TWI706939B - 新穎二取代１,２,４-三化合物 - Google Patents

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恩田勇一
榊原良
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Abstract

本發明係提供具有醛固酮合成酵素之阻礙活性，且在醛固酮所參與之各種疾病或症狀之預防及/或治療上有用的新穎二取代1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-11-0001-202
化合物或其藥理學上可容許之鹽、其製造方法、其使用、以及以前述化合物或其藥理學上可容許之鹽做為有效成分的醫藥組成物等。通式[I]：
Figure 104113015-A0202-11-0001-2
 [式中，RA為下式(A-1)所示之基等：
Figure 104113015-A0202-11-0001-3
 (式中，環A1為可經取代之環烷基等)；RB為單環式環烷基等]所示之化合物、或其藥理學上可容許之鹽。

Description

新穎二取代1,2,4-三化合物
本發明係關於具有醛固酮合成酵素(以下亦稱為「Cyp11B2」)之阻礙作用，在醛固酮參與之各種疾病或病態之預防及/或治療上有用之新穎二取代1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0001-203
化合物。
醛固酮(aldosterone)為礦物性皮質激素受體(以下亦稱為「MR」)之特異性配體，為腎素/血管緊張素/醛固酮系統(RAAS)中的媒介者之一。醛固酮主要於腎上腺中產生，作用於腎臓之遠位腎小管，而被認為係調節鈉及水之代謝的礦物性皮質激素。在最近之研究中，已明白醛固酮係於心臓、血管、腦等各種組織中產生，MR亦廣泛分布於血管組織等中，醛固酮不僅被認定係高血壓之增惡因子，亦被認定係對心/血管組織呈現各種障礙性作用(心纖維化及壞死、兒茶酚胺之作用增強、壓力受體反應之降低等)的風險性激素。
就關於醛固酮及其受體所參與之心血管系疾病等而言，將該激素之作用遮斷的手段為有效之治療 法。對MR具有親和性，將其受體功能遮斷之MR拮抗藥(例如依普利酮(eplerenone)或安體舒通(spironolactone))，已被使用於高血壓治療。又，在大規模臨床試驗(RALES及EPHESUS)中，藉由MR拮抗藥與ACE阻礙藥等習用之治療劑併用，確認有意義地降低重症心臟衰竭患者由於心疾病所造成之入院率及死亡率，及有意義地改善急性心肌梗塞患者的預後情況(非專利文獻1及2)。另一方面，MR拮抗藥(例如安體舒通或依普利酮)具有特有之重大副作用(例如高鉀血症)，再者關於安體舒通，也不少伴隨女性化乳房、月經異常、勃起功能不良等。因此，在醛固酮所參與之疾病的治療方面，期望開發無此種副作用，在作為醫藥品上安全性更高的化合物。就從該觀點之代替性手段(亦即，用於使醛固酮之效果遮斷或減弱的其他手段)而言，提出醛固酮合成酵素(Cyp11B2)阻礙藥。
已知Cyp11B2為細胞色素P450酵素，為催 化從11-去氧皮質酮(亦即，醛固酮前驅體)至醛固酮之一連串反應的酵素。Cyp11B2主要在腎上腺皮質球狀層中表現，血漿中之醛固酮可調節腎上腺中該酵素之活性。又，在心血管系統、腎、脂肪組織、腦等腎上腺外，亦可確認醛固酮之表現，在各器官處所產生之醛固酮參與器官障礙正受各方注目。據報導Cyp11B2之阻礙藥，在使用酵素以及培養細胞之檢討中，阻礙醛固酮之產生，又在使用各種實驗動物模型之檢討中，具有抑制醛固酮產生及治療之效果。再者，確認Cyp11B2阻礙藥在高血壓患者以及原發性 醛固酮症患者中顯示血漿中及尿中醛固酮濃度之降低以及降壓作用(非專利文獻3及4)。發現阻礙醛固酮之生合成途徑的手段，為用於確立醛固酮所參與之各種疾病之有效治療法的高實現性途徑。
迄今，就具有醛固酮合成酵素(Cyp11B2)阻 礙活性之化合物而言，已知例如芳基吡啶化合物(專利文獻1)、苯并咪唑取代吡啶化合物(專利文獻2)等，然而如本發明之化合物之1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0003-204
化合物，並未被報導具有醛固酮合成酵素阻礙作用。再者，下式(a)、(b)及(c)：
Figure 104113015-A0202-12-0003-7
 所示之1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0003-205
化合物雖收載於商用化合物數據庫(Registry)(登錄編號：1070398-58-1、1069628-74-5、1060824-77-2)中，但不明白此等化合物是否具有生理活性。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2010/130796
[專利文獻2]WO2012/012478
[非專利文獻]
[非專利文獻1]新英格蘭醫藥期刊(New England Journal of Medicine), 1999; 341: p.709-717
[非專利文獻2](New England Journal of Medicine), 2003; 348: p.1309-1321
[非專利文獻3]醫藥化學之當今課題(Current Topics in Medicinal Chemistry), 2013; 313: p.1385-1401
[非專利文獻4]當今高血壓報導(Current Hypertension Reports), 2013; 15: p.484-488
本發明係關於具有醛固酮合成酵素(Cyp11B2)阻礙作用之新穎二取代1,2,4-三
Figure 104113015-A0305-02-0007-5
化合物或其藥理學上可容許之鹽。本發明之化合物在醛固酮所參與之各種疾病或病態的預防及/或治療上有用。
具體而言，本發明如以下說明：係關於一種如下式[I]所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽：
Figure 104113015-A0305-02-0007-1
 [式中，RA意指(a)下式(A-1)所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0005-9
 (式中，環A1表示(1)可經取代之環烷基、(2)可被部分氫化且可經取代之芳基或(3)可被部分氫化且可經取代之雜芳基)，或(b)下式(A-2)所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0005-10
 (式中，環A2表示可經取代之環烷基、或可經取代之芳基，AlkA1表示直鏈或分枝鏈伸烷基、或直鏈或分枝鏈伸烯基，Q1表示單鍵、氧原子或-N(Ra1)-，Ra1表示氫原子或烷基)；RB意指(a)單環式環烷基，(b)異吲哚啉基，(c)下式(B-1)所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0005-11
 (式中，環Ar1表示可經取代之芳基)，(d)下式(B-2)所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0005-12
 (式中，RB1表示烷氧羰基或雜芳基，k表示1至2之整數)，(e)式-N(RB2)(RB3)所示之基： (式中，RB2表示可經取代之烷基磺醯基，且RB3表示可經取代之烷基，或RB2表示氫原子、或烷基，且RB3表示經烷基磺醯基取代之烷基)，(f)下式(B-3)所示之脂肪族雜環基：
Figure 104113015-A0202-12-0006-13
 (式中，環B表示除了含有式(B-3)中所述之氮原子之外，可進一步含有選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1個雜原子的脂肪族雜環基，RB4表示氰基、經烷基磺醯基取代之烷基、經烷醯基胺基取代之烷基、雜芳基-O-基、或經胺甲醯基取代的烷氧基，且該胺甲醯基可經1至2個烷基取代，RB5表示氫原子)，(g)下式(B-4)所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0006-14
 (式中，Xa表示CR3a或N，(i)在Xa表示CR3a之情況，Xb表示CHR3b，Xc表示O、或NR4c，或者Xb表示O，Xc表示NR4c，或者Xb表示NR4b，Xc表示O、NR4c、或CHR3c， (ii)在Xa表示N之情況，Xb表示CHR3b或C(=O)，Xc表示NR4c，或者Xb表示NR4b，Xc表示CHR3c，R3a表示氫原子、羥基、烷基、或胺基，R3b及R3c各自獨立，表示選自氫原子、羥基、及烷基所構成之群組中的基，R4b及R4c各自獨立，表示選自氫原子、烷基、及環烷基所構成之群組中的基；RB6表示氫原子、或烷基；RB7表示(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基、或(v)氫原子，或者在Xc表示NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基取代之脂肪族雜環基，其中該烷基可經取代)，(h)下式(B-5)所示之螺環式基：
Figure 104113015-A0202-12-0007-15
 (式中，RB8表示氫原子或烷基)，或者(i)下式(B-6)所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0008-16
 (式中，m表示1或2)]；[但是，排除下式(a)、(b)及(c)：
Figure 104113015-A0202-12-0008-17
 所示之化合物]。
又，本發明係關於一種醛固酮參與之各種 疾病或症狀的預防或治療方法，其包含將前述式[I]所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽的治療上有效量投與至患者。又，本發明係關於以前述化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽做為有效成分的醫藥組成物，以及化合物[I]用於製造該醫藥組成物的用途。又，本發明係關於在醛固酮參與之各種疾病或症狀之預防或治療中所使用的前述化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽、或以此等做為有效成分的醫藥組成物。又，本發明係關於前述化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽的製造方法。
由於本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽對醛固酮合成酵素(Cyp11B2)具有優良之阻礙活 性，可用於預防或治療如高血壓、原發性醛固酮症等因醛固酮濃度增加及/或醛固酮生產過剩而引起之各種疾病及/或疾病狀態、或者改善此等疾病之預後。
[用於實施發明之態樣]
本說明書中各基之定義，在無特別明記之範圍，可自由地組合。
在本發明中，烷基意指碳數1至6(C1~6)之直鏈或分枝鏈狀的飽和烴基。尤其以碳數1至4(C1~4)之基為較佳。具體而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異戊基、正戊基、正己基等。尤其以甲基、乙基、異丙基、或三級丁基為較佳。
環烷基意指碳數3至8(C3~8)之單環式飽和 烴基及金剛烷基。又，環烷基亦包含構成環之2個碳原子以伸烷基架橋而形成雙環者。具體而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.2]辛基及金剛烷基等。
環烯基意指至少具有1個雙鍵之碳數3至 7(C3~7)的環狀基。具體而言，可列舉環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。
烷氧基意指前述烷基與氧鍵結而成之1價 基，可列舉：碳數1至6(C1~6)之直鏈或分枝鏈狀烷基-O-， 以碳數1至4(C1~4)之烷基-O-為較佳。具體而言，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基等。
伸烷基意指碳數1至6(C1~6)之直鏈狀或分 枝鏈狀飽和2價烴基，以碳數1至4(C1~4)之基為較佳。具體而言，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基等。
伸烯基意指至少具有1個雙鍵之碳數2至 6(C2~6)之直鏈狀或分枝鏈狀2價烴基，以碳數2至4(C2~4)之基為較佳。具體而言，可列舉：伸乙烯基、伸丙烯基等。
伸烷二氧基意指伸烷基分別於兩端與氧鍵 結而成之2價基，具體而言，可列舉碳數1至6(C1~6)之-O-伸烷基-O-，以碳數1至4(C1~4)之-O-伸烷基-O-為較佳。例如，就苯基經伸烷二氧基取代者而言，可列舉下述構造。
Figure 104113015-A0202-12-0010-18
又，環烷基之同一碳上的2個取代基於末端 互相鍵結而形成伸烷基(其中，伸烷基可為伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)之情況，意指例如
Figure 104113015-A0202-12-0010-19
 之構造，再者，環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結而形成經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中的1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子之1至3個雜原子)的情況，意指例如形成如下式
Figure 104113015-A0202-12-0011-20
 之構造者。
鹵素或「鹵(代)」，意指氟、氯、溴或碘。較佳為氟及氯。
鹵烷基意指經1~3個鹵素原子取代之上述烷基，較佳為三氟甲基。
烷氧基烷基意指經1至2個烷氧基取代之上述烷基，較佳為甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基等。
烷醯基意指前述之烷基與羰基鍵結而成之1價基，可列舉碳數1至6(C1~6)之直鏈或分枝鏈狀烷基-CO-。具體而言，可列舉：乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基等。
芳基意指6至10員之芳香族烴環式基，以單環或二環式芳基為較佳。具體而言，可列舉：苯基、萘基，尤其以苯基為較佳。
被部分氫化之芳基意指上述之芳基被部分氫化者，亦包含苯基與環烷基縮合所形成之環狀基，或苯 基與環烯基縮合所形成之環狀基等。具體而言，可列舉：二氫苯基、環己烯基、茚滿基、四氫萘基等。
就可被部分氫化之芳基而言，以苯基、萘基、四氫萘基、環己烯基為較佳。
雜芳基意指含有1至4個獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之雜原子的5至10員芳香族性雜環式基，以單環或二環式之雜芳基為較佳。更佳為含有獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1至2個雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基。又，其他較佳者為至少含有1個氮原子，且可進一步含有選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1個雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基。具體而言，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
Figure 104113015-A0202-12-0012-207
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 104113015-A0202-12-0012-208
基、嘧啶基、嗒
Figure 104113015-A0202-12-0012-209
基、噻
Figure 104113015-A0202-12-0012-210
基、三
Figure 104113015-A0202-12-0012-211
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并哌喃基等。
被部分氫化之雜芳基意指上述之雜芳基被部分氫化者，亦包含苯基與脂肪族雜環基縮合而形成之環狀基等。具體而言，可列舉：咪唑啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并哌喃基、四氫咪唑并吡啶基、異吲哚啉基等。
就可被部分氫化之雜芳基而言，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、
Figure 104113015-A0202-12-0012-212
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 104113015-A0202-12-0012-213
基、嘧 啶基、嗒
Figure 104113015-A0202-12-0013-214
基、噻
Figure 104113015-A0202-12-0013-215
基、三
Figure 104113015-A0202-12-0013-216
基、吲哚基、異吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、苯并哌喃基、二氫苯并哌喃基等，其中以噻吩基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并哌喃基、及苯并噻唑基為較佳。例如，就前述通式[I]中RA中之可被部分氫化之雜芳基而言，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、
Figure 104113015-A0202-12-0013-217
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 104113015-A0202-12-0013-218
基、嘧啶基、嗒
Figure 104113015-A0202-12-0013-219
基、噻
Figure 104113015-A0202-12-0013-220
基、三
Figure 104113015-A0202-12-0013-221
基、吲哚基、異吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并哌喃基、二氫苯并哌喃基等，其中以噻吩基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并哌喃基、及苯并噻唑基為較佳。
再者，在其他較佳之例中，就可被部分氫化之雜芳基而言，可列舉：異吲哚啉基。例如，就前述通式[I]中RB中之可被部分氫化之雜芳基而言，可列舉異吲哚啉基。
脂肪族雜環意指含有獨立選自硫原子、氧 原子、及氮原子所構成之群組中之1至3個雜原子的4至9員環式基。又，脂肪族雜環亦包含構成環之2個碳原子以伸烷基架橋而形成雙環者。具體而言，以氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0013-222
基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻喃基、 四氫哌喃基、氮雜雙環[2.2.2]辛基(
Figure 104113015-A0202-12-0014-223
啶基)、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氧雜雙環[3.3.1]壬基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基等為較佳。
又，就其他較佳之例而言，可列舉至少含有1個氮原子，且可進一步含有選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1個雜原子的4至9員脂肪族雜環。具體而言，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0014-224
基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、氮雜雙環[2.2.2]辛基(
Figure 104113015-A0202-12-0014-225
啶基，quinuclidine)、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基等。
再者就另外其他較佳之例而言，可列舉含有選自氧原子、或氮原子中之1至2個雜原子的4至9員脂肪族雜環。 具體而言，可列舉：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、及高哌啶基。
脂肪族雜環羰基意指前述脂肪族雜環與羰 基鍵結而成之基，其中以含有獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1至3個雜原子的4至9員脂肪族雜環-(CO)-為較佳。尤其，以含有獨立選自硫原子、及氧原子所構成之群組中之1至2個雜原子的5至6員單環式脂肪族雜環-(CO)-為較佳。
本發明，就一實施態樣而言，包含前述通式[I]所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，在該通式[I]中，(A)在RA中， 在前述式(A-1)所示之基中，環A1所示之(1)可經取代之環烷基、(2)可被部分氫化且可經取代之芳基、及(3)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基，在可被部分氫化且可經取代之芳基中，該芳基部分為6至10員單環或二環式芳基，在可被部分氫化且可經取代之雜芳基中，該雜芳基部分為含有獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1至2個雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基；在前述式(A-2)所示之基中，環A2為可經(a)環烷基、或(b)鹵素原子取代之6至10員單環或二環式芳基，Q1為單鍵、氧原子、或-NH-；(B)RB為(a)單環式環烷基，(b)異吲哚啉基，(c)前述式(B-1)所示之基(其中，環Ar1為6至10員單環或二環式芳基)，(d)前述式(B-2)所示之基(其中，RB1所表示之雜芳基為含有獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1至2個雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基)，(e)前述式：-N(RB2)(RB3)所示之基 (其中，RB2表示可經6至10員單環或二環式芳基取代之烷基磺醯基，且RB3表示可經6至10員單環或二環式芳基或雜芳基(其中，雜芳基為含有獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1至2個雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基)取代之烷基，或者RB2表示氫原子、或烷基，且RB3表示經烷基磺醯基取代之烷基)，(f)前述式(B-3)所示之基
(其中，環B為除了含有前述式(B-3)中所述之氮原子之外，可進一步含有選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1個雜原子的4至9員脂肪族雜環基，RB4所示之雜芳基-O-基的雜芳基部分為至少含有1個氮原子，且可進一步含有選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1個雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基)，(g)前述式(B-4)所示之基
(其中，RB7所表示之(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自烷基、烷醯基、烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代的胺基；可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之環烷基；芳基；可被部分氫化之雜芳基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至3個基取代之烷醯基； 可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之脂肪族雜環羰基；可經獨立選自烷基(可經烷基磺醯基取代)、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代的胺基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；烷基磺醯基；可經胺甲醯基(可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基， (ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、及(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自羥基、烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、脂肪族雜環羰基、及雜芳基(該雜芳基可經烷基取代且可被部分氫化)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代的環烷基；芳基；可被部分氫化之雜芳基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至3個基取代的烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之脂肪族雜環羰基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；烷基磺醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取 代之烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，或者 在RB7為(ii)可經取代之環烷基、或(iii)可經取代之脂肪族雜環基之情況，構成該環之同一碳上的2個取代基可互相於末端鍵結，形成可經取代之伸烷基(其中，該伸烷基之取代基為側氧基、或烷基，又，該伸烷基可含有獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1至3個雜原子)， 在RB7中，芳基為6至10員單環或二環式芳基，雜芳基為含有獨立選自硫原子、氧原子、及氮原子所構成之群組中之1至4個雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基，脂肪族雜環為含有選自氧原子、或氮原子中之1至2個雜原子的4至9員脂肪族雜環，或者， 在XC為NR4C，RB7與R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(該烷基可經取代)取代之脂肪族雜環基的情況，該可經取代之烷基的取代基為羥基，又，其中脂肪族雜環為除了含有RB7及R4C所鍵結之氮原子之外，可進一步含有選自硫原子、氧原子、或氮原子中之1個雜原子的4至9員脂肪族雜環)，(h)前述式(B-5)所示之基
(其中，RB8為氫原子)，或(i)前述式(B-6)所示之基
(其中，m為2)； [但是，排除下式(a)、(b)及(c)：
Figure 104113015-A0202-12-0019-21
 所示之化合物]。
本發明，就其他較佳之實施態樣而言，包含各符號之定義如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：在前述式(A-1)所示之基中，環A1為(1)可經烷基取代之環烷基、(2)可被部分氫化且可經取代之芳基、或(3)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，其中，可被部分氫化且可經取代之芳基的取代基為獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中的1至3個基，可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自鹵素原子、氰基、及烷基所構成之群組中的1至2個基，在可被部分氫化且可經取代之芳基中，該芳基部分為苯基或萘基，在可被部分氫化且可經取代之雜芳基中，該雜芳基部分為噻吩基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯 并噻唑基、異喹啉基、或苯并哌喃基；在前述式(A-2)所示之基中，環A2為(a)環烷基、或(b)可經鹵素原子取代之苯基，AlkA1為直鏈或分枝鏈伸烷基、或直鏈或分枝鏈伸烯基，Q1為單鍵、氧原子、或-NH-；在前述式(B-1)所示之基中，Ar1表示苯基；在前述式(B-2)所示之基中，RB1所示之雜芳基中雜芳基部分為吡
Figure 104113015-A0202-12-0020-226
基；在前述式：-N(RB2)(RB3)所示之基中，RB2表示可經苯基取代之烷基磺醯基，且RB3表示可經苯基或吡啶基取代之烷基；在前述式(B-3)所示之基中，環B為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0020-227
基、嗎啉基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，RB4為選自氰基；經烷基磺醯基取代之烷基；經烷醯基胺基取代之烷基；雜芳基-O-基(其中，雜芳基為吡啶基)；及經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基所構成之群組中的基；在前述式(B-4)所示之基中，RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基、或(v)氫原子，或者在Xc為NR4c之情況，RB7與R4c亦可互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(該烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基， 其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之環烷基；苯基；雜芳基；可經獨立選自烷基、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代的脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結而形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自羥基、烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該 胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、脂肪族雜環羰基、及雜芳基(該雜芳基可經烷基取代且可被部分氫化)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自鹵素原子及羥基所構成之群組中之1至3個基取代的烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之脂肪族雜環羰基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基；及雜芳基， (iv)可被部分氫化，且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：脂肪族雜環基；及可經獨立選自胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、烷基磺醯基、及雜芳基所構成之群組中之1至2個基取代之烷基， 在上述(i)至(iv)中，脂肪族雜環係選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0022-228
基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基(
Figure 104113015-A0202-12-0022-229
啶基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基， 脂肪族雜環羰基中之脂肪族雜環係選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0022-230
基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基(
Figure 104113015-A0202-12-0022-231
啶基)、8-氮雜雙環 [3.2.1]辛基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基， 雜芳基係選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
Figure 104113015-A0202-12-0023-232
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 104113015-A0202-12-0023-233
基、嘧啶基、嗒
Figure 104113015-A0202-12-0023-234
基、噻
Figure 104113015-A0202-12-0023-235
基、三
Figure 104113015-A0202-12-0023-236
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、或苯并哌喃基， 可被部分氫化之雜芳基係選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、
Figure 104113015-A0202-12-0023-237
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 104113015-A0202-12-0023-238
基、嘧啶基、嗒
Figure 104113015-A0202-12-0023-239
基、噻
Figure 104113015-A0202-12-0023-240
基、三
Figure 104113015-A0202-12-0023-241
基、吲哚基、異吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、苯并哌喃基、或二氫苯并哌喃基，或者 在Xc為NR4c，RB7與R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(該烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的情況，脂肪族雜環基係選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0023-242
基、嗎啉基、硫嗎啉基、或高嗎啉基之基的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
本發明，就其他較佳之實施態樣而言，包含在前述通式[I]中各符號之定義如下述之化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)在RA中，在前述式(A-1)所示之基中，環A1為 (1)可經烷基取代之環烷基、(2)可被部分氫化且可經取代之芳基、或(3)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，其中，可被部分氫化且可經取代之芳基的取代基為獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中的1至3個基，可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自鹵素原子、氰基、及烷基所構成之群組中的1至2個基，在可被部分氫化且可經取代之芳基中，該芳基部分為苯基或萘基，在可被部分氫化且可經取代之雜芳基中，該雜芳基部分為噻吩基、吡啶基、吲唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、異喹啉基、或苯并哌喃基；在前述式(A-2)所示之基中，環A2為(a)環烷基、或(b)可經鹵素原子取代之苯基，AlkA1為直鏈或分枝鏈伸烷基、或直鏈或分枝鏈伸烯基，Q1為單鍵、氧原子、或-NH-；(B)RB所表示之基為(b)異吲哚啉基；(c)在前述式(B-1)所示之基中，環Ar1為苯基；(d)在前述式(B-2)所示之基中，RB1所表示之雜芳基中之雜芳基部分為吡
