EA021464B1

EA021464B1 - Производные индол-пиридона, обладающие ингибиторной активностью в отношении киназы 1, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение

Info

Publication number: EA021464B1
Application number: EA201001197A
Authority: EA
Inventors: Стивен Стоукс; Николас Фолопп; Андреа Фиумана; Мартин Драйсдейл; Саймон Бедфорд; Пол Уэбб
Original assignee: Вернэлис (Р&Д) Лтд.
Priority date: 2008-01-22
Filing date: 2009-01-20
Publication date: 2015-06-30
Also published as: JP2011510055A; EP2294065B1; PL2294065T3; US20180244652A1; AU2009207478B2; BRPI0906495B1; US20150099736A1; JP5386508B2; US10696652B2; DK2294065T3; BRPI0906495A8; CA2712959C; BRPI0906495B8; MX2010007525A; CA2712959A1; EA201001197A1; BRPI0906495A2; US20170298043A1; EP2294065A1; US9604975B2

Abstract

Описываются соединения формулы (I), имеющее ингибиторную активность киназы 1 (CHK1) контрольной точки:где R, R, Rи Rкаждый представляет собой водород; Rи Rнезависимо выбирают из водорода, гидрокси, C-Cалкила, фтор-(C-C)-алкила, гидрокси-(C-C)-алкила, C-Cалкокси, фтор-(C-C)-алкокси, гидрокси-(C-C)-алкокси, -N(R)-R, -Alk-N(R)-R, -O-Alk-N(R)-R, -C(=O)OH, карбокси-(C-C)-алкила или -C(=O)-NH-R; Alk представляет собой прямую или разветвленную цепь двухвалентного C-Cалкиленового радикала; Rи Rоба представляют собой водород; X представляет собой прямую цепь двухвалентного C-Cалкиленового радикала, необязательно замещенного по одому или большему количеству атомов углерода с помощью Rи/или R; W выбирают из -С(=О)-N(-R)- или -N(-R)-C(=O)-; Y представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cалкокси или галоген; и Q выбирают из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклогексила или необязательно замещенного 6-членного моноциклического гетероарильного кольца.

Description

Изобретение относится к индолилпиридоновым производным, обладающим ингибиторной активностью касательно киназы 1 (СНК1), для использования указанных соединений в медицине, особенно в отношении лечения рака, через ингибирование аберрантного размножения клетки и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Уровень техники

Многие стандартные противоопухолевые агенты действуют в основном через их способность индуцировать повреждение ДНК, вызывая ингибирование роста опухоли.

Тем не менее, эти агенты вызывают угнетение клеточного цикла посредством индукциии контрольных точек либо в δ-фазе, либо в переходе 02-М.

Угнетение 02 обеспечивает клетке время на репарацию поврежденной ДНК перед вступлением в митоз.

СНК1 и несвязанная серин/треониновая киназа СНК2 играют ключевую роль в угнетении клеточного цикла в переходе 02-М (О'Соппе11 е! а1 ЕМВО 1 (1997) νοί 16 р545-554).

СНК1/2 индуцируют эту контрольную точку посредством фосфорилирования серина в 216 позиции СИС25 фосфатазы, ингибируя удаление двух инактивирующих фосфатов циклин-зависимых киназ (СИКк) ^йепд е! а1 Ыа1иге (1998) νοί 395 р507-510).

Еще один перекрывающийся путь, опосредованный р53, также вызывает угнетение клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК.

Однако р53 мутационным образом инактивируется во многих типах рака, результатом чего является частичный дефицит их способности инициировать реакцию ДНК-репарации. Если активность СНК1 также ингибирована в р53-негативных раках, вся способность к угнетению и репарации ДНК в ответ на повреждение ДНК теряется, приводя к прекращению митоза и усиливая действие ДНК-повреждающих агентов. (Копапак е! а1 Опсодепе (2001) νο1 20 р7453-7463, Випсй апб Еак!тап СИп. Сап. Кек. (1996) νο1 2 р791-797, Теп/ег апб Ргиксйу Сигг. Меб Сйет (2003) νο1 3 р35-46).

Напротив, нормальные клетки будут относительно интактны из-за задержки компетентного р53опосредованного пути угнетения клеточного цикла.

Ингибирование контрольных точек повреждения ДНК, таким образом, сенсибилизирует патологически пролиферирующие клетки к ДНК-повреждающим агентам. Такая сенсибилизация, в свою очередь, как ожидается, увеличит терапевтический индекс таких химиотерапевтических агентов или ионизирующего излучения. (С1агу, И.О. йбиЪйюп οί Сйк ктакек ш а 1еикет1а тοбеί аЪгода1ек ΌΝΆ батаде сйескрο^пΐκ апб р^οтοΐеκ ηιίΙοίΚ са1ак1горйе. Ргос Ат Ακκοс Сапсег Кек (ААСК) 2007, 48: АЪк! 5385).

В связи с этим ожидается, что эффективные ингибиторы СНК1 приведут к соответствующему существенному улучшению эффективности текущих химиотерапевтических режимов, вызывающих повреждение ДНК (8аик\а11е е! а1, 1. Сйшса1 ОптоШду (2001) νο119 р2319-2333).

Многие из предполагаемых ингибиторов СНК1 в настоящее время находятся в Ι фазе клинических испытаний, включая ХЬ-844 (двойной СНК1/СНК2 ингибитор для лечения лимфомы и солидных опухолей), РР 00477736 (Фаза I Исследование РР-00477736 с гемцитабином у больных с распространенными солидными злокачественными опухолями) & ΑΖΌ7762 (Фаза I открытое многоцентровое исследование увеличения дозы, для оценки безопасности переносимости и фармакокинетики ΑΖΌ7762, примененного как единственное внутривенное средство и в комбинации с еженедельной стандартной дозой гемцитабина у больных с распространенными солидными злокачественными опухолями).

Таким образом, остается актуальной медицинская потребность в низкомолекулярных ингибиторах СНК1 с фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, делающими их подходящими для использования в качестве фармацевтических агентов.

Объектом настоящего изобретения является обеспечение таких фармацевтических агентов и способов лечения.

Как было показано, определенные производные индолил-пиридона проявляют эффективность как ингибиторы СНК1.

Сущность изобретения

Изобретение относится к классу замещенных индолилпиридоновых соединений, полезных в качестве СНК1 ингибиторов, например, для лечения рака. Ядро индолилпиридоновой модели, с замещением по пиридоновой части с помощью замещенной пиразолиламидо-связанной группы, представляет собой принцип, характеризующий особенности соединений, с которыми связано изобретение.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

- 1 021464

где Κι, К₂, К₅ и Кб, независимо выбирают из водорода, гидрокси, метила, трифторметила, гидроксиметила, метокси, трифторометокси, метиламино и диметиламино;

К₃ и К4, независимо выбирают из водорода, гидрокси, С₁-С₃ алкила, фтор-(С1-С₃)-алкила, гидрокси(С1-С₃)-алкила, С₁-С₃ алкокси, фтор-(С₁-С₃)-алкокси, гидрокси-(С₁-С₃)-алкокси, -Ν(Κ₁₁)-Κ₁₂, -Α^-Ν(Κ_η)К₁₂, -Ο-Α^-Ν(Κ_η)-Κ₁₂, -С(=О)ОН, карбокси-(С₁-С₃)-алкила или -С(=О)-ХН-К₁₃;

А1к представляет собой прямую или разветвленную цепь двухвалентного С₁ -С₆ алкиленового радикала;

К₇ и К₈ независимо выбирают из водорода, гидрокси или С₁-С₃ алкокси;

X представляет собой прямую цепь двухвалентного С₁-С₃ алкиленового радикала, необязательно замещенного по одому или большему количеству атомов углерода с помощью К₉ и/или К₁₀;

К₉ и К₁₀ независимо выбирают из метила, гидрокси или фтора;

К₁₁ представляет собой водород, С₁-С₃ алкил или фтор-(С₁-С₃)-алкил и

К₁₂ представляет собой С₁-С₃ алкил или гидрокси-(С₁-С₆)-алкил, любой из которых может быть необязательно замещен на алкильную часть с помощью фенила, С₁-С₃ алкокси-(С₁-С₃)-алкила, галоген-(С₁С₄)-алкила, С₃-С₆ циклоалкила, метилсульфонил-(С₁-С₃)-алкила или -Ν(Κ₁₈)-Κ₁₉;

К₁₃ представляет собой водород, С₁-С₃ алкил, фтор-(С₁-С₃)-алкил или радикал формулы -Α11<-Ν(Κ,₄)^К15^;

К₁₄ и К₁₅ независимо выбирают из водорода, С₁-С₃ алкила или фтор-(С₁-С₃)-алкила; или

К₁₁ и К₁₂ или К₁₄ и К₁₅, вместе с атомом азота, к которому они соответственно присоединены, образуют необязательно замещенное, от 4- до 6-членное, моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более, чем три дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

выбирают из -ϋ(=Ο)-Ν(-Κι₆)- или -Х(-К₁₇)-С(=О)-;

К₁₆ или К₁₁ выбирают из водорода, С₁-С₃ алкила или фтор-(С₁-С₃)-алкила;

К₁₈ и К₁₉ выбирают из водорода, С₁-С₃ алкила или фтор-(С₁-С₃)-алкила или К₁₈ и К₁₉ вместе с атомом азота, к которому они соответственно присоединены, образуют необязательно замещенное, от 4- до 6членное, моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более, чем три дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

Υ представляет собой водород, С₁-С₃ алкил, С₁-С₃ алкокси или галоген; и выбирают из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклогексила или необязательно замещенного 6-членного моноциклического гетероарильного кольца.

Активные соединения формулы (I) представляют собой ингибиторы СНК1 и являются полезными для лечения, предупреждения и подавления пролиферативного заболевания, такого как рак в комбинации с радиотерапией или химиотерапией.

В соответствии с дальнейшим воплощением настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата для увеличения терапевтического эффекта от радиоционной или химиотерапии при лечения рака.

В соответствии с дальнейшим воплощением настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с дальнейшим воплощением настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Т ерминология

Как используют в настоящем описании, термин (С_а-С_Ь)алкил, где а и Ь являются целыми числами, относится к прямой или разветвленной цепи алкильного радикала, имеющего от а до Ь атомов углерода. Таким образом, когда а равен 1 и Ь равен 6, например, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Как используют в настоящем описании, термин двухвалентный (С_а-С_Ь)алкиленовый радикал, где а и Ь являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей от а до Ь атомов углерода и две ненасыщенные валентности, такие как -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, СН₂СН(СН₃)СН₂-и -СН₂С(СН₃)₂СН₂-. Во избежании неясности, должно быть понятно, что двухвалентная разветвленная цепь (С_а-С_Ь)алкиленового радикала включает те, в которых один из атомов углерода углеводородной цепи представляет собой углеродное кольцо циклоалкильного кольца (то есть представляет

- 2 021464 собой спироцентр), такие как те, чтд представлены в формуле (II) <>

Как используют в настоящем описании, термин фтор-(С_а-С_Ь)-алкил, где а и Ь являются целыми числами, относится к прямой или разветвленной цепи алкильного радикала, имеющего от а до Ь атомов углерода, замещенных с помощью одного или большего числа атомов фтора. Термин включает, например, фторметил, дифторметил и трифторметил.

Как используют в настоящем описании, термин циклоалкил относится к насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему от 3-8 атомов углерода и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Как используют в настоящем описании, термин карбоциклический относится к моно- или бициклическому радикалу, в котором все атомы кольца предсталяют собой атом углерода и включает моноциклические арильные, циклоалкильные и циклоалкенильные радикалы, при условии, что ни одно присутствующее кольцо не имеет более чем 8 кольцевых членов. Карбоциклическая группа включает моно-мостиковую или мультимостиковую циклическую алкильную группу.

Как используют в настоящем описании, термин арил относится к моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу. Иллюстрацией таких радикалов являются фенил, бифенил и нафтил.

Как используют в настоящем описании, термин гетероарил относится к моно-, би-или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или большее число гетероатомов, выбранных из 8, N и О. Иллюстрацией таких радикалов являются тиенил, бензтиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензтиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензтриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил.

Как используют в настоящем описании, неограниченный термин гетероциклил или гетероциклический включает термин гетероарил, как определено выше, и, в частности, относится к моно-, би- или три-циклическому неароматическому радикалу, содержащему один или большее число гетероатомов, выбранных из 8, N и О, в группе, состоящей из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или большее число таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом и с моно-, би- или трициклическим неароматическим радикалом, содержащим один или большее число гетероатомов, выбранных из 8, N и О, который является мономостиковым или мультимостиковым. Иллюстрацией таких радикалов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидо и сукцинимидо группы.

Если иное не определено в контексте, в котором он встречается, термин замещенный, как используют в любой части настоящего описания, означает замещенный с помощью по крайней мере одного заместителя, например, выбранного из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆)алкила, меркапто, меркапто(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкилтио, галогена (включая фтор и хлор), трифторметила, трифторометокси, нитро, нитрила (-ΟΝ), оксо, фенила, -СООН, -СООК^А, -СОК^А, -8Θ2Κ^Α -ί'ΌΝΗ2.

' ' ' 8Θ₂ΝΚ^ΑΚ^Β, -ΝΗ2, -ΝΗΚ^Α, -ΝΚ^ΑΚ^Β, -ΘΟΘΝΗ2, -ΘίΌΝΙ ΙΗ^Α ,

ΝΗ8Θ₂ΘΚ^Α, -ΝΚ^Β8Θ2ΘΚ^Α, -ΝΗ^ΝΗ2, -ΝΗΤΌΝΙΙ,

-8Θ₂ΝΗ₂, ^ΘΝΗΚ^Α, -8Θ₂ΝΗΚ^Α, ^ΘΝΚ^ΑΚ^Β,

-ΘСΘNΚ^ΑΚ^Β

-NΗСΘΚ^Α, -ΝΗ^Θ^

-ΝΚ^ΘΘ^.

-NΗСΘNΗΚ^Β, -ΝΚΆΌΝΗΚ¹) -ΝΙΙΟΘΝΚΊΚ или -ΝΚΉΘΝΚ^αΚ^β, где Κ^Α и Κ^Β независимо представляют собой (С₁ -С₆)алкильную группу или Κ^Α и Κ^Β, когда присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать циклическое аминовое кольцо, такое как морфолиниловое, пиперидиниловое или пиперазиниловое кольцо. Необязательный заместитель или заместитель может быть одним из вышеупомянутого заместителя группы.

Как используют в настоящем описании, термин соль включает основно-аддитивные, кислотноаддитивные и четвертичные соли. Соединения по изобретению, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включая фармацевтически или ветеринарно-приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния, с органическими основаниями, например Ν-этилпиперидином, дибензиламином и им подобными. Эти соединения (I), которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически или ветеринарно-приемлемые соли с неорганическими кислотами, например с гидрогалоидными кислотами, такими как соляная или бромистоводородная кислоты, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и им подобные и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, оксиянтарной, салициловой, лимонной, метансульфоновой и п-толуолсульфоновой кислотами и им подобные.

Для просмотра подходящих солей, см. ИапДЬоок οί Рйагтасеийса1 8аЙ8: Ргорегйек, 8е1есйои, апД Ике Ьу 81аЫ апД ХУсгтШН (ХУПсу-УСН, АсиФеим, Сегтапу, 2002).

Соединения по изобретению, как ожидают, выделяют в виде гидратов и сольватов. Термин соль- 3 021464 ват, как используют в настоящем описании, описывает молекулярный комплекс, включающий соединение по изобретению и стехиометрическое количество одного или большего числа фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанол. Термин гидрат применяют, когда указанный растворитель является водой. Любую ссылку в настоящем описании на соединение формулы® понимают как включающую такие гидраты и сольваты.

Соединения, с которыми изобретение связано, могут существовать в одной или большем количестве стереоизомерных форм, поскольку присутствие асиммеричных атомов или ратационных ограничений может существовать как ряд стереоизомеров с К или δ стереохимией по каждому хиральному центру или как атропизомеры с К или δ стереохимией на каждой хиральной оси. Изобретение включает все такие энантиомеры и диастереомеры и их смеси.

Так называемые пролекарства соединений формулы (I) находятся также в границах изобретения. Таким образом, определенные производные соединений формулы (I), которые могут иметь небольшую или не иметь фармакологическую активность, сами, когда их вводят в организм или на местно, могут быть превращены в соединения формулы (I), имеющие требуемую активность, например, с помощью гидролизного расщепления. Такие производные относятся к пролекарствам. Дальнейшая информация на применение пролекарств может быть найдена в Рто-бтидк а8 Νονοί БсИусгу δу8ΐет8, Уо1. 14, Λί',’δ δутρο8^ит δοποδ (Т. ШдисЫ апб δΙοΙΙα) апб ВюгсусгыЫс Сатеге ίη Бгид Бе81дп, Регдатоп Рге88, 1987 (ей. Е. В. КосНе, Атепсап РЬагтасеийса1 Аккоаабоп).

Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть произведены с помощью замещения подходящих функциональностей, присутствующих в соединениях формулы (I) с определенными остатками, известными среднему специалисту как прочасти как описано, например, в Бечдп о! Ргобтидк Ьу Н. Випбдаагб (ЕЕеззег, 1985).

Также включенными в границы изобретения являются метаболиты соединений формулы (I), которые представляют собой соединения, образованные ш νί\Ό при введении лекарства. Некоторые примеры метаболитов включают:

(ί) соединение формулы (I) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное (-СНз -СН2ОН):

(ίί) соединение формулы (I) содержит алкоксигруппу, его гидроксипроизводное (-ОК -ОН), (ίίί) соединение формулы (I) содержит третичную аминогруппу, его вторичное аминопроизводное (-ΝΚ¹Κ² -ΝΉ^ или -ΝΙ ΙΗ'ί (ίν) соединение формулы (I) содержит вторичную аминогруппу, его первичное производноео (-ΝΙ1К¹ -ΝΉ₂), (ν) соединение формулы (I) содержит фенильный остаток, его фенольное производное (-РН -РНОН) и (νί) соединение формулы (I) содержит амидную группу, производное в виде карбоновой кислоты (-СОИН₂ СООН).

Переменные заместители, присутствующие в соединениях (I), будут описаны в дальнейшем. Из последующего описания понятно, что любой раскрытый заместитель или класс заместителей может присутствовать в любой комбинации с любым другим раскрытым классом заместителей. Конкретные примеры переменных заместителей включают те, которые присутствуют в соединениях по примерам в настоящем описании.

Группы К₁ К₂, К₅ и Кб.

К₁, К₂, К₅ и Кб независимо выбирают из водорода или небольших заместителей, таких как гидрокси, метил, трифторметил, гидроксиметил, метокси, трифторометокси, метиламино и диметиламино. В настоящее время предпочтительно каждый К₁, К₂, К₅ и К₆ представляет собой водород.

Группы К₃ и К₄.

К₃ и К₄ представляют собой водород, гидрокси, С₁-С₃ алкил, фтор-(С₁-С₃)-алкил, гидрокси-(С₁-С₃)алкил, С₁-С₃ алкокси, фтор-(С₁-С₃)-алкокси, гидрокси-(С₁-С₃)-алкокси, -Ν(Κ₁₁)-Κ₁₂, -А1к-^К_П)-К₁₂, -ОА1к-К(К_П)-К₁₂, -С(=О)ОН, карбокси-(С₁-С₃)-алкил или -С(=О)-NН-К₁₃.

В некоторых воплощениях изобретения, один из К₃ и К₄ представляет собой водород и другой выбирают из -Ν(Κ₁₁)-Κ₁₂, -А1к-^К_П)-К₁₂ и -О-А1к-К(К_П)-К₁₂, в особенности последние два. В настоящее время предпочтительно то, что К₄ является водородом. К_п и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать необязательно замещенное, от 4- до 6-членное, моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более чем три дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Предпочтительные структуры включают те, где Кп и К;₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное с помощью С₁-С₃ алкила, гидрокси-(С;С₃)-алкила, фтора или гидрокси. Особенно предпочтительными являются те соединения, где К_п и К₁₂вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-гидроксиазетидин-3-ил, пирролидин1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-фторпиперидин-4-ил, 1-гидроксипиперидин-4-ил, 1-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил или 1-метилпиперазин-4-ил. В этих под- 4 021464 классах А1к может быть, например Οι-Ο₆ алкиленом, предпочтительно метиленом или этиленом. В этих подклассах А1к может быть, например -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН(СН₃)СН₂- или двухвалентной разветвленной цепью алкиленового радикала -СН₂С(СН₃)₂СН₂- или формулы (II) у/ж <>

В других воплощениях изобретения, один из К₃ и К₄ представляет собой водород и другой выбирают из -Ν(Κ₁₁)-Κ₁₂, -А1к-Ы(К₁₁)-К₁₂ и -О-А1к-М(К_п)-К₁₂, в особенности последние два, где К₁₁ и К₁₂ независимо выбирают из С₁-С₃ алкила, например метила и этила или К₁₁ представляет собой С₁-С₃ алкил, например метил или этил и К₁₂ представляет собой -Ν(Κ₁₈)-Κ₁₉, где К₁₈ и К₁₉ независимо выбирают из С₁-С₃алкила, например метила и этила. В этих подклассах также А1к может быть, например -СН2-, -СН2СН2-, СН2СН2СН2- или -СН2СН(СН3)СН2- или предпочтительно двухвалентной разветвленной цепью алкиленового радикала -СН₂С(СН₃)₂СН₂- или формулы (II) ^(||)

В других воплощениях изобретения, один из К₃ и К₄ представляет собой водород и другой выбирают из -Ν(Κ₁₁)-Κ₁₂, -А1к-^К.ц)-К.12 или -О-А1к^(К.ц)-К.12, где К₁₁ представляет собой водород или С₁-С₃алкил, особенно метил или этил и К₁₂ представляет собой гидрокси-(С₁-С_б)-алкил, такие как 2гидроксиэтил. В этих подклассах также А1к может быть, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -СН2СН(СН3)СН2- или предпочтительно двухвалентной разветвленной цепью алкиленового радикала -СН₂С(СН₃)₂СН₂- или формулы (II)

ГруппаΥ.

Υ представляет собой водород, С₁-С₃ алкил, С₁-С₃ алкокси или галоген. Настоящее время предпочтительно то, что Υ представляет собой водород, метил, метокси или галоген. Особенно предпочтительными являются те соединения, где Υ представляет собой водород или метил.

Группа выбирают из -0(=0)-Ν(-Κ.₁₆)- или -^-^7)-0(=0)-. К₁₆ и К₁₇ выбирают из водорода С₁-С₃ алкила, такие как метил и фтор-(С₁-С₃)-алкил, такие как трифторметил. Предпочтительные структуры включают те, где представляет собой -0(=0)-ΝΠ- (то есть где атом азота связан с пиразольным кольцом или ΝΠ-0(=0) то есть, где карбонильная группа связана с пиразольным кольцом), особенно последним.

Радикалы К₇ и К₈.

К₇ и К₈ независимо выбирают из водорода, гидрокси или С₁-С₃ алкокси. Предпочтительные структуры включают те, где К₇ и К₈ независимо выбирают из водорода, гидрокси или метокси. Особенно предпочтительными случаями являются те, где один или оба К₇ и К₈ является/являются водородом.

Двухвалентный радикал X.

X представляет собой прямую цепь двухвалентного С₁-С₃ алкиленового радикала, необязательно замещенного одним или большим количеством атомов углерода с помощью К₉ и/или К.₁₀. И₉ и К.₁₀ независимо выбирают из метила, гидрокси или фтора. В настоящее время предпочтительным является то, что оба К₉ и К.₁₀, когда присутсвуют, представляют собой метил. Например, X может быть -СН₂-, -СН(СН₃)или -С(СН₃)₂-.

Группа р.

Р выбирают из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклогексила или необязательно замещенного 6-членного моноциклического гетероарильного кольца.

В подклассе соединений, с которыми изобретение связано, р представляет собой незамещенный или замещенный фенил. Незамещенный фенил в настоящее время является предпочтительным, но когда присутствуют заместители, фенильное кольцо может быть замещено на не более чем два заместетеля, независимо выбранных из С₁-С₃ алкила, галоген-(С₁-С₃)алкила, С₁-С₃ алкокси, галогена или циано. Предпочтительными заместителями являются метил, трифторметил, метокси, фтор, хлор или циано. Предпочтительные структуры включают те, где Р представляет собой 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-циано-фенил, 4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 3,5дифторфенил или 3-фтор-4-метилфенил.

В другом подклассе соединений, с которыми изобретение связано, Р представляет собой необязательно замещенный циклогексил.

В еще другом подклассе соединений, с которыми изобретение связано, р представляет собой необязательно замещенное 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, предпочтительно пиридил, особенно пирид-3-ил или пирид-4-ил.

В настоящее время предпочтительным является то, что Р представляет собой фенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4дифторфенил или 3,5-дифторфенил, особенно фенил, 4-метилфенил или 4-хлорфенил.

- 5 021464

В настоящее время в предпочтительном подклассе соединений формулы (I) изобретения каждый Κι, К₂, Кд, Κ₅, Κ₆, Κ₇ и представляет собой водород; Υ представляет собой водород или метил; представляет собой -ΝΗ-Ο(=Θ)- где карбонильная группа связана с пиразольным кольцом; К₃ представляет собой -Ν(Κ₁₁)-Κ₁₂, -Λ1Κ-Ν(Κ||)-Κ|₂ или -Θ-Ά1Τ-Ν(Κ₁₁)-Κ₁₂; К₁₁ и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное, от 5- до 6-членное, моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более чем три дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Или К₁₁ и К₁₂ независимо выбирают из метила и этила; А1к представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂С(СН₃)₂СН₂-; X представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-; и О представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или двух заместителей, выбранных из С₁-С₃ алкила, фтор-(С₁-С₃)алкила, С₁-С₃ алкокси, фтор-(С₁-С₃)алкокси, галогена и циано. В этом предпочтительном подклассе, К₁₁ и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперидиновое, морфолиновое или пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное с помощью С₁-С₃ алкила или фтора. Кроме того, в этом предпочтительном подклассе О может быть незамещенным фенилом.

Конкретные соединения по изобретению включают соединения по примерам в настоящем описании и их фармацевтически приемлемые соли.

Применение

Настоящее изобретение может быть использовано в отношении человека или подопытного животного, предпочтительнее млекопитающего, более предпочтительно человека.

