PT1966151E - Derivados de indazol policíclicos que são inibidores de erk - Google Patents

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Yongqi Deng
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Joseph Kelly
Ronald Doll
Yang Nan
Tong Wang
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Description

1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE INDAZOL POLICÍCLICOS QUE SÃO INIBIDORES DE ERK"
Antecedentes
Os processos envolvidos no crescimento, na progressão e na metástase tumoral são mediados por vias de sinalização que são activadas nas células cancerosas. A via de ERK desempenha um papel chave na regulação do crescimento celular dos mamíferos por meio da retransmissão de sinais extracelulares de receptores tirosina quinase de superfície celular unidos a ligando, tais como receptor tirosina quinase de PDGF, FGF, VEGF e a família erbB. A activação da via de ERK realiza-se através de uma cascata de eventos de fosforilação que começa com a activação de Ras. A activação de Ras leva ao recrutamento e a activação de Raf, uma serina-treonina quinase. 0 Raf activado fosforila e activa depois MEK1/2, que fosforila e activa depois ERK1/2. Quando está activada, a ERK1/2 fosforila vários alvos a jusante implicados numa grande quantidade de eventos celulares incluindo mudanças no citoesqueleto e activação da transcrição. A via de ERK/MAPK é uma das mais importantes para a proliferação celular, e acredita-se que a via de ERK/MAPK se activa frequentemente em muitos tumores. Os genes Ras, que estão a montante da ERK1/2, estão mutados em vários cancros incluindo tumores colorrectais, melanoma, da mama e pancreáticos. A alta actividade de Ras é acompanhada de uma elevada actividade de ERK em muitos tumores humanos. Além disso, as mutações de BRAF, uma serina-treonina quinase da família de Raf, estão associadas a um aumento na actividade quinase. Foram identificadas mutações em BRAF em melanomas (60 %), cancros de tiróide (em mais de 40 %) e cancros colorrectais. Estas observações indicam que a via 2 de sinalização de ERK1/2 é uma via atractiva para as terapêuticas contra o cancro num amplo espectro de tumores humanos. 0 documento US 2002/103229 revela derivados de indazol que têm actividade como inibidores selectivos de quinase Jun N-terminal (JNK).
Portanto, uma valiosa contribuição para a técnica seriam moléculas pequenas (isto é, compostos) que inibam a actividade de ERK (isto é, a actividade de ERK1 e ERK2), moléculas pequenas que seriam úteis para tratar um amplo espectro de cancros, tais como, por exemplo, melanoma, cancro pancreático, cancro de tiróide, cancro colorrectal, cancro de pulmão, cancro da mama e cancro de ovário. Esta invenção proporciona uma contribuição deste tipo.
Sumario da invenção
Esta invenção proporciona compostos que inibem a actividade de ERK1 e/ou a actividade de ERK2,
Os compostos desta invenção inibem também a fosforilação de ERK1 e ERK2.
Portanto, esta invenção proporciona compostos que são inibidores de ERK (isto é, inibidores de ERK1 e/ou inibidores de ERK2), sendo os ditos compostos de fórmula 1.0:
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Y1, Y2 e Y3 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: C, N e carbono substituído; Q é seleccionado do grupo que consiste em: piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo (por exemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo) , piperazinilo de 3 ponte, piperidinilo de ponte, tetrahidropiridinilo de ponte, piperidinilo substituído, piperazinilo substituído, tetrahidropiridinilo substituído (por exemplo, um 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo substituído) , piperazinilo substituído de ponte, piperidinilo substituído de ponte, e tetrahidropiridinilo substituído de ponte; z é de 1 a 3 (e preferivelmente 1); e R1, R2, R8, R35 e R36 são tal como sao definidos a seguir. Esta invenção proporciona compostos de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 106) em forma pura ou isolada. Esta invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) e um portador farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) e uma quantidade eficaz de pelo menos outro (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) princípio farmaceuticamente activo (tal como, por exemplo, um agente quimioterápico), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também é revelado um método de inibição de ERK (isto é, inibir a actividade de ERK) num paciente que necessite de tal tratamento que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161). 4
Também é revelado um método de inibição de ERKl (isto é, inibir a actividade de ERKl) num paciente que necessite de tal tratamento que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161).
Também é revelado um método de inibição de ERK2 (isto é, inibir a actividade de ERK2) num paciente que necessite de tal tratamento que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161).
Também é revelado um método de inibição de ERKl e ERK2 (isto é, inibir a actividade de ERKl e ERK2) num paciente que necessite de tal tratamento que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161).
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação 5 de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) inibidor da transdução de sinais.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que 6 compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) inibidor da transdução de sinais.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão, cancro pancreático, cancro de cólon (por exemplo, cancro colorrectal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML e CMML), cancro de tiróide, sindrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cancro da mama, cancro de próstata, cancros de cabeça e pescoço (por exemplo, cancro de células escamosas da cabeça e o pescoço), cancro de ovário, cancros cerebrais (por exemplo, gliomas, tais como glioblastoma multiforme), cancros de origem mesenquimatoso (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de rim, hepatomas, linfoma de não Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma anaplásico de tiróide, num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão, cancro pancreático, cancro de cólon (por exemplo, cancro colorrectal), leucemias 7 mielóides (por exemplo, AML, CML e CMML), cancro de tiróide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cancro da mama, cancro de próstata, cancros de cabeça e pescoço (por exemplo, cancro de células escamosas da cabeça e o pescoço), cancro de ovário, cancros cerebrais (por exemplo, gliomas, tais como glioblastoma multiforme), cancros de origem mesenquimatoso (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas) , sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de rim, hepatomas, linfoma de não Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma anaplásico de tiróide num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão, cancro pancreático, cancro de cólon (por exemplo, cancro colorrectal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML e CMML), cancro de tiróide, sindrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cancro da mama, cancro de próstata, cancros de cabeça e pescoço (por exemplo, cancro de células escamosas da cabeça e do pescoço), cancro de ovário, cancros cerebrais (por exemplo, gliomas, tais como glioblastoma multiforme) , cancros de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de rim, hepatomas, linfoma de não 8
Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma anaplásico de tiróide num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão, cancro pancreático, cancro de cólon (por exemplo, cancro colorrectal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML e CMML), cancro de tiróide, sindrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cancro da mama, cancro de próstata, cancros de cabeça e pescoço (por exemplo, cancro de células escamosas da cabeça e do pescoço), cancro de ovário, cancros cerebrais (por exemplo, gliomas, tais como glioblastoma multiforme) , cancros de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas) , sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de rim, hepatomas, linfoma de não Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma anaplásico de tiróide num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito cancro é seleccionado do grupo que consiste em: melanoma, cancro pancreático, cancro de 9 tiróide, cancro colorrectal, cancro de pulmão, cancro da mama, e cancro de ovário.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico e em que o dito cancro é seleccionado do grupo que consiste em: melanoma, cancro pancreático, cancro de tiróide, cancro colorrectal, cancro de pulmão, cancro da mama, e cancro de ovário.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito cancro é seleccionado do grupo que consiste em: melanoma, cancro pancreático, cancro de tiróide, cancro colorrectal, cancro de pulmão, cancro da mama, e cancro de ovário.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma 10 quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico e em que o dito cancro é seleccionado do grupo que consiste em: melanoma, cancro pancreático, cancro de tiróide, cancro colorrectal, cancro de pulmão, cancro da mama, e cancro de ovário.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o melanoma num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o melanoma num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o melanoma num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer 11 uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o melanoma num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro pancreático num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro pancreático num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro pancreático num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de 12 fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro pancreático num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de tiróide num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de tiróide num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de tiróide num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por 13 exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de tiróide num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro colorrectal num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro colorrectal num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro colorrectal num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que 14 compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro colorrectal num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão num paciente que necessite de tal tratamento. 15
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação 16 de um medicamento para tratar o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de ovário num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de ovário num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer 17 uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de ovário num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de ovário num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito 18 medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais) .
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais) e junto com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais) e junto com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
As utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama descritas no presente documento incluem o tratamento de cancro da mama avançado e metastásico dependente de hormonas, terapêutica adjuvante 19 para o cancro da mama precoce e primário dependente de hormonas, o tratamento de carcinoma ductal in situ, e o tratamento de cancro da mama inflamatório in situ.
Os medicamentos para tratar o cancro da mama dependente de hormonas podem ser utilizados também para prevenir o cancro da mama em pacientes que correm um alto risco de desenvolver cancro da mama.
Portanto, esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para prevenir o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais) .
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para prevenir o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais) .
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por 20 exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para prevenir o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais) e junto com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para prevenir o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com terapêuticas hormonais (isto é, agentes anti-hormonais) e junto com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro cerebral (por exemplo, glioma, tal como glioblastoma multiforme) num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 21 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro cerebral (por exemplo, glioma, tal como glioblastoma multiforme) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro cerebral (por exemplo, glioma, tal como glioblastoma multiforme) num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro cerebral (por exemplo, glioma, tal como glioblastoma multiforme) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento 22 para tratar o cancro cerebral (por exemplo, glioma, tal como glioblastoma multiforme) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico e em que o dito agente quimioterápico é temozolomida.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro cerebral (por exemplo, glioma, tal como glioblastoma multiforme) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico, em que o dito agente quimioterápico é temozolomida.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de próstata num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de próstata num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade 23 eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de próstata num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de próstata num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a sindrome mielodisplásica num paciente que necessite de tal tratamento. Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a sindrome mielodisplásica num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a sindrome mielodisplásica num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a sindrome mielodisplásica num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite 25 de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena aguda (AML) num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento 26 para tratar a leucemia mielógena aguda (AML) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena aguda (AML) num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena aguda (AML) num paciente que necessite de tal tratamento, em que 0 dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielomonocitica crónica (CMML) num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de 27 realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielomonocitica crónica (CMML) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielomonocitica crónica (CMML) num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielomonocitica crónica (CMML) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena crónica (leucemia mielóide crónica, CML) num paciente que necessite de tal tratamento. 28
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena crónica (leucemia mielóide crónica, CML) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena crónica (leucemia mielóide crónica, CML) num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena crónica (leucemia mielóide crónica, CML) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por 29 exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 30 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de bexiga num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de bexiga num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de bexiga num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de bexiga num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 31
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em 32 combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito 33 medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Nas utilizações desta invenção os compostos desta invenção podem estar numa forma para a administração de forma simultânea ou sequencial (isto é, consecutivamente) com os agentes quimioterápicos ou o inibidor da transdução de sinais.
Os medicamentos para tratar os cancros descritos no presente documento podem estar opcionalmente numa forma para a administração com uma quantidade eficaz de radiação (isto é, os medicamentos para tratar os cancros descritos no presente documento estão opcionalmente numa forma para a administração com radioterapia).
Descrição detalhada da invenção
Tal como é descrito no presente documento, a menos que se indique de outro modo, a utilização de um fármaco ou composto num período especificado é por ciclo de tratamento. Por exemplo, uma vez ao dia significa uma vez por dia de cada dia do ciclo de tratamento. Duas vezes por dia significa duas vezes por dia cada dia do ciclo de tratamento. Uma vez por semana significa uma vez por semana durante o ciclo de tratamento. Uma vez a cada três semanas significa uma vez por três semanas durante o ciclo de tratamento.
As seguintes abreviaturas têm os seguintes significados a menos que se defina de outro modo: ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético DAST Trifluoreto de (dietilamino)enxofre DCC Diciclohexilcarbodiimida DCU Diciclohexilureia DCM Diclorometano DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo DIEA Diisopropiletilamina 34 DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMFDMA Dimetilacetal de N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilssulfóxido DTT Ditiotreitol DESI cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3 etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
EtOH Etanol HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7 azabenzotriazol-l-il) urónio
Hex Hexanos HOBt 1-Hidroxilbenzotriazol HPLC Cromatografia liquida de alta resolução CLEM Cromatografia liquida - espectrometria de massas LDA Diisopropilamida de litio mCPBA Ácido meta-cloroperoxibenzóico
MeOH Metanol MTT Brometo de (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5 difeniltetrazólio, azul de tiazolilo) RMN Ressonância magnética nuclear PFP Pentafluorofenol PMB p-Metoxibenzilo Pir Piridina TA Temperatura ambiente SEMC1 Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo TEA Trietilamina Tr Trifenilmetano TrCl Cloreto de trifenilmetano TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCF Cromatografia de camada fina TMS Trimetilsililo 35
Tal como é utilizado no presente documento, a menos que se indique de outro modo, os seguintes termos têm os seguintes significados: "agente anti-cancro" significa um fármaco (medicamento ou principio farmaceuticamente activo) para tratar o cancro; "agente antineoplásico" significa um fármaco (medicamento ou principio farmaceuticamente activo) para tratar o cancro (isto é, um agente quimioterápico); "pelo menos um", tal como é utilizado em referência ao número de compostos desta invenção significa por exemplo 1-6, geralmente 1-4, mais geralmente 1, 2 ou 3, e habitualmente um ou dois, e mais habitualmente um; "pelo menos um", tal como é utilizado em referência ao número de agentes quimioterápicos utilizados, significa por exemplo 1-6, geralmente 1-4, mais geralmente 1, 2 ou 3, e habitualmente um ou dois, ou um; "agente quimioterápico" significa um fármaco (medicamento ou principio farmaceuticamente activo) para tratar o cancro (isto é, e agente antineoplásico); "composto" com referência aos agentes antineoplásicos, inclui os agentes que são anticorpos; "simultaneamente" significa (1) ao mesmo tempo (por exemplo, de uma vez); ou (2) em diferentes tempos durante o curso de um programa de tratamento comum; "consecutivamente" significa uma após a outra; "diferente" tal como é utilizado na expressão "agentes antineoplásicos diferentes" significa que os agentes não são o mesmo composto ou estrutura; preferivelmente, "diferente" tal como é utilizado na expressão "agentes antineoplásicos diferentes" significa que não procedem da mesma classe de agentes antineoplásicos; por exemplo, um agente antineoplásico é um taxano, e outro agente antineoplásico é um composto de coordenação de platina; 36 "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção, ou uma quantidade de radiação, eficaz no tratamento ou a inibição de doenças ou condições descritas no presente documento, e que produz assim o efeito terapêutico, de melhora, inibidor ou preventivo desejado; portanto, por exemplo, nas utilizações para a preparação de medicamentos para tratar o cancro descritos no presente documento "quantidade eficaz" (ou "quantidade terapeuticamente eficaz") significa, por exemplo, a quantidade do composto (ou fármaco), ou radiação, que resulta em: (a) a redução, o alivio ou o desaparecimento de um ou mais sintomas provocados pelo cancro, (b) a redução do tamanho tumoral, (c) a eliminação do tumor, e/ou (d) a estabilização da doença a longo prazo (parada do crescimento) do tumor; por exemplo, no tratamento de cancro de pulmão (por exemplo, cancro de pulmão de células não pequenas) uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade que alivia ou elimina a tosse, a respiração curta e/ou a dor; também, por exemplo, uma quantidade eficaz, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ERK (isto é, um composto desta invenção) é a quantidade que resulta na redução na fosforilação e actividade ERK (ERK1 e/ou ERK2); a redução na actividade ERK pode ser determinada por meio da análise de marcadores farmacodinâmicos tais como RSK1.2 fosforilada e ERK1.2 fosforilada, utilizando técnicas bem conhecidas na técnica; "Ex." nos quadros representa "exemplo"; "um ou mais" tem o mesmo significado que "pelo menos um" ; "paciente" significa um animal, tal como um mamifero (por exemplo, um ser humano, e preferivelmente um ser humano); 37 "pro-fármaco" significa compostos que se transformam rapidamente, por exemplo, por hidrólise no sangue, in vivo no composto original, isto é, nos compostos de fórmula 1.0 ou num sal e/ou num solvato do mesmo; uma discussão exaustiva é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, dos quais ambos são incorporados ao presente documento como referência; o âmbito desta invenção inclui pro-fármacos dos compostos inovadores desta invenção; "sequencialmente" representa (1) a administração de um componente da utilização ((a) composto da invenção, ou (b) agente quimioterápico, inibidor da transdução de sinais e/ou radioterapia) seguido da administração do outro componente ou componentes; após a administração de um componente, o seguinte componente pode ser administrado substancialmente de maneira imediata após o primeiro componente, ou o seguinte componente pode ser administrado após um periodo de tempo eficaz após o primeiro componente; o periodo de tempo eficaz é a quantidade de tempo dada para a forma de realização do beneficio máximo da administração do primeiro componente; e "solvato" significa uma associação fisica de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente; esta associação fisica implica graus variáveis de ligações iónicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogénio; em certos casos o solvato poderá ser isolado, por exemplo, quando se incorpora uma ou mais moléculas de solvente na rede cristalina do sólido cristalino; "solvato" abrange tanto solvatos em fase de solução como isoláveis; os exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares; "hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O. 38
Tal como é utilizado no presente documento, a menos que se indique de outro modo, os seguintes termos têm os seguintes significados, e a menos que se indique de outro modo, as definições de cada termo (isto é, fracção ou substituinte) são aplicados quando o termo é utilizado individualmente ou como componente de outro termo (por exemplo, a definição de arilo é a mesma para arilo e para a parte de arilo de arilalquilo, alquilarilo, arilalquinilo, e similares): "acilo" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(0)-, alquenil-C(0)-, alquinil-C(0)-, cicloalquil-C(0)-, cicloalquenil-C(0)-, ou cicloalquinil-C(0)- em que os diversos grupos são tal como são definidos a seguir (e tal como se define a seguir, os grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo podem estar substituídos); a ligação ao grupo original é através do carbonilo; os acilos preferidos contêm um alquilo de cadeia curta; os exemplos não limitativos de grupos acilo adequados incluem formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo e ciclohexanoilo; "alquenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático (cadeia) que compreende pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, em que a cadeia pode ser linear ou ramificada, e em que o dito grupo compreende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono; os grupos alquenilo preferidos compreendem de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia; ramificado significa que um ou mais grupos alquilo de cadeia curta, tais como metilo, etilo ou propilo, ou grupos alquenilo estão unidos a uma cadeia alquenilo linear; "de cadeia curta" significa um grupo alquenilo que compreende de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia, e a cadeia pode ser linear ou ramificada; a 39 expressão "alquenilo substituído" significa que o grupo alquenilo é substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente, e cada substituinte é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: halogéneo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxilo e -S(alquilo); os exemplos não limitativos de grupos alquinilo adequados incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo e decenilo; "alcoxilo" significa um grupo alquil-O- (isto é, a ligação à fracção original é através do oxigénio do éter) em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como é descrito a seguir; exemplos não limitativos de grupos alcoxilo adequados incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo e heptoxilo; "alcoxicarbonilo" significa um grupo alquil-O-CO-(isto é, a ligação à fracção original é através do carbonilo) em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido previamente; exemplos não limitativos de grupos alcoxicarbonilo adequados incluem metoxicarbonilo e etoxicarbonilo; "alquilo" (incluindo as partes de alquilo de outros fracções, tais como trifluoroalquilo e alquiloxilo) significa um grupo hidrocarboneto alifático (cadeia) que pode ser linear ou ramificado, em que o dito grupo compreende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono na cadeia; os grupos alquilo preferidos compreendem de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono na cadeia; os grupos alquilo mais preferidos compreendem de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia; ramificado significa que um ou mais grupos alquilo de cadeia curta, tais como metilo, etilo ou propilo, estão unidos a uma cadeia alquilo linear; "alquilo de cadeia curta" significa um grupo que compreende de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia, e a dita 40 cadeia pode ser linear ou ramificada; o termo "alquilo substituído" significa que o grupo alquilo é substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente, e em que cada substituinte é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: halogéneo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, carboxilo, -C(O)O-alquilo e -S(alquilo); os exemplos não limitativos de grupos alquilo adequados incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo e ciclopropilmetilo; "alquilarilo" (ou alcarilo) significa um grupo alquil-arilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo arilo) em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente, e o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir; os alquilarilos preferidos compreendem um grupo alquilo de cadeia curta; os exemplos não limitativos de grupos alquilarilo adequados incluem o-tolilo, p-tolilo e xililo; "alquilheteroarilo" significa um grupo alquil-heteroarilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo heteroarilo) em que o alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente e o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir; "alquilsulfinilo" significa um grupo alquil-S(0)-(isto é, a ligação à fracção original é através do sulfinilo) em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido previamente; grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquilo é alquilo de cadeia curta; "alquilssulfonilo" significa um grupo alquil-S (O2) -(isto é, a ligação à fracção original é através do 41 sulfonilo) em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido previamente; grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquilo é alquilo de cadeia curta; "alquiltio" significa um grupo alquil-S- (isto é, a ligação à fracção original é através do enxofre) em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como foi descrito anteriormente; exemplos não limitativos de grupos alquiltio adequados incluem metiltio, etiltio, i-propiltio e heptiltio; "alquinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático (cadeia) que compreende pelo menos uma tripla ligação carbono a carbono, em que a cadeia pode ser linear ou ramificada, e em que o grupo compreende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono na cadeia; os grupos alquinilo preferidos compreendem de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono na cadeia; ramificado significa que um ou mais grupos alquilo de cadeia curta, tais como metilo, etilo ou propilo, estão unidos à cadeia alquinilo linear; "alquinilo inferior" significa um grupo alquinilo que compreende de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia, e a cadeia pode ser linear ou ramificada; exemplos não limitativos de grupos alquinilo adequados incluem etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, e decinilo; a expressão "alquinilo substituído" significa que o grupo alquinilo é substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente, e cada substituinte é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo; arilo e cicloalquilo; "amino significa um grupo -NH2; "aralquenilo" (ou arilalquenilo) significa um grupo aril-alquenilo (isto é, a ligação à fracção original é 42 através do grupo alquenilo) em que o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir, e o grupo alquenilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; os aralquenilos preferidos contêm um grupo de cadeia curta; exemplos não limitativos de grupos aralquenilo adequados incluem 2-fenetenilo e 2-naftiletenilo; "aralquilo" (ou arilalquilo) significa um grupo aril-alquilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo alquilo) em que o arilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir e o alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; os aralquilos preferidos compreendem um grupo alquilo de cadeia curta; exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenilmetilo; "aralquiloxilo" (ou arilalquiloxilo) significa um grupo aralquil-O- (isto é, a ligação à fracção original é através do oxigénio do éter) em que o grupo aralquilo é não substituído ou substituído tal como foi descrito anteriormente; os exemplos não limitativos de grupo aralquiloxilo adequados incluem benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo; "aralcoxicarbonilo" significa um grupo aralquil-O-C(0)- (isto é, a ligação à fracção original é através do carbonilo) em que o grupo aralquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido previamente; um exemplo não limitativo de um grupo aralcoxicarbonilo adequado é benziloxicarbonilo; "aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- (isto é, a ligação à fracção original é através do enxofre) em que o grupo aralquilo é não substituído ou substituído tal como foi descrito anteriormente; um exemplo não limitativo de um grupo aralquiltio adequado é benziltio; "aroílo" significa um grupo aril-C(O)- (isto é, a ligação à fracção original é através do carbonilo) em que o 43 grupo arilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir; os exemplos não limitativos de grupos adequados incluem benzoílo e 1- e 2-naftoílo; "arilo" (a vezes abreviado "ar") significa um sistema de anéis aromático, monocíclico ou multicíclico, que compreende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferivelmente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o grupo arilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel" seleccionados independentemente (definidos a seguir). Os exemplos não limitativos de grupos arilo adequados incluem fenilo e naftilo; "arilalquinilo" significa um grupo aril-alquinilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo alquinilo) em que o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente, e o grupo alquinilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "arilaminoheteroarilo" significa um grupo aril-amino-heteroarilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo heteroarilo) em que o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente, o grupo amino é tal como foi definido anteriormente (isto é, um -NH- em este caso), e o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir; "arilheteroarilo" significa um grupo aril-heteroarilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo heteroarilo) em que o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente, e o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir; "ariloxilo" significa um grupo aril-O- (isto é, a ligação à fracção original é através do oxigénio do éter) em que o grupo arilo é não substituído ou substituído tal 44 como foi definido anteriormente; exemplos não limitativos de grupos ariloxilo adequados incluem fenoxilo e naftoxilo; "ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(O)-(isto é, a ligação à fracção original é através do carbonilo) em que o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como foi definido previamente; exemplos não limitativos de grupo ariloxicarbonilo adequados incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo; "arilsulfinilo" significa um grupo aril-S(O)- (isto é, a ligação à fracção original é através do sulfinilo) em que o arilo é não substituído ou substituído tal como foi definido previamente; "arilssulfonilo" significa um grupo aril-S(C>2)- (isto é, a ligação à fracção original é através do sulfonilo) em que arilo é não substituído ou substituído tal como foi definido previamente; "ariltio" significa um grupo aril-S- (isto é, a ligação à fracção original é através do enxofre) em que o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como foi descrito anteriormente; exemplos não limitativos de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio; "cicloalquenilo" significa um sistema de anéis mono ou multicíclico, não aromático, que compreende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferivelmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono; os anéis de cicloalquenilo preferidos contêm de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos no anel; o cicloalquenilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "subst ituintes do sistema de anel" seleccionados independentemente (definidos a seguir); os exemplos não limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adequados incluem ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, e similares; um exemplo não limitativo de um cicloalquenilo multicíclico adequado é norbornilenilo; 45 "cicloalquilo" significa um sistema de anéis mono- ou multiciclico, não aromático, que compreende de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, preferivelmente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono; o cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel" seleccionados independentemente (definidos a seguir); os exemplos não limitativos de cicloalquilos monocíclicos adequados incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e similares; exemplos não limitativos de cicloalquilos multicíclicos adequados incluem 1-decalina, norbornilo, adamantilo e similares; "cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquil-alquilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo alquilo) em que a fracção cicloalquilo é não substituída ou substituída tal como foi definido anteriormente, e a fracção alquilo é não substituída ou substituída tal como foi definido anteriormente; "halo" significa os grupos flúor, cloro, bromo ou iodo; os halogéneos preferidos são flúor, cloro ou bromo, e são mais preferidos flúor e cloro; "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo; os halogéneos preferidos são flúor, cloro e bromo; "haloalquilo" significa um alquilo, tal como foi definido anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogénio no alquilo é substituído por um grupo halogéneo, tal como foi definido anteriormente; "heteroaralquenilo" significa um grupo heteroaril-alquenilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo alquenilo) em que o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir, e o grupo alquenilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heteroaralquilo" (ou heteroarilalquilo) significa um grupo heteroaril-alquilo (isto é, a ligação à fracção 46 original é através do grupo alquilo) em que o heteroarilo é não substituído ou substituído tal como se define a seguir, e o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; os heteroaralquilos preferidos compreendem um grupo alquilo que é um grupo alquilo de cadeia curta; os exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo e quinolin-3-ilmetilo; "heteroaralquiltio" significa um grupo heteroaralquil-S- em que o grupo heteroaralquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heteroarilo" significa um sistema de anéis aromático, monocíclico ou multicíclico, que compreende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos no anel, preferivelmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no anel são um elemento distinto de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, sós ou em combinação; os heteroarilos preferidos compreendem de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos no anel; o "heteroarilo" pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel" seleccionados independentemente (definidos a seguir); o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz de heteroarilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, está presente como átomo de anel; um átomo de azoto de um heteroarilo pode estar opcionalmente oxidado para dar o N-óxido correspondente; exemplos não limitativos de heteroarilos adequados incluem piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, 47 imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo e similares; "heteroarilalquinilo" (ou heteroaralquinilo) significa um grupo heteroaril-alquinilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo alquinilo) em que o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente, e o grupo alquinilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heteroarilarilo" (ou heteroararilo) significa um grupo heteroaril-arilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo arilo) em que o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente, e o grupo arilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heteroarilheteroarilarilo" significa um grupo heteroaril-heteroarilo (isto é, a ligação à fracção original é através do último grupo heteroarilo) em que cada grupo heteroarilo está independentemente não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heteroarilsulfinilo" significa um grupo heteroaril-S0- em que o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heteroarilssulfonilo" significa um grupo heteroaril-SO2- em que o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heteroariltio" significa um grupo heteroaril-S- em que o grupo heteroarilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heterociclenilo" (ou heterocicloalquenilo) significa um sistema de anéis não aromáticos, mono ou multicíclico, que compreende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos no anel, preferivelmente de aproximadamente 5 a 48 aproximadamente 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel são um elemento distinto de carbono (por exemplo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente do grupo que consiste em átomo de azoto, oxigénio e enxofre) , e que contém pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono ou dupla ligação carbono-azoto; não existe nenhum átomo de oxigénio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel; os anéis heterociclenilo preferidos contêm de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos no anel; o prefixo aza, oxa ou tia diante do nome de raiz de heterociclenilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, está presente como átomo de anel; o heterociclenilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel" seleccionado independentemente" (definidos a seguir); o átomo de azoto ou de enxofre do heterociclenilo pode estar opcionalmente oxidado ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente; os exemplos não limitativos de grupos azaheterociclenilo monociclicos adequados incluem 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, e similares; os exemplos não limitativos de grupos oxaheterociclenilo adequados incluem 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, e similares; um exemplo não limitativo de um grupo oxaheterociclenilo multiciclico adequado é 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenilo; os exemplos não limitativos de anéis tiaheterociclenilo monociclicos adequados incluem dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, e similares; "heterocicloalquilalquilo" (ou heterociclilalquilo) significa um grupo heterocicloalquilalquilo (isto é, a ligação à fracção original é através do grupo alquilo) em que o grupo heterocicloalquilo (isto é, o grupo 49 heterociclilo) é não substituído ou substituído tal como se define a seguir, e o grupo alquilo é não substituído ou substituído tal como foi definido anteriormente; "heterociclilo" (ou heterocicloalquilo) significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico, saturado, não aromático, que compreende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos no anel, preferivelmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anéis é um elemento distinto de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, sós ou em combinação; não existe nenhum átomo de oxigénio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel; os heterociclilos preferidos contêm de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos no anel; o prefixo aza, oxa ou tia diante do nome de raiz de heterociclilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre respectivamente está presente como átomo de anel; o heterociclilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel" seleccionados independentemente (definidos a seguir); o átomo de azoto ou de enxofre do heterociclilo pode estar opcionalmente oxidados ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente; os exemplos não limitativos de anéis de heterociclilo monocíclicos adequados incluem piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, e similares; "hidroxialquilo" significa um grupo HO-alquilo em que o grupo alquilo é substituído ou não substituído tal como foi definido anteriormente; os hidroxialquilos preferidos compreendem um alquilo de cadeia curta; os exemplos não limitativos de grupos hidroxialquilo adequados incluem hidroximetilo e 2-hidroxietilo; e 50 "substituinte de sistema de anel" significa um substituinte unido a um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substitui um hidrogénio disponivel no sistema de anel; cada um dos substituintes do sistema de anel é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralcoxilo, acilo, aroilo, halogéneo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilssulfonilo, arilssulfonilo, heteroarilssulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, R60R65N-, R60R65N-alquil-, R60R65NC(O)- e R60R65NSO2-, em que R60 e R65 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: hidrogénio, alquilo, arilo, e aralquilo; "substituinte do sistema de anel" significa também um anel ciclico de 3 a 7 átomos no anel, em que 1-2 átomos no anel podem ser heteroátomos, unidos a um anel de arilo, heteroarilo, heterociclilo ou heterociclenilo por meio de substituição simultânea de dois átomos de anel de hidrogénio no dito anel de arilo, heteroarilo, heterociclilo ou heterociclenilo; os exemplos não limitativos incluem:
e similares.
As linhas desenhadas em direcção a um anel significam que a ligação indicada pode estar unida a qualquer dos átomos de carbono substituíveis no anel. 51
Qualquer carbono ou heteroátomo com valências não ocupadas no texto, os esquemas, exemplos, fórmulas estruturais, e qualquer quadro no presente documento se supõe que tem o átomo ou os átomos de hidrogénio para ocupar as valências.
Um ou mais compostos da invenção podem existir também como, ou opcionalmente se converter em, um solvato. Conhece-se em geral a preparação de solvatos. Portanto, por exemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sei., 93(3), 601-611 (2004) descrevem a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etilo assim como em água. Preparações similares de solvatos, hemi-solvatos, hidratos e similares são descritos por E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech. , 5(1), articulo 12 (2004); e A. L. Bingham et al . , Chem. Commun., 603-604 (2001). Um método tipico, não limitativo implica dissolver o composto da invenção em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) a uma temperatura superior à temperatura ambiente, e arrefecer a solução a uma velocidade suficiente para formar cristais que depois são isolados por meio de métodos convencionais. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia de I. R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como solvato (ou hidrato). 0 termo "composição farmacêutica" pretende também abranger tanto a composição a granel como as unidades de dosagem individuais compostas por mais de um (por exemplo, dois) agente farmaceuticamente activo tais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional seleccionado das listas dos agentes adicionais descritos no presente documento, junto com qualquer excipiente farmaceuticamente inactivo. A composição a granel e cada unidade de dosagem individual pode conter quantidades fixas dos anteriormente mencionados "mais de um agente farmaceuticamente activo". A composição a granel é 52 material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos, cápsulas, pílulas e similares. De forma análoga, a utilização descrita no presente documento de uma composição farmacêutica da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de um paciente pretende também abranger medicamentos que estão numa forma para a administração da anteriormente mencionada composição a granel e unidades de dosagem individuais.
Os pro-fármacos dos compostos da invenção são contemplados também no presente documento. 0 termo "pro-fármaco", tal como é utilizado no presente documento, representa um composto que é um fármaco precursor que, após sua administração a um indivíduo, sofre conversão química por meio de processos metabólicos ou químicos para produzir um composto de fórmula 1.0 ou um sal e/ou solvato do mesmo. Uma discussão sobre pro-fármacos é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, dos quais ambos são incorporados ao presente documento como referência aos mesmos.
Por exemplo, se um composto de fórmula 1.0, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto, contém um grupo funcional ácido carboxílico, um pro-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogénio do grupo ácido com um grupo tal como, por exemplo, alquilo (Ci-Cs) , alcanoil (C2-Ci2) oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tem desde 4 até 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tem desde 5 até 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tem desde 3 até 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tem desde 4 até 7 átomos de carbono, 1-metil-l- 53 (alcoxicarboniloxi)etilo que tem desde 5 até 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tem desde 3 até 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tem desde 4 até 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N- alquil (Ci-C2) aminoalquilo (C2-C3) (tal como β- dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(Ci-C2) , N,N- dialquil (Ci-C2) carbamoil-alquilo (Ci-C2) e piperidino-, pirrolidino- ou morfolinoalquilo (C2-C3) , e similares.
De forma análoga, se um composto de fórmula 1.0 contém um grupo funcional álcool, pode ser formado um pro-fármaco por meio da substituição do átomo de hidrogénio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, alcanoil(Ci-Cõ) oximetilo, 1-(alcanoil (Ci-Cô) oxi)etilo, 1-metil-l- (alcanoil (Οχ-Οε) oxi) etilo, alcoxi (Ci-Cõ) carboniloximetilo, N-alcoxi(Ci_Cg)carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoílo (Ci-C6) , α-aminoalcanilo (Ci-C4) , arilacilo e oí-aminoacilo, ou a-aminoacil- α-aminoacilo, em que cada grupo α-aminoacilo é seleccionado independentemente de L-aminoácidos que se produzem de maneira natural, P(O) (OH)2, -P (O) (Oalquilo(Ci-C6) ) 2 ou glicosilo (resultando o radical da eliminação de um grupo hidroxilo da forma hemiacetal de um hidrato de carbono), e similares.
Se um composto de fórmula 1.0 incorpora um grupo funcional amina, pode ser formado um pro-fármaco por meio da substituição de um átomo de hidrogénio no grupo amina por um grupo tal como, por exemplo, R70-carbonilo, R70O-carbonilo, NR70R75-carbonilo em que R70 e R75 são cada um independentemente alquilo (Ci-Cio) , cicloalquilo (C3-C7) , benzilo, ou R70-carbonilo é um α-aminoacilo natural ou a-aminoacilo natural, -C (OH) C (O) OY80 em que Y80 é H, alquilo (Ci-C6) ou benzilo, -C(OY82)Y84 em que Y82 é alquilo (Ci-C4) e Y84 é alquilo (Ci-C6) , carboxialquilo (Ci-C6) , amino (C1-C4) alquilo ou mono-N- ou di-N, N-alquil (C3-Ce) aminoalquilo, -C(Y86)Y88 em que Y86 é H ou metilo e Y88 é 54 mono-N- ou di-N,N-alquil(Ci-C6)amino morfolino, piperidin-1-ilo ou pirrolidin-l-ilo, e similares.
Esta invenção também inclui os compostos desta invenção em forma isolada e purificada.
As formas polimórficas dos compostos de fórmula 1.0, e dos sais, solvatos e pro-fármacos dos compostos de fórmula 1.0, pretendem-se que estejam na presente invenção.
Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (por exemplo, enantiómeros, diaestereoisómeros, atropisómeros). A invenção contempla todos estes isómeros tanto em forma pura como em mistura, incluindo misturas racémicas. Também se incluem as formas de enol.
Todos os estereoisómeros (por exemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo os dos sais, solvatos e pro-fármacos dos compostos assim como os sais e solvatos dos pro-fármacos), tais como os que podem existir graças a carbonos assimétricos em diversos substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir incluso em ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros e formas diastereoméricas, se incluem dentro do âmbito desta invenção. Os estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem estar, por exemplo, substancialmente livres de outros isómeros, ou podem estar misturados, por exemplo, em forma de racematos ou com todos os outros estereoisómeros, ou outros estereoisómeros seleccionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R tal como foi definido por as IUPAC 1974 Recommendations. A utilização dos termos "sal", "solvato", "pro-fármaco" e similares, pretende-se que sejam aplicados igualmente ao sal, solvato e pro-fármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos ou pro-fármacos dos compostos da invenção. 55
As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereómeros individuais com base em suas diferenças fisico-quimicas por métodos bem conhecidos pelos peritos na especialidade, tais como, por exemplo, por meio de cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Os enantiómeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica por reacção com um composto opticamente activo apropriado (por exemplo, um composto auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereómeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Também, alguns dos compostos de fórmula (I) podem ser atropisómeros (por exemplo, biarilos substituídos) e consideram-se parte desta invenção. Os enantiómeros podem ser separados também por meio da utilização de coluna de HPLC quiral.
Os compostos de fórmula 1.0 formam sais que estão também dentro do âmbito desta invenção. Entende-se que a referência a um composto de fórmula 1.0 no presente documento inclui a referência a sais do mesmo, a menos que se indique de outro modo. O termo "sal(is)", tal como é utilizado no presente documento, representa sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de fórmula 1.0 contém tanto uma fracção básica, tal como, mas não limitado a piridina ou imidazol, como uma fracção ácida, tal como, mas não limitado a ácido carboxilico, podem ser formados zwiteriões ("sais internos") e se incluem dentro do termo "sal(is)" tal como é utilizado no presente documento. Preferem-se sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, sais não tóxicas, fisiologicamente aceitáveis). Podem ser formadas sais dos compostos de fórmula 1.0, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula 1.0 com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, num 56 meio tal como um em que o sal precipita ou num meio aquoso seguido de liofilização. Discutem-se ácidos (e bases) que consideram-se geralmente adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos (ou ácidos), por exemplo, por S. Berge et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova York; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em sua página web); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'I. Union of Pure and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas descrições são incorporadas ao presente documento como referência às mesmas.
Os sais de adição de ácido a modo de exemplo incluem acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforssulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tal como os mencionados no presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) undecanoatos, e similares.
Os sais básicos a modo de exemplo incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de 57 zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina) , N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Os grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo de cadeia curta (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (por exemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), haletos de aralquilo (por exemplo, brometos de benzilo e fenetilo) e outros.
Todos estes sais de ácido e de base pretendem ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da invenção e todos os sais de ácido e de base consideram-se equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fines da invenção.
Os compostos de fórmula 1.0, e sais, solvatos e pro-fármacos dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter) . Todas estas formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente invenção.
Nos sistemas de anel que contêm heteroátomos desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxilo em átomos de carbono adjacentes a N, 0 ou S, e não existe nenhum grupo N ou S sobre um carbono adjacente a outro heteroátomo. Portanto, por exemplo, no anel:
H 58 não existe nenhum -OH unido directamente aos carbonos marcados com 2 e 5,
Os compostos de fórmula 1.0 podem existir em diferentes formas tautoméricas, e todas estas formas são abrangidas pelo âmbito da invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto-enólica e de imina-enamina dos compostos se incluem na invenção.
Formas tautoméricas tais como, por exemplo, as fracções:
e
H consideram-se equivalentes em certas formas de realização desta invenção. O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogénios no átomo designado é substituído com uma selecção do grupo indicado, com a condição de que não se supere a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes, e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis somente são permitidas se as ditas combinações resultam em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável" que dizer um composto que é o suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reacção, e à formulação num agente terapêutico eficaz. O termo "opcionalmente substituído" significa a substituição opcional com os grupos, radicais ou fracções especificados. O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do dito composto após ser isolado a partir de um método sintético ou uma fonte natural ou combinação dos 59 mesmos. Portanto, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado fisico do dito composto após ser obtido a partir de um método ou métodos de purificação descritos no presente documento ou bem conhecidos pelo perito, em suficiente pureza para poder ser caracterizado por meio de técnicas analíticas convencionais descritas no presente documento ou bem conhecidas pelo perito.
Quando um grupo funcional num composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está na forma modificada para impedir reacções secundárias indesejadas no lugar protegido quando o composto é submetido a uma reacção. Os peritos na especialidade reconhecerão os grupos protectores adequados, assim como por referência a livros de textos convencionais tais como, por exemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthese (1991), Wiley , Nova Iorque. Quando qualquer variável (por exemplo, arilo, heterociclo, R3, etc.) aparece mais de uma vez em qualquer fracção ou em qualquer composto de fórmula 1.0, sua definição em cada aparição é independente de sua definição em qualquer outro caso.
Tal como é utilizado no presente documento, o termo "composição" pretende incluir um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A presente invenção também abrange os compostos marcados com isótopos da presente invenção que são idênticos aos enumerados no presente documento, mas em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa que está normalmente na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em 60 compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35s, 18F e 36C1, respectivamente.
Alguns compostos marcados com isótopos de fórmula 1.0 3 14 ' (por exemplo, os marcados com He C) com uteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Os isótopos tritiados (isto é, 3H) e de carbono 14 (isto é, 14C) preferem-se particularmente por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, maior semi-vida in vivo ou menos requisitos de dosagem) e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Os compostos marcados com isótopos de fórmula 1.0 podem ser preparados geralmente seguindo métodos análogos aos revelados nos esquemas e/ou nos exemplos a seguir no presente documento, substituindo um reagente não marcado com isótopos por um reagente marcado com isótopos apropriado.
Esta invenção proporciona compostos de fórmula 1.0:
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que : Y1, Y2 e Y3 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: -CH=, -N= e -CR9= (preferivelmente Y1, Y2 e Y3 são cada um -CH=) ; z é de 1 a 3 (isto é, 1, 2 ou 3, e preferivelmente 1); 61 Q é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em:
62
um
representa e anel (2.22) * * seleccionado
Cada Q independentemente do grupo que consiste em: cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído, em que os ditos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: as fracções R10; com a condição de que quando Q1 é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído depois os átomos de carbono na união ao anel (isto é, os dois átomos de carbono comuns aos anéis condensados) não são substituídos; Q2 representa um anel seleccionado do grupo que consiste em: cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, e heterocicloalquilo substituído, em que os ditos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que ,24 . consiste em: as fracções R10; Z1 representa -(C(R2‘)2)w- em que cada R e seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, por exemplo metilo) e F, e em que w é 1, 2 ou 3, e geralmente w é 1 ou 2, e habitualmente w é 1, e em que num exemplo cada 63 R24 é H, e em outro exemplo w é 1, e em outro exemplo cada R24 é H e w é 1, preferivelmente w é 1 e cada R24 é H (isto é, preferivelmente Z1 é -CH2-) ; Z2 é seleccionado do grupo que consiste em: -N(R44)-, -0- e -C(R46)2_ (por exemplo, Z2 é -NH-, -0- ou -CH2-) ; m é de 1 a 6; n é de 1 a 6; p é de 0 a 6; t é 0, 1 ou 2; R1 é seleccionado do grupo que consiste em: (D -CN, (2) -N02, (3) -OR10, (4) -SR10, (5) -N (R10) 2, (6) R10, (7) -C (0) R10 (num exemplo R10 é um anel de heterocicloalquilo de 4 a 6 membros, em outro exemplo R10 é um anel de heterocicloalquilo de 4 a 6 membros que compreende um átomo de azoto, e em outro exemplo R10 é um anel de heterocicloalquilo de 4 a 6 membros que compreende um átomo de azoto em que o dito anel está unido à fracção carbonilo < —C(0)—) através do azoto de anel), (8) - (C (R30) 2) n-NR32-C (0) -R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH-C(0)-R10, por exemplo em que n é 1), em que num exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, e R10 é seleccionado do grupo que consiste em: cicloalquilo (por exemplo, ciclopropilo) e alquilo (por exemplo, metilo e i-propilo), e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, e R10 é seleccionado do grupo que consiste em: metilo, i-propilo e ciclopropilo, (9) - (C (R30) 2) n-NR32-S (0) t-R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH-S(0)t-R10, por exemplo em que n é 1 e t é 2) em que num exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, t é 2. e R10 é seleccionado do grupo que consiste em: cicloalquilo (por 64 exemplo, ciclopropilo) e alquilo (por exemplo, metilo e i-propilo), e em que em outro exemplo n é 1, cada R e H, R é H, t é 2. R10 é seleccionado do grupo que consiste em: metilo, i-propilo e ciclopropilo, e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, t é 2. e R10 é metilo, (10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10 (por exemplo, - (CH2) n-NH-C (O) -NH-R10, por exemplo em que n é 1) em que num exemplo n é 1, cada R30 é H, cada R32 é H, e R10 é alquilo (por exemplo, metilo e i-propilo) , e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, cada R32 é H, e R10 é seleccionado do grupo que consiste em: metilo e i-propilo, (11)
em que num exemplo fracção de fórmula: n é 1 e cada R30 é H, isto é, um
(12) -CF3, (13) -C(0)0R10 em que num exemplo R10 é seleccionado do grupo que consiste em: H, alquilo (por exemplo, metilo e isopropilo) e ciclopropilo (por exemplo, ciclopropilo), e em que em outro exemplo R10 é seleccionado do grupo que consiste em: H e alquilo, e em que em outro exemplo R10 é seleccionado do grupo que consiste em: H e metilo, (14) - (C (R30) 2) nR13 (por exemplo, -(CH2)nR13) em que num exemplo n é 1, cada R30 é H, e R13 é seleccionado do grupo que consiste em: -OH e -N(R10)2/· em que cada R10 é seleccionado independentemente, e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, e R13 é seleccionado do grupo que 65 consiste em: -OH e -N(R10)2, e cada R10 é H (isto é, R13 é -OH ou -NH2) , (15) alquenil (por exemplo, -CH=CHCH3) , (16) -NR32-C (0) -R14 (por exemplo, -NH-C (0) -R14) em que num exemplo R32 é H e R14 é seleccionado do grupo que consiste em: cicloalquilo (por exemplo, ciclopropilo), alquilo (por exemplo, metilo e propilo), arilo (por exemplo, fenilo), amino (isto é, -NH2) , e heteroarilo (por exemplo, piridilo, tal como, por exemplo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo e imidazolilo) , e em que em outro exemplo R32 é H e R14 é seleccionado do grupo que consiste em: ciclopropilo, metilo, propilo, fenilo e amino, (17) R1°
—N-C-N(R10)2 O em que cada R10 é seleccionado independentemente, por exemplo: (a) num exemplo fracção (20) é: —Í3-C-N(R10)2 o em que cada R10 é seleccionado independentemente, (b) em outro exemplo a fracção (20) é:
—N—C—N—R10 II H O e (c) em outro exemplo a fracção (20) é:
H
—N-C—N—R10 II H O em que R10 é seleccionado do grupo que consiste em: arilo (por exemplo, fenilo) e alquilo (por exemplo, etilo, e preferivelmente R10 é fenilo ou etilo, (18) 66 R1° —N—S(0)t—R10 em que cada R10 é seleccionado independentemente, e em que num exemplo cada R10 é seleccionado independentemente e t é 2. e em que em outro exemplo a fracção (18) é -NH-
S(0)t-R 10 e em que em outro exemplo a fracção (1< -NH- S(0)t-R10 em que t é 2. e em que em outro exemplo a fracçao (18) é -NH-S(O)t-R metilo), (19) 10 2 .
