3.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos amina. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y aminoalquilo C1-4.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH e hidroxi-fluoroalquilo C1.4.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" representa grupos cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye la referencia a una o más sales del mismo. El término "sal(es)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal(es) pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) contiene tanto un resto básico, como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ilustrativas incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
Los compuestos de fórmula (I) pueden proporcionarse como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. La liofilización puede emplearse para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de un sólido.
Debería entenderse también que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos ilustrativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la materia.
Se conocen bien en la materia diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que a continuación se usa o se formula como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9 o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como LES, EII, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de fórmula (I) a administrar.
También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (citados en el presente documento colectivamente como materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. Puede llenarse una cápsula o formarse un comprimido con la mezcla de portadores. La composición farmacéutica se puede administrar en forma de una forma farmacéutica oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función del estado del paciente y de otros factores, aunque puede determinarse usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales ilustrativas incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas previstas para administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente aceptables, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable para la fabricación de comprimidos. Los excipientes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrir o recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco con sabor desagradable o retrasar la disgregación y la absorción del principio activo en el tubo digestivo, manteniendo de este modo los efectos del principio activo durante un periodo más prolongado. Los materiales enmascarantes del sabor hidrosolubles ilustrativos, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardantes ilustrativos, incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa y butirato de acetato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal del mismo con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un vehículo hidrosoluble, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes ilustrativos adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente aromatizante; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, pueden añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saborizante. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfatocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede, por ejemplo, prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarse, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, los uno o más emulsionantes, con o sin uno o más estabilizantes forman lo que se denomina cera emulsionante y la cera, junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, por vía subcutánea y/o por vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables ilustrativas incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tal como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, normalmente se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables.
Puede prepararse una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse de acuerdo con métodos ya conocidos en la materia. Por ejemplo, puede prepararse una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y puede prepararse una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tal como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, forma siglada de self-emulsifying drug delivery systems) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tal como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-poli-oxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas desveladas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. También pueden preparare comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y la pauta posológica para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de diversos factores, incluida la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, la pauta posológica puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y, mucho más preferentemente, entre aproximadamente 0,005 y 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día. Otras pautas posológicas incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y a continuación se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un agente adicional seleccionado entre cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos desencadenantes no se comprenden bien en este momento, en las patologías autoinmunitarias, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las distintas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan normalmente por el órgano o tejidos diana predominantes o iniciales afectados; tal como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores de la familia de TLR7, TLR8 o TLR9, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo síndromes periódicos asociados a la criopirina (SPAC), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (SPART), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de resorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas, tales como septicemia, choque septicémico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas provocadas por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque septicémico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos isquémicos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 y pénfigo vulgar. Esta realización incluye cuando la afección se selecciona entre lupus, incluida la nefritis lúpica y el lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. También se incluyen realizaciones en las que la afección se selecciona entre lesión por isquemia-reperfusión, incluida la lesión cerebral por isquemia-reperfusión que surge a causa de un ictus y lesión por isquemia-reperfusión cardíaca que surge debido a un infarto de miocardio. Otro método de tratamiento es uno en que la afección es mieloma múltiple.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores del TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa 2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas al TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, el virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.
La presente invención proporciona así al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de dichas afecciones en un sujeto que lo necesite. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender administrar compuestos de fórmula (I) solos o combinados entre sí y/u otros agentes terapéuticos útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de TLR7, TLR8 o TLR9 y/o tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9.
Algunos ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; corticoides, tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos antimaláricos, tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores del TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirólimus o RAPAMUNE®), o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia. En las realizaciones de la presente invención, dichos otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con el receptor TLR7/8/9, incluyendo enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se describe anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, a mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo a formular; el sujeto que se vaya a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a Edición (1985). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de fórmula (I) a administrar.
La presente invención también abarca una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) u uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables (citados colectivamente en el presente documento como materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, por vía intramuscular y por vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. Puede llenarse una cápsula o formarse un comprimido con la mezcla de portadores. La composición farmacéutica se puede administrar en forma de una forma farmacéutica oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función del estado del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales ilustrativas, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas previstas para administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente aceptables, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tal como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrir o recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco con sabor desagradable o retrasar la disgregación y la absorción del principio activo en el tubo digestivo, manteniendo de este modo los efectos del principio activo durante un periodo más prolongado. Los materiales enmascarantes del sabor hidrosolubles ilustrativos, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardantes ilustrativos, incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa y butirato de acetato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes ilustrativos adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tal como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tal como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tal como, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente aromatizante; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) o bien en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, pueden añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saborizante. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente de dispersión y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarse, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, los uno o más emulsionantes, con o sin uno o más estabilizantes forman lo que se denomina cera emulsionante y la cera, junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, por vía subcutánea y/o por vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables ilustrativas incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tal como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, solución de cloruro sódico, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, normalmente se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables.
Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse de acuerdo con métodos ya conocidos en la materia. Por ejemplo, puede prepararse una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y puede prepararse una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tal como, por ejemplo, ácido oleico.
Los vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, forma siglada de self-emulsifying drug delivery systems) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tal como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-poli-oxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas desveladas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. También pueden preparare comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y la pauta posológica para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de diversos factores, incluida la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, la pauta posológica puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y, mucho más preferentemente, entre aproximadamente 0,005 y 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día. Otras pautas posológicas incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y a continuación se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indique que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmunitaria (como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar una enfermedad inflamatoria y/o una enfermedad autoinmunitaria. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Situado dentro de los recipientes primero y segundo significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente abarque una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es un rótulo, etiqueta, marcador, etc. que expone información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información indicada será determinada normalmente por la agencia gubernamental reguladora del área en la cual el artículo de fabricación se va a comercializar (por ejemplo, la United States Food and Drug Administration). En una realización, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Por ejemplo, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el que se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y por lo tanto deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos de fórmula (I) puede prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra en el presente documento el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de fórmula (I) por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución apropiada. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.
Ejemplos
La preparación de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en la preparación de compuestos de fórmula (I), pueden prepararse usando procedimientos mostrados en los ejemplos siguientes y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones que se usan en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química.
ABREVIATURAS
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
anhid. anhidro
ac. acuoso
Bn bencilo
Boc-anhídrido dicarbonato de di-ferc-butilo
Bu butilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
VC Volúmenes de columna
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
Et3N trietilamina
H o H2 hidrógeno
h, hr o hrs hora u horas
hex hexano
i iso
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LC cromatografía líquida
CLEM cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
LiAlH4 hidruro de litio y aluminio
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min. minuto(s)
min minuto(s)
M+1 (M+H)+
EM espectrometría de masas
n o N normal
NBS n-bromosuccinimida
NCS n-clorosuccinimida
nm nanómetro
nM nanomolar
NMP W-metilpirrolidinona
Pd/C paladio sobre carbono
PdCh(dppf) [1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph fenilo
Pr propilo
kPa (PSI) kilopascales (libras por pulgada cuadrada)
Tiempo de ret. tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Tr Tritilo: Trifenilmetilo
Ts Tosilo: p-toluenosulfonilo
XPhos Precatalizador G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-trilsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N)
Condiciones de HPLC analítica y preparativa:
QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, a continuación una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
QC-ACN-TFA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, a continuación una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método A1: L3 Acquity: Columna: (CLEM) UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Tampón: TFA al 0,05 %; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % de B (0 a 1 min) 98 % de B (hasta 1,5 min) 98 %-2 % de B (hasta 1,6 min); Tiempo de gradiente: 1,6 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (IEN+).
Método B1: L2 Aquity; Columna: (CLEM) UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Tampón: TFA al 0,05 %; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % de B (0 a 1 min), 98 %-2 % de B (hasta 1,5 min); Tiempo de gradiente: 1,8 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (IEN+).
Método C1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, después una retención de 0,75 minutos con 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, a continuación una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D2 SCP: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50% de B durante 20 minutos, a continuación una retención de 5 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método D3 SCP: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 6-46% de B durante 20 minutos, a continuación una retención de 4 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método E1 iPAC: Columna: Waters Xbridge C184,6 * 50 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 1 minuto; Caudal: 4 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C18 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 2,20 minutos; Caudal: 0,800 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(A) : Columna: Ascentis Express C18 (50 * 2,1 mm-2,7 pm) Fase móvil A: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (98:02); Fase móvil B: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, Caudal = 1 ml/min.
(B) : Waters Acquity BEH C18 (2,1 * 50 mm) 1,7 micrómetros; Tampón: acetato amónico 5 mM pH 5 ajustado con HCOOH, Disolvente A: Tampón:ACN (95:5), Disolvente B: Tampón:ACN (5:95), Método: % de B: 0 min-5 %: 1,1 min -95 %: 1,7 min-95 %, Caudal: 0,8 ml/min.
(C) : Columna: Ascentis Express C18 (50 * 2,1 mm-2,7 pm) Fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en agua; Fase móvil B: ACN. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,0 ml/min.
(D) : Kinetex XB-C18 (75 * 3 mm) 2,6 micrómetros; Disolvente A: Formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: Formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(E) : Columna: Ascentis Express C18 (50 * 2,1 mm), 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0­ 100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min.
(F) : Columna: Ascentis Express C18 (50 * 2,1 mm), 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min.
(G) : Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 * 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = Agua al 100 % agua con TFA al 0,05%; Disolvente B = 100% de acetonitrilo con TFA al 0,05%; gradiente = 2-98% de B durante 1 minuto, a continuación una retención de 0,5 minutos al 98 % de B; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(H) : Columna: Acentis Express C18 (50 * 2,1 mm) 1,7 |jm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvil A: formiato de amonio -10 mM: ACN (98:2), Fase móvil B: -formiato de amonio 10 mM: ACN (2:98), gradiente: 20 %-100 % de B (0-4 min); 100 % de B (4-4,6 min); Caudal: 1 ml/min
(I) Columna: Sunfire C18 (4,6 * 150) mm, 3,5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 10-100% de B durante 12 minutos; Caudal: 1 ml/min.
(J) Columna: Sunfire C18 (4,6 * 150)mm, 3,5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %;
(K) Waters Acquity SDS Fase móvil: A: agua B: ACN; 5 %-95 %de B en 1 min; Intervalo de gradiente: 50 %-98 % de B (0-0,5 min); 98% de B (0,5 min-1 min); 98 %-2 % de B (1-1,1 min); Tiempo de ejecución: 1,2 min; Caudal: 0,7 ml/min; Tiempo de análisis: 1,7 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (EN+).
