RU2693624C2 - Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение - Google Patents
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693624C2 RU2693624C2 RU2016145737A RU2016145737A RU2693624C2 RU 2693624 C2 RU2693624 C2 RU 2693624C2 RU 2016145737 A RU2016145737 A RU 2016145737A RU 2016145737 A RU2016145737 A RU 2016145737A RU 2693624 C2 RU2693624 C2 RU 2693624C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- alkyl
- compound
- independently selected
- Prior art date
Links
- -1 disubstituted 1,2,4-triazine compound Chemical class 0.000 title claims description 164
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 399
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 114
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 85
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 80
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 50
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 claims abstract description 39
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 320
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 257
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 189
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 74
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 67
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 54
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 38
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 36
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 17
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 8
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- VSWAYLMAGPKNMD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CN=NC(N2CCN(CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 VSWAYLMAGPKNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEZKRRNTSNEVLO-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC(C)C)=O Chemical compound C(#N)C1=NC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC(C)C)=O CEZKRRNTSNEVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRCGNRJOCFBGDK-MXVIHJGJSA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)C Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)C PRCGNRJOCFBGDK-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims description 3
- GOTHLTQSAPIVOT-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)NC(CC(C)C)=O GOTHLTQSAPIVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NBAIFTDCSPORRO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(3,4-dihydro-2H-chromen-5-yl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound O1CCCC2=C1C=CC=C2C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC(C)C)=O NBAIFTDCSPORRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKDXROWXNPNUTD-SJLPKXTDSA-N 2-[4-[5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[(3S,4R)-3-hydroxyoxan-4-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@H]1[C@@H](COCC1)O)=O GKDXROWXNPNUTD-SJLPKXTDSA-N 0.000 claims description 2
- KNAWLKPMXWQFEH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]pyrazol-4-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC=1C=NN(C=1)CC(N(C)C)=O)=O KNAWLKPMXWQFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- OYDIQTRGUXASTG-GOSISDBHSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC[C@@H]1CN(CCO1)C)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC[C@@H]1CN(CCO1)C)=O OYDIQTRGUXASTG-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- SSYNAZRITDPEEE-UXHICEINSA-N N(C(=O)C)[C@H]1C[C@H](CCC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound N(C(=O)C)[C@H]1C[C@H](CCC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N1)C1=CC=C(C=C1)F SSYNAZRITDPEEE-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 2
- CYQMKDOHHIQFFA-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]pyrazol-4-yl]-2-[4-[5-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound CN(C(=O)CN1N=CC(=C1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)C)C CYQMKDOHHIQFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHRFOZNTUARHDV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethyl]-2-[4-[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound O=S1(CCN(CC1)CCNC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)=O CHRFOZNTUARHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 68
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 396
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 167
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 162
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 156
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 130
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 97
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 79
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 77
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 68
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 64
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 55
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 52
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 52
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 24
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 22
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 17
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 12
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 12
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 11
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000005944 tetrahydroimidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GRXDFUYNIHTKNU-OAQYLSRUSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCN(CC1)C([C@@H](CC)O)=O)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCN(CC1)C([C@@H](CC)O)=O)=O GRXDFUYNIHTKNU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- OYDIQTRGUXASTG-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NCC1CN(CCO1)C)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NCC1CN(CCO1)C)=O OYDIQTRGUXASTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCJYNCOZFVZXTB-UHFFFAOYSA-N N1C(=NCC1)CN1CCC(CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound N1C(=NCC1)CN1CCC(CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F KCJYNCOZFVZXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010039808 Secondary aldosteronism Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 2
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopentane Chemical compound O=C=NC1CCCC1 CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZOIIDJOQMBVJX-UQKRIMTDSA-N (2S)-N-propan-2-yl-2-[4-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]propanamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(=O)[C@H](C)N1CCN(CC1)c1nncc(n1)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F LZOIIDJOQMBVJX-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003920 1,2,4-triazines Chemical class 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACJSPKKEXBJJV-LSBZLQRGSA-N 2-[(2R)-4-[5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-2-methylpiperazin-1-yl]-N-[(3S,4R)-3-hydroxyoxan-4-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1C[C@H](N(CC1)CC(N[C@H]1[C@@H](COCC1)O)=O)C SACJSPKKEXBJJV-LSBZLQRGSA-N 0.000 description 1
- PEGXPZUJFFEASG-IAGOWNOFSA-N 2-[4-[5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@H]1[C@@H](CNCC1)F)=O PEGXPZUJFFEASG-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- KNGMSJUOJQGVMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCN(CC1)CCNS(=O)(=O)C)=O KNGMSJUOJQGVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUUALBTYBZCAS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NN1CCNCC1)=O PNUUALBTYBZCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEATRRMLUXJIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(6-cyanopyridin-3-yl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[1-(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C(#N)C1=NC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCN(CC1)C(=O)C1(CC1)O)=O ZQEATRRMLUXJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyrazine Chemical compound IC1=CN=CC=N1 OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMHQFYLWREJOX-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-N-[1-[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperidin-4-yl]pentanamide Chemical compound C(C)C(CC(=O)NC1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)CC KPMHQFYLWREJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFCZMSHRMCDBY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenylmethoxy-1,2,4-triazin-3-yl)morpholine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1N=C(N=NC=1)N1CCOCC1 PIFCZMSHRMCDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUCKOISDBIFFO-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazin-3-yl]morpholine Chemical compound O1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)CCC1=CC=CC=C1 NWUCKOISDBIFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AEYNUDNAAKEFGW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-3-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-3-yl)-1,2,4-triazine Chemical compound N1=C(N=CC=C1)N1CC(CCC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C AEYNUDNAAKEFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCUMXFDTUDVJOC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-1,2,4-triazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cc1ccccc1-c1cnnc(n1)N1CCN(Cc2cccnc2)CC1 JCUMXFDTUDVJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYQSJMVUHLWATA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-3-phenylmethoxy-1,2,4-triazine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C DYQSJMVUHLWATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAHOTJLEQSJQS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-3-(phenylmethoxymethyl)-1,2,4-triazine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F NZAHOTJLEQSJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVVWPSLFSWVHE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-morpholin-4-yl-1,2,4-triazin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=C(CC=2N=C(N=NC=2N)N2CCOCC2)C=C1 IPVVWPSLFSWVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENFDWZJDZKNET-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1,2,4-triazin-5-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=NC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 JENFDWZJDZKNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- YHGVDZULVMINCJ-MEMLXQNLSA-N C(C)(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N1)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N1)C1=CC=C(C=C1)C YHGVDZULVMINCJ-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- DDMKEHUMBZNQDP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C DDMKEHUMBZNQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMZOQPZUUZNIR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)CCC1=CC=CC=C1 FFMZOQPZUUZNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQWOGHLCBLIBU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C KAQWOGHLCBLIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBSQLKTMAIXMW-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CC=1N=C(N=NC=1)N1CCOCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)CC=1N=C(N=NC=1)N1CCOCC1 UPBSQLKTMAIXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHVTXDCORFJEHB-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(C=C1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound CC1=NC=C(C=C1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C RHVTXDCORFJEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFQLRXACRQKFCZ-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(=C1)N1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)N1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C JFQLRXACRQKFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSPHGJDGMFMNE-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CC2=CC=CC=C2C=1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC(C)C)=O Chemical compound CC=1C(=CC2=CC=CC=C2C=1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC(C)C)=O HNSPHGJDGMFMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKIODYAHJNWEA-JQLAIFRYSA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)C(C1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)O)C Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)C(C1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)O)C DRKIODYAHJNWEA-JQLAIFRYSA-N 0.000 description 1
- UOJBFIQGLJALCZ-IFSQOONMSA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C)C Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C)C UOJBFIQGLJALCZ-IFSQOONMSA-N 0.000 description 1
- JOTUJHQGMWILPW-UHFFFAOYSA-N CN1C(=CC2=CC=CC=C12)C=1N=C(N=NC=1)N1CCOCC1 Chemical compound CN1C(=CC2=CC=CC=C12)C=1N=C(N=NC=1)N1CCOCC1 JOTUJHQGMWILPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CPXOIDHTQVACQV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCC(CC1)NC(=O)OC1CCN(CC1)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCC(CC1)NC(=O)OC1CCN(CC1)C CPXOIDHTQVACQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHKPCWDQCMBPQ-CQSZACIVSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1[C@@H](CN(CC1)CC(NC(C)C)=O)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1[C@@H](CN(CC1)CC(NC(C)C)=O)C CWHKPCWDQCMBPQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- AOKVOLYDCGRVTG-MEMLXQNLSA-N FC(C1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@@H]1CC[C@H](CC1)OCC(N(C)C)=O)=O)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@@H]1CC[C@H](CC1)OCC(N(C)C)=O)=O)(F)F AOKVOLYDCGRVTG-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- HTCROOFVIXKBJJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCN(CC1)CC1=NC=CC=C1)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCN(CC1)CC1=NC=CC=C1)=O HTCROOFVIXKBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMBNNYHKYETJX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCNCC1)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(NC1CCNCC1)=O UNMBNNYHKYETJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPWBOKDGAHODX-HZCBDIJESA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC(CC1)O)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC(CC1)O)=O QDPWBOKDGAHODX-HZCBDIJESA-N 0.000 description 1
- DQFQAHKQDWPCMB-AZUAARDMSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@@H]1C[C@@H](N(CC1)C)C(NC)=O)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(N=NC=1)N1CCN(CC1)CC(N[C@@H]1C[C@@H](N(CC1)C)C(NC)=O)=O DQFQAHKQDWPCMB-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000006004 Gitelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- OWLUGJSUKZSSDF-HZCBDIJESA-N N(C(=O)C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC2=C(CCCO2)C=C1 Chemical compound N(C(=O)C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC2=C(CCCO2)C=C1 OWLUGJSUKZSSDF-HZCBDIJESA-N 0.000 description 1
- VDISENZXAFKROS-UHFFFAOYSA-N N-[(1-acetyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl]-2-[4-[5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)(O)CNC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)Cl VDISENZXAFKROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELIZRDWPSCHSY-VQTJNVASSA-N N-[(1S,3R)-3-(dimethylamino)cyclohexyl]-2-[4-[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound CN([C@H]1C[C@H](CCC1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)C ZELIZRDWPSCHSY-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- VPHGSUUGDVTEMH-LJQANCHMSA-N N-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-2-[4-[5-(1-methylindazol-5-yl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H](C(C)C)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C VPHGSUUGDVTEMH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- INHZCCCOMUWRII-DLBZAZTESA-N N-[(3S,4S)-4-hydroxyoxolan-3-yl]-2-[4-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound O[C@@H]1COC[C@@H]1NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F INHZCCCOMUWRII-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- FCQNWCLLFWLDSV-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]pyrazol-4-yl]-2-[4-[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound CN(C(=O)CN1N=CC(=C1)NC(=O)CN1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F)C FCQNWCLLFWLDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEASEVHSWZTEAP-UHFFFAOYSA-N N-[5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(CC1=NC=CC=C1)C=1N=NC=C(N=1)C1=C(C=CC=C1)C OEASEVHSWZTEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- WGUBCYSHZDCXRC-UHFFFAOYSA-N [1-[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]piperidin-4-yl] N-cyclopentylcarbamate Chemical compound C1(CCCC1)NC(=O)OC1CCN(CC1)C=1N=NC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)F WGUBCYSHZDCXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000007750 pseudohypoaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой Rпредставляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл Aпредставляет собой (1) Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена Cалкильной группой, (2) Cциклоалкенильную группу, которая может быть замещена Cалкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, Cалкильной группы, Cгалогеналкильной группы, Cалкоксиалкильной группы, Cалкоксигруппы и Cалкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена Cалкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и Cалкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, Rпредставляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xпредставляет собой CRили N, (i) когда Xпредставляет собой CR, Xпредставляет собой CHR, Xпредставляет собой O или NR, Xпредставляет собой O, Xпредставляет собой NR, или Xпредставляет собой NR, Xпредставляет собой O, NRили CHR, (ii) когда Xпредставляет собой N, Xпредставляет собой CHRили C(=O), Xпредставляет собой NR, или Xпредставляет собой NR, Xпредставляет собой CHR; Rпредставляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к способу лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона. Технический результат: получены новые соединения формулы [I], оказывающие ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 44 табл., 373 пр.,
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается нового дизамещенного 1,2,4-триазинового соединения, которое оказывает ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (далее в настоящем тексте именуется Сур11B2) и может применяться для профилактики и/или лечения различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном.
Предшествующий уровень техники
Альдостерон представляет собой специфический лиганд для минералокортикоидного рецептора (далее в настоящем тексте именуется MR) и один из медиаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS). Альдостерон преимущественно образуется в надпочечниках, и считается, что он представляет собой минералокортикоидный гормон, который регулирует обмен натрия и воды за счет воздействия на дистальный каналец почки. В недавних исследованиях было показано, что альдостерон образуется в разных тканях, таких как сердце, кровеносные сосуды и мозг, и что MR широко распространен в тканях, таких как ткани сердечно-сосудистой системы. Поэтому альдостерон считают рисковым гормоном, который оказывает различные неблагоприятные воздействия на ткани сердечно-сосудистой системы (например, фиброз или некроз сердечной ткани; усиление воздействия катехоламина и снижение барорецепторного рефлекса), наряду с повышением риска гипертензии.
Блокирование воздействия альдостерона представляет собой эффективный способ лечения, например, сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с альдостероном и его рецептором. Антагонист MR (например, эплеренон или спиронолактон), который обладает сродством к MR и блокирует его рецепторную функцию, уже использовался для лечения гипертензии. Крупными клиническими испытаниями (RALES и EPHESUS) было подтверждено, что при комбинированном введении антагониста MR и традиционного терапевтического средства, такого как АСЕ ингибитор, в значительной степени снижался процент госпитализаций и уровень смертности, вызванные сердечными заболеваниями, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, и что прогноз для пациентов с острым инфарктом миокарда был в значительной степени улучшен (непатентные документы 1 и 2). С другой стороны, антагонист MR (например, спиронолактон или эплеренон) обладает значительными специфическими побочными эффектами (например, гиперкалиемия). Кроме того, применение спиронолактона часто вызывает гинекомастию, нарушения менструального цикла, эректильную дисфункцию и т.д. Соответственно, необходимо разработать соединение для лечения заболевания, связанного с альдостероном, которое не имеет побочных эффектов и является более безопасным. Ингибитор альдостеронсинтетазы (Сур11В2) был предложен в качестве альтернативного средства с учетом изложенного выше (т.е. в качестве другого подхода к блокированию или снижению воздействия альдостерона).
Сур11В2 представляет собой цитохромный Р450 фермент и известен как фермент, катализирующий цепочку реакций, превращающих 11-дезоксикортикостерон (т.е. предшественник альдостерона) в альдостерон. Сур11В2 вырабатывается преимущественно в клубочковой зоне коры надпочечников, и уровень альдостерона в плазме регулируется ферментативной активностью Сур11В2, присутствующего в надпочечниках. Кроме того, было подтверждено, что альдостерон вырабатывается в некоторых тканях, отличных от надпочечников, таких как сердечно-сосудистая система, почка, жировая ткань и мозг, а также привлек внимание тот факт, что нарушения в органах были связаны с альдостероном, который вырабатывался локально в каждом органе. Сообщалось, что ингибитор Сур11В2 подавлял выработку альдостерона в исследованиях с применением фермента и культур клеток, и что данный ингибитор подавлял выработку альдостерона в исследованиях с применением различных экспериментальных животных моделей. Также было подтверждено, что ингибитор Cyp11В2 снижает уровень альдостерона в плазме и снижает уровень альдостерона в моче, наряду с антигипертензивным эффектом у пациентов с гипертензией и первичным гиперальдостеронизмом (непатентные документы 3 и 4). Весьма реальным подходом к разработке эффективной терапии различных связанных с альдостероном заболеваний является разработка способа ингибирования биосинтеза альдостерона.
Несмотря на то, что арилпиридиновые соединения (Патентный документ 1), бензоимидазол-замещенные пиридиновые соединения (Патентный документ 2) и т.д. известны в качестве соединений, оказывающих ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (Сур11В2), ранее не сообщалось, что 1,2,4-триазиновое соединение, такое как соединение по настоящему изобретению, оказывает ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу. Кроме того, 1,2,4-триазиновые соединения, имеющие формулы (а), (b) и (с):
перечислены в базе коммерческих соединений (Registry) под учетными номерами: 1070398-58-1, 1069628-74-5, 1060824-77-2. Однако, не разъясняется, каким типом физиологической активности обладают данные соединения.
Документ(ы) из предшествующего уровня техники
Патентные документы
Патентный документ 1: WO2010/130796
Патентный документ 2: WO2012/012478
Непатентные документы
Непатентный документ 1: New England Journal of Medicine, 1999; 341: p.709-717
Непатентный документ 2: New England Journal of Medicine, 2003; 348: p.1309-1321
Непатентный документ 3: Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013; 13: p.1385-1401
Непатентный документ 4: Current Hypertension Reports, 2013; 15: p.484-488
Раскрытие изобретения
Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение
Настоящее изобретение касается нового дизамещенного 1,2,4-триазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которые оказывают ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (Cyp11B2). Соединение по настоящему изобретению может применяться для профилактики и/или лечения различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном.