R 10 alquilo (por exemplo, NH II H ,, —C—N—R15
NH > C N R15 [ p.e., ’ R32 (também escrito como -C (NH) N (R15) R32 respectivamente) , em que num exemplo R exemplo R32 é H e R15 é -OH, 15 e -C (NH) NH (R15) , -OH, e em outro (20) -C (O) -NR32- (C (RJU) 2) P-0R1U (por exemplo, -C(0)-NH-
(CH2)p-OR 10 ,30 10 e, por exemplo, -C (O) -NH- (CH2) p-OR10 em que p é 2) em que: (a) num exemplo p é 2. (b) em outro exemplo R32 é H, (c) em outro exemplo R10 é seleccionado do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, metilo), (d) em outro exemplo R10 é seleccionado do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, metilo), e R32 é H, (e) em outro exemplo R10 é seleccionado do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, metilo), R32 é H, e p é 2 . (f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e R10 é alquilo, (g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e R10 é metilo, (h) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, p é 2 e R10 é alquilo, e 67 (i) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, p é 2 e R10 é metilo, (21) -C(O)N(R10)2 em que cada R10 é seleccionado independentemente, e preferivelmente cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: (a) H, (b) alquilo (por exemplo, metilo, butilo, e i-propilo), (c) heteroarilo (por exemplo, piridilo), (d) arilo (por exemplo, fenilo), e (e) cicloalquilo (por exemplo, ciclopropilo), em que por exemplo, cada R10 é seleccionado do grupo que consiste em: H, metilo, butilo, i-propilo, piridilo, fenilo e ciclopropilo, em que, por exemplo, a dita fracção -C(O)N(R10)2 é seleccionado do grupo que consiste em: -C(0)NH2, -C (0) NH (CH3) , -C (0) NH (CH) (CH3) 2 (isto é, -C (0) NH ( i-propilo) ) , -C (0) NH (C4H9) , -C (0) NH (C6H5) (isto é, -C(0)NH(fenilo)), -C(0)NH(C3H5) (isto é, C (0) NH ( ciclopropilo) , e -C (0) NH (C5H4N) (isto é, C(0)NH(piridilo), tal como
(22) -C (0)-NR32-C (Ris) 3 (por exemplo, -C (0) -NH-C (Ris) 3) em que cada R18 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: R10 e -C(0)0R19, e R19 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo (por exemplo, metilo) e arilalquilo substituído (por exemplo, -CH2C6H40H (isto é, hidroxibenzilo) tal como, por exemplo, -p-CH2C6H4OH (isto é, p-OHbenzilo), e em que: (a) num exemplo R18 e R19 são tal como se han definido anteriormente com a condição de que pelo menos um substituinte R18 seja distinto de H (por exemplo, num exemplo um R18 é H e os dois grupos R18 restantes são distintos de H, e em outro exemplo dois substituintes R18 são H e o substituinte R18 restante é distinto de H), 68 (b) em outro exemplo R18 é seleccionado do grupo que consiste em: H, arilo (por exemplo, fenilo), arilo substituído (por exemplo, fenilo substituído, tal como, por exemplo halofenil-, tal como, por exemplo, flurofenilo (por exemplo, o-F-fenilo) ) , e -C(0)0R19, (c) em outro exemplo R18 é seleccionado do grupo que consiste em: H, fenilo, flurofenilo (por exemplo, o-F-fenilo) , -C(0)0CH3, -C (0) OCH2C6H4OH (isto é, C(0)0(OHbenzilo), tal como, -C(0)0(p-OHbenzilo)), (d) em outro exemplo R18 é seleccionado do grupo que consiste em: H, arilo (por exemplo, fenilo), arilo substituído (por exemplo, fenilo substituído, tal como, por exemplo halofenil-, tal como, por exemplo, flurofenilo (por exemplo, o-F-fenilo)), e -C(0)0R , com a condição de que pelo menos um substituinte R18 seja distinto de H (por exemplo, num exemplo um R18 é H e os dois grupos R18 restantes são distintos de H, e em outro exemplo dois substituintes R18 são H e 0 1 0 , substituinte R restante e distinto de H), (e) em outro exemplo R18 é seleccionado do grupo que consiste em: H, fenilo, flurofenilo (por exemplo, o-F-fenilo), -C(0)0CH3, -C (0) OCH2C6H4OH (isto é, C(0)0(OHbenzilo), tal como, -C(0)0(p-OHbenzilo)), com a condição de que pelo menos um substituinte R seja distinto de H (por exemplo, num exemplo um R e H e os dois grupos R18 restantes são distintos de H, e em outro exemplo dois substituintes R18 são H e o substituinte R18 restante é distinto de H) , (f) em outro exemplo R32 é H, e cada R18 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: R10 e -C(0)0R19, e R19 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo (por exemplo, metilo) e arilalquilo substituído (por exemplo, -CH2C6H4OH (isto é, hidroxibenzilo) tal como, por exemplo, -p-CH2C6H4OH (isto é, p-OHbenzilo), 69 (g) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são tal como são definidos no parágrafo (a) f (h) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são tal como são definidos no parágrafo (b) r (i) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são tal como são definidos no parágrafo (C) r (j) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são tal como são definidos no parágrafo (d) r (k) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são tal como são definidos no parágrafo (e) r e (1) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são tal como são definidos no parágrafo (f) r (23) -C(0) -NR32-(C(R30 ) 2) n1 C(0)- -N(R10) 2 (por exemplo, C (0) -NH- (CH2) n-C (0) -NH2) , e em que: num exemplo R32 é H, em outro exemplo cada R30 é H, em outro exemplo n é 1, em outro exemplo n é 1 e R32 é H, em outro exemplo cada R10 é H, em outro exemplo R32 é H e cada R30 é H, em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H e n é 1, em outro exemplo R32 é H, cada R30 é Η, n é 1, e cada R10 é H, em outro exemplo R32 é Η, n é 1, cada R30 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, e cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, e em outro exemplo R32 é Η, n é 1, e cada R30 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, metilo, etilo e i-propilo (ou cada R e seleccionado independentemente do grupo que consiste em H e i-propilo, ou um R30 é i-propilo e o outro R30 é H) , e cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H metilo, etilo e i-propilo (ou cada R10 é H), (24) heterocicloalquenilo, tal como, por exemplo: 70
em que r é de 1 a 3, e em que num exemplo r é 1, isto é, num exemplo o heterocicloalquenilo é dihidroimidazolilo, tal como, por exemplo:
(25)
E (26) arilalquenil- (aralquenil-), por exemplo, arilalquenil(C2 a C6)-, tal como por exemplo, -CH=CH- fenilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em: (D H, (2) -CN, (3) halogéneo (por exemplo, F), (4) alquilo (por exemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por exemplo, metilo, etilo e propilo), (5) alquilo substituído (por exemplo, alquilo Ci a Cô substituído, tal como, por exemplo, metilo substituído e etilo substituído) em que o dito alquilo substituído é substituído com 1 a 3 substituintes (por exemplo, 1 substituinte) seleccionados do grupo que consiste em: (a) -OH, (b) -O-alquilo (por exemplo, -O-(alquilo C1-C3) , (c) - O-alquilo (por exemplo, -O-(alquilo C1-C3) ) substituído com 1 a 3 átomos de F (exemplos da dita parte alquilo de -0-substituída, mas não limitado a, -0CHF2 e -0CF3) , e (d) - N (R40) 2 em que cada R40 é seleccionado independentemente do 71 grupo que consiste em: (i) H, (ii) alquilo C1-C3 (por exemplo, metilo), (iii) -CF3, e (e) halogéneo (por exemplo F, Cl, e Br, e também por exemplo F, os exemplos de um grupo alquilo substituído com halogéneo incluem, mas não são limitados a, -CHF2) (os exemplos de os ditos grupos alquilo substituídos descritos em (5) incluem mas não são limitados a -CH(OH)CH3), (6) alquinilo (por exemplo, etinilo), (7) alquenilo (por exemplo, -CH2-CH=CH2) , (8) -(CH2)mRn, (9) -N (R26) 2, (10) -OR23 (por exemplo, -OH, -OCH3 e -O-fenilo) , (11) -N (R26) C (O) R42 em que num exemplo R26 é H ou alquilo Ci a Οβ (por exemplo, metilo) e R e alquilo (por exemplo, metilo), e em outro exemplo -N (R26) C (O) R42 é -NHC (O) CH3, (12) cicloalquilo (por exemplo, cicloalquilo C3 a Ce, tal como, por exemplo, ciclopropilo e ciclohexilo), (13) cicloalquilalquilo (por exemplo, cicloalquil(C3 a Οβ)- alquilo(Ci a C3)-, tal como, por exemplo, ciclopropil-CH2- e ciclohexil-CH2-) , (14)
tal como
(15) -0-(alquilo substituído) em que o dito alquilo substituído é substituído com 1 a 3 átomos de F (exemplos da dita fracção -0-(alquilo substituído) incluem, mas não são limitados a, -0CHF2 e -0CF3) , 72 (16) -S(0)t-alquilo, tal como, por exemplo, (a) -S- alquilo (isto é, t é 0) tal como, por exemplo, -S-CH3, e (b) -S (0)2-alquilo (isto é, t é 2) tal como, por exemplo, -S(O)2CH3, (17) -C(O)-alquilo (por exemplo, -C(0)CH3), (18)
N—O—H II —C—alquilo
I em que metilo é um exemplo da dita fracção alquilo, (19)
N—O-alquilo
II C—alquilo em que cada alquilo é seleccionado independentemente, exemplos desta fracção incluem, mas não são limitados a: N-O-CH3
II —C-CH3 (20)
O
Η II N—N—C-aiíiuiio 1 —C—alquilo sendo seleccionado cada alquilo independentemente, exemplos desta fracção incluem, mas não são limitados a,
O Η II N—N—C—CH3 II 3 --C-CH3 (21)
alquilo O N—N—C'alquilo ' —C—alquilo 73 em que cada alquilo é seleccionado independentemente, (22) -N (R48)-C (0)-R48 em que cada R48 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, metilo), e em que exemplos desta fracção incluem, mas não são limitados a, -NH-C(0)-H, e -N(CH3)-C (0) H, e (23) -C(0)-alquilo, tal como, por exemplo, -C(0)-(alquilo Ci-C6) , tal como, por exemplo, -C(0)CH3; e em que: (a) num exemplo a dita fracção (14) é l / \, l-(C(R3°)2)n-N Z2 e n é 1, (b) em outro exemplo a dita fracçao (14) é •ch2-n Z2 (isto é, n é 1, e cada R30 é H), (c) em outro exemplo Z2 é -NH- em (a), (d) em outro exemplo z2 é -NH- em (b), (e) em outro exemplo z2 é -0- em (a), (f) em outro exemplo z2 é -0- em (b), (g) em outro exemplo z2 é -CH2- em (a) , (h) em outro exemplo z2 é —CH2— em (b), (i) em outro exemplo R2 é - (CH2) mRn e m é 1, (j) em outro exemplo R2 é -N (R26) 2, (k) em outro exemplo R2 é -N (R26) 2, e cada R26 é H (isto é - -nh2 ) , (D em outro exemplo R2 é -OR23, e (m) em outro exemplo R2 é -0H (isto é, R23 é H) ; cada R3, R4, R5 r R 6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: (D H, (2) alquenilo (por exemplo, -CH2CH=CH2) , (3) alquenilo substituído, 74 (4) alquilo, (5) alquilo substituído, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo substituído, (8) cicloalquilalquil-, (9) cicloalquilalquil- substituído, (10) heterocicloalquilo, (11) heterocicloalquilo substituído, (12) heterocicloalquilalquil-, (13) heterocicloalquilalquil- substituído, (14) -C(0)R10 em que num exemplo R10 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo (por exemplo, Ci a C6, por exemplo, metilo), (15) arilheteroaril- (por exemplo, feniltiadiazolil-), (16) arilheteroaril- substituído (por exemplo, feniltiadiazolil- substituído), (17) heteroarilaril-, tal como, por exemplo, pirimidinilfenil-, pirazinilfenil-, piridinilfenil- (isto é, piridilfenil-), furanilfenil-, tienilfenil-, e tiazolilfenil-, (18) heteroarilaril- substituído, tal como, por exemplo, pirimidinilfenil- substituído, pirazinilfenil-substituído, piridinilfenil- substituído (isto é, piridilfenil- substituído), furanilfenil- substituído, tienilfenil- substituído, tiazolilfenil- substituído, e pirimidinilfenilo substituído, (19) arilo (por exemplo, fenilo), (20) arilo substituído (por exemplo, fenilo substituído), (21) heteroarilo (por exemplo, tiazolilo, tienilo, piridilo e pirimidinilo), (22) heteroarilo substituído (por exemplo, tiazolilo substituído, piridilo substituído e pirimidinilo substituído), exemplos de grupos heteroarilo substituído 75 incluem, por exemplo bromotiazolil-, bromopirimidinil-, fluoropirimidinil-, e etenilpirimidinil-, (23) heteroarilheteroaril- (por exemplo, pirimidinilpiridil-, e pirimidiniltiazolil-), (24) heteroarilheteroaril- substituído (por exemplo, pirimidinil-piridil- substituído), (25) arilaminoheteroaril- (por exemplo, fenil-NH-oxadiazolil-), (26) arilaminoheteroaril- substituído (por exemplo, fenil-NH-oxadiazolil- substituído), (27) arilalquinil- (por exemplo, arilalquinil(C2 a C4) tal como, por exemplo feniletinil-), (28) arilalquinil- substituído (por exemplo, arilalquinil(C2 a C4)- substituído tal como, por exemplo, feniletinil- substituído), (29) heteroarilalquinil- (por exemplo, heteroarilalquinil(C2 a C4)-, tal como, por exemplo, pirimidiniletinil-), (por exemplo, tal como, por (30) heteroarilalquinil- substituído heteroarilalquinil(C2 a C4)- substituído, exemplo pirimidiniletinil- substituído), em que os ditos grupos substituídos R3, R4, R5, R6 e R7 (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) e (30) são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, alquilo (por exemplo, alquilo C4 a Ce, por exemplo, metilo, etilo, e i-propilo), alquenilo (por exemplo, alquenilo C2 a C6, tal como, por exemplo -CH=CH2) , halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F) , -C(0)-NH- R28 (por exemplo, -C (O)-NHCH3) , -C(0)0R28 (por exemplo, - C (O) OC2H5) -C(0)R28 (por exemplo, -C(0)CH3), em que os ditos grupos substituídos R3, R4, R6 e R7 (3 ) e (5) são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F) , -C(0)-NH- R~ 76 R28 (por exemplo, -C (0)-NH-CH3) , -C(0)0R28 (por exemplo, C(0)0C2H5), e -C (0) R28 (por exemplo, -C(0)CH3), e em que: num exemplo o dito heteroarilarilo substituído (fracção (18) anterior) é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, por exemplo, metilo), halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br, tal como, por exemplo F), em outro exemplo o dito arilo substituído (fracção (20) anterior) é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br) , -C(0)-NH-R28 (por exemplo, -C (0)-NH-CH3) , -C(0)0R28 (por exemplo, -C(0)0- C2H5) , e -C(0)R28 (por exemplo, -C(0)CH3), e em outro exemplo o dito heteroarilo substituído (fracção (22) anterior) é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em: halogéneo (por exemplo, Br, F, e Cl) , alquenilo (por exemplo, alquenilo C2 a Ce, tal como, por exemplo, -CH=CH2) ; R5a é seleccionado do grupo que consiste em: halogéneo (por exemplo, F, Cl, e Br, e em outro exemplo F), -OH e -0-alquilo (tal como, por exemplo, -0-(alquilo Ci a Ce), também, por exemplo, -0-( alquilo Ci a C3) , também por exemplo, -0-( alquilo Ci a C2), e num exemplo -0-CH3) ; R8 é seleccionado do grupo que consiste em: H, -0H, - N(R10)2 (por exemplo, -NH2) , -NR10C(O)R12 (por exemplo, NHC(0)CH3) , e alquilo (por exemplo, metilo); cada R9 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: halogéneo, -CN, -N02 -OR10, -SR10, -N(R10)2, e R10; cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 77 heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo substituído, arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído, alquilaril-substituído, heterocicloalquenilo 77 p.e.,
e heterocicloalquenilo substituído, e em que: o dito R10 alquilo substituído é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F) , -C(0)-NH-R26 (por exemplo, -C (0)-NH-CH3, isto é, R26 é alquilo, tal como metilo) , -C(0)0R26 (por exemplo, -C(0)0C2H5, isto é, R26 é alquilo, tal como etilo) , e -C(0)R26 (por exemplo, -C(0)CH3, isto é, R26 é alquilo, tal como metilo) , e o dito R10 arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído e alquilaril-substituído são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -0CF3, (7) alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce) substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo seleccionados independentemente (por exemplo, F, Cl e Br) , exemplos do alquilo substituído incluem, mas não são limitados a, -CF3, -CHF2 e-CH2F, (8) - C(0)R38 (por exemplo, R38 é H ou alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, metilo ou etilo) , por exemplo, R38 é alquilo (por exemplo, metilo), portanto, 78 um exemplo de -C(0) R38 é -0(0)0Η3), (9) alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, por exemplo, metilo, etilo, e i-propilo), (10) alquenilo (por exemplo, alquenilo C2 tal C6, tal como, por exemplo -CH=CH2) , (11) halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F) , (12) -C(0)- NHR26 (por exemplo, -C (0)-NH-CH3) , (13) -C(0)0R38 (por exemplo, R38 é H ou alquilo (por exemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por exemplo, metilo ou etilo), por exemplo, R e alquilo (por exemplo, metilo ou etilo) , portanto, por
exemplo, -C(0)0R 38 -C(0)0C2H5), (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n- N(R38)2 (por exemplo, -C (0) -NH- (CH2) n-N (R38) 2) num exemplo R32 é H, (b) em outro exemplo cada R30 (em que (a) é H, (c) em outro exemplo n é 2. (d) em outro exemplo cada R e seleccionado independentemente, (e) em outro exemplo cada R e seleccionado mdependentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, metilo), (f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R38 é seleccionado ,30 independentemente, (g) em outro exemplo R32 é H, cada RJU é H, e cada R consiste ,38 38 é seleccionado independentemente do grupo que em: H e alquilo (por exemplo, metilo), (15) S(0)tRJ° (em que num exemplo t é 2. e em outro exemplo R38 é alquilo (por exemplo, metilo) , e em outro exemplo t é 2 e R38 é alquilo (por exemplo, metilo)), (16) -C (0)-NR32-R38 (por exemplo, em outro exemplo R outro exemplo R32 C (0)-NR32-R38 38 (em que um exemplo de R32 é H, é alquilo (por exemplo, propilo), e em é H e R38 é alquilo (por exemplo, 38 (por exemplo, -NH-C (0)-R38) é propilo)), (17) -NR32-C(0)-R (em que num exemplo R32 é H, em outro exemplo R38 (por exemplo, metilo) , e em outro exemplo R é H e R' alquilo (por exemplo, metilo)), (18)ς N R32 / c N<—C—N—R38 (Pe> s—C-NH-R38 j alquilo 38 x 79 ο ο (em que num exemplo R é H, em outro exemplo R e H, e em outro exemplo R32 é H e R38 é H) , (19) -NHR20 (por exemplo, -NHCH3, -NHC2H5) , e (20) cicloalquilo (por exemplo, cicloalquilo C3 a C6, tal como, por exemplo, ciclopropilo); R11 é seleccionado do grupo que consiste em: F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 e heteroarilo (por exemplo, triazolilo, tal como, por exemplo,
R12 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo; R14 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-; R15 é seleccionado do grupo que consiste em: H, -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-; R20 representa alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, metilo ou etilo); R23 é seleccionado do grupo que consiste em: H, alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, metilo e i-propilo), arilo (por exemplo, fenilo), cicloalquilo (por exemplo, cicloalquilo C3 a Ce, tal como, por exemplo, ciclopropilo e ciclohexilo), e cicloalquilalquil-(por exemplo, cicloalquil(C3 a C6)alquil-, tal como -(CH2) n-cicloalquilo, tal como -(CH2)n-cicloalquilo (C3 a Ce), em que cada H de cada fracção -(CH2)n- pode estar substituído independentemente com um grupo alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, metilo), e em que num exemplo n é 1 e a fracção - 80 CH2- não é substituído, isto é, -CH2-cicloalquilo, tal como, -CH2-ciclopropilo, é um exemplo da dita fracção cicloalquilalquilo); cada R26 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, metilo e etilo); R28 é alquilo (por exemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por exemplo, metilo ou etilo); 30 y cada R e seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo, etilo e i-propilo), e F, e em que num exemplo cada R e H; cada R32 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo, etilo e propilo) , e em que cada R32 é geralmente H; cada R35 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo Ci a C6 (por exemplo, metilo, etilo, i-propilo, e propilo), e em que num exemplo ambos os substituintes R35 são grupos alquilo iguais ou diferentes (por exemplo, ambos grupos R35 são o mesmo grupo alquilo, tal como metilo) , e em outro exemplo um grupo R35 é H e o outro grupo R35 é alquilo, tal como metilo) , e em outro exemplo cada R35 é preferivelmente H; R36 é seleccionado do grupo que consiste em: H, alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, metilo, etilo e propilo), e -0-alquilo (por exemplo, -0-alquilo(Ci a C6) , tal como, por exemplo, -0-alquilo(Ci a C2) , tal como, por exemplo, -0CH3) , e preferivelmente R36 é seleccionado do grupo que consiste em H e metilo, e mais preferivelmente R36 é H;
O O cada R e seleccionado mdependentemente do grupo que consiste em: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, 81 alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo substituído, arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído e alquilaril-substituído, e em que: o dito R38 alquilo substituído é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, -N02 -CN, -OR26, halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F) , -C(0)-NH-R21 (por exemplo, -C (0)-NH-CH3) , -C(0)0R28 (por exemplo, -C(0)0C2H5), e -C(0)R28 (por exemplo, -C(0)CH3), e o dito R38 arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído e alquilaril-substituído são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: (1) -NH2, (2) -N02, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR21, (6) -0CF3, (7) -CF3, (8) -C(0)R26 (por exemplo, R26 é H ou alquilo Ci a
Cg, tal como, por exemplo, metilo ou etilo, por exemplo, R26 é alquilo (por exemplo, metilo), portanto, um exemplo de -C(0)R16 é -C(0)CH3), (9) alquilo (por exemplo, alquilo Ci a
Cg, por exemplo, metilo, etilo, e i-propilo), (10) alquenilo (por exemplo, alquenilo C2 a Cg, tal como, por exemplo -CH=CH2) , (11) halogéneo (por exemplo, F, Ci e Br, e em outro exemplo F) , (12) -C(0)-NH-R26 (por exemplo,- C (0)-NH-CH3) , (13) -C(0)0R26 (por exemplo, R26 é H ou por exemplo, alquilo Ci a Cg, tal como, por exemplo, metilo ou etilo, por exemplo, R26 é alquilo (por exemplo, metilo ou etilo), portanto, por exemplo, -C(0)0R26 é -C(0)0C2H5), (14) -C (0) -NR32-(C (R30) 2) n-N (R26) 2 (por exemplo, -C (0)-NH-(CH2) n~ N (R26) 2) (em que (a) num exemplo R32 é H, (b) em outro 82 exemplo cada R30 é H, (c) em outro exemplo n é 2. (d) em outro exemplo cada R26 é seleccionado independentemente, (e) em outro exemplo cada R26 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo), (f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R26 é seleccionado independentemente, (g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R26 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo), (15) -S(0)tR26 (em que num exemplo t é 2. e em outro exemplo R26 é metilo, e em outro exemplo t é 2 e R26 é metilo), (16) -C(0)N(R32) (R26) (em que num exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é alquilo (por exemplo, propilo), e em outro exemplo R32 é H e R26 é alquilo (por exemplo, propilo)), (17) -NR32 C (0) R26 (por exemplo, -NHC (0) R26) (em que num exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é alquilo (por exemplo, metilo), e em outro exemplo R32 é H e R26 é alquilo (por exemplo, metilo)), (18) c N r32 / c N \ |_C_N-r26 íp-e., C-NH-R26! (em que num exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é H, e em outro exemplo R32 é H e R26 é H) ; e (19) -NHR20; R42 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo (por exemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por exemplo -CH3) , arilo (por exemplo, fenilo), heteroarilo (por exemplo, tiazolilo e piridilo), e cicloalquilo (por exemplo, cicloalquilo C3 a C6, tal como, por exemplo, ciclopropilo); R44 é seleccionado do grupo que consiste em: H, alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, alquilo Ci a C3, tal como, por exemplo, metilo, etilo e i-propilo), cicloalquilo (por exemplo, cicloalquilo C3 a C 6, tal como, por exemplo, ciclopropilo e ciclohexilo), e cicloalqui lalquilo (por exemplo, cicloalquil (C3 a Ce] (alquilo(Ci a c6), tal como, por exemplo, cicloalquil (C3 a Cç] )alquilo(Ci a C3) , tal como, por exemplo, cicloalquil(C3 a Ce) -metil-, tal como, por exemplo, 83 ciclopropil-metil- e ciclohexil-metil-) , e num exemplo, R44 é H; e cada R46 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo, alquilo Ci a C3, tal como, por exemplo, metilo, etilo e i-propilo), cicloalquilo (por exemplo, cicloalquilo C3 a C6, tal como, por exemplo, ciclopropilo e ciclohexilo), e cicloalquilalquilo (por exemplo, cicloalquil(C3 a C6) alquilo(C3 a Cô) , tal como, por exemplo, cicloalquil(C3 a C6) alquilo(C3 a C3) , tal como, por exemplo, cicloalquil(C3 a C6)metil-, tal como, por exemplo, ciclopropil-metil- e ciclohexil-metil-), e num exemplo, cada R46 é H.
Quando R1 é um grupo cicloalquilo (isto é, R1 é R10 em que R10 é cicloalquilo) , os exemplos do dito grupo cicloalquilo incluem, mas não são limitados a, ciclopropilo e ciclobutilo.
Quando R1 é um grupo heterocicloalquilo (isto é, R1 é R10 em que R10 é heterocicloalquilo) , os exemplos do dito grupo heterocicloalquilo incluem, mas não são limitados a, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e piperazinilo. 1 , 1 y 10 10
Quando R e um grupo heteroarilo (isto e, R e R e R é heteroarilo), os exemplos do dito heteroarilo grupo incluem, mas não são limitados a, (a) heteroarilo não substituído, (b) heteroarilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -C(0)R38 (por exemplo, R38 é alquilo tal como metilo), -NHR20 (por exemplo, -NHCH3) , -OR20 (por exemplo, -0CH3) , cicloalquilo (por exemplo, ciclopropilo) e halogéneo (por exemplo, Cl), (c) heteroarilo seleccionado do grupo que consiste em: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, piridil N-O, e pirimidinilo, 84 (d) heteroarilo seleccionado do grupo que consiste em: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, piridil N-0, e pirimidinilo, em que o dito heteroarilo é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -C(0)R38 (por exemplo, R38 é alquilo tal como metilo) , -NHR20 (por exemplo, -NHCH3) , -OR20 (por exemplo, -OCH3) , cicloalquilo (por exemplo, ciclopropilo) e halogéneo (por exemplo, Cl), e (e) heteroarilo seleccionado do grupo que consiste em: tienilo substituído com -C(0)R (tal como, por exemplo, tienilo substituído com -C(0)CH3), tiazolilo substituído com -NHR20 tal como, por exemplo (tiazolilo substituído com -NHCH3) , piridilo substituído com halogéneo (tal como, por exemplo, piridilo substituído com -Cl), piridilo substituído com -OR20 (tal como, por exemplo, piridilo substituído com metilo), e pirimidinilo substituído com -OR (tal como, por exemplo, pirimidinilo substituído com -OCH3) .
Quando R1 é um grupo heteroarilalquilo (isto é, R1 é R10 e R10 é heteroarilalquilo) , os exemplos do dito grupo heteroarilalquilo incluem, mas não são limitados a, (a) heteroarilalquil- não substituído (b) heteroarilalquil- substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -C(0)R (por exemplo, R e alquilo tal como metilo) , -NHR20 (por exemplo, -NHCH3) , -OR20 (por exemplo, -OCH3), e halogéneo (por exemplo, Cl), (c) heteroarilalquil- seleccionado do grupo que consiste em: pirrolilalquil- (por exemplo, pirrolilCH2-) , pirazolilalquil- (por exemplo, pirazolilCH2-) , imidazolilalquil- (por exemplo, imdazolil-CH2-) , furanilalquil- (por exemplo, furanilCH2-) , tienilalquil-(por exemplo, tienilCH2-) , tiazolilalquil-(por exemplo, tiazolilCH2-) , piridilalquil- (por exemplo, piridilCH2-) , 85 piridil N-0 alquil- (por exemplo, piridil(NO) CH2-) , e pirimidinilalquil- (por exemplo, pirimidinilCH2-) , (d) heteroarilalquil- seleccionado do grupo que consiste em: pirrolilalquil- (por exemplo, pirrolilCH2-) , pirazolilalquil- (por exemplo, pirazolilCH2-) , imidazolilalquil- (por exemplo, imdazolilCH2-) , furanilalquil- (por exemplo, furanilCH2-) , tienilalquil-(por exemplo, tienilCH2-) , tiazolilalquil- (por exemplo, tiazolilCH2-) , piridilalquil- (por exemplo, piridilCH2-) , piridil-N-0 alquil- (por exemplo, piridil(NO)CH2-) , e pirimidinilalquil- (por exemplo, pirimidinilCH2-) , em que o dito heteroarilo é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -C(0)R38 (por exemplo, R38 é alquilo tal como metilo) ,-NHR20 (por exemplo, -NHCH3) , -0R (por exemplo, -OCH3) , e halogéneo (por exemplo, Cl), e (e) heteroarilalquil- seleccionado do grupo que consiste em: tienilalquil- substituído com um grupo C(0)R (tal como, por exemplo, tienilCH2- substituído com -C(0)CH3), tiazolilalquil- substituído com -NHR tal como, por exemplo (tiazolilCH2 substituído com NHCH3) , piridilalquil- substituído com halogéneo (tal como, por exemplo, piridilCH2- substituído com -Cl), piridilalquil-substituído com -OR20 (tal como, por exemplo, piridilCH2-substituído com metilo), e pirimidinilalquil- substituído com OR20 (tal como, por exemplo, pirimidinilCH2- substituído com -0CH3) .
Quando R1 é um grupo arilo (isto é, R1 é R10 e R10 é arilo), os exemplos do dito grupo arilo incluem, mas não são limitados a, fenilo e naftilo, e preferivelmente fenilo.
Quando R1 é um grupo arilalquilo (isto é, R1 é R10 e R10 é arilalquilo), os exemplos do dito grupo arilalquilo incluem, mas não sao limitados a, -(C(R )2)nfenil° (por exemplo, -(CH2) nfenilo) , em que num exemplo o dito 86 arilalquil- é - (C (R30) 2) nfenilo em que n é 1, e em outro exemplo o dito arilalquil- é - (CH2) nfenilo em que n é 1 (isto é, o dito arilalquil- é benzilo).
Quando R1 é um grupo arilalquilo substituído (isto é, R1 é R10 e R10 é um arilalquilo substituído) , os exemplos do dito grupo arilalquilo substituído incluem, mas não são limitados a, - (C (R30) 2) n-fenilo substituído (por exemplo, - (CH2) η-fenilo substituído), em que num exemplo o dito arilalquil- substituído é -(C(R30) 2)n_fenilo substituído em que n é 1, e em outro exemplo o dito arilalquil- substituído é -(CH2) η-fenilo substituído em que n é 1 (isto é, o dito arilalquil- substituído é benzilo substituído), em que a fracção arilo do dito arilalquilo substituído é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br) , -CF3, e -OR20 (por exemplo, -OCH3) .
Os peritos na especialidade apreciarão que quando Q1 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído os dois átomos de carbono comuns aos dois anéis condensados não são substituídos. Portanto, não existe nenhum grupo R3 nem nenhum grupo R4 em 2.9 quando Q1 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído. Não existe nenhum grupo R3 nem nenhum grupo R4 em 2.10 quando Q1 fusionado nas posições R3 e R4 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído. Não existe nenhum grupo R6 nem nenhum grupo R7 em 2.10 quando Q1 fusionado nas posições R6 e R7 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído. Não existe nenhum grupo R3 nem nenhum grupo R4 em 2.11 quando Q1 fusionado nas posições R3 e R4 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído. Não existe nenhum grupo R3 nem nenhum grupo R4 em 2.13 quando Q1 fusionado nas posições R3 e R4 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído. Não existe nenhum grupo R3 nem nenhum grupo R4 em 2.14 quando Q1 fusionado nas posições R3 87 e R4 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído. Não existe nenhum grupo R3 nem nenhum grupo R4 em 2.15 quando Q1 fusionado nas posições R3 e R4 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído. Não existe nenhum grupo R6 nem nenhum grupo R7 em 2.15 quando Q1 fusionado nas posições R3 e R4 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído.
Numa forma de realização, dos compostos de fórmula 1.0, z é 1. Portanto, nesta forma de realização os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0A1:
36 (1.0A1)
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0,
1 e R é H. Portanto, nesta forma de realizaçao os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0A:
(1.0A)
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0, Z é 1 e R36 é -OCH3,
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, e cada R35 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, metilo, etilo, i-propilo e propilo (por exemplo, um R35 é H e o outro é metilo, ou ambos os substituintes R35 são metilo, ou preferivelmente ambos os substituintes R sao H).
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é seleccionado independentemente do 88 grupo que consiste em: H, metilo, etilo, i-propilo e propilo (por exemplo, um R35 é H e o outro é metilo, ou ambos os substituintes R35 são metilo, ou preferivelmente ambos os subst ituintes R35 são H) , e R36 é seleccionado do grupo que consiste em: H, metilo, etilo e propilo.
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, metilo, etilo, i-propilo e propilo (por exemplo, um R35 é H e o outro é metilo, ou ambos os substituintes R35 são metilo, ou preferivelmente ambos os subst ituintes R35 são H) , e R36 é seleccionado do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0, z e 1, cada R e seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, metilo, etilo, i-propilo e propilo (por exemplo, um R35 é H e o outro é metilo, ou ambos os substituintes R35 são metilo, ou preferivelmente ambos os subst ituintes R35 são H) , e R36 é: H.
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0, cada R35 é H. Portanto, nesta forma de realização os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0B1:
Em outra forma de realização dos compostos de fórmula 1.0, cada R35 é H e R36 é H. Portanto, nesta forma de realização os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0B: 89 89
(1.0Β)
Em outra forma de realizaçao dos compostos de fórmula 3 5 1.0, z e preferivelmente 1 e cada R e preferivelmente H. Portanto, nesta forma de realização os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0C1:
(1.0C1)
Em outra forma de realizaçao dos compostos de fórmula 3 5 1.0, z e preferivelmente 1, cada R e preferivelmente H, e R36 é H. Portanto, preferivelmente os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0C:
HN N
(1.0C) R1 refere-se
Outra forma de realizaçao desta invenção compostos de fórmula 1.0 que têm a fórmula 1.1A:
(1.1 A) 90
Outra forma de realizaçao desta invenção refere-se compostos de fórmula 1.0 que têm a fórmula 1.1: R8
HN R1 em que todos os substituintes são tal como se define para a fórmula 1.0.
Outra forma de realização desta invenção refere-se compostos de fórmulas 1.0 e 1. IA em que Y1, Y2 e Y3 são -CH=. Portanto, uma forma de realização desta invenção refere-se compostos de fórmula 1.2A:
(1.2A) refere-se são -CH=. refere-se
Outra forma de realização desta invenção compostos de fórmulas 1.0 e 1.1 em que Y1, Y2 e Y3 Portanto, uma forma de realização desta invenção compostos de fórmula 1.2:
(1.2) em que todos os substituintes são tal como se define para a fórmula 1.0.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a compostos de fórmula 1.0 que têm a fórmula 1.3Ά: 91 91
(1.3Α)
Outra forma de realizaçao desta invenção refere-se a compostos de fórmula 1.0 que têm a fórmula 1.3: R8
em que todos os substituintes são tal como se define para a fórmula 1.0.
Os exemplos de Q incluem, mas não são limitados a: fracções 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2,14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Os exemplos de Q também incluem, mas não são limitados a: fracções 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14 ou 2.15 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Os exemplos de Q também incluem, mas não são limitados a: fracções 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 e 2.21 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Os exemplos de Q também incluem, mas não são limitados a: fracções 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 e 2.21 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. 92
Os exemplos de Q incluem, mas não são limitados a: fracções 2.12, 2.13, ou 2.16 em que cada R3, R4, e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Os exemplos de Q também incluem, mas não são limitados a: fracções 2.12, 2.13, ou 2.16 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Os exemplos de Q incluem, mas não são limitados a: fracção 2.22 em que cada R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por exemplo metilo).
Os exemplos de Q também incluem, mas não são limitados a: fracção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Portanto, num exemplo de Q, Q é a fracção 2.1 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.1 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.1 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.2 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.2 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.2 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo 93 que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.4 em que cada R3, R4, R6 e R7 é sei eccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.4 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.4 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.5 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.5 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.5 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.6 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.6 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.7 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo 94 que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.7 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.7 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.8 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.8 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.8 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.9 ou 2,10 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.9 ou 2,10 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.9 ou 2,10 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.11 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.11 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.11 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. 95
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.12 ou 2.13 em que cada R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.12 ou 2.13 em que cada R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.12 ou 2.13 em que cada R3, R4 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.16 em que cada R3, R4 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.17 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.17 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.17 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.18 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo). 96
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.18 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.18 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.19 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.19 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.19 em que cada R3, R4, R5 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.20 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.20 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.20 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.21 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.21 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.21 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.22 em que cada R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que 97 consiste em: H e alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Cg, como, por exemplo metilo).
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.22 em que R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo consiste em: H e metilo.
Em outro exemplo de Q, Q é a fracção 2.22 em que R3, R4 e R7 é H.
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é: tal cada que cada
(isto é, cada R24 é H e w é 1) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
(isto é, cada Outro exemplo
R24 é H e w é 1) . do substituinte Q 2.3 é:
(isto é, cada Um exemplo do R24 é H e w é 1) . substituinte Q 2.4 é: 98
(2.4Α) (isto é, cada Outro exemplo
R24 é H e w é 1) . do substituinte Q 2.4 é
(isto é, cada Outro exemplo
R24 é H e w é 1) . do substituinte Q 2.4 é
é: (isto é, cada Um exemplo do
R24 é H e w é 1) . substituinte Q 2.5 (isto é, cada R24 é H e w é 1) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é 99
^ 2 4' ' (isto e, cada R e H e w e 1) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é
' 2 4' ' (isto e, cada R e H e w e 1) .
Um exemplo do substituinte Q 2.6 é:
(2.6A)
Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
' 2 4' ' (isto e, cada R e H e w e 1) .
Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
100 ' 2 4' ' (isto e, cada R e H e w e 1) .
Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
(2.7C) (isto e, cada R e H e w e 1) .
Um exemplo do substituinte Q 2.8 é:
' 2 4' ' (isto e, cada R e H e w e 1) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é
' 2 4' ' (isto e, cada R e H e w e 1) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é
' 2 4' ' (isto e, cada R e H e w e 1) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é 101
(2.3Α1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é R5 "Cl (2.3B1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é
(2.3C1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é
(2.4A1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é Λ a R5 (2.4B1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é
(2.4C1) 102
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é 102
(2.5A1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é Λ R5 (2.5B1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é
(2.5C1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 é
R5
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 é Λ d R5 (2.7B1)
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 é
R5 103 Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é: Q. “R5 (2.8A1) Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
A
Q ‘R5(2.8B1) Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
A (2.8C1) Outro exemplo do substituinte Q é o anel de piperazma:
A cx substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos R3, com a condição de que o dito um ou dois subst ituintes não sejam H. Numa forma de realização, os ditos substituintes são seleccionados do grupo que consiste em grupos alquilo (por exemplo, alquilo Cd a C6, por exemplo, metilo) . Em outra forma de realização existe um substituinte no dito anel de piperazina. Em outra forma de realização existe um substituinte no dito anel de piperazina e o dito substituinte é metilo. 104
Outro exemplo do substituinte Q é o anel de piperaz ina: 104
Outro exemplo do substituinte Q é o anel de piperidina:
substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos R3, com a condição de que o dito um ou dois subst ituintes não sejam H. Numa forma de realização, os ditos substituintes são seleccionados do grupo que consiste em grupos alquilo (por exemplo, alquilo Ci a Ce, por exemplo, metilo) . Em outra forma de realização existe um substituinte no dito anel de piperidina. Em outra forma de realização existe um substituinte no dito anel de piperidina e o dito substituinte é metilo.
Num exemplo do substituinte Q 2.16
R4 R4 (2.16) Q1 é heteroarilo.
Em outro exemplo do substituinte Q 2.16 Q1 é arilo. Portanto, um exemplo do substituinte Q 2.16 é 2.16A: 105
(2.16Α) (isto é, Q1 é piridilo, e cada R3, R4 e R7 é H) .
Em outro exemplo, o substituinte Q 2.16 é 2.16A1:
(2.16A1) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.16 é 2.16B:
(2.16B) (isto é, Q1 é fenilo, e cada R3, R4 e R7 é H) .
Quando o substituinte Q compreende dois anéis de Q1, cada anel de Q1 é seleccionado independentemente.
Geralmente, os anéis de cicloalquilo de Q1 e os anéis substituídos de cicloalquilo de Q1 compreendem de 5 a 7 carbonos de anel. Em geral, os anéis de Q1 de heterocicloalquilo e os anéis de Q1 de heterocicloalquilo substituído compreendem de 5 a 7 carbonos de anel e compreendem de 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em: O, N e S. Em geral, os anéis de Q1 de heteroarilo e os anéis de Q1 de heteroarilo substituído compreendem de 5 a 7 carbonos de anel e compreendem de 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em: O, N e S. Os exemplos dos anéis de Q1 incluem, mas não são limitados a: piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 106 tiomorfolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. Os exemplos dos anéis de Q1 também incluem, mas não são limitados a: piperidinilo substituído, piperazinilo substituído, piranilo substituído, pirrolidinilo substituído, morfolinilo substituído, tiomorfolinilo substituído, piridilo substituído, pirimidinilo substituído, pirrolilo substituído, pirazolilo substituído, furanilo substituído, tienilo substituído, tiazolilo substituído, imidazolilo substituído, ciclopentilo substituído, ciclohexilo substituído e cicloheptilo substituído em que os ditos anéis de Q1 substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados das fracções R10. 7 de
Geralmente, os anéis de cicloalquilo de Q2 e os anéis de cicloalquilo substituído de Q2 compreendem de 5 carbonos de anel
Em geral, os anéis de Qz heterocicloalquilo e os anéis de Q1 de heterocicloalquilo substituído compreendem de 5 a 7 carbonos de anel e compreendem de 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em: O, N e S.
Os exemplos os anéis de Q2 incluem, mas não são limitados a: piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. Os exemplos dos anéis de Q2 também incluem, mas não são limitados a: piperidinilo substituído, piperazinilo substituído, piranilo substituído, pirrolidinilo substituído, substituído, substituído e anéis de Q1 morfolinilo substituído, tiomorfolinilo ciclopentilo substituído, ciclohexilo cicloheptilo substituído em que os ditos substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados das fracções R Num exemplo do substituinte Q 2.17 é: 10 107
(2.17Α) 5α χ· χ· em que R e halogeneo.
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
(2.17B)
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
(2.17C)
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
5 A /· /· em que R e alcoxilo, isto e, -O-alquilo (Ci a Ce), tal como, por exemplo, -O-alquilo(Ci a C3), ou -O-alquilo(Ci a C2) .
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
OCH3 (2.17E) 108
Os exemplos de R1 para os compostos desta invenção (por exemplo, compostos de fórmulas 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1 . IA, 1.2, 1.2A, 1.3 e 1.3A) incluem, mas não são limitados a: ^ H ζ c η H c )—CH2-N—C—CH2-N—S(0)2CH3’ ch2-n—c—N—CH(CH3)2 - 5—ch2ch3 , o
o Η II ch2—n—c—n—c2h5 , H >—ch2-n-c-ch3, * II o
H -CH2-N—C—CH(CH3)2 · o J-C=N f | CF3 t |—COOH f CH3 , ξ—CH2OH , C=C-CH3 , CH2NH2 , N-C—<3, |—N-C-C3H7) 1“N-C-CH3 t N-C·—^ ^ , f—n-c-nh2 t >0^0 o o ^ o
> Η H /==\ £ Η H S H ;-N-c-N—// , |-N-C-N-C2H5,5-N-S-CH3 , NH S μη II H 5 II , . „ -C-N-OH , ξ—C—OH . C-O-CH3 . £ c—NH2 > C-NH-(CH2)2-0-CH3
O H2 -N-H O Õ -C-NH-(CH2)2-OH 5—C—N—c—c—NH2 11 <f || h || 1
O O II H II -C—N—Ç—C—NH2 ’ H CH(CH3)2 109 Η < Η < Η -C-N-CHa · <—C-N-C4H9 . S—C—Ν—CH(CH3)2 · Ο Ο Ο Η >Λ —C—Ν—CH2—'> -
110 ΛΛΛΛ i/VIAP ΛΛΛΛ ΛΛ/V (ΛΑΛΛ
ΛΛΛΛ ΛΛΛΛ
Ν. Ν,ν _Ν Ν Ν τ och3
Ν II ^ΟΗ Ν
Ç2H4 N(CH3)2 Ç2H4 νη2 111
II ο
Cl
112
ch3 och3 113
R1, numa forma de realizaçao desta invenção, é arilo (por exemplo, fenilo). 114 R1, numa forma de realizaçao desta invenção é arilo substituído, tal como, 114
R , em outra forma de realizaçao desta invenção, heteroarilo (por exemplo, numa forma de realização R1 piridil-N-óxido, e piridilo, tal como em outra forma de realizaçao R1 e é é
R1, numa forma de realização desta invenção, é heteroarilo substituído (por exemplo, piridilo substituído). R1, numa forma de realização desta invenção, é heteroarilo substituído (por exemplo, piridilo substituído), tal como, por exemplo:
exemplo, compostos de fórmulas 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1 . IA, 1.2, 1.2A, 1.3 e 1.3A) incluem mas não são limitados a:
115
116
Ν
Α*ν
Ν Ν
—C=C
Η Η2 —c-c=ch2Η CH2
-ch3
Em outra forma de realizaçao desta invenção, R5 seleccionado do grupo que consiste em: 117
Em outra forma de realizaçao desta invenção, R5 é seleccionado do grupo que consiste em:
e
~ ~ 5 /·
Em outra forma de realizaçao desta invenção, R e:
Em outra forma de realizaçao desta invenção, R5 é: 118
Em outra forma de realizaçao desta invenção, R5 é
R , numa forma de realizaçao desta invenção, (CH2) mRn, em que R11 é
-0R 10 R2, em outra forma de realizaçao desta invenção, é -(CH2)mRn, em que R11 é -OR10, e R10 é H ou alquilo. R , em outra forma de realizaçao desta invenção, e -
(CH2) mR 11
em que R 11
-OR 10
R 10 alquilo (por exemplo, metilo). R2, em outra forma de realização desta invenção, é -(CH2)mRn, em que m é 1 e R11 é -OR10, R2, em outra forma de realização desta invenção, é -(CH2)mRn, em que m é 1, R11 é -OR10, e R10 é H ou alquilo. R2, em outra forma de realização desta invenção, é -(CH2)mRn, em que m é 1, R11 é -OR10, e R10 alquilo. R2, em outra forma de realização desta invenção, é -(CH2)mRn, em que m é 1, R11 é -OR10, e R10 metilo (isto é, R2 é -CH2OCH3) . R2, em outra forma de realização desta invenção, é -OR23 em que R23 é alquilo, e o dito alquilo é metilo (isto é, R2 é -0CH3) . R2, em outra forma de realização desta invenção, é alquinilo. Um exemplo de um grupo alquinilo é etinilo:
<—CECH
Outro exemplo de um grupo alquinilo é propinilo: H2
C-C=CH 119 R2, em outra forma de realização desta invenção, é alquenilo. Um exemplo de um grupo alquenilo é -CH2-CH=CH2,
Preferivelmente R2 é seleccionado do grupo que consiste em: etinilo, -OCH3, e -CH2OCH3,
Os exemplos adicionais do grupo R2 -(CH2)mR1:L incluem, mas não são limitados a -CH2OH, -CH2CN, -CH2OC2H5, -(CH2)3OCH3, -CH2F e -CH2-triazolilo, tal como,
Os exemplos adicionais de R2 incluem, mas não são limitados a, H, -CH2-morf olinilo, -SCH3, -OC2H5, -OCH(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CN, -CH(OH)CH3, -C(0)CH3, -CH2CsCCH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C (CH3) =NOCH3, -C(CH3) =NOH, -C(CH3)=NNHC(0)CH3, -NH2, -NHC(0)H, -NHCH3, -CH2-0-CH2-ciclopropilo, -CH2-0-CHF2, -ochf2, -chf2, -ch2c(CH3) =ch3, -CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -ch2ch3, -CF3, -CH=CH2, e -C(OH) (CH3)2, R3, numa forma de realização desta invenção, é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. R3, em outra forma de realização desta invenção, é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo . R3, em outra forma de realizaçao desta invenção, é H. r\ numa forma de realização desta invenção, R4 H. r\ em outra forma de realizaçao desta invenção, é seleccionado do grupo que consiste em: H e alquilo. r\ em outra forma de realização desta invenção, é seleccionado do grupo que consiste em: H e metilo. r\ numa forma de realizaçao desta invenção, é R6 H. R7, numa forma de realização desta invenção, é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. 120 R7, em outra forma de realização desta invenção, é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. R7, numa forma de realização desta invenção, é H. R8, numa forma de realização desta invenção, é H. Y\ numa forma de realizaçao desta invenção, carbono. Y2, numa forma de realização desta invenção, carbono. Y3 numa forma de realização desta invenção, é carbono. Y1, Y2 e Y3, numa forma de realização desta invenção, são carbono.
Uma forma de realização desta invenção refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16, e cada R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Uma forma de realização desta invenção refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16A, e cada R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Uma forma de realização desta invenção refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16B, e cada R3, R4 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo.
Uma forma de realização desta invenção refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de 121 fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16, e cada R3, R4 e R7 é H.
Uma forma de realização desta invenção refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte G1 é 2.16A, e cada R3, R4 e R7 é H.
Uma forma de realização desta invenção refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16B, e cada R3, R4 e R7 é H.
Os compostos desta invenção inibem a actividade de ERK1 e ERK2. Portanto, também é revelado um método de inibição de ERK em mamíferos, especialmente seres humanos, por meio da administração de uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz) de um ou mais (por exemplo, um) compostos desta invenção. A administração dos compostos desta invenção a pacientes, para inibir ERK1 e/ou ERK2, é útil no tratamento do cancro.
Em qualquer das utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro descrito no presente documento, a menos que se indique de outro modo, os medicamentos podem estar opcionalmente numa forma para a administração com uma quantidade eficaz de um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1) agentes quimioterápicos. Os agentes quimioterápicos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente com os compostos desta invenção.
As utilizações para o fabrico de medicamentos para tratar o cancro descritos no presente documento incluem utilizações em que é utilizado (isto é, as utilizações para a preparação de medicamentos para tratar o cancro desta invenção incluem terapêuticas de combinação) uma combinação 122 de fármacos (isto é, compostos, ou princípios farmaceuticamente activos, ou composições farmacêuticas). Os peritos na especialidade apreciarão que os fármacos administram-se geralmente de forma individual como uma composição farmacêutica. A utilização de uma composição farmacêutica que compreende mais de um fármaco está dentro do âmbito desta invenção.
Em qualquer das utilizações para a preparação de medicamentos para tratar o cancro descritas no presente documento, a menos que se indique de outro modo, os medicamentos podem estar opcionalmente numa forma para a administração com uma quantidade eficaz de radioterapia. Para a radioterapia, prefere-se a radiação γ.
Os exemplos de cancros que podem ser tratados por meio das utilizações desta invenção incluem, mas não são limitados a: (A) cancro de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma de pulmão e cancro de pulmão de células não pequenas), (B) cancros pancreáticos (por exemplo, carcinoma pancreático tal como, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), (C) cancros de cólon (por exemplo, carcinomas colorrectais, tais como, por exemplo, adenocarcinoma de cólon e adenoma de cólon), (D) leucemias mielóides (por exemplo, leucemia mielógena aguda (AML), CML, e CMML), (E) cancro de tiróide, (F) síndrome mielodisplásica (MDS), (G) carcinoma de bexiga, (H) carcinoma epidérmico, (I) melanoma, (J) cancro da mama, (K) cancro de próstata, (L) cancros de cabeça e pescoço (por exemplo, cancro de células escamosas da cabeça e o pescoço), (M) cancro de ovário, (N) cancros cerebrais (por exemplo, gliomas, tais como glioblastoma multiforme), (0) cancros de origem mesenquimatoso (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), (P) sarcomas, (Q) tetracarcinomas, (R) nuroblastomas, (S) carcinomas de rim, (T) hepatomas, (OU) linfoma de não Hodgkin, (V) mieloma múltiplo, e (W) carcinoma anaplásico de tiróide. 123
Os agentes quimioterápicos (agente antineoplásico) incluem mas não são limitados a: agentes que afectam aos microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais e seus derivados, hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e produtos sintéticos.
Os exemplos de agentes alquilantes (incluindo mostardas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureias e triazenos) incluem: mostarda de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®) , ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilen-melamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, e temozolomida.
Exemplos de antimetabolitos (incluindo antagonistas do ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de adenosina desaminase) incluem: metotrexato, 5- fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6- tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, e gemcitabina.
Exemplos de produtos naturais e seus derivados (incluindo alcaloides da vinca, antibióticos antitumorais, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas) incluem: vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, paclitaxel (paclitaxel é um agente que afecta aos microtúbulos e está disponível no mercado como Taxol®), derivados de paclitaxel (por exemplo, taxotere), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L- asparaginase, interferões (especialmente IFN-a), etopósido, e tenipósido.
Os exemplos de hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos) incluem: 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona,
Propionato de Dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifeno, metilprednisolona, metil- 124 testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, e Zoladex.
Os exemplos de produtos sintéticos (incluindo complexos inorgânicos tais como complexos de coordenação de platina): cisplatina, carboplatina, hidroxiureia, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, e hexametilmelamina.
Os exemplos de outros agentes quimioterápicos incluem: Navelbine, CPT-11, anastrazol, letrozol, capecitabina, Reloxafine, e Droloxafine.
Um agente que afecta aos microtúbulos (por exemplo, paclitaxel, um derivado de paclitaxel ou um composto similar a paclitaxel), tal como é utilizado no presente documento, é um composto que interfere com a mitose celular, isto é, que tem um efeito antimitótico, afectando à formação e/ou à acção dos microtúbulos. Tais agentes podem ser, por exemplo, agentes de estabilização de microtúbulos ou agentes que perturbam a formação de microtúbulos .
Os agentes que afectam aos microtúbulos, úteis nas utilizações desta invenção, são bem conhecidos pelos peritos na especialidade e incluem, mas não são limitados a: alocolchicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por exemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maytansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de paclitaxel (por exemplo, Taxotere, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritilcisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, discodermolida (veja-se Service, (1996) Science, 274:2009), estramustina, nocodazol, MAP4, e similares. Os exemplos de tais agentes são descritos em, por exemplo, Bulinski (1997) 125 J. Cell Sei. 110:3055-3064, Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:10560-10564, Muhlradt (1997) Câncer Res. 57:3344-3346, Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272, Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985, e Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Os agentes quimioterápicos com actividade similar a paclitaxel incluem, mas não são limitados a, paclitaxel e derivados e análogos de paclitaxel (compostos similares a paclitaxel). 0 paclitaxel e seus derivados (por exemplo, Taxol e Taxotere) estão comercialmente disponíveis. Além disso, os métodos de preparação de paclitaxel e derivados e análogos de paclitaxel são bem conhecidos pelos peritos na especialidade (vejam-se, por exemplo, as patentes dos Estados Unidos números: 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; e 5.296.506).
Mais especificamente, o termo "paclitaxel", tal como é utilizado no presente documento, refere-se ao fármaco comercialmente disponível como Taxol® (número NSC: 125973). Taxol® inibe a replicação de células eucariotas potenciando a polimerização das fraeções de tubulina em feixes de microtúbulos estabilizados que não podem reorganizar-se nas estruturas apropriadas para a mitose. Dos muitos fármacos quimioterápicos disponíveis, paclitaxeltem gerado interesse devido a sua eficácia em ensaios clínicos contra tumores resistentes a fármacos, incluindo tumores de ovário e de glândula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sei. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Os agentes que afectam aos microtúbulos adicionais podem ser avaliados utilizando um de muitos ensaios deste tipo conhecidos no estado da técnica, por exemplo, um ensaio semiautomático que meda actividade de polimerização de tubulina dos análogos de paclitaxel junto com um ensaio 126 celular para medir o potencial destes compostos para bloquear as células na mitose (veja-se Lopes (1997) Câncer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
Geralmente, a actividade de um composto de teste é determinada colocando em contacto uma célula com esse composto e determinando se o ciclo celular é perturbado ou não, em particular, através da inibição de um evento mitótico. Tal inibição pode ser mediada pela perturbação do aparelho mitótico, por exemplo, a perturbação da formação do fuso normal. As células em que a mitose é interrompida podem ser caracterizadas por uma morfologia alterada (por exemplo, compactação de microtúbulos, aumento no número de cromossomos, etc.).
Os compostos com possível actividade de polimerização de tubulina podem ser seleccionados in vitro. Por exemplo, os compostos são seleccionados contra células WR21 cultivadas (derivadas de ratinhos da linha 69-2 wap-ras) para a inibição da proliferação e/ou para uma morfologia celular alterada, em particular para a compactação dos microtúbulos. A selecção in vivo de compostos de teste positivos pode ser realizada depois utilizando ratinhos atímicos que portam as células tumorais WR21. Protocolos detalhados para este método de selecção são descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sei., 45(2):145-150.
