WO2015163427A1 - 新規二置換１，２，４－トリアジン化合物 - Google Patents

新規二置換１，２，４－トリアジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2015163427A1
WO2015163427A1 PCT/JP2015/062440 JP2015062440W WO2015163427A1 WO 2015163427 A1 WO2015163427 A1 WO 2015163427A1 JP 2015062440 W JP2015062440 W JP 2015062440W WO 2015163427 A1 WO2015163427 A1 WO 2015163427A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituted
alkyl
independently selected
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/062440
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
秀樹 後河内
渉 佐々木
勇一 恩田
良 榊原
文彦 赤星
Original Assignee
田辺三菱製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MYPI2016703838A priority Critical patent/MY176401A/en
Priority to DK15782458.2T priority patent/DK3135668T3/da
Priority to CA2946269A priority patent/CA2946269C/en
Priority to MX2016013908A priority patent/MX2016013908A/es
Priority to JP2016515211A priority patent/JP6148402B2/ja
Priority to AU2015251030A priority patent/AU2015251030B2/en
Priority to ES15782458T priority patent/ES2774430T3/es
Priority to RU2016145737A priority patent/RU2693624C2/ru
Application filed by 田辺三菱製薬株式会社 filed Critical 田辺三菱製薬株式会社
Priority to CN201580021750.XA priority patent/CN106232587B/zh
Priority to EP15782458.2A priority patent/EP3135668B1/en
Priority to KR1020167032585A priority patent/KR101921404B1/ko
Priority to SG11201608764QA priority patent/SG11201608764QA/en
Priority to US15/305,587 priority patent/US10029993B2/en
Priority to BR112016024571-7A priority patent/BR112016024571B1/pt
Priority to PL15782458T priority patent/PL3135668T3/pl
Publication of WO2015163427A1 publication Critical patent/WO2015163427A1/ja
Priority to PH12016502103A priority patent/PH12016502103A1/en
Priority to US16/016,053 priority patent/US10329263B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention is a novel disubstituted 1,2,4-type that has an inhibitory action on aldosterone synthase (hereinafter also referred to as “Cyp11B2”) and is useful for the prevention and / or treatment of various diseases or pathological conditions involving aldosterone. It relates to a triazine compound.
  • Aldosterone is a mineral corticoid receptor (hereinafter also referred to as “MR”) specific ligand and is one of the mediators in the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS).
  • MR mineral corticoid receptor
  • RAAS renin-angiotensin-aldosterone system
  • MR antagonists eg eplerenone or spironolactone
  • ACE inhibitors eg ACE inhibitors
  • MR antagonists for example, spironolactone or eplerenone
  • side effects for example, hyperkalemia
  • spironolactone is often accompanied by gynecomastia, menstrual abnormalities, erectile dysfunction, etc.
  • gynecomastia menstrual abnormalities
  • erectile dysfunction etc.
  • aldosterone synthase (Cyp11B2) inhibitors have been proposed.
  • Cyp11B2 is a cytochrome P450 enzyme and is known as an enzyme that catalyzes a series of reactions from 11-deoxycorticosterone (ie, aldosterone precursor) to aldosterone. Cyp11B2 is mainly expressed in the globular layer of the adrenal cortex, and aldosterone in plasma is regulated by this enzyme activity in the adrenal gland. In addition, aldosterone expression has been confirmed outside the adrenal glands such as the cardiovascular system, kidney, adipose tissue, and brain, and attention has been paid to the fact that aldosterone produced locally in each organ is involved in organ damage.
  • Cyp11B2 Inhibitors of Cyp11B2 have been reported to inhibit aldosterone production in studies using enzymes and cultured cells, and to suppress aldosterone production and have therapeutic effects in studies using various experimental animal models. Furthermore, it has been confirmed that Cyp11B2 inhibitors exhibit a decrease in plasma and urinary aldosterone levels and a hypotensive effect in hypertensive patients and primary aldosteronism patients (Non-patent Documents 3 and 4). Finding a means to inhibit the aldosterone biosynthetic pathway is a highly feasible approach for establishing effective therapies for various diseases involving aldosterone.
  • New England Journal of Medicine 2003; 341: p. 709-717 New England Journal of Medicine, 2003; 348: p. 43. New England Journal of Medicine (New England Journal of Medicine), 2003; 1309-1321 Current Topics in Medicinal Chemistry (2013 Topics in Medicinal Chemistry), 2013; 313: p. 1385-1401 Current Hypertension Reports, 2013: p. 1-5
  • the present invention relates to a novel disubstituted 1,2,4-triazine compound having a aldosterone synthase (Cyp11B2) inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention are useful for the prevention and / or treatment of various diseases or conditions involving aldosterone.
  • R A is (a) the following formula (A-1): Group (wherein shown in, ring A 1 is (1) an optionally substituted cycloalkyl group, (2) partially may also be hydrogenated, optionally substituted aryl group, or (3 ) Represents a partially arylated or optionally substituted heteroaryl group), or (b) the following formula (A-2): (Wherein, ring A 2 represents an optionally substituted cycloalkyl group or an optionally substituted aryl group, and Alk A1 represents a linear or branched alkylene group, or linear or branched.
  • R B is (a) a monocyclic cycloalkyl group, (B) an isoindolinyl group, (C) The following formula (B-1): (Wherein ring Ar 1 represents an optionally substituted aryl group), (D) The following formula (B-2): (Wherein R B1 represents an alkoxycarbonyl group or a heteroaryl group, k represents an integer of 1 to 2), (E) formula: group (wherein represented by -N (R B2) (R B3 ), R B2 represents an alkylsulfonyl group which may be substituted, and, R B3 represents an alkyl which may be substituted R B2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R B3 represents an alkyl group substituted with an alkyls
  • R B4 represents a cyano group, an alkyl group substituted with an alkylsulfonyl group, an alkyl group substituted with an alkanoylamino group, a heteroaryl-O— group, or 1 to represent the two alkoxy group substituted by a carbamoyl group which may be substituted by an alkyl group, R B5 represents a hydrogen atom),
  • the present invention also relates to the prevention or prevention of various diseases or symptoms associated with aldosterone, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a treatment method.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the use of the compound [I] for the production thereof.
  • the present invention also relates to the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, for use in the prevention or treatment of various diseases or symptoms involving aldosterone. .
  • the present invention also relates to a method for producing the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory activity against aldosterone synthase (Cyp11B2), it increases aldosterone levels such as hypertension, primary aldosteronism and / or aldosterone. It is useful for the prevention or treatment of various diseases and / or disease states caused by overproduction, or for improving the prognosis of these diseases.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). Especially preferred groups of 1 to 4 carbon atoms (C 1-4). Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, i-amyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In particular, methyl, ethyl, i-propyl or t-butyl is preferred.
  • Cycloalkyl refers to a monocyclic saturated hydrocarbon group and adamantyl having 3 to 8 carbon atoms (C 3-8). Cycloalkyl includes those in which two carbon atoms constituting the ring are bridged by an alkylene group to form a bicyclo ring. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and adamantyl.
  • the cycloalkenyl refers to a cyclic group having 3-7 carbon atoms (C 3-7) having at least one double bond. Specific examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • Alkoxy refers to a monovalent group in which the above alkyl is bonded to oxygen, and examples thereof include linear or branched alkyl-O— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ), and having 1 to 4 carbon atoms. Alkyl-O— of (C 1-4 ) is preferred. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy and the like.
  • Alkylene means a linear or branched saturated hydrocarbon divalent group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ), and preferably a group having 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 ). Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene.
  • Alkenylene refers to a straight or branched hydrocarbon divalent group having 2 to 6 carbon atoms (C 2 to 6 ) having at least one double bond, and having 2 to 4 carbon atoms (C 2 to 4 carbon atoms). ) Is preferred. Specific examples include vinylene and propenylene.
  • Alkylenedioxy refers to a divalent group in which oxygen is bonded to both ends of alkylene, and specifically includes —O-alkylene-O— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). -O-alkylene-O- of the number 1 to 4 (C 1-4 ) is preferred. For example, the following structure is mentioned as a phenyl group substituted with alkylenedioxy.
  • alkylene wherein the alkylene has a hetero atom independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain.
  • 1 to 2 may be formed, for example.
  • two substituents on the same carbon of the cycloalkyl group are bonded to each other at the terminal, and substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of an alkyl group and an oxo group.
  • the alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 3 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain) For example, It has a structure like
  • Halogen or halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred are fluorine and chlorine.
  • Haloalkyl means the above alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms, preferably trifluoromethyl.
  • Alkoxyalkyl means the above alkyl substituted with 1 to 2 alkoxy, preferably methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl and the like.
  • Alkanoyl refers to a monovalent group in which the above alkyl is bonded to carbonyl, and examples thereof include linear or branched alkyl-CO— having 1 to 6 carbon atoms (C 1 to 6 ). Specific examples include acetyl, propionyl, pivaloyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
  • Aryl means a 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon cyclic group, and monocyclic or bicyclic aryl is preferable. Specific examples include phenyl and naphthyl, with phenyl being particularly preferred.
  • Partially hydrogenated aryl refers to a partially hydrogenated aryl as described above, a cyclic group formed by condensation of a phenyl group and a cycloalkyl group, or a condensation of a phenyl group and a cycloalkenyl group.
  • the cyclic group etc. which are formed in this way are also included. Specific examples include dihydrophenyl, cyclohexenyl, indanyl, tetrahydronaphthyl and the like.
  • aryl which may be partially hydrogenated, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and cyclohexenyl are preferable.
  • Heteroaryl refers to a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • Bicyclic heteroaryl is preferred. More preferably, it is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom. In addition, preferably, it contains at least one nitrogen atom, and may further contain one hetero atom selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom. Bicyclic heteroaryl.
  • the partially hydrogenated heteroaryl refers to a partially hydrogenated heteroaryl, and includes a cyclic group formed by condensation of a phenyl group and an aliphatic heterocyclic group. Specific examples include imidazolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzopyranyl, tetrahydroimidazolopyridyl, isoindolinyl and the like.
  • Heteroaryls that may be partially hydrogenated include pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl , Isoindolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazopyridyl, tetrahydroimidazopyridyl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl and the like, thienyl, pyridyl, indolyl, indazoly
  • the heteroaryl which may be partially hydrogenated in R A in the general formula [I] includes pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, isoindolinyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl and the like, thienyl, pyridyl, indolyl, indazolyl , Isoquinolyl, dihydrobenzobenz
  • An aliphatic heterocyclic ring is a 4 to 9-membered cyclic group containing 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • the aliphatic heterocyclic ring includes those in which two carbon atoms constituting the ring are bridged with an alkylene group to form a bicyclo ring.
  • other preferable examples include at least one nitrogen atom, and may further include one heteroatom selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • Group heterocycles Specifically, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, azabicyclo [2.2.2] octyl (quinuclidinyl), azabicyclo [3.2.1] octyl, diazabicyclo [2.2.1] And heptyl.
  • Still other preferred examples include 4- to 9-membered aliphatic heterocycles containing 1 to 2 hetero atoms selected from an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • Specific examples include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and homopiperidinyl.
  • the aliphatic heterocyclic carbonyl is a group in which a carbonyl group is bonded to the aliphatic heterocyclic ring, and includes 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • 4- to 9-membered aliphatic heterocyclic ring (CO)- is preferred.
  • a 5- to 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring (CO)-containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom and an oxygen atom is preferable.
  • an optionally substituted cycloalkyl group may be (2) partially hydrogenated, substituted An aryl group which may be substituted, and (3) a substituent of a heteroaryl group which may be partially hydrogenated or optionally substituted is a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms,
  • the aryl moiety is a 6-10 membered monocyclic or bicyclic aryl; 1-2 heterogeneous groups that may be partially hydrogenated and optionally substituted, wherein the heteroaryl moiety is independently selected from the
  • ring A 2 is (a) a cycloalkyl group, or (b) a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group optionally substituted with a halogen atom.
  • R B is (a) a monocyclic cycloalkyl group, (B) an isoindolinyl group, (C) a group represented by the formula (B-1) (wherein the ring Ar 1 is a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group), (D) a group represented by the formula (B-2) (wherein the heteroaryl group represented by R B1 is independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom; A 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group containing a hetero atom), (E) a group represented by the above formula: —N (R B2 ) (R B3 ) (wherein R B2 is an alkylsulfonyl group optionally substituted by a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group) And R B3 is
  • (F) a group represented by the formula (B-3) (wherein the ring B includes, in addition to the nitrogen atom described in the formula (B-3), a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom;
  • a 4- to 9-membered aliphatic heterocyclic group which may contain one hetero atom selected from the group consisting of:
  • the heteroaryl part of the heteroaryl-O— group represented by R B4 contains at least one nitrogen atom, and further contains one hetero atom selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • the substituent of the aryl group is substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxy
  • An amino group a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, a cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, an aliphatic heterocyclic carbonyl group, and an alkyl group.
  • the aliphatic heterocycle is a 4- to 9-membered aliphatic heterocycle containing 1 to 2 hetero atoms selected from an oxygen atom or a nitrogen atom
  • X C is NR 4C , R B7 and R 4C are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which these are bonded, an aliphatic heterocyclic group that may be substituted with an optionally substituted alkyl group
  • the substituent of the alkyl group which may be substituted is a hydroxyl group, and here, the aliphatic heterocycle includes a sulfur atom, oxygen in addition to the nitrogen atom to which R B7 and R 4C are bonded.
  • the ring A 1 may be (1) a cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) an aryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted, or (3) a heteroaryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted;
  • the substituent of the aryl group which may be partially hydrogenated or optionally substituted is a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, or 1 to 2 halogen atoms.
  • 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylenedioxy groups optionally substituted by
  • the substituent of the heteroaryl group which may be partially hydrogenated or optionally substituted is one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group and an alkyl group.
  • aryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted the aryl moiety is phenyl or naphthyl;
  • heteroaryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted the heteroaryl moiety is thienyl, pyridyl, indazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiazolyl, isoquinolinyl, or benzopyranyl;
  • ring A 2 is (a) a cycloalkyl group, or (b) a phenyl group which may be substituted with a halogen atom
  • Alk A1 is a linear or branched alkylene group, or a linear or branched alkenylene group
  • Q 1 is a single bond, an oxygen atom, or —NH—;
  • Ar 1 represents a phenyl group;
  • the formula (B-2) the
  • ring B is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl
  • R B4 is a cyano group; an alkyl group substituted with an alkylsulfonyl group; an alkyl group substituted with an alkanoylamino group; a heteroaryl-O— group wherein heteroaryl is pyridyl; and 1 to 2 A group selected from the group consisting of alkoxy groups substituted with an carbamoyl group optionally substituted with an alkyl group
  • R B7 is (i) an optionally substituted alkyl group, (ii) an optionally substituted cycloalkyl group, and (iii) an optionally substituted group.
  • An aliphatic heterocyclic group (iv) a partially hydrogenated, optionally substituted heteroaryl group, or (v) a hydrogen atom, or
  • X c is NR 4c
  • R B7 and R 4c are bonded to each other at the end, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, an aliphatic complex that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a hydroxyl group
  • a ring group may be formed,
  • the substituent of the alkyl group which may be substituted may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxyl group; a hydroxyl group and an alkylsulfonyl group.
  • octyl (quinuclidinyl), 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 3-oxabicyclo [3.3.1] nonyl, or 3-oxo-9-azabicyclo [3.3.1] nonyl
  • Chosen from Heteroaryl is pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, quinolyl, benzofuranyl, quinolyl, Selected from imidazopyridyl or benzopyranyl, The heteroaryl group which
  • ring A 1 is (1) a cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) an aryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted, or (3) a heteroaryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted;
  • the substituent of the aryl group which may be partially hydrogenated or optionally substituted is a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, or 1 to 2 halogen atoms.
  • 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of alkylenedioxy groups optionally substituted by
  • the substituent of the heteroaryl group which may be partially hydrogenated or optionally substituted is one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group and an alkyl group.
  • aryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted the aryl moiety is phenyl or naphthyl;
  • heteroaryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted the heteroaryl moiety is thienyl, pyridyl, indazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiazolyl, isoquinolinyl, or benzopyranyl;
  • ring A 2 is (a) a cycloalkyl group, or (b) a phenyl group which may be substituted with a halogen atom
  • Alk A1 is a linear or branched alkylene group, or a linear or branched alkenylene group
  • Q 1 is a single bond, an oxygen atom, or —NH—
  • R B the group represented by R B is (b) an isoindolinyl group
  • C a group represented by the formula (C) a group represented by the formula (
  • a sulfonylamino group a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, a cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, an aliphatic heterocyclic carbonyl group, an aryl group, and an alkyl group.
  • the compound of the present invention is preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which R A in the general formula [I] is phenyl which may be substituted.
  • the compound of the present invention is preferably a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which, in the general formula [I], R B is a group represented by the formula (B-4).
  • X a can be mentioned salts acceptable compound or its pharmacologically a N.
  • X a is N
  • X b is CH 2 and X c is NH
  • X b is NH and X c is CH 2
  • examples thereof include a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R B6 is a hydrogen atom.
  • X a is N
  • X b is CHR 3b or C ( ⁇ O)
  • X c is NR 4c
  • R 3b is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 4c is a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • examples thereof include a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R B6 is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • X a is N
  • X b is CHR 3b or C ( ⁇ O)
  • X c is NR 4c
  • R 3b is a hydrogen atom, or alkyl
  • a pharmacologically acceptable salt thereof wherein R 4c is a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group, and R B6 is a hydrogen atom.
  • the compound of the present invention in the general formula [I] is a group R A is represented by the formula (A-1), represented by the formula R B (B-4) group Or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R A is a phenyl group which may be substituted is a group that R B is represented by the formula (B-4), compound Or its pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • R A is is an optionally substituted phenyl group, a group in which R B is represented by the formula (B-4), the formula (B-4 ), X a is N, X b is CHR 3b , X c is NR 4c , R 3b is a hydrogen atom or an alkyl group, and R 4c is a hydrogen atom, an alkyl group, or cycloalkyl.
  • R B is represented by the formula (B-4), the formula (B-4 ), X a is N, X b is CHR 3b , X c is NR 4c , R 3b is a hydrogen atom or an alkyl group, and R 4c is a hydrogen atom, an alkyl group, or cycloalkyl.
  • R 4c is a hydrogen atom, an alkyl group, or cycloalkyl.
  • X a is N
  • X b is CH 2
  • X c is NH
  • R B6 is a hydrogen atom
  • a compound or a pharmaceutically acceptable Preferred salts are preferred.
  • R A may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, or 1 or 2 halogen atoms.
  • optionally substituted with one to three groups independently selected from the group consisting alkylenedioxy group is also a phenyl group, a group in which R B is represented by the formula (B-4), the formula In (B-4), a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X a is N, X b is CH 2 , X c is NH, and R B6 is a hydrogen atom are mentioned. .
  • R B7 is an optionally substituted cycloalkyl group
  • the substituent of the cycloalkyl group which may be substituted is an aliphatic heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a hydroxyl group; a hydroxyl group and an oxo group A group; an alkyl group which may be substituted with an alkylsulfonyl group, and a group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an alkanoyl group; an amino group; which may be substituted with a hydroxyl group A good alkyl group; a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; an alkoxy group optionally substituted with 1 to 2 carbamoyl groups optionally substituted with an alkyl group; A cycloalkyl group which may be substituted; and 1-2 groups independently selected from the group consisting
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the cycloalkyl part of the cycloalkyl group which may be substituted is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2. 2.2]
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is octyl or adamantyl.
  • R A is (1) a cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a cycloalkenyl group optionally substituted with an alkyl group, (3) 1 to 3 independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms
  • the heteroaryl moiety is pyridyl, indazolyl, thienyl, is
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl
  • the substituent of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group is independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; an alkoxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylsulfonyl group.
  • R A is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms.
  • R B is a group represented by the formula (B-4), (I) If X a represents CR 3a , X b represents CHR 3b and X c represents O or NR 4c , X b represents O, X c is or represents NR 4c, or X b represents NR 4b, X c represents O, NR 4c or CHR 3c, (Ii) when X a represents N, X b represents CHR 3b or C ( ⁇ O), X c represents NR 4c , or X b represents NR 4b , X c represents CHR 3c ,
  • R 3a represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, or an amino group
  • R 3b and R 3c each represent a group independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, and an alkyl group;
  • R 4b and R 3c each represent a group independently selected from the group consisting of
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl
  • the substituent of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group is independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; an alkoxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylsulfonyl group.
  • R A is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms.
  • R B is a group represented by the formula (B-4), X a represents N, X b represents CHR 3b or C ( ⁇ O), X c represents NR 4c , or X b represents NR 4b , X c represents CHR 3c ,
  • R 3b and R 3c each represent a group independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, and an alkyl group
  • R 4b and R 4c each represent a group independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, and a cycloalkyl group
  • R B6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R B7 is (i) an optionally substituted alkyl group, (ii) an optionally substituted cycloalkyl group, (iii) an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or (iv) partially A heteroaryl group which
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl
  • the substituent of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group is independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; an alkoxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylsulfonyl group.
  • R A is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms.
  • R B is a group represented by the formula (B-4), X a represents N, X b represents CH 2, X c represents NH, R B6 represents a hydrogen atom or an alkyl group, R B7 is (i) an optionally substituted alkyl group, (ii) an optionally substituted cycloalkyl group, (iii) an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or (iv) partially A heteroaryl group which may be hydrogenated and optionally substituted, or When X c is NR 4c , R B7 and R 4c are bonded to each other at the terminal, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, substituted with an alkyl group (wherein alkyl may be substituted with a hydroxyl group) Forming an aliphatic heterocyclic group which may be Here, (i) the substituent of the alkyl group which may be substituted may be substituted with 1
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl
  • the substituent of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group is independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; an alkoxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylsulfonyl group.
  • R A is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms.
  • R B is a group represented by the formula (B-4), X a represents N, X b represents CH 2, X c represents NH, R B6 represents a hydrogen atom or an alkyl group, R B7 is an optionally substituted cycloalkyl group,
  • the substituent of the cycloalkyl group which may be substituted is an aliphatic heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a hydroxyl group; a hydroxyl group and an oxo group A group; an alkyl group which may be substituted with an alkylsulfonyl group, and a group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an alkanoyl group; an amino group; which may be substituted with a hydroxyl group A good alkyl group; a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the compound or a pharmacologically acceptable compound thereof, wherein the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl. Including the resulting salt.
  • R A is independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms.
  • R B is a group represented by the formula (B-4), X a represents N, X b represents CH 2, X c represents NH, R B6 represents a hydrogen atom, R B7 is an optionally substituted cycloalkyl group,
  • the substituent of the cycloalkyl group which may be substituted is an aliphatic heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a hydroxyl group; a hydroxyl group and an oxo group A group; an alkyl group which may be substituted with an alkylsulfonyl group, and a group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an alkanoyl group; an amino group; which may be substituted with a hydroxyl group A good alkyl group; a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; an alkoxy group
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the compound or a pharmacologically acceptable compound thereof, wherein the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl. Including the resulting salt.
  • R A is a group represented by the formula (A-1), R A is (1) a cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a cycloalkenyl group optionally substituted with an alkyl group, (3) 1 to 3 independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms
  • a phenyl group optionally substituted by a group (4) a naphthyl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted with an alkyl group, or (5) one or two groups independently selected from the group consisting of a cyano group and an alkyl group
  • a heteroaryl group which may be substituted with or partially hydrogenated, wherein the heteroaryl moiety is pyridyl
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl
  • the substituent of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group is independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; an alkoxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylsulfonyl group.