Figure 104113015-A0202-12-0024-243
基； (e)在式：-N(RB2)(RB3)所示之基中，RB2表示可經苯基取代之烷基磺醯基，且RB3表示可經苯基或吡啶基取代之烷基，或者RB2表示氫原子、或烷基，且RB3表示經烷基磺醯基取代之烷基；(f)前述式(B-3)所示之脂肪族雜環基，其中環B為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0025-244
基、嗎啉基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，RB4為選自
經烷醯基胺基、或烷基磺醯基取代之烷基；氰基；經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代的烷氧基；及吡啶基-O-基所構成之群組中的基，RB5為氫原子；(g)在前述式(B-4)所示之基中(i)在Xa表示CR3a之情況，Xb表示CHR3b，Xc表示O、或NR4c，或Xb表示O，Xc表示NR4c，或Xb表示NR4b，Xc表示O、NR4c、或CHR3c，(ii)在Xa表示N之情況，Xb表示CHR3b或C(=O)，Xc表示NR4c，或Xb表示NR4b，Xc表示CHR3c，其中，R3a表示氫原子、羥基、烷基、或胺基， R3b、及R3c各自獨立，表示選自氫原子、羥基、及烷基所構成之群組中的基，R4b及R4c各自獨立，表示選自氫原子、烷基、及環烷基所構成之群組中的基，RB6表示氫原子、或烷基，RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基、或(v)氫原子，或在Xc表示NR4c之情況，RB7與R4c亦可互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(該烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基，其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；苯基；可被部分氫化之雜芳基；可經獨立選自烷基、烷醯基、烷氧羰基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯 基(可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自羥基、烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經烷氧羰基取代)、烷基磺醯胺基、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、脂肪族雜環羰基、芳基、及雜芳基(該雜芳基可經烷基取代且可被部分氫化)所構成之群組中之1至3個基取代之烷基；可經獨立選自鹵素原子、羥基、脂肪族雜環基(該脂肪族雜環基可經烷基取代)、及環烷基(該環烷基可經羥基取代)所構成之群組中之1至2個基取代之烷醯基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基；烷基磺醯基；雜芳基；及苯基，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；脂肪族雜環基；及可經獨立選自羥基、烷氧基、胺基、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代 之烷基，在上述(i)至(iv)中，脂肪族雜環係選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫噻吩基(thiolanyl)、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0028-245
基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基(
Figure 104113015-A0202-12-0028-246
啶基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，脂肪族雜環羰基中之脂肪族雜環係選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0028-247
基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基(
Figure 104113015-A0202-12-0028-248
啶基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，雜芳基係選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
Figure 104113015-A0202-12-0028-249
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 104113015-A0202-12-0028-250
基、嘧啶基、嗒
Figure 104113015-A0202-12-0028-251
基、噻
Figure 104113015-A0202-12-0028-252
基、三
Figure 104113015-A0202-12-0028-253
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、或苯并哌喃基，可被部分氫化之雜芳基係選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、
Figure 104113015-A0202-12-0028-254
唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡
Figure 104113015-A0202-12-0028-255
基、嘧啶基、嗒
Figure 104113015-A0202-12-0028-256
基、噻
Figure 104113015-A0202-12-0028-257
基、三
Figure 104113015-A0202-12-0028-258
基、吲哚基、異吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、苯并哌喃基、或二氫苯并哌喃基，在Xc為NR4c，RB7與R4c互相於末端鍵結，並與此等所 鍵結之氮原子一起形成可經烷基(該烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的情況，脂肪族雜環係選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0029-259
基、嗎啉基、硫嗎啉基、或高嗎啉基之基；(h)前述式(B-5)所示之含氮螺雜環式基(式中，RB8為氫原子或烷基)；或者(i)前述式(B-6)所示之脂肪族雜環基(式中，m為2)。
又，就本發明之化合物而言，以在前述通式[I]中，RA為可經取代之苯基的化合物或其藥理學上可容許之鹽為較佳。
又，就本發明之化合物而言，以在前述通式[I]中，RB為前述式(B-4)所示之基的化合物或其藥理學上可容許之鹽為較佳。
更佳可列舉在前述式(B-4)中，Xa為N的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
就更佳之化合物而言，可列舉前述式(B-4)中，Xa為N，Xb為CH2，Xc為NH，或Xb為NH，Xc為CH2，RB6為氫原子的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
就其他更佳之化合物而言，可列舉前述式(B-4)中，Xa為N，Xb為CHR3b或C(=O)，Xc為NR4c，R3b為氫原子、或烷基，R4c為氫原子、烷基、或環烷基， RB6為氫原子、或烷基的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
進一步更佳可列舉前述式(B-4)中，Xa為N，Xb為CHR3b或C(=O)，Xc為NR4c，R3b為氫原子、或烷基，R4c為氫原子、烷基、或環烷基，RB6為氫原子的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
又，就本發明之化合物而言，以前述通式[I]中，RA為前述式(A-1)所示之基，RB為前述式(B-4)所示之基的化合物或其藥理學上可容許之鹽為較佳。
又，就本發明之化合物而言，以前述通式[I]中，RA為可經取代之苯基，RB為前述式(B-4)所示之基的化合物或其藥理學上可容許之鹽為較佳。
特佳為前述通式[I]中，RA為可經取代之苯基，RB為前述式(B-4)所示之基，而以前述式(B-4)中，Xa為N，Xb為CHR3b，Xc為NR4c，R3b為氫原子、或烷基，R4c為氫原子、烷基、或環烷基的化合物或其藥理學上可容許之鹽為較佳。
更佳以前述式(B-4)中，Xa為N，Xb為CH2，Xc為NH，RB6為氫原子的化合物或其藥理學上可容許之鹽為較佳。
就其他更佳之化合物而言，可列舉前述通式[I]中，RA為可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及伸烷二氧基(該伸烷二氧基可經1至2個鹵素原子取代)所構成之群組中之1至3個基取代之苯 基，RB為前述式(B-4)所示之基，前述式(B-4)中，Xa為N，Xb為CH2，Xc為NH，RB6為氫原子的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
再者，就其他更佳之化合物而言，可列舉前述通式[I]中，RB7為可經取代之環烷基，其中，可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)；其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0031-260
基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，前述可經取代之環烷基之環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基，的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含 在前述通式[I]中各符號之定義係如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為
(1)可經烷基取代之環烷基，(2)可經烷基取代之環烯基，(3)可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基，(4)可被部分氫化且可經烷基取代之萘基，(5)可經獨立選自氰基、及烷基所構成之群組中之1至2個基取代，且可被部分氫化之雜芳基，該雜芳基部分為吡啶基、吲唑基、噻吩基、異喹啉基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、吲哚基、或苯并噻唑基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，(i)在Xa表示CR3a之情況，Xb表示CHR3b，Xc表示O、或NR4c，或Xb表示O，Xc表示NR4c，或Xb表示NR4b，Xc表示O、NR4c、或CHR3c，(ii)在Xa表示N之情況，Xb表示CHR3b或C(=O)，Xc表示NR4c，或Xb表示NR4b，Xc表示CHR3c，其中，R3a表示氫原子、羥基、烷基、或胺基，R3b、及R3c各自獨立，表示選自氫原子、羥基、及烷基所構成之群組中的基， R4b及R4c各自獨立，表示選自氫原子、烷基、及環烷基所構成之群組中的基，RB6表示氫原子、或烷基，RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、或(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，或者 在Xc為NR4c之情況，RB7與R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，該烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基；其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之環烷基；苯基；吡啶基；可經獨立選自烷基、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，其中，脂肪族雜環係選自四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0033-261
基、硫嗎啉基、或嗎啉基；(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥 基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者 前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0034-262
基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，(ii)可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基；(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、嗎啉基羰基、及可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基(其中，可被部分氫化之雜芳基為咪唑基、咪唑啉基、
Figure 104113015-A0202-12-0034-263
唑基、三唑基、或吡啶基)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至3個基取代之烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之氧雜環丁基羰基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯 基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環為哌啶基、或四氫哌喃基)；及嘧啶基，其中，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、高嗎啉基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：四氫哌喃基；及可經獨立選自胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、烷基磺醯基、及嗒
Figure 104113015-A0202-12-0035-264
基所構成之群組中之1至2個基取代之烷基，其中，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的雜芳基為吡唑基、吡啶基、或咪唑并吡啶基；在Xc為NR4c之情況，RB7與R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為哌
Figure 104113015-A0202-12-0035-265
基、或吡咯啶基。
本發明，就其他較佳之實施態樣而言，包含在前述通式[I]中，各符號之定義如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基， (B)RB為前述式(B-4)所示之基，(i)在Xa表示CR3a之情況，Xb表示CHR3b，Xc表示O、或NR4c，或Xb表示O，Xc表示NR4c，或Xb表示NR4b，Xc表示O、NR4c、或CHR3c，(ii)在Xa表示N之情況，Xb表示CHR3b或C(=O)，Xc表示NR4c，或Xb表示NR4b，Xc表示CHR3c，其中，R3a表示氫原子、羥基、烷基、或胺基，R3b、及R3c各自獨立，表示選自氫原子、羥基、及烷基所構成之群組中的基，R4b及R4c各自獨立，表示選自氫原子、烷基、及環烷基所構成之群組中的基，RB6表示氫原子、或烷基，RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、或(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，或者在Xc為NR4c之情況，RB7與R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基；其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之環烷基；苯基；吡啶基；可經獨立選自烷基、烷醯基、 及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，其中，脂肪族雜環係選自四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0037-266
基、硫嗎啉基、或嗎啉基；(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者 前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0037-267
基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，(ii)可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基；(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下 列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、嗎啉基羰基、及可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基(其中，可被部分氫化之雜芳基為咪唑基、咪唑啉基、
Figure 104113015-A0202-12-0038-268
唑基、三唑基、或吡啶基)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至2個基取代之烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之氧雜環丁基羰基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環為哌啶基、或四氫哌喃基)；及嘧啶基，又，其中，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、高嗎啉基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：四氫哌喃基；及可經獨立選自胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、烷基磺醯基、及嗒
Figure 104113015-A0202-12-0038-269
基所構成之群組中之1至2個基取代之烷基，其中，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的雜芳 基為吡唑基、吡啶基、或咪唑并吡啶基；在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成的可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為哌
Figure 104113015-A0202-12-0039-270
基、或吡咯啶基。
本發明，就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中各符號之定義如下述之化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，Xa表示N，Xb表示CHR3b或C(=O)，Xc表示NR4c，或Xb表示NR4b，Xc表示CHR3c，其中，R3b、及R3c各自獨立，表示選自氫原子、羥基、及烷基所構成之群組中的基，R4b及R4c各自獨立，表示選自氫原子、烷基、及環烷基所構成之群組中的基，RB6表示氫原子、或烷基，RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、或(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，或，在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與 此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基；其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之環烷基；苯基；吡啶基；可經獨立選自烷基、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，其中，脂肪族雜環係選自四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0040-271
基、硫嗎啉基、或嗎啉基；(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或，前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至 2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0041-272
基、嗎啉基、或硫嗎啉基；又，(ii)可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基；(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、嗎啉基羰基、及可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基(其中，可被部分氫化之雜芳基為咪唑基、咪唑啉基、
Figure 104113015-A0202-12-0041-273
唑基、三唑基、或吡啶基)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至2個基取代之烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之氧雜環丁基羰基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環為哌啶基、或四氫哌喃基)；及嘧啶基，又，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、高嗎啉基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基； (iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：四氫哌喃基；及可經獨立選自胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、烷基磺醯基、及嗒
Figure 104113015-A0202-12-0042-274
基所構成之群組中之1至2個基取代之烷基，其中，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的雜芳基為吡唑基、吡啶基、或咪唑并吡啶基；在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為哌
Figure 104113015-A0202-12-0042-275
基、或吡咯啶基。
本發明，就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中各符號之定義如下述之化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，Xa表示N，Xb表示CH2，Xc表示NH，RB6表示氫原子、或烷基，RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、或(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，或者 在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基；其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之環烷基；苯基；吡啶基；可經獨立選自烷基、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，其中，脂肪族雜環係選自四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0043-276
基、硫嗎啉基、或嗎啉基；(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸 烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0044-277
基、嗎啉基、或硫嗎啉基；又，(ii)可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基；(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、嗎啉基羰基、及可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基(其中，可被部分氫化之雜芳基為咪唑基、咪唑啉基、
Figure 104113015-A0202-12-0044-278
唑基、三唑基、或吡啶基)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至2個基取代之烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之氧雜環丁基羰基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環為哌啶基、或四氫哌喃基)；及嘧啶基；又，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、高嗎啉基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬 基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：四氫哌喃基；及可經獨立選自胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、烷基磺醯基、及嗒
Figure 104113015-A0202-12-0045-279
基所構成之群組中之1至2個基取代之烷基，其中，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的雜芳基為吡唑基、吡啶基、或咪唑并吡啶基，在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為哌
Figure 104113015-A0202-12-0045-280
基、或吡咯啶基。
本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，各符號之定義如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，Xa表示N，Xb表示CH2，Xc表示NH，RB6表示氫原子、或烷基，RB7為可經取代之環烷基，其中，可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基 所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0046-281
基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，其中，前述可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基。
本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，各符號之定義如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，Xa表示N， Xb表示CH2，Xc表示NH，RB6表示氫原子，RB7為可經取代之環烷基，其中，可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0047-282
基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，其中，前述可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基。
本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，各符號之定義如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為前述式(A-1)所表示之基， RA為(1)可經烷基取代之環烷基，(2)可經烷基取代之環烯基，(3)可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基，(4)可被部分氫化且可經烷基取代之萘基，或(5)可經獨立選自氰基、及烷基所構成之群組中之1至2個基取代，且可被部分氫化之雜芳基，該雜芳基部分為吡啶基、吲唑基、噻吩基、異喹啉基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、吲哚基、或苯并噻唑基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，Xa為N，Xb為CHR3b或C(=O)，Xc為NR4c，R3b為氫原子、或烷基，R4c為氫原子、烷基、或環烷基，RB6為氫原子、或烷基，RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、或(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，或者在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基，其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取 代之環烷基；苯基；吡啶基；可經獨立選自烷基、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，其中，脂肪族雜環係選自四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0049-283
基、硫嗎啉基、或嗎啉基；(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0049-284
基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，(ii)可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基； (iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、嗎啉基羰基、及可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基(其中，可被部分氫化之雜芳基為咪唑基、咪唑啉基、
Figure 104113015-A0202-12-0050-285
唑基、三唑基、或吡啶基)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至2個基取代之烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之氧雜環丁基羰基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環為哌啶基、或四氫哌喃基)；及嘧啶基，又，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、高嗎啉基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：四氫哌喃基；及可經獨立選自胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、烷基磺醯基、及嗒
Figure 104113015-A0202-12-0050-286
基所構成之群組中之1至2個基取代之烷基， 其中，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的雜芳基為吡唑基、吡啶基、或咪唑并吡啶基；在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為哌
Figure 104113015-A0202-12-0051-287
基、或吡咯啶基。
本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，各符號之定義如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為前述式(A-1)所表示之基，RA為(1)可經烷基取代之環烷基，(2)可經烷基取代之環烯基，(3)可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基，(4)可被部分氫化，且可經烷基取代之萘基，或(5)可經獨立選自氰基、及烷基所構成之群組中之1至2個基取代，且可被部分氫化之雜芳基，該雜芳基部分為吡啶基、吲唑基、噻吩基、異喹啉基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、吲哚基、或苯并噻唑基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，Xa為N，Xb為CH2，Xc為NH，RB6為氫原子， RB7為(i)可經取代之烷基、(ii)可經取代之環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、或(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，或者在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，該烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基；其中，(i)可經取代之烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之環烷基；苯基；吡啶基；可經獨立選自烷基、烷醯基、及烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；烷基磺醯基；烷氧基；及可經獨立選自羥基、側氧基、烷基、烷醯基、及烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，其中，脂肪族雜環係選自四氫噻吩基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0052-288
基、硫嗎啉基、或嗎啉基；(ii)可經取代之環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自烷基(該烷基可經烷基磺醯基取代)、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；可經羥基取代之環烷基；及烷基磺醯基，或者 前述可經取代之環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結形成可經獨立選自烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之伸烷基(其中，伸烷基亦可在伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子)，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0053-289
