BR112016024571B1 - Composto de 1,2,4-triazina dissubstituído e composição farmacêutica compreendendo o referido composto - Google Patents

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Hideki Ushirogochi
Wataru Sasaki
Yuichi ONDA
Ryo SAKAKIBARA
Fumihiko Akahoshi
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Abstract

composto de 1,2,4-triazina dissubstituído. a presente invenção refere-se a um novo composto de 1,2,4-triazina dissubstituído que possui uma atividade inibitória de sintetase de aldosterona e é útil na prevenção e/ou tratamento de várias doenças ou sintomas envolvendo aldosterona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; um método para produzir o mesmo; um emprego para o mesmo; e uma composição farmacêutica, etc. formada empregando-se o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo. é fornecido um composto representado pela fórmula geral [i]: [na fórmula, ra é um grupo, etc. representado pela fórmula (a-1) (na fórmula, o anel a1 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, etc.), e rb é um grupo cicloalquila monocíclico, etc.], ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] Esta invenção refere-se a um novo composto de 1,2,4- triazina dissubstituído o qual possui um efeito inibitório de aldosterona sintetase (posteriormente também referido como Cyp11B2) e é útil para prevenir e/ou tratar várias doenças ou condições associadas com aldosterona.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[002] Aldosterona é um ligante específico para um receptor de corticoide mineral (posteriormente também referido como MR) e um dos mediadores para o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). A Aldosterona é principalmente produzida em uma glândula adrenal e foi considerada como um hormônio de corticoide mineral o qual regula o metabolismo de sódio e água afetando um túbulo distal de um rim. Em um estudo recente, foi mostrado que a aldosterona é produzida em vários tecidos tais como coração, vasos sanguíneos e cérebro, e que o MR é amplamente distribuído aos tecidos tais como tecidos cardiovasculares. Portanto, a aldosterona é reconhecida como um hormônio de risco que exerce vários efeitos danosos nos tecidos cardiovasculares (por exemplo, necrose e fibrose cardíaca; efeito realçado de catecolamina, e diminuído de uma reação barorreceptora), além disso, como um fator de exacerbação para hipertensão.
[003] [003] Um método para bloquear um efeito da aldosterona é um método efetivo para tratar, por exemplo, doenças cardiovasculares associadas com a referida aldosterona e um receptor deste. Um antagonista de MR (por exemplo, eplerenona ou espironolactona), o qual possui uma afinidade para MR e bloqueia sua função receptora, já foi empregado para tratar hipertensão. Em grandes testes clínicos (RALES e EPHESUS), foi confirmado que, combinando-se a administração do antagonista de MR e um agente terapêutico convencional tal como um inibidor de ACE, uma taxa de hospitalização, e um taxa de mortalidade causada por doenças cardíacas em pacientes com insuficiência cardíaca severa foram significantemente diminuídas, e que a prognóstico de pacientes com infarto do miocárdio agudo foi significantemente melhorada (documentos de não patente 1 e 2). Por outro lado, o antagonista de MR (por exemplo, espironolactona ou eplerenona) possui sérios efeitos adversos específicos (por exemplo, hipercalemia). Além disso, o uso de espironolactona é frequentemente associado com ginecomastia, distúrbios menstruais, disfunção erétil, e similar(es). Consequentemente, é desejado desenvolver um composto para tratar uma doença associada com a aldosterona que não possui tal efeito adverso e possui maior segurança. Um inibidor de aldosterona sintetase (Cyp11B2) foi proposto como um método alternativo do ponto de vista acima (isto é, outro método para bloquear ou reduzir um efeito da aldosterona).
[004] Cyp11B2 é uma enzima citocromo P450 e é conhecida como uma enzima que catalisa uma série de reações levando de 11-deoxicor- ticosterona (isto é, um precursor de aldosterona) a aldosterona. Cyp11B2 é principalmente expresso em uma camada esférica do cortex adrenal e um nível de aldosterona de plasma é regulado pela atividade enzimática de Cyp11B2 presente em uma glândula adrenal. Além disso, foi confirmado que a aldosterona foi expressa em alguns tecidos diferentes das glândulas adrenais tais como sistema cardiovascular, rim, tecidos adiposos e cérebro, bem como tem atraído atenção que os distúrbios de órgão foram associados com a aldosterona, que foi localmente produzida em cada órgão. Foi reportado que um inibidor de Cyp11B2 inibiu a produção de aldosterona através de estudos empregando-se a enzima e células em cultura, e que o inibidor teve um efeito supressivo contra a produção da aldosterona e qualquer efeito terapêutico através de estudos empregando-se vários modelos de animais experimentais. Também, foi confirmado que um inibidor de Cyp11B2 mostrou um efeito de diminuição do nível de aldosterona no plasma e um efeito de diminuição do nível de aldosterona na urina, bem como um efeito anti-hipertensivo em pacientes hipertensivos e pacientes primários de aldosteronismo (documentos de não patente 3 e 4). Uma pesquisa altamente factível para estabelecer uma terapia efetiva para várias doenças associadas com a aldosterona é descobrir um método para inibir uma rotina de biossíntese da aldosterona.
[005] Anteriormente, embora os compostos de aril piridina (documento de patente 1), compostos de piridina substituída por benzimidazol (documento de patente 2), e similar(es) sejam conhecidos como um composto tendo uma atividade inibitória de aldosterona sintetase (Cyp11B2), não foi reportado que um composto de 1,2,4-triazina tal como um composto da presente invenção possui uma atividade inibitória de aldosterona sintetase. Além disso, os compostos de 1,2,4- triazina das seguintes fórmulas (a), (b) e (c): Fórmula química 1 são listados em um banco de dados de compostos comerciais (Registry) como Números de acesso: 1070398-58-1, 1069628-74-5, 1060824-772. Entretanto, não é clarificado que tipo de atividade fisiológica estes compostos possuem. DOCUMENTO (S) DA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTO(S) DE PATENTE Documento de Patente 1 WO2010/130796 Documento de Patente 2 WO2012/012478 DOCUMENTO (S) DE NÃO PATENTE Documento de não patente 1 New England Journal of Medicine, 1999; 341: p.709-717 Documento de não patente 2 New England Journal of Medicine, 2003; 348: p.1309-1321 Documento de não patente 3 Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013; 313: p.1385-1401 Documento de não patente 4 Current Hypertension Reports, 2013; 15: p. 484-488.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO
[006] A presente invenção refere-se a um novo composto de 1,2,4- triazina dissubstituído ou um sal farmaceuticamente aceitável deste o qual possui um efeito inibitório de aldosterona sintetase (Cyp11B2). O composto da presente invenção é útil para prevenir e/ou tratar várias doenças ou condições associadas com aldosterona.
MÉTODOS PARA RESOLUÇÃO DE PROBLEMA
[007] Particularmente, a presente invenção é como segue:
[008] A presente invenção refere-se a um composto da seguinte fórmula [I]: Fórmula química 2 em que RA é (a) um grupo da seguinte fórmula (A-1): Fórmula química 3 em que o anel A1 representa (1) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (2) um grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (3) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (b) um grupo da seguinte fórmula (A-2): Fórmula química 4 em que o anel A2 representa um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído ou um grupo arila o qual pode ser substituído, AlkA1 representa um grupo alquileno de cadeia reta ou ramificada, ou um grupo alquenileno de cadeia reta ou ramificada, e Q1 representa uma ligação única, um átomo de oxigênio ou -N(Ra1)-, em que Ra1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; RB é (a) um grupo cicloalquila monocíclico, (b) um grupo isoindolinila, (c) um grupo da seguinte fórmula (B-1): Fórmula química 5 em que o anel Ar1 representa um grupo arila o qual pode ser substituído, (d) um grupo da seguinte fórmula (B-2): Fórmula química 6 em que RB1 representa um grupo alcoxicarbonila ou um grupo heteroarila, k representa um número inteiro de 1-2, (e) um grupo da fórmula: -N(RB2)(RB3) em que RB2 representa um grupo alquilsulfonila o qual pode ser substituído e RB3 representa um grupo alquila o qual pode ser substituído; ou RB2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, e RB3 representa um grupo alquila substituído com um grupo alquilsulfonila, (f) um grupo heterocíclico alifático da seguinte fórmula (B-3): Fórmula química 7 em que o anel B representa um grupo heterocíclico alifático o qual pode também conter um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, além do átomo de nitrogênio mostrado na fórmula (B-3); RB4 representa um grupo ciano, um grupo alquila substituído com um grupo alquilsulfonila, um grupo alquila substituído com um grupo alcanoilamino, um grupo heteroaril-O-, ou um grupo alcóxi substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e RB5 representa um átomo de hidrogênio, (g) um grupo da seguinte fórmula (B-4): Fórmula química 8 em que Xa representa CR3a ou N, (i) quando Xa representa CR3a, Xb representa CHR3b, Xc representa O ou NR4c, Xb representa O, Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, Xc representa O, NR4c, ou CHR3c, (ii) quando Xa representa N, Xb representa CHR3b ou C(=O), Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, Xc representa CHR3c; R3a representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou um grupo amino, cada um de R3b e R3c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, e um grupo alquila, cada um de R4b e R4c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, e um grupo cicloalquila; RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; RB7 representa (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (v) um átomo de hidrogênio, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, (h) um grupo espirocíclico da seguinte fórmula (B-5): Fórmula química 9 em que RB8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ou (1) um grupo da seguinte fórmula (B-6): Fórmula química 10 em que m representa 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes contanto que as seguintes fórmulas (a), (b) e (c): Fórmula química 11 são excluídas.
[009] Além disso, a presente invenção refere-se a um método para prevenir ou tratar várias doenças ou condições associadas com aldosterona, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula [I] acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Adicionalmente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto [I] acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo bem como empregar o composto [I] para fabricar a composição. Além disso, a presente invenção refere-se ao composto [I] acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto ou um sal deste como um ingrediente ativo, para o uso na prevenção ou tratamento de várias doenças ou condições associadas com aldosterona. Além disso, a presente invenção refere-se a um método para preparar o composto [I] acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
EFEITO DA INVENÇÃO
[0010] Um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste possui excelente atividade inibitória contra aldosterona sintetase (Cyp11B2), e, portanto, é útil para prevenir ou tratar várias doenças e/ou estados de doença evocados por um nível aumentado de aldosterona e/ou superprodução de aldosterona, tal como hipertensão, aldosteronismo primário, ou para melhorar a prognóstico destas doenças.
MELHOR MÉTODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO0
[0011] As definições de cada grupo podem ser livremente combinadas a não ser que de outra forma estabelecido.
[0012] Na presente invenção, alquila refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 carbonos (C1-6). Particularmente, um grupo alquila contendo 1-4 carbonos (C1-4) é preferível. Em particular, alquila inclui metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, t-butila, i-amila, n-pentila, e n-hexila. Particularmente, metila, etila, i-propila, ou t-butila é preferível.
[0013] Cicloalquila refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado monocíclico contendo 3-8 carbonos (C3-8) e adamantila. Além disso, cicloalquila também inclui um grupo em que dois átomos de carbono de constituição de anel são reticulados por um grupo alquileno para formar um anel biciclo. Particularmente, a cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2.2.2]octila, adamantila, e similar(es).
[0014] A cicloalquenila refere-se a um grupo cíclico contendo 3-7 carbonos (C3-7) tendo pelo menos uma ligação dupla. Particularmente, cicloalquenila inclui ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, e ciclo- hexenila.
[0015] Alcóxi refere-se a um grupo monovalente em que a alquila acima é ligada ao oxigênio. Alcóxi inclui um alquil-O- de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 carbonos (C1-6). Alquil-O- contendo 1-4 carbonos (C1-4) é preferível. Particularmente, alcóxi inclui metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, t-butóxi, e similar(es).
[0016] Alquileno refere-se a um grupo divalente de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 carbonos (C1-6). Alquileno contendo 1-4 carbonos (C1-4) é preferível. Particularmente, alquileno inclui metileno, etileno, trimetileno, e tetrametileno.
[0017] Alquenileno refere-se a um grupo divalente de cadeia reta ou ramificada contendo 2 a 6 carbonos (C2-6) tendo pelo menos uma ligação dupla. Alquenileno contendo 2 a 4 carbonos (C2-4) é preferível. Particularmente, o alquenileno inclui vinileno, e propenileno.
[0018] Alquilenodióxi refere-se a um grupo divalente em que ambos terminais de alquileno são ligados ao oxigênio. Particularmente, alquilenodióxi inclui -O-alquileno-O- contendo 1 a 6 carbonos (C1-6). "- O-Alquileno-O-" contendo 1-4 carbonos (C1-4) é preferível. Por exemplo, um grupo em que um grupo fenila é substituído com alquilenodióxi inclui as seguintes estruturas. Fórmula química 12
[0019] Além disso, uma estrutura em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono em um grupo cicloalquila são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno (em que o grupo alquileno pode conter 1 a 2 heteroátomos na cadeia de alquileno, os quais são independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre) refere-se a, por exemplo, as seguintes estruturas. Fórmula química 13
[0020] Além disso, uma estrutura em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono em um grupo cicloalquila são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila, e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter 1-3 heteroátomos na cadeia de alquileno, os quais são independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre) refere-se a, por exemplo, as seguintes estruturas. Fórmula química 14
[0021] Halogênio ou halo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. Flúor e cloro são preferíveis.
[0022] Haloalquila significa a alquila acima substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, e é preferivelmente trifluorometila.
[0023] Alcoxialquila significa a alquila acima substituída com 1 a 2 grupos alcóxi, e é preferivelmente metoximetila, metoxietila, metoxipropila, e similar(es).
[0024] Alcanoíla refere-se a um grupo monovalente em que um grupo carbonila é ligado à alquila acima. Alcanoíla inclui alquil-CO- de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 carbonos (C1-6). Alquil-CO- contendo 1-4 carbonos (C1-4) é preferível. Particularmente, alcanoíla inclui acetila, propionila, pivaloíla, butanoíla, pentanoíla, hexanoíla, e heptanoíla.
[0025] Arila refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático de 6 a 10 membros, e uma arila monocíclica ou bicíclica é preferível. Particularmente, arila inclui fenila, e naftila, e especialmente, fenila é preferível.
[0026] A arila parcialmente hidrogenada refere-se à arila acima a qual é parcialmente hidrogenada e inclui, por exemplo, um grupo cíclico formado pela condensação entre um grupo fenila e um grupo cicloalquila bem como um grupo cíclico formado pela condensação entre um grupo fenila e um grupo cicloalquenila. Particularmente, inclui di-hidrofenila, ciclo-hexenila, indanila, tetra-hidronaftila, e similar(es).
[0027] Preferivelmente, arila a qual pode ser parcialmente hidrogenada é fenila, naftila, tetra-hidronaftila, e ciclo-hexenila.
[0028] Heteroarila refere-se a um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, e uma heteroarila monocíclica ou bicíclica é preferível. Mais preferivelmente, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio. Além disso, outra heteroarila preferível é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que contém pelo menos 1 átomo de nitrogênio, e adicionalmente pode conter 1 heteroátomo selecionado do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio. Particularmente, heteroarila inclui pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazinila, triazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, imidazopiridila, benzopiranila, e similar(es).
[0029] A heteroarila parcialmente hidrogenada refere-se à heteroarila acima a qual é parcialmente hidrogenada, e inclui, por exemplo, um grupo cíclico formado pela condensação entre um grupo fenila e um grupo heterocíclico alifático. Particularmente, a heteroarila parcialmente hidrogenada inclui imidazolinila, di-hidrobenzofuranila, di- hidrobenzopiranila, tetra-hidroimidazopiridila, isoindolinila, e similar(es).
[0030] A Heteroarila a qual pode ser parcialmente hidrogenada inclui pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazinila, triazinila, indolila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila, di- hidrobenzofuranila, quinolila, isoquinolila, imidazopiridila, tetra- hidroimidazopiridila, benzopiranila, di-hidrobenzopiranila, e similar(es). Tienila, piridila, indolila, indazolila, isoquinolila, di-hidrobenzofuranila, di- hidrobenzopiranila, e benzotiazolila são preferíveis. Por exemplo, a heteroarila a qual pode ser parcialmente hidrogenada representada por RA na fórmula geral [I] acima inclui pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazinila, triazinila, indolila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, quinolila, isoquinolila, benzopiranila, di- hidrobenzopiranila, e similar(es). Tienila, piridila, indolila, indazolila, isoquinolila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzopiranila, e benzotiazolila são preferíveis.
[0031] Também, em outro exemplo preferível, a heteroarila a qual pode ser parcialmente hidrogenada inclui isoindolinila. Por exemplo, a heteroarila a qual pode ser parcialmente hidrogenada representada por RB na fórmula geral [I] acima inclui isoindolinila.
[0032] Um anel heterocíclico alifático refere-se a um grupo cíclico de 4 a 9 membros tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio. Além disso, um anel alifático heterocíclico também inclui um grupo em que os dois átomos de carbono de constituição de anel são reticulados por um grupo alquileno para formar um anel biciclo. Particularmente, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, tetra- hidrotiopiranila, tetra-hidropiranila, azabiciclo[2.2.2]octil(quinuclidinila), azabiciclo [3.2.1]octila, oxabiciclo[3.3.1]nonila, diazabiciclo[2.2.1] heptila, oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, e similar(es), são preferíveis.
[0033] Além disso, outro exemplo preferível do anel alifático heterocíclico é um anel alifático heterocíclico de 4 a 9 membros que contém pelo menos 1 átomo de nitrogênio, e adicionalmente pode conter 1 heteroátomo selecionado do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio. Particularmente, o anel alifático heterocíclico inclui azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, azabiciclo[2.2.2]octil(quinuclidinila), azabiciclo[3.2.1]octila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, e similar(es).
[0034] Em ainda outro exemplo preferível, o anel alifático heterocíclico é um anel alifático heterocíclico de 4 a 9 membros que contém 1 a 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio. Particularmente, o anel alifático heterocíclico inclui oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, e homopiperidinila.
[0035] A carbonila heterocíclica alifática refere-se a um grupo em que um grupo carbonila é ligado ao anel heterocíclico alifático acima, e um anel-(CO)- heterocíclico alifático de 4 a 9 membros que contém 1-3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio. Especialmente, um anel-(CO)-heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0036] Como uma modalidade, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral [I] acima: em que (A) em RA, um substituinte de (1) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (2) um grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, e (3) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, representado pelo anel A1 na fórmula acima (A-1) é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, uma porção arila no grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, uma porção heteroarila no grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que contém 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio; o anel A2 na fórmula acima (A-2) é um grupo monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros o qual pode ser substituído com (a) um grupo cicloalquila, ou (b) um átomo de halogênio, Q1 é uma ligação única, um átomo de oxigênio, ou -NH-; (B) RB é (a) um grupo cicloalquila monocíclico, (b) um grupo isoindolinila, (c) um grupo representado pela fórmula acima (B-1): em que o anel Ar1 é um grupo arila monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros, (d) um grupo representado pela fórmula acima (B-2): em que um grupo heteroarila representado por RB1 é um grupo heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que contém 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, (e) um grupo representado pela fórmula acima: -N(RB2)(RB3) em que RB2 representa um grupo alquilsulfonila o qual pode ser substituído com um grupo arila monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros, e RB3 representa um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros ou grupo heteroarila (em que heteroarila é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que contém 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio), ou RB2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, e RB3 representa um grupo alquila substituído com um grupo alquilsulfonila, (f) um grupo representado pela fórmula acima (B-3): em que o anel B é um grupo heterocíclico alifático de 4 a 9 membros o qual pode também conter um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio além do átomo de nitrogênio mostrado na fórmula acima (B-3); uma porção heteroarila do grupo heteroaril-O- representado por RB4 é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, e pode também conter 1 heteroátomo selecionado do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, (g) um grupo da fórmula acima (B-4): em que um substituinte de (i) o grupo alquila o qual pode ser substituído, representado por RB7, é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila; um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo arila; um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbonila alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, um substituinte (ii) do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, e (iv) o grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído representado por RB7é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo carbonila alifático heterocíclico, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo arila; um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbonila alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, ou quando RB7 for (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, ou (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, two substituintes no mesmo átomo de carbono constituindo o anel podem ser ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído (em que um substituinte do grupo alquileno é um grupo oxo ou um grupo alquila, e o grupo alquileno pode conter 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio), em RB7, arila é arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, heteroarila é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, um anel alifático heterocíclico é um anel alifático heterocíclico de 4 a 9 membros que contém 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio, ou quando XC for NR4C, e RB7e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é um grupo hidroxila, e o grupo alifático heterocíclico é um anel alifático heterocíclico de 4 a 9 membros o qual pode também conter um heteroátomo independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio diferente do átomo de nitrogênio ao qual RB7 e R4c são ligados, (h) um grupo representado pela fórmula acima (B-5): em que RB8 é um átomo de hidrogênio, ou (i) um grupo representado pela fórmula acima (B-6): em que m é 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes contanto que as seguintes fórmulas (a), (b) e (c): Fórmula química 15 sejam excluídas.