  • R A is a group represented by the formula (A-1), R A is (1) a cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a cycloalkenyl group optionally substituted with an alkyl group, (3) 1 to 3 independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms
  • a phenyl group optionally substituted by a group (4) a naphthyl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted with an alkyl group, or (5) one or two groups independently selected from the group consisting of a cyano group and an alkyl group
  • a heteroaryl group which may be substituted with or partially hydrogenated, wherein the heteroaryl moiety is pyridyl
  • an alkylene (wherein the alkylene may have 1 to 2 hetero atoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the alkylene chain),
  • the aliphatic heterocycle is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl
  • the cycloalkyl part of the optionally substituted cycloalkyl group is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octyl, or adamantyl
  • the substituent of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group is independently selected from the group consisting of a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; an alkoxy group, an alkylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylsulfonyl group.
  • R A is (1) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a 3- to 7-membered monocyclic cycloalkenyl group which may be substituted with an alkyl group, (3) 1 to 3 independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, and a methylenedioxy group optionally substituted by 1 to 2 halogen atoms A phenyl group optionally substituted by a group, (4) a naphthyl group optionally substituted with an alkyl group, (5) tetrahydronaphthyl group, (6) Heteroaryl group optionally substituted by a cyano group or an alkyl group (wherein the heteroaryl group is a pyridyl group
  • An aliphatic heterocyclic group wherein the aliphatic heterocyclic ring is morpholinyl, thiomorpholinyl, or piperidinyl, optionally substituted by ⁇ 2 groups, (Ii) an optionally substituted cycloalkyl group (wherein the cycloalkyl group is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a bicyclo [2.2.2] octyl group, or an adamantyl group), and the cycloalkyl group Are substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a hydroxyl group; a hydroxyl group and an oxo group, wherein the aliphatic heterocyclic group is A thiomorpholinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group or a morpholinyl group); an alkyl group and an amino group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of an alkan
  • R A is (1) a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, and a haloalkyl group; (2) a pyridyl group optionally substituted with a cyano group, or (3) a dihydrobenzopyranyl group,
  • R B is a group represented by the formula (B-4) (wherein X a represents N, X b represents CH 2 and X c represents NH, or X b represents NH and X c represents CH 2 ; R B6 represents a hydrogen atom; R B7 is (i) an optionally substituted alkyl group, and the substituent of the alkyl group is 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of an oxo group, a hydroxyl group, an alkyl group, and an alkanoyl group An aliphatic heterocyclic
  • an optionally substituted aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is an azetidinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group, a tetrahydropyranyl group, a piperidinyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, or Selected from 3-oxabicyclo [3.3.1] nonyl), and the substituent of the aliphatic heterocyclic group is a hydroxyl group; an amino group optionally substituted with an alkylsulfonyl group; An alkyl group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of an optionally substituted carbamoyl group and an imidazolinyl group optionally substituted with an alkyl group; 1 independently selected from the group consisting of an optionally substituted alkanoyl group; and a cycloalkylcarbonyl
  • R A is a phenyl group optionally substituted with an alkyl group or a haloalkyl group
  • R B is a group represented by the formula (B-4)
  • X a is CR 3a
  • X b is CHR 3b
  • R 3a is a hydrogen atom
  • R 3b is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X c is NR 4c
  • R 4c is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R B6 is a hydrogen atom
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in which R B7 is an alkyl group, or a cycloalkyl group optionally substituted with an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups.
  • R A is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R B is a group represented by the formula (B-4)
  • X a is CR 3a
  • X b is NR 4b
  • X c is NR 4c
  • R 3a is a hydrogen atom
  • R 4b is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 4c is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R B6 is a hydrogen atom
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof wherein R B7 is an alkyl group is included.
  • the compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it can exist as a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (that is, diastereomeric isomer, optical isomer).
  • the present invention includes any one of these stereoisomers and mixtures thereof.
  • the compound [I] of the present invention includes a compound labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I, etc.) and a deuterium converter. Is included.
  • an isotope eg, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I, etc.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an inhibitory activity on aldosterone synthase activity, various diseases and / or caused by increased aldosterone levels and / or excessive production of aldosterone. It is also useful for preventing or treating disease states or improving the prognosis of these diseases.
  • Examples of such diseases include primary aldosteronism (unilateral or bilateral adrenal adenoma, unilateral or bilateral adrenal hyperplasia, aldosterone-producing adrenal carcinoma, unilateral adrenal multiple nodular aldosteronism, glucocorticoid reactivity Aldosteronism, familial aldosteronism, or ectopic aldosterone-producing tumor), secondary aldosteronism (estrogen-induced hypertension, renovascular hypertension, pregnancy hypertension, malignant hypertension, pheochromocytoma, congestive heart failure, Pseudohypoaldosteronism, chronic liver disease associated with ascites (cirrhosis etc.), inappropriate use of laxatives and diuretics, or hyperaldosteronism associated with nephrotic syndrome, Barter syndrome or Gittermann syndrome), hypertension (essential) Hypertension, secondary hypertension (renovascular hypertension, renal parenchymal hypertension, Onset aldosteronism, p
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for the prevention or treatment of primary aldosteronism, secondary aldosteronism, hypertension, heart failure, arteriosclerosis, nephropathy, or retinopathy. is there.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent inhibitory activity against Cyp11B2 as described above, and the compounds described in Examples of the present application are described in Experimental Example 1 described later. As a result of examining the inhibitory activity against human Cyp11B2 according to the assay method, all IC 50 values were 100 nM or less.
  • the compound [I] of the present invention includes compounds showing high selectivity for CyP11B2.
  • the compound described in Example 22 (chemical name: 3- [4-[[trans-4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoylmethyl] piperazin-1-yl] -5- (4-fluorophenyl)- 1,2,4-triazine) has a ratio of IC 50 (nM) in human Cyp11B1 inhibition to IC 50 (nM) in human Cyp11B2 inhibition is 500 times or more, and shows high selectivity for Cyp11B2.
  • the compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone, and the like.
  • organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonic acid salts, tosyl salts and maleic acid salts.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its intramolecular salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered either orally or parenterally as a pharmaceutical composition containing it alone or a pharmacologically acceptable carrier. can do.
  • a pharmacologically acceptable carrier a carrier conventionally used in the art may be used.
  • diluent for example, diluent, binder (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipient (lactose, sucrose) Corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch), wetting agents (sodium lauryl sulfate, etc.) and the like.
  • the dosage form of such a pharmaceutical composition is not particularly limited, and examples thereof include conventional pharmaceutical preparations such as tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, and suppositories.
  • the dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition and the like, but in the case of parenteral administration, it is usually 0.001 to 10 mg / kg, preferably 0.01 to 10 mg / kg. In the case of oral administration, it is usually 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per day.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with one or more other drugs depending on the disease to be treated.
  • examples of such drugs include (1) angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, calcium antagonists, ⁇ blockers, ⁇ / ⁇ blockers and other antihypertensive drugs; (2) thiazide diuretics Diuretics such as loop diuretics; (3) heart failure treatments such as nitroglycerin and digitalis preparations; (4) antiarrhythmic drugs such as Na channel blockers; (5) high fats such as HMG-CoA reductase inhibitors; (6) Antithrombotic agents such as blood coagulation inhibitors and thrombolytic agents; (7) Insulin, ⁇ -glucosidase inhibitors, insulin resistance improving agents, insulin secretion promoters, aldose reductase inhibitors, etc. (8) an anti-obesity agent; (9) a chemotherapeutic agent;
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced, for example, as follows.
  • Synthesis method A1 [ Wherein R bb1 represents an alkyl group, X 1 represents a halogen atom, X 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and ring B 1 represents an isoindolinyl group represented by the formula (B-3). It represents an aliphatic heterocyclic group, a group represented by the formula (B-4), or a spirocyclic group represented by the formula (B-5), and ring A 1 has the same meaning as described above. ]
  • the compound represented by the general formula [Ib] can be produced, for example, as follows.
  • a nucleophilic addition reaction between a compound represented by the general formula [a] and a compound represented by the general formula [b] is performed, or a compound represented by the general formula [c] in the presence of an organolithium compound
  • the compound represented by the general formula [Ia] is obtained by oxidizing the resulting compound represented by the general formula [a-1].
  • the obtained compound [Ia] is reacted with the compound represented by the general formula [d] or a salt thereof to make the product a pharmacologically acceptable salt, if desired, thereby producing the target compound [Ib] or a pharmacological compound thereof.
  • Acceptable salts can be produced.
  • the nucleophilic addition reaction of compound [a] and compound [b] can be carried out in a suitable solvent according to a conventional method. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, and mixtures thereof.
  • the amount of compound [b] to be used can be 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to compound [a]. This reaction can be carried out at -78 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the nucleophilic addition reaction between the compound [a] and the compound [c] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an organolithium compound according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, and mixtures thereof.
  • the organic lithium compound include n-butyllithium and s-butyllithium.
  • the amount of compound [c] to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.3 to 1.5 equivalents, relative to compound [a].
  • the amount of the organolithium compound used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.2 to 1.4 equivalents, relative to compound [a]. This reaction can be carried out at -78 ° C to room temperature, preferably -78 to -40 ° C.
  • the oxidation reaction of compound [a-1] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as dioxane, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and N-methylpyrrolidone. Examples thereof include amides or a mixture thereof.
  • the oxidizing agent include 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ), manganese dioxide and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used can be 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to compound [a-1]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the reaction of compound [Ia] and compound [d] or a salt thereof can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • a suitable solvent for example, a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloride and sulfate can be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N-methylpyrrolidone, ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, dimethyl sulfoxide, water, and mixtures thereof. It is done. In order to accelerate the reaction, it is preferably carried out in the presence of a base.
  • Examples of such base include diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, sodium carbonate and the like, and diisopropylethylamine is preferable.
  • the amount of compound [d] or a salt thereof used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 2.0 to 7.0 equivalents, relative to compound [Ia]. This reaction can be carried out at room temperature to 250 ° C, preferably 150-240 ° C.
  • the conversion reaction from compound [Ia] to compound [Ib] can be carried out, for example, as follows.
  • the compound [Ia] is oxidized to obtain a compound represented by the general formula [e].
  • the desired compound [Ib] or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by reacting this with the compound [d] or a salt thereof and optionally converting the product into a pharmacologically acceptable salt. .
  • the oxidation reaction of compound [Ia] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent according to a conventional method. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane.
  • the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), potassium permanganate, oxone (manufactured by Aldrich) and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used can be 2.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, relative to compound [Ia]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.
  • the reaction of the compound [e] and the compound [d] or a salt thereof can be carried out, for example, in a suitable solvent.
  • a suitable solvent for example, a suitable solvent.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, aromatic hydrocarbons such as toluene, and amides such as dimethylformamide. , Acetonitrile, or a mixture thereof.
  • it is preferably carried out in the presence of a base.
  • Examples of the base include diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, sodium carbonate and the like, and diisopropylethylamine is preferable.
  • the amount of compound [d] or a salt thereof used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 2.0 to 5.0 equivalents, relative to compound [e]. This reaction can be carried out at 0 to 100 ° C., preferably at room temperature.
  • the target compound [Ic] can be produced by condensing the compound represented by the general formula [Ib ′] and the compound represented by the general formula [f] or a salt thereof.
  • the condensation reaction of compound [Ib ′] with compound [f] or a salt thereof can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a condensing agent and a base.
  • a salt similar to the salt of compound [d] in Synthesis Method A1 can be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and aromatic hydrocarbons such as toluene. , Acetonitrile, or a mixture thereof.
  • Examples of the condensing agent include o- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-ethyl-3- (3- And dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • Examples of the base include amines such as diisopropylethylamine.
  • the amount of the condensing agent to be used can be 1.0-5.0 equivalents, preferably 1.2-3.0 equivalents, relative to compound [Ib ′].
  • the amount of the base used can be 0 to 10 equivalents, preferably 2.0 to 6.0 equivalents, relative to compound [Ib ′]. This reaction can be carried out at 0 to 100 ° C., preferably at room temperature.
  • the target compound [Ib] can also be produced, for example, as follows. First, a compound represented by the general formula [h] is obtained by reacting the compound represented by the general formula [g] with the compound [d] or a salt thereof. By subjecting this to a coupling reaction with the compound represented by the general formula [i], the target compound [Ib] can be produced.
  • reaction between compound [g] and compound [d] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction between compound [Ia] and compound [d] or a salt thereof.
  • salt of compound [d] a salt similar to the salt of compound [d] in Synthesis Method A1 can be used.
  • the coupling reaction of compound [h] and compound [i] can be carried out in the presence of a base, a phosphonium condensing agent, a palladium catalyst, and water in an appropriate solvent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include ethers such as dioxane, amides such as dimethylformamide, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof.
  • the phosphonium condensing agent include bromotris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBROP), benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium (BOP), and the like.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, and potassium phosphate.
  • Examples of the palladium catalyst include bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) dipalladium, palladium acetate, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium dichloride, and the like.
  • Examples of the ligand include tri-t-butylphosphine, triphenylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (xantphos), and the like.
  • the amount of the phosphonium condensing agent to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.2 to 1.5 equivalents, relative to compound [h].
  • the amount of the base used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, relative to compound [h].
  • the amount of compound [i] to be used can be 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [h].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.05 equivalent, relative to compound [h]. This reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the target compound [Ib] can also be produced, for example, by a coupling reaction between the compound represented by the general formula [j] and the compound [i].
  • the coupling reaction of compound [j] and compound [i] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a palladium catalyst and a base, in the presence or absence of a ligand. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, amides such as dimethylformamide, water, and mixtures thereof. .
  • Examples of the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and the like.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, potassium phosphate and the like.
  • Examples of the ligand include tertiary phosphine such as tri (tert-butyl) phosphine and triphenylphosphine.
  • the amount of compound [i] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, relative to compound [j].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.05 equivalent, relative to compound [j].
  • the amount of the base used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, relative to compound [j].
  • the amount of the ligand used can be 0.02 to 0.2 equivalent, preferably 0.1 equivalent, relative to compound [j]. This reaction can be carried out at room temperature to 200 ° C, preferably 80-150 ° C.
  • Synthesis method C2 [Wherein X 3 represents a halogen atom (for example, bromine atom, etc.), and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the target compound [Ib] can also be produced, for example, as follows. First, the compound [j] is converted into a tin compound represented by the general formula [k]. Subsequently, the target compound [Ib] can be produced by subjecting it to a coupling reaction with the compound represented by the general formula [l].
  • the reaction from compound [j] to compound [k] can be carried out by reacting bis (trimethyltin) in the presence of a palladium catalyst in an appropriate solvent according to a conventional method.
  • a palladium catalyst Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and the like.
  • the amount of bis (trimethyltin) to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, relative to compound [j].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.03 equivalent, relative to compound [j].
  • This reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C,
  • the coupling reaction of compound [k] and compound [l] can be carried out in the presence of a palladium catalyst in an appropriate solvent according to a conventional method.
  • a palladium catalyst in an appropriate solvent according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and the like.
  • the amount of compound [l] to be used can be 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [k].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.1 equivalent, relative to compound [k].
  • This reaction can be carried out at room temperature to 150
  • the target compound [Id] can be produced by catalytic reduction of the compound represented by the general formula [m].
  • the catalytic reduction reaction of the compound [m] can be carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of a base and a catalyst in an appropriate solvent according to a conventional method. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include alcohols such as methanol, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • the catalyst include a palladium / carbon catalyst.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine.
  • the amount of the catalyst used can be 0.3 to 1.0, preferably 0.3, by weight with respect to the compound [m].
  • the amount of the base used can be 3 to 10, preferably 5 in a volume / weight ratio with respect to the compound [m]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • Synthesis method C4 [Wherein, Z 1 represents an amino-protecting group (eg, alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl group), X 4 represents a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, etc.), and other symbols are Has the same meaning as above. ]
  • Z 1 represents an amino-protecting group (eg, alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl group)
  • X 4 represents a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, etc.), and other symbols are Has the same meaning as above. ]
  • the target compound [Ie] can be produced as follows. First, the compound represented by the general formula [n] is deprotected to obtain the compound represented by the general formula [o]. By subjecting this to a substitution reaction with the compound represented by the general formula [p], the target compound [Ie] can be produced.
  • the deprotection reaction from compound [n] to compound [o] can be carried out by removing the protecting group by a conventional method according to the type of protecting group Z 1 .
  • Z 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the protecting group can be removed by treating compound [n] with an acid in a suitable solvent according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include esters such as ethyl acetate, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as methanol, and mixtures thereof.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the substitution reaction of the compound [o] and the compound [p] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, organic amines such as triethylamine, and the like.
  • the amount of compound [p] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, relative to compound [o].
  • the amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, relative to compound [o].
  • This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C, preferably 50-60 ° C.
  • the target compound [If] can be produced by condensing the compound [o] and the compound [q]. Condensation can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • a suitable solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • the solvent condensing agent, base, reaction temperature, etc., the same conditions as in Synthesis Method A3 can be suitably used.
  • Synthesis method D [Wherein W 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom, X 5 and X 6 represent a leaving group (for example, p-toluenesulfonyloxy group, etc.), m represents an integer of 2 or 3, The symbols have the same meaning as above. ]
  • the target compound [Ig] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [r] with the compound represented by the general formula [s].
  • the reaction of compound [r] and compound [s] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • the amount of compound [s] to be used can be 1.0 to 1.2 equivalents, preferably 1.0 equivalent, relative to compound [r].
  • the amount of the base used can be 2.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 to 2.5 equivalents, relative to compound [r]. This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C, preferably 80-100 ° C.
  • the target compound [Ih] can be produced by reacting the compound [e] with the compound represented by the general formula [t].
  • the reaction of compound [e] and compound [t] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride, n-butyllithium and the like.
  • the amount of compound [t] to be used can be 1.0-3.0 equivalents, preferably 1.1-2.0 equivalents, relative to compound [e].
  • the amount of the base used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, relative to compound [e].
  • This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • R bb3 represents optionally substituted alkyl group
  • R bb4 represents an alkyl group
  • X 7 is a reactive residue (e.g., such as a halogen atom chlorine atom, etc.), other symbols Has the same meaning as above. ]
  • the target compound [Ii] can be produced as follows. First, the compound represented by the general formula [v] is obtained by reacting the compound [Ia] with the compound represented by the general formula [u]. The target compound [Ii] can be produced by subjecting the compound [v] to a sulfonation reaction with the compound represented by the general formula [w].
  • the reaction of compound [Ia] and compound [u] or a salt thereof can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • a suitable solvent for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloride or sulfate can be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as N-methylpyrrolidone, ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, dimethyl sulfoxide, water, and mixtures thereof. It is done. In order to accelerate the reaction, it is preferably carried out in the presence of a base.
  • Examples of such base include diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, sodium carbonate and the like, and diisopropylethylamine is preferable.
  • the amount of compound [u] or a salt thereof used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 2.0 to 7.0 equivalents, relative to compound [Ia]. This reaction can be carried out at room temperature to 250 ° C, preferably 150-240 ° C.
  • the reaction of compound [v] and compound [w] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like.
  • the amount of compound [w] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, relative to compound [v].
  • the amount of the base used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents, relative to compound [v].
  • This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • R bb3 ' represents an alkylsulfonyl group which may be substituted
  • R bb3 ′ represents an alkyl group substituted with an alkylsulfonyl group
  • R bb4 ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the target compound [Ij] can be produced by reacting the compound [e] with the compound represented by the general formula [x].
  • the reaction of compound [e] and compound [x] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the conversion reaction from compound [x] to target compound [Ij] can be carried out in the same manner as the conversion reaction from compound [v] to target compound [Ii].
  • R bb5 represents (1) a monocyclic cycloalkyl group, (2) The following formula: (Wherein the ring Ar 1 represents an optionally substituted aryl group, Alk B1 and Alk B2 are the same or different and represent a methylene group, and Q 2 ′ represents an oxygen atom or a single bond) , P and q independently represent 0 or 1, and p + q is 1 or 2) or (3) The other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the target compound [Ik] can be produced as follows. First, a compound represented by the general formula [y] is reacted with hydrazine or a hydrate thereof to obtain a compound represented by the general formula [z]. Then, this is reacted with a compound represented by the general formula [aa] to obtain the target compound [Ik].
  • the reaction of the compound [y] with hydrazine or a hydrate thereof can be carried out in a suitable solvent according to a conventional method. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and mixtures thereof.
  • the amount of hydrazine to be used can be 1.0 to 1.1 equivalents, preferably 1.0 equivalents, relative to compound [y]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the reaction of the compound [z] and the compound [aa] can be carried out, for example, in a suitable solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the amount of compound [aa] to be used can be 1.0 to 1.1 equivalents, preferably 1.0 equivalents, relative to compound [z]. This reaction can be carried out at 0 to 100 ° C., preferably 60 ° C.
  • Synthesis method G2 [wherein R bb6 represents a heteroaryl group, Z 2 represents an amino-protecting group (for example, an alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl group, etc.), X 8 represents a halogen atom, and other symbols are the same as above. Has meaning. ]
  • the target compound [Il] can be produced as follows. First, the compound represented by the general formula [ab] is deprotected to obtain the compound represented by the general formula [ac]. Subsequently, the target compound [Il] can be obtained by subjecting the obtained compound [ac] to a coupling reaction with the compound represented by the general formula [ad].
