NO341831B1 - Polysykliske indazolderivater som er ERK-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament - Google Patents

Polysykliske indazolderivater som er ERK-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO341831B1
NO341831B1 NO20083114A NO20083114A NO341831B1 NO 341831 B1 NO341831 B1 NO 341831B1 NO 20083114 A NO20083114 A NO 20083114A NO 20083114 A NO20083114 A NO 20083114A NO 341831 B1 NO341831 B1 NO 341831B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
pharmaceutically acceptable
compound according
Prior art date
Application number
NO20083114A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20083114L (no
Inventor
Alan Bruce Cooper
Vincent Stewart Madison
James J S Wang
Ronald J Doll
Hugh Y Zhu
Jagdish A Desai
Hon Chung Tsui
Neng Yang Shih
Li Xiao
Sunil Paliwal
M Arshad Siddiqui
Yongqi Deng
Jr Gerald W Shipps
Robert Sun
Joseph Kelly
Yang Nan
Tong Wang
Youhao Dong
Alan Hruza
Ahmed Samatar
Azim A Celebi
Yiji Wu
Sobhana Babu Boga
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO20083114L publication Critical patent/NO20083114L/no
Publication of NO341831B1 publication Critical patent/NO341831B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives ERK-inhibitorer med formel 1.0: og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav. Q er en piperidin-eller piperazinring som kan ha en hydrogenbinding eller en kondensert ring. Piperidinringen kan ha en dobbeltbinding i ringen. Alle andre substituenter er som definert her. Det beskrives også anvendelse av forbindelsene med formel 1.0 til behandling av cancer.

Description

Bakgrunn
Prosessene involvert i tumorvekst, utvikling og metastaser er styrt av signalbaserte reaksjonsveier som aktiveres i kreftceller. ERK-reaksjonsveien spiller en sentral rolle i reguleringen av cellevekst hos pattedyr ved å videresende ekstracellulære signaler fra tyrosinkinasereseptorer som er ligandbundet på celleoverflaten, så som erbB-familie-, PDGF-, FGF- og VEGF-reseptortyrosinkinase. Aktivering av ERK-reaksjonsveien skjer via en kaskade med fosforyleringshendelser som begynner med aktivering av Ras. Aktivering av Ras leder til rekruttering og aktivering av Raf, en serintreoninkinase. Aktivert Raf fosforylerer og aktiverer deretter MEK1/2, som deretter fosforylerer og aktiverer ERK1/2. Når ERK1/2 er aktivert, fosforylerer den flere nedstrømsmål involvert i et stort antall cellulære hendelser innbefattende cytoskjelettendringer og transkripsjonsaktivering. ERK/MAPK-reaksjonsveien er en av de viktigste for celleproliferasjon, og det antas at ERK/MAPK-reaksjonsveien hyppig blir aktivert i mange tumorer. Ras-gener, som er oppstrøms i forhold til ERK1/2, muteres i flere kreftformer, innbefattende colorektale tumorer, melanomer, bryst- og pankreastumorer. Den høye Ras-aktiviteten følges av forhøyet ERK-aktivitet i mange humane tumorer. I tillegg er mutasjoner av BRAF, en serintreoninkinase av Raf-familien, forbundet med økt kinaseaktivitet. Mutasjoner i BRAF er blitt identifisert i melanomer (60 %), tyreoidkreftformer (over 40 %) og colorektale kreftformer. Disse observasjoner viser at den ERK1/2- signalgivende reaksjonsvei er en attraktiv reaksjonsvei for antikreftterapier innen et bredt spektrum av humane tumorer.
US 2002/103229 beskriver indazol derivater som har aktivitet som selektive inhibitorer av Jun N-terminal kinase (JNK).
Derfor vil et velkomment bidrag i faget være småmolekyler (dvs. forbindelser) som inhiberer ERK-aktivitet (dvs. ERK1- og ERK2-aktivitet). Disse småmolekyler vil være anvendelige til behandling av et bredt spektrum av kreftformer, f.eks. melanom, pankreatisk kreft, tyreoidkreft, colorektal kreft, lungekreft, brystkreft og ovariekreft. Et slikt bidrag er gitt med denne oppfinnelsen.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som inhiberer aktiviteten av ERK1 og/eller aktiviteten av ERK2.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inhiberer også fosforyleringen av ERK1 og ERK2.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer således forbindelser som er ERK-inhibitorer (dvs. ERK1-inhibitorer og/eller ERK2-inhibitorer), hvor forbindelsene har formel 1.0:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor:
Y<1>, Y<2>og Y<3>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av: C, N og substituert karbon;
Q er valgt fra gruppen bestående av: piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl (f.eks. 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl), piperazinyl bundet med hydrogenbinding, piperidinyl bundet med hydrogenbinding, tetrahydropyridinyl bundet med hydrogenbinding, substituert piperidinyl, substituert piperazinyl, substituert tetrahydropyridinyl (f.eks. et substituert 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl), substituert piperazinyl bundet med hydrogenbinding, substituert piperidinyl bundet med hydrogenbinding og substituert tetrahydropyridinyl bundet med hydrogenbinding;
z er 1-3 (og fortrinnsvis 1); og
R<1>, R<2>, R<8>, R<35>og R<36>er som definert nedenfor.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-106) i ren eller isolert form.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og en effektiv mengde av minst én annen (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) farmasøytisk aktiv ingrediens (slik som for eksempel et kjemoterapeutisk middel) og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å inhibere ERK (dvs. inhibere aktiviteten av ERK) hos en pasient med behov for slik behandling, som omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161).