[0037] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral [I] acima: em que em um grupo representado pela fórmula acima [A-1], o anel A1 é (l) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (m) um grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (n) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, em que um substituinte do grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, um substituinte do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo ciano, e um grupo alquila, uma porção arila do grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é fenila ou naftila, uma porção heteroarila do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é tienila, piridila, indazolila, benzofuranila, indolila, benzotiazolila, isoquinolinila, ou benzopiranila; na fórmula acima [A-2], o anel A2 é (a) um grupo cicloalquila, ou (b) um grupo fenila o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio, AlkA1 é um grupo alquileno de cadeia reta ou ramificada, ou um grupo alquenileno de cadeia reta ou ramificada, Q1 é uma ligação única, um átomo de oxigênio, ou -NH-; em um grupo representado pela fórmula acima [B-1], Ar1 representa um grupo fenila; em um grupo representado pela fórmula acima [B-2], uma porção heteroarila in the grupo heteroarila representado por RB1 é pirazinila; em um grupo representado pela fórmula acima: -N(RB2)(RB3), RB2 representa um grupo alquilsulfonila o qual pode ser substituído com um grupo fenila, e RB3 representa um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo fenila ou um grupo piridila; em um grupo da fórmula acima [B-3], o anel B é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, RB4 é um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo ciano; um grupo alquila substituído com um grupo alquilsulfonila; um grupo alquila substituído com um grupo alcanoilamino; um grupo heteroaril-O- (em que heteroarila é piridila); e um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; em um grupo representado pela fórmula acima [B-4], RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (v) um átomo de hidrogênio, ou quando Xc for NR4c, RB7e R4c podem ser ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo heteroarila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila e grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), (iii) um substituinte de o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo carbonila alifático heterocíclico, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbonila alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo oxo; e um grupo heteroarila, (iv) um substituinte do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo heterocíclico alifático; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, grupo alquilsulfonila, e um grupo heteroarila), nos itens (i)-(iv) acima, o anel alifático heterocíclico é selecionado de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidropiranila, 1- azabiciclo[2.2.2]octil (quinuclidinila), 8-azabiciclo[3.2.1]octila, 3- oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3-oxo-9-azabiciclo [3.3.1]nonila, o anel heterocíclico alifático na carbonila alifática heterocíclica é selecionado de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra- hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octil (quinuclidinila), 8-azabiciclo[3.2.1]octila, 3- oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, a heteroarila é selecionada de pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazinila, triazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, imidazopiridila, ou benzopiranila, o grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado é selecionado de um grupo pirrolila, um grupo furanila, um grupo tienila, um grupo imidazolila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo tiazinila, um grupo triazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo isoindolinila, um grupo indazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzofuranila, um grupo di-hidrobenzofuranila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo imidazopiridila, um grupo tetra- hidroimidazopiridila, um grupo benzopiranila, ou um grupo di- hidrobenzopiranila, ou quando Xc for NR4c, e RB7e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico alifático é um grupo selecionado de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou homomorfolinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0038] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral [I] acima: [em que (A) em RA, em um grupo representado pela fórmula acima [A-1], o anel A1 é (1) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (2) um grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (3) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, em que um substituinte do grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, um substituinte do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo ciano, e um grupo alquila, uma porção arila do grupo arila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é fenila ou naftila, uma porção heteroarila do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é tienila, piridila, indazolila, benzofuranila, indolila, benzotiazolila, isoquinolinila, ou benzopiranila; na fórmula acima [A-2], o anel A2 é (a) um grupo cicloalquila, ou (b) um grupo fenila o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio, AlkA1 é um grupo alquileno de cadeia reta ou ramificada, ou um grupo alquenileno de cadeia reta ou ramificada, Q1 é uma ligação única, um átomo de oxigênio, ou -NH-; (B) um grupo representado por RB é (b) um grupo isoindolinila; (c) um grupo representado pela fórmula acima (B-1) em que o anel Ar1 é um grupo fenila; (d) um grupo representado pela fórmula acima (B-2) em que uma porção heteroarila do grupo heteroarila representado por RB1 é pirazinila; (e) um grupo representado pela fórmula: -N(RB2)(RB3) em que RB2 representa um grupo alquilsulfonila o qual pode ser substituído com um grupo fenila, e RB3 representa um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo fenila ou um grupo piridila, ou RB2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, e RB3 representa um grupo alquila substituído com um grupo alquilsulfonila; (f) um grupo heterocíclico alifático representado pela fórmula acima (B-3): em que o anel B é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, RB4 é um grupo selecionado do grupo consistindo em um grupo alcanoilamino ou um grupo alquila substituído com um grupo alquilsulfonila; um grupo ciano; um grupo alcóxi substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e um grupo piridil-O-, RB5 é um átomo de hidrogênio; (g) um grupo representado pela fórmula acima (B-4): (em que (i) quando Xa representa CR3a, Xb representa CHR3b, Xc representa O ou NR4c, Xb representa O, Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, Xc representa O, NR4c, ou CHR3c, (ii) quando Xa representa N, Xb representa CHR3b ou C(=O), Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, Xc representa CHR3c, em que R3a representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou um grupo amino, cada um de R3b e R3c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, e um grupo alquila, cada um R4b e R4c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, e um grupo cicloalquila; RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (v) um átomo de hidrogênio, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c podem ser ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (1) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo fenila; um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, um grupo alcoxicarbonila, e um grupo alquilsulfonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), (iii) um substituinte do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo carbonila alifático heterocíclico, um grupo arila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, e um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo oxo; um grupo alquilsulfonila; um grupo heteroarila; e um grupo fenila, (iv) um substituinte do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo heterocíclico alifático; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo amino, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, e um grupo alquilsulfonila, nos itens (i)-(iv) acima, um anel alifático heterocíclico é selecionado de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tioranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, 1- azabiciclo[2.2.2]octil (quinuclidinila), 8-azabiciclo[3.2.1]octila, 3- oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, o anel heterocíclico alifático na carbonila alifática heterocíclica é selecionado de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tioranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, 1-azabiciclo[2.2.2]octil (quinuclidinila), 8- azabiciclo[3.2.1]octila, 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3-oxo-9- azabiciclo[3.3.1]nonila, a heteroarila é selecionada de pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazinila, triazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, imidazopiridila, ou benzopiranila, o grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado é selecionado de um grupo pirrolila, um grupo furanila, um grupo tienila, um grupo imidazolila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo tiazinila, um grupo triazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo isoindolinila, um grupo indazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzofuranila, um grupo di-hidrobenzofuranila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo imidazopiridila, um grupo tetra- hidroimidazopiridila, um grupo benzopiranila, ou um grupo di- hidrobenzopiranila, ou quando Xc for NR4c, e RB7e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico alifático é um grupo selecionado de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou homomorfolinila; (h) um grupo heterocíclico espiro contendo nitrogênio representado pela fórmula (B-5) acima: em que RB8 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; ou (i) um grupo heterocíclico alifático representado pela fórmula (B-6) acima: em que m é 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0039] O composto preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que RA é fenila o qual pode ser substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0040] Também, o composto preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que RB é um grupo representado pela fórmula acima (B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0041] O composto mais preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que Xa na fórmula acima (B-4) é N, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0042] O composto mais preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que na fórmula acima (B-4), Xa é N, Xb é CH2 e Xc é NH; ou Xb é NH e Xc é CH2; e RB6 é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0043] Outro composto mais preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que na fórmula acima (B-4), Xa é N, Xb é CHR3b ou C( = O), e Xc é NR4c, R3b é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, R4c é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo cicloalquila, e RB6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0044] O outro composto mais preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que, na fórmula acima (B-4), Xa é N, Xb é CHR3b ou C( = O), e Xc é NR4c, R3b é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, R4c é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo cicloalquila, e RB6 é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0045] Além disso, o composto preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que RA é um grupo representado pela fórmula acima (A-1), e RB é um grupo representado pela fórmula acima (B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0046] Também, o composto preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído, e RB é um grupo representado pela fórmula acima (B-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0047] O composto particularmente preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído, RB é um grupo representado pela fórmula acima (B-4) (em que Xa é N, Xb é CHR3b, Xc é NR4c, R3b é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, e R4c é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo cicloalquila), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0048] O composto mais preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que, na fórmula acima (B-4), Xa é N, Xb é CH2, Xc é NH, e RB6 é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0049] Outro composto mais preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, e RB é um grupo representado pela fórmula acima (B-4) (em que Xa é N, Xb é CH2, Xc é NH, e RB6 é um átomo de hidrogênio), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0050] Outro composto mais preferível da presente invenção é um composto da fórmula geral [I] acima em que RB7 é um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila do grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0051] Outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é (1) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (2) um grupo cicloalquenila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (3) um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (4) um grupo naftila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído com um grupo alquila, (5) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo ciano, e um grupo alquila, a porção heteroarila é piridila, indazolila, tienila, isoquinolila, benzopiranila, benzofuranila, indolila, ou benzotiazolila, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que (i) quando Xa representa CR3a, Xb representa CHR3b, e Xc representa O ou NR4c, Xb representa O, e Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, e Xc representa O, NR4c, ou CHR3c, (ii) quando Xa representa N, Xb representa CHR3b ou C(=O), e Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, e Xc representa CHR3c, em que R3a representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou um grupo amino, cada um de R3b e R3c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, e um grupo alquila, cada um de R4b e R4c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, e um grupo cicloalquila; RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, ou (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou, quando Xc for NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo alifático heterocíclico, o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que o grupo alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila), junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo piridila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de tetra- hidrotiofenila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, ou morfolinila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila de (ii) o grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, (iii) um substituinte do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila a qual pode ser parcialmente hidrogenado é imidazolila, imidazolinila, oxazolila, triazolila, ou piridila); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo oxetanilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é piperidinila ou tetra-hidropiranila); e um grupo pirimidinila, em que uma porção alifática heterocíclica de (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, homomorfolinila, 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3- oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (iv) um substituinte de um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo tetra-hidropiranila; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo alquilsulfonila, e grupo piridazinila, em que a heteroarila de (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é pirazolila, piridila, ou imidazopiridinila, uma porção alifática heterocíclica do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila é piperazinila ou pirrolidinila (em que o grupo alifático heterocíclico é formado de RB7 e R4c sendo ligados um ao outro em seus terminais, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, quando Xc for NR4c)], ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0052] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que (i) quando Xa representa CR3a, Xb representa CHR3b, e Xc representa O ou NR4c, Xb representa O, e Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, e Xc representa O, NR4c, ou CHR3c, (ii) quando Xa representa N, Xb representa CHR3b ou C(=O), e Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, e Xc representa CHR3c, em que R3a representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou um grupo amino, cada um de R3b e R3c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, e um grupo alquila, cada um de R4b e R4c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, e um grupo cicloalquila; RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, ou (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que o grupo alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila), junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo piridila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de tetra- hidrotiofenila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, ou morfolinila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila de (ii) o grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, (iii) um substituinte do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila a qual pode ser parcialmente hidrogenado é imidazolila, imidazolinila, oxazolila, triazolila, ou piridil); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em an um átomo de halogênio, e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo oxetanilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é piperidinila ou tetra-hidropiranila); e um grupo pirimidinila, em que uma porção alifática heterocíclica de (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, homomorfolinila, 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3- oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (iv) um substituinte de um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo tetra-hidropiranila; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, grupo alquilsulfonila, e grupo piridazinila, em que um grupo heteroarila de (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é pirazolila, piridila, ou imidazopiridinila, uma porção alifática heterocíclica do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila é piperazinila ou pirrolidinila (em que o grupo alifático heterocíclico é formado de RB7 e R4c sendo ligados um ao outro em seus terminais, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, quando Xc for NR4c), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0053] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa representa N, Xb representa CHR3b ou C( = O), e Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, e Xc representa CHR3c, em que cada um de R3b e R3c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, e um grupo alquila, cada um de R4b e R4c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, e um grupo cicloalquila, RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, ou (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que o grupo alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila), junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo piridila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de tetra- hidrotiofenila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, ou morfolinila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila de (ii) o grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, (iii) um substituinte do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado é imidazolila, imidazolinila, oxazolila, triazolila, ou piridila); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo oxetanilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é piperidinila ou tetra-hidropiranila); e um grupo pirimidinila, em que uma porção alifática heterocíclica de (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, homomorfolinila, 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3- oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (iv) um substituinte de um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo tetra-hidropiranila; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo alquilsulfonila, e grupo piridazinila, em que um grupo heteroarila de (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é pirazolila, piridila, ou imidazopiridinila, uma porção alifática heterocíclica do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que a alquila pode ser substituída com um grupo hidroxila) o qual é formado de RB7 e R4c sendo ligados um ao outro em seus terminais, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, quando Xc for NR4c, é piperazinila, ou pirrolidinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0054] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa representa N, Xb representa CH2, e Xc representa NH, RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, ou (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que o grupo alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila), junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo piridila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de tetra- hidrotiofenila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, ou morfolinila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila de (ii) o grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, (iii) um substituinte do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado é imidazolila, imidazolinila, oxazolila, triazolila, ou piridila); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em an um átomo de halogênio, e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo oxetanilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é piperidinila ou tetra-hidropiranila); e um grupo pirimidinila, em que uma porção alifática heterocíclica de (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, homomorfolinila, 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3- oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (iv) um substituinte de um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo tetra-hidropiranila; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo alquilsulfonila, e grupo piridazinila, em que um grupo heteroarila de (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é pirazolila, piridila, ou imidazopiridinila, uma porção alifática heterocíclica do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila) é piperazinila ou pirrolidinila em que o grupo alifático heterocíclico é formado de RB7e R4c sendo ligados um ao outro em seus terminais, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, quando Xc é NR4c, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0055] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa representa N, Xb representa CH2, e Xc representa NH, RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB7 é um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e em que uma porção cicloalquila do grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0056] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa representa N, Xb representa CH2, e Xc representa NH, RB6 representa um átomo de hidrogênio, RB7 é um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e em que uma porção cicloalquila do grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0057] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é um grupo representado pela fórmula acima (A-1): em que RA é (1) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (2) um grupo cicloalquenila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (3) um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (4) um grupo naftila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído com um grupo alquila, (5) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo ciano, e um grupo alquila, em que uma porção heteroarila é piridila, indazolila, tienila, isoquinolila, benzopiranila, benzofuranila, indolila, ou benzotiazolila, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa é N, Xbé CHR3b ou C( = O), Xc é NR4c, R3b é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, e R4c é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo cicloalquila, RB6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, ou (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que o grupo alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila), junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo piridila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de tetra- hidrotiofenila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, ou morfolinila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila de (ii) o grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, (iii) um substituinte do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado é imidazolila, imidazolinila, oxazolila, triazolila, ou piridil); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo oxetanilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é piperidinila ou tetra-hidropiranila); e um grupo pirimidinila, em que uma porção alifática heterocíclica de (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, homomorfolinila, 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3- oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (iv) um substituinte de um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo tetra-hidropiranila; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo alquilsulfonila, e grupo piridazinila, em que um grupo heteroarila de (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é pirazolila, piridila, ou imidazopiridinila, uma porção alifática heterocíclica do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que a alquila pode ser substituída com um grupo hidroxila) o qual é formado de RB7 e R4c sendo ligados um ao outro em seus terminais, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, quando Xc é NR4c, é piperazinila, ou pirrolidinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0058] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é um grupo representado pela fórmula acima (A-1): em que RA é (1) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (2) um grupo cicloalquenila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (3) um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (4) um grupo naftila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído com um grupo alquila, (5) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo ciano, e um grupo alquila, em que uma porção heteroarila é piridila, indazolila, tienila, isoquinolila, benzopiranila, benzofuranila, indolila, ou benzotiazolila, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa é N, Xb é CH2, e Xc é NH, (C) é um átomo de hidrogênio, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, ou (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que o grupo alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila), junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo piridila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de tetra- hidrotiofenila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, ou morfolinila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila de (ii) o grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, (iii) um substituinte do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila, e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila a qual pode ser parcialmente hidrogenada é imidazolila, imidazolinila, oxazolila, triazolila, ou piridila); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo oxetanilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é piperidinila ou tetra-hidropiranila); e um grupo pirimidinila, em que uma porção alifática heterocíclica de (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, homomorfolinila, 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila, ou 3- oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (iv) um substituinte de um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo tetra-hidropiranila; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo alquilsulfonila, e grupo piridazinila, em que um grupo heteroarila de (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é pirazolila, piridila, ou imidazopiridinila, uma porção alifática heterocíclica do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que a alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila) o qual é formado de RB7 e R4c sendo ligados um ao outro em seus terminais, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, quando Xc é NR4c, é piperazinila, ou pirrolidinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0059] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é (1) um grupo cicloalquila monocíclico de 3 a 7 membros o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (2) um grupo cicloalquenila monocíclico de 3 a 7 membros o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (3) um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo metilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, (4) um grupo naftila o qual pode ser substituído com um grupo alquila, (5) um grupo tetra-hidronaftila, (6) um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo ciano ou um grupo alquila (em que um grupo heteroarila é um grupo piridila, um grupo tienila, um grupo indazolila, um grupo indolila, um grupo benzotiazolila, ou um grupo isoquinolila), ou (7) um grupo di-hidrobenzopiranila, (8) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que (i) quando Xa é CR3a, Xb é CHR3b, e Xc é O ou NR4c, Xb é O, e Xc é NR4c, ou Xb é NR4b, e Xc é O, NR4c, ou CHR3c, (ii) quando Xa é N, Xb é CHR3b ou C(=O), e Xc é NR4c, ou Xb é NR4b, e Xc é CHR3c, em que R3a é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou um grupo amino, cada um de R3b e R3c é um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, e um grupo alquila, cada um de R4b e R4c é um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, e um grupo cicloalquila, RB6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo alquila é um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo oxo, um grupo alquilsulfonila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, e um grupo alcanoíla (em que o anel alifático heterocíclico é morfolinila, tiomorfolinila, ou piperidinila), (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído (em que o grupo cicloalquila é um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo biciclo[2.2.2]octila, ou um grupo adamantila), em que um substituinte do grupo cicloalquila é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de um grupo tiomorfolinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, ou um grupo morfolinila); um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e um grupo alquilsulfonila, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído (em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de um grupo azetidinila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo piperidinila, um grupo tetra- hidrotiopiranila, ou 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila), em que um substituinte do grupo alifático heterocíclico é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado é piridila, imidazolila, imidazolinila, oxazolila, ou triazolila); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo pirimidinila; e um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, ou (iv) um grupo pirazolila o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0060] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que (A) RA é (1) um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, e um grupo haloalquila, (2) um grupo piridila o qual pode ser substituído com um grupo ciano, ou (3) um grupo di-hidrobenzopiranila, (B) RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa representa N, Xb representa CH2, e Xc representa NH, ou Xb representa NH, e Xc representa CH2, RB6 representa um átomo de hidrogênio, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo alquila é um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo oxo, um grupo hidroxila, um grupo alquila, e um grupo alcanoíla (em que o anel alifático heterocíclico é morfolinila, tiomorfolinila, ou piperidinila), (ii) um grupo ciclo-hexila o qual pode ser substituído, em que um substituinte de o grupo ciclo-hexila é 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em a piperidinila group o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo alcanoíla; e um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, (iii) um grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído (em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de um grupo azetidinila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo piperidinila, um grupo tetra- hidrotiopiranila, ou 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila), em que um substituinte do grupo alifático heterocíclico é 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em um grupo amino o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, e um grupo imidazolinila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, ou (iv) um grupo pirazolila o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0061] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com um grupo alquila ou um grupo haloalquila, RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa é CR3a, Xb é CHR3b, R3a é um átomo de hidrogênio, R3b é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, Xc é NR4c, R4c é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB6 é um átomo de hidrogênio, RB7 é um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo alquila ou um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0062] Como outra modalidade preferível, a presente invenção compreende um composto da fórmula geral acima [I]: em que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio, RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa é CR3a, Xb é NR4b, Xc é NR4c, R3a é um átomo de hidrogênio, R4b é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, R4c é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB6 é um átomo de hidrogênio, RB7 é um grupo alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0063] Os exemplos específicos e não limitantes dos compostos que são incluídos nas modalidades preferíveis da presente invenção são aqules selecionados do grupo consistindo em: 3-[4-[(cis-3-hidroxitetra-hidrofuran-4-il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5- (4-trifluorometilfenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[trans-4-(N-metilcarbamoilmetilóxi) ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]- 5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[(7-exo-9-endo)-9-hidróxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-[2-(metilsulfonilamino)etil]piperidin-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(2-ciano-5-piridil)-3-[4-[[1-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]piperidin-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[trans-4-(4-hidroxipiperidino) ciclo- hexil]carbamoilmetil] piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-((R)-2-hidroxibutanoil)piperidin-4- il]carbamoilmetil] piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[(3S)-1-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]pirrolidin-3- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[cis-3-(dimetilamino)ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]piperidin-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[trans-4-(acetoamino)ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5- (p-tolil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[1-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]azetidin-3- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[trans-4-(N-metilcarbamoilmetilóxi)ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[cis-3-(acetoamino)ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[(3S,4S)-4-[(cis-3-hidroxitetra-hidropiran-4- il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(p-tolil)-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[(trans-3-hidroxitetra-hidropiran-4- il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(p-tolil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[(3-metilbutanoil)amino]piperazin-1-il]-1,2,4- triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[((2R)-4-metilmorfolin-2- il)metil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]carbamoilmetil]piperazin-1- il]-5-(p-tolil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[2-(1,1-dioxotiomorfolino)etil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[trans-4-(dimetilamino)ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5- (4-fluorofenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[(piperazin-1-il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4- triazina, 5-(di-hidrobenzopiran-5-il)-3-[4-(isopropilcarbamoilmetil)piperazin-1-il]- 1,2,4-triazina, 3-[4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina, e 5-(2-ciano-5-piridil)-3-[4-(isopropilcarbamoilmetil)piperazin-1-il]-1,2,4- triazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0064] Se um composto [I] da presente invenção possui átomo(s) de carbono quiral na molécula, então pode ser estereoisômeros múltiplos com base no(s) átomo(s) de carbono quiral (isto é, diastereômeros, ou enantiômeros). Entretanto, qualquer um dos estereoisômeros e qualquer combinação destes são também incluídos na presente invenção.