Используемый здесь термин лечение включает профилактическое лечение.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде монотерапии в лечении рака и аутоиммунных расстройств, таких как отторжение пересаженного органа, волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и остеоартроз.

Тем не менее, как объяснялось выше в разделе уровень техники, главная ценность ингибиторов СНК1, заключается в их способности улучшать эффективность современных химиотерапевтических режимов и лучевой терапии, вызывающих повреждение ДНК, при лечении рака.

Соединение формулы (I), таким образом, предпочтительно используется в комбинации для лечения рака с лучевой терапией или одним или более цитотоксическими или цитостатическими препаратами, или препаратами, которые вызывают цитотоксичность или цитостаз.

Соединение по изобретению и этот другой компонент могут быть в одном и том же фармацевтическом препарате или в отдельных препаратах для введения одновременно или последовательно.

Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств, радиотерапевтических агентов и других активных и вспомогательных средств приведены ниже.

(ί) Алкилирующие вещества.

(ίί) Производные азотистого иприта, такие как

Мехлорэтамин

Мелфалан (ίίί) Производные нитрозомочевины, такие как Кармустин (ВС№,')

Ломустин (СС1Чи)

Семустин (теЛукССЫи) (ίν) Производные этиленимина/метил-меламина, такие как

(ν) Алкил-сульфонаты, такие как бусульфан. (νί) Триазины, такие как дакарбазин (ΌΤΚ’). (νίί) Антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, такие как

(νίίί) Аналоги пиримидина, такие как

- 6 021464

(ΐχ) Аналоги пурина, такие как

Эртирогидроксинонил-аденин (ΕΗΝΑ) Флударабина фосфат (х) Ингибиторы топоизомеразы 1 типа, такие как

(χι) Модификаторы биологического ответа, такие как О-С8Р и ОМ-С8Р.

(χίί) Дифференцирующие вещества, такие как производные ретиноевой кислоты. (χίίί) Гормоны и антагонисты.

(χίν) Адренокортикостероиды/антагонисты, такие как

(χν) Прогестины, такие как

(χνί) Эстрогены такие как Диэтилстилбестрол Этикнл эстрадиол /эквиваленты (χνίί) Антиэстрогены, такие как тамоксифен. (χνίίί) Андрогены, такие как Тестостерона пропионат Флуоксиместерон/эквиваленты (χίχ) Антиандрогены, такие как Флутимид

Аналоги гонадотропин-либерина

Г Лейпролид (хх) Нестероидные антиандрогены.

(χχί) Природные вещества.

(χχΐΐ) Антимитотические препараты.

(χχΐΐΐ) Таксаны, такие как

- 7 021464 (χχίν) Эпиподофилотоксины, такие как этопозид или тенипозид. (χχν) Антибиотики, такие как

(χχνί) Ферменты, такие как Ь-аспарагиназа и Ь-аргиназа. (χχνίί) Радиосенсибилизаторы, такие как

5-бромдезоксиуредин 5 -йодцезокоиуредин Бромдезоксицитидин Дисметилмизонидазол ~ ' ......... '

(χχνίίί) Координационные комплексы платины, такие как

(χχίχ) Замещенные препараты мочевины, такие как гидроксимочевина.

(ххх) Производные метигидразина, такие как Ν-метилпиразин (ΜΙΗ) и прокарбазин. (χχχί) Адренокортикальный супрессор митокан (ο,ρ'-ΌΌΌ) аминоглутетимид.

(χχχίί) Цитокины, такие как интерферон (α, β, γ) и интерлейкин-2.

(χχχίίί) Вещества усиливающие фотосинтез, такие как

- 8 021464 (χχχίν) Лучевая терапия, такая как

Следует понимать, что конкретный уровень дозирования для каждого отдельно взятого пациента будет зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, лекарственное взаимодействие, а также этиологию и тяжесть конкретного заболевания, подверженного терапии.

Как правило, достаточная доза соединений для перорального приема обычно будет в диапазоне от 0,1 до 3000 мг, один, два или три раза в день или эквивалентное суточное количество, введенное посредством инфузии или других путей введения.

Тем не менее, оптимальные уровни дозирования и частота дозирования будут определены клиническими испытаниями, как принято в данной специальности.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены для введения любым путем, соответствующим их фармакокинетическим свойствам.

Препараты, назначаемые перорально, могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, жидких и гелевых препаратов, таких как пероральные, предназначенные для местного применения или стерильные парентеральные растворы или суспензии.

Таблетки и капсулы для перорального приема могут быть в форме однократной дозы и могут содержать обычные наполнители, такие как вяжущие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант или поливинил-пирролидон, наполнители, например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин, смазывающее вещество для изготовления таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или силикагель, разрыхлитель, например картофельный крахмал или приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурил сульфат натрия.

Таблетки могут быть покрыты в соответствии с методами, которые хорошо известны в обычной фармацевтической практике.

Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед приготовлением.

Такие жидкие препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, например сорбитол, сироп, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, пищевые жиры гидрогенизированные желатином, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик, неводные носители (которые могут включать пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этанол, консерванты, например, метил или пропил р-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и по необходимости обычные ароматизаторы и красители.

Для местного назначения на кожу лекарственный препарат может быть в виде крема, лосьона или мази.

Препараты в виде крема или мази, которые могут быть использованы для лекарственного средства, являются обычными препаратами, известными в специальности, например, как описанные в стандартных книгах по фармацевтике, таких как Британская Фармакопея.

Активное вещество также может быть назначено парентерально в стерильной среде.

В зависимости от носителя и используемой концентрации, лекарство может быть или суспендировано или растворено в этом носителе.

Предпочтительно, вспомогательные лекарственные вещества, такие как местный анестетик, стабилизатор или буферные агенты могут быть растворены в этом носителе.

Существуют разнообразные синтетические методы для производства соединений (I) по настоящему изобретению, но все они основаны на известных химических принципах, знакомых специалисту в области синтетической органической химии.

Таким образом, соединения по формуле (I) могут быть синтезированы согласно методикам, описанным в обычной литературе и хорошо известны среднему специалисту в данной области.

Типичными литературными источниками являются Абсапсеб огдашс сНстМгу. 4*Εάίΐίοη (νίίον). ί МагсЬ, СотргеЬепзКе Огдашс ТгапзЕогтабоп, 2^ηά Εάίΐίοη (^беу), КС. Ьагоск, НапбЪоок οί Не1егосусЬс СЪет181гу, 2^ηά Еб1(1оп (Регдатоп), А.К Ка1г11х.ку), обзоры статей, такие как в §уп1Ье818, Асс. СЬет. Кез., СЬет. Κον, или первичные литературные источники, обнаруживаемые стандартным поиском

- 9 021464 литературы в компьютерных сетях или из вторичных источников, таких как СЬешюа1 ЛЬЧгас® или ВеПбЯет.

Такие литературные способы включают приведенные здесь подготовительные примеры и методы, аналогичные им.

Примеры способов, известных в области органической химии в общем, посредством которых соединения по настоящему изобретению могут быть получены, включены в следующие схемы реакций и методики.

- 10 021464

- 11 021464

Схема 6

- 13 021464

- 14 021464

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют получение конкретных соединений по изобретению и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-бензил-1Нпиразол-4-ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с направлением, обозначенным на схеме 1.

Стадия 1. Получение 5-иод-6-(2-триметилсиланилэтокси)никотиновой кислоты метилового эфира (1а).

6-Гидрокси-5-иодоникотиновой кислоты метиловый эфир (2.0 г, 7.17 ммоль) перемешивают в безводном 1,2-диметоксиэтане (60 мл), при температуре окружающей среды, с фторидом калия (4.17 г, 71.7 ммоль). 2-(Триметилсилил)этоксиметилхлорид (1.20 г, 1.27 мл, 7.17 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промывают метанолом (2x25 мл). Фильтрат и промывки объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана и объединенные дихлорметановые слои сушат (№₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на §Ю₂, элюируя вначале смесью 20% этилацетат/гексан и затем 66% этилацетат / гексан, чтобы вначале получить нежелательное замещенное кислородом соединение и затем требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 2.28 г, 78%.

Стадия 2. Получение 2-[5-метоксикарбонил-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1Ъ).

Промежуточное соединение (1а), 5-иод-6-(2-триметилсиланилэтокси)-никотиновой кислоты метиловый эфир (1.14 г, 2.79 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил) индол-2-бороновую кислоту (1.09 г, 4.18 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия(11) (0.1 г, 0.143 ммоль), ацетат калия (0.82 г, 8.37 ммоль) и безводный Ν,Ν-диметилформамид (15 мл) объединяют в пробирку для микроволнового облучения объемом 20 мл. Содержимое пробирки дегазируют и затем нагревают при температуре 60°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана и объединенные дихлорметановые слои сушат (№₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на §Ю₂, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан, чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде масла 1.39 г, 100%.

Стадия 3. Получение 2-[5-карбокси-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1с).

Промежуточное соединение (1Ъ), 2-[5-метоксикарбонил-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2.88 г, 5.78 ммоль) перемешивают в смеси терагидрофурана (40 мл) и воды (20 мл). Добавляют гидроксид лития (0.469 г, 11.2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток помещают в воду и значение рН доводят до 5 путем осторожного добавления 2М водного раствора соляной кислоты. Указанный водный раствор экстрагируют дихлорметаном (х3) и объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (№₂8О₄) и концентрируют в вакууме, чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета 2.30 г, 85%.

Стадия 4. Получение 2-[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-илкарбамоил)-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1б).

Промежуточное соединение (1с), 2-[5-карбокси-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (300 мг, 0.62 ммоль), гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)^-этилкарбодиимида (357 мг, 1.86 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (251 мг, 1.86 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (320 мг, 0.431 мл, 2.48 ммоль), 1-бензил-1Нпиразол-4-иламин (322 мг, 1.86 ммоль) и тетрагидрофуран (12 мл) объединяют в пробирку для микроволнового облучения объемом 20 мл. Содержимое пробирки нагревают при температуре 90°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют до- 15 021464 полнительной порцией дихлорметана и объединенные дихлорметановые слои сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан и затем 2% метанол/дихлорметан, чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества, 315 мг, 80%.

Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения: 5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)амида.

Промежуточное соединение (Ы), 2-[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-илкарбамоил)-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (315 мг, 0.492 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляют 1,2-диаминоэтан (89 мг, 98 мкл, 1.48 ммоль), а затем 1.0М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2.46 мл, 2.46 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана и объединенные дихлорметановые слои промывают водой (х3) сушат (Να₂8Ο₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью дихлорметан - 8% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить твердое вещество. Указанное твердое вещество растирают в порошок с диэтиловым эфиром, чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета, 41 мг, 20%.

ЬС/Μδ: КТ = 2.33 мин (270 нм), м/е = 410, 411 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).

¹Н ЯМР (ά₆ ΌΜδΟ): δ 5.33 (с, 2Н), 6.97-7.01 (м, 1Н), 7.07-7.11 (м, 1Н), 7.24-7.38 (м, 6Н), 7.49 (д, 1Н), 7.55 (д, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.11 (д, 1Н), 8.56 (д, 1Н), 10.30 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 12.30 (с, 1Н).

Пример 2. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид.

Стадия 1. Получение 4-нитро-1Н-пиразола (1е).

Пиразол (16 г, 235 ммоль) добавляют порциями к серной кислоте 98%, (100 мл), поддерживая температуру ниже 40°С. К указанному раствору добавляют азотную кислоту 70%, (16 мл), поддерживая температуру ниже 55°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при температуре 55°С в течение 3 ч и затем охлаждают до температуры 0°С, перед осторожным добавлением к смеси воды со льдом (400 мл) при перемешивании. Указанную смесь нейтрализуют путем осторожного добавления 50% водного раствора гидроксида натрия, используя внешнее охлаждение и эффективное перемешивание. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (3х300 мл) и объединенные экстракты промывают рассолом (2х250 мл), сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе твердое вещество белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки, 24.74 г, 93%.

Стадия 2. Получение 1-(4-метоксибензил)-4-нитро-1Н-пиразола.

4-Нитро-1Н-пиразол (565 мг, 5 ммоль) перемешивают в ацетонитриле (15 мл) с карбонатом калия (829 мг, 6 ммоль) в течение 5 мин и затем добавляют 4-метоксибензилхлорид (861 мг, 0.746 мл, 5.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем распределяют между этилацетатом и 2М водным раствором соляной кислоты. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан и затем 50% этилацетат/дихлорметан, чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде масла, 1.08 г, 93%.

Стадия 3. Получение 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-иламина.

1-(4-Метоксибензил)-4-нитро-1Н-пиразол (240 мг, 1.03 ммоль) перемешивают в этаноле (10 мл) и колбу вакуумируют и затем продувают азотом. Добавляют платину, сульфидированную, 5 вес.% на угле, восстановленным, сухим (10 мг, каталитическое количество) и после двух циклов вакуум/Н₂ для замещения азота внутри колбы водородом, смесь встряхивают в течение 18 ч при обычном давлении водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе масло красного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки, 168 мг,

- 16 021464

81%.

Стадия 4. Получение 2-[5-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-илкарбамоил]-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 4, используя промежуточное соединение (1с) и 1-(4-метоксибензил)-1Нпиразол-4-иламин.

После обычной обработки водного раствора полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью гексан - 50% этилацетат/гексан. Это дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества виде розового цвета 180 мг, 50%.

Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения: 5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты [ 1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] амид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 5 с 2-[5-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-илкарбамоил]-2-оксо-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром.

После обычной обработки водного раствора, полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίθ₂, элюируя смесью 50% этилацетат/дихлорметан и затем 5% метанол/дихлорметан, чтобы получить твердое вещество, которое затем очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9, чтобы получить указанное в заголовке твердое вещество желтого цвета 40 мг, 36%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 2.29 мин (270 нм), м/е = 440 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (бе ΌΜδΟ): δ 3.75 (с, 3Н), 5.25 (с, 2Н), 6.91-6.95 (м, 2Н), 6.98-7.03 (м, 1Н), 7.09-7.13 (м, 1Н), 7.23-7.28 (м, 3Н), 7.51 (д, 1Н), 7.56 (д, 1Н), 7.6 (д, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.12 (д, 1Н), 8.57 (д, 1Н), 10.3 (с, 1Н), 11.51 (широкий с, 1Н), 12.5 (широкий с, 1Н).

Пример 3. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(2-метилбензил) -1 Н-пиразол-4-ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с направлением, обозначенным на схеме 2.

Стадия 1. Получение 1Н-пиразол-4-иламина (2ί).

Промежуточное соединение (1е), 4-нитро-1Н-пиразол (2.8 г, 24.8 ммоль), перемешивают в этаноле (200 мл) и колбу вакуумируют и затем продувают азотом. Добавляют палладий, 10 вес.% на активированном угле (300 мг, каталитическое количество) и после двух циклов вакуум / Н₂ для замещения азота внутри колбы водородом, смесь встряхивают в течение 18 ч при обычном давлении водорода (1 атм). Добавляют палладий, 10 вес.% на активированном угле (300 мг) и после следующих двух циклов вакуум/ Н2 для замещения азота внутри колбы водородом, смесь встряхивают в течение еще 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промывают этанолом (2x50 мл). Объединенные промывки и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток растирают в порошок с этилацетатом, чтобы получить на выходе твердое вещество светло-розового цвета, 1.48 г, 72%, позже полученный фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе другую партию достаточно чистого продукта, 0.54 г, 26%, в виде твердого вещества темно-розового цвета.

Стадия 2. Получение 2-[2-оксо-5-(1Н-пиразол-4-илкарбамоил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2б).

К раствору промежуточного соединения (1с), 2-[5-карбокси-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру, (3 г, 6.2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют промежуточное соединение (2ί), 1Н-пиразол-4-иламин (0.62 г, 7.46 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (1.09 г, 8.07 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2.4 г, 3.24 мл, 18.6 ммоль) и гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (1.55 г, 8.07 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 2 ч. Затем ее охлаждают и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбонатом натрия. Этилацетатный слой отделяют и промывают рассолом, сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью гексан - 66% этилацетат / гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета, 1.36 г, 40%.

Стадия 3. 2-[5-[1 -(2-Метилбензил)-1 Н-пиразол-4-илкарбамоил] -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2е).

Промежуточное соединение (2б), 2-[2-оксо-5-(1Н-пиразол-4-илкарбамоил)-1-(2-триметилсиланил- 17 021464 этоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (50 мг, 0.091 ммоль), С§₂СО₃ (45 мг, 0.136 ммоль) и бромид 2-метилбензила (21 мг, 15 мкл, 0.11 ммоль) перемешивают в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Неорганику отделяют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ίΟ₂, элюируя смесью гексан - 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества, 55 мг, 93%.

Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения.

5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(2-метилбензил)-1Нпиразол-4-ил]амид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 5, используя промежуточное соединение (2е), 2-[5-[1-(2-метилбензил)-1Нпиразол-4-илкарбамоил]-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. После обычной обработки водного раствора, полученный сырой продукт очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом. Это дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 30 мг, 84%.

ЬС/М8: КТ = 2.41 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (ά₆ ΌΜ8Ο): δ 2.29 (с, 3Н), 5.33 (с, 2Н), 6.98 (широкий т, 2Н), 7.08 (широкий т, 1Н), 7.17 (м, 4Н), 7.29 (с, 1Н), 7.47 (д, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.69 (широкий с, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.12 (широкий с, 1Н), 8.74 широкий м, 1Н), 10.50 (широкий с, 1Н), 11.57 (широкий с, 1Н).

Пример 4. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3-метилбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 2, следуя методикам, аналогичным методикам получения соединений, представленным в примере 3.

ЬС/М8: КТ = 2.41 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (04 МеОП): δ 2.30 (с, 3Н), 5.28 (с, 2Н), 7.05 (м, 5Н), 7.15 (с, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.42 (д, 1Н),

7.54 (т, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 8.07 (м, 2Н), 8.61 (д, 1Н), Ν№ не отмечен.

Пример 5. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

ЬС/М8: КТ =2.31 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ОМ8О): δ 3.31 (с, 3Н), 5.26 (с, 2Н), 6.98 (тд, 1Н), 7.09 (тд, 1Н), 7.15 (широкий с, 4Н), 7.24 (д, 1Н), 7.48 (дд, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.58 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.01 (широкий с, 1Н), 8.55 (д, 1Н)10.27 (с, 1Н), 11.49 (широкий с, 1Н), 12.46 (широкий с, 1Н).

Пример 6. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3-цианобензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

ЬС/М8: КТ = 2.12 мин (270 нм), м/е = 435 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (а₆ ОМ8О): δ 5.41 (с, 2Н), 6.98 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.49 (д, 1Н), 7.55 (м, 3Н), 7.63 (с, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.78 (дт, 1Н), 8.11 (д,1Н), 8.19 (с, 1Н), 8.55 (д, 1Н), 10.35 (с, 1Н), 11.52 (с, 1Н),

- 18 021464

12.42 (широкий с, 1Н).

Пример 7. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(4-цианобензил) -1 Н-пир азол-4 -ил] амид

ЬС/Μδ: КТ = 2.15 мин (270 нм), м/е = 435 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (66 ΌΜδΟ): δ 5.41 (с, 2Н), 6.99 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.36 (д, 2Н), 7.49 (д, 1Н),

7.54 (д, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.83 (д, 2Н), 8.12 широкий м, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 8.55 (д, 1Н), 10.33 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 12.47 (широкий с,1Н).

Пример 8. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(2-фторбензил)1 Н-пир азол-4 -ил] амид

ЬС/Μδ: КТ = 2.24 мин (270 нм), м/е = 428 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 5.39 (с, 2Н), 6.98 (тд, 1Н), 7.11 (тд, 1Н), 7.21 (м, 4Н), 7.37 (м, 1Н), 7.48 (д, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.61 (д, 1Н), 8.11 (м, 2Н), 8.55 (д, 1Н), 10.30 (с, 1Н), 11.49 (широкий с, 1Н), 12.47 (широкий с, 1Н).

Пример 9. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3-фторбензил)1 Н-пир азол-4 -ил] амид

ЬС/Μδ: КТ = 2.24 мин (270 нм), м/е = 428 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 5.35 (с, 2Н), 6.98 (т, 1Н), 7.04 (м, 5Н), 7.24 (широкий с, 1Н), 7.40 (цб, 1Н), 7.48 (д, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 8.11 (д, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 8.55 (д, 1Н), 10.30 (широкий с, 1Н), 11.53 (широкий с, 1Н).

Пример 10. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(4-фторбензил) -1 Н-пир азол-4 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают простых изменений способов, представленных в примере 3, но тем не менее используя направление, представленное на схеме 2.

Проводят модификацию для стадии 3, и она описана ниже.

2-[2-Оксо-5-(1Н-пиразол-4-илкарбамоил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, (26), (100 мг, 0.182 ммоль) перемешивают в ацетоне (5 мл) с карбонатом калия (126 мг, 0.91 ммоль) и добавляют 4-фторбензилбромид (41 мг, 27 мкл,

- 19 021464

0.218 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 8 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Неорганику отделяют путем фильтрования и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (2x5 мл). Объединенные промывки и фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии на 8ί0₂, элюируя смесью 20% этилацетат / гексан, чтобы получить требуемое соединение в виде масла, 87 мг, 72%.

Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета.

ЬС/М8: КТ = 2.29 мин (270 нм), м/е = 428 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ΌΜ80): δ 5.35 (с, 2Н), 6.98-7.03 (м, 1Н), 7.09-7.14 (м, 1Н), 7.18-7.24 (м, 2Н), 7.27 (д, 1Н), 7.31-7.36 (м, 2Н), 7.51 (д, 1Н), 7.57 (д, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 8.12-8.15 (м, 2Н), 8.58 (д, 1Н), 10.34 (с, 1Н),

11.54 (широкий с, 1Н), 12.1 (широкий с, III).

Пример 11. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3,4дифторбензил)-Ш-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 2, следуя методикам, аналогичным методикам получения соединений, представленным в примере 10.

ЬС/М8: КТ =1.21 мин (270 нм), м/е = 446 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ЭМ8О): δ 5.35 (с, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 7.30 (широкий с,1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.45 (кв., 1Н), 7.55 (д, 1Н), 7.60 (д, 1Н), 7.70 (с, 1Н) 8.15 (д, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.60 (д, 1Н), 10.35 (с, 1Н), ЫН(х3) не отмечен.

Пример 12. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(4хлорбензил)-1 Н-пиразол^-ил] амид

ЬС/М8: КТ = 1.24 мин (270 нм), м/е = 444 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ЭМ8О): δ 5.40 (д, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.35 (д, 2Н), 7.50 (д, 2Н), 7.55 (д, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.70 (с, 1Н) 8.20 (д, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 10.45 (с, 1Н), ЫН (х3) не отмечен.

Пример 13. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3,5дифторбензил)-Ш-пиразол-4-ил]амид

ЬС/М8: КТ = 1.22 мин (270 нм), м/е = 446 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ЭМ8О): 5.40 (с, 2Н), 7.00 (м, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 7.30 (д, 1Н), 7.55 (д, 1Н), 7.60 (д, 1Н), 7.70 (с, 1Н) 8.15 (д, 1н), 8.25 (с, 1Н), 8.60 (д, 1н), 10.40 (с, 1Н), ЫН (х2) не отмечен.

Пример 14. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3-фтор-4метилбензилуШ-пиразол^-ил^мид

ЬС/М8: КТ = 1.25 мин (270 нм), м/е = 442 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (4₆ ΏΜ8Ο): 2.25 (с, 3Н), 5.30 (с, 2Н), 7.00 (м, 3Н), 7.10 (т, 1Н), 7.30 (м, 2Н), 7.50 (д, 1Н), 7.60 (д, 1Н), 7.70 (с, 1Н) 8.15 (м, 2н), 8.55 (д, 1н), 10.35 (с, 1Н), ΝΗδ не отмечен.

Пример 15. 5-[5-(4-Метилпиперазин-1 -карбонил)-1 Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоновой кислоты (1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 3.

Стадия 1. Получение 1Н-Индол-5-карбоновой кислоты бензилового эфира (3а).

К раствору индол-5-карбоновой кислоты (2.63 г, 16.34 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (8.24 г, 98.04 ммоль) и бензилбромид (11.66 мл, 98.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Реакционную смесь затем распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией этилацетата. Объединенные органические слои сушат (М§80₄) и упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ίΟ₂, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан, а затем 50% этилацетат/гексан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде масла, 4.82 г, выход количественный.

Стадия 2. Получение индол-1,5-дикарбоновой кислоты 5-бензилового эфира, 1-трет-бутилового эфира (3Ь).

К раствору промежуточного соединения (3а), 1Н-индол-5-карбоновой кислоты бензиловому эфиру, (4.8 г, 16.34 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3.92 г, 17.97 ммоль) и

4-диметиламинопиридин (0.2 г, 1.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 12 ч. Затем ее концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ίΟ₂, элюируя смесью 20% этилацетат / гексан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого цвета твердого вещества, 5.04 г, 88%.

Стадия 3. Получение индол-2-бороновой кислоты-1,5-дикарбоновой кислоты, 5-бензилового эфира, 1-трет-бутилового эфира (3с).

К раствору промежуточного соединения (3Ь), индол-1,5-дикарбоновой кислоты 5-бензилового эфира, 1-трет-бутилового эфира, (5.04 г, 14.36 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре 0°С добавляют триизопропилборат (5 мл, 21.54 ммоль). Затем добавляют по каплям свежеприготовленный раствор диизопропиламида лития (18.67 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре 0°С и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Значение рН реакционной смеси доводят до рН 7 путем осторожного добавления 2М водного раствора соляной кислоты и перемешивают при температуре окружающей среды в течение еще 30 мин. Органику отделяют, сушат (Να₂8Ο₄) и концентрируют в вакууме. Это дает указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки, 5.05 г, выход количественный.

Стадия 4. Получение 2-[5-метоксикарбонил-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1,5-дикарбоновой кислоты 5-бензилового эфира, 1-трет-бутилового эфира (34).

К раствору промежуточного соединения (1а), 5-иод-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты метиловому эфиру, (2.94 г, 7.18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (16 мл) добавляют промежуточное соединение (3с), индол-2-бороновую кислоту-1,5дикарбоновой кислоты 5-бензилового эфира, 1-трет-бутилового эфира, (5.05 г, 14.36 ммоль) и ацетат калия (2.11 г, 21.54 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 10 мин, после чего добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0.25 г, 0.359 ммоль) добавляют и полученную реакционную смесь дегазируют в течение еще 10 мин. Реакционную смесь затем нагревают до температуры 60°С при микроволновом облучениие в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана. Объединенные органику сушат (Μ§8Ο₄) и упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ίΟ₂, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета, 2.07 г, 46%.