  • the coupling reaction of the compound [ac] and the compound [ad] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a palladium catalyst and a base and in the presence or absence of a ligand.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, alcohols such as t-butanol, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and the like.
  • the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate and the like.
  • Examples of the base include alkali metal alkoxides such as tert-butoxy sodium, cesium carbonate, potassium phosphate and the like.
  • Examples of the ligand include 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (xantphos), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and the like.
  • the amount of compound [ac] to be used can be 1.0-3.0 equivalents, preferably 1.4 equivalents, relative to compound [ab].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.05 equivalent, preferably 0.04 equivalent, relative to compound [ab].
  • the amount of the base used can be 1.5 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents, relative to compound [ab].
  • the amount of the ligand used can be 0.03 to 0.3 equivalent, preferably 0.12 equivalent, relative to compound [ab]. This reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the raw material compound used for the production of the compound of the present invention can be produced by a known method or the following method.
  • R bb7 represents an alkoxy group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound [Ib ′] used in the synthesis method A3 can be produced, for example, as follows. First, compound [6] is obtained by a substitution reaction of compound [e] and compound [5]. Then, by hydrolyzing this, compound [Ib ′] can be obtained.
  • the substitution reaction of compound [e] and compound [5] can be carried out in a suitable solvent according to a conventional method. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and aromatic hydrocarbons such as toluene. , Acetonitrile, or a mixture thereof.
  • This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the amount of compound [5] to be used can be 2.0 to 4.0 equivalents, preferably 2.5 equivalents, relative to compound [e].
  • the hydrolysis reaction from compound [6] to compound [Ib ′] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a base and water. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include alcohols such as ethanol and ethers such as tetrahydrofuran.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide.
  • This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, relative to compound [6].
  • Raw material compound production method b [Wherein Z 3 represents an amino-protecting group (eg, alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl group), X 10 represents a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, etc.), and other symbols are Has the same meaning as above. ]
  • Compound [Ib ′′] can be produced, for example, as follows. First, the protecting group is removed from compound [7] to obtain compound [8]. Subsequently, a substitution reaction of this compound and compound [9] is performed to obtain compound [10]. Furthermore, compound [Ib ′′] can be obtained by subjecting it to a hydrolysis reaction.
  • the removal of the protecting group (Z 3 ) from the compound [7] can be carried out, for example, in the same manner as the removal of the protecting group from the compound [n].
  • the substitution reaction of compound [8] and compound [9] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include nitriles such as acetonitrile, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, organic amines such as diisopropylethylamine, and the like.
  • the amount of compound [9] to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents, relative to compound [8].
  • the amount of the base used can be 2.0 to 4.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, relative to compound [8].
  • This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
  • the hydrolysis reaction from compound [10] to compound [Ib ′′] can be carried out in the same manner as the hydrolysis reaction from compound [6] to compound [Ib ′].
  • the compound [j] used in the synthesis method C1 and the synthesis method C2 can be produced, for example, by chlorinating the compound [h].
  • the chlorination reaction of compound [h] to compound [j] can be carried out, for example, by reacting compound [h] with a chlorine donor in the presence or absence of a ligand in a suitable solvent. It can. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include ethers such as dioxane, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, and mixtures thereof.
  • Examples of the chlorine donor include N-chlorosuccinimide (NCS) and phosphorus oxychloride.
  • Examples of the ligand include tertiary phosphine such as triphenylphosphine.
  • the amount of the chlorine donor to be used can be 2.0 to 10 equivalents, preferably 3.0 to 5.0 equivalents, relative to compound [h].
  • the amount of the ligand used can be 2.0 to 10 equivalents, preferably 3.0 to 5.0 equivalents, relative to compound [h]. This reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C, preferably 100 ° C.
  • Raw material compound production method d [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • the compound [r] used in the synthesis method D can be produced, for example, as follows. First, compound [11] is reacted with methylene bromide to obtain compound [12]. Compound [r] can be obtained by reacting the obtained compound [12] with morpholine and compound [13] or a hydrate thereof. The reaction of compound [11] and methylene bromide can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof.
  • Examples of the base include lithium diisopropylamide. This reaction can be carried out at -78 to -50 ° C, preferably -78 ° C.
  • the reaction of compound [12] with morpholine and compound [13] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an acid. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, and mixtures thereof.
  • Examples of the acid include acetic acid and the like.
  • the amount of morpholine to be used can be 4.0 to 10 equivalents, preferably 4.2 equivalents, relative to compound [12].
  • the amount of compound [13] to be used can be 1.0 to 1.2 equivalents, preferably 1.0 equivalent, relative to compound [12].
  • the amount of the acid to be used can be 3.0 to 4.0 equivalents, preferably 3.0 equivalents, relative to compound [12]. This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C, preferably 70 ° C.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • Examples 3 to 121 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 1 or 2 to obtain the compounds described in Tables 1 to 12 below. However, in the table, the compound with an asterisk (*) in the table means that it was treated in the same manner as in Example 1, and that other than that, it was treated in the same manner as in Example 2.
  • Example 122 (1) Compound 1 (121.0 mg) suspended in acetonitrile (3.5 mL) and synthesized according to the method described in International Publication No. WO 2002/030891, Compound 2 (101.0 mg), O— (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (270.7 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After adding water to the reaction mixture and extracting with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off.
  • Example 123 Compound 1 (76 mg) and Compound 2 (70 mg) were suspended in DMF (2.5 mL), and diisopropylethylamine (78 ⁇ L) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (86 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and a saturated aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 125 Trifluoroacetic acid (11 mL) was added to a solution of compound 1 (5.3 g) in chloroform (22 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2.1 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added to the resulting residue, and the mixture was extracted 4 times with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Examples 126-130 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 125 to obtain the compounds shown in Table 13 below.
  • Example 131 (In the formula, the stereochemical notation of the substituent of the carbon atom labeled with * indicates that it is trans and does not indicate the absolute configuration.) Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of compound 1 (85 mg) in dichloromethane (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was diluted with methanol, treated with a strong cation exchange filler (PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 methanol solution), and the eluate was concentrated under reduced pressure to give a racemic solid as a yellow solid. Compound 2 (57 mg) was obtained.
  • a strong cation exchange filler PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 methanol solution
  • Example 131b (enantiomer of Example 131a) Retention time: 10.12 minutes
  • Examples 132-134 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 131 to give the compounds shown in Table 14 below. However, in the formula, the stereochemical notation of the substituent of the carbon atom labeled with * indicates that it is trans or cis and does not indicate the absolute configuration.
  • Example 135 Compound 1 (107 mg) and Compound 2 (42 mg) described in Example 125 were dissolved in DMF (3 mL), and diisopropylethylamine (94 ⁇ L), 1-hydroxybenzotriazole (54 mg) and 1- (3- Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (77 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Examples 136-145 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 135 to give the compounds shown in Table 15 below.
  • Example 146 Compound 2 (61 mg), acetic acid (22 ⁇ L) and sodium triacetoxyborohydride (160 mg) were added to a chloroform (5 mL) solution of the compound obtained in Example 125 (Compound 1, 151 mg) at room temperature for 14 Stir for hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and allowed to stand for 2 days to precipitate crystals.
  • Example 147 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 146, to give the compounds in Table 16 below.
  • Example 148 To a solution of compound 2 (398 mg) in chloroform (5 mL), the compound obtained in Example 125 (compound 1, 1.0 g) and sodium triacetoxyborohydride (795 mg) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. did. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 149 To a solution of the compound described in Example 148 (Compound 1, 200 mg) in chloroform (2 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) under ice cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with methanol, treated with a strong cation exchange filler (PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 for methanol), and the eluate was concentrated under reduced pressure.
  • a strong cation exchange filler PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 for methanol
  • Triethylamine (153 ⁇ L) and methyl chloroformate (57 ⁇ L) were added to a chloroform (2 mL) solution of the obtained residue in an argon atmosphere under ice-cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted four times with chloroform.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 150 To a solution of the compound described in Example 148 (Compound 1, 200 mg) in chloroform (2 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) under ice cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with methanol, treated with a strong cation exchange filler (PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 methanol solution), and the eluate was concentrated under reduced pressure.
  • a strong cation exchange filler PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 methanol solution
  • Triethylamine (153 ⁇ L) and mesyl chloride (57 ⁇ L) were added to a chloroform (2 mL) solution of the resulting residue under ice-cooling under an argon atmosphere, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted four times with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 151 The compound described in Example 125 (Compound 1, 300 mg) and Compound 2 (151 mg) were suspended in DMF (6 mL), diisopropylethylamine (392 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 13.5 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with chloroform. The organic layer was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-methanol-10% concentrated aqueous ammonia 90: 9: 1), and crystals were precipitated from the obtained crystalline residue from a mixed solution of ethanol-ethyl acetate.
  • Example 152-156 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 151 to obtain the compounds shown in Table 17 below.
  • Example 157a, Example 157b Compound 1 (297 mg) and Compound 2 (180 mg) were suspended in DMF (8 mL), and diisopropylethylamine (265 ⁇ L), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (347 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 158 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 157 to obtain the compounds shown in Table 18 below.
  • Example 159a, Example 159b Compound 1 (250 mg) and Compound 2 (144 mg) were dissolved in DMF (7.5 mL), and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetra Methyluronium hexafluorophosphoric acid (430 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated and diluted with water, saturated aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Examples 160-168 The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 159 to obtain the compounds shown in Tables 19 and 20 below. However, in the formula, the stereochemical notation of the substituent of the carbon atom labeled with * does not indicate the absolute configuration.
  • Example 170 Compound 1 (2 g) and Compound 2 (11.6 g) were suspended in N-methylpyrrolidone (3.5 mL), and 1.5 hours at 235 ° C. in a microwave reactor (Initiator, Biotage). Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried.
  • Examples 171 to 173 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 170 to give the compounds shown in Table 21 below.
  • Example 174 Compound 2 (100 mg) was added to a solution of compound 1 (142 mg) in anhydrous THF (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried.
  • Example 209 To a solution of compound 1 (100 mg) in dichloromethane (4 mL) was added water-containing 25% m-chloroperbenzoic acid (202 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 15.5 hours. The reaction mixture was treated with aqueous sodium thiosulfate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 210 Compound 1 (1 g) and compound 2 (3.4 g) were suspended in THF (30 mL), and stirred at reflux under heating for 1 day in an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain Compound 3 (1.3 g) as a colorless solid.
  • Example 211 2 mol / L sodium carbonate aqueous solution (1.0 mL) was added to a dioxane (2 mL) mixture of compound 1 (60 mg), compound 2 (63 mg), and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (10 mg). In addition, the mixture was stirred at 150 ° C. for 15 minutes in a microwave reactor (Initiator, manufactured by Biotage). The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried.
  • a microwave reactor Initiator, manufactured by Biotage
  • Example 214 (1) Compound 1 (400 mg) was dissolved in DMF (10 mL), Compound 2 (70 mg), diisopropylethylamine (360 ⁇ L) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (781 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 215 Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of compound 1 (152 mg) in dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and treated with 40% aqueous potassium carbonate solution. The aqueous layer was saturated with potassium carbonate and extracted three times with an ethyl acetate-THF mixed solvent.
  • Example 228 (1) To a solution of compound 1 (177 mg) in methanol (7 mL) -triethylamine (1.2 mL) was added water-containing 10% palladium on carbon (53 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. Palladium on carbon was removed by filtration and then washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent hexane-chloroform 70:30 to 40:60 gradient) to give compound 2 (87 mg) as a yellow solid. Obtained.
  • Example 231 Compound 2 (1100 mg) was added to a solution of compound 1 (500 mg) in anhydrous DMF (3.7 mL) and stirred at room temperature for 5 hours under an argon atmosphere. Stir for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted three times with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (eluent hexane-ethyl acetate 85:15 to 60:40 gradient) to give Compound 3 (85 mg) as a yellow viscous body.
  • Example 232 Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of compound 1 (407 mg) in dichloromethane (2.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with methanol, treated with a strong cation exchange filler (PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 methanol solution), and the eluate was concentrated under reduced pressure to give Compound 2 as a yellow solid. (258 mg) was obtained.
  • a strong cation exchange filler PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 methanol solution
  • Example 233 A solution of diisopropylamine (6.5 mL) in anhydrous THF (40 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere, and a 1.59 mol / L n-butyllithium hexane solution (26.6 mL) was added dropwise. After that, the reaction mixture was heated to ⁇ 10 ° C. and stirred for 30 minutes. Next, the reaction mixture was added dropwise to a solution of compound 1 (3.6 g) and methylene bromide (7.4 g) in anhydrous THF (40 mL) at ⁇ 78 ° C. over 7 minutes, and then under an argon atmosphere at the same temperature for 30 minutes. Stir.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, the precipitate was removed by filtration, washed with THF, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (20 mL), and compound 3 (1.8 g) was added.
  • Acetic acid (2.3 mL) was added dropwise to the reaction mixture over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and further stirred for 19 hours with heating under reflux.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with 20% aqueous potassium carbonate solution.
  • Example 234 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 233 to give 3-morpholino-5-phenethyl-1,2,4-triazine.
  • Example 235 (1) Compound 2 (2 mL) was added to a solution of compound 1 (400 mg) in N-methylpyrrolidone (1 mL), and the mixture was stirred at 200 ° C. for 1 hour in a microwave reactor (Initiator, manufactured by Biotage). The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (eluent hexane-ethyl acetate 70: 30-50: 50 gradient) to give Compound 3 (436 mg) as a yellow solid. Obtained.
  • Example 236 Sodium hydride (15 mg) was added to a solution of compound 2 (66 mg) in anhydrous DMF (1.5 mL) under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Compound 1 (80 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was slowly added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried.
  • Example 237 to 238 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 235 or 236 to obtain the compounds shown in Table 29 below.
  • Example 239 Sodium hydride (24 mg) was added to a solution of benzyl alcohol (83 ⁇ L) in anhydrous THF (2 mL) under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Compound 1 (100 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was slowly added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent chloroform-ethyl acetate 95: 5) to give 3-benzyloxy-5- (o-tolyl) as a colorless solid. -1,2,4-Triazine (67 mg) was obtained. MS (APCI) 278 [M + H] +
  • Example 240 A solution of compound 1 (2.4 g) and hydrazine hydrate (510 ⁇ L) in ethanol (20 mL) was stirred at room temperature for 7 hours. Next, Compound 2 (1.6 g) was added to the reaction mixture, stirred at room temperature for 15.5 hours, and further stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 244 (1) A 4 mol / L HCl ethyl acetate solution (4 mL) was added to compound 1 (1.1 g), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-methanol 100: 0 to 90:10 gradient) to obtain Compound 2 (752 mg) as a light brown solid. It was.
  • Example 245 To a solution of compound 1 (6.1 g) in methanol (80 mL) was added hydrazine hydrate (3.9 mL), and the mixture was stirred for 7 hours under heating to reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain Compound 2 (4.2 g) as a fine brown solid. MS (APCI) 152 [M + H] + (2) A solution of compound 2 (290 mg) and compound 3 (330 mg) in ethanol (3 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 246 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 245 to give 3-benzyloxymethyl-5- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazine.
  • Example 247 Compound 1 (200 mg) and Compound 2 (168 mg) were dissolved in DMF (4 mL), and diisopropylethylamine (676 ⁇ L) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N'-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (491 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 248 (1) To a solution of compound 1 (400 mg) and diisopropylethylamine (676 ⁇ L) in chloroform (12 mL) was added 4-nitrophenyl chloroformate (281 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended and washed in ethyl acetate, collected by filtration, and dried to give Compound 2 (356 mg) as a yellow solid.
  • Example 249 Compound 1 (100 mg) and compound 2 (89 mg) were suspended in acetonitrile (3 mL), diisopropylethylamine (240 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with water, saturated aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 250 Compound 1 (40 mg) and Compound 2 (40 mg) were dissolved in DMF (1.5 mL), and diisopropylethylamine (96 ⁇ L) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (79 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 251 The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example 250 to give 5- (4-chlorophenyl) -3- [4-[(3-methylbutanoyl) amino] piperazin-1-yl] -1,2, , 4-triazine was obtained. MS (ESI) 375/377 [M + H] +
  • Example 252 Compound 1 (120 mg) and Compound 2 (109 mg) were dissolved in DMF (3.4 mL), and diisopropylethylamine (266 ⁇ L) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (193 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16.5 hours. The reaction mixture was diluted with water, aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 253 Compound 1 (200 mg) and Compound 2 (114 mg) were dissolved in DMF (7 mL), and diisopropylethylamine (500 ⁇ L) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (303 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 254 To a solution of compound 1 (100 mg) in dichloromethane (4 mL), compound 2 (50 mg), 2 drops of acetic acid and sodium triacetoxyborohydride (120 mg) were added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-methanol 100: 0 to 95: 5 gradient), and the resulting residue was treated with 4 mol / L HCl ethyl acetate solution as a yellow powder.
  • Example 255 Cyclopentyl isocyanate (51 ⁇ L) was added to a solution of compound 1 (100 mg) in anhydrous THF (3.6 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. Subsequently, copper (I) chloride (36 mg) was added and stirred at the same temperature for 17.5 hours, and cyclopentyl isocyanate (25 ⁇ L) was further added and stirred for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with concentrated aqueous ammonia diluted 3-fold, and extracted twice with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 256 Compound 2 (62 ⁇ L) was added to a suspension of sodium hydride (20 mg) in anhydrous THF (2 mL) under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Compound 1 (100 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 35 minutes. Water was slowly added to the reaction mixture, extracted twice with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 257 To a solution of compound 1 (50 mg) in anhydrous THF (1.2 mL) were added diisopropylethylamine (65 ⁇ L) and compound 2 (36 ⁇ L), and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes and further stirred at 50 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, extracted twice with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (eluent chloroform-ethyl acetate 80:20) to give 5- (4-chlorobenzyl) amino- as a light brown solid. 3-morpholino-1,2,4-triazine (42 mg) was obtained. MS (APCI) 306/308 [M + H] +
  • Examples 263a and 263b (In the formula, the stereochemical notation of the substituent of the carbon atom labeled with * indicates that it is trans and does not indicate the absolute configuration.)
  • Compound 1 200 mg
  • Compound 2 74 mg
  • 1-hydroxybenzotriazole 101 mg
  • DMF 4 mL
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 165 mg
  • Example 263b (diastereomer of Example 263a) Retention time: 13.14 Minute optical purity 99.73% ee MS (APCI) 447/449 [M + H] +
  • Example compounds As the raw material compounds and intermediates, commercially available reagents, or compounds chemically modified from these reagents by an existing technique and a method analogous thereto can be used. Moreover, it can manufacture by the method as described in the following reference examples.
  • Reference example 1 A solution of compound 2 (2.9 g) in anhydrous THF (25 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere, and 1.64 mol / L n-butyllithium hexane solution (8.6 mL) was added dropwise at the same temperature. For 1 hour. Next, a THF (15 mL) solution of compound 1 (1.3 g) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour.
  • Reference Example 33 (1) Compound 2 (1.8 g) was added to a DMF (40 mL) solution of compound 1 (1.2 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days under an argon atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 49 In a mixed solution of Compound 1 (100 mg), Compound 2 (109 mg) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (12 mg) in dioxane (3.3 mL), a 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (0.7 mL) was added. ) And stirred in a microwave reactor (Initiator, manufactured by Biotage) at 150 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • a microwave reactor Initiator, manufactured by Biotage
  • Reference Example 65 A dioxane (6 mL) solution of compound 1 (2.0 g) was degassed under reduced pressure and then replaced with argon. Hexamethylditine (2.5 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (233 mg) were added to the reaction mixture, degassed again under reduced pressure, purged with argon, and stirred for 1.3 hours with heating under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium 850 mg was added to the reaction mixture, degassed again under reduced pressure, purged with argon, and stirred with heating under reflux for 17.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 10% aqueous potassium fluoride solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 80 (1) Compound 2 (403 mg) and diisopropylethylamine (580 ⁇ ) were added to a solution of compound 1 (450 mg) in acetonitrile (16 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in an argon atmosphere. The mixture was further stirred for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 84 (1) Compound 1 (100 mg) and diisopropylethylamine (240 ⁇ L) were dissolved in chloroform, isovaleryl chloride (217 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended and washed in an ethyl acetate-hexane mixed solution, collected by filtration, and dried to give Compound 2 (120 mg) as a colorless solid.
  • Reference Example 85 (1) Sodium periodate (13 g) was added to a solution of compound 1 (10 mL) in water (120 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Acetonitrile (180 mL) was added to the reaction mixture, and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, acetonitrile (180 mL) was added to the resulting residue, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in water, and then acetone-1,3-dicarboxylic acid (17.8 g) and concentrated hydrochloric acid (6.6 mL) were added.
  • the obtained mixture was dissolved in acetone (80 mL), Amberlyst 15 (Aldrich, 1.4 g) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of compounds 3 and 4.
  • the obtained mixture was dissolved in methanol (120 mL), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (120 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction mixture was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, methanol was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 101 A solution of nitromethane (182 ⁇ L) in ethanol (1 mL) was added to a solution of compound 1 (400 mg) and sodium ethoxide (8 mg) in ethanol (1 mL) under ice cooling. The reaction mixture was allowed to rise to room temperature and stirred for 23 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted four times with chloroform. Further, sodium chloride was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 108 (1) Compound 1 (500 mg), compound 2 (677 mg) and sodium carbonate (529 mg) were suspended in acetonitrile (10 mL) and stirred at 60 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate-methanol 100: 0 to 95: 5 gradient) to give Compound 3 (711 mg) as a colorless solid. It was.
  • Reference Example 109 (1) Compound 1 (300 mg) and Compound 2 (316 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (92 mg), 1 mol / L tri-t-butylphosphine toluene solution (200 ⁇ L) and potassium fluoride ( 232 mg) of THF-water (10: 1) (4 mL) was degassed under reduced pressure, and then replaced with argon. The reaction mixture was stirred for 15 minutes at 150 ° C. in a microwave reactor (Initiator, Biotage). The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the reaction mixture was diluted with methanol, treated with a strong cation exchange filler (PoraPak Rxn Cx, eluent 1 mol / L NH 3 methanol solution), and the eluate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetonitrile (8 mL), ethyl chloroacetate (123 ⁇ L) and sodium carbonate (202 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • a buffer containing 10 mmol / L KH 2 PO 4 , 10 mmol / L Tris, 20 mmol / L KCl, 25 mmol / L sucrose, 5 mmol / L MgCl 2 , 0.05% bovine serum albumin in a 96-well plate
  • the diluted mitochondrial fraction was dispensed.
  • Aldosterone was produced by adding 0.5 ⁇ mol / L deoxycorticosterone and 150 ⁇ mol / L NADPH and incubating at room temperature for 1.5 to 2 hours. The amount of aldosterone produced in the solution was measured using the HTRF (Homogenous Time Resolved Fluorescence) method.
  • IC 50 (nmol / L) was calculated by nonlinear regression using a logistic curve from the compound aldosterone production inhibition rate (%) at each concentration.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an inhibitory activity on aldosterone synthase activity, it increases aldosterone levels such as hypertension, primary aldosteronism and / or overproduction of aldosterone. It is useful as a medicament for preventing or treating various diseases and / or disease states caused, or for improving the prognosis of these diseases.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