(L) Acquity UPLC BEH C18 (3,0 * 50 mm) 1,7 jm. Tampón: acetato de amonio 5 mM; Fase móvil A: Tampón:ACN (95:5); Fase móvil B:Tampón:ACN (5:95) Método: % de B: 0min-20%:1,1 min -90%: 1,7 min-90 %. Tiempo de ejecución: 2,25 min; Caudal: 0,7 ml/min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: EM (EN+).
(M) : Kinetex SBC18 (4,6 * 50 mm) 5 micrómetros; Disolvente A: Formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: Formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 30-100 % de B (0-4 min), 100 % de B (4-4,6 min), 100-30 % de B (4,6-4,7 min), 30 % de B (4,7-5,0 min); Caudal: 1,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(N) : Columna: Ascentis Express C18 (50 * 2,1 mm-2,7 jm ) Fase móvil A: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (98:02); Fase móvil B: NH4C0OH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % de B (0-1,7 minutos); 100 % de B (1,7-3,4 minutos). Caudal = 1 ml/min.
(O) Waters Acquity SDS Columna BEH C18 (2,1 * 50 mm) 1,7 jm. Fase A: tampón en agua; Fase móvil B: tampón en AcN, Gradiente: 20-98 % de B (0-1,25 minutos); 98% de B (1,25-1,70 minutos); 98 %-2 % de B (1,70-1,75 minutos); Caudal = 0,8 ml/min.
EJEMPLO 1
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-{octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-3-(propan-2-il)-1H-indol
Figure imgf000032_0001
Intermedio 1A: 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000032_0002
A una solución de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (4,00 g, 16,80 mmol) en MeOH (80,00 ml) y DMF (80,00 ml) se le añadió acetato de paladio(II) (0,754 g, 1,119 mmol) y DPPF (2,79 g, 5,04 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. y se añadió TEA (7,02 ml, 50,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un autoclave a 100 °C con una presión de 5 kg en presencia de gas CO durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). El sólido se filtró y se lavó con EtOAc (2 * 30 ml), los filtrados combinados se recogieron y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 120 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 35 % en hexanos, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (3,42 g, 15,74 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de la CLEM 0,96 min [G]. EM m/z: 218,6 [M+H]+.
Intermedio 1B: 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0001
A una solución de 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,790 g, 2,69 mmol) en DCE (20 ml) se le añadió NBS (0,479 g, 2,69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se inactivó con la adición de agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 * 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 15% en hexanos, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,582 g, 1,965 mmol, rendimiento del 73,0 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 1,05 min [G]. EM m/z: 298 [M+2)+H]+.
Intermedio 1C: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0002
Una solución de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,570 g, 1,925 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,736 g, 4,04 mmol) y carbonato de cesio (1,881 g, 5,77 mmol) en dioxano (12,00 ml) y agua (3,00 ml) se desgasificó durante 30 min. A continuación, se añadió Pd(Ph3P)4 (0,222 g, 0,192 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se inactivó con la adición de agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna, usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 15 % en hexano, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,520 g, 1,471 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color naranja pálido. Tiempo de retención de la CLEM 1,13 min [G]. EM m/z: 354 [M+H]+.
Intermedio 1D: ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000033_0003
A una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,325 g, 0,920 mmol) en mezcla de disolvente de t Hf (8,00 ml), MeOH (4,00 ml) y agua (2,000 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,110 g, 4,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La CLEM en bruto mostró que seguía habiendo material de partida. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró y el residuo/sólido se añadió a agua (20 ml), se lavó con EtOAc (1 * 20 ml), y después se acidificó el pH de la suspensión acuosa con HCl 1,5 N, se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron al vacío, obteniéndose ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (0,210 g, 0,619 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de la CLe M 0,97 min [G]. EM m/z: 340,1 [M+H]+. Intermedio 1E: 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000034_0001
A una solución de ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (0,095 g, 0,280 mmol) en DCM (2,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxNato de ferc-butilo (0,059 g, 0,280 mmol) y EDC (0,080 g, 0,420 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto. La reacción se inactivó con la adición de agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con MeOH al 10% en CH2Ch (2 * 10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo puro, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,101 g, 0,189 mmol, rendimiento del 67%) en forma de un sólido blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 1,12 min [G]. EM m/z: 534 [M+H]+.
Ejemplo 1:
A una solución de 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,190 g, 0,356 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,50 ml, 2,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se trituró con éter dietílico (2 * 5 ml) obteniéndose clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,161 g, 0,343 mmol, rendimiento del 96%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 0,82 min [G]. EM m/z: 434,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,24 (s, 1 H), 9,22 (s a, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,15-7,03 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,78-3,72 (m, 3 H), 3,65-3,51 (m, 2 H), 3,48­ 3,27 (m, 3 H), 3,14-2,98 (m, 3 H), 1,45-1,42 (m, 6 H).
Los ejemplos en la tabla 1 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1.
TABLA 1
Figure imgf000034_0002
EJEMPLO 6
2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2-il}-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000035_0001
A una solución de clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,040 g, 0,085 mmol) en THF (2,00 ml) y DMF (1,00 ml) se le añadió TEA (0,036 ml, 0,255 mmol) y 2-doro-N,N-dimetilacetamida (0,016 g, 0,128 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa usando el método D2. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron y evaporaron a sequedad utilizando Genevac, obteniéndose 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (0,032 g, 0,059 mmol, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 2,10 min [H], EM m/z: 519,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,91 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,12-7,04 (m, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,88-3,82 (m, 3 H), 3,38-3,36 (m, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 2,98 -2,93 (m, 5 H), 2,86 - 2,42 (m, 5 H), 1,45-1,42 (m, 6 H).
El ejemplo en la tabla 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 6
TABLA 2
Figure imgf000035_0003
EJEMPLO 8
1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil|-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida
Figure imgf000035_0002
Intermedio 8A: 2-cloro-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona
Figure imgf000036_0001
A una solución de clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,160 g, 0,340 mmol) en THF (5,00 ml) (el compuesto no se disolvió por completo) se le añadió DIPEA (0,178 ml, 1,021 mmol) a 0 °C (el compuesto no se disolvió por completo). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, y después se añadió cloruro de cloroacetilo (0,030 ml, 0,374 mmol) a la misma temperatura. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y seguía habiendo un 12 % de material de partida. Se añadió una cantidad adicional de cloruro de cloroacetilo (0,2 eq) y se dejó que la reacción continuase durante otras 3 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se inactivó con la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 * 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose 2-cloro-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)etanona (0,168 g, 0,329 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido gomoso. Tiempo de retención de la CLEM 1,08 min [G]. EM m/z: 510,1 [M+H]+.
Ejemplo 8:
A una solución de 2-cloro-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (0,100 g, 0,196 mmol) en THF (2,00 ml) se le añadió TEA (0,082 ml, 0,588 mmol) y N,N-dietinilpecotamida (0,055 ml, 0,294 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 h y se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. La muestra en bruto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa usando el método D2, se recogió la fracción que contenía el producto, se concentró y se liofilizó, obteniéndose 1-(2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida, TFA (0,072 g, 0,089 mmol, rendimiento del 45%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 1,08 min [G]. EM m/z: 658,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 11,21 (s, 1 H), 9,69-9,46 (m a, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 7,15­ 7,04 (m, 3 H), 4,29-2,88 (m, 28 H), 1,92-1,78 (m, 4 H), 1,42-1,40 (m, 6 H), 1,17-1,11 (m, 3 H), 1,09-0,93 (m, 3 H). Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito para el ejemplo 8.
TABLA 3
Figure imgf000036_0003
EJEMPLOS 10 Y 11
1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida.
Figure imgf000036_0002
La mezcla racémica del ejemplo 8 se separó, obteniéndose los dos enantiómeros individuales. HPLC quiral utilizando la columna: Chiralpak IA (250 * 4,6)mm, 5 micrómetros, Tiempo de ejecución: 25 min, Caudal: 0,7 ml/min, fase móvil: 0,2 % de DEA n-hexano:etanol:50:50, longitud de onda: 220 racémica. Después de la purificación preparativa, los enantiómeros se recogieron por separado, se concentraron y se liofilizaron, obteniéndose 1-(2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (0,022 g, 0,032 mmol, rendimiento del 34,0%) (Pico-1, HPLC quiral TR-10,456) en forma de un sólido de color blanco y 1-(2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (0,026 g, 0,039 mmol, rendimiento del 42%) (Pico-2, Hp LC quiral TR-12,331) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 10: Enantiómero 1: CLEM, tiempo de retención 1,861 min [H], EM m/z:658,4 (M+H); RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 811,21 (s, 1 H), 9,69-9,46 (m a, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 7,15-7,04 (m, 3 H), 4,29-2,88 (m, 28 H), 1,92-1,78 (m, 4 H), 1,42-1,40 (m, 6 H), 1,17-1,11 (m, 3 H), 1,09-0,93 (m, 3 H).
Ejemplo 11: Enantiómero 2: Tiempo de retención de la CLEM 1,853 min [H], EM m/z:658,4 (M+H); RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 11,21 (s, 1 H), 9,69-9,46 (m a, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 7,15-7,04 (m, 3 H), 4,29-2,88 (m, 28 H), 1,92-1,78 (m, 4 H), 1,42-1,40 (m, 6 H), 1,17-1,11 (m, 3 H), 1,09-0,93 (m, 3 H).
EJEMPLO 12
(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(2-(metilamino)etil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000037_0001
Intermedio 12A: (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000037_0002
A una solución de clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,050 g, 0,106 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió N-Boc-(metilamino)acetaldehído (0,028 g, 0,160 mmol) y TEA (0,030 ml, 0,213 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido acético (0,20 ml, 3,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (0,012 g, 0,319 mmol). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). El metanol se retiró de la mezcla utilizando un evaporador rotatorio, el residuo se extrajo con MeOH al 10% en DCM (2 * 10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil) hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido gomoso. Tiempo de retención de la CLEM 1,10 min [H], EM m/z: 591,4 (M+H).