Стадия 5. Получение 2-[5-метоксикарбонил-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1,5-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира (3е).

К дегазируемому раствору промежуточного соединения (34), 2-[5-метоксикарбонил-2-оксо-1-(2- 21 021464 триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1,5-дикарбоновой кислоты 5-бензилового эфира, 1-трет-бутилового эфира, (2.07 г, 3.27 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют палладий, 10 вес.% на активированном угле (50 мг) и полученную реакционную смесь затем дегазируют. Реакционную смесь нагревают до температуры 30°С в течение 72 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем фильтруют через плотный слой из целита и плотный слой промывают горячим метанолом (20 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и переносят на 4х10§ РЕ-ΑΧ колонки. Колонки затем промывают метанолом и элюируют смесью 20% уксусная кислота/метанол. Объединенную органику концентрируют в вакууме. К остатку добавляют эфир и его концентрируют в вакууме. Указанный процесс повторяют более двух раз, что обеспечивает требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества коричневого цвета, 627 мг, 35%.

Стадия 6. Получение 2-[5-метоксикарбонил-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3ί).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 3, стадия 2, используя промежуточное соединение (3е), 2-[5-метоксикарбонил-2оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1,5-дикарбоновой кислоты 1трет-бутиловый эфир. После обычной обработки водным раствором, сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ίΘ₂, элюируя смесью 6% метанол/дихлорметан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде смолы желтого цвета, 219 мг, 95%.

Стадия 7. Получение 2-[5-карбокси-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3д).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 3, используя промежуточное соединение (3ί), 2-[5-метоксикарбонил-2оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] -5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. После обычной обработки, требуемое соединение, указанное в заголовке выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 142 мг, 66%.

Стадия 8. Получение 2-[5-(1-бензил-1Ы-пиразол-4-илкарбамоил)-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] -5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3й).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 4, используя промежуточное соединение (3д), 2-[5-карбокси-2-оксо-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] -5 -(4-метилпиперазин-1-карбонил)индол-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ίΘ₂, элюируя смесью 5% метанол / дихлорметан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде пены коричневого цвета, 178 мг, выход количественный.

Стадия 9. Получение указанного в заголовке соединения 5-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Ыиндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты (1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)амид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 5, используя промежуточное соединение (3Н), 2-[5-(1-бензил-1Ы-пиразол4-илкарбамоил)-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. После обычной обработки сырой продукт помещают в метанол (1 мл) и загружают на 5 г 8СХ колонку. Колонку промывают метанолом и затем элюируют 7Ν раствором аммиака в метаноле. Элюент концентрируют в вакууме и остаток затем очищают с помощью препаративной ИРЬС при значении ρΗ 4, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета, 13 мг, 10%.

ЬС/М8 ΚΤ = 1.52 мин (270 нм), м/е = 536 [М+Η]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Η ЯМР (Д₆ ΌΜ8Θ): δ 2.21 (с, 3Η), 2.33, широкий м, 4Η), 3.53-3.56, широкий м, 4Η) .33 (с, 2Η), 7.13 (дд, 1Η), 7.31 (м, 6Η), 7.53 (д, 1Η), 7.61 (с, 2Η), 8.10 (с, 1Η), 8.14 (д, 1Η), 8.58 (д, 1Η), 10.31 (с, 1Η), 11.72 (с, 1Η), 12.5 (с, 1Η).

Пример 16. 6-Оксо-5-(5-пиперазин-1-илметил-1Ы-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1 -бензил-1Ы-пиразол-4-ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 4.

Стадия 1. Получение индол-2-бороновой кислоты-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил) индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4а).

К перемешиваемому раствору индол-5-карбоксальдегида (2 г, 13.8 ммоль) в толуоле (10 мл) добав- 22 021464 ляют 4-диметиламинопиридин (1 мол.%, 10 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (3.14 г, 14.5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После указанного времени добавляют порциями трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (2.56 г, 13.8 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (4.44 г, 20.7 ммоль). После перемешивание в течение 90 мин добавляют 2.5% об./об. раствор уксусной кислоты в воде (10 мл), быстро перемешивают и органический слой отделяют. Указанный слой промывают водой (50 мл) и концентрируют почти досуха. Добавляют метанол (50 мл) и полученную реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток растирают в порошок с толуолом и жидкость концентрируют досуха, чтобы получить на выходе защищенный индол. Указанный остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (6 мл).

Указанный раствор добавляют через шприц в заполненную азотом колбу и охлаждают до температуры 5°С. Добавляют триизопропилборат (4.77 мл, 20.7 ммоль), а затем медленно добавляют 2М раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (8.95 мл, 17.9 ммоль), обеспечивая интервал температур, остающийся между 0 и 5°С. Смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 1 ч, затем гасят путем добавления 2М водного раствора соляной кислоты (2 мл). Значение рН доводят до 7 с помощью водного раствора аммиака, баню со льдом удаляют и полученную двухфазную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Органический слой отделяют, сушат (ΜдδО₄) и концентрируют в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение, 6.34 г, выход количественный.

Стадия 2. Получение 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)-2-[5-метоксикарбонил-2оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] -индол-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (4Ь).

Промежуточное соединение (4а), индол-2-бороновую кислоту-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (6.34 г, 13.8 ммоль), ацетат калия (2.59 г, 26.4 ммоль) и промежуточное соединение (1а), 5-иод-6-(2-триметилсиланилэтокси)-никотиновой кислоты метиловый эфир (3.51 г, 8.6 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (70 мл). Реакционную смесь дегазируют трижды, используя альтернативные циклы вакуума и сухого азота и затем добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0.45 г, 0.64 ммоль). Смесь снова дегазируют затем нагревают в атмосфере азота при температуре 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают, концентрируют досуха и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат (№₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δΏ^ элюируя смесью гексан - 20% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде окрашенного в медный цвет твердого вещества, 2.4 г, 40%.

Стадия 3. Получение 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)-2-[5-карбокси-2-оксо-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] -индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4с).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 3, используя промежуточное соединение (4Ь), 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)-2-[5-метоксикарбонил-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. После обычной обработки, указанное в заголовке соединение выделяют в виде пены коричневого цвета, 2.35 г, выход количественный.

Стадия 4. Получение 2-[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-илкарбамоил)-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)индол-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4б).

Промежуточное соединение (4с), 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)-2-[5-карбокси-2оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, (1 г, 1.46 ммоль), бензил-1Н-пиразол-4-иламин (0.75 г, 4.39 ммоль), гидрат 1гидроксибензотриазола (0.59 г, 4.39 ммоль) и тетрагидрофуран (15 мл) помещают в пробирку для микроволнового облучения. К указанному раствору добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.58 г, 0.78 мл, 4.49 ммоль) и гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0.84 г, 4.39 ммоль), пробирку закрывают и нагревают при микроволновом облучение при температуре 90°С в течение 30 мин. После охлаждения, смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией дихлорметана. Объединенные дихлорметановые слои сушат (№₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δΏ^ элюируя смесью дихлорметан- 15% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде пены желтого цвета, 1.0 г, 82%.

Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения 6-оксо-5-(5-пиперазин-1-илметил-1Ниндол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты (1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)амид.

К раствору промежуточного соединения (4б), 2-[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-илкарбамоил)-2-оксо-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1илметил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 120 мг, 0.14 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляют соляную кислоту, 37% (0.75 мл). Смесь нагревают при температуре 90°С в течение 3 ч. Реакци- 23 021464 онной смеси дают возможность достичь температуры окружающей среды и значение рН доводят до 7 путем осторожного добавления 7Ν раствора аммиака в метаноле. Смесь концентрируют в вакууме и полученный сырой остаток очищают через препаративную НРЬС при значении рН 9, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 1.83 мг, 3%.

ЬС/М5: КТ = 1.59 мин (270 нм), м/е = 508 [М+Н]+. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₄ МеОЭ): δ 2.71 (широкий т, 4Н), 3.18 (т, 4Н), 3.70 (с, 2Н), 5.32 (с, 2Н), 7.13 (м, 2Н), 7.29 (м, 5Н), 7.41 (д, 1Н), 7.50 (широкий с, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 8.07 (с, 2Н), 8.45 (с, 1Н), 8.57 (д, 1Н), ΝΚδ не отмечен.

Пример 17. 5-(1Н-Индол-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 5.

Стадия 1. Получение (Е)-4-[1-амино-эт-(2)-илден]-пент-2-ендиовой кислоты диэтилового эфира (5а).

Этилпропиолат (39.2 г, 41 мл, 400 ммоль) добавляют к этил-3-аминокротонату (51.75 г, 400 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 90 мин, что дает масло темно-красного цвета. Смеси дают возможность остыть, что дает продукт в виде твердого вещества темно-оранжевого цвета, 87.0 г (96%).

Стадия 2. Получение 2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этилового эфира (5Ъ).

Раствор промежуточного соединения (5а), (Е)-4-[1-амино-эт-(2)-илден]-пент-2-ендиовой кислоты диэтиловый эфир (51 г, 225 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (250 мл) нагревают при температуре 175°С в течение 24 ч, что дает раствор темно-коричневого цвета. Полученному раствору дают возможность остыть, при этом медленно образуется осадок бледно-коричневого цвета. Осадок удаляют фильтрованием и твердые вещества промывают дихлорметаном (75 мл) и гексаном (100 мл), что дает порошок бледно-желтого цвета. Твердые вещества сушат в вакууме (60°С), что дает указанное в заголовке соединение в виде порошка бледно-желтого цвета, 14.45 г (36%).

Стадия 3. Получение 5-иод-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир (5с).

Ν-Иодосукцинимид (40 г, 180 ммоль) добавляют к суспензии промежуточного соединения (5Ъ), 2метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этиловому эфиру (18.1 г, 100 ммоль) в ацетонитриле (400 мл), в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревают при температуре 95°С в течение 5 ч, что дает исходный раствор оранжевого цвета. Медленно образуется осадок грязно-белого цвета. Полученной суспензии дают возможность остыть и выливают в воду (1200 мл), что дает осадок грязнобелого цвета. Его отделяют фильтрованием и твердые вещества промывают водой (500 мл), что дает порошок грязно-белого цвета. Твердое вещество сушат в вакууме (60°С), что дает продукт в виде порошка грязно-белого цвета, 28.3 г (92%).

Стадия 4. Получение 5-иод-2-метил-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этилового эфира (5ά).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 1, используя промежуточное соединение (5с), 5-иод-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир. После обычной обработки, полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίθ₂, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан, что дает продукт в виде масла желтого цвета/зеленого цвета, 30.5 г (76%).

Стадия 5. Получение 2-метил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этилового эфира (5е).

Пробирку для микроволнового облучения объемом (20 мл) загружают промежуточным соединением (5ά), 5-иодометил-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этиловым эфиром (0.87 г, 1.99 ммоль), карбонатом калия (0.825 г, 5.97 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил) индол-2-бороновой кислотой (0.624 г, 2.39 ммоль), дихлорметановым комплексом [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)]дихлорпалладия(11), (0.082 г, 5 моль%), тетрагидрофураном (14 мл) и водой (2.3 мл). Содержимое пробирки дегазируют и затем нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч при микроволновом облучении. После охлаждения реакционную смесь распределяют между рассолом (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяют, сушат Ща^О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίθ₂ со смесью гексан 15% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде пены желто- 24 021464 го цвета, 1.02 г, 97%.

Стадия 6. Получение 2-метил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (5ί).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 3, используя промежуточное соединение (5е), 2-метил-5-(1-метил-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир. После обычной обработки указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 419 мг, 92%.

Стадия 7. Получение 2-Метил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)амида (5д).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 16, стадия 4, используя промежуточное соединение (5ί), 2-метил-5-(1-метил-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂, элюируя смесью гексан - 33% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета, 110 мг, 84%.

Стадия 8. Получение указанного в заголовке соединения 5-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты (1 -бензил-1 Н-пиразол-4-ил)амида.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 5, используя промежуточное соединение (5д), 2-метил-5-(1-метил-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1бензил-1Н-пиразол-4-ил)амид. Очистку сырого продукта осуществляют, используя растирание в порошок с ацетонитрилом. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 14 мг, 20%.

БС/М8: КТ = 2.29 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (06 ЭМ8О): δ 2.46 (с, 3Н), 5.32 (с, 2Н), 6.97 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 7.22-7.38 (м, 6Н), 7.47 (д, 1Н), 7.52 (д, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 10.31 (с, 1Н), 11.39 (с, 1Н), 12.28 (широкий с, 1Н).

Пример 18. 5-(1Н-Индол-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3фторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 5, следуя методикам, аналогичным методикам получения соединений, представленным в примере 17.

БС/М8: КТ = 2.28 мин (270 нм), м/е = 442 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (06 ЭМ8О): δ 2.47 (с, 3Н), 5.35 (с, 2Н), 6.97-7.16 (м, 5Н), 7.21 (с, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.47 (д, 1Н), 7.52 (д, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 10.33 (с, 1Н), 11.39 (с, 1Н), 12.28 (широкий с, 1Н).

Пример 19. 5-(1Н-Индол-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3,4дифторбензил)-1 Н-пиразол-4-ил] амид

БС/М8: КТ = 2.32 мин (270 нм), м/е = 460 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ЭМ8О): δ 2.47 (с, 3Н), 5.32 (с, 2Н), 6.98-7.59 (м, 9Н), 8.17 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 10.33 (с, 1Н), 11.39 (с, 1Н), 12.28 (широкий с, 1Н).

Пример 20. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 6.

Стадия 1. Получение 3-иод-5-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиридин-2-она (6а).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 1, используя 2-гидрокси-3-иод-5-нитропиридин. После обычной обработки, полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя вначале гексаном и затем смесью 20% этилацетат/гексан, чтобы вначале получить нежелательное замещенное кислородом соединение и затем требуемое соединение, указанное в заголовке в виде масла желтого цвета, 4.36 г, 59%.

Стадия 2. Получение 2-[5-нитро-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (6Ь).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 17, стадия 5, используя промежуточное соединение (6а), 3-иод-5-нитро-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиридин-2-он. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью гексан - 20% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде масла 0.523 г, 64%.

Стадия 3. Получение 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (6с).

Круглодонную колбу загружают промежуточным соединением (6Ь), 2-[5-нитро-2-оксо-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] -индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром (0.485 г, 1 ммоль), тетрагидрофураном (5 мл) и ацетатом палладия (11 мг, 5 моль%). Колбу герметизируют и продувают азотом. Пока колбу продувают азотом, добавляют через шприц раствор фторида калия (116 мг, 2 ммоль) в воде (2 мл), который тщательно дегазируют. Подвод азота удаляют и заменяют азотом из баллона. Добавляют по каплям поли(метилгидросилоксан) (0.44 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяют, фильтруют через плотный слой из целита и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью гексан 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества коричневого цвета 0.308 г, 67%.

Стадия 4. Получение 2-[5-[(1-бензил-1Н-пиразол-4-карбонил)амино]-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (66).

К раствору соединения (6с), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1.2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.3 г, 0.659 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют 1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0.111 г, 0.549 ммоль) и триэтиламин (0.133 г, 0.184 мл, 1.32 ммоль). Последним добавляют О-бензотриазол-МММ.М-тетраметилуронийгексафторфосфат (0.312 г, 0.823 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (25 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией этилацетата (25 мл). Объединенные этилацетатные слои промывают рассолом, сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью гексан 35% этилацетат/гексан - 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, 0.246 г, 70%.

Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения 1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амида.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 5, используя промежуточное соединение (66), 2-[5-[(1-бензил-1Н-пиразол4-карбонил)амино] -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] индол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Полученный сырой продукт очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 64 мг, 42%.

ЬС/Μδ: КТ = 2.16 мин (270 нм), м/е = 410 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 5.41 (с, 2Н), 6.99 (т, 1Н), 7.06-7.10 (м, 2Н), 7.29-7.41 (м, 5Н), 7.52 (т, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.54 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 21. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

- 26 021464

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 6, следуя методикам, аналогичным методикам получения соединений, представленным в примере 20, но используя промежуточное соединение (6е) на стадии 4.

Получение 1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (6е).

1Н-Пиразол-4-карбоновую кислоту этиловый эфир (1 г, 7.14 ммоль) перемешивают в ацетоне (15 мл) с карбонатом калия (4.93 г, 35.7 ммоль) и добавляют 4-фторбензилбромид (1.62 г, 0.746 мл, 8.56 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 4 ч. Затем ее охлаждают и неорганику отделяют путем фильтрования. Фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (2х10 мл) и объединенные промывки и фильтрат концентрируют в вакууме.

Остаток нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в метаноле (10 мл), содержащим гидроксид калия (0.8 г, 14.28 ммоль) в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Η₂Ο и промывают дихлорметаном. Водный слой отделяют и осторожно подкисляют, используя 6Ν водный раствор соляной кислоты. Полученный осадок фильтруют, промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение, 1.05 г, 67%.

Указанное в заголовке соединение по примеру 21 очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества зеленого цвета, 80 мг, 51%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.14 мин (270 нм), м/е = 428 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). Ή ЯМР (ά₆ ΏΜδΟ): δ 5.44 (с, 2Н), 6.96-7.01 (м, 1Н), 7.05-7.20 (м, 5Н), 7.40-7.47 (м, 1Н), 7.497.55 (м, 2Н), 7.80-7.84 (м, 1н), 8.06 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 12.01 (широкий с, 1Н).

Пример 22. 1-(3-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 6, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые представлены в примерах 20 и 21.

ЬС/Μδ: КТ = 1.14 мин (270 нм), м/е = 428 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). Ή ЯМР (ά₆ ΏΜδΟ): δ 5.44 (с, 2Н), 6.96-7.01 (м, 1Н), 7.05-7.22 (м, 5Н), 7.40-7.47 (м, 1Н), 7.507.55 (м, 2Н), 7.82 (м, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.19 (д, 1Н), 8.45 (с, 1н), 9.81 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 12.02 (широкий с, 1Н).

Пример 23. 1-(3-Трифторметилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил]амид

ЬС/Μδ: КТ = 1.21 мин (270 нм), м/е = 478 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). Ή ЯМР (ά₆ ΏΜδΟ): δ 5.53 (с, 2Н), 6.96-7.01 (м, 1Н), 7.05-7.10 (м, 2Н), 7.49-7.72 (м, 6Н), 7.807.84 (м, 1Н), 8.07 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 12.02 (широкий с, 1Н).

Пример 24. 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

ЬС/Μδ: КТ = 1.16 мин (270 нм), м/е = 446 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая

- 27 021464 позиция). Ίί ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 5.41 (с, 2Н), 6.96-7.01 (м, 1Н), 7.05-7.10 (м, 2Н), 7.12-7.18 (м, 1Н), 7.377.55 (м, 4Н), 7.81 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.19 (д, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 12.01 (широкий с, 1Н).

Пример 25. 1-(4-Трифторметилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6оксо- 1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид.

ЬС/М8: КТ = 1.21 мин (270 нм), м/е = 478 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). Ίί ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 5.54 (с, 2Н), 6.95-7.01 (м, 1Н), 7.05-7.10 (м, 2Н), 7.44-7.56 (м, 4Н), 7.76 (д, 2Н), 8.08 (с, 1Н), 8.19 (д, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 9.82 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 11.91 (широкий с, 1Н), NН не отмечен.

Пример 26. 1-(3-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

ЬС/М8: КТ = 2.29 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ίί ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 2.30 (с, 3Н), 5.36 (с, 2Н), 6.95-7.01 (м, 1Н), 7.04-7.17 (м, 5Н), 7.24-7.29 (м, 1Н), 7.48-7.56 (м, 2Н), 7.81 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.55 (широкий с, 1Н), 12.01 (широкий с, 1Н).

Пример 27. 1-(3-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

ЬС/М8: КТ = 2.31 мин (270 нм), м/е = 444, 446 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ίί ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 5.43 (с, 2Н), 6.95-7.11 (м, 3Н), 7.22-7.28 (м, 1Н), 7.34-7.57 (м, 5Н), 7.81 (д, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.19 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.81 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 12.02 (широкий с, 1Н).

Пример 28. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

ЬС/М8: КТ = 2.31 мин (270 нм), м/е = 444, 446 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ίί ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 5.41 (с, 2Н), 6.96-7.11 (м, 3Н), 7.29-7.34 (м, 2Н), 7.43-7.56 (м, 4Н), 7.81 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 12.02 (широкий с, 1Н).

Пример 29. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил]амид

- 28 021464

ЬС/М8: КТ = 2.28 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ή ЯМР (6₆ ЭМ8О): δ 2.29 (с, 3Н), 5.35 (с, 2Н), 6.94-7.11 (м, 3Н), 7.19 (м, 4Н), 7.48-7.56 (м, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.56 (широкий с, 1Н), 12.01 (широкий с, 1Н).

Пример 30. 1-(3-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 7.

Стадия 1. Получение 3-иод-6-метил-5-нитро-1Н-пиридин-2-она (7а).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 17, стадия 3, используя 2-гидрокси-6-метил-5-нитропиридин. Обычная обработка дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, 4.95 г, 81%.

Стадия 2. Получение 3-иод-6-метил-5-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиридин-2-она (7Ь).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 1, стадия 1, используя промежуточное соединение (7 а), 3-иод-6-метил-5-нитро-1Нпиридин-2-он. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ί0₂, элюируя вначале гексаном и затем смесью 10% этилацетат/гексан, чтобы вначале получить нежелательное с замещением кислородом соединение и затем требуемое соединение, указанное в заголовке в виде масла желтого цвета, 3.6 г, 42%.

Стадия 3. Получение 2-[6-метил-5-нитро-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (7с).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 17, стадия 5, используя промежуточное соединение 7(Ь), 3-иод-6-метил-5-нитро-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиридин-2-он. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ί0₂ со смесью гексан - 10% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде сгеат окрашенного твердого вещества, 3.46 г, 72%.

Стадия 4. Получение 2-[5-амино-6-метил-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (76).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 20, стадия 3, используя промежуточное соединение (7с), 2-[6-метил-5-нитро-2-оксо1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. После обычной обработки сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ί0₂ со смесью гексан - 65% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета, 2.21 г, 83%.

Стадия 5. Получение 2-[5-{[1-(3-фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}-6-метил-2-оксо-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] -индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (7е).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 20, стадия 4, используя промежуточное соединение (76), 2-[5-амино-6-метил-2-оксо1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 1-(3-фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, которые синтезируют в соответствии со способом, описанным для получения промежуточного соединения (6е) в примере 21. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ί0₂ со смесью гексан - 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета, 80 мг, 70%.

Стадия 6. Получение указанного в заголовке соединения: 1-(3-фторбензил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амида.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, опи- 29 021464 санной в примере 1, стадия 5, используя промежуточное соединение (7е), 2-[5-{[1-(3-фторбензил)-1Нпиразол-4-карбонил]амино } -6-метил-2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета, 8 мг, 15%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 1.93 мин (270 нм), м/е = 442 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 2.18 (с, 3Н), 5.45 (с, 2Н) 6.95-7.01 (м, 1Н), 7.04-7.1 (м, 1Н), 7.12-7.22 (м, 4Н), 7.42-7.56 (м, 3Н), 7.99 (с, 1Н), 8.07 (с, 1Н), 8.46 (с, 1Н), 9.57 (с, 1Н), 11.45 (широкий с, 1Н), 12.18 (широкий с, 1Н).

Пример 31. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 7, следуя методикам, аналогичным методикам получения соединений, представленным в примере 30.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 2.15 мин (270 нм), м/е = 424 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).

¹Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 2.16 (с, 3Н), 5.40 (с, 2Н), 6.96 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.29-7.40 (м, 5Н), 7.44 (д, 1Н), 7.49 (д, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.50 (с, 1Н), 11.42 (с, 1Н), 12.14 (широкий с, 1Н).

Пример 32. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид

ЬС/Μδ: ΚΤ = 2.18 мин (270 нм), м/е = 442 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 2.16 (с, 3Н), 5.40 (с, 2Н), 6.96 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.19-7.39 (м, 4Н), 7.44 (д, 1Н), 7.49 (д, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.50 (с, 1н), 11.42 (с, 1Н), 12.14 (широкий с, 1Н).

Пример 33. 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-2-метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид

ЬС/Μδ: ΚΤ = 2.21 мин (270 нм), м/е = 460 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 2.16 (с, 3Н), 5.40 (с, 2Н), 6.96 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.16 (м, 2Н), 7.38-7.50 (м, 4Н), 7.96 (с, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.52 (с, 1Н), 11.43 (с, 1Н), 12.15 (широкий с, 1Н).

Пример 34. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-циклогексилметил-1 Н-пиразол-4-ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим направлением, представленным на схеме 1.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 2.20 мин (270 нм), м/е = 416 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая по- 30 021464 зиция). ¹Н ЯМР (4₆ ΏΜ8Ο): δ 0.92-1.02 (м, 2Н), 1.15-1.26 (м, 3Н) 1.53 (д, 2Н), 1.6-1.72 (м, 3Н), 1.75-1.85 (м, 1Н), 3.95 (д, 2Н), 6.99-7.03 (м, 1Н), 7.09-7.13 (м, 1Н), 7.28 (д, 1Н), 7.51 (д, 1Н), 7.56-7.59 (м, 2Н), 7.99 (с, 1Н), 8.13 (широкий с, 1Н), 8.59 (д, 1Н), 10.28 (широкий с,1Н), 11.52 (широкий с, 1Н), 12.49 (широкий с, 1Н).

Пример 35. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-пиридин-3илметил-1 Н-пиразол-4-ил)амид

ЬС/М8: КТ = 1.83 мин (270 нм), м/е = 409 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция / отрицательный). ¹Н ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): 5.38 (с, 2Н), 6.98 (тд, 1Н), 7.10 (тд, 1Н), 7.24 (д, 1Н), 7.38 (ддд, 1Н), 7.48 (дд, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.62 (д, 1Н), 7.65 (дт, 1Н), 8.11 (д, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 8.51 (м, 2Н), 8.56 (д, 1Н), 10.31 (с, 1Н), 11.52 (широкий с,1Н), 12.50 (широкий с, 1Н).