Способ решения заявленной проблемы
В частности, настоящее изобретение представляет собой следующее:
Настоящее изобретение касается соединения, имеющего изображенную ниже формулу [I]:
где
RA представляет собой
(a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (А-1):
где цикл A1 представляет собой (1) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (2) арильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или (3) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
(b) группу, имеющую изображенную ниже формулу (А-2):
где цикл A2 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, или арильную группу, которая может иметь заместители, AlkA1 представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью, и Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -N(Ra1)-, где Ra1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
RB представляет собой
(a) моноциклическую циклоалкильную группу,
(b) изоиндолинильную группу,
(c) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-1):
где цикл Ar1 представляет собой арильную группу, которая может иметь заместители,
(d) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-2):
где RB1 представляет собой алкоксикарбонильную группу или гетероарильную группу, к представляет собой целое число от 1 до 2,
(e) группу, имеющую формулу -N(RB2)(RB3),
где RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может иметь заместители, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может иметь заместители; или
RB2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и RB3 представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой,
(f) алифатическую гетероциклическую группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-3):
где цикл B представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая также может содержать один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, помимо атома азота, изображенного в формуле (В-3); RB4 представляет собой цианогруппу, алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой, алкильную группу, замещенную алканоиламиногруппой, гетероарил-Огруппу или алкоксигруппу, замещенную карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и RB5 представляет собой атом водорода,
(g) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-4):
где Xa представляет собой CR3a или N,
(i) когда Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c,
Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,
(ii) когда Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c;
R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,
каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,
каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
RB7 представляет собой
(i) алкильную группу, которая может иметь заместители,
(ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,
(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители,
(iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
(v) атом водорода, или,
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может иметь заместители, вместе с атомом азота, с которым они связаны,
(h) спироциклическую группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-5):
где RB8 представляет собой атом водорода или алкильную группу, или
(i) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-6):
где m равно 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемую соль,
при условии, что следующие формулы (а), (b) и (с):
исключены.
Кроме того, настоящее изобретение касается способа профилактики или лечения различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего приведенную выше формулу [I], или его фармакологически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение [I] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, а также применения соединения [I] для производства указанной композиции. Также настоящее изобретение касается вышеуказанного соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение или его соль в качестве действующего вещества, для применения в профилактике или лечении различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном. Также настоящее изобретение касается способа получения вышеуказанного соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли.
Эффект настоящего изобретения
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль оказывают отличное ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (Сур11В2) и, следовательно, пригодны для профилактики или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, таких как гипертензия, первичный гиперальдостеронизм, или для улучшения прогноза течения данных заболеваний.
Наиболее эффективный способ осуществления настоящего изобретения
Определения для каждой группы можно свободно комбинировать, если не указано иное.
В контексте настоящего изобретения, термин «алкил» относится к насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода (C1-6). В частности, предпочтительна алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода (C1-4). В частности, термин «алкил» включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-амил, н-пентил и н-гексил. В частности, предпочтительны метил, этил, изо-пропил или трет-бутил.
Термин «циклоалкил» относится к моноциклической насыщенной углеводородной группе, содержащей 3-8 атомов углерода (C3-8), и адамантилу. Кроме того, термин «циклоалкил» также включает группу, где два атома углерода, входящих в цикл, соединены алкиленовой группой с образованием бициклического кольца. В частности, термин «циклоалкил» включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил и т.д.
Термин «циклоалкенил» относится к циклической группе, содержащей 3-7 атомов углерода (C3-7), содержащей по меньшей мере одну двойную связь. В частности, термин «циклоалкенил» включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин «алкокси» относится к одновалентной группе, где описанный выше алкил связан с атомом кислорода. Термин «алкокси» включает алкил-О- группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода (C1-6). Алкил-О- группа, содержащая 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительной. В частности, термин «алкокси» включает метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.д.
Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода (C1-6). Алкилен, содержащий 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительным. В частности, термин «алкилен» включает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен.
Термин «алкенилен» относится к двухвалентной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов углерода (C2-6), содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Алкенилен, содержащий 2-4 атома углерода (C2-4), является предпочтительным. В частности, термин «алкенилен» включает винилен и пропенилен.
Термин «алкилендиокси» относится к двухвалентной группе, где оба конца алкилена связаны с атомом кислорода. В частности, термин «алкилендиокси» включает -O-алкилен-O-, содержащий 1-6 атомов углерода (C1-6). "-O-Алкилен-O-", содержащий 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительным. Например, группа, где фенильная группа замещена алкилендиоксигруппой, включает следующие структуры.
Кроме того, структура, в которой два заместителя на одном и том же атоме углерода в циклоалкильной группе связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу (где данная алкиленовая группа может содержать 1-2 гетероатома в алкиленовой цепи, которые независимо выбраны из атома азота, атома кислорода или атома серы) охватывает, например, следующие структуры:
Также, структура, в которой два заместителя на одном и том же атоме углерода в циклоалкильной группе связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где данная алкиленовая группа может содержать 1-3 гетероатома в алкиленовой цепи, которые независимо выбраны из атома азота, атома кислорода или атома серы), охватывает, например, следующие структуры:
Атом галогена или галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Фтор и хлор являются предпочтительными.
Галогеналкил представляет собой описанный выше алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, и предпочтительно представляет собой трифторметил.
Алкоксиалкил представляет собой описанный выше алкил, замещенный 1-2 алкоксигруппами, и предпочтительно представляет собой метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил и т.д.
Алканоил представляет собой одновалентную группу, где карбонильная группа связана с описанным выше алкилом. Алканоил включает алкил-CO- группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода (C1-6). Алкил-CO- группа, содержащая 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительной. В частности, алканоил включает ацетил, пропионил, пивалоил, бутаноил, пентаноил, гексаноил и гептаноил.
Арил представляет собой 6-10-членную ароматическую углеводородную группу, и предпочтителен моноциклический или бициклический арил. В частности, арил включает фенил и нафтил, и фенил является особенно предпочтительным.
Частично гидрированный арил представляет собой описанный выше арил, который частично гидрирован, и включает, например, циклическую группу, образованную конденсацией фенильной группы и циклоалкильной группы, а также циклическую группу, образованную конденсацией фенильной группы и циклоалкенильной группы. В частности, частично гидрированный арил включает дигидрофенил, циклогексенил, инданил, тетрагидронафтил и т.д.
Предпочтительно, арил, который может быть частично гидрирован, представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил и циклогексенил.
Гетероарил представляет собой 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и предпочтителен моноциклический или бициклический гетероарил. Более предпочтительно, гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Кроме того, другой предпочтительный гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит по меньшей мере 1 атом азота, и может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. В частности, гетероарил включает пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, имидазопиридил, бензопиранил и т.д.
Частично гидрированный гетероарил представляет собой описанный выше гетероарил, который частично гидрирован, и включает, например, циклическую группу, образованную конденсацией фенильной группы и алифатической гетероциклической группы. В частности, частично гидрированный гетероарил включает имидазолинил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил, тетрагидроимидазопиридил, изоиндолинил и т.д.
Гетероарил, который может быть частично гидрирован, включает пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хинолил, изохинолил, имидазопиридил, тетрагидроимидазопиридил, бензопиранил, дигидробензопиранил и т.д. Тиенил, пиридил, индолил, индазолил, изохинолил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил и бензотиазолил являются предпочтительными. Например, гетероарил, который может быть частично гидрирован, обозначенный как RA в общей приведенной выше формуле [I], включает пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хинолил, изохинолил, бензопиранил, дигидробензопиранил и т.д. Тиенил, пиридил, индолил, индазолил, изохинолил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил и бензотиазолил являются предпочтительными.
Также, в другом предпочтительном примере, гетероарил, который может быть частично гидрирован, включает изоиндолинил. Например, гетероарил, который может быть частично гидрирован, обозначенный как RB общей приведенной выше формуле [I], включает изоиндолинил.
Алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-9-членную циклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Кроме того, алифатический гетероциклический цикл также включает группу, в которой два атома углерода, входящих в состав цикла, соединены алкиленовой группой с образованием бициклического кольца. В частности, являются предпочтительными азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, азабицикло[2.2.2]октил (хинуклидинил), азабицикло[3.2.1]октил, оксабицикло[3.3.1]нонил, диазабицикло[2.2.1]гептил, оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил и т.д.
Кроме того, другой предпочтительный пример алифатического гетероциклического цикла представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который содержит по меньшей мере 1 атом азота, и может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. В частности, алифатический гетероциклический цикл включает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, азабицикло[2.2.2]октил (хинуклидинил), азабицикло[3.2.1]октил, диазабицикло[2.2.1]гептил и т.д.
В другом предпочтительном примере, алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который содержит 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода или атома азота. В частности, алифатический гетероциклический цикл включает оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил и гомопиперидинил.
Алифатический гетероциклический карбонил представляет собой группу, в которой карбонильная группа связана с описанным выше алифатическим гетероциклическим циклом, и 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл-(CO)-, который содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Особенно предпочтителен 5- или 6-членный алифатический гетероциклический цикл-(CO)-, который содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы и атома кислорода.
В качестве одного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше общую формулу [I]:
где
(A) в RA,
заместитель в (1) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, (2) арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, и (3) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представленный циклом A1 в приведенной выше формуле (А-1), представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
арильный фрагмент в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил,
гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота;
цикл A2 в формуле (А-2) представляет собой 6-10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, которая может иметь заместитель (а) циклоалкильной группой или (b) атомом галогена,
Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -NH-;
(В) RB представляет собой
(a) моноциклическую циклоалкильную группу,
(b) изоиндолинильную группу,
(c) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-1):
где цикл Ar1 представляет собой 6-10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу,
(d) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-2):
где гетероарильная группа, обозначенная как RB1, представляет собой 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота,
(e) группу, имеющую приведенную выше формулу: -N(RB2)(RB3)
где RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 6-10-членной моноциклической или бициклической арильной группой, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещена 6-10-членной моноциклической или бициклической арильной группой или гетероарильной группой (где гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота), или
RB2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и RB3 представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой,
(f) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-3):
где цикл B представляет собой 4-9-членную алифатическую гетероциклическую группу, которая также может содержать один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, помимо атома азота, изображенного в приведенной выше формуле (В-3);
гетероарильный фрагмент в гетероарил-O- группе, обозначенный как представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит по меньшей мере один атом азота, и также может содержать 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота,
(g) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где заместитель в (i) алкильной группе, которая может иметь заместители, обозначенный как RB7, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы, алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы; гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; арильной группы; гетероарильной группы, которая может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алифатической гетероциклической карбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, алканоильной группой и алкоксикарбонильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
заместитель в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, и (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, обозначенный как RB7, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алифатической гетероциклической карбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; арильной группы; гетероарильной группы, которая может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алифатической гетероциклической карбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, алканоильной группой и алкоксикарбонильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы, или
когда RB7 представляет собой (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, или (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, два заместителя на одном и том же атоме углерода в цикле могут быть связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может иметь заместители (где заместитель в алкиленовой группе представляет собой оксогруппу или алкильную группу, и алкиленовая группа может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота),
в RB7, арил представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода или атом азота, или
когда XC представляет собой NR4C, и RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может иметь заместители, вместе с атомом азота, с которым они связаны, заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой гидроксильную группу, и алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который может дополнительно содержать один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода или атома азота, отличного от атома азота, с которым связаны RB7 и R4c,
(h) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-5):
где RB8 представляет собой атом водорода, или
(i) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-6):
где m равно 2,
или его фармацевтически приемлемую соль
при условии, что следующие формулы (а), (b) и (с):
исключены.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
в группе, имеющей приведенную выше формулу [А-1], цикл A1 представляет собой
(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(2) арильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
(3) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители,
где
заместитель в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы и алкильной группы,
арильный фрагмент в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой фенил или нафтил,
гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой тиенил, пиридил, индазолил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, изохинолинил или бензопиранил;
в приведенной выше формуле [А-2], цикл A2 представляет собой (а) циклоалкильную группу, или (b) фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,
AlkA1 представляет собой алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, или алкениленовую группу с линейной или разветвленной цепью,
Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -NH-;
в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-1], Ar1 представляет собой фенильную группу;
в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-2], гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, обозначенный как RB1, представляет собой пиразинил;
в группе, имеющей приведенную выше формулу -N(RB2)(RB3), RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой;
в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-3], цикл B представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил,
RB4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из цианогруппы; алкильной группы, замещенной алкилсульфонильной группой; алкильной группы, замещенной алканоиламиногруппой; гетероарил-O- группы (где гетероарил представляет собой пиридил); и алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами;
в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-4], RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или (v) атом водорода, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c могут быть связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; гетероарильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанный выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алифатической гетероциклической карбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алифатической гетероциклической карбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой; и гетероарильной группы,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из алифатической гетероциклической группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и гетероарильной группы,
в приведенных выше пунктах (i)-(iv), алифатический гетероциклический цикл выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, тетрагидротиопиранила, тетрагидропиранила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,
алифатический гетероциклический цикл в алифатическом гетероциклическом карбониле выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, тетрагидротиопиранила, тетрагидропиранила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,
гетероарил выбран из пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазинила, триазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензофуранила, хинолила, изохинолила, имидазопиридила или бензопиранила,
гетероарильная группа, которая может быть частично гидрирована, выбрана из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, имидазолинильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы, триазинильной группы, индолильной группы, изоиндолильной группы, изоиндолинильной группы, индазолильной группы, бензоимидазолильной группы, бензотиазолильной группы, бензофуранильной группы, дигидробензофуранильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, имидазопиридильной группы, тетрагидроимидазопиридильной группы, бензопиранильной группы или дигидробензопиранильной группы, или
когда Xc представляет собой NR4c, и RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны, то алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила или гомоморфолинила,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) в RA,
в группе, имеющей приведенную выше формулу [А-1], цикл A1 представляет собой
(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(2) арильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
(3) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители,
где
заместитель в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы и алкильной группы,
арильный фрагмент в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой фенил или нафтил,
гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой тиенил, пиридил, индазолил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, изохинолинил или бензопиранил;
в приведенной выше формуле [А-2], цикл A2 представляет собой (а) циклоалкильную группу, или (b) фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,
AlkA1 представляет собой алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, или алкениленовую группу с линейной или разветвленной цепью,
Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -NH-;
(В) группа, обозначенная как RB, представляет собой
(b) изоиндолинильную группу;
(c) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-1), где цикл Ar1 представляет собой фенильную группу;
(d) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-2), где гетероарильный фрагмент гетероарильной группы, обозначенный как RB1, представляет собой пиразинил;
(e) группу, имеющую формулу -N(RB2)(RB3)
где RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, или
RB2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и RB3 представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой;
(f) алифатическую гетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-3):
где цикл B представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил,
RB4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из алканоиламиногруппы или алкильной группы, замещенной алкилсульфонильной группой;
цианогруппы;
алкоксигруппы, замещенной карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и
пиридил-O- группы,
RB5 представляет собой атом водорода;
(g) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
(i) когда Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c,
Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,
(ii) когда Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c,
где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,
каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,
каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или (v) атом водорода, или,
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c могут быть связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; фенильной группы; гетероарильной группы, которая может быть частично гидрирована; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы, алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атом азота, атома кислорода или атома серы),
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфониламиногруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алифатической гетероциклической карбонильной группы, арильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена алкильной группой, атомом галогена, гидроксильной группой и циклоалкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой; алкилсульфонильной группы; гетероарильной группы; и фенильной группы,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, аминогруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, и алкилсульфонильной группы,
в приведенных выше пунктах (i)-(iv), алифатический гетероциклический цикл выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тиоранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,
алифатический гетероциклический цикл в алифатическом гетероциклическом карбониле выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тиоранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,
гетероарил выбран из пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазинила, триазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензофуранила, хинолила, изохинолила, имидазопиридила или бензопиранила,
гетероарильная группа, которая может быть частично гидрирована, выбрана из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, имидазолинильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы, триазинильной группы, индолильной группы, изоиндолильной группы, изоиндолинильной группы, индазолильной группы, бензимидазолильной группы, бензотиазолильной группы, бензофуранильной группы, дигидробензофуранильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, имидазопиридильной группы, тетрагидроимидазопиридильной группы, бензопиранильной группы или дигидробензопиранильной группы, или
когда Xc представляет собой NR4c, и RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны, то алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила или гомоморфолинила;
(h) азотсодержащую спирогетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-5):
где RB8 представляет собой атом водорода или алкильную группу; или
(i) алифатическую гетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-6):
где m равно 2,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенил, который может иметь заместители, или его фармацевтически приемлемую соль.
Также, предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4), или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где Xa в приведенной выше формуле (В-4) представляет собой N, или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4),
Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH; или Xb представляет собой NH, и Xc представляет собой CH2; и
RB6 представляет собой атом водорода,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4), Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c,
R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу, и
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4), Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=О), и Xc представляет собой NR4c, R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу, R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу, и RB6 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (А-1), и RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4), или его фармацевтически приемлемую соль.