Outros métodos de selecção de compostos por sua actividade desejada são bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Normalmente tais ensaios implicam ensaios para a inibição do montagem e/ou desmontagem de microtúbulos. São descritos ensaios para a montagem de microtúbulos, por exemplo, por Gaskin et ai. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. A patente estadounidense número 5.569.720 também proporciona ensaios in vitro e in vivo para compostos com actividade similar a paclitaxel.
Portanto, nas utilizações desta invenção em que é utilizado pelo menos um agente quimioterápico, os exemplos 127 de os ditos agentes quimioterápicos incluem os seleccionados do grupo que consiste em: agentes que afectam aos microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais e seus derivados, hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e produtos sintéticos.
Nas utilizações desta invenção em que é utilizado pelo menos um agente quimioterápico, os exemplos de os ditos agentes quimioterápicos também incluem: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, (3) inibidores do factor de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptores de estrogénios ou moduladores de receptores de estrogénios selectivos (SERM), (8) derivados nucleósidos antitumorais, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcaloides da vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleótido reductase, (15) antraciclinas, (16) substâncias biológicas; (17) inibidores da angiogénese e/ou supressores do factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) tais como talidomida (ou imida relacionada), (18) inibidores de quinase de Bcr/abl, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de moléculas pequenas de quinases de RAF e BRAF, (22) inibidores de moléculas pequenas de quinases dependentes do ciclo celular tais como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes alquilantes, e (24) inibidores da farnesil proteina transferase (também conhecido como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores da farnesil transferase)) . 128
Nas utilizações desta invenção em que é utilizado que pelo menos um agente quimioterápico, os exemplos de tais agentes quimioterápicos incluem: (1) taxanos tais como paclitaxel (TAXOL®) e/ou docetaxel (Taxotere®); (2) compostos de coordenação de platina, tais como, por exemplo, carboplatina, cisplatina e oxaliplatina (por exemplo, Eloxatin); (3) inibidores de EGF que são anticorpos, tais como: anticorpos frente a HER2 (tal como, por exemplo trastuzumab (Herceptin®), Genentech, Inc.), cetuximab (Erbitux, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA), anticorpo monoclonal anti-EFGR ABX (Abgenix) , TheraCIM-h-R3 (Center of Molecular Immunology), anticorpo monoclonal 425 (Merck KGaA), anticorpo monoclonal ICR-62 (ICR, Sutton, Inglaterra); Herzyme (Elan Pharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166 (Novartis), EKB 569 (Wyeth-Ayerst), GW 572016 (GlaxoSmithKline), Cl 1033 (Pfizer Global Research and Development), conjugado de trastuzmab-maitansinoide (Genentech, Inc.), mitumomab (Imclone Systems and Merck KGaA) e Melvax II (Imclone Systems and Merck KgaA); (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, tais como, Tarceva (TM) (OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.), e Iressa (ZD 1839, Astra Zeneca); (5) inibidores de VEGF que são anticorpos tais como: bevacizumab (Genentech, Inc.), e IMC-1C11 (ImClone Systems), DC 101 (um receptor de VEGF KDR 2 de ImClone Systems); (6) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas tais como SEU 5416 (de Sugen, Inc), SEU 6688 (de Sugen, Inc.), Bay 43-9006 (um inibidor de VEGF e bRAF dupla de Bayer Pharmaceuticals e Onyx Pharmaceuticals); (7) antagonistas de receptores de estrogénios ou moduladores de receptores de estrogénios selectivos (SERM), 129 tais como tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno, trans-2,3-dihidroraloxifeno, levormeloxifeno, droloxifeno, MDL103,323, e acolbifeno (Schering Corp.); (8) derivados nucleósidos antitumorais tais como 5- fluorouracilo, gemcitabina, capecitabina, citarabina (Ara-C), fludarabina (F-Ara-A), decitabina, e clorodeoxiadenosina (Cda, 2-Cda); (9) epotilonas tais como BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb), e EPO906 (Novartis Pharmaceuticals); (10) inibidores de topoisomerase tais como topotecan (Glaxo SmithKline), e Camptosar (Pharmacia); (11) alcaloides da vinca, tais como, Navelbine (Anvar e Fabre, França), vincristina e vinblastina; (12) anticorpos que são inibidores de integrinas V 3, tais como, LM-609 (veja-se, Clinicai Câncer Research, Vol. 6, página 3056-3061, Agosto de 2000, cuja descrição se incorpora no presente documento como referência à mesma); (13) antagonistas de folato, tais como metotrexato (MTX), e Premetrexed (Alimta); (14) inibidores de ribonucleótido reductase, tais como hidroxiureia (HU); (15) antraciclinas, tais como daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), e idarubicina; (16) substâncias biológicas, tais como interferão (por exemplo, Intron-A e Roferon), interferão pegilado (por exemplo, Peg-Intron e Pegasys), e rituximab (Rituxan, anticorpo utilizado para o tratamento de linfoma de não Hodgkin); (17) talidomida (ou imida relacionada); (18) inibidores de quinase de Bcr/abl, tais como, por exemplo Gleevec (STI-571), AMN-17, ONO12380, SU11248 (Sunitinib) e BMS-354825 (19) Inibidores de MEK1 e/ou MEK2, tais como PD0325901 e Arry-142886 (AZD6244); 130 (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, tais como, por exemplo, NVP-AEW541; (21) inibidores de moléculas pequenas de quinases de RAF e BRAF, tais como, por exemplo, BAY 43-9006 (Sorafenib); (22) inibidores de moléculas pequenas de quinases dependentes do ciclo celular tais como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, tais como, por exemplo, CYC202, BMS387032, e flavopiridol; (23) agentes alquilantes, tais como, por exemplo, Temodar® marca de temozolomida; (24) inibidores da farnesil proteína transferase, tais como, por exemplo: (a) Sarasar® marca de ionifarnib (isto é, 4—[2—[4— (3,10-dibromo-8-cloro-6,ll-dihidro-5H- benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]biridin-ll-il)-1-piperidinil)-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, veja-se por exemplo, o documento U.S. 5.874.442 expedido em 23 de Fevereiro de 1999, e o documento U.S. 6.632.455 expedido em 4 de Outubro de 2003, sendo incorporadas as descrições de cada um ao presente documento como referência aos mesmos), (b) Zarnestra® marca de tipifarnib (isto é, (R)-6-amino[(4-clorofenil)(1-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-l-metil-2(1H)-quinolinona, veja-se por exemplo, o documento WO 97/16443 publicado o 9 de Maio de 1997 e o documento U.S. 5.968.952 expedido em 19 de Outubro de 1999, sendo incorporadas as descrições de cada um ao presente documento como referência aos mesmos), e (c) Bristol-Myers Squibb 214662: 131
(veja-se o documento WO97/30992 publicado em 28 de Agosto de 1997, o documento U.S. 6.011.029 expedido em 4 de Janeiro de 2000, e o documento U.S. 6.455.523, sendo incorporadas as descrições de cada um ao presente documento como referência aos mesmos).
Os inibidores de quinase de Bcr/abl, inibidores de receptores de EGF, e anticorpos frente a HER-2 (inibidores de receptores de EGF que são anticorpos) descritos anteriormente conhecem-se também como inibidores da transdução de sinais. Portanto, agentes quimioterápicos, tal como é utilizado no presente documento, incluem inibidores da transdução de sinais.
Os inibidores da transdução de sinais típicos, que são agentes quimioterápicos, incluem mas não são limitados a: (i) inibidores de quinase de Bcr/abl tais como, por exemplo, STI 571 (Gleevec), (ii) inibidor de receptor de factor de crescimento epidérmico (EGF) tal como, por exemplo, inibidores de quinase (Iressa, OSI-774) e anticorpos (Imclone: C225 [Goldstein et al. (1995), Clin Câncer Res. 1:1311-1318], e Abgenix: ABX-EGF) e (iii) inibidores de receptores de HER-2/neu tais como, por exemplo, Herceptin® (trastuzumab).
Os métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes quimioterápicos são conhecidos pelos peritos na especialidade. Além disso, sua administração é descrita na literatura convencional. Por exemplo, a 132 administração de muitos dos agentes quimioterápicos é descrita no "Physicians' Desk Reference" (PDR), por exemplo, edição de 1996 (Medicai Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.), o Physician's Desk Reference, 56a edição, 2002 (publicado por Medicai Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), e o Physician,s Desk Reference, 57a edição, 2003 (publicado por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); cujas descrições são incorporados ao presente documento como referência aos mesmos.
Por exemplo, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula 1.0); pode ser administrado por via oral (por exemplo, como uma cápsula), e os agentes quimioterápicos podem ser administrados por via intravenosa, habitualmente como solução IV. A utilização de uma composição farmacêutica que compreende mais de um fármaco está dentro do âmbito desta invenção. O composto de fórmula 1.0 e os agentes quimioterápicos administram-se em dosagens terapeuticamente eficazes para obter resultados clinicamente aceitáveis, por exemplo, a redução ou a eliminação dos sintomas ou do tumor. Portanto, o composto de fórmula 1.0 e os agentes quimioterápicos podem ser administrados simultânea ou consecutivamente num protocolo de tratamento. A administração dos agentes quimioterápicos pode ser feita de acordo com protocolos de tratamento já conhecidos no estado da técnica.
Em geral quando é utilizado mais de um agente quimioterápico nas utilizações desta invenção, os agentes quimioterápicos são para a administração no mesmo dia ou bem simultaneamente ou bem consecutivamente em sua forma farmacêutica convencional. Por exemplo, os agentes quimioterápicos administram-se habitualmente por via intravenosa, preferivelmente por meio de um gotejamento IV utilizando soluções IV bem conhecidas na técnica (por 133 exemplo, solução salina isotónica (NaCl a 0,9 %) ou solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5 %) ) .
Quando são utilizados dois ou mais agentes quimioterápicos, os agentes quimioterápicos administram-se geralmente no mesmo dia; no entanto, os peritos na especialidade apreciarão que os agentes quimioterápicos podem ser administrados em diferentes dias e em diferentes semanas. 0 perito pode administrar os agentes quimioterápicos de acordo com o programa de dosagem recomendado pelo fabricante do agente e pode ajustar o programa de acordo com as necessidades do paciente, por exemplo, com base na resposta do paciente ao tratamento. Por exemplo, quando é utilizado gemcitabina junto com um composto de coordenação de platina, tal como, por exemplo, cisplatina, para tratar o cancro de pulmão, tanto a gemcitabina como a cisplatina administram-se no mesmo dia, no dia um do ciclo de tratamento, e em seguida administra-se gemcitabina sozinha no dia 8 e administra-se sozinha de novo no dia 15.
Os compostos desta invenção e os agentes quimioterápicos podem ser administrados num protocolo de tratamento que habitualmente dura de uma a sete semanas, e se repete normalmente de 6 a 12 vezes. Geralmente o protocolo de tratamento pode durar de uma a quatro semanas. Também podem ser utilizados protocolos de tratamento de uma a três semanas. Também pode ser utilizado um protocolo de tratamento de uma a duas semanas. Durante este ciclo ou protocolo de tratamento os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente enquanto que os agentes quimioterápicos podem ser administrados uma ou mais vezes por semana. Geralmente, um composto desta invenção pode ser administrado diariamente (isto é, uma vez por dia), e numa forma de realização duas vezes por dia, e o agente quimioterápico administra-se uma vez por semana ou uma vez a cada três semanas. Por exemplo, os taxanos (por exemplo, 134 paclitaxel (por exemplo, Taxol®) ou docetaxel (por exemplo, Taxotere®)) podem ser administrados uma vez por semana ou uma vez a cada três semanas.
No entanto, os peritos na especialidade apreciarão que os protocolos de tratamento podem variam de acordo com as necessidades do paciente. Portanto, a combinação de compostos (fármacos) utilizados nas utilizações desta invenção pode ser administrada em variações dos protocolos descritos anteriormente. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados de forma descontinua mais bem que de maneira continua durante o ciclo de tratamento. Portanto, por exemplo, durante o ciclo de tratamento os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente durante uma semana e depois ser interrompidos durante uma semana, repetindo esta administração durante o ciclo de tratamento. Os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente durante duas semanas e ser interrompidos durante uma semana, repetindo esta administração durante o ciclo de tratamento. Portanto, os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente durante uma ou mais semanas durante o ciclo e ser interrompidos durante uma ou mais semanas durante o ciclo, repetindo este padrão de administração durante o ciclo de tratamento. Este tratamento descontínuo pode basear-se também em números de dias em lugar de numa semana completa. Por exemplo, dosagem diária durante de 1 a 6 dias, sem dosagem durante de 1 a 6 dias repetindo este padrão durante o protocolo de tratamento. 0 número de dias (ou semanas) em que os compostos desta invenção não se dosificam não tem que ser igual ao número de dias (ou semanas) em que os compostos desta invenção se dosificam. Habitualmente, se é utilizado um protocolo de dosagem descontinua, o número de dias ou semanas que se dosificam os compostos desta invenção é pelo menos igual ou maior que 135 o número de dias ou semanas que não se dosificam os compostos desta invenção. 0 agente quimioterápico poderia ser administrado por meio de infusão em bolus ou continua. 0 agente quimioterápico poderia ser administrado de diariamente de uma vez a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas, ou uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas durante o ciclo de tratamento. Se é administrado diariamente durante um ciclo de tratamento, esta dosagem diária pode ser descontinua ao largo do número de semanas do ciclo de tratamento. Por exemplo, dosagem durante uma semana (ou um número de dias), sem dosagem durante uma semana (ou um número de dias, repetindo o padrão durante o ciclo de tratamento).
Os compostos desta invenção podem ser administrados por via oral, preferivelmente em forma de uma forma farmacêutica sólida, e numa forma de realização como uma cápsula, e embora a dose diária terapeuticamente eficaz possa ser administrada em de uma a quatro, ou de uma a duas doses divididas por dia, geralmente, a dose terapeuticamente eficaz é administrada uma ou duas vezes por dia, e numa forma de realização duas vezes por dia. Os compostos desta invenção podem ser administrados numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg uma vez por dia, e podem ser administrados numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg uma vez por dia. Os compostos desta invenção administram-se geralmente numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 350 mg duas vezes por dia, habitualmente de 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e numa forma de realização aproximadamente de 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e em outra forma de realização aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia. 136
Se o paciente está respondendo, ou está estável, após finalizar o ciclo de terapêutica, o ciclo de terapêutica pode ser repetido de acordo com o juiz do médico especialista. Após finalizar os ciclos de terapêutica, o paciente pode seguir tomando os compostos desta invenção à mesma dose que foi administrada no protocolo de tratamento, ou, se a dose era menor de 200 mg duas vezes por dia, a dose pode ser aumentada até 200 mg duas vezes por dia. Esta dose de manutenção pode continuar até que o paciente progrida ou já não possa tolerar a dose (em cujo caso a dose pode ser reduzida e o paciente pode seguir tomando a dose reduzida).
Os agentes quimioterápicos, utilizados com os compostos desta invenção, administram-se em suas dosagens normalmente receitadas durante o ciclo de tratamento (isto é, os agentes quimioterápicos administram-se de acordo com as normas da prática para a administração destes fármacos). Por exemplo: (a) de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/m2 para os taxanos; (b) de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2 para cisplatina; (c) AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 para carboplatina; (d) de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg/m2 para inibidores de EGF que são anticorpos; (e) de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/m2 para inibidores de EGF que são moléculas pequenas; (f) de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/m2 para inibidores de quinase do VEGF que são anticorpos; (g) de aproximadamente 50 a aproximadamente 2400 mg/m2 para inibidores de VEGF que são moléculas pequenas; (h) de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg para SERM; (i) de aproximadamente 500 a aproximadamente 1250 mg/m2 para os nucleósidos antitumorais 5-fluorouracilo, gemcitabina e capecitabina; (j) para o nucleósido antitumoral citarabina (Ara-C) 100-200 mg/m2/dia durante 7 a 10 dias cada 3 a 4 semanas, e altas dose para linfoma e leucemia resistente ao 137 tratamento, isto é, de 1 a 3 g/m2 durante uma hora a cada 12 horas durante 4-8 dose cada 3 a quatro semanas; (k) para o nucleósido antitumoral fludarabina (F-ara-A) 10-25 mg/m2/dia a cada 3 a 4 semanas; (I) para o nucleósido antitumoral decitabina de 30 a 75 mg/m2 durante três dias a cada 6 semanas durante um máximo de 8 ciclos; (m) para o nucleósido antitumoral clorodesoxiadenosina (CdA, 2-CdA) 0,05-0,1 mg/kg/dia como infusão continua durante até 7 dias a cada 3 a 4 semanas; (n) de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/m2 para epotilonas; (o) de Λ aproximadamente 1 a aproximadamente 350 mg/m para inibidores de topoisomerase; (p) de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/m2 para alcaloides da vinca; (q) para o antagonista de folato metotrexato (MTX) 20-60 mg/m2 por via oral, IV ou IM cada 3 a 4 semanas, o regime de dose intermediária é 80-250 mg/m2 IV ao longo de 60 minutos a cada 3 a 4 semanas, e o regime de dose elevada é 250-1000 mg/m2 IV administrada com leucovorina a cada 3 a 4 semanas; (r) para o antagonista de folato premetrexed (Alimta) 300-600 mg/m2 (10 minutos de infusão IV, dia 1) a cada 3 semanas; (s) para o inibidor da ribonucleótido reductase hidroxiureia (HU) 20-50 mg/kg/dia (conforme seja necessário para reduzir as contagens de células sanguíneas); (t) o composto de coordenação de platina oxaliplatina (Eloxatin) 50-100 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas (preferivelmente utilizado para tumores sólidos tais como cancro de pulmão de células não pequenas, cancro colorrectal e cancro de ovário); (u) para a antraciclina daunorubicina 10-50 mg/m2/dia IV durante 3-5 dias cada 3 a 4 semanas; (v) para a antraciclina doxorubicina (adriamicina) 50-100 mg/m2, infusão contínua IV ao longo de 1-4 dias cada 3 a 4 semanas, ou 10-40 mg/m2 IV semanalmente; (w) para a antraciclina idarubicina 10-30 mg/m2 diariamente durante 1-3 dias como uma infusão IV lenta ao longo de 10-20 minutos a cada 3 a 4 semanas; (x) para a substância biológica 138 interferão (Intron-A, Roferon) de 5 a 20 milhões de UI três vezes por semana; (e) para a substância biológica interferão pegilado (Peg-intron, Pegasys) de 3 a 4 microgramas/kg/dia, subcutânea de forma prolongada (até recaída ou perda de actividade); (z) para a substância biológica rituximab (Rituxan) (anticorpo utilizado para o linfoma de não Hodgkin) 200-400 mg/m2 IV semanalmente ao longo de 4-8 semanas durante 6 meses; (aa) para o agente de alquilação temozolomida de 75 mg/m2 a 250 mg/m2, por exemplo, 150 mg/m2, ou por exemplo, 200 mg/m2, tal como 200 mg/m2 durante 5 dias; e (bb) para o inibidor de MEK1 e/ou MEK2 PD0325901, de 15 mg a 30 mg, por exemplo, 15 mg diariamente durante 21 dias cada 4 semanas.
Gleevec pode ser utilizado por via oral numa quantidade de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/dia. A talidomida (e imidas relacionadas) pode ser utilizada por via oral em quantidades de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/dia, e pode ser dosificada de maneira continua ou ser utilizada até recaída ou toxicidade. Veja-se por exemplo Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells; therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, 15 de Junho de 2002, cuja descrição se incorpora ao presente documento como referência ao mesmo. O inibidor de FPT Sarasar® (marca de lonifarnib) pode ser administrado por via oral (por exemplo, cápsula) em quantidades de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg administradas duas vezes por dia, ou em quantidades de aproximadamente 75 a aproximadamente 125 mg administradas duas vezes por dia, ou em quantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg administradas duas vezes por dia, ou numa quantidade de aproximadamente 100 mg administrada duas vezes por dia. 139
Paclitaxel (por exemplo, Taxol®, por exemplo, pode ser administrado uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2 e em outro exemplo de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m2. Em outro exemplo paclitaxel (por exemplo, Taxol®) pode ser administrado uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg/m2 e em outro exemplo de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/m2,
Em outro exemplo, docetaxel (por exemplo, Taxotere®) pode ser administrado uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m2. Em outro exemplo docetaxel (por exemplo, Taxotere®) pode ser administrado uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2.
Em outro exemplo cisplatina pode ser administrada uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg/m2. Em outro exemplo cisplatina pode ser administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/m2.
Em outro exemplo carboplatina pode ser administrada uma vez por semana numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. Em outro exemplo carboplatina pode ser administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. A seguir são descritas outras formas de realização desta invenção. As formas de realização foram numeradas com a finalidade de tornar mais fácil referir-se às formas de realização. A expressão "em qualquer uma das formas de realização Nos" ou a expressão "de qualquer das formas de realização Nos", tal como é utilizado a seguir, significa que a forma de realização particular que usa essa expressão pretende cobrir qualquer uma das formas de realização às que é feita referência como se houvesse descrito 140 individualmente qualquer uma das formas de realização às que se foi feita referência. "Nos" é uma abreviatura para números. A forma de realização N° 1 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, em que Q é seleccionado do grupo que consiste nos substituintes 2,1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2,9 a 2,14, 2,15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22. A forma de realização N° 2 refere-se a um composto de fórmula 1.1 em que Q é seleccionado do grupo que consiste nos subst ituintes 2,1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2,9 a 2,14, 2,15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22. A forma de realização N° 3 refere-se a um composto de fórmula 1.2 em que Q é seleccionado do grupo que consiste nos subst ituintes 2,1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2,9 a 2,14, 2,15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22, A forma de realização N° 4 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que Q é seleccionado do grupo que consiste nos substituintes 2,1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2,9 a 2,14, 2,15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22. A forma de realização N° 5 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por 141 exemplo, 1.1, 1.ΙΑ, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.1. A forma de realização N° 6 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.2. A forma de realização N° 7 refere-se a um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.3 (por exemplo, 2.3A, 2.3B ou 2.3C) . A forma de realização N° 8 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A. 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.4 (por exemplo, 2.4A, 2.4B ou 2.4C). A forma de realização N° 9 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.5 (por exemplo, 2.5A, 2.5B ou 2.5C). A forma de realização N° 10 refere-se a qualquer dos compostos de fórmulas a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.6 (por exemplo, 2.6A). A forma de realização N° 11 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.7. A forma de realização N° 12 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por 142 exemplo, 1.1, 1. ΙΑ, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.8. A forma de realização N° 13 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.9. A forma de realização N° 14 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.10. A forma de realização N° 15 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.11. A forma de realização N° 16 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.12. A forma de realização N° 17 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.13. A forma de realização N° 18 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.14. A forma de realização N° 19 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por 143 exemplo, 1.1, 1.ΙΑ, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.15. A forma de realização N° 20 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16. A forma de realização N° 21 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.17 (por exemplo, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D ou 2.17E) . A forma de realização N° 22 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.18. A forma de realização N° 23 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.19. A forma de realização N° 24 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.20. A forma de realização N° 25 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.21. A forma de realização N° 26 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e 144 mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.22. A forma de realização N° 27 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.1. A forma de realização N° 28 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.2. A forma de realização N° 29 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.3. A forma de realização N° 30 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.6. A forma de realização N° 31 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.6A. A forma de realização N° 32 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.7A. A forma de realização N° 33 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.7B. A forma de realização N° 34 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.7C. A forma de realização N° 35 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.17. A forma de realização N° 36 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.17A. A forma de realização N° 37 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.17B. A forma de realização N° 38 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.17C. A forma de realização N° 39 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.17D. A forma de realização N° 40 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é 2.17E. A forma de realização N° 41 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R3, 145 R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 42 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 43 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 44 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C. A forma de realização N° 45 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 46 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. 146 A forma de realização N° 47 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 48 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.17. A forma de realização N° 49 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1. IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 50 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 51 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 52 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e 147 mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 53 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1,1, 1,1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.2, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 54 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.3A, 2.3B, 2.3C, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 55 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 56 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é 148 seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 57 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 58 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C. A forma de realização N° 59 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 60 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 61 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2,2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 62 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17, A forma de realização N° 63 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 64 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. 149 A forma de realização N° 65 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 66 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 67 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.2, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 68 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.3A, 2.3B e 2.3C, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 69 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 70 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 71 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 72 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B e 2.3C. 150 A forma de realização N° 73 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 74 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 75 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B e 2.3C, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 76 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17. A forma de realização N° 77 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 78 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 79 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é a fracção 2.17, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 80 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. 151 A forma de realização N° 81 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.2, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 82 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.3A1, 2.3B e 2:3C, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 83 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C. A forma de realização N° 84 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 85 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é 152 seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 86 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 87 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1,1, 1,1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.6, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 88 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 89 refere-se a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.IA, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.7B e 2.7C, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é
seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H 153 e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 90 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.10,. A forma de realização N° 91 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 92 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 93 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H. A forma de realização N° 94 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.6, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 95 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracçao 2.7A, e: (1) cada R , R , R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. 154 A forma de realização N° 96 refere-se a um composto de fórmula 1.2 ou 1,3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.7A e 2.7B, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 97 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C. A forma de realização N° 98 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. A forma de realização N° 99 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. A forma de realização N° 100 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.6, 2.7A, 2.7B e 2.7C, e cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 101 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.6, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 102 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste 155 em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 103 refere-se a um composto de fórmula 1.3 em que o substituinte Q é seleccionado do grupo que consiste em: fracções 2.7B e 2.7C, e: (1) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, ou (2) cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo, ou (3) cada R3, R4, R6 e R7 é H. A forma de realização N° 104 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 103, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em: ch2ch3
ϊ H S Η ? Η H >—ch2-n—c—<J * ξ—CH2“N—S(0)2CH3 * \ ch2-n—C—N—CH(CH3)2 * 11 o
oH II
H
-ch2—n—c—n—c2h5 , >—ch2-n—c—ch3 , H & * II
H -CH2-N—C—CH(CH3)2 · o -C=N ξ—cf3 COOH ( ch3 , ch2oh , c=c-ch3 , CH2NH2 , -K-C-O, N—c—C3H7, l-B-jf-CH* , . >—N—c—NH2 » II * o /=\
o 'O 'O
Ua-c-K-^) t |_n-C-N-C2H5 , |-n-s-CH3 , 156 • NH S ΝΗ c I ιι η Λι > ιι < » c Ν ΟΗ , > C-OH > I C-0-CH3 . |-Ç—ΝΗ2 * C-NH-(CH2)2-0-CH3 . s Ο ζ 11 $ Ο -C-NH-(CH2)2-OH Ο rSÍ~'H~cLÍÍ''NH2 ’ ^~c-n-ç-c-Nh2 ο ο CH(CH3)2 Η -C—Ν—CH3II 3 Ο Η < Η C—Ν—C4H9 > ζ—C—Ν—CH(CH3)2 II Ο ί Η Κ )—C—Ν—CH2—ν ') ·
157
158
h3co2s
A
CH(CH3)2 ,
och3 ,
159
ch3
OCH3 160
e 161 A forma de realização N° 105 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é arilo (por exemplo, fenilo). A forma de realização N° 106 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é arilo substituído (por exemplo, fenilo substituído). A forma de realização N° 107 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 103, em que R1 é heteroarilo (por exemplo, piridilo, tal como
A forma de realizaçao N° 108 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 103, em que R1 é heteroarilo substituído (por exemplo, piridilo substituído). A forma de realização N° 109 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é piridilo substituído com cicloalquilo (por exemplo, ciclopropilo). A forma de realização N° 110 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é piridilo substituído com ciclopropilo. A forma de realização N° 111 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 103, em que R1 é:
A forma de realização N° 112 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 103, em que R1 é fenilo substituído com halogéneo. 162 162 A forma de realização N 0 113 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é fenilo substituído com F . A forma de realização N 0 114 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é p-F- fenilo. A forma de realizaçao N 0 115 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é piridilo substituído com -CF3. A forma de realizaçao N 0 116 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103, em que R1 é: ‘‘Ser um composto 1 a 103, em um composto 1 a 103, em um composto 1 a 103, em A forma de realização N° 117 refere-se a de qualquer uma das formas de realização Nos que R1 é piridilo substituído com alquilo. A forma de realização N° 118 refere-se a de qualquer uma das formas de realização Nos que R1 é piridilo substituído com metilo. A forma de realização N° 119 refere-se a de qualquer uma das formas de realização Nos que R1 é:
A forma de realização N° 120 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103 em que R5 é seleccionado do grupo que consiste em: 163
164
Ν- ^ΒΓ .
;-c=c-0. h=c~0. η, \
-ch3
F ,
Ατν·
CH2CH3 - 165
e A forma de realização N° 121 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 103 em que R5 é seleccionado do grupo que consiste em:
e A forma de realizaçao N° 122 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103 em que R e seleccionado do grupo que consiste em: 16 6
A forma de realizaçao N° 123 refere-se . de qualquer uma das formas de realização Nos 1 R5 é um composto a 103 em que
A forma de realizaçao N° 124 refere-se , de qualquer uma das formas de realização Nos 1 R5 é um composto a 103 em que
A forma de realizaçao N° 125 refere-se , de qualquer uma das formas de realização Nos 1 R5 é um composto a 103 em que
A forma de realizaçao N° 126 refere-se , de qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 R5 é um composto a 103 em que 167
A forma de realização N° 127 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103 em que R5 é
F . A forma de realização N° 128 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 103 em que R1 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos R1 de qualquer uma das formas de realização Nos 105, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117 ou 118, e em que R5 é seleccionado do grupo que consiste nos grupos R5 em qualquer uma das formas de realização Nos 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 ou 126. A forma de realização N° 129 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 128 em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em H, -CH2OH e -CH2F. A forma de realização N° 130 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 128 em que R2 é H. A forma de realização N° 131 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 128 em que R2 é -0R23 em que R23 é alquilo. A forma de realização N° 132 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 128 em que R2 é -OCH3. 168 A forma de realização N° 133 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 128 em que R2 é -CN. A forma de realização N° 134 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 128 em que R2 é -OCHF2. A forma de realização N° 135 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 30, 32 a 35, 41, 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R3 é -CH3, contanto que, tal como apreciarão os peritos na especialidade, a forma de realização N° 135 não 3 se aplique a nenhuma forma de realizaçao anterior em que R já tenha sido limitado a H. A forma de realização N° 136 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 30, 32 a 35, 41, 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R4 é - CH3, contanto que, tal como apreciarão os peritos na especialidade, a forma de realização N° 135 não se aplique a nenhuma forma de realização anterior em que R4 já tenha sido limitado a H. A forma de realização N° 137 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 15, 18 a 19, 21 a 30, 32 a 35, 41 a 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62, 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R6 é -CH3, contanto que, tal como apreciarão os peritos na especialidade, a forma de realização N° 135 não se aplique a nenhuma forma de realização anterior em que R6 já tenha sido limitado a H, ou em que R6 não está na fórmula (por exemplo, quando Q é 2.12, 2.13 ou 2.16) . A forma de realização N° 138 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 30, 32 a 35, 41, 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 169 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R7 é -CH3, contanto que, tal como apreciarão os peritos na especialidade, a forma de realização N° 135 não se aplique a nenhuma forma de realização anterior em que R7 já tenha sido limitado a H. A forma de realização N° 139 refere-se a um composto seleccionado do grupo que consiste nos compostos finais dos exemplos 1 a 610, e 611. A forma de realização N° 140 refere-se a um composto seleccionado do grupo que consiste nos compostos finais dos exemplos 6, 336, 412, 413, 462, 469, 480, 487, 489 e 571. A forma de realização N° 141 refere-se a um composto seleccionado do grupo que consiste nos compostos finais dos exemplos 1, 2, 5, 6, , 7, 9, 11 , 12. , 13, 18, 19, 22, 23, , 24 25, 26, 27, 28 , 61, 00 00 > 89, 183, 184, 186, 188, 189, 190 191, 192 , 193, 19 6, 197, 198, 199, 202, 203, . 204, 205, 250 251, 253 , 254, 255, 256, 257, 258 e 259 • A forma de realização N° 142 refere-se ao composto final do exemplo 6 . A forma de realização N° 143 refere-se ao composto final do exemplo 183 . A forma de realização N° 144 refere-se ao composto final do exemplo 184 . A forma de realização N° 145 refere-se ao composto final do exemplo 186 . A forma de realização N° 146 refere-se ao composto final do exemplo 188. A forma de realização N° 147 refere-se ao composto final do exemplo 189. A forma de realização N° 148 refere-se ao composto final do exemplo 190. A forma de realização N° 149 refere-se ao composto final do exemplo 191. A forma de realização N° 150 refere-se ao composto final do exemplo 192. 170 A forma de realizaçao N° 151 refere-se ao composto final do exemplo 193 . A forma de realização N° 152 refere-se ao composto final do exemplo 336 . A forma de realização N° 153 refere-se ao composto final do exemplo 412 . A forma de realização N° 154 refere-se ao composto final do exemplo 413 . A forma de realização N° 155 refere-se ao composto final do exemplo 462. A forma de realização N° 156 refere-se ao composto final do exemplo 469. A forma de realização N° 157 refere-se ao composto final do exemplo 480. A forma de realização N° 158 refere-se ao composto final do exemplo 487. A forma de realização N° 159 refere-se ao composto final do exemplo 489 . A forma de realização N° 160 refere-se ao composto final do exemplo 571. A forma de realização N° 161 refere-se a um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 160 em forma pura e isolada. A forma de realização N° 162 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 163 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, e um portador farmaceuticamente aceitável. 171 A forma de realização N° 164 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) de fórmula 1.1, e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 165 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 166 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) de fórmula 1.2, e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 167 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.2 e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 168 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) de fórmula 1.3, e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 169 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.3 e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 170 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 160 e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 171 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade 172 eficaz de um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 160 e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 172 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) da forma de realização N° 161 e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 173 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da forma de realização N° 161 e um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de realização N° 174 refere-se a uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Nos 162 a 173 que compreende além disso uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) principio activo farmaceuticamente activo distinto. A forma de realização N° 175 refere-se a uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Nos 162 a 173 que compreende além disso uma quantidade eficaz de outro (isto é, um distinto) principio farmaceuticamente activo. A forma de realização N° 176 refere-se a uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Nos 162 a 173 que compreende além disso uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) agente quimioterápico. A forma de realização N° 177 refere-se a uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Nos 162 a 173 que compreende além disso uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico. A forma de realização N° 178 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de 173 fórmula 1.0 (preferivelmente fórmula 1.0C) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 179 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.0 (preferivelmente fórmula 1.0C) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 180 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.1 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 181 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 182 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.2 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 183 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.2 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 184 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.3 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 185 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.3 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. 174 A forma de realização N° 186 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 187 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 188 refere-se a uma utilização para a preparação de um medicamento para tratar o cancro em qualquer uma das formas de realização Nos 178 a 187 em que o medicamento está numa forma para a administração com uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) agente quimioterápico. A forma de realização N° 189 refere-se a uma utilização para a preparação de um medicamento para tratar o cancro em qualquer uma das formas de realização Nos 178 a 187 em que o medicamento está numa forma para a administração com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico. A forma de realização N° 190 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Nos 162 a 177 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. A forma de realização N° 191 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Nos 162 a 173 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento. 175 A forma de realização N° 192 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 162 a 173 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) agente quimioterápico A forma de realização N° 193 refere-se a uma utilização de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de qualquer uma das formas de realização Nos 162 a 173 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico. A forma de realização N° 194 refere-se a uma utilização para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de qualquer uma das formas de realização Nos 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é seleccionado do grupo que consiste em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, gemcitabina, tamoxifeno, herceptina, cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, Navelbine, IMC-lCn, SU5416 e SU6688. A forma de realização N° 195 refere-se a uma utilização para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de qualquer uma das formas de realização Nos 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é seleccionado do grupo que consiste em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, Navelbine, gemcitabina, e herceptina. A forma de realização N° 196 refere-se a uma utilização para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de qualquer uma das formas de realização Nos 188, 176 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é seleccionado do grupo que consiste em: ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, temozolomida, vincristina, cisplatina, carboplatina e gemcitabina. A forma de realização N° 197 refere-se a uma utilização para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de qualquer uma das formas de realização Nos 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é seleccionado do grupo que consiste em: gemcitabina, cisplatina e carboplatina.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, (3) inibidores do factor de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptores de estrogénios ou moduladores de receptores de estrogénios selectivos (SERM), (8) derivados nucleósidos antitumorais, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcaloides da vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleótido reductase, (15) antraciclinas, (16) substâncias biológicas; (17) inibidores da angiogénese e/ou supressores do factor 177 de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) tais como talidomida (ou imida relacionada), (18) inibidores de quinase de Bcr/abl, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de moléculas pequenas de quinases de RAF e BRAF, (22) inibidores de moléculas pequenas de quinases dependentes do ciclo celular tais como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes alquilantes, e (24) inibidores da farnesil proteína transferase (também conhecidos como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores da farnesil transferase)).
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de pelo menos dois (por exemplo, 2 ou 3, ou 2, e habitualmente 2) agentes antineoplásicos diferentes seleccionados do grupo que consiste em: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, (3) inibidores do factor de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptores de estrogénios ou moduladores de receptores de estrogénios selectivos (SERM), (8) derivados nucleósidos antitumorais, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcaloides da vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleótido reductase, (15) 178 antraciclinas, (16) substâncias biológicas; (17) inibidores da angiogénese e/ou supressores do factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) tais como talidomida (ou imida relacionada), (18) inibidores de quinase de Bcr/abl, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de moléculas pequenas de quinases de RAF e BRAF, (22) inibidores de moléculas pequenas de quinases dependentes do ciclo celular tais como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes alquilantes, e (24) inibidores da farnesil proteina transferase (também conhecidos como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores da farnesil transferase)) .
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, e (4) inibidores de VEGF que são moléculas pequenas. Também pode ser utilizado radioterapia junto com esta terapêutica de combinação anterior, isto é, o medicamento anterior que usa uma combinação de compostos da invenção e agente antineoplásico pode estar também numa forma para a administração com uma com uma quantidade de radiação de efeito terapêutico.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) 179 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias (por exemplo, leucemia mielóide aguda (AML), e leucemia mielóide crónica (CML)) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de: (1) Gleevec e interferão para tratar CML; (2) Gleevec e interferão pegilado para tratar CML; (3) Gleevec para tratar CML; (4) um derivado nucleósido antitumoral (por exemplo, Ara-C) para tratar AML; ou (5) um derivado nucleósido antitumoral (por exemplo, Ara-C) junto com uma antraciclina para tratar AML.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de: (1) uma substância biológica (por exemplo, Rituxan); (2) uma substância biológica (por exemplo, Rituxan) e um derivado nucleósido antitumoral (por exemplo, Fludarabina); ou (3) Genasense (anti-senso com respeito a BCL-2).
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de: 180 (1) um inibidor de proteasssoma (por exemplo, PS-341 de Millenium); ou (2) talidomida (ou imida relacionada).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente ant ineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, (3) inibidores de EGF que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de VEGF que são anticorpos, (6) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptores de estrogénios ou moduladores de receptores de estrogénios selectivos, (8) derivados nucleósidos antitumorais, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcaloides da vinca, e (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 181 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, (3) inibidores de EGF que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de VEGF que são anticorpos, (6) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptores de estrogénios ou moduladores de receptores de estrogénios selectivos, (8) derivados nucleósidos antitumorais, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcaloides da vinca, e (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, (3) derivados nucleósidos antitumorais, (4) inibidores de topoisomerase, e (5) alcaloides da vinca.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização 182
Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), (b) carboplatina, e (c) paclitaxel.
Esta invenção também proporciona uma utilização de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161), (b) cisplatina, e (c) gemcitabina.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é 183 descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161). (b) carboplatina, e (c) gemcitabina.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), (b) carboplatina, e (c) docetaxel.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), e (b) um agente antineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, (4) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal 184 como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de células escamosas da cabeça e o pescoço, num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (1) taxanos, e (2) compostos de coordenação de platina. Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de células escamosas da cabeça e o pescoço, num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização N03 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, e (3) derivados nucleósidos antitumorais (por exemplo, 5-fluorouracilo).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para 185 tratar CML num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), (b) Gleevec, e (c) interferão (por exemplo, Intron-A).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar CML num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), (b) Gleevec; e (c) interferão pegilado (por exemplo, Peg-Intron, e Pegasys).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar CML num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) e (b) Gleevec.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por 186 exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar CMML num paciente que necessite de tal tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar AML num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), e (b) um derivado nucleósido antitumoral (por exemplo, citarabina (isto é, Ara-C)).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar AML num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), (b) um derivado nucleósido antitumoral (por exemplo, citarabina (isto é, Ara-C)), e (c) uma antraciclina.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal 187 como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), e (b) rituximab (Rituxan).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), (b) rituximab (Rituxan), e (c) um derivado nucleósido antitumoral (por exemplo, fludarabina (isto é, F-ara-A).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161), e (b) Genasense (anti-senso com respeito a BCL-2).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), e (b) um inibidor de proteassoma (por exemplo, PS-341 (Millenium)).
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161), e (b) talidomida ou imida relacionada.
Esta invenção também proporciona uma utilização de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para 189 a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), e (b) talidomida.
Esta invenção também refere-se a as utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro descrito no presente documento, particularmente os descritos anteriormente, em que além disso da administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) e agentes antineoplásicos, também é administrada radioterapia antes de, durante, ou depois do ciclo de tratamento.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo; 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro (por exemplo, cancro de pulmão, cancro de próstata e leucemias mielóides) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico, agente que afectam aos microtúbulos e/ou radioterapia.
Esta invenção também proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e habitualmente 1) inibidor da transdução de sinais. 190
Portanto, num exemplo (por exemplo, tratamento de cancro de pulmão de células não pequenas) : (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) paditaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2, e em outro exemplo de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m2, e (3) carboplatina é administrada uma vez por semana numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 3.
Em outro exemplo (por exemplo, tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2, e em outro exemplo de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m2, e (3) cisplatina é administrada uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das 191 formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) docetaxel (por exemplo, Taxotere®) é administrado uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m2, e (3) carboplatina é administrada uma vez por semana numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 3.
Em outro exemplo (por exemplo, tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) docetaxel (por exemplo, Taxotere®) é administrado uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m2, e (3) cisplatina é administrada uma vez por semana numa quantidade de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez 192 a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg/m2, e em outro exemplo de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/m2, e ainda em outro exemplo 175 mg/m2, e (3) carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, e em outro exemplo 6.
Em outro exemplo de tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é administrado numa quantidade de 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez a cada três semanas numa quantidade de 175 mg/m2, e (3) carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade para proporcionar uma AUC de 6.
Em outro exemplo (por exemplo, tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg/m2, e em outro exemplo de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/m2, e (3) cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das 193 formas de realização Nos 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) docetaxel (por exemplo, Taxotere® é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2, e (3) carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.
Em outro exemplo (por exemplo, tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) docetaxel (por exemplo, Taxotere® é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2, e (3) cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/m2.
Em outro exemplo para tratar cancro de pulmão de células não pequenas utilizando os compostos de fórmula 1.0, docetaxel e carboplatina: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo 194 aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, (2) docetaxel (por exemplo, Taxotere® é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade de aproximadamente 75 mg/m2, e (3) carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 6.
Em outro exemplo dos tratamentos do cancro de pulmão de células não pequenas descritos anteriormente o docetaxel (por exemplo, Taxotere®) e cisplatina, o docetaxel (por exemplo, Taxotere®) e carboplatina, o paclitaxel (por exemplo, Taxol® e carboplatina, ou o paclitaxel (por exemplo, Taxol®) e cisplatina administram-se no mesmo dia.
Em outro exemplo (por exemplo, CML): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg administrados duas vezes por dia, (2) Gleevec é administrado numa quantidade de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg/dia por via oral, e (3) interferão (Intron-A) é administrado numa quantidade de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 milhões de UI três vezes por semana.
Em outro exemplo (por exemplo, CML): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização N03 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg administrados duas vezes por dia, (2) Gleevec é administrado numa quantidade de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg/dia por via oral, e (3) interferão pegilado (Peg-Intron ou Pegasys) é administrado numa quantidade de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 mi crogramas/kg/dia.
Em outro exemplo (por exemplo, linfoma de não Hodgkin) : (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização 195 ΝΟΞ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, e (2) Genasense (anti-senso com respeito a BCL-2) é administrado como uma infusão IV continua a uma dose de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/kg/dia (por exemplo, 3 mg/kg/dia) durante 5 a 7 dias cada 3 a 4 semanas.
Em outro exemplo (por exemplo, mieloma múltiplo): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, e (2) o inibidor de proteassoma (por exemplo, PS-341 -Millenium) é administrado numa quantidade de aproximadamente 1,5 mg/m2 duas vezes à semana durante duas semanas consecutivas com período de descanso de uma semana.
Em outro exemplo (por exemplo, mieloma múltiplo): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg duas vezes por dia, e em outro exemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados duas vezes por dia, e ainda em outro exemplo aproximadamente 100 mg administrados duas vezes por dia, e (2) a talidomida (ou imida relacionada) é administrada por via oral numa quantidade de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/dia, sendo contínua a dosagem até recaída ou toxicidade. 196
Numa forma de realização, das utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro desta invenção, os agentes quimioterápicos são seleccionados do grupo que consiste em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, gemcitabina; tamoxifeno, herceptina, cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, Navelbine, IMC-1 Cll, SU5416 e SU6688.
Em outra forma de realização das utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro desta invenção, os agentes quimioterápicos são seleccionados do grupo que consiste em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, Navelbine, gemcitabina, e herceptina.
Portanto, uma forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um taxano e um composto de coordenação de platina.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um taxano e um composto de coordenação de platina, em que o dito composto de fórmula 1.0 é para sua administração cada dia, o dito taxano é para sua administração uma vez por semana por ciclo, e o dito composto de coordenação de platina é para sua administração uma vez por semana por ciclo. Em outra forma de realização o tratamento é durante de uma a quatro semanas por ciclo. 197
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de quantidades terapeuticamente eficazes do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um taxano e um composto de coordenação de platina, em que o dito composto de fórmula 1.0 é para sua administração cada dia, o dito taxano é para sua administração uma vez a cada três semanas por ciclo, e o dito composto de coordenação de platina é para sua administração uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra forma de realização o tratamento é durante uma a três semanas por ciclo.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de paclitaxel e carboplatina. Em outra forma de realização, o dito composto de fórmula 1.0 é administrado cada dia, o dito paclitaxel é administrada uma vez por semana por ciclo, e a dita carboplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Em outra forma de realização o tratamento é durante uma a quatro semanas por ciclo.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de paclitaxel e carboplatina. Em outra forma de realização, o 198 dito composto de fórmula 1.0 é administrado cada dia, o dito paclitaxel é administrada uma vez a cada três semanas por ciclo, e a dita carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra forma de realização o tratamento é durante uma a três semanas por ciclo.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) diariamente, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de carboplatina uma vez por semana por ciclo, e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel uma vez por semana por ciclo, em que o medicamento é para sua administração durante uma a quatro semanas por ciclo. Em outra forma de realização o dito composto de fórmula 1.0 é administrado duas vezes por dia. Em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se no mesmo dia, e em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se consecutivamente, e em outra forma de realização a dita carboplatina é administrada depois do dito paclitaxel.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está 199 numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) diariamente, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de carboplatina uma vez a cada três semanas por ciclo, e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel uma vez a cada três semanas por ciclo, em que o medicamento é para sua administração durante uma a três semanas. Em outra forma de realização o composto de fórmula 1.0 é administrado duas vezes por dia. Em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se no mesmo dia, e em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se consecutivamente, e em outra forma de realização a dita carboplatina é administrada depois do dito paclitaxel.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) duas vezes por dia, administração de carboplatina uma vez por semana por ciclo numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 (e em outra forma de realização aproximadamente 2 a aproximadamente 3), e administração de aproximadamente 60 a aproximadamente 300 mg/m2 (e em outra forma de realização aproximadamente 50 a 100 mg/m2, e ainda em outra forma de realização aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m2) de paclitaxel uma vez por semana por ciclo, em que o 200 medicamento é para sua administração durante uma a quatro semanas por ciclo. Em outra forma de realização o dito composto de fórmula 1.0 é administrado numa quantidade de aproximadamente 75 a aproximadamente 125 mg duas vezes por dia, e em outra forma de realização aproximadamente 100 mg duas vezes por dia. Em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se no mesmo dia, e em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se consecutivamente, e em outra forma de realização a dita carboplatina é administrada depois do dito paclitaxel.
Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a uma utilização de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar cancro de pulmão de células não pequenas num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) duas vezes por dia, administração de carboplatina uma vez a cada três semanas por ciclo numa quantidade para proporcionar uma AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 (em outra forma de realização de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, e em outra forma de realização 6), e administração de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg/m2 (e em outra forma de realização de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/m2, e em outra forma de realização 175 mg/m2) de paclitaxel uma vez a cada três semanas por ciclo, em que o medicamento é para sua administração durante uma a três semanas. Em outra forma de realização o dito composto de fórmula 1.0 é administrado numa quantidade de aproximadamente 75 a aproximadamente 125 mg duas vezes por dia, e em outra forma de realização aproximadamente 100 201 mg duas vezes por dia. Em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se no mesmo dia, e em outra forma de realização a dita carboplatina e o dito paclitaxel administram-se consecutivamente, e em outra forma de realização a dita carboplatina é administrada depois do dito paclitaxel.
Outras formas de realização desta invenção referem-se a utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro tal como é descrito nas formas de realização anteriores (isto é, as formas de realização que se referem ao tratamento do cancro e ao tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas com um taxano e composto de coordenação de platina) excepto porque em lugar de paclitaxel e carboplatina os taxanos e compostos de coordenação de platina utilizados juntos nas utilizações são: (1) docetaxel (Taxotere®) e cisplatina; (2) paclitaxel e cisplatina; e (3) docetaxel e carboplatina. Em outra forma de realização das utilizações desta invenção cisplatina é utilizado em quantidades de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2. Na outra forma de realização das utilizações desta invenção docetaxel é utilizado em quantidades de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2.
Em outra forma de realização esta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um taxano e um inibidor de EGF que é um anticorpo. Em outra forma de realização o taxano utilizado é paclitaxel, e o inibidor de EGF é um anticorpo frente a HER2 (numa forma de realização herceptina) ou cetuximab, e em outra forma de realização é utilizado 202 herceptina. A duração do tratamento, e as quantidades e a administração do dito composto de fórmula 1.0 e o taxano são tal como é descrito nas formas de realização anteriores. O inibidor de EGF que é um anticorpo é administrada uma vez por semana por ciclo, e em outra forma de realização é administrada no mesmo dia que o taxano, e em outra forma de realização é administrada consecutivamente ao taxano, por exemplo, herceptina é administrada numa dose de carga de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 mg/m2 (em outra forma de realização aproximadamente 4 mg/m2), e depois é administrada numa dose de manutenção de aproximadamente 2 mg/m2 uma vez por semana por ciclo durante a fracção do ciclo de tratamento (habitualmente o ciclo é de 1 a 4 semanas) . Numa forma de realização, o cancro tratado é cancro da mama.
Em outra forma de realização esta invenção refere-se a uma utilização de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de: (1) um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), (2) um taxano, e (3) um agente antineoplásico seleccionado do grupo que consiste em: (a) um inibidor de EGF que é uma molécula pequena, (b) um inibidor de VEGF que é um anticorpo, e (c) um inibidor de VEGF quinase que é uma molécula pequena. Em outra forma de realização, é utilizado o taxano paclitaxel ou docetaxel. Em outra forma de realização o agente antineoplásico é seleccionado do grupo que consiste em: tarceva, Iressa, bevacizumab, SU5416, SU6688 e BAY 43-9006. A duração do tratamento, e as quantidades e administração do dito composto de fórmula 1.0 e o taxano são tal como é descrito nas formas de realização anteriores. O inibidor de VEGF 203 quinase que é um anticorpo é administrado habitualmente uma vez por semana por ciclo. Os inibidores de EGF e de VEGF que são moléculas pequenas administram-se habitualmente a diário por ciclo. Em outra forma de realização, o inibidor de VEGF que é um anticorpo é administrada no mesmo dia que o taxano, e em outra forma de realização é administrado simultaneamente com o taxano. Em outra forma de realização, quando o inibidor de EGF que é uma molécula pequena ou o inibidor de VEGF que é uma molécula pequena é administrada no mesmo dia que o taxano, a administração é simultaneamente ao taxano. O inibidor de EGF ou VEGF quinase é administrado geralmente numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/m2.