　本発明は、アルドステロン合成酵素の阻害活性を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防及び／又は治療に有用である、新規二置換１，２，４－トリアジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩、その製造方法、その使用、並びに前記化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物等を提供するものである。一般式［Ｉ］： 〔式中、ＲＡは下式（Ａ－１）： で示される基等であり（式中、環Ａ１は置換されていてもよいシクロアルキル基等である）、ＲＢは単環式シクロアルキル基等である〕 で示される化合物、又はその薬理的に許容し得る塩。

Description

新規二置換１，２，４－トリアジン化合物
　本発明は、アルドステロン合成酵素（以下、「Ｃｙｐ１１Ｂ２」ともいう）阻害作用を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防及び／又は治療に有用である、新規二置換１，２，４－トリアジン化合物に関する。
　アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体（以下、「ＭＲ」ともいう）特異的リガンドであり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。アルドステロンは主として副腎で産生され、腎臓の遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節する鉱質コルチコイドホルモンと考えられてきた。最近の研究では、アルドステロンが心臓、血管、脳等の種々の組織で産生されることや、ＭＲも心血管組織等に広く分布することが明らかになり、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されている。
　アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患等に関しては、当該ホルモンの作用を遮断する手段は有効な治療法である。ＭＲに親和性を有し、その受容体機能を遮断するＭＲ拮抗薬（例えばエプレレノン又はスピロノラクトン）はすでに高血圧治療に使用されている。また、大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）において、ＭＲ拮抗薬とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（非特許文献１及び２）が確認されている。一方、ＭＲ拮抗薬（例えばスピロノラクトン又はエプレレノン）は、特有の重大な副作用（例えば高カリウム血症）があること、さらにスピロノラクトンについては、女性化乳房、月経異常、勃起不全等を伴うことも少なくない。従って、アルドステロンが関与する疾患の治療においては、このような副作用がなく、医薬品としてより安全性が高い化合物の開発が望まれている。当該観点からの代替的アプローチ（すなわち、アルドステロンの効果を遮断又は減弱させるための別のアプローチ）として、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）阻害薬が提案されている。
　Ｃｙｐ１１Ｂ２はチトクロームＰ４５０酵素であり、１１－デオキシコルチコステロン（すなわち、アルドステロン前駆体）からアルドステロンに到る一連の反応を触媒する酵素として知られている。Ｃｙｐ１１Ｂ２は主に副腎皮質球状層に発現し、血漿中のアルドステロンは副腎における本酵素活性に調節される。また、心血管系、腎、脂肪組織、脳など副腎外においてもアルドステロンの発現が確認されており、各臓器局所で産生されるアルドステロンが臓器障害に関与することが注目されている。Ｃｙｐ１１Ｂ２の阻害薬が、酵素並びに培養細胞を用いた検討においてアルドステロンの産生を阻害することや、各種実験動物モデルを用いた検討においてアルドステロン産生の抑制及び治療効果を有することが報告されている。さらにＣｙｐ１１Ｂ２阻害薬が、高血圧患者並びに原発性アルドステロン症患者において血漿中及び尿中アルドステロンレベルの低下並びに降圧作用を示すことが確認されている（非特許文献３及び４）。アルドステロンの生合成経路を阻害する手段を見出すことは、アルドステロンが関与する各種疾患の有効な治療法を確立するための、実現性の高いアプローチである。
　これまで、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）阻害活性を有する化合物としては、例えば、アリールピリジン化合物（特許文献１）、ベンゾイミダゾール置換ピリジン化合物（特許文献２）等が知られているが、本発明の化合物の如き１，２，４－トリアジン化合物がアルドステロン合成酵素阻害作用を有することは報告されていない。尚、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示される１，２，４－トリアジン化合物が商用化合物データベース（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）に収載されているものの（Accession 番号：1070398-58-1、1069628-74-5、1060824-77-2）、これら化合物が如何なる生理活性を有するかは明らかにされていない。
ＷＯ２０１０／１３０７９６ ＷＯ２０１２／０１２４７８
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４１：ｐ．７０９－７１７ ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４８：ｐ．１３０９－１３２１ カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０１３；３１３：ｐ．１３８５－１４０１ カレント・ハイパーテンション・レポーツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｒｅｐｏｒｔｓ），２０１３：ｐ．１－５
　本発明は、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）阻害作用を有する新規二置換１，２，４－トリアジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防及び／又は治療に有用である。
　具体的には、本発明は以下のとおりである：
　下式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 〔式中、
　ＲＡは
（ａ）下式（Ａ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示される基
（式中、環Ａ１は（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基又は（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）、又は
（ｂ）下式（Ａ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示される基
（式中、環Ａ２は置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、ＡｌｋＡ１は直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を表し、Ｑ１は単結合、酸素原子又は－Ｎ（Ｒａ１）－を表し、Ｒａ１は水素原子又はアルキル基を表す）を意味し；
　ＲＢは
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）下式（Ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示される基
（式中、環Ａｒ１は置換されていてもよいアリール基を表す）、
（ｄ）下式（Ｂ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で示される基
（式中、ＲＢ１はアルコキシカルボニル基又はヘテロアリール基を表し、ｋは１～２の整数を表す）、
（ｅ）式：－Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
（式中、ＲＢ２は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３は置換されていてもよいアルキル基を表すか；又は
　ＲＢ２は水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）下式（Ｂ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で示される脂肪族複素環基
（式中、環Ｂは式（Ｂ－３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、ＲＢ４はシアノ基、アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基、アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基、ヘテロアリール－Ｏ－基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基を表し、ＲＢ５は水素原子を表す）、
（ｇ）下式（Ｂ－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示される基
（式中、ＸａはＣＲ３ａ又はＮを表し、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
　ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃを表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し；
　Ｒ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
　Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
　ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し；
　ＲＢ７は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
　ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、ＲＢ７とＲ４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する）、
（ｈ）下式（Ｂ－５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で示されるスピロ環式基
（式中、ＲＢ８は水素原子又はアルキル基を表す）、あるいは
（ｉ）下式（Ｂ－６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で示される基
（式中、ｍは１又は２を表す）を意味する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩
〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で示される化合物を除く〕〕に関する。
　また、本発明は、前記式［Ｉ］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の治療上有効な量を患者に投与することからなる、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防又は治療方法に関する。また、本発明は、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造のための化合物［Ｉ］の使用に関する。また、本発明は、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防又は治療において使用するための、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩、又はそれらを有効成分として含む医薬組成物に関する。また、本発明は、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）に対する優れた阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。
　本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
　本発明において、アルキルとは、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１～４（Ｃ１～４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－アミル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ－プロピル、又はｔ－ブチルが好ましい。
　シクロアルキルとは、炭素数３～８（Ｃ３～８）の単環式飽和炭化水素基及びアダマンチルをいう。また、シクロアルキルは、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルとアダマンチルなどが挙げられる。
　シクロアルケニルとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数３～７（Ｃ３～７）の環状基をいう。具体的には、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
　アルコキシとは、前記のアルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－Ｏ－が挙げられ、炭素数１～４（Ｃ１～４）のアルキル－Ｏ－が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。
　アルキレンとは、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素２価基をいい、炭素数１～４（Ｃ１～４）の基が好ましい。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。
　アルケニレンとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数２～６（Ｃ２～６）の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素２価基をいい、炭素数２～４（Ｃ２～４）の基が好ましい。具体的には、ビニレン、プロペニレンなどが挙げられる。
　アルキレンジオキシとは、アルキレンのそれぞれの両端に酸素が結合した２価基をいい、具体的には炭素数１～６（Ｃ１～６）の－Ｏ－アルキレン－Ｏ－が挙げられ、炭素数１～４（Ｃ１～４）の－Ｏ－アルキレン－Ｏ－が好ましい。例えば、フェニル基がアルキレンジオキシで置換されたものとして、下記構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　また、シクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合してアルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成している場合とは、例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
のような構造をいい、さらにシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されているアルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～３個有していても良い）を形成している場合とは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 のような構造をしているものをいう。
　ハロゲンまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。好ましくは、フッ素及び塩素である。
　ハロアルキルとは、１～３個のハロゲン原子で置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、トリフルオロメチルである。
　アルコキシアルキルとは、１～２個のアルコキシで置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなどである。
　アルカノイルとは、前記のアルキルがカルボニルと結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－ＣＯ－が挙げられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
　アリールとは、６～１０員の芳香族炭化水素環式基をいい、単環又は二環式のアリールが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
　部分的に水素化されたアリールとは、上記のアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基とシクロアルキル基が縮合して形成する環状基や、フェニル基とシクロアルケニル基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、ジヒドロフェニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
　部分的に水素化されていてもよいアリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、シクロヘキセニルが好ましい。
　ヘテロアリールとは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～１０員の芳香族性複素環式基をいい、単環又は二環式のヘテロアリールが好ましい。より好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む５～１０員単環又は二環式のヘテロアリールである。また、他に好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールである。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。
　部分的に水素化されたヘテロアリールとは、上記のヘテロアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基と脂肪族複素環基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、イミダゾリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、テトラヒドロイミダゾピリジル、イソインドリニルなどが挙げられる。
　部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、チエニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、及びベンゾチアゾリルが好ましい。例えば、前記一般式［Ｉ］中ＲＡにおける部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、チエニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、及びベンゾチアゾリルが好ましい。
　さらに、他の好ましい例において、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、イソインドリニルが挙げられる。例えば、前記一般式［Ｉ］中ＲＢにおける部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、イソインドリニルが挙げられる。
　脂肪族複素環とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含む４～９員の環式基をいう。また、脂肪族複素環は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルなどが好ましい。
　また、他の好ましい例としては、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、４～９員脂肪族複素環が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。
　さらにまた他の好ましい例としては、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１～２の異項原子を含む４～９員脂肪族複素環が挙げられる。具体的には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びホモピペリジニルが挙げられる。
　脂肪族複素環カルボニルとは、前記脂肪族複素環にカルボニル基が結合した基をいい、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含む４～９員脂肪族複素環－（ＣＯ）－が好ましい。特に、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む５～６員単環式脂肪族複素環－（ＣＯ）－が好ましい。
　本発明は、１つの実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡにおいて、
　前記式（Ａ－１）で示される基において、環Ａ１で表される（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、及び（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６～１０員単環又は二環式アリールであり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
　前記式（Ａ－２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式アリール基であり、
　Ｑ１が単結合、酸素原子、又は－ＮＨ－であり；
（Ｂ）ＲＢが
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）前記式（Ｂ－１）で示される基
（ここにおいて、環Ａｒ１が６～１０員単環又は二環式アリール基である）、
（ｄ）前記式（Ｂ－２）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基である）、
（ｅ）前記式：－Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ２が６～１０員単環又は二環式アリール基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３が６～１０員単環又は二環式アリール基又はヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）で置換されていてもよいアルキル基を表すか、又は、
　ＲＢ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）前記式（Ｂ－３）で示される基
（ここにおいて、環Ｂが前記式（Ｂ－３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～９員脂肪族複素環基であり、
　ＲＢ４で表されるヘテロアリール－Ｏ－基のヘテロアリール部分が、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）、
（ｇ）前記式（Ｂ－４）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ７で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であるか、又は、
　ＲＢ７が（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、又は（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基である場合においては、当該環を構成する同一炭素上の２つの置換基が互いに末端で結合し、置換されていてもよいアルキレン基を形成してもよく（ここにおいて、該アルキレン基の置換基はオキソ基、又はアルキル基であり、また、該アルキレン基は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含んでいてもよく、
　ＲＢ７において、アリールは６～１０員単環又は二環式アリールであり、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、脂肪族複素環は、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１～２の異項原子を含む４～９員脂肪族複素環であり、あるいは、
　ＸＣがＮＲ４Ｃであって、ＲＢ７とＲ４Ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、置換されていてもよいアルキル基の置換基が水酸基であり、また、ここにおいて脂肪族複素環は、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～９員脂肪族複素環である）、
（ｈ）前記式（Ｂ－５）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ８が水素原子である）、又は
（ｉ）前記式（Ｂ－６）で示される基
（ここにおいて、ｍは２である）である、
化合物又はその薬理的に許容し得る塩〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で示される化合物を除く〕を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式（Ａ－１）で示される基において、環Ａ１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
　前記式（Ａ－２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
　ＡｌｋＡ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
　Ｑ１が単結合、酸素原子、又は－ＮＨ－であり；
　前記式（Ｂ－１）で示される基において、Ａｒ１がフェニル基を表し；
　前記式（Ｂ－２）で示される基において、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
　前記式：－Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基において、ＲＢ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
　前記式（Ｂ－３）で示される基において、環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
　ＲＢ４がシアノ基；アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基；ヘテロアリール－Ｏ－基（ここにおいて、ヘテロアリールはピリジルである）；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり；
　前記式（Ｂ－４）で示される基において、ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成しても良く、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよい、アルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、脂肪族複素環基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
　脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
　ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
　部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又はジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃであって、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡにおいて、
　前記式（Ａ－１）で示される基において、環Ａ１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
　前記式（Ａ－２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
　ＡｌｋＡ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
　Ｑ１が単結合、酸素原子、又は－ＮＨ－であり；
（Ｂ）ＲＢで表される基が
（ｂ）イソインドリニル基であり；
（ｃ）前記式（Ｂ－１）で示される基であって、環Ａｒ１がフェニル基であり；
（ｄ）前記式（Ｂ－２）で示される基であって、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
（ｅ）式：－Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基であって、ＲＢ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは
　ＲＢ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表し；
（ｆ）前記式（Ｂ－３）で示される脂肪族複素環基であって、ここにおいて
　環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
　ＲＢ４が
アルカノイルアミノ基、又はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；
シアノ基；
１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基；及び
ピリジル－Ｏ－基からなる群より選ばれる基であり、
　ＲＢ５が水素原子であり；
（ｇ）前記式（Ｂ－４）で示される基であって、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
　ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃ表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
　ここでＲ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
　Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基を表し、
　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成しても良く、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；フェニル基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、アリール基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、水酸基、アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基；ヘテロアリール基；及びフェニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；及び水酸基、アルコキシ基、アミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
　脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
　ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
　部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又は、ジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、
　ＸｃがＮＲ４ｃであって、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基であり；
（ｈ）前記式（Ｂ－５）で示される含窒素スピロ複素環式基（式中、ＲＢ８は水素原子又はアルキル基である）であり；あるいは
（ｉ）前記式（Ｂ－６）で示される脂肪族複素環基（式中、ｍは２である）である、
化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　また、本発明の化合物としては、前記一般式〔Ｉ〕において、ＲＡが置換されていてもよいフェニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　また、本発明の化合物としては、前記一般式〔Ｉ〕において、ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　より好ましくは、前記式（Ｂ－４）において、ＸａがＮである化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　より好ましい化合物としては、前記式（Ｂ－４）において、
　ＸａがＮであり、
　ＸｂがＣＨ２であって、ＸｃがＮＨであるか、もしくはＸｂがＮＨであって、ＸｃがＣＨ２であり、
　ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　他のより好ましい化合物としては、前記式（Ｂ－４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、
　Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
　Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
　ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに好ましくは、前記式（Ｂ－４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　また、本発明の化合物としては、前記一般式〔Ｉ〕において、ＲＡが前記式（Ａ－１）で表される基であり、ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　また、本発明の化合物としては、前記一般式〔Ｉ〕において、ＲＡが置換されていてもよいフェニル基であり、ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　特に好ましくは、前記一般式〔Ｉ〕において、ＲＡが置換されていてもよいフェニル基であり、ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基であり、前記式（Ｂ－４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　より好ましくは、前記式（Ｂ－４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　さらに他のより好ましい化合物としては、前記一般式〔Ｉ〕において、ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよいフェニル基であり、ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基であり、前記式（Ｂ－４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに他のより好ましい化合物としては、前記一般式〔Ｉ〕において、ＲＢ７が、置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、また、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であり、
　該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
　ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ，ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃ表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、または
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
　ここでＲ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
　Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニル、から選ばれ、
　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　ここにおいて、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
　ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃ表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、または
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
　ここでＲ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
　Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　また、ここにおいて、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
　ＸａがＮを表し、
　ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、または
　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
　ここで、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
　ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
　ＸａがＮを表し、
　ＸｂはＣＨ２を表し、ＸｃはＮＨを表し、
　ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
　ＸａがＮを表し、
　ＸｂはＣＨ２を表し、ＸｃはＮＨを表し、
　ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
　ＲＢ７が置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、ここにおいて、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
　ＸａがＮを表し、
　ＸｂはＣＨ２を表し、ＸｃはＮＨを表し、
　ＲＢ６は水素原子を表し、
　ＲＢ７が置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
　ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、ここにおいて、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが前記式（Ａ－１）で表される基であり、
　ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、又は
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
　ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
　ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基であり、
　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが前記式（Ａ－１）で表される基であり、
　ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、又は
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
　ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、
　ＲＢ６が水素原子であり、
　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
　また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
　また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
　ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよい３～７員単環式シクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよい３～７員単環式シクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）テトラヒドロナフチル基、
（６）シアノ基、又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここに、該ヘテロアリール基は、ピリジル基、チエニル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、又はイソキノリル基である）、又は
（７）ジヒドロベンゾピラニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基であって、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
　ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、ＸｃがＯ、又はＮＲ４ｃであるか、
　ＸｂがＯであり、ＸｃがＮＲ４ｃであるか、又は
　ＸｂがＮＲ４ｂであり、ＸｃがＯ，ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃであり、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
　ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであるか、又は
　ＸｂがＮＲ４ｂであり、ＸｃがＣＨＲ３ｃであり、
　Ｒ３ａが水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基であり、
　Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃが各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であり、
　ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基であり、
　ＲＢ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、アルキルスルホニル基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、又はアダマンチル基である）であり、該シクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基から選ばれる）；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、又はトリアゾリルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；ピリミジニル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であるか、又は
（ｉｖ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
　（Ａ）ＲＡが
（１）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（２）シアノ基で置換されていてもよいピリジル基、又は
（３）ジヒドロベンゾピラニル基、であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基
（式中、ＸａがＮを表し、
　ＸｂがＣＨ２を表し、ＸｃがＮＨを表すか、又は
　ＸｂがＮＨを表し、ＸｃがＣＨ２を表し；
　ＲＢ６が水素原子を表し；
　ＲＢ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、該シクロヘキシル基の置換基が、水酸基で置換されていてもよい、ピペリジニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、水酸基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、１～２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキル基で置換されていてもよいイミダゾリニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であるか、又は
（ｉｖ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
ＲＡがアルキル基、又はハロアルキル基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基であり、
　ＸａがＣＲ３ａであり、
　ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、
　Ｒ３ａが水素原子であり、
　Ｒ３ｂが水素原子、又は水酸基であり、
　ＸｃがＮＲ４ｃであり、
　Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
　ＲＢ６が水素原子であり、
　ＲＢ７がアルキル基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記一般式〔Ｉ〕において、
ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基であり、
　ＸａがＣＲ３ａであり、
　ＸｂがＮＲ４ｂであり、
　ＸｃがＮＲ４ｃであり、
　Ｒ３ａが水素原子であり、
　Ｒ４ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
　Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
　ＲＢ６が水素原子であり、
　ＲＢ７がアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明の好ましい実施態様に包含される化合物を、具体的かつ非制限的に例示すれば、
３－［４－［（ｃｉｓ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ－メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［（７－ｅｘｏ－９－ｅｎｄｏ）－９－ヒドロキシ－３－オキサビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－［２－（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（２－シアノ－５－ピリジル）－３－［４－［［１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシピペリジノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシブタノイル）ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［（３Ｓ）－１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン－３－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［ｃｉｓ－３－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［１－［（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］アゼチジン－３－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ－メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［ｃｉｓ－３－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
５－（４－クロロフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（ｃｉｓ－３－ヒドロキシテトラヒドロピランー４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［［１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシテトラヒドロピランー４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（３－メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［（（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［２－（１，１－ジオキソチオモリホリノ）エチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［（ピペラジン－１－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
５－（ジヒドロベンゾピラン５－イル）－３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
３－［４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン；及び
５－（２－シアノ－５－ピリジル）－３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　本発明の化合物〔Ｉ〕は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
　本発明の化合物〔Ｉ〕は、同位元素（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。このような疾患としては、例えば、原発性アルドステロン症（片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍等）、二次性アルドステロン症（エストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患（肝硬変等）、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症等）、高血圧（本態性高血圧、二次性高血圧（腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症等）、治療抵抗性高血圧、ミネラルコルチコイド関連高血圧等）、心不全（うっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全、拡張機能不全等）、心筋症、心肥大（左室肥大等）、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング（高血圧及び／又は血管内皮機能障害に伴う心血管線維化及びリモデリング等）、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全（慢性腎不全等）、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症（糖尿病性腎症等）、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症（糖尿病性網膜症等）、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、抑鬱障害等があげられる。
　とりわけ本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療に有用である。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対する優れた阻害活性を有するものであり、本願実施例に記載された化合物は、後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＣｙｐ１１Ｂ２に対する阻害活性を検討した結果、ＩＣ５０値はいずれも１００ｎＭ以下であった。加えて、本発明の化合物〔Ｉ〕には、ＣｙＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す化合物が包含される。
　例えば、実施例２２に記載された化合物（化学名：３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン）は、ヒトＣｙｐ１１Ｂ１阻害におけるＩＣ５０値（ｎＭ）とヒトＣｙｐ１１Ｂ２阻害におけるＩＣ５０（ｎＭ）の比が５００倍以上であり、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す。
　本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等があげられる。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
　このような医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤があげられる。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、非経口投与の場合、通常、１日当たり０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１～１０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、通常、１日当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇである。
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば、（１）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、α／β遮断薬の如き降圧薬；（２）チアジド系利尿剤、ループ利尿剤の如き利尿薬；（３）ニトログリセリン、ジギタリス製剤の如き心不全治療薬；（４）Ｎａチャネル遮断薬の如き抗不整脈薬；（５）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の如き高脂血症薬；（６）血液凝固阻害剤、血栓溶解剤の如き抗血栓薬；（７）インスリン、α－グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルドース還元酵素阻害剤の如き糖尿病／糖尿病合併症治療薬；（８）抗肥満薬；（９）化学療法剤；及び（１０）免疫抑制剤、免疫増強剤の如き免疫調節剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬剤があげられる。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　合成法Ａ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
〔式中、Ｒｂｂ１はアルキル基を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表し、Ｘ２は水素原子、又はハロゲン原子を表し、環Ｂ１は、イソインドリニル基、前記式（Ｂ－３）で示される脂肪族複素環基、前記式（Ｂ－４）で示される基、又は前記式（Ｂ－５）で示されるスピロ環式基を表し、環Ａ１は前記と同一意味を有する。〕
　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　まず、一般式［ａ］で示される化合物と、一般式［ｂ］で示される化合物との求核付加反応を行うか、又は有機リチウム化合物の存在下に一般式［ｃ］で示される化合物との求核付加反応を行って、次いで得られた一般式［ａ‐１］で示される化合物を酸化することにより、一般式［Ｉａ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｉａ］と一般式［ｄ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物［ａ］と化合物［ｂ］の求核付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物があげられる。化合物［ｂ］の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0～1.5当量、好ましくは1.2当量とすることができる。本反応は、-78℃～室温、好ましくは0℃～室温で実施することができる。
　化合物［ａ］と化合物［ｃ］の求核付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中、有機リチウム化合物の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物があげられる。有機リチウム化合物としては、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム等があげられる。化合物［ｃ］の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0～2.0当量、好ましくは1.3～1.5当量とすることができる。有機リチウム化合物の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0～2.0当量、好ましくは1.2～1.4当量とすることができる。本反応は、-78℃～室温、好ましくは-78～-40℃で実施することができる。