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å inhibere ERK1 (dvs. inhibere aktiviteten av ERK1) hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161).
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å inhibere ERK2 (dvs. inhibere aktiviteten av ERK2) hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161).
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å inhibere ERK1 og ERK2 (dvs. inhibere aktiviteten av ERK1 og ERK2) hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) signaltransduksjonsinhibitor.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) signaltransduksjonsinhibitor.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft, pankreatisk kreft, colonkreft (f.eks. colorektal kreft), myeloid leukemi (f.eks. AML, CML og CMML), tyreoidkreft, myelodysplastisk syndrom (MDS), blærekarsinom, epidermalt karsinom, melanom, brystkreft, prostatakreft, kreft i hode og nakke (f.eks. skvamøs cellekreft i hode og nakke), ovariekreft, hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme), kreft av mesenkymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkom og rabdomyosarkom), sarkom, tetrakarsinom, neuroblastom, nyrekarsinom, hepatom, non-Hodgkins lymfom, multippelt myelom eller anaplastisk tyreoidkarsinom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft, pankreatisk kreft, colonkreft (f.eks. colorektal kreft), myeloid leukemi (f.eks. AML, CML og CMML), tyreoidkreft, myelodysplastisk syndrom (MDS), blærekarsinom, epidermalt karsinom, melanom, brystkreft, prostatakreft, kreft i hode og nakke (f.eks. skvamøs cellekreft i hode og nakke), ovariekreft, hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme), kreft av mesenkymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkom og rabdomyosarkom), sarkom, tetrakarsinom, neuroblastom, nyrekarsinom, hepatom, non-Hodgkins lymfom, multippelt myelom eller anaplastisk tyreoidkarsinom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft, pankreatisk kreft, colonkreft (f.eks. colorektal kreft), myeloid leukemi (f.eks. AML, CML og CMML), tyreoidkreft, myelodysplastisk syndrom (MDS), blærekarsinom, epidermalt karsinom, melanom, brystkreft, prostatakreft, kreft i hode og nakke (f.eks. skvamøs cellekreft i hode og nakke), ovariekreft, hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme), kreft av mesenkymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkom og rabdomyosarkom), sarkom, tetrakarsinom, neuroblastom, nyrekarsinom, hepatom, non-Hodgkins lymfom, multippelt myelom eller anaplastisk tyreoidkarsinom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft, pankreatisk kreft, colonkreft (f.eks. colorektal kreft), myeloid leukemi (f.eks. AML, CML og CMML), tyreoidkreft, myelodysplastisk syndrom (MDS), blærekarsinom, epidermalt karsinom, melanom, brystkreft, prostatakreft, kreft i hode og nakke (f.eks. skvamøs cellekreft i hode og nakke), ovariekreft, hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme), kreft av mesenkymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkom og rabdomyosarkom), sarkom, tetrakarsinom, neuroblastom, nyrekarsinom, hepatom, non-Hodgkins lymfom, multippelt myelom eller anaplastisk tyreoidkarsinom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor kreftformen er valgt fra gruppen bestående av melanom, pankreatisk kreft, tyreoidkreft, colorektal kreft, lungekreft, brystkreft og ovariekreft.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel og hvor kreftformen er valgt fra gruppen bestående av melanom, pankreatisk kreft, tyreoidkreft, colorektal kreft, lungekreft, brystkreft og ovariekreft.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor kreftformen er valgt fra gruppen bestående av melanom, pankreatisk kreft, tyreoidkreft, colorektal kreft, lungekreft, brystkreft og ovariekreft.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel og hvor kreftformen er valgt fra gruppen bestående av melanom, pankreatisk kreft, tyreoidkreft, colorektal kreft, lungekreft, brystkreft og ovariekreft.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle melanom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle melanom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle melanom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle melanom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle pankreatisk kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle pankreatisk kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle pankreatisk kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle pankreatisk kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle tyreoidkreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle tyreoidkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle tyreoidkreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle tyreoidkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle colorektal kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle colorektal kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle colorektal kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle colorektal kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle ovariekreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle ovariekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle ovariekreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle ovariekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler), og i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler), og i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Anvendelsen for å fremstille et medikament for å behandle brystkreft beskrevet her, innbefatter behandling av hormonavhengig metastatisk og fremskreden brystkreft, støtteterapi for hormonavhengig primær og tidlig brystkreft, behandling av duktalt karsinom in situ og behandling av inflammatorisk brystkreft in situ.
Medikamentet for å behandle hormonavhengig brystkreft kan også anvendes til å forhindre brystkreft hos pasienter som har høy risiko for å utvikle brystkreft.