Em outra forma de realização esta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um derivado nucleósido antitumoral e um composto de coordenação de platina.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um derivado nucleósido antitumoral e um composto de coordenação de platina, em que o dito composto de fórmula 1.0 é para sua administração cada dia, o dito derivado de nucleósido antitumoral é para sua administração uma vez por semana por ciclo, e o dito composto de coordenação de platina é para sua administração 204 uma vez por semana por ciclo. Embora o tratamento pode ser durante uma a quatro semanas por ciclo, numa forma de realização o tratamento é durante um a sete semanas por ciclo. Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um derivado nucleósido antitumoral e um composto de coordenação de platina, em que o dito composto de fórmula 1.0 é para sua administração cada dia, o dito derivado nucleósido antitumoral é para sua administração uma vez por semana por ciclo, e o dito composto de coordenação de platina é para sua administração uma vez a cada três semanas por ciclo. Embora o tratamento pode ser durante uma a quatro semanas por ciclo, numa forma de realização o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo. Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de gemcitabina e cisplatina. Em outra forma de realização, o dito composto de fórmula 1.0 é administrado cada dia, a dita gemcitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e o dito cisplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Numa forma de realização, o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 205 um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de gemcitabina e cisplatina. Em outra forma de realização, o dito composto de fórmula 1.0 é administrado cada dia, a dita gemcitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e o dito cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra forma de realização o tratamento é durante uma a sete semanas.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de gemcitabina e carboplatina. Em outra forma de realização o dito composto de fórmula 1.0 é administrado cada dia, a dita gemcitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e a dita carboplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Em outra forma de realização o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de gemcitabina e carboplatina. Em outra forma de realização o dito composto de fórmula 1.0 é 206 administrado cada dia, a dita gemcitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e a dita carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra forma de realização o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Nas formas de realização anteriores que utilizam gemcitabina, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo; tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) e o composto de coordenação de platina administram-se tal como foi descrito anteriormente para as formas de realização que utilizam taxanos. Gemcitabina é administrada numa quantidade de aproximadamente 500 a aproximadamente 1250 mg/m2. Numa forma de realização, a gemcitabina é administrada no mesmo dia que o composto de coordenação de platina, e em outra forma de realização consecutivamente ao composto de coordenação de platina, e em outra forma de realização a gemcitabina é administrada depois do composto de coordenação de platina.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com um agente antineoplásico seleccionado de: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, e (4) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas todos tal como foram descritos anteriormente. O tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo, e geralmente durante uma a quatro semanas por ciclo. 0 composto de fórmula 1.0 é administrado do mesmo modo que foi descrito anteriormente para as outras formas de realização desta invenção. Os agentes antineoplásicos de moléculas pequenas habitualmente administram-se diariamente, e os agentes 207 antineoplásicos de anticorpos habitualmente administram-se uma vez por semana por ciclo. Numa forma de realização, os agentes antineoplásicos são seleccionados do grupo que consiste em: herceptina, cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, IMC-1C11, SU5416, SU6688 e BAY 43-9006.
Nas formas de realização desta invenção em que é utilizado um composto de coordenação de platina assim como pelo menos um agente antineoplásico distinto, e estes fármacos administram-se consecutivamente, o composto de coordenação de platina é administrado geralmente depois de que tenham sido administrados os outros agentes antineoplásicos.
Outras formas de realização desta invenção incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de radiação ao paciente além da administração de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) e agentes antineoplásicos nas formas de realização descritas anteriormente. A radiação é administrada de acordo com técnicas e protocolos bem conhecidos pelos peritos na especialidade.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos dois agentes quimioterápicos diferentes e um portador farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente, o portador farmaceuticamente aceitável é uma solução salina isotónica (NaCl a 0,9 %) ou uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5 %).
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) e pelo menos dois agentes antineoplásicos diferentes e um veiculo farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente o veiculo farmaceuticamente aceitável é uma 208 solução salina isotónica (NaCl a 0,9 %) ou uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5 %).
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) e pelo menos um agente antineoplásico e um veiculo farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente o veiculo farmaceuticamente aceitável é uma solução salina isotónica (NaCl a 0,9 %) ou uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5 %).
Outras formas de realização desta invenção referem-se à utilização de uma combinação de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) e fármacos para o tratamento de cancro da mama, isto é, esta invenção refere-se a uma terapêutica de combinação para o tratamento de cancro da mama. Os peritos na especialidade apreciarão que os compostos de fórmula 1.0 e fármacos administram-se geralmente como composições farmacêuticas individuais. A utilização de uma composição farmacêutica que compreende mais de um fármaco está dentro do âmbito desta invenção.
Portanto, outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar (ou prevenir) o cancro da mama (isto é, cancro da mama antes da menopausa e depois da menopausa, por exemplo, cancro da mama dependente de hormonas) num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti- 209 hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase, (b) anti-estrogénios, e (c) análogos de LHRH; e incluindo o dito tratamento opcionalmente a administração de pelo menos um agente quimioterápico. 0 composto de fórmula 1.0 é administrado preferivelmente por via oral, e numa forma de realização é administrado em forma de cápsula.
Os exemplos de inibidores de aromatase incluem, mas não são limitados a: anastrozol (por exemplo, Arimidex), letrozol (por exemplo, Femara), exemestano (Aromasin), fadrozol e formestano (por exemplo, Lentaron).
Os exemplos de anti-estrogénios incluem, mas não são limitados a: tamoxifeno (por exemplo, Nolvadex), fulvestrant (por exemplo, Faslodex), raloxifeno (por exemplo, Evista), e acolbifeno.
Os exemplos de análogos de LHRH incluem, mas não são limitados a: goserelina (por exemplo, Zoladex) e leuprolida (por exemplo, acetato de leuprolida, tal como Lupron ou Lupron Depot) .
Os exemplos de agentes quimioterápicos incluem, mas não são limitados a: trastuzumab (por exemplo, Herceptin), gefitinib (por exemplo, Iressa), erlotinib (por exemplo, erlotinib HC1, tal como Tarceva), bevacizumab (por exemplo, Avastin), cetuximab (por exemplo, Erbitux), e bortezomib (por exemplo, Velcade).
Preferivelmente, quando é utilizado mais de um agente anti-hormonal, cada agente é seleccionado de uma categoria diferente de agente. Por exemplo, um agente é um inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, ou exemestano) e um agente é um anti-estrogénio (por exemplo, tamoxifeno ou fulvestrant).
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 210 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase, (b) anti-estrogénio, e (c) análogos de LHRH; e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápico.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase, (b) anti-estrogénios, e (c) análogos de LHRH.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase, e (b) anti-estrogénios. 211
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase e (b) anti-estrogénios; e pelo menos um agente quimioterápico.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de aromatase.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de aromatase e pelo menos um agente quimioterápico.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto 212 de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase que são seleccionados do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol e formestano, (b) anti-estrogénios que são seleccionados do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno, e (c) análogos de LHRH que são seleccionados do grupo que consiste em: goserelina e leuprolida; e (3) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase que são seleccionados do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol e formestano, (b) anti-estrogénios que são seleccionados do 213 grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno, e (c) análogos de LHRH que são seleccionados do grupo que consiste em: goserelina e leuprolida.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase que são seleccionados do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol e formestano, e (b) anti-estrogénios que são seleccionados do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase que são seleccionados do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol e formestano, (b) anti-estrogénios que são seleccionados do 214 grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno; e (3) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápico que são seleccionados do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) ; e (2) pelo menos um inibidor de aromatase seleccionado do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol e formestano.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase que é seleccionado do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol e formestano; e (3) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib. 215
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase; e (3) pelo menos um análogo de LHRH.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161); (2) pelo menos um anti-estrogénio; e (3) pelo menos um análogo de LHRH.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161); (2) pelo menos um 216 inibidor de aromatase que é seleccionado do grupo que consiste em anastrozol, letrozol, exemestano, fadrozol e formestano; e (3) pelo menos um análogo de LHRH que é seleccionado do grupo que consiste em: goserelina e leuprolida.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161); (2) pelo menos um anti-estrogénio que é seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, e acolbifeno; e (3) pelo menos um análogo de LHRH que é seleccionado do grupo que consiste em: goserelina e leuprolida.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um 217 medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrazol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fadrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano. 218
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de raloxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um 219 medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol e um anti-estrogénio seleccionado do grupo que 220 consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol e um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano e um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de 221 fadrozol e um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano e um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol e tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol e tamoxifeno. 222
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano e tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fadrozol e tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização N03 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano e tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um 223 medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fadrozol e fulvestrant. 224
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib. 225
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fadrozol e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano e um agente quimioterápico seleccionado do grupo 226 que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de tamoxifeno e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fulvestrant e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de raloxifeno e um 227 agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de acolbifeno e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em 228 combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuproleina e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol, um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, e acolbifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol, um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 229 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano, um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fadrozol, um anti-estrogénio seleccionado do grupo que consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano, um anti-estrogénio seleccionado do grupo que 230 consiste em: tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e acolbifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol, tamoxifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol, tamoxifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito 231 medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano, tamoxifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fadrozol, tamoxifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano, tamoxifeno, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num 232 paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol, fulvestrant, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol, fulvestrant, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano, fulvestrant, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um 233 medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fadrozol, fulvestrant, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de formestano, fulvestrant, e um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab e bortezomib.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num 234 paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e raloxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e tamoxifeno. 235
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e raloxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização N03 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e acolbifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um 236 medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e anastrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e letrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e exemestano.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e fadrozol. 237
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de goserelina e formestano.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e anastrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização N03 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e letrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um 238 medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e exemestano.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e fadrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de leuprolida e formestano.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol. 239
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um 240 medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I (por exemplo, um) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano e fulvestrant.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 241 pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anastrozol e tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de letrozol e tamoxifeno.
Outra forma de realização desta invenção refere-se a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano e tamoxifeno.
Outras formas de realização desta invenção referem-se a qualquer das formas de realização descritas anteriormente para o tratamento do cancro da mama em que o agente quimioterápico é trastuzumab.
Outras formas de realização desta invenção referem-se a qualquer das formas de realização descritas anteriormente para o tratamento ou a prevenção do cancro da mama em que a 242 utilização é para a preparação de um medicamento para o tratamento do cancro da mama. 0 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161), agentes anti-hormonais e agentes quimioterápicos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
Os agentes anti-hormonais e agentes quimioterápicos opcionais administram-se de acordo com seus protocolos, quantidades de dosagem e formas farmacêuticas que são bem conhecidos pelos peritos na especialidade (por exemplo, o Physician's Desk Reference ou bibliografia publicada). Por exemplo, para tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, leuprolida e goserelina, veja-se o Physician's Desk Reference, 57a edição, 2003, publicado por Thomas PDR em Montvale, N.J. 07645-1742, cuja descrição se incorpora ao presente documento como referência ao mesmo.
Em geral, nas formas de realização que se referem às utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) pode ser administrado diariamente (por exemplo, uma vez por dia, e numa forma de realização duas vezes por dia), (2) os inibidores de aromatase podem ser administrados de acordo com o protocolo conhecido para o inibidor de aromatase utilizado (por exemplo, uma vez por dia), (3) os anti-estrogénios podem ser administrados de acordo com o protocolo conhecido para o anti-estrogénio utilizado (por exemplo, desde uma vez ao dia até uma vez ao mês), (4) o análogo de LHRH pode ser administrado de acordo com o protocolo conhecido para o análogo de LHRH utilizado (por exemplo, de uma vez ao mês a uma vez a cada três meses), e (5) o agente quimioterápico pode ser administrado de acordo com o protocolo conhecido para o agente 243 quimioterápico utilizado (por exemplo, desde uma vez ao dia até uma vez por semana). A radioterapia, se for administrada nos tratamentos anteriores para o cancro da mama, é administrada geralmente de acordo com protocolos conhecidos antes da administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), agentes anti-hormonais e agentes quimioterápicos opcionais. O tratamento de acordo com as utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama é continuo (isto é, segue-se um programa de dosagem continua). O tratamento é continuado até que exista uma resposta completa, ou até que o médico especialista determine que o paciente não está a beneficiar do tratamento (por exemplo, quando existe progressão da doença). 0 protocolo de tratamento continuo para o cancro da mama pode ser mudado para um programa de tratamento descontinuo se, pelo critério do médico especialista, o paciente beneficiasse de um programa de tratamento descontinuo com um ou mais dos fármacos administrados. Por exemplo, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) pode ser administrado utilizando um programa de tratamento descontinuo enquanto que a fracção de fármacos utilizados no tratamento é administrada tal como é descrito no presente documento. Um exemplo de um protocolo de tratamento descontinuo para o composto de fórmula 1 . 0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é um ciclo de repetição de três semanas com o composto de fórmula 1.0 seguido de uma semana sem o composto de fórmula 1.0.
Depois de que se consiga uma resposta completa com o tratamento para o cancro da mama, pode ser continuada uma 244 terapêutica de manutenção com o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) utilizando a dosagem descrita nas utilizações desta invenção. A terapêutica de manutenção pode também incluir a administração dos agentes anti-hormonais utilizando a dosagem descrita nas utilizações desta invenção. A terapêutica de manutenção pode ser somente com os agentes anti-hormonais. Por exemplo, depois que se consegue uma resposta completa, pode continuar-se com um inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol ou exemestano) durante até cinco anos. Ou, por exemplo, pode ser utilizado um anti-estrogénio, por exemplo, tamoxifeno, durante até cinco anos depois que se consegue uma resposta completa. Ou, por exemplo, pode ser utilizado um anti-estrogénio (por exemplo, tamoxifeno) durante até cinco anos depois que se consegue uma resposta completa seguido da utilização de um inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol ou exemestano) durante até cinco anos.
Nas formas de realização que se referem ao tratamento do cancro da mama descritas anteriormente, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é administrado de forma continua numa dose diária total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg. Habitualmente esta quantidade é administrada em doses divididas, e numa forma de realização esta quantidade é administrada duas vezes por dia. Numa forma de realização, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) se dosifica duas vezes por dia numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose. Em outra forma de realização o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) se dosifica duas vezes por dia numa quantidade de 245 aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg por dose. Os exemplos incluem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) que se dosificam duas vezes por dia a 100 mg por dose. Os exemplos também incluem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) que se dosifica duas vezes por dia a 200 mg por dose.
Anastrozol é administrado por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 1,0 mg por dose.
Letrozol é administrado por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 2.5 mg por dose.
Exemestano é administrado por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 25 mg por dose.
Fadrozol é administrado por via oral e é dosificado duas vezes por dia em quantidades de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 2.0 mg por dose.
Formestano é administrado i.m. e é dosificado uma vez cada duas semanas em quantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 250 mg por dose.
Tamoxifeno é administrada por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 20 mg por dose.
Fulvestrant é administrado i.m. e é dosificado uma vez ao mês em quantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dose, e numa forma de 246 realização numa quantidade de aproximadamente 250 mg por dose.
Raloxifeno é administrado por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 60 mg por dose.
Acolbifeno é administrado por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 20 mg por dose.
Goserelina é administrada s.c. e é dosificada uma vez ao mês, ou uma vez a cada três meses, em quantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 3,6 mg por dose quando é administrada uma vez ao mês, e em outra forma de realização numa quantidade de aproximadamente 10,8 mg por dose quando é administrada uma vez a cada três meses.
Leuprolida é administrada s.c. e é dosificada uma vez ao mês, ou uma vez a cada três meses, em quantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 3,75 mg por dose quando é administrada uma vez ao mês, e em outra forma de realização numa quantidade de aproximadamente 11,25 mg por dose quando é administrada uma vez a cada três meses.
Trastuzumab é administrado por i.v. e é dosificado Uma vez por semana em quantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mpk por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 2 mpk por dose. Trastuzumab geralmente é administrado inicialmente numa dose de carga que é geralmente duas vezes a dose da dose semanal. Portanto, por exemplo, é administrada uma dose de carga de 4 mpk e depois a dosagem é de 2 mpk por dose por semana. 247
Gefitinib é administrado por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 250 mg por dose.
Erlotinib é administrado por via oral e é dosificado uma vez ao dia em quantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 150 mg por dose.
Bevacizumab é administrado i.v. e é dosificado uma vez cada duas semanas em quantidades de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 15 mg por quilograma de peso corporal por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 10 mg por quilograma por dose.
Cetuximab é administrado i.v. e é dosificado uma vez por semana em quantidades de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg por metro quadrado por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 250 mg por metro quadrado por dose.
Bortezomib é administrado i.v. e é dosificado duas vezes à semana durante 2 semanas seguido de um período de 10 dias de descanso (ciclo de tratamento de 21 dias) durante um máximo de 8 ciclos de tratamento em quantidades de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2.5 mg por metro quadrado por dose, e numa forma de realização numa quantidade de aproximadamente 1,3 mg por metro quadrado por dose.
Portanto, numa forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer 248 uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) anastrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) anastrozol numa quantidade de aproximadamente 1,0 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) letrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia. 249
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) letrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 2.5 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) exemestano por via oral numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento 250 está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) exemestano numa quantidade de aproximadamente 25 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) fulvestrant i.m. numa quantidade de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) fulvestrant i.m. numa quantidade de aproximadamente 250 251 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) tamoxifeno por via oral numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, e (2) tamoxifeno por via oral numa quantidade de aproximadamente 20 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outras formas de realização da invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o 252 tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), um dos inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, ou exemestano, e numa forma de realização anastrozol), e um dos anti-estrogénios (por exemplo, fulvestrant ou tamoxifeno), em que o composto de fórmula 1.0, inibidor de aromatase e anti-estrogénio são para sua administração na dosagem descrita anteriormente.
Portanto, por exemplo em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) anastrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) fulvestrant i.m. numa quantidade de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de 253 fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) anastrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 1,0 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) fulvestrant i.m. numa quantidade de aproximadamente 250 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) letrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) fulvestrant numa quantidade de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa 254 quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) letrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 2.5 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) fulvestrant i.m. numa quantidade de aproximadamente 250 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) exemestano por via oral numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) fulvestrant i.m. numa quantidade de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) 255 exemestano por via oral numa quantidade de aproximadamente 25 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) fulvestrant i.m. numa quantidade de aproximadamente 250 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao mês.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) anastrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) tamoxifeno por via oral numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) anastrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 1,0 mg por dose em que cada dose é para sua administração 256 uma vez ao dia, e (3) tamoxifeno por via oral numa quantidade de aproximadamente 2 0 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção os compostos de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) são utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) letrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) tamoxifeno por via oral numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) letrozol por via oral numa quantidade de aproximadamente 2.5 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) tamoxifeno por via oral numa 257 quantidade de aproximadamente 20 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dose em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) exemestano por via oral numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) tamoxifeno por via oral numa quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia.
Em outra forma de realização desta invenção o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento (ou a prevenção) do cancro da mama num paciente que necessite de tal tratamento, em que o dito medicamento está numa forma para a administração de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) por via oral numa quantidade de aproximadamente 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é para sua administração duas vezes por dia, (2) exemestano por via oral numa quantidade de aproximadamente 25 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia, e (3) tamoxifeno por via oral numa quantidade de aproximadamente 20 mg por dose em que cada dose é para sua administração uma vez ao dia. 258
Os peritos na especialidade apreciarão que quando são utilizados outras combinações de agentes anti-hormonais, o agente anti-hormonal individual é utilizado nas quantidades especificadas anteriormente para esse agente anti-hormonal individual.
Outras formas de realização do tratamento do cancro da mama referem-se às utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama descritos anteriormente em que o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) é para sua administração duas vezes por dia numa quantidade de aproximadamente 100 mg por dose.
Outras formas de realização do tratamento do cancro da mama referem-se às utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama descritos anteriormente em que o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Ν0Ξ 1 a 161) é para sua administração duas vezes por dia numa quantidade de aproximadamente 200 mg por dose.
Outras formas de realização do tratamento do cancro da mama referem-se às utilizações para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama descritos anteriormente em que um agente quimioterápico é para sua administração além disso do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161) e agente anti-hormonal (ou agentes anti-hormonais). Nestas formas de realização os intervalos de dosagem do composto de fórmula 1.0 e agentes anti-hormonais são tal como foram descritos anteriormente nas terapêuticas de combinação, ou os descritos anteriormente para o composto de fórmula I individual e os agentes anti-hormonais, e as dosagens dos agentes quimioterápicos são as descritas anteriormente para o agente quimioterápico individual. As dosagens para os agentes quimioterápicos são bem conhecidas na técnica. 259
Outras formas de realização desta invenção referem-se a composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal e um portador farmaceuticamente aceitável.
Outras formas de realização desta invenção referem-se a composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização Nos 1 a 161), pelo menos um agente anti-hormonal, pelo menos um agente quimioterápico, e um portador farmaceuticamente aceitável.
Outras formas de realização desta invenção referem-se a composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, tal como é descrito em qualquer uma das formas de realização ΝΟΞ 1 a 161), pelo menos um agente quimioterápico, e um portador farmaceuticamente aceitável.
Os peritos na especialidade apreciarão que os compostos (fármacos) utilizados nas utilizações desta invenção estão disponíveis para o médico perito em composições farmacêuticas (formas farmacêuticas) a partir do fabricante e são utilizados nessas composições. Assim, a enumeração do composto ou a classe de compostos nas utilizações descritas anteriormente pode substituir-se por uma enumeração de uma composição farmacêutica que compreende o composto particular ou a classe de compostos particulares. Por exemplo, a forma de realização que se refere a uma utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de um taxano e um composto de coordenação de platina, inclui dentro do seu âmbito uma utilização de uma quantidade terapeuticamente 260 eficaz de uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula 1.0 para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de uma composição farmacêutica que compreende um taxano, e uma composição farmacêutica que compreende um composto de coordenação de platina.
Os peritos na especialidade reconhecerão que as dosagens reais e os protocolos para a administração utilizados nas utilizações desta invenção podem variar-se de acordo com o critério do médico perito. A dosagem real utilizada pode variar-se dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da afecção que se está a tratar. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro dos conhecimentos da técnica. Pode realizar-se uma determinação para variar as dosagens e protocolos para a administração após o médico perito levar em consideração factores tais como a idade, o estado e a tez do paciente, assim como a gravidade do cancro que se está a tratar e a resposta do paciente ao tratamento. A quantidade e a frequência de administração do composto de fórmula 1.0 e os agentes quimioterápicos serão regulados de acordo com o critério do médico (doutor) encarregado considerando factores tais como a idade, o estado e a tez do paciente assim como a gravidade do cancro que se está a tratar. O agente quimioterápico pode ser administrado de acordo com protocolos terapêuticos bem conhecidos no estado da técnica. Para os peritos na especialidade será evidente que a administração do agente quimioterápico pode variar-se dependendo do cancro que se está a tratar e os efeitos conhecidos do agente quimioterápico sobre essa doença. Também, de acordo com o conhecimento do médico perito, os protocolos terapêuticos (por exemplo, quantidades de dosagem e vezes de administração) podem variar-se em vista 261 dos efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados sobre o paciente, e em vista das respostas observadas do cancro frente aos agentes terapêuticos administrados . A administração inicial pode realizar-se de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos no estado da técnica, e depois, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e vezes de administração podem modificar-se pelo médico perito. A escolha particular do agente quimioterápico dependerá do diagnóstico dos médicos encarregados e o seu critério sobre o estado do paciente e o protocolo de tratamento apropriado. A determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração do agente quimioterápico durante um protocolo de tratamento, está evidentemente dentro do conhecimento do médico perito após a avaliação do cancro que se está a tratar e o estado do paciente.
Portanto, de acordo com a experiência e o conhecimento, o médico encarregado pode modificar cada protocolo para a administração de um agente quimioterápico de acordo com as necessidades do paciente individual, a medida que avança o tratamento. Todas estas modificações estão dentro do âmbito da presente invenção. A escolha particular de agentes anti-hormonais, agentes quimioterápicos opcionais e radiação opcional dependerá do diagnóstico dos médicos encarregados e o seu critério sobre o estado do paciente e o protocolo de tratamento apropriado. A determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração dos agentes anti-hormonais, agentes quimioterápicos opcionais e radiação opcional durante um protocolo de tratamento, está evidentemente dentro do conhecimento do médico perito após a avaliação do cancro da mama que se está a tratar e o estado do paciente. 262
Portanto, de acordo com a experiência e o conhecimento, o médico encarregado pode modificar cada protocolo para a administração de agentes anti-hormonais, agentes quimioterápicos opcionais e radiação opcional de acordo com as necessidades do paciente individual, a medida que avança o tratamento. Todas estas modificações estão dentro do âmbito da presente invenção. 0 médico encarregado, ao avaliar se o tratamento é eficaz à dosagem administrada, considerará o bem-estar geral do paciente assim como sinais mais definidos tais como o alivio dos sintomas relacionados com o cancro (por exemplo, dor, tosse (para o cancro de pulmão), e respiração entrecortada (para o cancro de pulmão)), inibição do crescimento tumoral, redução real do tumor, ou inibição da metástase. 0 tamanho do tumor pode medir-se por meio de métodos convencionais tais como estudos radiológicos, por exemplo, exame CAT ou MRI, e podem ser utilizadas medições sucessivas para avaliar se foi retardado ou não o crescimento do tumor ou inclusive se foi revertido. 0 alivio de sintomas relacionados com a doença tais como a dor, e a melhora no estado global, pode ser utilizado também para ajudar a avaliar a eficácia do tratamento.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os métodos descritos a seguir. 263 Esquema 1
A pirrolidina substituída de maneira apropriada prepara-se tal como segue. 0 éster metílico de pirrolidina 1 B prepara-se por reacção com TMS-diazometano. Depois de eliminar o grupo protector BOC, reage-se o composto 3B com terc-butilacetato de bromo para obter 4B. Depois retira-se o éster terc-butílico para obter o produto intermediário 5B.
Esquema 2
A piperazina R5 substituída prepara-se por meio de um acoplamento do tipo Buchwald da piperazina 6B com um brometo de arilo na presença de paládio para obter a piperazina 7B. Elimina-se o grupo BOC utilizando condições ácidas (por exemplo, TFA) dando piperazina 7C. 264
Esquema 3 264
0 brometo de indazol 9B prepara-se por meio de redução do composto nitro de indazol 8B utilizando condições redutoras tais como paládio sobre carbono na presença de atmosfera de hidrogénio. 265 Esquema 4
ι>1_γ2 -nh2
9B
R,B(OH)2 -1 PdCI2dppf/Na2C03 dme/h2o
266
Monta-se a molécula final por acoplamento da pirrolidina 5B com a piperazina (X é N, veja-se o composto 7C do esquema 2), ou com a piperidina (X é C, preparada nos esquemas 11 ou 12, ou preparada de acordo com os exemplos descritos no presente documento, ou preparada de acordo com métodos bem conhecidos pelos peritos na especialidade) , utilizando condições de acoplamento convencionais tais como HATU em DMF para obter 10B. Depois da hidrólise do éster metilico para obter 11B, acopla-se depois o produto intermediário de indazol 9B utilizando condições de acoplamento convencionais tais como HATU em DMF para obter 12B. Depois derivatiza-se o indazol na posição 3 por meio de acoplamento de Suzuki com um ácido borónico para obter o produto final 13B.
Esauema 5
Acoplamento de Pd Br 8B
Br
Agente de acomplamento seguido de desprotecção de SEM
O
267
Como alternativa, o produto final 13B pode preparar-se protegendo o indazol 8B como o derivado de SEM (ou tritilo) seguido de acoplamento de Suzuki dando o produto intermediário de indazol substituído de maneira apropriada 15B. Depois da redução utilizando condições redutoras tais como paládio sobre carbono na presença de atmosfera de hidrogénio para obter 16B, a amina 16B pode acoplar-se a 11B utilizando condições de acoplamento convencionais tais como HATU em DMF para obter 13B.
Esquema 6 0 NN.
Boc^
R2 18B
N
N
Re
Ra \ R4 o
Podem ser preparados derivados de indazol 3-amino substituídos de acordo com o esquema geral 6 por meio de acoplamento do 3,5-diamino-indazol protegido com Boc 17B com 11B em condições de acoplamento convencionais tais como HATU em DMF para obter 18B. Depois pode ser feito reagir o grupo 3-amino com cloretos de ácido, cloretos de sulfonilo e isocianatos para preparar as correspondentes amidas, sulfonamidas e ureias 19B respectivamente.
Os peritos na especialidade apreciarão que a fracção -NHXA representa os grupos R1 amino-substituídos, tais como, -N(R10)2, -NR32-C (0)-R14, -N(R10)C(O)N(R10)2, e -N (R10) S (0) tR10, 268
Esquema 7 268 Ο
Re Rs ácido clorídrico cloreto de sulfonilo isocianato
0 derivado de amino-metil-indazol 20B pode preparar-se de acordo com o exemplo 76 etapa 1 a 4 substituindo os anéis substituídos de maneira apropriada. Depois pode ser feito reagir o grupo 3-aminometilo com cloretos de ácido, cloretos de sulfonilo e isocianatos para preparar as correspondentes amidas, sulfonamidas e ureias 21 B respectivamente.
Os peritos na especialidade apreciarão que a fracção -CH2NHX13 representa os grupos R1 de metilo amino substituídos, tais como, - (C (R30) 2) n-NR32-C (0) -R10 (em que n é 1 e cada R30 é H) , - (C (R30) 2) n-NR32-S (0) t-R10 (em que n é 1 e cada R30 é H) , - (C (R30) 2) n-NR32-C (0) -N (R32) -R10 (em que n é 1 e cada R30 é H) , - (C (R30) 2) nR13 (em que n é 1, cada R30 é H e R13 é -N(R10)2) , 269
Esquema 8
0 composto de amida 23B pode preparar-se seguindo o exemplo 87 substituindo o composto apropriado 11B (esquema geral 4) . Depois acopla-se o ácido resultante 22B com a amina apropriada em condições de acoplamento convencionais tais como na presença de EDC/HOBt para obter 23B.
Os peritos na especialidade apreciarão que a fracção -C (0) NHXC representa os grupos R1 de amida, tais como, -C (0) N (R10) 2 e -C(0)-NR32-C(Ri8)3
270 Esquema 9 Cl Cl n | _xD y || n2h4 T Pd(PPh3)2CI2, no2 tol no2 24B 25B
Η
Η
Podem ser preparados indazoles do tipo 27B fazendo reagir 24B com o acetileno substituído de maneira apropriada na presença de Pd(PPh3)2Cl2 em tolueno para obter 25B. Depois de aquecer com hidrazina para obter 26B, obtém-se 27B após a hidrogenação. 0 acoplamento de 27B com 11B em condições de acoplamento convencionais tais como HATU ou EDC/HOBt da 28B. 271 A fracção -CH2XD representa grupos R1 que são um substituinte R10, tal como, alquilo, heteroarilalquilo e arilalquilo. 271
NH A pirrolidina substituída de maneira apropriada 32B pode ser obtida fazendo reagir 29B com o composto substituído de maneira apropriada 30B na presença de ácido trifluoroacético para obter 31B. Depois pode desproteger-se o composto 31B em condições de hidrogenação (Pd/C, H2 para obter 32B). Método alternativo para o esquema 10
(E = electrófilo)
Como alternativa, 32B pode ser obtido por meio de reacção de 33B com LDA seguido da adição de um electrófilo adequado tal como brometo de alilo, tal como no exemplo 127, para obter 34B. O tratamento de 34B com ácido trifluoroacético proporciona 32B. 272 Esquema 11
R4 38B
Podem ser preparadas piperidinas substituídas com arilo ou heteroarilo por meio do acoplamento de Suzuki de um haleto de arilo ou heteroarilo com o boronato de pinacol 34B para obter 35B. Depois pode hidrogenar-se a dupla ligação do anel para obter 36B seguido da eliminação do grupo protector BOC em condições de ácido trifluoroacético. Como alternativa a dupla ligação pode conservar-se e eliminar-se o grupo BOC dando 38B.
Esquema 12
273
De forma análoga podem ser preparadas piperizinas substituídas com arilo ou heteroarilo com um espaçador de 2 carbonos tal como é mostrado no esquema 12 por meio do acoplamento de um haleto de arilo ou heteroarilo com um derivado de acetileno 39B que pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos no estado da técnica para obter 40B. Depois 40B pode reduzir-se dando 41B seguido da eliminação do grupo protector BOC em condições de ácido trifluoroacético. Como alternativa pode eliminar-se o grupo protector BOC de 40B em condições de ácido trifluoroacético dando 43B.
Os compostos desta invenção são mostrados a modo de exemplo nos seguintes exemplos, que não devem ser interpretados como limitativos do âmbito da descrição. Vias mecanísticas alternativas e estruturas análogas dentro do âmbito da invenção podem ser evidentes para os peritos na especialidade.
As condições de CLEM são: (1) coluna: C-18 fase reversa, 5um, 4,6 x 50 mm, (2) EM:PE Sciex API-150EX, e (3) HPLC: Shimadzu LC-10 ADvp, 1 ml/min, gradiente linear do 10 % de acetonitrilo em água a 95 % de acetonitrilo em água, contendo ambos TFA a 0,05 %. EXEMPLO 1
Etapa (1)
Preparação de éster metilico do ácido pirrolidin-3-carboxilico
Foi dissolvido éster 1-terc-butílico do ácido R-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (2,15 g, 10 mmol) em 12 ml de tolueno e 3,5 ml de metanol. Foi adicionada gota a gota solução 2 N de trimetilsilildiazometano em hexanos (6,56 ml, 13,12 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 274 2 horas. A mistura foi evaporada para obter 2,1 g de um óleo. 0 óleo foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e foram adicionados 5 ml de ácido clorídrico 4 N em dioxano. A mistura de reacção foi agitada durante lhe foi evaporada dando um óleo que cristaliza dando 1,68 g do produto do título.
Etapa 2
Preparação de éster metílico do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico
Foi dissolvido éster metílico do ácido R-pirrolidin-3-carboxílico (1,5 g, 9,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (45 ml) . Foi adicionada diisopropiletilamina (5,7 ml, 31 ml) seguido de carbonato de césio (4,35 g, 13,3 mmol). Foi adicionado gota a gota bromoacetato de terc-butilo (1,5 ml, 10 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h. Salmoura foi adicionada à mistura de reacção que depois foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos de acetato de etilo foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e foram evaporados para obter o produto do título bruto. O produto bruto foi submetido a cromatografia para obter 2,15 g, 97 % do produto do título.
Etapa 3
Preparação de éster metílico do ácido 1-carboximetil-pirrolidin-3-carboxílico
Foi dissolvido éster metílico do ácido R-l-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico ( 2,15 g, 8,8 mmol) em 20 ml de ácido trif luoroacét ico a 50 %/diclorometano e foi agitada durante 2 h. A mistura de 275 reacção foi evaporada dando um óleo e permutou-se com ácido clorídrico dissolvendo em 20 ml de diclorometano e adicionando 10 ml de HC1 1 N em éter para obter 3,35 g de um sólido gomoso.
Etapa 4
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperazin-l-carboxilico
6
Foi dissolvido cloridrato de 1-(4-bromo-fenil)- piperazina (9 g, 38 mmol) em 250 ml de diclorometano e foram adicionados 9 ml de trietilamina. Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (8,34 g, 39 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h. A mistura de reacção foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (100 ml), a fase orgânica foi separada, foi seca em sulfato de magnésio e foi evaporada para obter 10,19 g de produto cristalino.
Etapa 5
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(ácido 4-borónico-fenil)-piperazin-l-carboxilico
Foi dissolvido éster terc-butilico do ácido 4 —(4 — bromo-fenil)-piperazin-l-carboxílico (10,19 g, 30 mmol) em 26 ml de tetrahidrofurano. A mistura foi arrefecida até -78 °C sob uma atmosfera de azoto seco. Foi adicionada gota a gota uma solução 2,5 N de n-butil-lítio em hexanos (26 ml, 65 mmol) e foi agitada durante 30 min. Foi adicionado borato de triisopropilo ( 14,68 ml, 63,6 mmol) ao longo de 276 10 min. e deixou-se a mistura de reacção aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 18 h. Foi adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (75 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante 5 min. foi adicionado ácido o-fosfórico a 85 % (7,27 g) e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h. A mistura de reacção foi extraida com acetato de etilo três vezes, foi seca em sulfato de magnésio, foi filtrada e foi evaporada. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia numa coluna de sílica para obter 5,74 g do produto do título.
Etapa 6
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-carboxílico
Foi dissolvido éster terc-butilico do ácido 4-(4-ácido borónico-fenil)-piperazin-l-carboxílico (5,93 g, 19,3 mmol) em 50 ml de uma mistura a 50 % de N,N- dimetilformamida/água. Foi adicionado K2CO3 (16 g) e a mistura foi desgaseifiçada e foi purgada com azoto. Foi adicionada Pd (dppf)2C12 (1,57 g) e 2-cloropirimidina (2,72 g) e a mistura de reacção foi agitada a 80 °C. Depois de 8 horas o produto foi extraído em acetato de etilo, foi seco em sulfato de magnésio, foi filtrado e foi evaporado. O produto bruto foi submetido a cromatografia sobre sílica gel para obter 5,03 g (76,6 %) do produto do título.
Etapa 7
Preparação de 2-(4-piperazin-l-il-fenil)-pirimidina 277
Foi dissolvido éster terc-butílico do ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-carboxílico 5,03 g em 25 ml de diclorometano e foram adicionados 10 ml de HC1 4 N dioxano. Depois de agitar durante 2 h, a mistura foi evaporada depois para obter o produto do titulo.
Etapa 8
Preparação de éster metilico do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
Foram dissolvidos 2-(4-piperazin-l-il-fenil)- pirimidina (composto 10 da etapa 7, 14,7 mmol) e éster metilico do ácido l-carboximetil-pirrolidina-3-carboxilico (composto 5 da etapa 3, 17,6 mmol) em 72 ml de DMF. Foram adicionados trietilamina (8 ml, 57 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (2,29 g) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (3,43 g, 18 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 24 h. Depois de lavar com salmoura, extrair com diclorometano, e secar sobre sulfato de magnésio, a mistura foi evaporada e foi submetida a cromatografia sobre silica gel para obter 5,0 g do produto do titulo.
Etapa 9 278
Preparação de ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxilico
Foi dissolvido éster metilico do ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (composto 11 da etapa 8, 3,3 g, 8,06 mmol) em metanol e foram adicionados 10 ml de hidróxido de lítio 1 N. A mistura de reacção foi agitada durante 18 h. Foram adicionados 10 ml de HC1 1 N à mistura de reacção e foi evaporada dando um sólido branco (3,94 g)
Etapa 10
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]- amida de ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
279
Foram dissolvidos 3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5- ilamina (0,11 g, 0,5 mmol) e ácido 1-{2-oxo-2-[ 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin- 1 — i1]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (composto 12 da etapa 9, 0,125 g, 0,25 mmol) em 4 ml de DMF. Foram adicionados hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il-)-N,N,N,N-tetrametilurónio (HATU) (0,24 g, 0,63 mmol) e trietilamina ( 0,1 ml, 0,76 mmol) à mistura de reacção e a mistura foi agitada durante 18 h. A mistura de reacção foi adicionada a salmoura e foi extraída com diclorometano. Depois de secar sobre sulfato de magnésio e ser filtrada, a mistura foi evaporada e foi submetida a cromatografia para obter 36,7 mg do produto do título. EXEMPLO 2
Etapa 1
Preparação de 3-bromo-lH-indazol-5-ilamina
Foram dissolvidos brometo 15 (4,2 g, 17,4 mmol, preparado de acordo com o método de Barbet, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; Fr; 21; 4; 1986, 359) e cloreto estanoso hidratado (17,0 g, 75,3 mmol) em EtOH (35 ml). O produto bruto foi agitado a 70 °C durante 2.5 h. O produto bruto foi arrefecido até ta e foi deitado em água arrefecida com gelo (50 ml) . O pH foi feito básico por meio da adição de NaOH a 15 % em peso (100 ml). Foi extraída a fase aq. com EtOAc. A fase de EtOAc foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi evaporada dando 1,82 g do produto bruto.
Etapa 2
Preparação de (3-bromo-lH-indazol-5-il)-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}l-pirrolidin-3-carboxílico 12 + 280
Foram dissolvidos 3-bromo-lH-indazol-5-ilamina bruta 16 (403 mg, 1,9 mmol) e ácido carboxilico 12 do exemplo 1 etapa 9 (357 mg, 0,90 mmol) em CH2CI2 (3 ml) e DMF (3 ml), ao produto bruto foi adicionado trietilamina (1,01 ml), e HATU (722 mg, 1,9 mmol) . O produto bruto foi agitado a ta durante 5 h sob uma corrente de azoto. Ao produto bruto foram adicionados porções adicionais de 3-bromo-lH-indazol-5-ilamina 16 (300 mg, 1,42 mmol), HATU (500 mg, 1,32 mmol), e diisopropiletilamina (0,3 ml). Ao produto bruto foi adicionado CH2CI2 (5 ml) e DMF (3 ml) . O produto bruto foi agitado durante a noite sob uma corrente de azoto. O produto bruto foi extinto com NaHC03 sat. A ta. O produto bruto foi diluído em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em Na2SC>4, foi filtrada, e foi evaporada. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia dando 367 mg do produto.
Etapa 3
Preparação de [3-(3-ciano-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
17 + A uma solução de brometo 17 da etapa 2 (107 mg, 0,18 mmol) em DME (2 ml) e água destilada (0,5 ml) num 281 recipiente de reacção cónico para microondas foi adicionado ácido borónico (107 mg, 0,73 mmol), Na2C03 (100 mg, 0,94 mmol) e PdCl2dppf (59 mg, 0,072 mmol). O produto bruto foi vedado com tampa do recipiente de reacção. 0 produto bruto foi aquecido a 120 °C em microondas EMRY optimizer durante 600 s. 0 produto bruto foi arrefecido e foi extinto com água a ta. Foi extraída a fase aq. com CH2CI2 A fase orgânica foi seca em Na2S04, foi filtrada, e foi evaporada. 0 produto bruto foi purificado através de placa preparativa dando 55 mg do produto. CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção: 612,1 a 3,17 EXEMPLOS 3 a 60
Seguindo um método similar ao do exemplo 2, foi feito reagir o composto 17 com R1B(0H)2 para preparar, através da reacção de Suzuki com microondas, o composto 19:
em que R1 se define na quadro 1. na quadro 1 "Ex." representa "exemplo".
Quadro 1 _
Ex. CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção 3 éo 587 a 3,61 min 4 éa. 5 617,1 a 2.86 min 282 Εχ. R1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção 6 7 *CC 647,2 a 2.83 8 Oq, Cl 9 t OMe Yj N 10 _/s._ O O X. 11 o z 612,1 a 3,09 12 Or) 576,3 a 2,5 13 629,3 a 2,57 14 5p {^h'C*° 15 Yy ^OMe 283 Εχ. R1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção 16 17 5ο Ν 18 19 5? ΟΗ 603,1 a 2.87 20 /χο 21 635,2 a 3,13 22 5α; 23 5α: 24 jiC/^-OMe υ 617,1 a 3,24 25 5α' 605,1 a 3,24 284 Εχ. R1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção 26 ΗΝγΟ 644,2 a 2.87 27 'XX 601,1 a 3,29 28 29 301,1 a 2.81 30 631,2 a 3,13 31 u 601,1 a 3,27 32 'V*" 629,1 a 3,02 33 x> 594 a 3,35 34 5α" 621,1 a 3,40 35 'XX., 632,1 a 3,31 285 Εχ. R1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção 36 ^o'c*o 645,2 a 3,22 37 V F 38 ss\Y^iv-N02 u 632,1 a 3,29 39 615,1 a 3,24 40 655,1 a 3,48 41 'XX 621,1 a 3,38 42 'X S02Me 652 a 2,97 43 605,1 a 2,94 44 /\-s T> 594 a 3,13 45 /x^^cf3 TJ 655,1 a 3,48 286 Εχ. R1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção 46 629,1 a 3,51 47 "χχ. 48 49 ^^ncoch3 644,1 a 3,54 50 629,1 a 3,56 51 O 2 (D 647,2 a 2,9 52 . Cl 621,1 a 2,73 53 , Me 601,1 a 3,13 54 629,1 a 2,98 55 íó 623,1 a 3,08 287
Ex. R1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de retenção NAc 644,2 a 2.85 56 (Ac = ch3c(0 h 57 ^5 655,1 a 3,38 58 645,2 a 3,05 59 . OMe 617,1 a 2.83 60 305,1 a 2,94 EXEMPLO 61
Etapa 1
Preparação de 3-bromo-5-nitro-l-tritil-lH-indazol
A uma solução de 15 (3,8 g, 15,7 mmol) em CH3CN (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (10,42 g, 75,4 mmol) seguido da adição de TrCl (15,9 g, 56,4 mmol) a ta durante 48 h. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em CH2C12. O produto bruto foi extinto com água. Foi extraída a fase aq. com CH2C12. A fase orgânica combinada foi lavada com H20 e salmoura, foi seca em MgSC>4, foi filtrada, e foi evaporada. O produto bruto sólido foi colocado num funil de filtro e foi lavado com EtOAc a 20 % 288 / hexano (1 1) e EtOAc a 5 % / hexano (500 ml). O sólido bruto foi colhido do filtro e foi seco durante a noite produzindo 7 g do produto.
Etapa 2
Preparação de 5-nitro-l-tritil-3-(1-tritil-lH- imidazol-4-il)-lH-indazol
Uma solução de 21 (2,73 g, 6,19 mmol, preparada de acordo com Jetter, M. C.; Reitz, A. B. Synthesis, 1998, 829-831), brometo 36 (0,73 g, 2,07 mmol) e Pd(PPh)4 (474 mg, 0,41 mmol) em tolueno (10 ml) foi aquecida a 100 °C sob uma atmosfera de azoto durante 18 h. 0 produto bruto foi arrefecido, foi evaporado, e foi submetido a cromatografia proporcionando 730 mg do produto.
Etapa 3
Preparação de l-tritil-3-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-1H—indazol—5—ilamina
22 23 A uma solução de 22 (730 mg, 1,02 mmol g, 17,4 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionado Pd a 10 % em peso/C (700 mg) . O produto bruto foi tampado com um tampão de 3 vias com ligações tanto a vácuo como também a um balão de gás hidrogénio. O produto bruto foi desgaseifiçado utilizando aspitador de laboratório e foi pressurizado de novo com gás 289 hidrogénio. 0 método foi repetido 5X. 0 produto bruto foi agitado sob uma atmosfera de hidrogénio a ta durante 3 h. 0 produto bruto foi filtrado através de um filtro de microfibra. 0 filtrado foi evaporado e foi utilizado na seguinte reacção sem purificação adicional.
Etapa 4
Preparação de 3-(lH-Imidazol-4-il)-lH-indazol-5-ilamina
23 24 A uma solução de ilamina 23 (bruta 420 mg, 1,02 mmol) em CH2CI2 (8 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a ta. 0 produto bruto foi agitado a ta durante 60 h. O produto bruto foi extinto com NaHC03 sat. A ta. O produto bruto foi evaporado e foi filtrado através de um leito de Na2SC>4. 0 produto bruto foi evaporado e foi purificado através de placas de preparação dando 120 mg do produto.
Etapa 5
Preparação de [3-(lH-imidazol-4-il)-ΙΗ-indazol—5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
Foram dissolvidos a amina 24 (82 mg, 0,41 mmol) e o ácido carboxilico 12 (81 mg, 0,21 mmol) em CH2CI2 (2 ml) e DMF (2 ml). Ao produto bruto foi adicionado TEA (1,16 ml), 290 e HATU (156 mg, 0,41 mmol) . O produto bruto foi agitado a ta durante 22 h sob uma corrente de azoto. O produto bruto foi extinto com NaHCCb sat. a ta e foi filtrado sobre um leito de sílica gel. 0 produto bruto foi evaporado e foi purificado através de placas de preparação dando 17 mg do produto. EXEMPLO 62
Etapa 1
Preparação de 3-bromo-5-nitro-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-indazol
SEM
26 A uma solução de 15 (7,9 g, 32,6 mmol) em DMF (163 ml) foi adicionado NaH a 60 % em peso (2,0 g, 49 mmol) em porções durante 5 min a ta. O produto bruto foi agitado a ta durante 30 min antes da adição de SEMCI (7,5 ml, 42,4 mmol) a ta. 0 produto bruto foi agitado a ta durante 58 h. 0 produto bruto foi extinto com H20 e foi diluído em EtOAc. Foi extraída a fase aq. com EtOAc 3X. A fase orgânica combinada foi lavada com H20 e salmoura, foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi evaporada. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia dando 7,4 g do produto.
Etapa 2
Preparação de 5-amino-l-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-lH-indazol-3-carbonitrilo
SEM
NC 27 A uma solução de brometo 26 (550 mg, 1,34 mmol) em DMF (5 ml) num recipiente de reacção para microondas de 10 ml foi adicionado ZnCN2 (160 mg, 1,34 mmol) e PdCl2dppf (320 mg, 0,39 mmol) . 0 produto bruto foi vedado com a tampa do 291 recipiente de reacção. 0 produto bruto foi aquecido a 180 °C num microondas EMRY optimizer durante 1800 s. O produto bruto foi arrefecido e foi extinto com água a ta. O produto bruto foi diluído em EtOAc e foi lavado com H20 3X. A fase orgânica foi seca em Na2S04, foi filtrada, e foi evaporada. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia dando 150 mg do produto.
Etapa 3
Preparação de 5-amino-l-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-lH-indazol-3-carbonitrilo
SEM SEM
A uma solução de nitrilo 27 (150 mg, 0,47 mmol) em
EtOAc (5 ml) foi adicionado Pd a 10 % em peso/C (30 mg). O produto bruto foi tampado com um tampão de 3 vias com ligações tanto a vácuo como também a um balão de gás hidrogénio. O produto bruto foi desgaseifiçado utilizando uma aspirador de laboratório e foi pressurizado de novo com gás hidrogénio. O método foi repetido 5X. O produto bruto foi agitado a ta durante 4 h. O produto bruto foi filtrado através de um filtro de microfibra. O filtrado foi evaporado e foi purificado através de placa de preparação dando 70 mg do produto.
Etapa 4
Preparação de [3-ciano-l-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico 12 + 292
NC 28 SEMN 1
CN N γ'ΌΝ n^j0 29
Foram dissolvidos a amina 28 (242 mg, 0,84 mmol) e o ácido carboxilico 12 (162 mg, 0,42 mmol) em CH2C12 (2 ml) e DMF (2 ML). Ao produto bruto foi adicionado DIPEA (0,3 ml, 1,68 mmol) e HATU (326 mg, 0,84 mmol). O produto bruto foi agitado a ta durante 18 h sob uma corrente de azoto. O produto bruto foi extinto com NaHCCb sat. A ta. O produto bruto foi diluído em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em Na2SC>4, foi filtrada, e foi evaporada. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia dando 212 mg do produto.
Etapa 5
Preparação de (3-ciano-lH-indazol-5-il)-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
29 A uma solução de 29 (20 mg, 0,03 mmol) em CH2C12 (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml) a ta. O produto bruto foi agitado a ta durante 18 h. O produto bruto foi evaporado e foi extinto com NaHCCb sat. A ta. O produto bruto foi evaporado e foi filtrado através de um leito de sílica gel e foi evaporado. O produto bruto foi purificado através de placa de preparação dando 13 mg do produto. 293 EXEMPLO 63
Etapa 1
Preparação de [3-(lH-tetrazol-5-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 1-{2-oxo-2-[4—(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]- etil}-pirrolidin-3-carboxílico
A uma solução de 29 do exemplo 62, etapa 4 (40 mg, 0,061 mmol) em DMF foi adicionado NaN3 (12 mg, 0,18 mmol) e NH4C1 (13 mg, 0,24 mmol). 0 produto bruto foi agitado a 100 °C durante 18 h. 0 produto bruto foi arrefecido, foi evaporado, e foi filtrado através de um tampão de algodão. 0 produto bruto foi evaporado e foi purificado através de placa de preparação dando 31 mg de uma mistura de dois isómeros.
Etapa 2
Preparação de [3-(lH-tetrazol-5-il)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
A uma solução de 31 da etapa 1 (31 mg, 0,054 mmol, 2 isómeros) em CH2C12 (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml) a ta. 0 produto bruto foi agitado a ta durante 5 h. 0 produto bruto foi evaporado e foi extinto com NaHCCb sat. A ta. 0 produto bruto foi evaporado e foi filtrado através de um 294 leito de sílica gel e foi evaporado. 0 produto bruto foi purificado através de placa de preparação dando 13 mg do produto. EXEMPLO 64
Etapa 1
Preparação de ácido 5-[(l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-indazol-3-carboximídico
A uma solução de nitrilo 29 do exemplo 63, etapa 4 (40 mg, 0,06 mmol) em EtOH (0,4 ml) foi adicionado DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) e NH20H.HC1 (21 mg, 0,3 mmol) a ta. O produto bruto foi agitado a 45 °C durante 18 h. 0 produto bruto foi arrefecido, foi evaporada, e foi filtrada através de um leito de algodão. O produto bruto foi evaporado e foi purificado através de placa de preparação dando 18 mg do produto.