[0065] Um composto [I] da presente invenção inclui, por exemplo, um composto radiorrotulado (por exemplo, é rotulado com 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S, 125I, e similar(es)) e um conversor deutério destes.
[0066] Um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste possui um efeito inibitório contra aldosterona sintetase, e, portanto, é útil para prevenir ou tratar várias doenças e/ou estados de doença evocados por um nível aumentado de aldosterona e/ou superprodução de aldosterona, ou para melhorar a prognóstico destas doenças. Estas doenças incluem, por exemplo, aldosteronismo primário (adenomas adrenais unilaterais ou bilaterais, hiperplasia adrenal unilateral ou bilateral, carcinoma adrenal de produção de aldosterona, aldosteronismo de nódulos múltiplos adrenais unilaterais, aldosteronismo reativo por glicocorticoide, aldosteronismo familiar, ou tumores etópicos de produção de aldosterona, e similar(es)), aldosteronismo secundário (hipertensão causada por uma preparação estrógena, hipertensão vascular renal, hipertensão de gravidez, hipertensão maligna, feocromocitoma, insuficiência cardíaca congestiva, pseudoipoaldosteronismo, doença do fígado crônica associada com ascites (cirrose hepática, e similar(es)), uso inapropriado de um medicamento tais como laxante e diurético, ou hiperaldosteronamia associada com a síndrome nefrótica, síndrome de Bartter ou síndrome de Gitelman, e similar(es)), hipertensão (hipertensão essencial, hipertensão secundária (hipertensão vascular renal, hipertensão parenquimatosa renal, aldosteronismo primário, feocromocitoma, síndrome da apneia do sono, síndrome de Cushing, hipertensão induzida por fármaco, aortostenose, ou hiperparatireoidismo, e similar(es)), hipertensão resistente a tratamento, hipertensão relacionada com mineralocorticoide, e similar(es)), insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência ventricular esquerda, insuficiência ventricular direita, disfunção sistólica, disfunção diastólica, e similar(es)), cardiomiopatia, hipertrofia cardíaca (hipertrofia ventricular esquerda, e similar(es)), infarto do miocárdio, lesão de necrose do miocárdio, lesão após isquemia do miocárdio, doença da artéria coronária, fibrose ou remodelagem do miocárdio ou vasos sanguíneos (fibrose cardiovascular e remodelagem causada por hipertensão e/ou distúrbio da função endotelial vascular, e similar(es)), restenose vascular, espessamento da parede dos vasos sanguíneos, esclerose arterial, insuficiência renal (insuficiência renal crônica, e similar(es)), distúrbio renal agudo, doença do rim crônica, fibrose renal, nefropatia (nefropatia diabética, e similar(es)), hipocalemia, obesidade, síndrome metabólica, síndrome da apneia do sono, retinopatia (retinopatia diabética, e similar(es)), doença hepática, metabolismo de lipídeo anormal, hiperatividade simpática, edema idiopático e/ou cíclico, cefaleia, ansiedade, distúrbios depressivos, e similar(es).
[0067] Em particular, um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é útil para prevenir ou tratar aldosteronismo primário, aldosteronismo secundário, hipertensão, insuficiência cardíaca, esclerose arterial, nefropatia, ou retinopatia.
[0068] Como acima descrito, um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste possui uma excelente atividade inibitória contra Cyp11B2, e como um resultado de estudar a atividade inibitória contra Cyp11B2 humano de acordo com um método de ensaio descrito no Exemplo experimental 1 abaixo, cada um dos compostos do composto [I] descritos nos Exemplos do presente pedido possui um valor de IC50 de 100 nM ou menos. Além disso, um composto [I] da presente invenção inclui um composto que exibe alta seletividade a CyP11B2.
[0069] Por exemplo, o valor de IC50 (nM) do composto descrito no Exemplo 22 (isto é, nome químico, 3-[4-[[trans-4-(dimetilamino)ciclo- hexil] carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina) contra Cyp11B2 humano é 500 vezes maior do que aqueles contra Cyp11B1 humano por causa da alta seletividade ao Cyp11B2 humano.
[0070] Um composto [I] da presente invenção pode ser aplicado para o uso médico como igualmente uma forma livre e um sal farmaceuticamente aceitável deste. O sal farmaceuticamente aceitável inclui, por exemplo, um sal inorgânico tal como cloridrato, sulfato, fosfato ou hidrobrometo, um sal orgânico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanossulfonato, benzenossulfonato, sal de tosilato ou maleato.
[0071] Um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste inclui qualquer de um sal interno e um aduzido deste, bem como um solvato ou um hidrato deste.
[0072] Um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser oralmente ou parenteralmente administrado sozinho, ou como uma composição farmacêutica compreendendo o composto e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um veículo convencional na técnica, e inclui, por exemplo, um diluente, um aglutinante (xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona, e similar(es)), um excipiente (lactose, sacarose, amido de milho, fosfato de potássio, sorbit, glicina, e similar(es)), um lubrificante (estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, e similar(es)), um desintegrante (amido de batata), e um agente umectante (lauril sulfato de sódio, e similar(es)).
[0073] Uma forma de dosage para tal composição farmacêutica não é limitada a uma forma particular, e inclui uma formulação medicinal convencional tal como, por exemplo, um comprimido, um grânulo, uma cápsula, um pó, uma injeção, um inalante, e um supositório.
[0074] Uma dosagem de um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste varia dependendo do método de administração, idade, peso corporal, condição de um paciente, e similar(es). No caso de uma administração parenteral, a dosagem é geralmente 0,001-10 mg/kg/dia, e preferivelmente 0,01-10 mg/kg/dia. No caso de administração oral, a dosagem é geralmente 0,01-100 mg/kg/dia, e preferivelmente 0,1-10 mg/kg/dia.
[0075] Um composto [I] da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado sozinho, ou em combinação com um ou mais outros medicamentos dependendo, por exemplo, da doença a ser tratada. Tal medicamento inclui, por exemplo, um ou dois mais medicamentos selecionados do grupo consistindo em (1) um fármaco anti-hipertensivo tais como um inibidor da enzima de conversão de angiotensina, um antagonista do receptor de angiotensina II, um antagonista de cálcio, um β-bloqueador, bloqueadores-α/β; (2) um diurético tais como um diurético de tiazida e um diurético de alça; (3) um agente terapêutico para insuficiência cardíaca tais como nitroglicerina e uma preparação digital; (4) um agente antiarrítmico tal como um bloqueador do canal de Na; (5) um agente antilipêmico tal como um inibidor de HMG-CoA redutase; (6) um agente antitrombogênico tal como um inibidor de coagulação sanguínea e um agente trombolítico; (7) um agente terapêutico para diabetes/complicações de diabetes tais como insulina, inibidor de α-glucosidase, um agente de melhora da resistência à insulina, um realçador de secreção de insulina, e um inibidor de aldose redutase; (8) um agente antiobesidade; (9) um agente quimioterápico; e (10) um agente Imunomodulador tais como um imunossupressor e um imunorrealçador.
[0076] Um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser preparado, por exemplo, como segue. Processo Sintético A1 Fórmula química 16 [em que Rbb1 representa um grupo alquila, X1 representa um átomo de halogênio, X2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, anel B1 representa um grupo isoindolinila, um grupo heterocíclico alifático da fórmula acima (B- 3), um grupo da fórmula acima (B- 4), ou um grupo espiro cíclico da fórmula acima (B- 5), e anel A1 é o mesmo como definido acima].
[0077] Um composto da fórmula geral [Ib] que é um dos compostos desejados [I] da presente invenção pode ser preparado, por exemplo, do seguinte modo.
[0078] Em primeiro lugar, um composto da fórmula geral [Ia] é preparado por uma reação de adição nucleofílica de um composto da fórmula geral [a] como um composto da fórmula geral [b], ou com um composto da fórmula geral [c] na presença de um composto de lítio orgânico, e em seguida, o composto resultante da fórmula geral [a-1] é oxidado. O composto resultante [Ia] é reagido com um composto da fórmula geral [d] ou um sal do mesmo, e opcionalmente um produto resultante é convertido para um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fornecer o composto desejado [Ib] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] A reação de adição nucleofílica entre os compostos [a] e [b] pode ser realizada em um solvente apropriado de acordo com um método convencional. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ou um mistura do mesmo. Uma quantidade usada do composto [b] pode ser 1,0 a 1,5 equivalentes, preferivelmente 1,2 equivalentes para o composto [a]. Esta reação pode ser realizada a - 78 °C a temperatura ambiente, preferivelmente a 0 °C a temperatura ambiente.
[0080] A reação de adição nucleofílica entre os compostos [a] e [c] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um composto de lítio orgânico de acordo com um método convencional. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ou uma mistura dos mesmos. O composto de lítio orgânico inclui n-butil lítio, e s-butil lítio. Uma quantidade usada do composto [c] pode ser 1,0 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,3 a 1,5 equivalentes para o composto [a]. Uma quantidade usada do composto de lítio orgânico pode ser 1,0 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,2 a 1,4 equivalentes para o composto [a]. Esta reação pode ser realizada a - 78 °C a temperatura ambiente, preferivelmente a - 78 a - 40 °C.
[0081] A reação de oxidação dos compostos [a-1] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um agente oxidante de acordo com um método convencional. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, éteres tais como dioxano, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como clorofórmio, amidas tais como N- metilpirrolidona, ou uma mistura dos mesmos. O agente oxidante inclui, por exemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), e dióxido de manganês. Uma quantidade usada do agente oxidante pode ser 1,0 a 1,5 equivalentes, preferivelmente 1,2 equivalentes para o composto [a-1]. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente.
[0082] Uma reação do composto [Ia] com o composto [d] ou um sal do mesmo pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença ou ausência de uma base. Um sal com um ácido inorgânico tal como, por exemplo, cloridrato e sulfato podem ser usados como um sal do composto [d]. O solvente é requerido não interferir com a reação, e inclui, por exemplo, amidas tais como N-metilpirrolidona, éteres tais como tetra-hidrofurano, álcoois tais como metanol, dimetilsulfóxido, água, ou uma mistura dos mesmos. É preferível que a reação seja realizada na presença de uma base a fim de acelerar a reação. Tal base inclui, por exemplo, di-isopropiletilamina, diazabicicloundeceno, e carbonato de sódio, e é preferivelmente di-isopropiletilamina. Uma quantidade usada do composto [d] ou um sal do mesmo pode ser 1,0 a 10 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 7,0 equivalentes para o composto [Ia]. Esta reação pode ser realizada em temperatura ambiente a 250 °C, preferivelmente a 150 a 240 °C. Processo Sintético A2 Fórmula química 17 [em que os símbolos são os mesmos como definido acima].
[0083] Uma reação de conversão do composto [Ia] para o composto [Ib], pode também ser realizada, por exemplo, como segue.
[0084] Primeiramente, o composto [Ia] é oxidado para fornecer um composto da fórmula geral [e]. Este composto é reagido com o composto [d] ou um sal do mesmo para fornecer um composto, e opcionalmente, o composto resultante é convertido para um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fornecer o composto desejado [Ib] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] A reação de oxidação do composto [Ia] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um agente oxidante de acordo com um método convencional. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como diclorometano. O agente oxidante inclui, por exemplo, ácido m- cloroperbenzoico (mCPBA), permanganato de potássio, e oxona (Aldrich). Uma quantidade usada do agente oxidante pode ser 2,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes para o composto [Ia]. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente.
[0086] A reação do composto [e] e o composto [d] ou um sal do mesmo pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado. O sal similar do composto [d] como descrito no Processo Sintético A1 acima pode ser usado como um sal do composto [d]. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, eteres tais como tetra- hidrofurano, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, amidas tais como dimetilformamida, acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos. É preferível que a reação seja realizada na presença de uma base a fim de acelerar a reação. A base inclui, por exemplo, di-isopropiletilamina, diazabicicloundeceno, e carbonato de sódio, e é preferivelmente di- isopropiletilamina. Uma quantidade usada do composto [d] ou um sal do mesmo pode ser 1,0 a 10 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 5,0 equivalentes para o composto [e]. Esta reação pode ser realizada a 0 a 100 °C, preferivelmente em temperatura ambiente. Processo Sintético A3 Fórmula química 18 em que os símbolos são os mesmos como definido acima.
[0087] Um composto desejado [Ic] pode ser preparado por uma reação de condensação entre um composto da fórmula geral [Ib'] e um composto da fórmula geral [f] ou um sal do mesmo.
[0088] A reação de condensação entre um composto da fórmula geral [Ib'] e um composto da fórmula geral [f] ou um sal do mesmo pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença de um agente de condensação e uma base de acordo com um método convencional. O sal similar do composto [d] como descrito no Processo Sintético A1 acima pode ser usado como um sal do composto [f]. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, amidas tais como dimetilformamida, éteres tal como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como clorofórmio, e hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos. O agente de condensação inclui, por exemplo, o- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (HATU), e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. A base inclui, por exemplo, aminas tais como di-isopropiletilamina. Uma quantidade usada do agente de condensação pode ser 1,0 a 5,0 equivalentes, preferivelmente 1,2 a 3,0 equivalentes para o composto [Ib']. Uma quantidade usada da base pode ser 0 a 10 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 6,0 equivalentes para o composto [Ib']. Esta reação pode ser realizada a 0 a 100 °C, preferivelmente em temperatura ambiente. Processo Sintético B Fórmula química 19 em que Raa1 e Raa2 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ou ambos são ligados entre si na terminação dos mesmos para formar um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada; e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[0089] Um composto desejado [Ib] pode também ser preparado, por exemplo, do seguinte modo.
[0090] Primeiramente, um composto da fórmula geral [g] é reagido com o composto [d] ou um sal do mesmo para fornecer um composto da fórmula geral [h]. O composto desejado [Ib] pode ser preparado submetendo este composto [h] a uma reação de acoplamento com um composto da fórmula geral [i].
[0091] A reação do composto [g] e o composto [d] ou um sal do mesmo pode ser realizada de maneira similar como a do composto [Ia] e o composto [d] ou um sal do mesmo. O sal similar do composto [d] como descrito no Processo Sintético A1 acima pode ser usado como um sal do composto [d].
[0092] A reação de acoplamento entre o composto [h] e o composto [i] pode ser realizada de acordo com um método convencional em um solvente apropriado na presença de uma base, um agente de condensação tipo fosfônio, um catalisador de paládio, e água. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como dioxano, amidas tais como dimetilformamida, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, ou uma mistura dos mesmos. O agente de condensação tipo fosfônio inclui, por exemplo, hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfônio (PyBROP), e benzotriazol-1-ilóxi- trisdimetilaminofosfônio (BOP). A base inclui, por exemplo, aminas tais como trietilamina, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, e fosfato de potássio. O catalisador de paládio inclui, por exemplo, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, tetracis(trifenilfosfina) dipaládio, acetato de paládio, e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio. Os ligantes incluem, por exemplo, trit- butilfosfina, trifenilfosfina, e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). Uma quantidade usada do agente de condensação tipo fosfônio acima pode ser 1,0 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,2 a 1,5 equivalentes para o composto [h]. Uma quantidade usada da base acima pode ser 2,0 a 6,0 equivalentes, preferivelmente 3,0 a 4,0 equivalentes para o composto [h]. Uma quantidade usada do composto [i] pode ser 1,0 a 4,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 3,0 equivalentes para o composto [h]. Uma quantidade usada do catalisador de paládio acima pode ser 0,01 a 0,1 equivalentes, preferivelmente 0,05 equivalentes para o composto [h]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 150 °C, preferivelmente a 80 a 120 °C. Processo Sintético C1 Fórmula química 20 em que os símbolos são os mesmos como definido acima.
[0093] Um composto desejado [Ib] pode também ser preparado, por exemplo, por uma reação de acoplamento entre um composto da fórmula geral [j] e o composto [i].
[0094] A reação de acoplamento entre o composto [j] e o composto [i] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um catalisador de paládio e uma base na presença ou ausência de um ligante de acordo com um método convencional. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como tetra- hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, amidas tais como dimetilformamida, água, ou uma mistura dos mesmos. O catalisador de paládio inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio. A base inclui, por exemplo, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de césio e fosfato de potássio. O ligante inclui, por exemplo, tri(terc-butil)fosfina, e fosfina terciária tais como trifenilfosfina. Uma quantidade usada do composto [i] pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 1,1 a 1,5 equivalente para o composto [j]. Uma quantidade usada do catalisador de paládio pode ser 0,01 a 0,1 equivalente, preferivelmente 0,05 equivalente para o composto [j]. Uma quantidade usada da base pode ser 2,0 a 6,0 equivalentes, preferivelmente 3,0 a 4,0 equivalentes para o composto [j]. Uma quantidade usada do ligante pode ser 0,02 a 0,2 equivalente, preferivelmente 0,1 equivalente para o composto [j]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 200 °C, preferivelmente a 80 a 150 °C. Processo Sintético C2 Fórmula química 21 em que X3 representa um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de bromo), e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[0095] Um composto desejado [Ib] pode também ser preparado, por exemplo, como segue.
[0096] Primeiramente, o composto [j] é convertido para um composto de estanho da fórmula geral [k]. Em seguida, o composto desejado [Ib] pode ser preparado submetendo o composto [k] a uma reação de acoplamento com um composto da fórmula geral [l].
[0097] A reação para obter o composto [k] do composto [j] pode ser realizada reagindo o composto [j] com bis(trimetilestanho) em um solvente apropriado na presença de um catalisador de paládio de acordo com um método convencional. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como dioxano, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. O catalisador de paládio inclui, por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)dipaládio, e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio. Uma quantidade usada de bis(trimetilestanho) pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 1,5 a 2,0 equivalentes para o composto [j]. Uma quantidade usada de um catalisador de paládio pode ser 0,01 a 0,1 equivalente, preferivelmente 0,03 equivalentes para o composto [j]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 150 °C, preferivelmente a 80 a 120 °C.
[0098] A reação de acoplamento entre o composto [k] e o composto [l] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um catalisador de paládio de acordo com um método convencional. O solvente, que não interfere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como dioxano, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. O catalisador de paládio inclui, por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)dipaládio, e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio. Uma quantidade usada do composto [l] pode ser 1,0 a 1,5 equivalente, preferivelmente 1,0 a 1,2 equivalente para o composto [k]. Uma quantidade usada de um catalisador de paládio pode ser 0,01 a 0,1 equivalente, preferivelmente 0,1 equivalente para o composto [k]. Esta reação pode ser realizada à temperatura ambiente a 150 °C, preferivelmente a 80 a 120 °C. Processo Sintético C3 Fórmula química 22 em que anel A3 representa grupo cicloaquenila que pode ser substituído, anel A4 representa um grupo cicloalquila que pode ser substituído, e os símbolos são os mesmos como definido acima.
[0099] Um composto desejado [Id] pode ser preparado submetendo um composto da fórmula geral [m] à redução catalítica.
[00100] A reação de redução catalítica do composto [m] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de uma base e um catalisador sob uma atmosfera de hidrogênio de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, álcoois tais como metanol, ésteres tais como acetato de etila, éteres tal como tetra-hidrofurano, ou uma mistura dos mesmos. O catalisador inclui, por exemplo, um catalisador de paládio/carbono. A base inclui, por exemplo, aminas tais como trietilamina. Uma quantidade usada do catalisador pode ser 0,3 a 1,0, preferivelmente 0,3 em uma relação de peso para o composto [m]. Uma quantidade usada da base pode ser 3 a 10, preferivelmente 5 em uma relação de volume/peso para o composto [m]. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente. Processo Sintético C4 Fórmula química 23 em que Z1 representa um grupo de proteção de um grupo amino (por exemplo, um grupo alcoxicarbonila tal como grupo terc-butoxicarbonila), X4 representa um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro, e um átomo de bromo), e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00101] Um composto desejado [Ie] pode ser preparado como segue.
[00102] Primeiramente, um composto da fórmula geral [n] é desprotegido para fornecer um composto da fórmula geral [o]. O composto desejado [Ie] pode ser preparado submetendo o composto [o] a uma reação de substituição com um composto da fórmula geral [p].
[00103] Uma reação de desproteção do composto [n] para obter o composto [o] pode ser realizada removendo um grupo de proteção usando um método convencional dependendo do tipo do referido grupo de proteção Z1. Por exemplo, quando Z1 é um grupo terc- butoxicarbonila, o referido grupo de proteção pode ser removido tratando o composto [n] com um ácido em um solvente apropriado de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, ésteres tais como acetato de etila, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como clorofórmio, álcoois tais como metanol, ou uma mistura dos mesmos. O ácido inclui, por exemplo, ácido clorídrico, e ácido trifluoroacético.
[00104] A reação de substituição do composto [o] e o composto [p] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de uma base de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, includes, por exemplo, nitrilas tais como acetonitrila, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como clorofórmio, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. A base inclui, por exemplo, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, aminas orgânicas tais como trietilamina. Uma quantidade usada do composto [p] pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes para o composto [o]. Uma quantidade usada da base pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes para o composto [o]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 100 °C, preferivelmente a 50 a 60 °C. Processo Sintético C5 Fórmula química 24 em que os símbolos são os mesmos como definido acima.
[00105] Um composto desejado [If] pode ser preparado por uma reação de condensação entre o composto [o] e o composto [q].
