CN106668023A

CN106668023A - 一种治疗妊娠期高血压的药物组合物

Info

Publication number: CN106668023A
Application number: CN201710084523.2A
Authority: CN
Inventors: 蒋晓云
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-02-16
Filing date: 2017-02-16
Publication date: 2017-05-17

Abstract

本发明涉及一种治疗妊娠期高血压的药物组合物，所述药物组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：本发明药物能降低妊娠期高血压大鼠血压下降，24h蛋白尿减少，同时胎盘组织中HO活性明显升高，COHb生成增加，从而对妊娠期高血压有一定的治疗作用，有望临床上进一步开发成新药。

Description

一种治疗妊娠期高血压的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗妊娠期高血压的药物组合物。

背景技术

妊娠期高血压病(HDCP)是指妊娠期妇女所特有而又常见的疾病，包括孕前高血压和妊娠期出现的高血压，可分为慢性高血压、妊娠期高血压、子痫前期、子痫等，其病因包括细胞毒性因子、免疫因素和遗传因素等，以高血压、蛋白尿、水肿、严重者抽搐、心肾功能衰竭，甚至发生母子死亡为临床特点。据统计，妊娠期高血压病在我国孕妇中发病率为5.6％～9.4％，造成的孕产妇死亡率为4.2/10万，占死亡总数的9.3％。迄今为止，妊娠期高血压仍为孕产妇及围生儿死亡的重要原因。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗妊娠期高血压的药物组合物。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗妊娠期高血压的药物组合物，所述药物组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：

优选地，所述药物组合物包含填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂。

更优选地，所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、以及它们的混合物。

更优选地，所述的崩解剂选自微晶纤维素、低取代-羟丙基纤维素、交链羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠、以及它们的混合物。

更优选地，所述的矫味剂选自甜菊素、阿斯巴坦、甘草甜素、糖精钠、以及它们的混合物。

更优选地，所述的润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、以及它们的混合物。

本发明还提供化合物在制备治疗妊娠期高血压的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：

本发明药物能降低妊娠期高血压大鼠血压下降，24h蛋白尿减少，同时胎盘组织中HO活性明显升高，COHb生成增加，从而对妊娠期高血压有一定的治疗作用，有望临床上进一步开发成新药。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例本发明药物对于妊娠期高血压的治疗效果

本发明药物具有下列结构：

取正常成年SD雌性大鼠24只，按雌雄2:1合笼，每日清晨取雌鼠阴道分泌物进行涂片，显微镜下观察发现精子计为妊娠第0天，获得受孕大鼠18只。妊娠第12天将18只孕鼠随机分为3组(6只/组)：HDCP模型组、本发明药物组、正常妊娠组(作为对照)。HDCP模型组、本发明药物组于妊娠第14天起连续7d予亚硝基左旋精氨酸甲酯(L.NAME，80mg/kg)灌胃建立HDCP模型，正常妊娠组予等量生理盐水灌胃。其中本发明药物组于妊娠第16天起每日下午予本发明药物(5mg/kg)腹腔注射。3组孕鼠于妊娠第12、16、20天用大鼠无创尾动脉血压监测仪测尾动脉血压(即尾容积法测量大鼠血压：测量过程在避光环境中进行，将孕鼠置于预热的固定器内，连接好测量仪器，待其安静且血压测量仪上出现稳定的脉搏波形时开始测量，每测量一次后待脉搏波形恢复平稳后行下一次测量，每只大鼠测量5次，取平均值)、标准代谢笼收集24h尿蛋白。妊娠第20天利多卡因麻醉下处死孕鼠，取两子宫角处典型胎盘，生理盐水漂洗后，投入-80℃冰箱保存备用。

采用SPSS17.0软件进行统计学分析，所有数据以均数±标准差表示，各组间均数的比较采用单因素方差分析及SNK-q检验，Pearson相关分析指标间的相关性，相关系数用r表示。检验水准设为α＝0.05。

各组孕鼠血压(mmHg)比较

L.NAME给药前各组孕鼠血压相比无显著差异，给药后第2天HDCP模型组、本发明药物组的孕鼠血压明显上升。本发明药物组使用本发明药物后血压下降，妊娠第20天，HDCP模型组血压明显高于正常妊娠组，差异具有统计学意义(P<0.05)。本发明药物组血压为明显低于HDCP组，但仍高于正常妊娠组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