Также, предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенильную группу, которая может иметь заместители, и RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4), или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенильную группу, которая может иметь заместители, RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4) (где Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой NR4c, R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу, и R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу), или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4), Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, Xc представляет собой NH, и RB6 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, и RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4) (где Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, Xc представляет собой NH, и RB6 представляет собой атом водорода), или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,
где заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, и алканоильной группы; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и циклоалкильный фрагмент описанной выше циклоалкильной группы, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой
(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(2) циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена алкильной группой,
(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и алкильной группы,
гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,
(В) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
(i) когда Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой O или NR4c,
Xb представляет собой O, и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,
(ii) когда Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,
где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,
каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,
каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,
где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,
где гетероарильный фрагмент в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, представляет собой пиперазинил или пирролидинил (где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c)],
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
(i) когда Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой O или NR4c,
Xb представляет собой O, и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,
(ii) когда Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,
где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,
каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,
каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,
где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,
где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, представляет собой пиперазинил или пирролидинил (где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c),
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b или C(=О), и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,
где каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,
каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы,
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,
где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло [3.3.1]нонил,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,
где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (где алкил может быть замещен гидроксильной группой), которая образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c, представляет собой пиперазинил или пирролидинил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,
где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,
где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (которая может быть замещена гидроксильной группой), представляет собой пиперазинил или пирролидинил, где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,
где заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкилен может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
где циклоалкильный фрагмент в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,
RB6 представляет собой атом водорода,
RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,
где заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкилен может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
где циклоалкильный фрагмент в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (А-1):
где RA представляет собой
(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(2) циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена алкильной группой,
(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и алкильной группы,
где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,
(В) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=О), Xc представляет собой NR4c, R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу, и R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу,
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,
где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы, и пиридазинильной группы,
где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (где алкил может быть замещен гидроксильной группой), которая образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c, представляет собой пиперазинил или пирролидинил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (А-1):
где RA представляет собой
(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(2) циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена алкильной группой,
(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и алкильной группы,
где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,
(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,
RB6 представляет собой атом водорода,
RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и. алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,
где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,
(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,
где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,
где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (где алкил может быть замещен гидроксильной группой), который образован из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c, представляет собой пиперазинил или пирролидинил, или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и метилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(4) нафтильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,
(5) тетрагидронафтильную группу,
(6) гетероарильную группу, которая может быть замещена цианогруппой или алкильной группой (где гетероарильная группа представляет собой пиридильную группу, тиенильную группу, индазолильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу или изохинолильную группу), или
(7) дигидробензопиранильную группу,
(В) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
(i) когда Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой O или NR4c,
Xb представляет собой O, и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,
(ii) когда Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,
где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,
каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,
каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы,
RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
RB7 представляет собой
(i) алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, алкилсульфонильной группы, гидроксильной группы, алкильной группы и алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),
(ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель (где циклоалкильная группа представляет собой циклопентильную группу, циклогексильную группу, бицикло[2.2.2]октильную группу или адамантильную группу), где заместитель в циклоалкильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тиоморфолинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы или морфолинильной группы); аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и алканоильной группы; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и алкилсульфонильной группы,
(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфониламиногруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой пиридил, имидазолил, имидазолинил, оксазолил или триазолил); алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; пиримидинильной группы; и циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или
(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
(A) RA представляет собой
(1) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы и галогеналкильной группы,
(2) пиридильную группу, которая может быть замещена цианогруппой, или
(3) дигидробензопиранильную группу,
(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH, или
Xb представляет собой NH, и Xc представляет собой CH2,
RB6 представляет собой атом водорода,
RB7 представляет собой
(i) алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы и алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),
(ii) циклогексильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в циклогексильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из пиперидинильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и алканоильной группы; и алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами,
(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, и имидазолинильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или
(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой или галогеналкильной группой,
RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b,
R3a представляет собой атом водорода,
R3b представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,
Xc представляет собой NR4c,
R4c представляет собой атом водорода или алкильную группу,
RB6 представляет собой атом водорода,
RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:
где
RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,
RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):
где
Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой NR4b,
Xc представляет собой NR4c,
R3a представляет собой атом водорода,
R4b представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R4c представляет собой атом водорода или алкильную группу,
RB6 представляет собой атом водорода,
RB7 представляет собой алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
Частные и неограничивающие примеры соединений, которые включены в предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
3-[4-[(цис-3-гидрокситетрагидрофуран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[(1-ацетил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[(7-экзо-9-эндо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метилсульфониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-[[1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(4-гидроксипиперидино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-((R)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[(3S)-1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[цис-3-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[транс-4-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]азетидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[цис-3-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[(3S,4S)-4-[(цис-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(транс-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(3-метилбутаноил)амино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[((2R)-4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[(пиперазин-1-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(дигидробензопиран-5-ил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин и
5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
или их фармацевтически приемлемую соль.
Если соединение [I] по настоящему изобретению содержит в молекуле хиральный атом (атомы) углерода, может существовать несколько стереоизомеров вследствие наличия хирального атома(ов) углерода (т.е. диастереоизомеры или энантиомеры). Однако любой из таких стереоизомеров и любая их комбинация также включены в настоящее изобретение.
Соединение [I] по настоящему изобретению включает, например, радиоизотопно меченое соединение (например, меченое посредством 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S, 125I и т.д.) и его дейтерированное производное.
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующим действием на альдостеронсинтетазу, и поэтому пригодно для профилактики или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, или для улучшения прогноза при данных заболеваниях. Данные заболевания включают, например, первичный гиперальдостеронизм (односторонние или двусторонние аденомы надпочечников, односторонняя или двусторонняя гиперплазия надпочечников, альдостерон-продуцирующая карцинома надпочечников, односторонний вызванный множественным образованием узелков в надпочечнике альдостеронизм, глюкокортикоид-реактивный альдостеронизм, наследственный альдостеронизм или эктопические альдостерон-продуцирующие опухоли и т.д.), вторичный альдостеронизм (гипертензия, вызванная выработкой эстрогенов, вазоренальная гипертензия, гипертензия беременных, злокачественная гипертензия, феохромоцитома, застойная сердечная недостаточность, псевдогипоальдостеронизм, хроническая печеночная недостаточность, связанная с асцитом (цирроз печени и т.д.), неправильное применение лекарственных средств, таких как слабительное и мочегонное, или гиперальдостеронемия, связанная с нефротическим синдромом, синдромом Бартера или синдромом Гительмана и т.д.), гипертензию (первичная гипертензия, вторичная гипертензия (вазоренальная гипертензия, ренальная паренхиматозная гипертензия, первичный гиперальдостеронизм, феохромоцитома, синдром апноэ во сне, синдром Иценко-Кушинга, медикаментозная гипертензия, аортостеноз или гиперпаратиреоз и т.д.), устойчивая к лечению артериальная гипертензия, минералокортикоид-обусловленная гипертензия и т.д.), сердечную недостаточность (застойная сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, правожелудочковая недостаточность, систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция и т.д.), кардиомиопатию, гипертрофию сердца (гипертрофия левого желудочка и т.д.), инфаркт миокарда, некроз миокарда, недостаточность вследствие ишемии миокарда, заболевание коронарной артерии, фиброз или реструктурирование миокарда или кровеносных сосудов (сердечно-сосудистый фиброз и реструктурирование, вызванные гипертензией и/или нарушением васкулярной эндотелиальной функции, и т.д.), васкулярный рестеноз, утолщение стенки кровеносного сосуда, атеросклероз сосудов, почечную недостаточность (хроническая почечная недостаточность и т.д.), острую почечную недостаточность, хроническое заболевание почек, ренальный фиброз, нефропатию (диабетическая нефропатия и т.д.), гипокалиемию, ожирение, метаболический синдром, синдром апноэ во сне, ретинопатию (диабетическая ретинопатия и т.д.), болезнь печени, атипичный липидный метаболизм, гиперактивность симпатической нервной системы, идиопатическую и/или циклическую эдему, головную боль, тревогу, депрессивные расстройства и т.д.
В частности, соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль пригодны для профилактики или лечения первичного гиперальдостеронизма, вторичного альдостеронизма, гипертензии, сердечной недостаточности, атеросклероза сосудов, нефропатии или ретинопатии.
Как описано выше, соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают отличным ингибирующим действием на Сур11В2, и в результате исследования ингибирующего действия на Сур11В2 человека, согласно способу, описанному ниже в Экспериментальном примере 1, каждое из соединений [I], описанных в разделе Примеры настоящей заявки, показало значение IC50 100 нМ или ниже. Кроме того, соединение [I] по настоящему изобретению включает соединение, которое демонстрирует высокую селективность к Сур11В2.
Например, значение IC50 (нМ) соединения, описанного в примере 22 (химическое название которого 3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин), в отношении Сур11В2 человека в 500 раз выше, чем то же значение относительно Сур11B1 человека, благодаря высокой селективности к Сур11В2 человека.
Соединение [I] по настоящему изобретению можно применять в медицине как в свободной форме, так и в форме его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль включает, например, неорганическую соль, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат или гидробромид, органическую соль, такую как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат или малеат.
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль включает любую его внутреннюю соль и аддукт, а также его сольват или гидрат.
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально или парентерально отдельно или в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой традиционный для данной области техники носитель и включает, например, растворитель, связующее средство (сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, траганкант, поливинилпирролидон и т.д.), наполнитель (лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и т.д.), смазывающее средство (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, оксид кремния и т.д.), разрыхлитель (картофельный крахмал) и смачивающее средство (лаурилсульфат натрия и т.д.).
Дозированная форма для указанной фармацевтической композиции не ограничена одной конкретной формой и включает традиционные для медицины препараты, такие как, например, таблетка, гранула, капсула, порошок, инъекция, ингалянт и суппозиторий.
Дозировка соединения [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли варьируется в зависимости от способа введения, возраста, массы тела, состояния пациента и т.д. При парентеральном введении дозировка обычно составляет 0,001-10 мг/кг/день, и предпочтительно 0,01-10 мг/кг/день. При пероральном введении дозировка обычно составляет 0,01-100 мг/кг/день, и предпочтительно 0.1-10 мг/кг/день.
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, в зависимости, например, от заболевания, которое необходимо вылечить. Такое лекарственное средство включает, например, одно или два или более лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из (1) антигипертензивного средства, такого как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, антагониста рецептора ангиотензина II, антагониста кальция, β-блокатора, α/β-блокаторов; (2) мочегонного средства, такого как тиазидный диуретик и петлевой диуретик; (3) терапевтического средства от сердечной недостаточности, такого как нитроглицерин и препарат дигиталиса; (4) противоаритмического средства, такого как блокатор Na каналов; (5) антилипемического средства, такого как ингибитор HMG-CoA редуктазы; (6) антитромбогенного средства, такого как ингибитор свертывания крови и тромболитическое средство; (7) терапевтического средства от диабета/осложнений диабета, такого как инсулин, ингибитор α-глюкозидазы, средства для преодоления резистентности к инсулину, усилитель секреции инсулина и ингибитор альдозоредуктазы; (8) средства против ожирения; (9) средства химиотерапии; и (10) иммуномодулирующего средства, такого как иммунодепрессант и иммуноусилитель.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно получать, например, как описано далее.
Способ синтеза A1
[где Rbb1 представляет собой алкильную группу, X1 представляет собой атом галогена, X2 представляет собой атом водорода или атом галогена, цикл B1 представляет собой изоиндолинильную группу, алифатическую гетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-3), группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4) или спироциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-5), и цикл A1 такой, как указано выше.]
Соединение общей формулы [Ib], которое представляет собой одно из целевых соединений [I] по настоящему изобретению, можно получать, например, как описано ниже.
Во-первых, соединение общей формулы [Ia] получают реакцией нуклеофильного присоединения соединения общей формулы [а] с соединением общей формулы [b], или с соединением общей формулы [с] в присутствии литийорганического соединения, и затем полученное соединение общей формулы [а-1] окисляют. Полученное соединение [Ia] вводят в реакцию с соединением общей формулы [d] или с его солью, и полученный продукт необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль, получая целевое соединение [Ib] или его фармацевтически приемлемую соль.
Реакцию нуклеофильного присоединения между соединениями [а] и [b] можно проводить в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, алифатические углеводороды, такие как гексан, или их смесь. Применяемое количество соединения [b] может составлять 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [a]. Данную реакцию можно проводить при температуре от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно при температуре от 0°C до комнатной температуры.
Реакцию нуклеофильного присоединения между соединениями [а] и [с] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии литийорганического соединения традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, алифатические углеводороды, такие как гексан, или их смесь. Литийорганическое соединение включает н-бутиллитий и втор-бутиллитий. Применяемое количество соединения [с] может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,3-1,5 эквивалента относительно соединения [а]. Применяемое количество литийорганического соединения может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,2-1,4 эквивалента относительно соединения [а]. Данную реакцию можно проводить при температуре от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно при температуре от -78 до -40°C.
Реакцию окисления соединений [а-1] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии окислителя традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, простые эфиры, такие как диоксан, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, амиды, такие как N-метилпирролидон, или их смесь. Окислитель включает, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ) и диоксид марганца. Применяемое количество окислителя может составлять 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [а-1]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Реакцию соединения [Ia] с соединением [d] или его солью можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания или без него. Соль неорганической кислоты, такую как, например, гидрохлорид и сульфат, можно использовать в качестве соли соединения [d]. Растворитель не должен участвовать в реакции и включает, например, амиды, такие как N-метилпирролидон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, диметилсульфоксид, воду, или их смесь. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания для ускорения реакции. Данное основание включает, например, диизопропилэтиламин, диазабициклоундецен и карбонат натрия, и предпочтительно диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [d] или его соли может составлять 1,0-10 эквивалента, предпочтительно 2,0-7,0 эквивалента относительно соединения [Ia]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 250°C, предпочтительно при температуре 150-240°C.
Способ синтеза A2
[где символы имеют указанные выше значения.]
Реакцию превращения соединения [Ia] в соединение [Ib] также можно осуществлять, например, как описано ниже.
Во-первых, соединение [Ia] окисляют, получая соединение общей формулы [е]. Полученное соединение вводят в реакцию с соединением [d] или его солью, получая продукт, и полученное соединение необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль, получая требуемое соединение [Ib] или его фармацевтически приемлемую соль.
Реакцию окисления соединения [Ia] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии окислителя традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, галогенированные алифатические углеводороды, такие как дихлорметан. Окислитель включает, например, м-хлорпербензойную кислоту (mCPBA), перманганат калия и оксон (Aldrich). Применяемое количество окислителя может составлять 2,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [Ia]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Реакцию соединения [е] и соединения [d] или его соли можно проводить, например, в подходящем растворителе. В качестве соли соединения [d] можно использовать соль соединения [d], аналогичную описанной выше в способе синтеза A1. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид, ацетонитрил или их смесь. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания для ускорения реакции. Основание включает, например, диизопропилэтиламин, диазабициклоундецен и карбонат натрия, и предпочтительно диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [d] или его соли может составлять 1,0-10 эквивалента, предпочтительно 2,0-5,0 эквивалента относительно соединения [е]. Данную реакцию можно проводить при температуре 0-100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ синтеза A3
где символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ic] можно получать реакцией конденсации соединения общей формулы [Ib'] и соединения общей формулы [f] или его соли.
Реакцию конденсации соединения общей формулы [Ib'] и соединения общей формулы [f] или его соли можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего средства и основания традиционным способом. В качестве соли соединения [f] можно использовать соль соединения [d], аналогичную описанной выше в способе синтеза A1. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, и ароматические углеводороды, такие как толуол, ацетонитрил, или их смесь. Конденсирующее средство включает, например, о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид. Основание включает, например, амины, такие как диизопропилэтиламин. Применяемое количество конденсирующего средства может составлять 1,0-5,0 эквивалента, предпочтительно 1,2-3,0 эквивалента относительно соединения [Ib']. Применяемое количество основания может составлять 0-10 эквивалентов, предпочтительно 2,0-6,0 эквивалентов соединения [Ib']. Данную реакцию можно проводить при температуре 0-100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ синтеза B
где Raa1 и Raa2 одинаковые или различаются, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, или оба связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью; и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ib] также можно получать, например, как описано ниже.
Во-первых, соединение общей формулы [g] вводят в реакцию с соединением [d] или его солью, получая соединение общей формулы [h]. Целевое соединение [Ib] можно получать, вводя соединение [h] в реакцию сочетания с соединением общей формулы [i].
Реакцию соединения [g] и соединения [d] или его соли можно проводить таким же образом, как реакцию соединения [Ia] и соединения [d] или его соли. В качестве соли соединения [d] можно использовать соль соединения [d], аналогичную описанной выше в способе синтеза A1.
Реакцию сочетания соединения [h] и соединения [i] можно проводить традиционным способом в подходящем растворителе в присутствии основания, фосфониевого конденсирующего средства, палладиевого катализатора и воды. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, амиды, такие как диметилформамид, ароматические углеводороды, такие как толуол, или их смесь. Фосфониевое конденсирующее средство включает, например, бромтрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат (PyBROP) и бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфоний (BOP). Основание включает, например, амины, такие как триэтиламин, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и фосфат калия. Палладиевый катализатор включает, например, бис(трифенилфосфин)палладия хлорид, тетракис(трифенилфосфин)дипалладий, ацетат палладия и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид. Применяемый лиганд включает, например, три-трет-бутилфосфин, трифенилфосфин и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos). Применяемое количество описанного выше фосфониевого конденсирующего средства может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,2-1,5 эквивалента относительно соединения [h]. Применяемое количество описанного выше основания может составлять 2,0-6,0 эквивалентов, предпочтительно 3,0-4,0 эквивалента относительно соединения [h]. Применяемое количество соединения [i] может составлять 1,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 2,0-3,0 эквивалента относительно соединения [h]. Применяемое количество описанного выше палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,05 эквивалента относительно соединения [h]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.
Способ синтеза C1
где символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ib] также можно получать, например, реакцией сочетания соединения общей формулы [j] и соединения [i].
Реакцию сочетания соединения [j] и соединения [i] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора и основания в присутствии лиганда или без него, традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид, воду или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и бис(трифенилфосфин)палладия хлорид. Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия и фосфат калия. Лиганд включает, например, три(трет-бутил) фосфин и третичный фосфин, такой как трифенилфосфин. Применяемое количество соединения [i] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,05 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество основания может составлять 2,0-6,0 эквивалентов, предпочтительно 3,0-4,0 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество лиганда может составлять 0,02-0,2 эквивалента, предпочтительно 0,1 эквивалента относительно соединения [j]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 200°C, предпочтительно при 80-150°C.