[00106] A condensação pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de condensação e uma base de acordo com um método convencional. O solvente, o agente de condensação, a base, a temperatura da reação, e similares podem ser usados sob as condições similares ao Processo Sintético A3. Processo Sintético D Fórmula química 25 em que W1 representa um átomo de oxigênio ou a átomo de enxofre, cada um de X5 e X6 representa um grupo de partida (por exemplo, grupo p-toluenossulfonilóxi), m representa um número inteiro de 2 ou 3, e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00107] Um composto desejado [Ig] pode ser preparado reagindo um composto da fórmula geral [r] com um composto da fórmula geral [s].
[00108] A reação do composto [r] e o composto [s] pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença de a base. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, amidas tais como dimetilformamida, éteres tal como tetra-hidrofurano, ou uma mistura dos mesmos. A base inclui, por exemplo, hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio. Uma quantidade usada do composto [s] pode ser 1,0 a 1,2 equivalente, preferivelmente 1,0 equivalente para o composto [r]. Uma quantidade usada da base pode ser 2,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 2,5 equivalentes para o composto [r]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 100 °C, preferivelmente a 80 a 100 °C. Processo Sintético E Fórmula química 26 em que AlkB1 representa um grupo metileno, e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00109] Um composto desejado [Ih] pode ser preparado reagindo o composto [e] com um composto da fórmula geral [t].
[00110] A reação do composto [e] e o composto [t] pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença de a base. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como tetra-hidrofurano, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. A base inclui, por exemplo, hidretos de metal de alcalino tais como hidreto de sódio, e n-butil lítio. Uma quantidade usada do composto [t] pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 1,1 a 2,0 equivalentes para o composto [e]. Uma quantidade usada da base pode ser 1,0 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,1 a 1,5 equivalentes para o composto [e]. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente. Processo Sintético F1 Fórmula química 27 em que Rbb3 representa um grupo alquila que pode ser substituído, Rbb4 representa um grupo alquila, X7 representa um resíduo reativo (por exemplo, um átomo de halogênio tais como um átomo de cloro), e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00111] Um composto desejado [Ii] pode ser preparado como segue.
[00112] Primeiramente, o composto [Ia] é reagido com um composto da fórmula geral [u] para fornecer um composto da fórmula geral [v]. O composto desejado [Ii] pode ser preparado submetendo o composto [v] a uma reação de sulfonilação com um composto da fórmula geral [w].
[00113] A reação do composto [Ia] e o composto [u] ou um sal do mesmo pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença ou ausência de uma base. Um sal com um ácido inorgânico tal como cloridrato e hidrossulfato pode ser usado como um sal do composto [u]. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, amidas tais como N-metilpirrolidona, éteres tal como tetra-hidrofurano, álcoois tais como metanol, dimetilsulfóxido, água, ou uma mistura dos mesmos. É preferível que a reação seja realizada na presença de uma base a fim de acelerar a reação. Tal base inclui di-isopropiletilamina, diazabicicloundeceno, e carbonato de sódio, e é preferivelmente di- isopropiletilamina. Uma quantidade usada do composto [u] ou um sal do mesmo pode ser 1,0 a 10 equivalentes, preferivelmente 2,0 a 7,0 equivalentes para o composto [Ia]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 250 °C, preferivelmente a 150 a 240 °C.
[00114] A reação do composto [v] e o composto [w] pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença de a base. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, éteres tal como tetra-hidrofurano, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. A base inclui, por exemplo, hidretos de metal de alcalino tais como hidreto de sódio, n-butil lítio, e litíodi-isopropilamida. Uma quantidade usada do composto [w] pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes para o composto [v]. Uma quantidade usada da base pode ser 1,0 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,5 equivalente para o composto [v]. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente. Processo Sintético F2 Fórmula química 28 em que Rbb3' representa um grupo alquilsulfonila que pode ser substituído, e Rbb4' representa um grupo alquila que pode ser substituído, ou Rbb3' representa um grupo alquila substituído por grupo alquilsulfonila, e Rbb4' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00115] Um composto desejado [Ij] pode ser preparado reagindo o composto [e] com um composto da fórmula geral [x].
[00116] A reação do composto [e] e o composto [x] pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença de uma base. A reação de conversão pode ser realizada de maneira similar como aqueles do composto [v] para o composto desejado [Ii]. Processo Sintético G1 Fórmula química 29 em que Rbb5 é (1) um grupo cicloalquila monocíclico, (2) um grupo da seguinte fórmula: Fórmula química 30 em que anel Ar1 representa um grupo arila que pode ser substituído, AlkB1 e AlkB2 são iguais ou diferentes e cada um representa grupo metileno, Q2' representa um átomo de oxigênio ou uma ligação única, cada um de p e q representa independentemente 0 ou 1, e p+q é 1 ou 2 ou (3) um grupo da seguinte fórmula: Fórmula química 31 , e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00117] Um composto desejado [Ik] pode ser preparado como segue.
[00118] Primeiramente, um composto da fórmula geral [y] é reagido com hidrazina ou um hidrato do mesmo para fornecer um composto da fórmula geral [z]. Em seguida, este composto é reagido com um composto da fórmula geral [aa] para fornecer o composto desejado [Ik].
[00119] A reação do composto [y] e hidrazina ou um hidrato do mesmo pode ser realizada em um solvente apropriado de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tal como tetra- hidrofurano, ou uma mistura dos mesmos. Uma quantidade usada da hidrazina pode ser 1,0 a 1,1 equivalente, preferivelmente 1,0 equivalente para o composto [y]. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente.
[00120] A reação do composto [z] e o composto [aa] pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, álcoois tais como etanol, éteres tal como tetra-hidrofurano, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. Uma quantidade usada do composto [aa] pode ser 1,0 a 1,1 equivalente, preferivelmente 1,0 equivalente para o composto [z]. Esta reação pode ser realizada a 0 a 100°C, preferivelmente a 60°C. Processo Sintético G2 Fórmula química 32 em que Rbb6 representa um grupo heteroarila, Z2 representa um grupo de proteção de um grupo amino (por exemplo, um grupo alcoxicarbonila tais como um grupo terc-butoxicarbonila), X8 representa um átomo de halogênio, e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00121] Um composto desejado [Il] pode ser preparado como segue.
[00122] Primeiramente, um composto da fórmula geral [ab] é desprotegido para fornecer um composto da fórmula geral [ac]. Em seguida, o composto desejado [Il] pode ser obtido submetendo o composto resultante [ac] a uma reação de acoplamento com um composto da fórmula geral [ad].
[00123] A desproteção do composto [ab] pode ser realizada de maneira similar como aqueles do composto [n]
[00124] A reação de acoplamento entre o composto [ac] e o composto [ad] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um catalisador de paládio e uma base na presença ou ausência de um ligante de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, álcoois tais como t-butanol, éteres tal como tetra-hidrofurano, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. O catalisador de paládio inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e acetato de paládio. A base inclui, por exemplo, alcóxidos de metal alcalino tais como terc-butoxissódio, carbonato de césio, e fosfato de potássio. O ligante inclui, por exemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) e 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila. Uma quantidade usada do composto [ac] pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 1,4 equivalente para o composto [ab]. Uma quantidade usada do catalisador de paládio pode ser 0,01 a 0,05 equivalente, preferivelmente 0,04 equivalente para o composto [ab]. Uma quantidade usada da base pode ser 1,5 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 1,5 equivalente para o composto [ab]. Uma quantidade usada do ligante pode ser 0,03 a 0,3 equivalente, preferivelmente 0,12 equivalente para o composto [ab]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 150 °C, preferivelmente a 80 a 120 °C.
[00125] Um composto de partida para preparação de um composto da presente invenção pode ser preparado por métodos conhecidos ou os seguintes métodos. Método para Preparação de Composto de partida (a) Fórmula química 33 em que Rbb7 representa grupo alcóxi, e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00126] O composto [Ib'] usado no Processo Sintético A3 acima pode ser preparado, por exemplo, como segue.
[00127] Primeiramente, o composto [6] é obtido submetendo o composto [e] a uma reação de substituição com o composto [5]. Em seguida, o composto [Ib'] pode ser obtido por hidrólise deste composto.
[00128] A reação de substituição do composto [e] e do composto [5] pode ser realizada em um solvente apropriado de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, amidas tais como dimetilformamida, éteres tal como tetra- hidrofurano, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente. Uma quantidade usada do composto [5] pode ser para o composto [e] 2,0 a 4,0 equivalentes, preferivelmente 2,5 equivalentes.
[00129] A hidrólise do composto [6] para obtenção do composto [Ib'] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de uma base e água de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, álcoois tais como etanol, e éteres tal como tetra-hidrofurano. A base inclui, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio. Esta reação pode ser realizada a 0°C à temperatura ambiente, preferivelmente em temperatura ambiente. Uma quantidade usada da base pode ser 1,0 a 3,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes para o composto [6]. Método para Preparação de Composto de partida (b) Fórmula química 34 em que Z3 representa um grupo de proteção de um grupo amino (por exemplo, um grupo alcoxicarbonila tais como um grupo terc-butoxicar- bonila), X10 representa um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro e um átomo de bromo), e os outros símbolos são os mesmos como definido acima.
[00130] O composto [Ib''] pode ser preparado, por exemplo, como segue.
[00131] Primeiramente, um grupo de proteção é removido do composto [7] para fornecer o composto [8]. Em seguida, este composto é submetido a uma reação de substituição com o composto [9] para fornecer o composto [10]. Em seguida, o composto [Ib''] pode ser obtido submetendo o composto [10] a uma hidrólise.
[00132] A remoção do grupo de proteção (Z3) do composto [7] pode ser realizada, por exemplo, de maneira similar como aquele do grupo de proteção do composto [n].
[00133] A reação de substituição do composto [8] e do composto [9] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de uma base de acordo com um método convencional. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, nitrilas tais como acetonitrila, éteres tal como tetra-hidrofurano, amidas tais como dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. A base inclui, por exemplo, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio e aminas orgânicas tais como di-isopropiletilamina. Uma quantidade usada do composto [9] pode ser 1,0 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 1,5 equivalentes para o composto [8]. Uma quantidade usada da base pode ser 2,0 a 4,0 equivalentes, preferivelmente 2,0 equivalentes para o composto [8]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 100 °C, preferivelmente em temperatura ambiente a 60 °C.
[00134] A hidrólise do composto [10] para obtenção do composto [Ib''] pode ser realizada de maneira similar como aqueles do composto [6] para obtenção do composto [Ib']. Método para Preparação de Composto de partida (c) Fórmula química 35 em que os símbolos são os mesmos como definido acima.
[00135] O composto [j] usado nos Processos Sintéticos C1 e C2 acima pode ser preparado, por exemplo, por cloração do composto [h].
[00136] A reação de cloração do composto [h] para obtenção do composto [j] pode ser realizada, por exemplo, reagindo o composto [h] com um donner de cloro em um solvente apropriado na presença ou ausência de um ligante. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, éteres tais como dioxano, hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como diclorometano, ou uma mistura dos mesmos. O donner de cloro inclui, por exemplo, N-clorossuccinimida (NCS) e oxicloreto de fósforo. O ligante inclui, por exemplo, fosfina terciária tais como trifenilfosfina. Uma quantidade usada do donner de cloro pode ser 2,0 a 10 equivalentes, preferivelmente 3,0 a 5,0 equivalentes para o composto [h]. Uma quantidade usada do ligante pode ser 2,0 a 10 equivalentes, preferivelmente 3,0 a 5,0 equivalentes para o composto [h]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 150 °C, preferivelmente a 100 °C. Método para Preparação de Composto de partida (d) Fórmula química 36 em que os símbolos são os mesmos como definido acima.
[00137] O composto [r] usado no Processo Sintético D acima pode ser preparado, por exemplo, como segue.
[00138] Primeiramente, o composto [11] é reagido com brometo de metileno para fornecer o composto [12]. O composto [r] pode ser obtido reagindo o composto resultante [12] com morfolina e o composto [13] ou um hidrato do mesmo.
[00139] A reação do composto [11] e brometo de metileno pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado na presença de uma base. O solvente, que não infere na reação, inclui, por exemplo, éteres tal como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, ou uma mistura dos mesmos. A base inclui, por exemplo, di- isopropilamida de lítio. Esta reação pode ser realizada a - 78 a - 50 °C, preferivelmente a - 78 °C.
[00140] A reação do composto [12] com morfolina e o composto [13] pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um ácido. O solvente é requerido não interferir com a reação, e inclui, por exemplo, éteres tais como tetra-hidrofurano, álcoois tais como metanol, ou uma mistura dos mesmos. O ácido inclui, por exemplo, ácido acético. Uma quantidade usada da morfolina pode ser 4,0 a 10 equivalentes, preferivelmente 4,2 equivalentes para o composto [12]. Uma quantidade usada do composto [13] pode ser 1,0 a 1,2 equivalente, preferivelmente 1,0 equivalente para o composto [12]. Uma quantidade usada do ácido pode ser 3,0 a 4,0 equivalentes, preferivelmente 3,0 equivalentes para o composto [12]. Esta reação pode ser realizada a temperatura ambiente a 100°C, preferivelmente a 70°C.
[00141] Na presente especificação, THF significa tetra-hidrofurano, e DMF significa dimetilformamida. EXEMPLOS Exemplo 1 (Método A) Fórmula química 37
[00142] O composto 1 (200 mg) e o composto 2 (117 mg) foram suspensos em DMF (2 mL). Di-isopropiletilamina (197 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (323 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 4 dias a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5). O resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer 3-[4-[((S)- 1-hidróxi-3-metilbutano-2-il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(1-metil-1H- indazol-5-il)-1,2,4-triazina (158 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 439 [M+H]+ Exemplo 2 (Método B) Fórmula química 38
[00143] O composto 1 (100 mg) e o composto 2 (80 mg) foram suspensos em DMF (3 mL). Di-isopropiletilamina (193 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (125 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e a precipitação foi retirada por filtração. Os cristais crus resultantes foram suspensos e lavados em acetato de etila, tomados por filtração, e secados para fornecer 3- [4-[[trans-4-(acetoamino)ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(di-hidrobenzopiran-7-il)-1,2,4- triazina (53 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 480 [M+H]+
Exemplo 3 a121
[00144] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito nos Exemplo 1 ou 2 acima para fornecer os compostos descritos nas seguintes Tabelas 1 a 12. Contudo, "*" ligado aos números do Exemplo significa que o composto do referido Exemplo foi preparado de maneira similar como descrito no Exemplo 1. Nenhum "*" significa que o composto foi preparado de maneira similar como descrito no Exemplo 2. Exemplo 122 Fórmula química 51
[00145] (1) O composto 1 (121,0 mg) foi suspenso em acetonitrila (3,5 mL). O composto 2 (101,0 mg), que foi sintetizado de acordo com um método descrito na Publicação International No. WO 2002/030891, e O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (270,7 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas. A uma mistura de reação foi adicionado água, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 92:8) para fornecer o composto 3 (88,1 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 544 [M + H]+
[00146] (2) O composto 3 (80,0 mg) foi dissolvido em clorofórmio (1 mL). Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado metanol (2 mL), e a mistura de reação foi tratada com uma coluna de resina de troca de cátion forte (Waters, PoraPak Rxn Cx, eluente: 1 mol/L amônia em solução de metanol), seguido por evaporação do solvente no eluato. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio (1,5 mL), e em seguida ácido acético (10 μL), 35 % de formalina (60 μL), triacetoxiboroidreto de sódio (95,5 mg) foram adicionados a uma mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada durante 23 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura de reação foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 90:10). A fração resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em um solvente misturado de acetato de etila e dietiléter, e em seguida a solução foi tratada com uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila, e o sobrenadante foi removido por centrifugação. O precipitado foi suspenso e lavado em dietil éter, e o sobrenadante foi removido por centrifugação para fornecer 3-[4-[[trans-4-dimetilamino-4- (hidroximetil)ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazina (30,4 mg, pó amarelo pálido) como dicloridrato. MS(APCI) 472 [M+H]+ Exemplo 123 Fórmula química 52
[00147] O composto 1 (76 mg) e o composto 2 (70 mg) foram suspensos em DMF (2,5 mL). Di-isopropiletilamina (78 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (86 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de hidróxido de potássio, e em seguida a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (125 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 558 [M+H]+
[00148] (2) O composto 3 (70 mg) foi dissolvido em etanol (1 mL) - THF (1 mL). Uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (220 μL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi suspenso em DMF (1 mL), a solução de 2 mol/L de metilamina em THF (110 μL), di- isopropiletilamina (38 μL), e O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronioexafluorofosfato (63 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio, e em seguida a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 20:80 a 0:100) para fornecer o composto 4 (35 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 558 [M+H]+
[00149] (3) O composto 4 (545 mg) foi dissolvido em clorofórmio (1 mL). Ácido trifluoroacético (700 μL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, e em seguida tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 5 (23 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 458 [M+H]+
[00150] (4) O composto 5 (19 mg) foi dissolvido em clorofórmio (1 mL). 37 % de Formalina (100 μL), ácido acético (2,5 μL), e triacetoxiboroidreto de sódio (27 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila/hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[(2R,4S)-1-metil-2-(N- metilcarbamoil)piperidin-4-il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4- triazina (14 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 471 [M+H]+ Exemplo 124 Fórmula química 53
[00151] (1) A uma solução do composto 1 (1200 mg) em metanol (40 mL) - trietilamina (5 mL) foi adicionado 10 % de paládio em carbono molhado (360 mg), e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 4,5 horas. O paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (960 mg) como uma substância viscosa amarela de uma mistura de cis:trans = 7:3. MS (ESI) 362 [M+H]+
[00152] (2) A uma solução do composto 2 (960 mg) em DMF (9 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (9 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, e em seguida agitada durante 2 dias adicionais a 50 °C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre carbonato de potássio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (750 mg) como uma substância viscosa amarela de uma mistura de cis:trans = 1:9. MS (ESI) 262 [M+H]+
[00153] (3) O composto 3 (690 mg) foi dissolvido em acetonitrila (30 mL). Bromoacetato de etila (354 μL) e carbonato de sódio (564 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano- acetato de etila; gradiente: 80:20 a 60:40), e em seguida isolado por HPLC (Chiralpak IA, hexano/2 - propanol/dietilamina = 80/20/0,1, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto 4 (470 mg) como uma substância viscosa marrom. MS (ESI) 348 [M+H]+
[00154] (4) O composto 4 (470 mg) foi dissolvido em etanol (8 mL) - THF (8 mL). Uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (2,7 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em água, e em seguida 1 mol/L de ácido clorídrico (2,7 mL) foi adicionado a uma solução para ajustar o pH da solução para 4. O solvente foi evaporado, o resíduo resultante foi suspenso e lavado em água, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 5 (135 mg) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) 320 [M+H]+
[00155] (5) O composto 5 (133 mg) e o composto 6 (180 mg) foram suspensos em DMF (4 mL). Di-isopropiletilamina (296 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (316 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa de carbonato de potássio, a solução foi extraída duas vezes com clorofórmio, e a camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5), e em seguida isolado por HPLC (Chiralpak IA, etanol/THF/dietilamina = 95/5/0,5, taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer 3-[4-[[trans-4-(dimetilamino)ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(trans-4-metilciclo-hexil)-1,2,4- triazina (65 mg) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) 444 [M+H]+ Exemplo 125 Fórmula química 54
[00156] A uma solução do composto 1 (5,3 g) em clorofórmio (22 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (11 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 2,1 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de 2 mol/L de hidróxido de sódio foram adicionados a isso, e a mistura de reação foi extraída 4 vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer 5-(4- fluorofenil)-3-[4-[(piperidin-4-il)carbamoilmetil] piperazin-1-il]-1,2,4- triazina (3,2 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 400[M+H]+
Exemplo 126 a 130
[00157] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito no Exemplo 125 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 13. Tabela 13 Fórmula química 55 [Tabela 13] Exemplo 131 Fórmula química 56] (em que a estereoquímica para um substituinte do átomo de carbono marcado por "*" significa configuração trans, e não especifica sua configuração absoluta).