^a P<0.05vs正常妊娠组；^bP<0.05vs HDCP模型组

各组孕鼠24h尿蛋白(mg)比较结果见下表。

^a P<0.05vs正常妊娠组；^bP<0.05vs HDCP模型组

L.NAME给药前各组孕鼠24h尿蛋白相比无明显差异，给药后第2天HDCP模型组、本发明药物组的孕鼠尿蛋白开始增加，本发明药物组的孕鼠在使用本发明药物后尿蛋白减少，妊娠第20天HDCP模型组24h尿蛋白较正常妊娠组明显增加，两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。本发明药物组24h尿蛋白较HDCP组减少，但仍高于正常妊娠组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

胎盘组织中HO活性的测定

根据HO降解血红素生成胆红素和CO的原理，以样品反应物中胆红素的生成量代表HO的活性。胎盘组织以冷的0.1mol/L的磷酸钾缓冲液(KH₂PO₄，pH7.4)漂洗后，加4倍体积同种缓冲液。用匀浆器在冰浴上匀浆，4℃以15000r/min离心15min，取上清液，分成两份，一份用于蛋白测定，一份用于测定HO活性。反应体系为胎盘组织匀浆上清液20μL，2mmol/L正铁血红素40μL，还原型辅酶II(NADPH)40μL，健康SD大鼠肝组织匀浆上清液(作为胆绿素还原酶的来源)20μL，0.1mol/LKH₂PO₄缓冲液1.8ml，避光置37℃、10min，于冰上终止反应。不含NADPH的样品作为空自对照，在紫外分光光度计上用464nm和530nm双波长测定胆红素生成量。HO活性单位用每min每mg蛋白胆红素的生成量表示(nmol·mg^-1·min^-1)，匀浆上清液蛋白测定，用BCA蛋白定量试剂盒测定。

胎盘组织中COHb的含量的测定

采用血红蛋白结合及连二亚硫酸盐还原法检测组织内源性COHb的含量。取冰冻胎盘组织100mg加人10％预冷的0.1mol/LKH₂PO₄缓冲液制成匀浆，4℃条件下3000r/min离心15min，去除脂层取上清液分装待检。参照文献(乐宏元,宋小兴,刘和平.一氧化碳血红蛋白双波长定量测量[J].临床检验杂志,1996,14(2):87-8.)的双波长定量测定法，在723型分光光度计上用420nm和432nm两个波长测定吸光度，依比尔定律建立综合方程，求出组织匀浆中COHb的含量，间接反应胎盘组织内COHb的含量。

各组孕鼠胎盘组织HO活性和COHb的含量比较结果见下表。

^a P<0.05vs正常妊娠组；^bP<0.05vs HDCP模型组

分光光度法测得HDCP模型组HO活性明显低于正常妊娠组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。本发明药物组HO活性较HDCP模型组明显升高，但仍低于正常妊娠组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

双波长法测得HDCP模型组胎盘组织COHb含量明显低于正常妊娠组，两组差异具有统计学意义(P<0.05)。本发明药物组胎盘中COHb含量较HDCP模型组明显增加，但未达正常妊娠组水平，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

从表中还可以得到胎盘组织HO活性和胎盘组织COHb含量的关系：对各组孕鼠胎盘组织HO活性和胎盘组织CO进行相关性分析，显示两者呈显著正相关关系(r＝0.53，P<0.05)。

Claims

1.一种治疗妊娠期高血压的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：

2.根据权利要求1所述的治疗妊娠期高血压的药物组合物，其特征在于，所述药学上可以接受的载体包括填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂。

3.根据权利要求2所述的治疗妊娠期高血压的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、以及它们的混合物。

4.根据权利要求2所述的治疗妊娠期高血压的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自微晶纤维素、低取代-羟丙基纤维素、交链羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠、以及它们的混合物。

5.根据权利要求2所述的治疗妊娠期高血压的药物组合物，其特征在于，所述的矫味剂选自甜菊素、阿斯巴坦、甘草甜素、糖精钠、以及它们的混合物。

6.根据权利要求2所述的治疗妊娠期高血压的药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、以及它们的混合物。

7.化合物在制备治疗妊娠期高血压的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：