Способ синтеза C2
где X3 представляет собой атом галогена (например, атом брома), и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ib] также можно получать, например, как описано ниже.
Во-первых, соединение [j] превращают в оловоорганическое соединение общей формулы [k]. Затем целевое соединение [Ib] можно получить введением соединения [k] в реакцию сочетания с соединением общей формулы [l].
Реакцию получения соединения [k] из соединения [j] можно проводить введением соединения [j] в реакцию с бис(триметилоловом) в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин) дипалладий и бис(трифенилфосфин)палладия хлорид. Применяемое количество бис(триметилолова) может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,5-2,0 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,03 эквивалента относительно соединения [j]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.
Реакцию сочетания соединения [k] и соединения [l] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)дипалладий и бис(трифенилфосфин)палладия хлорид. Применяемое количество соединения [l] может составлять 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,0-1,2 эквивалента относительно соединения [k]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,1 эквивалента относительно соединения [k]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.
Способ синтеза C3
где цикл A3 представляет собой циклоалкенильную группу, которая может иметь заместители, цикл A4 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, и символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Id] можно получать каталитическим восстановлением соединения общей формулы [m].
Каталитическое восстановление соединения [m] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания и катализатора в атмосфере водорода традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как метанол, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, или их смесь. Катализатор включает, например, палладий на угле. Основание включает, например, амины, такие как триэтиламин. Применяемое количество катализатора может составлять 0,3-1,0, предпочтительно 0,3 (по весу) относительно соединения [m]. Применяемое количество основания может составлять 3-10, предпочтительно 5 из расчета объем/вес относительно соединения [m]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ синтеза C4
где Z1 представляет собой защитную группу для аминогруппы (например, алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа), X4 представляет собой атом галогена (например, атом хлора и атом брома), и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ie] можно получать, как описано ниже.
Во-первых, с соединения общей формулы [n] снимают защиту, получая соединение общей формулы [o]. Целевое соединение [Ie] можно получать введением соединения [o] в реакцию замещения с соединением общей формулы [p].
Реакцию снятия защиты с соединения [n] с получением соединения [o] можно проводить путем удаления защитной группы традиционным способом, в зависимости от типа защитной группы Z1. Например, когда Z1 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, такую защитную группу можно удалять обработкой соединения [n] кислотой в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, спирты, такие как метанол или их смесь. Кислота включает, например, соляную кислоту и трифторуксусную кислоту.
Реакцию замещения между соединением [o] и соединением [p] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, амиды, такие как диметилформамид, или их смесь. Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, органические амины, такие как триэтиламин. Применяемое количество соединения [p] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [o]. Применяемое количество основания может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [o]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре 50-60°C.
Способ синтеза C5
где символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [If] можно получать реакцией конденсации соединения [o] и соединения [q].
Реакцию конденсации можно проводить в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего средства и основания традиционным способом. Можно использовать растворитель, конденсирующее средство, основание, температуру реакции и т.д., аналогичные описанным в Способе синтеза A3.
Способ синтеза D
где W1 представляет собой атом кислорода или атом серы, каждый из X5 и X6 представляет собой уходящую группу (например, п-толуолсульфонилоксигруппу), m представляет собой целое число 2 или 3, и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ig] можно получать реакцией соединения общей формулы [r] с соединением общей формулы [s].
Реакцию соединения [r] и соединения [s] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или их смесь. Основание включает, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия. Применяемое количество соединения [s] может составлять 1,0-1,2 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалента относительно соединения [r]. Применяемое количество основания может составлять 2,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0-2,5 эквивалента относительно соединения [r]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре 80-100°C.
Способ синтеза E
где AlkB1 представляет собой метиленовую группу, и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ih] можно получать реакцией соединения [е] с соединением общей формулы [t].
Реакцию соединения [е] и соединения [t] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид, или их смесь. Основание включает, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и н-бутиллитий. Применяемое количество соединения [t] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,1-2,0 эквивалента относительно соединения [е]. Применяемое количество основания может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента относительно соединения [е]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ синтеза F68
где Rbb3 представляет собой алкильную группу, которая может иметь заместители, Rbb4 представляет собой алкильную группу, X7 представляет собой реакционно-способный остаток (например, атом галогена, такой как атом хлора), и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ii] можно получать, как описано ниже.
Во-первых, соединение [Ia] вводят в реакцию с соединением общей формулы [u], получая соединение общей формулы [v]. Целевое соединение [Ii] можно получать введением соединения [v] в реакцию сульфонирования с соединением общей формулы [w].
Реакцию соединения [Ia] с соединением [u] или его солью можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания или без него. Соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид и гидросульфат, можно использовать в качестве соли соединения [u]. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как N-метилпирролидон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, диметилсульфоксид, воду, или их смесь. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания для ускорения реакции. Основание включает диизопропилэтиламин, диазабициклоундецен и карбонат натрия, и предпочтительно диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [u] или его соли может составлять 1,0-10 эквивалентов, предпочтительно 2,0-7,0 эквивалентов соединения [Ia]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 250°C, предпочтительно при температуре 150-240°C.
Реакцию соединения [v] и соединения [w] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Основание включает, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, н-бутиллитий и диизопропиламид лития. Применяемое количество соединения [w] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [v]. Применяемое количество основания может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,5 эквивалента относительно соединения [v]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ синтеза F69
где Rbb3' представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может иметь заместители, и Rbb4' представляет собой алкильную группу, которая может иметь заместители, или
Rbb3' представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой, и Rbb4' представляет собой атом водорода или алкильную группу, и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ij] можно получать реакцией соединения [е] с соединением общей формулы [х].
Реакцию соединения [е] и соединения [х] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Реакцию превращения можно проводить аналогично реакции превращения соединения [v] в целевое соединение [Ii].
Способ синтеза G1
где Rbb5 представляет собой
(1) моноциклическую циклоалкильную группу,
(2) группу, имеющую изображенную ниже формулу:
где цикл Ar1 представляет собой арильную группу, которая может иметь заместители, AlkB1 и AlkB2 одинаковые или различаются, и каждый представляет собой метиленовую группу, Q2' представляет собой атом кислорода или простую связь, каждый из р и q независимо равны 0 или 1, и p+q равно 1 или 2, или
(3) группу, имеющую изображенную ниже формулу:
и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Ik] можно получать, как описано ниже.
Во-первых, соединение общей формулы [у] вводят в реакцию с гидразином или его гидратом, получая соединение общей формулы [z]. Затем полученное соединение вводят в реакцию с соединением общей формулы [аа], получая целевое соединение [Ik].
Реакцию соединения [у] и гидразина или его гидрата можно проводить в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, или их смесь. Применяемое количество гидразина может составлять 1,0-1,1 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалент относительно соединения [у]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Реакцию соединения [z] и соединения [аа] можно проводить, например, в подходящем растворителе. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Применяемое количество соединения [аа] может составлять 1,0-1,1 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалент относительно соединения [z]. Данную реакцию можно проводить при температуре 0-100°C, предпочтительно при температуре 60°C.
Способ синтеза G2
где Rbb6 представляет собой гетероарильную группу, Z2 представляет собой защитную группу для аминогруппы (например, алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа), X8 представляет собой атом галогена, и другие символы имеют указанные выше значения.
Целевое соединение [Il] можно получать, как описано ниже.
Во-первых, с соединения общей формулы [ab] снимают защиту, получая соединение общей формулы [ас]. Затем можно получить целевое соединение [Il] реакцией сочетания полученного соединения [ас] с соединением общей формулы [ad].
Снятие защиты с соединения [ab] можно проводить таким же образом, как снятие защиты с соединения [n].
Реакцию сочетания соединения [ас] и соединения [ad] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора и основания, в присутствии лиганда или без него, традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, спирты, такие как трет-бутанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и ацетат палладия. Основание включает, например, алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и фосфат калия. Лиганд включает, например, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. Применяемое количество соединения [ас] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,4 эквивалента относительно соединения [ab]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,05 эквивалента, предпочтительно 0,04 эквивалента относительно соединения [ab]. Применяемое количество основания может составлять 1,5-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,5 эквивалента относительно соединения [ab]. Применяемое количество лиганда может составлять 0,03-0,3 эквивалента, предпочтительно 0,12 эквивалента относительно соединения [ab]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.
Исходное соединение для получения соединения по настоящему изобретению можно получать известным способом или описанными ниже способами.
Способ получения исходного соединения (а)
где Rbb7 представляет собой алкоксигруппу, и другие символы имеют указанные выше значения.
Соединение [Ib'], используемое в описанном выше способе синтеза A3, можно получать, например, как описано ниже.
Во-первых, соединение [6] получают введением соединения [е] в реакцию замещения с соединением [5]. Затем, соединение [Ib'] можно получать гидролизом полученного соединения.
Реакцию замещения между соединением [е] и соединением [5] можно проводить в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, ароматические углеводороды, такие как толуол, ацетонитрил или их смесь. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Применяемое количество соединения [5] может составлять 2,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 2,5 эквивалента относительно соединения [е].
Гидролиз соединения [6] с получением соединения [Ib'] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания и воды традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как этанол, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран. Основание включает, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Применяемое количество основания может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [6].
Способ получения исходного соединения (b)
где Z3 представляет собой защитную группу для аминогруппы (например, алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа), X10 представляет собой атом галогена (например, атом хлора и атом брома), и другие символы имеют указанные выше значения.
Соединение [Ibʺ] можно получать, например, как описано ниже.
Во-первых, защитную группу удаляют из соединения [7], получая соединение [8]. Затем полученное соединение вводят в реакцию замещения с соединением [9], получая соединение [10]. Затем можно получить соединение [Ibʺ] гидролизом соединения [10].
Удаление защитной группы (Z3) из соединения [7] можно проводить, например, таким же образом, как удаление защитной группы из соединения [n].
Реакцию замещения между соединением [8] и соединением [9] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, и органические амины, такие как диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [9] может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,5 эквивалента относительно соединения [8]. Применяемое количество основания может составлять 2,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [8]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°C.
Гидролиз соединения [10] с получением соединения [Ibʺ] можно проводить таким же образом, как гидролиз соединения [6] с получением соединения [Ib'].
Способ получения исходного соединения (с)
где символы имеют указанные выше значения.
Соединение [j], используемое в описанных выше способах синтеза C1 и C2, можно получать, например, хлорированием соединения [h].
Хлорирование соединения [h] с получением соединения [j] можно проводить, например, реакцией соединения [h] с донором хлора в подходящем растворителе, в присутствии лиганда или без него. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, галогенированные алифатические углеводороды, такие как дихлорметан или их смесь. Донор хлора включает, например, N-хлорсукцинимид (NCS) и оксихлорид фосфора. Лиганд включает, например, третичный фосфин, такой как трифенилфосфин. Применяемое количество донора хлора может составлять 2,0-10 эквивалентов, предпочтительно 3,0-5,0 эквивалентов относительно соединения [h]. Применяемое количество лиганда может составлять 2,0-10 эквивалентов, предпочтительно 3,0-5,0 эквивалентов относительно соединения [h]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 100°C.
Способ получения исходного соединения (d)
где символы имеют указанные выше значения.
Соединение [r], используемое в описанном выше способе синтеза D, можно получать, например, как описано ниже.
Во-первых, соединение [11] вводят в реакцию с метиленбромидом, получая соединение [12]. Соединение [r] можно получать реакцией полученного соединения [12] с морфолином и с соединением [13] или его гидратом.
Реакцию соединения [11] и метиленбромида можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол или их смесь. Основание включает, например, диизопропиламид лития. Данную реакцию можно проводить при температуре от -78 до -50°C, предпочтительно при температуре -78°C.
Реакцию соединения [12] с морфолином и с соединением [13] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии кислоты. Растворитель не должен участвовать в реакции и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол или их смесь. Кислота включает, например, уксусную кислоту. Применяемое количество морфолина может составлять 4,0-10 эквивалентов, предпочтительно 4,2 эквивалента относительно соединения [12]. Применяемое количество соединения [13] может составлять 1,0-1,2 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалент относительно соединения [12]. Применяемое количество кислоты может составлять 3,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 3,0 эквивалента относительно соединения [12]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре 70°C.
В настоящем тексте, ТГФ означает тетрагидрофуран, а ДМФА означает диметилформамид.
Примеры
Пример 1 (Способ А)
Соединение 1 (200 мг) и соединение 2 (117 мг) суспендировали в ДМФА (2 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (197 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (323 мг) и перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[((S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1,2,4-триазин (158 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 439 [M+H]+
Пример 2 (Способ В)
Соединение 1 (100 мг) и соединение 2 (80 мг) суспендировали в ДМФА (3 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (193 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (125 мг) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, и осадок собирали фильтрованием. Полученные неочищенные кристаллы суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[[транс-4-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(дигидробензопиран-7-ил)-1,2,4-триазин (53 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 480 [M+H]+
Пример 3-121
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 1 или 2, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 1-12. Однако, символ "*" рядом с номером примера означает, что соединение в указанном примере получали таким же образом, как описано в примере 1. Отсутствие символа "*" означает, что соединение получали таким же образом, как описано в примере 2.
Пример 122
(1) Соединение 1 (121,0 мг) суспендировали в ацетонитриле (3,5 мл). В суспензию добавляли соединение 2 (101,0 мг), которое синтезировали согласно способу, описанному в международной публикации № WO 2002/030891, и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (270,7 мг) и перемешивали в течение 20 часов. В реакционную смесь добавляли воду, экстрагировали хлороформом, затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-92:8), получая соединение 3 (88,1 мг) в виде желтого твердого вещества. MS (APCI) 544 [M+H]+
(2) Соединение 3 (80,0 мг) растворяли в хлороформе (1 мл). В полученный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли метанол (2 мл) и пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (Waters, PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор аммиака в метаноле), после чего из элюата упаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в хлороформе (1,5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (10 мкл), 35% формалин (60 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (95,5 мг) и перемешивали в течение 23 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали, Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-90:10). Полученную фракцию упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в смеси растворителей этилацетат/диэтиловый эфир, затем полученный раствор обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, после чего супернатант удаляли центрифугированием. Осадок суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, и супернатант удаляли центрифугированием, получая 3-[4-[[транс-4-диметиламино-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (30,4 мг, в виде бледно-желтого порошка) в виде дигидрохлорида.
MS (APCI) 472 [M+H]+
Пример 123
(1) Соединение 1 (76 мг) и соединение 2 (70 мг) суспендировали в ДМФА (2,5 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (78 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (86 мг) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор гидроксида калия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (125 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 558 [M+H]+
(2) Соединение 3 (70 мг) растворяли в смеси этанола (1 мл) и ТГФ (1 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (220 мкл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем остаток суспендировали в ДМФА (1 мл), добавляли раствор (2 моль/л) метиламина в ТГФ (110 мкл), диизопропилэтиламин (38 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (63 мг) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор карбоната калия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 20:80-0:100), получая соединение 4 (35 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 558 [M+H]+
(3) Соединение 4 (545 мг) растворяли в хлороформе (1 мл). В полученный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (700 мкл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 5 (23 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 458 [M+H]+
(4) Соединение 5 (19 мг) растворяли в хлороформе (1 мл). В полученный раствор добавляли 37%-ный формалин (100 мкл), уксусную кислоту (2,5 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (27 мг) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[(2R,4S)-1-метил-2-(N-метилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (14 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 471 [M+H]+
Пример 124
(1) В раствор соединения 1 (1200 мг) в смеси метанола (40 мл) и триэтиламина (5 мл) добавляли влажный 10%-ный палладий на угле (360 мг), и полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4,5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (960 мг) в виде желтого вязкого вещества как смесь изомеров цис:транс = 7:3.
MS (ESI) 362 [M+H]+
(2) В раствор соединения 2 (960 мг) в ДМФА (9 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре, и затем перемешивали в течение еще 2 дня при температуре 50°C.Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали при пониженном давлении. При охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор карбоната калия и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили карбонатом калия, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (750 мг) в виде желтого вязкого вещества как смесь изомеров цис:транс = 1:9.
MS (ESI) 262 [M+H]+
(3) Соединение 3 (690 мг) растворяли в ацетонитриле (30 мл). В полученный раствор добавляли бромэтилацетат (354 мкл) и карбонат натрия (564 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-60:40), затем выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA, гексан/2-пропанол/диэтиламин = 80/20/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), получая соединение 4 (470 мг) в виде коричневого вязкого вещества.
MS (ESI) 348 [M+H]+
(4) Соединение 4 (470 мг) растворяли в смеси этанола (8 мл) и ТГФ (8 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (2,7 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, и полученный остаток растворяли в воде, после чего добавляли раствор (1 моль/л) соляной кислоты (2,7 мл) для доведения уровня pH раствора до 4. Растворитель упаривали, полученный остаток суспендировали и промывали водой, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 5 (135 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (ESI) 320 [M+H]+
(5) Соединение 5 (133 мг) и соединение 6 (180 мг) суспендировали в ДМФА (4 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (296 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (316 мг) и перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли водный раствор карбоната калия, дважды экстрагировали хлороформом, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), затем выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA, этанол/ТГФ/диэтиламин = 95/5/0,5, скорость потока: 20 мл/мин), получая 3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(транс-4-метилциклогексил)-1,2,4-триазин (65 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (ESI) 444 [M+H]+
Пример 125
В раствор соединения 1 (5,3 г) в хлороформе (22 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11 мл) и перемешивали в течение 2,1 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор (2 моль/л) гидроксида натрия, и четыре раза экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[(пиперидин-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (3,2 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 400 [M+H]+
Пример 126-130
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 125, получая соединения, приведенные ниже в таблице 13.
Пример 131
(где стереохимия заместителей у атома углерода, обозначенного символом "*", означает транс-конфигурацию, и не описывает их абсолютную конфигурацию.)