Пример 36. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-пиридин-4илметил-1 Н-пиразол-4-ил)амид

ЬС/М8: КТ = 1.78 мин (270 нм), м/е = 411 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция/отрицательный). ¹Н ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): δ 5.41 (с, 2Н), 6.98 (тд, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.12 (д, 2Н), 7.25 (д, 1Н), 7.48 (д, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 8.13 (д, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 8.53 (м, 2Н), 8.55 (д, 1Н), 10.34 (с, 1Н), 11.53 (широкий с, 1Н), 12.45 (широкий с, 1Н)

Пример 37. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с направлением, обозначенным на схеме 8.

Стадия 1. Получение (1Н-индол-5-ил)метанол (8а).

К механически перемешиваемому раствору индол-5-карбоновой кислоты (26.3 г, 163 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл), добавляют по каплям 1.0М раствор литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (200 мл, 200 ммоль) при температуре окружающей среды. Добавляют по каплям 2.0М раствор литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (22 мл, 44 ммоль) при температуре окружающей среды и затем реакционную смесь осторожно нагревают то температуры кипения с обратным холодильником и удерживают при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем добавляют по каплям воду (13 мл), а затем 10% водный раствор гидроксида натрия (13 мл) и воду (20 мл). Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, фильтруют через плотный слой из целита и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (2x200 мл). Фильтрат и промывки объединяют и органику отделяют, сушат (№₂8Ο₄) и концентрируют в вакууме, что дает масло темно-красного цвета. Полученный сырой продукт суспендируют в гексане (200 мл) и добавляют этилацетат (10 мл). Указанную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и твердые вещества отделяют путем фильтрования и промывают гексаном, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, 22.25 г, 93%.

Стадия 2. Получение 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-индол-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (8Ь).

К механически перемешиваемому раствору (1Н-индол-5-ил)-метанола, (8а), (22.2 г, 151 ммоль) в дихлорметане (300 мл) при температуре окружающей среды добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (39.0

- 31 021464 г, 52.6 мл, 302 ммоль), а затем раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (25 г, 166 ммоль) в дихлорметане (400 мл). Добавляют 4-диметиламинопиридин (1.84 г, 15.1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем ее концентрируют в вакууме и остаток помещают в этилацетат (400 мл), промывают 0.5Ν водным раствором соляной кислоты (600 мл), рассолом, сушат (№-ь8О₄) и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе масло красного цвета.

Указанное масло красного цвета растворяют в дихлорметане (350 мл) и к нему по каплям добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (36.2 г, 166 ммоль) при температуре окружающей среды в виде раствора в дихлорметане (50 мл). Добавляют 4-диметиламинопиридин (1.84 г, 15.1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем ее концентрируют в вакууме и остаток помещают в этилацетат (300 мл), промывают 0.5Ν водным раствором соляной кислоты (200 мл), рассолом, сушат Ща₂8О₄) и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе масло светло-коричневого цвета. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂, элюируя вначале гексаном и затем смесью 10% этилацетат/гексан, чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде белого цвета твердого вещества, 52.22 г, 96%.

Стадия 3. Получение 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-[3-нитро-6-оксо-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-циклогекса-3-диенил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (8с).

К раствору диизопропиламина (2.1 г, 2.89 мл, 20.8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям 2.5М раствор бутиллития в гексане (7.71 мл, 19.3 ммоль) при температуре78°С. После завершения добавления реакционной смеси дают возможность достичь температуры 0°С, после чего ее перемешивают в течение 30 мин, чтобы образовался раствор диизопропиламида лития.

5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (8Ь) (5.89 г, 16.3 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (80 мл), добавляют триизопропилборат (4.18 г, 5.13 мл, 22.2 ммоль) и полученную реакционную смесь охлаждают до температуры -5°С. К указанной смеси добавляют по каплям ранее описанный раствор диизопропиламида лития, поддерживая температуру в интервале между -5 и 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при температуре -5°С в течение 30 мин и затем дают возможность достичь температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе сырой индол-2-бороновой кислоты-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, который растворяют в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляют воду (20 мл), карбонат калия (6.17 г, 44.6 ммоль), 3-иод-5-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиридин-2-он, промежуточное соединение (6а) (5.87 г, 14.8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и дихлорметановый комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)]дихлорпалладия(11) (0.605 г, 5 мол.%). Красного цвета суспензию дегазируют в течение 10 мин и затем нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл). Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией этилацетата. Объединенные этилацетатные слои промывают рассолом, сушат (№-ь8О₄ фильтруют через плотный слой из целита и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂. элюируя смесью гексан - 15% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета, 8.44 г, 90%.

Стадия 4. Получение 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3ил]-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (86).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 20, стадия 3, используя промежуточное соединение (8с) 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-[3-нитро-6-оксо-5-(2-триметилсиланилэтоксиметил)циклогекса-3-диенил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (11.58 г, 18.4 ммоль).

Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂ со смесью гексан 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде пены темножелтого цвета, 10.21 г, 93%.

Стадия 5. Получение 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (8е).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 20, стадия 4, используя промежуточное соединение (86), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1.0 г, 1.67 ммоль) и 1(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0.43 г, 1.99 ммоль), которую синтезируют в соответствии со способом, описанным для получения промежуточного соединения (6е) в примере 21.

Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂ со смесью гексан 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде масла розового цвета, 0.721 г, 54%.

Стадия 6. Получение 5-формил-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}-2-оксо-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутило- 32 021464 вого эфира (8ί).

Промежуточное соединение 8(е), 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-[5-{ [ 1 -(4-метилбензил)-1 Н-пиразол-4-карбонил] амино} -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0.72 г, 0.9 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждают до температуры 0°С. добавляют по каплям 1.0М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0.9 мл, 0.9 ммоль) при температуре 0°С и затем реакционной смеси дают возможность достичь температуры окружающей среды, после чего ее перемешивают в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают водой (30 мл), 0.5Ν водным раствором соляной кислоты (30 мл), рассолом, сушат (№2$О4) и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе пену зеленого цвета.

Указанную пену зеленого цвета растворяют в безводном дихлорметане (20 мл) и добавляют диоксид магния (1.17 г, 13.5 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и после охлаждения смесь фильтруют через плотный слой из целита. Фильтровальную лепешку промывают тетрагидрофураном (20 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 81О2 со смесью гексан - 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества рыжего цвета, 0.454 г, 74%.

Стадия 7. Получение 5-(4-фторпиперидин-1-илметил)-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил] амино} -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (8д).

К раствору промежуточного соединения (8ί), 5-формил-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4карбонил] амино} -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] индол-1 карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру, (150 мг, 0.22 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют гидрохлорид 4-фторпиперидина (61 мг, 0.44 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (140 мг, 0.66 ммоль) и уксусную кислоту (1 каплю). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем разбавляют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушат (Ыа2§О4) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 81О2 со смесью гексан - этилацетат (градиент) и затем ионного обмена, используя 8СХ-2 колонку, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 96 мг, 57%.

Стадия 8. Получение указанного в заголовке соединения: 1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил}амида.

В пробирку для микроволнового облучения объемом 2-5 мл загружают промежуточное соединение (8д), 5-(4-фторпиперидин-1 -илметил)-2-[5- {[ 1 -(4-метилбензил)-1 Н-пиразол-4карбонил] амино} -2-оксо-1 (2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-индолекарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (96 мг, 0.125 ммоль), тетрагидрофуран (3 мл), 1,2-диаминоэтан (38 мг, 42 мкл, 0.63 ммоль) и наконец 1.0М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0.63 мл, 0.63 ммоль). Пробирку нагревают при микроволновом облучении при температуре 120°С в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают водой (4x20 мл) и рассолом (4x20 мл). Органику сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество желтого цвета очищают через растирание в порошок, используя ацетонитрил, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 42 мг, 63%.

ЬС/М8: КТ = 1.51 мин (270 нм), м/е = 539 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (б₆ ЭМ8О): δ 1.66-1.88 (м, 4Н), 2.26-2.32 (м, 5Н), 2.55 (м, 2Н), 3.50 (с, 2Н), 4.59-4.75 (м, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 7.00-7.05 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.41 (с, 1Н), 7.44 (д, 1Н), 7.81 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 38. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1илметил-1 Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 37. Его очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 70 мг, 66%.

ЬС/М8: КТ = 1.51 мин (270 нм), м/е = 521 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 1.37-1.48 (м, 6Н), 2.29-2.33 (м, 7Н), 3.45 (с, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 7.00-7.04 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.40-7.44 (д, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.49

- 33 021464 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 39. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 37.

Сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίθ₂ смесью дихлорметан - 40% метанол/дихлорметан (градиент) и затем растирают в порошок с диэтиловым эфиром, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 9 мг, 13%.

^^δ: КТ = 1.44 мин (270 нм), м/е = 551 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (ά₆ ^МδО): δ 1.06-1.15 (м. 2Н), 1.32 (м, 1Н), 1.59 (м, 2Н), 1.86 (м, 2Н), 2.29 (с, 3Н), 2.81 (м, 2Н), 3.22 (м, 2Н), 3.46 (с, 2Н), 4.36 (т, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 6.99-7.03 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.39-7.43 (д, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), ΝΠ не отмечен.

Пример 40. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-морфолин-4-илметил-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидрпиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 39 мг, 51%.

^^δ: КТ = 1.41 мин (270 нм), м/е = 523 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (ά₆ ^МδО): δ 2.29 (с, 3Н), 2.36 (м, 4Н), 3.49 (с, 2Н), 3.56 (м, 4Н), 5.34 (с, 2Н), 7.00-7.05 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.43-7.46 (д, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.51 (с, 1Н), 11.97 (широкий с, 1Н).

Пример 41. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пирролидин-1илметил-1Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 35 мг, 56%.

^^δ: КТ = 1.47 мин (270 нм), м/е = 507 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (ά₆ ^МδО): δ 1.68 (м, 4Н), 2.29 (с, 3Н), 2.43 (м, 4Н), 3.61 (с, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 7.00-7.05 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.42-7.44 (д, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.75 (с, 1Н), 11.49 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 42. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-гидроксиазетидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-окео-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 18 мг, 40%.

- 34 021464

ЬС/М8: ΚΤ = 1.42 мин (270 нм), м/е=509 [М+Η]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ ΌΜ8Θ): δ 2.29 (с, 3Η), 2.74 (м, 2Η), 3.44 (м, 2Η), 3.57 (с, 2Η), 4.16 (м, 1Η), 5.23 (д, 1Η), 5.34 (с, 2Η), 6.97-7.02 (м, 2Η), 7.19 (м, 4н), 7.38-7.42 (д, 2Η), 7.81 (д, 1Η), 8.01 (с, 1Η), 8.15 (д, 1Η), 8.36 (с, 1Η), 9.75 (с, 1Η), 11.49 (с, 1Η), 11.90 (широкий с, 1Η).

Пример 43. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-1 Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 37 мг, 50%.

ЬС/М8: ΚΤ = 1.42 мин (270 нм), м/е = 511 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ 1)М8С)): δ 2.15 (с, 3Н), 2.29 (с, 3Н), 2.43 (т, 2Н), 3.48-3.55 (м, 4Н), 4.32 (т, 1Н), 5.35 (с, 2Н), 7.00-7.05 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.42-7.44 (д, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.75 (с, 1Н), 11.49 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 44. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1илметил-1 Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш хроматографии на 8ίΘ₂ смесью дихлорметан - 12% метанол/дихлорметан - 12% метанол/7N раствор 2% аммиака в смеси метанол/дихлорметан (градиент) и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 2.1 мг, 12%.

ЬС/М8: ΚΤ = 0.93 мин (270 нм), м/е = 541 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ 1)М8С)): δ 1.24-1.26 (м, 2Н), 1.34-1.39 (м, 2Н), 1.48-1.49 (м, 4Н), 2.32-2.36 (м, 2Н), 3.45-3.51 (м, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.01 (д, 1Н), 7.04 (дд, 1Н), 7.31 (д, 2н), 7.41-7.42 (м, 4н), 7.82 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.79 (1Н, с), 11.51 (1Н, с), ΝΗ не отмечен.

Пример 45. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-{[этил-(2-гидроксиэтил) амино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Полученный сырой продукт очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета, 8 мг, 20%

ЬС/М8: ΚΤ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 545 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ ^Μ8Θ): δ 1.27 (т, 3Н), 3.11-3.18 (м, 4Н), 3.66-3.75 (м, 2Н), 4.38 (д, 2Н), 5.39 (с, 2Н), 7.11 (с, 1Н), 7.22 (дд, 1Н), 7.30 (д, 2Н), 7.41 (д, 2Н), 7.58 (д, 1Н), 7.72 (с, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.26 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.18 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.76 (с, 1Н), ΝΗ не отмечен.

Пример 46. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[(2-гидроксиэтиламино)метил] -1 Н-индол-2-ил } -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя

- 35 021464 экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 37.

Полученный сырой продукт помещают в метанол (1 мл) и загружают на 5 г δСX колонку. Колонку промывают метанолом и затем элюируют смесью 7Ν раствор аммиака в метаноле. Элюент концентрируют в вакууме и остаток затем очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 3 мг, 8%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.90 мин (270 нм), м/е = 456 [фрагмент]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). Ή ЯМР (д₆ ΏΜδΟ): δ 2.90-2.93 (м, 2Н), 3.63 (м, 2Н), 4.15 (с, 2Н), 5.10 (с, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 7.09 (д, 1Н), 7.20 (дд, 1Н), 7.31 (д, 2Н), 7.50 (д, 2Н), 7.55 (д, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 7.80 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 9.82 (с, 1Н), 11.68 (с, 1Н), ΝΗδ не отмечен.

Пример 47. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂ смесью дихлорметан - 10% метанол/дихлорметан - 10% метанол/1% 7Ν раствор аммиака в смеси метанол/дихлорметан (градиент) и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 30 мг, 65%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.73 мин (270 нм), м/е = 560, 561 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ή ЯМР (д₆ ΏΜδΟ): δ 1.23 (м, 2Н), 1.69 (м, 2Н), 1.79-1.86 (м, 2Н), 2.29-2.33 (м, 2Н), 3.51 (с, 2Н), 4.61-4.73 (м, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 7.01 (д, 1Н), 7.04 (дд, 1Н), 7.31 (д, 2Н), 7.42-7.46 (м, 4Н), 7.82 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.51 (с, 1Н), 11.98 (с, 1Н).

Пример 48. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-гидроксипиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Его очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂ смесью дихлорметан - 10% метанол / дихлорметан - 10% метанол / 1% 7Ν раствор аммиака в смеси метанол / дихлорметан (градиент) и затем путем растирания в порошок с ацетонитрилом. Требуемое соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 8 мг, 10%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 557 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). Ή ЯМР (д₆ ΏΜδΟ): δ 1.36-1.39 (м, 2Н), 1.68-1.71 (м, 2Н), 2.01 (м, 2Н), 2.67 (м, 2Н), 3.46 (м, 2Н), 4.51 (с, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 7.01-7.03 (м, 2Н), 7.31 (д, 2Н), 7.44 (м, 4Н), 7.82 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.78 (с, 1н), 11.50 (с, 1Н), 11.98 (с, 1Н), ОН не отмечен.

Пример 49. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1-илметил)-1Ниндол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Очистка путем растирания в порошок с ацетонитрилом дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 51 мг, 85%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 525 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция / отрицательный). Ή ЯМР (ά₆ ΏΜδΟ): δ 1.68 (м, 2Н), 1.78 (м, 2Н), 2.26 (м, 2Н), 2.60 (м, 2Н), 3.50 (с, 2Н), 4.66 (дт, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 6.99 (д, 1Н), 7.02 (дд, 1Н), 7.40 (м, 7Н), 7.85 (д, 1Н), 8.07 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 8.46 (с, 1Н), 9.92 (с, 1Н), 11.51 (широкий с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

- 36 021464

Пример 50. 1-Бензил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пирролидин-1-илметил-1Ниндол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Очистка путем растирания в порошок с ацетонитрилом дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 38 мг, 46%.

ЬС/М8: КТ = 0.90 мин (270 нм), м/е = 493 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция/отрицательный). ¹Н ЯМР (6₆ ЭМ8О): δ 1.68 (широкий с, 4Н), 2.43 (широкий с, 4Н), 3.61 (широкий с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.99 (д, 1Н), 7.04 (дд, 1Н), 7.38 (м, 7Н), 7.84 (д, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.22 (широкий с, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 9.87 (с, 1Н), 11.49 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 51. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 37, с незначительным изменением методики на стадии 5.

Стадия 5. Получение 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-Ш-пиразол-4-карбонил]амино}-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (8е).

Промежуточное соединение (86), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2дигидропиридин-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, (600 мг, 1 ммоль) перемешивают в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре с триэтиламином (202 мг, 0.278 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С и затем добавляют по каплям раствор 1-бензил-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида (265 мг, 1.2 ммоль), который получают в соответствии методикой, представленной ниже, в дихлорметане (10 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8ΐ0₂, элюируя смесью гексан - 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить требуемое соединение в виде пены бледно-зеленого цвета, 750 мг, 96%.

Получение 1-бензил-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида, используемого на стадии 5, указанной выше.

1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1.6 г, 7.92 ммоль) перемешивают в виде суспензии в толуоле (20 мл) при комнатной температуре и добавляют тионилхлорид (1.88 г, 1.15 мл, 15.8 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и нагревание продолжают в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют толуол и концентрируют в вакууме. Указанное действие повторяют в дальнейшем трижды с толуолом и дважды с изогексаном. Полученное сырое масло используют без дополнительной очистки, 1.65 г, 95%.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 25 мг, 36% ЬС/М8: КТ =1.64 мин (270 нм), м/е = 509 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ЭМ8О): δ 2.29-2.39 (м, 4Н), 3.50 (с, 2Н), 3.52-3.60 (м, 4Н), 5.41 (с, 2Н), 7.00-7.02 (м, 2Н), 7.28-7.46 (м, 7Н), 7.82 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.16-8.19 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.51 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 52. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1-илметил-1Ниндол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51.

- 37 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 0.467 г, 42%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.44 мин (270 нм), м/е = 507 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ 1)\®О): δ 1.37 (м, 2Н), 1.47 (м, 4Н), 2.32 (м, 4Н), 3.45 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.00-7.03 (м, 2Н), 7.28-7.44 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 53. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1илметил)-1 Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил } амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 3 мг, 4%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.64 мин (270 нм), м/е = 556 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ 1)\®О): δ 2.14 (с, 3Н), 2.20-2.40 (м, 8Н), 3.48 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.0-7.48 (м, 8Н), 7.81 (д, 1Н), 8.04 ( с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.92 (широкий с, 1Н).

Пример 54. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[(2-гидроксиэтиламино)метил] -1 Н-индол-2-ил } -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 5 мг, 9%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.41 мин (270 нм), м/е = 497 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ^ΜδО): δ 2.29 (с, 3Н), 2.60 (кв., 2Н), 3.47 (кв., 2Н), 3.75 (с, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 7.00 (с, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 7.41-7.45 (м, 2Н), 7.82 (д, 1н), 8.01 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.75 (с, 1Н), 11.48 (с, 1н).

Пример 55. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пирролидин-1илметил-1 Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 33 мг, 49%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.96 мин (270 нм), м/е = 527 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ 1)\®О): δ 1.62 (м, 4Н), 2.40-2.48 (м, 4Н), 3.60 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 6.96-7.46 (м, 8Н), 7.80-7.84 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.90-12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 56. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-{[этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

- 38 021464 экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 13 мг, 17%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.88 мин (270 нм), м/е = 511 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 0.97-1.01 (т, 3Н), 3.41-3.47 (кв., 2Н), 3.60 (с, 2Н), 4.24-4.27 (т, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 6.99-7.44 (м, 9Н), 7.81-7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16-8.17 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.51 (с, 1Н), 11.90-11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 57. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-фторпиперидин-1-илметил)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 25 мг, 33%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 525 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.40-1.60 (м, 2Н), 1.64-1.73 (м, 1Н), 1.76-1.80 (м, 1Н), 2.17-2.25 (м, 1Н), 2.26-2.36 (м, 1Н), 2.40-2.47 (м, 1Н), 2.64-2.76 (м, 1Н), 3.49-3.59 (д, 2Н), 4.51-4.69 (м, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 7.017.46 (м, 9Н), 7.81-7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16-8.17 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.53 (с, 1Н), 11.8511.95 (широкий с, 1Н).

Пример 58. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 34 мг, 47%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.55 мин (270 нм), м/е = 522 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 2.14 (с, 3Н), 2.24-2.41 (м, 8Н), 3.48 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.00-7.44 (м, 9Н), 7.81-7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16-8.18 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.52 (с, 1Н), 11.94-11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 59. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил} амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 63 мг, 62%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.39 мин (270 нм), м/е = 536 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 2.14 (с, 3Н), 2.26-2.44 (м, 11Н), 3.48 (с, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 7.00-7.03 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.41-7.44 (м, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.36 (с, 1н), 9.76 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.97 (широкий с, 1Н).

Пример 60. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)1 Н-индол-2-ил] -6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

- 39 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 18 мг, 35%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 1.59 мин (270 нм), м/е = 523 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ΏΜδΟ): δ 1.30-1.43 (м, 2Н), 1.64-1.73 (м, 2Н), 1.97-2.03 (т, 2Н), 2.63-2.72 (м, 2Н), 3.403.44 (м, 1Н), 3.46 (с, 2Н), 4.49-4.50 (д, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 6.99-7.43 (м, 9Н), 7.82-7.84 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16-8.17 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.58 (с, 1Н), 11.90 (широкий с, 1Н).

Пример 61. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-'Ниндол-2-ил} -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 8 мг, 15%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 1.58 мин (270 нм), м/е = 422 [фрагмент]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б6 ΏΜδΟ): δ 2.57-2.61 (т, 2Н), 3.45-3.49 (м, 2Н), 3.74 (с, 2Н), 4.39-4.46 (м, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 6.99-7.45 (м, 9Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.17-8.18 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н),9.78(с, 1Н), 11.51 (с, 1Н).

Пример 62. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 26 мг, 23%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 1.38 мин (270 нм), м/е = 566 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б6 ΏΜδΟ): δ 2.29 (с, 3Н), 2.32-2.45 (м, 10Н), 3.44-3.48 (м, 4Н), 4.32 (т, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 7.00-7.03 (м, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.41-7.44 (м, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.0' (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), '1.50 (с, 1Н), '1.96 (широкий с, 1Н).

Пример 63. '-(4-Хлорбензил)-'Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-фторпиперидин-'-илметил)-'Н-индол-2-ил]-6-оксо-',6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 5'.

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 4 мг, 6%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = 0.95 мин (270 нм), м/е = 559 [Μ+Н]. Общее время выполнения '.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ΏΜδΟ): δ '.39-1.55 (м, 2Н), '.64-1.73 (м, 'Н), '.76-1.89 (м, 'Н), 2.19-2.25 (м, 'Н), 2.28-2.35 (м, 'Н), 2.41-2.46 (м, 'Н), 2.64-2.76 (м, 'Н), 3.54-3.55 (д, 2Н), 4.50-4.70 (м, 'Н), 5.4' (с, 2Н), 7.007.48 (м, 8Н), 7.82-7.83 (д, 'Н), 8.04 (с, 'Н), 8.'7-8.'8(д, 'Н), 8.42 (с, 'Н), 9.79 (с, 'Н), '1.52 (с, 'Н), 11.93'2.02 (широкий с, 'Н).

Пример 64. '-Бензил-'Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4,4-дифторпиперидин-'-илметил)'Н-индол-2-ил]-6-оксо-',6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 40 021464 экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 17 мг, 48%.

ЬС/М8: КТ = 0.94 мин (270 нм), м/е = 422 [другой]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): δ 1.90-1.99 (м, 4Н), 3.56 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.01-7.46 (м, 9Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.19-8.20 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.82 (с, 1Н), 11.54 (с, 1Н).

Пример 65. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1илметил]-1Н-индол-2-ил} -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 4 мг, 5%.

ЬС/М8: КТ = 0.85 мин (270 нм), м/е = 552 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (44 Ме()[)): δ 2.74-3.13 (м, 10Н), 3.70-3.73 (т, 2Н), 3.97 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 7.05-7.58 (м, 9Н), 7.90-7.91 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.24-8.25 (д, 1Н), 8.50 (с, 1Н).

Пример 66. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -илметил] -1Н-индол-2-ил} -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9, а затем растирают в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 0.5 мг, 1%.

ЬС/М8: КТ = 0.89 мин (270 нм), м/е = 586 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (4₄ Ме()1)): δ 2.48-2.71 (м, 8Н), 3.62-3.68 (м, 4Н), 5.40 (с, 2Н), 7.02-7.51 (м, 8Н), 7.937.94 (д, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.21-8.22 (д, 1Н), 8.28 (с, 1Н), 8.54 (с, 1Н).

Пример 67. 1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-морфолин-4-илметил-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 6 мг, 10%.

ЬС/М8: КТ = 0.92 мин (270 нм), м/е = 456 [фрагмент]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (46 ^Μ8Ο): δ 2.32-2.38 (м, 4Н), 3.49 (с, 2Н), 3.55-3.57 (м, 4Н), 5.41 (с, 2Н), 7.017.05 (м, 2Н), 7.28-7.32 (м, 2Н), 7.41-7.47 (м, 4Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.17-8.18 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.81 (с, 1Н), 11.53 (с, 1Н), 11.96-12.04 (широкий с, 1Н).

Пример 68. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[(2-метансульфонилэтиламино)метил]-1Н-индол-2-ил} -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9 и

- 41 021464 выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 3 мг, 4%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.86 мин (270 нм), м/е = 422 [фрагмент]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ВМЗО): δ 3.13 (с, 3Н), 3.52-3.62 (м, 4Н), 4.22-4.28 (м, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.127.40 (м, 7Н), 7.58-7.60 (д,1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.26-8.27 (д, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.75 (с, 1Н), 12.04-12.11 (широкий с, 1Н).

Пример 69. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 2 мг, 10%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.92 мин (254 нм), м/е = 537 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₄ МеОО): δ 1.10 (д, 6Н), 1.76, (т, 2Н), 2.79 (д, 2Н), 3.58 (с, 2Н), 3.62-3.72 (м, 2Н), 5.4 (с, 2Н), 7.01 (с, 1Н), 7.12 (дд, 1Н), 7.28-7.42 (м, 6Н), 7.49 (с, 1Н), 7.94 (д, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 8.25 (с, 1Н).