基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，(ii)可經取代之環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基；(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自烷氧基、烷基磺醯基、胺基(該胺基可經獨立選自烷氧羰基及烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、嗎啉基羰基、及可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基(其中，可被部分氫化之雜芳基為咪唑基、咪唑啉基、
Figure 104113015-A0202-12-0053-290
唑基、三唑基、或吡啶基)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至2個基取代之烷醯基；可經羥基取代之環烷基羰基；可經烷基取代之氧雜環丁基羰基；烷氧基；可經1至2個烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環為哌啶基、或四氫哌喃基)；及嘧啶基，又，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、高嗎啉基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：四氫哌喃基；及可經獨立選自胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、烷基磺醯基、及嗒
Figure 104113015-A0202-12-0054-291
基所構成之群組中之1至2個基取代之烷基，其中，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的雜芳基為吡唑基、吡啶基、或咪唑并吡啶基，在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結，並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經烷基(其中，烷基可經羥基取代)取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為哌
Figure 104113015-A0202-12-0054-292
基、或吡咯啶基。
就本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，各符號之定義如下述的的化合物或其藥理學上可容許之鹽：(A)RA為(1)可經烷基取代之3至7員單環式環烷基，(2)可經烷基取代之3至7員單環式環烯基，(3)可經獨立選自鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、及亞甲二氧基(該亞甲二氧基可經1至2個鹵素原子取代)所構成之群組中之1至3個基取代的苯基， (4)可經烷基取代之萘基，(5)四氫萘基，(6)可經氰基、或烷基取代之雜芳基(其中，該雜芳基為吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、或異喹啉基)、或(7)二氫苯并哌喃基；(B)RB為前述式(B-4)所示之基，(i)在Xa表示CR3a之情況，Xb為CHR3b，Xc為O、或NR4c，或Xb為O，Xc為NR4c，或Xb為NR4b，Xc為O、NR4c、或CHR3c，(ii)在Xa表示N之情況，Xb為CHR3b或C(=O)，Xc為NR4c，或Xb為NR4b，Xc為CHR3c，R3a為氫原子、羥基、烷基、或胺基，R3b、及R3c各別為獨立選自氫原子、羥基、及烷基所構成之群組中的基，R4b及R4c各別為獨立選自氫原子、烷基、及環烷基所構成之群組中的基，RB6為氫原子、或烷基，RB7為(i)可經取代之烷基，該烷基之取代基為可經獨立選自側氧基、烷基磺醯基、羥基、烷基、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代的脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜 環為嗎啉基、硫嗎啉基、或哌啶基)；或 (ii)可經取代之環烷基(其中，環烷基為環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基)，該環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至2個基取代的脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基係選自硫嗎啉基、哌啶基、哌
Figure 104113015-A0202-12-0056-293
基、或嗎啉基)；可經獨立選自烷基、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之烷基；可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之烷氧基；及烷基磺醯基；或 (iii)為可經取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基係選自氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、或3-氧雜雙環[3.3.1]壬基)，該脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自羥基、環烷基(該環烷基可經羥基取代)、烷氧基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、嗎啉基羰基、及可經烷基取代且可被部分氫化之雜芳基(其中，可被部分氫化之雜芳基為吡啶基、咪唑基、咪唑啉基、
Figure 104113015-A0202-12-0056-294
唑基、或三唑基)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經羥基取代之烷醯基；嘧啶基；及可經羥基取代之環烷基羰基；或 (iv)可經烷基取代之吡唑基，其中該烷基可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代。
本發明，就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，各符號之定義如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：
(A)RA為(1)可經獨立選自鹵素原子、烷基、及鹵烷基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基、(2)可經氰基取代之吡啶基、或(3)二氫苯并哌喃基，(B)RB為前述式(B-4)所示之基(式中，Xa表示N，Xb表示CH2，Xc表示NH，或Xb表示NH，Xc表示CH2；RB6表示氫原子；RB7為
(i)為可經取代之烷基，該烷基之取代基，為可經獨立選自側氧基、羥基、烷基、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代的脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環為嗎啉基、硫嗎啉基、或哌啶基)，或(ii)為可經取代之環己基，該環己基之取代基，為獨立選自可經羥基取代之哌啶基；可經獨立選自烷基、及烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；及可經胺甲醯基取代之烷氧基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)所構成之群組中的1至2個基，或(iii)可經取代之脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基 係選自氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、或3-氧雜雙環[3.3.1]壬基)，該脂肪族雜環基之取代基，為獨立選自羥基；可經獨立選自胺基(該胺基可經烷基磺醯基取代)、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)、及咪唑啉基(該咪唑基可經烷基取代)所構成之群組中之1至3個基取代的烷基；可經羥基取代之烷醯基；及可經羥基取代之環烷基羰基所構成之群組中的1至3個基，或(iv)可經胺甲醯基(該胺甲醯基可經1至2個烷基取代)取代之可經烷基取代之吡唑基。
本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，下列記號如下述之化合物或其藥理學上可容許之鹽
RA為可經烷基、或鹵烷基取代之苯基，RB為前述式(B-4)所示之基，Xa為CR3a，Xb為CHR3b，R3a為氫原子，R3b為氫原子、或羥基，Xc為NR4c，R4c為氫原子、或烷基，RB6為氫原子，RB7為可經烷基、或胺基(該胺基可經1至2個烷基取代)取代之環烷基。
本發明就其他較佳之實施態樣而言，包含前述通式[I]中，下列記號如下述的化合物或其藥理學上可容許之鹽：RA為可經鹵素原子取代之苯基，RB為前述式(B-4)所表示之基，Xa為CR3a，Xb為NR4b，Xc為NR4c，R3a為氫原子，R4b為氫原子、或烷基，R4c為氫原子、或烷基，RB6為氫原子，RB7為烷基。
若將本發明之較佳實施態樣中所包含的化合物，具體且非限制地舉例說明，可列舉選自：3-[4-[(順-3-羥基四氫呋喃-4-基)胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0059-295
-1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0059-296
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[反-4-(N-甲基胺甲醯基甲基氧基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0059-297
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0059-298
；3-[4-[[(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0059-299
-1-基]-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0059-300
；3-[4-[[(7-外(exo)-9-內(endo))-9-羥基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬-7-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0059-301
-1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0059-302
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-[2-(甲基磺醯基胺基)乙基]哌啶 -4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-303
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-304
；5-(2-氰基-5-吡啶基)-3-[4-[[1-[(1-羥基環丙基)羰基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-305
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-306
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[反-4-(4-羥基-N-哌啶基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-307
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-308
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-((R)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-309
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-310
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[(3S)-1-[(1-羥基環丙基)羰基]吡咯啶-3-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-311
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-312
；3-[4-[[順-3-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-313
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-314
；3-[4-[[1-[(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-315
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-316
；3-[4-[[反-4-(乙醯基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-317
-1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-318
；3-[4-[[1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-319
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-320
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[1-[(1-羥基環丙基)羰基]氮雜環丁-3-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-321
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-322
；3-[4-[[反-4-(N-甲基胺甲醯基甲基氧基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-323
-1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-324
；3-[4-[[順-3-(乙醯基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0060-325
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0060-326
；5-(4-氯苯基)-3-[(3S,4S)-4-[(順-3-羥基四氫哌喃-4-基) 胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-327
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-328
；3-[4-[[1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-329
-1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-330
；5-(4-氯苯基)-3-[4-[[1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-331
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-332
；5-(4-氯苯基)-3-[4-[(反-3-羥基四氫哌喃-4-基)胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-333
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-334
；3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-335
-1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-336
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-337
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-338
；5-(4-氯苯基)-3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-339
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-340
；5-(4-氯苯基)-3-[4-[(3-甲基丁醯基)胺基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-341
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-342
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[((2R)-4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-343
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-344
；3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-345
-1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-346
；3-[4-[[2-(1,1-二側氧基-N-硫嗎啉基)乙基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-347
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-348
；3-[4-[[反-4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-349
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0061-350
；5-(4-氟苯基)-3-[4-[(哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-351
-1-基)胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0061-352
-1- 基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0062-353
；5-(二氫苯并哌喃5-基)-3-[4-(異丙基胺甲醯基甲基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0062-354
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0062-355
；3-[4-(4-氟苯基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0062-356
-1-基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0062-357
；及5-(2-氰基-5-吡啶基)-3-[4-(異丙基胺甲醯基甲基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0062-358
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0062-359
所構成之群組中的化合物或其藥理學上可容許之鹽。
本發明之化合物[I]在分子內具有不對稱碳原子之情況，可基於該不對稱碳原子而存在複數個立體異構物(亦即，非對映異構物、光學異構物)，而本發明包含此等之中任何1種立體異構物及其任何一種混合物。
本發明之化合物[I]包含經同位素(例如，3H、13C、14C、15N、18F、32P、35S、125I等)等標識之化合物及重氫變換體。
本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽，由於具有醛固酮合成酵素活性之阻礙活性，對藉由醛固酮濃度之增大及/或醛固酮之過剩產生所引起之各種疾病及/或疾病狀態的預防或治療，或者此等疾病的預後改善有用。就此種疾病而言，可列舉如：原發性醛固酮症(單側性或兩側性腎上腺腺瘤、單側性或兩側性腎上腺增殖、醛固酮產生性腎上腺癌、單側腎上腺性多發小結節醛固酮症、糖質皮質激素反應性醛固酮症、家族性醛固酮症、或異位性醛固酮產生腫瘤等)、繼發性醛固酮症(起因於雌激 素製劑之高血壓、腎血管性高血壓、妊娠高血壓、惡性高血壓、嗜鉻細胞瘤、充血性心臟衰竭、假性低醛固酮症、伴隨腹水之慢性肝疾病(肝硬化等)、瀉藥及利尿藥等藥劑之不適當使用、或伴隨腎病症候群、巴特氏症候群或吉特曼氏症候群之高醛固酮血症等)、高血壓(本態性高血壓、繼發性高血壓(腎血管性高血壓、腎實質性高血壓、原發性醛固酮症、嗜鉻細胞瘤、睡眠呼吸中止症候群、庫欣氏症候群組、藥劑誘發性高血壓、大動脈狹窄症或副甲狀腺功能亢進症等)、治療抵抗性高血壓、礦物皮質激素關連高血壓等)、心臟衰竭(充血性心臟衰竭、左心室衰竭、右心室衰竭、收縮功能衰竭、擴張功能衰竭等)、心肌症、心肥大(左心室肥大等)、心肌梗塞、心肌壞死病變、心肌缺血後障礙、冠狀動脈疾病、心肌或血管之纖維化或重塑(高血壓及/或伴隨血管內皮功能障礙之心血管纖維化及重塑等)、血管再狹窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎衰竭(慢性腎衰竭等)、急性腎障礙、慢性腎臓病、腎纖維化、腎症(糖尿病性腎症等)、低鉀血症、肥胖、代謝症候群、睡眠呼吸中止症候群、網膜症(糖尿病性網膜症等)、肝疾病、脂質代謝異常、交感神經亢進、突發性及/或周期性浮腫、頭痛、不安症、抑鬱障礙等。
尤其，本發明之化合物[I]或其藥理學上可 容許之鹽，對原發性醛固酮症、繼發性醛固酮症、高血壓、心臟衰竭、動脈硬化、腎症、或網膜症之預防或治療特別有用。
本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之 鹽，如上述，為對Cyp11B2具有優良阻礙活性者，本案實施例所記載之化合物，依照後述實驗例1記載之檢定方法檢討對人類Cyp11B2之阻礙活性的結果顯示IC50值均為100nM以下。另外，本發明之化合物[I]係包含對CyP11B2呈現高選擇性之化合物。
例如，實施例22所記載之化合物(化學名：3-[4-[[反-4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0064-360
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0064-361
)，於人類Cyp11B1阻礙之IC50值(nM)與於人類Cyp11B2阻礙之IC50(nM)的比為500倍以上，顯示對Cyp11B2之高選擇性。
本發明之化合物[I]，可呈游離之形式，亦 可呈藥理學上可容許之鹽的形式供應於醫藥用途。就藥理學上可容許之鹽而言，可列舉如：如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽之無機酸鹽；如乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽之有機酸鹽等。
本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之 鹽包含其之分子內鹽或加成物，或該等之溶劑合物或水合物等之任一種。
本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之 鹽，可單獨地，或者形成含有與其藥理學上可容許之載劑的醫藥組成物，以經口方式，或非經口方式投與。就藥理學上可容許之載劑而言，只要此領域中習用之載劑即可， 可列舉如：稀釋劑、黏合劑(糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯啶酮等)、賦形劑(乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇、甘胺酸等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、矽石等)、崩散劑(馬鈴薯澱粉)及濕潤劑(月桂基硫酸鈉等)等。
此種醫藥組成物之劑型無特別限定，可列舉如：錠劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、注射劑、吸入劑、栓劑等習用之醫藥製劑。
本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽的投與量，雖依據投與方法、患者之年齡、體重、狀態等而異，然而在非經口投與之情況，通常每1日為0.001至10mg/kg，較佳為0.01至10mg/kg。在經口投與之情況，通常每1日為0.01至100mg/kg，較佳為0.1至10mg/kg。
本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽，可依照治療對象疾病等，單獨地或者與1種以上其他藥劑組合而使用。就此種藥劑而言，可列舉如選自：(1)如血管緊張素變換酵素阻礙藥、血管緊張素II受體拮抗藥、鈣拮抗藥、β遮斷藥、α/β遮斷藥之降壓藥；(2)如噻
Figure 104113015-A0202-12-0065-362
類利尿劑、髓袢利尿劑(loop diuretics)之利尿藥；(3)如硝基甘油、洋地黃(digitalis)製劑之心臟衰竭治療藥；(4)如Na通道遮斷藥之抗心律不整藥；(5)如HMG-CoA還原酵素阻礙劑之高脂血症藥；(6)如血液凝固阻礙劑、血栓溶解劑之抗血栓藥；(7)如胰島素、α-葡萄糖苷酶阻礙劑、胰島素抗性改善劑、胰島素分泌促進劑、醛糖還原酵素阻礙 劑之糖尿病/糖尿病合併症治療藥；(8)抗肥胖藥；(9)化學療法劑；及(10)如免疫抑制劑、免疫增強劑之免疫調節劑所構成之群組中之1種或2種以上的藥劑。
本發明之化合物或其藥理學上可容許之鹽，可藉由例如以下之方式製造。
合成法A1
Figure 104113015-A0202-12-0066-22
 [式中，Rbb1表示烷基，X1表示鹵素原子，X2表示氫原子、或鹵素原子，環B1表示異吲哚啉基、前述式(B-3)所示之脂肪族雜環基、前述式(B-4)所示之基、或前述式(B-5)所示之螺環式基，環A1具有與前述相同之意義]。
在本發明之目的化合物[I]中，通式[Ib]所示之化合物，例如，可藉由以下方式製造。
首先，藉由通式[a]所示之化合物，與通式[b]所示之化合物進行親核加成反應，或在有機鋰化合物存在下，與通式[c]所示之化合物進行親核加成反應，繼而將所得到之通式[a-1]所示之化合物氧化，得到通式[Ia]所示之化合物。藉由使所得到之化合物[Ia]與通式[d]所示之化合物或其鹽反應，並視需要將生成物製成藥理學上可容許之鹽，可製造目的化合物[Ib]或其藥理學上可容許之鹽。
化合物[a]與化合物[b]之親核加成反應，可 依照常法，在適當溶劑中實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，可列舉如：如四氫呋喃之醚類、如甲苯之芳香族烴類、如己烷之脂肪族烴類、或此等之混合物。化合物[b]之使用量，相對於化合物[a]，為1.0至1.5當量，較佳為1.2當量。本反應可於-78℃至室溫實施，較佳於0℃至室溫實施。
化合物[a]與化合物[c]之親核加成反應，可 依照常法，在適當溶劑中及有機鋰化合物存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如四氫呋喃之醚類、如甲苯之芳香族烴類、如己烷之脂肪族烴類、或此等之混合物。就有機鋰化合物而言，可列舉：正丁基鋰、二級丁基鋰等。化合物[c]之使用量，相對於化合物[a]，可為1.0至2.0當量，較佳為1.3至1.5當量。有機鋰化合物之使用量，相對於化合物[a]，可為1.0至2.0當量，較佳為1.2至1.4當量。本反應可於-78℃至室溫實施，較佳於-78至-40℃實施。
化合物[a-1]之氧化反應，可依照常法，於適 當溶劑中及氧化劑存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，如甲苯之芳香族烴類、如二
Figure 104113015-A0202-12-0067-363
烷之醚類、如氯仿之鹵化脂肪族烴類、如N-甲基吡咯啶酮之醯胺類、或此等之混合物等。就氧化劑而言，可列舉如：2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌(DDQ)、二氧化錳等。氧化劑之使用量，相對於化合物[a-1]，可為1.0至1.5當量，較佳為 1.2當量。本反應可於0℃至室溫，較佳為於室溫實施。
化合物[Ia]與化合物[d]或其鹽之反應，例 如，可於適當溶劑中、鹼存在下或不存在下實施。就化合物[d]之鹽而言，例如，可使用鹽酸鹽、硫酸鹽等與無機酸所形成之鹽。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如N-甲基吡咯啶酮之醯胺類、如四氫呋喃之醚類、如甲醇之醇類、二甲基亞碸、水、或此等之混合物。 為促進反應，以於鹼存在下實施為較佳。就該鹼而言，可列舉：二異丙基乙基胺、二氮雜雙環十一烯、碳酸鈉等，以二異丙基乙基胺為較佳。化合物[d]或其鹽之使用量，相對於化合物[Ia]，可為1.0至10當量，較佳為2.0至7.0當量。本反應可於室溫至250℃實施，較佳於150至240℃實施。
合成法A2
Figure 104113015-A0202-12-0068-23
 [式中，記號具有與前述相同之意義]。
從化合物[Ia]至化合物[Ib]之變換反應，例如，可藉由以下方式實施。
首先，將化合物[Ia]氧化，得到通式[e]所示之化合物。藉由使其與化合物[d]或其鹽反應，視需要將生成物製成藥理學上可容許之鹽，可製造目的化合物[Ib]或其藥理學上可容許之鹽。
化合物[Ia]之氧化反應，可依照常法，於適 當溶劑中、氧化劑存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如二氯甲烷之鹵化脂肪族烴類。就氧化劑而言，可列舉如間氯過苯甲酸(mCPBA)、過錳酸鉀、Oxone(Aldrich公司製)等。氧化劑之使用量，相對於化合物[Ia]，可為2.0至3.0當量，較佳為2.0當量。 本反應可於0℃至室溫℃，較佳為於室溫實施。
化合物[e]與化合物[d]或其鹽之反應，例 如，可在適當溶劑中實施。就化合物[d]之鹽而言，可使用與前述合成法A1中所列舉之化合物[d]之鹽相同的鹽。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，如四氫呋喃之醚類、如氯仿之鹵化脂肪族烴類、如甲苯之芳香族烴類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、乙腈、或此等之混合物。為了促進反應，以在鹼存在下實施為較佳。就鹼而言，可列舉：二異丙基乙基胺、二氮雜雙環十一烯、碳酸鈉等，以二異丙基乙基胺為較佳。化合物[d]或其鹽之使用量，相對於化合物[e]，可為1.0至10當量，較佳為2.0至5.0當量。本反應可於0至100℃實施，較佳於室溫實施。
合成法A3
Figure 104113015-A0202-12-0069-557
 [式中，記號具有與前述相同之意義]。
藉由使通式[Ib’]所示之化合物，與通式[f] 所示之化合物或其鹽縮合，可製造目的化合物[Ic]。
化合物[Ib’]與化合物[f]或其鹽之縮合反 應，可依照常法，在適當溶劑中，於例如，縮合劑及鹼存在下實施。就化合物[f]之鹽而言，可使用與前述合成法A1中之化合物[d]之鹽相同的鹽。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如二甲基甲醯胺之醯胺類、如四氫呋喃之醚類、如氯仿之鹵素化脂肪族烴類、如甲苯之芳香族烴類、乙腈、或此等之混合物等。就縮合劑而言，可列舉如：鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等。就鹼而言，例如可列舉如二異丙基乙基胺之胺類。縮合劑之使用量，相對於化合物[Ib’]，可為1.0至5.0當量，較佳為1.2至3.0當量。鹼之使用量，相對於化合物[Ib’]，可為0至10當量，較佳為2.0至6.0當量。本反應可於0至100℃實施，較佳於室溫實施。
合成法B
Figure 104113015-A0202-12-0070-25
 [式中，Raa1及Raa2為相同或相異，表示氫原子或烷基，或者兩者互相於末端鍵結，形成直鏈狀或分枝鏈狀之伸烷 基，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ib]亦可藉由，例如，以下之方式製造。
首先，藉由通式[g]所示之化合物與化合物[d]或其鹽之反應，得到通式[h]所示之化合物。藉由將其付諸於與通式[i]所示之化合物的偶合反應，可製造目的化合物[Ib]。
化合物[g]與化合物[d]或其鹽之反應，可以和化合物[Ia]與化合物[d]或其鹽之反應同樣之方式實施。就化合物[d]之鹽而言，可使用與前述合成法A1中之化合物[d]之鹽相同的鹽。
化合物[h]與化合物[i]之偶合反應，可依照常法，於適當溶劑中，並於鹼、鏻系縮合劑、鈀觸媒、及水存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如二
Figure 104113015-A0202-12-0071-364
烷之醚類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、如甲苯之芳香族烴類、或此等之混合物等。就鏻系縮合劑而言，例如，可列舉六氟磷酸溴參(吡咯啶基)鏻鹽(PyBROP)、苯并三唑-1-基氧基-參(二甲基胺基)鏻(BOP)等。就鹼而言，例如，可列舉如三乙基胺之胺類、如碳酸鈉之碳酸鹼金屬類、磷酸鉀等。就鈀觸媒而言，例如，可列舉雙(三苯基膦)鈀二氯化物、肆(三苯基膦)二鈀、乙酸鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀二氯化物等。就配體而言，可列舉例如三-三級丁基膦、三苯基膦、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)等。上述鏻系縮合劑之使用量，相對於化合物[h]，可為1.0至2.0當量，較佳為1.2 至1.5當量。上述鹼之使用量，相對於化合物[h]，可為2.0至6.0當量，較佳為3.0至4.0當量。化合物[i]之使用量，相對於化合物[h]，可為1.0至4.0當量，較佳為2.0至3.0當量。上述鈀觸媒之使用量，相對於化合物[h]，可為0.01至0.1當量，較佳為0.05當量。本反應可於室溫至150℃實施，較佳於80至120℃實施。
合成法C1
Figure 104113015-A0202-12-0072-200
 [式中，記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ib]亦可藉由例如通式[j]所示之化合物及化合物[i]之偶合反應製造。