Ejemplo 12:
A una solución de (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (0,063 g, 0,106 mmol) en DCM (2,00 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante CLEM preparativa usando el método D2, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(2-(metilamino)etil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,014 g, 0,028 mmol, rendimiento del 26 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 1,90 min [E], EM m/z: 491,2 (M+H): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,20 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,12-7,04 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,76-3,74 (m, 2 H), 3,55-3,42 (m, 3 H), 2,86-2,74 (m, 4 H), 2,66-2,52 (m, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,48-2,40 (m, 3 H), 1,43 (d, J = 12,4 Hz, 6 H).
EJEMPLO 13
(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000038_0001
A una solución de clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,044 g, 0,094 mmol) en MeOH (3,00 ml) se le añadió formaldehído en agua (0,1 ml, 1,271 mmol) y ácido acético (0,016 ml, 0,281 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (10,63 mg, 0,281 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). El metanol se retiró de la mezcla de reacción utilizando un evaporador rotatorio, el residuo se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (2 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante CLEM preparativa usando el método D2, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,027 g, 0,058 mmol, rendimiento del 62%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 1,966 min [E], EM m/z: 448,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,93 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,11-7,06 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89-3,81 (m, 2 H), 3,80-3,72 (m, 2 H), 3,48-3,37 (m, 1 H), 3,09-2,95 (m, 4 H), 2,65-2,54 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Los ejemplos en la tabla 4 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 13.
TABLA 4
Figure imgf000038_0002
EJEMPLO 16
1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona
Figure imgf000039_0001
Intermedio 16A: (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000039_0002
A una solución de clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il) (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,030 g, 0,064 mmol) en DMF (3,00 ml) se le añadió TEA (0,027 ml, 0,191 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)acético (0,018 g, 0,096 mmol), y HATU (0,049 g, 0,128 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (2 * 10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido gomoso. Tiempo de retención de la CLEM 0,92 min [G]. EM m/z: 505,8 [M+H-Boc]+.
Ejemplo 16:
A una solución de (2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,039 g, 0,064 mmol) en DCM (2,00 ml) se le añadió TFA (0,2 ml, 2,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. El material en bruto se purificó mediante CLEM preparativa, método d2, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona, TFA (0,015 g, 0,024 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,148 min [E]. EM m/z: 505,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,20 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,11-7,04 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,80-3,75 (m, 2 H) 3,66-3,58 (m, 2 H), 3,46-3,31 (m, 4 H), 3,27-3,22 (m, 2 H), 3,02-2,97 (m, 1 H), 2,91-2,83 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,42 (d, J = 8,8 Hz, 6 H).
EJEMPLO 17
2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-etil-1H-indol-5-carboxamida
Figure imgf000039_0003
Intermedio 17A: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona
Figure imgf000039_0004
A una solución de 5-bromo-1H-indol (1 g, 5,10 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,725 ml, 10,20 mmol) a 0 °C seguido de la adición de cloruro de estaño(IV) (10,20 ml, 10,20 mmol) gota a gota. La temperatura de reacción se aumentó hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La CL/EM mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con agua enfriada en hielo. Precipitó un sólido de color amarillo y se recogió por filtración. Los sólidos de reacción se secaron al aire con filtración por vacío. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío durante 12 h. El sólido seco se trituró adicionalmente con tolueno seco y se recogió, obteniéndose 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (1 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de la CLEM 2,13 min [D]. EM m/z: 237 (M+H). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 12,11 (s a, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,33-8,29 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H).
Intermedio 17B: 5-bromo-3-etil-1H-indol
Figure imgf000040_0001
A una solución de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3 g, 12,60 mmol) en THF (30 ml) se le añadió LAH (6,30 ml, 12,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La CL/EM demostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó lentamente con agua enfriada en hielo. Precipitó un residuo de color blanco. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de sílice de 24 g utilizando éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente (8:2). Las fracciones se recogieron y se concentraron, obteniéndose 5-bromo-3-etil-1H-indol (1,8 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de la CLEM 2,35 min [D]. EM m/z: 224 (M+H).
Intermedio 17C: 3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000040_0002
A una solución de 5-bromo-3-etil-1H-indol (2g, 8,92 mmol) en metanol (20 ml) y DMSO (20 ml) se le añadió DPPF (0,990 g, 1,785 mmol), Pd(OAc)2 (0,200 g, 0,892 mmol). La solución se desgasificó durante 10 min usando argón. La masa de reacción se saturó con CO gaseoso, seguido de la adición de TEA (3,11 ml, 22,31 mmol). Posteriormente se calentó la masa de reacción a 80 °C en presencia de CO durante 12 h. La CL/EM mostró la formación del producto. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, seguido de salmuera, se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, obteniéndose el éster en bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna usando una columna de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó en éter de petróleo: acetato de etilo (6:4), se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,75 g, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 2,21 min [D]. EM m/z: 204,2 (M+H).
Intermedio 17D: 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000040_0003
A una solución de 3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,75 g, 3,69 mmol) en DCE (40 ml) se le añadió NBS (0,657 g, 3,69 mmol) en DCE (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La CL/EM mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con 5 ml de solución de sulfito de sodio. Se retiraron los volátiles. El residuo se recogió en DCM (15 ml), se filtró y se cargó en una columna de gel de sílice de 40 g, que se eluyó usando acetato de etilo al 0-50 %/hexano. Las fracciones se recogieron y se concentraron, obteniéndose 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,56 g, rendimiento del 53%) en forma de una espuma de color blanco. Tiempo de retención de la CLEM 2,36 min [D]. EM m/z: 282 (M+H).
nerme o : - , - meox en - -e - -n o- -car ox ao e me o
Figure imgf000041_0001
Se preparó 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,45 g, rendimiento del 83%) como se describe en la preparación del intermedio 1C, usando 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (560 mg, 1,985 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 2,1 min [D]. EM m/z: 340,2 (M+h ).
Intermedio 17F: ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000041_0002
Se preparó carboxilato del ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxílico (0,35 g, rendimiento del 81 %) de acuerdo con la preparación general descrita en el intermedio 1D, usando 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,45 g, 1,326 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 2,1 min [D]. EM m/z: 326,2 (M+H).
Ejemplo 17:
A un vial que contenía ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxílico (10 mg, 0,031 mmol), HATU (14,02 mg, 0,037 mmol) y la amina correspondiente (0,037 mmol), se le añadió Dm F (0,5 ml) y DIPEA (0,016 ml, 0,092 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3h a temperatura ambiente. Las muestras en bruto se purificaron mediante HPLC preparativa en fase inversa usando el método D2. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron y evaporaron a sequedad utilizando Genevac, obteniéndose 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (6,1 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 50%) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,037 min [E]. EM m/z; 396,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,25 (s, 1 H), 8,25 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,20-7,10 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,42-3,36 (m, 2 H), 2,92 - 2,86 (m, 2 H), 2,46 - 2,42 (m, 2 H), 2,21 (s, 6 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Los ejemplos en la tabla 5 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 17.
TABLA 5
Figure imgf000041_0003
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0003
EJEMPLO 78
Clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona
Figure imgf000049_0001
Intermedio 78A: 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000049_0002
Se preparó 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,025 g, 0,048 mmol, rendimiento del 95%) de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación del intermedio 1E usando ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxílico (0,03 g, 0,092 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,021 g, 0,111 mmol) como materiales de partida. Tiempo de retención de la CLEM 2,1 min [G]. EM m/z: 494 [M+H]+.
E je m p lo 78:
Se preparó clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (0,035 g, rendimiento del 99%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 usando 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (40 mg, 0,081 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 2,1 min [G]. EM m/z: 430 [M+H]+; (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 11,25 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 4H), 3,84 (d, J = 12,80 Hz, 6H), 3,51-3,75 (m, 4H), 2,85-2,87 (m, 4H), 2,72­ 2,77 (m, 2H), 2,60-2,62 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 5H), 1,80 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 1,35-1,39 (m, 3H), 0,99 (d, J = 5,60 Hz, 6H).
El ejemplo en la tabla 6 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 78.
TABLA 6
Figure imgf000050_0002
EJEMPLO 80
(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1-isopropilpiperidin-4-il) piperazin-1-il)metanona
Figure imgf000050_0001
A una solución de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (35mg, 0,089 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió 1 -isopropilpiperidin-4-ona (12,56 mg, 0,089 mmol), TEA (0,031 ml, 0,222 mmol) y ácido acético (5,09 |jl, 0,089 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 45 min, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (18,85 mg, 0,089 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 12 h. La CL/EM en bruto mostró la formación del producto. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, seguido de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante CLEM preparativa usando el método D2, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1-isopropilpiperidin-4-il) piperazin-1-il)metanona (0,0027 g, rendimiento del 5,15 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de la CLEM 1,72 min [E], EM m/z: 519,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,25 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 4H), 3,86 (d, J = 7,20 Hz, 6H), 3,77-3,81 (m, 4H), 2,76-2,86 (m, 4H), 2,51-2,64 (m, 4H), 2,49 (d, J = 1,60 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,60 Hz, 6H), 0,99­ 1,13 (m, 6H).
El ejemplo en la tabla 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para el ejemplo 80.
TABLA 7
Figure imgf000050_0003
E JE M P L O 82
2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida
Figure imgf000051_0001
Se preparó 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (0,006 g, rendimiento del 25,4 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 6 usando (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (20 mg, 0,048 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 1,02 min [E], e M m/z: 491 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,25 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 3,86 (d, J = 7,20 Hz, 6H), 3,77-3,81 (m, 3H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,49 (d, J = 1,60 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,60 Hz, 3H).
EJEMPLO 83
N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida
Figure imgf000051_0002
Intermedio 83A: 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000051_0003
Se preparó 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,18 g, rendimiento del 79%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en la preparación del intermedio 1C usando 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,2 g, 0,709 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 2,34 min [D]. EM m/z: 320,2 (M+H).
Intermedio 83B: ácido 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000051_0004
Se preparó ácido 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,12 g, rendimiento del 60%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en la preparación del intermedio 1D usando 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,18 g, 0,564 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 1,61 min [D]. EM m/z: 306,2 (M+H).