Пример 70. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3,4-диметилпиперазин-1-илметил)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 17 мг, 23%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.87 мин (254 нм), м/е = 536 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₄ МеОО): δ 1.03 (д, 3Н), 1.91 (т, 1Н), 2.15-2.26 широкий м, 2Н), 2.27 (с, 3Н), 2.34 (м, 1Н), 2.75-2.88 (м, 3Н), 3.55-3.63 (м, 2Н), 5.4 (с, 2Н), 7.12 (с, 1Н), 8.04-8.1 (дд, 1Н), 7.28-7.41 (м, 6Н), 7.48 (с, 1Н), 7.94 (д, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.21 (д, 1Н), 8.25 (с, 1Н).

Пример 71. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилморфолин-4илметил)-1 Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 84 мг, 62%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.56 мин (270 нм), м/е = 537 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.00 (д, 6Н), 1.62 (м, 2Н), 2.68 (м, 2Н), 3.47 (с, 2Н), 3.55 (м, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.01-7.04 (м, 2Н), 7.28-7.46 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.53 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 72. 1-(4-Изопропилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 42 021464 экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51.

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ метанол (19:1), что дает смолу бледно-коричневого цвета, а затем растирают в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде порошка желтого цвета, 30 мг, 23%.

ЬС/М8: ΚΤ = 1.76 мин (270 нм), м/е = 579 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).

¹Н ЯМР (Д₆ ^Μ8Θ): δ 1.10 (широкий с, 6Н), 1.25 (д, 6Н), 1.70 (широкий с, 2Н), 2.80 (широкий м, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 3.60 (широкий м, 3Н), 5.40 (с, 2Н), 7.10 (широкий с, 1Н), 7.30 (м, 3Н), 7.50 (широкий с, 2Н), 7.90 (широкий с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.20 (широкий с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.52 (широкий с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 73. 1-(4-Изопропилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ метанол (19:1), что дает смолу бледно-коричневого цвета, а затем растирают в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде порошка желтого цвета, 35 мг, 23%.

ЬС/М8: ΚΤ = 1.65 мин (270 нм), м/е = 567 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ ^Μ8Θ): δ 1.25 (д, 6Н),1.75 (широкий м, 2Н), 1.90 широкий м, 2Н), 2.35 (широкий м, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 3.60 (с, 2Н), 4.70 (широкий с, 1Н), 4.80 (широкий с, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 7.00 (м, 2Н), 7.30 (м, 4Н), 7.50 (м, 2Н), 7.85 (д, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.54 (широкий с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 74. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 34 мг, 42%.

ЬС/М8: ΚΤ = 0.98 мин (270 нм), м/е = 551 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ ^Μ8Θ): δ 1.0 (д, 6Н), 1.62 (дд, 2Н), 2.3 (с, 3Н), 2.68 (дд, 2Н) 3.46 (с, 2Н), 3.5-3.6 (м, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 7.0-7.05 (м, 2Н), 7.2 (с, 4Н), 7.40-7.46 (м, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 8.37 (с,1Н), 9.79 (широкий с, 1Н), 11.55 (широкий с, 1Н), 11.95 (широкий с, 1Н).

Пример 75. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-диэтиламинометил-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 36 мг, 48%.

ЬС/М8: ΚΤ = 0.95 мин (270 нм), м/е = 509 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ ^Μ8Θ): δ 0.98 (кв., 6Н), 2.28 (с, 3Н), 2.46 (кв., 4Н), 3.55 (с, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 7.0 (д, 1Н), 7.05 (дд, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.41-7.44 (м, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.37 (с,1Н), 9.78 (широкий с, 1Н), 11.5 (широкий с, 1Н), 11.95 (широкий с, 1Н)

Пример 76. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилморфолин4-илметил)-1 Н-индол-2-ил] -6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3 -ил } амид

- 43 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 2 мг, 6%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.57 мин (270 нм), м/е = 555 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).¹Н ЯМР (д6 ΌΜδΟ): δ 1.00 (д, 6Н), 1.60 (т, 2Н), 2.7 (д, 2Н), 3.45 (с, 2Н), 3.55 (м, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.89 (широкий, 1Н), 7.00 (дд, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.40 (м, 4Н), 7.82 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.15 (широкий, 1Н),

8.40 (с, 1Н), 9.70 (с, 1Н).

Пример 77. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[(циклогексилметиламино)метил]1 Н-индол-2-ил} -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 26 мг, 44%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.65 мин (270 нм), м/е = 535 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д6 ΌΜδΟ): δ 1.05-1.33 (м, 5Н), 1.57 (м, 1Н), 1.73-1.81 (м, 4Н), 2.09 (с, 3Н), 2.41 (м, 1Н), 3.57 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 6.98-7.04 (м, 2Н), 7.28-7.43 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 78. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперидин-1-илметил)-1Ниндол-2- ил] - 6- оксо-1,6 - дигидр опиридин- 3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 34 мг, 62%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.61 мин (270 нм), м/е = 521 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д6 ΌΜδΟ): δ 0.87 (д, 3Н), 1.12 (м, 2Н), 1.29 (м, 1Н), 1.53 (д, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 2.78 (д, 2Н), 3.46 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.00-7.02 (м, 2Н), 7.28-7.44 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 79. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 20 мг, 31%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.52 мин (270 нм), м/е = 511 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д6 ΌΜδΟ): δ 2.15 (с, 3Н), 2.50 (т, 2Н), 3.22 (с, 3Н), 3.44 (т, 2Н), 3.52 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.00-7.04 (м, 2Н), 7.28-7.45 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.51

- 44 021464 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 80. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты илметил-1 Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -ил]амид [6-оксо-5-(5 - пиперидин-1 -

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, а затем с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 3 мг, 5%.

ЬС/М8: КТ = 0.93 мин (270 нм), м/е = 525 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ПМ8О): δ 1.4 (м, 2Н), 1.50 (м, 5Н), 2.40 (м, 3Н), 3.45 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 7.02 (широкий, 2Н), 7.05 (м, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 7.45 (м, 2Н), 7.80 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.52 (с, 1Н).

Пример 81. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 20 мг, 37%.

ЬС/М8: КТ = 1.58 мин (270 нм), м/е = 543 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 1.70 (м, 2Н), 1.85 (м, 2Н), 2.3 (м, 2Н), 3.50 (с, 2Н), 4.65 (широкий д, 1Н),

5.40 (с, 2Н), 6.95 (широкий с, 1Н), 7.00 (дд, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 7.40 (м, 4Н), 7.85 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.15(с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.75 (с, 1Н).

Пример 82. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 49 мг, 48%.

ЬС/М8: КТ =1.63 мин (270 нм), м/е = 539 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 0.90 (д, 3Н), 1.10 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н), 1.58 (д, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 2.80 (д, 2Н),

3.40 (с, 2Н), 5.4 (с, 2Н), 6.90 (широкий, 1Н), 7.00 (дд, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.38 (м, 4Н), 7.84 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.75 (с, 1Н).

Пример 83. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-этиламинометил-1Н-индол2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, а затем с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, чтобы получить указанное в заголовке соединение

- 45 021464 в виде твердого вещества желтого цвета, 16 мг, 18%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.92 мин (270 нм), м/е = 440 [фрагмент]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ^ΜδО): δ 1.05 (т, 3Н), 2.65 (кв., 2Н), 3.88 (с, 2Н), 5.4 (с, 2Н), 7.04 (д, 1Н), 7.06 (дд, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.38 (м, 2Н), 7.55 (дд, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н),

8.35 (с, 1Н), 8.44 (с, 1Н) 9.85(с, 1Н), 11.6 ( с, 1Н).

Пример 84. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[(циклогексилметиламино)метил]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, а затем с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 12 мг, 15%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.68 мин (270 нм), м/е = 553 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ^ΜδО): δ 1.0-1.2 (м, 4Н), 1.2-1.4 (м, 2Н), 1.6 (д, 1Н), 1.66-1.84 (м, 4Н), 2.28 (с, 3Н), 3.62, (с, 2Н), 5.4 (с, 2Н), 7.02 (д, 1Н), 7.04-7.08 (дд, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.34-7.40 (м, 2Н), 7.42-7.46 (м, 2н), 7.8 (д, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 9.56 (с, 1Н), 11.5 (с, 1Н).

Пример 85. 1-(1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1-илметил1Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 37 мг, 54%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.95 мин (270 нм), м/е = 521 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ^ΜδО): δ 1.32-1.42 (м, 2Н), 1.43-1.52 (м, 4Н), 1.83-1.84 (д, 3Н), 2.25-2.36 (м, 4Н), 3.45 (с, 2Н), 5.67-5.72 (кв., 1Н), 7.01-7.44 (м, 9Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16-8.17 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.51 (с, 1Н), 11.92-12.03 (широкий с, 1Н).

Пример 86. 1-(1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-морфолин-4-илметил-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 15 мг, 23%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.89 мин (270 нм), м/е = 523 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ^ΜδО): δ 1.83-1.85 (д, 3Н), 2.35 (м, 4Н), 3.49 (с, 2Н), 3.55-3.57 (м, 4Н), 5.67-5.74 (кв., 1Н), 6.99-7.46 (м, 9Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.16-8.17 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.53 (с, 1Н), 11.90-12.05 (широкий с, 1Н).

Пример 87. 1-(1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 46 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 16 мг, 46%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.93 мин (270 нм), м/е = 539 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.66-1.76 (м, 2Н), 1.83-1.85 (м, 5Н), 2.23-2.32 (м, 2Н), 3.50 (с, 2Н), 4.604.70 (д, 1Н), 5.67-5.72 (кв., 1Н), 7.0-7.05 (м, 2Н), 7.26-7.45 (м, 7Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.16-8.17 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.53 (с, 1Н), 11.95-12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 88. 1-[1-(4-Фторфенил)этил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1илметил-1 -Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 3 мг, 9%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.95 мин (254 нм), м/е = 539 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.36-1.40 (широкий с, 2Н), 1.43-1.50 (широкий м, 4Н), 1.82 (д, 3Н), 2.262.32 широкий м, 4Н), 3.44 (с, 2Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.00 (м, 2Н), 7.20 (м, 2Н), 7.32-7.44 (м, 4Н), 7.82 (д, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 9.80 (с, 1н), 11.52 (с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 89. 1-[1-(4-Фторфенил)этил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 9 мг, 30%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.89 мин (254 нм), м/е = 554 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.80 (д, 3Н), 2.15 (с, 3Н), 2.2-2.4 (широкий м, 8Н), 3.42 (с, 2Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.00 (м, 2Н), 7.18-7.22 (м, 2Н), 7.36-7.40 (м, 2Н), 7.4-7.48 (м, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.52 (с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 90. 1-[1-(Фторфенил)этил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидинилметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 2 мг, 14%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.95 мин (254 нм), м/е = 557 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.60-1.73 (м, 2Н), 1.73-1.90 (м, 2Н), 1.81 (д, 3Н), 2.20-2.30 (м, 2Н), 2.432.55 (м, 2Н неясный рядом с пиком ОМЗО), 3.50 (с, 2Н), 4.56-4.76 (м, 1Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.00 (м, 2Н), 7.20 (м, 2Н), 7.32-7.38 (м, 2Н), 7.4-7.46 (м, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 8.04 (с, 1н), 8.16 (д, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.52 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 91. 1-(1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилморфолин-4илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 47 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 34 мг, 31%.

БС/М8: КТ =1.61 мин (270 нм), м/е = 550 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ЭМ8О): δ 1.0 (д, 6Н), 1.62 (т, 2Н), 1.82 (д, 3Н), 2.68 (м, 2Н), 3.48 (с, 2Н), 3.55 (м, 2Н), 5.7 (кв., 1Н), 7.0 (м, 2Н), 7.20-7.42 (м, 7Н), 7.80 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н).

Пример 92. 1-(1-Фенилэтил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперидин-1илметил)-Ш-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 57 мг, 49%.

БС/М8: КТ = 1.66 мин (270 нм), м/е = 535 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (66 ЭМ8О): δ 0.87 (д, 3Н), 1.12 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н), 1.54 (м, 2Н), 1.84 (д, 3Н), 1.87 (м, 2н), 2.78 (м, 2Н), 3.46 (с, 2Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.00-7.03 (м, 2Н), 7.28-7.44 (м, 7Н), 7.82 (д, 1н), 8.04 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.51 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 93. 1-(1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 6, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 20, за исключением того, что подходящую карбоновую кислоту, 1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, превращают в 1-(1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид и затем связывают с амином, используя методику, аналогичную той, которая описана для примера 51.

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш хроматографии на 8ΐ0₂ с этилацетатом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 57 мг, 49%.

БС/М8: КТ = 2.03 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ЭМ8О): δ 1.85 (д, 3Н), 5.70 (кв., 1Н), 6.95 (т, 1Н), 7.10 (м, 2Н), 7.30 (м, 3Н), 7.35 (м, 2Н), 7.55 (м, 2Н), 7.80 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.75 (с, 1Н), 11.54 (широкий с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 94. 1-(3-Фенилпропил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 6, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 20, за исключением того, что подходящую карбоновую кислоту, 1-(3-фенилпропил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, превращают в 1-(3-фенилпропил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид и затем связывают с амином, используя методику, аналогичную той, которая описана для примера 51.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 30 мг, 48%.

БС/М8: КТ = 2.22 мин (270 нм), м/е = 436 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция/отрицательный). ¹Н ЯМР (6₆ ПМ8О): δ 2.12 (т, 2Н), 2.55 (м, 2Н), 4.17 (т, 2Н), 6.97 (м, 1Н), 7.07 (м, 2Н) 7.22 (м, 3Н), 7.30 (м, 2Н), 7.52 (т, 2Н), 7.82 (с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.35 (с,1Н), 9.77 (широкий с, 1Н), 11.57 (широкий с, 1Н), 12.0 (широкий с, 1Н).

Пример 95. 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1илметил-1Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

- 48 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 30 мг, 42%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.94 мин (270 нм), м/е = 539 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.34-1.42 (м, 2Н), 1.46-1.52 (м, 4Н), 2.30-2.37 (м, 4Н), 3.11-3.16 (м, 2Н), 3.45 (с, 2Н), 4.38-4.42 (т, 2Н), 6.97-7.21 (м, 6Н), 7.40-7.43 (м, 2Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.17-8.18 (д, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.58 (с, 1Н), 11.95-12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 96. 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 36 мг, 51%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.94 мин (270 нм), м/е = 557 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.69-1.92 (м, 4Н), 2.24-2.33 (м, 2Н), 3.11-3.18 (м, 4Н), 3.50 (с, 2Н), 4.384.42 (т, 2Н), 4.59-4.75 (м, 1Н), 7.00-7.21 (м, 6Н), 7.41-7.44 (м, 2Н), 7.83-7.84 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.19-8.20 (м,2Н), 9.78 (с, 1Н), 11.62-11.69 (широкий с, 1Н).

Пример 97. 5-[5-(4-Фторпиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, а затем с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 24 мг, 14%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.95 мин (270 нм), м/е = 561 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 1.75 широкий м, 2Н), 1.85 широкий м, 2Н), 2.30 (широкий м, 2Н), 2.55 широкий м, 2Н), 3.53 (с, 2Н), 4.65 (м, 1Н), 5.35 (с, 2Н), 7.05 (дд, 1Н), 7.15 (м, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 7.30 (м, 1н), 7.45 (м, 3Н), 7.55 (д, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.55 (д, 1Н), 10.40 (с, 1Н), 11.48 (широкий с, 1Н).

Пример 98. 6-Оксо-5-(5 -пирролидин-1 -илметил-1Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом, а затем с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 12 мг, 8%.

- 49 021464

ЬС/М8: КТ = 0.95 мин (270 нм), м/е = 529 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (66 ЭМ8О): δ 1.75 (широкий с, 4Н), 2.60 (с, 4Н), 3.75 (с, 2Н), 5.30 (с, 2Н), 7.10 (м, 2Н),

7.20 (д, 1Н), 7.45 (м, 3Н), 7.65 (д, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.25 (широкий с, 1Н), 8.55 (д, 1Н), 10.40 (с, 1Н), 11.51 (широкий с, 1Н).

Пример 99. 5-(5-Морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [ 1 -(3,4-дифторбензил)-1 Н-пиразол-4-ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 65 мг, 27%.

ЬС/М8: КТ = 1.70 мин (270 нм), м/е = 545 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (66 ЭМ8О): δ 2.40 (широкий с, 4Н), 3.50 (с, 2Н), 3.60 (т, 4Н), 5.30 (с, 2Н), 7.10 (м, 2Н),

7.20 (д, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.45 (м, 3Н), 7.65 (д, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 10.35 (с, 1Н), 11.46 (широкий с, 1Н), 12.44 (широкий с, 1Н).

Пример 100. 5-[5-(4-Г идроксипиперидин-1 -илметил)-1 Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 15 мг (7%).

ЬС/М8: КТ = 0.91 мин (270 нм); м/е = 559 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 1.45 (м, 2Н), 1.85 (м, 2Н), 2.25 (м, 2Н), 2.85 (м, 2Н), 3.55 (м, 1Н), 3.75 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 7.10 (м, 2Н), 7.25 (д, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.45 (м, 3Н), 7.65 (д, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.20 (д, 1Н),

8.35 (широкий с, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 10.45 (с, 1Н), 11.52 (широкий с, 1Н).

Пример 101. 5-(5-{[(2-Гидроксиэтил)метиламино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, что дает продукт в виде твердого вещества желтого цвета, 21 мг, 11%.

ЬС/М8: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 533 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (66 ЭМ8О): δ 2.25 (с, 3Н), 2.45 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.65 (с, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 7.10 (м, 2Н), 7.25 (д, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.45 (м, 3Н), 7.65 (д, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.25 (широкий с, 1Н), 8.60 (д, 1Н), 10.35 (с, 1Н), 11.50 (широкий с, 1Н).

Пример 102. 5-(5-{[Этил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

- 50 021464

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, что дает продукт в виде твердого вещества желтого цвета, 18 мг, 9%.

БС/М8: КТ = 0.93 мин (270 нм), м/е = 547.2 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 минут (супер короткая позиция). 'II ЯМР (4₆ Ι)\18Ο): δ 1.05 (т, 3Н), 2.55 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.69 (с, 2Н),

5.35 (с, 2Н), 7.10 (дд, 2Н), 7.25 (д, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.45 (м, 3Н), 7.65 (д, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.25 (широкий с, 1Н), 8.60 (д, 1Н), 10.35 (с, 1Н), 11.50 (широкий с, 1Н).

Пример 103. 5-{5-[(2-Г идроксиэтиламино)метил] -1 Н-индол-2-ил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3 карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, что дает продукт в виде твердого вещества желтого цвета, 12 мг, 6%.

БС/М8: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 458 [фрагмент]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'II ЯМР (4₆ Ι)\18Ο): δ 2.75 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.93 (с, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 7.10 (м, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.45 (м, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.30 (широкий с, 1Н), 8.60 (д, 1Н), 10.40 (с, 1Н), 11.58 (широкий с, 1Н).

Пример 104. 5-[5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, что дает продукт в виде твердого вещества желтого цвета, 10 мг, 5%.

БС/М8: КТ = 0.92 мин (270 нм), м/е = 558 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ^!Н ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): δ 2.35 (с, 3Н), 2.55 (широкий с, 6Н), 3.95 (широкий с, 4Н), 5.50 (с, 2Н), 7.20 (дд, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.60 (м, 3Н), 7.80 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 8.30 (д, 1Н), 8.75 (д, 1Н), 10.50 (с, 1Н), 11.50 (широкий с, 1Н).

Пример 105. 5-{5-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]-1Н-индол-2ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 9, используя промежуточное соединение (8Ь) и применяя экспериментальные методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 1. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС при значении

- 51 021464 рН 4, что дает продукт в виде твердого вещества желтого цвета, 8 мг, 3%.

ЬС/М8: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 588 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 2.40 (м, 10Н), 3.45 (м, 4Н), 5.35 (с, 2Н), 7.04 (дд, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 7.21 (д, 1Н), 7.33 (м, 1Н), 7.42 (м, 3Н), 7.63 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.25 (широкий с, 1Н), 8.60 (д, 1Н), 10.40 (с, 1Н), 11.50 (широкий с, 1Н).

Пример 106. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(4-диметиламинометил-1Н-индол-2-

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51, за исключением того, что используют (1Н-индол-4-ил)метанол.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 13 мг, 33%.

ЬС/М8 КТ = 0.88 мин (270 нм), м/е = 467 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция / отрицательный). 'Н ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 2.19 (с, 3Н), 2.49 (с, 3Н), 3.64 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.89 (д, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 7.14 (широкий д, 1Н), 7.38 (м, 6н), 7.88 (широкий с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.89 (с, 1Н), 11.60 (с, 1Н).

Пример 107. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[4-(4-метилпипсразин-1-илметил)-1Ниндол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 17 мг, 26%.

ЬС/М8 КТ = 0.89 мин (270 нм), м/е = 522 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция/отрицательный). 'Н ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 2.13 (с, 3Н), 2.33 (широкий с, 4Н), 2.41 (широкий с, 4Н), 3.33 (с, 2н), 4.29 (с, 2н), 6.91 (д, 1Н), 7.02 (д, 1Н), 7.14 (широкий с, 1Н), 7.34 (м, 6Н), 7.85 (широкий с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.19 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.56 (с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 108. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(4-пиперидин-1-илметил-1Ниндол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51, за исключением того, что используют (1Н-индол-4-ил)-метанол. Конечную стадию, снятие защиты, выполняют, используя следующую альтернативу по отношению к обычной методики.

2-[5-[(1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбонил)амино]-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2дигидропиридин-3-ил]-4-пиперидин-1-илметилиндол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (110 мг, 0.149 ммоль) перемешивают в дихлорметане (5 мл) при температуре 78°С и затем добавляют по каплям 1.0М раствор трибромида бора в дихлорметане (2 мл, 2 ммоль). После завершения добавления охлаждение удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до температуры -78°С и добавляют метанол (2 мл). Снова охлаждение удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре с последующей концентрацией в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органику отделяют, промывают гидрокарбонатом натрия, сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют в вакууме, чтобы получить твердое вещество темно-желтого цвета. Указанный продукт очищают путем растирания в порошок с этилацетатом, что

- 52 021464 дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 31 мг, 41%.

ЬС/Μδ ΚΤ = 1.55 мин (270 нм), м/е = 507 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР Η,-ΜοΟΙ)): δ 1.57 (м, 2Н), 1.73 (м, 4Н) 2.92 (м, 4Н), 4.17 (м, 2Н), 5.43 (с, 2Н), 7.13 (д, 1Н),

7.20 (м, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 7.36 (м, 5Н), 7.48 (м, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 8.08 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н).

Пример 109. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[4-(цис-2,6-диметилморфолин-4илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51, за исключением того, что используют (1Н-индол-4-ил)-метанол и альтернативный способ снятия защиты, описанный для примера 108, являющийся адаптированным.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с этилацетатом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 45 мг, 56%.

ЬС/Μδ ΚΤ = 1.56 мин (270 нм), м/е = 537 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (6₄-ΜθΟΌ): δ '.'' (д, 6Н), 1.88 (т, 2Н) 2.86 (д, 2Н), 3.70 (м, 2Н), 3.83 (с, 2Н), 5.42 (с, 2Н), 7.03 (м, 1Н), 7.13 (м, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.37 (м, 6Н), 7.95 (д, 1н), 8.09 (с, 1Н), 8.28 (м, 2Н).

Пример 110. 5-(1Н-Индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты [1-(6фторпиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 1, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые представлены в примерах 1 и 2.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 4 мг, 8%.

ЬС/Μδ ΚΤ = 1.12 мин (270 нм), м/е = 429 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция/отрицательный). 'Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 5.38 (с, 2Н), 7.00 (тд, 1Н), 7.09 (тд, 1Н), 7.19 (дд, 1Н), 7.24 (широкий д, 1Н), 7.49 (широкий д, 1Н), 7.55 (широкий д, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.87 (тд, 1Н), 8.11 (д, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 8.21 (широкий с, 1Н), 8.55 (д, 1Н), 10.31 (широкий с, 1Н), 11.50 (широкий с, 1Н).

Пример 111. 1-(6-Фторпиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, что дает продукт в виде твердого вещества желтого цвета, 3 мг, 11%.

ЬС/Μδ ΚΤ = 1.08 мин (270 нм), м/е = 429 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция/отрицательный). 'Н ЯМР (6₄-ΜθΟΌ): δ 5.45 (с, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.09 (м, 2Н), 7.41 (д, 1Н), 7.53 (д, 1Н), 7.92 (м, 2Н), 8.07 (с, 1Н), 8.21 (м, 2Н), 8.33 (с, 1Н).

Пример 112. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с направлением, обозначенным на схе- 53 021464 ме 10.

Стадия 1. Получение 1-метил-4-(3-метил-4-нитрофенил)пиперазина (10а).

Смесь 5-фтор-2-нитротолуола (2.5 г, 16 ммоль), Ν-метилпиперазина (2 мл, 18 ммоль) и карбоната калия (2.7 г, 19 ммоль) в ΌΜδΟ (7 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают водой (3x30 мл), рассолом, сушат (Μ§δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью дихлорметан 40% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета, 3.67 г, 97%.

Стадия 2. Получение 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол (10Ь).

Раствор 1-метил-4-(3-метил-4-нитрофенил)пиперазина (10а), (2.63 г, 11.2 ммоль), Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя (4.7 мл, 35.84 ммоль) и пирролидин (1.5 мл, 17.9 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, помещают в этанол (50 мл), содержащий 2 мл воды и к указанной смеси добавляют формиат амминия (3.67 г, 58.2 ммоль). Добавляют палладий, 10 вес.% на активированном угле (0.84 г) и суспензию перемешивают и нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтруют через плотный слой из целита и плотный слой промывают горячим метанолом (20 мл). Объединенные фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток помещают в этилацетат (100 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2x100 мл), рассолом, сушат (Μ§δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя вначале гексаном и затем смесью 15% этилацетат/гексан, чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 1.44 г, 60%.

Стадия 3. Получение 5-(4-метилпиперазин-1-ил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (10с).

К раствору 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индола (10Ь), (1.67 г, 7.7 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (1.87 г, 8.6 ммоль) при температуре окружающей среды в виде раствора в дихлорметане (5 мл). Добавляют 4-диметиламинопиридин (0.095 г, 0.8 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), рассолом, сушат (Μ§δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью дихлорметан - 15% метанол / дихлорметан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета, 2.33 г, 95%.