[00158] A uma solução do composto 1 (85 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 22 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, a solução foi tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto racêmico 2 (57 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 434/436 [M+H]+
[00159] Um isômero ótico do composto racêmico 2 (45 mg) foi isolado por HPLC de reciclagem (Chiralpak IA (30x250), etanol/THF/dietilamina = 90/10/0,1, taxa de fluxo: 20 mL/min), e uma fração contendo cada isômero foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 5-(4-clorofenil)-3-[4-[(trans-3-fluoropiperidin-4- il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina (21 mg) como um sólido amarelo. Exemplo 131a Tempo de retenção: 7,21 minutos (Chiralpak IA- 3 (4,6 x 150), etanol/THF/dietilamina = 90/10/0,1, taxa de fluxo 0,5 mL/min) Pureza ótica 100 % de ee MS (APCI) 434/436 [M+H]+ Exemplo 131b (enantiômero do Exemplo 131a) Tempo de retenção: 10,12 minutos
Exemplo 132 a 134
[00160] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito no Exemplo 131 acima para fornecer o composto descrito na seguinte Tabela 14. Contudo, a estereoquímica para um substituinte do átomo de carbono marcado por "*" significa configuração cis ou trans, e na especifica sua configuração absoluta. Tabela 14 [Fórmula química 57] Tabela 14 Legendas da tabela acima: Exemplo; Sal; Tempo de Retenção (minuto); Condições de HPLC Enantiômero de; THF / Etanol / Dietilamina; Taxa de Fluxo; 2- Propanol/THF; THF/Dietilamina; Taxa de Fluxo; Hexano/Etanol Exemplo 135 Fórmula química 58
[00161] O composto 1 (107 mg) descrito no Exemplo 125 e o composto 2 (42 mg) foram dissolvidos em DMF (3 mL). Di- isopropiletilamina (94 μL), 1-hidroxibenzotriazol (54 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (77 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5), tratado com uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila. O precipitado foi retirado por filtração, e secado para fornecer cloridrato de 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-((R)-2-hidroxibutanoil)piperidin-4-il]carba- moilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina 2 (53 mg) como um pó laranja. MS (APCI) 486 [M+H]+
Exemplo 136 a 145
[00162] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito no Exemplo 135 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 15. Tabela 15 Fórmula química 59 Tabela 15 Exemplo 146 Fórmula química 60
[00163] A uma solução do composto obtido no Exemplo 125 (o composto 1, 151 mg) em clorofórmio (5 mL) foram adicionados o composto 2 (61 mg), ácido acético (22 μL), e triacetoxiboroidreto de sódio (160 mg), a mistura de reação foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, a solução foi deixada durante 2 dias para fornecer cristais, os cristais foram tomados por filtração, e secados para fornecer 5-(4- fluorofenil)-3-[4-[[1-(2-piridilmetil)piperidin-4-il]carbamoilmetil] piperazin- 1-il]-1,2,4-triazina (87 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 491 [M+H]+
Exemplo 147
[00164] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito no Exemplo 146 acima para fornecer o composto descrito na seguinte Tabela 16. Tabela 16 Fórmula química 61 Tabela 16 Exemplo 148 Fórmula química 62
[00165] A uma solução do composto 2 (398 mg) em clorofórmio (5 mL) foram adicionados o composto obtido em Exemplo 125 (o composto 1, 1,0 g) e triacetoxiboroidreto de sódio (795 mg) sob resfriamento, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 30:70 a 0:100), e secado para fornecer 3-[4-[[1-[2- (terc-butiloxicarbonilamino)etil]piperidin- 4-il]carbamoilmetil]piperazin-1- il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina (1,02 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 543 [M+H]+ Exemplo 149 Fórmula química 63
[00166] A uma solução do composto descrito no Exemplo 148 (o composto 1, 200 mg) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) sob resfriamento, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, a solução foi tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em clorofórmio (2 mL) foram adicionados trietilamina (153 μL) e cloroformiato de metila (57 μL) sob atmosfera de argônio e resfriamento, e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída 4 vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-[2- (metoxicarbonilamino)etil]piperidin- 4-il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]- 1,2,4- triazina (126 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 501 [M+H]+ Exemplo 150 Fórmula química 64
[00167] A uma solução do composto descrito no Exemplo 148 (o composto 1, 200 mg) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) sob resfriamento, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, a solução foi tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em clorofórmio (2 mL) foram adicionados trietilamina (153 μL) e cloreto de mesila (57 μL) sob atmosfera de argônio e resfriamento, e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída 4 vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-[2- (metilsulfonilamino)etil]piperidin-4-il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4- triazina (85 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 521 [M+H]+ Exemplo 151 Fórmula química 65
[00168] O composto descrito no Exemplo 125 (o composto 1, 300 mg) e o composto 2 (151 mg) foram suspensos em DMF (6 mL). Di- isopropiletilamina (392 μL) foi adicionado à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 13,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol - 10 % de amônia concentrada água = 90:9:1), e o resíduo cristalino resultante foi precipitado da solução misturada de etanol - acetato de etila, os cristais foram tomados por filtração, e secados para fornecer 3-[4-[[1-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metil]piperidin-4-il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazina (91 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 482 [M+H]+
Exemplo 152- 156
[00169] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito no Exemplo 151 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 17. Tabela 17 Fórmula química 66 Tabela 17 Exemplo 157a, Exemplo 157b Fórmula química 67
Legendas da figura acima: fracionamento por HPLC
[00170] O composto 1 (297 mg) e o composto 2 (180 mg) foram suspensos em DMF (8 mL). Di-isopropiletilamina (265 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (347 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila/hexano, retirado por filtração, e secado. O resíduo resultante foi isolado por HPLC de reciclagem (Chiralpak IF (30 x 250), 2- propanol/THF/dietilamina = 75/25/0,1, taxa de fluxo: 20 mL/min), e em seguida a fração resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-[4-[[(7-exo-9-endo)-9-hidróxi-3-oxabiciclo[3,3,1] nonan-7- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,4- triazina (Exemplo 157a, sólido amarelo, 83 mg), e 3-[4-[[(7-exo-9-exo)-9-hidróxi- 3-oxabiciclo[3,3,1]nonan-7-il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4- trifluorometilfenil)-1,2,4-triazina (Exemplo 157b, sólido amarelo, 82 mg). Exemplo 157a Tempo de retenção: 5,41 minutos (Chiralpak IF- 3 (4,6 x 150), 2- propanol/ THF/dietilamina = 75/25/0,1, taxa de fluxo 0,5 mL/min) MS (ESI) 507 [M+H]+ Exemplo 157b Tempo de retenção: 8,48 minutos (Chiralpak IF- 3 (4,6 x 150), 2- propanol/ THF/dietilamina = 75/25/0,1, taxa de fluxo 0,5 mL/min) MS (APCI) 507 [M+H]+ Exemplo 158
[00171] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito no Exemplo 157 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 18. Tabela 18 Fórmula química 68 Tabela 18 Legendas da tabela acima: Exemplo; Tempo de Retenção; Condições de HPLC Forma cis de Hexano / 2-Propanol / THF / Dietilamina; Taxa de Fluxo Exemplo 159a, Exemplo 159b Fórmula química 69
[00172] O composto 1 (250 mg) e o composto 2 (144 mg) foram dissolvidos em DMF (7,5 mL). O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronioexafluorofosfato (430 mg) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, e em seguida o concentrado foi diluído com água, e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 50:50 a 0:100) para fornecer um racemato de 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[(4-metilmorfolin-2- il)metil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina (300 mg) como um sólido amarelo.
[00173] Em seguida, dois isômeros tendo configuração estérica diferente em um átomo de carbono marcado por "*" na fórmula acima do racemato foram isolados por HPLC de reciclagem (Chiralpak IA (30x250), etanol/dietilamina = 100/0,1, taxa de fluxo: 20 mL/min). A fração obtida contendo cada um dos isômeros foi concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi tratado com uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila, seguido por centrifugação para remover o sobrenadante. O precipitado foi suspenso, lavado em dietil éter, e o sobrenadante foi removido por centrifugação, e secado para fornecer dois estereoisômeros de 5-(4-fluorofenil)- 3-[4-[[(4- metilmorfolin-2-il)metil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina como um sal de 2HCl (Exemplo 159a, pó amarelo pálido, 150 mg e Exemplo 159b, pó amarelo pálido, 134 mg). Exemplo 159a Tempo de retenção: 10,60 minutos (Chiralpak IA- 3 (4,6 x 150), etanol/dietilamina = 100/0,1, taxa de fluxo 0,5 mL/min) Pureza ótica > 99,8 % de ee Configuração R absoluta MS (APCI) 430 [M+H]+ Exemplo 159b Tempo de retenção: 12,63 & (Chiralpak IA- 3 (4,6 x 150), etanol/dietilamina = 100/0,1, taxa de fluxo 0,5 mL/min) Pureza ótica 97,2 % ee Configuração S absoluta MS (APCI) 430 [M+H]+
Exemplo 160 a 168
[00174] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aqueles do Exemplo 159 acima para fornecer os compostos descritos nas seguintes Tabelas 19 e 20. Contudo, a estereoquímica para um substituinte do átomo de carbono marcado por "*" não especifica sua configuração absoluta. Tabela 19 Fórmula química 70 Tabela 19 Tabela 20 Legendas da tabela acima: Exemplo; Sal; Tempo de Retenção; Condições de HPLC Enantiômero de Propanol; Acetonitrila; Dietilamina; Taxa de Fluxo; Metanol Fórmula química 71 [Tabela 20] Legendas da tabela acima: Exemplo; Sal; Tempo de Retenção; Condições de HPLC Enantiômero de Metanol/THF; Dietilamina; Taxa de Fluxo; Acetonitrila; Metanol Exemplo 170 Fórmula química 72
[00175] O composto 1 (2 g) e o composto 2 (11,6 g) foram suspensos em N-metilpirrolidona (3,5 mL), e a suspensão foi agitada durante 1,5 hora a 235 °C em um reator de micro-ondas (Iniciador, Biotage). A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 80:20 a 65:35). O resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - hexano (1:5), retirado por filtração, e secado para fornecer 3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]- 5-(o-tolil)-1,2,4- triazina (2,6 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 350 [M+H]+
Exemplo 171 a 173
[00176] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aqueles do Exemplo 170 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 21. Tabela 21 Fórmula química 73 [Tabela 21] Exemplo 174 Fórmula química 74
[00177] A uma solução do composto 1 (142 mg) em THF anidroso (2 mL) foi adicionado o composto 2 (100 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 6,5 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 30:70 a 0:100) para fornecer 3-[4- (2-metil-4-piridil)piperazin-1-il]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina (76 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 347 [M+H]+
Exemplo 175 a 208
[00178] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como descrito no Exemplo 174 acima para fornecer os compostos descritos nas seguintes Tabelas 22 a 25. Tabela 22 Fórmula química 75 Tabela 22 Tabela 23 Fórmula química 76 Tabela 23 Tabela 24 Fórmula química 77 [Tabela 24] Tabela 25 [Fórmula química 78] [Tabela 25] Exemplo 209 [Fórmula química 79]
[00179] A uma solução do composto 1 (100 mg) em diclorometano (4 mL) foi adicionado 25% de ácido m-cloroperbenzoico hidratado (202 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 15,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em acetonitrila (2 mL), e o composto 2 (106 mg) e di-isopropiletilamina (98 μL) foram adicionados à suspensão. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e em seguida agitada durante 3 horas adicionais a 60 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e em seguida diluída com água, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 90:10 a 60:40) para fornecer 5-(3- metil-2-naftil)-3-[4-(isopropilcarbamoilmetil)piperazin-1-il]-1,2,4-triazina (123 mg) como uma substância viscosa amarela. MS (APCI) 405 [M+H]+ Exemplo 210 [Fórmula química 80]
[00180] (1) O composto 1 (1 g) e o composto 2 (3,4 g) foram suspensos em THF (30 mL, e a suspensão foi agitada durante 1 dia sob atmosfera de argônio com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o precipitado foi retirado por filtração, lavado com acetato de etila, e secado para fornecer o composto 3 (1,3 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 258 [M+H]+
[00181] (2) O composto 3 (100 mg) e 1H-benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfonioexafluorofosfato (217 mg) foram suspensos em dioxano (4 mL). Trietilamina (163 μL) foi adicionado à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A uma mistura de reação foi adicionado diclorobis(trifenilfosfina)paládio (14 mg). O composto 4 (179 mg) e carbonato de sódio (206 mg) foram adicionados a uma mistura de reação, e água (1 mL) foi novamente adicionado a isso, e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 65:35 a 50:50) para fornecer 5-(2-ciano-5-piridil)-3-(4-fenilpiperazin-1-il)-1,2,4- triazina (22 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 344 [M+H]+ Exemplo 211 Fórmula química 81
[00182] A uma solução misturada do composto 1 (60 mg), o composto 2 (63 mg), e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (10 mg) em dioxano (2 mL) foi adicionado uma solução aquosa de 2 mol/L de carbonato de sódio (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos a 150 °C em um reator de micro-ondas (Iniciador, Biotage). A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, em seguida o resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de hexano - acetato de etila (2:1), retirado por filtração, e secado para fornecer 5-(1-metil-1H-indol-2-il)-3-morfolino- 1,2,4-triazina (50 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 296 [M+H]+ Exemplo 212- 213
[00183] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aqueles do Exemplo 211 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 26. Tabela 26 Fórmula química 82 [Tabela 26] Exemplo 214 [Fórmula química 83]
[00184] (1) O composto 1 (400 mg) foi dissolvido em DMF (10 mL). O composto 2 (70 mg), di-isopropiletilamina (360 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (781 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado água, e em seguida a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 50:50 a 0:100) para fornecer o composto 3 (443 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 551 [M+H]+
[00185] (2) O composto 3 (430 mg) foi dissolvido em etanol (8 mL)- THF (2 mL). Uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (8 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água. O pH da solução foi ajustado para pH 4 a 5 por adição de uma solução aquosa de 1 mol/L de ácido clorídrico, e em seguida a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (349 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 523 [M+H]+
[00186] (3) O composto 4 (100 mg) foi dissolvido em DMF (1,9 mL). Uma solução de 1 mol/L de dimetilamina em THF (190 μL), di- isopropiletilamina (70 μL) e O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronioexafluorofosfato (95 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado água, e em seguida a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio a metanol; gradiente: 100:0 a 95:5), tratada com a solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila, e o sobrenadante foi removido por centrifugação, e em seguida o precipitado foi secado para fornecer 5-(4-trifluorometilfenil)-3- [4-[[trans-4-(N,N-dimetilcarbamoilmetilóxi)ciclo-hexil]carbamoilmetil] piperazin-1-il]-1,2,4-triazina (pó amarelo, 83 mg) como um sal de HCl. MS (APCI) 550 [M+H]+ Exemplo 215 [Fórmula química 84]
[00187] (1) A uma solução do composto 1 (152 mg) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e em seguida a solução foi tratada com uma solução aquosa de 40 % de carbonato de potássio. A camada aquosa foi saturada com carbonato de potássio, e em seguida extraída 3 vezes com um solvente misturado de acetato de etila - THF. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (102 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 268 [M+H]+
[00188] (2) O composto 2 (30 mg), o composto 3 (30 mg) e carbonato de sódio (24 mg) foram suspensos em acetonitrila (3 mL), e a suspensão foi agitada durante 14 horas a 60 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer 5-(2-ciano-5-piridil)-3-[4- (isopropilcarbamoilmetil)piperazin-1-il]-1,2,4- triazina (20 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 367 [M+H]+
Exemplo 216 a 227
[00189] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 215 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 27. Tabela 27 [Fórmula química 85] [Tabela 27] Exemplo 228 [Fórmula química 86]
[00190] (1) A uma solução do composto 1 (177 mg) em metanol (7 mL) - trietilamina (1,2 mL) foi adicionado 10 % de paládio em carbono molhado (53 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio. O paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - clorofórmio; gradiente: 70:30 a 40:60) para fornecer o composto 2 (87 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 370 [M+H]+
[00191] (2) A uma solução do composto 2 (112 mg) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, em seguida a solução foi tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante, o composto 3 (82 mg) e carbonato de sódio (64 mg) foram suspensos em acetonitrila (3 mL), e a suspensão foi agitada durante 19 horas a 65 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com clorofórmio, e em seguida lavada com água, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 80:20 a 50:50) para fornecer 3-[4- (isopropilcarbamoilmetil) piperazin-1-il]-5-fenetil-1,2,4-triazina (101 mg) como uma substância viscosa amarela. MS (APCI) 369 [M+H]+
Exemplo 229 a 230
[00192] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 228 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 28. Tabela 28 Fórmula química 87 Tabela 28 Exemplo 231 Fórmula química 88
[00193] (1) A uma solução do composto 1 (500 mg) em DMF anidroso (3,7 mL) foi adicionado o composto 2 (1100 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, e em seguida agitada durante 3 horas a 60 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 85:15 a 60:40) para fornecer o composto 3 (85 mg) como uma substância viscosa amarela. MS (APCI) 390/392 [M+H]+
[00194] (2) A uma solução do composto 2 (80 mg) em clorofórmio (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, a solução foi tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante, o composto 4 (57 mg), e carbonato de sódio (45 mg) foram suspensos em acetonitrila (1,5 mL), e a suspensão foi agitada durante 15 horas a 60 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida extraída duas vezes com clorofórmio, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 90:10 a 60:40) para fornecer 5-(4-clorofenil)-3-[(R)-4-(isopropilcarbamoilmetil)-2- metilpiperazin-1-il]-1,2,4-triazina (57 mg) como uma substância viscosa laranja. MS (APCI) 389/391 [M+H]+ Exemplo 232 Fórmula química 89
[00195] (1) A uma solução do composto 1 (407 mg) em diclorometano (2,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, e em seguida a solução foi tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (258 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 310 [M+H]+
[00196] (2) O composto 2 (79 mg), o composto 3 (104 mg) e carbonato de sódio (56 mg) foram suspensos em acetonitrila (3 mL), e a suspensão foi agitada durante 3,5 horas a 75 °C sob atmosfera de argônio. A uma mistura de reação foi novamente adicionado o composto 3 (3 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas adicionais à mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol 90:10). Em seguida, o resíduo cristalino resultante foi dissolvido em acetato de etila, a solução foi tratada com 4 mol/L de HCl/acetato de etila. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso e lavado em dietileter, retirado por filtração, e secado para fornecer cloridrato de 3- [4-[(S)-1-(isopropilcarbamoil)etil]piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometilfenil)- 1,2,4-triazina (27 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 423 [M+H]+ Exemplo 233 Fórmula química 90
[00197] (1) A solução de di-isopropilamina (6,5 mL) em THF anidroso (40 mL) foi resfriada a - 78 °C sob atmosfera de argônio. Uma solução de 1,59 mol/L de n-butil lítio em hexano (26,6 mL) foi adicionada gota a gota à solução, e em seguida a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a - 10 °C. Em seguida, a mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução do composto 1 (3,6 g) e brometo de metileno (7,4 g) em THF anidroso (40 mL) a - 78 °C durante 7 minutos, e agitada durante 30 minutos à mesma temperatura sob atmosfera de argônio. A solução de 6 mol/L de ácido clorídrico (20 mL) foi lentamente adicionado a uma solução para saciar a reação, a temperatura da mistura de reação foi elevado a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (4,1 g) como uma solução amarelo pálido. MS (ESI) 295/297 [M- H]-
[00198] (2) A uma solução do composto 2 (4,0 g) em THF (20 mL) foi adicionado morfolina (5,1 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 30 horas a 50 °C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração, lavado com THF, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (20 mL), e o composto 3 (1,8 g) foi adicionado à solução. A uma mistura de reação foi adicionado ácido acético gota a gota (2,3 mL) durante 5 minutos, e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, e em seguida agitada durante 19 horas adicionais com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e em seguida o concentrado foi diluído com acetato de etila, e lavado com uma solução aquosa de 20 % de carbonato de potássio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 99:1 a 92:8) para fornecer o composto 4 (317 mg) como um sólido amarelo pálido. MS (APCI) 193 [M+H]+
[00199] (3) A uma solução do composto 4 (80 mg) em DMF anidroso (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (42 mg) sob atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado o composto 5 (173 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente, e em seguida agitada durante 1 dia adicional a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e água foi lentamente adicionada a uma mistura de reação. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 70:30 a 50:50) para fornecer 5-ciclo-hexilmetil-3-morfolino-1,2,4-triazina (16 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 263 [M+H]+ Exemplo 234 Fórmula química 91
[00200] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 233 acima para fornecer 3- morfolino-5-fenetil-1,2,4-triazina. MS (APCI) 271 [M+H]+ Exemplo 235 Fórmula química 92
[00201] (1) A uma solução do composto 1 (400 mg) em N-metilpirro- lidona (1 mL) foi adicionado o composto 2 (2 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 200 °C em um reator de micro-ondas (Iniciador, Biotage). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 70:30 a 50:50) para fornecer o composto 3 (436 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 277 [M+H]+
[00202] (2) A uma solução do composto 3 (50 mg) em THF anidroso (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (13 mg) sob atmosfera de argônio, e a mistura de reação foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado cloreto de ácido metanossulfônico (34 μL), e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi lentamente adicionado água, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - acetato de etila 95:5) para fornecer 3-[N-benzil-N-(metilsulfonil) amino]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina (56 mg) como uma substância viscosa amarela pálido. MS (APCI) 355 [M+H]+ Exemplo 236 Fórmula química 93
[00203] A uma solução do composto 2 (66 mg) em DMF anidroso (1,5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (15 mg) sob atmosfera de argônio, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado o composto 1 (80 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi lentamente adicionado água, e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 65:35 a 45:55) para fornecer 3-[N-(metilsulfonil)-N-(2- piridilmetil)amino]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina (112 mg) como uma substância viscosa amarela pálido. MS (APCI) 356 [M+H]+
Exemplo 237- 238
[00204] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 235 ou 236 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 29. Tabela 29 Fórmula química 94 Tabela 29 Exemplo 239 Fórmula química 95
[00205] A uma solução de álcool benzílico (83 μL) em THF anidroso (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (24 mg) sob atmosfera de argônio, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado o composto 1 (100 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi lentamente adicionado água, e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, e secada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - acetato de etila 95:5) para fornecer 3-benzilóxi-5-(o- tolil)-1,2,4-triazina (67 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 278 [M+H]+ Exemplo 240 Fórmula química 96
[00206] A solução do composto 1 (2,4 g) e hidrato de hidrazina (510 μL) em etanol (20 mL) foi agitada durante 7 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionado o composto 2 (1,6 g), e a mistura de reação foi agitada durante 15,5 horas à temperatura ambiente, e em seguida agitada durante 1 hora adicional a 70 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 80: 20 a 60:40) para fornecer 3-[1-(terc-butiloxicarbonil)- piperidin-3-il]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina (1,1 g) como um sólido laranja. MS (APCI) 355 [M+H]+
Exemplo 241- 243
[00207] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 240 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 30. Tabela 30 Fórmula química 97 Tabela 30 Exemplo 244 Fórmula química 98
[00208] (1) Ao composto 1 (1,1 g) foi adicionado a solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (4 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para fornecer o composto 2 (752 mg) como um sólido marrom pálido. MS (APCI) 255 [M+H]+
[00209] (2) O composto 2 (100 mg), 2-iodopirazina (111 mg), Xantphos (27 mg), e t-butóxido de sódio (57 mg) foram suspensos em tolueno (2 mL), e a suspensão foi desgaseificada sob pressão reduzida, e em seguida novamente preenchida com com argônio. A uma mistura de reação foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (14 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 50 minutos a 120 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 80:20 a 60:40) para fornecer 3-[1-(pirimidina-2-il)-piperidin-3- il]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina (49 mg) como uma substância viscosa marrom pálida. MS (APCI) 333 [M+H]+ Exemplo 245 Fórmula química 99
[00210] (1) A uma solução do composto 1 (6,1 g) em metanol (80 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (3,9 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 7 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado a isso, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com acetato de etila, e secado para fornecer o composto 2 (4,2 g) como um sólido ligeiramente marrom. MS (APCI) 152 [M+H]+
[00211] (2) A solução do composto 2 (290 mg) e o composto 3 (330 mg) em etanol (3 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionado acetato de amônio (745 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 150 °C em um reator de micro-ondas (Iniciador, Biotage). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 70:30 a 50:50). O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de hexano - dietil éter (1: 1), retirado por filtração, e secado para fornecer 3-(2-metil-5-piridil)-5-(o-tolil)-1,2,4- triazina (21 mg) como um sólido amarelo pálido. MS (APCI) 263 [M+H]+ Exemplo 246 Fórmula química 100
[00212] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 245 acima para fornecer 3- benziloximetil- 5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina. MS (APCI) 296 [M+H]+ Exemplo 247 Fórmula química 101