Ejemplo 83:
Se preparó N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (0,006 g, 0,048 mmol, rendimiento del 30 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 17 usando ácido 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (15 mg, 0,049 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 1,06 min [G]. EM m/z: 404 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,83 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 1,13 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 1,28 (t, J=7,50 Hz, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 2,65-2,69 (m, 1 H) 2,95 (q, J=7,53 Hz, 2 H).
Ejemplo 84
N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida
Figure imgf000052_0001
Intermedio 84A: 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000052_0002
Se preparó 3-etil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,12 g, rendimiento del 62%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en la preparación del intermedio 1C usando 2-bromo-3-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,15 g, 0,532 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 2,38 min [D]. EM m/z: 295,2 (M+H).
Intermedio 84B: ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000052_0003
Se preparó ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,1 g, rendimiento del 62%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en la preparación del intermedio 1D usando 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,15g, 0,510 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 1,61 min [D]. EM m/z: 281,2 (M+H).
Ejemplo 84:
A una solución de ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (15 mg, 0,054 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió N1-etil-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (12,44 mg, 0,107 mmol), DIPEA (0,028 ml, 0,161 mmol) y HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). Precipitó un sólido de color blanco a partir de la mezcla de reacción. Los sólidos se filtraron y se secaron, obteniéndose un producto en bruto. El material en bruto se purificó mediante CLEM preparativa usando el método D2, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (0,006 g, 0,007 mmol, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de CLEM 1,78 min [E]. EM m/z: 379 [M+H]+; r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,56 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,42-7,46 (m, 2 H), 7,18-7,23 (m, 1 H), 2,95 (c, J = 7,53 Hz, 2 H), 2,65-2,69 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 1,28 (t, J=7,50 Hz, 3 H), 1,13 (t, J=7,03 Hz, 3 H).
EJEMPLO 85
(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000052_0004
Intermedio 85A: 5-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000053_0001
Se preparó 5-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de fercbutilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en la preparación del ejemplo 84 usando ácido 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,1 g, rendimiento del 62%) como intermedio de partida. Tiempo de retención de CLEM 1,91 min [E]. EM m/z: 476 (M+H).
Ejemplo 85:
Se preparó (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (0,003 g, rendimiento del 11 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 78 usando 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (40 mg, 0,081 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 1,54 min [G]. EM m/z: 375 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,55 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,40 Hz, 1H), 7,40 -7,42 (m, 2H), 7,30 (c, J = 1,60 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87-3,99 (m, 3H), 3,10-3,28 (m, 3H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,31-2,49 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,60 Hz, 3H).
EJEMPLO 86
(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000053_0002
A una solución de clorhidrato de (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (20 mg, 0,049 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió propan-2-ona (7,07 mg, 0,122 mmol), isopropóxido de titanio(IV) (0,036 ml, 0,122 mmol), y TEA (0,014 ml, 0,097 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de cianoborohidruro de sodio (7,65 mg, 0,122 mmol) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 5 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró, obteniéndose el producto. El material en bruto se purificó mediante CLEM preparativa usando el método D2, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (0,007 g, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 1,93 min [G]. EM m/z: 417 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,55 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,40 Hz, 1H), 7,40­ 7,42 (m, 2H), 7,30 (c, J = 1,60 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87-3,99 (m, 3H), 3,10-3,28 (m, 3H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,31-2,49 (m, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7,20 Hz, 6H).
EJEMPLO 87
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida
Figure imgf000053_0003
Intermedio 87A: 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000054_0001
Se preparó 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (350 mg, rendimiento del 67%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el intermedio 1C usando 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (500 mg, 1,688 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 1,25 min [D]. EM m/z: 310,2 (M+H).
Intermedio 87B: ácido 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000054_0002
Se preparó ácido 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (250 mg, 0,846 mmol, rendimiento del 82 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el intermedio 1D usando 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (320 mg, 1,034 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 0,61 min [D]. EM m/z: 296,3 (M+H).
Ejemplo 87:
Se preparó 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (4,7 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 11 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 17 usando ácido 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (30 mg, 0,102 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 0,84 min [G]. EM m/z: 420 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5; 1,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66­ 6,55 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 2,81 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,85 (s, 6H), 1,65-1,57 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
EJEMPLO 88
Clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000054_0003
Intermedio 88A: 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona
Figure imgf000054_0004
A una solución de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (10 g, 70,4 mmol) en tolueno (100 ml) a 0 °C se le añadió 1,2-dimetoxibenceno (9,00 ml, 70,4 mmol) en porciones. La suspensión se agitó durante 10 min a 0 °C, después se añadió ácido fosfórico (141 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 16 h. La reacción se inactivó con agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el compuesto en bruto (15,2 g), en forma de un líquido incoloro. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando una columna de sílice de 120 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 15%/éter de petróleo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (8 g, 30,5 mmol, rendimiento del 43,3 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de la CLEM 2,305 min [D]. EM m/z: 263,2 (M+H).
Intermedio 88B: 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol
Figure imgf000055_0001
A una mezcla de (4-bromofenil)hidrazina (1,070 g, 5,72 mmol), 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (1,5 g, 5,72 mmol) y (4-bromofenil) hidrazina (1,070 g, 5,72 mmol) a temperatura ambiente se le añadió ácido fosfórico (3,40 ml, 5,72 mmol) en porciones. La suspensión se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se agitó a 155 °C durante 10-20 min. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el compuesto en bruto (15,2 g). El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20-25 %/éter de petróleo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (900 mg, 2,173 mmol, rendimiento del 38,0%) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de CL 2,62 min [D]. EM m/z: 413,0 (M-H).
Intermedio 88C: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000055_0002
Se preparó 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (650 mg, 1,652 mmol, rendimiento del 86 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el intermedio 1A usando 5-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol (800 mg, 1,931 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 1,0 min [D]. EM m/z: 394,1 (M+H).
Intermedio 88D: ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000055_0003
Se preparó ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico (160 mg, 0,422 mmol, rendimiento del 83%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el intermedio 1D usando 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de 5-bromo-metilo (200 mg, 0,508 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 0,86 min [D]. EM m/z: 378,0 (M-H).
Intermedio 88E: 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil) hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000055_0004
Se preparó 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (162 mg, 0,282 mmol, rendimiento del 63,0 %) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el intermedio 1E, usando ácido 2-(3,4-dimetoxifenil )-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico (170 mg, 0,448 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de la CLEM 0,99 min [D]. EM /z: 574,3 (M+H).
E je m p lo 88:
Se preparó clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (110 mg, 0,216 mmol, rendimiento del 74%) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1, usando 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (168 mg, 0,293 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de CLEM 0,71 min [F]. EM m/z: 474,3 (M+H); RMN 1H (400 MHz, Metanol-d^ 8 ppm 7,85 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98-3,95 (m, 2 H), 3,93 (s, 6 H), 3,80-3,65 (m, 4 H), 3,62-3,51 (m, 2 H), 3,24-3,15 (m, 4 H).
EJEMPLO 89
1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
Figure imgf000056_0001
Se preparó 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (15 mg) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 17, usando clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona (20 mg, 0,039 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de CLe M 0,83 min [E]. EM m/z: 559,3 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,65 (s, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz 1 H), 7,21-7,13 (m, 3 H), 3,85 (s, 6 H), 3,78-3,74 (m, 2 H), 3,65-3,51 (m, 2 H), 3,10-2,91 (m, 4 H), 2,25-2,18 (m, 6 H).
EJEMPLO 90
2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000056_0002
Se preparó 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N, N-dimetilacetamida (15 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6 usando clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (20 mg, O, 039 mmol) como intermedio de partida. Tiempo de retención de c Le M 1,467 min [E]. EM m/z: 559,4 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,63 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 1 H) 7,40-7,44 (m, 1 H) 7,26-7,30 (m, 1 H) 7,18-7,22 (m, 2 H) 7,16 (s, 1 H) 3,85 (d, J=3,70 Hz, 8 H) 3,71-3,80 (m, 2H) 3,21-3,24 (m, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 2,81 (s, 5 H).
EJEMPLO 91
2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida
Figure imgf000056_0003
Intermedio 91A: 3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000057_0001
Se añadieron TEA (2,131 ml, 15,19 mmol) y pinacolborano (3,95 ml, 25,3 mmol) a una solución desgasificada de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,5 g, 5,06 mmol), cloruro de bis(benzonitrilo)paladio(N) (0,194 g, 0,506 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,208 g, 0,506 mmol) en dioxano (25 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada en hielo y se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo, la fracción se recogió y se concentró, obteniéndose 3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,91 mmol, rendimiento del 57,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 1,44 min. EM m/z: 344,3 (M+H).
Intermedio 91B: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000057_0002
Una solución en agitación de 3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,91 mmol), 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (1,084 g, 5,83 mmol) y fosfato de potasio tribásico (1,855 g, 8,74 mmol) en dioxano (15,00 ml) y agua (5,00 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. A continuación, se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (0,238 g, 0,291 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y DCM (30 ml). Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto el bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 80 % en hexano, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,860 g, 2,67 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 1,27 min [G]. EM m/z: 323,6 (M+H).
Intermedio 91C: ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000057_0003
A una solución de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,250 g, 0,775 mmol) en THF (4,00 ml), MeOH (2,000 ml) y agua (1,000 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,093 g, 3,88 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 75 °C durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró para eliminar el THF y el MeOH, el residuo se diluyó con agua (2 ml), después se neutralizó el pH usando HCl 0,1 M. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, obteniéndose ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (0,204 g, 0,662 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 0,69 min [G]. EM m/z: 309,3 (M+H).
Ejemplo 91:
A una solución de ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico, HCl (0,050 g, 0,145 mmol) en DMF (1,500 ml) se le añadió 1 -isopropilpiperidin-4-amina (0,031 g, 0,217 mmol), TEA (0,2 ml, 1,435 mmol) y hAt U (0,110 g, 0,290 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró, obteniéndose el material en bruto. El material en bruto se purificó mediante purificación por CLEM preparativa usando el método D2, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (0,055 g, 0,123 mmol, rendimiento del 85%) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,425 min [E]. EM m/z: 433,3 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,37 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,42 (dd, 8,8, 0,4 Hz, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 4,17-4,11 (m, 1 H), 3,48-3,34 (m, 4 H), 3,16-2,98 (m, 2 H), 2,58 (s, 6 H), 2,28 -2,20 (m, 2 H), 1,98-1,88 (m, 2 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Los ejemplos en la tabla 8 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 91.