　化合物［ａ－１］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジオキサンの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ－メチルピロリドンの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。酸化剤としては、例えば２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化マンガン等があげられる。酸化剤の使用量は、化合物［ａ－１］に対して1.0～1.5当量、好ましくは1.2当量とすることができる。本反応は、0℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物［Ｉａ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドンの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等があげられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｄ］又はその塩の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して1.0～10当量、好ましくは2.0～7.0当量とすることができる。本反応は、室温～250℃、好ましくは150～240℃で実施することができる。
　合成法Ａ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［Ｉａ］から化合物［Ｉｂ］への変換反応は、例えば、次のようにしても実施することができる。
　まず、化合物［Ｉａ］を酸化して一般式［ｅ］で示される化合物を得る。これを化合物［ｄ］又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物［Ｉａ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類があげられる。酸化剤としては、例えばｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウム、オキソン（アルドリッチ社製）等があげられる。酸化剤の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して2.0～3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、0℃～室温℃、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物［ｅ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、前記合成法Ａ１において挙げた化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｄ］又はその塩の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0～10当量、好ましくは2.0～5.0当量とすることができる。本反応は、0～100℃、好ましくは室温で実施することができる。
　合成法Ａ３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　一般式［Ｉｂ’］で示される化合物と、一般式［ｆ］で示される化合物又はその塩を縮合させることにより、目的化合物［Ｉｃ］を製造することができる。
　化合物［Ｉｂ’］と化合物［ｆ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。化合物［ｆ］の塩としては、前記合成法Ａ１における化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等があげられる。縮合剤としては、例えばｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類があげられる。縮合剤の使用量は、化合物［Ｉｂ’］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．２～３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｉｂ’］に対して０～１０当量、好ましくは２．０～６．０当量とすることができる。本反応は、０～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
　合成法Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
〔式中、Ｒａａ１及びＲａａ２は、同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を形成し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｂ］は、例えば、以下のようにしても製造できる。
　まず、一般式［ｇ］で示される化合物と化合物［ｄ］又はその塩との反応により、一般式［ｈ］で示される化合物を得る。これを一般式［ｉ］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｂ］を製造することができる。
　化合物［ｇ］と化合物［ｄ］又はその塩との反応は、化合物［Ｉａ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応と同様にして実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、前記合成法Ａ１における化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。
　化合物［ｈ］と化合物［ｉ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、ホスホニウム系縮合剤、パラジウム触媒、及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。ホスホニウム系縮合剤としては、例えばヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＲＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム（ＢＯＰ）等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、リン酸カリウム等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等があげられる。リガンドとしては、例えばトリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）等があげられる。上記ホスホニウム系縮合剤の使用量は、化合物［ｈ］に対して1.0～2.0当量、好ましくは1.2～1.5当量とすることができる。上記塩基の使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0～6.0当量、好ましくは3.0～4.0当量とすることができる。化合物［ｉ］の使用量は、化合物［ｈ］に対して1.0～4.0当量、好ましくは2.0～3.0当量とすることができる。上記パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｈ］に対して0.01～0.1当量、好ましくは0.05当量とすることができる。本反応は、室温～150℃、好ましくは80～120℃で実施することができる。
　合成法Ｃ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｂ］は例えば、一般式［ｊ］で示される化合物と化合物［ｉ］とのカップリング反応によっても製造することができる。
　化合物［ｊ］と化合物［ｉ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、リガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、リン酸カリウム等があげられる。リガンドとしては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等があげられる。化合物［ｉ］の使用量は、化合物［ｊ］に対して1.0～3.0当量、好ましくは1.1～1.5当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｊ］に対して0.01～0.1当量、好ましくは0.05当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｊ］に対して2.0～6.0当量、好ましくは3.0～4.0当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｊ］に対して0.02～0.2当量、好ましくは0.1当量とすることができる。本反応は、室温～200℃、好ましくは80～150℃で実施することができる。
　合成法Ｃ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
〔式中、Ｘ３はハロゲン原子（例えば、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｂ］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
　まず、化合物［ｊ］を一般式［ｋ］で示されるスズ化合物へと変換する。次いで一般式［ｌ］で示される化合物とカップリング反応に付すことによって目的化合物［Ｉｂ］を製造することができる。
　化合物［ｊ］から化合物［ｋ］への反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下にビス（トリメチルスズ）を反応させることで実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。ビス（トリメチルスズ）の使用量は、化合物［ｊ］に対して1.0～3.0当量、好ましくは1.5～2.0当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｊ］に対して0.01～0.1当量、好ましくは0.03当量とすることができる。本反応は、室温～150℃、好ましくは80～120℃で実施することができる。
　化合物［ｋ］と化合物［ｌ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。化合物［ｌ］の使用量は、化合物［ｋ］に対して1.0～1.5当量、好ましくは1.0～1.2当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｋ］に対して0.01～0.1当量、好ましくは0.1当量とすることができる。本反応は、室温～150℃、好ましくは80～120℃で実施することができる。
　合成法Ｃ３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
〔式中、環Ａ３は置換されていてもよいシクロアルケニル基を表し、環Ａ４は置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｄ］は、一般式［ｍ］で示される化合物を接触還元して製造することができる。
　化合物［ｍ］の接触還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、及び触媒の存在下、水素雰囲気下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。触媒としては、例えば、パラジウム/炭素触媒等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類等があげられる。触媒の使用量は、化合物［ｍ］に対して重量比で0.3～1.0、好ましくは0.3とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｍ］に対して容積／重量比で3～10、好ましくは5とすることができる。本反応は、0℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　合成法Ｃ４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
〔式中、Ｚ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ４はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｅ］は、以下のようにして製造することができる。
　まず、一般式［ｎ］で示される化合物を脱保護して一般式［ｏ］で示される化合物を得る。これを一般式［ｐ］で示される化合物との置換反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｅ］を製造することができる。
　化合物［ｎ］から化合物［ｏ］への脱保護反応は、保護基Ｚ１の種類に応じ、慣用の方法で当該保護基を除去することにより、実施することができる。例えば、Ｚ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合、常法に従い、化合物［ｎ］を適当な溶媒中、酸で処理することにより、当該保護基を除去することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば酢酸エチルの如きエステル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　化合物［ｏ］と化合物［ｐ］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミンの如き有機アミン類、等があげられる。化合物［ｐ］の使用量は、化合物［ｏ］に対して1.0～3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｏ］に対して1.0～3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、室温～100℃、好ましくは50～60℃で実施することができる。
　合成法Ｃ５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｆ］は、化合物［ｏ］と化合物［ｑ］を縮合させることにより製造することができる。
　縮合は、常法に従い、適当な溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、塩基、反応温度等は、合成法Ａ３と同様の条件を好適に用いることができる。
　合成法Ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
〔式中、Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ５及びＸ６は脱離基（例えば、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等）を表し、ｍは２又は３の整数を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｇ］は、一般式［ｒ］で示される化合物と一般式［ｓ］で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
　化合物［ｒ］と化合物［ｓ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類等があげられる。化合物［ｓ］の使用量は、化合物［ｒ］に対して1.0～1.2当量、好ましくは1.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｒ］に対して2.0～3.0当量、好ましくは2.0～2.5当量とすることができる。本反応は、室温～100℃、好ましくは80～100℃で実施することができる。
　合成法Ｅ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
〔式中、ＡｌｋＢ１はメチレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｈ］は、化合物［ｅ］と一般式［ｔ］で示される化合物の反応により、製造することができる。
　化合物［ｅ］と化合物［ｔ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、ｎ－ブチルリチウム等があげられる。化合物［ｔ］の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0～3.0当量、好ましくは1.1～2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0～2.0当量、好ましくは1.1～1.5当量とすることができる。本反応は、0℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　合成法Ｆ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
〔式中、Ｒｂｂ３は置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒｂｂ４はアルキル基を表し、Ｘ７は反応性残基（例えば、塩素原子の如きハロゲン原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｉ］は、以下のようにして製造することができる。
　まず、化合物［Ｉａ］と一般式［ｕ］で示される化合物を反応させることにより、一般式［ｖ］で示される化合物を得る。化合物［ｖ］を一般式［ｗ］で示される化合物とのスルホン化反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｉ］を製造することができる。
　化合物［Ｉａ］と化合物［ｕ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｕ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドンの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等があげられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｕ］又はその塩の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して1.0～10当量、好ましくは2.0～7.0当量とすることができる。本反応は、室温～250℃、好ましくは150～240℃で実施することができる。
　化合物［ｖ］と化合物［ｗ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。化合物［ｗ］の使用量は、化合物［ｖ］に対して1.0～3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｖ］に対して1.0～2.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。本反応は、0℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　合成法Ｆ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
〔式中、Ｒｂｂ３’は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつＲｂｂ４’は置換されていてもよいアルキル基を表すか、
　Ｒｂｂ３’は、アルキルスルホニル基で置換されてたアルキル基を表し、かつＲｂｂ４’は水素原子、又はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｊ］は、化合物［ｅ］と一般式［ｘ］で示される化合物との反応によって製造することができる。
　化合物［ｅ］と化合物［ｘ］との反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。化合物［ｘ］から目的化合物［Ｉｊ］への変換反応は、化合物［ｖ］から目的化合物［Ｉｉ］への変換反応と同様にして実施することができる。
　合成法Ｇ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
〔式中、Ｒｂｂ５は
（１）単環式シクロアルキル基、
（２）下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で示される基
（式中、環Ａｒ１は置換されていてもよいアリール基を表し、ＡｌｋＢ１およびＡｌｋＢ２は同一、又は異なってメチレン基を表し、Ｑ２’は酸素原子または単結合を表し、ｐおよびｑは独立して０又は１を表し、かつｐ＋ｑは１又は２である）又は
（３）下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で示される基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｋ］は、以下のようにして製造することができる。
　まず、一般式［ｙ］で示される化合物をヒドラジン又はその水和物と反応させ、一般式［ｚ］で示される化合物を得る。次いで、これを一般式［ａａ］で示される化合物と反応させることにより、目的化合物［Ｉｋ］を得ることができる。
　化合物［ｙ］とヒドラジン又はその水和物との反応は、常法に従い、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノール、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。ヒドラジンの使用量は、化合物［ｙ］に対して1.0～1.1当量、好ましくは1.0当量とすることができる。本反応は、0℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物［ｚ］と化合物［ａａ］の反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。化合物［ａａ］の使用量は、化合物［ｚ］に対して1.0～1.1当量、好ましくは1.0当量とすることができる。本反応は、0～100℃、好ましくは60℃で実施することができる。
　合成法Ｇ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
〔式中、Ｒｂｂ６はヘテロアリール基、Ｚ２はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ８はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　目的化合物［Ｉｌ］は、以下のようにして製造することができる。
　まず、一般式［ａｂ］で示される化合物を脱保護して、一般式［ａｃ］で示される化合物を得る。次いで、得られた化合物［ａｃ］を一般式［ａｄ］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｌ］を得ることができる。
　化合物［ａｂ］の脱保護は、化合物［ｎ］の脱保護と同様にして実施することができる。
　化合物［ａｃ］と化合物［ａｄ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下およびリガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ｔ－ブタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等があげられる。塩基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウムの如きアルカリ金属アルコキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム等があげられる。リガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等があげられる。化合物［ａｃ］の使用量は、化合物［ａｂ］に対して1.0～3.0当量、好ましくは1.4当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ａｂ］に対して0.01～0.05当量、好ましくは0.04当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａｂ］に対して1.5～3.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ａｂ］に対して0.03～0.3当量、好ましくは0.12当量とすることができる。本反応は、室温～150℃、好ましくは80～120℃で実施することができる。
　本発明の化合物の製造に用いる原料化合物は、既知の方法、又は以下の方法により製造することができる。
　原料化合物の製造法ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
〔式中、Ｒｂｂ７はアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　前記、合成法Ａ３で用いられる化合物［Ｉｂ’］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　まず、化合物［ｅ］と化合物［５］の置換反応により、化合物［６］を得る。次いで、これを加水分解することにより、化合物［Ｉｂ’］を得ることができる。
　化合物［ｅ］と化合物［５］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等があげられる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。化合物［５］の使用量は、化合物［ｅ］に対して２．０～４．０当量、好ましくは２．５当量とすることができる。
　化合物［６］から化合物［Ｉｂ’］への加水分解反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えばエタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類等があげられる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。塩基の使用量は、化合物［６］に対して１．０～３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。
　原料化合物の製造法ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
〔式中、Ｚ３はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ１０はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［Ｉｂ’’］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　まず、化合物［７］から保護基を除去して化合物［８］を得る。次いで、このものと化合物［９］の置換反応を行い、化合物［１０］を得る。さらに、これを加水分解反応に付すことで、化合物［Ｉｂ’’］を得ることができる。
　化合物［７］からの保護基（Ｚ３）の除去は、例えば、化合物［ｎ］からの保護基の除去と同様にして実施することができる。
　化合物［８］と化合物［９］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミンの如き有機アミン類等があげられる。化合物［９］の使用量は、化合物［８］に対して1.0～2.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［８］に対して2.0～4.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、室温～100℃、好ましくは室温～60℃で実施することができる。
　化合物［１０］から化合物［Ｉｂ’’］への加水分解反応は化合物［６］から化合物［Ｉｂ'］への加水分解反応と同様に実施することができる。
　原料化合物の製造法ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　前記、合成法Ｃ１及び合成法Ｃ２で用いた化合物［ｊ］は、例えば、化合物［ｈ］を塩素化することにより、製造することができる。
　化合物［ｈ］の化合物［ｊ］への塩素化反応は、例えば、適当な溶媒中、リガンドの存在下又は非存在下に化合物［ｈ］と塩素供与体を反応させることにより、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。塩素供与体としては、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、オキシ塩化リン等があげられる。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等があげられる。塩素供与体の使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0～10当量、好ましくは3.0～5.0当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0～10当量、好ましくは3.0～5.0当量とすることができる。本反応は、室温～150℃、好ましくは100℃で実施することができる。
　原料化合物の製造法ｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　前記合成法Ｄに用いられる化合物［ｒ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　まず、化合物［１１］をメチレンブロミドと反応させて化合物［１２］を得る。得られた化合物［１２］をモルホリン、及び化合物［１３］又はその水和物と反応させることにより、化合物［ｒ］を得ることができる。
　化合物［１１］とメチレンブロミドの反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。本反応は-78～-50℃、好ましくは-78℃で実施することができる。
　化合物［１２］とモルホリン及び化合物［１３］の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば、酢酸等があげられる。モルホリンの使用量は、化合物［１２］に対して4.0～10当量、好ましくは4.2当量とすることができる。化合物［１３］の使用量は、化合物［１２］に対して1.0～1.2当量、好ましくは1.0当量とすることができる。酸の使用量は、化合物［１２］に対して3.0～4.0当量、好ましくは3.0当量とすることができる。本反応は室温～100℃、好ましくは70℃で実施することができる。
　本明細書において、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。
実施例１（方法Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　化合物１（２００　ｍｇ）と化合物２（１１７　ｍｇ）をＤＭＦ（２　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１９７μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３２３　ｍｇ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３－［４－［（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，２，４－トリアジン（１５８　ｍｇ）を得た。
MS（APCI）439 [M+H]+
実施例２（方法Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　化合物１（１００　ｍｇ）と化合物２（８０　ｍｇ）をＤＭＦ（３　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１９３μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１２５　ｍｇ）を加え、室温下４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ取した。得られた粗結晶を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ジヒドロベンゾピラン－７－イル）－１，２，４－トリアジン（５３　ｍｇ）を得た。
MS（ESI）480 [M+H]+
実施例３～１２１
　対応原料化合物を、前記の実施例１又は２と同様に処理することにより、下記表１～１２に記載の化合物を得た。ただし、表中、実施例番号に＊が付された化合物は実施例１と同様に処理したことを意味し、それ以外は実施例２と同様に処理したことを意味する。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
表４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
表５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
表６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
表７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
表８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
表９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
表１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
表１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
表１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
実施例１２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（１）化合物１（１２１．０　ｍｇ）をアセトニトリル（３．５　ｍＬ）に懸濁し、国際公開公報第ＷＯ　２００２／０３０８９１号に記載の方法に従い合成した化合物２（１０１．０　ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２７０．７　ｍｇ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９２：８　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（８８．１　ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）　５４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（８０．０　ｍｇ）をクロロホルム（１　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にメタノール（２　ｍＬ）を加え、強陽イオン交換樹脂充填カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　アンモニア－メタノール溶液）にて処理し、溶出液の溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム（１．５　ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０μＬ）、３５％ホルマリン（６０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．５　ｍｇ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて５分攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９０：１０　グラジエント）にて精製した。得られた分画を減圧下濃縮し、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒で溶解したのち４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理、遠心分離により上澄みを除去した。沈殿物をジエチルエーテルで懸濁洗浄、遠心分離し、上澄みを除去したのち乾燥することで、二塩酸塩として３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－ジメチルアミノ－４―（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン（３０．４　ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS(APCI) 472 [M+H]+
実施例１２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（１）化合物１（７６　ｍｇ）と化合物２（７０　ｍｇ）をＤＭＦ（２．５　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（８６　ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１２５　ｍｇ）を得た。
MS（ESI）558 [M+H]+
（２）化合物３（７０　ｍｇ）をエタノール（１　ｍＬ）－ＴＨＦ（１　ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２０μＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣をＤＭＦ（１　ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／ＬメチルアミンＴＨＦ溶液（１１０μＬ）とジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（６３　ｍｇ）を加え、室温下１７時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル２０：８０～０：１００　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３５　ｍｇ）を得た。
MS（ESI）558 [M+H]+
（３）化合物４（５４５　ｍｇ）をクロロホルム（１　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７００μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３　メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物５（２３　ｍｇ）を得た。
MS（ESI）458 [M+H]+
（４）化合物５（１９　ｍｇ）をクロロホルム（１　ｍＬ）に溶解し、３７％ホルマリン（１００μＬ）と酢酸（２．５μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７　ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［（２Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－（Ｎ－メチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（１４　ｍｇ）を得た。
MS（ESI）471 [M+H]+
実施例１２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（１）化合物１（１２００　ｍｇ）のメタノール（４０　ｍＬ）－トリエチルアミン（５　ｍＬ）溶液に、含水１０％パラジウム炭素（３６０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、黄色粘体として化合物２（９６０　ｍｇ）をシス：トランス＝７：３の混合物で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（９６０　ｍｇ）のＤＭＦ（９　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（９　ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌したのち、更に５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち溶媒を減圧留去し、氷冷下炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮することにより、黄色粘体として化合物３（７５０　ｍｇ）をシス：トランス＝１：９の混合物で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（６９０　ｍｇ）をアセトニトリル（３０　ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（３５４μＬ）と炭酸ナトリウム（５６４　ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～６０：４０　グラジエント）にて精製、次いでＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ，　ヘキサン／２－プロパノール／ジエチルアミン　＝　８０／２０／０．１，　流速　２０　ｍＬ／分）にて分取することで茶色粘体として化合物４（４７０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（４７０　ｍｇ）をエタノール（８　ｍＬ）－ＴＨＦ（８　ｍＬ）に溶解し、１　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７　ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で溶解したのち、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．７　ｍＬ）を加えてｐＨ４に調整した。溶媒を留去し、得られた残渣を水で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物５（１３５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物５（１３３　ｍｇ）と化合物６（１８０　ｍｇ）をＤＭＦ（４　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３１６　ｍｇ）を加え、室温下３．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製した。次いでＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ，　エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン　＝　９５／５／０．５，　流速　２０　ｍＬ／分）にて分取しすることで淡黄色固体として３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１，２，４－トリアジン（６５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４　［Ｍ＋Ｈ］＋　
実施例１２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　化合物１（５．３　ｇ）のクロロホルム（２２　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１１　ｍＬ）を加え、室温にて２．１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［（ピペリジン－４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（３．２　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２６～１３０
　対応原料化合物を、前記の実施例１２５と同様に処理することにより、下記表１３に記載の化合物を得た。
表１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
実施例１３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
　化合物１（８５　ｍｇ）のジクロロメタン（１　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３　メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体としてラセミの化合物２（５７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４／４３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
　ラセミの化合物２（４５　ｍｇ）の光学異性体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ　（３０　ｘ　２５０），　エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン　＝　９０／１０／０．１，　流速　２０　ｍＬ／分）にて分取し、それぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで黄色固体として５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（ｔｒａｎｓ－３－フルオロピペリジン－４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（２１　ｍｇ）を得た。
実施例１３１ａ
保持時間　：　７．２１　分　（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ－３　（４．６　ｘ　１５０），　エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン　＝　９０／１０／０．１，　流速　０．５　ｍＬ／分）
光学純度１００％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４／４３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３１ｂ（実施例１３１ａのエナンチオマー）
保持時間：１０．１２　分
実施例１３２～１３４
　対応原料化合物を、前記の実施例１３１と同様に処理することにより、下記表１４に記載の化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランス、又はシスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。
表１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
実施例１３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例１２５に記載の化合物１（１０７　ｍｇ）と化合物２（４２　ｍｇ）をＤＭＦ（３　ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４　ｍｇ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７７　ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製し、得られた残渣を４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理し、析出物をろ取、乾燥することで橙色粉末として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシブタノイル）ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン・２塩酸塩（５３　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３６～１４５
　対応原料化合物を、前記の実施例１３５と同様に処理することにより、下記表１５に記載の化合物を得た。
表１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
実施例１４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例１２５で得た化合物（化合物１、１５１　ｍｇ）のクロロホルム（５　ｍＬ）溶液に、化合物２（６１　ｍｇ）、酢酸（２２μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６０　ｍｇ）を加え室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２日間静置して結晶を析出させ、結晶をろ取、乾燥することで黄色固体として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－（２－ピリジルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（８７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４７
　対応原料化合物を、前記の実施例１４６と同様に処理することにより、下記表１６の化合物を得た。
表１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
実施例１４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　化合物２（３９８　ｍｇ）のクロロホルム（５　ｍＬ）溶液に、実施例１２５で得た化合物（化合物１、１．０　ｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９５　ｍｇ）を氷冷下加え、３０分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル３０：７０～０：１００　グラジエント）にて精製し、乾燥することで黄色固体として３－［４－［［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン（１．０２　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例１４８に記載の化合物（化合物１、２００　ｍｇ）のクロロホルム（２　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３　メタノール用液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２　ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５３μＬ）ならびにクロロギ酸メチル（５７μＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷下にて加え、室温に昇温し５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－［２－（メトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（１２６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例１４８に記載の化合物（化合物１、２００　ｍｇ）のクロロホルム（２　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２　ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５３μＬ）ならびにメシルクロリド（５７μＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷下にて加え、室温に昇温し５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－［２－（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（８５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例１２５に記載の化合物（化合物１、３００　ｍｇ）と化合物２（１５１　ｍｇ）をＤＭＦ（６　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３９２μＬ）を加え、室温にて１３．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール－１０％濃アンモニア水　９０：９：１）にて精製し、得られた結晶性残渣をエタノール－酢酸エチル混合溶液から結晶を析出させ、結晶をろ取、乾燥することで黄色固体として　３－［４－［［１－［（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン（９１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５２～１５６
　対応原料化合物を、前記の実施例１５１と同様に処理することにより、下記表１７に記載の化合物を得た。
表１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
実施例１５７ａ、実施例１５７ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　化合物１（２９７　ｍｇ）と化合物２（１８０　ｍｇ）をＤＭＦ（８　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２６５μＬ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３４７　ｍｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥した。得られた残渣をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ　（３０　ｘ　２５０），　２－プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン　＝　７５／２５／０．１，　流速　２０　ｍＬ／分）にて分取したのち、得られた分画を減圧下濃縮し、３－［４－［［（７－ｅｘｏ－９－ｅｎｄｏ）－９－ヒドロキシ－３－オキサビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン（実施例１５７ａ、黄色固体、８３　ｍｇ）、及び３－［４－［［（７－ｅｘｏ－９－ｅｘｏ）－９－ヒドロキシ－３－オキサビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン（実施例１５７ｂ、黄色固体、８２　ｍｇ）を得た。
実施例１５７ａ
保持時間　：　５．４１　分　（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ－３　（４．６　ｘ　１５０），　２－プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン　＝　７５／２５／０．１，　流速　０．５　ｍＬ／分）
ＭＳ（ＥＳＩ）５０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５７ｂ
保持時間　：　８．４８　分　（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ－３　（４．６　ｘ　１５０），　２－プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン　＝　７５／２５／０．１，　流速　０．５　ｍＬ／分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５８
　対応原料化合物を、前記実施例１５７と同様に処理することにより、下記表１８に記載の化合物を得た。
表１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
実施例１５９ａ、実施例１５９ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　化合物１（２５０　ｍｇ）と化合物２（１４４　ｍｇ）をＤＭＦ（７．５　ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４３０　ｍｇ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応混合物を濃縮したのち水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル５０：５０～０：１００　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジンのラセミ体（３００　ｍｇ）を得た。
　次いで、上記のラセミ体の式中、＊で標識した炭素原子の立体配置が異なる２つの異性体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ　（３０　ｘ　２５０），　エタノール／ジエチルアミン　＝　１００／０．１，　流速　２０　ｍＬ／分）にて分取した。得られたそれぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮し４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理、遠心分離により上澄みを除去した。沈殿物をジエチルエーテルで懸濁洗浄、遠心分離し、上澄みを除去したのち乾燥することで、２ＨＣｌ塩として５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジンの２つの立体異性体を得た（実施例１５９ａ、淡黄色粉末、１５０　ｍｇ、及び実施例１５９ｂ、淡黄色粉末、１３４　ｍｇ）。
実施例１５９ａ
保持時間　：　１０．６０　分　（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ－３　（４．６　ｘ　１５０），　エタノール／ジエチルアミン　＝　１００／０．１，　流速　０．５　ｍＬ／分）
光学純度＞９９．８％ｅｅ
絶対立体配置Ｒ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５９ｂ
保持時間　：　１２．６３　分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ－３　（４．６　ｘ　１５０），エタノール／ジエチルアミン　＝　１００／０．１，　流速　０．５　ｍＬ／分）