化合物[j]與化合物[i]之偶合反應，可依照常法，於適當溶劑中、鈀觸媒及鹼存在下、配體存在下或不存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉如四氫呋喃之醚類、如甲苯之芳香族烴類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、水、或此等之混合物等。就鈀觸媒而言，例如，可列舉參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙(三苯基膦)鈀二氯化物等。就鹼而言，例如，可列舉如碳酸銫之碳酸鹼金屬類、磷酸鉀等。就配體而言，可列舉例如，如三(三級丁基)膦、三苯基膦之三級膦等。化合物[i]之使用量，相對於化合物[j]，可為1.0至3.0當量，較佳為1.1至1.5當量。鈀觸媒之使用量，相對於化合物[j]，可為0.01至0.1當量， 較佳為0.05當量。鹼之使用量，相對於化合物[j]，可為2.0至6.0當量，較佳為3.0至4.0當量。配體之使用量，相對於化合物[j]，可為0.02至0.2當量，較佳為0.1當量。本反應可於室溫至200℃實施，較佳於80至150℃實施。
合成法C2
Figure 104113015-A0202-12-0073-27
 [式中，X3表示鹵素原子(例如，溴原子等)，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ib]亦可例如藉由以下方式製造。
首先，將化合物[j]變換為通式[k]所示之錫化合物。繼而藉由進行與通式[l]所示之化合物的偶合反應，可製造目的化合物[Ib]。
從化合物[j]至化合物[k]之反應，可依照常法，於適當溶劑中、鈀觸媒存在下，與雙(三甲基錫)反應而實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，如二
Figure 104113015-A0202-12-0073-365
烷之醚類、如甲苯之芳香族烴類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。就鈀觸媒而言，可列舉例如，肆(三苯基膦)二鈀、雙(三苯基膦)鈀二氯化物等。雙(三 甲基錫)之使用量，相對於化合物[j]，可為1.0至3.0當量，較佳為1.5至2.0當量。鈀觸媒之使用量，相對於化合物[j]，可為0.01至0.1當量，較佳為0.03當量。本反應可於室溫至150℃實施，較佳於80至120℃實施。
化合物[k]與化合物[l]之偶合反應，可依照 常法，於適當溶劑中、鈀觸媒存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉如二
Figure 104113015-A0202-12-0074-366
烷之醚類、如甲苯之芳香族烴類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。就鈀觸媒而言，例如，可列舉肆(三苯基膦)二鈀、雙(三苯基膦)鈀二氯化物等。化合物[l]之使用量，相對於化合物[k]，可為1.0至1.5當量，較佳為1.0至1.2當量。鈀觸媒之使用量，相對於化合物[k]，可為0.01至0.1當量，較佳為0.1當量。本反應可於室溫至150℃，較佳為於80至120℃實施。
合成法C3
Figure 104113015-A0202-12-0074-28
 [式中，環A3表示可經取代之環烯基，環A4表示可經取代之環烷基，記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Id]可藉由令通式[m]所示之化合物進行接觸還原而製造。
化合物[m]之接觸還原反應，可依照常法，於適當溶劑中，並於鹼、及觸媒存在下，在氫氛圍下實施。就溶劑而 言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉如甲醇之醇類、如乙酸乙酯之酯類、如四氫呋喃之醚類、或此等之混合物等。就觸媒而言，例如，可列舉鈀/碳觸媒等。就鹼而言，例如，可列舉如三乙基胺之胺類等。觸媒之使用量，相對於化合物[m]，以重量比計，可為0.3至1.0，較佳為0.3。鹼之使用量，相對於化合物[m]，以體積/重量比計，可為3至10，較佳為5。本反應可於0℃至室溫實施，較佳於室溫實施。
合成法C4
Figure 104113015-A0202-12-0075-29
 [式中，Z1表示胺基之保護基(例如，如三級丁氧基羰基之烷氧羰基等)、X4表示鹵素原子(例如，氯原子、溴原子等)，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ie]可藉由以下方式製造。
首先，將通式[n]所示之化合物脫保護，得到通式[o]所示之化合物。藉由將其進行與通式[p]所示之化合物的取代反應，可製造目的化合物[Ie]。
從化合物[n]轉變成化合物[o]之脫保護反 應，可依照保護基Z1之種類，藉由習用之方法除去該保護基而實施。例如，在Z1為三級丁氧基羰基之情況，可依照常法，藉由將化合物[n]於適當溶劑中，用酸處理，除去該保護基。就溶劑而言，只要對本反應無妨礙者即可，例如可列舉：如乙酸乙酯之酯類、如氯仿之鹵化脂肪族烴類、如甲醇之醇類、或此等之混合物等。就酸而言，例如，可列舉鹽酸、三氟乙酸等。
化合物[o]及化合物[p]之取代反應，可依照 常法，於適當溶劑中，並於鹼存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如乙腈之腈類、如氯仿之鹵化脂肪族烴類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。就鹼而言，例如，可列舉如碳酸鈉之碳酸鹼金屬類、如三乙基胺之有機胺類等。化合物[p]之使用量，相對於化合物[o]，可為1.0至3.0當量，較佳為2.0當量。鹼之使用量，相對於化合物[o]，可為1.0至3.0當量，較佳為2.0當量。本反應可於室溫至100℃實施，較佳於50至60℃實施。
合成法C5
Figure 104113015-A0202-12-0076-31
 [式中，記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[If]可藉由使化合物[o]與化合 物[q]縮合而製造。
縮合可依照常法，於適當溶劑中，於縮合劑及鹼存在下實施。溶劑、縮合劑、鹼、反應溫度等，可適合使用與合成法A3同樣之條件。
合成法D
Figure 104113015-A0202-12-0077-32
 [式中，W1表示氧原子或硫原子，X5及X6表示脫離基(例如，對甲苯磺醯基氧基等)，m表示2或3之整數，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ig]可藉由使通式[r]所示之化 合物與通式[s]所示之化合物反應而製造。
化合物[r]與化合物[s]之反應，例如，可在適當溶劑中，於鹼存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉如二甲基甲醯胺之醯胺類、如四氫呋喃之醚類、或此等之混合物等。就鹼而言，例如，可列舉如氫化鈉之氫化鹼金屬類等。化合物[s]之使用量，相對於化合物[r]，可為1.0至1.2當量，較佳為1.0當量。鹼之使用量，相對於化合物[r]，可為2.0至3.0當量，較佳為2.0至2.5當量。本反應可於室溫至100℃實施，較佳於80至100℃實施。
合成法E
Figure 104113015-A0202-12-0078-33
 [式中，AlkB1表示亞甲基，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ih]可藉由化合物[e]與通式[t]所示之化合物之反應而製造。
化合物[e]與化合物[t]之反應，例如，可於適當溶劑中，並於鹼存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如四氫呋喃之醚類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。就鹼而言，例如，可列舉：如氫化鈉之氫化鹼金屬類、正丁基鋰等。化合物[t]之使用量，相對於化合物[e]，可為1.0至3.0當量，較佳為1.1至2.0當量。鹼之使用量，相對於化合物[e]，可為1.0至2.0當量，較佳為1.1至1.5當量。本反應可於0℃至室溫實施，較佳於室溫實施。
合成法F1
Figure 104113015-A0202-12-0078-34
 [式中，Rbb3表示可經取代之烷基，Rbb4表示烷基，X7表示反應性殘基(例如，如氯原子之鹵素原子等)，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ii]可藉由以下方式製造。
首先，藉由使化合物[Ia]與通式[u]所示之化合物反應，得到通式[v]所示之化合物。藉由將化合物[v]進行與通式[w]所示之化合物的磺醯化反應，可製造目的化合物[Ii]。
化合物[Ia]與化合物[u]或其鹽之反應，例 如，可在適當溶劑中，並於鹼存在下或不存在下實施。就化合物[u]之鹽而言，例如，可使用與鹽酸鹽、硫酸鹽等無機酸所形成之鹽。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如N-甲基吡咯啶酮之醯胺類、如四氫呋喃之醚類、如甲醇之醇類、二甲基亞碸、水、或此等之混合物。為了促進反應，以於鹼存在下實施為較佳。就該鹼而言，可列舉二異丙基乙基胺、二氮雜雙環十一烯、碳酸鈉等，以二異丙基乙基胺為較佳。化合物[u]或其鹽之使用量，相對於化合物[Ia]，為1.0至10當量，較佳為2.0至7.0當量。本反應可於室溫至250℃實施，較佳於150至240℃實施。
化合物[v]與化合物[w]之反應，例如，可於 適當溶劑中，並於鹼存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如四氫呋喃之醚類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。就鹼而言，例如，可列舉：如氫化鈉之氫化鹼金屬類、正丁基鋰、二異丙基胺化鋰等。化合物[w]之使用量，相對於化合物[v]，可為1.0至3.0當量，較佳為2.0當量。鹼之使用量，相對於化合物[v]，可為1.0至2.0當量，較佳為1.5當量。本反應可於0℃至室溫實施，較佳於室溫實施。
合成法F2
Figure 104113015-A0202-12-0080-35
 [式中，Rbb3’表示可經取代之烷基磺醯基，且Rbb4’表示可經取代之烷基，或Rbb3’表示經烷基磺醯基取代之烷基，且Rbb4’表示氫原子、或烷基，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ij]可藉由化合物[e]與通式[x] 所示之化合物之反應而製造。
化合物[e]與化合物[x]之反應，例如，可於適當溶劑中，並於鹼存在下實施。從化合物[x]轉變成目的化合物[Ij]之反應，可以與從化合物[v]轉變成目的化合物[Ii]之反應同樣之方式實施。
合成法G1
Figure 104113015-A0202-12-0080-36
 [式中，Rbb5表示(1)單環式環烷基，(2)下式所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0080-37
 (式中，環Ar1表示可經取代之芳基，AlkB1及AlkB2為相同或相異，表示亞甲基，Q2’表示氧原子或單鍵，p及q獨立地表示0或1，且p+q為1或2)或(3)下式所示之基：
Figure 104113015-A0202-12-0081-558
 其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Ik]可藉由以下方式製造。
首先，使通式[y]所示之化合物與聯胺或其水合物反應，得到通式[z]所示之化合物。繼而，藉由使其與通式[aa]所示之化合物反應，可得到目的化合物[Ik]。
化合物[y]與聯胺或其水合物之反應，可依照常法，在適當溶劑中實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如甲醇、乙醇之醇類、如四氫呋喃之醚類、或此等之混合物等。聯胺之使用量，相對於化合物[y]，可為1.0至1.1當量，較佳為1.0當量。本反應可於0℃至室溫實施，較佳於室溫實施。
化合物[z]與化合物[aa]之反應，例如，可在適當溶劑中實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如乙醇之醇類、如四氫呋喃之醚類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。化合物[aa]之使用量，相對於化合物[z]，可為1.0至1.1當量，較佳為1.0當量。本反應可於0至100℃實施，較佳於60℃實施。
合成法G2
Figure 104113015-A0202-12-0082-39
 [式中，Rbb6表示雜芳基，Z2表示胺基之保護基(例如，如三級丁氧基羰基之烷氧羰基等)，X8表示鹵素原子，其他記號具有與前述相同之意義]。
目的化合物[Il]可藉由以下方式製造。
首先，將通式[ab]所示之化合物脫保護，得到通式[ac]所示之化合物。繼而，藉由將所得到之化合物[ac]，進行與通式[ad]所示之化合物的偶合反應，可得到目的化合物[Il]。
化合物[ab]之脫保護，可以與化合物[n]之脫保護同樣之方式實施。
化合物[ac]與化合物[ad]之偶合反應，可依照常法，於適當溶劑中，於鈀觸媒及鹼存在下，及於配體存在或不存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如甲苯之芳香族烴類、如三級丁醇之醇類、如四氫呋喃之醚類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。就鈀觸媒而言，例如，可列舉參(二亞苄基丙酮)二鈀、乙酸鈀等。就鹼而言，例如，可列舉：如三級丁氧基鈉之鹼金屬烷氧化物、碳酸銫、磷酸鉀等。就配體而言，例如，可列舉：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xantphos)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘等。化合物 [ac]之使用量，相對於化合物[ab]，可為1.0至3.0當量，較佳為1.4當量。鈀觸媒之使用量，相對於化合物[ab]，可為0.01至0.05當量，較佳為0.04當量。鹼之使用量，相對於化合物[ab]，可為1.5至3.0當量，較佳為1.5當量。配體之使用量，相對於化合物[ab]，可為0.03至0.3當量，較佳為0.12當量。本反應可於室溫至150℃實施，較佳於80至120℃實施。
使用於本發明化合物製造所用的原料化合物，可藉由已知之方法、或以下之方法製造。
原料化合物之製造法a
Figure 104113015-A0202-12-0083-40
 [式中，Rbb7表示烷氧基，其他記號具有與前述相同之意義]。
於前述合成法A3所使用之化合物[Ib’]，例如，可藉由以下方式製造。
首先，藉由化合物[e]與化合物[5]之取代反應，得到化 合物[6]。繼而藉由將其水解，可得到化合物[Ib’]。
化合物[e]與化合物[5]之取代反應，可依照常法，於適當溶劑中實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如二甲基甲醯胺之醯胺類、如四氫呋喃之醚類、如氯仿之鹵化脂肪族烴類、如甲苯之芳香族烴類、乙腈、或此等之混合物等。本反應可於0℃至室溫實施，較佳於室溫實施。化合物[5]之使用量，相對於化合物[e]，可為2.0至4.0當量，較佳為2.5當量。
從化合物[6]至化合物[Ib’]之水解反應，可依照常法，於適當溶劑中，並於鹼及水存在下實施。就溶劑而言，只要對本反應無妨礙者即可，例如可列舉：如乙醇之醇類、如四氫呋喃之醚類等。就鹼而言，例如，可列舉如氫氧化鈉之氫氧化鹼金屬類等。本反應可於0℃至室溫實施，較佳於室溫實施。鹼之使用量，相對於化合物[6]，可為1.0至3.0當量，較佳為2.0當量。
原料化合物之製造法b
Figure 104113015-A0202-12-0084-41
 [式中，Z3表示胺基之保護基(例如，如三級丁氧基羰基之烷氧羰基等)，X10表示鹵素原子(例如，氯原子、溴原子等)，其他記號具有與前述相同之意義]。
化合物[Ib”]可藉由例如以下方式製造。
首先，從化合物[7]除去保護基，得到化合物[8]。繼而，進行此物與化合物[9]之取代反應，得到化合物[10]。再者，將其付諸於水解反應，可得到化合物[Ib”]。
從化合物[7]除去保護基(Z3)，例如，可以與從化合物[n]除去保護基同樣之方式實施。
化合物[8]與化合物[9]之取代反應，可依照常法，於適當溶劑中、鹼存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如乙腈之腈類、如四氫呋喃之醚類、如二甲基甲醯胺之醯胺類、或此等之混合物等。就鹼而言，例如，可列舉：如碳酸鈉之碳酸鹼金屬類、如二異丙基乙基胺之有機胺類等。化合物[9]之使用量，相對於化合物[8]，可為1.0至2.0當量，較佳為1.5當量。鹼之使用量，相對於化合物[8]，可為2.0至4.0當量，較佳為2.0當量。本反應可於室溫至100℃實施，較佳於室溫至60℃實施。
從化合物[10]至化合物[Ib”]之水解反應，可以與從化合物[6]轉變成化合物[Ib’]之水解反應同樣之方式實施。
原料化合物之製造法c
Figure 104113015-A0202-12-0086-42
 [式中，記號具有與前述相同之意義]。
於前述合成法C1及合成法C2所使用之化合物[j]，例如，可藉由將化合物[h]氯化而製造。
從化合物[h]轉變成化合物[j]之氯化反應，例如，可藉由於適當溶劑中，並於配體存在或不存在下，使化合物[h]與氯供體反應而實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如二
Figure 104113015-A0202-12-0086-367
烷之醚類、如二氯甲烷之鹵化脂肪族烴類、或此等之混合物等。就氯供體而言，例如，可列舉：N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、氧氯化磷等。就配體而言，例如，可列舉：如三苯基膦之三級膦等。氯供體之使用量，相對於化合物[h]，可為2.0至10當量，較佳為3.0至5.0當量。配體之使用量，相對於化合物[h]，可為2.0至10當量，較佳為3.0至5.0當量。本反應可於室溫至150℃實施，較佳於100℃實施。
原料化合物之製造法d
Figure 104113015-A0202-12-0086-43
 [式中，記號具有與前述相同之意義]。
使用於前述合成法D之化合物[r]，例如，可藉由以下 方式製造。
首先，使化合物[11]與二溴甲烷反應，得到化合物[12]。藉由使所得到之化合物[12]與嗎啉、及化合物[13]或其水合物反應，可得到化合物[r]。
化合物[11]與二溴甲烷之反應，例如，可於適當溶劑中，並於鹼存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如四氫呋喃之醚類、如甲苯之芳香族烴類、或此等之混合物等。就鹼而言，例如，可列舉二異丙基胺化鋰等。本反應可於-78至-50℃實施，較佳於-78℃實施。
化合物[12]與嗎啉及化合物[13]之反應，可於適當溶劑中，並於酸存在下實施。就溶劑而言，只要不妨礙本反應者即可，例如，可列舉：如四氫呋喃之醚類、如甲醇之醇類、或此等之混合物等。就酸而言，例如，可列舉乙酸等。 嗎啉之使用量，相對於化合物[12]，可為4.0至10當量，較佳為4.2當量。化合物[13]之使用量，相對於化合物[12]，可為1.0至1.2當量，較佳為1.0當量。酸之使用量，相對於化合物[12]，可為3.0至4.0當量，較佳為3.0當量。本反應可於室溫至100℃實施，較佳於70℃實施。
本說明書中，THF意指四氫呋喃，DMF意 指二甲基甲醯胺。
[實施例] 實施例1(方法A)
Figure 104113015-A0202-12-0088-44
將化合物1(200mg)及化合物2(117mg)懸浮 於DMF(2mL)中，添加二異丙基乙基胺(197μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(323mg)，並於室溫攪拌4日。將反應混合物用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取3次。將有機層用飽和食鹽水進行水洗，並以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，藉由將所得到之結晶性殘餘物用乙酸乙酯-己烷混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之3-[4-[((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0088-368
-1-基]-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0088-369
(158mg)。
MS(APCI)439[M+H]+
實施例2(方法B)
Figure 104113015-A0202-12-0088-45
將化合物1(100mg)及化合物2(80mg)懸浮 於DMF(3mL)中，添加二異丙基乙基胺(193μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(125 mg)，於室溫攪拌4小時。將反應混合物用水稀釋，濾取析出物。藉由將所得到之粗結晶以乙酸乙酯懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之3-[4-[[反-4-(乙醯基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0089-370
-1-基]-5-(二氫苯并哌喃-7-基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0089-371
(53mg)。
MS(ESI)480[M+H]+
實施例3至121
藉由將對應原料化合物以與前述之實施例1或2同樣方式處理，得到下述表1至12所記載之化合物。但是，表中在實施例編號附註＊之化合物，意指以與實施例1同樣之方式處理，其餘以與實施例2同樣之方式處理。
Figure 104113015-A0202-12-0090-46
Figure 104113015-A0202-12-0091-47
Figure 104113015-A0202-12-0092-48
Figure 104113015-A0202-12-0093-49
Figure 104113015-A0202-12-0094-50
Figure 104113015-A0202-12-0095-51
Figure 104113015-A0202-12-0096-52
Figure 104113015-A0202-12-0097-54
Figure 104113015-A0202-12-0098-55
Figure 104113015-A0202-12-0099-56
Figure 104113015-A0202-12-0100-57
Figure 104113015-A0202-12-0101-58
實施例122
Figure 104113015-A0202-12-0102-59
(1)將化合物1(121.0mg)懸浮於乙腈(3.5mL)，添加依照國際公開公報第WO 2002/030891號記載之方法所合成的化合物2(101.0mg)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(270.7mg)，並於室溫攪拌20小時。在反應混合物中加水，並用氯仿萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，並餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至92：8梯度)精製，得到為黃色固體之化合物3(88.1mg)。
MS(APCI)544[M+H]+
(2)將化合物3(80.0mg)溶解於氯仿(1mL)，添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中添加甲醇(2mL)，藉由強陽離子交換樹脂充填管柱(Waters公司製PoraPakRxnCx，溶出液為1莫耳/公升氨-甲醇溶液)處理，並餾去溶出液之溶劑。將所得到之殘餘物溶解於氯仿(1.5mL)，添加乙酸(10μL)、35%福馬林(60μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(95.5mg)，並於室溫攪拌23小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌5分鐘。以氯仿萃 取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至90：10梯度)精製。將所得到之分劃部分(fraction)於減壓下濃縮，用乙酸乙酯及二乙基醚之混合溶劑溶解後，以4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液處理，並藉由離心除去上清液。將沉澱物用二乙基醚懸浮洗淨、離心、並除去上清液後，乾燥，得到為二鹽酸鹽之3-[4-[[反-4-二甲基胺基-4-(羥基甲基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0103-372
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0103-373
(30.4mg，淡黃色粉體)。
MS(APCI)472[M+H]+
實施例123
Figure 104113015-A0202-12-0103-60
(1)將化合物1(76mg)及化合物2(70mg)懸浮於DMF(2.5mL)，添加二異丙基乙基胺(78μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(86mg)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中添加水及飽和碳酸鉀水溶液後，用氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物用己烷懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物3(125mg)。
MS(ESI)558[M+H]+
(2)將化合物3(70mg)溶解於乙醇(1mL)-THF(1mL)，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(220μL)，並於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，將殘餘物懸浮於DMF(1mL)，添加2莫耳/公升甲基胺之THF溶液(110μL)、二異丙基乙基胺(38μL)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(63mg)，並於室溫攪拌17小時。在反應混合物中添加水及飽和碳酸鉀水溶液後，用氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。 藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯20：80至0：100梯度)精製，得到為黃色固體之化合物4(35mg)。
MS(ESI)558[M+H]+
(3)將化合物4(545mg)溶解於氯仿(1mL)，添加三氟乙酸(700μL)，並於室溫攪拌3小時。將反應混合物用甲醇稀釋後，藉由強陽離子交換充填劑(PoraPakRxnCx，溶出液為1莫耳/公升NH3-甲醇溶液)處理，並將溶出液於減壓下濃縮，得到為黃色固體之化合物5(23mg)。
MS(ESI)458[M+H]+
(4)將化合物5(19mg)溶解於氯仿(1mL)，添加37%福馬林(100μL)、乙酸(2.5μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(27mg)，並於室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加水及飽和 碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯/己烷之混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之5-(4-氟苯基)-3-[4-[[(2R,4S)-1-甲基-2-(N-甲基胺甲醯基)哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0105-374
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0105-375
(14mg)。
MS(ESI)471[M+H]+
實施例124
Figure 104113015-A0202-12-0105-61
(1)在化合物1(1200mg)之甲醇(40mL)-三乙基胺(5mL)溶液中，添加含水10%鈀碳(360mg)，於氫氛圍下攪拌4.5小時。將鈀碳藉由過濾除去後，用甲醇洗淨。藉由將濾液於減壓下濃縮，得到為黃色黏體之化合物2(960mg)，其為順式：反式=7：3之混合物。
MS(ESI)362[M+H]+
(2)在化合物2(960mg)之DMF(9mL)溶液中，添加三氟乙酸(9mL)，並於室溫攪拌2.5小時後，進一步於50℃ 攪拌2日。將反應混合物冷卻至室溫後，將溶劑減壓餾去，並於冰冷下添加碳酸鉀水溶液，及用氯仿萃取2次。藉由將所得到之有機層用碳酸鉀乾燥，並將溶劑於減壓下濃縮，得到為黃色黏體之化合物3(750mg)，其為順式：反式=1：9之混合物。
MS(ESI)262[M+H]+
(3)將化合物3(690mg)溶解於乙腈(30mL)，添加溴乙酸乙酯(354μL)及碳酸鈉(564mg)，並於室溫攪拌18小時。 將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，及以水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至60：40梯度)精製，繼而以HPLC(ChiralpakIA，己烷/2-丙醇/二乙基胺=80/20/0.1，流速20mL/分)分取，得到為茶色黏體之化合物4(470mg)。
MS(ESI)348[M+H]+
(4)將化合物4(470mg)溶解於乙醇(8mL)-THF(8mL)，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(2.7mL)，並於室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並將所得到之殘餘物用水溶解後，添加1莫耳/公升鹽酸(2.7mL)，調整至pH4。餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物用水懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為淡黃色固體之化合物5(135mg)。
MS(ESI)320[M+H]+
(5)將化合物5(133mg)及化合物6(180mg)懸浮於DMF(4mL)中，添加二異丙基乙基胺(296μL)及O-(7-氮雜苯并 三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(316mg)，並於室溫攪拌3.5小時。在反應混合物中添加碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取2次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。 減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至95：5梯度)精製。繼而以HPLC(ChiralpakIA，乙醇/THF/二乙基胺=95/5/0.5，流速20mL/分)分取，得到為淡黃色固體之3-[4-[[反-4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0107-376
-1-基]-5-(反-4-甲基環己基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0107-377
(65mg)。
MS(ESI)444[M+H]+
實施例125
Figure 104113015-A0202-12-0107-62
在化合物1(5.3g)之氯仿(22mL)溶液中，添加三氟乙酸(11mL)，並於室溫攪拌2.1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，在所得到之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及2莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，並以氯仿萃取4次。將所得到之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為黃色固體之5-(4-氟苯基)-3-[4-[(哌啶-4-基)胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0107-378
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0107-379
(3.2g)。
MS(APCI)400[M+H]+
實施例126至130
藉由將對應原料化合物，以與前述之實施例125同樣之方式處理，得到下述表13所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0108-66
實施例131
Figure 104113015-A0202-12-0109-67
 (式中，以＊標識之碳原子之取代基的立體化學表記係表示為反式，但非表示絶對立體配置)。
在化合物1(85mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中，添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫攪拌22小時。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPakRxnCx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，藉由將溶出液於減壓下濃縮，得到為黃色固體之消旋化合物2(57mg)。
MS(APCI)434/436[M+H]+
將消旋化合物2(45mg)之光學異構物以回收型HPLC(ChiralpakIA(30×250)，乙醇/THF/二乙基胺=90/10/0.1，流速20mL/分)分取，將含各個異構物之分劃部分於減壓下濃縮，得到為黃色固體之5-(4-氯苯基)-3-[4-[(反-3-氟哌啶-4-基)胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0109-380
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0109-381
(21mg)。
實施例131a
保持時間：7.21分鐘(ChiralpakIA-3(4.6×150)，乙醇/THF/二乙基胺=90/10/0.1，流速0.5mL/分)
光學純度100%ee
MS(APCI)434/436[M+H]+
實施例131b(實施例131a之鏡像異構物)
保持時間：10.12分
實施例132至134
藉由將對應原料化合物以與前述之實施例131同樣之方式處理，得到下述表14所記載之化合物。但是，式中，以＊標識之碳原子之取代基的立體化學表記，係表示反式、或順式，而非表示絶對立體配置。
Figure 104113015-A0202-12-0110-68
實施例135
Figure 104113015-A0202-12-0111-69
將實施例125所記載之化合物1(107mg)及化合物2(42mg)溶解於DMF(3mL)中，添加二異丙基乙基胺(94μL)、1-羥基苯并三唑(54mg)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(77mg)，並於室溫攪拌18小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，並將所得到之殘餘物用4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液處理，濾取析出物，乾燥，得到為橙色粉末之5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-((R)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0111-382
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0111-383
‧2鹽酸鹽(53mg)。
MS(APCI)486[M+H]+
實施例136至145
藉由將對應原料化合物以與前述之實施例135同樣之方式處理，得到下述表15所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0112-70