TABLA 8
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
continuación
Figure imgf000060_0003
EJEMPLO 107
(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, HCl
Figure imgf000060_0001
Intermedio 107A: 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000060_0002
A una solución de ácido 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico, HCl (0,060 g, 0,174 mmol) en DMF (2,00 ml) se le añadió hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,055 g, 0,261 mmol), TEA (0,2 ml, 1,435 mmol) y HATU (0,132 g, 0,348 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 * 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en bruto en forma de un sólido gomoso. Tiempo de retención de la CLEM 0,78 min [G]. EM m/z: 503,2 [M+H]+.
Ejemplo 107:
A una solución de 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,087 g, 0,174 mmol) en dioxano (1,0 ml) se le añadió HCl 4M en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto. La masa de reacción se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, 2 HCl (0,065 g, 0,137 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,323 min [E]. EM m/z: 403,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,13 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,56-7,53 (m, 1 H), 7,49-7,47 (m, 1 H), 4,00-4,93 (m, 2 H), 3,76-3,52 (m, 6 H), 3,28-3,17 (m, 3 H), 2,80 (s, 6 H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
El ejemplo en la tabla 9 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 107.
TABLA 9
Figure imgf000061_0003
EJEMPLO 109
(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000061_0001
A una solución de (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, 2 HCl (0,048 g, 0,101 mmol) en MeOH (3,00 ml) se le añadió formaldehído en agua (0,5 ml, 7,26 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido acético (0,20 ml, 3,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,032 g, 0,505 mmol). Se dejó reposar la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la ausencia de material de partida y la formación de producto. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol, se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (2 * 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) (5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,0181 g, 0,043 mmol, rendimiento del 42,5 %) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,371 min [E]. EM m/z: 417,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 2 H), 3,88-3,81 (m, 2 H), 3,78-3,55 (m, 2 H), 3,48-3,40 (m, 1 H), 3,14-2,92 (m, 4 H), 2,58-2,52 (m, 8 H), 2,49 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
El ejemplo en la tabla 10 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 109
TABLA 10
Figure imgf000061_0004
EJEMPLO 111
2-(dimetilamino)-1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona
Figure imgf000061_0002
A una solución de (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, 2 HCl (0,025 g, 0,053 mmol) y ácido 2-(dimetilamino)acético (8,13 mg, 0,079 mmol) en DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (0,1 ml, 0,717 mmol) y HATU (0,040 g, 0,105 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose 2-(dimetilamino)-1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (0,0138 g, 0,027 mmol, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,393 min [E]. EM m/z: 488,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,02 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 2 H), 3,98 - 3,90 (m, 2 H), 3,89-3,51 (m, 8 H), 3,49-3,40 (m, 3 H), 2,57 (s, 6 H), 2,53 (s a, 6 H), 1,94 (s, 6 H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
EJEMPLO 112
(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl
Figure imgf000062_0001
Una solución de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,351 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,621 g, 2,84 mmol) y carbonato de cesio (1,320 g, 4,05 mmol) en dioxano (10,00 ml) y agua (2,500 ml) se desgasificó durante 30 min. A continuación, se añadió Pd(Ph3P)4 (0,312 g, 0,270 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 * 40 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,550 g, 0,856 mmol, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido gomoso. Tiempo de retención de la CLEM 0,76 min [G]. EM m/z: 309,6 (M+H);
Intermedio 112B: ácido 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000062_0002
A una solución de 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,552 g, 0,859 mmol) en THF (8,00 ml), MeOH (4,00 ml) y agua (2,000 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,103 g, 4,30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró. La suspensión se disolvió en agua (10 ml) y la capa acuosa se lavó con EtOAc (20 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1,5 N a 0 °C. El sólido precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y después se secó al vacío obteniéndose ácido 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,216 g, 0,734 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de la CLEM 0,60 min [G]. EM m/z: 295,1 (M+H).
Intermedio 112C: 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H) carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000063_0001
A una solución de ácido 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,200 g, 0,679 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,144 g, 0,679 mmol) en DCM (4,00 ml) y DMF (4,00 ml) se le añadió e Dc (0,130 g, 0,679 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con MeOH al 10% en DCM (2 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 12 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo, la fracción se recogió y se concentró, obteniéndose 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,201 g, 0,411 mmol, rendimiento del 60,5%) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de la CLEM 0,88 min [G]. EM m/z: 489,3 (M+H).
Ejemplo 112:
A una solución de 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,200 g, 0,409 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1,00 ml, 4,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. Se concentró la masa de reacción y el residuo se trituró con éter dietílico (2 * 5 ml) obteniéndose (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (0,162 g, 0,357 mmol, rendimiento del 87%) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de CLEM 1,74 min [E]. EM m/z: 389,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz,CD3OD) 8 ppm 11,52 (s, 0,4 H, intercambiado con CD3OD), 8,69 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,00-7,97 (m, 2 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 3,98­ 3,91 (m, 2 H), 3,78-3,51 (m, 5 H), 3,34-3,16 (m, 4 H), 2,85 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
Los ejemplos en la tabla 11 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito para el ejemplo 112.
TABLA 11
Figure imgf000063_0003
EJEMPLO 115
(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000063_0002
A una solución de clorhidrato de (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5il)metanona (0,021 g, 0,049 mmol) en MeOH (2,50 ml) se le añadió formaldehído en agua (0,1 ml, 1,271 mmol) y ácido acético (0,1 ml, 1,747 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (5,61 mg, 0,148 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il) metanona (0,009 g, 0,022 mmol, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,039 min [E]. EM m/z: 403,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,40 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 3,88-3,78 (m, 2 H), 3,75-3,54 (m, 2 H), 3,50-3,41 (m, 2 H), 3,13-2,87 (m, 4 H), 2,62 (s, 3 H), 2,60-2,51 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H). El siguiente ejemplo se preparó de un modo similar al producto del ejemplo 115
TABLA 12
Figure imgf000064_0002
EJEMPLO 117
2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000064_0001
A una solución de clorhidrato de (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona (0,021 g, 0,049 mmol) en mezcla de disolventes de THF (2,00 ml) y DMF (0,500 ml) se le añadió TEA (0,1 ml, 0,717 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min. y después se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (9,01 mg, 0,074 mmol). Se continuó agitando a la misma temperatura durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (0,009 g, 0,018 mmol, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,172 min [E]. EM m/z: 474,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,46 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,41-7,38 (m, 2 H), 7,31 (dd, 6,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,26 (dd, 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 3,74-3,69 (m, 2 H), 3,53-3,45 (m, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 2,79-2,72 (m, 2 H), 2,60-2,51 (m, 8 H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
El ejemplo en la tabla 13 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 117.
TABLA 13
Figure imgf000065_0003
EJEMPLO 119
1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona
Figure imgf000065_0001
Intermedio 119A: 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil) hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000065_0002
A una solución de clorhidrato de (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona (0,023 g, 0,054 mmol) en DMF (2,00 ml) se le añadió t Ea (0,023 ml, 0,162 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)acético (0,015 g, 0,081 mmol) y HATU (0,041 g, 0,108 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (2 * 10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose (2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butilo en bruto (0,039 g, 0,054 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido gomoso. Tiempo de retención de CLEM 0,71 min [E]. EM m/z: 560,8 [M+H]+.
Ejemplo 119:
A una solución de (2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,030 g, 0,054 mmol) en DCM (2,00 ml) se le añadió TFA (0,15 ml, 1,947 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La masa de reacción se concentró, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona, t Fa (0,001 g, 1,692 |jmol, rendimiento del 3 %) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLEM 0,91 min [E]. EM m/z: 460,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,45 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,43-7,38 (m, 2 H), 7,33-7,27 (m, 2 H), 3,79-3,71 (m, 4 H), 3,43-3,34 (m, 3 H), 3,32-3,17 (m, 3 H), 3,03-2,84 (m, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
El ejemplo en la tabla 14 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para el ejemplo 119.
TABLA 14
Figure imgf000066_0004
EJEMPLO 121
(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl
Figure imgf000066_0001
Intermedio 121A: ácido 3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000066_0002
A una solución de 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,350 g, 6,21 mmol) en una mezcla de disolvente de THF (12,00 ml), MeOH (6,00 ml) y THF (12,00 ml) se le añadió LiOH (0,744 g, 31,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 5 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. Se concentró la masa de reacción, el residuo se disolvió en agua (5 ml), se acidificó el pH con HCl 1,5 N, después se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó al vacío, obteniéndose ácido 3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (1,015 g, 4,99 mmol, rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de la CLe M 0,81 min [G]. EM m/z: 204,5 [M+H]+
Intermedio 121B: 5-(3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000066_0003
A una solución de ácido 3-isopropil-1H-indol-5-carboxílico (0,500 g, 2,460 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (0,574 g, 2,71 mmol) en disolvente de DCM (10,00 ml) y DMF (10,00 ml) se le añadió EDC (0,707 g, 3,69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (2 * 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose un producto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 5-(3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (0,866 g, 2,179 mmol, rendimiento del 89%) en forma de un material gomoso. Tiempo de retención de la CLEM 0,95 min [G]. EM m/z: 342,6 [M+H-tBu]+.
Intermedio 121C: 5-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000067_0001
A una solución de 5-(3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,510 g, 1,283 mmol) en DCE (25,00 ml) se le añadió NBS (0,206 g, 1,155 mmol) gota a gota en DCE (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15min. La CLEM en bruto mostró la formación de producto. La reacción se interrumpió con agua (20 ml). Se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 90 % en hexanos, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 5-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,164 g, 0,344 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de la CLEM 1,10 min [G]. EM m/z: 422,1 [M+2)+H-tBu]+.