光学純度９７．２％ｅｅ
絶対立体配置Ｓ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６０～１６８
　対応原料化合物を、前記実施例１５９と同様に処理することにより、下記表１９及び２０に記載の化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記は絶対立体配置を示すものではない。
表１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
表２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
実施例１７０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物１（２　ｇ）と化合物２（１１．６　ｇ）をＮ－メチルピロリドン（３．５　ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中２３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～６５：３５　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１：５）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３－［４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（２．６　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７１～１７３
　対応原料化合物を、前記の実施例１７０と同様に処理することにより、下記表２１に記載の化合物を得た。
表２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
実施例１７４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　化合物１（１４２　ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に化合物２（１００　ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて６．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル３０：７０～０：１００　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として３－［４－（２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（７６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７５～２０８
　対応原料化合物を、前記実施例１７４と同様に処理することにより、下記表２２～２５に記載の化合物を得た。
表２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
表２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
表２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
表２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
実施例２０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　化合物１（１００　ｍｇ）のジクロロメタン（４　ｍＬ）溶液に、含水２５％　ｍ－クロロ過安息香酸（２０２　ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル（２　ｍＬ）に懸濁し、化合物２（１０６　ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて３０分間撹拌しのち、６０℃に昇温し、更に３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル９０：１０～６０：４０　グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として５－（３－メチル－２－ナフチル）－３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（１２３　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 （１）化合物１（１　ｇ）と化合物２（３．４　ｇ）をＴＨＦ（３０　ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、加熱還流にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ取、酢酸エチルにて洗浄、乾燥することにより、無色固体として化合物３（１．３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１００　ｍｇ）と１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２１７　ｍｇ）をジオキサン（４　ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１６３μＬ）加え、アルゴン雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４　ｍｇ）、化合物４（１７９　ｍｇ）および炭酸ナトリウム（２０６　ｍｇ）を加え、更に水（１　ｍＬ）を添加して１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル６５：３５～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として　５－（２－シアノ－５－ピリジル）－３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン（２２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　化合物１（６０　ｍｇ）と化合物２（６３　ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０　ｍｇ）のジオキサン（２　ｍＬ）混合液中に、２　ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．０　ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣をヘキサン－酢酸エチル２：１の混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として５－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－モリホルノ－１，２，４－トリアジン（５０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１２～２１３
　対応原料化合物を、前記の実施例２１１と同様に処理することにより、下記表２６に記載の化合物を得た。
表２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
実施例２１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（１）化合物１（４００　ｍｇ）をＤＭＦ（１０　ｍＬ）に溶解し、化合物２（７０　ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７８１　ｍｇ）を加え、室温下１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル５０：５０～０：１００　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４４３　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５１　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４３０　ｍｇ）をエタノール（８　ｍＬ）－ＴＨＦ（２　ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８　ｍＬ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させ、１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ４～５に調整したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去することにより、黄色固体として化合物４（３４９　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１００　ｍｇ）をＤＭＦ（１．９　ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／ＬジメチルアミンＴＨＦ溶液（１９０μＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（９５　ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理し、遠心分離により上澄みを除去したのち乾燥することで、ＨＣｌ塩として５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（黄色粉末、８３　ｍｇ）を得た。
MS（APCI）550 [M+H]+
実施例２１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（１）化合物１（１５２　ｍｇ）のジクロロメタン（２　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２　ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解したのち４０％炭酸カリウム水溶液で処理した。水層を炭酸カリウムにて飽和したのち、酢酸エチル－ＴＨＦ混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物２（１０２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３０　ｍｇ）と化合物３（３０　ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（２４　ｍｇ）をアセトニトリル（３　ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６０℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５－（２－シアノ－５－ピリジル）－３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（２０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１６～２２７
　対応原料化合物を、前記実施例２１５と同様に処理することにより、下記表２７に記載の化合物を得た。
表２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
実施例２２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（１）化合物１（１７７　ｍｇ）のメタノール（７　ｍＬ）－トリエチルアミン（１．２　ｍＬ）溶液に、含水１０％パラジウム炭素（５３　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－クロロホルム７０：３０～４０：６０　グラジエント）にて精製するすることにより、黄色固体として化合物２（８７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１１２　ｍｇ）のジクロロメタン（２　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２　ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣と化合物３（８２　ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（６４　ｍｇ）をアセトニトリル（３　ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６５℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈後、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－５－フェネチル－１，２，４－トリアジン（１０１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６９　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２９～２３０
　対応原料化合物を、前記実施例２２８と同様に処理することにより、下記表２８に記載の化合物を得た。
表２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
実施例２３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
（１）化合物１（５００　ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３．７　ｍＬ）溶液に化合物２（１１００　ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて５時間撹拌したのち、更に６０℃に昇温して３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈したのちクロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８５：１５～６０：４０　グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として化合物３（８５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９０／３９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（８０　ｍｇ）のクロロホルム（１　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣と化合物４（５７　ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（４５　ｍｇ）をアセトニトリル（１．５　ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムにて２回抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル９０：１０～６０：４０　グラジエント）にて精製することにより、橙色粘体として５－（４－クロロフェニル）－３－［（Ｒ）－４－（イソプロピルカルバモイルメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（５７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８９／３９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
（１）化合物１（４０７　ｍｇ）のジクロロメタン（２．５　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物２（２５８　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（７９　ｍｇ）と化合物３（１０４　ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（５６　ｍｇ）をアセトニトリル（３　ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、７５℃にて３．５時間撹拌した。反応混合物に化合物３（３　ｍｇ）を追加し、同温度で更に１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール９０：１０）にて精製した。次いで、得られた結晶性残渣を酢酸エチルに溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ／酢酸エチルで処理した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥にすることにより、黄色固体としてとして３－［４－［（Ｓ）－１－（イソプロピルカルバモイル）エチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン・塩酸塩（２７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（１）ジイソプロピルアミン（６．５　ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４０　ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下－７８℃に冷却し、１．５９　ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム　ヘキサン溶液（２６．６　ｍＬ）を滴下したのち、反応混合物を－１０℃まで昇温し、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を化合物１（３．６　ｇ）とメチレンブロミド（７．４　ｇ）の無水ＴＨＦ（４０　ｍＬ）溶液に－７８℃にて７分間で滴下し、アルゴン雰囲気下、同温度で３０分間撹拌した。６　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０　ｍＬ）をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色液体として化合物２（４．１　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９５／２９７　［Ｍ－Ｈ］－
（２）化合物２（４．０　ｇ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液にモルホリン（５．１　ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃にて３０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ去、ＴＨＦ洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２０　ｍＬ）に溶解し、化合物３（１．８　ｇ）を加えた。反応混合物に酢酸（２．３　ｍＬ）を５分間で滴下し、室温にて４時間撹拌後、更に加熱還流下１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈して、２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール９９：１～９２：８　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（３１７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（８０　ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（４２　ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物５（１７３　ｍｇ）を加え、室温にて１日間撹拌後、更に１００℃にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７０：３０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５－シクロヘキシルメチル－３－モリホルノ－１，２，４－トリアジン（１６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　対応原料化合物を、前記の実施例２３３と同様に処理することにより、３－モルホリノ－５－フェネチル－１，２，４－トリアジンを得た。
MS（APCI）２７１ [M+H]+
実施例２３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
（１）化合物１（４００　ｍｇ）のＮ－メチルピロリドン（１　ｍＬ）溶液に化合物２（２　ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中２００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７０：３０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４３６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（５０　ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３　ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（１３　ｍｇ）を加え、室温にて４０分間撹拌した。反応混合物にメタンスルホン酸クロリド（３４μＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－酢酸エチル９５：５）にて精製することにより、淡黄色粘体として、３－［Ｎ－ベンジル－Ｎ－（メチルスルホニル）アミノ］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（５６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５５　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　化合物２（６６　ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（１５　ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（８０　ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル６５：３５～４５：５５　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粘体として、３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｎ－（２－ピリジルメチル）アミノ］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（１１２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３７～２３８
　対応原料化合物を、前記の実施例２３５又は２３６と同様に処理することにより、下記表２９に記載の化合物を得た。
表２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
実施例２３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　ベンジルアルコール（８３μＬ）の無水ＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（２４　ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（１００　ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－酢酸エチル９５：５）にて精製することにより、無色固体として、３－ベンジルオキシ－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（６７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　化合物１（２．４　ｇ）とヒドラジン水和物（５１０μＬ）のエタノール（２０　ｍＬ）溶液を室温にて７時間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物２（１．６　ｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌後、更に７０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～６０：４０　グラジエント）にて精製することにより、橙色固体として、３－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－ピペリジン－３－イル］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（１．１　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５５　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４１～２４３
　対応原料化合物を、前記の実施例２４０と同様に処理することにより、下記表３０に記載の化合物を得た。
表３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
実施例２４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（１）化合物１（１．１　ｇ）に、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（４　ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９０：１０　グラジエント）にて精製することにより、淡褐色固体として化合物２（７５２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１００　ｍｇ）と２－ヨウ化ピラジン（１１１　ｍｇ）、キサントホス（２７　ｍｇ）およびナトリウム－ｔ－ブトキシド（５７　ｍｇ）をトルエン（２　ｍＬ）に懸濁し、減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４　ｍｇ）を加え、１２０℃にて５０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～６０：４０　グラジエント）にて精製することにより、淡褐色粘体として、３－［１－（ピリミジン－２－イル）－ピペリジン－３－イル］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（４９　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
（１）化合物１（６．１　ｇ）のメタノール（８０　ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（３．９　ｍＬ）を加え、加熱還流下７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、１時間撹拌した。析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、微褐色固体として化合物２（４．２　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２９０　ｍｇ）と化合物３（３３０　ｍｇ）のエタノール（３　ｍＬ）溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物に酢酸アンモニウム（７４５　ｍｇ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７０：３０～５０：５０　グラジエント）にて精製し、得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル（１：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として３－（２－メチル－５－ピリジル）－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン（２１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　対応原料化合物を、前記の実施例２４５と同様に処理することにより、３－ベンジルオキシメチル－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジンを得た。
MS（APCI）２９６ [M+H]+
実施例２４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　化合物１（２００　ｍｇ）と化合物２（１６８　ｍｇ）をＤＭＦ（４　ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６７６μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４９１　ｍｇ）を加え、室温下２１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－酢酸エチル９５：５～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３－［４－［（３－エチルペンタノイル）アミノ］ピペリジノ］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン（２２４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
（１）化合物１（４００　ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６７６μＬ）のクロロホルム（１２　ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（２８１　ｍｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物２（３５６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３９　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１００　ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３４０μＬ）のクロロホルム（３　ｍＬ）溶液に、イソプロピルメチルアミン（８５　ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として、５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルウレイド）ピペリジノ］－１，２，４－トリアジン（６６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　化合物１（１００　ｍｇ）と化合物２（８９　ｍｇ）をアセトニトリル（３　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ）を加え、室温下５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液を添加したのち、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９０：１０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジノ］－１，２，４－トリアジン（９５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３１／４３３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　化合物１（４０　ｍｇ）と化合物２（４０　ｍｇ）をＤＭＦ（１．５　ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７９　ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール９２：８）にて精製することにより、黄色固体として、５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［１－［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アセチルアミノ］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（４８　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　対応原料化合物を、前記実施例２５０と同様に処理することにより、５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（３－メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジンを得た。
MS（ESI）375/377 [M+H]+
実施例２５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　化合物１（１２０　ｍｇ）と化合物２（１０９　ｍｇ）をＤＭＦ（３．４　ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６６μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１９３　ｍｇ）を加え、室温下１６．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９７：３　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３－［４－［［［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル］ヒドロキシメチル］ピペリジノ］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン（１１０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　化合物１（２００　ｍｇ）と化合物２（１１４　ｍｇ）をＤＭＦ（７　ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ）とＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３０３　ｍｇ）を加え、室温下４０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９７：３　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（イソプロピルアミノ）オキサリル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン（２６７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　化合物１（１００　ｍｇ）のジクロロメタン（４　ｍＬ）溶液に、化合物２（５０　ｍｇ）、酢酸２滴、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０　ｍｇ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製し、得られた残渣を４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理することで黄色粉末として、３－［４－（３－ピリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン　ジヒドロクロリド（１２０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　化合物１（１００　ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３．６　ｍＬ）溶液に、イソシアン酸シクロペンチル（５１μＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。次いで塩化銅（Ｉ）（３６　ｍｇ）を添加して同温度で１７．５時間撹拌し、更にイソシアン酸シクロペンチル（２５μＬ）を追加して４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、３倍希釈した濃アンモニア水で希釈後、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７０：３０～４０：６０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３－［４－（Ｎ－シクロペンチルカルバモイルオキシ）ピペリジノ］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン（６６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　水素化ナトリウム（２０　ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２　ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲下、化合物２（６２μＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（１００　ｍｇ）を加え、室温にて３５分間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として、５－ベンジルオキシ－３－モルホリノ－１，２，４－トリアジン（１２７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　化合物１（５０　ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１．２　ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ）と化合物２（３６μＬ）を加え、室温にて５０分間撹拌後、更に５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－酢酸エチル８０：２０）にて精製することにより、淡茶色固体として、５－（４－クロロベンジル）アミノ－３－モルホリノ－１，２，４－トリアジン（４２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０６／３０８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５８～２６２
　対応原料化合物を、前記の実施例２と同様に処理することにより、下記表３１に記載の化合物を得た。
表３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
実施例２６３ａ及び２６３ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
　化合物１（２００　ｍｇ）、化合物２（７４　ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１　ｍｇ）をＤＭＦ（４　ｍＬ）に懸濁し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５　ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ならびに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体としてラセミの化合物３（２２４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
　次いで、ジアステレオ混合物の化合物３（２０６　ｍｇ）の＊で標識した炭素原子の立体配置が異なる２つの異性体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ　（３０　ｘ　２５０），　メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン　＝　８０／２０／０．１，　流速　２０　ｍＬ／分）にて分取し、それぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで黄色固体として５－（４－クロロフェニル）－３－［（３Ｒ）－４－［（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシテトラヒドロピランー４－イル）カルバモイルメチル］－３－メチルピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジンを得た（実施例２６３ａ、黄色固体、８６　ｍｇ、及び実施例２６３ｂ、黄色固体、８３　ｍｇ）。
実施例２６３ａ
保持時間　：　１１．２８　分　（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＦ－３　（４．６　ｘ　１５０），　メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン　＝　８０／２０／０．１，　流速　０．５　ｍＬ／分）
光学純度＞９９．８％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６３ｂ（実施例２６３ａのジアステレオマー）
保持時間：１３．１４　分
光学純度９９．７３％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９　［Ｍ＋Ｈ］＋
　上記実施例化合物を製造するにあたり、原料化合物及び中間体としては、市販の試薬、又はそれら試薬から既存の手法及びそれに準ずる方法で化学修飾した化合物を用いることができる。また、以下の参考例に記載の方法により製造することができる。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　化合物２（２．９　ｇ）の無水ＴＨＦ（２５　ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下－７８℃に冷却し、１．６４　ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム　ヘキサン溶液（８．６　ｍＬ）を滴下、同温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物に、化合物１（１．３　ｇ）のＴＨＦ（１５　ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃にて１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（粗生成物３）をトルエン（３５　ｍＬ）－ジオキサン（３５　ｍＬ）に溶解し、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（２．８　ｇ）を分割添加した。室温にて３０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈後、２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水ならびに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル－ヘキサン（２：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、茶色固体として化合物４（２．３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２～１０
　対応原料化合物を、前記の参考例１と同様に処理することにより、下記表３２に記載の化合物を得た。
表３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　化合物２（５．３　ｍＬ）の無水ＴＨＦ（６０　ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下－７８℃に冷却し、１．６５　ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム　ヘキサン溶液（２９　ｍＬ）を滴下、同温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物に、化合物１（４．０　ｇ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃にて１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（粗生成物３）をトルエン（１６０　ｍＬ）に溶解し、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（８．６ｇ）を分割添加した。室温にて２０時間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈後、２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水ならびに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（７．５　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７４／２７６　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　化合物１（３．０　ｇ）の無水ＴＨＦ（２５０　ｍＬ）溶液に、化合物２の０．５　ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液（５２　ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷にて滴下した。反応混合物を室温まで上昇し１５時間撹拌したのち、氷冷下希塩酸をゆっくりと加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性に調整したのち、酢酸エチルで希釈、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物３をトルエン（２５０　ｍＬ）に溶解し、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（６．４　ｇ）を分割添加した。反応混合物を室温にて４０分間撹拌したのち、酢酸エチルにて希釈し、２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１：２）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（３．３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３～１７
　対応原料化合物を、前記の参考例１２と同様に処理することにより、下記表３３に記載の化合物を得た。
表３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　化合物１（２．３　ｇ）のジクロロメタン（４５　ｍＬ）溶液に、含水２５％　ｍ－クロロ過安息香酸（４．７　ｇ）のジクロロメタン（４５　ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水（約１：１）の混合液を加え撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を水、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた結晶性残渣と先に得られた結晶を合わせ、酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、減圧下乾燥することにより、黄色固体として化合物２（２．４　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９～３２
　対応原料化合物を、前記参考例１８と同様に処理することにより、下記表３４及び３５に記載の化合物を得た。
表３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
表３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
参考例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
（１）化合物１（１．２　ｇ）のＤＭＦ（４０　ｍＬ）溶液に化合物２（１．８　ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて３日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９０：１０　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１．３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．３　ｇ）をエタノール（１５　ｍＬ）－ＴＨＦ（１５　ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７　ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ４～５に調整した。析出物をろ取、水洗、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１．３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４～３９
　対応原料化合物を、前記参考例３３と同様に処理することにより、下記表３６に記載の化合物を得た。
表３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
参考例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
（１）化合物１（１０　ｇ）のアセトニトリル（２００　ｍＬ）溶液に化合物２（１３．５　ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて７．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル５０：５０～０：１００　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１０．２　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１０．２　ｇ）をエタノール（８０　ｍＬ）－ＴＨＦ（１０　ｍＬ）に溶解し、２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２　ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷下１０分間撹拌したのち、析出物をろ取、ＴＨＦ：エタノール（１：１）の混合溶媒で洗浄乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１０　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１６　［Ｍ－Ｎａ］－
参考例４１～４５
　対応原料化合物を、前記参考例４０と同様に処理することにより、下記表３７に記載の化合物を得た。
表３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
参考例４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
（１）化合物１（１２４０　ｍｇ）のクロロホルム（６　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（６　ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、氷冷下炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（３２　ｍＬ）に溶解し、エチルクロロアセテート（４２０μＬ）と炭酸ナトリウム（１０３０　ｍｇ）を加え、６５℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７０：３０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物２（６７２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（６７２　ｍｇ）をエタノール（１０　ｍＬ）－ＴＨＦ（１０　ｍＬ）に溶解し、１　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．８　ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。析出物をろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（５８２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４０　［Ｍ－Ｎａ］＋
参考例４７～４８
　対応原料化合物を、前記参考例４６と同様に処理することにより、下記表３８に記載の化合物を得た。
表３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
参考例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　化合物１（１００　ｍｇ）と化合物２（１０９　ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２　ｍｇ）のジオキサン（３．３　ｍＬ）混合液中に、２　ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．７　ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８５：１５～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（９７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５０～６２
　対応原料化合物を、前記の参考例４９と同様に処理することにより、下記表３９及び４０に記載の化合物を得た。
表３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
表４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
参考例６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　化合物１（２００　ｍｇ）と化合物２（１６９　ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１　ｍｇ）、１　ｍｏｌ／Ｌトリ－ｔ－ブチルホスフィン　トルエン溶液（６６μＬ）および炭酸セシウム（８７０　ｍｇ）のＴＨＦ（１２　ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を加熱還流下２時間撹拌したのち室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１５７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６４
　対応原料化合物を、前記参考例６３と同様に処理することにより、下記表４１に記載の化合物得た。
表４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
参考例６５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
（１）化合物１（２．０　ｇ）のジオキサン（６　ｍＬ）溶液を、減圧脱気した後アルゴンにて置換した。反応混合物にヘキサメチルジチン（２．５　ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３３　ｍｇ）を加え、再度減圧脱気した後アルゴンにて置換し、加熱還流下１．３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル９５：５～７５：２５～５０：５０　グラジエント）にて精製し、得られた粗生成物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル９５：５～７０：３０～３４：６６　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物２（１．３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２６／４２８／４３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２５０　ｍｇ）と化合物３（１３８　ｍｇ）のジオキサン（６　ｍＬ）溶液を、減圧脱気した後アルゴンにて置換した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５０　ｍｇ）を加え、再度減圧脱気した後アルゴンにて置換し、加熱還流下１７．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％フッ化カリウム水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（１９２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　化合物１（１．０　ｇ）と化合物２（８８５　ｍｇ）をＤＭＦ（２０　ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１．０　ｍＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９８　ｍｇ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８４８　ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製しすることで黄色粉末として化合物３（１．６　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５００　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６７～７５