Etapa 2
Preparação de ácido 5-[(l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-lH-indazol-3-carboximídico
295 A uma solução de 33 da etapa 1 (18 mg, 0,03 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml) a ta. O produto bruto foi agitado a ta durante 5 h. O produto bruto foi evaporado e foi extinto com NaHC03 sat. A ta. O produto bruto foi evaporado e foi filtrado através de um leito de silica gel e foi evaporado. 0 produto bruto foi purificado através de placa de preparação dando 18 mg do produto. EXEMPLO 65
Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido 3-amino-5-[(l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-indazol-l-carboxílico
12 + A uma solução da amina 35 (283 mg, 1,14 mmol, preparada de acordo com o documento WO 03/064397) em CH2CI2 (5 ml) e DMF (3 ml) foi adicionado o ácido carboxílico 12 do exemplo 1, etapa 9 (375 mg, 0,95 mmol) diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,28 mmol) e HATU (433 mg, 1,14 mmol). O produto bruto foi agitado durante a noite a ta sob uma corrente de azoto. Ao produto bruto foram adicionados porções adicionais de amina 35 (283 mg, 1,14 mmol), HATU (433 mg, 1,14 mmol), e diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,28 mmol). Ao produto bruto foi adicionado CH2CI2 (5 ml) e DMF (3 ml) . 0 produto bruto foi agitado a ta durante um total de 85 h sob uma corrente de azoto. 0 produto bruto foi extinto com NaHC03 sat. A ta. 0 produto bruto foi diluído em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em Na2S04, foi filtrada, e foi evaporada. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia dando 410 mg do produto. 296
Etapa 2
Preparação de éster terc-butilico do ácido 3-acetilamino-5—[(1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]— indazol—1—carboxilico 36 irN^| A uma solução de 36 da etapa 1 em CH2CI2 (0,3 ml) e piridina (0,3 ml) foi adicionado cloreto de acetilo (50 ul, 0,7 mmol) a ta. 0 produto bruto foi agitado a ta durante 30 min. 0 produto bruto foi extinto com NaHC03 sat. A ta. O produto bruto foi dividido entre EtOAc e H20. A fase orgânica foi lavada com H20 e salmoura, foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi evaporada. O produto bruto foi submetido a cromatografia dando 20 mg do produto.
Etapa 3
Preparação de (3-acetilamino-lH-indazol-5-il)-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il ]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
A uma solução de 37 da etapa 2 (20 mg, 0,03 mmol)37 em CH2C12 (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml) a ta. 0 produto bruto foi agitado a ta durante 17 h. 0 produto bruto foi extinto com NaHC03 sat. A ta. 0 produto bruto foi dividido entre EtOAc e H20. A fase orgânica foi lavada com H20 e salmoura, foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi evaporada. 297 0 produto bruto foi submetido a cromatografia dando 6,1 mg do produto. EXEMPLOS 66-73
Foi utilizado o composto 36 para preparar compostos de fórmula 40b em que X1 é definido na quadro 2. Para obter o substituinte X1 desejado, é feito reagir o composto 36 com X1 que correspondem a cloreto de ácido, isocianato ou cloreto de sulfonilo comercialmente disponíveis. Depois elimina-se o grupo BOC com ácido trifluoroacético. No quadro 2 "Ex." representa "exemplo". QUADRO 2
Ex. X1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de ret. 66 H 526,1 a 2.13 67 630,1 a 2,71 298 Ex. X1 CL espec. mas. Μ + 1 a tempo de ret. 68 ^vwwv 594,3 a 2,12 69 596,3 a 2,15 70 VI ò 645,4 a 2,60 71 «ΛΛΛ/VW 1 02S^ 604,3 a 2,10 72 vwvwv °\-\ 597,3 a 2.20 73 </VWWW o^nh2 669,3 a 1,98 EXEMPLO 74 Etapa 1 Preparação de 3-morfolin-4-il-5-nitro-lH-indazol
Foi dissolvido 3-bromo-5-nitro-lH-indazol (0,5 g, 2 mmol) em 3,5 ml de morfolina e foi aquecido num tubo vedado durante 40 h. A mistura foi arrefecida depois e foi adicionada a acetato de etilo, foi lavada com salmoura e foi seca em sulfato de magnésio. Depois de cromatografia sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 20-50 299 %/hexanos como eluente foi obtido o composto do titulo (210 mg, 0,85 mmol).
Etapa 2
Preparação de 3-morfolin-4-il-lH-indazol-5-ilamina
Foi dissolvido 3-morfolin-4-il-5-nitro-lH-indazol (210 mg) 10 ml de metanol e a mistura se hidrogenó a 1 atm de hidrogénio utilizando Pd a 10 %/C (50 mg) como catalizador. Depois de 24 h, a mistura foi filtrada e foi evaporada para utilização na seguinte etapa.
Etapa 3
Preparação de (3-morfolin-4-il-lH-indazol-5-il)-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico o
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento no exemplo 1, etapa 10 excepto porque foi utilizada a amina 42 da etapa 2 em lugar da amina 13. EXEMPLO 75
Preparação de (3-pirrolidin-l-il-lH-indazol—5-il)-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico 300 300
seguindo e exemplo morfolina seguindo utilizada , etapa 10. os 1/ no o em procedimentos no exemplo 74, etapas 1 e 2, etapa 10, utilizando pirrolidina em lugar de exemplo 74, etapa 1. A amina preparada procedimento do exemplo 76, etapas 1 e 2, é lugar de amina 13 no procedimento do exemplo 1 EXEMPLO 76 Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido 3-bromometil-5-nitro-indazol-l-carboxílico
Foi dissolvido 3-metil-5-nitro-lH-indazol (1,89 g, 10,2 mmol) em 20 ml de acetonitrilo. Foi adicionada uma quantidade catalítica de DMAP seguido de trietilamina (2.13 ml, 1,5 equiv.) e dicarbonato de di-terc-butilo (2.88 g, 1,3 equiv.) e foi agitada durante 3 h. A mistura de reacção foi evaporada até a secura e foi dissolvida em acetato de etilo e foi lavada com HC1 0,1 N. A fase de acetato de etilo foi lavada duas vezes com água, foi seca em sulfato de magnésio e foi submetida a cromatografia sobre sílica gel dando 2,05 g de composto de Boc. A quantidade total de composto de Boc foi dissolvida em 20 ml de CCI4 e foram adicionados peróxido de benzoílo (179 mg, 0,74 mmol) e N-bromosuccinimida (1,45 g, 8,14 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 2 h. Depois de 2 h foram adicionados 179 mg de peróxido de benzoílo e a mistura de 301 reacção foi submetido a refluxo durante 18 h. A mistura de reacção foi arrefecida e foi lavada com água e foi seca em sulfato de magnésio. Depois de cromatografia sobre silica gel, foram obtidos 1,32 g do produto do titulo.
Etapa 2
Preparação de 2-(5-nitro-lH-indazol-3-ilmetil)-isoindolo-1,3—diona
Foram agitados éster terc-butilico do ácido 3-bromometil-5-nitro-indazol-l-carboxílico (0,63 g, 1,77 mmol) e ftalimida de potássio (0,396 g, 1,2 equiv.) em DMF (1 ml) a 80 °C durante duas horas. A CCF (EtOAc a 20 %/hexano) mostrou que o material de partida havia sido
consumido e que foram formados novos produtos. Depois de que foi evaporada DMF, foi obtido um resíduo, 1,33 g. O
resíduo resultante foi agitado em DCM e foi filtrado. O bolo de filtração foi lavado depois com DCM seguido de hexano. A evaporação do filtrado deu 0,79 g de produto bruto. A cromatografia flash (EtOAc a 20 - 30 %/hexano) deu uma mistura, dois pontos mostrados em CCF. Durante a preparação de amostras, precipitou um sólido e o sólido foi colhido, 95 mg. EM mostrou um produto des-Boc, (M+H)+ a 323. Uma quantidade adequada foi tratada desta mistura com TFA em DCM durante duas horas. CCF mostrou um ponto e EM deu (M+H)+ a 323. A mistura restante foi agitada numa mistura de TFA (6 ml) e DCM (10 ml) durante duas horas. A evaporação de TFA e DCM deu o produto desejado, 0,71 g, (rendimiento quant.).
Etapa 3 302 302 2-(5-amino-lH-indazol-3-ilmetil)-
Preparação de isoindolo-1,3—diona
Foi dissolvido 2-(5-nitro-lH-indazol-3-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona (0,71 g) em metanol e se hidrogenó a 1 atm. utilizando Pd a 10 %/C (catalítico) durante 18 h. O catalizador foi filtrada e a mistura foi evaporada para obter 614 mg do produto do título.
Etapa 4
Preparação de [3-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4 —(4— pirimidin—2—il—fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxilico
Foram dissolvidos 2-(5-amino-lH-indazol-3-ilmetilisoindolo-1,3-diona (composto 49 da etapa 3, 614 g, 2 mmol) e composto 12 (do exemplo 1, etapa 9) em 10 ml de DMF, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il-)-N,N,N,N-tetrametilurónio (HATU) (660 mg, 1,7 mmol) e diisopropiletilamina (0,9 ml, 5 equiv.). Depois de agitar durante 4 horas, a mistura de reacção foi adicionada a salmoura e foi extraída com acetato de etilo, foi seca em 303 sulfato de magnésio e foi evaporada. O produto bruto foi submetido a cromatografia sobre sílica gel para obter 440 mg do produto do título. EXEMPLO 77
Preparação de (3-aminometil-lH-indazol-5-il)-amida do ácido l-{2-oxo-2- [4- (4-pirimidin-2-il”fenil) -piperazin-1-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
H2N
Foi dissolvido [3-(1,3-dioxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-ilmetil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (composto 50 do exemplo 78, 424 mg, 0,633 mmol) em etanol e 0,31 ml de hidrato de hidrazina. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 20 h e depois foi evaporada até a secura. A mistura foi submetida a cromatografia sobre sílica gel para obter 100 mg do produto do título. EXEMPLOS 78 A 84
Seguindo um procedimento similar ao dos exemplos 66 a 73 foi utilizado o composto 51 (do exemplo 77) para preparar compostos de fórmula 52 em que X se define no quadro 3. Para obter o composto final desejado nos exemplos 78, 80 e 81, é feito reagir o composto 51 com X2 que correspondem a cloreto de ácido comercialmente disponível. Para obter o composto final desejado no exemplo 79, 83 e 84 é feito reagir o composto 51 com X2 que correspondem a isocianato comercialmente disponível. Para obter o composto final desejado no exemplo 82, é feito reagir o composto 51 com X que correspondem a cloreto de sulfonilo comercialmente disponível. No quadro 3 "Ex." representa "exemplo". 304
Quadro 3 j^yO-^Ο-ο^ ° 52 N=( HN V Ex. X2 78 -C(0)CH3 79 -C(0)NH2 80 81 oH 82 02S^ 83 oY 84 305 EXEMPLO 85 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de ácido 5-nitro-lH-indazol-3-carboxílico (54) A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (composto 53, 3,0 g, 18 mmol) em 18 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0 °C foi adicionado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmol) . A reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, foi deitado em 150 ml de gelo e foi extraida três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca e foi concentrada dando o composto 54 (2,9 g) como o isómero principal.
Etapa 2
Preparação de metilamida do ácido 5-nitro-lH-indazol-3-carboxílico (55) A uma solução de composto 54 (100 mg, 0,483 mmol),
cloridrato de metilamina (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) e DIEA (0,34 ml, 1,95 mmol) em N-metilpirrolidinona foi adicionado cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (148 mg, 0,773 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e foi diluída com 10 ml de acetato de etilo. A mistura foi lavada com água e precipitou um sólido amarelo. O 306 precipitado foi colhido por filtração dando o composto 55 (67 mg) .
Etapa 3
Preparação de metilamida do ácido 5-amino-lH-indazol-3-carboxílico (56) A uma suspensão de composto 55 (65 mg) em 5 ml de metanol foi adicionado uma quantidade catalítica de paládio a 5 % sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante 4 h e foi filtrada através de Celite. 0 filtrado foi concentrado produzindo o composto 56 (59 mg). EXEMPLO 86 Etapa 1
A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (3,0 g, 18 mmol) em 18 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0 °C foi adicionado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmol). A reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, foi deitada em 150 ml de gelo e foi extraída três vezes com acetato de etilo (90 ml total). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca e foi concentrada dando (54) (2,9 g) como o produto principal.
Etapa 2
A uma solução de composto 54 (230 mg, 1,11 mmol) em 5 ml de THF foi adicionada solução de hidróxido de sódio (1 307 Μ, 3,3 ml, 3,33 mmol) e depois dicarbonato de t-butilo (364 mg, 1,67 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e foi tratada com 3,4 ml de HC1 1 N. A mistura foi extraída com acetato de etilo três vezes. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e foi concentrada proporcionando o composto 55a (307 mg).
Etapa 3
A uma solução de composto 55a (307 mg, 1,00 mmol) foi adicionado N, N' -diisopropil-t-butil-isoureia (880 mg, 4,00 mmol) . A reacção foi aquecida a refluxo durante a noite e foi filtrada. O filtrado foi concentrado e foi purificado por meio de cromatografia em coluna (3:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionando o composto 56a (179 mg).
Etapa 4
A uma mistura de composto 56a (150 mg, 0,413 mmol) em 5 ml de metanol foi adicionada uma quantidade catalítica de paládio a 5 % sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante a noite e foi filtrada através de Celite. 0 filtrado foi concentrado proporcionando o composto 57 (98 mg). O material foi utilizado como tal sem purificação adicional. 308
Etapa 5
57+ 12 A uma solução de composto 57, da etapa 4, (98 mg, 0,29 mmol) , 12 (sal de TFA com LiCl, 211 mg, 0,29 mmol) 1-hidroxibenzotriazol (40 mg, 0,29 mmol) e diisopropilamina (0,15 ml, 0,90 mmol) em DMF foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (73 mg, 0,38 mmol). A reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente durante 2 h, foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa dando 58 como um sal de TFA (180 mg).
Etapa 6
Foi tratada o composto 58, da etapa 5, (180 mg, 0,192 mmol) com TFA/DCM (3 ml/3 ml) a temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante lhe foi concentrada proporcionando 59 (115 mg).
Etapa 7 309
A uma solução de composto 59 (10 mg, 0,013 mmol) e n- butilamina (1,9 mg, 0, 026 mmol) em 1,5 ml de DMF foi adicionado HATU (14 mg) . A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de fase reversa dando 60 (5 mg). EXEMPLO 87
ZI 310
Etapa 1 A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (composto 53, 3,0 g, 18 mmol) em 18 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0 °C foi adicionado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmol) . A reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, foi deitado em 150 ml de gelo e foi extraida três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca e foi concentrada dando o composto 54 (2,9 g) como o isómero principal.
Etapa 2 A uma solução de composto 54 (100 mg, 0,483 mmol), cloridrato de metilamina (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) e DIEA (0,34 ml, 1,95 mmol) em N-metilpirrolidinona foi adicionado cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (148 mg, 0,773 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e foi diluido com 10 ml de acetato de etilo. A mistura foi lavada com água e precipitou um sólido amarelo. O precipitado foi colhido por filtração dando o composto 55 (6 7 mg) .
Etapa 3 A uma suspensão de composto 55 (65 mg) em 5 ml de metanol foi adicionado uma quantidade catalítica de paládio a 5 % sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante 4 h e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado produzindo o composto 56 (59 mg) .
Etapa 4
Foi feito reagir o composto 56 com o composto 12 (exemplo 1, etapa 9) seguindo o método do exemplo 1, etapa 10, para preparar o composto 61. Espec. mas.: 610, CLEM Tempo de retenção 3,58 minutos. EXEMPLOS 88 A 97
Os compostos de fórmula 62: 311
em que X3 se define no quadro 4 foram preparados a partir do composto 59 (do exemplo 86, etapa 6) seguindo um procedimento similar ao descrito no exemplo 86, etapa 7 e o utilizando a correspondente amina de X . No quadro 4 "Ex." representa "exemplo".
Quadro 4
Ex. xf Tempo de retenção (min) Espec. mas. 88 Ah 3,33 596 89 X z— 2.84 568 90 Am λ 3,11 594 91 Ah p 2,42 612 92 Ah A 3,71 662 312
Ex. xf Tempo de retenção (min) Espec. mas. 93 ^NH o" 2, 44 645 94 ^NH c' OH 2,63 598 95 ^NH NH* 2,54 611 96 cí "^NH Cr^ 3,28 674 97 ^NH ó 3,72 630 EXEMPLO 98 Etapa 1
Preparação de sal de litio do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico. 313
\
2Ν LiOH
\ Li 4 63
Foi dissolvido éster metilico do ácido 1-terc- butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico 4 (veja-se exemplo 1, etapa 2) (0,753 g, 3,098 mmol) em MeOH/THF (10 ml; 1/1) e foi adicionado hidróxido de litio 2 N ( 1,5 ml; 3 mmol) . A solução resultante foi agitada durante 2 horas, e o solvente foi evaporado proporcionando o composto do titulo 63 em forma de um sólido branco (0,71 g, 100 %) . Espec. mas. ES (230, MH).
Etapa 2
F
15
Foram adicionados 3-bromo-5-nitro-lH-indazol (composto 15 (veja-se exemplo 2, etapa 2), 0,5 g, 2,06 mmol), ácido 4-flourofenilborónico (720 mg, 5,14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (252 mg, 0,31 mmol), e Na2C03 (657 mg, 6,20 mmol) a um recipiente para microondas de 25 ml. Posteriormente foram adicionados DME (16 ml) e H20 (4 ml) . A mistura foi aquecida em microondas a 150 °C durante 20 min. A mistura de reacção foi filtrada depois através de uma fase de Celite. O filtrado foi concentrado, e foi purificado por coluna flash (EtOAc a 25 %/Hex) para produzir o composto 64 (0,3 g, 1,17 mmol). 314
Etapa 3 314
N02
nh2
Foi dissolvido o composto 64 (0,57 g, 2.22 mmol) em
EtOAc (20 ml) / MeOH (20 ml). Foi adicionada Pd/C (10 % em
PSI H2 num a noite. A peso, cat. ) . A mistura foi submetida a 50 aparelho PAR a temperatura ambiente durante reacção foi filtrada depois. 0 filtrado foi concentrado para produzir o composto 65 (492 mg, 2.16 mmol).
Etapa 4
Preparação de éster terc-butilico do ácido {3—[3—(4— fluoro-fenil)-lH-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-1—il}-acético
Foram dissolvidos sal de lítio do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico 63 (da etapa 1) (665 mg, 2.83 mmol) e N-metilmorfolina (0,84 ml,7,65 mmol) em THF (50 ml) depois foi arrefecida a solução até 0 °C. Foi adicionada gota a gota cloroformiato de isobutilo (0,37 ml, 2.83 mmol) em THF (20 ml), e foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Foi adicionada gota a gota 3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-ilamina 65 (da etapa 3) (576 mg, 2,54
mmol) em THF (20 ml) depois foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com EtOAC (150 ml), água (60 ml) e NaOH a 5 % (10 ml). A 315 fase orgânica foi separada, foi seca em MgSC>4, e o solvente foi evaporado proporcionando um resíduo que foi dissolvido e foi agitada em metanol (30 ml) e NaOH 1 N (10 ml) durante 10 minutos. Foi concentrada a reacção, foi extraída o resíduo com EtOAc (200 ml) foi lavada com H20 (30 ml), foi seca em Na2S04, foi filtrada e foi concentrada proporcionando o composto do título 66 em forma de um sólido branco (700 mg, 63 %).
Etapa 5
Preparação de trifluoroacetato do ácido {3—[3—(4— fluoro-fenil)-lH-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-l-il}-acético.
Foi agitada o composto 66 (700 mg, 1,60 mmol) em ácido trifluoroacético (20 %,10 ml) durante 2 horas, depois o solvente foi evaporado proporcionando o composto do titulo como sal de trif luoroacetato 67 em forma de um sólido branco. (790 mg, 100 %) ENEM (MH, 383).
Etapa 6
Preparação de 2-(6-bromo-piridin-3-il)-pirimidina HO, ,OH B 1 rv + ΝγΝ + Br Ψ Br Pd (PPh3)4l tolueno MeOH/H20/CS2C03 - £ Br 76
Uma mistura de 2-bromopirimidina (0,43 g, 2,70 mmol), ácido 2-bromopiridin-5-borónico (0,55 g, 2,72 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (300 mg, 0,259 mmol), 316 carbonato de césio (1,15 g, 3,03 mmol) foi agitada em MeOH/ tolueno/água (15 ml, 1/1/1) a temperatura de refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e foi diluído com EtOAc (200 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi separada, foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado proporcionando um resíduo que foi purificado sobre sílica gel eluindo com EtOAc a 25 % v/v/hexanos proporcionando o produto 76 em forma de um sólido branco. (0,55 g, 85 %) ENEM (MH, 236).
Etapa 7
Preparação de 2-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-pirimidina
Uma mistura de 2-(6-bromo-piridin-3-il)-pirimidina 76 (100 mg, 0,425 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,724 mmol) e piperazina (100 mg, 1,16 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida, o solvente foi evaporado a pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em MeCl2 (150 ml), foi lavada com H2O (50 ml), foi seca em MgSCg, foi filtrada e o solvente foi evaporado proporcionando o produto do título 77 em forma de um sólido branco (100 mg, 98 %). ENEM (MH, 242).
Etapa 8
Preparação de 13-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-indazol—5-il]-amida do ácido 1-[2-oxo-2-[4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico 317
EDCI, HOBT 77 + 67 -*
DMF, (C2Hs)3N
F
Foi adicionada trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol) a uma solução de trifluoroacetato do ácido {3-[3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin- 1-il}-acético 67 (etapa 5) (50 mg, 0,1008 mmol), 2-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-pirimidina 77 (etapa 7) (60 mg, 0,248 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (50 mg, 0,261 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (30 mg, 0,222 mmol) em DMF (2 ml), depois foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado sobre sílica gel eluindo com MeOH a 7 % v/v/MeCl2/NH4OH proporcionando o produto 68 em forma de um sólido branco (33 mg, 54 %) . CLEM (MH, 606) Tempo de retenção = 2,46 minutos. EXEMPLOS 99 A 101.
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 98, e utilizando os reagentes apropriados, foram obtidos os compostos do quadro 5. No quadro 5 "Ex." representa "exemplo". 318
Quadro 5
Ex. Composto Espec. mas. CLEM MH Tempo de retenção Minutos 99 F 620 2,45 100 F 620 2,43 101 η- H ° V__ \\ _J {_) N F 647 3,23 EXEMPLO 102 Etapa 1
Preparação de l-cloro-2-iodo-4-nitro-benzeno
N02 68a no2 69 319
Foi adicionada N-iodosuccinimida (1,71 g, 7,60 mmol) a uma solução de l-cloro-4-nitrobenzeno (1,17 g, 7,42 mmol) em ácido trifluorometanosulfónico (10 ml) a 0 °C, depois foi agitada 1 hora a temperatura ambiente. A reacção foi interrompida com gelo-água e foi extraída com MeCl2 (3x50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com bissulfito de sódio a 10 % (20 ml) depois foram secos sobre Na2S04, foram filtrados e o solvente foi evaporado proporcionando o composto do titulo em forma de um sólido branco (1,3 g, 62 %).
Etapa 2
Preparação de l-cloro-2-(2-fluoro-feniletinil)-4-nitro-benzeno
69
Foi adicionada trietilamina (0,2 ml,1,43 mmol) a uma suspensão de l-cloro-2-iodo-4-nitro-benzeno 69 (etapa 1) (100 mg, 0,354 mmol), l-etinil-2-fluorobenzeno (100 mg, 0,832 mmol), iodeto de cobre (100 mg, 0,525 mmol), Pd (PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,142 mmol) em dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente, depois foi agitada a 70 °C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e foi extraída com éter (50 ml), foi lavada com água (20 ml), foi seca (MgSCq) , foi filtrada e o solvente foi evaporado proporcionando um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeCl2 a 20 % v/v/ hexanos proporcionando o produto do título 70 em forma de um sólido amarelo pálido (80 mg, 82 %).
Etapa 3
Preparação de 3-(2-fluoro-benzil)-5-nitro-lH-indazol 320
Foi adicionada monohidrato de hidrazina (0,2 ml, 4,1 mmol) a uma solução de l-cloro-2-(2-fluoro-feniletinil)-4-nitro-benzeno 70 (etapa 2) (80 mg, 0,29 mmol) em n-butanol (3 ml) depois foi submetido a refluxo durante 2 horas. A mistura foi arrefecida e o solvente foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com MeOH a 5 % v/v/MeCl2 proporcionando o produto em forma de um sólido amarelo (60 mg, 76 %) ENEM (MH, 272).
Etapa 4
Preparação de 3-(2-fluoro-benzil)-lH-indazol-5-ilamina
Foram adicionados formiato de amónio (50 mg, 0,792 mmol) e Pd a 10 %/C (5 mg) a uma solução de 3-(2-fluoro- benzil )-5-nitro-lH-indazol (50 mg, 0,184 mmol) em MeOH/THF (3 ml, 1/1) depois foi submetido a refluxo durante 3 horas. A reacção foi diluída com MeOH (20 ml) e foi filtrada através de uma fase de Celite. 0 solvente foi evaporado, foi dissolvido o resíduo em MeCl2, foi seca em Na2S04, foi filtrada e o solvente foi evaporado proporcionando o composto do título em forma de um sólido branco (40 mg, 88 %) ENEM (MH, 242). 321
Etapa 5
Preparação de [3-(2-fluoro-benzil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
EDCI.HCI 72+ 12 -
HOBT.NMM.DMF
Foi adicionada N-metilmorfolina (0,2 ml) a uma solução de 3-(2-fluoro-benzil)-lH-indazol-5-ilamina 72 (etapa 4) (5 mg, 0,0207 mmol), ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico 12 (veja-se exemplo 1, etapa 9) (8 mg, 0,0202 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (5 mg, 0,026 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (3 mg, 0,022 mmol) em DMF (2 ml), depois foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com MeOH a 7 % v/v/MeCl2/NH4OH proporcionando o produto em forma de um sólido branco (5 mg, 39 %) ENEM (MH, 619) . EXEMPLOS 103 A 112
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 102, e utilizando os reagentes apropriados, foram preparados compostos de fórmula 74:
322 em que X4 se define no quadro 6. A flecha indica o ponto de união do substituinte X4 à fracção da molécula. Não é mostrada nenhuma seta para o exemplo 109 porque a união a qualquer dos carbonos do grupo fenilo de X4 resulta no mesmo composto final de fórmula 74. No quadro 6 "Ex." representa "exemplo".
Quadro 6
Ex. £ Espec. mas. (ENEM, MH) Tempo de retenção, minutos 103 Q* 619 3,10 104 Ç F 619 2,79 105 n N 1 606 2,31 106 ώ F F 637 3,43 107 Φ ch3 615 3,13 323
Ex. 2E! Espec. mas. (ENEM, MH) Tempo de retenção, minutos 108 Φ OCHj 631 3,17 109 0 601 2,70 110 6 N 602 2,36 111 1 1 ò 602 2, 41 112 Φ cf3 66 9 3,24 EXEMPLOS 113 a 118
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 102 e utilizando os reagentes apropriados, e utilizando ácido 1-{2 - [4-(3-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxilico 75:
Cl 75 324 em lugar de 12, foram preparados os compostos de fórmula 76 : 324
Cl em que X5 se define no quadro 7. A seta indica o ponto de união do substituinte X5 à fracção da molécula. No quadro 7 "Ex." representa "exemplo".
Quadro 7
Ex. xf Espec. mas. ENEM (MH) Tempo de retenção (minutos) 113 Cl ---'Sr 1 561 2,63 114 1 ò 558 2,67 115 1 ( & 575 3, 40 116 Φ cf3 625 3,59 325
Ex. xf Espec. mas. ENEM (MH) Tempo de retenção (minutos) 117 Φ F 575 3,30 118 4 575 3, 52 EXEMPLO 119 Etapa 1
Preparação de 5-metil-2-[4-(3-(S)-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina
79
Foi agitada uma mistura de 2-(4-bromofenil)-5-metilpirimidina 78 (250 mg, 1,008 mmol), acetato de paládio (50 mg), carbonato de césio (400 mg, 1,23 mmol), (S) —2 — metilpiperazina(200 mg, 2 mmol) e 2-di-t-butilfosfino)-bifenilo (50 mg, 0,167 mmol) em dioxano:água (10 m) .v/v 5:1) a temperatura de refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida, foi diluido com MeCl2 (100 ml) e H20 (50 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca (MgS04) , foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi 326 purificado por meio de cromatografia eluindo com EtOAc a 100 % depois com MeOH a 10 % v/v/ EtOAc/NH4OH proporcionando o produto 79 em forma de um sólido branco. (220 mg. 81 %) ENEM (MH, 269).
Etapa 2
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 1-(2-{2-metil-4-[4-(5-metil-pirimidin—2-il)-fenil]-piperazin-l-il}-2-oxo-etil)-pirrolidin-3-carboxílico
DMF, (C2Hs)3N EDCI.HOBT
79+ 67
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 98, etapa 8, mas substituindo 77 por 79, foi obtido o composto do titulo 80 em forma de um sólido branco (ENEM, MH 633), tempo de retenção: 3,07 minutos. EXEMPLOS 120 A 123
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 119, e utilizando o reagente apropriado em lugar de 79 foram preparados os compostos dos exemplos 120, 121, e 123 do quadro 8, e pôde ser preparado o composto do exemplo 122. No quadro 8 "Ex." representa "exemplo". 327
Quadro 8
Ex. Composto Espec. mas. CLEM MH Tempo de retenção (minutos) 120 N==/ F 633 3,45 121 h rvvoj ^ H'NAj ÍI ^ i, / 0 N N==/ |J F 548 2,36 122 .Nrrvc^0 N=< ^ >=\ s"Vnv "sj F 123 F 647 3,23 EXEMPLO 124 Etapa 1
Preparação de 5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-ilamina 328 Br
Uma mistura de 5-bromo-pirimidin-2-ilamina (0,8 g, 4,59 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (1 g, 4,97 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (300 mg, 0,259 mmol), carbonato de césio (1,15 g, 3,03 mmol) foi agitada em Me-OH/H2O (20 ml, 1/1) a temperatura de refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e foi diluído com EtOAc (200 ml) e água (50 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em MgSCU, foi filtrada e o solvente foi evaporado proporcionando um resíduo que foi purificado sobre sílica gel eluindo com EtOAc a 85 % v/v/hexanos proporcionando o produto 81 em forma de um sólido branco. (0,7 g, 63 %). ENEM (MH, 250).
Etapa 2
Preparação de 5-(4-Piperazin-l-il-fenil)-pirimidin-2-ilamina
NH2 82
Uma mistura de 5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-ilamina (100 mg, 0,401 mmol), acetato de paládio (20 mg, 0,089 mmol), carbonato de césio (200 mg, 0,62 mmol), piperazina (100 mg, 1,16 mmol) e 2-di-t-butilfosfino)-bifenilo (50 mg, 329 0,167 mmol) foi agitada em dioxano:água (10 ml, v/v 5:1) a temperatura de refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida, foi diluído com MeCl2 (100 ml) e H20 (50 ml). A fase orgânica foi separada, foi seca (MgS04) , foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia eluindo com EtOAc a 100 % depois com MeOH ao EtOAc a 10 % v/v/NH4OH proporcionando o produto 82 em forma de um sólido branco. (70 mg, 68 %) ENEM (MH, 256).
Etapa 3
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 1-(2-4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-fenil]-piperazin-l-il}-2-oxo-etil)-pirrolidin-3-carboxílico
82 + 67
Seguindo um procedimento similar ao descrito no exemplo 98, etapa 8, mas substituindo 77 por 82, foi obtido o produto do título 83 em forma de um sólido branco (ENEM, MH 620) C34H35NgF02 CLEM (MH 620) Tempo de retenção = 2,52 minutos. EXEMPLO 125
Etapa 1
Preparação de éster etílico do ácido 2-(terc-butil-dimetil—silaniloximetil)—acrílico
1 I
EtOOC OH EtOOC O-Si-H— r — 84 A uma solução agitada de éster etílico do ácido 2-hidroximetil-acrílico (260 mg, 2 mmol) e imidazol (163 mg, 2,4 mmol) em DMF seca (5 ml) foi adicionado cloreto de 330 terc-butildimetilsililo (362 mg, 2,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite e foi diluído com éter, foi lavada com água três vezes e foi seca em MgS04. 0 solvente foi eliminado a pressão reduzida proporcionando um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando uma solução de acetato de etilo em hexanos (1:6) para obter o produto do título (463 mg, 95
Etapa 2
Preparação de éster etílico do ácido 1-benzil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico
\ S
A uma solução fria de éster etílico do ácido 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-acrílico (463 mg, 1,89 mmol) e N- (metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (540 1, 2,11 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado a 0 °C ácido trifluoroacético (26 μΐ, 0,34 mmol). A solução resultante foi aquecido a temperatura ambiente em duas horas. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma solução de acetato de etilo em hexanos (1:10, 1:5) dando o composto do título (490 mg, 69 %).
Etapa 3
Preparação de éster etílico do ácido 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico
331
Uma mistura de éster etílico do ácido l-benzil-3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico (690 mg, 1,83 mmol), formiato de amónio (461 mg, 7,31 mmol), Pd a 10 %/C (100 mg) em metanol (10 ml) e
água (1 ml) foi aquecido a refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite, foi lavada com acetato de etilo. O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi colhido em acetato de etilo, foi lavado com salmoura e foi seco em MgS04. A evaporação do solvente proporcionou o composto do título em forma de um óleo (444 mg, 8 4 %) .
Etapa 4 Síntese de éster etílico do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico
A uma mistura agitada de éster etílico do ácido 3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetilpirrolidin-3-carboxílico (444 mg, 1,54 mmol), trietilamina (214 μΐ, 1,54 mmol) e carbonato de césio (251 mg, 0,77 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi adicionado lentamente bromoacetato de terc-butilo (351 μΐ, 2,38 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, foi filtrada e foi concentrada. 0 residuo foi diluído com acetato de etilo, foi lavado com água e foi seco em MgSCq. O solvente foi eliminado a pressão reduzida dando um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel. A eluição com uma solução de acetato de etilo em hexanos (1:4) proporcionou 580 mg (94 %) do composto do título.
Etapa 5
Preparação de éster etílico do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-hidroximetil-pirrolidin-3-carboxílico 332
Foi adicionada fluoreto de tetrabutilamónio (1,8 ml, 1 M em THF) a éster etílico do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-(terc-butildimetil- silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico (726 mg, 1,8 mmol). A solução de reacção foi agitada durante meia hora e foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando uma solução de acetato de etilo em hexanos (1:1), depois acetato de etilo proporcionando o produto do título (350 mg, 68 %).
Etapa 6
Preparação de 2-(metoximetil)acrilato de metilo
MeOOC + MeONa
MeOOC
MeO
91 92 A uma mistura agitada de 2-(bromometil)acrilato de metilo (239 1, 2 mmol) em éter de petróleo (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (276 mg, 2 mmol), seguido de metóxido de sódio (119 mg, 2,2 mmol) e metanol (450 μΐ). A mistura resultante foi agitada durante a noite, foi filtrada, foi concentrada dando um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em coluna eluindo com éter a 10 % em hexanos proporcionando o composto do título (150 mg, 58 %). (Bibliografia: J. Med. Chem.; 42; 15; 1999; 2760-2773.)
Etapa 7
Preparação de éster metílico do ácido l-benzil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico \ -Si N OMe l +
Ph 93
MeOOC
92 TFA MeOOCv/~^\ OMe 94 333 A uma solução agitada de 2-(metoximetil) acrilato de metilo (176 mg, 1,35 mmol) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (416 μΐ, 1,63 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado a 0 °C ácido trifluoroacético (21 μΐ, 0,27 mmol). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre silica, eluindo com uma solução de acetato de etilo em hexanos (1:3), depois metanol a 5 % em acetato de etilo dando o composto do titulo (293 mg, 82 %).
Etapa 8
Preparação de éster metilico do ácido 3-metoximetil- pirrolidin-3-carboxílico MeOOC^ /"~l HCOONH4 MeOOC./ ^ - /\^NH /X-N, OMe ,Ph
Pd/C 94 OMe 95
Uma mistura de éster metilico do ácido l-benzil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxilico (373 mg, 1,42 mmol), formiato de amónio (358 mg, 5,68 mmol), Pd a 10 %/C (100 mg) e metanol (6 ml) foi aquecido a refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite, foi lavada com acetato de etilo. O filtrado combinado foi concentrada e o resíduo foi colhido em acetato de etilo, foi lavada com uma pequena quantidade de água. Foi isolada a fase aquosa, foi extraída com diclorometano três vezes. Os extractos de diclorometano foram combinados com os extractos de acetato de etilo anteriores e foi seco em MgS04. A evaporação dos solventes proporcionou o composto do título em forma de um óleo (140 mg, 57 %).
Etapa 9
Preparação de éster metilico do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico
334 MeOOC
OMe 95
^ MeOOC
OMe 96 A uma mistura agitada de éster metilico do ácido 3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (140 mg, 0,81 mmol), trietilamina (112 μΐ, 0,82 mmol) e carbonato de césio (263 mg, 0,81 mmol) em acetonitrilo (2 ml) foi adicionado lentamente bromoacetato de terc-butilo (119 μΐ, 0,81 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos, foi filtrada e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel. A eluição com uma solução de acetato de etilo e hexanos (1:2) proporcionou 118 mg (51 %) do composto do título.
Etapa 10
Preparação de éster metilico do ácido 1-carboximetil-3-metoximetil—pirrolidin-3-carboxílico
MeOOC
OMe OMe
0 éster metilico do ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (118 mg) foi tratada com ácido trifluoroacético (2 ml), foi agitada durante 20 minutos e foi evaporada dando um resíduo que permutou-se com ácido clorídrico (1 ml, 4 N) e foi liofilizado durante a noite dando um produto do título gomoso.
Etapa 11
Preparação de éster metilico do ácido 3-metoximetil-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico 335 335
97 + 10 A uma solução de éster metílico do ácido 1-carboximetil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (composto 97) (0,21 mmol), 2-(4-piperazin-l-il-fenil)- pirimidina (composto 10, veja-se exemplo 1, etapa 7) (0,21 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il-)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio (HATU) (78 mg, 0,21 mmol) em DMF seca (2 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (108 1, 0,62 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 4 horas, e foi evaporada dando um resíduo que foi dividido em acetato de etilo e carbonato de sódio saturado. Foi isolada a fase orgânica, foi lavada com água e salmoura e foi seca em sulfato de magnésio. A evaporação do solvente proporcionou um produto bruto que foi submetido a cromatografia com metanol a 5 % em diclorometano para formar o composto do título (97 mg) .
Etapa 12
Preparação de ácido 3-metoximetil-l-{2-oxo-2-[4- (4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
0 éster metílico do ácido l-carboximetil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (97 mg, 0,21 mmol) foi saponifiçado com hidróxido de lítio monohidratado (27 mg, 336 0,64 mmol) em tetrahidrofurano e água (2:1, 3 ml) durante 2 horas. A mistura de reacção foi acidificada com HC1 4 N e foi liofilizada durante a noite proporcionando o composto do titulo que foi utilizado directamente na seguinte síntese por etapas.
Etapa 13
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-metoximetil-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
O ácido 3-metoximetil-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (0,049 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7 mg, 0,052 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (10 mg, 0,052 mmol) foram dissolvidos em DMF seca (1 ml). Foi adicionada 3-( 4-f luoro-fenil)-lff-indazol-5-ilamina (12 mg, 0,053 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante a noite e foi submetida directamente a purificação por meio de HPLC de fase reversa para obter 9,15 mg do produto do título. Espec. mas.: 649, tempo de retenção: 3,93 minutos. EXEMPLO 126 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de éster etílico do ácido 2-fluorometil-acrílico 337 EtOOC. HO- 84
Jr. DAST -►
A uma solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) (363 μΐ, 2,76 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado lentamente a -78 °C uma solução de éster etílico do ácido 2-hidroxilmetil-acrílico (300 mg, 2,31 mmol) em diclorometano (3 ml). A mistura de reacção foi deixada que se aquecesse a temperatura ambiente, foi arrefecida de novo até -78 °C e foi adicionada mais DAST (100 μΐ, 0,76 mmol) para garantir que se completava a reacção. A mistura de reacção foi deixada que se aquecesse até temperatura ambiente e foi extinta com carbonato de sódio saturado. Foi isolada a fase orgânica, foi lavada com água e salmoura e foi seca (MgS04) . A solução de diclorometano foi passada directamente através de uma almofada de sílica gel curta, eluindo com diclorometano e as fracções de produto. As fracções combinadas (aprox. 12 ml) foram utilizadas directamente na seguinte síntese por etapas sem concentração adicional.
Etapa 2
Preparação de éster etílico do ácido l-benzil-3-fluorometil-pirrolidin-3-carboxílico
Foi dissolvido N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (548 ml, 2,14 mmol) na solução de diclorometano do éster etílico do ácido 2-fluorometil-acrílico da reacção anterior e foi arrefecida até 0 °C. Uma solução de ácido trif luoroacético (67 μΐ, 0,87 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reacção foi deixada que se aquecesse a temperatura ambiente em duas horas e directamente foi submetida a cromatografia sobre sílica 338 gel. A eluição com soluções de acetato de etilo em hexanos (1 :5, 1:4, 1:3) obteve o produto do título (143 mg) em forma de um óleo. EXEMPLO 127 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-alil-pirrolidin-l,3-dicarboxílico
O 2
Foi dissolvido éster 3-metílico de éster 1-terc- butílico do ácido pirrolidin-1,3-dicarboxílico 2 (veja-se exemplo 1, etapa 1) (4,58 g, 20 mmol) em THF (100 ml) e foi arrefecida até -78 °C num banho de gelo seco-acetona.
Depois foi adicionada gota a gota LDA (12 ml, 2,0 M, 24
mmol) . A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Foi adicionado brometo de alilo (5,3 ml, 61 mmol) puro. A reacção foi deixada que se aquecesse a ta naturalmente e foi agitada durante 24 h. Depois foi extinta com solução sat. de NH4C1, foi extraída com acetato de etilo 2X150 ml. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca (MgSCq) e foi concentrada. O produto bruto foi purificado sobre coluna de sílica gel utilizando 4:1 de hexanos/acetato de etilo para obter o composto do titulo (3,6 g) em forma de um óleo amarelo. EM (292, MNa) . EXEMPLO 128 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico 339
Br 104
Boc
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (S,S)-5-(4-bromo-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilico (4,0 g, 11,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,0 g, 15,7 mmol), KOAc (3,2 g) e Cl2Pd (dppf) CH2CI2 (800 mg) em 40 ml de dioxano foi evacuada e recarregada com N2 várias vezes. Depois, a mistura de reacção foi aquecida a 85 °C durante a noite. Depois de arrefecer até ta, foram adicionados 150 ml de acetato de etilo e 30 ml de água. A mistura foi filtrada através de uma fase de Celite e foi lavada com acetato de etilo adicional, a fase orgânica separada foi seca (MgSCg) e foi concentrada. O produto bruto foi purificado sobre coluna de silica gel eluindo com acetato de etilo do 30 % a 50 %/hexanos para produzir o composto do titulo em forma de um sólido branco (3,3 g). EM (401, MH)
Etapa 2
Preparação de éster terc-butilico do ácido (S,S)-5,[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano-2-carboxílico 340 Boc
105
Boc
N^N
V F 106
Uma solução mista de DMF/H20 (5 mU5 ml) de éster terc-butílico do ácido (S, S)-5-[4-(4, 4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (800 mg, 2 mmol), 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (340 mg, 2,6 mmol), K2C03 (552 mg, 4 mmol) e Cl2Pd (dppf) CH2C12 (160 mg) foi evacuada e recarregada com N2 várias vezes. A reacção foi aquecida a 70 °C ao longo de 18 h. Depois de arrefecer até ta, 40 ml de acetato de etilo e foram adicionados 10 ml de água. A mistura foi filtrada através de uma fase de Celite e foi lavada com acetato de etilo adicional. A fase orgânica separada foi seca (MgS04) e foi concentrada. 0 produto bruto foi purificado sobre coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50 %/hexanos para produzir o composto do título (420 mg) em forma de um sólido amarelo claro.
De uma maneira similar, foi preparado 106a:
Boc
N" N
106a 341 substituindo cloropirimidina. 2-cloro-5-fluoro-pirimidina por 2- EXEMPLO 129 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-l-carboxílico
Foi preparado éster terc-butilico do ácido 4—[4—(5— fluoro-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-l-carboxílico de maneira similar ao anterior substituindo éster terc-butilico do ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico por ácido 4-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il]fenilborónico (C. Chen et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 2633). EXEMPLO 130 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Preparação de éster terc-butilico do ácido (S,S)-5-(5-vinil-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilico Boc Boc - íA V ç N^N N^N V y Br 109 110
Foi misturado éster terc-butilico do ácido (S,S)-5-(5-Bromo-pirimidin-2-il)2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2- 342 carboxílico (177 mg, 0,5 mmol), tributil-vinil-estanho (634 mg, 2 mmol) e Cl2Pd (dppf) CH2C12 (60 mg) em DMF (3 ml). A mistura foi aquecida a 90 °C ao longo de 3 dias. Foi dividido a reacção arrefecida entre acetato de etilo (50 ml) e H20 (10 ml) . A fase orgânica foi lavada com H20 (10 ml) e salmoura (10 ml), foi seca (MgS04) e foi filtrada. O filtrado conc. foi purificado sobre coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo do 33 % a 50 %/hexanos para produzir o composto do titulo em forma de um sólido branco (54 mg). EM (303, MH). EXEMPLO 131 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Preparação de lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilamina
Foi misturado 5-Nitro-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (preparada de acordo com o método de Can. J. Chem. 1988, 66(3), 420) (133 mg, 0,81 mmol) com SnCl2 (1,0 g) em
EtOH/CHsPh (4 mU2 ml) e foi aquecido a 70 °C durante 3 h. A reacção arrefeceu até ta e foi concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre NaOH 1,0 N (10 ml) e acetato de etilo (50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura uma vez, foi seca (MgS04) e foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto bruto resultante foi purificado por meio de CCF prep. utilizando CH2Cl2/metanol 10:2 (NH3 2 N). O composto do título (15,0 mg) foi isolada em forma de um sólido amarelo. EXEMPLO 132 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-4-tiazol-2-il—piperidin-l-carboxilico
Foi dissolvido 2-bromo-tiazol (0,27 ml, 2,99 mmol) em Et20 (8 ml) e foi arrefecida até - 78 °C. Foi adicionado 343 gota a gota BuLi (1,3 ml, 2,5 M). A solução amarela resultante foi agitada a -78 °C durante 45 min. Depois foi adicionado gota a gota éster terc-butilico do ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (720 mg, 3,61 mmol) em Et20 (5 ml). A temperatura de reacção aumentou até a ta naturalmente durante a noite. Foi adicionada H20 (10 ml) para extinguir a reacção e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca (MgS04) , foi filtrada e foi concentrada. O resíduo foi purificado sobre coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo do 33 % a 50 %/hexanos dando éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-4-tiazol-2-il-piperidin-l-carboxílico (800 mg) em forma de um óleo incolor. EXEMPLO 133 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-tiazol-2-il-piperazin-l-carboxílico
115 116 A uma solução de l-tiazol-2-il-piperazina (2 g, 12 mmol), trietilamina (2,4 g, 24 mmol) e DMAP (150 mg, 1,2 mmol) em acetonitrilo (15 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo. A mistura de reacção resultante foi agitada a TA durante 3 horas. Depois foi adicionada água (20 ml) e a suspensão formada foi agitada durante 30 min. O produto formado foi colhido por filtração e foi lavado com água. Depois de secar ao ar, foram obtidos 2,8 g de produto (90 % de rendimento)
Etapa 2
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-piperazin-l-carboxilico
117. 116 344 A uma mistura que continha éster terc-butilico do ácido 4-tiazol-2-il-piperazin-l-carboxílico (0,5 g, 1,9 mmol) e carbonato de césio (0,62 mmol) em clorofórmio (5 ml) a 0 °C, foi adicionado bromo (110 ml) através de uma seringa. Depois da adição, a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água e a fase orgânica foi colhida e foi seca em sulfato de sódio. Depois da eliminação do solvente, foram obtidos 0,6 g de produto (95 % de rendimento). EXEMPLO 134 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Preparação de éster terc-butilico do ácido 5-tiazol-2-il-2, 5-diaza—biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilico (S)
Boc— N^NH - -► Boc— <S) 118 119
Uma mistura de 2-bromotiazol (200 mg, 1,22 mmol), acetato de paládio (15 mg, 0,06 mmol), terc-butóxido de sódio (217 mg, 2,26 mmol), éster terc-butilico do ácido (S,S)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (280 mg, 1,4 mmol) e 2-di-t-butilfosfino)-bifenilo (37 mg, 0,118 mmol) foi agitada em dioxano (10 ml) a 80 °C durante a noite. A reacção foi arrefecida, foi diluída com acetato de etilo (40 ml) e H2O (50 ml). A fase orgânica foi separada, foi seca (Na2S04) , foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia eluindo com MeOH a 5 %/DCM proporcionando o produto em forma de um sólido branco. (180 mg, 52 % de rendimento) EXEMPLO 135 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1 Preparação de éster terc-butilico do ácido pirimidin-2-il-tiazol-2-il)-piperazin-l-carboxílico. Br /—\ n« 4— (5— /“Λ Boc-N N—4, Jl\—/ N—1 117
Boc-N 118 εΌ 345
Um balão de fundo redondo que continha éster terc-butílico do ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-piperazin-1-carboxílico (100 mg, 0,29 mmol), 2-tributilestananil- pirimidina (130 mg, 0,36 mmol), fluoreto de césio (85 mg, 0,56 mmol) e diterc-butilfosfina de paládio foi desgaseifiçada três vezes com Ar. Foi adicionada dioxano e a mistura de reacção formada foi agitada a 90 °C durante a noite sob Ar. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o solvente foi eliminado a vácuo e foi utilizado o produto bruto directamente na seguinte etapa.
Etapa 2
Preparação de 2-(2-piperazin-l-il-tiazol-5-il)- pirimidina
Boc-N N— 'S S 118
Ao produto bruto obtido na etapa anterior, foi adicionado TFA a 90 % (1 ml) e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Foi retirado o TFA em excesso a vácuo e o residuo foi purificado utilizando HPLC prep. dando o produto desejado (45 mg, rendimento de 44 % para duas etapas) como sal de TFA.
Etapa 3
Preparação de metilamida do ácido 5-[(l-{2-oxo-2-[4-(5-pirimidin-2-il-tiazol-2-il)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-lH-indazol-3-carboxílico
A uma solução de ácido [3-(3-metilcarbamoil-lH-indazol-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-l-il]-acético (15 mg, 346 Ο, 043 mmol, preparada por meio de um método similar ao do exemplo 98 utilizando o indazol do exemplo 85 em lugar do indazol 65) e HOBt (7 mg, 0,052 mmol) em DMF (0,5 ml) a 0 °C, foi adicionado EDCI (10 mg, 0,052 mmol) e a mistura de reacção resultante foi agitada a esta temperatura durante 0,5 horas. A esta solução foi adicionado 2-(2-piperazin-l-il-tiazol-5-il)-pirimidina (18 mg, 0,052 mmol) preparada a partir da etapa anterior, seguido de DIEA (7 μΐ). A reacção foi agitada a 0 °C durante 1 hora e foi aquecida gradualmente até temperatura ambiente e foi agitada de forma continua durante a noite. Depois foi adicionado acetato de etilo (5 ml), seguido de água (10 ml). A fase orgânica foi colhida, foi seca em sulfato de sódio, o solvente foi evaporado e o residuo foi purificado utilizando HPLC prep. à solução obtida a partir de HPCL, foi adicionado HC1 (1 N, 2 ml) e a solução foi levada até a secura a vácuo. 0 residuo formado foi dissolvido depois em acetonitrilo/água (3:1) e foi liofilizado dando o produto desejado (10 mg, 38 % de rendimento) como sal de cloridrato. EXEMPLO 136 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(4—bromo-fenil)-piperidin-l-carboxilico
122
123 A uma solução de 4-(4-bromo-fenil)-piperidina (2.8 g, 12 mmol), trietilamina (2,4 g, 24 mmol) e DMAP (150 mg, 1,2 mmol) em acetonitrilo (15 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo. A mistura de reacção resultante foi agitada a TA durante 3 horas. Depois foi adicionada água (20 ml) e a suspensão formada foi agitada durante 30 min. O produto formado foi colhido por filtração e foi lavado com água. 347
Depois de secar ao ar, foram obtidos 3,8 g de produto (95 % de rendimento).
Etapa 2
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperidin-l-carboxílico
123 124
Uma mistura que continha éster terc-butilico do ácido 4- ( 4-bromo-fenil)-piperidin-l-carboxílico (100 mg, 0,29 mmol), 2-tributilestannanil-pirimidina (130 mg, 0,36 mmol), fluoreto de césio (85 mg, 0,56 mmol) e di-terc-butilfosfina de paládio foi desgaseifiçada três vezes com Ar. Foi adicionado dioxano e a mistura de reacção formada foi agitada a 90 °C durante a noite sob Ar. Depois, a mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o solvente foi eliminado a vácuo e foi utilizado o produto bruto directamente na seguinte etapa.
Etapa 3
Preparação de 2-(4-piperidin-4-il-fenil)-pirimidina
Ao produto bruto obtido na etapa anterior, foi adicionado TFA a 90 % (1 ml) e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. 0 TFA em excesso foi retirado a vácuo e o resíduo foi purificado utilizando HPLC prep. dando o produto desejado (38 mg, 37 % de rendimento para duas etapas) como sal de TFA EXEMPLO 137 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-tiazol-2-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico 348 ^-0-8¾^ —- —o-o 126 . 127
Uma mistura de éster de pinacol do ácido (N-terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-borónico (100 mg, 0,32 mmol), 2-bromotiazol (64 mg, 0,39 mmol) , PdCl2(dppf) (24 mg, 0,03 mmol) e fosfato de potássio (213 mg, 1 mmol) foi desgaseif içada três vezes com Ar, foi adicionado dioxano. A mistura de reacção formada foi aquecida depois a 80 °C durante a noite sob Ar. Depois de que se completara a reacção, a mistura foi filtrada através de Celite e foi submetida a cromatografia numa coluna de sílica (acetato de etilo a 10 %/DCM) para obter o produto desejado (30 mg, 35 % de rendimento).