Intermedio 121D: 5-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000067_0002
Una solución de 5-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de fercbutilo (0,075 g, 0,157 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,050 g, 0,236 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,092 g, 0,189 mmol) en dioxano (4,00 ml) y agua (1,000 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. A continuación, se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (6,43 mg, 7,87 |jmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. La CLEM en bruto mostró que no había más cambios en la masa de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y agua (1 ml) y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 80 % en hexano, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 5-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,060 g, 0,079 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido gomoso. Tiempo de retención de la CLEM 1,10 min [G]. EM m/z: 757,5 [M+H]+:
Ejemplo 121:
A una solución de 5-(3-isopropil-2-(1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,032 g, 0,042 mmol) en dioxano (2,00 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1,00 ml, 32,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La CLEM en bruto mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. Se concentró la masa de reacción y se trituró con éter dietílico (2 * 2 ml), obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (0,002 g, 4,43 jmol, rendimiento del 10%) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de CLe M 1,10 min [E]. EM m/z: 415,3 [M+H]+; r Mn 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1 H), 7.7,41 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,98-3,91 (m, 2 H), 3,78-3,46 (m, 2 H), 3,49-3,38 (m, 3 H), 3,18­ 2,96 (m, 4 H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
EJEMPLO 122
(3-(2,2-difluoroetil) -2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
Figure imgf000068_0001
Intermedio 122A: 5-bromo-1-tosil-1H-indol
Figure imgf000068_0002
A una solución en agitación de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol), TsCI (6,03 g, 31,6 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,63 g, 1,855 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió NaOH (solución al 50 % en agua, 10,20 g, 255 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (20 ml). Se separaron las dos capas resultantes, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron, obteniéndose el material en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 4% en hexanos, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 5-bromo-1-tosil-1H-indol (7,1 g, 20,27 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CLEM = 2,230 min [A]. EM m/z: 393,3 (M-H).
Intermedio 122B: 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
Figure imgf000068_0003
Se añadió anhídrido difluoroacético (4,47 g, 25,7 mmol) a una suspensión de AlCh (6,85 g, 51,4 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, después se añadió una solución de 5-bromo-1-tosil-1H-indol (3 g, 8,57 mmol)) en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con hielo-agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 * 50 ml), los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el material en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice, el compuesto se eluyó en EtOAc al 10 % en hexano, la fracción se recogió y se concentró para proporcionar 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (2,21 g, 4,1 mmol) en forma de un sólido cristalino. Tiempo de retención de CLEM = 2,732 min [A]. EM m/z: 428,0 (M+H).
Intermedio 122C: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
Figure imgf000068_0004
A una solución de 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (0,2 g, 0,467 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4,00 ml) se le añadió Cs2CO3 (0,45 g, 1,381 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con una cantidad mínima de agua y los sólidos no disueltos se filtraron y secaron al vacío, obteniéndose 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (105 mg, 0,244 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LC = 2,233 min [A]. EM m/z: 276 (M+2)+H).
Intermedio 122D: 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol
Figure imgf000069_0001
A la solución en agitación de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (0,25 g, 0,912 mmol) en THF (10 ml) se le añadió BH3DMS (1,368 ml, 2,74 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml) a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato de sodio (2 * 25 ml) y agua (2 * 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de gel de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 8 %/hexano, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol(120 mg, 0,438 mmol) en forma de un aceite. Tiempo de retención de CLEM = 2,802 min [D]. EM m/z: 260 (M+H).
Intermedio 122E: 3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo:
Figure imgf000069_0002
A una solución de 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol(3,0 g, 11,53 mmol) en metanol (100 ml) y DMF (100 ml) se le añadió TEA (3,22 ml, 23,07 mmol), Pd(OAc)2 (0,518 g, 2,307 mmol) y Dp PF (1,918 g, 3,46 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 min con nitrógeno y se agitó a 90 °C en atmósfera de monóxido de carbono (551,5 kPa (80 psi)) durante 24h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporaron los volátiles, obteniéndose un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 80 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (2,4 g, 10,03 mmol, rendimiento del 87%) en forma de un líquido de color pardo claro. Tiempo de retención de la CLEM 0,99 min [D] EM m/z: 240,2 (M+H).
Intermedio 122F: 2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo:
Figure imgf000069_0003
Se añadió una solución de NBS (1,607 g, 9,03 mmol) en DCE (120 ml) a una solución enfriada de 3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (2,4 g, 10,03 mmol) en DCE (120 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1,5 h. La reacción se inactivó con agua fría. La mezcla se agitó durante 15 min, se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, obteniéndose un material en bruto. El material en bruto se purificó mediante ISCO usando una columna de sílice de 40 g, y el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,8 g, 5,66 mmol, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 1,05 min, [D] EM m/z: 320,0 ((M+2)+H).
Intermedio 122G: 3-(2,2-difluoroetil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000070_0001
A una solución de 2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,6 g, 5,03 mmol), cloruro de bis(benzonitrilo)paladio(N) (0,411 g, 0,503 mmol) y SPhos (0,206 g, 0,503 mmol) en dioxano (25 ml) se le añadió TEA (2,117 ml, 15,09 mmol) y pinacolborano (6,51 ml, 25,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h en un tubo sellado. La reacción se inactivó con agua fría. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, obteniéndose un compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 3-(2,2-difluoroetil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,3 g, 3,56 mmol, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLe M 1,32 min [G], EM m/z: 366,3 (M+H).
Intermedio 122H: 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo:
Figure imgf000070_0002
A una solución desgasificada de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,2 g, 3,29 mmol) y 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (0,734 g, 3,94 mmol) en dioxano (30,0 ml) y agua (5,0 ml) se le añadió aducto de PdCh (dppf)-CH2Ch (0,268 g, 0,329 mmol) y fosfato tripotásico (2,093 g, 9,86 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 95 °C durante 5 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, obteniéndose el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de 40 g y el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 55-65 % en éter de petróleo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,850 g, 2,468 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 1,07 min [D]. EM m/z: 345,2 (M+H);
Intermedio 1221: ácido 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico
Figure imgf000070_0003
Se añadió una solución de hidróxido de litio (0,087 g, 3,63 mmol) en agua (2,0 ml) a una solución de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,250 g, 0,726 mmol) en THF (5,0 ml) y MeOH (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporaron los volátiles, el residuo se diluyó con agua (10 ml), se neutralizó con HCl al 10 %, se agitó durante 30 min, el compuesto sólido resultante se filtró, se lavó con una cantidad mínima de agua y éter de petróleo, obteniéndose ácido 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,200 g, 0,605 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de la CLEM 0,55 min [G], EM m/z: 331,2 (M+H).
Intermedio 122J: 5-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo:
Figure imgf000071_0001
A una solución de ácido 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,040 g, 0,121 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,039 g, 0,182 mmol) en DMF (4,0 ml) a 0 °C, se le añadió TEA (0,051 ml, 0,363 mmol) y HATU (0,055 g, 0,145 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporaron los volátiles, el residuo se diluyó con un exceso de DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, obteniéndose 5-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,055 g, 0,105 mmol, rendimiento del 87 %). Tiempo de retención de la CLEM 1,09 min [G]. EM m/z: 525,3 (M+H).
Ejemplo 122:
A una solución de 5-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,055 g, 0,105 mmol) en dioxano (3,0 ml) se le añadió dioxano 4 M-HCl (0,655 ml, 2,62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Se concentró la masa de reacción, obteniéndose el producto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (2,0 mg, 5 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,08 min [E]. EM m/z: 425,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,96 (s, 1H), 7,77 (s. a., 2H), 7,60-7,48 (m, 2H), 6,43-6,07 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 12,1; 7,2 Hz, 2H), 3,64 (td, J = 17,7, 3,9 Hz, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,24-3,10 (m, 3H), 2,75 (s, 8H), 2,04 (s, 1H), 1,29 (s a, 2H).
Los ejemplos en la tabla 15 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 122.
TABLA 15
Figure imgf000071_0002
EJEMPLO 126
(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)metanona
Figure imgf000072_0001
Intermedio 126A: 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo:
Figure imgf000072_0002
A una solución desgasificada de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,38 mmol) y 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,393 g, 5,06 mmol) en dioxano (20,0 ml) y agua (5,0 ml) se le añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (0,276 g, 0,338 mmol) y fosfato de potasio (1,764 g, 10,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 95 °C durante 4h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, obteniéndose el material en bruto. El material en bruto se purificó mediante ISCO usando una columna de sílice de 40 g, y el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 65 % en éter de petróleo, se recogieron las fracciones y se concentraron, obteniéndose 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,8 g, 2,195 mmol, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de la CLEM 1,21 min [L]. EM m/z: 365,5 (M+H).
Intermedio 126B: ácido 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxílico:
Figure imgf000072_0003
A una solución de 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,620 g, 1,701 mmol) en una mezcla de disolvente de THF (5,0 ml), MeOH (5,0 ml), y agua (2,0 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,340 g, 8,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporaron los volátiles, el residuo se diluyó con agua, y se acidificó el pH con solución de HCl 1 N. Los sólidos precipitados se filtraron y secaron al vacío, obteniéndose ácido 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,410 g, 1,170 mmol, rendimiento del 69%) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de la CLe M 0,59 min [L]. EM m/z: 351,4 (M+H).
Intermedio 126C: 5-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo:
Figure imgf000072_0004
Se añadió HATU (0,043 g, 0,114 mmol) a una solución de ácido 3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carboxílico (0,040 g, 0,114 mmol), hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,032 g, 0,148 mmol), t Ea (0,080 ml, 0,571 mmol) en Dm F (3,0 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporaron los volátiles, el residuo se disolvió con exceso de DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, obteniéndose 5-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en bruto (0,065 g, 0,119 mmol, rendimiento del 105 %) en forma de un semisólido de color pardo. Tiempo de retención de la CLEM 1,20 min. (L), EM m/z: 543,5 (M-H).
Ejemplo 126:
A una solución de 5-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,060 g, 0,110 mmol) en dioxano (2,0 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,551 ml, 2,203 mmol) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Se concentró la masa de reacción, obteniéndose el producto en bruto. El material en bruto se purificó mediante el método D2 de HPLC preparativa, se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron usando un evaporador rotatorio Genevac, obteniéndose (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilX3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) metanona (32,0 mg, 62,7%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de CLEM 1,05 min [E]. EM m/z: 445,1 (M+H); RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8,56-8,45 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 12,2; 7,1 Hz, 2H), 3,86-3,70 (m, 5H), 3,63 (s. a., 2H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,25 (s. a., 4H), 1,62-1,39 (m, 6H).
Los ejemplos en la tabla 16 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 126.
TABLA 16
Figure imgf000073_0001
Los ejemplos en la tabla 17 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general de los ejemplos anteriores.