В раствор соединения 1 (85 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 22 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая рацемическое соединение 2 (57 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 434/436 [M+H]+
Оптический изомер рацемического соединения 2 (45 мг) выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA (30×250), этанол/ТГФ/диэтиламин = 90/10/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), и фракцию, содержащую каждый изомер, упаривали при пониженном давлении, получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(транс-3-фторпиперидин-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (21 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 131а
Время удерживания: 7,21 минут (Chiralpak IA-3 (4,6×150), этанол/ТГФ/диэтиламин = 90/10/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)
Оптическая чистота 100% ее
MS (APCI) 434/436 [M+H]+
Пример 131b (энантиомер примера 131а)
Время удерживания: 10, 12 минут
Пример 132-134
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 131, получая соединение, приведенное ниже в таблице 14. Однако, стереохимия заместителей у атома углерода, обозначенного символом "*", означает транс- или цис-конфигурацию, и не описывает их абсолютную конфигурацию.
Пример 135
Описанное в примере 125 соединение 1 (107 мг) и соединение 2 (42 мг) растворяли в ДМФА (3 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (94 мкл), 1-гидроксибензотриазол (54 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (77 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате. Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-((R)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин 2 гидрохлорид (53 мг) в виде оранжевого порошка.
MS (APCI) 486 [M+H]+
Пример 136-145
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 135, получая соединения, приведенные ниже в таблице 15.
Пример 146
В раствор полученного в примере 125 соединения (соединение 1, 151 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли соединение 2 (61 мг), уксусную кислоту (22 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (160 мг) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в этилацетате, оставляли на 2 дня, получая кристаллы, которые собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-(2-пиридилметил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (87 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 491 [M+H]+
Пример 147
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 146, получая соединение, приведенное ниже в таблице 16.
Пример 148
В раствор соединения 2 (398 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли полученное в примере 125 соединение (соединение 1, 1,0 г) и триацетоксиборгидрид натрия (795 мг) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем трижды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 30:70-0:100), и сушили, получая 3-[4-[[1-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (1,02 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 543 [M+H]+
Пример 149
В раствор описанного в примере 148 соединения (соединение 1, 200 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляли метанолом, результирующий раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в хлороформе (2 мл) добавляли триэтиламин (153 мкл) и метил хлорформиат (57 мкл) в атмосфере аргона при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 4 раза экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метоксикарбониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (126 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 501 [M+H]+
Пример 150
В раствор описанного в примере 148 соединения (соединение 1, 200 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в хлороформе (2 мл) добавляли триэтиламин (153 мкл) и мезил хлорид (57 мкл) в атмосфере аргона при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 4 раза экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метилсульфониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (85 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 521 [M+H]+
Пример 151
Описанное в примере 125 соединение (соединение 1, 300 мг) и соединение 2 (151 мг) суспендировали в ДМФА (6 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (392 мкл) и перемешивали в течение 13,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/концентрированный водный 10%-ный раствор аммиака = 90:9:1), и полученный кристаллический остаток осаждали из смешанного раствора этанол/этилацетат, кристаллы собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[[1-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (91 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 482 [M+H]+
Пример 152-156
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 151, получая соединения, приведенные ниже в таблице 17.
Пример 157а, пример 157b
Соединение 1 (297 мг) и соединение 2 (180 мг) суспендировали в ДМФА (8 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (265 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (347 мг) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили. Полученный остаток выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IF (30×250), 2-пропанол/ТГФ/диэтиламин = 75/25/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), затем полученную фракцию упаривали при пониженном давлении, получая 3-[4-[[(7-экзо-9-эндо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин (пример 157а, желтое твердое вещество, 83 мг) и 3-[4-[[(7-экзо-9-экзо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин (пример 157b, желтое твердое вещество, 82 мг).
Пример 157а
Время удерживания: 5,41 минут (Chiralpak IF-3 (4,6×150), 2-пропанол/ТГФ/диэтиламин = 75/25/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)
MS (ESI) 507 [M+H]+
Пример 157b
Время удерживания: 8,48 минут (Chiralpak IF-3 (4,6×150), 2-пропанол/ТГФ/диэтиламин = 75/25/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)
MS (APCI) 507 [M+H]+
Пример 158
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 157, получая соединения, приведенные ниже в таблице 18.
Пример 159а, пример 159b
Соединение 1 (250 мг) и соединение 2 (144 мг) растворяли в ДМФА (7,5 мл). В полученный раствор добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (430 мг) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, затем полученный концентрат разбавляли водой и добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия, после чего трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-0:100), получая рацемат 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[(4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазина (300 мг) в виде желтого твердого вещества.
Затем два изомера, имеющие разную пространственную конфигурацию по атому углерода, обозначенному символом "*" в приведенной выше формуле рацемата, выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA (30×250), этанол/диэтиламин = 100/0,1, скорость потока: 20 мл/мин). Полученную фракцию, содержащую каждый из изомеров, упаривали при пониженном давлении, и полученный концентрат обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, после чего центрифугировали, чтобы удалить супернатант. Осадок суспендировали, промывали диэтиловым эфиром, и супернатант удаляли центрифугированием и сушили, получая два стереоизомера 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[(4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазина в виде 2HCl соли (пример 159а, в виде бледно-желтого порошка, 150 мг и пример 159b, в виде бледно-желтого порошка, 134 мг).
Пример 159а
Время удерживания: 10,60 минут (Chiralpak IA-3 (4,6×150), этанол/диэтиламин = 100/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)
Оптическая чистота >99,8% ее
Абсолютная конфигурация R
MS (APCI) 430 [M+H]+
Пример 159b
Время удерживания: 12,63 минут (Chiralpak IA-3 (4,6×150), этанол/диэтиламин = 100/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)
Оптическая чистота 97,2% ее
Абсолютная конфигурация S
MS (APCI) 430 [M+H]+
Пример 160-168
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 159, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 19 и 20. Однако, стереохимия заместителя у атома углерода, обозначенного символом "*", не описывает их абсолютную конфигурацию.
Пример 170
Соединение 1 (2 г) и соединение 2 (11,6 г) суспендировали в N-метилпирролидоне (3,5 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при температуре 235°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-65:35). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (1:5), собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (2,6 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 350 [M+H]+
Пример 171-173
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 170, получая соединения, приведенные ниже в таблице 21.
Пример 174
В раствор соединения 1 (142 мг) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли соединение 2 (100 мг) и перемешивали в течение 6,5 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, после чего полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 30:70-0:100), получая 3-[4-(2-метил-4-пиридил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (76 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 347 [M+H]+
Пример 175-208
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 174, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 22-25.
Пример 209
В раствор соединения 1 (100 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли 25%-ную водную м-хлорпербензойную кислоту (202 мг) и перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором тиосульфата натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в ацетонитриле (2 мл), и в суспензию добавляли соединение 2 (106 мг) и диизопропилэтиламин (98 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем перемешивали еще 3 часа при температуре 60°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 90:10-60:40), получая 5-(3-метил-2-нафтил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (123 мг) в виде желтого вязкого вещества.
MS (APCI) 405 [M+H]+
Пример 210
(1) Соединение 1 (1 г) и соединение 2 (3,4 г) суспендировали в ТГФ (30 мл) и перемешивали в течение 1 дня в атмосфере аргона при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 3 (1,3 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 258 [M+H]+
(2) Соединение 3 (100 мг) и 1H-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (217 мг) суспендировали в диоксане (4 мл). В полученную суспензию добавляли триэтиламин (163 мкл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. В реакционную смесь добавляли дихлорбис (трифенилфосфин)палладий (14 мг). В смесь добавляли соединение 4 (179 мг) и карбонат натрия (206 мг), затем воду (1 мл) и перемешивали в течение 4 часов при температуре 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-50:50), получая 5-(2-циано-5-пиридил)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,2,4-триазин (22 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 344 [M+H]+
Пример 211
В смешанный раствор соединения 1 (60 мг), соединения 2 (63 мг) и дихлорбис (трифенилфосфин)палладия (10 мг) в диоксане (2 мл) добавляли водный раствор (2 моль/л) карбоната натрия (1,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей гексан/этилацетат (2:1), собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-3-морфолино-1,2,4-триазин (50 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 296 [M+H]+
Пример 212-213
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 211, получая соединения, приведенные ниже в таблице 26.
Пример 214
(1) Соединение 1 (400 мг) растворяли в ДМФА (10 мл). В полученный раствор добавляли соединение 2 (70 мг), диизопропилэтиламин (360 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (781 мг) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-0:100), получая соединение 3 (443 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 551 [M+H]+
(2) Соединение 3 (430 мг) растворяли в смеси этанола (8 мл) и ТГФ (2 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (8 мл) и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде. Значение pH раствора доводили до 4-5 добавлением водного раствора (1 моль/л) соляной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (349 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 523 [M+H]+
(3) Соединение 4 (100 мг) растворяли в ДМФА (1,9 мл). В полученный раствор добавляли раствор (1 моль/л) диметиламина в ТГФ (190 мкл), диизопропилэтиламин (70 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (95 мг) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, и супернатант удаляли центрифугированием, затем сушили осадок, получая 5-(4-трифторметилфенил)-3-[4-[[транс-4-(N,N-диметилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (желтый порошок, 83 мг) в виде HCl соли.
MS (APCI) 550 [M+H]+
Пример 215
(1) В раствор соединения 1 (152 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в этилацетате, затем добавляли водный 40%-ный раствор карбоната калия. Водный слой насыщали карбонатом калия, после чего трижды экстрагировали смесью растворителей этилацетат/ТГФ. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (102 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 268 [M+H]+
(2) Соединение 2 (30 мг), соединение 3 (30 мг) и карбонат натрия (24 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 14 часов при температуре 60°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (20 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 367 [M+H]+
Пример 216-227
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 215, получая соединения, приведенные ниже в таблице 27.
Пример 228
(1) В раствор соединения 1 (177 мг) в смеси метанола (7 мл) и триэтиламина (1,2 мл) добавляли влажный 10%-ный палладий на угле (53 мг) и перемешивали в течение 1 часа в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/хлороформ; градиент: 70:30-40:60), получая соединение 2 (87 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 370 [M+H]+
(2) В раствор соединения 2 (112 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток, соединение 3 (82 мг) и карбонат натрия (64 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 19 часов при температуре 65°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом, затем промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-50:50), получая 3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-5-фенэтил-1,2,4-триазин (101 мг) в виде желтого вязкого вещества.
MS (APCI) 369 [M+H]+
Пример 229-230
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 228, получая соединения, приведенные ниже в таблице 28.
Пример 231
(1) В раствор соединения 1 (500 мг) в безводном ДМФА (3,7 мл) добавляли соединение 2 (1100 мг) и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем перемешивали в течение 3 часов при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, затем трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 85:15-60:40), получая соединение 3 (85 мг) в виде желтого вязкого вещества.
MS (APCI) 390/392 [M+H]+
(2) В раствор соединения 2 (80 мг) в хлороформе (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток, соединение 4 (57 мг) и карбонат натрия (45 мг) суспендировали в ацетонитриле (1,5 мл) и перемешивали в течение 15 часов при температуре 60°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, затем дважды экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 90:10-60:40), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[(R)-4-(изопропилкарбамоилметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (57 мг) в виде оранжевого вязкого вещества.
MS (APCI) 389/391 [M+H]+
Пример 232
(1) В раствор соединения 1 (407 мг) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (258 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 310 [M+H]+
(2) Соединение 2 (79 мг), соединение 3 (104 мг) и карбонат натрия (56 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 3,5 часов при температуре 75°C в атмосфере аргона. В реакционную смесь затем добавляли соединение 3 (3 мг) и перемешивали еще 18 часов при такой же температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 90:10). Затем полученный кристаллический остаток растворяли в этилацетате, в полученный раствор добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[(S)-1-(изопропилкарбамоил)этил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазина гидрохлорид (27 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 423 [M+H]+
Пример 233
(1) Раствор диизопропиламина (6,5 мл) в безводном ТГФ (40 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона. В полученный раствор по каплям добавляли раствор (1,59 моль/л) н-бутиллития в гексане (26,6 мл), после чего перемешивали в течение 30 минут при температуре -10°C. Затем полученную реакционную смесь по каплям добавляли в раствор соединения 1 (3,6 г) и метиленбромида (7,4 г) в безводном ТГФ (40 мл) при температуре -78°C в течение 7 минут и перемешивали 30 минут при такой же температуре в атмосфере аргона. Раствор (6 моль/л) соляной кислоты (20 мл) медленно добавляли в полученный раствор, чтобы погасить реакцию. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, после чего смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (4,1 г) в виде бледно-желтого раствора.
MS (ESI) 295/297 [M-H]-
(2) В раствор соединения 2 (4,0 г) в ТГФ (20 мл) добавляли морфолин (5,1 мл) и перемешивали в течение 30 часов при температуре 50°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок удаляли фильтрованием, промывали ТГФ, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли соединение 3 (1,8 г). В реакционную смесь по каплям добавляли уксусную кислоту (2,3 мл) в течение 5 минут, и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, затем перемешивали еще 19 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении, затем концентрат разбавляли этилацетатом и промывали водным 20%-ным раствором карбоната калия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 99:1-92:8), получая соединение 4 (317 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (APCI) 193 [M+H]+
(3) В раствор соединения 4 (80 мг) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (42 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли соединение 5 (173 мг) и перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, затем перемешивали еще 1 день при температуре 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли воду. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая 5-циклогексилметил-3-морфолино-1,2,4-триазин (16 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 263 [M+H]+
Пример 234
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 233, получая 3-морфолино-5-фенэтил-1,2,4-триазин.
MS (APCI) 271 [M+H]+
Пример 235
(1) В раствор соединения 1 (400 мг) в N-метилпирролидоне (1 мл) добавляли соединение 2 (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре 200°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 3 (436 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 277 [M+H]+
(2) В раствор соединения 3 (50 мг) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли гидрид натрия (13 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли метансульфонил хлорид (34 мкл) и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь медленно добавляли воду, разбавляли этилацетатом, затем полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 95:5), получая 3-[N-бензил-N-(метилсульфонил)амино]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (56 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества.
MS (APCI) 355 [M+H]+
Пример 236
В раствор соединения 2 (66 мг) в безводном ДМФА (1,5 мл) добавляли гидрид натрия (15 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли соединение 1 (80 мг) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем медленно добавляли воду, и полученную смесь разбавляли зтилацетатом, после чего полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-45:55), получая 3-[N-(метилсульфонил)-N-(2-пиридилметил)амино]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (112 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества.
MS (APCI) 356 [M+H]+
Пример 237-238
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 235 или 236, получая соединения, приведенные ниже в таблице 29.
Пример 239
В раствор бензилового спирта (83 мкл) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли гидрид натрия (24 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В полученную смесь добавляли соединение 1 (100 мг) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь медленно добавляли воду и разбавляли зтилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 95:5), получая 3-бензилокси-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (67 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 278 [M+H]+
Пример 240
Раствор соединения 1 (2,4 г) и гидразин гидрата (510 мкл) в этаноле (20 мл) перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли соединение 2 (1,6 г) и перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре, затем перемешивали еще 1 час при температуре 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-60:40), получая 3-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-пиперидин-3-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (1,1 г) в виде оранжевого твердого вещества.
MS (APCI) 355 [M+H]+
Пример 241-243
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 240, получая соединения, приведенные ниже в таблице 30.
Пример 244
(1) К соединению 1 (1,1 г) добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (4 мл) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10), получая соединение 2 (752 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
MS (APCI) 255 [M+H]+
(2) Соединение 2 (100 мг), 2-иодпиразин (111 мг), xantphos (27 мг) и трет-бутоксид натрия (57 мг) суспендировали в толуоле (2 мл) и дегазировали при пониженном давлении, затем реакционную колбу заполняли аргоном. В реакционную смесь добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (14 мг) и перемешивали в течение 50 минут при температуре 120°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-60:40), получая 3-[1-(пиримидин-2-ил)-пиперидин-3-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (49 мг) в виде бледно-коричневого вязкого вещества.
MS (APCI) 333 [M+H]+
Пример 245
(1) В раствор соединения 1 (6,1 г) в метаноле (80 мл) добавляли гидразин гидрат (3,9 мл) и перемешивали в течение 7 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацет и перемешивали в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 2 (4,2 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
MS (APCI) 152 [M+H]+
(2) Раствор соединения 2 (290 мг) и соединения 3 (330 мг) в этаноле (3 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем в полученную реакционную смесь добавляли ацетат аммония (745 мг) и перемешивали 30 минут при температуре 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50). Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей гексан/диэтиловый эфир (1:1), собирали фильтрованием и сушили, получая 3-(2-метил-5-пиридил)-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (21 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (APCI) 263 [M+H]+
Пример 246
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 245, получая 3-бензилоксиметил-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин.
MS (APCI) 296 [M+H]+
Пример 247
Соединение 1 (200 мг) и соединение 2 (168 мг) растворяли в ДМФА (4 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (676 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (491 мг) и перемешивали в течение 21 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли зтилацетатом, полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат; градиент: 95:5-50:50), получая 3-[4-[(3-этилпентаноил)амино]пиперидино]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (224 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 386 [M+H]+
Пример 248
(1) В раствор соединения 1 (400 мг) и диизопропилэтиламина (676 мкл) в хлороформе (12 мл) добавляли 4-нитрофенил хлорформиат (281 мг) и перемешивали в течение 30 минут, при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали зтилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (356 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 439 [M+H]+
(2) В раствор соединения 2 (100 мг) и диизопропилэтиламина (340 мкл) в хлороформе (3 мл) добавляли изопропилметиламин (85 мг) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором карбоната калия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали диизопропиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-(N-изопропил-N-метилуреидо)пиперидино]-1,2,4-триазин (66 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 373 [M+H]+
Пример 249
Соединение 1 (100 мг) и соединение 2 (89 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл). В полученную суспензию добавляли диизопропилэтиламин (240 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, и в полученный раствор добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(1-метилпиперидин-4-ил)оксикарбониламино]пиперидино]-1,2,4-триазин (95 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 431/433 [M+H]+
Пример 250
Соединение 1 (40 мг) и соединение 2 (40 мг) растворяли в ДМФА (1,5 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (96 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (79 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол 92:8), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[1-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]ацетиламино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (48 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 458 [M+H]+
Пример 251
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 250, получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(3-метилбутаноил)амино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин.