實施例146
Figure 104113015-A0202-12-0113-71
在實施例125中所得到之化合物(化合物1，151mg)之氯仿(5mL)溶液中，添加化合物2(61mg)、乙酸(22μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg)，並於室溫攪拌14小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，以氯仿萃取2次。將所得到之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物溶解於乙酸乙酯，靜置2日，使結晶析出，濾取結晶，乾燥，得到為黃色固體之5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0113-384
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0113-385
(87mg)。
MS(APCI)491[M+H]+
實施例147
藉由將對應原料化合物以與前述之實施例146同樣之方式處理，得到下述表16之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0114-72
實施例148
Figure 104113015-A0202-12-0114-73
在化合物2(398mg)之氯仿(5mL)溶液中，於冰冷下添加實施例125所得到之化合物(化合物1，1.0g)、三乙醯氧基硼氫化鈉(795mg)，並攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，用氯仿萃取3次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯30：70至0：100梯度)精製，乾燥，得到為黃色固體之3-[4-[[1-[2-(三級丁基氧基羰基胺基)乙基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0114-386
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0114-387
(1.02g)。
MS(APCI)543[M+H]+
實施例149
Figure 104113015-A0202-12-0115-74
在實施例148所記載之化合物(化合物1，200mg)之氯仿(2mL)溶液中，於冰冷下添加三氟乙酸(1mL)，升溫至室溫並攪拌30分鐘。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPakRxnCx，溶出液為1莫耳/公升NH3甲醇用液)處理，將溶出液於減壓下濃縮。在所得到之殘餘物之氯仿(2mL)溶液中，於氬氛圍下、冰冷下添加三乙基胺(153μL)以及氯甲酸甲酯(57μL)，升溫至室溫並攪拌5小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，以氯仿萃取4次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為黃色固體之5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-[2-(甲氧基羰基胺基)乙基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0115-388
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0115-389
(126mg)。
MS(APCI)501[M+H]+
實施例150
Figure 104113015-A0202-12-0115-75
在實施例148所記載之化合物(化合物1，200mg)之氯 仿(2mL)溶液中，於冰冷下添加三氟乙酸(1mL)，升溫至室溫並攪拌30分鐘。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPakRxnCx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，並將溶出液於減壓下濃縮。在所得到之殘餘物的氯仿(2mL)溶液中，於氬氛圍下，並於冰冷下添加三乙基胺(153μL)以及甲磺醯基氯(57μL)，升溫至室溫並攪拌5小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，以氯仿萃取4次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為黃色固體之5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-[2-(甲基磺醯基胺基)乙基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0116-390
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0116-391
(85mg)。
MS(APCI)521[M+H]+
實施例151
Figure 104113015-A0202-12-0116-76
將實施例125所記載之化合物(化合物1，300mg)及化合物2(151mg)懸浮於DMF(6mL)中，添加二異丙基乙基胺(392μL)，並於室溫攪拌13.5小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以氯仿萃取3次。將有機層乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇-10%濃氨水90：9：1)精製，使所得到之結晶 性殘餘物從乙醇-乙酸乙酯混合溶液中結晶析出，濾取結晶，並乾燥，得到為黃色固體之3-[4-[[1-[(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0117-392
-1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0117-393
(91mg)。
MS(APCI)482[M+H]+
實施例152至156
藉由將對應原料化合物，以與前述之實施例151同樣之方式處理，得到下述表17所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0117-77
實施例157a、實施例157b
Figure 104113015-A0202-12-0118-78
將化合物1(297mg)及化合物2(180mg)懸浮於DMF(8mL)中，添加二異丙基乙基胺(265μL)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(347mg)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物用乙酸乙酯/己烷之混合溶劑懸浮洗淨、濾取、及乾燥。將所得到之殘餘物以回收型HPLC(ChiralpakIF(30×250)，2-丙醇/THF/二乙基胺=75/25/0.1，流速20mL/分)分取後，將所得到之分劃部分(fraction)於減壓下濃縮，得到3-[4-[[(7-外-9-內)-9-羥基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬-7-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0118-394
-1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0118-395
(實施例157a，黃色固體，83mg)、及3-[4-[[(7-外-9-外)-9-羥基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬-7-基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0118-396
-1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0118-397
(實施例157b，黃色固體，82mg)。
實施例157a
保持時間：5.41分(ChiralpakIF-3(4.6×150)，2-丙醇/THF/二乙基胺=75/25/0.1，流速0.5mL/分)
MS(ESI)507[M+H]+
實施例157b
保持時間：8.48分(ChiralpakIF-3(4.6×150)，2-丙醇/THF/二乙基胺=75/25/0.1，流速0.5mL/分)
MS(APCI)507[M+H]+
實施例158
藉由將對應原料化合物以與前述實施例157同樣之方式處理，得到下述表18所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0119-79
實施例159a、實施例159b
Figure 104113015-A0202-12-0119-81
將化合物1(250mg)及化合物2(144mg)溶解於DMF(7.5mL)中，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(430mg)，並於室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮後用水稀釋，添加飽和碳酸鉀水溶液，並以氯仿萃取3次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯50：50至0：100梯度)精製，得到為黃色固體之5-(4-氟苯基)-3-[4-[[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0120-398
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0120-399
的消旋體(300mg)。
繼而，將上述消旋體式中，以＊標識之碳原子之立體配置相異的2種異構物，藉由回收型HPLC(ChiralpakIA(30×250)，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流速20mL/分)分取。將所得到之含有各個異構物之分劃部分於減壓下濃縮，用4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液處理，藉由離心除去上清液。將沉澱物用二乙基醚懸浮洗淨、離心、除去上清液後乾燥，得到為2HCl鹽之5-(4-氟苯基)-3-[4-[[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0120-400
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0120-401
的2個立體異構物(實施例159a，淡黃色粉末，150mg，及實施例159b，淡黃色粉末，134mg)。
實施例159a
保持時間：10.60分(ChiralpakIA-3(4.6×150)，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流速0.5mL/分)
光學純度>99.8%ee
絶對立體配置R
MS(APCI)430[M+H]+
實施例159b
保持時間：12.63分(ChiralpakIA-3(4.6×150)，乙醇/二乙基胺=100/0.1，流速0.5mL/分)
光學純度97.2%ee
絶對立體配置S
MS(APCI)430[M+H]+
實施例160至168
藉由將對應原料化合物以與前述實施例159同樣之方式處理，得到下述表19及20所記載之化合物。但是，式中以＊標識之碳原子之取代基的立體化學表記並不表示絶對立體配置。
Figure 104113015-A0202-12-0122-82
Figure 104113015-A0202-12-0123-84
實施例170
Figure 104113015-A0202-12-0124-85
將化合物1(2g)及化合物2(11.6g)懸浮於N-甲基吡咯啶酮(3.5mL)中，於微波反應裝置(Initiator，Biotage公司製)中及於235℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋後，用水、飽和食鹽水洗淨，並乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至65：35梯度)精製，藉由將所得到之結晶性殘餘物以乙酸乙酯-己烷(1：5)混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之3-[4-(4-氟苯基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0124-402
-1-基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0124-403
(2.6g)。
MS(APCI)350[M+H]+
實施例171至173
藉由將對應原料化合物以與前述實施例170同樣之方式處理，得到下述表21所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0125-86
實施例174
Figure 104113015-A0202-12-0125-87
在化合物1(142mg)之無水THF(2mL)溶液中添加化合物2(100mg)，在氬氛圍下於室溫攪拌6.5小時。將反應混 合物用乙酸乙酯稀釋後，以水及飽和食鹽水洗淨，並乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯30：70至0：100梯度)精製，得到為黃色固體之3-[4-(2-甲基-4-吡啶基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0126-404
-1-基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0126-405
(76mg)。
MS(APCI)347[M+H]+
實施例175至208
藉由將對應原料化合物以與前述實施例174同樣之方式處理，得到下述表22至25所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0127-88
Figure 104113015-A0202-12-0128-89
Figure 104113015-A0202-12-0129-90
Figure 104113015-A0202-12-0130-91
實施例209
Figure 104113015-A0202-12-0131-92
在化合物1(100mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中，添加含水25%之間氯過苯甲酸(202mg)，於室溫攪拌15.5小時。 將反應混合物用硫代硫酸鈉水溶液處理後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物懸浮於乙腈(2mL)中，添加化合物2(106mg)及二異丙基乙基胺(98μL)，在氬氛圍下於室溫攪拌30分鐘後，升溫至60℃，進一步攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以水稀釋，並用氯仿萃取2次。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯90：10至60：40梯度)精製，得到為黃色黏體之5-(3-甲基-2-萘基)-3-[4-(異丙基胺甲醯基甲基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0131-406
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0131-407
(123mg)。
MS(APCI)405[M+H]+
實施例210
Figure 104113015-A0202-12-0132-93
(1)將化合物1(1g)及化合物2(3.4g)懸浮於THF(30mL)中，於氬氛圍下，藉由加熱回流，攪拌1日。藉由將反應混合物冷卻至室溫，濾取沉澱物，以乙酸乙酯洗淨、乾燥，得到為無色固體之化合物3(1.3g)。
MS(APCI)258[M+H]+
(2)將化合物3(100mg)及1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(217mg)懸浮於二
Figure 104113015-A0202-12-0132-408
烷(4mL)中，添加三乙基胺(163μL)，在氬氛圍下於室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加二氯雙(三苯基膦)鈀(14mg)、化合物4(179mg)及碳酸鈉(206mg)，進一步添加水(1mL)，並於100℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯65：35至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之5-(2-氰基-5-吡啶基)-3-(4-苯基哌
Figure 104113015-A0202-12-0132-409
-1-基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0132-410
(22mg)。
MS(APCI)344[M+H]+
實施例211
Figure 104113015-A0202-12-0133-94
在化合物1(60mg)及化合物2(63mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(10mg)之二
Figure 104113015-A0202-12-0133-411
烷(2mL)混合液中，添加2莫耳/公升碳酸鈉水溶液(1.0mL)，並在微波反應裝置(Initiator，Biotage公司製)中，150℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之結晶性殘餘物以己烷-乙酸乙酯2：1之混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-N-嗎啉基-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0133-412
(50mg)。
MS(APCI)296[M+H]+
實施例212至213
藉由將對應原料化合物以與前述實施例211同樣之方式處理，得到下述表26所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0134-95
實施例214
Figure 104113015-A0202-12-0134-96
(1)將化合物1(400mg)溶解於DMF(10mL)中，添加化合物2(70mg)、二異丙基乙基胺(360μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(781mg)，並於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中添加水後，用氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯50：50至0：100梯度)精製，得到為黃色固體之化合物3(443mg)。
MS(APCI)551[M+H]+
(2)將化合物3(430mg)溶解於乙醇(8mL)-THF(2mL)中，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(8mL)，並於室溫攪拌20小時。將反應混合物於減壓下濃縮，使殘餘物溶解於水，添加1莫耳/公升鹽酸水溶液，調整至pH4至5後，用氯仿萃取。藉由將有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去溶劑，得到為黃色固體之化合物4(349mg)。
MS(APCI)523[M+H]+
(3)將化合物4(100mg)溶解於DMF(1.9mL)，添加1莫耳/公升二甲基胺THF溶液(190μL)、二異丙基乙基胺(70μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(95mg)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加水後，用氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，即以4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液處理，藉由離心除去上清液後乾燥， 得到為HCl鹽之5-(4-三氟甲基苯基)-3-[4-[[反-4-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基氧基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0136-413
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0136-414
(黃色粉末，83mg)。
MS(APCI)550[M+H]+
實施例215
Figure 104113015-A0202-12-0136-98
(1)在化合物1(152mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中，添加三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，將所得到之殘餘物溶解於乙酸乙酯後，以40%碳酸鉀水溶液處理。將水層用碳酸鉀飽和後，以乙酸乙酯-THF混合溶劑萃取3次。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶劑，藉由將所得到之結晶性殘餘物用乙酸乙酯-己烷混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物2(102mg)。
MS(APCI)268[M+H]+
(2)將化合物2(30mg)及化合物3(30mg)以及碳酸鈉(24mg)懸浮於乙腈(3mL)中，在氬氛圍下，於60℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，以 水、飽和食鹽水洗淨，藉由無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為黃色固體之5-(2-氰基-5-吡啶基)-3-[4-(異丙基胺甲醯基甲基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0137-415
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0137-416
(20mg)。
MS(APCI)367[M+H]+
實施例216至227
藉由將對應原料化合物以與前述實施例215同樣之方式處理，得到下述表27所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0138-99
實施例228
Figure 104113015-A0202-12-0139-100
(1)在化合物1(177mg)之甲醇(7mL)-三乙基胺(1.2mL)溶液中，添加含水10%鈀碳(53mg)，並於氫氛圍下攪拌1小時。將鈀碳藉由過濾除去後，以甲醇洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-氯仿70：30至40：60梯度)精製，得到為黃色固體之化合物2(87mg)。
MS(ESI)370[M+H]+
(2)在化合物2(112mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中，添加三氟乙酸(2mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPakRxnCx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，並將溶出液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物及化合物3(82mg)以及碳酸鈉(64mg)懸浮於乙腈(3mL)中，在氬氛圍下，於65℃攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫，用氯仿稀釋後，以水洗淨，並藉由無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至50：50梯度)精製，得到為黃色黏體之3-[4-(異 丙基胺甲醯基甲基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0140-417
-1-基]-5-苯乙基-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0140-418
(101mg)。
MS(APCI)369[M+H]+
實施例229至230
藉由將對應原料化合物以與前述實施例228同樣之方式處理，得到下述表28所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0140-101
實施例231
Figure 104113015-A0202-12-0141-102
(1)在化合物1(500mg)之無水DMF(3.7mL)溶液中添加化合物2(1100mg)，在氬氛圍下於室溫攪拌5小時後，進一步升溫至60℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋後以氯仿萃取3次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯85：15至60：40梯度)精製，得到為黃色黏體之化合物3(85mg)。
MS(APCI)390/392[M+H]+
(2)在化合物2(80mg)之氯仿(1mL)溶液中，添加三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌15小時。將反應混合物以甲醇稀釋後，用強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，並將溶出液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物及化合物4(57mg)以及碳酸鈉(45mg)懸浮於乙腈(1.5mL)，在氬氛圍下，於60℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋後，用氯仿萃取2次，並藉由無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所 得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯90：10至60：40梯度)精製，得到為橙色黏體之5-(4-氯苯基)-3-[(R)-4-(異丙基胺甲醯基甲基)-2-甲基哌
Figure 104113015-A0202-12-0142-419
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0142-420
(57mg)。
MS(APCI)389/391[M+H]+
實施例232
Figure 104113015-A0202-12-0142-103
(1)在化合物1(407mg)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中，添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫攪拌3小時。藉由將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，將溶出液於減壓下濃縮，得到為黃色固體之化合物2(258mg)。
MS(APCI)310[M+H]+
(2)將化合物2(79mg)及化合物3(104mg)以及碳酸鈉(56mg)懸浮於乙腈(3mL)，在氬氛圍下，於75℃攪拌3.5小時。在反應混合物中追加化合物3(3mg)，於同溫度進一步攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫 鈉水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取2次。將所得到之有機層用飽和食鹽水洗淨，及以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇90：10)精製。繼而，將所得到之結晶性殘餘物溶解於乙酸乙酯，並用4莫耳/公升之HCl/乙酸乙酯處理。減壓餾去溶劑，藉由以二乙基醚懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之3-[4-[(S)-1-(異丙基胺甲醯基)乙基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0143-421
-1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0143-422
‧鹽酸鹽(27mg)。
MS(APCI)423[M+H]+
實施例233
Figure 104113015-A0202-12-0143-104
(1)將二異丙基胺(6.5mL)之無水THF(40mL)溶液於氬氛圍下冷卻至-78℃，滴入1.59莫耳/公升之正丁基鋰己烷溶液(26.6mL)後，將反應混合物升溫至-10℃，攪拌30分鐘。繼而將反應混合物於-78℃，以7分鐘滴入化合物1(3.6g)及二溴甲烷(7.4g)之無水THF(40mL)溶液中，並在氬氛圍下，於同溫度攪拌30分鐘。緩慢添加6莫耳/公升鹽酸(20mL)，停止反應後，將反應混合物升溫至室溫，並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，及以 無水硫酸鎂乾燥。藉由將溶劑減壓餾去，得到為淡黃色液體之化合物2(4.1g)。
MS(ESI)295/297[M-H]-
(2)在化合物2(4.0g)之THF(20mL)溶液中添加嗎啉(5.1mL)，在氬氛圍下，於50℃攪拌30小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾去析出物，用THF洗淨，及將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物溶解於甲醇(20mL)，並添加化合物3(1.8g)。在反應混合物中將乙酸(2.3mL)以5分鐘滴入，並於室溫攪拌4小時後，進一步於加熱回流下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮後用乙酸乙酯稀釋，並以20%碳酸鉀水溶液洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，及減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇99：1至92：8梯度)精製，得到淡黃色固體之化合物4(317mg)。
MS(APCI)193[M+H]+
(3)在化合物4(80mg)之無水DMF(3mL)溶液中，於氬氛圍下添加氫化鈉(42mg)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加化合物5(173mg)，於室溫攪拌1日後，進一步於100℃攪拌1日。將反應混合物冷卻至室溫，緩慢添加水，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，及乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯70：30至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之5-環己基甲基-3-N-嗎啉基-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0144-423
(16mg)。
MS(APCI)263[M+H]+
實施例234
Figure 104113015-A0202-12-0145-105
藉由將對應原料化合物以與前述實施例233同樣之方式處理，得到3-N-嗎啉基-5-苯乙基-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0145-424
。
MS(APCI)271[M+H]+
實施例235
Figure 104113015-A0202-12-0145-106
(1)在化合物1(400mg)之N-甲基吡咯啶酮(1mL)溶液中添加化合物2(2mL)，並在微波反應裝置(Initiator、Biotage公司製)中於200℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯70：30至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之化合物3(436mg)。
MS(APCI)277[M+H]+
(2)在化合物3(50mg)之無水THF(3mL)溶液中，在氬氛圍下添加氫化鈉(13mg)，於室溫攪拌40分鐘。在反應混合物中添加甲磺醯氯(34μL)，並於室溫攪拌6小時。在反應混合物中緩慢添加水，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽 和食鹽水洗淨，乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-乙酸乙酯95：5)精製，得到為淡黃色黏體之3-[N-苄基-N-(甲基磺醯基)胺基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0146-425
(56mg)。
MS(APCI)355[M+H]+
實施例236
Figure 104113015-A0202-12-0146-107
在化合物2(66mg)之無水DMF(1.5mL)溶液中於氬氛圍下添加氫化鈉(15mg)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加化合物1(80mg)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中緩慢添加水，以乙酸乙酯稀釋後，用水、飽和食鹽水洗淨，乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯65：35至45：55梯度)精製，得到為淡黃色黏體之3-[N-(甲基磺醯基)-N-(2-吡啶基甲基)胺基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0146-426
(112mg)。
MS(APCI)356[M+H]+
實施例237至238
藉由將對應原料化合物以與前述實施例235或236同樣之方式處理，得到下述表29所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0147-108
實施例239
Figure 104113015-A0202-12-0147-109
在苄基醇(83μL)之無水THF(2mL)溶液中，於氬氛圍下添加氫化鈉(24mg)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加化合物1(100mg)，並於室溫攪拌15小時。在反應混合物中緩慢添加水，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-乙酸乙酯95：5)精製，得到為無色固體之3-苄基氧基-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0147-427
(67mg)。
MS(APCI)278[M+H]+
實施例240
Figure 104113015-A0202-12-0148-110
將化合物1(2.4g)及聯胺水合物(510μL)之乙醇(20mL)溶液於室溫攪拌7小時。繼而，在反應混合物中添加化合物2(1.6g)，並於室溫攪拌15.5小時後，進一步於70℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至60：40梯度)精製，得到為橙色固體之3-[1-(三級丁基氧基羰基)-哌啶-3-基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0148-428