Således tilveiebringer denne oppfinnelsen også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å forhindre brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å forhindre brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å forhindre brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler), og i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å forhindre brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks.
hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med hormonterapier (dvs. antihormonmidler), og i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av et kjemoterapeutisk middel, hvor det kjemoterapeutiske midlet er temozolomid.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle hjernekreft (f.eks. gliom, så som glioma blastoma multiforme) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av et kjemoterapeutisk middel, hvor det kjemoterapeutiske midlet er temozolomid.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle prostatakreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle prostatakreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle prostatakreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle prostatakreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myelodysplastisk syndrom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myelodysplastisk syndrom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myelodysplastisk syndrom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myelodysplastisk syndrom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle akutt myelogenøs leukemi (AML) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle akutt myelogenøs leukemi (AML) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle akutt myelogenøs leukemi (AML) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle akuttmyelogenøs leukemi (AML) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelomonocyttisk leukemi (CMML) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelomonocyttisk leukemi (CMML) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelomonocyttisk leukemi (CMML) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelomonocyttisk leukemi (CMML) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelogenøs leukemi (kronisk myeloid leukemi, CML) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelogenøs leukemi (kronisk myeloid leukemi, CML) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelogenøs leukemi (kronisk myeloid leukemi, CML) hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kronisk myelogenøs leukemi (kronisk myeloid leukemi, CML) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle myeloid leukemi hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle blærekreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle blærekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle blærekreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle blærekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, 1 eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel.
Med anvendelsen ifølge denne oppfinnelsen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert i en form for administrering samtidig med eller sekvensielt (dvs. påfølgende) til det kjemoterapeutiske midlet eller signaltransduksjonsinhibitoren.
Medikamentene for å behandle kreft beskrevet her, kan eventuelt være i form av administrasjon med en effektiv mengde stråling (dvs. at medikamentene for å behandle kreft beskrevet her, er eventuelt i en form for administrasjon med stråleterapi).
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Som beskrevet her, vil anvendelse av et legemiddel eller en forbindelse i en spesifisert periode være pr. behandlingssyklus, så sant annet ikke er angitt. For eksempel betyr daglig én gang pr. dag hver dag i behandlingssyklusen. To ganger daglig betyr to ganger pr. dag hver dag i behandlingssyklusen. Ukentlig betyr én gang pr. uke under behandlingssyklusen. Hver tredje uke betyr én gang pr. tre uker under behandlingssyklusen.
De følgende forkortelser har følgende betydninger, så sant de ikke er definert på annen måte:
ACN acetonitril
AcOH eddiksyre
DAST (dietylamino)svoveltrifluorid
DCC disykloheksylkarbodiimid
DCU disykloheksylurea
DCM diklormetan
DIAD diisopropylazodikarboksylat
DIEA diisopropyletylamin
DMAP 4-dimetylaminopyridin
DME dimetoksyetan
DMF dimetylformamid
DMFDMA N,N-dimetylformamiddimetylacetal
DMSO dimetylsulfoksid
DTT ditiotreitol
EDCI 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid EtOAc etylacetat
EtOH etanol
HATU N,N,N',N'-tetrametyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uroniumheksafluorfosfat
Heks heksaner
HOBT 1-hydroksybenzotriazol
HPLC høytrykksvæskekromatografi
LCMS væskekromatografi-massespektrometri
LDA litiumdiisopropylamid
mCPBA metaklorperoksybenzosyre
MeOH metanol
MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid, tiazolylblått
NMR kjernemagnetisk resonans
PFP pentafluorfenol
PMB p-metoksybenzyl
Pyr pyridin
RT romtemperatur
SEMCl 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid
TEA trietylamin
Tr trifenylmetan
TrCl trifenylmetanklorid
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
TLC tynnsjiktkromatografi
TMS trimetylsilyl.
Som anvendt her, har følgende uttrykk følgende betydninger, så sant de ikke er definert på annen måte:
"Antikreftmiddel" betyr et legemiddel (medikament eller farmasøytisk aktiv ingrediens) for behandling av kreft.
"antineoplastisk middel" betyr et legemiddel (medikament eller farmasøytisk aktiv ingrediens) for behandling av kreft (dvs. et kjemoterapeutisk middel).
"Minst én", som anvendt ved henvisning til antall forbindelser ifølge denne oppfinnelsen, betyr for eksempel 1-6, vanligvis 1-4, mer vanlig 1, 2 eller 3, og vanligvis 1 eller 2, og mer vanlig 1.
"Minst én", som anvendt ved henvisning til antall anvendte kjemoterapeutiske midler, betyr for eksempel 1-6, vanligvis 1-4, mer vanlig 1, 2 eller 3, og vanligvis 1 eller 2, eller 1.
"Kjemoterapeutisk middel" betyr et legemiddel (medikament eller farmasøytisk aktiv ingrediens) for behandling av kreft (dvs. antineoplastisk middel).
"Forbindelse" med henvisning til de antineoplastiske midlene innbefatter midler som er antistoffer.