MS (ESI) 375/377 [M+H]+
Пример 252
Соединение 1 (120 мг) и соединение 2 (109 мг) растворяли в ДМФА (3,4 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (266 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (193 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, добавляли водный раствор карбоната калия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-97:3), получая 3-[4-[[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоил]гидроксиметил]пиперидино]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (110 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 457 [M+H]+
Пример 253
Соединение 1 (200 мг) и соединение 2 (114 мг) растворяли в ДМФА (7 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (500 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (303 мг) и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-97:3), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(изопропиламино)оксалил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (267 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 389 [M+H]+
Пример 254
В раствор соединения 1 (100 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли соединение 2 (50 мг), уксусную кислоту (2 капли) и триацетоксиборгидрид натрия (120 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5) и обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, получая 3-[4-(3-пиридилметил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазина дигидрохлорид (120 мг) в виде желтого порошка.
MS (ESI) 347 [M+H]+
Пример 255
В раствор соединения 1 (100 мг) в безводном ТГФ (3,6 мл) добавляли циклопентил изоцианат (51 мкл) и перемешивали в течение 3 часов при температуре 80°C. Затем в реакционную смесь добавляли хлорид меди (I) (36 мг) и перемешивали в течение 17,5 часов при такой же температуре, и затем добавляли циклопентил изоцианат (25 мкл), после чего перемешивали в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли концентрированным водным раствором аммиака, который разбавляли в 3 раза, и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-40:60), получая 3-[4-(N-циклопентилкарбамоилокси)пиперидино]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (66 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 386 [M+H]+
Пример 256
В суспензию гидрида натрия (20 мг) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли соединение 2 (62 мкл) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли соединение 1 (100 мг) и перемешивали 35 минут при комнатной температуре. В полученную смесь медленно добавляли воду, дважды экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-50:50), получая 5-бензилокси-3-морфолино-1,2,4-триазин (127 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 273 [M+H]+
Пример 257
В раствор соединения 1 (50 мг) в безводном ТГФ (1,2 мл) добавляли диизопропилэтиламин (65 мкл) и соединение 2 (36 мкл) и перемешивали в течение 50 минут при комнатной температуре, затем перемешивали еще 18 часов при температуре 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем дважды экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 80:20), получая 5-(4-хлорбензил)амино-3-морфолино-1,2,4-триазин (42 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
MS (APCI) 306/308 [M+H]+
Пример 258-262
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 2, получая соединения, приведенные ниже в таблице 31.
Пример 263а и 263b
(На схеме выше, стереохимия заместителей у атома углерода, обозначенного символом "*", означает транс конфигурацию, и не описывает их абсолютную конфигурацию.)
Соединение 1 (200 мг), соединение 2 (74 мг) и 1-гидроксибензотриазол (101 мг) суспендировали в ДМФА (4 мл). В полученную суспензию добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (165 мг) и перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и затем трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая рацемат соединения 3 (224 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 447/449 [M+H]+
Затем два изомера, имеющие разную пространственную конфигурацию атома углерода, обозначенного символом "*" в соединении 3 (206 мг), которое представляет собой смесь диастереоизомеров, выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IF (30×250), метил-трет-бутиловый эфир/метанол/диэтиламин = 80/20/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), фракцию, содержащую каждый из изомеров, упаривали при пониженном давлении, получая 5-(4-хлорфенил)-3-[(3R)-4-[(транс-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]-3-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин в виде желтого твердого вещества (пример 263а, желтое твердое вещество, 86 мг и пример 263b, желтое твердое вещество, 83 мг).
Пример 263а
Время удерживания: 11,28 минут (Chiralpak IF-3 (4,6×150), метил-трет-бутиловый эфир/метанол/диэтиламин = 80/20/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)
Оптическая чистота >99,8% ее
MS (APCI) 447/449 [M+H]+
Пример 263b (диастереоизомер примера 263а)
Время удерживания: 13,14 минут
Оптическая чистота 99,73% ее
MS (APCI) 447/449 [M+H]+
Для получения соединений в описанных выше примерах, в качестве исходного вещества и промежуточного вещества можно использовать любые коммерчески доступные реагенты или любые соединения, полученные химической модификацией реагентов традиционными методами и другими основанными на них методами. Кроме того, их можно получать методами, описанными ниже в разделе сравнительные примеры.
Сравнительный пример 1
Раствор соединения 2 (2,9 г) в безводном ТГФ (25 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона, по каплям добавляли раствор (1,64 моль/л) н-бутиллития в гексане (8,6 мл) и перемешивали в течение 1 часа при такой же температуре. Затем по каплям добавляли раствор соединения 1 (1,3 г) в ТГФ (15 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали 1 час при температуре -78°C. Медленно добавляли в полученный раствор 10%-ный водный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток (неочищенный продукт 3) растворяли в смеси толуола (35 мл) и диоксана (35 мл) и порциями добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (2,8 г). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали смесью водного раствора (2 моль/л) гидроксида натрия и тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (2:1), собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (2,3 г) в виде коричневого твердого вещества.
MS (APCI) 258 [M+H]+
Сравнительный пример 2-10
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 1, получая соединения, приведенные ниже в таблице 32.
Сравнительный пример 11
Раствор соединения 2 (5,3 мл) в безводном ТГФ (60 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона, по каплям добавляли раствор (1,65 моль/л) н-бутиллития в гексане (29 мл) и перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Затем в реакционную смесь по каплям добавляли раствор соединения 1 (4,0 г) в ТГФ (20 мл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре -78°C. Медленно добавляли в полученный раствор 10%-ный водный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли зтилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток (неочищенный продукт 3) растворяли в толуоле (160 мл) и порциями добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (8,6 г). После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли зтилацетатом и затем промывали смесью водных растворов (2 моль/л) гидроксида натрия и тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали диизопропиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (7,5 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 274/276 [M+H]+
Сравнительный пример 12
В раствор соединения 1 (3,0 г) в безводном ТГФ (250 мл) по каплям добавляли раствор (0,5 моль/л) соединения 2 в ТГФ (52 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона. Температуру полученной реакционной смеси медленно повышали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 часов, и затем медленно добавляли разбавленную соляную кислоту при охлаждении на ледяной бане. Значение pH реакционной смеси доводили до нейтрального насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем разбавляли зтилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт 3 растворяли в толуоле (250 мл) и порциями добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (6,4 г). После перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали смесью водных растворов (2 моль/л) гидроксида натрия и тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (1:2), собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (3,3 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 218 [M+H]+
Сравнительный пример 13-17
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 12, получая соединения, приведенные ниже в таблице 33.
Сравнительный пример 18
В раствор соединения 1 (2,3 г) в дихлорметане (45 мл) добавляли суспензию 25%-ной водной м-хлорпербензойной кислоты (4,7 г) в дихлорметане (45 мл) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором тиосульфата натрия, затем добавляли смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды (около 1:1) и перемешивали. Реакционную смесь фильтровали, и полученные кристаллы промывали водой и дихлорметаном. Фильтрат экстрагировали хлороформом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток объединяли с ранее полученными кристаллами, и объединенное вещество суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая соединение 2 (2,4 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 290 [M+H]+
Сравнительный пример 19-32
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 18, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 34 и 35.
Сравнительный пример 33
(1) В раствор соединения 1 (1,2 г) в ДМФА (40 мл) добавляли соединение 2 (1,8 г) и перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре в атмосфере аргона. После упаривания при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-90:10). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (1:1), собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (1,3 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 382 [M+H]+
(2) Соединение 3 (1,3 г) растворяли в смеси этанола (15 мл) и ТГФ (15 мл), добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (7 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде, затем добавляли водный раствор (1 моль/л) соляной кислоты при охлаждении льдом для доведения pH раствора до 4-5. Осадок собирали фильтрованием, промывали и сушили, получая соединение 4 (1,3 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 354 [M+H]+
Сравнительный пример 34-39
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 33, получая соединения, приведенные ниже в таблице 36.
Сравнительный пример 40
(1) В раствор соединения 1 (10 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли соединение 2 (13,5 мл) и перемешивали в течение 7,5 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли водой, затем дважды экстрагировали хлороформом, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-0:100). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (10,2 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 346 [M+H]+
(2) Соединение 3 (10,2 г) растворяли в смеси этанола (80 мл) и ТГФ (10 мл), добавляли водный раствор (2 моль/л) гидроксида натрия (22 мл) и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 10 минут при охлаждении на ледяной бане, и затем осадок собирали фильтрованием, промывали смешанным растворителем ТГФ/этанол (1:1) и сушили, получая соединение 4 (10 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 316 [M-Na]-
Сравнительный пример 41-45
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 40, получая соединения, приведенные ниже в таблице 37.
Сравнительный пример 46
(1) В раствор соединения 1 (1240 мг) в хлороформе (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, затем добавляли водный раствор карбоната калия при охлаждении на ледяной бане и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили карбонатом калия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (32 мл), затем добавляли этил хлорацетат (420 мкл) и карбонат натрия (1030 мг) и перемешивали в течение 20 часов при температуре 65°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 2 (672 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 370 [M+H]+
(2) Соединение 2 (672 мг) растворяли в смеси этанола (10 мл) и ТГФ (10 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (1,8 мл) и. перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (582 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 340 [M-Na]+
Сравнительный пример 47-48
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 46, получая соединения, приведенные ниже в таблице 38.
Сравнительный пример 49
В смешанный раствор соединения 1 (100 мг), соединения 2 (109 мг) и дихлорбис (трифенилфосфин)палладия (12 мг) в диоксане (3,3 мл) добавляли водный раствор (2 моль/л) карбоната натрия (0,7 мл) и перемешивали в течение 15 минут при температуре 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 85:15-50:50), получая соединение 3 (97 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 384 [M+H]+
Сравнительный пример 50-62
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 49, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 39 и 40.
Сравнительный пример 63
Смешанный раствор соединения 1 (200 мг), соединения 2 (169 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (31 мг), раствора (1 моль/л) три-трет-бутилфосфина в толуоле (66 мкл) и карбоната цезия (870 мг) в ТГФ (12 мл) дегазировали при пониженном давлении, и затем реакционную колбу заполняли аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при кипячении, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли зтилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (157 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 368 [M+H]+
Сравнительный пример 64
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 63, получая соединение, приведенное ниже в таблице 41.
Сравнительный пример 65
(1) Раствор соединения 1 (2,0 г) в диоксане (6 мл) дегазировали при пониженном давлении, и затем реакционную колбу заполняли аргоном. В полученную реакционную смесь добавляли гексаметилдиолово (2,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (233 мг), снова дегазировали при пониженном давлении, затем реакционную колбу заполняли аргоном, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1,3 часов при кипячении. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 95:5-75:25-50:50), и полученный сырой продукт снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 95:5-70:30-34:66), получая соединение 2 (1,3 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 426/428/430 [M+H]+
(2) Раствор соединения 2 (250 мг) и соединения 3 (138 мг) в диоксане (6 мл) дегазировали при пониженном давлении, и затем реакционную колбу заполняли аргоном. В реакционную смесь добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (850 мг) и снова дегазировали при пониженном давлении, после чего реакционную колбу заполняли аргоном и перемешивали в течение 17,5 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный 10%-ный раствор фторида калия. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-50:50), получая соединение 4 (192 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 422 [M+H]+
Сравнительный пример 66
Соединение 1 (1,0 г) и соединение 2 (885 мг) суспендировали в ДМФА (20 мл). В полученную суспензию добавляли диизопропилэтиламин (1,0 мл), 1-гидроксибензотриазол (598 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (848 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 3 (1,6 г) в виде желтого порошка.
MS (APCI) 500 [M+H]+
Сравнительный пример 67-75
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 66, получая соединения, приведенные ниже в таблице 42.
Сравнительный пример 76
(1) Соединение 1 (5,0 г) и соединение 2 (19,5 г) суспендировали в ТГФ (175 мл) и перемешивали в течение 18 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 3 (6,5 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 282 [M+H]+
(2) В раствор трифенилфосфина (699 мг) в диоксане (22 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (356 мг) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли соединение 3 (150 мг) и перемешивали в течение 40 минут при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и добавляли триэтиламин (296 мкл) и воду, после чего фильтровали, чтобы удалить нерастворимые вещества, и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток незамедлительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 80:20), получая соединение 4 (146 мг) в виде красного твердого вещества.
MS (APCI) 300/302 [M+H]+
Сравнительный пример 77
(1) Соединение 1 (5,0 г) и соединение 2 (9,1 г) суспендировали в ТГФ (180 мл) и перемешивали в течение 20 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 3 (5,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (APCI) 183 [M+H]+
(2) В раствор трифенилфосфина (13,0 г) в диоксане (550 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (6,7 г) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли соединение 3 (3,0 г) и перемешивали 1 час при кипячении. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли триэтиламин (5,1 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием, промывали диоксаном, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток незамедлительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 95:5-75:25), получая соединение 4 (2,5 г) в виде оранжевого твердого вещества.
MS (APCI) 201/203 [M+H]+
Сравнительный пример 78
(1) В суспензию соединения 1 (500 мг) и соединения 2 (624 мг) в ацетонитриле (6 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1040 мкл) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и затем трижды экстрагировали хлороформом, после чего полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 67:33), получая соединение 3 (409 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 347 [M+H]+
(2) Соединение 3 (400 мг) растворяли в метаноле (2,3 мл), добавляли водный раствор (2 моль/л) гидроксида натрия (1,2 мл) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Осадок фильтровали и сушили, получая соединение 4 (184 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 331 [M-Na]-
Сравнительный пример 79
(1) В раствор соединения 1 (3,0 г) и соединения 2 (2,37 г) в ТГФ (300 мл) добавляли триэтиламин (3,3 мл) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли ДМФА (100 мл) и перемешивали еще 7 часов при комнатной температуре, затем разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-50:50), получая соединение 3 (3,29 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 374 [M+H]+
(2) В раствор соединения 3 (664 мг) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (10 мл) и перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (599 мг) в виде бледно-желтого порошка.
MS (APCI) 274 [M+H]+
Сравнительный пример 80
(1) В раствор соединения 1 (450 мг) в ацетонитриле (16 мл) добавляли соединение 2 (403 мг) и диизопропилэтиламин (580 мкл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере аргона, после чего перемешивали еще 4 часа при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 3 (390 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 391/393 [M+H]+
(2) В раствор соединения 3 (390 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (296 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 291/293 [M+H]+
Сравнительный пример 81
В раствор соединения 1 (750 мг) в ТГФ (30 мл) добавляли пиперазин (1,3 г) и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водным 20%-ным раствором карбоната калия, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/10%-ный водный раствор аммиака в метаноле; градиент: 97:3-90:10), получая соединение 2 (524 мг) в виде желтого вязкого вещества.
MS (APCI) 256 [M+H]+
Сравнительный пример 82-83
Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 79 или сравнительном примере 80, получая соединения, приведенные ниже в таблице 43.
Сравнительный пример 84
(1) Соединение 1 (100 мг) и диизопропилэтиламин (240 мкл) растворяли в хлороформе, добавляли изовалерил хлорид (217 мкл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (120 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 286 [M+H]+
(2) В раствор соединения 2 (120 мг) в хлороформе (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (74 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (ESI) 186 [M+H]+
Сравнительный пример 85
(1) В раствор соединения 1 (10 мл) в воде (120 мл) добавляли периодат натрия (13 г) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли ацетонитрил (180 мл), и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли ацетонитрил (180 мл), и нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в воде, после чего добавляли ацетон-1,3-дикарбоновую кислоту (17,8 г) и концентрированную соляную кислоту (6,6 мл). Затем в реакционную смесь по каплям добавляли бензиламин при комнатной температуре в течение 1 часа, и перемешивали 2,5 часа после нагревания до 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия, pH полученной реакционной смеси доводили до 9-10 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили карбонатом калия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (9,9 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (ESI) 232 [M+H]+
(2) Соединение 2 (3,0 г) растворяли в метаноле (40 мл). В полученный раствор добавляли 20%-ный водный гидроксид палладия на угле (900 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (3,1 г), и перемешивали 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную колбу заполняли аргоном, затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,0 г) и перемешивали 20 часов при комнатной температуре. Гидроксид палладия на угле удаляли фильтрованием и затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (2,6 г) в виде бесцветного твердого вещества.
(3) Соединение 3 (1,0 г) растворяли в метаноле (10 мл). В полученный раствор добавляли боргидрид натрия (157 мг) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 1 часа при той же температуре, после чего перемешивали еще 17 часов при комнатной температуре. В полученную реакционную смесь снова добавляли боргидрид натрия (157 мг) и перемешивали в течение еще 1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (917 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 244 [M+H]+
(4) Соединение 4 (400 мг) растворяли в ТГФ (16 мл). В полученный раствор добавляли дифенилфосфорил азид (1360 мг), трифенилфосфин (1280 мг) и раствор (2,2 моль/л) диэтил азодикарбоксилата в толуоле (2,3 мл) при охлаждении на ледяной бане, и температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 100:0-80:20), получая соединение 5 (320 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.