(1.1g)。
MS(APCI)355[M+H]+
實施例241至243
藉由將對應原料化合物以與前述實施例240同樣方式處理，得到下述表30所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0149-111
實施例244
Figure 104113015-A0202-12-0149-112
(1)在化合物1(1.1g)中，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(4mL)，於室溫攪拌4小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至90：10梯度)精 製，得到為淡褐色固體之化合物2(752mg)。
MS(APCI)255[M+H]+
(2)將化合物2(100mg)及2-碘化吡
Figure 104113015-A0202-12-0150-429
(111mg)、Xantphos(27mg)及三級丁氧化鈉(57mg)懸浮於甲苯(2mL)，減壓脫氣後，以氬取代。在反應混合物中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(14mg)，並於120℃攪拌50分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至60：40梯度)精製，得到為淡褐色黏體之3-[1-(嘧啶-2-基)-哌啶-3-基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0150-430
(49mg)。
MS(APCI)333[M+H]+
實施例245
Figure 104113015-A0202-12-0150-113
(1)在化合物1(6.1g)之甲醇(80mL)溶液中，添加聯胺水合物(3.9mL)，於加熱回流下攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯並攪拌1小時。濾取析出物，藉由乙酸乙酯洗淨、乾燥，得到為微褐色固體之化合物2(4.2g)。
MS(APCI)152[M+H]+
(2)將化合物2(290mg)及化合物3(330mg)之乙醇(3mL)溶液於室溫攪拌2小時。繼而，在反應混合物中添加乙酸銨(745mg)，並在微波反應裝置(Initiator，Biotage公司製)中於150℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯70：30至50：50梯度)精製，藉由將所得到之殘餘物以己烷-二乙基醚(1：1)混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為淡黃色固體之3-(2-甲基-5-吡啶基)-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0151-431
(21mg)。
MS(APCI)263[M+H]+
實施例246
Figure 104113015-A0202-12-0151-114
藉由將對應原料化合物以與前述實施例245同樣之方式處理，得到3-苄基氧基甲基-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0151-432
。
MS(APCI)296[M+H]+
實施例247
Figure 104113015-A0202-12-0151-115
將化合物1(200mg)及化合物2(168mg)溶解於DMF(4mL)，添加二異丙基乙基胺(676μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(491mg)，並於室溫攪拌21小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，並藉由無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-乙酸乙酯95：5至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之3-[4-[(3-乙基戊醯基)胺基]N-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0152-433
(224mg)。
MS(APCI)386[M+H]+
實施例248
Figure 104113015-A0202-12-0152-116
(1)在化合物1(400mg)及二異丙基乙基胺(676μL)之氯仿(12mL)溶液中，添加氯甲酸4-硝基苯酯(281mg)，並於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以水稀釋，用氯仿萃取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，及減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物2(356mg)。
MS(APCI)439[M+H]+
(2)在化合物2(100mg)及二異丙基乙基胺(340μL)之氯仿(3mL)溶液中，添加異丙基甲基胺(85mg)，並於室溫攪拌1小時。將反應混合物以碳酸鉀水溶液稀釋，及用氯仿萃取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。 藉由將所得到之殘餘物以二異丙基醚懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之5-(4-氟苯基)-3-[4-(N-異丙基-N-甲基脲基)N-哌啶基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0153-434
(66mg)。
MS(ESI)373[M+H]+
實施例249
Figure 104113015-A0202-12-0153-117
將化合物1(100mg)及化合物2(89mg)懸浮於乙腈(3mL)，添加二異丙基乙基胺(240μL)，並於室溫攪拌5小時。將反應混合物以水稀釋，添加飽和碳酸鉀水溶液後，用氯仿萃取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至90：10梯度)精製，得到為黃色固體之5-(4-氯苯基)-3-[4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基羰基胺基]N-哌啶基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0153-435
(95mg)。
MS(APCI)431/433[M+H]+
實施例250
Figure 104113015-A0202-12-0154-118
將化合物1(40mg)及化合物2(40mg)溶解於DMF(1.5mL)，添加二異丙基乙基胺(96μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(79mg)，並於室溫攪拌1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及用氯仿萃取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇92：8)精製，得到為黃色固體之5-(4-氯苯基)-3-[4-[1-[反-4-(二甲基胺基)環己基]乙醯基胺基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0154-436
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0154-437
(48mg)。
MS(ESI)458[M+H]+
實施例251
Figure 104113015-A0202-12-0154-119
藉由將對應原料化合物以與前述實施例250同樣之方式處理，得到5-(4-氯苯基)-3-[4-[(3-甲基丁醯基)胺基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0154-438
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0154-439
。
MS(ESI)375/377[M+H]+
實施例252
Figure 104113015-A0202-12-0155-120
將化合物1(120mg)及化合物2(109mg)溶解於DMF(3.4mL)，添加二異丙基乙基胺(266μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(193mg)，並於室溫攪拌16.5小時。將反應混合物以水稀釋，添加碳酸鉀水溶液，並用氯仿萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，及減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至97：3梯度)精製，得到為黃色固體之3-[4-[[[反-4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基]羥基甲基]N-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0155-440
(110mg)。
MS(ESI)457[M+H]+
實施例253
Figure 104113015-A0202-12-0155-121
將化合物1(200mg)及化合物2(114mg)溶解於DMF(7mL)，添加二異丙基乙基胺(500μL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(303mg)，並於室溫攪拌40分鐘。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及用氯仿萃取3次。將有機層以飽和食鹽水清洗，用 無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至97：3梯度)精製，得到為黃色固體之5-(4-氯苯基)-3-[4-[(異丙基胺基)草醯基]哌
Figure 104113015-A0202-12-0156-441
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0156-442
(267mg)。
MS(APCI)389[M+H]+
實施例254
Figure 104113015-A0202-12-0156-122
在化合物1(100mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中，添加化合物2(50mg)、乙酸2滴、三乙醯氧基硼氫化鈉(120mg)，並於室溫攪拌18小時。將反應混合物以水稀釋後，用氯仿萃取。將所得到之有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，並將所得到之殘餘物用4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液處理，得到為黃色粉末之3-[4-(3-吡啶基甲基)哌
Figure 104113015-A0202-12-0156-443
-1-基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0156-444
二鹽酸鹽(120mg)。
MS(ESI)347[M+H]+
實施例255
Figure 104113015-A0202-12-0156-123
在化合物1(100mg)之無水THF(3.6mL)溶液中，添加異氰酸環戊酯(51μL)，並於80℃攪拌3小時。繼而添加氯化銅(I)(36mg)並於同溫度攪拌17.5小時，進一步追加異氰酸環戊酯(25μL)，並攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以3倍稀釋之濃氨水稀釋後，用氯仿萃取2次。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，及減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯70：30至40：60梯度)精製，得到為黃色固體之3-[4-(N-環戊基胺甲醯基氧基)N-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0157-445
(66mg)。
MS(ESI)386[M+H]+
實施例256
Figure 104113015-A0202-12-0157-124
在氫化鈉(20mg)之無水THF(2mL)懸浮液中，於氬氛圍下添加化合物2(62μL)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加化合物1(100mg)，並於室溫攪拌35分鐘。 在反應混合物中緩慢添加水，以氯仿萃取2次，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至50：50梯度)精製，得到為無色固體之5-苄基氧基-3-N-嗎啉基-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0157-446
(127mg)。
MS(APCI)273[M+H]+
實施例257
Figure 104113015-A0202-12-0158-125
在化合物1(50mg)之無水THF(1.2mL)溶液中，添加二異丙基乙基胺(65μL)及化合物2(36μL)，並於室溫攪拌50分鐘後，進一步於50℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋後，以氯仿萃取2次，並將有機層藉由無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-乙酸乙酯80：20)精製，得到為淡茶色固體之5-(4-氯苄基)胺基-3-N-嗎啉基-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0158-447
(42mg)。
MS(APCI)306/308[M+H]+
實施例258至262
藉由將對應原料化合物以與前述實施例2同樣之方式處理，得到下述表31所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0159-126
實施例263a及263b
Figure 104113015-A0202-12-0160-127
 (式中，以＊標識之碳原子之取代基的立體化學表記表示反式，但非表示絶對立體配置)。
將化合物1(200mg)、化合物2(74mg)及1-羥基苯并三唑(101mg)懸浮於DMF(4mL)中，添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(165mg)，並於室溫攪拌15.5小時。將反應混合物以水稀釋後，用氯仿萃取3次。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為黃色固體之消旋化合物3(224mg)。
MS(APCI)447/449[M+H]+
繼而，將非對映異構混合物之化合物3(206mg)之以＊標識之碳原子之立體配置相異的2個異構物，藉由回收型HPLC(Chiralpak IF(30×250)，甲基-三級丁基醚/甲醇/二乙基胺=80/20/0.1，流速20mL/分)分取，將含各種異構物之分劃部分於減壓下濃縮，得到為黃色固體之5-(4-氯苯基) -3-[(3R)-4-[(反-3-羥基四氫哌喃-4-基)胺甲醯基甲基]-3-甲基哌
Figure 104113015-A0202-12-0161-448
-1-基]-1,2,4-三
Figure 104113015-A0202-12-0161-449
(實施例263a，黃色固體，86mg；及實施例263b，黃色固體，83mg)。
實施例263a
保持時間：11.28分(ChiralpakIF-3(4.6×150)，甲基-三級丁基醚/甲醇/二乙基胺=80/20/0.1，流速0.5mL/分)
光學純度>99.8%ee
MS(APCI)447/449[M+H]+
實施例263b(實施例263a之非對映異構物)
保持時間：13.14分
光學純度99.73%ee
MS(APCI)447/449[M+H]+
當製造上述實施例化合物時，就原料化合物及中間體而言，可使用市售之試藥，或藉由已知手法及以其為基準之方法從此等試藥進行化學修飾而得的化合物。又，可依照以下之參考例所記載的方法製造。
參考例1
Figure 104113015-A0202-12-0161-128
將化合物2(2.9g)之無水THF(25mL)溶液於氬氛圍下冷卻至-78℃，滴入1.64莫耳/公升之正丁基鋰己烷溶液(8.6mL)，並於同溫度攪拌1小時。繼而在反應混合物中，滴入化合物1(1.3g)之THF(15mL)溶液，並於-78℃攪拌1小 時。緩慢添加10%氯化銨水溶液，停止反應後，將反應混合物升溫至室溫，以乙酸乙酯稀釋，用水、飽和食鹽水洗淨，並藉由無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物(粗生成物3)溶解於甲苯(35mL)-二
Figure 104113015-A0202-12-0162-450
烷(35mL)，分批添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌(2.8g)。於室溫攪拌30分鐘後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋後，用2莫耳/公升氫氧化鈉水溶液與硫代硫酸鈉水溶液之混合溶液、水以及飽和食鹽水洗淨，並藉由無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之結晶性殘餘物以乙酸乙酯-己烷(2：1)混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為茶色固體之化合物4(2.3g)。
MS(APCI)258[M+H]+
參考例2至10
藉由將對應原料化合物以與前述參考例1同樣之方式處理，得到下述表32所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0163-129
參考例11
Figure 104113015-A0202-12-0164-130
將化合物2(5.3mL)之無水THF(60mL)溶液於氬氛圍下冷卻至-78℃，滴入1.65莫耳/公升之正丁基鋰己烷溶液(29mL)，並於同溫度攪拌1小時。繼而在反應混合物中，滴入化合物1(4.0g)之THF(20mL)溶液，並於-78℃攪拌1小時。緩慢添加10%氯化銨水溶液，停止反應後，將反應混合物升溫至室溫，以乙酸乙酯稀釋，用水、飽和食鹽水洗淨，並藉由無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物(粗生成物3)溶解於甲苯(160mL)，並分批添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌(8.6g)。於室溫攪拌20小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋後，以2莫耳/公升氫氧化鈉水溶液與硫代硫酸鈉水溶液之混合溶液、水以及飽和食鹽水洗淨，並藉由無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之結晶性殘餘物以二異丙基醚懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物4(7.5g)。
MS(APCI)274/276[M+H]+
參考例12
Figure 104113015-A0202-12-0165-131
在化合物1(3.0g)之無水THF(250mL)溶液中，將化合物2之0.5莫耳/公升的THF溶液(52mL)，在氬氛圍下，於冰冷下滴入。將反應混合物升溫至室溫，攪拌15小時後，於冰冷下緩慢添加稀鹽酸。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液調成中性後，以乙酸乙酯稀釋，並用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之粗生成物3溶解於甲苯(250mL)，分批添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌(6.4g)。將反應混合物於室溫攪拌40分鐘後，以乙酸乙酯稀釋，用2莫耳/公升氫氧化鈉水溶液與硫代硫酸鈉水溶液之混合溶液、水及飽和食鹽水洗淨，及以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯-己烷(1：2)混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物4(3.3g)。
MS(APCI)218[M+H]+
參考例13至17
藉由將對應原料化合物以與前述之參考例12同樣之方式處理，得到下述表33所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0166-132
參考例18
Figure 104113015-A0202-12-0166-133
在化合物1(2.3g)之二氯甲烷(45mL)溶液中，添加含水25%之間氯過苯甲酸(4.7g)之二氯甲烷(45mL)懸浮液，並於室溫攪拌17小時。將反應混合物用硫代硫酸鈉水溶液處理後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與水(約1：1)之混合液並攪拌。過濾反應混合物，將所得到之結晶用水、二氯甲烷洗淨。將濾液用氯仿萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，並減壓餾去溶劑。將所得到之結晶性殘餘物與先前得到之結晶合併，藉由以乙酸乙酯-己烷混合溶劑懸浮洗淨，濾取，減壓下乾燥，得到為黃色固體之化合物2(2.4g)。
MS(APCI)290[M+H]+
參考例19至32
藉由將對應原料化合物以與前述參考例18同樣之方式處理，得到下述表34及35所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0168-135
Figure 104113015-A0202-12-0169-136
參考例33
Figure 104113015-A0202-12-0169-137
(1)在化合物1(1.2g)之DMF(40mL)溶液中添加化合物2(1.8g)，在氬氛圍下於室溫攪拌3日。將反應混合物於減壓下濃縮，並用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至90：10梯度)精製，並藉由將所得到之結晶性殘餘物以乙酸乙酯-己烷(1：1)混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物3(1.3g)。
MS(APCI)382[M+H]+
(2)將化合物3(1.3g)溶解於乙醇(15mL)-THF(15mL)中，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(7mL)，及於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，使殘餘物溶解於水後，於冰冷下添加1莫耳/公升鹽酸水溶液，調整至pH4至5。藉由濾取析出物、水洗、乾燥，得到為黃色固體之化合物4(1.3g)。
MS(APCI)354[M+H]+
參考例34至39
藉由將對應原料化合物以與前述參考例33同樣之方式處理，得到下述表36所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0171-138
參考例40
Figure 104113015-A0202-12-0172-139
(1)在化合物1(10g)之乙腈(200mL)溶液中添加化合物2(13.5mL)，在氬氛圍下於室溫攪拌7.5小時。將反應混合物用水稀釋後，以氯仿萃取2次，將所得到之有機層藉由無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯50：50至0：100梯度)精製，藉由將所得到之結晶性殘餘物以二乙基醚懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物3(10.2g)。
MS(APCI)346[M+H]+
(2)將化合物3(10.2g)溶解於乙醇(80mL)-THF(10mL)中，添加2莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(22mL)，並於室溫攪拌16小時。將反應混合物於冰冷下攪拌10分鐘後，濾取析出物，藉由以THF：乙醇(1：1)之混合溶劑洗淨乾燥，得到為黃色固體之化合物4(10g)。
MS(ESI)316[M-Na]-
參考例41至45
藉由將對應原料化合物以與前述參考例40同樣之方式處理，得到下述表37所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0173-140
參考例46
Figure 104113015-A0202-12-0174-141
(1)在化合物1(1240mg)之氯仿(6mL)溶液中，添加三氟乙酸(6mL)，並於室溫攪拌2小時。將反應混合物以氯仿稀釋後，於冰冷下添加碳酸鉀水溶液，並以氯仿萃取2次。將所得到之有機層藉由碳酸鉀乾燥，並將溶劑於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物溶解於乙腈(32mL)，添加氯乙酸乙酯(420μL)及碳酸鈉(1030mg)，並於65℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯70：30至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之化合物2(672mg)。
MS(APCI)370[M+H]+
(2)將化合物2(672mg)溶解於乙醇(10mL)-THF(10mL)，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(1.8mL)，並於室溫攪拌4小時。藉由濾取析出物、乾燥，得到為黃色固體之化合物3(582mg)。
MS(ESI)340[M-Na]+
參考例47至48
藉由將對應原料化合物以與前述參考例46同樣之方式處理，得到下述表38所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0175-142
參考例49
Figure 104113015-A0202-12-0175-143
在化合物1(100mg)及化合物2(109mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(12mg)之二
Figure 104113015-A0202-12-0175-451
烷(3.3mL)混合液中，添加2莫耳/公升碳酸鈉水溶液(0.7mL)，並在微波反應裝置(Initiator、Biotage公司製)中，於150℃攪拌15分鐘。將反應混合物 冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，藉由無水硫酸鈉乾燥、過濾。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯85：15至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之化合物3(97mg)。
MS(APCI)384[M+H]+
參考例50至62
藉由將對應原料化合物以與前述之參考例49同樣之方式處理，得到下述表39及40所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0177-144
Figure 104113015-A0202-12-0178-145
參考例63
Figure 104113015-A0202-12-0178-146
將化合物1(200mg)及化合物2(169mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(31mg)、1莫耳/公升三-三級丁基膦甲苯溶液(66μL)及碳酸銫(870mg)之THF(12mL)混合液進行減壓脫氣後，用氬取代。將反應混合物於加熱回流下攪拌2小時後，冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋後，用水、飽和食鹽水 洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之結晶性殘餘物用乙酸乙酯-己烷混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為黃色固體之化合物3(157mg)。
MS(APCI)368[M+H]+
參考例64
藉由將對應原料化合物以與前述參考例63同樣之方式處理，得到下述表41所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0179-147
參考例65
Figure 104113015-A0202-12-0180-148
(1)將化合物1(2.0g)之二
Figure 104113015-A0202-12-0180-452
烷(6mL)溶液減壓脫氣後，以氬取代。在反應混合物中添加六甲基二錫(2.5mL)及肆(三苯基膦)鈀(233mg)，再度減壓脫氣後用氬取代，於加熱回流下攪拌1.3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯95：5至75：25至50：50梯度)精製，藉由將所得到之粗生成物再度以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯95：5至70：30至34：66梯度)精製，得到為黃色固體之化合物2(1.3g)。
MS(APCI)426/428/430[M+H]+
(2)將化合物2(250mg)及化合物3(138mg)之二
Figure 104113015-A0202-12-0180-453
烷(6mL)溶液，於減壓脫氣後用氬取代。在反應混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(850mg)，再度減壓脫氣後用氬取代，並在加熱回流下攪拌17.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加10%氟化鉀水溶液，於室溫攪拌30分鐘後用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減 壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之化合物4(192mg)。
MS(APCI)422[M+H]+
參考例66
Figure 104113015-A0202-12-0181-149
將化合物1(1.0g)及化合物2(885mg)懸浮於DMF(20mL)中，添加二異丙基乙基胺(1.0mL)、1-羥基苯并三唑(598mg)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(848mg)，並於室溫攪拌18小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水清洗，並藉由無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為黃色粉末之化合物3(1.6g)。
MS(APCI)500[M+H]+
參考例67至75
藉由將對應原料化合物以與前述參考例66同樣之方式處理，得到下述表42所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0182-150
參考例76
Figure 104113015-A0202-12-0183-151
(1)將化合物1(5.0g)及化合物2(19.5g)懸浮於THF(175mL)中，在加熱回流下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由濾取析出物，用乙酸乙酯洗淨、乾燥，得到為無色固體之化合物3(6.5g)。
MS(APCI)282[M+H]+
(2)在三苯基膦(699mg)之二
Figure 104113015-A0202-12-0183-454
烷(22mL)溶液中，添加N-氯琥珀醯亞胺(356mg)，並於室溫攪拌30分鐘。繼而在反應混合物中添加化合物3(150mg)，並於加熱回流下攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物以乙酸乙酯稀釋，添加三乙基胺(296μL)及水，藉由過濾濾去不溶物，並以乙酸乙酯洗淨。將濾液用水、飽和食鹽水洗淨，及藉由無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物直接以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20)精製，得到為紅色固體之化合物4(146mg)。
MS(APCI)300/302[M+H]+
參考例77
Figure 104113015-A0202-12-0184-152
(1)將化合物1(5.0g)及化合物2(9.1g)懸浮於THF(180mL)，在加熱回流下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由濾取析出物，及以乙酸乙酯洗淨、乾燥，得到為淡黃色固體之化合物3(5.8g)。
MS(APCI)183[M+H]+
(2)在三苯基膦(13.0g)之二
Figure 104113015-A0202-12-0184-455
烷(550mL)溶液中，添加N-氯琥珀醯亞胺(6.7g)，並於室溫攪拌30分鐘。繼而在反應混合物中添加化合物3(3.0g)，並於加熱回流下攪拌1小時。將反應混合物於冰浴中冷卻，添加三乙基胺(5.1mL)，攪拌1小時。將不溶物藉由過濾除去，並以二
Figure 104113015-A0202-12-0184-456
烷洗淨後，將所得到之濾液於減壓下濃縮。藉由將所得到之殘餘物直接以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯95：5至75：25梯度)精製，得到為橙色固體之化合物4(2.5g)。
MS(APCI)201/203[M+H]+
參考例78
Figure 104113015-A0202-12-0184-153
(1)在化合物1(500mg)及化合物2(624mg)之乙腈(6mL)懸浮液中添加二異丙基乙基胺(1040μL)，於室溫攪拌14小時。將反應混合物用水稀釋後，以氯仿萃取3次，將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-乙酸乙酯67：33)精製，得到為黃色固體之化合物3(409mg)。
MS(APCI)347[M+H]+
(2)將化合物3(400mg)溶解於甲醇(2.3mL)，添加2莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(1.2mL)，並於室溫攪拌18小時。藉由濾取析出物、乾燥，得到為黃色固體之化合物4(184mg)。
MS(ESI)331[M-Na]-
參考例79
Figure 104113015-A0202-12-0185-154
(1)在化合物1(3.0g)及化合物2(2.37g)之THF(300mL)溶液中添加三乙基胺(3.3mL)，並於室溫攪拌14小時。在反應混合物中添加DMF(100mL)，進一步於室溫攪拌7小時後，用水稀釋。將反應混合物以乙酸乙酯萃取，所得到之有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨 後，藉由無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯65：35至50：50梯度)精製，得到為黃色固體之化合物3(3.29g)。
MS(APCI)374[M+H]+
(2)在化合物3(664mg)之THF(20mL)溶液中，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(10mL)，並於室溫攪拌1日。將反應混合物於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為淡黃色粉末之化合物4(599mg)。
MS(APCI)274[M+H]+
參考例80
Figure 104113015-A0202-12-0186-155