　対応原料化合物を、前記参考例６６と同様に処理することにより、下記表４２に記載の化合物を得た。
表４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
参考例７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
（１）化合物１（５．０　ｇ）と化合物２（１９．５　ｇ）をＴＨＦ（１７５　ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、無色固体として化合物３（６．５　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）トリフェニルホスフィン（６９９　ｍｇ）のジオキサン（２２　ｍＬ）溶液に、Ｎ－クロロコハク酸イミド（３５６　ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物３（１５０　ｍｇ）を加え、加熱還流下４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、トリエチルアミン（２９６μＬ）と水を加え、ろ過により不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０）にて精製することにより、赤色固体として化合物４（１４６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３００／３０２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
（１）化合物１（５．０　ｇ）と化合物２（９．１　ｇ）をＴＨＦ（１８０　ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（５．８　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）トリフェニルホスフィン（１３．０　ｇ）のジオキサン（５５０　ｍＬ）溶液に、Ｎ－クロロコハク酸イミド（６．７　ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物３（３．０　ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、トリエチルアミン（５．１　ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去、ジオキサン洗浄したのち、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル９５：５～７５：２５　グラジエント）にて精製することにより、橙色固体として化合物４（２．５　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０１／２０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
（１）化合物１（５００　ｍｇ）と化合物２（６２４　ｍｇ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１０４０μＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－酢酸エチル６７：３３）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４０９　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４００　ｍｇ）をメタノール（２．３　ｍＬ）に溶解し、２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２　ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。析出物をろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１８４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３１　［Ｍ－Ｎａ］－
参考例７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
（１）化合物１（３．０　ｇ）と化合物２（２．３７　ｇ）のＴＨＦ（３００　ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．３　ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（１００　ｍＬ）を加え、更に室温にて７時間撹拌したのち、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル６５：３５～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３．２９　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６６４　ｍｇ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液に、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（１０　ｍＬ）を加え、室温にて１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色粉末として化合物４（５９９　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
（１）化合物１（４５０　ｍｇ）のアセトニトリル（１６　ｍＬ）溶液に化合物２（４０３　ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５８０μ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて１時間撹拌したのち、６０℃に昇温し、更に４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７０：３０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３９０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１／３９３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（３９０　ｍｇ）のクロロホルム（２　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２　ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物４（２９６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９１／２９３　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　化合物１（７５０　ｍｇ）のＴＨＦ（３０　ｍＬ）溶液にピペラジン（１．３　ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈したのち２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－１０％アンモニア水メタノール９７：３～９０：１０　グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として化合物２（５２４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８２～８３
　対応原料化合物を、前記の参考例７９又は参考例８０と同様に処理することにより、下記表４３に記載の化合物を得た。
表４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
参考例８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
（１）化合物１（１００　ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ）をクロロホルムに溶解し、イソバレリルクロリド（２１７μＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（１２０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１２０　ｍｇ）のクロロホルム（１　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（７４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）１８６　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
（１）化合物１（１０　ｍＬ）の水（１２０　ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３　ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１８０　ｍＬ）を加え、析出物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアセトニトリル（１８０　ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶解したのち、アセトン－１，３－ジカルボン酸（１７．８　ｇ）と濃塩酸（６．６　ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物にベンジルアミンを室温下１時間で滴下し、５０℃に加熱して２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、１　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９～１０に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（９．９　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３．０　ｇ）をメタノール（４０　ｍＬ）に溶解し、含水２０％水酸化パラジウム炭素（９００　ｍｇ）と二炭酸ジ－ｔ－ブチル（３．１　ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をアルゴンガスで置換したのち、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１．０　ｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（２．６　ｇ）を得た。
（３）化合物３（１．０　ｇ）をメタノール（１０　ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１５７　ｍｇ）を加え、同温度で１時間撹拌したのち、室温まで昇温して１７時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１５７　ｍｇ）を再び加え、更に室温で１日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、無色固体として化合物４（９１７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（４００　ｍｇ）をＴＨＦ（１６　ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルアジド（１３６０　ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２８０　ｍｇ）及び２．２　ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（２．３　ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル１００：０～８０：２０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物５（３２０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６９　［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物５（３２０　ｍｇ）をメタノール（１０　ｍＬ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（１６０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物６（２８０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４３　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
（１）バイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レター１６巻（２００６年）５４０８頁に記載の手法に従って製造した化合物１（１３．６　ｇ）をメタノール（８０　ｍＬ）に溶解し、５　ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１６．７　ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ジエチルエーテルで希釈し、０．５　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去することで、化合物２と３の混合物を得た。
　得られた混合物をアセトン（８０　ｍＬ）に溶解し、アンバーリスト１５（アルドリッチ、１．４　ｇ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮することで化合物３と４の混合物を得た。次いで、得られた混合物をメタノール（１２０　ｍＬ）に溶解し、１　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２０　ｍＬ）を加えて、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和したのち、メタノールを減圧留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（５．０　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２．０　ｇ）をメタノール（２４　ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸メチル（８．０　ｍＬ）とアンバーリスト１５（アルドリッチ、２００　ｍｇ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物５（１０４０　ｍｇ）を得た。
　化合物５（１０４０　ｍｇ）をトルエン（２５　ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（１４９０　ｍｇ）とトリエチルアミン（７５０μＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。次いでベンジルアルコール（４．６　ｍＬ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７０：３０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物６（９５４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物６（９５４　ｍｇ）をアセトン（１５　ｍＬ）に溶解し、アンバーリスト１５（アルドリッチ、２８０　ｍｇ）を加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物７（８３３　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物７（３５０　ｍｇ）をメタノール（１２　ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９２　ｍｇ）を室温にて加え、２時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、メタノールを減圧下留去したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、シス：トランス＝１：１の混合物として化合物８（無色固体、３６２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物８（３５２　ｍｇ）をエタノール（１２　ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（１００　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、シス：トランス＝１：１の混合物として化合物９（無色固体、１８０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
（１）化合物１（２．０　ｇ）のクロロホルム（５　ｍＬ）溶液に、化合物２（１．２４　ｇ）、酢酸（０．６３　ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製し、乾燥することで茶色固体として化合物３（９００　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３　（９００　ｍｇ）をメタノール（１５　ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（３４０　ｍｇ）を３回に分けて加え、室温まで昇温し１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９０：１０　グラジエント）にて精製し、乾燥することで無色固体として化合物４（３９０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４、（３９０　ｍｇ）のクロロホルム（６．５　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（６．５　ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物５（２０１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
（１）化合物１（９９９．５　ｍｇ）をクロロホルム（１０　ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却下、トリエチルアミン（６５０μＬ）とメタンスルホン酸無水物（９２０．２　ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をノルマルヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で懸濁洗浄後ろ取し、真空乾燥することにより、無色固体として化合物２（１０５６．１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　３１１　［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）化合物２（５０１．０　ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５．５　ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメタンチオラート（２３７．９　ｍｇ）を室温にて加え、１５．５時間攪拌。反応混合物に１　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル９３：７～８０：２０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７７．５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　１４６　［Ｍ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋
（３）化合物３（７０．０　ｍｇ）をクロロホルム（３　ｍＬ）に溶解し、含水３０％　ｍ－クロロ過安息香酸（１６８．１　ｍｇ）を室温にて加え、１７時間攪拌。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１　ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥することで、無色固体として化合物４（８０．０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　２９５　［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（４）化合物４（７８．０　ｍｇ）をメタノール（３　ｍＬ）に懸濁し、４　ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素酢酸エチル溶液（７０５　μＬ）を室温にて加え、２２時間攪拌。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を真空乾燥することで、微黄色固体として化合物５（６１．２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　１７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
（１）化合物１（９００．０　ｍｇ）をクロロホルム（９　ｍＬ）に懸濁し、酢酸（２５８μＬ）、化合物２（１５９４．４　ｍｇ）、トリエチルアミン（６２８μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４３２．８　ｍｇ）を室温にて加え、２５時間攪拌。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて１０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９２：８　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１２６５．３　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　３０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２５５．１　ｍｇ）をクロロホルム（１３　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１３　ｍＬ）を室温にて加え、１６時間攪拌。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（１５　ｍＬ）に懸濁した後、４　ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１０　ｍＬ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥することにより、淡褐色固体として化合物４（１０５９．７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　２０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
（１）化合物１（５．９０　ｇ）をメタノール（２０　ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気および氷水浴冷却下、２　ｍｏｌ／Ｌ　トリメチルシリルジアゾメタン－ヘキサン溶液（１２．６　ｍＬ）を加えた。数時間後に２　ｍｏｌ／Ｌ　トリメチルシリルジアゾメタン－ヘキサン溶液（２０　ｍＬ）を加え、反応液の黄色着色が消えなくなったことを確認し、溶媒を留去した。得られた残渣を室温で放置して結晶化し、ヘキサンで懸濁洗浄した後ろ取、真空乾燥することにより、淡黄色固体として化合物２（６．５０　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）　２７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（５．４３　ｇ）をテトラヒドロフラン（５０　ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気および氷水浴冷却下、３　ｍｏｌ／Ｌ　メチルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液（２８　ｍＬ）を滴下し、滴下終了後室温にて１時間攪拌した。反応混合物に塩化ナトリウム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７５：２５～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（２．７５　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）　２７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（２．７１　ｇ）にトリフルオロ酢酸（１１．５６　ｍＬ）を加え、室温にて１０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に濃塩酸、メタノールを加えて２分攪拌。減圧濃縮後、エタノール、ジエチルエーテルを加えて終夜攪拌した。溶媒を留去し、真空乾燥することにより、淡黄色固体として化合物４（３．４３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　１７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
（１）化合物１（１０．０　ｇ）を１，２－ジクロロエタン（６０　ｍＬ）に懸濁し、化合物２（３．７５　ｇ）、テトラヒドロフラン（４０　ｍＬ）、酢酸（２．９３　ｍＬ）を加えた後、１，２－ジクロロエタン（４０　ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０　ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．６７　ｇ）を加え、室温にて１４時間攪拌。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて４時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール　９５：５）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５．３３５　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　３７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２．５０　ｇ）をメタノール（８０　ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０　ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．８０　ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄した後ろ取、真空乾燥することにより、無色固体として化合物３（１．２１３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）　１９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
（１）化合物１（４００　ｍｇ）のメタノール（１５　ｍＬ）溶液に、ビニルスルホン（３８０μＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（５１６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（５１６　ｍｇ）を酢酸エチル（１．５　ｍＬ）／メタノール（１．５　ｍＬ）混合溶媒に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（３　ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（３５７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２３５　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
（１）化合物１（３５０　ｍｇ）のクロロホルム（１４　ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２９４μＬ）とアセチルクロライド（１２０μＬ）を氷冷下で加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合溶液で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（３２８　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３２８　ｍｇ）をメタノール（１０　ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（６５　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、無色固体として化合物３（１７２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５７　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　化合物１（２　ｇ）のＴＨＦ（１４　ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２．３　ｍＬ）とエチルマグネシウムブロミドの１　ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液（３５　ｍＬ）を室温で加えたのち、１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－１０％アンモニア水／メタノール１００：０～９０：１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５４５　ｍｇ）を得た。化合物２（５４５　ｍｇ）をクロロホルム（４　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４　ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色粘体として化合物３（８８　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）１７１　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
（１）化合物１（５００　ｍｇ）をピリジン（２　ｍＬ）と無水酢酸（１　ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（４１０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７１　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（４１０　ｍｇ）をジオキサン（４　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌジオキサン溶液（４　ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物３（３６０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７１　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
（１）化合物１（１９５　ｍｇ）をジメチルアセトアミド（４　ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１９０　ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（２９０　ｍｇ）、ビス（２－クロロエチル）スルホン（１９０　ｍｇ）を室温で加えたのち、８０℃に加熱した。同温度で３時間撹拌したのち、反応混合物を室温まで冷却して水と炭酸カリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２３３　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２３３　ｍｇ）をジオキサン（１．５　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌジオキサン溶液（１．５　ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物３（１７０　ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99 (3H, brs), 3.39-3.92 (8H, m), 2.95 (1H, m), 2.25 (2H, brs), 2.03 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.56 (2H, brs), 1.37 (2H, m)
参考例９７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
（１）化合物１（１　ｇ）をトルエン（１５　ｍＬ）／メタノール（５　ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンの２　ｍｏｌ／Ｌ　ヘキサン溶液（３．５　ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１　ｍＬ）を加えたのち、減圧下濃縮して無色粘体として化合物２（１．０６　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０６　ｇ）をＴＨＦ（２１　ｍＬ）に溶解し、ジベンジルアミン（１．２　ｍＬ）と酢酸（２３５μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６２　ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル９０：１０～８０：２０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（３５４　ｍｇ）を得た。化合物３（３５３　ｍｇ）をメタノール（１０　ｍＬ）に溶解し、含水５％水酸化パラジウム炭素（１７６　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール１００：０～９０：１０　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物４（７０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５９　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
（１）化合物１（３．２　ｇ）をトルエン（３６　ｍＬ）／メタノール（１２　ｍＬ）混合溶媒に溶解し、２　ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタン　ヘキサン溶液（１１　ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。酢酸（２．５　ｍＬ）を加えたのち、溶媒を減圧留去することにより、無色粘体として化合物２（３．３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３．３　ｇ）をメタノール（５０　ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（１．０　ｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、無色粘体として化合物３（２．５　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（２．４８　ｇ）をジメチルホルムアミド（５０　ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（９５５　ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６．６　ｍＬ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５．４　ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮したのち、残渣に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することで、無色固体として化合物４（１．７　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（２．４　ｇ）をＴＨＦ（４５　ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（４．０　ｇ）を加え、室温下１２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル３０：７０～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（１．７　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物５（１．９　ｇ）をＴＨＦ（１５　ｍＬ）／メタノール（４５　ｍＬ）混合溶媒に溶解し、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５．５　ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（２．５　ｇ）を氷冷下で加えたのち、室温下６時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することで、無色固体として化合物６（９８２　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２２９　［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物６（１．０　ｇ）をジオキサン（１０　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌジオキサン溶液（４．６　ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物７（７７０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１２９　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
（１）化合物１（３．０　ｇ）のＴＨＦ（３０　ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷にてメチルマグネシウムブロミドの１　ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液（４７　ｍＬ）を加えたのち、反応混合物を室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却し、水ならびに飽和塩化ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル７５：２５～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５４５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３００　ｍｇ）をクロロホルム（２　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（１６５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
（１）化合物１（１．５ｇ）のＴＨＦ（３５　ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（１．９　ｍＬ）とエチルマグネシウムブロミドの１　ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液（２９　ｍＬ）を室温で加えたのち、５０分間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却し、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル６５：３５～５０：５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（１．９３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．８５　ｇ）をジクロロメタン（２０　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０　ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（２２５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
（１）化合物１（４００　ｍｇ）とナトリウムエトキシド（８　ｍｇ）のエタノール（１　ｍＬ）溶液に、氷冷下、ニトロメタン（１８２μＬ）のエタノール（１　ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで上昇し、２３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで４回抽出した。更に水層に食塩を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２８６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５５　［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）化合物２（１５０　ｍｇ）と含水２０％水酸化パラジウム炭素（７５　ｍｇ）のメタノール（６　ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下１８時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（８１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０８　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
（１）化合物１（８５７　ｍｇ）のクロロホルム（１５　ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（８３２μＬ）と無水酢酸（４５４μＬ）を氷冷下で加え、そのまま３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥したのち溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物２（１．０３　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０　ｇ）を酢酸エチル（１０　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（１０　ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出物をろ取し、減圧下乾燥することにより、無色紛体として化合物３（８３０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５７　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
（１）化合物１（２．５　ｇ）にチオニルクロリド（１５．４　ｍＬ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１８．５　ｍＬ）に懸濁し、４０％メチルアミン水溶液（１８．５　ｍＬ）とクロロホルム（３７　ｍＬ）の混合液中に氷冷下５分間で滴下した。反応混合物を室温まで上昇し、２時間撹拌したのち、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム－ジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２．５６　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）リチウムアルミニウムヒドリド（２．２２　ｇ）をＴＨＦ（１２８　ｍＬ）に懸濁し、化合物２（２．５６　ｇ）を６５℃で５分間かけて少量ずつ加え、８０℃に昇温して５時間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却したのち、水（２．２２　ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．２２　ｍＬ）、水（６．６６　ｍＬ）を順次加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加えたのち、不溶物をろ別し、メタノール－クロロホルム－酢酸エチルの混合溶媒で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（２．０９　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１６２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
（１）化合物１（１．０　ｇ）のクロロホルム（２０　ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン（５４５　ｍｇ）、酢酸（２７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２９　ｇ）を加え室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール９７：３）にて精製することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物２（淡褐色粘体、１．０６　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０５　ｇ）を酢酸エチル（１０　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（３．７　ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０　ｍＬ）を加えたのち、析出物をろ取、減圧下乾燥することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物３（淡褐色紛体、８３４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
（１）化合物１（１．０　ｇ）のクロロホルム（２０　ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン（５３７　ｍｇ）、酢酸（２７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２９　ｇ）を加え室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール９７：３）にて精製することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物２（淡褐色粘体、１．０２　ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０１　ｇ）を酢酸エチル（１０　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（３．６　ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０　ｍＬ）を加えたのち、析出物をろ取、減圧下乾燥することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物３（淡褐色紛体、７９６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
（１）化合物１（２００　ｍｇ）のＴＨＦ（３　ｍＬ）溶液に１　ｍｏｌ／Ｌトリエチルボラン　ＴＨＦ溶液（２．３　ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温にて滴下した。反応混合物を４時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（２．５　ｍＬ）に溶解した。反応混合物に化合物２（５５９　ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７　ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス、２７　ｍｇ）、およびリン酸カリウム（５９２　ｍｇ）を加え、加熱還流下２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール９８：２～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４５０　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２６　ｍｇ）をジクロロメタン（１　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール－濃アンモニア水１００：０：０～８０：１８：２　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（６６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
（１）化合物１（３４４　ｍｇ）と化合物２（３９７　ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４５　ｍｇ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－（ジメチルアミノ）ビフェニル（デイブホス、１５７　ｍｇ）、およびナトリウム－ｔ－ブトキシド（２８８　ｍｇ）のジオキサン（１０　ｍＬ）混合物を加熱還流下２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈したのち、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム－メタノール９８：２～９２：８　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（３６４　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２６　ｍｇ）をクロロホルム（３　ｍＬ）－メタノール（３　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（４．７　ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に４０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、黄色固体として化合物４（２１１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９０　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
（１）化合物１（５００　ｍｇ）と化合物２（６７７　ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（５２９　ｍｇ）をアセトニトリル（１０　ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル－メタノール１００：０～９５：５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７１１　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３００　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６９０　ｍｇ）を酢酸エチル（１５　ｍＬ）－メタノール（２　ｍＬ）に溶解し、４　ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ酢酸エチル溶液（１２　ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色紛体として化合物４（６０８　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２００　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
（１）化合物１（３００　ｍｇ）と化合物２（３１６　ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２　ｍｇ）、１　ｍｏｌ／Ｌトリ－ｔ－ブチルホスフィン　トルエン溶液（２００μＬ）およびフッ化カリウム（２３２　ｍｇ）のＴＨＦ－水（１０：１）（４　ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル８０：２０～６５：３５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３６７　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（３６０　ｍｇ）のクロロホルム（４　ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（３．６　ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　１　ｍｏｌ／Ｌ　ＮＨ３　メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（８　ｍＬ）に溶解し、エチルクロロアセテート（１２３μＬ）と炭酸ナトリウム（２０２　ｍｇ）を加え、６０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン－酢酸エチル５０：５０～２０：８０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３１５　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（３０９　ｍｇ）をエタノール（３　ｍＬ）－ＴＨＦ（２　ｍＬ）に溶解し、１　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７　ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ３～４に調整した。析出物をろ取、水洗、乾燥することにより、黄色固体として化合物５（２６６　ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１（ｈＣＹＰ１１Ｂ２阻害活性）
＜実験方法＞
　チャイニーズハムスター肺線維芽細胞Ｖ７９細胞株にｐｃＤＮＡ３．１－ヒトＣＹＰ１１Ｂ２プラスミドをトランスフェクションし、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２遺伝子の安定発現株を作製した。
　本細胞を１０％ウシ血清、１％　Ｇ４１８二硫酸塩溶液を添加したダルベッコ修飾イーグルハム培地で、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２環境下で培養および増殖させて細胞を回収した。
　次に、Ｃｈａｂｒｅ　ｅｔ　ａｌ．　ＪＣＥ＆Ｍ　８５（１１）　４０６０－６８，　２０００の方法を参考にミトコンドリアを画分取得した。具体的には２５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　スクロースを含有する５　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｂｕｆｆｅｒ　（ｐＨ　７．４）　で懸濁した細胞をテフロン（登録商標）ポッターエルベージェムホモジナイザーでホモジナイズしたのちに懸濁液を遠心分離（８００×ｇで１５分）した。上清を分取したのちに再び遠心分離（１００００×ｇで１５分）し、ペレット（ミトコンドリア画分）を取得した。
　９６ウェルプレートに１０　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ２ＰＯ４、１０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ、２０　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ、２５　ｍｍｏｌ／Ｌ　スクロース、５　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２、０．０５％　ウシ血清アルブミンを含むバッファーを用いて希釈したミトコンドリア画分を分注した。０．５μｍｏｌ／Ｌ　デオキシコルチコステロン、１５０μｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨを添加し、１．５～２時間室温でインキュベーションしてアルドステロンを産生させた。溶液中のアルドステロン産生量をＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｔｉｍｅ　Ｒｅｓｏｌｖｅｄ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ）法を用いて測定した。
　各濃度の化合物アルドステロン産生阻害率（％）からロジスティック曲線による非線形回帰を行ってＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
＜実験結果＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
　本発明の化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善のための医薬として有用である。