Etapa 2
Preparação de 4-tiazol-2-il-l,2,3,6-tetrahidro-piridina
127 128
Ao produto obtido na etapa anterior, foi adicionado TF A a 90 % (1 ml) e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. 0 TFA em excesso foi retirado a vácuo e o resíduo foi purificado utilizando HPLC prep. dando o produto desejado (15 mg, 50 % de rendimento) como sal de TFA. EXEMPLO 138 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidin-l-carboxílico 349 OMe
COOH
BOC 129
N
BOC 130
Foi suspenso cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (851 mg, 8,72 mmol) em diclorometano. (6 ml) e foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionada N, N' - diisopropiletilamina (1,66 ml, 9,53 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C até que foi obtida uma solução transparente. A solução resultante foi mantida a 0 °C para utilização posterior. Foram dissolvidos ácido Boc-isonipecotínico (2 g, 8,72 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,2 g, 8,88 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1) (1,83 g, 9,58 mmol) em DMF(15 ml) e foram arrefecidas até 0 °C. A solução de N,O-dimetilhidroxilamina em diclorometano foi adicionada com agitação, e a mistura de reacção resultante foi deixada em agitação durante a noite a temperatura ambiente. Foi eliminado a DMF a pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e ácido cítrico a 10 %. Foi isolada a fase orgânica, foi lavada com água, NaHCCh saturado, água e salmoura e foi seca em MgS04, 0 solvente foi eliminado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexanos (2:1) proporcionando o composto do título (1,88 g, 79 %). CLEM m/e (295, M + Na).
Etapa 2
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-formil-piperidin-l-carboxílico OMe
350 A uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (solução 1 M de THF, 4,4 ml) em éter (4 ml) foi adicionado gota a gota a -60 °C éster terc-butílico do ácido 4-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidin-l-carboxílico (1 g, 3,67 mmol) em éter (6 ml) . A mistura de reacção foi deixada que se aquecesse até 0-5 °C e depois foi arrefecida de novo até -60 °C. Foi adicionada Celite e foi extinta a reacção com uma solução de KHSO4 (1 g) em água (3 ml), foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavada com HC1 1 N frio, NaHC03 saturado e salmoura e foi seca (MgS04) e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexanos (1:1) proporcionando o composto do título (656, mg, 84 %) . (Org. Prep. Proced. Int., 2000, 32, 96.) EXEMPLO 139 (EXEMPLO PREPARATIVO)
Etapa 1
Preparação de 4-metil-benzenossulfonil-azida
Cl N3 o=s=o I o=s=o líS — ífS T kj 132 133 A uma solução de cloreto de tosilo (4 g, 21 mmol) em acetona (60 ml) foi adicionado a 0-5 °C uma solução de azida sódica (1,37 g, 21 mmol) e a solução resultante foi agitada a essa temperatura durante 2 horas. A acetona foi eliminada e a mistura aquosa foi extraída com éter três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre MgS04. A evaporação dos solventes proporcionou tosil-azida (4 g, 97 %) . (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.)
Etapa 2
Preparação de éster dimetilico do ácido (l-diazo-2-oxo-propil)-fosfónico 351 η *3 o=s=o
JOk0Me OMe
OMe OMe N2 133 134 A uma suspensão de NaH (a 60 % em óleo mineral, 0,83 g, 20,8 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota a 0 °C éster dimetílico ácido (2-oxo-propil)-fosfónico (3,1 g, 18,7 mmol) em THF (50 ml), e a solução foi agitada a 0 °C durante uma hora. Foi adicionada tosil-azida (4 g, 20 mmol) numa porção, foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, foi filtrada através de Celite e foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo para produzir o composto do título (2,9 g, 81 %) em forma de um óleo. (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.)
Etapa 3
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-etinil- piperidin-l-carboxílico
A 0 °C, a uma mistura agitada de éster terc-butilico do ácido 4-formil-piperidin-l-carboxílico (358 mg, 1,68 mmol) e carbonato de potássio (464 mg, 3,36 mmol) em metanol (16 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de éster dimetílico do ácido (l-diazo-2-oxopropil)-fosfónico (323 mg, 1,68 mmol) em metanol (2 ml). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, foi filtrada e foi concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel utilizando uma solução de acetato de etilo em hexanos (1:5) proporcionando o composto 352 do título (308 mg, 88 %) como cristais incolors. CLEM m/e (154, M - t-Bu + 2H). (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3714.) 352 Etapa 4 Preparação de éster terc-butilico do ácido 4- feniletinil—piperidin—1—carboxílico
135
BOCN
O
Foram dissolvidos iodobenzeno (135 μΐ, 1,2 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-etinil-piperidin-l- carboxílico (209 mg, 1 mmol) e trietilamina (167 μΐ, 1,2 mmol) em acetonitrilo (6 ml). Foram adicionados diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (35 mg, 0,05 mmol) e Cul (10 mg, 0,05 mmol), e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e continuou-se a agitação a 50 °C durante mais duas horas antes de repartir entre acetato de etilo e água. Foi isolada a fase orgânica, foi lavada com HC1 1 N e salmoura e foi seca (MgS04) . Os solventes foram retirados e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando soluções de acetato de etilo em hexanos (1:4; 1:2) para produzir o composto do título (74 mg). CLEM m/e (230, M - t-Bu + 2H)
Etapa 5
Preparação de 4-feniletinil-piperidina
boc(CHMZ> —- n0-ís-O 136 W 137
Ester terc-butilico do ácido 4-feniletinil-piperidin-1-carboxílico foi tratado com TFA durante 10 minutos e foi concentrado, foi liofilizado proporcionando o produto do título. EXEMPLO 140 (EXEMPLO PREPARATIVO) 353
Etapa 1
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-pirimidin-2-iletinil-piperidin-l-carboxílico
BOC 135. A uma suspensão de 2-bromopirimidina (175 mg, 1,1 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (35 mg, 0,05 mmol) e Cul (10 mg, 0,05 mmol) foi adicionado uma solução de éster terc-butilico do ácido 4-etinil-piperidin-1-carboxílico (209 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, foi filtrada através de Celite, e foi concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água, foi isolada a fase orgânica, foi seca (MgSC>4) , e foi concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexanos (1:1) dando 2-bromopirimidina sem reagir (130 mg), depois o composto do título (23 mg). CLEM m/e (288, Μ + H).
Etapa 2
Preparação de 2-piperidin-4-iletinil-pirimidina
Éster terc-butilico do ácido 4-pirimidin-2-iletinil-piperidin-l-carboxílico foi tratado com TFA durante 10 minutos e foi concentrado, foi liofilizado proporcionando o produto do título. EXEMPLO 141
Preparação de metilamida do ácido 5-({1-[2-oxo-2-(4-feniletinil-piperidin-l-il)-etil]-pirrolidin-3-carbonil}-amino)-ΙΗ-indazol- 3-carboxílico 354
Uma solução de ácido [3-(3-metilcarbamoil-lH-indazol-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-l-il]-acético (0,13 mmol), 4-feniletinil-piperidina (0,13 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (18 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (27 mg, 0,14 mmol) e DIEA (45 μΐ, 0,26 mmol) foi agitada durante a noite e foi submetida directamente a purificação por meio de HPLC de fase reversa para obter 16 mg do produto do título. EXEMPLO 142
Preparação de metilamida do ácido 5-({1-[2-oxo-2-(4-pirimidin-2-iletinil-piperidin-l-il)-etil]-pirrolidin-3-carbonil}-amino)-lH-indazol-3-carboxílico
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 141, mas utilizando 2-piperidin-4-iletinil-pirimidina em lugar de 4-feniletinil-piperidina o composto do título foi preparado. EXEMPLOS 143 A 151
Seguindo um procedimento similar ao exemplo 135, etapa 3, mas utilizando a piperazina substituída de maneira apropriada, e o indazol substituído adequadamente, e a 355 355 ser amina apropriada para MeNH2 no exemplo 87, podem preparados os compostos do quadro 9. QUADRO 9
Exemplo COMPOSTO 143 J-UHi T 0 CHj 144 °x ΓΛ il )'"VnsAn/n1 Ϋ" '~Χρ y=0 ch, N \ CH, 145 ryr" ^ lA/s H,C^O CH, 146 rP-KUp, \ CH, 147 d>VOaQ CH, Br 356
Exemplo COMPOSTO 148 f v~b 149 ~C oqs 150 Λ° Ό 151 rp^u> °"aQ o \ CH, NHj 3 EXEMPLOS 152 A 155
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 85, mas utilizando o derivado de piperazina substituída de maneira apropriada, tal como preparado de acordo com os métodos nos exemplos 128-134, foram preparados os compostos do quadro 10 . 357 QUADRO 10
Exemplo COMPOSTO 152 \—N 0 CHj 153 rO-Kt-C. "v Qi h KT CH, 154 'CH, 155 ”=(_ li / 0 N \ CHj EXEMPLO 156 125, lugar 1-il- idina
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo utilizando o composto 90 do exemplo 125, etapa 5 em do composto 96 na etapa 10, e utilizando 4-piperazin-tiazolilo em lugar de 2-(4-piperazin-l-il-fenil)-pirin na etapa 11, foi preparado o composto do quadro 11. 358
Quadro 11
Exemplo Composto Espec. mas. Tempo de retenção (minutos) 156 °\\ /-i 0 r==\ H oh sv yi F EXEMPLOS 157 e 158
Seguindo um procedimento similar ao do exemplo 125, mas utilizando o pirrolideno apropriado e piperazina substituída, como no exemplo 128, podem ser preparados os compostos do quadro 12. No quadro 12 "Ex." representa "exemplo".
Quadro 12
Ex. Composto Espec. mas. Tempo de retenção (minutos) 157 9 ' 649 3, 74 158 9 OH 647 3,56 359 EXEMPLOS 159 A 164
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, exemplos 98, 133 e 135, foram preparados os compostos do quadro 13. No quadro 13 "Ex." representa "exemplo". QUADRO 13
Ex. Estrutura EM (ENEM, MH) Tempo de retenção (min.) 159 o Ν' N \ W (substituir «a/ por QQ no Ex. 98 e veja-se o Ex. 135) 594 3,25 160 i^>ca0 o ^ (veja-se Ex. 133) 516 2,65 161 iPycu^ ò u F (vejam-se Ex. 98 e Ex. 133) 534 2.8 360 Εχ. Estrutura EM (ENEM, MH) Tempo de retenção (min.) 162 ύ-' ycup^ ο íOHfe (substituir \ssa/ por \ no Ex. 98 e veja-se Ex. 133) 552 2,95 163 0 "fi F"f)- B{OH)a (substituir por ?““CD^6íOHfe no Ex. 98 e veja-se Ex. 133) 546 3, 02 164 op-ytuu Msss/ o í ] F-^V-SCOHh (substituir por /Γ'ί'ί (HC%8—f $ ^ no Ex. 98 e veja-se o Ex. 133) 518 1,93 361 EXEMPLO 165
Etapa 1
Preparação de 3-metil-l-tiazol-2-il-piperazina
dioxano Pd(OAc)2 a9ua CS2CO3
Uma mistura de 2(R)-metil piperazina (300 mg, 3 mmol), 2-bromo tiazol (0,27 ml, 3 mmol), (2-bifenililditerc-butilfosfina (134 mg, 0,449 mmol), acetato de paládio (101 mg, 0,45 m ml), e carbonato de césio (1,46 g, 4,49 mmol) em dioxano 25 ml (v/v 5/1) foi mantida a temperatura de refluxo durante 2 horas, depois foi arrefecida a temperatura ambiente, depois foi filtrada através de Celite, depois foi concentrada e depois foi purificada por meio de cromatografia eluindo com MeOH a 12 %/MeCl2/NH40H para produzir o produto em forma de um sólido branco (145 mg, 26 %) .
Etapa 2
Preparação de [3-(4-fluoro-pbenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 1-[2-(2-metil-4-tiazol-2-il-piperazin-l-il)-2-oxo-etil]-pirrolidin-3-carboxílico 362
Uma mistura de 3-metil-l-tiazol-2-il-piperazina (11 mg, 0,060 mmol), trifluoroacetato de ácido {3—[3—(4— fluorofenil)-lH-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-l-il}-acético (30 mg, 0,06 mmol), EDC1.HC1 (11 mg, 0,06 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (9 mg; 0,066) mmol) e NMM (0,04 ml) foi agitada em DMF (2 ml) durante a noite a temperatura ambiente. A reacção foi diluída com EtOAc (50 ml), foi lavada com salmoura (20 ml), foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado. O material resultante foi purificado em HPLC de fase reversa (coluna Cis), eluindo com acetonitrilo:água, proporcionando o produto que foi dissolvido em MeCl2 basificado com NaHCCq saturado; foi seco em MgS04, foi filtrado e o solvente foi evaporado proporcionando o produto do título (10 mg) . CLEM MH 548, tempo de retenção: 2,36 minutos. EXEMPLOS 166 A 179
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, exemplos 85, 98, 137 e 136, foram preparados os compostos do quadro 14. No quadro 14 "Ex." representa "exemplo". QUADRO 14
Ex. Estrutura EM Tempo de (ENEM, retenção MH) (min.) 363
364
365 Εχ. Estrutura EM (ENEM, MH) Tempo de retenção (min.) 171 v F (veja-se o Ex. 98 e substituir p0r \sss/ no Ex. 137) 542 4, 11 172 V KJ-*·? fjn (substituir \sa/ por {jVBiOHfe no Ex. 98 e substituir Br^S^ Br—f™\-F por no Ex. 137) 526 3,35 173 j /*'N t 1 (substituir por O-«0H^no Ex. 98, 526 1,51 366
367
Ex. Estrutura EM (ENEM, MH) Tempo de retenção (min.) 177 (substituir F~0~B(OHfepor fWoH* vs&f no Ex. 98 e veja-se o Ex. 136) 586 3, 85 178 (substituir por O-w „ „„ no Ex. 98 e veja-se o Ex. 132) 179 © Uv „0 H T 1 V-h o O \ (veja-se o Ex. 98) EXEMPLOS 181 e 183 a 259
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos no quadro 15 foram preparados. No quadro 15 "Ex." representa "exemplo". 368
369
370
371
372
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375
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378
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382
383
384
385 EXEMPLOS 260 A 334
Utilizando os produtos intermediários preparados a partir das preparações 1 a 15 descritas a seguir, e seguindo os procedimentos descritos nos esquemas de reacção descritos anteriormente, foram preparados os compostos do quadro 16 a seguir. No quadro 16 "Ex." representa "exemplo".
Preparação 1
OH
1D
2D A uma solução de LDA (33,5 mmol, 16,7 ml, 2 M em tolueno) em 50 ml de THF arrefecida a -78 °C foi adicionado uma solução de 1D (5,9 g, 25,7 mmol) em 50 ml de THF gota a gota. O produto bruto foi agitado a -78 °C durante 45 min. Ao produto bruto foi borbulhado gás formaldeído, recém gerado a partir do craqueamento de paraformaldeído (12 g, 400 mmol) . 0 produto bruto foi agitado a -78 °C durante mais 30 min. Ao produto bruto foi adicionado NH4C1 sat. (200 ml) . 0 produto bruto foi aquecido a ta. 0 produto bruto foi diluido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado sobre Biotage utilizando EtOAc/hexano (3 : 7) -> EtOAc / hexano (1 : 1) dando 6,6 g (57 %) do produto em forma de um óleo amarelo.
Preparação 2
O
OH 2D OH 3D 386 A uma solução de éster 2D (2,5 g, 9,6 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado NaOH 1 N (48 ml, 48,2 mmol) a ta. O produto bruto foi agitado a ta durante a noite. Ao produto bruto foi adicionado HC1 1 N (47,5 ml, 47,5 mmol). O produto bruto foi agitado a ta durante 5 min. O pH do produto bruto foi levado a 5 utilizando papel de pH. O produto bruto foi concentrado a vácuo e foi preparado uma mistura azeotrópica 2X com tolueno e foi seca a alto vácuo para utilização no acoplamento de HATU com amina 4D na preparação 3 a seguir.
Preparação 3
A uma suspensão de ácido 3D e amina 4D (5,52 g, 12,5 mmol) em DMF (15 ml) e CH2CI2 (75 ml) foi adicionado DIPEA (5 ml, 28,8 mmol) e HATU (5,8 g, 12,5 mmol) a ta. O produto bruto foi agitado a ta durante a noite sob uma corrente de azoto. Ao produto bruto foi adicionado salmoura e CH2CI2. Foi extraída a fase aq. com EtOAc 2X. A fase orgânica combinada foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo. Ao produto bruto foi adicionado MeOH (200 ml), THF (20 ml) e NaOH (1 N, 25 ml, 25 mmol). O produto bruto foi agitado a ta durante a noite. Ao produto bruto foi adicionado HC1 (1 N, 20 ml). O produto bruto foi agitado a ta durante 5 min. O produto bruto foi concentrado a vácuo e foi dissolvido em H20 e CH2CI2. Foi extraída a fase aq. com EtOAc 2 X. A fase orgânica combinada foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo. 0 produto bruto foi purificado sobre Biotage utilizando EtOAc 387 / hexano (2 : 5) -> EtOAc / hexano (3 : 2) dando 2,8 g (42 %) de um sólido branco pérola 5D. EM (M+H+ = 697,25). Preparação 4
OH
Tr
A uma solução de álcool 5D (3,9 g, 5,6 mmol) em CH2C12 (65 ml) foi adicionado NaHC03 sólido (1,4 g, 16,8 mmol) e DMP (3,6 g, 8,4 mmol) a ta. 0 produto bruto foi agitado a ta durante 1,5 h. Ao produto bruto foi adicionado tiossulfato de sódio sat. e NaHC03 sat. (150 ml : 150 ml) a ta. O produto bruto foi agitado vigorosamente a ta durante 30 min. Foi extraída a fase aq. com CH2C12 2X. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca em MgSCq, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo dando 3,9 g de 6D (quantitativo). EM (M+H+, 695,24)
Preparação 5
A uma solução de aldeído bruto 6D (571 mg, 0,82 mmol) em MeOH (18 ml) foi adicionado K2C03 (1,13 g, 8,2 mmol) e fosfonato de dimetil-l-diazo-2-oxopropilo (preparado de acordo com Miller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett, 1996, 521-522) (474 mg, 2,5 mmol) a ta. 0 produto bruto foi agitado a ta durante 1,5 h. Ao produto bruto foi adicionado NaHC03 sat. e EtOAc. Foi extraída a 388 fase aq. com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo. 0 produto bruto foi purificado através de placa de preparação utilizando EtOAc/hexano (3 : 7) dando 408 mg de 7D (72 %) em forma de um sólido branco. CLEM (M+H+, 691,4, ta = 6,15)
Preparação 6
A uma solução de aldeído bruto 6D (315 mg, 0,45 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado NH4OH a 28 % em peso (6 ml) . O produto bruto foi agitado a ta durante 2 min antes da adição de iodo (126 mg, 0,50 mmol) . O produto bruto foi agitado a ta durante 45 min. O produto bruto foi extinto com sat. Na2S03 e foi agitado vigorosamente durante 15 min. 0 produto bruto foi diluído em CH2C12. Foi extraída a fase aq. com CH2C12. A fase orgânica combinada foi lavada com NH4C1 aq. e salmoura, foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de placa de preparação utilizando EtOAc / hexano (2: 5) dando 139 mg de 8D (45 %) em forma de um sólido amarelo. EM (M+H+, 692,27).
Preparação 7
F F 389 A uma solução de aldeído bruto 6D (600 mg, 0,86 mmol) em THF (5 ml) arrefecida até -40 °C foi adicionada uma solução de reagente de Tebbe (0,5 ml, 0,25 mmol, solução 0,5 M em tolueno). O produto bruto foi aquecido a 0 °C em 1,5 h. 0 produto bruto foi diluído com éter e foi extinto com NaOH 1 N (1 ml, 1 mmol) a ta. O produto bruto foi agitado a ta durante 10 min. O produto bruto foi filtrado através de Celite e foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado através de Biotage utilizando EtOAc / hexano dando 165 mg de 9D (28 %) em forma de um sólido amarelo. EM (M+Na+, 715,24).
Preparação 8
A uma solução de olefina 9D (60 mg, 0, 086 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado uma quantidade catalítica de paládio a 10 % em peso sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante a noite e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado proporcionando 10D (47 mg). O material foi utilizado como tal sem purificação adicional. EM (M+Na+, 717,28).
Preparação 9
390
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-prop-2-inil-pirrolidin-l, 3- dicarboxílico
Foi dissolvido éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido pirrolidin-1,3-dicarboxílico 1 (6 mmol)
em THF (20 ml) e foi arrefecida até -78 °C num banho de gelo seco-acetona. Depois foi adicionada LDA (5 ml, 2,0 M, 10 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Foi adicionada brometo de propargilo (1,5 ml) puro. A reacção foi deixada que se aquecesse a ta naturalmente e foi agitada durante 24 h. Depois foi extinta com solução sat. de NH4C1, foi extraída com acetato de etilo 2 X 50 ml. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca (MgS04) e foi concentrada. O produto bruto foi purificado sobre coluna de sílica gel utilizando 4:1 de hexanos/acetato de etilo para obter o composto do título (0,65 g) como uma goma de branco pérola. EM (267, M+H)
Preparação 10
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]- amida do ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-3-(3H-[l,2,3]triazol-4-ilmetil)-pirrolidina- 3-carboxílico 391
Foi suspenso [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]- amida do ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-carboxílico 3E (0,085 g, 0,13 mmol) e Cul (1,3 mg) em DMF/MeOH 9:1 (1 ml) sob Ar num recipiente vedado. Depois foi adicionada TMSN3 (23 mg, 0,2 mmol) . A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Depois de arrefecer a ta, o resíduo bruto concentrado foi purificado por meio de CCF prep. em NH3 2 N a 10 %/MeOH/CH2Cl2 para produzir 4E em forma de um sólido (36 mg). EM (686, M+H)
Preparação 11
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-(3-metoxi-propil)-pirrolidin-1,3- dicarboxílico 392
Foi dissolvido éster 3-metílico de éster 1-terc- butilico do ácido 3-alil-pirrolidin-l,3-dicarboxilico 5E (538 mg, 2 mmol) em THF (4 ml) e foi arrefecido até 0 °C. Foi adicionada BH3 (3,8 ml, solução 1,0 M de THF) gota a gota. Depois de agitar a 0 °C durante 15 min, a reacção foi levada até ta durante outros 15 min. Depois foram adicionados sequencialmente 8 ml de EtOH/THF 1:1, 8 ml de tampão pH 7 e 8 ml de H202 a 30 %. A mistura foi agitada a ta durante a noite e depois foi dividida entre acetato de etilo (50 ml) e salmoura (30 ml). A fase orgânica foi seca e foi concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica eluindo com 2:1 a 1:1 de hexanos/acetato de etilo para obter 6E (326 mg) em forma de um óleo incolor. EM (310, M+Na).
Foi dissolvido éster 3-metílico de éster 1-terc- butílico do ácido 3-(3-hidroxi-propil-pirrolidin-l,3- dicarboxílico 6E(90 mg) numa mistura de THF/DMF (1,5 ml/0,5 ml) a ta. Foi adicionado Mel (0,1 ml) seguido de NaH (40 mg, suspensão a 40 %) . Depois de 90 min, a reacção foi extinta com solução sat. de NH4C1 e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca e foi concentrada para produzir 7E (96 mg) em forma de um óleo incolor. EM (324, M+Na).
Preparação 12
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc- butílico do ácido 3-fluoro-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
LDA/PhS02NF
THF
393
Foi adicionada n-butil-litio (2,5 M/Hexanos, 3,83 ml; 9, 575 mmol) gota a gota a uma solução de diisopropilamina (1,36 ml; 9,62 mmol) a -78 °C. Foi deixada que se aquecesse a solução até temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos, depois foi arrefecida até -78 °C. Uma solução de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido pirrolidin-1,3-dicarboxílico (2 g, 8,72 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota, foi aquecido até -40 °C durante 1 hora, depois foi arrefecida até -70 °C. Uma solução de N-fluorobenzeno-sulfonimida (3,02 g,9,57 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada gota a gota, foi agitada a -78 °C durante 1 hora, depois foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado, foi lavado com EtOAc (2x150 ml). A fase orgânica foi lavada com HC1 1 N (30 ml) e salmoura (100 ml), foi seca (MgSCu) , foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com EtOAc a 10 % v/v / hexanos proporcionando o produto em forma de um óleo incolor (1,38 g: 64 % de rendimento). EM (ENEM, MH 249).
Preparação 13
Preparação de éster metílico do ácido 3-(1-acetoxi-etil)-l-benzil-pirrolidin-3-carboxílico (3)
Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 g, 4,38 mmol) a uma solução de 3-acetoxi-2-metilenbutirato de metilo (5 g, 29,03 mmol) (1) e N-metoximetil-N-trimetilsililmetilbenzilamina (6,89 g, 29,03 mmol) (2) em MeCl2 (100 ml) a 0 °C, depois foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e foi 394 extraído o resíduo com EtOAc (200 ml), NaHC03 (30 ml e H20(100 ml). A fase orgânica foi separada, foi seca (MgS04) , foi filtrada e o solvente foi evaporado proporcionando um óleo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com 30 % v/v (EtOAc/hexanos) proporcionando o produto (3) em forma de um óleo incolor (7,53 g, 85 % de rendimento). ENEM MH, 306 (C17H23NO4)
Preparação 14
Preparação de ácido l-benzil-3-(1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (4)
LiOH/THF
Foi adicionado hidróxido de lítio (0,6 g,14,29 mmol) em H20 (5 ml) a uma solução de éster metílico do ácido 3-(1-acetoxi-etil)-l-benzilpirrolidin-3-carboxílico (3F) (2 g, 6,55 mmol) em THFrMeOH (5:1 v/v) (30 ml) a temperatura ambiente, depois foi submetido a refluxo durante 1 hora. A solução foi arrefecida e o solvente foi evaporado proporcionando o produto como o sal de lítio de 4F. (2,0 g, 100 %) ENEM (MH, 250)
Preparação 15
O
A uma solução de 22G (1,54 g, 6,24 mmol) e TEA (1,16 ml, 8,11 mmol) em CH2CI2 (60 ml) arrefecida num banho de gelo foi adicionado cloreto de cloroacetilo (0,6 ml, 7,49 mmol) gota a gota. 0 produto bruto foi agitado a 0 °C durante 10 min. Ao produto bruto foi adicionado água. As fases foram separadas, e foi extraída a fase aq. com 395 CH2CI2. A fase org. combinada foi lavada com salmoura, foi seca em MgS04, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo dando 2,06 g do produto bruto 23G. EM (M+H+, 317,4)
396 Εχ. Composto Tempo de retenção, minutos: 2,68 264 Espec. mas. (ENEM, MH): 632 Tempo de retenção, minutos: 2,67 265 ρΟ-λΟ-^Ό-ο^·^ N-"4 OMe N—^ H3C 0 Espec. mas. (ENEM, MH): 612 Tempo de retenção, minutos: 3,01 266 ΚΙ- !-- 0 Λ 9 Ό Espec. mas. (ENEM, MH): 572 Tempo de retenção, minutos: 2,5 267 /γ 0 ^YS % f Espec. mas. (ENEM, MH): 638 Tempo de retenção, minutos: 2,68 397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
Εχ. Composto Tempo de retenção, minutos: 2,23 305 /-v.ypdn <r\jr p Uvss n\7 v T) Espec. mas. (ENEM, MH): 561 Tempo de retenção, minutos: 1,86 306 rD~* > n s Espec. mas. (ENEM, MH): 5,58 Tempo de retenção, minutos: 2,37 307 rCp^^CO Nc=V H3C Espec. mas. (ENEM, MH): 525 Tempo de retenção, minutos: 2,68 308 ç> F 408
409
410
411
412
413
414
Ex. Composto 331 9 o F 332 to. ku ^ r^s ^co N-^ Espec. mas. (ENEM, MH): 481 Tempo de retenção, minutos: 2,55 333 OCX VO JL cYs CO N'"' 334 to>OjL„_ Q “ ^ F F EXEMPLO 335 415
A uma solução de 7D (preparação 5 nos exemplos 260-334) (206 mg, 0,30 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionado TFA (3 ml). 0 produto bruto foi agitado a ta durante 2 h. O produto bruto foi concentrado parcialmente a vácuo. 0 produto bruto foi extinto com MeOH (5 ml). O produto bruto foi concentrado a vácuo e foi preparada uma mistura azeotrópica com tolueno 2X e foi seca a alto vácuo antes de sua utilização posterior. A esta amina bruta e TEA (0,3 ml, excesso) em dioxano (2 ml) foi adicionado o produto bruto 23G (preparação 15 nos exemplos 260-334) (132 mg, 0,42 mmol) a ta. O produto bruto foi agitado a 80 °C em atmosfera de azoto durante a noite. 0 produto bruto foi extinto com água e foi diluído em EtOAc. As fases foram separadas, e foi extraída a fase aq. com CH2C12 2X. A fase org. combinada foi lavada com salmoura, foi seca em Na2S04, foi filtrada, e foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de placa de preparação utilizando NH3 2 M em MeOH / CH2C12 (5 / 95) dando 116 mg (62 %) de um sólido branco pérola. CLEM (M+H+, 647,4, tempo de retenção = 2,98 min) EXEMPLO 336
Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1H-indazol-5-il]—amida do ácido 3-metoximetil-l-{2—[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-acetil}-pirrolidin-3-carboxílico 416 ""Ο
417 417
1.TFA, 9Q°C 2 (Baç)jO, EtsN, CH*Cla, r.i. ......................................» ((jyani.J
3. PdCUdppf, Bis{pÍ!iacoiato|t1íbora DMSO, KOM, 100°C em seguida adicsonarptí{Ph3P)a„ K3C03l Hs0, 100 °C 4, TFA-CHXI,, r.t. -—-,,,,,,, i ^71%}
418
Ο
Método para a preparação de sal de ácido 2-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-pirimidin-trifluoroacético
Etapa 1: foi adicionada 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol (68 g, 0,27 mol) em pequenas porções a uma solução de ácido trifluoroacético (205 ml) a t.a. e a mistura foi aquecida a 419 90 °C durante 2 h. Depois foram eliminados os solventes a vácuo dando 4-(4-bromofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina em forma de um óleo amarelo pálido. O óleo amarelo foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: foi agitada 4-(4-bromofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (produto bruto da etapa 1) em diclorometano (500 ml) a t.a. Foram adicionados trietilamina (148 ml, 1,06 mol) seguido de (Boc)20 (87 g, 0,40 mol). A suspensão foi dissolvida lentamente e foi agitada a solução amarela a t.a. durante 2 h. A mistura foi lavada com água (X2), foi seca (MgS04) e foi submetida a cromatografia através de uma almofada curta de silica. As fracções com o produto éster terc-butilico do ácido 4 — (4 — bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico foram combinadas e foram eliminados os solventes a vácuo dando um óleo amarelo pálido que solidificou depois de um periodo de repouso a t.a. até convertirse num sólido branco (91 g, quant.)
Br
Boc 3. PdCI2dppf, Bis(pinacolato)diboro DMSO, KOAc, 100°C em seguida
adicionar Pd(Ph3P)4l K2C03, H20,100 °C 4. TFA-CH2CI2l t.a. (71%)
Etapa 3: foram pesados éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (19,5 g, 0,058 mol), bis(pinacolato)diboro (22,0 g, 0,086 mol), PdCl2 (dppf) .CH2CI2 (4,74 g, 0,0058 mol), acetato de potássio (1 7,0 g, 0,17 mol) num balão de fundo redondo de 2 bocas de 1 1 equipado com um condensador de refluxo. Foi 420 adicionado metilssulfóxido (400 ml) e a mistura foi purgada com azoto durante 20 min antes de ser aquecida a 100 °C durante 2 h em atmosfera de azoto. A mistura foi arrefecida até t.a. Foram adicionados carbonato de potássio (40 g, 0,29 mol), 2-bromopirimidina (11,0 g, 0,070 mol) e água (200 ml) . A mistura foi purgada de novo com azoto durante 20 min. Foi adicionada tetraquistrifenilfosfina de paládio (2,4 g, 0,0029 mol) e foi agitada a mistura final a 100 °C durante 2 h mais. Depois de ser arrefecida até t.a., foram adicionados acetato de etilo e água. A mistura foi filtrada através de uma fase de Celite. Foram separadas as fases e a fase orgânica foi lavada com água (X2). As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo (XI). As fases orgânicas combinadas foram agitadas com suficiente carvão dando uma solução amarela. A mistura foi filtrada através de uma fase de Celite e os solventes no filtrado foram retirados a vácuo dando éster terc-butílico do ácido 4- ( 4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico em forma de um óleo castanho escuro.
Etapa 4: foi dissolvido éster terc-butilico do ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (produto bruto da etapa 3) em diclorometano (200 ml) e foi adicionado ácido trifluoroacético (22 ml, 0,29 mol) a t.a. A mistura foi agitada a t.a. durante 5 h e foram eliminados os solventes a vácuo. Foi adicionado dietil éter e foi formado um branco pérola. O sólido foi filtrada e foi lavada com éter dietílico dando um sal (14,4 g, 71 %) .
Preparação de 2-cloro-l-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etanona 421
fO ^ Μ ιΤ*ι Ο Ν^Ν
Ν Η sal de TFA Ν
Cl
Foi dissolvido trifluoroacetato de 2-[4-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-pirimidina (2,3 g, 9,7 mmol) em 75 ml de diclorometano e foram adicionados 4,1 ml de trietilamina a 0 °C. Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (0,92 ml, 11,7 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. A mistura de reacção foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (80 ml), a fase orgânica foi separada, foi seca em sulfato de magnésio e foi evaporada para obter 2,41 g de produto cristalino.
Resolução de sal quiral de éster metilico do ácido 3-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico
/ / Cristal A uma solução de éster metilico do ácido 3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (6,1 g, 35,8 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado ácido L-tartárico (5,11 g, 34 mmol) e a mistura formada foi sonicada para garantir que o ácido tartárico era dissolvido. A solução foi deixada repousar a temperatura ambiente e começaram a ser formados cristais após menos de 10 minutos. Depois de repousar a TA durante a noite, o cristal formado foi filtrado, foi lavado com metanol frio e foi recristalizado utilizando 25 ml de metanol dando 2,2 gramas de material. 422
Preparação de éster metilico do ácido 3-metoximetil-l-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-acetil}-pirrolidin-3-carboxílico
0 sal de ácido tartárico de éster metilico do ácido 3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico ( 1,54 g, 4,85 mmol) em 25 ml de acetonitrilo foi adicionado 2-cloro-l-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etanona (2,2 g, 5,82 mmol), trietilamina (3,4 ml, 24,3 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura de reacção foi evaporada, e foi extraída em diclorometano em água. Os extractos de diclorometano foram secos sobre Na2S04, foram filtrados e evaporados. A mistura foi submetida a cromatografia sobre sílica gel utilizando MeOH a 2-3 %/diclorometano para obter 1,5 g do composto do título.
Preparação de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-5-nitro-l-tritil-lH-indazol
Foi agitado 3-bromo-5-nitro-l-tritil-lH-indazol (24,3 g, 50 mmol) e foi desgaseifiçado sob azoto em dioxano/água (150/60 ml) . Foram adicionados ácido piridin-2-cloro-4-borónico (8,7 g, 55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,1 g, 5 mmol) e K3PO4 (26,5 g, 125 mmol). A mistura de reacção foi agitada 423 a 80 °C durante 18 h. A mistura de reacção foi evaporada até a secura, foi dissolvida em diclorometano, foi filtrada através de um tampão de sílica gel e foi lavada com acetato de etilo a 20 %/hexanos para obter 22 g do produto do título.
Preparação de 3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1-tritil-lH-indazol
A um tubo em atmosfera de azoto foram adicionados 36,2 ml de ZnC12 (0,5 M em THF,18,02 mmol) seguido de brometo de ciclopropilmagnésio (34 ml de 0,5 M em solução de THF, 16 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante 20 min a t.a. Foi adicionada NMP (23 ml), foi agitada durante 5 min seguido de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-5-nitro-l-tritil-lH-indazol (5,5 g, 10,6 mmol) e Pd[P(tBu)3]2 (0,108 g, 0,22 mmol) . O tubo foi vedado sob azoto e foi agitado a 100 °C durante 18 h. A mistura de reacção foi arrefecida depois e foi evaporada até a secura. A cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo a 5-20 %/hexanos deu 2,1 g do produto do título.
Preparação de 3-(2-ciclopropil-piridin-d-il)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina
,NO
10% Pd/C. H2
Foi dissolvido 3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1-tritil-lH-indazol (2 g) em 20 mol de 50 % de metanol/tolueno e foi hidrogenado com balão durante 18 h na presença de 0,4 g do 50 % em peso de Pd a 10 %/C. A mistura 424 de reacção foi filtrada e foi evaporada dando o produto do titulo.
Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-metoximetil-l-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l—il]-acetil}-pirrolidin-3-carboxílico
Foi adicionado éster metilico do ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-acetil}-pirrolidin-3-carboxílico (500 mg, 1,11 mmol) a uma solução de 10 ml de metanol a 50 %/diclorometano. Foram adicionados 5 ml de NaOH 1 N e a mistura de reacção foi agitada durante 18 h. Foram adicionados 5,5 ml de HC1 1 N e a mistura de reacção foi evaporada até a secura. À mistura de reacção bruta foi adicionado 3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina (601 mg, 1,22 mmol), HATU (464 mg, 6,66 mmol), trietilamina (0,93 ml, 6,66 mmol) e 10 ml de N,N-dimetilformamida a 50 %/diclorometano. A mistura de reacção foi agitada durante 18 h seguido de lavado com salmoura e foi extraída com acetato de etilo 3X. Depois da 425 evaporação das fases orgânicas, a mistura de reacção bruta foi submetida a cromatografia sobre silica gel utilizando 2 N NH3 a 1-3 % /metanol/diclorometano como eluente para obter 570 mg do produto do titulo.
Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1H-indazol-5-il]-amida do ácido 3-metoximetil-l-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-acetil}-pirrolidin-3-carboxílico
dissolvido [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-metoximetil-l-{2-[ 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-acetil}-pirrolidin-3-carboxílico (570 mg, 0,63 mmol) em 4 ml de ácido trifluoroacético (TFA), 10 ml de diclorometano e 2 ml de água e a mistura de reacção foi agitada durante 18 h. A mistura de reacção foi evaporada e foi submetida a cromatografia sobre sílica gel utilizando NH3 2 N a 3-5 %/metanol/diclorometano para obter 444 mg do produto do titulo. EM (M+l)= 669, tempo de retenção (minutos) 2,67. 426
Esquema 13
Preparação de 3-(3, 6-di.hidro-2H-piran-4-il)-1-triti.l-lH-indazol-5-ilamina e 3-(tetrahidro-piran-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina
Tr
Etapa 1:
Preparação de éster 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilico do ácido trifluoro-metanossulfónico A uma solução de 4-tetrahidropiranona (2 g, 0,02 mol) em THF (10 ml) a -78 °C, foi adicionado LiHMDS (1 M, 11 ml) gota a gota através de uma seringa. A solução formada foi agitada depois a -78 °C durante aproximadamente 1 hora. A reacção foi aquecida até temperatura ambiente brevemente e foi arrefecida de novo até -78 °C. Depois foi adicionada 2-[N,N-bis(trifluorometilssulfonil)amino]-5-cloropirina (7,85 g, 0,02 mol) em quatro porções. A mistura de reacção resultante foi aquecida gradualmente até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Depois da eliminação do solvente, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia (eluindo com DCM/hexano = 80/20) dando o produto em forma de um óleo incolor (3 g).
Etapa 2:
Preparação de 4-(4,4,5,5-tetrameti.l- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano 427
Um balão de fundo redondo de 250 ml que continha éster 3,6-dihidro-2H-piran-4-ílico do ácido trifluoro- metanossulf ónico (2,7 g, 11,6 mmol), PdCl2(dppf) (440 mg, 0,6 mmol) e acetato de potássio (3 g, 36 mmol) em dioxano (20 ml) foi lavado abundantemente com Ar três vezes. A mistura de reacção foi aquecida a 80 °C durante a noite. Depois da reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada através de uma coluna empacotada com Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna (hexano a 10 % em diclorometano) e foi obtido o produto em forma de um sólido branco (2 g, 81 % de rendimento).
Etapa 3:
Preparação de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-l-tritil-lH-indazol
Uma mistura que continha 4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (0,8 g, 3,8 mmol), 3-bromo-5-nitro-l-tritil-lH-indazol (2 g, 4,0 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0,2 mmol) e fosfato de potássio (2,6 g, 12 mmol) em dioxano (10 ml) foi lavada abundantemente com Ar e foi aquecida a 80 °C durante a noite sob Ar. LC-EM indicou a finalização da reacção e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e foi purificado numa coluna (hexano a 10 % em diclorometano) dando 1,2 g de produto (64 % de rendimento).
Etapa 4:
Preparação de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina e 3-(tetrahidro-piran-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina A uma solução de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-l-tritil-lH-indazol (100 mg, 0,2 mmol) em metanol foi adicionado e Pd/C (10 %, 20 mg) . A mistura de reacção foi
evacuada a vácuo e gás hidrogénio foi carregado. Depois de repetir-se três vezes, a reacção foi mantida sob atmosfera de hidrogénio durante a noite a temperatura ambiente. CLEM 428 mostrou que o material de partida havia sido consumido completamente e foram obtidos tanto 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-l-tritil-lH-indazol-5-ilamina como 3- (tetrahidro-piran-4-il)-l-tritil-lH-indazol-5-ilamina. Os dois produtos foram separados utilizando HPLC prep. dando ambos os produtos em 60 % e em 40 % de rendimento respectivamente.
Preparação 16
Etapa 1: Preparação de (2-nitrofenil)-(2- trimetilsilaniltiazol-5-il)metanona
A uma solução de 2-trimetilsililtiazol (2,0 g, 12,7 mmol) em THF a -78 °C foi adicionado BuLi (5,08 ml, 2,5 M, 12,7 mmol) . A reacção foi agitada a -78 C durante 0,5 h e foi adicionado 2-nitrobenzoato de metilo (2,69 ml, 19,1 mmol). A suspensão foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e foi extinto com solução de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia em coluna dando 2H (680 mg)
Etapa 2: Preparação de (2-aminofenil)-tiazol-5-il-metanona
A uma solução de 2H (631 mg, 2,72 mmol) em etanol/H20 (12 ml/0,5 ml) foi adicionado ferro (1,5 g, 27,2 mmol), depois HC1 concentrado (0,5 ml). A reacção foi aquecida a refluxo durante 2,5 h e foi filtrada. O filtrado foi 429 neutralizado com NaOH 1,0 N (5 ml) e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia em coluna dando 3H (280 mg)
Etapa 3: Preparação de 3-Tiazol-5-il-lH-indazol
A uma solução de 3H (241 mg, 0,103 mmol) em 3 ml de ácido sulfúrico a 50 % a 0 °C foi adicionado nitrito de sódio (97,4 mg, 0,125 mmol). A reacção foi agitada a 0 °C durante lhe temperatura ambiente durante 5 minutos e foi arrefecida até 0 °C. A isto foi adicionado SnCl2 (673 mg, 0,310 mmol) e foi agitada a 0 °C durante 1 h. A suspensão foi diluída com água e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com solução 1 N de NaOH, foi seca em sulfato de sódio, foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia em coluna dando 4H (149 mg)
Etapa 4: Preparação de 5-nitro-3-tiazol-5—il-lH- indazol
A uma solução de 4H (149 mg, 0,74 mmol) em 2 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0 °C foi adicionado nitrato de potássio (82,3 mg, 0,81 mmol) . A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2.5 h e foi deitada em água 430 arrefecida com gelo. 0 sólido amarelo foi colhido através de filtração e foi seco a vácuo produzindo 5H (98 mg)
Etapa 5: Preparação de 3-tiazol-5-il-lH-indazol-5-ilamina
NH2
H2, Pd/C, MeOH de 5H (98 mg, 0,39 mmol) e uma quantidade catalitica de Pd sobre carbono (5 %) em metanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado proporcionando 6H (62 mg)
Preparação 17
Etapa 1: Preparação de 3-(3-trifluorometilfenil)-5-nitro-l-tritil-lH-indazol
Tr
no2
Uma suspensão de 7H (200 mg, 0,413 mmol), ácido 3-trifluorometilfenilborónico (94 mg, 0,498 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0,041 mmol) e carbonato de sódio 2 M (0,45 ml) em 3 ml de dioxano/EtOH/H20 (7/3/2) foi aquecido a 150 °C durante 10 minutos utilizando microondas. A reacção foi dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia em coluna produzindo 8H (189 mg) Etapa 2: Preparação de 3-(3-trifluorometil-fenil)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina 431
Uma suspensão de 8H (189 mg, 0,350 mmol) e uma quantidade catalítica de Pd sobre carbono (5 %) em metanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite e foi filtrada através de Celite. 0 filtrado foi concentrado proporcionando 9H (139 mg)
Etapa 3: Preparação de 3-(3-trifluorometil-fenil)-1H- indazol-5-ilamina
Tr \
NH2
Uma solução de TFA/DCM (1/1) foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna produzindo 10H (61,7 mg)
Preparação 18
Preparação de 3-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-
Foi preparada 3-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-indazol-5-ilamina utilizando essencialmente o mesmo esquema 432 para preparar 10H. O ácido borónico para a primeira etapa foi ácido 4-metoxi-3-trifluorometilfenilborónico .
Preparação 19
Preparação de 3-ciclohexil-lH-indazol-5-ilamina
H
Foi preparada 3-ciclohexil-lH-indazol-5-ilamina utilizando essencialmente o mesmo esquema para preparar 10H. 0 ácido borónico para a primeira etapa foi ácido 1- ciclohexen-borónico.
Preparação 20
Preparação de 3-(2-fluoro-piridin-4-il)-lH-indazol-5-ilamina
H
NH2 F
Foi preparada 3-(2-fluoro-piridin-4-il)-lH-indazol-5-ilamina utilizando essencialmente o mesmo esquema para preparar 10H. 0 ácido borónico para a primeira etapa foi éster de pinacol do ácido 3-fluoro-4-piridin-borónico.
Preparação 21
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-fluoro-4-tiazol-2-il-piperidin-l-carboxílico 71
433 Éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-4-tiazol-2-il-piperidin-l-carboxílico 61 (500 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml) e foi arrefecido até 0 °C. Depois foi adicionada DAST (0,46 ml, 3,52 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante lhe depois foi extinta com NaHC03 sat., a fase orgânica separada foi seca e foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado com coluna de silica gel (eluindo com acetato de etilo a 12,5 % em hexanos) para produzir um sólido de branco pérola (443 mg) como o composto do titulo.
Preparação 21A Etapa 1:
fi«íkfU
A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (1,0 g, 4,24 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C em atmosfera de azoto, foi adicionada lentamente uma solução de n-butil-litio (1,7 ml, 4,24 mmol, 1,6 M em hexano). A mistura foi deixada que se aquecesse desde -78 °C até -20 °C em 1 h. Uma solução de piperidona (703 mg, 3,53 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionada a -78 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Foi adicionada solução saturada de cloreto de amónio e a mistura foi deixada que se aquecesse até t.a. Foram adicionados água e acetato de etilo e foram separadas as fases. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (X2) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCU) e filtradas. Os solventes foram retirados a vácuo e cromatografia em coluna [acetato de etilo - hexano, 5:1 434 (ν/ν)] deu éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-l-carboxílico (1,0 g, 80 %) em forma de um óleo incolor. **Etapa 2:
Boc
1. PdCI2dppf, Bis(pinacolato)diboro DMSO, KOAc, 100°C adicionar Pd(Ph3P)4l K2C03l H20. 100 °C 2. TFA-CH2CI2,t.a. (80%)
Foram pesados éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-l-carboxílico (800 mg, 2,25 mmol), bis(pinacolato)diboro (856 mg, 3,37 mmol), PdCl2 (dppf) . CH2CI2 (184 mg, 0,23 mmol), acetato de potássio (660 mg, 6,74 mmol) num tubo vedado. Foi adicionado metilssulfóxido (20 ml) e a mistura foi purgada com azoto durante 20 min antes de ser aquecida a 100 °C durante 2 h em atmosfera de azoto. A mistura foi arrefecida até t.a. Foram adicionados carbonato de potássio (1,55, 11,2 mmol), 2-bromopirimidina (429 mg, 2,70 mmol) e água (10 ml). A mistura foi purgada de novo com azoto durante 20 min. Foi adicionada tetraquistrifenilfosfina de paládio (260 mg, 0,23 mmol) e a mistura final foi agitada a 100 °C durante 2 h mais. Depois de ser arrefecida até t.a., foram adicionados acetato de etilo e água. A mistura foi filtrada através de uma fase de Celite. Foram separadas as fases e a fase orgânica foi lavada com água (X2). As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo (XI). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram retirados a vácuo e a cromatografia em coluna [acetato de etilo - hexano, 1:1 (v/v)] deu éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)-piperidin-l-carboxílico (639 mg, 80 %) em forma de um óleo incolor. 435
Preparação 22
Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-metoxi-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperidin-l-carboxílico 91
Foi dissolvido éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperidin-l-carboxílico 81 (138 mg, 0,39 mmol) em DMF (2 ml) e foi arrefecido até 0 °C. Foi adicionado Mel (0,1 ml) seguido da adição de NaH (26 mg, suspensão a 60 % em óleo mineral). Depois de 30 min a 0 °C, a reacção foi extinta com NH4C1 sat. e foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas e foram concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado com placas de CCF prep. (revelado com acetato de etilo a 50 %/hexanos) para produzir um filme incolor (80 mg) como o composto do título.
Preparação 23
Preparação de 4-bromo-2,6-dimetil-piridina 11
Br
Foram combinados 2,6-dimetil-piridin-4-ol 101 (6,16 g, 50 mmol), PBr5 (11,9 g, 27,65 mmol) e POBr3 (2,5 ml, 24,6 mmol) e foi adicionada CHC13 (2,5 ml). A reacção foi aquecida a 100 °C durante 5 h e depois foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado KOH sólido até que o pH alcançou 7-8 seguido da extracção com Et20 (3x75 ml) . A fase de éter combinada foi seca e foi evaporada a vácuo 436 dando um óleo bruto transparente espesso (10,1 g) como o composto do título.
Preparação 24
Preparação de ácido 2,6-dimetil-4-piridin-borónico 12 Br HO^OH
Foram arrefecidas 4-bromo-2, 6-dimetil-piridina (910 mg, 4,9 mmol) e borato de triisopropilo (2,3 ml, 10 mmol) em THF (10 ml) num banho a -78 °C. Foi adicionada BuLi (2,7 M, 7 ml) gota a gota. Depois de 3 h, o banho foi retirado. A reacção foi acidificada com HC1 1 N até pH =1. A fase aquosa separada foi neutralizada com NaOH e posteriormente foi extraída com acetato de etilo. Foi obtido um sólido branco bruto (800 mg) como o composto do título.
Preparação 25
Preparação de ácido 2-trifluorometil-4-piridin-borónico 14
O composto do título foi preparado a partir de 2-trifluorometil-piridin-4-ol (131) por meio de um método essencialmente similar ao descrito em Chem. Het. Cpds, 1997, pág. 995, cuja descrição se incorpora ao presente documento como referência ao mesmo. EXEMPLO 337 437acrílico
^^o.POOEt T-COOEtΓ xMe Me^ Me
NaOH THF/H20
COOEtcA 0 iodeto de (2-aliloxi-2,2-bis-etoxicarbonil-etil)-trimetil-amónio foi preparado de acordo com um método essencialmente similar ao descrito em J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1170-1186, cuja descrição se incorpora ao presente documento como referência ao mesmo. A 0 °C, foi adicionada uma solução de NaOH (1 N, 6 ml) numa solução agitada de iodeto de (2-aliloxi-2,2-bis-etoxicarbonil- etil )-trimetil-amónio (2,1 g) em DMSO e água (9:1, 35 ml) e a solução resultante foi deixada com agitação a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com éter, foi lavada com água três vezes e salmoura e foi seca (MgS04) . Depois da evaporação do solvente, foi obtido o composto do título (431 mg).
Etapa 2: Síntese de éster etílico do ácido 3-aliloxi- l-benzil-pirr°HcU-n-3_carboxílico k COOEt
MeO N SiMe3
Ph
EtOOC πΛ^ΝΒη 438 A uma solução agitada do éster etílico do ácido 2- 438 aliloxi-acrílico (431 mg) e N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (847 μΐ) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0 °C ácido trif luoroacético (21 1). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com uma solução de acetato de etilo em hexanos (25-100 %) dando o composto do título (341 mg).