MS (APCI) 269 [M+H]+
(5) Соединение 5 (320 мг) растворяли в метаноле (10 мл). В полученный раствор добавляли 10%-ный водный палладий на угле (160 мг) и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием и затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 6 (280 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 243 [M+H]+
Сравнительный пример 86
(1) Соединение 1 (13,6 г), полученное методом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16 (2006) page 5408, растворяли в метаноле (80 мл). В полученный раствор добавляли раствор (5 моль/л) метоксида натрия в метаноле (16,7 мл) и перемешивали в течение 16 часов при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром, добавляли раствор (0,5 моль/л) соляной кислоты, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали, получая смесь соединения 2 и соединения 3.
Полученную реакционную смесь растворяли в ацетоне (80 мл). В раствор добавляли Amberlyst 15 (Aldrich, 1,4 г) и перемешивали в течение 3 часов при температуре 65°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая смесь соединения 3 и соединения 4. Затем полученную реакционную смесь растворяли в метаноле (120 мл), добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (120 мл), после чего перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нейтролизовывали раствором (1 моль/л) соляной кислоты, затем метанол упаривали, и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (5,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 185 [M+H]+
(2) Соединение 3 (2,0 г) растворяли в метаноле (24 мл), добавляли метил ортоформиат (8,0 мл) и Amberlyst 15 (Aldrich, 200 мг) и перемешивали в течение 3,5 часов при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 5 (1040 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединение 5 (1040 мг) растворяли в толуоле (25 мл). В полученный раствор добавляли дифенилфосфорил азид (1490 мг) и триэтиламин (750 мкл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре 80°C. Затем добавляли бензиловый спирт (4,6 мл) и перемешивали 17 часов при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 6 (954 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 336 [M+H]+
(3) Соединение 6 (954 мг) растворяли в ацетоне (15 мл). В полученный раствор добавляли Amberlyst 15 (Aldrich, 280 мг) и перемешивали в течение 1,5 часов при температуре 65°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 7 (833 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 290 [M+H]+
(4) Соединение 7 (350 мг) растворяли в метаноле (12 мл) и добавляли боргидрид натрия (92 мг) при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, и метанол упаривали при пониженном давлении, затем полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 8 (бесцветное твердое вещество, 362 мг) в виде смеси цис:транс изомеров (1:1).
MS (APCI) 292 [M+H]+
(5) Соединение 8 (352 мг) растворяли в этаноле (12 мл), добавляли 5%-ный водный палладий на угле (100 мг), перемешивали в течение 4,5 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием и затем промывали этанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток сушили, получая соединение 9 (бесцветное твердое вещество, 180 мг) в виде смеси цис:транс изомеров (1:1).
MS (APCI) 158 [M+H]+
Сравнительный пример 87
(1) В раствор соединения 1 (2,0 г) в хлороформе (5 мл) добавляли соединение 2 (1,24 г) и уксусную кислоту (0,63 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем трижды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5) и сушили, получая соединение 3 (900 мг) в виде коричневого твердого вещества.
MS (APCI) 296 [M+H]+
(2) Соединение 3 (900 мг) растворяли в метаноле (15 мл), тремя порциями добавляли боргидрид натрия (340 мг) при охлаждении на ледяной бане, и температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10) и сушили, получая соединение 4 (390 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 298 [M+H]+
(3) В раствор соединения 4 (390 мг) в хлороформе (6,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,5 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 5 (201 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 198 [M+H]+
Сравнительный пример 88
(1) Соединение 1 (999,5 мг) растворяли в хлороформе (10 мл), добавляли триэтиламин (650 мкл) и безводную метансульфокислоту на ледяной бане, и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью н-гексана и этилацетата, затем собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая соединение 2 (1056,1 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 311 [M+NH4]+
(2) Соединение 2 (501,0 мг) растворяли в диметилформамиде (5,5 мл), добавляли метантиолат натрия (237,9 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15,5 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 93:7-80:20), получая соединение 3 (77,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 146 [М-C5H8O2+H]+
(3) Соединение 3 (70,0 мг) растворяли в хлороформе (3 мл). В полученный раствор добавляли 30%-ную водную м-хлорпербензойную кислоту (168,1 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали водным раствором (1 моль/л) гидроксида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток сушили в вакууме, получая соединение 4 (80,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 295 [М+NH4]+
(4) Соединение 4 (78,0 мг) суспендировали в метаноле (3 мл), добавляли раствор (4 моль/л) хлороводорода в этилацетате (705 мкл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 22 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток сушили в вакууме, получая соединение 5 (61,2 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (APCI) 178 [M+H]+
Сравнительный пример 89
(1) Соединение 1 (900,0 мг) суспендировали в хлороформе (9 мл). В полученную суспензию добавляли уксусную кислоту (258 мкл), соединение 2 (1594,4 мг), триэтиламин (628 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (1432,8 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 25 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-92:8), получая соединение 3 (1265,3 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 307 [M+H]+
(2) Соединение 3 (1255,1 мг) растворяли в хлороформе (13 мл). В полученный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (13 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель упаривали, и полученный остаток суспендировали в метаноле (15 мл), затем добавляли раствор (4 моль/л) хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл), после чего упаривали растворитель. Полученный остаток сушили в вакууме, получая соединение 4 (1059,7 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
MS (APCI)207 [M+H]+
Сравнительный пример 90
(1) Соединение 1 (5,90 г) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (12,6 мл) в атмосфере азота на ледяной бане. Через несколько часов в полученный раствор добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (20 мл), и после подтверждения сохранения желтого цвета реакционной смеси упаривали растворитель. Полученный остаток оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре, суспендировали и промывали гексаном, затем собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая соединение 2 (6,50 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (ESI) 272 [M+H]+
(2) Соединение 2 (5,43 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), по каплям добавляли раствор (3 моль/л) метилмагний бромида в диэтиловом эфире (28 мл) в атмосфере азота на ледяной бане. После завершения прикапывания, полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли хлорид натрия и насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния, затем растворитель упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 75:25-50:50), получая соединение 3 (2,75 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (ESI) 272 [M+H]+
(3) К соединению 3 (2,71 г) добавляли трифторуксусную кислоту (11,56 мл) и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли концентрированную соляную кислоту и метанол, и перемешивали в течение 2 минут. После упаривания при пониженном давлении, в концентрат добавляли этанол и диэтиловый эфир и перемешивали в течение ночи. Растворитель отгоняли и сушили в вакууме, получая соединение 4 (3,43 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (APCI) 172 [M+H]+
Сравнительный пример 91
(1) Соединение 1 (10,0 г) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (60 мл). В полученную суспензию добавляли соединение 2 (3,75 г), тетрагидрофуран (40 мл) и уксусную кислоту (2,93 мл), затем добавляли 1,2-дихлорэтан (40 мл), тетрагидрофуран (60 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (8,67 г) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали 4 часа при комнатной температуре, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и сушили сульфатом магния, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 95:5), получая соединение 2 (5,335 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 378 [M+H]+
(2) Соединение 2 (2,50 г) растворяли в смеси метанола (80 мл) и тетрагидрофурана (40 мл). В полученный раствор добавляли 10%-ный палладий на угле (0,80 г) и перемешивали в течение 21 часа при комнатной температуре при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель упаривали. Полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, затем собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (1,213 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 198 [M+H]+
Сравнительный пример 92
(1) В раствор соединения 1 (400 мг) в метаноле (15 мл) добавляли винилсульфон (380 мкл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали и промывали диизопропиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (516 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 335 [M+H]+
(2) Соединение 2 (516 мг) растворяли в смеси этилацетата (1,5 мл) и метанола (1,5 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (3 мл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали и промывали зтилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (357 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 235 [M+H]+
Сравнительный пример 93
(1) В суспензию соединения 1 (350 мг) в хлороформе (14 мл) добавляли триэтиламин (294 мкл) и ацетилхлорид (120 мкл) при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором диизопропиловый эфир/этилацетат, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (328 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 291 [M+H]+
(2) Соединение 2 (328 мг) растворяли в метаноле (10 мл). В полученный раствор добавляли влажный 5%-ный палладий на угле (65 мг) и перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток сушили, получая соединение 3 (172 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 157 [M+H]+
Сравнительный пример 94
В раствор соединения 1 (2 г) в ТГФ (14 мл) добавляли тетраизопропил ортотитанат (2,3 мл) и раствор (1 моль/л) этилмагний бромида в ТГФ (35 мл) при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/10%-ный водный раствор аммиака в метаноле; градиент: 100:0-90:10), получая соединение 2 (545 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Соединение 2 (545 мг) растворяли в хлороформе (4 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (88 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.
MS (ESI) 171 [M+H]+
Сравнительный пример 95
(1) Соединение 1 (500 мг) растворяли в пиридине (2 мл) и уксусном ангидриде (1 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (410 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 271 [M+H]+
(2) Соединение 2 (410 мг) растворяли в диоксане (4 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (360 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 171 [M+H]+
Сравнительный пример 96
(1) Соединение 1 (195 мг) растворяли в диметилацетамиде (4 мл). В полученный раствор добавляли карбонат натрия (190 мг), иодид натрия (290 мг) и бис(2-хлорэтил)сульфон (190 мг) при комнатной температуре, после чего смесь нагревали до 80°C. После перемешивания в течение 3 часов при той же температуре, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и водный раствор карбоната калия. Органический слой экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (233 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 333 [M+H]+
(2) Соединение 2 (233 мг) растворяли в диоксане (1,5 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в диоксане (1,5 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (170 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (3H, ушир.с), 3,39-3,92 (8H, м), 2,95 (1H, м), 2,25 (2H, ушир.с), 2,03 (2H, д, J=12,4 Гц), 1,56 (2H, ушир.с), 1,37 (2H, м)
Сравнительный пример 97
(1) Соединение 1 (1 г) растворяли в смеси толуола (15 мл) и метанола (5 мл), добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (3,5 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (1 мл), затем упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (1,06 г) в виде бесцветного вязкого вещества.
MS (APCI) 258 [M+H]+
(2) Соединение 2 (1,06 г) растворяли в ТГФ (21 мл). В полученный раствор добавляли дибензиламин (1,2 мл), уксусную кислоту (235 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (2,62 г) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 90:10-80:20), получая соединение 3 (354 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Соединение 3 (353 мг) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли 5%-ный водный гидроксид палладия на угле (176 мг) и перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Гидроксид палладия на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10), получая соединение 4 (70 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.
MS (APCI) 259 [M+H]+
Сравнительный пример 98
(1) Соединение 1 (3,2 г) растворяли в смеси толуола (36 мл) и метанола (12 мл), добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (11 мл) и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. В полученную реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (2,5 мл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (3,3 г) в виде бесцветного вязкого вещества.
MS (APCI) 352 [M+H]+
(2) Соединение 2 (3,3 г) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли 5%-ный водный палладий на угле (1,0 г) и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (2,5 г) в виде бесцветного вязкого вещества.
MS (APCI) 262 [M+H]+
(3) Соединение 3 (2,48 г) растворяли в диметилформамиде (50 мл). В полученный раствор добавляли метиламина гидрохлорид (955 мг), диизопропилэтиламин (6,6 мл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (5,4 г) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем в остаток добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (1,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 275 [M+H]+
(4) Соединение 4 (2,4 г) растворяли в ТГФ (45 мл), добавляли реагент Лоуссона (4,0 г) и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 30:70-50:50), получая соединение 5 (1,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 291 [M+H]+
(5) Соединение 5 (1,9 г) растворяли в смеси ТГФ (15 мл) и метанола (45 мл). В полученный раствор добавляли гексагидрат хлорида никеля (II) (5,5 г) и боргидрид натрия (2,5 г) при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 6 (982 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 229 [M+H]+
(6) Соединение 6 (1,0 г) растворяли в диоксане (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в диоксане (4,6 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая соединение 7 (770 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 129 [M+H]+
Сравнительный пример 99
(1) В раствор соединения 1 (3,0 г) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор (1 моль/л) метилмагний бромида в ТГФ (47 мл) в атмосфере аргона при охлаждении на ледяной бане, затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 75:25-50:50), получая соединение 2 (545 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 256 [M+H]+
(2) Соединение 2 (300 мг) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом и пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (165 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 156 [M+H]+
Сравнительный пример 100
(1) В раствор соединения 1 (1,5 г) в ТГФ (35 мл) добавляли тетраизопропил ортотитанат (1,9 мл) и раствор (1 моль/л) этилмагний бромида в ТГФ (29 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 50 минут. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-50:50), получая соединение 2 (1,93 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 258 [M+H]+
(2) Соединение 2 (1,85 г) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом и пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (225 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 158 [M+H]+
Сравнительный пример 101
(1) В раствор соединения 1 (400 мг) и этоксида натрия (8 мг) в этаноле (1 мл) добавляли раствор нитрометана (182 мкл) в этаноле (1 мл) при охлаждении на ледяной бане. Температуру полученной реакционной смеси повышали до комнатной температуры, и реакционную смесь перемешивали в течение 23 часов. Смесь разбавляли водой и 4 раза экстрагировали хлороформом. Кроме того, в водный слой добавляли хлорид натрия, и полученную реакционную смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/диизопропиловый эфир, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (286 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 255 [M+NH4]+
(2) Суспензию соединения 2 (150 мг) и 20%-ного водного гидроксида палладия на угле (75 мг) в метаноле (6 мл) перемешивали в течение 18 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием и промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (81 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 208 [M+H]+
Сравнительный пример 102
(1) В суспензию соединения 1 (857 мг) в хлороформе (15 мл) добавляли триэтиламин (832 мкл) и уксусный ангидрид (454 мкл) при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили, затем растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 2 (1,03 г) в виде бесцветного вязкого вещества.
MS (APCI) 257 [M+H]+
(2) Соединение 2 (1,0 г) растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (10 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрованием, сушили при пониженном давлении, получая соединение 3 (830 мг) в виде бесцветного порошка.
MS (APCI) 157 [M+H]+
Сравнительный пример 103
(1) В соединение 1 (2,5 г) добавляли тионилхлорид (15,4 мл) и перемешивали в течение 3 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в ТГФ (18,5 мл), и данную суспензию по каплям добавляли в смешанный раствор водного 40%-ного раствора метиламина (18,5 мл) и хлороформа (37 мл) в течение 5 минут при охлаждении на ледяной бане. Температуру полученной реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, затем трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей хлороформ/диизопропиловый эфир, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (2,56 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 176 [M+H]+
(2) Литий алюминий гидрид (2,22 г) суспендировали в ТГФ (128 мл), порциями добавляли в полученную суспензию соединение 2 (2,56 г) в течение 5 минут при температуре 65°C, и температуру суспензии поднимали до 80°C, затем перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь медленно охлаждали льдом, после чего медленно добавляли воду (2,22 мл). Затем в полученный раствор последовательно добавляли водный 15%-ный раствор гидроксида натрия (2,22 мл) и воду (6,66 мл) и перемешивали 18 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли безводный сульфат натрия, затем нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием и промывали смешанным растворителем метанол/хлороформ/этилацетат. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 3 (2,09 г) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 162 [M+H]+
Сравнительный пример 104
(1) В раствор соединения 1 (1,0 г) в хлороформе (20 мл) добавляли (R)-3-гидроксипирролидин (545 мг), уксусную кислоту (270 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (1,29 г) и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 97:3), получая соединение 2 (бледно-коричневое вязкое вещество, 1,06 г) как смесь цис-изомера и транс-изомера.
MS (APCI) 285 [M+H]+
(2) Соединение 2 (1,05 г) растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (3,7 мл) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли этилацетат (20 мл), затем осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая соединение 3 (бледно-коричневый порошок, 834 мг) как смесь цис-изомера и транс-изомера.
MS (APCI) 185 [M+H]+
Сравнительный пример 105
(1) В раствор соединения 1 (1,0 г) в хлороформе (20 мл) добавляли (S)-3-гидроксипирролидин (537 мг), уксусную кислоту (270 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (1,29 г) и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 97:3), получая соединение 2 (бледно-коричневое вязкое вещество, 1,02 г) как смесь цис-изомера и трансизомера.
MS (APCI) 285 [M+H]+
(2) Соединение 2 (1,01 г) растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (3,6 мл) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли этилацетат (20 мл), затем осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая соединение 3 (бледно-коричневый порошок, 796 мг) как смесь цис-изомера и транс-изомера
Сравнительный пример 106
(1) В раствор соединения 1 (200 мг) в ТГФ (3 мл) по каплям добавляли раствор (1 моль/л) триэтилборана в ТГФ (2,3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в толуоле (2,5 мл). В реакционную смесь добавляли соединение 2 (559 мг), бис(дибензилиденацетон)палладий (27 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos, 27 мг) и фосфат калия (592 мг) и перемешивали в течение 22 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли зтилацетатом. Полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 98:2-95:5), получая соединение 3 (450 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 292 [M+H]+
(2) Соединение 3 (126 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/концентрированный водный раствор аммиака в метаноле; градиент: 100:0:0-80:18:2), получая соединение 4 (66 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (APCI) 192 [M+H]+
Сравнительный пример 107
(1) Смесь соединения 1 (344 мг), соединения 2 (397 мг), бис(дибензилиденацетон)палладия (45 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(диметиламино)бифенила (DavePhos, 157 мг) и -трет-бутоксида натрия (288 мг) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 2,5 часов при кипячении. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 98:2-92:8), получая соединение 3 (364 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS (APCI) 290 [M+H]+
(2) Соединение 3 (126 мг) растворяли в смеси хлороформа (3 мл) и метанола (3 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (4,7 мл) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли водный 40%-ный раствор карбоната калия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (211 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 190 [M+H]+
Сравнительный пример 108
(1) Соединение 1 (500 мг), соединение 2 (677 мг) и карбонат натрия (529 мг) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали в течение 18 часов при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 3 (711 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MS (APCI) 300 [M+H]+
(2) Соединение 3 (690 мг) растворяли в смеси этилацетата (15 мл) и метанола (2 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (12 мл) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (608 мг) в виде бесцветного порошка.