TABLA 17
Figure imgf000073_0002
continuación
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001
continuación
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0001
continuación
Figure imgf000078_0001
continuación
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0001
continuación
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000083_0001
continuación
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0001
ENSAYOS BIOLOGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han realizado con compuestos de la invención.
Ensayos indicadores de inhibición del TLR7/8/9
Se utilizaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para el cribado de inhibidores de estos receptores utilizando un gen indicador inducible de SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada, por sus siglas en inglés) bajo el control del promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15.000 células por pocillo para el TLR7, 20.000 para el TLR8 y 25.000 para el TLR9) y a continuación se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 |jM. Después de un pretratamiento de 30 minutos a temperatura ambiente con el compuesto, las células se estimulan a continuación con un ligando de TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 j M), un ligando de TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 j M) o un ligando TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar a NF-kB y AP-1, que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinan los niveles de SEAP con la adición de reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción de la señal HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.
Tabla 18
Figure imgf000086_0001
continuación
Figure imgf000087_0001
continuación
Figure imgf000088_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000089_0001
    N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: G es:
    (i)
    Figure imgf000089_0002
    (ii)
    Figure imgf000089_0003
    (iii)
    (iv) un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado entre:
    Figure imgf000089_0004
    Figure imgf000090_0001
    Figure imgf000091_0001
    Figure imgf000092_0001
    o
    (v) un anillo heterocíclico de 10 miembros seleccionado entre:
    Figure imgf000092_0002
    Figure imgf000093_0001
    L2 es un enlace o -(CRxRx)i-3-;
    R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRv=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3) o tetrahidropiranilo;
    cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1.2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquilo C1.4), fluoroalcoxi C1.3, -(CH2)1-4O(alquilo C1.3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1.3), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.3), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquilo C1.5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquilo C1.3), -NRy(hidroxialquilo C1.4), -NRxCH2(fenilo), -NRxS(O)2(cicloalquilo C3-6), -NRxC(O)(alquilo C1.3), -NRxCH2(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(alquilo C1.3), -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetilpirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
    R2a es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; cada R2b es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1.6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalcoxi C1.3, -(CH2)0-20(alquilo C1.3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NRx(alquilo C1.3), -CRx=CRxRx o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6);
    R2c es R2a o R2b;
    R2d es R2a o R2b; siempre que uno de R2c y R2d sea R2a, y el otro de R2c y R2d sea R2b;
    cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2 u -OCH3;
    R9 es alquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1.6, aminoalquilo C1.3, -(CH2)1-2O(alquilo C1.3), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3S(O)2OH, -(CRxRx)1-3NRxS(O)2(alquilo C1.2), o -(CH2)0-3R9a; R9a es cicloalquilo C3-7, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, aminoalquilo C1.3, -NRyRy, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo;
    R10 es H, alquilo C1-4, -(CH2)1-3O(alquilo C1.2) o cicloalquilo C3-6;
    o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 R10a;
    cada R10a se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, -(CH2)1-3O(alquilo C1.3), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)NRyRy, -C(O)CH2NRyRy, -NRyRy, -NHC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo;
    Rv es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1.2;
    cada Rx es independientemente H o -CH3;
    cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
    n es cero, 1 o 2; y
    p es cero, 1,2, 3 o 4.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    L2 es un enlace o -(CRxRx)1-2-;
    R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-2 o -C(O)O(alquilo C1.2);
    cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-2, -(CH2)o-2O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, -NRxRx, -(CH2)o-2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo) o fenilo;
    R2a es alquilo C1.4, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.4, -(CH2)i-3OCH3, cicloalquilo C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo o fenilo;
    cada R2b es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1.2), -C(O)NRx(alquilo C1.3), -CRx=CH2 o -CH=CH(cicloalquilo C3-6);
    cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2 u -OCH3;
    R9 es alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5, hidroxi-fluoroalquilo C2-5, aminoalquilo C1.2, -(CH2)1-2O(alquilo C1.2), -(CH2)1-3N(CH3)2, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a;
    R9a es cicloalquilo C5-7, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, -NRxRx, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo;
    R10 es H, alquilo C1-3, -(CH2)1-20(alquilo C1-2) o cicloalquilo C3-6;
    o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 R10a;
    cada R10a se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-2NRxRx, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)NH2, -C(O)N(alquilo ^ .2)2, -C(O)CH2NRxRx, -NRxRx, -NHC(O)(alquilo C1.2), -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo;
    n es cero o 1; y
    p es cero, 1, 2 o 3.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    G es
    Figure imgf000094_0001
    L2 es un enlace, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-;
    R1 es -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2 o -CH2CF3;
    cada R2 es independientemente -CH3, -OCH3 o -NH2;
    R2a es -CH3;
    cada R2b es independientemente H, Cl o -CH3;
    R9 es -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2S(O)2OH, -CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3 o -(CH2)0-3R9a;
    R9a es ciclohexilo, cicloheptilo, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-3, -NH2, -N(CH3)2, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo;
    R10 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3 o ciclopropilo;
    o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 Rioa;
    cada Rioa se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), -C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo y dihidrobenzo[d]imidazolonilo;
    n es cero; y
    p es cero, 1 o 2.
    4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Rg es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo Ci-e, aminoalquilo C1.3, -(CH2)i-2O(alquilo C1.3), -(CH2)i-3NRxRx, -(CH2)i-2C(O)NRxRx, -(CH2)i -3S(O)2OH, -(CRxRx)i-3NRxS(O)2alquilo C1.2) o -(CH2)o-3Rga; y
    Rio es H, alquilo C1-4, -(CH2)i-3O(alquilo C1.2) o cicloalquilo C3-6.
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg y Rio junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.o]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 Rioa.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L2 es un enlace.
    7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L2 es -(CRxRx)i-2-.
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L2 es -CH(CH3)-, -C(CH3)2- o -CH2CH2-.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es:
    Figure imgf000095_0001
    io. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre: 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-{octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-3-(propan-2-il)-1H-indol (1); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (2); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (3); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (4); ((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)metanona (5); 2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-lH-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-N,N-dimetilacetamida (6); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (7); 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (8); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (9); 1-(2-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-2-oxoetil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (io-11); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(2-(metilamino)etil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (12); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metanona (13); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (14); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-(1-metilpiperidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (15); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(iH)-il)-2-(metilamino)etanona (16); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (17); (R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-indol-5-carboxamida (18); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (19); N-cicloheptil-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (2o); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(1-(ox etan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-iH-indol-5-carboxamida (21); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-iH-indol-5-carboxamida (22); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-((2-(piperidin-4-il)tiazol-4-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida (23); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (24); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona (25); (R)-1-( 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)3- etil-1H-indol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ona (26); (S)-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metanona (27); (S)-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(2-(hidroxiiTietN)pirroNdin-1-il)metanona (28); (R)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-lH-indol-5-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (29); (S)-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-lH-indol-5-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (30); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanona (31); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(3,3-diirietNpipendin-1-il)metanona (32); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-lH-indol-5-carbonil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (33); 1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperidin-4-carboxamida (34); 1-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-carbonil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (35); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(4-(1-iTietNpipendin-4-N)piperazin-1- il)metanona (36); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-fenetilpiperazin-1-il)metanona (37); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona (38); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(4-etilpiperazin-l-il)metanona (39); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metanona (40); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metanona (41); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)metanona (42); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etN-N-(furan-2-NirietN)-1H-indol-5-carboxamida (43); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (44); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etil-N-((2-feniltiazol-4-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida (45); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etN-N-(4-(piperazin-1-N)bencN)-1H-indol-5-carboxamida (46); N-((1r,4r)-4-aminociclohexil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (47); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (48); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (49); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etN-N-(2-(piridin-4-N)etN)-1H-indol-5-carboxamida (50); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(piridin-3-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (51); N-(4-aminobencil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (52); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etN-N-(3-(piperidin-1-N)propN)-1H-indol-5-carboxamida (53); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-indol-5-carboxamida (54); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1H-indol-5-carboxamida (55); [1,4-bipiperidin]-1-il(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)metanona (56); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(4-(piriiTiidin-2-N)piperazin-1-il)metanona (57); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(4-(pirazin-2-N)piperazin-1-N)irietanona (58); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona (59); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)metanona (60); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona (61); 4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-carboml)piperazin-2-ona (62); 1-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (63); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)metanona (64); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)metanona (65); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)(indolin-1-il)metanona (66); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (67); N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (68); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (69); ácido (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamido)metanosulfónico (70); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-metil-3-(metilsulfonamido)butil)-1H-indol-5-carboxamida (71); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-5-carboxamida (72); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-1H-indol-5-carboxamida (73); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (74); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-1H-indol-5-carboxamida (75); 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-etil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (76); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-N,N-bis(2-metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida (77); clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (78); (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-N)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (79); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona (80); (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (81); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (82); N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (83); N-(2-(dimetilamino)etil)-N,3-dietil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (84); (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (85); (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)metanona (86); 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (87); clorhidrato de (2-(3,4-dimetoxifeml)-3-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (88); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (89); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (90); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (91); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (92); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-etil-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (93); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N,N-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (94); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (95); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxamida (96); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (97); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperazin-1-il)metanona (98); N-bencil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (99); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-carboxamida (100); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (101); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-N-fenetil-1H-indol-5-carboxamida (102); N-(3-aminobencil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (103); (4-(dimetilamino)piperidin-1-il)(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)metanona (104); 2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (105); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-N-(2-metoxietil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (106); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona, HCl (107); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(piperazin-1-il)metanona (108); (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)metanona (109); (2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)metanona (lio ); 2-(dimetilamino)-1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (111); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(2-metil piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (112); 3-isopropil-N-(1-isopropilpipendin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (113); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (114); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (115); (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (116); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetilacetamida (117); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (118); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(metilamino)etanona (119); 2-(dimetilamino)-1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etan-1-ona (120); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)metanona, HCl (121); (3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (122); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (123); (3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (124); 3-(2,2-difluoroetil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-N-etiMH-indol-5-carboxamida (125); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)metanona (126); 3-isopropil-N-(1-isopropilpipendin-4-il)-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-carboxamida (127); (3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-6-il)-1H-indol-5-il)(4-metiM,4-diazepan-1-il)metanona (128); N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-6-il)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (129); N-((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (130); N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (131); N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (132); (R)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (133); N-(2-aminoetil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (134); N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (135); 3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1- morfolinopropan-1-ona (136); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (137); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-il)propanamida (138); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpipendin-4-il)-2-metilpropanamida (139); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (140); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-il)propanamida (141); 2-(3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (142); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-4-il)propanamida (143); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (144); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(1-(pirrolidin-3-il)piperidin-4-il)propanamida (145); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (146); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(octahidrocidopenta[cjpirrol-4-il)propanamida (147); 1-(6-amino-3-azabicido[3.1.1]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (148); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metiM-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (149); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (150); 1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (151); 1-(7-amino-2-azaespiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (152); 1-(4-ammopipendin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (153); 1-(3-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (154); (S)-1-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (155) 1-(3-(aminometil)pipendin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (156) 1-(2-(aminometil)pipendin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (157) 1-(4-(aminometil)pipendin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (158); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)propanamida (159); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)propanamida (160); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(piperidin-3-il)propanamida (161); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(quinuclidin-3-il)propanamida (162); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-3-ilmetil)propanamida (163); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)propanamida (164); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,2-dimetil-N-(piperidin-4-il)propanamida (165); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propanamida (166); N-(4-aminocidohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (167); N-(3-aminoddohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (168); N-((1R,2R)-2-aminoddohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (169); N-((1S,2R)-2-aminoddohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (170); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-N-(2-(piperidin-3-il)etil)propanamida (171); N-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (172); N-((4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (173); N-((3-hidroxiquinuclidin-3-il)metil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropanamida (174); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (175); 1-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (176); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(4-(piperidin-4-iloxi)piperidin-1-il)propan-1-ona (177); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)propan-1-ona (178); 2-(3isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-ona (179); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,6-diazaespiro[3.5]nonan-6-il)propan-1-ona (180); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)propan-1-ona (181); 1-([2,4'-bipiperidin]-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (182); 1-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (183); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metil-1-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)propan-1-ona (184); 1-(3,6-diazabicido[3.2.0]heptan-3-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (185); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(octahidrocidopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (186); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(octahidrocidopenta[c]pirrol-4-il)propanamida (187); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)propanamida (188); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (189); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (190); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinudidin-3-il)propanamida (191); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(quinudidin-3-il)propanamida (192); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-4-il)propanamida (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)propanamida (194); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3-il)propanamida (195); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((R)-piperidin-3-il)propanamida (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona (197); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1-(2-metil-2,8-diazaespiroÍ4.5]decan-8-il)propan-1-ona (198); 1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (199); 1-(7-amino-2-azaespiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (200); 1-(7-amino-2-azaespiro[5.5]undecan-2-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (201); 1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (202); 1-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (203); 1-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (204); 1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (205); 1-(3-(2-aminoetil)piperidin-1-il)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propan-1-ona (206); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-4-il)propanamida (207); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((R)-pirrolidin-3-il)metil)propanamida (208); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (209); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(piperidin-3-il)propanamida (210); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(quinudidin-3-il)propanamida (211); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(((S)-pirrolidin-3-il)metil)propanamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3-ilmetil)propanamida (213); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-((1R,5S)-8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)propanamida (214); N-((1R,2R)-2-aminoddohexN)-2-(3-isopropN-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (215); N-((1R,2R)-2-aminocidohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (216); N-(4-aminocidohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (217); N-(3-aminocidohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (218); N-(3-aminocidohexil)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)propanamida (219); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (220); 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-cidopropil-3-isopropil-N-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (221); y 2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-isopropil-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (222).
    11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, un N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
    13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias crónicas.
    14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad autoinmunitaria o la enfermedad inflamatoria crónica se seleccionan entre lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
ES18830672T 2017-12-19 2018-12-18 Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR Active ES2922174T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762607388P 2017-12-19 2017-12-19
PCT/US2018/066106 WO2019126081A1 (en) 2017-12-19 2018-12-18 Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2922174T3 true ES2922174T3 (es) 2022-09-09

Family

ID=65003571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18830672T Active ES2922174T3 (es) 2017-12-19 2018-12-18 Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11420973B2 (es)
EP (1) EP3728221B1 (es)
JP (1) JP7313354B2 (es)
KR (1) KR20200101398A (es)
CN (1) CN111511730B (es)
AU (1) AU2018392316B2 (es)
BR (1) BR112020011979A2 (es)
CA (1) CA3085346A1 (es)
EA (1) EA202091483A1 (es)
ES (1) ES2922174T3 (es)
IL (1) IL275353A (es)
MX (1) MX2020005515A (es)
SG (1) SG11202005700SA (es)
WO (1) WO2019126081A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
MX2020003341A (es) 2017-10-18 2020-09-17 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad.
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
EA202091480A1 (ru) * 2017-12-20 2020-11-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Аминоиндольные соединения, пригодные в качестве ингибиторов tlr
ES2965182T3 (es) * 2017-12-20 2024-04-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
TW202016105A (zh) 2018-06-12 2020-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物
JP7366994B2 (ja) 2018-07-23 2023-10-23 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物
JP7233809B2 (ja) 2018-09-04 2023-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物
WO2020048595A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
KR20220097434A (ko) * 2019-11-01 2022-07-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨 수용체 억제제로서의 치환된 피라졸 화합물
JP2023512647A (ja) * 2020-01-30 2023-03-28 アニマ バイオテック インコーポレイテッド コラーゲン１翻訳阻害剤およびその使用方法
JP2023537280A (ja) * 2020-08-04 2023-08-31 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン化合物
JP2024513945A (ja) 2021-04-16 2024-03-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド チオノピロール化合物
CN114591339B (zh) * 2022-05-10 2022-08-02 上海维申医药有限公司 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CZ20012006A3 (cs) 1998-12-18 2002-03-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sloučenina a farmaceutický prostředek
DE60017179T2 (de) * 1999-10-19 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinaseinhibitoren
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
PT1474425E (pt) 2002-01-07 2006-09-29 Eisai Co Ltd Desazapurinas e sua utilizacao
FR2854159B1 (fr) 2003-04-25 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
US7410975B2 (en) 2003-06-20 2008-08-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Small molecule toll-like receptor (TLR) antagonists
WO2006113458A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
AU2007234399A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
EP2086540B8 (en) 2006-12-01 2011-03-02 Galapagos N.V. Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
WO2008152471A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist
WO2009030996A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
WO2009042092A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
EA021464B1 (ru) 2008-01-22 2015-06-30 Вернэлис (Р&Д) Лтд. Производные индол-пиридона, обладающие ингибиторной активностью в отношении киназы 1, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
JP5486602B2 (ja) 2008-09-26 2014-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゾオキサゾール化合物および使用方法
US8785489B2 (en) 2008-10-17 2014-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors
TW201028399A (en) 2008-11-27 2010-08-01 Shionogi & Co Pyrimidine derivative and pyridine derivative both having pi3k inhibitory activity
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
TR201809739T4 (tr) 2009-07-16 2018-07-23 Mallinckrodt Llc Toll benzeri reseptör 9 antagonistleri olarak (+)-morfinanlar ve bunların terapötik amaçlı kullanımları.
WO2011036130A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives as crac modulators
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US9241991B2 (en) 2010-10-21 2016-01-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Agents, compositions, and methods for treating pruritus and related skin conditions
PL2663550T3 (pl) 2011-01-12 2017-07-31 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora toll-podobnego
MX348935B (es) 2011-01-12 2017-07-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
AU2012262014B2 (en) 2011-06-01 2016-07-14 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
US9353115B2 (en) 2011-06-01 2016-05-31 Janus Biotherapeutics, Inc. Immune system modulators
EP2718279B1 (en) 2011-06-09 2016-08-10 Rhizen Pharmaceuticals SA Novel compounds as modulators of gpr-119
KR101913135B1 (ko) 2011-07-15 2018-10-30 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규의 치환 인돌 유도체
AU2012318694B2 (en) 2011-10-04 2016-12-22 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
JP6184423B2 (ja) 2012-05-18 2017-08-23 大日本住友製薬株式会社 カルボン酸化合物
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
PT3057964T (pt) 2013-10-14 2020-02-25 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos
CA2933466A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
LT3190113T (lt) 2014-08-15 2021-08-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pirolopirimidino junginiai, naudotini kaip tlr7 agonistai
US20170275287A1 (en) 2014-08-22 2017-09-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
US11180474B2 (en) 2016-07-30 2021-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as TLR7, TLR8 or TLR9 inhibitors
ES2902504T3 (es) 2016-09-09 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con piridilo

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200101398A (ko) 2020-08-27
MX2020005515A (es) 2020-09-03
EP3728221B1 (en) 2022-06-01
JP7313354B2 (ja) 2023-07-24
IL275353A (en) 2020-07-30
JP2021506923A (ja) 2021-02-22
BR112020011979A2 (pt) 2020-11-17
US20200331920A1 (en) 2020-10-22
WO2019126081A1 (en) 2019-06-27
CA3085346A1 (en) 2019-06-27
SG11202005700SA (en) 2020-07-29
US11420973B2 (en) 2022-08-23
EA202091483A1 (ru) 2020-10-28
CN111511730B (zh) 2023-07-25
EP3728221A1 (en) 2020-10-28
CN111511730A (zh) 2020-08-07
AU2018392316B2 (en) 2022-05-12
AU2018392316A1 (en) 2020-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2922174T3 (es) Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR
ES2863474T3 (es) Compuestos de indol sustituidos con dimetoxifenilo como inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9
ES2965182T3 (es) Compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo
US11912703B2 (en) 6-azaindole compounds
ES2904676T3 (es) Compuestos de amino indol útiles como inhibidores de TLR
ES2886964T3 (es) Compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo
ES2902504T3 (es) Compuestos de indol sustituidos con piridilo
ES2960411T3 (es) Compuestos de 4-azaindol
ES2932361T3 (es) Compuestos de indol sustituidos útiles como inhibidores de TLR
ES2945435T3 (es) Compuestos de indol sustituidos
ES2921020T3 (es) Compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo
ES2904773T3 (es) Compuestos de diazaindol
ES2927960T3 (es) Compuestos de indol éter sustituidos
ES2965164T3 (es) Compuestos de carbazol sustituidos
ES2963696T3 (es) Compuestos diméricos de indol sustituidos