Etapa 3: Síntese de éster etílico do ácido 3-propoxi-pirrolidin-3-carboxilico
Uma mistura de éster etílico do ácido 3-aliloxi-l-benzil-pirrolidin-3-carboxílico (145 mg), formiato de amónio (126 mg), Pd a 10 %/C (20 mg) e metanol (4 ml) foi aquecida a refluxo durante 40 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite, foi lavada com acetato de etilo. 0 filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi colhido em acetato de etilo, foi lavado com salmoura e foi seco em MgS04. A evaporação do solvente proporcionou o composto do título em forma de um óleo (84 mg).
Etapa 4: Síntese de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-3-propoxi-pirrolidin-3-carboxílico 439
A síntese de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-3-propoxi-pirrolidin-3-carboxílico a partir de éster etílico do ácido 3-propoxi-pirrolidin-3-carboxílico foi essencialmente similar ao método descrito anteriormente para preparar compostos com uma fracção de pirrolidina na estrutura do núcleo, por exemplo, 1, 3, 60, 85, 98, 128, 183 e 184.
Preparação 26
Intermediário para a síntese de [3-(2-metil-ridin-4-il)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-morfolin-4-ilmetil-l-[2-oxo-2-(4-tiofen-3-il-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-etil]-pirrolidin-3-carboxílico
Etapa Síntese de éster metílico do ácido 2- morfolin-4-ilmetil-acrílico 440
O COOMe A uma mistura de 2-(bromometil)acrilato metilo (119 1, 1 mmol) e K2CO3 (138 mg, 1 equiv.) em acetonitrilo (2 ml) foi adicionado morfolina (96 μΐ, 1,1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, foi filtrada e foi concentrada. O resíduo foi dividido entre éter e água, e a fase orgânica foi isolada, foi lavada com salmoura e seca (MgSCb) . 0 solvente foi eliminado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna. O composto do título foi eluído com acetato de etilo em forma de um óleo transparente (110 mg, 59 %).
Etapa 2: Síntese de éster metílico do ácido 1-benzil-3-morfolin-4-ilmetil—pirrolidin—3—carboxílico
COOMe A uma solução fria (0 °C) em agitação de éster metílico do ácido 2-morfolin-4-ilmetil-acrílico (110 mg, 0,594 mmol) e N-(metoxilmetil)-N- (trimetilsililmetil)-benzilamina (182 μΐ, 0,71 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (9 1, 0,12 mmol) . A solução resultante foi deixada em agitação a ta durante a noite e foi purificada directamente por meio de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo, proporcionando o composto do título em forma de um óleo transparente (86 mg, 45 %).
Preparação 27
Intermediário para a síntese de [3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-amida do ácido l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-3-trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico 441
A uma solução fria (0 °C) em agitação de éster metilico do ácido 2-trifluorometil-acrilico (308 mg, 2 mmol) e N-(metoxilmetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (529 μΐ, 4,8 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (31 ml). A solução resultante foi deixada em agitação a ta durante a noite e foi purificada directamente por meio de cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo em hexano (1:4), proporcionando éster metilico do ácido l-benzil-3-trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico em forma de um óleo (438 mg, 76 %) .
Preparação 28
Preparação de éster 1-terc-butílico de 3-etil éster do ácido 3-difluorometil-pirrolidin-l,3-dicarboxilico (2J)
Foi dissolvido ácido 3-etil éster de éster 1-terc-butílico do ácido 3-formil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico 1J (270 mg, 1 mmol) em CH2CI2 (5 ml) a t.a. seguido da adição de DAST (1,0 ml). Depois de 16 h, a mistura foi arrefecida 442 a 0 °C e foi extinta com solução sat. de NaHC03 seguido da extracção de CH2C12 (2x5 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas e foram concentradas ao vácuo. 0 produto bruto foi purificado utilizando coluna flash (eluindo com acetato de etilo do 20 % a 33 % em hexanos) , produzindo 23 (280 mg) em forma de um óleo amarelo. Preparação 29
Preparação de éster 3—metílico de éster 1—terc— butilico do ácido 3-but-2-inil-pirrolidin-l,3-dicarboxilico
Foi preparado éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-but-2-inil-pirrolidin-l,3-dicarboxilico 5J essencialmente de maneira similar a éster 3-metílico de éster 1-terc-butilico do ácido 3-prop-2-inil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico, substituindo 3-bromo-propina com 1-bromo-but-2-ina
Preparação 30
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-metilsulfanil-pirrolidin-l,3-dicarboxílico /
Foi dissolvido éster 1-terc-butílico do ácido pirrolidin-1,3-dicarboxílico (4,3 g, 20 mmol) em 28 ml de tolueno e 3,5 ml de metanol. Foi adicionada gota a gota uma solução 2 N de trimetilsilildiazometano em hexanos (13 ml, 26 mmol) a 0 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 10 min a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada, obtendo 4,3 g de óleo 2K. 443
Ao óleo 2K (0,5 g, 2,1 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano (15 ml) foram adicionados gota a gota 1,2 ml de solução 2 N de diisopropilamida de lítio em hexanos, a mistura de reacção foi agitada durante lha -78 °C e foi deixada que se aquecesse gradualmente a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 18 h. Foi adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (25 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante 5 min. A mistura de reacção foi extraída três vezes com acetato de etilo (3 x 25 ml) , foi seca em sulfato de magnésio, foi filtrada e foi evaporada, dando 0,386 g do produto do título 3K.
Preparação 31
Preparação de éster etílico do ácido l-benzil-3-etoxi-pirrolidin-3-carboxilico
A uma solução agitada de 2-etoxiacrilato (3 g, 20 mmol) (preparada de acordo com um método em Helv. Chem. Acta.1989, 72, 213-223, a divulgação do mesmo se incorpora no presente documento por referência ao mesmo) e N- (metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (6,36 ml, 24 mmol) em diclorometano (30 ml) foi adicionado uma solução a 0 °C de ácido trif luroacético (0, 072 ml, 0,3 mmol) em diclorometano (2 ml) . A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma solução de acetato de etilo em hexano (1:2) para dar o composto do título 6K (2,1 g, 37 %). 444
Preparação 32
Preparação de éster metílico do ácido l-benzil-3-isopropoxi-pirrolidin-3-carboxílico
A uma solução em agitação de 2-iso-propoximetilacrilato (2 g, 14 mmol) (preparado de acordo com um método em Syn. commun. 1977, 7, 43-48, a divulgação do mesmo se incorpora no presente documento por referência ao mesmo) e iV-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (4,26 ml, 17 mmol) em diclorometano (25 ml) foi adicionado uma solução a 0 °C de ácido trifluroacético (0,2 ml, 3 mmol) em diclorometano (2 ml) . A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma solução de acetato de etilo em hexano (1:2) para dar o composto do título 8K (1,06 g, 28 %). EXEMPLOS 338-347
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, foram preparados os compostos no quadro 17. "Ex." representa Exemplo. 445
Quadro 17
Ex. Composto Espec. Massas CLEM MH Tempo de retenção Minutos 338 Q f 651 2.89 339 CH, φα 671 2,30 340 /X (Γ) v F 648 3, 10 446 Εχ. Composto Espec. Massas CLEM MH Tempo de retenção Minutos 341 674 2.17 342 °yÍXÁN^ <% ·°ο F 6 6 5 1, 42 343 °Ύ^ΧΧ^ íy O V- o 6 46 2, 19 344 Vciju g V Q-> ϋ 676 2,31 447
Ex. Composto Espec. Massas CLEM MH Tempo de retenção Minutos 345 "5 rv O q o F 649 3, 01 346 Vcu rr1 O k' "Ol 1¾ nO F 663 3,21 347 H,C Vcu (Y O XJ V ^0 672 3,32 EXEMPLOS 348-349
Etapa 1: Preparação de éster metilico do ácido 2-dimetilaminometil-acrílico
1L
<CH3)2NH k2co3 °yS /O N(CH3)2 448
A uma solução agitada de éster metílico do ácido 2-bromometil-acrílico (1 g, 5,59 mmol) em CH3CN seco (20 ml) foi adicionada uma solução 2 M de dimetilamina em THF (3,07 ml, 6,14 mmol) seguida de K2C03 (0,93 g, 6,7 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite, foi filtrada e foi lavada com CH2C12. 0 filtrado foi concentrado. 0 produto bruto foi utilizado na seguinte reacção sem purificação adicional.
Etapa 2: Preparação de éster metilico do ácido 1-benzil-3-dimetilaminometil-pirrolidin-3-carboxílico
A uma solução fria de éster metilico do ácido 2-dimetilaminometil-acrilico (0,266 g, 1,86 mmol) e N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzil-amina (1,43 ml, 5,59 mmol) em diclorometano (25 ml) foi adicionado a 0 °C ácido trifluoroacético (83 μΐ, 1,12 mmol). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante 72 horas. Foi adicionado NaHC03 aq. saturado (60 ml) à mistura de reacção e foi agitada durante 10 minutos. Foi diluído com diclorometano (50 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi seca em Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma solução de acetato de etilo em hexanos (1:2) seguido de CH2Cl2/Me0H/NH40H (9/1/0,01) para dar o composto do título (400 mg, 78 %).
Etapa 3: Preparação de éster metilico do ácido 3-dimetilaminometil-pirrolidin-3-carboxílico 449
O 4L Ο 5L
Uma mistura de éster metílico do ácido l-benzil-3-dimetilaminometil-pirrolidin-3-carboxílico (400 mg), Pd a 10 %/C (40 mg) e metanol (30 ml) foi agitada num agitador Parr de hidrogénio a 0,32 MPa (45 psi) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite, foi lavada com acetato de etilo. O filtrado combinado foi concentrado, dando o composto do titulo em forma de um óleo (260 mg, 96 %) ·
Utilizando 5L e seguindo procedimentos essencialmente similares aos gue são descritos no presente documento, por exemplo, Exemplos 1,3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, foram preparados os compostos no quadro 18. Ex. representa Exemplo. 450
Quadro 18
Ex. Composto Espec. massas CLEM MH Tempo de retenção (minutos) 348 XN-" H^n, 8 hnV ’n ιΤΊ 659 2,55 349 _ A νΎτ Λν 682 2,07 EXEMPLOS 350-352
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, foram preparados os compostos no quadro 19. "Ex." representa Exemplo. 451
Quadro 19
Ex. Composto Espec. massas CLEM MH Tempo de retenção (minutos) 350 xo òOA-í, 0 % Άί^ι N iTy nV 672 2,38 351 h<CnA ^ ft l NYr <U 658 2, 43 352 0l UL-^ ην0η_. LAtN"1 658 2,28
Preparação 33
Preparação de éster terc-butilico do ácido 3—{[3—(2— ciclopropil-piridin-4-il)-l-tritil-lH-indazol-6-il]-metil-carbamoil}-3-metoxi-pirrolidin-l-carboxílico (4M) 452
Foi dissolvido éster terc-butílico do ácido 3— [3—(2 — ciclopropil-piridin-4-il)-l-tritil-lH-indazol-6-ilcarbamoil]-3-metoxi-pirrolidin-l-carboxílico 3M (216 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml) a t.a. A esta solução foi adicionado NaH (40 mg, suspensão a 60 % em óleo mineral, 1 mmol). Depois de agitar durante 10 min, foi adicionado CH3I (0,6 ml, 9,6 mmol) . A reacção foi tratada depois de 4 h, extinta com uma solução sat. de NH4C1. Depois da extracção com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas foram secas e foram concentradas a vácuo, obtendo 4M. 4M é utilizado como o produto bruto resultante.
Preparação 34
Preparação de 2-[6-(3-R-Metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-pirimidina
f\l ^ N
Br 76
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo 98, Etapa 7, com a excepção de que uma quantidade equivalente de 2-R-metil piperazina foi substituída por piperazina, foi obtido o composto do título 453 em forma de um sólido branco (ENEM MH, 256) com 95 % de rendimento. EXEMPLO 353
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-indazol—5-il]- amida do ácido 3-etinil-l-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxilico
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 335, com a excepção de que uma quantidade equivalente de 2-[6-(3- R-Metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-pirimidina foi substituída por 23G, foi obtido o composto do título em forma de um sólido branco (60 %) CLEM (MH, 644,4) Tempo de retenção = 2,52 minutos.
Este racemato foi resolvido em dois isómeros simples utilizando uma coluna Chiralpak AD eluindo com Hexanos:Isopropanol 70:30 que continha Dietilamina a 0,2 %. Isómero A (CLEM) MH 644 Isómero B (CLEM) MH 644 EXEMPLO 354
Preparação de [3—(4—fluoro—fenil)—1H—indazol—5—il]— amida do ácido 3-(1-hidroxi-etil)-l-{2-oxo-2-[4-(4- pirimidin—2—il—fenil)—piperazin—1—il]—etil}—pirrolidin—3— carboxilico (IN) (Exemplo 323 no quadro 16) 454
F
Etapa 1: Preparação de éster metilico do ácido 3-(l-acetoxi-etil)-l-benzil-pirrolidin-3-carboxílico (2N)
TFA/MeCI2
2N
Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 g, 4,38 mmol) a uma solução de metil-3-acetoxi-2-metilenobutirato (5 g, 29,03 mmol) e N-metoximetil-N-trimetilsilil benzilamina (6,89 g, 29,03 mmol) em MeCl2 (50 ml) a 0 °C e depois foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com EtOAc (200 ml), H20 (50 ml) e uma solução saturada de NaHCCd (50 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com EtOAc:hexanos 3:1 (v:v) para proporcionar o composto 2N em forma de um óleo incolor (7 g, 81,7 %) CLEM (MH, 306) Tempo de retenção = 2,08 minutos.
Etapa 2: Preparação de éster metilico do ácido 1-benzil-3-(1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (3N) 455
Foi adicionado HC1 2 M (25 ml) a uma solução de éster metilico do ácido 3-(1-acetoxi-etil)-l-benzil-pirrolidin-3-carboxílico (2N) (5 g, 16,39 mmol) em MeOH (50 ml) a temperatura ambiente e depois foi submetido a refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporado proporcionando o produto (4,3 g, 100 %) ENEM (MH, 264).
Etapa 3: Preparação de ácido l-benzil-3-(1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxilico, sal de litio (4N)
LiOH -..........». THF, MeOH, H20
Foi adicionado hidróxido de litio monohidratado (0,95 g,16,37 mmol) a uma solução de éster metilico do ácido 1-benzil-3-(1-hidroxietil)-pirrolidin-3-carboxílico (3N) (4 g, 15,20 mmol) em MeOH/THF (1/1, 30 ml) a temperatura ambiente e depois foi submetido a refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida e o solvente foi evaporado, proporcionando o produto (4N) em forma de um sólido (4 g, 100 %) ENEM (MH, 250) .
Etapa 4: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritilindazol-5-il]-amida do ácido l-benzil-3-(1-hidroxiet il) -pirrolidin-3-carboxílico (5N) 456
Foram adicionados trietilamina (0,5 ml, 6,81 mmol), EDCI (200 mg, 1,047 mmol) H0BT-H20 ( 150 mg, 1,11 mmol) a uma solução do indazol (200 mg, 0,426 mmol) e ácido 1-benzil-3-(1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico, sal litio (4N) (200 mg, 0,803 mmol) em DMF (3 ml) a temperatura ambiente, depois foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com EtOAc:Hexanos 1:1 v:v, para proporcionar o produto 5N (80 mg, 27 %) ENEM (MH, 701).
Etapa 5: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (6N)
Foi adicionada formiato de amónio (100 mg, 1,58 mmol) a uma suspensão de [3-(4-fluoro-fenil)-l-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido l-benzil-3-(1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (5N) (80 mg, 0,114 mmol) e Pd a 10 %/C (5 mg) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente e depois foi submetido a refluxo durante 4 horas. A reacção foi 457 arrefecida, foi diluída com MeOH (20 ml) e foi filtrada através de uma leito curto de Celite. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em MeCl2 (40 ml), foi seco em MgSO 4, foi filtrado e o solvente foi evaporado proporcionando 6N em forma de um sólido (60 mg, 8 7 %) ENEM (MH, 611).
Etapa 6: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-hidroxi-etil)-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (7N)
Foi adicionado carbonato de césio (60 mg, 0,184 mmol) a uma solução de [3-(4-fluoro-fenil)-l-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-Hidroxietil)-pirrolidin-3-carboxílico (6N) (60 mg, 0,098 mmol) e 2-cloro-l-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etanona (50 mg, 0,158 mmol) em DMF (2 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante a noite. 458 A mistura de reacção foi diluída com éter (30 ml), os sólidos insolúveis foram filtrados e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com MeOH a 7 %/MeCl2 para proporcionar 7N em forma de um sólido branco (65 mg, 75 %) CLEM (MH, 891).Tempo de retenção = 4,42 minutos.
Etapa 7: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-hidroxi-etil)-l-{2-oxo-2—[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxilico (IN)
Foi agitada [3-(4-fluoro-fenil)-l-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-hidroxi-etil)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (7N) (65 mg, 0,073 mmol) em TFA a 85 % (2 ml) a temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado. Foi adicionado EtOAc (50 ml), H20 (20 ml) e NaOH 2 M (3 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um resíduo que foi purificado sobre silica gel eluindo com MeOH a 5 %:EtOAc v/v para proporcionar dois racematos diastereoméricos.
Diastereómero A (20 mg, 42 %) CLEM (MH, 649) Tempo de retenção = 2,70 minutos
Diastereómero B (18 mg, 38 %) CLEM (MH, 649) Tempo de retenção = 2,68 minutos. 459 EXEMPLO 355
Etapa 1: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-Hidroxi-etil)-l-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxilico (9N)
F
Foi adicionada N-N-diisopropiletilamina (0,3 ml,1,72 mmol) a uma mistura de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (6N) (600 mg, 0,98 mmol) e 2-cloro-l-[2- metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-etanona (360 mg, 1,15 mmol) em DMF (10 ml) a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCl2 (100 ml) e H20 (50 ml) . A fase orgânica foi separada, foi lavada com uma solução saturada de NaCl (20 ml), foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi 460 evaporado, proporcionando 9N em forma de um sólido (750 mg, 84 %) ENEM (MH, 906) .
Etapa 2: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-acetil-l-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxilico (10N)
Swern 9N -
Foi adicionado DMSO (200 mg, 2,56 mmol) a uma solução de cloreto de oxalilo (180 mg, 1,40 mmol) em MeCl2 (10 ml) a -78 °C, então foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Foi adicionada [3-(4-fluoro-fenil)-l-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-hidroxi-etil)-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxilico (9N) em MeCl2 (5 ml) a -78 °C e depois foi agitada a -78 °C durante 2 horas. Foi adicionada trietilamina (200 mg, 1,96 mmol), a solução foi deixada que se aquecesse a temperatura ambiente e depois foi agitada durante a noite. Foi adicionada água (50 ml) e MeCl2 (150 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em MgSCN, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 10N em forma de um sólido (600 mg, 66 %) ENEM (MH, 904)
Etapa 3: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-acetil-l-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil-pirrolidin-3-carboxílico (11N) 461 461 TFA --Mf
10Ν
Uma solução de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (10N) (600 mg, 0,664 mmol) foi agitada em ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e foram adicionados água (100 ml) e NaOH 1 N (10 ml) . A mistura foi extraída com MeCl2 (2 x 150 ml), foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 10 %/MeCl2 v/v que continha NH4OH a 2 %, proporcionando o produto em forma de um sólido branco. (350 mg, 79 %) CLEM (MH 662,4). Tempo de retenção (minutos) 2.21 EXEMPLO 356
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-metoxiimino-etil)-l-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin—2—il—piridin—2—il)—piperazin—1—il]—2—oxoetil}-pirrolidin-3-carboxílico (12N) 462 OMe
46211N
TEA/MeOH H2NOCH3
0
F o
Foram adicionados cloridrato de metoxilamina (100 mg, 1,197 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) a uma solução de [3-(4-fluorofenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-acetil-l-{2-[2-meti1-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (11N) (100 mg, 0,15 mmol) em MeOH (5 ml), depois foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCl2, foi lavado com água, foi seco em Na2S04, foi filtrado e o solvente foi evaporado, proporcionando um sólido que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluindo com MeOH a 7 % v/v/MeCl2 que continha NH4OH 2 %, para proporcionar 2 isómeros: (6 mg, 6 %) CLEM de isómero (Z) (MH, 691,4) Tempo de retenção = 2,45 minutos. (60 mg, 63 %) CLEM de isómero (E) (MH, 691,4) Tempo de retenção = 2,62 minutos. EXEMPLO 357
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(1-hidroxiimino-etil)-l-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}-pirrolidin-3-carboxílico (13N) 46311Ν Η2ΝΟΗ
TEA/MeOH
F
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo 356, excepto pela substituição de uma quantidade equivalente de cloridrato de hidroxilamina por cloridrato de metoxilamina, foi obtido o composto do titulo 13N em forma de um único isómero (E) com um rendimento de 70 %. (Isómero E) CLEM (MH 677) Tempo de retenção = 2,44 minutos. EXEMPLO 358
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]- amida do ácido 3-[1-(acetil-hidrazono)-etil]-l-{2-[2—metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (14N)
11N
O
MeOH REFLUXO
F 464
Foi adicionada acetil hidrazida (50 mg, 0,674 mmol) a uma solução de [3-( 4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-acetil-l-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxilico (11N) (50 mg, 0,075 mmol) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente e depois foi submetidA a refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi extraído com MeCl2 (100 ml) e H20 (40 ml). A fase orgânica foi separada, foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 5 % v/v/MeCl2 que continha NH4OH a 2 % para proporcionar o composto do título 14N em forma de um sólido branco (50 mg, 92 %) CLEM (MH 718,4) Tempo de retenção = 2,13 minutos. EXEMPLO 359
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-amino-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico
Etapa 1: Preparação de éster terc-butílico do ácido 3-amino-3-[3-(4-fluoro-fenil)-l-tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-l-carboxilico (1) 465
Foi adicionado éster 1-terc-butilico do ácido 3-amino-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (86 mg, 0,373 mmol) a uma solução de 3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-ilamina (178 mg, 0,379 mmol); EDC1-HC1 (150 mg, 0,785 mmol) e HOBT (100 mg, 0, 740 mmol) em DMF (2 ml) a temperatura ambiente. Foi adicionado NMM (0,1 ml) e a solução foi agitada durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCl2 (50 ml), foi lavadO com H20 (25 ml) . A fase orgânica foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um residuo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 3 % v/v/MeCl2, para proporcionar o composto do título IP (185 mg, 71 %) ENEM (MH 682).
Etapa 2: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-amino-pirrolidin-3-carboxílico, cloridrato (2P)
Foi adicionado HC1 4 M/dioxano (2 ml) a uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-amino-3-[3-(4-fluoro-fenil)- lH-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-l-carboxílico (IP) (60 mg, 0,088 mmol) em MeCl2 (1 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Foi adicionado hexanos (20 ml) e o sobrenadante foi decantado. O resíduo foi seco, proporcionando o composto do titulo 2P em forma de um sólido branco (20 mg, 69 %). ENEM (MH 340).
Etapa 3: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-amino-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (3P)
Foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (50 mg, 0,387 mmol) a uma solução de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-amino-pirrolidin-3-carboxílico, cloridrato (2P) (15 mg, 0, 036 mmol) em DMF (1 ml) e a solução foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCl2 (50 ml) e H20 (20 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 5 % v/v/MeCl2 que continha NH4OH a 2 % para proporcionar o composto do título 3P em forma de um sólido branco (10 mg, 45 %) CLEM (MH 620,3) Tempo de retenção = 2,78 minutos 467 EXEMPLO 360
Etapa 1: Preparação de éster terc-butilico do ácido 3-[3-(4-fluoro-fenil)-l-tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-3-formilamino-pirrolidin-l-carboxílico (4P)
Foi adicionado ácido fórmico (17 mg, 0,36 mmol) a uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-amino-3-[3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico (IP) (250 mg, 0,367 mmol); 2-Cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (77 mg, 0,44 mmol); DMAP (10 mg) e NMM (50 mg, 0,49 mmol) em MeCl2 (3 ml) a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 3 % v/v/MeCl2 para proporcionar 4P em forma de um sólido branco (210 mg, 80 %) ENEM (MH 710).
Etapa 2: Preparação de [3-(4-fluorofenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-formilamino-pirrolidin-3-carboxílico (5P) 468
Foi adicionado HC1 4 M (2 ml) a uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-[3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-3-formilaminopirrolidin-1-carboxilico (4P) 0,141 (mmol) em MeCl2 (2 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado, foi adicionado hexanos ao resíduo e foi decantado o sobrenadante. 0 sólido residual foi seco, proporcionando 5P em forma de um sólido branco (60 mg, 100 %) CLEM (MH, 368,2) Tempo de retenção = 1,91 minutos.
Etapa 3: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-formilamino-1-{2-oxo-2—[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxilico (6P)
Foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (50 mg, 0,387 mmol) a uma solução de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-formilamino-pirrolidin-3-carboxílico (5P) (60 mg, 0,0148 mmol) em DMF (2 ml) e a solução foi 469 agitada durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCl2 (50 ml) e H20 (20 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH 5 % v/v/MeCl2 que continha NH4OH a 2 % para proporcionar o composto do título 6P em forma de um sólido branco (60 mg, 63 %) CLEM (MH 648,4) Tempo de retenção = 2,81 minutos. EXEMPLO 361
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-amino-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (7P)
Foi adicionado HC1 2 M (2 ml) a uma solução de ácido [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-formilamino-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (6P) (10 mg, 0,015 mmol) em MeOH (2 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante 4 dias a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com água (20 ml), foi basificada com NaOH 1 N (3 ml) e foi extraída com MeCl2 (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, foram secas sobre MgS04, foram filtradas e o solvente foi evaporado, proporcionando 7P em forma de um sólido branco (7 mg, 73 %) CLEM (MH 620,3) Tempo de retenção = 2,78 minutos. EXEMPLO 362 470
Preparação de [3-(4-fluorofenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-formilamino-l-(2-{2-metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-l-il}-2-oxoetil)-pirrolidin-3-carboxílico (8P)
470 CHO
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que foi descrito na Etapa 3 do Exemplo 360, excepto pela substituição de 2-cloro-l-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il]-etanona por uma quantidade equivalente de 2-cloro-l-[2-metil-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-l-il] -etanona, foi obtido o composto do título 8P. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOHal 5 % v/v/MeCl2 que continha NH4OH a 2 %, produziu 8P em forma de um sólido branco (55 mg, 55 %) . CLEM (MH 676,4) Tempo de retenção = 2,96 minutos. O produto é uma mistura de 2 Isómeros. 0 Composto 8P foi separado em isómeros individuais por meio de uma coluna analítica de HPLC quiral (Coluna AD) (Chiralpak AD 4, 6 x 250). IPA a 40 %/Hexanos que continha DEA a 0,2 %:
Pico A (isómero A) eluído a 24, 501 minutos. CLEM (MH 676,4). Tempo de retenção (minutos) 2,96 471
Pico B (isómero B) eluído a 33, 036 minutos CLEM (MH 676,4) (10P) EXEMPLO 363
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]- amida do ácido 3-amino-l-(2-{2-metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-l-il}-2-oxo-etil)-pirrolidin-3-carboxilico (IIP)
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 361, excepto pela substituição de composto 6P por uma quantidade equivalente de 8P, foi obtido o composto do titulo IIP em forma de uma mistura de 2 isómeros. CLEM (MH 648) Tempo de retenção = 2,90 minutos. EXEMPLO 364 472
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 361, excepto pela substituição do composto 6P por uma quantidade equivalente do composto 9P (isómero A, Exemplo 372), foi obtido o composto do titulo 12P em forma de um somente isómero. CLEM (MH 648,4) Tempo de retenção = 2,90 minutos.
Preparação 35
Etapa 1: Preparação de éster terc-butilico do ácido 5-pirimidin—2—il-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxilico (2Q) 473
PdC^dppf/dioxano
Boc 2Q
Uma mistura de 2-(6-bromo-piridin-3-il)-pirimidina (1Q) (200 mg, 0,85 mmol), ácido N-terc-butoxicarbonil- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico, éster de pinacol (290 mg, 0,93 mmol); carbonato de césio (500 mg, 1,538 mmol); PdCl2dppf (30 mg) em dioxano/H20 (10 ml, 4/1 v/v) foi submetido a refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida e depois o solvente foi evaporado. Foi extraída com EtOAc (200 ml), foi lavada com H20 (50 ml), foi seca em MgSCp, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um sólido que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetona a 30 % v/v/hexanos para proporcionar 2Q em forma de um sólido branco (110 mg, 38 %) ENEM (MH, 339) .
Etapa 2: Preparação de 5-Pirimidin-2-il-l',2',3',6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinilo (3Q)
rd 1Λ1 N^N HCI 4 M/Dioxano J * Γ" D 1^1 Γ^Ί | Boc H 2Q 3Q
HCI 474
Foi adicionado HC1 4 M/dioxano (5 ml) a uma solução de éster terc-butilico do ácido 5-pirimidin-2-il-3',6'-dihidro-2Ή-[2,4']bipiridinil-1'-carboxilico (2Q) (110 mg, 0,325 mmol) em MeCl2 (5 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado. Foram adicionados MeCl2 (100 ml), H20 (50 ml) e NaOH a 10 % (3 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 3Q em forma de um sólido branco (90 mg, 100 %) ENEM (MH, 239) CLEM (MH, 239) Tempo de retenção = 1,53 minutos.
Etapa 3: Preparação de 2-Cloro-l-(5-pirimidin-2-il-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-etanona (4Q)
Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (0,35 g, 4,39 mmol) em MeCl2 (15 ml) a uma solução de 5-pirimidin-2-il-1',2 ',3 ',6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinilo (3Q) (0,4 g, 1,68 mmol) e trietilamina (0,4 g, 2.87 mmol) em MeCl2 (10 ml) a 0 °C e depois foi agitada 2 horas a 0 °C. Foi adicionada uma solução saturada de NaHC03 e foi agitada mais uma hora a 0 °C. Foi adicionada MeCl2 (100 ml), a fase orgânica foi separada, foi seca em Na2S04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando 4Q em forma de um sólido amarelo pálido (0,53 g, 100 %) ENEM (MH 315). EXEMPLO 365 475
Etapa 1: Preparação de -metil éster de éster 1-terc-butilico do ácido 3-amino-pirrolidin-l,3-dicarboxilico 3 (1T)
475 HOOC, HZN -f tmsch2n2
MeOH
Foi adicionada (trimetilsilil)-diazometano (2 M em hexanos: 15 ml, 30 mmol) a uma solução de éster 1-terc-butílico do ácido 3-aminopirrolidin-l,3-dicarboxilico (900 mg, 3,9 mmol) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. Foi agitada durante 10 minutos e depois o solvente foi evaporado, proporcionando 1T em forma de um óleo (0,9 g, 98 %) ·
Etapa 2: preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butilico do ácido 3-formilamino-pirrolidin-1,3- dicarboxilico (2T)
+ HCOOH CDMT DMAP NMM
Foi adicionado ácido fórmico (200 mg, 4,34 mmol) a uma solução de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-amino-pirrolidin-l,3-dicarboxílico (1T) (900 mg, 3,688 mmol); 2-Cloro-4,6 dimetoxi-1,3,5-Triazina (CDMT) (800 mg, 4,556 mmol); DMAP (20 mg) e NMM (400 mg, 4 mmol) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCl2 (200 ml), foi lavada com H20 (50 ml), foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um sólido que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 5 %/MeCl2 que continha NH40H a 2 % para 476 proporcionar 2T em forma de um sólido branco (725 mg, 72 %) CLEM (MH 273) Tempo de retenção = 2,53 minutos.
Etapa 3: Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butilico do ácido 3-(formil-metil-amino)-pirrolidin-1,3-dicarboxilico (3T)
Me<
Foi adicionado hidreto de sódio (a 60 % em óleo) (10 mg, 0,25 mmol) a uma solução de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-formilamino-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (2T) (50 mg, 0,183 mmol) em THF (3 ml) . DMF (1 ml) e foi agitada durante 1 hora. Foi adicionado iodeto de metilo (0,1 ml, 1,60 mmol) e a reacção foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml), foi lavado com H20 (20 ml), foi seco em MgS04, foi filtrado e o solvente foi evaporado, proporcionando um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 3 %/MeCl2 para proporcionar 3T (50 mg, 94 %) . CLEM (MH 287) Tempo de retenção = 2,77 minutos.
Etapa 4: Preparação de éster metálico do ácido 3-(formil-metil-amino)-pirrolidin-3-carboxílico, cloridrato.(4T)
HCí 4T
Mel
Foi adicionado HC1 4 M/dioxano (2 ml) a uma solução de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-(formil-metil-amino)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico (3T) (50 mg, 0,175 mmol) em MeCl2 (2 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante 1 hora. O solvente foi 477 evaporado, proporcionando 4T em forma de um sólido branco (45 mg, 100 %) ENEM (MH 187).
Etapa 5: Preparação de éster metilico do ácido 3-(formil-metil—amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il— fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin—3— carboxilico (5T)
Foi adicionada trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmol) a uma solução de éster metilico do ácido (3-(formil-metil-amino)-pirrolidin-3-carboxilico, cloridrato (4T) (90 mg, 0,405 mmol) e 2-Cloro-l-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etanona (140 mg, 0,447 mmol) em dioxano (5 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada a 90 °C durante 5 horas. A reacção foi arrefecida e o solvente foi evaporado, proporcionando um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeOH a 7 %/MeCl2 que continha NH40H 2 % para proporcionar 5T em forma de um sólido branco (100 mg, 53 %) ENEM (MH 464).
Etapa 6: Preparação de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxilico, sal de litio (6T)
LiOH/Dioxano 5T - 478
Foi adicionado hidróxido de litio monohidratado (13 mg, 0,22 mmol) a uma solução de éster metilico do ácido 3-(formil-metilamino)-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (5) (100 mg, 0,2159 mmol) em dioxano (3 ml) e depois foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado, proporcionando 6T em forma de um sólido branco (95 mg, 98 %) CLEM (MH 450,2) Tempo de retenção = 2,15 minutos.
Etapa 7: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]—amida do ácido 3-(formil-metil-amino)—1—{2— oxo—2—[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (7T)
CHO
F
Foram adicionados EDC1-HC1 (75 mg, 0,39 mmol) e
H0BT.H20 (50 mg, 0,37 mmol) a uma solução de 3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-ilamina (110 mg, 0,234 mmol) e ácido 3-(formil-metil-amino)-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico, sal de litio (6T) (95 mg, 0,211 mmol) em DMF (2 ml) e NMM (0,1 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi extraido com MeCl2 (50 ml), foi lavada com H20 (20 ml), foi seca em MgS04, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um residuo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com 9:1 v/v de 479
EtOAc:Hexanos, proporcionar 7T em forma de um sólido branco (89 mg, 44 %) ENEM (MH 901).
Etapa 8: Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(formil-metil-amino)-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (8T)
CHO
Foi adicionado HC1 4 M/dioxano (2 ml) a uma solução de [3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (7T) (89 mg, 0, 098 mmol) em MeCl2 (2 ml) a temperatura ambiente e depois foi agitada durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCl2 (50 ml), H2O (25 ml) e NaOH 3 M (2 ml). A fase orgânica foi separada, foi seca em MgSC>4, foi filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um sólido. Foi adicionado hexanos (2 x 50 ml) e o sobrenadante foi decantado. O sólido residual foi seco, proporcionando 8T em forma de um sólido branco (55 mg, 84 %) CLEM (MH 659) Tempo de retenção = 2,98 minutos. 8T é uma mistura de 2 enantiómeros que foi separada numa coluna chiralpak AD (4,6 x 250), eluindo com 60:40 de Hex:IPA que continha DEA a 0,2 %. Caudal =0,9 ml/minuto
Pico A foi eluído a 29,52 minutos. 480
Pico B foi eluído a 35,5 minutos. EXEMPLO 366
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]- amida do ácido 3-metilamino-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin- 3-carboxílico (9T)
Foi adicionado HC1 2 M (2 ml) a uma solução de [3 —(4 — fluoro-fenil)-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 3-(formil-metil-amino)-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (8T) (11 mg, 0,017 mmol) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado. Foi adicionada H20 (20 ml), foi basificada com NaOH 1 N (2 ml) e foi extraida com MeCl2 (50 ml) . A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSCd, filtrada e o solvente foi evaporado, proporcionando um resíduo que foi submetido a cromatografia sobre sílica gel eluindo com MeCl2ai 10 %/MeOH para proporcionar 9T (5 mg) ENEM (MH 631) EXEMPLO 367
Preparação de [3-(4-fluoro-fenil)-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-amida do ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-pirrolidin-3-carboxilico 481 Hl
F
Etapa 1: Preparação de 3-bromo-lH-pirazolo[4,3- b]piridina
1U O 2U Br
Uma mistura de 3-fluoro-2-formilpiridina (1,0 g, 8,0 mmol) em 2 ml de hidrazina anidrida foi aquecido a 110 °C e foi agitada durante a noite. A reacção foi deitada em gelo e água e foi extraida com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca e foi concentrada, dando um óleo bruto (0,5 g) que a seguir foi dissolvido em 10 ml de solução de NaOH (2 N). A isto foi adicionado gota a gota bromo (0,6 g, 3,7 mmol) em 5 ml de uma solução NaOH (2 N). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h e foi extinta adicionando NaHS03 (0,06 g) e depois uma solução de HC1 (6 ml, 4 N). Um sólido precipitou, foi filtrado e foi seco ao ar, dando 2U (0,66 g).
Etapa 2: Preparação de 3-(4-Fluoro-fenil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridina
f1 Na2C03, Pd(PPh3)4* gr Dioxano /EtOH/H2Ó 2U ^*****v f^O“B(0H)2
H
482
Uma mistura de 2U (480 mg, 2,45 mmol) , Pd(PPh3)4 (141 mg, 0,122 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (412 mg, 2,94 mmol) e solução de carbonato de sódio (2,4 ml, 2 M, 4,90 mmol) em 5 ml de dioxano/Et0H/H20 (7:3:2) foi submetido a microondas a 150 °C durante 10 minutos. A mistura foi diluída com água e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca, foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia em coluna, dando 3U (362 mg).
Etapa 3: Preparação de 4-óxido de 3-(4-fluoro-fenil)-1-tritil-lH-pirazolo[4,3-b]piridina
Tr
/
A uma solução de 3U (362 mg, 1,46 mmol) em 8 ml de THF foi adicionado NaH (96 mg, 60 %, 2,40 mmol) a 0 °C, seguido da adição de clorotrifenilmetano (570 mg, 2,04 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h e foi extinta com uma solução de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo, foi seca e foi concentrada, produzindo aducto bruto. A uma solução do aducto de tritilo (260 mg, 0,57 mmol) em clorofórmio foi adicionado mCPBA (216 mg, 0,86 mmol). A reacção foi aquecida a refluxo durante 6 h, foi diluída com diclorometano e foi lavada com água. A fase orgânica foi seca, foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia em coluna, dando 4U (169 mg).
Etapa 3: Preparação de 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-lH-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilamina 483
A uma solução de 4U (138 mg, 0,293 mmol) em 2 ml de piridina foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonilo (67 mg, 0,352 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e o solvente foi evaporado. Ao resíduo bruto foram adicionados 3 ml de etanolamina. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e foi deitado em gelo. O sólido amarelo foi colhido por filtração e foi seco ao vácuo, produzindo 5U (117 mg).
Etapa 4: Preparação de 3-(4-fluorofenil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilamina
Uma solução de 5U (112 mg, 0,238 mmol) em 2 ml de TFA/DCM (1:1) foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna, dando 6U (48,1 mg).
Etapa 5: Preparação de [3-(4-fluorofenil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-amida do ácido 3-metoximetil-l-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]—etil}-pirrolidin-3-carboxilico 484
A uma solução de 7U (veja-se Exemplo 336, 150 mg, 0,283 mmol), pentafluorofenol (61,8 mg, 0,336 mmol) e DMAP (51,3 mg, 0,42 mmol) em DMF foi adicionado diciclohexilcarbodiimida (0,34 ml, 1 M em DCM, 0,336 mmol). A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h e foi concentrada. O residuo foi purificado por meio de cromatografia em coluna, dando o éster correspondente. A uma solução de 6U (62 mg, 0,364 mmol) em THF a 0 °C foi adicionado NaH (16,0 mg, 0,437 mmol) e foi agitada a 0 °C durante 0,5 h. A esta mistura foi adicionado o éster de pentafluorofenilo e foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. A reacção foi extinta por meio da adição de uma solução de cloreto de amónio. A mistura resultante foi concentrada e foi purificada por HPLC de fase reversa, produzindo 8U (16,9 mg).
Preparação 36
Resolução quiral de éster metilico do ácido 3-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico
485 MeO
MaQOC
IV
MeOOC 10%Pd/C Me OH 3 Bar
2V áddo L-tartárico
Cristalizado era MeOH
MeOOC/; MeC
A uma solução do composto IV (660 mg, 2,65 mmol) em MeOH (30 ml) foi carregado Pd a 10 %/C (80 mg) . A mistura foi hidrogenada a 3 bar durante a noite utilizando um aparelho Parr convencional, foi filtrada e foi lavada com MeOH várias vezes. À solução de metanol (20 ml) que continha 2V (1,32 mmol) foi adicionado ácido L-tartárico (180 mg, 1,2 mmol), e sólido foi colhido numa solução por sonicação. 0 solvente foi eliminado a pressão reduzida, dando um resíduo ao que foi adicionado MeOH (3 ml) e a solução foi deixada em repouso a -20 °C durante a noite sem alterar os cristais formados, o MeOH foi retirado com uma pipeta e os cristais foram enxaguados duas vezes com MeOH. A re-cristalização em MeOH deu 200 mg do complexo 3V. EXEMPLOS 368-383
Seguindo procedimentos essencialmente similares aos exemplos descritos anteriormente, foram preparados os compostos no quadro 20. 486
Quadro 20
Ex. Composto M+l Tempo de retenção (min) 368 ca °n o. nO ^ α 678,4 3,18 369 rvw*-Vl CT {Λ V_N H.C 566,3 1,8 370 HC^ ck, 565,3 2,14 371 H,C H>C 579,3 2,24 487 Εχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 372 Ioju "iÇi ^ 674, 4 2, 74 373 <V, ^no, F 662,4 2,68 374 \oju 0 0 '^o N N^^í-N α 585,3 2,9 375 L , y°X, \Λ y=N h3c—c> 595,3 2,78 488 Εχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 376 ST 0 0 Wl Ovn ^νι li 661,4 3,16 377 p o 2^ 582,4 2,23 378 % o S3 HjC"0 581,3 2,65 379 ÇH Ο ° ^λγί CH, 658,4 2,61 489
Ex. Composto M+l Tempo de retenção (min) 380 ¢/ ° >=N cr 599,3 3,45 381 r 8 frv^^n /"-f ° w=l L/ )~x F 569,3 2,62 382 ί o n,1> H 500^ i 661,4 3,21 383 o N J \ V çn i " ^V, 661,4 3,16 EXEMPLOS 384-436 490
Seguindo procedimentos similarmente essenciais aos exemplos descritos anteriormente, foram preparados os compostos no quadro 21.
Quadro 21
Ex. Composto M+l Tempo de retenção (mln) 384 Ni-/ 629,2 2,94 385 /y 0 386 r\J" > Cl "Y" v 598,25 2,67 491 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 387 ^"^Οχνι jL 650,3 3,55 388 H,CX υ~Λ I ηττ^ππ rvv ίχ \j^N 389 -CHj o 669 2,34 390 -θ>Ραη N^ V% Ò_ XO ^*N V 672,34 2.88 492 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 391 HjC \ΐ?Ν 392 ΓΗ j· kA^ ÍL ^ ^~N \f ^ VF 690,32 3,26 393 p°^Oys 5_i/ 598, 4 2,61 394 pHx. vW 'íD 643,4 2,38 493 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 395 ό-^“«/ ^yv 686,35 3,1 396 «γΟ. 0” ° η -¾ Χ0 650,3 3,09 397 00¾ η\ «D- 618,3 2,31 398 «A vQu 0" CU jry* UrS γΗ kJ H,C 660, 4 2.21 494 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 399 VycH. 572.13 2, 45 400 ΗΛ 633,3 3,11 401 rXn A7 ο χλ-Ν. V=\ , xAs/X Q^ ^0 670 2,11 402 n/N Y\ I Vi > y V o 640 3,1 495 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 403 10^F VO 697 3,15 404 N '' ^ 689 3,05 405 *V\ P o 0 0 l-Vs '^YV^ IJ 672 2,38 406 rO·^ ’PnxA N \Q (r"\ 1 v VÁ v ^U 1 Y % \^\ F 667,28 3,98 496 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 407 \ jf 408 "fy rr^^o »V ° V< CH, <1 \^F 013 *K^ 409 *V{ ^iQs X^N F 625,3 3,15 410 Xl Cf X H_ ΧΛ Q U f 686,2 3,55 497 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 411 F F - •?oa^ rV\ F 685,2 4 412 P F-—^ & ^XU F 697, 4 3,85 413 O"7 Ò F 663,31 3,8 414 ^CH, 9 _ o SO^YX ^ ^ °"0^> \o 634,3 3,53 498 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 415 FY °yXXA,,^ XY Ov* %¥ ij F 611, 4 3,75 416 /* soJsa ^ n. N 1 \ VyO 636,32 3,46 417 *V\ jçn^aoo N j F 549,2 3,42 418 F F"*{ jy* % 705,5 3,2 499 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 419 (Referência) >“p h"\_/ p l í Λ 686,31 2,64 420 w. yQj( ,N XN-^X P Ό 689, 4 2, 47 421 576,2 4,3 422 °r^U or Cl \ J jpy-cK, ^ 592,3 1,8 500 Ξχ. Composto Μ+1 Tempo de retenção (min) 423 Ύ ^OJt^ ? 685,2 4 424 *ki rrN Ο J3 \^·Ν 700, 4 2, 72 425 νχ n^CXA^, f 0 ° :1Λ *ν "Ώ 618,3 2,25 426 «Λ 0*^0«. 0 Ο h3c"° 680,4 3,74 501 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 427 h3c, 574,22 4, 06 428 F 574,22 4, 04 429 yOJ-χ^ Á. A Jy y π % O 680,4 3,35 430 (Referência) H>% .OvVs,^ Q ° ^ O 559, 4 2,61 502 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 431 1376872 ? ' V Ό 684, 4 2,94 432 1338111 >3^0-0 F 575,2 4,3 433 (Referência) Vy f, í^/ ° S^N 627, 4 2,7 434 HjC, O N\ IX F 586, 1 4,2 503
Ex. Composto M+l Tempo de retenção (min) 435 MA. % X 666,4 3,23 436 HA, 595,3 2.88 EXEMPLOS 437-509
Seguindo procedimentos similarmente essenciais aos exemplos que foram descritos anteriormente, foram preparados os compostos no quadro 22.
Quadro 22
Ex. Composto M+l Tempo de retenção (mln) 437 H.C 646, 4 1, 85 504 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 438 cr q . V(\f Li ^ν^,Ν F 612,3 2,7 439 *Xu cr q 'rr^ ΛΥτ°* 11-N 0 720,4 2, 12 440 fH, g^Oí) |V^ 557,3 2,34 441 o^CLlp, ^ F 670, 4 4, 03 505 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 442 1364199 ζη 1 ^ _/* ΓΛ IL·^ 666,4 3,81 443 Í0 652,3 3,63 444 p* OOJL- a' °t> w 1 A 584,3 2,64 445 0 νγγα 1^j.n 578,3 3,4 506 Ξχ. Composto Μ+1 Tempo de retenção (min) 446 /" Οο ϊ ΓΪΝ Ο Ά % 658, 4 2,96 447 CH, w" ^ν, ÇL·^ \j?N 664,3 3,55 448 4οα0 676,4 3,27 449 ff °Χ> /^γ Η'^' Nj^5y-cH! 558,2 2,35 507 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 450 0" "Λ> N T 560,3 2,27 451 ^ V/O x ^ J V-N 0^"" 1 νΛ-/^ »> F 647, 1 3,81 452 Jo0O __,N F 672, 4 3,07 453 fHj °O f ÇH> /^K ^Nv^, ^So 658, 4 2.88 508 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 454 /=y>;p-A^ Λ-Τ «, Uyv \ s V 561, 1 3,67 455 fH, •XUL > Φ 8, ^ rriT^f 456 rvVAAJ; ryr * CL^ ò F 649,3 4, 09 457 509 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 458 ψ " X, ò Χλ F 459 \ 7 0 /Ύ λ IL -n. 655 2,11 460 'çy*· *Πθ 640 2, 75 461 1375417 oScxVv J> HO M—j 604,3 2,19 510 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 462 £ V, ίί\ν__-ν N-s-í^k. íyc«, F 662,2 3,04 463 f»* 5>Qju s^/N 1 1 ΚΧ_Λ ^ 647, 4 3,73 464 rr^X___ 465 A* \_} /\^Nv-X|ir^S v 'ku Q·^ N ( CH, 665 2,6 511 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (mln) 466 CH, 0 n \ V-~N 07- O F 615,3 2,24 467 CHj "Χγ^ lO 658 2,28 468 ΙΛ,'“· 469 «Toju r? ^ ^jTV-ch, 558, 1 2,35 512 Ξχ. Composto Μ+1 Tempo de retenção (min) 470 <ζ\ 0 *CX ^ 632 3,09 471 pi, ^ ννΛ rr” Ο % 686, 4 2,7 472 ^ ο *Vs s ^ \J ^íí^La 473 /*> jy^n \, \=,r<] ο 657 2,35 513 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 474 JkxV, Y^y-íH H,C 592,3 1, 82 475 ps y~\ °γ·ν*κ rvN o^O 476 jP^Sci “°γ O JÕ 623,3 3,17 477 H^o 'JQjl Yu O Η,έ 2, 18 2, 18 514 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 478 Λ \Λ IJ CH, V^S. €i O 662, 4 3,33 479 ,WOju 634 3,09 480 &CX 663 3,21 481 >>CUU σ' σ--· /5^/ N*s/ %ν==Χ^-λ. rycN, 685, 4 4, 18 515 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 482 rv 483 H-C " tQT^F 683 2.89 484 CCU^ A A-v-C Vl CHj M-X / ^ v-l o 646, 4 3,12 485 CHj ° ^'YS vL ^'S Jjí 650 2,58 516 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 486 Wo Ο fVF \ * ' X, o 650, 4 2,96 487 rr^V Λ' Vu L i ò °o 488 íi F 673 2,63 489 r/ IL ^n, x^c ^ 65, 4 3,11 517
Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 490 Η*. r? "'JCí ''VtfSN ρ'Τ'ρ F 611,3 3,37 491 jQr oi· ^ 492 ζΐ 0 . KJ 0¾ 644 2, 75 493 F 518 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 494 χγνΡ^ο AJ Ο CH* 672, 4 2,11 495 XCH, rCv^Ti ^α, χχ 650 3,47 496 “>pjl rO~N V Ovs '"vT vi V 649,3 4, 08 497 HjCv. •Aj % 675, 4 2,46 519 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 498 CH, y-i θγ-VS ίΤγΝ % ^ 499 Vcuu XX Ou, r%u ^ " P F H,C 500 - Q /~Λ ° 633 2,73 501 ib-Vv-, 520 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 502 .-ΧλΑ fí Λ <Χ ^Ύΐ L/ ÍJ3 /*νΧι Si vtJsA^ A vXc / J CHj |l"\. HO O 689 2.22 503 "ÇO-Av^ rv°s \ V4 ill CM, CH, H-V 622,2 2,68 504 vCU·^ A Xva __A. X CH, HoV"^ O 673,4 1, 79 521 Ξχ. Composto M+l Tempo de retenção (min) 505 COJx^ I <A__i /? rV°s \ V4 CH, V~V 506 Sc^o. N\ J A X-í-N 507 <χχΛο a3 Λ-Lí Γ- % 646, 4 3,03 508 y^/O · rv° °\ V-N^ (í / €Hj Cl·^ m-A O 664, 4 3,02 522
Ex. Composto M+l Tempo de retenção (min) 509 U X-o*, VN 687, 4 2,34 EXEMPLOS 510-602
Seguindo procedimentos similarmente essenciais aos exemplos descritos anteriormente, foram preparados os compostos no quadro 23.