MS (APCI) 200 [M+H]+
Сравнительный пример 109
(1) Смешанный раствор соединения 1 (300 мг), соединения 2 (316 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (92 мг), раствора (1 моль/л) три-трет-бутилфосфина в толуоле (200 мкл) и фторида калия (232 мг) в смеси ТГФ и воды (10:1) (4 мл) дегазировали при пониженном давлении, после чего реакционную колбу заполняли аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-65:35), получая соединение 3 (367 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 378 [M+H]+
(2) В раствор соединения 3 (360 мг) в хлороформе (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,6 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (8 мл), добавляли этил хлорацетат (123 мкл) и карбонат натрия (202 мг) и перемешивали в течение 2,5 часов при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-20:80), получая соединение 4 (315 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 364 [M+H]+
(3) Соединение 4 (309 мг) растворяли в смеси этанола (3 мл) и ТГФ (2 мл), добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (1,7 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде, затем добавляли водный раствор (1 моль/л) соляной кислоты при охлаждении на ледяной бане, и уровень pH полученного раствора доводили до 3-4. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая соединение 5 (266 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (APCI) 336 [M+H]+
Экспериментальный пример 1 (ингибирование hCYP11B2)
Метод проведения эксперимента
Плазмиду pcDNA3.1-human CYP11B2 трансфицировали в линию клеток V79 фибробластов легкого китайского хомячка для получения линии клеток, устойчиво экспрессирующих ген человеческого CYP11B2.
Клетки выращивали в среде Игла/Хэма, модифицированной по Дульбекко, с добавлением 10%-ной фетальной бычьей сыворотки и 1%-ного раствора G418 дисульфата при 37°C, 95% воздуха и 5% CO2, и собирали выращенные клетки.
Затем клетки фракционировали для получения митохондрий согласно способу, описанному в работе Chabre et al. JCE & M 85 (11) 4060-68, 2000. В частности, клетки, суспендированные в 5 ммоль/л буферном Tris-HCl растворе (pH 7,4), содержащем 250 ммоль/л сахарозы, гомогенизировали в Teflon (зарегистрированная торговая марка) Potter Elvehjem гомогенизаторе, после чего полученную суспензию центрифугировали (800×g, 15 мин.). Супернатант отделяли и снова центрифугировали (10000×g, 15 мин.), получая пеллету (митохондриальная фракция).
Митохондриальную фракцию разбавляли буфером, содержащим 10 ммоль/л KH2PO4, 10 ммоль/л Tris, 20 ммоль/л KCl, 25 ммоль/л сахарозы, 5 ммоль/л MgCl2 и 0,05 % альбумина бычьей сыворотки, и распределяли в 96-луночный планшет. В каждую лунку добавляли 0,5 мкмоль/л деоксикортикостерона, 150 мкмоль/л НАДФН и соединение для каждой концентрации и инкубировали в течение 1,5-2 часов при комнатной температуре для выработки альдостерона. Количество образовавшегося альдостерона в инкубированном растворе определяли методом HTRF (гомогенная флуоресценция с временным разрешением). Значения IC 50 (нмоль/л) вычисляли путем анализа степени подавления выработки альдостерона (%) для каждой концентрации соединений методом нелинейной регрессии логистической кривой роста.
Результаты эксперимента
Таблица 44
Пример № | hCYP11B2 IC50 (нмоль/л) |
12 | 6,9 |
16 | 16 |
18 | 7,9 |
19 | 17 |
22 | 17 |
26 | 8,5 |
27 | 13 |
28 | 8,4 |
29 | 18 |
38 | 14 |
40 | 4,9 |
44 | 17 |
47 | 11 |
48 | 9,0 |
50 | 6,3 |
54 | 7,2 |
55 | 8,7 |
59 | 19 |
Промышленное применение
Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль оказывают ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу, и поэтому могут применяться в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, таких как гипертензия, первичный гиперальдостеронизм, или для улучшения прогноза течения данных заболеваний.
Claims (166)
1. Соединение, имеющее формулу [I]:
где
RA представляет собой
(a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1):
где цикл A1 представляет собой
(1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,
(2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,
(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой,
(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы,
гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,
RB представляет собой
группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4):
где Xa представляет собой CR3a или N,
(i) когда Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c,
Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,
(ii) когда Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c;
R3a представляет собой атом водорода,
каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы,
каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкильной группы и C3-8 циклоалкильной группы;
RB6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу;
RB7 представляет собой
(i) C1-6 алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) C3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или
когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой (где C1-6 алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,
где
(i) заместитель в C1-6 алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и C1-6 алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы, C1-6 алканоильной группы и C1-6 алкоксикарбонильной группы; C1-6 алкилсульфонильной группы; C1-6 алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-6 алкильной группы, C1-6 алканоильной группы и C1-6 алкилсульфонильной группы,
где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила или морфолинила,
(ii) заместитель в C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкилсульфонильной группой и C1-6 алканоильной группой; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и C1-6 алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и оксогруппы (где C1-6 алкиленовая группа может содержать в C1-6 алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
C3-8 циклоалкильный фрагмент в (ii) C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[2.2.2]октил,
(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкоксикарбонильной группы и C1-6 алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); C1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; C3-8 циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой; C1-6 алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,
где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,
(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, C1-6 алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,
где гетероарильный фрагмент в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,
алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, представляет собой пиперазинил или пирролидинил (где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c),
при условии, что следующие формулы (a), (b) и (c):
исключены.
2. Соединение по п. 1, где
RA представляет собой
(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,
(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,
(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и метилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
(4) нафтильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,
(5) тетрагидронафтильную группу,
(6) гетероарильную группу, которая может быть замещена цианогруппой или C1-6 алкильной группой (где гетероарильная группа представляет собой пиридильную группу, тиенильную группу, индазолильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу или изохинолильную группу), или
(7) дигидробензопиранильную группу,
RB7 представляет собой
(i) C1-6 алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в C1-6 алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы, гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),
(ii) C3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель (где C3-8 циклоалкильная группа представляет собой циклопентильную группу, циклогексильную группу или бицикло[2.2.2]октильную группу), где заместитель в C3-8 циклоалкильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тиоморфолинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы или морфолинильной группы); аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; и C1-6 алкилсульфонильной группы,
(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы, C1-6 алкилсульфониламиногруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой пиридил, имидазолил, имидазолинил, оксазолил или триазолил); C1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; пиримидинильной группы; и циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или
(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где
RA представляет собой
(1) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы и C1-6 галогеналкильной группы,
(2) пиридильную группу, которая может быть замещена цианогруппой, или
(3) дигидробензопиранильную группу,
RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):
где Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH, или
Xb представляет собой NH, и Xc представляет собой CH2,
RB6 представляет собой атом водорода,
RB7 представляет собой
(i) C1-6 алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в C1-6 алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),
(ii) циклогексильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в циклогексильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из пиперидинильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы; и C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена1-2 C1-6 алкильными группами,
(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, которая может быть замещена C1-6 алкилсульфонильной группой, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, имидазолинильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой; C1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и C3-8 циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или
(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, где
RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой или C1-6 галогеналкильной группой,
RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):
где
Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой CHR3b,
R3a представляет собой атом водорода,
R3b представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,
Xc представляет собой NR4c,
R4c представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу,
RB6 представляет собой атом водорода, и
RB7 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1, где
RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,
RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):
где
Xa представляет собой CR3a,
Xb представляет собой NR4b,
Xc представляет собой NR4c,
R3a представляет собой атом водорода,
R4b представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу,
R4c представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу,
RB6 представляет собой атом водорода, и
RB7 представляет собой C1-6 алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, где
RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):
где
Xa представляет собой N,
Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой NR4c, или
Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,
R3b и R3c представляют собой атом водорода,
R4b и R4c представляют собой атом водорода, и
RB6 представляет собой атом водорода,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 1, где
Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c,
R3b представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и
R4c представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 1, где
Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, Xc представляет собой NH, и
RB6 представляет собой атом водорода,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп. 1, 7 или 8, где
RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп. 1, 7, 8 или 9, где
RB7 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,
где заместитель в C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкилсульфонильной группой и C1-6 алканоильной группой; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и C1-6 алкилсульфонильной группы, или
два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и оксогруппы (где C1-6 алкиленовая группа может содержать в C1-6 алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота),
где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и
C3-8 циклоалкильный фрагмент в описанной выше C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[2.2.2]октил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
3-[4-[(цис-3-гидрокситетрагидрофуран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[(1-ацетил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[(7-экзо-9-эндо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метилсульфониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(4-гидроксипиперидино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-((R)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[(3S)-1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[цис-3-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[транс-4-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]азетидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[цис-3-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[(3S,4S)-4-[(цис-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(транс-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(3-метилбутаноил)амино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
5-(4-фторфенил)-3-[4-[[((2R)-4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,
5-(дигидробензопиран-5-ил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-5-(o-толил)-1,2,4-триазин и
5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Способ лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества cоединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п. 12, где заболевания и/или патологические состояния представляют собой первичный гиперальдостеронизм или гипертензию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014-090754 | 2014-04-24 | ||
JP2014090754 | 2014-04-24 | ||
PCT/JP2015/062440 WO2015163427A1 (ja) | 2014-04-24 | 2015-04-23 | 新規二置換1,2,4-トリアジン化合物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019119899A Division RU2726410C2 (ru) | 2014-04-24 | 2015-04-23 | Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016145737A3 RU2016145737A3 (ru) | 2018-05-25 |
RU2016145737A RU2016145737A (ru) | 2018-05-25 |
RU2693624C2 true RU2693624C2 (ru) | 2019-07-03 |
Family
ID=54332589
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016145737A RU2693624C2 (ru) | 2014-04-24 | 2015-04-23 | Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение |
RU2019119899A RU2726410C2 (ru) | 2014-04-24 | 2015-04-23 | Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019119899A RU2726410C2 (ru) | 2014-04-24 | 2015-04-23 | Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10029993B2 (ru) |
EP (1) | EP3135668B1 (ru) |
JP (1) | JP6148402B2 (ru) |
KR (1) | KR101921404B1 (ru) |
CN (1) | CN106232587B (ru) |
AU (1) | AU2015251030B2 (ru) |
BR (1) | BR112016024571B1 (ru) |
CA (1) | CA2946269C (ru) |
DK (1) | DK3135668T3 (ru) |
ES (1) | ES2774430T3 (ru) |
HU (1) | HUE048341T2 (ru) |
MX (1) | MX2016013908A (ru) |
MY (1) | MY176401A (ru) |
PH (1) | PH12016502103A1 (ru) |
PL (1) | PL3135668T3 (ru) |
PT (1) | PT3135668T (ru) |
RU (2) | RU2693624C2 (ru) |
SG (1) | SG11201608764QA (ru) |
TW (1) | TWI706939B (ru) |
WO (1) | WO2015163427A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY176401A (en) * | 2014-04-24 | 2020-08-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound |
JP6314196B2 (ja) * | 2015-10-22 | 2018-04-18 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
ES2882138T3 (es) | 2015-10-23 | 2021-12-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Nuevo compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno |
WO2018101312A1 (ja) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | トリアジン化合物の製造方法 |
WO2018125799A2 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Viamet Pharmaceuticals (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
EP4311577A3 (en) * | 2016-12-29 | 2024-04-17 | Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Limited | Metalloenzyme inhibitor compounds |
CN106668023A (zh) * | 2017-02-16 | 2017-05-17 | 蒋晓云 | 一种治疗妊娠期高血压的药物组合物 |
CN116323569A (zh) | 2020-09-15 | 2023-06-23 | 田边三菱制药株式会社 | 三嗪化合物的盐、其晶型及制造方法 |
CN112430632B (zh) * | 2020-11-18 | 2022-09-13 | 上海合全药物研发有限公司 | 2-((反式)-4-氨基环己烷基)异丙醇的制备方法 |
EP4373812A2 (en) * | 2021-07-20 | 2024-05-29 | Mineralys Therapeutics, Inc. | Soluble pharmaceutical compositions comprising salts of disubstituted 1, 2, 4-triazine compound |
WO2023139506A1 (en) * | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Mineralys Therapeutics, Inc. | Methods of treating hypertension by periodic suppression of aldosterone synthase |
CN114456126A (zh) * | 2022-02-26 | 2022-05-10 | 郑州萃智医药科技有限公司 | 一种化合物的合成方法 |
WO2024049885A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
WO2024109642A1 (zh) * | 2023-07-28 | 2024-05-30 | 常州大学 | 一种苯并氮杂环类化合物作为β2-肾上腺素受体别构调节剂的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002083667A2 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
EP1970373A1 (en) * | 2005-12-02 | 2008-09-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic heterocyclic compound |
EA201101618A1 (ru) * | 2009-05-15 | 2012-06-29 | Новартис Аг | Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9005737D0 (en) | 1990-03-14 | 1990-05-09 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
KR100526091B1 (ko) | 2000-10-06 | 2005-11-08 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 지방족 질소 함유 오원환 화합물 |
JP2005144565A (ja) * | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Makino J Kk | 深穴加工方法及び装置 |
EP1871765B1 (en) * | 2005-01-26 | 2009-12-09 | Schering Corporation | 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US7834178B2 (en) * | 2006-03-01 | 2010-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
AR072297A1 (es) * | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
FR2958935B1 (fr) | 2010-04-19 | 2012-06-22 | Pf Medicament | Derives d'heterocycles azotes, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
WO2012012478A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aldosterone synthase inhibitors |
HUE047771T2 (hu) | 2011-09-15 | 2020-05-28 | Hoffmann La Roche | Új dihidrokinolin-2-on származékok |
AU2012344041B2 (en) * | 2011-11-30 | 2017-08-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives |
DE102012200360A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
MY176401A (en) * | 2014-04-24 | 2020-08-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound |
-
2014
- 2014-04-24 MY MYPI2016703838A patent/MY176401A/en unknown
-
2015
- 2015-04-23 DK DK15782458.2T patent/DK3135668T3/da active
- 2015-04-23 BR BR112016024571-7A patent/BR112016024571B1/pt active IP Right Grant
- 2015-04-23 RU RU2016145737A patent/RU2693624C2/ru active
- 2015-04-23 TW TW104113015A patent/TWI706939B/zh active
- 2015-04-23 US US15/305,587 patent/US10029993B2/en active Active
- 2015-04-23 WO PCT/JP2015/062440 patent/WO2015163427A1/ja active Application Filing
- 2015-04-23 ES ES15782458T patent/ES2774430T3/es active Active
- 2015-04-23 PL PL15782458T patent/PL3135668T3/pl unknown
- 2015-04-23 CA CA2946269A patent/CA2946269C/en active Active
- 2015-04-23 CN CN201580021750.XA patent/CN106232587B/zh active Active
- 2015-04-23 HU HUE15782458A patent/HUE048341T2/hu unknown
- 2015-04-23 AU AU2015251030A patent/AU2015251030B2/en active Active
- 2015-04-23 JP JP2016515211A patent/JP6148402B2/ja active Active
- 2015-04-23 RU RU2019119899A patent/RU2726410C2/ru active
- 2015-04-23 KR KR1020167032585A patent/KR101921404B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-23 SG SG11201608764QA patent/SG11201608764QA/en unknown
- 2015-04-23 MX MX2016013908A patent/MX2016013908A/es unknown
- 2015-04-23 EP EP15782458.2A patent/EP3135668B1/en active Active
- 2015-04-23 PT PT157824582T patent/PT3135668T/pt unknown
-
2016
- 2016-10-20 PH PH12016502103A patent/PH12016502103A1/en unknown
-
2018
- 2018-06-22 US US16/016,053 patent/US10329263B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002083667A2 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
EP1970373A1 (en) * | 2005-12-02 | 2008-09-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic heterocyclic compound |
EA201101618A1 (ru) * | 2009-05-15 | 2012-06-29 | Новартис Аг | Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
W. P. Heilman et al. "Synthesis and Anti-Inflammatory Evaluation of 3-Methylthio-1,2,4-triazines, 3-Alkoxy-1,2,4-triazines, and 3-Aryloxy-1,2,4-triazines" Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.69, N3, 1980, 282-287. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2693624C2 (ru) | Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение | |
AU2015217119C1 (en) | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors | |
AU2023202086A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 | |
AU2010212235B2 (en) | Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
WO2020216190A1 (zh) | 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用 | |
CN101675041A (zh) | 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物 | |
HUE033177T2 (en) | Pyrazine is a carboxamide compound | |
JPWO2010058846A1 (ja) | 4,6−ジアミノニコチンアミド化合物 | |
CA2771568A1 (en) | Heteroaryl compounds as kinase inhibitors | |
AU2014234907B2 (en) | Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors | |
JP2018522847A (ja) | 3−アミノ−1,5,6,7−テトラヒドロ−4h−インドール−4−オン類 | |
WO2014146493A1 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
TW202134229A (zh) | 環烷基尿素衍生物 | |
CN105712977B (zh) | 作为组胺h3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物 | |
ES2925198T3 (es) | Amidas de pirrolidinas sustituidas I | |
AU2016345244A1 (en) | Pyrrolidine derivatives | |
JP6314196B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP6545275B2 (ja) | 新規含窒素芳香族複素環化合物 |