Стадия 4. Получение 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[5-нитро-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (106).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 10 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 37, стадия 3, используя промежуточное соединение (10с), 5-(4-метилпиперазин-1-ил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2.33 г, 7.4 ммоль) и 3-иод-5-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиридин-2-он (2.66 г, 6.7 ммоль), которые синтезируют в соответствии со способом, описанным для получения промежуточного соединения (6а) в примере 20. Полученное твердое вещество очищают через растирание в порошок, используя диэтиловый эфир, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета, 1.73 г, 40%.

Стадия 5. Получение 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3ил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (10е).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 10 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 20, стадия 3, используя промежуточное соединение (106), 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[5-нитро-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0.73 г, 1.2 ммоль). Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью дихлорметан - 20% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде темно-пены желтого цвета, 0.435 г, 63%.

Стадия 6. Получение 2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (101).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 10 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 115, стадия 4, используя промежуточное соединение (10е), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3ил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0.1 г, 0.18 ммоль) и 1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид (0.047 г, 0.2 ммоль). Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂, элюируя смесью дихлорметан - 8% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещест- 54 021464 ва бледно-коричневого цвета, 0.107 г, 79%.

Стадия 7. Получение указанного в заголовке соединения: 1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид.

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 10, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 37. Его очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 43 мг, 59%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.45 мин (270 нм), м/е = 522 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ΌΜδΟ): δ 2.23 (с, 3Н), 2.29 (с, 3Н), 2.48 (м, 4Н), 3.04 (м, 4Н), 5.34 (с, 2Н), 6.86-6.89 (м, 2Н), 6.97 (м, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 7.37 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.11 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.37 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 113. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 10, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 112. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 40 мг, 61%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.49 мин (270 нм), м/е = 508 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д₆ ΌΜδΟ): δ 2.23 (с, 3Н), 2.48 (м, 4Н), 3.05 (м, 4Н), 5.40 (с, 2Н), 6.86-6.89 (м, 2Н), 6.97 (м, 1Н), 7.28-7.40 (м, 6Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.12 (д, 1н), 8.41 (с, 1н), 9.78 (с, 1Н), 11.36 (с, 1Н), 11.97 (широкий с, 1Н).

Пример 114. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 10, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 112. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 38 мг, 57%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.52 мин (270 нм), м/е = 526 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д₆ ΌΜδΟ): δ 2.22 (с, 3Н), 2.48 (м, 4Н), 3.05 (м, 4Н), 5.39 (с, 2Н), 6.86-6.89 (м, 2Н), 6.97 (м, 1Н), 7.19-7.24 (м, 2Н), 7.34-7.39 (м, 3Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.12 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.36 (с, 1Н), 11.97 (широкий с, 1Н).

Пример 115. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {6-оксо-5-[5-(2-пиперидин-1илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с направлением, обозначенным на схеме 11.

Стадия 1. Получение 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-индол-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (11а).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 37, стадия 2, используя промежуточное соединение 1Н-индол-5-ол (5.54 г, 7.4 ммоль). Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΟ₂ со смесью гексан - 10% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить ука- 55 021464 занное в заголовке соединение в виде белого цвета твердого вещества, 13.41 г, 93%.

Стадия 2. Получение 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-[5-нитро-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (11Ь).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 37, стадия 3, используя промежуточное соединение 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (11а) (2.90 г, 8.3 ммоль) и промежуточное соединение (6а), 3-иод-5-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиридин-2-он (3 г, 7.6 ммоль). Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂ со смесью гексан - 20% этилацетат / гексан (градиент), чтобы получить после растирание в порошок, используя гексан, указанное в заголовке соединение в виде бледно-твердого вещества желтого цвета, 3.67 г, 79%.

Стадия 3. Получение 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3ил]-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (11с).

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11 и применяя экспериментальную методику, представленную в примере 20, стадия 3, используя промежуточное соединение (11Ь) 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-[5-нитро-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3.65 г, 5.93 ммоль). Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂ со смесью гексан - 40% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде темнопены желтого цвета, 2.615 г, 75%.

Стадия 4. Получение 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4карбонил]амино}-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (116).

Промежуточное соединение (11с), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2дигидропиридин-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1.3 г, 2.2 ммоль) перемешивают в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре с триэтиламином (444 мг, 0.612 мл, 4.4 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С и затем добавляют по каплям раствор 1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида (2.86 ммоль, 0.67 г) в дихлорметане (10 мл), который получают в соответствии методикой, представленной ниже. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем ее промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушат Ща₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂, элюируя смесью гексан - 50% этилацетат / гексан (градиент) и затем очищают через растирание в порошок с изогексаном (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Твердые вещества отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, чтобы получить желательное промежуточное соединение в виде твердого вещества белого цвета, 1.56 г, 90%.

Получение 1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида, используемого на стадии 4, указанной выше.

1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0.618 г, 2.86 ммоль), который получают в соответствии со способом, описанным для получения промежуточного соединения (6е) в примере 21, перемешивают в толуоле (20 мл) при комнатной температуре и добавляют тионилхлорид (681 мг, 0.42 мл, 5.72 ммоль).

Реакционную смесь медленно нагревают до температуры 90°С и нагревание продолжают в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют толуол и концентрируют в вакууме. Указанный процесс затем повторяют трижды и полученное сырое твердое вещества растирают в порошок, используя изогексан. Твердые вещества отделяют фильтрованием, промывают изогексаном и сушат в вакууме, чтобы получить 1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4карбонилхлорид в виде твердого вещества белого цвета, 0.67 г, квант.

Стадия 5. Получение 5-гидрокси-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}-2-оксо1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил]индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (11е).

Промежуточное соединение (116), 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Нпиразол-4-карбонил]амино } -2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1.55 г, 1.97 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (40 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют по каплям 1.0М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2.08 мл, 2.08 ммоль) при температуре 0°С и затем реакционной смеси дают возможность достичь температуры окружающей среды, после чего ее перемешивают в течение еще

ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают водой (30 мл), 0.5Ν водным раствором соляной кислоты (30 мл), рассолом, сушат (№-ь8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученную пену зеленого цвета очищают через растирание в порошок, используя диэтиловый эфир, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-твердого вещества желтого цвета, 0.946 г, 71%.

Стадия 6. Получение 2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}-2-оксо-1-(2- 56 021464 триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(2-пиперидин-1-илэтокси)индол-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (11 ί).

К раствору промежуточного соединения (11е), 5-гидрокси-2-[5-{[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4карбонил] амино } -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил] индол-1 карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (150 мг, 0.22 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляют гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина (62 мг, 0.33 ммоль) и карбонат цезия (219 мг, 0.67 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 5 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Затем ее охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяют и промывают рассолом, сушат (№₂8Θ₄) и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂, элюируя смесью дихлорметан - 5% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, 94 мг, 54%.

Стадия 7. Получение указанного в заголовке соединения: 1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты {6-оксо-5-[5-(2-пиперидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-1,6-дигидропиридин-3-ил} амида.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальной методикой, применяемой в примере 37, стадия 8, используя промежуточное соединение (11ί), 2-[5-{[1-(4-метилбензил)1 Н-пиразол-4-карбонил] амино } -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3 -ил]-5(2-пиперидин-1-илэтокси)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Очистку сырого продукта осуществляют, используя растирание в порошок с ацетонитрилом. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 41 мг, 62%.

1.С/М8: ΚΤ = 1.76 мин (270 нм), м/е = 551 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ ^Μ8О): δ 1.38 (м, 2Н), 1.50 (м, 4Н), 2.29 (с, 3Н), 2.44 (м, 4Н), 2.65 (т, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.92 (м, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 7.39 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1н),

8.14 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.46 (с, 1Н), 11.97 (широкий с, 1н).

Пример 116. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-(5-[2-(3-фторпиперидин-1ил)этокси]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 21 мг, 75%.

ЬС/М8: ΚΤ = 1.74 мин (270 нм), м/е = 569 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ ^Μ8О): δ 1.42-1.56 (м, 2Н), 1.67-1.88 (м, 2Н), 2.29 (с, 3Н), 2.33-2.57 (м, 3Н), 2.75 (д, 2Н), 2.86 (м, 1Н), 4.06 (т, 2Н), 4.63 (м, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 7.04 (д, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 117. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-морфолин-4-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 51 мг, 71%.

ЬС/М8: ΚΤ = 1.72 мин (270 нм), м/е = 567 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ 1)318(.)): δ 1.88 (м, 2Н), 2.29 (с, 3Н), 2.37 (м, 4Н), 2.44 (д, 2Н), 3.58 (м, 4Н), 3.99 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 7.01 (д, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1н),

8.14 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1н).

Пример 118. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)1 Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил} амид

- 57 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 20 мг, 63%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.71 мин (270 нм), м/е = 553 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ЦМЗО): δ 2.29 (с, 3Н), 2.50 (м, 4Н), 2.70 (д, 2Н), 3.59 (м, 4Н), 4.07 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 7.04 (д, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 119. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {6-оксо-5-[5-(3-пиперидин-1илпропокси)-1 Н-индол-2-ил] - 1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 47 мг, 87%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.78 мин (270 нм), м/е = 565 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ЦМЗО): δ 1.38 (м, 2Н), 1.49 (м, 4Н), 1.86 (м, 2Н), 2.29 (с, 3Н), 2.33 (м, 4Н), 2.39 (т, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.92 (м, 1Н), 7.01 (д, 1Н), 7.19 (м, 4Н), 7.39 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.13 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 120. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси) -1 Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 65 мг, 39%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.58 мин (270 нм), м/е = 539 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (ά₆ ЦМЗО): δ 0.96 (с, 6Н), 2.21 (с, 6Н), 2.24 (с, 2Н), 3.67 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.92 (д. 1Н), 7.01 (д, 1Н), 7.28-7.40 (м, 6Н), 7.84 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.43 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 121. 1-(4-Трифторметилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {6-оксо-5-[5-(2пиперидин-1 -илэтокси)-1 Н-индол-2-ил] -1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115, но со следущим изменением стадии 6.

Пробирку для микроволнового облучения объемом 3-5 мл загружают 5-гидрокси-2-[2-оксо-5-{[1-(4- 58 021464 трифторметилбензил)- 1Н-пиразол-4-карбонил] амино }-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2дигидропиридии-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром (150 мг, 0.207 ммоль), трифенилфосфином (87 мг, 0.33 ммоль), тетрагидрофураном (3 мл), 1-(2-гидроксиэтил)пиперидином (40 мг, 41 мкл, 0.31 ммоль) и диизопропилазидокарбоксилатом (67 мг, 65 мкл, 0.33 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до температуры 140°С при микроволновом облучениие в течение 30 мин. Сырую реакционную смесь очищают с помощью флеш хроматографии на δ^О2, элюируя смесью дихлорметаном 15% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 87 мг, 50%.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 33 мг, 52%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.69 мин (270 нм), м/е = 605 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (бе ^ΜδО): δ 1.38 (м, 2Н), 1.50 (м, 4Н), 2.44 (м, 4Н), 2.66 (т, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 5.54 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.92 (м, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.46 (м, 2Н), 7.76 (м, 2Н), 7.83 (д, 1Н), 8.07 (с, 1Н),

8.15 (д, 1Н), 8.47 (с, 1Н), 9.81 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 122. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диметиламинопропокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 6 мг, 23%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.92 мин (270 нм), м/е = 525 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (бб ^ΜδО): δ 1.81-1.88 (м, 2Н), 2.15 (с, 6Н), 2.29 (с, 3Н), 2.34-2.38 (м, 2Н), 3.96-3.99 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.69-6.72 (дд, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.00-7.01 (д, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.38-7.41 (д, 1Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.14-8.15 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.47 (с, 1Н), 11.92 -12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 123. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диэтиламинопропокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 121.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества коричневого цвета, 8 мг, 35%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.63 мин (270 нм), м/е = 553 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ Ιΐνίδί)): δ 0.93-0.97 (т, 6Н), 1.79-1.83 (м, 2Н), 2.29 (с, 3Н), 3.96-3.99 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.68-6.70 (д, 1Н), 6.89 (с, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.37-7.39 (д, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.62-11.70 (широкий с, 1Н).

Пример 124. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси]-1Н-индол-2-ил} -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 13 мг, 29%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 580 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ^ΜδО): δ 1.83-1.89 (м, 2Н), 2.14 (с, 3Н), 2.29 (с, 3Н), 2.41-2.44 (т, 2Н), 2.31-2.44

- 59 021464 широкий м, 8Н), 3.96-3.99 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.69-6.72 (дд, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.00-7.01 (д, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.38-7.40 (д, 1Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.13-8.14 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.46 (с, 1Н), 11.90-12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 125. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диэтиламиноэтокси)1 Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества коричневого цвета, 28 мг, 44%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.93 мин (270 нм), м/е = 539 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 0.97-1.00 (т, 6Н), 2.29 (с, 3Н), 2.53-2.59 (кв., 4Н), 2.76-2.79 (т, 2Н), 3.984.01 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.69-6.72 (дд, 1Н), 6.93 (с, 1Н), 7.02-7.03 (д, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.39-7.41 (д, 1Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.14-8.15 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н).

Пример 126. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 2 мг, 23%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.92 мин (270 нм), м/е = 566 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 2.14 (с, 3Н), 2.29 (с, 3Н), 2.24-2.40 широкий м, 8Н), 2.64-2.70 (м, 2Н), 4.03-4.06 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.69-6.72 (дд, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.02-7.03 (д, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.38-7.40 (д, 1Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 8.13-8.14 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.48-11.61 (широкий с, 1Н).

Пример 127. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси] -1Н-индол-2-ил} -6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 7 мг, 24%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.96 мин (270 нм), м/е = 594 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.15-1.19 (т, 3Н), 1.84-1.88 (м, 2Н), 2.14 (с, 3Н), 2.30-2.46 (широкий м, 8Н), 2.41-2.44 (т, 2Н), 2.57-2.62 (кв., 2Н), 3.96-3.99 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.69-6.72 (дд, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.00-7.01 (д, 1Н), 7.07-7.09 (д, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.27-7.31 (м, 1Н), 7.38-7.41 (д, 1Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14-8.15 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 11.90-12.00 (широкий м, 1Н).

Пример 128. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диметиламиноэтокси)1 Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

- 60 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 16 мг, 39%.

ЙС/М8: КТ = 0.95 мин (270 нм), м/е = 525 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): δ 1.15-1.19 (т, 3Н), 2.22 (с, 6Н), 2.58-2.64 (м, 4Н), 4.01-4.04 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.69-6.72 (дд, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.02-7.03 (д, 1Н), 7.07-7.09 (д, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.27-7.31 (т, 1Н), 7.38-7.41 (д, 1Н), 7.82-7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14-8.15 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.5011.61 (с, 1Н), 11.86-12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 129. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диметиламинопропокси)1 Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 6 мг, 20%.

ЙС/М8: КТ = 0.97 мин (270 нм), м/е = 539 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): δ 1.15-1.19 (т, 3Н), 1.85 (м, 2Н), 2.15 (с, 6Н), 2.33-2.40 (м, 4Н), 3.96-3.98 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.69-6.72 (д, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.01 (с, 1Н), 7.07-7.09 (д, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.27-7.31 (т, 1Н), 7.38-7.40 (д, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н).

Пример 130. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диэтиламиноэтокси)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества коричневого цвета, 2 мг, 3%.

ЙС/М8: КТ = 0.98 мин (270 нм), м/е = 553 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): δ 0.97-1.00 (т, 6Н), 1.15-1.19 (т, 3Н), 2.53-2.60 (м, 6Н), 2.76-2.79 (т, 2Н), 3.98-4.01 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.69-6.72 (дд, 1Н), 6.92-6.41 (м, 7Н), 7.83 (м, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14-8.15 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.90-12.00 (широкий м, 1Н).

Пример 131. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[2-(2,6-диметилморфолин4-ил)этокси] -1 Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 2 мг, 5%.

ЙС/М8: КТ = 0.98 мин (270 нм), м/е = 581 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (46 ^Μ8Ο): δ 1.04 (д, 6Н), 1.73 (т, 2Н), 2.29 (с, 3Н), 2.68 (м, 2Н), 2.84 (д, 2Н), 3.52-3.61 (м, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.37 (с,1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.47 (широкий с, 1Н), 11.92 (широкий с, 1Н).

Пример 132. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диметиламиноэтокси)1 Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

- 61 021464

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 2 мг, 3%.

ЬС/М8: КТ = 0.91 мин (270 нм), м/е = 511 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ ОМ8О): δ 2.23 (с, 6Н), 2.29 (с, 3Н), 2.63 (т, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.93 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.37 (с,1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.45 (широкий с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 133. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 12 мг, 20%.

ЬС/М8: КТ = 0.97 мин (270 нм), м/е = 580 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ 1А18О): δ 1.17 (т, 3Н), 1.23 (м, 2Н), 2.14 (с, 3Н), 2.24-2.38 (м, 4Н), 2.59 (кв., 2Н), 2.68 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.08 (д, 1Н), 7.14-7.19 (м, 2Н), 7.26-7.31 (м, 1Н), 7.39 (д, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.4 (с,1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.47 (широкий с, 1Н), 11.95 (широкий с, 1Н).

Пример 134. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {6-оксо-5-[5-(3-пиперидин-1илпропокси)-1Н-индол-2-ил] -1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 13 мг, 25%.

ЬС/М8: КТ = 1.02 мин (270 нм), м/е = 579 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ 1А18О): δ 1.17 (т, 3Н), 1.33-1.41 (м, 2Н), 1.46-1.52 (м, 4Н), 1.85 (квинтет, 2Н), 2.302.35 (м, 4Н), 2.39 (т, 2Н), 2.59 (кв., 2Н), 3.97 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н), 7.01 (д, 1Н), 7.08 (д, 1Н), 7.14-7.20 (м, 2Н), 7.26-7.31 (м, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.4 (с,1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.46 (широкий с, 1Н), 11.95 (широкий с, 1Н).

Пример 135. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (6-оксо-5-[5-(2-пиперидин-1илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

- 62 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 13 мг, 23%.

ЬС/М8: КТ = 1.74 мин (270 нм), м/е = 565 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 1.17 (т, 3Н), 1.4 (м, 2Н), 1.5 (м, 4Н), 2.45 (м, 4Н), 2.6 (кв., 2Н), 2.65 (т, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.03 (д,1Н), 7.07 (д, 1Н), 7.15-7.2 (м, 2Н), 7.26-7.31 (м, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.4 (с,1Н), 9.78 (широкий с, 1Н), 11.45 (широкий с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 136. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диэтиламинопропокси)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 9 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 6 мг, 12%.

ЬС/М8: КТ = 1.01 мин (270 нм), м/е = 567 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 0.96 (т, 6Н), 1.17 (т, 3Н), 1.83 (квинтет, 2Н), 2.44-2.52 (многообразие частично неясное при остаточном пике ОМ8О, 4Н), 2.54-2.62 (м, 4Н), 3.98 (т, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.71 (дд, 1Н), 6.93 (д, 1Н), 7.01 (д, 1Н), 7.08 (д, 1Н), 7.14-7.19 (м, 2Н), 7.29 (м, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н),

8.16 (д, 1Н), 8.40 (с,1Н), 9.81 (с, 1Н), 11.45 (широкий с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Π).

Пример 137. 1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диметиламино-2,2диметилпропокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 4 мг, 7%.

ЬС/М8: КТ = 1.67 мин (270 нм), м/е = 553 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 0.96 (с, 6Н), 2.2 (с, 6Н), 2.24 (с, 2Н), 2.29 (с, 3Н), 3.67 (с, 2Н), 5.34 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н) 7.01 (д, 1Н), 7.19 (с, 4Н), 7.39 (д, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 8.37 (с,1Н), 9.77 (широкий с, 1Н), 11.43 (широкий с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 138. 1-(3-Этилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[2-(2,6-диметилморфолин4-ил)этокси]индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4 и выделяют в виде твердого вещества коричневого цвета, 5 мг, 19%.

ЬС/М8: КТ = 1.01 мин (270 нм), м/е = 595 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 1.04 (д, 6Н), 1.17 (т, 3Н), 1.73 (т, 2Н), 2.59 (кв., 2Н), 2.68 (м, 2Н), 2.84 (д, 2Н), 3.52-3.60 (м, 2Н), 4.06 (м, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.08 (д, 1Н), 7.147.19 (м, 2Н), 7.29 (м, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.40 (с,1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.45 (широкий с, 1Н), 11.95 (широкий с, 1Н).

Пример 139. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диэтиламинопропокси)-1Ниндол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 63 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 7 мг, 16%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.92 мин (254 нм), м/е = 539 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (д₆ ΏΜδΟ): δ 0.95 (т, 6Н), 1.80 (квинтет, 2Н), 2.45 (кв., 4Н), 2.53 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.68-6.72 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н), 7.02 (д, 1Н), 7.26-7.41 (м, 6Н), 7.83 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 140. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 17 мг, 36%.

ЬС/Μδ: КТ = 0.88 мин (254 нм), м/е = 566 [Μ+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ¹Н ЯМР (д₆ ΌΜδΟ): δ 1.85 (квинтет, 2Н), 2.14 (с, 3н), 2.20-2.50 (широкий м, 8н), 2.42 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 5.4 (с, 2Н), 6.68-6.72 (дд, 1Н), 6.91 (д, 1Н), 7 (д, 1Н), 7.27-7.42 (м, 6Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 141. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диэтиламиноэтокси)-1Н-индол-2ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 14 мг, 32%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.59 мин (254 нм), м/е = 525 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д₆ ΏΜδΟ): δ 0.98 (т, 6Н), 2.56 (кв., 4Н), 2.77 (т, 2Н), 4, (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.68-6.72 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.27-7.42 (м, 6Н), 7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 142. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диметиламиноэтокси)-1Н-индол2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 5 мг, 22%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.53 мин (254 нм), м/е = 497 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая по- 64 021464 зиция). 'Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 2.22 (с, 6Н), 2.63 (т, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 5.4 (с, 2Н), 6.7-6.74 (дд, 1Н), 6.93 (д, 'Н), 7.03 (д, 'Н), 7.26-7.42 (м, 6Н), 7.82 (д, 'Н), 8.04 (с, 'Н), 8.14 (д, 1н), 8.4' (с, 'Н), 9.78 (с, 'Н), ''.45 (с, 'Н), ''.98 (широкий с, 'Н).

Пример '43. '-Бензил-'Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {6-оксо-5-[5-(3-пиперидин-'-илпропокси)-'Н-индол-2-ил]-',6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме '', следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере '2'.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, '3 мг, 30%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = '.62 мин (254 нм), м/е = 55' [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ΏΜδΟ): δ '.37-1.4' широкий м, 2Н), '.46-1.54 (м, 4Н), '.85 (квинтет, 2Н), 2.30-2.36 широкий м, 4Н), 2.39 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.68-6.72 (дд, 'Н), 6.92 (д, 'Н), 7.0' (д, 'Н), 7.267.42 (м, 6н), 7.82 (д, 1н), 8.03 (с, 'Н), 8.15 (д, 'Н), 8.40 (с, 'Н), 9.78 (с, 'Н), ''.45 (с, 'Н), ''.98 (широкий с, 1Н).

Пример '44. '-Бензил-'Н-пиразол-4карбоновой кислоты {6-оксо-5-[5-(2-пирролидин-'-илэтокси)'Н-индол-2-ил]-',6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, '4 мг, 42%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = '.53 мин (254 нм), м/е = 523 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ '.68 (м, 4Н), 2.52 (м, неясный рядом с пиком ΏΜδΟ, 4Н), 2.78 (т, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.68-6.72 (дд, 'Н), 6.92 (д, 'Н), 7.02 (д, 'Н), 7.26-7.42 (м, 6Н), 7.82 (д, 'Н), 8.04 (с, 'Н), 8.15 (д, 'Н), 8.4' (с, 'Н), 9.78 (с, 'Н), '1.46 (с, 'Н), '1.98 (широкий с, 'Н).

Пример '45. '-Бензил-'Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диметиламинопропокси)-'Ниндол-2-ил] -6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3-ил} амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, '4 мг, 28%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = '.55 мин (254 нм), м/е = 51' [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).

'Н ЯМР (б₆ ΏΜδΟ): δ '.85 (квинтет, 2Н), 2.15 (с, 6Н), 2.38 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.68-6.72 (дд, 'Н), 6.92 (д, 'Н), 7.02 (д, 'Н), 7.26-7.42 (м, 6Н), 7.82 (д, 'Н), 8.04 (с, 'Н), 8.15 (д, 'Н), 8.40 (с, 'Н), 9.78 (с, 'Н), '1.45 (с,'Н), '1.98 (широкий с, 'Н).

Пример '46. '-Бензил-'Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[2-(4-метилпиперазин-'-ил)этокси]' Н-индол-2-ил} -6-оксо-' ,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

- 65 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 11 мг, 27%.

ЙС’/МЗ: КТ = 1.52 мин (254 нм), м/е = 552 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 2.14 (с, 3Н), 2.20-2.40 широкий м, 4Н), 2.68 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.69-6.74 (дд, 1Н), 6.97 (д, 1Н), 7.04 (д, 1Н), 7.27-7.42 (м, 6Н), 7.83 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.78 (с 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 147. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 5 мг, 11%.

ЬС/МЗ: КТ = 0.93 мин (254 нм), м/е = 567 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ^!Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.04 (д, 6Н), 1.72 (т, 2Н), 2.67 (м, 2Н), 2.84 (д, 2Н), 3.57 (м, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.7-6.73 (дд, 1Н), 6.93 (д, 1Н), 7.04 (д, 1Н), 7.28-7.42 (м, 6Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 148. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (6-оксо-5-{5-[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропокси] - 1Н-индол-2-ил} -1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4 и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 8 мг, 12%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.08 мин (254 нм), м/е = 551 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). ^!Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.85-1.95 (м, 4Н), 2.20 (т, 2Н), 3.35 (м, частично неясный Ъу \уа1ег реак, 4Н), 3.90 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.7-6.73 (дд, 1Н), 6.94 (д, 1Н), 7.00 (д, 1Н), 7.28-7.42 (м, 6Н), 7.82 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79, (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 149. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (6-оксо-5-[5-(2-пиперидин-1-илэтокси)1Н-индол-2-ил] - 1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 16 мг, 33%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.73 мин (270 нм), м/е = 537 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.4 (м, 3Н), 1.50 (м, 4Н), 2.40 (м, 2Н), 2.70 (м, 3Н), 4.0 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.70 (дд, 2Н), 6.8 (с, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.3 (м, 5Н), 7.80 (с, 1Н), 8.0 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.70 (с, 1Н), 12.00 (широкий, 1Н).