Quadro 23
Ex. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 510 h3c V 647,3 3,7 511 hc χγ Xo N jT 553 2, 42 523 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 512 0 10 554 1, 88 513 /v^OJU ffr °V) V=< N—' 626 1, 9 514 p O 3 * Ψ? y~z ^__Í13 z-'2 551 2, 94 515 rr^o ir X rv^ η ] CíT 626 1,9 516 HC nrv0-1® #3 TV, rv* XX V5N ^^ CH, 652 2, 19 524 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 517 (V* U 638 1, 84 518 rY>-V> •ir/ ^Xu, u ^0 641 2, 93 519 qr^Ax^ ;0 623 1, 97 520 •Íqju q u F 644 2,53 521 HC. J o L .N. -HL \j[ Y ] VX-ch, \^N 564 1, 74 525 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 522 r o F V-N CL· Xi F 665 3, 17 523 MC iç· χ. íj \s^N 612 1, 97 524 630 2,59 525 ry^-J ΓΗ O N==/ X-N Q up 663 3, 17 526 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 526 HC. 'V- 637 2,5 527 N 1 701,4 2,64 528 γλι J' ιτν" O % % MjC 529 HC\ θ'04 Ί0 625 2,57 530 V^-Aa fY Cl Q /0 F 644 2,53 527 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 531 j*. 0 ° fri η ^ 658, 4 2,68 532 HC rr-^o 652 2,26 533 HC\ \n 646 2.86 534 HC rrXXA0 Ol" ^Cu, U ^0 F 629 2.85 528
Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 535 Vo« N 1 626,3 2.87 536 .Scxa0 CP <l^N CH, 642, 4 2,25 537 çp Qv> Nv A Λ N V^N CH, 572,3 2, 06 538 CH, Τ0>Λθ 0 ' ^Xv, KjT^F 529 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 539 HjC OH f\ 649 2,68 540 HC.X ^Gn. -N \ -r*L * / \ —* \^·Ν 652 1, 98 541 HC Λ N Y\ 1 _ ^γΝγν^Α <V 0 F 555 2,7 542 V)J-.Q >. N N 1 V^V^CH, \ítN 543 rQ-hP'^ Q ^Όγ. 555 1, 43 530 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 544 'Ν CH, 652, 4 (2.21) 2.21 545 Π ° ^3 Ν I \ _ CH, 567,3 546 HC 562 2, 76 547 0 ΟΗ^ ^^Νγ’^Ν'^Ν'Λ-Ί rs ^ 526 0, 82 548 ^-yCXAp H.C 644, 4 2,26 531 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 549 hc nÒl° uT F 557 2,61 550 N[ IL sffL ΛΊ \ -jl v γ N Η 1 TI NvU 646 2.8 551 PH, UUu, N~| *L -N. ií ^ Ttí Nv^ N''-"”'t 676 3, 12 552 UU^, Osy^/°l ΝΠΓΤ 'U1'1 643 2, 02 553 0r CU N | ipi UzN CH, 571,3 2,55 532 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 554 rf V-p, 655, 4 2.87 555 0^ aa. ÇL·. 1ν^ιΓ ^ l[! i n-<Af 649 3,1 556 >U0 "'Yyc", XiSíN í^N 650 2,57 557 N 1 ^~~~^ CH, 571,3 2.16 533 Ξχ. Composto Μ+1 Tempo de Retenção (min) 558 Çj° 648 3, 85 559 «V 0 ^"γΊ 9 ^0 Η,Ο-0 660,4 2, 72 560 ν<λΛΓ ίτνΝ Ο £ ιχ Q Ό F 644 2,53 561 KC cr” Ο-01· 1·, 592 1, 88 534 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 562 HC Cp" pr> o- Px 580 1, 94 563 “JOjL <? ΓΛ ο-Λ Η ς 674 2, 42 564 PP Ti 1 n F 645 3,35 565 0 Λ UL·» vX Ti j TX G 4 G 2.8 535 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 566 HG ^"3 χχ Ο 567 0¾ nr ΤΙ ^ΤΠ Ν^Ρ Ν^Ι 646 3, 15 568 /* Ο ΤΙ^^ΟκΛγ^ D* ^XV) 676 3, 12 569 HfiJ* 0 %ΓΛ y ΊΓ^ ν F 645 3,34 570 CH| - 0 (¾^ jQf ° OU XX N ^ F 676 3,4 536 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 571 π,ο ζ~\ Ο OL/ ^ys hqt ^ 686,4 2,57 572 3¾ „ ííL. u. ^ G 4 G 3, 17 573 rô^U r^VN Cr Cl Q Ct Q, 681 3, 05 574 ^Γ>0 OC Χλν-% X 7} n"-^ N^N.f G 4 G 2.8 575 PHi ^ V-\ s ^ /yY^L f> ο vX 1 1 Li ^^CH, F 676 3,35 537 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 576 Η 629 2, 72 577 HC. rr^Vi n"V 0 ^Νγ% nf 567 2,61 578 HC. 'ft y......."V O rrv^ri <y ° w\ Y>^ u \s*N 628 2,27 579 CH, NVjÍ ΗΤϊ F 651 3, 48 580 ^OJOo^ Ύ^· •nCr 636 2,69 538 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 581 £ ^ F 605,4 3, 72 582 £f^ % "iCX 575,3 2, 98 583 N 1 "Ipi o,. CH, 583,3 2, 91 584 O ° ^v> w v 587,3 2, 76 539 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 585 -¾71 586 HjC ιΓΎΎ^^Ο »V ° '—Vi f 647, 4 3, 08 587 ^Ojln X rTVN O F 588 HC ° k/N^N^ U · » 1 N=\ íTV-c^ 568 1, 96 540 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 589 'Í'Í^CX ^ 590 n ^ F 541 2, 18 591 ξ- 0 £ ó 681,2 4,21 592 (ΥτΜί «-V f ° ^"on H,C'° 678, 4 2, 95 541 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 593 Ν 1 CH, 571,3 2,61 594 Ο ° 567,3 2, 1 595 nr^-V ,γ ° ''-Υ'Ί % F 629 2, 78 596 0-6- Ογ. •ttf tfo 655, 4 597 rYV^V') tf· ζΛ ^ N'J 642, 4 1, 85 542 Ξχ. Composto M+l Tempo de Retenção (min) 598 n,c ,w/ \ o 619, 4 3, 71 599 XX Q X % 659 2, 94 600 >v, 647 2, 91 601 •ÇC—Δ UY\ iQf ^ 602 543
Preparação de 37
Etapa 1: Preparação de éster terc-metílico do ácido 3-ciano-3-trimetilsilaniloxi-pirrolidin-l-carboxílico Q· \ rmcu, mn HBm -18-coroa-ê TMSQ. r^i
NC
2W A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-oxo-pirrolidin-l-carboxílico 1W (10 g, 52,3 mmol) em CH2CI2 (150 ml) a 0 °C foi adicionado cianeto de trimet ilsililo (8,5 ml, 63,6 mmol), cianeto de potássio (0,34 g, 5,23 mmol) e 18-coroa-6 (1,38 g, 5,23 mmol) . A mistura de reacção foi levada a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e foi extinta com NaHC03 saturado (200 ml) . A fase orgânica foi separada, foi seca em Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. 0 resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com EtOAc/hexano 1/8 dando o produto desejado 2W (2 g, 81 %) .
Etapa 2:
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butilico do ácido 3-hidroxi-pirrolidin-l,3-dicarboxílico
2W 2. MeOH O 3W
Uma mistura de composto 2W (5,3 g, 25 mmol), MeOH (50 ml), solução 4 N de HC1 em dioxano (10 ml) foi aquecido num tubo vedado a 70 °C durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada e foi adicionada THF (20 ml) seguido de CH2CI2 (50 ml), trietilamina (16 ml) e dicarbonato de di-terc-butilo (11 g). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e depois foi concentrada. Foi diluido o resíduo com éter (200 ml) e foi lavada com água (100 ml). A fase orgânica foi separada, foi 544 seca em Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada. 0 resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com EtOAc/hexano 1/1 depois EtOAC/hexano 2/1 dando o produto desejado 3W (4,35 g, 71 %).
Etapa 3:
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-(benzo[1,3]ditiol-2-iloxi)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
O 3W O 4W A uma solução de composto 3W (2.8 g, 11,4 mmol) em CH2CI2 (100 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de 1,3-benzoditiol-2-ilio (5,4 g, 22.8 mmol) seguido de piridina (0,2 ml) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante cinco dias. A mistura de reacção foi extinta com trietilamina (9,6 ml) e foi agitada durante 15 minutos. A mistura de reacção foi lavada com água (100 ml), foi seca em Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com EtOAc/hexano 1/4 depois EtOAC/hexano 1/2 dando o produto desejado 4W (2,75 g, 61 %).
Etapa 4:
Preparação de éster 3-metílico de éster 1-terc-butílico do ácido 3-difluorometoxi-pirrolidin-l,3-dicarboxílico 545
NBoc ° 4W
NBoc O 5W A uma solução de composto 4W (2,45 g, 6,16 mmol) em CH2C12 (100 ml) a 0 °C foi adicionado DAST (3,97 g, 24,64 mmol). Depois de 5 minutos foi adicionado NIS (4,29 g, 18,5 mmol) . A mistura de reacção foi levada a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida depois até 0 °C e foi tratada com cuidado com NaHCCb saturado (60 ml) e foi agitada durante 15 minutos. Foi diluída com CH2CI2 (100 ml) e foi lavada com NaHC03 saturado (2 x 100 ml) . A fase orgânica foi seca em Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. 0 resíduo foi purificado sobre silica gel eluindo com EtOAc/hexano 1/4 dando o produto desejado 5W (0,45 g, 25 %). EXEMPLOS 603-605
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, os exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, foram preparados os compostos do quadro 24 a partir do composto 5W. No quadro 23 "Ex." representa "exemplo". 546Quadro 23
Ex. Composto Espec. mas. CLEM MH Tempo de retenção (minutos) 603 V 7 ° HN' *1 K^F 668 3, 16 604 V κ^Ο-Λ-, 0· CV. HN' X ^ N 1^1 nV 670 3, 14 605 VF f~y ° hnO" ΑΛ N t^i "v7 671 3, 13
Preparação de 38 547
Etapa 1: Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico 547
Uma mistura de composto 6W (1 g, 3,23 mmol) , 4-bromo-2-fluoro-l-iodo-benzeno (1,46 g, 4,85 mmol), carbonato de potássio (1,4 g, 9,69 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,264 g, 0,323 mmol) e dioxano/água 4/1 (10 ml) foi desgaseifiçada durante 15 minutos. Depois, foi aquecida a 80 °C durante a noite. Foi arrefecida a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (200 ml). A fase orgânica foi lavada com água (100 ml), foi seca em Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. 0 resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com EtOAc/hexano 1/10 dando o produto desejado 7W (0,9 g, 78 %) ·
Etapa 2: Preparação de éster 1-terc-butílico do ácido 4-(2-fluoro-4—pirimid-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H piridin-1-carboxilico
Uma mistura de composto 7W (0,9 g, 2,53 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,96 g, 3,79 mmol), acetato de potássio (0,74 g, 7,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,21 g, 0,25 mmol) e dimetilssulfóxido (10 ml) foi desgaseifiçada 548 durante 10 minutos. Depois, foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e foram adicionados carbonato de potássio (1,75 g, 12,63 mmol), 2-bromopirimidina (0,48 g, 3,03 mmol) e água (10 ml). A mistura foi purgada de novo com azoto durante 20 min. Foi adicionada tetraquistrifenilfosfina de paládio (0,29 g, 0,25 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 100 °C durante 2 h mais. Foi arrefecida a temperatura ambiente, foi filtrada através de uma fase de Celite e foi lavada com acetato de etilo. Foi diluída com água (50 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi seca em Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com EtOAc/hexano 1/5 dando o produto desejado 8W.
Preparação de 39
Etapa 1: Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico
F
6W 9W 0 composto 9W foi preparado a partir do composto 6W utilizando essencialmente o mesmo procedimento que foi descrito para a preparação do composto 7W a partir do composto 6W.
Etapa 2: Preparação de éster 1-terc-butílico do ácido 4-(3-fluoro-4—pirimid-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico
549 BocN
F N 0 composto 10W foi preparado a partir do composto 9W utilizando essencialmente o mesmo método que foi descrito para a preparação do composto 8W a partir do composto 7W mas utilizando bis(neopentilglicolato)diboro e 2-bromo-6-fluoropirimidina em lugar de bis(pinacolato)diboro e 2-bromo-pirimidina.
Preparação 40
Preparação de a,α-dimetoxipropionato de metilo o Λ COOMe
OMe + MeOH
Foi seguido um procedimento similar ao de Ernest Wenkert, et ai. (JACS, 1983, 105, 2021-2029). Foi aquecida uma solução de piruvato de metilo (44 g) , ortoformiato de trimetilo (62 ml), H2S04 concentrado (0,2 ml) em MeOH (120 ml) a refluxo durante 4 horas. No período de uma hora seguinte, foi separada por destilação o solvente (aproximadamente 80 ml) . A mistura de reacção foi arrefecida até 10 °C, foi deitada numa solução de KOH (1,2 g KOH em 600 ml de água), e foi extraída com éter (3 x). Os extractos de éter combinados foram lavados com salmoura e foram secos (MgS04) . Depois da concentração, o resíduo foi destilado a vácuo para proporcionar o acetal (40 g, 62 %, 40-43C/1 torr).
Preparação 41
Preparação de 2-metoxiacrilato 550 MeOv PMe
TsOH OMe COOMe Λ COOMe
Foi seguido o procedimento de Ernest Wenkert, et ai. (JACS, 1983, 105, 2021-2029) . Num balão de uma boca foi carregado a,a-dimetoxipropionato (150 g) e ácido toluenossulfónico monohidratado (3 g) e foi unida uma cabeça de destilação de trajectória curta. A mistura foi aquecida a 140 °C (temperatura do banho de óleo) e o metanol começou o sair em primeiro lugar. Depois o produto (76 g) foi separado por destilação após a temperatura do banho de óleo ter elevado acima de 190 °C.
Preparação 42
Preparação de éster metilico do ácido l-benzil-3-metoxi—pirrolidin—3—carboxilico
Ph OMe A uma solução agitada de 2-metoxiacrilato de metilo (20,8 g, 179 mmol) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil) benzilamina (55 ml, 215 mmol) em diclorometano (160 ml) foi adicionada a 0 °C uma solução de ácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (10 ml) . A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Depois da concentração, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma solução de acetato de etilo/hexanos/Et3N (1000:3000:4 a 1000:1000:3) para dar o composto do título (17,7 mg, 40 %).
Preparação 43
Preparação de sal de ácido tartárico de éster metilico do ácido 3-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico 551 MeOOCs/^Me5^N-Ph
MeOO
MeQ
MeQ2C 'vn áci ácido tartárico
Foram hidrogenados 2,49 g de éster metílico do ácido l-benzil-3-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico em etanol utilizando Pd a 10 %/C a 55 psi de hidrogénio durante 24 h. A filtração do Pd/C seguido de evaporação do etanol deu 1,6 g de produto desbenzilado bruto. O produto bruto foi dissolvido em 95 ml de metanol e foram adicionados 1,35 g de ácido L-tartárico. Depois de 24 h, foram filtrados os cristais e foram recristalizados em metanol dando 13,4 gramas do produto do titulo. EXEMPLOS 606-608
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, as preparações 38 a 43, e os exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, foram preparados os compostos no quadro 25. No quadro 25 "Ex." representa "exemplo".
Quadro 25
Ex. Composto Espec. mas. CLEM MH Tempo de retenção (minutos) 606 jL F N ifh 650 3,28 552
Ex. Composto Espec. mas. CLEM MH Tempo de retenção (minutos) 607 687 2, 55 608 Β^/^νΛη^ν, ft * UC-W' hOO. 'Άλ 638 3,33
Preparação 44
Preparação de 3-(2-etilamino-piridin-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina
Etapa 1: Preparação de 3-(2-fluoro-piridin-4-il)-5-nitro—1—tritil—lH-indazol 553
Uma mistura de 3-bromo-5-nitro-l-tritil-lff-indazol (200 mg, 0,41 mmol), ácido 2-fluoro-4-piridin-borónico (76 mg, 0,54 mmol), K3P04 (174 mg, 0,82 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0,041 mmol) e /dioxano/H20 4/1 (10 ml) foi agitada a 100 °C durante 18 horas. Foi arrefecida a temperatura ambiente, foi deitada em EtOAc (200 ml) e foi lavada com água (100 ml). A fase orgânica foi seca em Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre silica gel eluindo com uma solução de acetato de etilo a 15 % em hexano dando o composto do titulo (90 mg, 44 %).
Etapa 2: Preparação de etil-[4-(5-nitro-l-tritil-lH-indazol-3-il)-piridin-2-il]-amina
Uma mistura de 3-(2-fluoro-piridin-4-il)-5-nitro-l-tritil-lH-indazol (800 mg, 1,6 mmol) e etilamina 2 M em THF (20 ml) foi aquecido num tubo vedado a 80 °C durante quatro dias. Foi arrefecida a temperatura ambiente e foi concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre silica gel eluindo com uma solução de acetato de etilo em hexano (1:1) para dar o composto do titulo (300 mg, 36 %). 554
Etapa 3: Preparação de 3-(2-etilamino-piridin-4—il)-l-tritil-lH-indazol-5-ilamina
Uma mistura de etil-[4-(5-nitro-l-tritil-lH-indazol-3- il)-piridin-2-il]-amina (30 mg), Pd a 10 %/C (25 mg) e MeOH (15 ml) foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. O catalisador foi filtrado, foi lavado com MeOH e foi concentrado para dar o composto do titulo 4 (26 mg) que foi utilizado na seguinte reacção sem purificação adicional.
Preparação 45
Preparação de 3-(2-metilamino-piridin-4-il)-1-tritil-lH-indazol-5-ilamina
Foi preparado 3-(2-metilamino-piridin-4-il)-1-tritil-lfí-indazol-5-ilamina Seguindo essencialmente o mesmo procedimento que na preparação 44, excepto porque na etapa 2 é utilizado metilamina em lugar de etilamina. EXEMPLOS 609-613
Seguindo procedimentos similares aos descritos no presente documento, por exemplo, as preparações 44 e 45, e os exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, foram preparados os compostos no quadro 26. 555
Em a preparação do composto do exemplo 612, na etapa 2 da preparação 44 é utilizado ciclopropilamina em lugar de etilamina.
No quadro 26 "Ex." representa "exemplo".
Quadro 26
EXEMPLO 611
Etapa 1:
556 HO
1Z 2Z1 A uma solução de composto 1 (510 mg, 1,06 mmol) em acetato de etilo (15 ml), foi adicionado óxido de platina sobre carvão (825 mg, 0,011 mmol, 5 % de Pt, 50 % de humidade). A mistura foi agitada sob hidrogénio (balão) a t.a. até que desapareceu o material de partida. A mistura foi filtrada através de Celite e foram eliminados os solventes a vácuo para dar uma mistura de composto 2Z1 e composto 2Z2 A mistura foi utilizada na seguinte etapa sem purificação adicional.
Etapa 2:
2Z1 + 2Z2 A mistura da etapa 1 foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 ml), foram adicionados HATU (484 mg, 1,27 mmol), composto 3Z (274 mg, 1,27 mmol) seguido de piridina (0,11 ml, 1,27 mmol). A mistura foi agitada a t.a. durante a noite. Água e acetato de etilo foram adicionados e foram separadas as fases. A fase orgânica foi lavada com água (X2), foi seca (MgS04) , foi filtrada e foram eliminados os solventes a vácuo. A purificação 557 cromatográfica [hexanos - acetona, 4:1 (v/v)] deu o composto menos polar 4Z2 (241 mg, 35 %) em forma de um óleo amarelo. A eluição contínua com o mesmo sistema de solvente deu o composto mais polar 4Z1 (161 mg, 23 %) também em forma de um óleo amarelo.
Etapa 3:
A uma suspensão de hidreto de sódio (14 mg, 0,34 mmol, 60 % em óleo) em N, N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, foi adicionado uma solução de composto 4A (152 mg, 0,23 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (2 ml) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min e foi adicionado iodeto de metilo (21 μΐ, 0,34 mmol). A mistura foi aquecida a t.a. e foi extinta com solução saturada de cloreto de amónio. Foram adicionados água e acetato de etilo e foram separadas as fases. A fase orgânica foi seca (MgS04) , foi filtrada e foram eliminados os solventes a vácuo. A purificação cromatográfica [hexanos - acetato de etilo, 1:1 (v/v)] deu o composto 5Z (23 mg, 15 %) em forma de um óleo amarelo.
Etapa 4:
Etapa 4.
558
Foi agitado o composto 5Z (15 mg, 0, 022 mmol) numa mistura de diclorometano (3 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) a t.a. durante 5 h. Os solventes foram retirados a vácuo. A purificação cromatográfica [metanol (amónia 7 N) -diclorometano, 1:4 (v/v)] deu o composto 6Z em forma de um óleo amarelo (3,5 mg, 30 %) .
Etapa 5:
Uma mistura de composto 6Z (3,5 mg, 0,010 mmol), composto 7Z (3,9 mg, 0,012 mmol) e diisopropiletilamina (4 ml, 0,021 mmol) em N, N-dimetilforamida (0,5 ml) foi agitada a t.a. durante a noite. Foram adicionados água e acetato de etilo e foram separadas as fases. A fase orgânica foi lavada com água (X2), foi seca (MgS04) , foi filtrada e foram eliminados os solventes a vácuo. A purificação cromatográfica [metanol (amónia 7 N) diclorometano, 1:9 (v/v)] deu o composto do titulo em forma de um óleo amarelo (2 mg, 31 %). CLEM MH+ = 615 (Rt = 2,27 min) .
ENSAIOS
Ensaio de ERK2 acoplada:
Foi submetido a teste a actividade dos compostos contra ERK2 inactiva num ensaio IMAP de MEK1/ERK2 acopladas tal como segue: foram diluidos os compostos até uma concentração de teste final 25x em 100 % de DMSO. Foram adicionados 14 μΐ de tampão quinase (Tris.HCl 10 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, Tween-20 a 0,01 %, DTT 1 mM) que continha 0,4 ng de proteína ERK2 de ratinho não fosforilada a cada poço 559 de uma placa de ensaio negra de 384 poços. Foi adicionado 1 μΐ de 25x composto a cada poço e foi incubado a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar ao composto a oportunidade de se ligar à enzima inactiva. A concentração de DMSO durante a incubação inicial é de 6,7 %. Foi determinado que a actividade ERK2 era insensível a concentrações de DMSO de até 20 %. Depois foi activado ERK2 e foi medida sua actividade quinase por meio da adição de 10 μΐ de tampão quinase com os seguintes componentes (concentração final por reacção): 2 ng de proteína MEK1 humana (fosforilada) activa e péptidos substrato IMAP de ERK2 4 M (total) (IPTTPITTTYFFFK-CONH2 sem marcar 3,9 μΜ e IPTTPITTTYFFFK(5-carboxifluoresceína)-CONH2 100 nM) e ATP 30 μΜ. A concentração de DMSO durante a activação de ERK foi de 4 %. Depois de uma hora, foram terminadas as reacções por meio da adição de 60 μΐ de pérolas de detecção IMAP em tampão de ligação (Molecular Devices). Foi permitido que a ligação se equilibrasse durante 30 minutos antes de ler a placa num leitor de placas LJL Analyst Fluorescence Polarization. Foi calculada a inibição do composto com respeito a DMSO e padrões completamente inibidos. Os compostos activos foram confirmados de novo num ensaio independente.
Ensaio de ERK2 activa:
Também foi determinado a actividade de ERK2 activada no formato de ensaio IMAP utilizando o método resumido anteriormente. Foi adicionado 1 μΐ de 25x composto a 14 μΐ de tampão quinase que continha 0,25 ng de proteína ERK2 de ratinho activa, completamente fosforilada. Após uma incubação de 30 minutos, foram iniciadas as reacções por meio da adição de 10 μΐ de tampão quinase que continha péptido substrato IMAP de ERK2 1 M (IPTTPITTTYFFFK-CONH2 sem marcar 0,9 μΜ e IPTTPITTTYFFFK(5-carboxifluoresceína)-CONH2 100 nM) e ATP 30 μΜ. As reacções avançaram durante 30 minutos antes de sua finalização por meio da adição de 60 560 μΐ de pérolas de detecção IMAP em tampão de união. As placas foram lidas tal como anteriormente após a união ser equilibrada durante 30 minutos. Os compostos activos foram confirmados de novo num ensaio independente.
Ensaio de agar mole: O crescimento independente de ancoragem é característico das linhas celulares tumorigénicas. As células tumorais humanas podem ser suspensas num meio de crescimento que contém agarose a 0,3 % e uma concentração indicada de um inibidor de farnesil transferase. A solução pode ser recoberta sobre meio de crescimento solidificado com agarose a 0,6 % que contém a mesma concentração de inibidor de ERK1 e ERK2 que a camada superior. Depois de a camada superior solidificar, as placas podem ser incubadas durante 10-16 dias a 37 °C sob CO2 a 5 % para permitir o crescimento de colónias. Depois da incubação, as colónias podem ser coradas recobrindo o agar com uma solução de MTT (brometo de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazólio, azul de tiazolilo) (1 mg/ml em PBS). As colónias podem ser contadas e podem ser determinadas as CI50. A AUC (área sob a curva de concentração-tempo durante as 6 primeiras horas (AUCeh) no quadro 27 a seguir foi determinada utilizando o protocolo de Cassette Accelerating Rapid Rat screen (CARRS)
Dosagem em animais e colheita de amostras
Froam canulados (artéria femoral) previamente ratos Sprague-Dawley macho (Charles River, Co.) com a finalidade de facilitar os momentos precisos de extracção de sangre, e reduzir o estresse nos animais provocado pelas extracções em série. Após um jejum de uma noite, foi adiministrado a dois ratos por via oral um composto a uma dose de 10 mg/kg num volume de dose de 5 ml/kg. O sangue foi extraído em tubos que continham heparina em série de cada animal às 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 h depois da administração e foi 561 centrifugado para gerar o plasma. Foram colhidos aproximadamente 100 μΐ de plasma nos pontos de tempo individuais. As amostras de plasma foram armazenadas a -20 °C até a análise.
Preparação da curva padrão e amostra de plasma
Foi gerado um conjunto de 12 amostras de plasma de rato para cada NCE (isto é, 6 pontos de tempo e n = 2 ratos) . Foram reunidas estas 12 amostras entre os dois ratos em cada instante para proporcionar 6 amostras reunidas (uma amostra por ponto de tempo) para cada NCE. Foram submetidas a ensaio as amostras como cassetes de seis (36 amostras em total) proporcionando dados sobre os seis compostos. As aliquotas de 50 μΐ das 36 amostras de plasma foram colocadas em poços individuais de uma placa de 96 poços. Foi seleccionado como padrão interno um composto adicional (com frequência um análogo estrutural dos compostos de teste). Foi preparada uma mini-curva de calibração (três pontos mais um zero) para cada composto submetido a ensaio. Foi medido o plasma de rato livre de fármaco em aliquotas de 1 μΐ e foram adicionados a cada aliquota concentrações conhecidas dos compostos para gerar padrões das concentrações desejadas. As concentrações dos padrões foram seleccionadas para abranger a concentração esperada das amostras reunidas com base nos dados recompilados de estudos prévios sobre outros compostos. Para este trabalho, foi estabelecido que os padrões contivessem concentrações de 25, 250 e 2500 ng de NCE/ml de plasma. Foram precipitados os padrões de plasma em duplicata juntamente com as amostras. A precipitação de proteína produziu-se após a adição de 150 μΐ de acetonitrilo que continha o padrão interno a uma de 1 ng/ml em cada poço de amostra utilizando o sistema Tomtec Quadra 96. Foram agitados com vórtex os padrões e amostras precipitadas e foram centrifugadas na placa de 96 poços. Foram retirados aproximadamente 50-100 μΐ do sobrenadante e 562 foram colocados numa placa de 96 poços nova utilizando o sistema Tomtec Quadra 96. Foi utilizado um volume de 5-10 μΐ do sobrenadante para análise por meio de HPLC-EM/EM. A mini-curva padrão foi executada em duplicata, uma vez antes e uma vez depois das amostras. Portanto, foram analizadas um total de 14 amostras de estudo mais padrões por composto. Além disso, foram injectados brancos de solvente antes e depois de cada conjunto de 14 e após o maior padrão de calibração para cada composto; portanto, foram fabricadas um total de 103 injecções em cada sistema de HPLC para cada conjunto de seis compostos. Puderam ser preparadas múltiplas injecções de branco de solvente a partir de um único poço. Foram designados doze poços para branco de solvente em cada placa de 96 poços. Portanto, foi preparado um lote (cassette) de seis NCE e foi submetido a ensaio utilizando um formato de placas de 96 poços.
Análise de HPLC-EM/EM
Foram analizados todos os compostos utilizando métodos de monitorização de reacção seleccionada (SRM) com instrumentos para LC/EM/EM. Uma vez havia completado o desenvolvimento do método, o ensaio foi configurado rapidamente utilizando um molde de sequências de injecção convencional para o ensaio CARRS.
Os compostos finais dos exemplos 1, 2, 4-61, 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320-323, 332-347, 356 (isómero Z), 356 (isómero E), 357-360, 362, 362 (composto 9P), 364, 368-436, 440-509, 511-602, 606, 607 e 609-611 tinham uma CI5o de AERK2 no intervalo de 0,16 a 20.000 nM.
Os compostos f inais dos exemplos 1, 2, 4-28 , 61, 86 00 00 03 00 92, 95, 98, 100, 120, 125, 132, 142, 152, 154, 168 176, . 183, 184, 186 , 188 -193, 196 -199, 202- 205, 250, 251 253- -259, 261, 264, 269, 271, 274- 276, 282, 286, 289, 290 563 292, 294, 302, 303, 304, 306, 314-316, 332, 333, 335, 338, 343, 358, 362, 368-370, 384-390, 440-493, 510-558, 606, e 611 tinham uma CI5o de AERK2 no intervalo de 0,16 a 18 nM.
Os compostos finais dos exemplos 6, 100 , 183, 184, 186, 188-192, 261, 440-450, e 510-517 tinham uma CI50 de AERK2 no intervalo de 0,16 a 1,5 nM. 0 composto final do exemplo 183 tinham uma CI50 de AERK2 de 0,16 nM. O composto final do exemplo 186 tinham uma CI50 de AERK2 de 0,78 nM. O composto final do exemplo 335 tinham uma CI50 de AERK2 de 4,9 nM. O quadro 27 proporciona dados de CI50 de AERK2 e dados do AUC de rato para os compostos desta invenção.
Quadro 27
Ex. Composto Cl 50 de AERK2 (nM) AUC de rato PO (nM.h) 336 O-Mx, YT 18,1 7219 469 YT 2,5 1200 564 480 ^ ' 0 w-^Q, ΝΎΐ ^ 4,8 1880 489 /CH3 UU^-U % % 9,1 723 571 •i5aju XT Cu ^L· XU Q O F 19,5 6466 413 _ nr^-^cu uú' 37,6 8946 565 412 M__0 Ç) > O 38,45 7836 462 οΧΧΙλ 2, 1 352 487 n n--\ γΝ HjC 8,2 38 6 rP^Í^OOQ 0, 8 0
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, os portadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, 566 comprimidos, grânulos dispersáveiss, cápsulas, cachets e supositórios. Os pós e os comprimidos podem estar compostos por de aproximadamente 5 a aproximadamente o 95 por cento de principio activo. No estado da técnica conhecem-se portadores sólidos adequados, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Podem ser utilizados comprimidos, pós, cachets e cápsulas como formas farmacêuticas sólidas adequadas para administração oral. Podem ser encontrados exemplos de portadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para diversas composições em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
As preparações em forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem ser mencionados água ou soluções de água-propilenglicol para injecção parentérica ou a adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações em forma liquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
As preparações em aerossol adequadas para a inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar junto com um portador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo azoto.
Também se incluem preparações em forma sólida que estão destinadas para ser converter, pouco antes de sua utilização, em preparações em forma liquida para administração oral ou parentérica. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem ser administrados também por via transdérmica. As composições transdérmicas pode adoptar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do 567 tipo matriz ou depósito tal como seja convencional na técnica para esta finalidade.
Preferivelmente o composto é administrado por via oral.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem unitária. Em tal forma, as preparações subdivididas em doses unitárias adequadamente dimensionadas que contêm quantidades apropriadas do componente activo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar a finalidade desejada. A quantidade de composto activo numa dose unitária de preparação pode variar-se ou ajustar-se de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferivelmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, mais preferivelmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg, e o mais preferivelmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg de acordo com a aplicação particular. A dosagem real utilizada pode variar-se dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da afecção que se está a tratar. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro dos conhecimentos da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode dividir-se e administrar-se em porções durante o dia conforme seja requerido. A quantidade e a frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos se regulará de acordo com o critério do médico encarregado considerando factores tais como a idade, o estado e a tamanho do paciente assim como a gravidade dos sintomas que estão a se tratar. Um regime de dosagem diária recomendado típico para a administração oral pode oscilar entre aproximadamente 0,04 mg/dia e aproximadamente 4000 mg/dia, em dois a quatro doses divididas. 568
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição US 2002103229 A [0002] US 5569729 A [0341] US 5565478 A [0341] US 5530020 A [0341] US 5527924 A [0341] US 5508447 A [0341] US 5489589 A [0341] US 5488116 A [0341] US 5484809 A [0341] US 5478854 A [0341] US 5478736 A [0341] US 5475120 A [0341] US 5468769 A [0341] US 5461169 A [0341] US 5440057 A [0341] US 5422364 A [0341] US 5411984 A [0341] US 5405972 A [0341] US 5296506 A [0341] US 5569720 A [0346] US 5874442 A [0349] US 6632455 B [0349] WO 9716443 A [0349] US 5968952 A [0349] WO 9730992 A [0349] US 6011029 A [0349] 569 US 6455523 B [0349] WO 03064397 A [0889]
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Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula 1.0: R8
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: cada Y1, Y2 e Y3 é seleccionado independentemente do grupo . Q que consiste em: -CH=, -N= e -CR =; z é de 1 a 3; Q é um substituinte seleccionado do grupo que consiste em:
R5 , ‘R5 (2.6) (2.7) R4 R4(2.8)
(2.9) (2.10) (2.11) (2.12) 2
R5
(2.14) (2.15) (2.16) / r* r7 F R6 R6 r4 R4(2.17)
cada Q1 representa um anel seleccionado independentemente do grupo que consiste em: cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído, em que os ditos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: os grupos R10; com a condição de que quando Q1 é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído então os átomos de carbono na união ao anel não são substituídos; Q2 representa um anel seleccionado do grupo que consiste em: cicloalquilo, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo, e heterocicloalquilo substituído, em que os ditos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: os grupos R10; Z1 representa -(C(R24)2)W- em que cada R24 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo e F, e em que w é 1, 2 ou 3; Z2 é seleccionado do grupo que consiste em: -N(R44)-, -0- e -C(R46)2-; m é de 1 a 6; n é de 1 a 6; p é de 0 a 6; t é 0, 1 ou 2; R1 é seleccionado do grupo que consiste em: (D -CN, (2) -N02, (3) -OR10, (4) -SR10, (5) -N(R10)2, (6) R10, (7) -C (0) R10, (8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10, (9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O)i-R10, (10) - (C(R30) 2) n-NR32-C (0) -N (R32) -R10, (11)
(12) -CF3, (13) -C (0) OR10, (14) - (C (R30) 2) nR13 (por exemplo, -(CH2)nR13) em que n é 1, cada R30 é H, e R13 é seleccionado do grupo que consiste em: -0H e -N(R10)2, em que cada R10 é seleccionado independentemente, (15) alquenilo, 4 (16) -NR32-C (0)-R14, (17) R10 I —N-C-N(R10)2 em que cada R10 é seleccionado independentemente, (18) R10 —N—S(0),—R10 em que cada R e seleccionado mdependentemente, (19) r NH cí-N-R15 ζ R32 (20) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) p-OR10, (21) -C(O)N(R10)2 em que cada R10 é seleccionado independentemente, (22) -C (O)-NR32-C (R18) 3 em que cada R18 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: R10 e -C(0)0R19, e R19 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo e arilalquilo substituído, (23) -C (O) -NR32 - (C (R30) 2) n_C (O) -N(R10)2, (24) heterocicloalquenilo, (25)
(26) arilalquenil-; R2 é seleccionado do grupo que consiste em: (D H, (2) -CN, (3) halogéneo, 5 (4) alquilo, (5) alquilo substituído em que o dito alquilo substituído é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em: (a) -OH, (b) -O-alquilo (por exemplo, -0-(alquilo Ci-C3), (c) -0-alquilo substituído com 1 a 3 átomos de F, e (d) -N(R40)2 em que cada R40 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: (i) H, (ii) alquilo C1-C3, (iii) - CF3, e (e) halogéneo, (6) alquinilo, (7) alquenilo, (8) -(CH2)mRn, (9) —N (R26) 2, (10) -OR23, (11) -N(R26)C(0)R42, (12) cicloalquilo, (13) cicloalquilalquilo, (14) alquilo (15) -0-(alquilo substituído) em que o dito substituído é substituído com 1 a 3 átomos de F, (16) -S(0)t-alquilo, (17) -C(0)-alquilo, (18) , N-O—H S II > —C—alquilo (19) N—O-alquilo S II >—C—alquilo em que cada alquilo é seleccionado independentemente, (20) 6 Ο Η II , ., Ν—Ν—C_aIquiI° II —C—-alquilo sendo seleccionado cada alquilo independentemente, (21) alquilo I 0 I II N—N—C-alquilo II —C—alquilo em que cada alquilo é seleccionado independentemente, (22) -N (R48)-C (0)-R48 em que cada R48 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, e (23) -C(0)-alquilo, tal como, por exemplo, -C(0)-(alquilo 01 C6), tal como, por exemplo, -C(0)CH3; cada R3, R4, R5, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: (D H, (2) alquenilo, (3) alquenilo substituído, (4) alquilo, (5) alquilo substituído, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo substituído, (8) cicloalquilalquil-, (9) cicloalquilalquil- substituído, (10) heterocicloalquilo, (11) heterocicloalquilo substituído, (12) heterocicloalquilalquil-, (13) heterocicloalquilalquil- substituído, (14) -C (0) R10, (15) arilheteroaril-, (16) arilheteroaril- substituído, (17) heteroarilaril-, (18) heteroarilaril- substituído, 7 (19) arilo, (20) arilo substituído, (21) heteroarilo, (22) heteroarilo substituído, (23) heteroarilheteroaril-, (24) heteroarilheteroaril- substituído, (25) arilaminoheteroaril-, (26) arilaminoheteroaril- substituído, (27) arilalquinil-, (28) arilalquinil- substituído, (29) heteroarilalquinil-, (30) heteroarilalquinil- substituído, em que os ditos grupos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) e (30) são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, alquilo, alquenilo, halogéneo, -C (0)-NH-R28, -C(0)0R28 e -C(0)R28, e em que os ditos grupos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (3) e (5) são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, halogéneo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), -C (O)-NH-R28 (por exemplo, -C (O)-NH-CH3) , -C(0)0R28 (por exemplo, -C(0)0C2H5), e -C(0)R28 (por exemplo, -C(0)CH3); R5a é seleccionado do grupo que consiste em: halogéneo, -OH e -O-alquilo; R8 é seleccionado do grupo que consiste em: H, -OH, N(R10)2, -NR10C(O)R12 e alquilo; cada R9 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: halogéneo, -CN, -N02, -OR10, -SR10, -N(R10)2, e R10; cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo substituído, arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído, alquilaril-substituído, heterocicloalquenilo, e heterocicloalquenilo substituído, e em que: o dito alquilo substituído de R10 é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, -NHR20, -N02, -CN, -OR26, halogéneo, C (0) -NH-R26, -C(0)0R26 e -C(0)R26, e o dito arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído e alquilaril-substituido R10 são substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: (1) -NH2, (2) -N02, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquilo substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo seleccionados independentemente, (8) -C(0)R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halogéneo, (12) -C(0)-NHR26, (13) C (O) OR38, (14) -C (O)-NR32-(C (R30) 2) n-N(R38) 2, (15) -S(0)tR38, (16) -C (O) -NR32-R38, (17) -NR32-C (O)-R38, (18) c N R32 ? II I d—C-N-R38 I (19) -NHR20, e (20) cicloalquilo; R11 é seleccionado do grupo que consiste em: F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 e heteroarilo; R12 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo; R14 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, 9 heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-; R e seleccionado do grupo que consiste em: H, -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-; R20 representa alquilo; R23 é seleccionado do grupo que consiste em: H, alquilo, arilo, cicloalquilo, e cicloalquilalquil-; cada R26 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo; R28 é alquilo r cada R30 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo e F; cada R32 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo, e em que cada R32 é geralmente H; cada R35 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo Ci a C6; R36 é seleccionado do grupo que consiste em: H, alquilo e - 0-alquilo ! cada R38 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo, arilo, arilalquilo , heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo substituído, arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído e alquilaril-substituído, e em que: o dito alquilo substituído de R38 é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: -NH2, -N02, -CN, -OR26, halogéneo, -C (0)-NH-R28, -C (0) OR28 e -C (0) R28, e 10 o dito arilo substituído, arilalquilo substituído, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, heterocicloalquilalquilo substituído, alquilheteroaril- substituído e alquilaril-substituído R sao substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: (1) -NH2, (2) -N02, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C (0) R26, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halogéneo, (12) -C (0)-NH-R26, (13) -C(0)0R26, (14) -C(0)- NR32- (C (R3) 2) n-N (R26 ) 2, (15) -S(0)tR26, (16) -C (0) N (R32 ) (R26 ) , (17) -NR32C(0)R26, (18) t N R32 ?—C—N—R26 » e (19) -NHR20 ; R42 é seleccionado do grupo que consiste em: alquilo, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; R44 é seleccionado do grupo que consiste em: H, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; e cada R46 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H, alquilo, cicloalquilo, e cicloalquilalquilo. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula seleccionada do grupo que consiste em: 11
(1.1)
(1.2) e
(1.3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicaçõe ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.1, í 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 e 2.8. 4. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicaçõe ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.17, 2 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
5. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z1 é -CH2-. s 1 em :.2, s 1 em 18, sal 12 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: grupos 2.1, 2.2, e 2.3. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: grupos 2.1, 2.2, e 2.3, e 2.3 é seleccionado do grupo que consiste em:
8. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. 10. 0 composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: grupos 2.6 e 2.7. 13 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: grupos 2.6 e 2.7, e 2.7 é seleccionado do grupo que consiste em: 13
{2,7A)
e 13. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. 16. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.1. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.3B. 14 18. 0 composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.6. 19. 0 composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.7A.
20. O composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.7B. 21. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.17. 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em: H e metilo. 23. 0 composto de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R3, R4, R6 e R7 é H. 24. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 16, 17, 18, 19 ou 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de fórmula 1.0 é: R8
25. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de fórmula 1.0 é um composto de fórmula 1.3, e Q é 15 seleccionado do grupo que consiste em: 2.1, 2.2, e 2.3, e 2.3 é seleccionado do grupo que consiste em:
e e R3, R4, R6 e R7 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. 26. 0 composto de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, R4, R6 e R7 são seleccionados do grupo que consiste em: H e metilo. 27. 0 composto de acordo com a reivindicação 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.1 e 2.3B. 28. 0 composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.1, e R3, R4, R6 e R7 são cada um H. 29. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de fórmula 1.0 é um composto de fórmula 1.3, e Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.6 e 2.7, e 2.7 é seleccionado do grupo que consiste em: 16
e R3, R4, R6 e R7 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo.
30. O composto de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, R4, R6 e R7 são seleccionados do grupo que consiste em: H e metilo. 31. 0 composto de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.6, 2.7A e 2.7B.
32. O composto de acordo com a reivindicação 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.6, e R3, R4, R6 e R7 são cada um H. reivindicação 31, mesmo, em que Q ou um sal é 2.7A, e reivindicação 31, mesmo, em que Q ou um sal é 2.7B, e
33. O composto de acordo com a farmaceuticamente aceitável do R3, R4, R6 e R7 são cada um H.
34. O composto de acordo com a farmaceuticamente aceitável do R3, R4, R6 e R7 são cada um H. 35. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: (A) 17
R5 (2.6 A) (B)
substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos R3, com a condição de que o dito um ou dois subst ituintes não sejam H; (C)
substituído com um ou dois grupos alquilo; (D)
substituído com um ou dois grupos metilo; (E)
substituído com um grupo metilo; e (F) 18 18
R5 . 36. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: (A)
substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos R3, com a condição de que o dito um ou dois subst ituintes não sejam H; (B)
substituído com um ou dois grupos alquilo; (C)
R5 substituído com um ou dois grupos metilo; e (D)
19 substituído com um grupo metilo. 37. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em: x H ^1 s j-| s η η ç CH2-N—c—<J ζ—CH2-N—S(0)2CH3’ CH2-N—c—N—CH(CH3)2 > ch2ch3 O s Η II S H —CH2—N—C—N—c2h5 , 5—CH2-N—C—ch3 , o
|_| -CH2-N—c—CH(CH3)2 ’ II o C=N , ξ—CF3 f COOH f I—CH3 , CH2OH , C=C-CH3 , CH2NH2 t H HHr^O h h s h -n-c-n-c2h5 , >—n-s-ch3 ( ο ς °2 NH II H -C—N-OH , NH II -C—OH > >—c-o-ch3 * O -|(j—NH2 » C-NH-(CH2)2-0-CH3 o 0 -C-NH-(CH2)2-OH o rr"LrNH2 • 0 O II Η II C—N—Ç—C—NH2 > H 1 CH(CH3)2 20
21
och3
22
och3 och3 c Cl F CH(CH3)2 . och3 , 23
och3 (ΛΛΛ/V
/- \Ç^ch3 /'vç^n. 'ch2ch3
cf3 , 25 38. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é arilo. 39. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é heteroarilo ou heteroarilo substituído em que o dito heteroarilo substituído é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em: (1) -NH2, (2) -N02, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquilo substituído com 1 a 3 átomos de halogeneo seleccionados independentemente, (8) -C(0)R , (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halogéneo, (12) -C(0)-NH-R26, (13) -C(O) OR38, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2, (15) -S(0)tR38, (16) -C(0)-NR32-R38, (17) -NR32-C (O) -R38, (18) t N R32 |—C-N-R38 I (19) -NHR20, e (20) cicloalquilo.
40. O composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R5 é seleccionado do grupo que consiste em:
26
CH2 27
41. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 7, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em: ) H 5 H 5 Η H S >—CH2-N—c—<] ξ—CH2-N—S(0)2CH3' ξ—1CH2-N—C—N—CH(CH3)2 * 5—CH2CH3 o o o H II ch2—n—c—n—c2h5 , H > H >—CH2-N-C-CH3 , * II o 28
-C=N ( |—CF3 t <—COOH ( <—CH3 , <—CH2OH , I—C=C-CH3 , CH2NH2 , χζ S-0, I N—C—C3H7, i-fl-fl-C* , , Í-S-j}-NH2 , 0 ς o * o b o — b o ;-K-rK"0 \ —ÍJ—C—N~C2Hg , N_s—CH3 , NH S NH t -C-N-OH , I—C—OH » S—C—O—CH3 , | C—NH2 » Çj“NH-(CH2)2-0-CH3 * O 5 8 O r C O O I h2 < 11 h ii -C-NH-(CH2)2-OH - ^—C~N”C—C—NH2 ’ ξ—C—N—Ç-C—NH2 O 0 0 I CH(CH3)2
H -C—N—CH3 O H -Cj-N-C4H9 O H -jj—N—CH(CH3)2 O -rR-cH2O
29
°^Çr0^CH3 Η I —N—CH
-ff- °«ç'0'ch3 Η I -N—CH
—Jj-NH-CH2-CH2*OH , O
30
31
CH(CH3)2 . OCH3 ,
nh^CH2CH2CH3 32
33 33
e R e seleccionado do grupo que consiste em: 34
35
e 36 42. 0 composto de acordo com a reivindicação 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em: 36
43. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em: <£CH e 44. 0 composto de acordo com a reivindicação 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.1, 2.2, e 2.3, e 2.3 é seleccionado do grupo que consiste em:
(2.3A) e R3, R4, R6 e R7 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. 45. 0 composto de acordo com a reivindicação 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, R4, R6 e R7 são cada um H. 37 46. 0 composto de acordo com a reivindicação 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.1. 47. 0 composto de acordo com a reivindicação 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.6 e 2.7, e 2.7 é seleccionado do grupo que consiste em:
e R3, R4, R6 e R7 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. 48. 0 composto de acordo com a reivindicação 47, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, R4, R6 e R7 são cada um H. 49. 0 composto de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.6. 50. 0 composto de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 2.7B. 51. 0 composto de acordo com a reivindicação 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é seleccionado do grupo que consiste em: 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22, e R3, R4, R6 e R7 é seleccionado cada um independentemente do grupo que consiste em: H e alquilo. 52. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é 38
53. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: (A) os compostos finais dos exemplos 1-84, 86-125, 141-418, 420-429, 431, 432 e 434-611; (B) os compostos finais dos exemplos 1, 2, 4-61, 65-73, 77- 84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320-323, 332-347, 356 (isómero Z), 356 (isómero E), 357-360, 362, 362 (composto 9P), 364, 368-418, 420-429, 431, 432, 434-436, 440-509, 511-602, 606, 607 e 609-611; e (C) os compostos finais dos exemplos 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261, 440-450, e 510-517; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 54. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula: O
N- ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 55. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula: 39
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 56. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 57. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 40
58. O composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 59. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
60. O composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 41 61. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 62. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 63. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula: 42
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
64. Uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
65. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização como medicamento.
66. Uma utilização de pelo menos um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 63, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (A) para a preparaçao de um medicamento para tratar o cancro; (B) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração com pelo menos um agente quimioterápico; ou (C) para a preparaçao de um medicamento para tratar o cancro, o dito medicamento está numa forma para a administração com pelo menos um agente quimioterápico, e radioterapia.
67. Uma utilização de pelo menos um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 63, ou um sal 43 farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração com pelo menos um agente quimioterápico seleccionado do grupo que consiste em: (1) taxanos, (2) compostos de coordenação de platina, (3) inibidores do factor de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de quinase do VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptores de estrogénios ou moduladores de receptores de estrogénios selectivos (SERM), (8) derivados nucleósidos antitumorais, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcaloides da vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleótido redutase, (15) antraciclinas, (16) substâncias biológicas; (17) inibidores da angiogénese e/ou supressores do factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) tal como talidomida (ou imida relacionada), (18) inibidores de quinase de Bcr/abl, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de moléculas pequenas de quinases de RAF e BRAF, (22) inibidores de moléculas pequenas de quinases dependentes do ciclo celular tais como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes alquilantes, e (24) inibidores da farnesil proteína transferase.
68. Uma utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 63, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para tratar o cancro, em que o dito medicamento está numa forma para a administração com pelo menos um inibidor da transdução de sinais. 44
69. Uma utilização de pelo menos um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 63, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (A) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro em que o dito cancro é seleccionado do grupo que consiste em: cancro de pulmão, cancro pancreático, cancro de cólon, leucemias mielóides, cancro da tiróide, sindrome mielodisplásica, carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cancro da mama, cancro de próstata, cancros de cabeça e pescoço, cancro de ovário, cancros cerebrais, cancros de origem mesenquimatosa, sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de rim, hepatomas, linfoma de não Hodgkin, mieloma múltiplo, e carcinoma anaplásico da tiróide; (B) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro em que o dito cancro é seleccionado do grupo que consiste em: melanoma, cancro pancreático, cancro de tiróide, cancro colorrectal, cancro de pulmão, cancro da mama, e cancro de ovário; ou (C) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico, e em que o dito cancro é seleccionado do grupo que consiste em: melanoma, cancro pancreático, cancro da tiróide, cancro colorrectal, cancro de pulmão, cancro da mama, e cancro de ovário.
70. Uma utilização de pelo menos um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 63, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (A) para a preparação de um medicamento para tratar o melanoma; (B) para a preparação de um medicamento para tratar o melanoma, em que o dito medicamento está numa forma para a 45 administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (C) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro pancreático; (D) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro pancreático, em que o dito medicamento está numa forma para a administraçao com pelo menos um agente quimioterápico; (E) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da tiróide; (F) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da tiróide, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (G) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro colorrectal; (H) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro colorrectal, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (I) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão; (J) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de pulmão, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (K) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama; (L) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama, em que o dito medicamento está : numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (M) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de ovário; 46 (N) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de ovário, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (O) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama dependente de hormonas, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com agentes anti-hormonais; (P) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro da mama dependente de hormonas, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com agentes anti-hormonais, e juntamente com pelo menos um agente quimioterápico; (Q) para a preparação de um medicamento para prevenir o cancro da mama dependente de hormonas, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com agentes anti-hormonais; (R) para a preparação de um medicamento para prevenir o cancro da mama dependente de hormonas, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com agentes anti-hormonais, e juntamente com pelo menos um agente quimioterápico; (S) para a preparação de um medicamento para tratar cancro cerebral; (T) para a preparação de um medicamento para tratar cancro cerebral, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (U) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro cerebral, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com um agente quimioterápico em que o dito agente quimioterápico é temozolomida; (V) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de próstata; 47 (W) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de próstata, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (X) para a preparação de um medicamento para tratar a sindrome mielodisplásica; (E) para a preparação de um medicamento para tratar a sindrome mielodisplásica, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (Z) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides; (AA) para a preparação de um medicamento para tratar leucemias mielóides, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (AB) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena aguda; (AC) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena aguda, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (AD) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielomonocitica crónica; (AE) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielomonocitica crónica, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (AF) para a preparação de leucemia mielógena crónica; um medicamento para tratar a (AG) para a preparação de um medicamento para tratar a leucemia mielógena crónica, em que o dito medicamento está numa forma para a administraçao em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; 48 (AH) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de bexiga; (AI) para a preparação de um medicamento para tratar o cancro de bexiga, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (AJ) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin; (AK) para a preparação de um medicamento para tratar o linfoma de não Hodgkin, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação com pelo menos um agente quimioterápico; (AL) para a preparaçao de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo; ou (AM) para a preparação de um medicamento para tratar o mieloma múltiplo, em que o dito medicamento está numa forma para a administração em combinação pelo menos um agente quimioterápico.
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