[00213] O composto 1 (200 mg) e o composto 2 (168 mg) foram dissolvidos em DMF (4 mL). Di-isopropiletilamina (676 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (491 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 21 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, a solução foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - acetato de etila; gradiente: 95:5 a 50:50) para fornecer 3-[4-[(3-etilpentanoil) amino]piperidino]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina (224 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 386 [M+H]+ Exemplo 248 Fórmula química 102
[00214] (1) A uma solução do composto 1 (400 mg) e di-isopropiletila- mina (676 μL) em clorofórmio (12 mL) foi adicionado cloroformiato de 4- nitrofenila (281 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em acetato de etila, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (356 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 439 [M+H]+
[00215] (2) A uma solução do composto 2 (100 mg) e di-isopropiletila- mina (340 μL) em clorofórmio (3 mL) foi adicionado isopropilmetilamina (85 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de carbonato de potássio, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em di-isopropil éter, retirado por filtração, e secado para fornecer 5-(4-fluorofenil)-3-[4-(N-isopropil-N- metilureido)piperidino]-1,2,4-triazina (66 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 373 [M+H]+ Exemplo 249 Fórmula química 103
[00216] O composto 1 (100 mg) e o composto 2 (89 mg) foram suspensos em acetonitrila (3 mL). Di-isopropiletilamina (240 μL) foi adicionado à suspensão, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com água, e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foi adicionada à solução, e em seguida a mistura de reação foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para fornecer 5-(4-clorofenil)-3-[4-[(1-metilpiperidin-4- il)oxicarbonilamino]piperidino]-1,2,4-triazina (95 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 431/433 [M+H]+ Exemplo 250 Fórmula química 104
[00217] O composto 1 (40 mg) e o composto 2 (40 mg) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL). Di-isopropiletilamina (96 μL) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (79 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: acetato de etila - metanol 92:8) para fornecer 5-(4-clorofenil)- 3-[4-[1-[trans-4-(dimetilamino)ciclo-hexil]acetilamino]piperazin-1-il]- 1,2,4-triazina (48 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 458 [M+H]+ Exemplo 251 Fórmula química 105
[00218] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 250 acima para fornecer 5-(4- clorofenil)- 3-[4-[(3-metilbutanoil)amino]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina. MS (ESI) 375/377 [M+H]+ Exemplo 252 Fórmula química 106
[00219] O composto 1 (120 mg) e o composto 2 (109 mg) foram dissolvidos em DMF (3,4 mL). Di-isopropiletilamina (266 μL) e O-(7- azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (193 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16,5 horas. A mistura de reação foi diluída com água, uma solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionado a isso, e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 97:3) para fornecer 3-[4-[[[trans-4-(dimetilamino)ciclo-hexil]carbamoil]hidroximetil] piperidino]-5-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazina (110 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 457 [M+H]+ Exemplo 253 Fórmula química 107
[00220] O composto 1 (200 mg) e o composto 2 (114 mg) foram dissolvidos em DMF (7 mL). Di-isopropiletilamina (500 μL) e O-(7- azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexafluorofosfato (303 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 97:3) para fornecer 5-(4-clorofenil)-3- [4- [(isopropilamino)oxalil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina (267 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 389 [M+H]+ Exemplo 254 Fórmula química 108
[00221] A uma solução do composto 1 (100 mg) em diclorometano (4 mL) foram adicionados o composto 2 (50 mg), ácido acético (2 gotas) e triacetoxiboroidreto de sódio (120 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e em seguida extraída com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5), e o resíduo resultante foi tratado com uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila para fornecer dicloridrato de 3-[4-(3-piridilmetil)piperazin-1-il]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina (120 mg) como um pó amarelo. MS (ESI) 347 [M+H]+ Exemplo 255 Fórmula química 109
[00222] A uma solução do composto 1 (100 mg) em THF anidroso (3,6 mL) foi adicionado isocianato de ciclopentila (51 μL), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 80 °C. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionado cloreto de cobre (I) (36 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 17,5 horas à mesma temperatura, e novamente, isocianato de ciclopentila (25 μL) foi adicionado a isso, seguido por agitação da mistura de reação durante 4,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água de amônia concentrada que foi diluída até 3 vezes, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: hexano- acetato de etila; gradiente: 70:30 a 40:60) para fornecer 3-[4-(N-ciclopentilcarbamoilóxi) piperidino]-5-(4- fluorofenil)- 1,2,4-triazina (66 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 386 [M+H]+ Exemplo 256 Fórmula química 110
[00223] A uma suspensão de hidreto de sódio (20 mg) em THF anidroso (2 mL) foi adicionado o composto 2 (62 μL) sob atmosfera de argônio, e a suspensão foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado o composto 1 (100 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 35 minutos à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi lentamente adicionada água, a mistura de reação foi extraída duas vezes com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 80:20 a 50:50) para fornecer 5-benzilóxi-3-morfolino- 1,2,4-triazina (127 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 273 [M+H]+ Exemplo 257 Fórmula química 111
[00224] A uma solução do composto 1 (50 mg) em THF anidroso (1,2 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (65 μL) e o composto 2 (36 μL), e a mistura de reação foi agitada durante 50 minutos à temperatura ambiente, e em seguida agitada durante 18 horas adicionais a 50 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida extraída duas vezes com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: clorofórmio - acetato de etila 80: 20) para fornecer 5-(4-clorobenzil)amino-3- morfolino-1,2,4-triazina (42 mg) como um sólido marrom pálido. MS (APCI) 306/308 [M+H]+
Exemplo 258- 262
[00225] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo 2 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 31. Tabela 31 Fórmula química 112 [Tabela 31] Exemplo 263a e 263b Fórmula química 113 (No esquema acima, a estereoquímica para um substituinte do átomo de carbono marcado por "*" significa configuração trans, e na especifica sua configuração absoluta).
[00226] O composto 1 (200 mg), o composto 2 (74 mg) e 1- hidroxibenzotriazol (101 mg) foram suspensos em DMF (4 mL). Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (165 mg) foi adicionado à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 15,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e em seguida extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer a racemato do composto 3 (224 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 447/449 [M+H]+
[00227] Em seguida, dois isômeros tendo configuração estérica diferente em um átomo de carbono marcado por "*" no composto 3 (206 mg) que foi uma diastereomistura foram isolados por HPLC de reciclagem (Chiralpak IF (30 x 250), metil-terc-butil éter/metanol/dietilamina = 80/20/0,1, taxa de fluxo: 20 mL/min), a fração contendo cada um dos isômeros foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 5-(4-clorofenil)-3-[(3R)-4-[(trans-3-hidroxitetra-hidropiran- 4-il)carbamoilmetil]-3-metilpiperazin-1-il]-1,2,4-triazina como um sólido amarelo (Exemplo 263a, sólido amarelo, 86 mg e Exemplo 263b, sólido amarelo, 83 mg). Exemplo 263a Tempo de retenção: 11,28 minutos (Chiralpak IF- 3 (4,6 x 150), metil- terc- butil éter/metanol/dietilamina = 80/20/0,1, taxa de fluxo 0,5 mL/min) Pureza ótica > 99,8 % de ee MS (APCI) 447/449 [M+H]+ Exemplo 263b (um diastereômero de Exemplo 263a) Tempo de retenção: 13,14 minutos Pureza ótica 99,73 % de ee MS (APCI) 447/449 [M+H]+
[00228] Para preparar os compostos dos Exemplos acima, quaisquer reagentes comercialmente disponíveis ou quaisquer compostos que tenham sido feitos através de modificação química dos reagentes usando métodos convencionais e outros métodos com base neles podem ser usados como um material de partida e um intermediário. Além disso, eles podem ser preparados por métodos descritos nos Exemplos de Referência seguintes. Exemplo de Referência 1 Fórmula química 114
[00229] A solução do composto 2 (2,9 g) em THF anidroso (25 mL) foi resfriada a - 78 °C sob atmosfera de argônio, a solução de 1,64 mol/L de n-butil lítio em hexano (8,6 mL) foi adicionado gota a gota à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionada gota a gota a solução do composto 1 (1,3 g) em THF (15 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a - 78 °C. Uma solução aquosa de 10 % de cloreto de amônio foi lentamente adicionada a uma solução para saciar a reação, e em seguida a temperatura da mistura de reação foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo resultante (o produto cru 3) foi dissolvido em tolueno (35 mL) - dioxano (35 mL), e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (2,8 g) foi adicionado em porções à solução. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com uma solução misturada de solução aquosa de 2 mol/L de hidróxido de sódio e tiosulfato de sódio, água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - hexano (2: 1), tomado por filtração, e secado para fornecer o composto 4 (2,3 g) como um sólido marrom. MS (APCI) 258 [M+H]+
Exemplo de Referência 2- 10
[00230] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 1 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 32. Tabela 32 Fórmula química 115 [Tabela 32] Exemplo de Referência 11 Fórmula química 116
[00231] A solução do composto 2 (5,3 mL) em THF anidroso (60 mL) foi resfriada a - 78 °C sob atmosfera de argônio, uma solução de 1,65 mol/L de n-butil lítio em hexano (29 mL) foi adicionado gota a gota à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionado gota a gota uma solução do composto 1 (4,0 g) em THF (20 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a - 78 °C. Uma solução aquosa de 10 % de cloreto de amônio foi lentamente adicionada a uma solução para saciar a reação, e em seguida a temperatura da mistura de reação foi elevada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante (o produto cru 3) foi dissolvido em tolueno (160 mL), e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (8,6g) foi adicionado em porções à solução. Após agitação durante 20 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com uma solução misturada de soluções aquosas de 2 mol/L de hidróxido de sódio e tiossulfato de sódio, água, e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em di-isopropiléter, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 4 (7,5g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 274/276 [M+H]+ Exemplo de Referência 12 Fórmula química 117
[00232] A uma solução do composto 1 (3,0 g) em THF anidroso (250 mL) foi adicionado gota a gota a solução de 0,5 mol/L do composto 2 em THF (52 mL) com resfriamento sob atmosfera de argônio. A temperatura da mistura de reação foi lentamente elevada para temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada durante 15 horas, e em seguida diluída, ácido clorídrico foi lentamente adicionado sob resfriamento. A mistura de reação foi ajustada para pH neutro com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida a solução foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto cru resultante 3 foi dissolvido em tolueno (250 mL), e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (6,4 g) foi adicionado em porções à solução. Após agitação durante 40 minutos à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com uma solução misturada de soluções aquosas de 2 mol/L de hidróxido de sódio e tiossulfato de sódio, água, e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - hexano (1:2), retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 4 (3,3 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 218 [M+H]+
Exemplo de Referência 13- 17
[00233] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 12 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 33. Tabela 33 Fórmula química 118 [Tabela 33] Exemplo de Referência 18 Fórmula química 119
[00234] A uma solução do composto 1 (2,3 g) em diclorometano (45 mL) foi adicionado a suspensão de 25 % de ácido m-cloroperbenzoico hidratado (4,7 g) em diclorometano (45 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, e em seguida uma solução misturada de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água (cerca de 1: 1) foi adicionado a isso, e a mistura de reação foi agitada. A mistura de reação foi filtrada, e os cristais resultantes foram lavados com água e diclorometano. O filtrado foi extraído com clorofórmio, lavado com água e salmoura, e em seguida secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo cristalino resultante foi combinado com os cristais previamente obtidos, e a substância combinada foi suspensa e lavada em um solvente misturado de acetato de etila - hexano, retirada por filtração, e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (2,4 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 290 [M+H]+
Exemplo de Referência 19- 32
[00235] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 18 acima para fornecer os compostos descritos nas seguintes Tabelas 34 e 35. Tabela 34 Fórmula química 120 [Tabela 34] Legendas da tabela: Exemplo de Referência [Fórmula química 121] [Tabela 35] Exemplo de Referência 33 Fórmula química 122
[00236] (1) A uma solução do composto 1 (1,2 g) em DMF (40 mL) foi adicionado o composto 2 (1,8 g), e a mistura de reação foi agitada durante 3 dias a temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. Após concentração sob pressão reduzida, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 90:10). O resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - hexano (1: 1), retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (1,3 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 382 [M+H]+
[00237] (2) O composto 3 (1,3 g) foi dissolvido em etanol (15 mL) - THF (15 mL), uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (7 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em água, e em seguida uma solução aquosa de 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionada a uma solução com resfriamento para ajustar o pH da solução para pH 4 a 5. O precipitado foi retirado por filtração, lavado, e secado para fornecer o composto 4 (1,3 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 354 [M+H]+
Exemplo de Referência 34 a 39
[00238] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 33 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 36. Fórmula química 123 [Tabela 36] Legendas da tabela: Exemplo de Referência Exemplo de Referência 40 Fórmula química 124
[00239] (1) A uma solução do composto 1 (10 g) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado o composto 2 (13,5 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 7,5 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi diluída com água, e em seguida extraída duas vezes com clorofórmio, e a camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 50:50 a 0:100). O resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em dietil éter, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (10,2 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 346 [M+H]+
[00240] (2) O composto 3 (10,2 g) foi dissolvido em etanol (80 mL) - THF (10 mL), uma solução aquosa de 2 mol/L de hidróxido de sódio (22 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos sob resfriamento, e em seguida o precipitado foi retirado por filtração, lavado com um solvente misturado de THF:etanol (1:1), e secado para fornecer o composto 4 (10 g) como um sólido amarelo. MS (ESI) 316 [M- Na]-
Exemplo de Referência 41 a 45
[00241] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 40 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 37. Tabela 37 Fórmula química 125 [Tabela 37] Exemplo de Referência 46 Fórmula química 126
[00242] (1) A uma solução do composto 1 (1240 mg) em clorofórmio (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, e em seguida uma solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada sob resfriamento, e a mistura de reação foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre carbonato de potássio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (32 mL), em seguida cloroacetato de etila (420 μL) e carbonato de sódio (1030 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas a 65 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 70:30 a 50:50) para fornecer o composto 2 (672 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 370 [M+H]+
[00243] (2) O composto 2 (672 mg) foi dissolvido em etanol (10 mL) - THF (10 mL). Uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (1,8 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (582 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 340 [M- Na]+
Exemplo de Referência 47a 48
[00244] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 46 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 38. Tabela 38 Fórmula química 127 [Tabela 38] Legendas da tabela: Exemplo de Referência Exemplo de Referência 49 Fórmula química 128
[00245] A uma solução misturada do composto 1 (100 mg), o composto 2 (109 mg), e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (12 mg) em dioxano (3,3 mL) foi adicionado uma solução aquosa de 2 mol/L de carbonato de sódio (0,7 mL), a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos a 150 °C em um reator de micro-ondas (Iniciador, Biotage). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 85:15 a 50:50) para fornecer o composto 3 (97 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 384 [M+H]+
Exemplo de Referência 50- 62
[00246] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 49 acima para fornecer os compostos descritos nas seguintes Tabelas 39 e 40. Fórmula química 129 Tabela 39 Legendas da tabela: Exemplo de Referência Tabela 40 Fórmula química 130 Tabela 40 Legendas da tabela: Exemplo de Referência Exemplo de Referência 63 Fórmula química 131
[00247] A solução misturada do composto 1 (200 mg), o composto 2 (169 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (31 mg), uma solução de 1 mol/L de tri-t-butilfosfina tolueno (66 μL), e carbonato de césio (870 mg) em THF (12 mL) foi desgaseificada sob pressão reduzida, e novamente preenchida com argônio. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas com aquecimento até refluxo, e em seguida resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida a mistura de reação foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo cristalino resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (157 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 368 [M+H]+
Exemplo de Referência 64
[00248] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 63 acima para fornecer o composto descrito na seguinte Tabela 41. Tabela 41 Fórmula química 132 Tabela 41 Legendas da tabela: Exemplo de Referência Exemplo de Referência 65 Fórmula química 133
[00249] (1) A solução do composto 1 (2,0 g) em dioxano (6 mL) foi desgaseificada sob pressão reduzida, e em seguida novamente preenchida com argônio. À mistura de reação foram adicionados hexametildiestanho (2,5 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (233 mg), a mistura de reação foi novamente desgaseificada sob pressão reduzida, e em seguida novamente preenchida com argônio, e a mistura de reação foi agitada durante 1,3 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 95:5 a 75:25 a 50:50), e o produto cru resultante foi novamente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 95:5 a 70:30 a 34:66) para fornecer o composto 2 (1,3 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 426/428/430 [M + H]+
[00250] (2) A solução do composto 2 (250 mg) e o composto 3 (138 mg) em dioxano (6 mL) foi desgaseificada sob pressão reduzida, e em seguida novamente preenchida com argônio. A uma mistura de reação foi adicionado tetracis(trifenilfosfina) paládio (850 mg), e a mistura de reação foi novamente desgaseificada sob pressão reduzida, e em seguida novamente preenchida com argônio, agitada durante 17,5 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e uma solução aquosa de 10 % de fluoreto de potássio foi adicionada a isso. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 80:20 a 50:50) para fornecer o composto 4 (192 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 422 [M+H]+ Exemplo de Referência 66 Fórmula química 134
[00251] O composto 1 (1,0 g) e o composto 2 (885 mg) foram suspensos em DMF (20 mL). Di-isopropiletilamina (1,0 mL), 1- hidroxibenzotriazol (598 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (848 mg) foram adicionados à suspensão, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer o composto 3 (1,6 g) como um pó amarelo. MS (APCI) 500 [M+H]+
Exemplo de Referência 67a 75
[00252] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 66 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 42. Tabela 42 Fórmula química 135 Tabela 42 Legendas da tabela: Exemplo de Referência Exemplo de Referência 76 Fórmula química 136
[00253] (1) O composto 1 (5,0 g) e o composto 2 (19,5 g) foram suspensos em THF (175 mL), e a suspensão foi agitada durante 18 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o precipitado foi retirado por filtração, lavado com acetato de etila, e secado para fornecer o composto 3 (6,5 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 282 [M+H]+
[00254] (2) A uma solução de trifenilfosfina (699 mg) em dioxano (22 mL) foi adicionado N-clorossucinimida (356 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionado o composto 3 (150 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 40 minutos com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, e trietilamina (296 μL) e água foram adicionados à solução, seguido por filtração para remover uma substância insolúvel, e lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi imediatamente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila80: 20) para fornecer o composto 4 (146 mg) como um sólido vermelho. MS (APCI) 300/302 [M+H]+ Exemplo de Referência 77 Fórmula química 137
[00255] (1) O composto 1 (5,0 g) e o composto 2 (9,1 g) foram suspensos em THF (180 mL), e a suspensão foi agitada durante 20 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o precipitado foi retirado por filtração, lavado com acetato de etila, e secado para fornecer o composto 3 (5,8 g) como um sólido amarelo pálido. MS (APCI) 183 [M+H]+
[00256] (2) A uma solução de trifenilfosfina (13,0 g) em dioxano (550 mL) foi adicionado N-clorossucinimida (6,7 g), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionado o composto 3 (3,0 g), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo, trietilamina (5,1 mL) foi adicionado a isso, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. Uma substância insolúvel foi removida por filtração, lavada com dioxano, e em seguida o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi imediatamente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 95:5 a 75:25) para fornecer o composto 4 (2,5 g) como um sólido laranja. MS (APCI) 201/203 [M+H]+ Exemplo de Referência 78 Fórmula química 138
[00257] (1) A uma suspensão do composto 1 (500 mg) e o composto 2 (624 mg) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (1040 μL), e a suspensão foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, e em seguida extraída 3 vezes com clorofórmio, e a camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - acetato de etila 67: 33) para fornecer o composto 3 (409 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 347 [M+H]+
[00258] (2) O composto 3 (400 mg) foi dissolvido em metanol (2,3 mL), uma solução aquosa de 2 mol/L de hidróxido de sódio (1,2 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, e secado para fornecer o composto 4 (184 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 331 [M- Na]-
Exemplo de Referência 79 Fórmula química 139
[00259] (1) A uma solução do composto 1 (3,0 g) e o composto 2 (2,37 g) em THF (300 mL) foi adicionado trietilamina (3,3 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado DMF (100 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 7 horas adicionais a temperatura ambiente, e em seguida diluída com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica resultante foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 65:35 a 50:50) para fornecer o composto 3 (3,29 g) como um sólido amarelo. MS (APCI) 374 [M+H]+
[00260] (2) A uma solução do composto 3 (664 mg) em THF (20 mL) foi adicionado a solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (10 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1 dia a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em acetato de etila, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 4 (599 mg) como um pó amarelo pálido. MS (APCI) 274 [M+H]+ Exemplo de Referência 80 Fórmula química 140
[00261] (1) A uma solução do composto 1 (450 mg) em acetonitrila (16 mL) foram adicionados o composto 2 (403 mg) e di- isopropiletilamina (580μ), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, e em seguida agitada durante 4 horas adicionais a 60 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel de NH (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 70:30 a 50:50) para fornecer o composto 3 (390 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 391/393 [M+H]+
[00262] (2) A uma solução do composto 3 (390 mg) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, em seguida tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (296 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) 291/293 [M + H]+ Exemplo de Referência 81 Fórmula química 141
[00263] A uma solução do composto 1 (750 mg) em THF (30 mL) foi adicionado piperazina (1,3 g), e a mistura de reação foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e em seguida lavada com uma solução aquosa de 20 % de carbonato de potássio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - 10 % de amônia aquosa/metanol; gradiente: 97:3 a 90:10) para fornecer o composto 2 (524 mg) como uma substância viscosa amarela. MS (APCI) 256 [M+H]+ Exemplo de Referência 82 a 83
[00264] O composto de partida correspondente foi tratado de maneira similar como aquele do Exemplo de Referência 79 ou Exemplo de Referência 80 acima para fornecer os compostos descritos na seguinte Tabela 43. Tabela 43 Exemplo de Referência 84 Fórmula química 142
[00265] (1) O composto 1 (100 mg) e di-isopropiletilamina (240 μL) foram dissolvidos em clorofórmio, cloreto de isovalerila (217 μL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em uma solução misturada de acetato de etila - hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (120 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 286 [M+H]+
[00266] (2) A uma solução do composto 2 (120 mg) em clorofórmio (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (74 mg) como um sólido incolor. MS (ESI) 186 [M+H]+ Exemplo de Referência 85 Fórmula química 143
[00267] (1) A uma solução do composto 1 (10 mL) em água (120 mL) foi adicionado periodato de sódio (13 g), e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado acetonitrila (180 mL), e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, acetonitrila (180 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e uma substância insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em água, e em seguida acetona - ácido 1,3-dicarboxílico (17,8 g) e ácido clorídrico concentrado (6,6 mL) foram adicionados à solução. Em seguida, a uma mistura de reação foi adicionado gota a gota benzilamina a temperatura ambiente durante 1 hora, e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas após aquecimento a 50 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionado a isso, o pH da mistura de reação foi ajustado para 9 a 10, e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre carbonato de potássio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em uma solução misturada de acetato de etila - hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (9,9 g) como um sólido incolor. MS (ESI) 232 [M+H]+
[00268] (2) O composto 2 (3,0 g) foi dissolvido em metanol (40 mL). 20 % de hidróxido de paládio em carbono hidratado (900 mg) e dicarbonato de di-t-butila (3,1 g) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi novamente preenchida com argônio, e em seguida dicarbonato de di-t-butila (1,0 g) foi adicionado a isso, e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Hidróxido de paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (2,6 g) como um sólido incolor.