"Samtidig" betyr (1) på samme tidspunkt (f.eks. på samme tid) eller (2) på forskjellige tidspunkter i løpet av et vanlig behandlingsskjema.
"Påfølgende" betyr at én følger etter den andre.
"Forskjellig", som anvendt i uttrykket "forskjellige antineoplastiske midler", betyr at midlene ikke er samme forbindelse eller har samme struktur, fortrinnsvis betyr "forskjellig" slik det anvendes i uttrykket "forskjellige antineoplastiske midler", at de ikke er fra samme klasse antineoplastiske midler, for eksempel er ett antineoplastisk middel et taxan, og det andre antineoplastiske midlet er en platinakoordinatorforbindelse.
"Effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av en forbindelse eller et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller en strålingsmengde, som er effektiv med hensyn til å behandle eller inhibere sykdommene eller tilstandene beskrevet her og således frembringe ønskede terapeutisk, bedrende, inhiberende eller preventive virkning, og således vil for eksempel ved anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av kreft beskrevet her, en "effektiv mengde" (eller "terapeutisk effektiv mengde") bety for eksempel mengden av forbindelsen (eller legemidlet), eller strålingen, som resulterer i: (a) at ett eller flere symptomer forårsaket av kreftformen blir redusert, lindret eller forsvinner; (b) at tumorstørrelsen reduseres; (c) at tumoren elimineres; og/eller (d) at det oppnås langtidssykdomsstabilisering (stans i vekst) av tumoren; for eksempel ved behandling av lungekreft (f.eks. ikke-småcellet lungekreft) er en terapeutisk effektiv mengde den mengde som lindrer eller eliminerer hoste, kortpustethet og/eller smerte; også for eksempel er en effektiv mengde, eller en terapeutisk effektiv mengde av ERK-inhibitoren (dvs. en forbindelse ifølge denne oppfinnelse) den mengden som resulterer i reduksjon i ERK(ERK1 og/eller ERK2)-aktivitet og fosforylering; reduksjonen i ERK-aktivitet kan bestemmes ved analyse av farmakodynamiske markører, slik som fosforylert RSK1,2 og fosforylert ERK1,2 ved å anvende teknikker vel kjent i faget.
"Eks." i tabellene betyr "Eksempel".
"Én eller flere" har samme betydning som "minst én".
"Pasient" betyr et dyr, slik som et pattedyr (f.eks. et menneske, og fortrinnsvis et menneske).
"Prolegemiddel" betyr forbindelser som blir hurtig omdannet, for eksempel ved hydrolyse i blod, in vivo til moderforbindelsen, dvs. til forbindelsene med formel 1.0 eller til et salt og/eller til et solvat derav; en grundig diskusjon er gitt i T. Higuchi og V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 i A.C.S. Symposium Series, og i Edward B. Roche, red., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Rammen for denne oppfinnelsen innbefatter prolegemidler av de nye forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.
Sekvensielt representerer (1) administrasjon av én komponent ved anvendelsen av ((a) forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller (b) kjemoterapeutisk middel, signaltransduksjonsinhibitor og/eller stråleterapi), fulgt av administrasjon av den andre komponenten eller komponentene, og etter administrasjon av én komponent kan den neste komponent administreres hovedsakelig umiddelbart etter den første komponenten, eller den neste komponenten kan administreres etter en effektiv tidsperiode etter den første komponenten, hvor den effektive tidsperiode er den tidsperiode som er gitt for å oppnå maksimal gunstig virkning ved administrasjonen av den første komponenten.
"Solvat" betyr en fysisk assosiasjon av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen med ett eller flere løsemiddelmolekyler. Denne fysiske assosiasjon involverer varierende grader av ionisk og kovalent binding, innbefattende hydrogenbinding, og i bestemte tilfeller vil solvatet være i stand til å bli isolert, for eksempel når ett eller flere løsemiddelmolekyler er inkorporert i krystallgitteret i det krystallinske, faste stoff. "Solvat" innbefatter både løsningsfase og isolerbare solvater. Eksempler på egnede solvater innbefatter etanolater, metanolater og lignende. "Hydrat" er et solvat hvor løsemiddelmolekylet er H2O.
Som anvendt her, så sant annet ikke er spesifisert, har følgende termer de følgende betydninger, og så sant annet ikke er spesifisert, gjelder definisjonene av hver term (dvs. gruppe eller substituent) når termen anvendes individuelt eller som en komponent i en annen term (f.eks. er definisjonen av aryl den samme for aryl og for aryldelen i arylalkyl, alkylaryl, arylalkenyl og lignende).
"Acyl" betyr en H-C(O)-, alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)-, alkynyl-C(O)-, sykloalkyl-C(O)-, sykloalkenyl-C(O)- eller sykloalkynyl-C(O)-gruppe hvor de forskjellige gruppene er som definert nedenfor (og som definert nedenfor kan alkyl-, alkenyl-, alkyn-yl-, sykloalkyl-, sykloalkenyl- og sykloalkenylgruppene være substituert). Bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonyl. Foretrukne acyler inneholder et lavere alkyl. Eksempler på egnede acylgrupper innbefatter formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl og sykloheksanoyl.
"Alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe (kjede) som omfatter minst én karbon-karbondobbeltbinding, hvor kjeden kan være rett eller forgrenet, og hvor gruppen omfatter ca. 2-15 karbonatomer. Foretrukne alkenylgrupper omfatter ca. 2-12 karbonatomer i kjeden, og mer foretrukket ca. 2-6 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, så som metyl-, etyl-, propyl- eller alkenylgrupper, er bundet til en lineær alkenylkjede. "Lavere alkenyl" betyr en alkenylgruppe som omfatter ca. 2-6 karbonatomer i kjeden, og kjeden kan være rett eller forgrenet. Termen "substituert alkenyl" betyr at alkenylgruppen er substituert med én eller flere uavhengig valgte substituenter, og hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, cyano, alkoksy og -S(alkyl). Eksempler på egnede alkenylgrupper innbefatter etenyl, propenyl, n-butenyl,
3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, oktenyl og dekenyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom eteroksygenet), hvor alkylgruppen er usubstituert eller substituent, som beskrevet nedenfor. Eksempler på egnede alkoksygrupper innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy og heptoksy.
"Alkoksykarbonyl" betyr en alkyl-O-CO-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonyl), hvor alkylgruppen er usubstituert eller substituent, som definert ovenfor. Eksempler på egnede alkoksykarbonylgrupper innbefatter metoksykarbonyl og etoksykarbonyl.
"Alkyl" (innbefattende alkyldelene i andre grupper, så som trifluoralkyl og alkyloksy) betyr en alifatisk hydrokarbongruppe (kjede) som kan være rett eller forgrenet, og hvor gruppen omfatter ca. 1-20 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkylgrupper omfatter ca. 1-12 karbonatomer i kjeden, mer foretrukne alkylgrupper omfatter ca. 1-6 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, så som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en lineær alkylkjede. "Lavere alkyl" betyr en gruppe som omfatter ca.
1-6 karbonatomer i kjeden, og kjeden kan være rett eller forgrenet. Termen "substituert alkyl" betyr at alkylgruppen er substituert med én eller flere uavhengig valgte substituenter, og hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, aryl, sykloalkyl, cyano, hydroksy, alkoksy, alkyltio, amino, -NH(alkyl), -NH(sykloalkyl), -N(alkyl)2, karboksy, -C(O)O-alkyl og –S(alkyl). Eksempler på egnede alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, npropyl, isopropyl, n-butyl,
t-butyl, n-pentyl, heptyl, nonyl, dekyl, fluormetyl, trifluormetyl og syklopropylmetyl.
"Alkylaryl" (eller alkaryl) betyr en alkylarylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom arylgruppen), hvor alkylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, og arylgruppen er usubstituert eller substituert som definert nedenfor. Foretrukne alkylaryler omfatter en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede alkylarylgrupper innbefatter o-tolyl, p-tolyl og xylyl.
"Alkylheteroaryl" betyr en alkylheteroarylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom heteroarylgruppen), hvor alkyl er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, og heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert som definert nedenfor.
"Alkylsulfinyl" betyr en alkyl-S(O)-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfinyl), hvor alkylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert tidligere. Foretrukne grupper er slike hvor alkylgruppen er lavere alkyl.
"Alkylsulfonyl" betyr en alkyl-S(O2)-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfonyl), hvor alkylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert tidligere. Foretrukne grupper er slike hvor alkylgruppen er lavere alkyl.
"Alkyltio" betyr en alkyl-S-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom svovel), hvor alkylgruppen er usubstituert eller substituert, som beskrevet tidligere.
Eksempler på egnede alkyltiogrupper innbefatter metyltio, etyltio, i-propyltio og heptyltio.
"Alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe (kjede) som omfatter minst én karbon-karbontrippelbinding, hvor kjeden kan være rett eller forgrenet, og hvor gruppen omfatter ca. 2-15 karbonatomer. Foretrukne alkynylgrupper omfatter ca. 2-12 karbonatomer i kjeden, og mer foretrukket ca. 2-4 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, så som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en lineær alkynylkjede. "Lavere alkynyl" betyr en alkynylgruppe som omfatter ca. 2-6 karbonatomer i kjeden, og kjeden kan være rett eller forgrenet. Eksempler på egnede alkynylgrupper innbefatter etynyl, propynyl, 2-butynyl, 3-metylbutynyl, n-pentynyl og dekynyl. Termen "substituert alkynyl" betyr at alkynylgruppen er substituert med én eller flere uavhengig valgte substituenter, og hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl og sykloalkyl.
"Amino" betyr en –NH2-gruppe.
"Aralkenyl" (eller arylalkenyl) betyr en arylalkenylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkenylgruppen), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert som definert nedenfor, og alkenylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor. Foretrukne aralkenyler inneholder en lavere alkenylgruppe. Eksempler på egnede aralkenylgrupper innbefatter 2-fenetenyl og 2-naftyletenyl.