Claims (29)

  1. 　下式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    　ＲＡは
    （ａ）下式（Ａ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される基
    （式中、環Ａ１は（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基又は（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）、又は
    （ｂ）下式（Ａ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示される基
    （式中、環Ａ２は置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、ＡｌｋＡ１は直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を表し、Ｑ１は単結合、酸素原子又は－Ｎ（Ｒａ１）－を表し、Ｒａ１は水素原子又はアルキル基を表す）を意味し；
    　ＲＢは
    （ａ）単環式シクロアルキル基、
    （ｂ）イソインドリニル基、
    （ｃ）下式（Ｂ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される基
    （式中、環Ａｒ１は置換されていてもよいアリール基を表す）、
    （ｄ）下式（Ｂ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示される基
    （式中、ＲＢ１はアルコキシカルボニル基又はヘテロアリール基を表し、ｋは１～２の整数を表す）、
    （ｅ）式：－Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
    （式中、ＲＢ２は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３は置換されていてもよいアルキル基を表すか；又は
    　ＲＢ２は水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
    （ｆ）下式（Ｂ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で示される脂肪族複素環基
    （式中、環Ｂは式（Ｂ－３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、ＲＢ４はシアノ基、アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基、アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基、ヘテロアリール－Ｏ－基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基を表し、ＲＢ５は水素原子を表す）、
    （ｇ）下式（Ｂ－４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で示される基
    （式中、ＸａはＣＲ３ａ又はＮを表し、
    （ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
    　ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
    　ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
    　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃを表し、
    （ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
    　ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
    　ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し；
    　Ｒ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
    　Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
    　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
    　ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し；
    　ＲＢ７は
    （ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
    （ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
    （ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
    （ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
    　ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、ＲＢ７とＲ４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する）、
    （ｈ）下式（Ｂ－５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で示されるスピロ環式基
    （式中、ＲＢ８は水素原子又はアルキル基を表す）、あるいは
    （ｉ）下式（Ｂ－６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で示される基
    （式中、ｍは１又は２を表す）を意味する。〕
    で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩
    〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で示される化合物を除く〕。
  2. 　前記式（Ａ－１）で示される基において、環Ａ１で表される（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、及び（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６～１０員単環又は二環式アリールであり、
    　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
    　前記式（Ａ－２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式アリール基であり、
    　Ｑ１が単結合、酸素原子、又は－ＮＨ－であり；
    　ＲＢが
    （ａ）単環式シクロアルキル基、
    （ｂ）イソインドリニル基、
    （ｃ）前記式（Ｂ－１）で示される基
    （ここにおいて、環Ａｒ１が６～１０員単環又は二環式アリール基である）、
    （ｄ）前記式（Ｂ－２）で示される基
    （ここにおいて、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基である）、
    （ｅ）前記式：－Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
    （ここにおいて、ＲＢ２が６～１０員単環又は二環式アリール基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３が６～１０員単環又は二環式アリール基又はヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）で置換されていてもよいアルキル基を表すか、又は、
    　ＲＢ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
    （ｆ）前記式（Ｂ－３）で示される基
    （ここにおいて、環Ｂが前記式（Ｂ－３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～９員脂肪族複素環基であり、
    　ＲＢ４で表されるヘテロアリール－Ｏ－基のヘテロアリール部分が、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）、
    （ｇ）前記式（Ｂ－４）で示される基
    （ここにおいて、ＲＢ７で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
    （ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であるか、又は、
    　ＲＢ７が（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、又は（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基である場合においては、当該環を構成する同一炭素上の２つの置換基が互いに末端で結合し、置換されていてもよいアルキレン基を形成してもよく（ここにおいて、該アルキレン基の置換基はオキソ基、又はアルキル基であり、また、該アルキレン基は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含んでいてもよく、
    　ＲＢ７において、アリールは６～１０員単環又は二環式アリールであり、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、脂肪族複素環は、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１～２の異項原子を含む４～９員脂肪族複素環であり、あるいは、
    　ＸＣがＮＲ４Ｃであって、ＲＢ７とＲ４Ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、置換されていてもよいアルキル基の置換基が水酸基であり、また、ここにおいて脂肪族複素環は、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４～９員脂肪族複素環である）、
    （ｈ）前記式（Ｂ－５）で示される基
    （ここにおいて、ＲＢ８が水素原子である）又は、
    （ｉ）前記式（Ｂ－６）で示される基
    （ここにおいて、ｍは２である）である、
    請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  3. 　前記式（Ａ－１）で示される基において、環Ａ１が
    （１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
    （３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
    　部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
    　前記式（Ａ－２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
    　ＡｌｋＡ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
    　Ｑ１が単結合、酸素原子、又は－ＮＨ－であり；
    　前記式（Ｂ－１）で示される基において、Ａｒ１がフェニル基を表し；
    　前記式（Ｂ－２）で示される基において、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
    　前記式：－Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基において、ＲＢ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
    　前記式（Ｂ－３）で示される基において、環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
    　ＲＢ４がシアノ基；アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基；ヘテロアリール－Ｏ－基（ここにおいて、ヘテロアリールはピリジルである）；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり；
    　前記式（Ｂ－４）で示される基において、ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
    　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成しても良く、
    　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
    　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよい、アルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は
    　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
    　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、脂肪族複素環基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
    　脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
    　ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
    　部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又はジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、又は、
    　ＸｃがＮＲ４ｃであって、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基である、
    請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  4. 　ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基である、
    請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  5. 　ＲＡが
    （１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
    （３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
    （４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
    （５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であり、
    　該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
    　ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
    　ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
    　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
    　ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
    　ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選ばれ、
    　（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
    　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
    　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
    　また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
    　（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
    　また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
    　（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
    　ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
    　ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、
    請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  6. 　ＲＡが
    （１）アルキル基で置換されていてもよい３～７員単環式シクロアルキル基、
    （２）アルキル基で置換されていてもよい３～７員単環式シクロアルケニル基、
    （３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
    （４）アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
    （５）テトラヒドロナフチル基、
    （６）シアノ基、又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここに、該ヘテロアリール基は、ピリジル基、チエニル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、又はイソキノリル基である）、又は
    （７）ジヒドロベンゾピラニル基であり、
    　ＲＢ７が
    （ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、アルキルスルホニル基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
    （ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、又はアダマンチル基である）であり、該シクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基から選ばれる）；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、
    （ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、又はトリアゾリルである）からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；ピリミジニル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であるか、又は
    （ｉｖ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、
    請求項５に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  7. 　ＲＡが
    （１）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
    （２）シアノ基で置換されていてもよいピリジル基、又は
    （３）ジヒドロベンゾピラニル基、であり、
    　ＲＢが前記式（Ｂ－４）で示される基
    （式中、ＸａがＮを表し、
    　ＸｂがＣＨ２を表し、ＸｃがＮＨを表すか、又は
    　ＸｂがＮＨを表し、ＸｃがＣＨ２を表し；
    　ＲＢ６が水素原子を表し；
    　ＲＢ７が
    （ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
    （ｉｉ）置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、該シクロヘキシル基の置換基が、水酸基で置換されていてもよい、ピペリジニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；及び１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、
    （ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、水酸基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、１～２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキル基で置換されていてもよいイミダゾリニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であるか、又は
    （ｉｖ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、
    請求項５に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  8. 　ＲＡがアルキル基、又はハロアルキル基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
    　ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基であり、
    　ＸａがＣＲ３ａであり、
    　ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、
    　Ｒ３ａが水素原子であり、
    　Ｒ３ｂが水素原子、又は水酸基であり、
    　ＸｃがＮＲ４ｃであり、
    　Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
    　ＲＢ６が水素原子であり、
    　ＲＢ７がアルキル基、又は１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基である、
    請求項５に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  9. 　ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
    　ＲＢが前記式（Ｂ－４）で表される基であり、
    　ＸａがＣＲ３ａであり、
    　ＸｂがＮＲ４ｂであり、
    　ＸｃがＮＲ４ｃであり、
    　Ｒ３ａが水素原子であり、
    　Ｒ４ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
    　Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
    　ＲＢ６が水素原子であり、
    　ＲＢ７がアルキル基である、
    請求項５に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  10. 　ＲＢが、前記式（Ｂ－４）で示される基であり、
    　ＸａがＮであり、
    　ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、かつ、ＸｃがＮＲ４ｃであるか、もしくは
    　ＸｂがＮＲ４ｂであり、かつ、ＸｃがＣＨＲ３ｃであり、
    　Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが水素原子であり、
    　Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが水素原子であり、
    　ＲＢ６が水素原子である、
    請求項５に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  11. 　ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、
    　Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
    　Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基である、
    請求項４又は５のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  12. 　ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、
    　ＲＢ６が水素原子である、
    請求項４又は５のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  13. 　ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１～２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、フェニル基である、請求項４、５、１１、又は１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  14. 　ＲＢ７が、置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
    　ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であるか、又は、
    　前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１～２個有していてもよい）を形成し、
    　ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
    　また、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、請求項４、５、１１、１２、又は１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  15. 　３－［４－［（ｃｉｓ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ－メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［（７－ｅｘｏ－９－ｅｎｄｏ）－９－ヒドロキシ－３－オキサビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－［２－（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（２－シアノ－５－ピリジル）－３－［４－［［１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシピペリジノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシブタノイル）ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［（３Ｓ）－１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン－３－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［ｃｉｓ－３－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［１－［（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］アゼチジン－３－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ－メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［ｃｉｓ－３－（アセトアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－クロロフェニル）－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［（ｃｉｓ－３－ヒドロキシテトラヒドロピランー４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［［１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシテトラヒドロピランー４－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－クロロフェニル）－３－［４－［（３－メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［（（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［１－（Ｎ－メチルカルバモイルメチル）ピペリジン－４－イル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（ｐ－トリル）－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［２－（１，１－ジオキソチオモリホリノ）エチル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［（ピペラジン－１－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ５－（ジヒドロベンゾピラン５－イル）－３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン；
    ３－［４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］－５－（ｏ－トリル）－１，２，４－トリアジン；及び
    ５－（２－シアノ－５－ピリジル）－３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－トリアジン
    からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  16. 　請求項１～１５のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  17. 　アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、メタボリック症候群、肥満、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進の予防又は治療剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 　原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 　原発性アルドステロン症が片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. 　二次性アルドステロン症がエストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 　心不全がうっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全又は拡張機能不全である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 　腎症が糖尿病性腎症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 　腹水を随伴した慢性肝疾患が肝硬変である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  25. 　網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  26. 　高血圧が本態性高血圧、二次性高血圧、治療抵抗性高血圧またはミネラルコルチコイド関連高血圧である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  27. 　二次性高血圧が腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 　治療上有効な量の、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を、患者に投与することからなる、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の治療方法。
  29. 　疾患及び／又は疾患状態が原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、メタボリック症候群、肥満、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進である、請求項２８に記載の治療方法。
PCT/JP2015/062440 2014-04-24 2015-04-23 新規二置換１，２，４－トリアジン化合物 WO2015163427A1 (ja)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MYPI2016703838A MY176401A (en) 2014-04-24 2014-04-24 Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
EP15782458.2A EP3135668B1 (en) 2014-04-24 2015-04-23 Novel disubstituted 1, 2, 4-triazine compound
CA2946269A CA2946269C (en) 2014-04-24 2015-04-23 Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
KR1020167032585A KR101921404B1 (ko) 2014-04-24 2015-04-23 신규 2치환 1,2,4-트리아진 화합물
AU2015251030A AU2015251030B2 (en) 2014-04-24 2015-04-23 Novel disubstituted 1, 2, 4-triazine compound
ES15782458T ES2774430T3 (es) 2014-04-24 2015-04-23 Novedoso compuesto de 1,2,4-triazina disustituida
RU2016145737A RU2693624C2 (ru) 2014-04-24 2015-04-23 Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
DK15782458.2T DK3135668T3 (da) 2014-04-24 2015-04-23 Ny disubstitueret 1,2,4-triazin-forbindelse
CN201580021750.XA CN106232587B (zh) 2014-04-24 2015-04-23 二取代1,2,4-三嗪化合物
MX2016013908A MX2016013908A (es) 2014-04-24 2015-04-23 Novedoso compuesto de 1,2,4-triazina disustituida.
JP2016515211A JP6148402B2 (ja) 2014-04-24 2015-04-23 新規二置換１，２，４−トリアジン化合物
SG11201608764QA SG11201608764QA (en) 2014-04-24 2015-04-23 Novel disubstituted 1, 2, 4-triazine compound
US15/305,587 US10029993B2 (en) 2014-04-24 2015-04-23 Disubstituted 1, 2, 4-triazine compound
BR112016024571-7A BR112016024571B1 (pt) 2014-04-24 2015-04-23 Composto de 1,2,4-triazina dissubstituído e composição farmacêutica compreendendo o referido composto
PL15782458T PL3135668T3 (pl) 2014-04-24 2015-04-23 Nowy dipodstawiony związek 1,2,4-triazynowy
PH12016502103A PH12016502103A1 (en) 2014-04-24 2016-10-20 Novel disubstituted 1,2, 4-triazine compound
US16/016,053 US10329263B2 (en) 2014-04-24 2018-06-22 Disubstituted 1, 2, 4-triazine compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014090754 2014-04-24
JP2014-090754 2014-04-24

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/305,587 A-371-Of-International US10029993B2 (en) 2014-04-24 2015-04-23 Disubstituted 1, 2, 4-triazine compound
US16/016,053 Continuation US10329263B2 (en) 2014-04-24 2018-06-22 Disubstituted 1, 2, 4-triazine compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015163427A1 true WO2015163427A1 (ja) 2015-10-29

Family

ID=54332589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/062440 WO2015163427A1 (ja) 2014-04-24 2015-04-23 新規二置換１，２，４－トリアジン化合物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10029993B2 (ja)
EP (1) EP3135668B1 (ja)
JP (1) JP6148402B2 (ja)
KR (1) KR101921404B1 (ja)
CN (1) CN106232587B (ja)
AU (1) AU2015251030B2 (ja)
BR (1) BR112016024571B1 (ja)
CA (1) CA2946269C (ja)
DK (1) DK3135668T3 (ja)
ES (1) ES2774430T3 (ja)
HU (1) HUE048341T2 (ja)
MX (1) MX2016013908A (ja)
MY (1) MY176401A (ja)
PH (1) PH12016502103A1 (ja)
PL (1) PL3135668T3 (ja)
PT (1) PT3135668T (ja)
RU (2) RU2693624C2 (ja)
SG (1) SG11201608764QA (ja)
TW (1) TWI706939B (ja)
WO (1) WO2015163427A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017069226A1 (ja) * 2015-10-23 2017-04-27 田辺三菱製薬株式会社 新規含窒素芳香族複素環化合物
JP2017081911A (ja) * 2015-10-22 2017-05-18 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2018101312A1 (ja) 2016-11-30 2018-06-07 田辺三菱製薬株式会社 トリアジン化合物の製造方法
JP2020510693A (ja) * 2016-12-29 2020-04-09 セレニティ・セラピューティクス・（バミューダ）・リミテッド 金属酵素阻害剤化合物
WO2022059700A1 (ja) 2020-09-15 2022-03-24 田辺三菱製薬株式会社 トリアジン化合物の塩、その結晶形及び製造方法
US11919883B2 (en) 2016-12-29 2024-03-05 Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Limited Metalloenzyme inhibitor compounds

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY176401A (en) * 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
CN106668023A (zh) * 2017-02-16 2017-05-17 蒋晓云 一种治疗妊娠期高血压的药物组合物
CN112430632B (zh) * 2020-11-18 2022-09-13 上海合全药物研发有限公司 2-((反式)-4-氨基环己烷基)异丙醇的制备方法
KR20240052937A (ko) * 2021-07-20 2024-04-23 미네랄리스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 이치환된 1, 2, 4-트리아진 화합물의 염을 포함하는 가용성 약제학적 조성물
WO2023139506A1 (en) * 2022-01-19 2023-07-27 Mineralys Therapeutics, Inc. Methods of treating hypertension by periodic suppression of aldosterone synthase
CN114456126A (zh) * 2022-02-26 2022-05-10 郑州萃智医药科技有限公司 一种化合物的合成方法
WO2024049885A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea
WO2024109642A1 (zh) * 2023-07-28 2024-05-30 常州大学 一种苯并氮杂环类化合物作为β2-肾上腺素受体别构调节剂的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030891A1 (fr) 2000-10-06 2002-04-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes aliphatiques azotes a noyau a cinq elements
WO2009156462A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Novartis Ag Organic compounds
US20100292225A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Sylvie Chamoin Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
WO2012012478A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
WO2013037779A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline-2-one derivatives
WO2013079452A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9005737D0 (en) 1990-03-14 1990-05-09 Beecham Group Plc Novel compounds
EP1389206B1 (en) * 2001-04-13 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
JP2005144565A (ja) * 2003-11-11 2005-06-09 Makino J Kk 深穴加工方法及び装置
CN101146796A (zh) 2005-01-26 2008-03-19 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂用于治疗癌症的3-(吲唑-5-基)-(1,2,4)三嗪衍生物及相关化合物
US20090182140A1 (en) 2005-12-02 2009-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic Heterocyclic Compound
US7834178B2 (en) * 2006-03-01 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
FR2958935B1 (fr) 2010-04-19 2012-06-22 Pf Medicament Derives d'heterocycles azotes, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
DE102012200360A1 (de) * 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
MY176401A (en) * 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030891A1 (fr) 2000-10-06 2002-04-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes aliphatiques azotes a noyau a cinq elements
WO2009156462A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Novartis Ag Organic compounds
US20100292225A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Sylvie Chamoin Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
WO2010130796A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
WO2012012478A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
WO2013037779A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline-2-one derivatives
WO2013079452A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"database", Database accession no. 1060824-77-2
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, 2006, pages 5408
CHABRE ET AL., JCE & M, vol. 85, no. 11, 2000, pages 4060 - 68
CURRENT HYPERTENSION REPORTS, vol. 15, 2013, pages 484 - 488
CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 313, 2013, pages 1385 - 1401
HAKKI,T. ET AL.: "The development of a whole- cell based medium throughput screening system for the discovery of human aldosterone synthase (CYP11B2) inhibitors: Old drugs disclose new applications for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension", JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, vol. 125, no. 1-2, 2011, pages 120 - 128, XP028385075 *
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 341, 1999, pages 709 - 717
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 348, 2003, pages 1309 - 1321
See also references of EP3135668A4
T. HAKKI ET AL., J. STEROID BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY, vol. 125, 2011, pages 120 - 128

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017081911A (ja) * 2015-10-22 2017-05-18 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2017069226A1 (ja) * 2015-10-23 2017-04-27 田辺三菱製薬株式会社 新規含窒素芳香族複素環化合物
US10717731B2 (en) 2015-10-23 2020-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
WO2018101312A1 (ja) 2016-11-30 2018-06-07 田辺三菱製薬株式会社 トリアジン化合物の製造方法
JPWO2018101312A1 (ja) * 2016-11-30 2019-10-24 田辺三菱製薬株式会社 トリアジン化合物の製造方法
US11339135B2 (en) 2016-11-30 2022-05-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method for producing triazine compound
JP2020510693A (ja) * 2016-12-29 2020-04-09 セレニティ・セラピューティクス・（バミューダ）・リミテッド 金属酵素阻害剤化合物
JP7227157B2 (ja) 2016-12-29 2023-02-21 フェーズバイオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物
US11919883B2 (en) 2016-12-29 2024-03-05 Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Limited Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2022059700A1 (ja) 2020-09-15 2022-03-24 田辺三菱製薬株式会社 トリアジン化合物の塩、その結晶形及び製造方法
KR20230069126A (ko) 2020-09-15 2023-05-18 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 트리아진 화합물의 염, 그 결정형 및 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016013908A (es) 2017-05-23
HUE048341T2 (hu) 2020-07-28
EP3135668A4 (en) 2018-03-21
KR101921404B1 (ko) 2018-11-22
PL3135668T3 (pl) 2020-06-15
PT3135668T (pt) 2020-03-26
RU2726410C2 (ru) 2020-07-14
EP3135668A1 (en) 2017-03-01
EP3135668B1 (en) 2019-12-18
JP6148402B2 (ja) 2017-06-14
RU2019119899A (ru) 2019-08-07
US10029993B2 (en) 2018-07-24
CA2946269A1 (en) 2015-10-29
DK3135668T3 (da) 2020-03-23
PH12016502103A1 (en) 2017-01-09
BR112016024571B1 (pt) 2024-01-30
CN106232587A (zh) 2016-12-14
RU2693624C2 (ru) 2019-07-03
TWI706939B (zh) 2020-10-11
US20180305326A1 (en) 2018-10-25
CN106232587B (zh) 2021-04-13
AU2015251030A1 (en) 2016-12-08
RU2016145737A (ru) 2018-05-25
BR112016024571A2 (pt) 2017-08-15
CA2946269C (en) 2019-07-30
SG11201608764QA (en) 2016-11-29
TW201623260A (zh) 2016-07-01
JPWO2015163427A1 (ja) 2017-04-20
US20170044115A1 (en) 2017-02-16
MY176401A (en) 2020-08-05
KR20160141859A (ko) 2016-12-09
ES2774430T3 (es) 2020-07-21
RU2016145737A3 (ja) 2018-05-25
RU2019119899A3 (ja) 2019-12-24
US10329263B2 (en) 2019-06-25
AU2015251030B2 (en) 2017-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6148402B2 (ja) 新規二置換１，２，４−トリアジン化合物
CN114269735B (zh) 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
DK2805940T3 (en) PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND
CA2971110C (en) 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis
WO2017049462A1 (zh) 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CA2958503A1 (en) Indazole compounds as fgfr kinase inhibitor, preparation and use thereof
AU2010212235B2 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
JPWO2008047831A1 (ja) Ｊａｋ阻害剤
JP2017531679A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
NZ538617A (en) Azaarene derivatives
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
TW200900068A (en) Novel N,N&#39;-2,4-dianilinopyrimidine derivatives, the preparation thereof, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and, in particular, as IKK inhibitors
TW200815392A (en) New compounds
JP5069119B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
CN107207504A (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
JP6314196B2 (ja) 医薬組成物
JP6545275B2 (ja) 新規含窒素芳香族複素環化合物
WO2017170765A1 (ja) 新規含窒素複素環化合物
WO2024134514A1 (ko) Ron 억제제로서 신규한 화합물
CN117126140A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15782458

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016515211

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

Ref document number: 2946269

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15305587

Country of ref document: US

Ref document number: 12016502103

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 122023006250

Country of ref document: BR

Ref document number: MX/A/2016/013908

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016024571

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IDP00201607815

Country of ref document: ID

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015782458

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015782458

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167032585

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016145737

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015251030

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20150423

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016024571

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20161021