[00269] (3) O composto 3 (1,0 g) foi dissolvido em metanol (10 mL). Boroidreto de sódio (157 mg) foi adicionado a uma solução sob resfriamento, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura, e em seguida agitada durante 17 horas adicionais a temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi novamente adicionado boroidreto de sódio (157 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 1 dia adicional a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (917 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 244 [M+H]+
[00270] (4) O composto 4 (400 mg) foi dissolvido em THF (16 mL). Azida de difenilfosforila (1360 mg), trifenilfosfina (1280 mg) e uma solução de 2,2 mol/L de azodicarboxilato de dietila/tolueno (2,3 mL) foram adicionados a uma solução sob resfriamento, e a temperatura da mistura de reação foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação da mistura de reação durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 100:0 a 80:20) para fornecer o composto 5 (320 mg) como uma substância viscosa incolor. MS (APCI) 269 [M+H]+
[00271] (5) O composto 5 (320 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL). 10 % de paládio em carbono hidratado (160 mg) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. Paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em uma solução misturada de acetato de etila - hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 6 (280 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 243 [M+H]+ Exemplo de Referência 86 Fórmula química 144
[00272] O composto 1 (13,6 g) preparado de acordo com um método descrito em Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16 (2006) página 5408 foi dissolvido em metanol (80 mL). Uma solução de 5 mol/L de metóxido de sódio em metanol (16,7 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com dietil éter, 0,5 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado à solução, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado para fornecer Uma mistura do composto 2 e o composto 3.
[00273] A mistura resultante foi dissolvida em acetona (80 mL). Amberlyst 15 (Aldrich, 1,4 g) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 65 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura do composto 3 e composto 4. Em seguida, a mistura resultante foi dissolvida em metanol (120 mL), e uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (120 mL) foi adicionado à solução, seguido por agitação da mistura de reação durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada por 1 mol/L de ácido clorídrico, e em seguida metanol foi evaporado, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em dietil éter, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (5,0 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 185 [M+H]+
[00274] (2) O composto 3 (2,0 g) foi dissolvido em metanol (24 mL), ortoformiato de metila (8,0 mL) e Amberlyst 15 (Aldrich, 200 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em uma solução misturada de acetato de etila - hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 5 (1040 mg) como um sólido incolor.
[00275] O composto 5 (1040 mg) foi dissolvido em tolueno (25 mL). Azida de difenilfosforila (1490 mg) e trietilamina (750 μL) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 80 °C. Em seguida, álcool de benzila (4,6 mL) foi adicionado a isso, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 70:30 a 50:50) para fornecer o composto 6 (954 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 336 [M+H]+
[00276] (3) O composto 6 (954 mg) foi dissolvido em acetona (15 mL). Amberlyst 15 (Aldrich, 280 mg) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas a 65 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 7 (833 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 290 [M+H]+
[00277] (4) O composto 7 (350 mg) foi dissolvido em metanol (12 mL), e boroidreto de sódio (92 mg) foi adicionado a uma solução a temperatura ambiente, seguido por agitação da mistura de reação durante 2 horas. A uma mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa de cloreto de amônio, e metanol foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto 8 (sólido incolor, 362 mg) como uma mistura cis:trans (1:1). MS (APCI) 292 [M + H]+
[00278] (5) O composto 8 (352 mg) foi dissolvido em etanol (12 mL), 5 % de paládio em carbono hidratado (100 mg) foi adicionado à solução, a mistura de reação foi agitada durante 4,5 horas sob atmosfera de hidrogênio. Paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi secado para fornecer o composto 9 (sólido incolor, 180 mg) como uma mistura cis:trans (1:1). MS (APCI) 158 [M+H]+ Exemplo de Referência 87 Fórmula química 145
[00279] (1) A uma solução do composto 1 (2,0 g) em clorofórmio (5 mL) foram adicionados o composto 2 (1,24 g) e ácido acético (0,63 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5), e secado para fornecer o composto 3 (900 mg) como um sólido marrom. MS (APCI) 296 [M+H]+
[00280] (2) O composto 3 (900 mg) foi dissolvido em metanol (15 mL), boroidreto de sódio (340 mg) foi adicionado a uma solução em três partes sob resfriamento, e a temperatura da mistura de reação foi elevada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 90:10), e secado para fornecer o composto 4 (390 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 298 [M+H]+
[00281] (3) A uma solução do composto 4 (390 mg) em clorofórmio (6,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6,5 mL) sob resfriamento, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, e em seguida tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: a solução de 1 mol/L de NH3 em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 5 (201 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 198 [M+H]+ Exemplo de Referência 88 Fórmula química 146
[00282] (1) O composto 1 (999,5 mg) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), trietilamina (650 μL) e ácido metanossulfônico anidroso foram adicionados a uma solução sob resfriamento com banho de água gelada, e a solução foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, lavada com água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de hexano normal e acetato de etila, e em seguida retirado por filtração, e secado em vácuo para fornecer o composto 2 (1056,1 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 311 [M+NH4]+
[00283] (2) O composto 2 (501,0 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (5,5 mL), metanotiolato de sódio (237,9 mg) foi adicionado a uma solução a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 15,5 horas. A uma mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 93:7 a 80:20) para fornecer o composto 3 (77,5 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 146 [M- C5H8O2+H]+
[00284] (3) O composto 3 (70,0 mg) foi dissolvido em clorofórmio (3 mL). 30 % de ácido m-cloroperbenzoico hidratado (168,1 mg) foi adicionado a uma solução a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, lavada com uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi secado em vácuo para fornecer o composto 4 (80,0 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 295 [M+NH4]+
[00285] (4) O composto 4 (78,0 mg) foi suspenso em metanol (3 mL), a solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (705 μL) foi adicionado à suspensão à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 22 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi secado em vácuo para fornecer o composto 5 (61,2 mg) como um sólido ligeiramente amarelo. MS (APCI) 178 [M+H]+ Exemplo de Referência 89 Fórmula química 147
[00286] (1) O composto 1 (900,0 mg) foi suspenso em clorofórmio (9 mL). Ácido acético (258 μL), o composto 2 (1594,4 mg), trietilamina (628 μL), e triacetoxiboroidreto de sódio (1432,8 mg) foram adicionados à suspensão à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 25 horas. A uma mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, e em seguida extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 92:8) para fornecer o composto 3 (1265,3 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 307 [M + H]+
[00287] (2) O composto 3 (1255,1 mg) foi dissolvido em clorofórmio (13 mL). Ácido trifluoroacético (13 mL) foi adicionado a uma solução à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi suspenso em metanol (15 mL), e em seguida uma solução de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado à suspensão, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi secado em vácuo para fornecer o composto 4 (1059,7 mg) como um sólido marrom pálido. MS (APCI) 207 [M + H]+ Exemplo de Referência 90 Fórmula química 148
[00288] (1) O composto 1 (5,90 g) foi dissolvido em metanol (20 mL), e uma solução de 2 mol/L de trimetilsilildiazometano em hexano (12,6 mL) foi adicionado a uma solução sob atmosfera de nitrogênio e resfriamento com banho de água gelada. Após muitas horas, uma solução de 2 mol/L de trimetilsilildiazometano em hexano (20 mL) foi adicionado à solução, ao se confirmar que a coloração amarela não mais desapareceu na reação solução, o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi deixado para cristalizar à temperatura ambiente, suspenso e lavado em hexano, e em seguida retirado por filtração, e secado em vácuo para fornecer o composto 2 (6,50 g) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) 272 [M+H]+
[00289] (2) O composto 2 (5,43 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL), uma solução de 3 mol/L de brometo de metilmagnésio em dietil éter (28 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução sob atmosfera de nitrogênio e resfriamento com banho de água gelada. Após conclusão da adição gota a gota, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados cloreto de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 75:25 a 50:50) para fornecer o composto 3 (2,75 g) como um sólido incolor. MS (ESI) 272 [M+H]+
[00290] (3) Ao composto 3 (2,71 g) foi adicionado ácido trifluoroacético (11,56 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, ácido clorídrico concentrado e metanol foram adicionados a isso, e a mistura de reação foi agitada durante 2 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, etanol e dietiléter foram adicionados ao concentrado, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi destilado, e secado em vácuo para fornecer o composto 4 (3,43 g) como um sólido amarelo pálido. MS (APCI) 172 [M+H]+ Exemplo de Referência 91 Fórmula química 149
[00291] (1) O composto 1 (10,0 g) foi suspenso em 1,2-dicloroetano (60 mL). O composto 2 (3,75 g), tetra-hidrofurano (40 mL), e ácido acético (2,93 mL) foram adicionados à suspensão, e em seguida 1,2- dicloroetano (40 mL), tetra-hidrofurano (60 mL), e triacetoxiboroidreto de sódio (8,67 g) foram adicionados a isso, e a mistura de reação foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, e em seguida extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio, seguido por evaporação do solvente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol 95:5) para fornecer o composto 2 (5,335 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 378 [M+H]+
[00292] (2) O composto 2 (2,50 g) foi dissolvido em um solvente misturado de metanol (80 mL) e tetra-hidrofurano (40 mL). 10 % de paládio em carbono (0,80 g) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 21 horas à temperatura ambiente sob pressão normal e atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em hexano, e em seguida retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (1,213 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 198 [M+H]+ Exemplo de Referência 92 Fórmula química 150
[00293] (1) A uma solução do composto 1 (400 mg) em metanol (15 mL) foi adicionado vinil sulfona (380 μL), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em di-isopropiléter, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (516 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 335 [M + H]+
[00294] (2) O composto 2 (516 mg) foi dissolvido em um solvente misturado de acetato de etila (1,5 mL) / metanol (1,5 mL), uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (3 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em acetato de etila, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (357 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 235 [M + H]+ Exemplo de Referência 93 Fórmula química 151
[00295] (1) A uma suspensão do composto 1 (350 mg) em clorofórmio (14 mL) foram adicionados trietilamina (294 μL) e cloreto de acetila (120 μL) sob resfriamento, e a mistura de reação foi mantida em agitação durante 1 hora. A uma mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em uma solução misturada de di-isopropiléter / acetato de etila, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (328 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 291 [M+H]+
[00296] (2) O composto 2 (328 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL). 5 % de paládio em carbono molhado (65 mg) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio. O paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi secada para fornecer o composto 3 (172 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 157 [M+H]+ Exemplo de Referência 94 Fórmula química 152
[00297] A uma solução do composto 1 (2 g) em THF (14 mL) foram adicionados ortotitanato de tetraisopropila (2,3 mL) e uma solução de 1 mol/L de brometo de etilmagnésio em THF (35 mL) em temperatura ambiente, e em seguida a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A uma mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e em seguida a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - 10 % de amônia aquosa / metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para fornecer o composto 2 (545 mg) como um sólido incolor. O composto 2 (545 mg) foi dissolvido em clorofórmio (4 mL), ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, e em seguida tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (88 mg) como uma substância viscosa incolor. MS (ESI) 171 [M + H]+ Exemplo de Referência 95 Fórmula química 153
[00298] (1) O composto 1 (500 mg) foi dissolvido em piridina (2 mL) e anidrido acético (1 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila/hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (410 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 271 [M+H]+
[00299] (2) O composto 2 (410 mg) foi dissolvido em dioxano (4 mL), uma solução de 4 mol/L de HCl em dioxano (4 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (360 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 171 [M+H]+ Exemplo de Referência 96 Fórmula química 154
[00300] (1) O composto 1 (195 mg) foi dissolvido em dimetilacetoamida (4 mL). Carbonato de sódio (190 mg), iodeto de sódio (290 mg), e bis(2- cloroetil)sulfona (190 mg) foram adicionados a uma solução a temperatura ambiente, e em seguida a mistura de reação foi aquecida a 80 °C. Após agitação durante 3 horas à mesma temperatura, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e água e uma solução aquosa de carbonato de potássio foram adicionadas a isso. A camada orgânica extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila/hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (233 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 333 [M+H]+
[00301] (2) O composto 2 (233 mg) foi dissolvido em dioxano (1,5 mL), uma solução de 4 mol/L de HCl em dioxano (1,5 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (170 mg) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7,99 (3H, brs), 3,39- 3,92 (8H, m), 2,95 (1H, m), 2,25 (2H, brs), 2,03 (2H, d, J = 12,4 Hz), 1,56 (2H, brs), 1,37 (2H, m) Exemplo de Referência 97 Fórmula química 155
[00302] (1) O composto 1 (1 g) foi dissolvido em um solvente misturado de tolueno (15 mL) / metanol (5 mL), uma solução de 2 mol/L de trimetilsilildiazometano em hexano (3,5 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado ácido acético (1 mL), e em seguida a mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (1,06 g) como uma substância viscosa incolor. MS (APCI) 258 [M+H]+
[00303] (2) O composto 2 (1,06 g) foi dissolvido em THF (21 mL). Dibenzilamina (1,2 mL), ácido acético (235 μL), e triacetoxiboroidreto de sódio (2,62 g) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 90:10 a 80:20) para fornecer o composto 3 (354 mg) como um sólido incolor. O composto 3 (353 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL), 5 % de hidróxido de paládio em carbono hidratado (176 mg) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio. O hidróxido de paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para fornecer o composto 4 (70 mg) como uma substância viscosa incolor. MS (APCI) 259 [M+H]+ Exemplo de Referência 98 Fórmula química 156
[00304] (1) O composto 1 (3,2 g) foi dissolvido em um solvente misturado de tolueno (36 mL) / metanol (12 mL), uma solução de 2 mol/L de trimetilsilildiazometano em hexano (11 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente. Ácido acético (2,5 mL) foi adicionado à mistura de reação, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (3,3 g) como uma substância viscosa incolor. MS (APCI) 352 [M+H]+
[00305] (2) O composto 2 (3,3 g) foi dissolvido em metanol (50 mL), 5 % de paládio em carbono hidratado (1,0 g) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. O paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (2,5 g) como uma substância viscosa incolor. MS (APCI) 262 [M+H]+
[00306] (3) O composto 3 (2,48 g) foi dissolvido em dimetilformamida (50 mL). Cloridrato de metilamina (955 mg), di-isopropiletilamina (6,6 mL), e O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronioexafluorofosfato (5,4 g) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e em seguida água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionadas ao resíduo, e a solução aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila/hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 4 (1,7 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 275 [M+H]+
[00307] (4) O composto 4 (2,4 g) foi dissolvido em THF (45 mL), reagente de Lawesson (4,0 g) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 30:70 a 50:50) para fornecer o composto 5 (1,7 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 291 [M+H]+
[00308] (5) O composto 5 (1,9 g) foi dissolvido em um solvente misturado de THF (15 mL) / metanol (45 mL). Hexaidrato de cloreto de níquel (II) (5,5 g) e boroidreto de sódio (2,5 g) foram adicionados a uma solução sob resfriamento, e em seguida a mistura de reação foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foram adicionadas água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila/hexano, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 6 (982 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 229 [M+H]+
[00309] (6) O composto 6 (1,0 g) foi dissolvido em dioxano (10 mL), a solução de 4 mol/L de HCl em dioxano (4,6 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 7 (770 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 129 [M+H]+ Exemplo de Referência 99 Fórmula química 157
[00310] (1) A uma solução do composto 1 (3,0 g) em THF (30 mL) foi adicionado uma solução de 1 mol/L de brometo de metilmagnésio em THF (47 mL) sob atmosfera de argônio e resfriamento, e em seguida a temperatura da mistura de reação foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada sob resfriamento, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foram adicionadas a isso, e em seguida a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 75:25 a 50:50) para fornecer o composto 2 (545 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 256 [M+H]+
[00311] (2) O composto 2 (300 mg) foi dissolvido em clorofórmio (2 mL), ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, e em seguida tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (165 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 156 [M+H]+ Exemplo de Referência 100 Fórmula química 158
[00312] (1) A uma solução do composto 1 (1,5g) em THF (35 mL) foram adicionados ortotitanato de tetraisopropila (1,9 mL) e uma solução de 1 mol/L de brometo de etilmagnésio em THF (29 mL) a temperatura ambiente, e em seguida a mistura de reação foi agitada durante 50 minutos. A mistura de reação foi resfriada sob resfriamento, água foi adicionada a isso, e em seguida a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 65:35 a 50:50) para fornecer o composto 2 (1,93 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 258 [M+H]+
[00313] (2) O composto 2 (1,85 g) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, e em seguida tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol). O eluato foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (225 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 158 [M+H]+ Exemplo de Referência 101 Fórmula química 159
[00314] (1) A uma solução do composto 1 (400 mg) e etóxido de sódio (8 mg) em etanol (1 mL) foi adicionado uma solução de nitrometano (182 μL) em etanol (1 mL) sob resfriamento. A temperatura da mistura de reação foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 23 horas. A mistura de reação foi diluída com água, e extraída 4 vezes com clorofórmio. Além disso, cloreto de sódio foi adicionado a uma camada aquosa, e a mistura de reação foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de acetato de etila - di-isopropiléter, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (286 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 255 [M+NH4]+
[00315] (2) A suspensão do composto 2 (150 mg) e 20 % de hidróxido de paládio em carbono hidratado (75 mg) em metanol (6 mL) foi agitada durante 18 horas sob atmosfera de hidrogênio. O paládio em carbono foi removido por filtração, e em seguida lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi suspenso e lavado em acetato de etila, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 3 (81 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 208 [M+H]+ Exemplo de Referência 102 Fórmula química 160
[00316] (1) A uma suspensão do composto 1 (857 mg) em clorofórmio (15 mL) foram adicionados trietilamina (832 μL) e anidrido acético (454 μL) sob resfriamento, e a mistura de reação foi mantida em agitação durante 1 hora. A uma mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer o composto 2 (1,03 g) como uma substância viscosa incolor. MS (APCI) 257 [M+H]+
[00317] (2) O composto 2 (1,0 g) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL), uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (10 mL) foi adicionado à solução, e a solução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi retirado por filtração, secado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (830 mg) como um pó incolor. MS (APCI) 157 [M+H]+ Exemplo de Referência 103 Fórmula química 161
[00318] (1) Ao composto 1 (2,5 g) foi adicionado cloreto de tionila (15,4 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em THF (18,5 mL), e a suspensão foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de uma solução aquosa de 40 % de metilamina (18,5 mL) e clorofórmio (37 mL) durante 5 minutos sob resfriamento. A temperatura da mistura de reação foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas, e em seguida extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso e lavado em um solvente misturado de clorofórmio - di- isopropiléter, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 2 (2,56 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 176 [M+H]+
[00319] (2) Hidreto de alumínio de lítio (2,22 g) foi suspenso em THF (128 mL), o composto 2 (2,56 g) foi adicionado em porções à suspensão durante 5 minutos a 65 °C, e a temperatura da suspensão foi elevada para 80 °C, e em seguida a suspensão foi agitada durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada lentamente sob resfriamento, e em seguida água (2,22 mL) foi adicionada lentamente a isso. Em seguida, uma solução aquosa de 15 % de hidróxido de sódio (2,22 mL) e água (6,66 mL) foi adicionada sequencialmente à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado sulfato de sódio anidroso, e em seguida uma substância insolúvel foi removido por filtração, e lavada com um solvente misturado de metanol - clorofórmio - acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer o composto 3 (2,09 g) como um sólido incolor. MS (APCI) 162 [M+H]+ Exemplo de Referência 104 Fórmula química 162
[00320] (1) A uma solução do composto 1 (1,0 g) em clorofórmio (20 mL) foram adicionados (R)-3-hidroxipirrolidina (545 mg), ácido acético (270 μL), e triacetoxiboroidreto de sódio (1,29 g), e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida a mistura de reação foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: clorofórmio - metanol 97:3) para fornecer o composto 2 (substância viscosa marrom pálida, 1,06 g) como uma mistura de cis-isômero e trans-isômero. MS (APCI) 285 [M+H]+
[00321] (2) O composto 2 (1,05 g) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL), a solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (3,7 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado acetato de etila (20 mL), e em seguida o precipitado foi retirado por filtração, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (pó marrom pálido, 834 mg) como uma mistura de isômero cis e isômero trans. MS (APCI) 185 [M+H]+ Exemplo de Referência 105 Fórmula química 163
[00322] (1) A uma solução do composto 1 (1,0 g) em clorofórmio (20 mL) foram adicionados (S)-3-hidroxipirrolidina (537 mg), ácido acético (270 μL), e triacetoxiboroidreto de sódio (1,29 g), e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida a mistura de reação foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de NH (eluente: clorofórmio - metanol 97:3) para fornecer o composto 2 (substância viscosa marrom pálida, 1,02 g) como uma mistura de isômero cis e - isômero trans. MS (APCI) 285 [M+H]+
[00323] (2) O composto 2 (1,01 g) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL), uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (3,6 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado acetato de etila (20 mL), e em seguida o precipitado foi retirado por filtração, e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto 3 (pó marrom pálido, 796 mg) como uma mistura de isômero cis e isômero trans. MS (APCI) 185 [M+H]+ Exemplo de Referência 106 Fórmula química 164