Пример 150. 1-(4-Изопропилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты-{6-оксо-5-[5-(3-пиперидин1-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 66 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 70 мг, 35%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.82 мин (270 нм), м/е = 593 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.20 (д, 6Н), 1.40 (широкий с, 2Н), 1.55 (широкий с, 4Н), 1.90 (широкий м, 2Н), 2.40 (широкий с, 4Н), 2.90 (м, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.25 (м, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.44 (широкий с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 151. 1-(4-трет-Бутилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-пиперидин-1илэтокси)-1 Н-индол-2 -ил] -6 -оксо -1,6-дигидропиридин-3 -ил } амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 60 мг, 40%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.84 мин (270 нм), м/е = 593 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.30 (с, 9Н), 1.45 широкий м, 2Н), 1.55 (м, 4Н), 2.45 (широкий с, 4Н), 2.70 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.45 (м, 3Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.44 (широкий с, 1Н).

Пример 152. 1-(4-Изопропилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-пиперидин-1илэтокси)-1 Н-индол-2 -ил] -6 -оксо -1,6-дигидропиридин-3 -ил } амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 60 мг, 47%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.80 мин (270 нм), м/е = 579 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ^!Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.20 (д, 6Н), 1.40 (широкий м, 2Н), 1.55 (м, 4Н), 2.45 (широкий с, 4Н), 2.70 (т, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.25 (м, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.44 (широкий с, 1Н), 11.90 (широкий с, 1Н).

Пример 153. 1-(4-трет-Бутилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты-{6-оксо-5-[5-(3-пиперидин1-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 67 021464

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью препаративной НРЬС при значении рН 4, что дает продукт в виде твердого вещества желтого цвета, 50 мг, 28%.

ЬС/М8: КТ = 1.08 мин (270 нм), м/е = 607 [М+Н]. Общее время выполнения 1.9 мин (супер короткая позиция). 'Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 1.30 (с, 9Н), 1.40 (широкий м, 2Н), 1.55 (м, 4Н), 1.90 (м, 2Н), 2.45 (широкий с, 4Н), 4.00 (т, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.00 (д, 1Н), 7.20 (д, 2Н), 7.40 (м, 3Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.46 (широкий с, 1Н).

Пример 154. 1-(4-трет-Бутилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диметиламиноэтокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 65 мг, 40%.

ЬС/М8: КТ = 1.82 мин (270 нм), м/е = 581 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 1.00 (широкий т, 6Н),1.30 (с, 9Н), 2.60 (широкий с, 4Н), 2.85 (широкий с, 2Н), 4.00 (широкий с, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.75 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.40 (м, 3Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.44 (широкий с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 155. 1-(4-Изопропилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диэтиламиноэтокси)- 1Н-индол-2-ил] -6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3 -ил} амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 110 мг, 55%.

ЬС/М8: КТ = 1.78 мин (270 нм), м/е = 567 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 1.00 (т, 6Н), 1.20 (д, 6Н), 2.60 (широкий кв., 4Н), 2.85 (широкий с, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.25 (м, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.44 (широкий с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 156. 1-(4-трет-Бутилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диметиламинопропокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 80 мг, 56%.

ЬС/М8: КТ = 1.80 мин (270 нм), м/е = 567 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).

'II ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 1.30 (с, 9Н), 1.90 (м, 2Н), 2.20 (с, 6Н), 2.40 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.75 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.40 (м, 3Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н),

8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.44 (широкий с, 1Н), 11.94 (широкий с, 1Н).

Пример 157. 1-(4-Изопропилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диметиламино- 68 021464 пропокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 115 мг, 68%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.75 мин (270 нм), м/е = 553 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (б₆ 1 )Μδ(Α δ 1.25 (д, 6Н), 1.75 (м, 2Н), 2.15 (с, 6Н), 2.40 (т, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 5.35 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.25 (м, 4Н), 7.40 (д, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н) 8.45 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.44 (широкий с, 1Н), 11.96 (широкий с, 1Н).

Пример 158. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[4-(2-аминоэтокси)-1Н-индол-2-ил]-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115, за исключением того, что используют 1Н-индол-4-ол и альтернативный способ снятия защиты, описанный для примера 108, являющийся адаптированным.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с этилацетатом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 7 мг, 10%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.48 мин (270 нм), м/е = 469 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (64 Μ^ϋ): δ 3.17 (т, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.52 (дд, 1Н), 7.06 (м, 2Н), 7.20 (с, 1Н), 7.33 (м, 5Н), 7.86 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 8.26 (с, 1Н).

Пример 159. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[4-(2-диметиламиноэтокси)-1Н-индол2-ил] -6 -оксо -1,6 - дигидропиридин-3 -ил } амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с этилацетатом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 22 мг, 29%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.51 мин (270 нм), м/е = 497 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (64 Μ^ϋ): δ 2.47 (с, 6Н), 2.94 (т, 2Н), 4.29 (т, 2Н), 5.43 (с, 2Н), 6.53 (д, 1Н), 7.06 (м, 2Н),

7.17 (с, 1Н), 7.40 (м, 5Н), 7.95 (д, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 8.29 (с, 1Н).

Пример 160. 1-(^)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 6, следуя методикам, аналогичным методикам получения соединений, представленным в примере 20, отдельно от измененной методике связывания на стадии 4, которая использует промежуточное соединение (61ι).

Получение 1-((8)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида (61ι).

Пробирку для микроволнового облучения объемом 20 мл загружают 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловым эфиром (1 г, 7.1 ммоль), (К)-1-фенилэтанолом (1.31 мл, 10.7 ммоль), трифенилфосфином (3 г, 11.4 ммоль) и тетрагидрофураном (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин перед добавлением диизопропилазодикарбоксилата (2.25 мл, 11.14 ммоль) с охлаждением. Пробирку нагревают при микроволновом облучении при температуре 140°С в течение 15 мин. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флеш хроматографии на δίΘ₂ со смесью гексан - 30% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить промежуточное соединение (6ί), 1-((8)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир в виде масла, 1.646 г, 94%.

Промежуточное соединение (6ί), 1-((8)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (1.525 г, 6.2 ммоль) перемешивают в смеси терагидрофурана (20 мл) и воды (20 мл). Добавляют гидроксид лития (0.524 г, 12.5 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь восстановливают в объеме и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x20 мл). Водный слой осторожным подкисляют, используя 6Ν водный раствор соляной кислоты. Полученный осадок фильтруют, промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме, чтобы получить промежуточное соединение (6д), 1-((8)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета, 0.664 г, 49%.

Промежуточное соединение (6д), 1-((8)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0.5 г, 2.31 ммоль) перемешивают в толуоле (20 мл) при комнатной температуре и добавляют тионилхлорид (0.34 мл, 4.62 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до температуры 90°С и нагревание продолжают в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, к остатку добавляют толуол и концентрируют в вакууме. Указанный процесс затем повторяют трижды и указанное в заголовке соединение, промежуточное соединение (6й), 1-((8)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид, выделяют в виде масла, 0.544 г, выход количественный.

Измененная методика для стадии 4.

Промежуточное соединение (6с), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (100 мг, 0.22 ммоль) перемешивают в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре с триэтиламином (0.092 мл, 0.66 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С и затем добавляют по каплям раствор промежуточного соединения (6й), 1-((8)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид, (54 мг, 0.231 ммоль) в дихлорметане (1 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем ее концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дополнительной порцией этилацетата (10 мл). Объединенные этилацетатные слои промывают рассолом, сушат (Nа₂δΘ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии на δίΘ₂, элюируя смесью гексан - 50% этилацетат/гексан (градиент), чтобы получить желательное промежуточное соединение, 2-(1-метил-2-оксо-5-{[1-((8)-1фенилэтил) -1 Н-пиразол-4-карбонил] амино } - 1,2-дигидропиридин-3 -ил) -индол-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 0.108 г, 76%.

Указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш хроматографии на δίΘ₂, элюируя смесью дихлорметан - 10% метанол/дихлорметан (градиент), чтобы получить требуемое соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета, 22 мг, 31%.

ЬС/М8: ΚΤ = 2.07 мин (270 нм), м/е = 424 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (Д₆ Ι)\1δΘ): δ 1.84 (д, 3Н), 5.69 (кв., 1Н), 6.98 (м, 1Н), 7.05-7.09 (м, 2Н), 7.28-7.39 (м, 5Н), 7.49-7.54 (м, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.56 (с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 161. 1-((К)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 6, следуя методикам, аналогичным методикам получения соединений, представленным в примере 160, за исключением того, что промежуточное соединение (6к), 1-((К)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид,

- 70 021464 используют в методике связывания на стадии 4.

Промежуточное соединение (6к), 1-((К)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид, синтезируют, используя методики, аналогичные методикам, описанным для получения промежуточного соединения (61т), но начиная с (5)-1-фенилэтанола.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 34 мг, 45%.

ЬС/Μδ: КТ = 2.07 мин (270 нм), м/е = 424 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).

^!Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.84 (д, 3Н), 5.69 (кв., 1Н), 6.98 (м, 1Н), 7.05-7.09 (м, 2Н), 7.28-7.39 (м, 5Н), 7.49-7.54 (м, 2Н), 7.81 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 11.56 (с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 162. 1-(^)-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1илметил- 1Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3 -ил] амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 37, взаимодействуя промежуточным соединением (86), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилом с промежуточным соединением (61т), 1-(^)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлоридом на стадии связывания как описано в примере 160.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 131 мг, 71%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.58 мин (270 нм), м/е = 521 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ή ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.37-1.50 (м, 6Н), 1.84 (д, 3Н), 2.31 (м, 4Н), 3.44 (с, 2Н), 5.69 (кв., 1Н), 7.007.03 (м, 2Н), 7.28-7.44 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.50 (с, 1Н), 11.97 (широкий с, 1Н).

Пример 163. 1-(^)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 162. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 25 мг, 38%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.59 мин (270 нм), м/е = 551 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 1.00 (д, 6Н), 1.62 (т, 2Н), 1.84 (д, 3Н), 2.68 (д, 2Н), 3.47 (с, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.01-7.04 (м, 2Н), 7.28-7.46 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.53 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 164. 1-(^)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 162. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 37 мг, 57%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.59 мин (270 нм), м/е = 539 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция).

- 71 021464

Ίί ЯМР (б6 ЭМ8О): δ 1.68 (м, 2Н), 1.79 (м, 2Н), 1.84 (д, 3Н), 2.28 (м, 2Н), 2.50 (м, 2Н), 3.50 (с, 2Н), 4.60-4.72 (м, 1Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.01-7.04 (м, 2Н), 7.28-7.45 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н),

8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1н), 11.53 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 165. 1-((8)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 162. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 40 мг, 54%.

ЬС/М8: КТ = 1.65 мин (270 нм), м/е = 535 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ЭМ8О): δ 0.87 (д, 3Н), 1.12 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н), 1.54 (м, 2Н), 1.84 (д, 3Н), 1.87 (м, 2Н), 2.78 (м, 2Н), 3.45 (с, 2Н), 5.70 (кв., 1н), 7.00-7.03 (м, 2Н), 7.28-7.44 (м, 7Н), 7.82 (д, 1н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1н), 11.51 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 166.

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 37, взаимодействуя промежуточным соединением (8б), 2-[5-амино-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилом, используя промежуточное соединение (6к), 1-((К)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид на стадии связывания как описано в примере 161.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 47 мг, 55%.

ЬС/М8: КТ = 1.61 мин (270 нм), м/е = 551 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ЭМ8О): δ 1.01 (д, 6Н), 1.62 (т, 2Н), 1.84 (д, 3Н), 2.68 (м, 2Н), 3.47 (с, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.01-7.04 (м, 2Н), 7.28-7.46 (м, 7Н), 7.82 (д, 1н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.53 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 167. 1-((К)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 166. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 54 мг, 56%.

ЬС/М8: КТ = 1.66 мин (270 нм), м/е = 535 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б6 ЭМ8О): δ 0.87 (д, 3Н), 1.12 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н), 1.54 (м, 2Н), 1.84 (д, 3Н), 1.87 (м, 2Н), 2.78 (м, 2Н), 3.46 (с, 2Н), 5.70 (кв., 1н), 7.00-7.03 (м, 2Н), 7.28-7.44 (м, 7Н), 7.82 (д, 1н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1н), 11.51 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 168. 1-((К)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1илметил-1Н-индол-2-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

- 72 021464

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 166. Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 48 мг, 58%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.60 мин (270 нм), м/е = 521 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (06 ЭМЗО): δ 1.37-1.50 (м, 6Н), 1.84 (д, 3Н), 2.31 (м, 4Н), 3.44 (с, 2Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.007.03 (м, 2Н), 7.28-7.44 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 11.51 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 169. 1-((К)-1-Фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 166.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 49 мг, 53%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.56 мин (270 нм), м/е = 539 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ή ЯМР (ά₆ ОМЗО): δ 1.68 (м, 2Н), 1.79 (м, 2Н), 1.84 (д, 3Н), 2.28 (м, 2Н), 2.52 (м, 2Н), 3.50 (с, 2Н), 4.60-4.72 (м, 1Н), 5.70 (кв., 1Н), 7.01-7.04 (м, 2Н), 7.28-7.45 (м, 7Н), 7.83 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16 (д, 1н), 8.45 (с, 1Н), 9.78 (с, 1н), 11.52 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 170. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-{[(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 28 мг, 24%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.45 мин (270 нм), м/е = 522 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (зЬог! отрицательный). Ή ЯМР (й₆ ОМЗО): δ 2.15 (с, 9Н), 2.42 (с, 4Н), 3.52 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 6.98-7.06 (м, 2Н), 7.257.45 (м, 7Н), 7.82 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.81 (широкий с, 1Н), 11.52 (широкий с, 1Н), 12.0 (широкий с, 1Н).

Пример 171. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-((З)-2-метилпиперидин-1-илметил)1 Н-индол-2 -ил] -6 -оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 58 мг, 56%.

ЬС/МЗ: КТ = 1.68 мин (270 нм), м/е = 519 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (зЬог! отрицательный). 'Н ЯМР (й₆ ОМЗО): δ 1.15 (д, 3Н), 1.22-1.36 (м, 4Н), 1.88 (м, 1Н), 2.3 (м, 1Н), 2.65 (м, 1Н), 3.12 (д, 1Н), 4.0 (д, 1Н), 5.4 (с, 2Н), 6.99-7.04 (м, 2Н), 7.27-7.44 (м, 7Н), 7.82 (м, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н),

8.41 (с, 1Н), 9.8 (широкий с, 1Н), 11.5 (широкий с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 172. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-((К)-3-диметиламинопирролидин-1- 73 021464 илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 42 мг, 31%.

ЬС/М8: КТ = 1.45 мин (270 нм), м/е = 534 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (зНог! отрицательный).

¹Н ЯМР (4б ^Μ8Ο): δ 1.58 (м 1Н), 1.82 (м, 1Н), 2.05 (с, 6Н), 2.22 (м, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.56 (м, 1Н), 2.66 (м, 2Н), 3.58 (дд, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.01 (м, 2Н), 7.25-7.45 (м, 7Н), 7.82 (с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.8 (широкий с, 1Н), 11.5 (широкий с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 173. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-((К)-2-метилпиперидин-1-илметил)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 20 мг, 20%.

ЬС/М8: КТ = 1.69 мин (270 нм), м/е = 519 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (зНог! отрицательный)^ ЯМР (4₆ ^Μ8Ο): δ 1.15 (д, 3Н), 1.22-1.36 (м, 4Н), 1.88 (м, 1Н), 2.3 (м, 1Н), 2.65 (м, 1Н), 3.12 (д, 1Н), 4.0 (д, 1Н), 5.4 (с, 2Н), 6.99-7.04 (м, 2Н), 7.27-7.44 (м, 7Н), 7.82 (м, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н),

8.41 (с, 1Н), 9.82 (широкий с, 1Н), 11.51 (широкий с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 174. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-((К)-3-фторпирролидин-1-илметил)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

ЬС/М8: КТ = 1.63 мин (270 нм), м/е = 509 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (зНог! отрицательный).

¹Н ЯМР (4б ^Μ8Ο): δ 1.77-1.93 (м, 1Н), 2.05-2.2 (м, 1Н), 2.3 (кв., 1Н), 2.53-2.64 (м, 1Н), 2.7-2.82 (м, 2Н), 3.63 (с, 2Н), 5.18 (дт, 1Н), 5.4 (с, 2Н), 7.0-7.07 (м, 2Н), 7.27-7.46 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.52 (широкий с, 1Н), 12.01 (широкий с, 1Н).

Пример 175. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-((8)-3-фторпирролидин-1-илметил)1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 76 мг, 81%.

- 74 021464

ЬС/Μδ: КТ = 1.62 мин (270 нм), м/е = 509 [Μ-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (зйог! отрицательный). ¹Н ЯМР (д₆ ΌΜδΟ): δ 1.77-1.93 (м, 1Н), 2.05-2.2 (м, 1Н), 2.3 (кв., 1Н), 2.53-2.64 (м, 1Н), 2.7-2.82 (м, 2Н), 3.63 (с, 2Н), 5.18 (дт, 1Н), 5.4 (с, 2Н), 7.0-7.07 (м, 2Н), 7.27-7.46 (м, 7Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н),

8.17 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.8 (с, 1Н), 11.52 (широкий с, 1Н), 12.01 (широкий с, 1Н).

Пример 176. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-{[(3-диметиламино-2,2диметилпропил)этиламино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид

Очистка путем растирания в порошок с ацетонитрилом дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 30 мг, 43%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.49 мин (270 нм), м/е = 580 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д₆ ΌΜδΟ): δ 0.86 (с, 6Н), 0.92 (т, 3Н), 2.09 (с, 2Н), 2.19 (с, 6Н), 2.31 (с, 2Н), 2.42 (кв., 2Н), 3.64 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.01 (с, 1Н), 7.11 (дд, 1Н), 7.28-7.45 (м, 7Н), 7.80 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.49 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н)

Пример 177. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилпиперидин-1илметил)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 8, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 51, со следующим изменением.

Снятие защиты с промежуточного соединения (8е), 5-(трет-бутилдиметилсиланил оксиметил) -2-[5{[ 1 -(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбонил] -амино } -2-оксо-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2дигидропиридин-3-ил]-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира проводят обычным способом, получая на выходе 2-[5-[(1-бензил-1Н-пиразол-4-карбонил)амино]-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-гидроксиметилиндол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. ΌΙΡΕΑ (153 мкл, 0.9 ммоль) и 2-[5-[(1-бензил-1Н-пиразол-4-карбонил)амино]-2-оксо-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]-5-гидроксиметилиндол-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (0.2 г, 0.3 ммоль) перемешивают в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют по каплям метансульфонилхлорид (27 мкл, 0.36 ммоль) при температуре 0°С и перемешивают в течение еще 2 ч при температуре 0°С. Добавляют по каплям цис-2,6-диметилпиперидин (118 мкл, 0.9 ммоль) при температуре 0°С и затем реакционной смеси дают возможность достичь температуры окружающей среды. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают водой (30 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), рассолом, сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт помещают в метанол (1 мл) и загружают на 5 г δСX колонку. Колонку промывают метанолом и затем элюируют 7Ν раствором аммиака в метаноле. Элюент концентрируют в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, 120 мг, 53%.

Общее снятие защиты обычным способом дает указанное в заголовке соединение, которое очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 20 мг, 24%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.72 мин (270 нм), м/е = 535 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (д₆ ΌΜδΟ): δ 1.02 (д, 6Н), 1.26 (м, 3Н), 1.53-1.60 (м, 3Н), 2.45 (м, 2Н), 3.78 (с, 2Н), 5.41 (с, 2Н), 7.00 (с, 1Н), 7.08 (д, 1Н), 7.28-7.40 (м, 6Н), 7.49 (с, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.45 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 178. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диэтиламино-2,2-диметилпропокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 75 021464

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 50 мг, 47%.

ЬС/М8: КТ = 1.78 мин (270 нм), м/е = 567.3 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ЭМ8О): δ 0.90 (т, 6Н), 0.95 (с, 6Н), 2.35 (с, 2Н), 2.50 (кв., 4Н), 3.65 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 7.00 (д, 1Н), 7.25-7.45 (м, 6Н), 7.85 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.40 (с, 1Н), 12.00 (широкий с, 1Н).

Пример 179. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диметиламино-1,1-диметилэтокси)-1Н-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115. В указанном случае хлоралкильное промежуточное соединение, гидрохлорид (2-хлор-2-метилпропил)диметиламина, требуемое для стадии 6 не является коммерчески доступным и его синтезируют в соответствии со следующей методологией.

Получение гидрохлорида (2-хлор-2-метилпропил)диметиламина.

2-Диметиламино-2-метилпропан-1-ол в виде 80% раствора в воде (10 мл, 9.1 г, 78 ммоль) растворяют в толуоле (100 мл) и затем, после перемешивания в течение 30 мин, органический слой отделяют, сушат над Мд₂8О₄ и затем концентрируют до объема около 50 мл. К указанному раствору добавляют тионилхлорид (95 ммоль, 6.9 мл, 11.3 г) и полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме. Добавляют безводный толуол и полученную смесь концентрируют в вакууме. Указанный процесс затем повторяют трижды с толуолом и один раз с изогексаном. Полученный остаток суспендируют в диэтиловым эфиром, отделяют путем фильтрования и промывают обильным количеством диэтилового эфира перед высушиванием в вакууме при комнатной температуре. Полученное соединение является смесью желательного соединения, указанного в заголовке гидрохлорида (2-хлор-2-метилпропил)диметиламина (70%) и изомера (2-хлор-1,1-диметилэтил)диметиламина (30%) определяемого с помощью ЯМР. Общее выход составляет 5.23 г (49%).

Указанную смесь, содержащую 70% желательного промежуточного соединения и 30% нежелательного изомера используют в последующей стадии алкилирования без дополнительной очистки и также смесь полученных двух возможных продуктов. Эти два продукта должным образом отделяют, до общего снятия защиты, с помощью флеш хроматографии на 8Ю₂ и желательный продукт элюируют, используя смесь дихлорметан - 10% метанол / дихлорметан (градиент). Нежелательный продукт указанной реакционной смеси остается на колонке.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 58 мг, 64%.

ЬС/М8: КТ = 1.65 мин (270 нм), м/е = 523 [М-Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (зИоП отрицательный). ¹Н ЯМР (66 ЭМ8О): δ 1.21 (с, 6Н), 2.34 (с, 6Н) 5.41 (с, 2Н), 6.74 (дд, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 7.1 (с, 1Н), 7.27-7.41 (м, 6Н), 7.82 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 9.8 (широкий с, 1Н), 11.48 (с, 1Н), 12.0 (широкий с, 1Н).

Пример 180. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2,2-диметил-3-пирролидин-1илпропокси)-1Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил} амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115. В указанном

- 76 021464 случае хлоралкильное промежуточное соединение, 1-(3-хлор-2,2-диметилпропил)-пирролидин, требуемый для стадии 6, не является коммерчески доступным и его синтезируют в соответствии со следующей методологией.

Получение 1 -(3 -хлор-2,2-диметилпропил)пирролидина.

3-Хлор-2,2-диметилпропионилхлорид (0.5 г, 3.2 ммоль) перемешивают в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре с триэтиламином (0.9 мл, 6.4 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С и затем добавляют по каплям пирролидин (0.32 мл, 3.9 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем ее промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме, чтобы получить 3-хлор-2,2-диметил-1-пирролидин-1-илпропан-1-он в виде твердого вещества желтого цвета, 0.576 г, 94%.

К указанному промежуточному соединению, 3-хлор-2,2-диметил-1-пирролидин-1-илпропан-1-ону (0.57 г, 3 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) медленно добавляют 1М безводный ТГФ раствор литийалюминийгидрид (7.5 мл, 7.5 ммоль) при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, что дает мутную суспензию. К реакционной смеси осторожно добавляют воду (0.3 мл), а затем 15% вес./об., водный раствор гидроксида натрия (0.3 мл) и воду (0.9 мл). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха, что дает указанное в заголовке соединение, которые используют без дополнительной очистки.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 104 мг, 54%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.77 мин (270 нм), м/е = 565 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ίί ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 0.98 (с, 6Н), 1.63 (м, 4Н), 2.45 (с, 2Н), 2.53 (м, 4Н), 3.68 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.01 (д, 1Н), 7.28-7.40 (м, 6Н), 7.84 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.98 (широкий с, 1Н).

Пример 181. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)2,2-диметилпропокси]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115. В указанном случае подходящее хлоралкильное промежуточное соединение, требуемое для стадии 6, не является коммерчески доступным и его синтезируют в соответствии с методикой, представленной в примере 180.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 20 мг, 10%.

ЬС/Μδ: КТ = 2.11 мин (270 нм), м/е = 601 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ίί ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 0.98 (с, 6Н), 2.18 (м, 2Н), 2.47 (с, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.94 (т, 2Н), 3.67 (с, 2Н),

5.41 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.92 (с. 1Н), 7.02 (д, 1Н), 7.28-7.41 (м, 6Н), 7.84 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 12.0 (широкий с, 1Н).

Пример 182. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[3-((К)-3-фторпирролидин-1-ил)2,2-диметилпропокси]-1Н-индол-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 30 мг, 17%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.56 мин (270 нм), м/е = 583 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ίί ЯМР (6₆ ΌΜδΟ): δ 0.98 (с, 6Н), 1.75-2.11 (м, 2Н), 2.45 (м, 3Н), 2.73-2.86 (м, 3Н), 3.68 (с, 2Н), 5.05-5.17 (м, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 6.72 (дд, 1Н), 6.92 (с, 1н), 7.02 (д, 1Н), 7.28-7.41 (м, 6Н), 7.84 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.44 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Н).

Пример 183. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5-{5-[3-(^)-3-фторпирролидин-1-ил)-2,2- 77 021464 димстилпропокси] - 1Н-индол-2-ил} -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 31 мг, 18%.

БС/М8: КТ = 1.57 мин (270 нм), м/е = 583 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). ¹Н ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 0.98 (с, 6Π), 1.77-2.11 (м, 2Π), 2.45 (м, 3Π), 2.71-2.86 (м, 3Π), 3.68 (с, 2Π), 5.06-5.17 (м, 1Н), 5.41 (с, 2Π), 6.72 (дд, 1Π), 6.92 (с, 1Π), 7.02 (д, 1Н), 7.28-7.41 (м, 6Π), 7.84 (д, 1Π), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Π), 8.41 (с, 1Π), 9.79 (с, 1Π), 11.44 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Π).