(1)在化合物1(450mg)之乙腈(16mL)溶液中添加化合物2(403mg)及二異丙基乙基胺(580μ)，在氬氛圍下於室溫攪拌1小時後，升溫至60℃，進一步攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及用氯仿萃取2次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯70：30至50：50梯度)精製，得到為黃色 固體之化合物3(390mg)。
MS(ESI)391/393[M+H]+
(2)在化合物3(390mg)之氯仿(2mL)溶液中，添加三氟乙酸(2mL)，並於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，藉由將溶出液於減壓下濃縮，得到為黃色固體之化合物4(296mg)。
MS(ESI)291/293[M+H]+
參考例81
Figure 104113015-A0202-12-0187-156
在化合物1(750mg)之THF(30mL)溶液中添加哌
Figure 104113015-A0202-12-0187-457
(1.3g)，在氬氛圍下於室溫攪拌20分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋後以20%碳酸鉀水溶液洗淨，將有機層用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-10%氨水甲醇97：3至90：10梯度)精製，得到為黃色黏體之化合物2(524mg)。
MS(APCI)256[M+H]+
參考例82至83
藉由將對應原料化合物以與前述之參考例79或參考例80同樣之方式處理，得到下述表43所記載之化合物。
Figure 104113015-A0202-12-0188-157
參考例84
Figure 104113015-A0202-12-0188-158
(1)將化合物1(100mg)及二異丙基乙基胺(240μL)溶解於氯仿，添加異戊醯基氯化物(217μL)，並於室溫攪拌3小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及用氯仿萃取2次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯-己烷混合溶液懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(120mg)。
MS(APCI)286[M+H]+
(2)在化合物2(120mg)之氯仿(1mL)溶液中，添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫攪拌4小時。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，藉由將溶出液於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物3(74mg)。
MS(ESI)186[M+H]+
參考例85
Figure 104113015-A0202-12-0189-159
(1)在化合物1(10mL)之水(120mL)溶液中，添加過碘酸鈉(13g)，於室溫攪拌18小時。在反應混合物中添加乙腈(180mL)，濾去析出物。將濾液於減壓下濃縮，在所得到之殘餘物中添加乙腈(180mL)，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮，將所得到之殘餘物溶解於水後，添加丙酮-1,3-二羧酸(17.8g)及濃鹽酸(6.6mL)。繼而，在反應混合物中，於室溫以1小時滴入苄基胺，並於50℃加熱，攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加1莫耳/公升之氫氧化鈉水溶液，將pH調至9至10，並以氯仿萃取。將有機層用碳酸鉀乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯-己烷混合溶液懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(9.9g)。
MS(ESI)232[M+H]+
(2)將化合物2(3.0g)溶解於甲醇(40mL)，添加含水之20%氫氧化鈀碳(900mg)及二碳酸二-三級丁酯(3.1g)，在氫氛圍下，於室溫攪拌6小時。將反應混合物以氬氣取代後，添加二碳酸二-三級丁酯(1.0g)，並於室溫攪拌20小時。 將氫氧化鈀碳藉由過濾除去後，以甲醇洗淨。將濾液於減 壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以己烷懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物3(2.6g)。
(3)將化合物3(1.0g)溶解於甲醇(10mL)，在冰冷下添加硼氫化鈉(157mg)，於同溫度攪拌1小時後，升溫至室溫，並攪拌17小時。在反應混合物中再度添加硼氫化鈉(157mg)，進一步於室溫攪拌1日。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以氯仿萃取。藉由將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑，得到為無色固體之化合物4(917mg)。
MS(APCI)244[M+H]+
(4)將化合物4(400mg)溶解於THF(16mL)中，並於冰冷下添加二苯基磷醯基疊氮化物(1360mg)、三苯基膦(1280mg)及2.2莫耳/公升偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(2.3mL)，升溫至室溫，並攪拌18小時。將反應混合物用水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯100：0至80：20梯度)精製，得到為無色黏體之化合物5(320mg)。
MS(APCI)269[M+H]+
(5)將化合物5(320mg)溶解於甲醇(10mL)，添加含水10%鈀碳(160mg)，並於氫氛圍下攪拌2小時。藉由過濾除去鈀碳後，用甲醇洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯-己烷混合溶液懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物6(280mg)。
MS(APCI)243[M+H]+
參考例86
Figure 104113015-A0202-12-0191-160
(1)將依照Bioorganic And Medicinal Chemistry Letter 16卷(2006年)5408頁記載之手法所製造的化合物1(13.6g)溶解於甲醇(80mL)，添加5莫耳/公升甲氧化鈉/甲醇溶液(16.7mL)，並於80℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用二乙基醚稀釋，添加0.5莫耳/公升鹽酸，及以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，及減壓餾去溶劑，得到化合物2及3之混合物。
將所得到之混合物溶解於丙酮(80mL)，添加Amberlyst 15(Aldrich,1.4g)，並於65℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾並將濾液於減壓下濃縮，得到化合物3及4之混合物。繼而，將所得到之混合物溶解於甲醇(120mL)，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(120mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應混合物以1莫耳/公升鹽酸中和後， 減壓餾去甲醇，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以二乙基醚懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物3(5.0g)。
MS(APCI)185[M+H]+
(2)將化合物3(2.0g)溶解於甲醇(24mL)，添加原甲酸甲酯(8.0mL)及Amberlyst 15(Aldrich，200mg)，並於80℃攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯-己烷混合溶液懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物5(1040mg)。
將化合物5(1040mg)溶解於甲苯(25mL)，添加二苯基磷醯基疊氮化物(1490mg)及三乙基胺(750μL)，於80℃攪拌1小時。繼而添加苄基醇(4.6mL)，並於80℃攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，藉由無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯70：30至50：50梯度)精製，得到為無色固體之化合物6(954mg)。
MS(APCI)336[M+H]+
(3)將化合物6(954mg)溶解於丙酮(15mL)，添加Amberlyst 15(Aldrich,280mg)，並於65℃攪拌1.5小時。 將反應混合物冷卻至室溫後，藉由過濾，將濾液於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物7(833mg)。
MS(APCI)290[M+H]+
(4)將化合物7(350mg)溶解於甲醇(12mL)，於室溫添加硼氫化鈉(92mg)，攪拌2小時。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，將甲醇於減壓下餾去後，以乙酸乙酯萃取。 將有機層用無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓餾去溶劑，得到為順式：反式=1：1之混合物的化合物8(無色固體，362mg)。
MS(APCI)292[M+H]+
(5)將化合物8(352mg)溶解於乙醇(12mL)，添加含水5%鈀碳(100mg)，並於氫氛圍下攪拌4.5小時。藉由過濾除去鈀碳後，用乙醇洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物乾燥，得到為順式：反式=1：1之混合物的化合物9(無色固體，180mg)。
MS(APCI)158[M+H]+
參考例87
Figure 104113015-A0202-12-0193-161
(1)在化合物1(2.0g)之氯仿(5mL)溶液中，添加化合物2(1.24g)、乙酸(0.63mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，用氯仿萃取3 次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。 將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至95：5梯度)精製，乾燥，得到為茶色固體之化合物3(900mg)。
MS(APCI)296[M+H]+
(2)將化合物3(900mg)溶解於甲醇(15mL)，於冰冷下分為3次添加硼氫化鈉(340mg)，升溫至室溫，攪拌17小時。在反應混合物中添加乙酸後，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以氯仿萃取3次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至90：10梯度)精製，乾燥，得到為無色固體之化合物4(390mg)。
MS(APCI)298[M+H]+
(3)在化合物4(390mg)之氯仿(6.5mL)溶液中，於冰冷下添加三氟乙酸(6.5mL)，升溫至室溫並攪拌30分鐘。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，藉由將溶出液於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物5(201mg)。
MS(APCI)198[M+H]+
參考例88
Figure 104113015-A0202-12-0195-162
(1)將化合物1(999.5mg)溶解於氯仿(10mL)，在以冰水浴冷卻下，添加三乙基胺(650μL)及甲磺酸酐(920.2mg)，於室溫攪拌17小時。將反應混合物以氯仿稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，及餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以正己烷及乙酸乙酯之混合溶劑懸浮洗淨後濾取，真空乾燥，得到為無色固體之化合物2(1056.1mg)。
MS(APCI)311[M+NH4]+
(2)將化合物2(501.0mg)溶解於二甲基甲醯胺(5.5mL)，於室溫添加甲硫醇鈉(237.9mg)，並攪拌15.5小時。在反應混合物中，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，及餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯93：7至80：20梯度)精製，得到為無色固體之化合物3(77.5mg)。
MS(APCI)146[M-C5H8O2+H]+
(3)將化合物3(70.0mg)溶解於氯仿(3mL)，於室溫添加含水之30%間氯過苯甲酸(168.1mg)，並攪拌17小時。將反應混合物用氯仿稀釋，以1莫耳/公升之氫氧化鈉水溶 液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。將所得到之殘餘物進行真空乾燥，得到為無色固體之化合物4(80.0mg)。
MS(APCI)295[M+NH4]+
(4)將化合物4(78.0mg)懸浮於甲醇(3mL)，於室溫添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(705μL)，並攪拌22小時。將反應混合物減壓濃縮，將所得到之殘餘物真空乾燥，得到為微黃色固體之化合物5(61.2mg)。
MS(APCI)178[M+H]+
參考例89
Figure 104113015-A0202-12-0196-163
(1)將化合物1(900.0mg)懸浮於氯仿(9mL)，於室溫添加乙酸(258μL)、化合物2(1594.4mg)、三乙基胺(628μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1432.8mg)，並攪拌25小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌10分鐘後，用氯仿萃取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。 藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至92：8梯度)精製，得到為無色固體之化合物3(1265.3mg)。
MS(APCI)307[M+H]+
(2)將化合物3(1255.1mg)溶解於氯仿(13mL)，於室溫添加三氟乙酸(13mL)，並攪拌16小時。餾去溶劑，將所得到之殘餘物懸浮於甲醇(15mL)後，添加4莫耳/公升之 HCl-1,4-二
Figure 104113015-A0202-12-0197-458
烷溶液(10mL)，餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物真空乾燥，得到為淡褐色固體之化合物4(1059.7mg)。
MS(APCI)207[M+H]+
參考例90
Figure 104113015-A0202-12-0197-164
(1)將化合物1(5.90g)溶解於甲醇(20mL)，在氮氛圍及冰水浴冷卻下，添加2莫耳/公升之三甲基矽基重氮甲烷-己烷溶液(12.6mL)。數小時後添加2莫耳/公升之三甲基矽基重氮甲烷-己烷溶液(20mL)，確認反應液之黃色著色未消失，餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物放置於室溫進行結晶化，以己烷懸浮洗淨後濾取，進行真空乾燥，得到為淡黃色固體之化合物2(6.50g)。
MS(ESI)272[M+H]+
(2)將化合物2(5.43g)溶解於四氫呋喃(50mL)，在氮氛圍及冰水浴冷卻下，滴入3莫耳/公升之甲基鎂溴化物-二乙基醚溶液(28mL)，在滴入終了後於室溫攪拌1小時。 在反應混合物中添加氯化鈉、飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層 析(溶出液為己烷-乙酸乙酯75：25至50：50梯度)精製，得到為無色固體之化合物3(2.75g)。
MS(ESI)272[M+H]+
(3)在化合物3(2.71g)中添加三氟乙酸(11.56mL)，於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物減壓濃縮，在所得到之殘餘物中添加濃鹽酸、甲醇，並攪拌2分鐘。減壓濃縮後，添加乙醇、二乙基醚，並攪拌整夜。餾去溶劑，藉由真空乾燥，得到為淡黃色固體之化合物4(3.43g)。
MS(APCI)172[M+H]+
參考例91
Figure 104113015-A0202-12-0198-165
(1)將化合物1(10.0g)懸浮於1,2-二氯乙烷(60mL)，添加化合物2(3.75g)、四氫呋喃(40mL)、乙酸(2.93mL)後，添加1,2-二氯乙烷(40mL)、四氫呋喃(60mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(8.67g)，並於室溫攪拌14小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌4小時後，用氯仿萃取。將有機層用水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，餾去溶劑。 藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇95：5)精製，得到為無色固體之化合物2(5.335g)。
MS(APCI)378[M+H]+
(2)將化合物2(2.50g)溶解於甲醇(80mL)及四氫呋喃 (40mL)之混合溶劑，添加10%鈀碳(0.80g)，在常壓之氫氛圍下，於室溫攪拌21小時。將反應混合物過濾，餾去溶劑。 將所得到之殘餘物以己烷懸浮洗淨後濾取，藉由真空乾燥，得到為無色固體之化合物3(1.213g)。
MS(APCI)198[M+H]+
參考例92
Figure 104113015-A0202-12-0199-166
(1)在化合物1(400mg)之甲醇(15mL)溶液中，添加乙烯碸(380μL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以二異丙基醚懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(516mg)。
MS(APCI)335[M+H]+
(2)將化合物2(516mg)溶解於乙酸乙酯(1.5mL)/甲醇(1.5mL)混合溶劑中，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(3mL)，並於室溫攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物3(357mg)。
MS(APCI)235[M+H]+
參考例93
Figure 104113015-A0202-12-0200-167
(1)在化合物1(350mg)之氯仿(14mL)懸浮液中，於冰冷下添加三乙基胺(294μL)及乙醯基氯(120μL)，原樣攪拌1小時。在反應混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以二異丙基醚/乙酸乙酯混合溶液懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(328mg)。
MS(APCI)291[M+H]+
(2)將化合物2(328mg)溶解於甲醇(10mL)，添加含水5%鈀碳(65mg)，並在氫氛圍下攪拌3小時。將鈀碳藉由過濾除去後，用甲醇洗淨。藉由將濾液於減壓下濃縮，並將所得到之殘餘物乾燥，得到為無色固體之化合物3(172mg)。
MS(APCI)157[M+H]+
參考例94
Figure 104113015-A0202-12-0200-168
在化合物1(2g)之THF(14mL)溶液中，於室溫添加原鈦酸四異丙酯(2.3mL)及乙基鎂溴化物之1莫耳/公升之THF溶液(35mL)後，攪拌1小時。在反應混合物中添加水及飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-10%氨水/甲醇100：0至90：10梯度)精製，得到為無色固體之化合物2(545mg)。 將化合物2(545mg)溶解於氯仿(4mL)，添加三氟乙酸(4mL)，並於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，藉由將溶出液於減壓下濃縮，得到為無色黏體之化合物3(88mg)。
MS(ESI)171[M+H]+
參考例95
Figure 104113015-A0202-12-0201-169
(1)將化合物1(500mg)溶解於吡啶(2mL)及乙酸酐(1mL)，於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯/己烷之混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(410mg)。
MS(APCI)271[M+H]+
(2)將化合物2(410mg)溶解於二
Figure 104113015-A0202-12-0201-459
烷(4mL)，添加4莫耳/公升之HCl-二
Figure 104113015-A0202-12-0201-460
烷溶液(4mL)，於室溫攪拌1小時。 將反應混合物於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物3(360mg)。
MS(APCI)171[M+H]+
參考例96
Figure 104113015-A0202-12-0202-170
(1)將化合物1(195mg)溶解於二甲基乙醯胺(4mL)，於室溫添加碳酸鈉(190mg)及碘化鈉(290mg)、雙(2-氯乙基)碸(190mg)，加熱至80℃。在同溫度攪拌3小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並添加水及碳酸鉀水溶液。將以乙酸乙酯萃取之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯/己烷之混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(233mg)。
MS(APCI)333[M+H]+
(2)將化合物2(233mg)溶解於二
Figure 104113015-A0202-12-0202-461
烷(1.5mL)中，添加4莫耳/公升之HCl-二
Figure 104113015-A0202-12-0202-462
烷溶液(1.5mL)，並於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物3(170mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(3H,brs),3.39-3.92(8H,m),2.95(1H,m),2.25(2H,brs),2.03(2H,d,J=12.4Hz),1.56(2H,brs),1.37(2H,m)
參考例97
Figure 104113015-A0202-12-0203-171
(1)將化合物1(1g)溶解於甲苯(15mL)/甲醇(5mL)之混合溶劑中，添加三甲基矽基重氮甲烷之2莫耳/公升己烷溶液(3.5mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中添加乙酸(1mL)後，於減壓下濃縮，得到為無色黏體之化合物2(1.06g)。
MS(APCI)258[M+H]+
(2)將化合物2(1.06g)溶解於THF(21mL)，添加二苄基胺(1.2mL)及乙酸(235μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62g)，並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯90：10至80：20梯度)精製，得到為無色固體之化合物3(354mg)。將化合物3(353mg)溶解於甲醇(10mL)，添加含水5%氫氧化鈀碳(176mg)，並於氫氛圍下攪拌3小時。將氫氧化鈀碳藉由過濾除去後，以甲醇洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇100：0至90：10梯度)精製，得到為無色黏體之化合物4(70mg)。 MS(APCI)259[M+H]+
參考例98
Figure 104113015-A0202-12-0204-172
(1)將化合物1(3.2g)溶解於甲苯(36mL)/甲醇(12mL)混合溶劑中，添加2莫耳/公升三甲基矽基重氮甲烷之己烷溶液(11mL)，並於室溫攪拌40分鐘。添加乙酸(2.5mL)後，藉由減壓餾去溶劑，得到為無色黏體之化合物2(3.3g)。
MS(APCI)352[M+H]+
(2)將化合物2(3.3g)溶解於甲醇(50mL)，添加含水5%鈀碳(1.0g)，於氫氛圍下攪拌2小時。將鈀碳藉由過濾除去後，以甲醇洗淨。藉由將濾液於減壓下濃縮，得到為無色黏體之化合物3(2.5g)。
MS(APCI)262[M+H]+
(3)將化合物3(2.48g)溶解於二甲基甲醯胺(50mL)，添加甲基胺鹽酸鹽(955mg)及二異丙基乙基胺(6.6mL)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸 鹽(5.4g)，並於室溫攪拌30分鐘。將溶劑於減壓下濃縮後，在殘餘物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以乙酸乙酯/己烷之混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物4(1.7g)。
MS(APCI)275[M+H]+
(4)將化合物4(2.4g)溶解於THF(45mL)，添加勞森試藥(4.0g)，於室溫攪拌12小時。在反應混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯30：70至50：50梯度)精製，得到為無色固體之化合物5(1.7g)。
MS(APCI)291[M+H]+
(5)將化合物5(1.9g)溶解於THF(15mL)/甲醇(45mL)混合溶劑中，於冰冷下添加氯化鎳(II)六水合物(5.5g)及硼氫化鈉(2.5g)後，於室溫攪拌6小時。在反應混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。將所得到之殘餘物以乙酸乙酯/己烷之混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物6(982mg)。
MS(APCI)229[M+H]+
(6)將化合物6(1.0g)溶解於二
Figure 104113015-A0202-12-0205-463
烷(10mL)，添加4莫耳/公升之HCl-二
Figure 104113015-A0202-12-0205-464
烷溶液(4.6mL)，於室溫攪拌1.5小時。 將反應混合物於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物7 (770mg)。
MS(APCI)129[M+H]+
參考例99
Figure 104113015-A0202-12-0206-173
(1)在化合物1(3.0g)之THF(30mL)溶液中，於氬氛圍及冰冷下添加甲基鎂溴化物之1莫耳/公升之THF溶液(47mL)後，將反應混合物升溫至室溫，並攪拌1.5小時。將反應混合物於冰冷下冷卻，添加水以及飽和氯化鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯75：25至50：50梯度)精製，得到為無色固體之化合物2(545mg)。
MS(APCI)256[M+H]+
(2)將化合物2(300mg)溶解於氯仿(2mL)，添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應混合物用甲醇稀釋後，藉由強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，將溶出液於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物3(165mg)。
MS(APCI)156[M+H]+
參考例100
Figure 104113015-A0202-12-0207-174
(1)在化合物1(1.5g)之THF(35mL)溶液中，於室溫添加原鈦酸四異丙酯(1.9mL)及乙基鎂溴化物之1莫耳/公升之THF溶液(29mL)後，攪拌50分鐘。將反應混合物於冰冷下冷卻，添加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯65：35至50：50梯度)精製，得到為無色固體之化合物2(1.93g)。
MS(APCI)258[M+H]+
(2)將化合物2(1.85g)溶解於二氯甲烷(20mL)，添加三氟乙酸(10mL)，並於室溫攪拌40分鐘。將反應混合物以甲醇稀釋後，用強陽離子交換充填劑(PoraPak Rxn Cx，溶出液為1莫耳/公升之NH3甲醇溶液)處理，藉由將溶出液於減壓下濃縮，得到為無色固體之化合物3(225mg)。
MS(APCI)158[M+H]+
參考例101
Figure 104113015-A0202-12-0207-175
(1)在化合物1(400mg)及乙氧化鈉(8mg)之乙醇(1mL)溶液中，於冰冷下添加硝基甲烷(182μL)之乙醇(1mL)溶 液。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌23小時。將反應混合物用水稀釋，及以氯仿萃取4次。進一步在水層添加食鹽，以氯仿萃取2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯-二異丙基醚混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(286mg)。
MS(APCI)255[M+NH4]+
(2)將化合物2(150mg)及含水20%氫氧化鈀碳(75mg)之甲醇(6mL)懸浮液於氫氛圍下攪拌18小時。將鈀碳藉由過濾除去後，用甲醇洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以乙酸乙酯懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物3(81mg)。
MS(APCI)208[M+H]+
參考例102
Figure 104113015-A0202-12-0208-176
(1)在化合物1(857mg)之氯仿(15mL)懸浮液中，於冰冷下添加三乙基胺(832μL)及乙酸酐(454μL)，原樣攪拌30分鐘。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取。將有機層乾燥後，減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為無色黏體之化合物2(1.03g)。
MS(APCI)257[M+H]+
(2)將化合物2(1.0g)溶解於乙酸乙酯(10mL)，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(10mL)，於室溫攪拌2小時。藉由濾取析出物，於減壓下乾燥，得到為無色粉體之化合物3(830mg)。
MS(APCI)157[M+H]+
參考例103
Figure 104113015-A0202-12-0209-177
(1)在化合物1(2.5g)中添加亞硫醯氯(15.4mL)，於加熱回流下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物懸浮於THF(18.5mL)，於冰冷下以5分鐘滴入40%甲基胺水溶液(18.5mL)與氯仿(37mL)之混合液中。將反應混合物升溫至室溫，攪拌2小時後，用氯仿萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以氯仿-二異丙基醚混合溶劑懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色固體之化合物2(2.56g)。
MS(APCI)176[M+H]+
(2)將氫化鋁鋰(2.22g)懸浮於THF(128mL)，在65℃以5分鐘逐次少量添加化合物2(2.56g)，升溫至80℃，並攪拌5小時。將反應混合物於冰冷下冷卻後，緩慢添加水 (2.22mL)。繼而，依序添加15%氫氧化鈉水溶液(2.22mL)、水(6.66mL)，並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中添加無水硫酸鈉後，過濾不溶物，並以甲醇-氯仿-乙酸乙酯之混合溶劑洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為無色固體之化合物3(2.09g)。
MS(APCI)162[M+H]+
參考例104
Figure 104113015-A0202-12-0210-178
(1)在化合物1(1.0g)之氯仿(20mL)溶液中，添加(R)-3-羥基吡咯啶(545mg)、乙酸(270μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.29g)，並於室溫攪拌20小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇97：3)精製，得到為順式體及反式體之混合物的化合物2(淡褐色黏體，1.06g)。
MS(APCI)285[M+H]+
(2)將化合物2(1.05g)溶解於乙酸乙酯(10mL)，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(3.7mL)，並於室溫攪拌17小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯(20mL)後，濾取析出物，藉由於減壓下乾燥，得到為順式體及反式體之混合 物的化合物3(淡褐色粉體，834mg)。
MS(APCI)185[M+H]+
參考例105
Figure 104113015-A0202-12-0211-179
(1)在化合物1(1.0g)之氯仿(20mL)溶液中，添加(S)-3-羥基吡咯啶(537mg)、乙酸(270μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.29g)，並於室溫攪拌20小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，以氯仿萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、減壓餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以NH矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇97：3)精製，得到為順式體及反式體之混合物的化合物2(淡褐色黏體，1.02g)。
MS(APCI)285[M+H]+
(2)將化合物2(1.01g)溶解於乙酸乙酯(10mL)中，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(3.6mL)，並於室溫攪拌17小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯(20mL)後、濾取析出物，藉由於減壓下乾燥，得到為順式體及反式體之混合物的化合物3(淡褐色粉體，796mg)。
MS(APCI)185[M+H]+
參考例106
Figure 104113015-A0202-12-0212-180