[00324] (1) A uma solução do composto 1 (200 mg) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 1 mol/L de trietilborano em THF (2,3 mL) a temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tolueno (2,5 mL). À mistura de reação foram adicionados o composto 2 (559 mg), bis(dibenzilidenoacetona) paládio (27 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (Xantphos, 27 mg), e fosfato de potássio (592 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 22 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 98:2 a 95:5) para fornecer o composto 3 (450 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 292 [M+H]+
[00325] (2) O composto 3 (126 mg) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol - água de amônia concentrada; gradiente: 100:0:0 a 80:18:2) para fornecer o composto 4 (66 mg) como um sólido amarelo pálido. MS (APCI) 192 [M+H]+ Exemplo de Referência 107 Fórmula química 165
[00326] Uma mistura do composto 1 (344 mg), o composto 2 (397 mg), bis(dibenzilidenoacetona)paládio (45 mg), 2-(diciclo-hexilfosfino)- 2'-(dimetilamino)bifenil (DavePhos, 157 mg), e t-butóxido de sódio (288 mg) em dioxano (10 mL) foi agitada durante 2,5 horas com aquecimento até refluxo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida uma substância insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio - metanol; gradiente: 98:2 a 92:8) para fornecer o composto 3 (364 mg) como um sólido amarelo pálido. MS (APCI) 290 [M+H]+
[00327] (2) O composto 3 (126 mg) foi dissolvido em clorofórmio (3 mL)- metanol (3 mL), uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (4,7 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução aquosa de 40 % de carbonato de potássio foi adicionada ao resíduo resultante, e a solução foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (211 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 190 [M+H]+ Exemplo de Referência 108 Fórmula química 166
[00328] (1) O composto 1 (500 mg), o composto 2 (677 mg) e carbonato de sódio (529 mg) foram suspensos em acetonitrila (10 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 60 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila - metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para fornecer o composto 3 (711 mg) como um sólido incolor. MS (APCI) 300 [M+H]+
[00329] (2) O composto 3 (690 mg) foi dissolvido em acetato de etila (15 mL) - metanol (2 mL), uma solução de 4 mol/L de HCl em acetato de etila (12 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso e lavado em acetato de etila, retirado por filtração, e secado para fornecer o composto 4 (608 mg) como um pó incolor. MS (APCI) 200 [M+H]+ Exemplo de Referência 109 Fórmula química 167
[00330] (1) A solução misturada do composto 1 (300 mg), o composto 2 (316 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (92 mg), uma solução de 1 mol/L de tri-t-butilfosfina em tolueno (200 μL), e fluoreto de potássio (232 mg) em THF - água (10: 1) (4 mL) foi desgaseificada sob pressão reduzida, e novamente preenchida com argônio. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos a 150 °C em um reator de micro-ondas (Iniciador, Biotage). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e em seguida a solução foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 80: 20 a 65:35) para fornecer o composto 3 (367 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 378 [M+H]+
[00331] (2) A uma solução do composto 3 (360 mg) em clorofórmio (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,6 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com metanol, tratada com resina de troca de cátion forte empacotada (PoraPak Rxn Cx, eluente: uma solução de 1 mol/L de NH3 em metanol), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (8 mL), cloroacetato de etila (123 μL) e carbonato de sódio (202 mg) foram adicionados à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a 60 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano - acetato de etila; gradiente: 50:50 a 20:80) para fornecer o composto 4 (315 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 364 [M+H]+
[00332] (3) O composto 4 (309 mg) foi dissolvido em etanol (3 mL)- THF (2 mL), uma solução aquosa de 1 mol/L de hidróxido de sódio (1,7 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em água, e em seguida uma solução aquosa de 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionada a uma solução sob resfriamento, e o pH da solução foi ajustado para 3 a 4. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com água, e secado para fornecer o composto 5 (266 mg) como um sólido amarelo. MS (APCI) 336 [M+H]+
Exemplo Experimental 1 (Efeito inibitório sobre hCYP11B2) Método Experimental
[00333] O plasmídeo CYP11B2 humano pcDNA3.1 foi transfectado em uma cepa de célula V79 de fibroblasto de pulmão de hamster chinês para produzir uma cepa celular estavelmente expressando gene CYP11B2 humano.
[00334] As células foram cultivadas e desenvolvidas no meio de Eagle/de Ham modificado de Dulbecco suplementado com 10% soro bovino fetal e 1% de solução de dissulfato de G418 sob o ambiente de 37 °C, 95 % de ar, e 5 % de CO2, e as células desenvolvidas foram coletadas.
[00335] Em seguida, as células foram fracionadas para obter mitocôndria por referência a um método descrito em Chabre et al. JCE & M 85 (11) 4060-68, 2000. Em particular, as células suspensas em um tampão de 5 mmol/L de tampão de Tris-HCl (pH 7,4) contendo 250 mmol/L de sacarose foram homogeneizadas em um homogeneizador de Teflon (Marca Comercial Registrada) Potter Elvehjem, e em seguida a suspensão foi centrifugada (800*g, 15 min.). O sobrenadante foi separado e novamente centrifugado (10000xg, 15min.) para obter uma pélete (fração mitocondrial).
[00336] A fração mitocondrial diluída com um tampão contendo 10 mmol/L de KH2PO4, 10 mmol/L de Tris, 20 mmol/L de KCl, 25 mmol/L de sacarose, 5 mmol/L de MgCl2, e 0,05 % de albumina de soro bovino foi dispensada em uma placa de 96 cavidades. 0,5 μmol/L de deoxicorticosterona, 150 μmol/L de NADPH e um composto de cada concentração foram adicionados a cada cavidade, e incubados durante 1,5-2 horas em temperatura ambiente para produzir aldosterona. Uma quantidade da aldosterona produzida na solução incubada foi determinada usando o método HTRF (Fluorescência Resolvida com o Tempo Homogênea).
[00337] IC50 (nmol/L) foi calculada analisando a taxa de inibição de produção de aldosterona (%) de cada concentração de compostos por regressão não linear para uma curva logística. Resultados Experimentais Tabela 44
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00338] Um composto [I] da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem uma atividade inibitória contra a sintetase de aldosterona, e, portanto, ele é útil como um medicamento para prevenir ou tratar várias doenças e/ou estados de doença evocados por um nível aumentado de aldosterona e/ou superprodução de aldosterona, tal como hipertensão, aldosteronismo primário, ou para melhorar o prognóstico destas doenças.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula [I]: em que RA é um grupo da seguinte fórmula (A-1): em que o anel A1 representa um grupo fenila que pode ser substituído, RB é um grupo da seguinte fórmula (B-4): em que Xa representa CR3a ou N, (i) quando Xa representa CR3a, Xb representa CHR3b, Xc representa O ou NR4c, Xb representa O, Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, Xc representa O, NR4c, ou CHR3c, (ii) quando Xa representa N, Xb representa CHR3b ou C(=O), Xc representa NR4c, ou Xb representa NR4b, Xc representa CHR3c; R3a representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou um grupo amino, cada um de R3b e R3c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, e um grupo alquila, cada um de R4b e R4c representa um grupo independentemente selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, e um grupo cicloalquila; RB6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; RB7 representa (iii) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (iv) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (v) i) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, (vi) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (vii) um átomo de hidrogênio, ou, quando Xc representa NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, desde que as seguintes fórmulas (a), (b) e (c): sejam excluídas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um substituinte de um grupo fenila que pode ser substituído, representado pelo anel A1 na fórmula acima (A-1) é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, RB é um grupo representado pela fórmula acima (B-4): em que um substituinte de (i) o grupo alquila o qual pode ser substituído, representado por RB7, é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila; um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo arila; um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbonila alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, um substituinte de (ii) o grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído, e (iv) o grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído representado por RB7é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo carbonila alifático heterocíclico, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo arila; um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbonila alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, ou quando RB7 é (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, ou (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, dois substituintes no mesmo átomo de carbono constituindo o anel podem ser ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído (em que um substituinte do grupo alquileno é um grupo oxo ou um grupo alquila, e o grupo alquileno pode conter 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio), em RB7, a arila é arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, a heteroarila é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros que contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, um anel alifático heterocíclico é um anel alifático heterocíclico de 4 a 9 membros que contém 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio, ou quando XC for NR4C, e RB7e R4c forem ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é um grupo hidroxila, e o grupo alifático heterocíclico é um anel alifático heterocíclico de 4 a 9 membros o qual pode também conter 1 heteroátomo independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio diferente do átomo de nitrogênio ao qual RB7 e R4c são ligados, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que no grupo representado pela fórmula acima [A-1], o anel A1 é um grupo fenila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo fenila o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, em um grupo da fórmula acima [B-4], RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou (v) um átomo de hidrogênio, ou quando Xc é NR4c, RB7 e R4c podem ser ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo heteroarila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), (iii) um substituinte de o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo carbonila alifático heterocíclico, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbonila alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo oxo; e um grupo heteroarila, (iv) um substituinte do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo heterocíclico alifático; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, grupo alquilsulfonila, e um grupo heteroarila, nos itens (i)-(iv) acima, o anel alifático heterocíclico é selecionado de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo [2.2.2]octil(quinuclidinila), 8-azabiciclo[3.2.1]octila, 3-oxabiciclo[3.3.1] nonila, ou 3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, o anel heterocíclico alifático na carbonila alifática heterocíclica é selecionada de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra- hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo[2.2.2]octil(quinuclidinila), 8-azabiciclo[3.2.1]octila, 3- oxabiciclo [3.3.1]nonila, ou 3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, a heteroarila é selecionada de pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazinila, triazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, imidazopiridila, ou benzopiranila, o grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado é selecionado de um grupo pirrolila, um grupo furanila, um grupo tienila, um grupo imidazolila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo tiazinila, um grupo triazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo isoindolinila, um grupo indazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzofuranila, um grupo di-hidrobenzofuranila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo imidazopiridila, um grupo tetra- hidroimidazopiridila, um grupo benzopiranila, ou um grupo di- hidrobenzopiranila, ou quando Xc for NR4c, e RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um grupo heterocíclico alifático é um grupo selecionado de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou homomorfolinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo alquilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, RB é um grupo representado pela fórmula acima (B-4), RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído, ou (iv) um grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído, ou, quando Xcé NR4c, RB7 e R4c são ligados um ao outro em seus terminais para formar um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo alquila (em que o grupo alquila pode ser substituído com um grupo hidroxila), junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, em que (i) um substituinte do grupo alquila o qual pode ser substituído é 1 a 4 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo alquilsulfonila; um grupo fenila; um grupo piridila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; um grupo alcóxi; e um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alcanoíla, e um grupo alquilsulfonila, em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tiomorfolinila, piperazinila, ou morfolinila, (ii) um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila e grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila (ii) do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.2]octila, ou adamantila, (iii) um substituinte de o grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alcoxicarbonila, e um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila que pode ser parcialmente hidrogenada é imidazolila, imidazolinila, oxazolila, triazolila, ou piridila); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo oxetanilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é piperidinila ou tetra-hidropiranila); e um grupo pirimidinila, em que uma porção alifática heterocíclica (iii) do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1-azabiciclo [2.2.2]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, homomorfolinila, 3-oxabiciclo [3.3.1]nonila, ou 3- oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (iv) um substituinte do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo tetra-hidropiranila; e um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo alquilsulfonila, e grupo piridazinila, em que a heteroarila (iv) do grupo heteroarila o qual pode ser parcialmente hidrogenado e pode ser substituído é pirazolila, piridila, ou imidazopiridinila, uma porção alifática heterocíclica do grupo alifático heterocíclico o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila é piperazinila ou pirrolidinila (em que o grupo alifático heterocíclico é formado de RB7e R4c sendo ligados um ao outro em seus terminais, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, quando Xc for NR4c), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi, e um grupo metilenodióxi o qual pode ser substituído com 1 a 2 átomos de halogênio, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo alquila é um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo oxo, um grupo alquilsulfonila, um grupo hidroxila, um grupo alquila, e um grupo alcanoíla (em que o anel alifático heterocíclico é morfolinila, tiomorfolinila, ou piperidinila), (ii) um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído (em que o grupo cicloalquila é um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo biciclo[2.2.2]octila, ou um grupo adamantila), em que um substituinte do grupo cicloalquila é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo (em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de um grupo tiomorfolinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, ou um grupo morfolinila); um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; e um grupo alquilsulfonila, (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído (em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de um grupo azetidinila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo piperidinila, um grupo tetra- hidrotiopiranila, ou 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila), em que um substituinte de o grupo alifático heterocíclico é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo oxo; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo morfolinilcarbonila, e um grupo heteroarila o qual pode ser substituído com um grupo alquila e pode ser parcialmente hidrogenado (em que a heteroarila, a qual pode ser parcialmente hidrogenada, é piridila, imidazolila, imidazolinila, oxazolila, ou triazolila); um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo pirimidinila; e um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, ou (iv) um grupo pirazolila o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo alquila, e um grupo haloalquila, RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa representa N, Xb representa CH2, e Xc representa NH, ou Xb representa NH, e Xc representa CH2, RB6 representa um átomo de hidrogênio, RB7 é (i) um grupo alquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo alquila é um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo oxo, um grupo hidroxila, um grupo alquila, e um grupo alcanoíla (em que o anel alifático heterocíclico é morfolinila, tiomorfolinila, ou piperidinila), (ii) um grupo ciclo-hexila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo ciclo-hexila é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo piperidinila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo alcanoíla; e um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, (iii) um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído (em que o grupo alifático heterocíclico é selecionado de um grupo azetidinila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo piperidinila, um grupo tetra- hidrotiopiranila, ou 3-oxabiciclo[3.3.1]nonila), em que um substituinte do grupo alifático heterocíclico é 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo alquila o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo amino o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, um grupo imidazolinila o qual pode ser substituído com um grupo alquila; um grupo alcanoíla o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo cicloalquilcarbonila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila, ou (iv) um grupo pirazolila o qual pode ser substituído com um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com um grupo alquila ou um grupo haloalquila, RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa é CR3a, Xb é CHR3b, R3a é um átomo de hidrogênio, R3b é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, Xc é NR4c, R4c é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB6 é um átomo de hidrogênio, e RB7 é um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo alquila ou um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RA é um grupo fenila o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio, RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa é CR3a, Xb é NR4b, Xc é NR4c, R3a é um átomo de hidrogênio, R4b é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, R4c é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, RB6 é um átomo de hidrogênio, e RB7 é um grupo alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
9. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RB é um grupo da fórmula acima (B-4): em que Xa é N, Xb é CHR3b, e Xc é NR4c, ou Xb é NR4b, e Xc é CHR3c, R3b e R3cé um átomo de hidrogênio, R4b e R4cé um átomo de hidrogênio, e RB6 é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Xa é N, Xb é CHR3b ou C(=O), Xc é NR4c, R3b é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, e R4c é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo cicloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Xa é N, Xb é CH2, Xc é NH, e RB6 é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RB7 é um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído, em que um substituinte do grupo cicloalquila o qual pode ser substituído é 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila; um grupo heterocíclico alifático o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo oxo; um grupo amino o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo alquilsulfonila e um grupo alcanoíla; um grupo alquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo alcóxi o qual pode ser substituído com um grupo carbamoíla o qual pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquila; um grupo cicloalquila o qual pode ser substituído com um grupo hidroxila; e um grupo alquilsulfonila, ou dois substituintes no mesmo átomo de carbono no grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído são ligados um ao outro nos terminais destes para formar um grupo alquileno o qual pode ser substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo alquila e um grupo oxo (em que o grupo alquileno pode conter, na cadeia de alquileno, 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre), em que o grupo alifático heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, e uma porção cicloalquila do grupo cicloalquila acima o qual pode ser substituído é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo [2.2.2]octila, ou adamantila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: 3-[4-[(cis-3-hidroxitetra-hidrofuran-4-il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5- (4-trifluorometilfenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[trans-4-(N-metilcarbamoilmetilóxi) ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]- 5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[(7-exo-9-endo)-9-hidróxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-[2-(metilsulfonilamino)etil]piperidin-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(2-ciano-5-piridil)-3-[4-[[1-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]piperidin-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[trans-4-(4-hidroxipiperidino) ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-( (R)-2-hidroxibutanoil)piperidin-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[(3S)-1-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]pirrolidin-3- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[cis-3-(dimetilamino)ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]piperidin-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[trans-4-(acetoamino) ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5- (p-tolil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[1-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]azetidin-3- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[trans-4-(N-metilcarbamoilmetilóxi) ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[cis-3-(acetoamino) ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[(3S,4S)-4-[(cis-3-hidroxitetra-hidropiran-4- il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(p-tolil)-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[(trans-3-hidroxitetra-hidropiran-4- il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(p-tolil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-4- il]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 5-(4-clorofenil)-3-[4-[(3-metilbutanoil)amino]piperazin-1-il]-1,2,4- triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[( (2R)-4-metilmorfolin-2- il)metil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4-triazina, 3-[4-[[1-(N-metilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]carbamoilmetil]piperazin- 1-il]-5-(p-tolil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[2-(1,1-dioxotiomorholino)etil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazina, 3-[4-[[trans-4-(dimetilamino) ciclo-hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5- (4-fluorofenil)-1,2,4-triazina, 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[(piperazin-1-il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-1,2,4- triazina, 5-(di-hidrobenzopiran-5-il)-3-[4-(isopropilcarbamoilmetil) piperazin-1-il]- 1,2,4-triazina, 3-[4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il]-5-(o-tolil)-1,2,4-triazina, e 5-(2-ciano-5-piridil)-3-[4-(isopropilcarbamoilmetil) piperazin-1-il]-1,2,4- triazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é 3-[4-[[trans-4-(acetoamino)ciclo- hexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(p-tolil)-1,2,4-triazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser um agente terapêutico ou profilático para aldosteronismo primário, aldosteronismo secundário, hipertensão, insuficiência cardíaca, cadiomiopatia, hipertrofia cardíaca, infarto do miocárdio, lesão de necrose miocárdica, lesão após isquemia miocárdica, doença da artéria coronária, fibrose ou remodelagem do miocárdio ou vasos sanguíneos, restenose vascular, espessamento da parede do vaso sanguíneo, esclerose arterial, distúrbio renal agudo, doença do rim crônica, fibrose renal, nefropatia, hipocalemia, síndrome metabólica, obesidade, síndrome da apneia do sono, retinopatia, doença hepática, edema cíclico e/ou idiopático, ou hiperatividade simpática.
16. Composto de acordo com qualquer a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a hipertensão é hipertensão essencial, hipertensão secundária, hipertensão resistente ao tratamento, ou hipertensão relacionada com mineralocorticoide.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a hipertensão secundária é hipertensão vascular renal, hipertensão parenquimatosa renal, aldosteronismo primário, feocromocitoma, síndrome da apneia do sono, síndrome de Cushing, hipertensão induzida por fármaco, aortostenose, ou hiperparatiroidismo.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-14, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.
BR112016024571-7A 2014-04-24 2015-04-23 Composto de 1,2,4-triazina dissubstituído e composição farmacêutica compreendendo o referido composto BR112016024571B1 (pt)

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