"Aralkyl" (eller arylalkyl) betyr en arylalkylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylgruppen), hvor aryl er usubstituert eller substituert som definert nedenfor, og alkyl er usubstituert eller substituert som definert ovenfor. Foretrukne aralkyler omfatter en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede aralkylgrupper innbefatter benzyl, 2-fenetyl og naftalenylmetyl.
"Aralkyloksy" (eller arylalkyloksy) betyr en aralkyl-O-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom eteroksygenet), hvor aralkylgruppen er usubstituert eller substituert som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede aralkyloksygrupper innbefatter benzyloksy og 1- eller 2-naftalenmethoksy.
"Aralkoksykarbonyl" betyr en aralkyl-O-C(O)-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonyl), hvor aralkylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert tidligere. Et ikke-begrensende eksempel på en egnet aralkoksykarbonylgruppe er benzyloksykarbonyl.
"Aralkyltio" betyr en aralkyl-S-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom svovel), hvor aralkylgruppen er usubstituert eller substituert, som beskrevet tidligere. Et ikke-begrensende eksempel på en egnet aralkyltiogruppe er benzyltio.
"Aroyl" betyr en aryl-C(O)-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonyl), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert nedenfor. Eksempler på egnede grupper innbefatter benzoyl og 1- og 2-naftoyl.
"Aryl" (noen ganger forkortet "ar") betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 6-14 karbonatomer, fortrinnsvis ca. 6-10 karbonatomer. Arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere uavhengig valgte "ringsystemsubstituenter" (definert nedenfor). Eksempler på egnede arylgrupper innbefatter fenyl og naftyl.
"Arylalkynyl" betyr en arylalkynylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkynylgruppen), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, og alkynylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
"Arylaminoheteroaryl" betyr en arylaminoheteroarylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom heteroarylgruppen), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, aminogruppen er som definert ovenfor (dvs. her –NH-), og heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert som definert nedenfor.
"Arylheteroaryl" betyr en arylheteroarylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom heteroarylgruppen), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, og heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert som definert nedenfor.
"Aryloksy" betyr en aryl-O-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom eteroksygenet), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert ovenfor. Eksempler på egnede aryloksygrupper innbefatter fenoksy og naftoksy.
"Aryloksykarbonyl" betyr en aryl-O-C(O)-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonyl), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert tidligere. Eksempler på egnede aryloksykarbonylgrupper innbefatter fenoksykarbonyl og naftoksykarbonyl.
"Arylsulfinyl" betyr en aryl-S(O)-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfinyl) hvor aryl er usubstituert eller substituert, som definert tidligere.
"Arylsulfonyl" betyr en aryl-S(O2)-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfonyl), hvor aryl er usubstituert eller substituert, som definert tidligere.
"Aryltio" betyr en aryl-S-gruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom svovel), hvor arylgruppen er usubstituert eller substituert, som beskrevet tidligere.
Eksempler på egnede aryltiogrupper innbefatter fenyltio og naftyltio.
"Sykloalkenyl" betyr et ikke-aromatisk, mono- eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 3-10 karbonatomer, fortrinnsvis ca. 5-10 karbonatomer, og som inneholder minst én karbon-karbondobbeltbinding. Foretrukne sykloalkenylringer inneholder ca. 5-7 ringatomer. Sykloalkenyl kan eventuelt være substituert med én eller flere uavhengig valgte "ringsystemsubstituenter" (definert nedenfor). Eksempler på egnede monosykliske sykloalkenyler innbefatter syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl og lignende. Et eksempel på et egnet multisyklisk sykloalkenyl er norbornylenyl.
"Sykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk, mono- eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 3-7 karbonatomer, fortrinnsvis ca. 3-6 karbonatomer. Sykloalkyl kan eventuelt være substituert med én eller flere uavhengig valgte "ringsystemsubstituenter" (definert nedenfor). Eksempler på egnede monosykliske sykloalkyler innbefatter syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende. Eksempler på egnede multisykliske sykloalkyler innbefatter 1-dekalin, norbornyl, adamantyl og lignende.
"Sykloalkylalkyl" betyr en sykloalkylalkylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylgruppen), hvor sykloalkyldelen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, og alkyldelen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
"Halo" betyr fluor-, klor-, brom- eller jodgrupper. Foretrukne halo er fluor, klor eller brom, og mer foretrukket er fluor og klor.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogener er fluor, klor og brom.
"Haloalkyl" betyr et alkyl, som definert ovenfor, hvor ett eller flere hydrogenatomer på alkylet er erstattet med en halogruppe, som definert ovenfor.
"Heteroaralkenyl" betyr en heteroarylalkenylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkenylgruppen), hvor heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert som definert nedenfor, og alkenylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
"Heteroaralkyl" (eller heteroarylalkyl) betyr en heteroarylalkylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylgruppen), hvor heteroaryl er usubstituert eller substituert som definert nedenfor, og alkylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor. Foretrukne heteroaralkyler omfatter en alkylgruppe som er en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede aralkylgrupper innbefatter pyridylmetyl, 2-(furan-3-yl)etyl og kinolin-3-ylmetyl.