(1)在化合物1(200mg)之THF(3mL)溶液中，在氬氛圍下於室溫滴入1莫耳/公升三乙基硼烷之THF溶液(2.3mL)。將反應混合物攪拌4小時後，減壓餾去溶劑，將殘餘物溶解於甲苯(2.5mL)。在反應混合物中添加化合物2(559mg)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(27mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos，27mg)、及磷酸鉀(592mg)，在加熱回流下攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇98：2至95：5梯度)精製，得到為黃色固體之化合物3(450mg)。
MS(APCI)292[M+H]+
(2)將化合物3(126mg)溶解於二氯甲烷(1mL)，添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫攪拌2.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇-濃氨水100：0：0至80：18：2梯度)精製，得到為淡黃色固體之化合物4(66mg)。
MS(APCI)192[M+H]+
參考例107
Figure 104113015-A0202-12-0213-181
(1)將化合物1(344mg)及化合物2(397mg)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(45mg)、2-(二環己基膦基)-2’-(二甲基胺基)聯苯(Davephos,157mg)、及三級丁氧化鈉(288mg)之二
Figure 104113015-A0202-12-0213-465
烷(10mL)混合物，於加熱回流下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為氯仿-甲醇98：2至92：8梯度)精製，得到為淡黃色固體之化合物3(364mg)。
MS(APCI)290[M+H]+
(2)將化合物3(126mg)溶解於氯仿(3mL)-甲醇(3mL)，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(4.7mL)，及於室溫攪拌18小時。將反應混合物於減壓下濃縮，在所得到之殘餘物中添加40%碳酸鉀水溶液，並用乙酸乙酯萃取2次。藉由將有機層以硫酸鈉乾燥，並減壓餾去溶劑，得到為黃色固體之化合物4(211mg)。
MS(APCI)190[M+H]+
參考例108
Figure 104113015-A0202-12-0213-182
(1)將化合物1(500mg)及化合物2(677mg)以及碳酸鈉(529mg)懸浮於乙腈(10mL)中，在60℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，藉由水、飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為乙酸乙酯-甲醇100：0至95：5梯度)精製，得到為無色固體之化合物3(711mg)。
MS(APCI)300[M+H]+
(2)將化合物3(690mg)溶解於乙酸乙酯(15mL)-甲醇(2mL)，添加4莫耳/公升之HCl-乙酸乙酯溶液(12mL)，並於室溫攪拌15小時。將反應混合物於減壓下濃縮，藉由將殘餘物以乙酸乙酯懸浮洗淨，濾取，乾燥，得到為無色粉體之化合物4(608mg)。
MS(APCI)200[M+H]+
參考例109
Figure 104113015-A0202-12-0214-183
(1)將化合物1(300mg)及化合物2(316mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(92mg)、1莫耳/公升三-三級丁基膦之甲苯 溶液(200μL)及氟化鉀(232mg)之THF-水(10：1)(4mL)混合液減壓脫氣後，以氬取代。將反應混合物在微波反應裝置(Initiator,Biotage公司製)中，於150℃攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯80：20至65：35梯度)精製，得到為黃色固體之化合物3(367mg)。
MS(APCI)378[M+H]+
(2)在化合物3(360mg)之氯仿(4mL)溶液中，添加三氟乙酸(3.6mL)，並於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用甲醇稀釋後，以強陽離子交換充填劑(PoraPakRxnCx，溶出液為1莫耳/公升之NH3的甲醇溶液)處理，將溶出液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物溶解於乙腈(8mL)，添加氯乙酸乙酯(123μL)及碳酸鈉(202mg)，並於60℃攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，及過濾。減壓餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(溶出液為己烷-乙酸乙酯50：50至20：80梯度)精製，得到為黃色固體之化合物4(315mg)。
MS(APCI)364[M+H]+
(3)將化合物4(309mg)溶解於乙醇(3mL)-THF(2mL)，添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(1.7mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，使殘餘物溶解 於水後，於冰冷下添加1莫耳/公升鹽酸水溶液，調整至pH 3至4。藉由濾取析出物，水洗、乾燥，得到為黃色固體之化合物5(266mg)。
MS(APCI)336[M+H]+
實驗例1(hCYP11B2阻礙活性)
<實驗方法>
將pcDNA3.1-人類CYP11B2質體轉染中國倉鼠肺纖維母細胞V79細胞株，製作人類CYP11B2基因之安定表現株。
使本細胞以添加10%胎牛血清、1%G418二硫酸鹽溶液之杜爾貝科修飾伊格爾培養基，於37℃，95%空氣，5%CO2環境下培養及增殖，並回收細胞。
繼而，參考Chabreetal.JCE & M85(11)4060-68，2000之方法，劃分取得粒線體。具體而言，將以含有250毫莫耳(mmol)/公升蔗糖之5毫莫耳/公升Tris-HCl緩衝液(pH7.4)懸浮的細胞，用Teflon(註冊商標)Potter-Elvehjem均質機進行均質化後，將懸浮液離心(以800×g，15分鐘)。分取上清液後，再度離心(以10000×g，15分鐘)，取得片粒(粒線體劃分部分)。
在96孔培養盤中，分注使用含有10毫莫耳/公升之KH2PO4、10毫莫耳/公升之Tris、20毫莫耳/公升之KCl、25毫莫耳/公升之蔗糖、5毫莫耳/公升之MgCl2、0.05%之牛血清白蛋白之緩衝液稀釋的粒線體劃分部分。添加0.5微莫耳(μmol)/公升之去氧皮質酮、150微莫耳/公升之NADPH、各濃度之化合物，於室溫培育1.5至2小時，使產生醛固酮。使用 HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescense(均相時間-分辨螢光)法，測定溶液中之醛固酮產生量。
從各濃度之化合物之醛固酮產生阻礙率(%)，藉由邏輯曲線進行非線形回歸，算出IC50(nmol/L)。
<實驗結果>
Figure 104113015-A0202-12-0217-184
Figure 104113015-A0202-12-0218-185
Figure 104113015-A0202-12-0219-186
Figure 104113015-A0202-12-0220-187
[產業上之可利用性]
本發明之化合物[I]或其藥理學上可容許之鹽，由於具有醛固酮合成酵素活性之阻礙活性，所以在做為用於預防或治療高血壓、如原發性醛固酮症之醛固酮濃度增加及/或醛固酮產生過剩所引起之各種疾病及/或疾病狀態、或者改善此等疾病之預後的醫藥上有用。
Figure 104113015-A0202-11-0003-556

Claims (22)

  1. 一種如下式[I]所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽：
    Figure 104113015-A0305-02-0224-2
     式中，RA為(1)可經獨立選自鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之C1-6伸烷二氧基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基；RB為下式(B-4)所示之基：
    Figure 104113015-A0305-02-0224-3
     式中，Xa表示CR3a或N，(i)在Xa表示CR3a之情況，Xb表示CHR3b，Xc表示O、或NR4c，或者Xb表示O，Xc表示NR4c，或者Xb表示NR4b，Xc表示O、NR4c、或CHR3c，(ii)在Xa表示N之情況， Xb表示CHR3b或C(=O)，Xc表示NR4c，或者Xb表示NR4b，Xc表示CHR3c，R3a表示氫原子、羥基、C1-6烷基、或胺基，R3b及R3c各自獨立，表示選自氫原子、羥基、及C1-6烷基所構成之群組中的基，R4b及R4c各自獨立，表示選自氫原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所構成之群組中的基，RB6表示氫原子、或C1-6烷基，RB7表示(i)可經取代之C1-6烷基、(ii)可經取代之C3-8環烷基、(iii)可經取代之脂肪族雜環基、(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基，或者在Xc表示NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經C1-6烷基取代之脂肪族雜環基，其中，該C1-6烷基可經羥基取代，其中，(i)可經取代之C1-6烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至4個基：鹵素原子；羥基；可經獨立選自羥基及C1-6烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之C3-8環烷基；苯基；吡啶基；可經獨立選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、及C1-6烷氧羰基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷氧基；及可經獨立選自羥基、 側氧基、C1-6烷基、C1-6烷醯基、及C1-6烷基磺醯基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基，其中，脂肪族雜環係選自四氫噻吩基、哌啶基、硫嗎啉基、哌
    Figure 104113015-A0305-02-0226-6
    基、或嗎啉基，(ii)可經取代之C3-8環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自可經C1-6烷基磺醯基取代之C1-6烷基、及C1-6烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之C1-6烷基；可經1至2個C1-6烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基取代之C1-6烷氧基，其中，該胺甲醯基可經1至2個C1-6烷基取代；可經羥基取代之C3-8環烷基；及C1-6烷基磺醯基，或者該可經取代之C3-8環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自C1-6烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之C1-6伸烷基，其中，該C1-6伸烷基亦可在C1-6伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子，其中，脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
    Figure 104113015-A0305-02-0226-7
    基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，(ii)可經取代之C3-8環烷基的C3-8環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金 剛烷基，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、可經獨立選自C1-6烷氧羰基及C1-6烷基磺醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基、可經1至2個C1-6烷基取代之胺甲醯基、可經羥基取代之C3-8環烷基、嗎啉基羰基、及可經C1-6烷基取代且可被部分氫化之雜芳基，其中，該可被部分氫化之雜芳基為咪唑基、咪唑啉基、
    Figure 104113015-A0305-02-0227-8
    唑基、三唑基、或吡啶基；可經獨立選自鹵素原子、及羥基所構成之群組中之1至3個基取代之C1-6烷醯基；可經羥基取代之C3-8環烷基羰基；可經C1-6烷基取代之氧雜環丁基羰基；C1-6烷氧基；可經1至2個C1-6烷基取代之胺甲醯基；可經側氧基取代之脂肪族雜環基，其中，該脂肪族雜環為哌啶基、或四氫哌喃基；及嘧啶基，又，(iii)可經取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、高嗎啉基、3-氧雜雙環[3.3.1]壬基、或3-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的取代基 為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：四氫哌喃基；及可經獨立選自可經1至2個C1-6烷基取代之胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、及嗒
    Figure 104113015-A0305-02-0228-9
    基所構成之群組中之1至2個基取代之C1-6烷基，其中，(iv)可被部分氫化且可經取代之雜芳基的雜芳基為吡唑基、吡啶基、或咪唑并吡啶基，在Xc為NR4c之情況，RB7及R4c互相於末端鍵結並與此等所鍵結之氮原子一起形成可經C1-6烷基取代之脂肪族雜環基的脂肪族雜環部分為哌
    Figure 104113015-A0305-02-0228-10
    基、或吡咯啶基，而該C1-6烷基可經羥基取代，但是，排除下式(a)、(b)及(c)：
    Figure 104113015-A0305-02-0228-4
     所示之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，該RA為(1)可經獨立選自鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、及可經1至2個鹵素原子取代之亞甲二氧基所構成之群組中之1至3個基取代之苯基；RB7為 (i)可經取代之C1-6烷基，該C1-6烷基的取代基為可經獨立選自側氧基、C1-6烷基磺醯基、羥基、C1-6烷基、及C1-6烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代的脂肪族雜環基，其中，該脂肪族雜環為嗎啉基、硫嗎啉基、或哌啶基，(ii)可經取代之C3-8環烷基，其中，該C3-8環烷基為環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基，該C3-8環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至2個基取代的脂肪族雜環基，其中，該脂肪族雜環基係選自硫嗎啉基、哌啶基、哌
    Figure 104113015-A0305-02-0229-11
    基、或嗎啉基；可經獨立選自C1-6烷基、及C1-6烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之C1-6烷基；可經胺甲醯基取代之C1-6烷氧基，其中，該胺甲醯基可經1至2個C1-6烷基取代；及C1-6烷基磺醯基，(iii)可經取代之脂肪族雜環基，其中，該脂肪族雜環基係選自氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、或3-氧雜雙環[3.3.1]壬基，該脂肪族雜環基之取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：鹵素原子；羥基；側氧基；可經獨立選自羥基、可經羥基取代之C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、可經1至2個C1-6烷基取代之胺甲醯基、嗎啉基羰基、 及可經C1-6烷基取代且可被部分氫化之雜芳基所構成之群組中之1至3個基取代的C1-6烷基，其中，該可被部分氫化之雜芳基為吡啶基、咪唑基、咪唑啉基、
    Figure 104113015-A0305-02-0230-12
    唑基、或三唑基；可經羥基取代之C1-6烷醯基；嘧啶基；及可經羥基取代之C3-8環烷基羰基，或(iv)可經C1-6烷基取代的吡唑基，其中該C1-6烷基可經胺甲醯基取代，而該胺甲醯基可經1至2個C1-6烷基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，該RA為(1)可經獨立選自鹵素原子、C1-6烷基、及鹵C1-6烷基所構成之群組中之1至3個基取代的苯基；RB為前述式(B-4)所示之基；Xa表示N，Xb表示CH2，Xc表示NH，或Xb表示NH，Xc表示CH2；RB6表示氫原子；RB7為(i)可經取代之C1-6烷基，該C1-6烷基之取代基為可經獨立選自側氧基、羥基、C1-6烷基、及C1-6烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代的脂肪族雜環基，其中，該脂肪族雜環為嗎啉基、硫嗎啉基、或哌啶基，或(ii)可經取代之環己基，該環己基之取代基為獨立 選自下列基所構成之群組中的1至2個基：可經羥基取代之哌啶基；可經獨立選自C1-6烷基、及C1-6烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；及可經胺甲醯基取代之C1-6烷氧基，該胺甲醯基可經1至2個C1-6烷基取代，或(iii)可經取代之脂肪族雜環基，其中，該脂肪族雜環基係選自氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、或3-氧雜雙環[3.3.1]壬基，該脂肪族雜環基之取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至3個基：羥基；可經獨立選自可經C1-6烷基磺醯基取代之胺基、可經1至2個C1-6烷基取代之胺甲醯基、及可經C1-6烷基取代之咪唑啉基所構成之群組中之1至3個基取代的C1-6烷基；可經羥基取代之C1-6烷醯基；及可經羥基取代之C3-8環烷基羰基，或(iv)可經C1-6烷基取代之吡唑基，該C1-6烷基可經胺甲醯基取代，而該胺甲醯基可經1至2個C1-6烷基取代。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，RA為可經C1-6烷基、或鹵C1-6烷基取代之苯基；RB為前述式(B-4)所示之基，Xa為CR3a，Xb為CHR3b， R3a為氫原子，R3b為氫原子、或羥基，Xc為NR4c，R4c為氫原子、或C1-6烷基，RB6為氫原子，RB7為可經C1-6烷基、或可經胺基取代之C3-8環烷基，該胺基可經1至2個C1-6烷基取代。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，RA為可經鹵素原子取代之苯基；RB為前述式(B-4)所示之基，Xa為CR3a，Xb為NR4b，Xc為NR4c，R3a為氫原子，R4b為氫原子、或C1-6烷基，R4c為氫原子、或C1-6烷基，RB6為氫原子，RB7為C1-6烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，該RB為前述式(B-4)所示之基，Xa為N，Xb為CHR3b，且Xc為NR4c，或Xb為NR4b，且Xc為CHR3c， R3b及R3c為氫原子，R4b及R4c為氫原子，RB6為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，Xa為N，Xb為CHR3b或C(=O)，Xc為NR4c，R3b為氫原子、或C1-6烷基，R4c為氫原子、C1-6烷基、或C3-8環烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，Xa為N，Xb為CH2，Xc為NH，RB6為氫原子。
  9. 如申請專利範圍第1、7或8項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，RB7為可經取代之C3-8環烷基，其中，該可經取代之C3-8環烷基的取代基為獨立選自下列基所構成之群組中的1至2個基：羥基；可經獨立選自羥基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之脂肪族雜環基；可經獨立選自可經C1-6烷基磺醯基取代之C1-6烷基、及C1-6烷醯基所構成之群組中之1至2個基取代之胺基；可經羥基取代之C1-6烷基；可經1至2個C1-6烷基取代之胺甲醯基；可經胺甲醯基取代之C1-6烷氧基，其中，該胺甲醯基可經1至2個C1-6烷基取代；可經羥基取代之C3-8環烷基； 及C1-6烷基磺醯基，或，前述可經取代之C3-8環烷基之同一碳上的2個取代基於末端互相鍵結，形成可經獨立選自C1-6烷基、及側氧基所構成之群組中之1至3個基取代之C1-6伸烷基，其中，該C1-6伸烷基亦可在C1-6伸烷基鏈中具有獨立選自氮原子、氧原子或硫原子中之1至2個雜原子，其中，該脂肪族雜環為吡咯啶基、哌啶基、哌
    Figure 104113015-A0305-02-0234-13
    基、嗎啉基、或硫嗎啉基，又，前述可經取代之C3-8環烷基的環烷基部分為環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛基、或金剛烷基。
  10. 一種化合物或其藥理學上可容許之鹽，該化合物係選自以下所構成之群組：3-[4-[(順-3-羥基四氫呋喃-4-基)胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0234-14
    -1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0234-15
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[反-4-(N-甲基胺甲醯基甲基氧基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0234-16
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0234-17
    ；3-[4-[[(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0234-18
    -1-基]-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0234-19
    ；3-[4-[[(7-外-9-內)-9-羥基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬-7-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0234-20
    -1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0234-21
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-[2-(甲基磺醯基胺基)乙基] 哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-22
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-23
    ；5-(2-氰基-5-吡啶基)-3-[4-[[1-[(1-羥基環丙基)羰基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-24
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-25
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[反-4-(4-羥基-N-哌啶基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-26
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-27
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-((R)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-28
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-29
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[(3S)-1-[(1-羥基環丙基)羰基]吡咯啶-3-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-30
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-31
    ；3-[4-[[順-3-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-32
    -1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-33
    ；3-[4-[[1-[(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-34
    -1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-35
    ；3-[4-[[反-4-(乙醯基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-36
    -1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-37
    ；3-[4-[[1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-38
    -1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-39
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[1-[(1-羥基環丙基)羰基]氮雜環丁-3-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-40
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-41
    ；3-[4-[[反-4-(N-甲基胺甲醯基甲基氧基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-42
    -1-基]-5-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-43
    ；3-[4-[[順-3-(乙醯基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0235-44
    -1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0235-45
    ； 5-(4-氯苯基)-3-[(3S,4S)-4-[(順-3-羥基四氫哌喃-4-基)胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-46
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-47
    ；3-[4-[[1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-48
    -1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-49
    ；5-(4-氯苯基)-3-[4-[[1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-50
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-51
    ；5-(4-氯苯基)-3-[4-[(反-3-羥基四氫哌喃-4-基)胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-52
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-53
    ；3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-54
    -1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-55
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-56
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-57
    ；5-(4-氯苯基)-3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-58
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-59
    ；5-(4-氯苯基)-3-[4-[(3-甲基丁醯基)胺基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-60
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-61
    ；5-(4-氟苯基)-3-[4-[[((2R)-4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-62
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-63
    ；3-[4-[[1-(N-甲基胺甲醯基甲基)哌啶-4-基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-64
    -1-基]-5-(對-甲苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-65
    ；3-[4-[[2-(1,1-二側氧基-N-硫嗎啉基)乙基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-66
    -1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-67
    ；3-[4-[[反-4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0236-68
    -1-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0236-69
    ； 5-(4-氟苯基)-3-[4-[(哌
    Figure 104113015-A0305-02-0237-70
    -1-基)胺甲醯基甲基]哌
    Figure 104113015-A0305-02-0237-71
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0237-72
    ；5-(二氫苯并哌喃-5-基)-3-[4-(異丙基胺甲醯基甲基)哌
    Figure 104113015-A0305-02-0237-73
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0237-74
    ；3-[4-(4-氟苯基)哌
    Figure 104113015-A0305-02-0237-76
    -1-基]-5-(鄰-甲苯基)-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0237-77
    ；及5-(2-氰基-5-吡啶基)-3-[4-(異丙基胺甲醯基甲基)哌
    Figure 104113015-A0305-02-0237-78
    -1-基]-1,2,4-三
    Figure 104113015-A0305-02-0237-79
    。
  11. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽做為有效成分。
  12. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽的用途，其係用於製造用於因醛固酮濃度增加及/或醛固酮產生過剩所引起之各種疾病及/或疾病狀態的治療藥。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中，該疾病及/或疾病狀態為原發性醛固酮症、繼發性醛固酮症、高血壓、心臟衰竭、心肌症、心肥大、心肌梗塞、心肌壞死病變、心肌缺血後障礙、冠狀動脈疾病、心肌或血管之纖維化或重塑、血管再狹窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障礙、慢性腎臟病、腎纖維化、腎症、低鉀血症、代謝症候群組、肥胖、睡眠呼吸中止症候群、網膜症、肝疾病、突發性及/或周期性浮腫、或交感神經亢進。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中，該疾病及/或疾病狀態的治療藥係原發性醛固酮症、繼發性醛固酮症、高血壓、心臟衰竭、動脈硬化、腎症、或網膜症的治療劑。
  15. 如申請專利範圍第13或14項所述之用途，其中，該原發性醛固酮症為單側性或兩側性腎上腺腺瘤、單側性或兩側性腎上腺增殖、醛固酮產生性腎上腺癌、單側腎上腺性多發小結節醛固酮症、糖質皮質激素反應性醛固酮症、家族性醛固酮症、或異位性醛固酮產生性腫瘤。
  16. 如申請專利範圍第13或14項所述之用途，其中，該繼發性醛固酮症為伴隨下列疾病之高醛固酮血症：起因於雌激素製劑之高血壓、腎血管性高血壓、妊娠高血壓、惡性高血壓、嗜鉻細胞瘤、充血性心臟衰竭、假性低醛固酮症、伴隨有腹水之慢性肝疾病、瀉藥及利尿藥等藥劑之不適當使用、或者腎病症候群、巴特氏症候群或吉特曼氏症候群。
  17. 如申請專利範圍第13或14項所述之用途，其中，該心臟衰竭為充血性心臟衰竭、左心室衰竭、右心室衰竭、收縮功能衰竭或擴張功能衰竭。
  18. 如申請專利範圍第13或14項所述之用途，其中，該腎症為糖尿病性腎症。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之用途，其中，該伴隨有腹水之慢性肝疾病為肝硬化。
  20. 如申請專利範圍第13或14項所述之用途，其中，該網膜症為糖尿病性網膜症。
  21. 如申請專利範圍第13或14項所述之用途，其中，該高血壓為本態性高血壓、繼發性高血壓、治療抵抗性高血壓或礦物皮質激素關連高血壓。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中，該繼發性高血壓為腎血管性高血壓、腎實質性高血壓、原發性醛固酮症、嗜鉻細胞瘤、睡眠呼吸中止症候群、庫欣氏症候群組、藥劑誘發性高血壓、大動脈狹窄症或副甲狀腺功能亢進症。
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