Пример 184. 1-Бензил-1П-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2,2-диметил-3-морфолин-4илпропокси)-1П-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 16 мг, 18%.

ЬС/М8: КТ = 1.74 мин (270 нм), м/е = 581 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ή ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 0.98 (с, 6Π), 2.27 (с, 2Π), 2.43 (м, 4Π), 3.50 (м, 4Π), 3.67 (с, 2Π), 5.41 (с, 2Π), 6.72 (дд, 1Π), 6.91 (с, 1Π), 7.01 (д, 1Π), 7.28-7.40 (м, 6Π), 7.84 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 8.14 (д, 1Π), 8.41 (с, 1Π), 9.79 (с, 1Н), 11.43 (с, 1Н), 11.99 (широкий с, 1Π).

Пример 185. 1-Бензил-1П-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2,2-диметил-3-пиперидин-1илпропокси)-1П-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115. В указанном случае подходящее хлоралкильное промежуточное соединение требуемое для стадии 6 не является коммерчески доступным и его синтезируют в соответствии с методикой, представленной в примере 180.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 123 мг, 64%.

ЬС/М8: КТ = 1.79 мин (270 нм), м/е = 579 [М+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). Ή ЯМР (6₆ ОМ8О): δ 0.94 (с, 6Π), 1.30 (м, 2Π), 1.42 (м, 4Π), 2.22 (с, 2Π), 2.40 (м, 4Π), 3.65 (с, 2Π),

5.41 (с, 2Π), 6.71 (дд, 1Π), 6.92 (с, 1Н), 7.00 (д, 1Π), 7.28-7.40 (м, 6Π), 7.83 (д, 1Π), 8.03 (с, 1Π), 8.14 (д, 1Π), 8.41 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 11.43 (с, 1Π), 11.97 (широкий с, 1Н).

Пример 186. 1-Бензил-1П-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(1-диэтиламинометилциклопропилметокси)-1П-индол-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

- 78 021464

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115. В указанном случае хлоралкильное промежуточное соединение, гидрохлорид 1-(1-хлорметилциклопропилметил)пирролидина, требуемый для стадии 6, не является коммерчески доступным и его синтезируют в соответствии со следующей методологией.

Получение гидрохлорида 1-(1 -хлорметилциклопропилметил)пирролидина.

Оксалилхлорид (12.5 мл, 2М) в дихлорметане добавляют к раствору циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты метилового эфира (2.90 г, 20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре 0°С (вода со льдом) и раствор перемешивают. Добавляют ДМФА (100 мкл) и раствор перемешивают в течение ~2 ч при комнатной температуре, что дает раствор бледно-желтого цвета. Раствор концентрируют до получения полутвердого вещества желтого цвета.

Полутвердое вещество помещают в ТГФ (20 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С (вода со льдом), медленно добавляют пирролидин (6 мл, 71 ммоль) и полученную суспензию перемешивают в течение ~60 мин. Добавляют этилацетат (150 мл) и полученную смесь промывают водой (2x75 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (75 мл). Раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, чтобы получить на выходе 1-(пирролидин-1-карбонил)циклопропанекарбоновой кислоты метиловый эфир в виде масла желтого цвета/ коричневого цвета 2.20 г, 55%.

К раствору 1-(пирролидин-1-карбонил)циклопропанекарбоновой кислоты метиловому эфиру (2.2 г, 11 ммоль) в ТГФ медленно добавляют раствор литийалюминийгидрид (20 мл, 1М) в ТГФ при температуре 0°С (вода со льдом), в атмосфере азота и полученный раствор перемешивают в течение ~3 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждают дро температуры 0°С (вода со льдом) и порционно добавляют декагидрат сульфата натрия (4.9 г, 15 ммоль), что дает суспензию белого цвета. Добавляют диэтиловый эфир (25 мл) и суспензию перемешивают в течение ~18 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтруют через целит и твердые вещества промывают диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные фильтраты концентрируют, что дает (1-пирролидин-1-илметилциклопропил)метанол в виде масла бледно-желтого цвета 1.45 г, 84%.

К раствору (1-пирролидин-1-илметилциклопропил)-метанола (1.45 г, 9.3 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют тионилхлорид (1 мл, 13.7 ммоль), что дает суспензию бледно-коричневого цвета. Суспензию нагревают до температуры 110°С в течение ~3 ч, что дает суспензию темно-коричневого цвета. Полученной суспензии дают возможность остыть и концентрируют до получения твердого вещества коричневого цвета. Растирание в порошок с диэтиловым эфиром (40 мл) дает желательное промежуточное соединение, гидрохлорид 1-(1-хлорметилциклопропилметил)-пирролидина в виде порошка коричневого цвета 1.6 г, 82%.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 145 мг, 58%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.76 мин (270 нм), м/е = 565.3 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция)?Н ЯМР (б₆ ΟΜδΘ): δ 0.40 (т, 2Н), 0.60 (т, 2Н), 0.95 (т, 6Н), 2.45 (с, 2Н), 2.50 (кв., 4Н), 3.85 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 7.00 (д, 1Н), 7.25-7.45 (м, 6Н), 7.85 (д, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 11.40 (с, 1Н), 11.95 (широкий с, 1Н).

Пример 187. 1-Бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {6-оксо 5-[5-(1-пирролидин-1-илметилциклопропилметокси)-1Н-индол-2-ил]-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме 11, следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере 115. В указанном случае подходящее хлоралкильное промежуточное соединение, требуемое для стадии 6, не является коммерчески доступным и его синтезируют в соответствии с методикой, представленной в примере 186.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, 175 мг, 62%.

ЬС/Μδ: КТ = 1.73 мин (270 нм), м/е = 563.3 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая

- 79 021464 позиция). 'Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 0.40 (т, 2Н), 0.50 (т, 2Н), '.65 (широкий с, 4Н), 2.45 (с, 2Н), 2.50 (широкий с, 4Н), 3.85 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.75 (дд, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 7.00 (д, 1Н), 7.25-7.40 (м, 6Н), 7.85 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.'5 (д, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), '1.40 (с, 1Н), '1.95 (широкий с, 1Н).

Пример '88: '-Бензил-'Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-('-диметиламинометил-циклопропилметокеи)-'Н-индол-2-ил]-6-оксо-',6-дигидропиридин-3-ил}амид

Указанное в заголовке соединение получают с помощью способа, обозначенного на схеме '', следуя экспериментальным методикам, аналогичным тем, которые описаны в примере '15. В указанном случае подходящее хлоралкильное промежуточное соединение, требуемое для стадии 6, не является коммерчески доступным и его синтезируют в соответствии с методикой, представленной в примере '86.

Указанное в заголовке соединение очищают путем растирания в порошок с ацетонитрилом и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, '90 мг, 66%.

ЬС/Μδ: ΚΤ = '.7' мин (270 нм), м/е = 537.3 [Μ+Н]. Общее время выполнения 3.75 мин (короткая позиция). 'Н ЯМР (б₆ ΌΜδΟ): δ 0.40 (кв., 2Н), 0.60 (кв., 2Н), 2.2' (с, 6Н), 2.25 (с, 2Н), 3.85 (с, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 7.00 (д, 1Н), 7.25-7.45 (м, 6Н), 7.85 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.'5 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), '1.40 (с, 1Н), '1.95 (широкий с, 1Н).

Общие методики

Все реагенты, полученные из коммерческих источников, используют без дополнительной очистки. Безводные растворители получают из коммерческих источников и используют без дополнительного высушивания. Флеш хроматографию проводят с предварительно упакованными силикагельными картриджами /δίΓαΚι δί-', 6' А, РИепотепех, СИезИпе, ЬК или ΙδΤ ИазИ II, 54 А, Лгдопаик Непдоеб, ЬК). Тонкослойную хроматографию проводят с 5x10 см млатами, покрытыми Μе^ск 1уре 60 Р₂₅4 силикагелем. Нагревание с помощью микровонового излучения проводят с помощью Вю1аде 1пШаЮг™ 2.0 прибора.

Соединения по настоящему изобретению характеризуют с помощью Ьу ЫдИ регГогтапсе жидкостной хроматографии-масс спектроскопии (НРЬС-Μδ) высокого разрешения или на Лдйеп1 НР '200 Кар1б Кезо1иИоп Μазз бе1ес1ог 6140 мультирежимном источнике с м/е диапазоном от '50 до '000 атомных единиц массы или Лдйеп1 НР '100 Μазз бе1ес1ог '946Ό ΕδΙ источнике с м/е диапазоном от '50 до '000 атомных единиц массы. Условия и способы, представленные ниже являются идентичными для обоих устройств.

Колонка для периода 3.75 мин: Сеш1ш 5 мкм, С'8, 30x4.6 мм (РИепотепех).

Температура: 35°С.

Колонка для периода '.9 мин: ИипаЖУ 2.5 мкм, С'8, 50x2 мм (РИепотепех).

Температура: 55°С.

Мобильная фаза: А - вода + '0 ммоль/формиат амминия + 0.08% (об./об.) муравьиная кислота при значении рН приблизительно 3.5.

В - 95% Ацетонитрил + 5% А + 0.08% (об./об.) муравьиная кислота.

Объем впрыска: 2 мкл.

Короткий способ - таблица градиента или положительной (полож.) или положительной и отрицательной (полож. / отрицательной) ионизации.

Супер короткий способ - таблица градиента или положительной (полож.) или положительной и отрицательной (полож. / отрицательной) ионизации.

- 80 021464

Время(мин.)	Растворитель А(%)	Растворитель В (%)	Скорость потока(мл/ми н.)
0	95	5	1.1
0.12	95	5	1.1
1.30	5	95	1.1
1.35	5	95	1.7
1.85	5	95	1.7
1.90	5	95	1.1
1.95	95	5	1.1

Определение: УФ определение 230, 254 и 270 нм.

Соединения по настоящему изобретению также характеризуют с помощью Ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Анализ проводят с помощью Вгикег ΌΡΧ400 спектрометра и протонового ЯМР спектра, измеряемые при 400 МГ ц. Спектральный эталон известен как химический сдвиг растворителя. Данные протонового ЯМР представляют в следующем виде: химический сдвиг (δ) в част. на млн, а затем множество, где с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв. = квартет, м = мультиплет, дд = дуплет дуплетов, дт = дуплет триплетов, дм = дуплет мультиплетов, ддд = дуплет двойных дуплетов, тд = триплет дуплетов, квд = квартет дуплетов и Ьг = широкий и наконец интегрирование.

Некоторые соединения по изобретению очищают с помощью препаративной НРЬС. Это выполняют на \Уа1ег5 РгасЬоиЬуих Μδ самоочищающийся системе, с Оетт® 5 мкм С18(2), 100x20 мм 1.д. колонки от РЬепотепех, осуществляя при скорости потока 20 см³мин^-1 с УФ диодным определением массы (210400 нм) и направленная на массу совокупность. Градиенты, используемые для каждого соединения, представлены в табл. 1.

При значении рН 4: растворитель А = 10 мМ ацетат аммония в НРЬС градиент воды + 0.08% об./об. муравьиной кислоты. Растворитель В = 95% об./об. НРЬС градиент ацетонитрила + 5% об./об. растворитель А + 0.08% об./об. муравьиной кислоты.

При значении рН 9: растворитель А = 10 мМ ацетат аммония в НРЬС градиент воды + 0.08% об./об. раствор аммиака. Растворитель В = 95% об./об. НРЬС градиент ацетонитрила + 5% об./об. растворитель А + 0.08% об./об. раствор аммиака.

Масс-спектрометр \Уа1ег5 Μχγοιπ;·155 ΖΟ2000 8рес1тоте1ет, работающий при положительном или отрицательном способах ионной электроспрейной ионизации, с молекулярным весом диапазоне сканирования от 150 до 1000.

ШРАС химические наименования получают, используя ΛιιΙοΝοιη δΙ;·ιη6;·ΐΓ6.

Протоколы исследований (ί) Исследование фермента СНК1.

Исследования активности СНК1 киназы выполняли посредством контроля фосфорилирования синтетического пептида СЬкЪбе с последовательностью аминокислот КККVδКδС^ΥКδΡδΜΡЕN^NКΡК.

Смесь исследования, содержащая ингибитор и фермент СНК1, перемешивают в микротитровальном планшете в конечном объеме 50 мкл и инкубируют в течение 40 мин при 30°С.

Смесь исследования содержала 0.01 мМ немеченой АТФ, 0.5 мкКи ³³Р - уАТФ, 14.8 мкМ СЬкЪбе, 0.1 мг/мл ΒδΑ, 50 мМ рН Нереδ-NаΟН 7.5 и 12.5 нМ Н18-СНК1 (1пуЬтодеп) фермента.

Реакция останавливали путем добавления 50 мкл 50 мМ фосфорной кислоты. 90 мкл смеси переносили на предварительно увлажненный 96-луночный многоцелевой фильтровальный планшет ΜΑΡНNΟΒ (ΜΠ^οι^) и фильтровали на вакуумном коллекторе.

Фильтровальный планшет отмывали 3 последовательными добавлениями 200 мкл 50 мМ фосфорной кислоты и затем 100 мкл метанола. Фильтровальный планшет высушивали в течение 10 мин при 65°С, добавляли сцинтилляционную жидкость и фосфорилированный пептид определяли количественно в сцинтилляционном счетчике (ТтЛих, Ретк1пЕ1тет).

Соединениям, проверенным в вышеизложенном исследовании, был присвоен один из трех диапазонов активности, а именно А = 1С₅₀ <100 нм, В = 1С₅₀> 100 нм и <500 нм или С = 1С₅₀> 500 нм и <1500 нм как указано в таблице ниже.

Таблица активности фермента СНК1

- 81 021464

Пример	Активность	Пример	Активность
1	А	95	А
2	В	96	А
3	С	97	А
4	А	98	А
5	В	99	А
6	В	100	А
7	С	101	А
8	В	102	А
9	А	103	А
10	А	104	А
11	А	105	А
12	В	106	А

- 82 021464

(ίί) СНК1 Клеточное исследование - исследование ЕС₅₀ гемцитабина.

Исследование ЕС₅₀ гемцитабина было разработано как экспресс-метод для скрининга ингибиторов СНК1 для определения их относительной клеточной активности.

Это исследование отражает особенность действия ингибиторов СНК1 на токсичность гемцитабина. В отсутствие ингибитора СНК1 гемцитабин действует преимущественно как антиметаболит и, таким образом, вызывает очень небольшую гибель клеток, даже при высоких концентрациях.

Это может быть высокая (70-80%) выживаемость при концентрациях свыше 1 мкМ. Однако в присутствии ингибитора СНК1 механизм действия гемцитабина переключается на более классический цитотоксический принцип действия. Например, доля выживших клеток может быть снижена до 30% и ниже.

Концентрации гемцитабина могут быть подобраны так, что в отсутствие ингибитора СНК1 не влияют на выживаемость клеток, но в присутствии ингибитора СНК1 являются высоко цитотоксическими. 10000 НТ29 клеток помещали в ячейку 96 луночного планшета и выдерживали при 37°С в 5% увлажненном СО₂ в инкубаторе в течение 18 ч. Затем ингибиторы СНК1 титровали в присутствии 10, 15 и 20 нМ гемцитабина в течение 72 ч и ЕС₅₀ определяли путем окрашивания сульфородамином В (ЗКВ) и определения коэффициента поглощения при 540 нм.

Соединения, которые подвергались вышеописанному исследованию в присутствии гемцитабина в концентрации 10 нМ, были отнесены к одному из двух диапазонов активности, а именно А=ЕС₅₀ <100 нМ и В = ЕС₅₀> 100 нМ и <500 нМ, как указано в таблице ниже.

Таблица клеточной активности СНК1

(ίίί) Исследование НТ 29 ксенотрансплантата на бестимусных мышах.

5х10⁶ НТ29 клетки имплантировали подкожно в боковую область Ва1Ъ-с бестимусным мышам. При достижении примерно 100 мм³ животных рандомизировали в контрольную и основную группы. Животным вводили два раза в неделю низкую дозу гемцитабина (10 мг/кг), т.е. на 1, 4, 8 и 11 дни и из них от- 83 021464 мечали максимально переносимую дозу соединения (МПД) через 24 и 30 ч после введения гемцитабина. Объем опухоли определяли три раза в неделю при помощи штангенциркуля. Контрольным животным вместо активного ингредиента вводили носитель.

На чертеже показаны результаты потенцирования, полученные ίη νίνο, с соединением примера 20 в комбинации с гемцитабином. Схема дозирования: гемцитабин 10 мг/кг внутрибрюшинно на 1, 4, 8 и 11 дни (квадраты) или гемцитабин 10 мг/кг внутрибрюшинно плюс пример 20 в дозе 30 мг/кг в/в через 24 и 30 ч после введения гемцитабина (треугольники). Носитель (круги) вводили вместо активного ингредиента у животных контрольной группы. Объемы опухоли определяли при помощи штангенциркуля 3 раза в неделю.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где К.!, К₂, К₅ и Ке, каждый, представляют собой водород;

К₃ и К₄ независимо выбирают из водорода, гидрокси, Ц-С₃ алкила, фтор-(С1-С₃)-алкила, гидрокси(С1-С₃)-алкила, Ц-С₃ алкокси, фтор-(С1-С₃)-алкокси, гидрокси-(С1-С₃)-алкокси, -И(К_П)-К₁₂, -А1кА(К_п)К1₂, -О-А1к-И(Кц)-К1₂, -С(=О)ОН, карбокси-(С1-С₃)-алкила или -С(=О)-ИН-К1₃;

А1к представляет собой прямую или разветвленную цепь двухвалентного С -С₆ алкиленового радикала;

К₇ и К₈, оба, представляют собой водород;

X представляет собой прямую цепь двухвалентного С₃-С₃ алкиленового радикала, необязательно замещенного по одному или большему количеству атомов углерода с помощью К₉ и/или К₁₀;

К₉ и К₁₀ независимо выбирают из метила, гидрокси или фтора;

К_п представляет собой водород, Ц-С₃ алкил или фтор-(С1-С₃)-алкил и

К₁₂ представляет собой Ц-С₃ алкил или гидрокси-(С1-С₆)-алкил, любой из которых может быть необязательно замещен в алкильной части с помощью фенила, Ц-С₃ алкокси-(С1-С₃)-алкила-, галоген-(С1С₄)-алкила, С₃-С₆ циклоалкила, метилсульфонил-(С1-С₃)-алкила или -Ν(Κ₁₈)-Κ₁₉;

К_п представляет собой водород, Ц-С₃ алкил, фтор-(С1-С₃)-алкил или радикал формулы -Α№-Ν(Κ_Μ)К15;

К_м и К15 независимо выбирают из водорода, Ц-С₃ алкила или фтор-(С1-С₃)-алкила;

или Кп и К1₂ или К_и и К15, вместе с атомом азота, к которому они соответственно присоединены, образуют необязательно замещенное от 4- до 6-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более чем один дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота;

выбирают из -С(=О)А(-К₁₆)- или А(-К₁₇)-С(=О)-;

К16 или К17 выбирают из водорода;

К₁₈ и К₁₉ выбирают из водорода, Ц-С₃ алкила или фтор-(С1-С₃)-алкила или К₁₈ и К₁₉ вместе с атомом азота, к которому они соответственно присоединены, образуют необязательно замещенное, от 4- до 6-членное, моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более чем один дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота;

Υ представляет собой водород, Ц-С₃ алкил, Ц-С₃ алкокси или галоген; и

О выбирают из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного циклогексила или необязательно замещенного 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота в качестве гертероатома, где необязательный заместитель выбран из (С1С₆)алкила, (С1-С₆)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С₆)алкила, меркапто, меркапто(С1-С₆)алкила, (ΟιС₆)алкилтио, галогена (включая фтор и хлор), трифторметила, трифторометокси, нитро, нитрила (-ΟΝ), оксо, фенила, -СООН, -СООК^А, -СОК^А, -8О2К^А, -СОИН2, -8О₂ИН₂, -СОИНК^А, -8О2ИНК^А, -СОИК^АК^В, ' -νη2, -νηκ^α, -νκ^ακ^β, -осоин₂, -осоинк^а, -осоик^ак^в, ансок^а, -инсоок^а,

АН8О₂ОК^а, -ПН8О;ОН\ -ΝΙΚΌΝΙΙ, -ΝΚΚΌΝΙΙ, АНСО-НК^в, ак^асо-нк^в, -—НСО—К^АК^В или -—К^АСО—К^АК^В, где К^А и К^В независимо представляют собой (С1-С₆)алкильную группу или К^А и К^В, когда присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать циклическое аминовое кольцо, такое как морфолиниловое, пиперидиниловое или пиперазиниловое кольцо.

-8О₂ПК^аК^в, А-КСООК;

- 84 021464
2. Соединение по п.1, где К₃ или К₄ выбирают из -Н(К_П)-К₁₂, -А1к-Ы(К₁₁)-К₁₂ или -Ο-Α1к-N(К₁₁)-К₁₂, где К₁₁ и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное от 5- до 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более чем один дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота.
3. Соединение по п.2, где К₁₁ и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое, морфолиновое или пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное с помощью С₁-С₃алкила, гидрокси-(С₁-С₃ алкила)- или фтора.
4. Соединение по п.3, где К₁₁ и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метилпиперазин-4-ил или 1-фторпиперидин-4-ил.
5. Соединение по п.1, где К₃ или К₄ выбирают из -Н(К_П)-К₁₂, -Л1к-Ы(К₁₁)-К₁₂ или -Ο-Α1к-N(К₁₁)-К₁₂, где К₁₁ и К₁₂ независимо выбирают из метила и этила или К₁₁ представляет собой метил или этил и К₁₂представляет собой -Ы(К₁₈)-К₁₉, где К₁₈ и К₁₉ независимо выбирают из метила и этила.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где А1к представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂С(СН₃)₂СН₂- или представляет собой двухвалентный радикал формулы (II) <>
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К₁, К₂, Кд, К₅ и К₆, каждый, представляют собой водород.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Υ представляет собой водород или метил.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где представляет собой -ΝΗ^(=Ο)-, где карбонильная группа связана с пиразольным кольцом.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где X представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)- или -С(СН3)2-.
11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где О представляет собой необязательно замещенный фенил.
12. Соединение по п.11, где заместитель или заместители на фенильном кольце выбран/выбирают из метила, трифторметила, метокси, фтора, хлора или циано.
13. Соединение по п.11, где О представляет собой 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил или 3фтор-4-метилфенил.
14. Соединение по любому из пп.1-10, где О представляет собой циклогексил или пирид-3-ил.
15. Соединение по п.1, где

К₁, К₂, К₄, К₅, К₆, К₇ и К₈, каждый, представляют собой водород;

Υ представляет собой водород или метил;

представляет собой -ΝΗ-^=Ο)-, где карбонильная группа связана с пиразольным кольцом;

К₃ представляет собой -Н(К_П)-К₁₂, -А1к-Х(К_П)-К₁₂ или -Ο-Α^-Ν^π)-^;

К₁₁ и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное от 5- до 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее не более чем один дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота; или К₁₁ и К₁₂ независимо выбирают из метила и этила; или К₁₁ представляет собой метил или этил и К₁₂ представляет собой -Ы(К₁₈)-К₁₉, где К18 и К19 независимо выбирают из метила и этила;

А1к представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2- или представляет собой двухвалентный радикал формулы (II):

X представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-; и

О представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или двух заместителей, выбранных из С₁-С₃ алкила, фтор-(С₁-С₃)алкила, С₁-С₃ алкокси, фтор-(С₁-С₃)алкокси, галогена и циано.
16. Соединение по п.15, где К₁₁ и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое, морфолиновое или пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное с помощью С₁С3 алкила или фтора.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил] амид,

1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1-илметил-1Н-индол2 -ил) -1,6 -дигидропиридин-3 -ил] амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-6оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

- 85 021464

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [6-оксо-5-(5-пиперидин-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-1,6дигидропиридин-3 -ил] амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-илметил)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-метилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид,

1-(1 -фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(4-фторпиперидин-1 -илметил)-1Н-индол2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид,

1 -бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты { 5-[5-(3 -диметиламино-2,2-диметилпропокси)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1-((К)-1-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилморфолин-4илметил)-1Н-индол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-((З)-2-метилпиперидин-1-илметил)-1Н-индол-2ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1 -бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты { 5-[5-((К)-2-метилпиперидин-1 -илметил)-1Н-индол-2ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [5-(5-{ [(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)этиламино]метил}-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(цис-2,6-диметилпиперидин-1-илметил)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(3-диэтиламино-2,2-диметилпропокси)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(2-диметиламино-1,1-диметилэтокси)-1Н-индол2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}амид,

1 -бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5 -(2,2-диметил-3 -пирролидин-1-илпропокси)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1 -бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты { 5-[5-(2,2-диметил-3 -пиперидин-1 -илпропокси)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид,

1-бензил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты {5-[5-(1-диэтиламинометилциклопропилметокси)-1Ниндол-2-ил] -6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил}амид, и их фармацевтически приемлемых солей.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении киназы СНК1, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов и один или большее число фармацевтически приемлемых носителей и/или наполнителей.
19. Композиция по п.18, которая дополнительно содержит цитотоксический или цитостатический агент.
20. Применение соединения по любому из пп.1-17 для лечения состояний, чувствительных к ингибированию активности белка киназы.
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что белок киназы представляет собой СНК1.
22. Применение по п.20 или 21, отличающееся тем, что состояние, чувствительное к ингибированию активности белка киназы или СНК1, выбирают из рака и аутоиммунных заболеваний.
23. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой отторжение трансплантата органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и остеоартрит.
24. Применение по п.22, при котором состояние представляет собой рак.
25. Применение по п.22, предназначенное для лечения рака путем введения в комбинации с радиотерапией или химиотерапией.
26. Способ лечения млекопитающих, страдающих от состояния, чувствительного к ингибированию активности белка киназы, включающий введение млекопитающему соединения по любому из пп.1-17, в количестве, эффективном для ингибирования активности белка киназы у млекопитающего.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что белок киназы представляет собой СНК1.
28. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что состояние, чувствительное к ингибированию активности белка киназы или СНК1, выбирают из рака и аутоиммунных заболеваний.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой отторжение трансплантата органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и остеоартрит.
30. Способ по п.28, в котором состояние представляет собой рак.
31. Способ по п.28 для лечения рака путем введения в комбинации с радиотерапией или химиотерапией.