"Heteroaralkyltio" betyr en heteroaralkyl-S-gruppe, hvor heteroaralkylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
"Heteroaryl" betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 5-14 ringatomer, fortrinnsvis ca. 5-10 ringatomer, hvor ett eller flere av ringatomene er et annet element enn karbon, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel, alene eller i kombinasjon. Foretrukne heteroaryler omfatter ca. 5-6 ringatomer. "Heteroaryl" kan eventuelt være substituert med én eller flere uavhengig valgte "ringsystemsubstituenter" (definert nedenfor). Prefikset aza, oksa eller tia foran heteroarylrotnavnet betyr at minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er til stede som et ringatom. Et nitrogenatom i et heteroaryl kan eventuelt være oksidert til det korresponderende N-oksid. Eksempler på egnede heteroaryler innbefatter pyridyl, pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, kinolinyl, imidazolyl, tienopyridyl, kinazolinyl, tienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isokinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl, benzotiazolyl og lignende.
"Heteroarylalkynyl" (eller heteroaralkynyl) betyr en heteroarylalkynylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkynylgruppen), hvor heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, og alkynylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
"Heteroarylaryl" (eller heteroararyl) betyr en heteroarylarylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom arylgruppen), hvor heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor, og arylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
"Heteroarylheteroarylaryl" betyr en heteroarylheteroarylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom den siste heteroarylgruppen), hvor hver heteroarylgruppe er uavhengig usubstituert eller substituert, som definert ovenfor.
"Heteroarylsulfinyl" betyr en heteroaryl-SO-gruppe hvor heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert ovenfor.
"Heteroarylsulfonyl" betyr en heteroaryl-SO2-gruppe, hvor heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert ovenfor.
"Heteroaryltio" betyr en heteroaryl-S-gruppe hvor heteroarylgruppen er usubstituert eller substituert, som definert ovenfor.
"Heterosyklenyl" (eller heterosykloalkenyl) betyr et ikke-aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 3-10 ringatomer, fortrinnsvis ca. 5-10 ringatomer, hvor ett eller flere av atomene i ringsystemet er et annet element enn karbon (f.eks. ett eller flere heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen-, oksygen- og svovel-atom), og som inneholder minst én karbon-karbondobbeltbinding eller karbon-nitrogendobbeltbinding. I ringsystemet er det ikke til stede noen oksygen- og/eller svovelatomer i nabostilling til hverandre. Foretrukne heterosyklenylringer inneholder ca. 5-6 ringatomer. Prefikset aza, oksa eller tia foran heterosyklenylrotnavnet betyr at minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er til stede som et ringatom. Heterosyklenyl kan eventuelt være substituert med én eller flere uavhengig valgte "ringsystemsubstituenter" (definert nedenfor). Nitrogen- eller svovelatomet i heterosyklenyl kan eventuelt være oksidert til det korresponderende N-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid. Eksempler på egnede monosykliske azaheterosyklenylgrupper innbefatter 1,2,3,4- tetrahydropyridin, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl og lignende. Eksempler på egnede oksahetero-syklenylgrupper innbefatter 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl, fluordihydrofuranyl og lignende. Et ikke-begrensende eksempel på en egnet multisyklisk oksaheterosyklenylgruppe er 7-oksabisyklo[2,2,1]heptenyl. Eksempler på egnede monosykliske tiaheterosyklenylringer innbefatter dihydrotiofenyl, dihydrotiopyranyl og lignende.
"Heterosykloalkylalkyl" (eller heterosyklylalkyl) betyr en heterosykloalkylalkylgruppe (dvs. bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylgruppen), hvor heterosyklo alkylgruppen (dvs. heterosyklylgruppen) er usubstituert eller substituert som definert nedenfor, og alkylgruppen er usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
"Heterosyklyl" (eller heterosykloalkyl) betyr et ikke-aromatisk, mettet, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 3-10 ringatomer, fortrinnsvis ca. 5-10 ringatomer, hvor ett eller flere av atomene i ringsystemet er et annet element enn karbon, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel, alene eller i kombinasjon. I ringsystemet er det ikke til stede noen oksygen- og/eller svovelatomer i nabostilling til hverandre. Foretrukne heterosyklyler inneholder ca. 5-6 ringatomer. Prefikset aza, oksa eller tia foran heterosyklylrotnavnet betyr at minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er til stede som et ringatom. Heterosyklyl kan eventuelt være substituert med én eller flere uavhengig valgte "ringsystemsubstituenter" (definert nedenfor). Nitrogen- eller svovelatomet i heterosyklyl kan eventuelt være oksidert til det korresponderende N-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid. Eksempler på egnede monosykliske heterosyklylringer innbefatter piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl og lignende.
"Hydroksyalkyl" betyr en HO-alkylgruppe, hvor alkylgruppen er substituert eller usubstituert, som definert ovenfor. Foretrukne hydroksyalkyler omfatter et lavere alkyl. Eksempler på egnede hydroksyalkylgrupper innbefatter hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl.
"Ringsystemsubstituent" betyr en substituent bundet til et aromatisk eller ikkearomatisk ringsystem, og som for eksempel erstatter et tilgjengelig hydrogen i ringsystemet. Ringsystemsubstituenter er alle uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, aralkenyl, heteroaralkyl, alkylheteroaryl, heteroaralkenyl, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, aryloksy, aralkoksy, acyl, aroyl, halo, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, sykloalkyl, sykloalkenyl, heterosyklyl, heterosyklenyl, R<60>R<65>N-, R<60>R<65>N-alkyl-, R<60>R<65>NC(O)- og R<60>R<65>NSO2-, hvor R<60>og R<65>begge er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryl og aralkyl. "Ringsystemsubstituent" betyr også en syklisk ring med 3-7 ringatomer, hvor 1-2 ringatomer kan være heteroatomer bundet til en aryl-, heteroaryl-, heterosyklyl- eller heterosyklenylring ved samtidig å substituere to hydrogenatomer på ringen hos den nevnte aryl-, heteroaryl-, heterosyklyl- eller heterosyklenylring. Eksempler innbefatter:
de.
Linjer trukket inn i en ring betyr at den angitte binding kan være bundet til hvilken som helst av de substituerbare karbonatomer i ringen.
Et hvilket som helst karbonatom eller heteroatom med umettede valenser angitt i teksten, skjemaene, eksemplene, strukturformlene og tabellene her, antas å ha hydrogenatom eller -atomer som metter valensene.
Én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også eksistere som, eller eventuelt konverteres til, et solvat. Fremstilling av solvater er generelt kjent. Således beskriver for eksempel M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004), fremstillingen av solvater av antifungal flukonazol i etylacetat, samt i vann. Lignende fremstillinger av solvater, hemisolvater, hydrater og lignende er beskrevet av E.C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), artikkel 12 (2004); og A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). En typisk prosess innebærer å oppløse forbindelsen ifølge oppfinnelsen i ønskede mengder i det ønskede løsemiddel (organisk eller vann, eller blandinger derav) ved en temperatur over omgivelsestemperatur, og så avkjøle løsningen med tilstrekkelig hastighet til at det dannes krystaller, som så isoleres med standardmetoder. Analyseteknikker, slik som for eksempel. I.R.-spektroskopi, viser tilstedeværelsen av løsemidlet (eller vann) i krystallene som et solvat (eller hydrat).
Termen "farmasøytisk preparat" er også ment å innbefatte både bulkblandingen og de individuelle doseenheter som omfatter mer enn én (f.eks. to) farmasøytisk aktive midler, slik som for eksempel en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og et ytterligere middel valgt fra listene over ytterligere midler beskrevet her, sammen med farmasøytisk inaktive eksipienser. Bulkblandingen og hver individuelle doseenhet kan inneholde fikserte mengder av det forannevnte "mer enn ett farmasøytisk aktivt middel". Bulkblandingen er materialet som ennå ikke er blitt formet til individuelle doseenheter. En illustrerende doseenhet er en oral doseenhet, så som tabletter, kapsler, piller og lignende. Likeledes er anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som beskrevet her, også ment å innbefatte medikamenter som er i en form for administrasjon av den forannevnte bulkblanding og individuelle doseenheter.
Prolegemidler av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også tatt i betraktning her. Termen "prolegemiddel", som benyttet her, angir en forbindelse som er en legemiddelforløper som ved administrasjon til en pasient gjennomgår kjemisk omdannelse ved metabolske eller kjemiske prosesser og gir en forbindelse med formel 1.0 eller et salt og/eller solvat derav. En diskusjon om prolegemidler er gitt i T. Higuchi og V. Stella, Pro-Drugs as Novel Delivery Systems (1987), 14, i A.C.S. Symposium Series, og i Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, red., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.
Dersom for eksempel en forbindelse med formel 1.0 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av forbindelsen inneholder en karboksylsyre som funksjonell gruppe, kan et prolegemiddel omfatte en ester dannet ved å erstatte hydrogenatomet i syregruppen med en slik gruppe som for eksempel (C1-C8)alkyl, (C2-C12)alkanoyloksymetyl, 1-(alkanoyloksy)etyl som har 4-9 karbonatomer, 1-metyl-1-(alkanoyloksy)etyl som har 5-10 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl som har 3-6 karbonatomer,
1-(alkoksykarbonyloksy)etyl som har 4-7 karbonatomer, 1-metyl-1-(alkoksykarbonyloksy)-etyl som har 5-8 karbonatomer, N-(alkoksykarbonyl)aminometyl som har 3-9 karbonatomer, 1-(N-(alkoksykarbonyl)amino)etyl som har 4-10 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, �-butyrolakton-4-yl, di-N,N-(C1-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl (så som β-dimetylaminoetyl), karbamoyl-(C1-C2)alkyl, N,N-di-(C1-C2)alkylkarbamoyl-(C1-C2)alkyl og piperidino-, pyrrolidino- eller morfolino(C2-C3)alkyl og lignende.
Dersom en forbindelse med formel 1.0 inneholder en alkohol som funksjonell gruppe, kan likeledes et prolegemiddel dannes ved å erstatte hydrogenatomet i alkoholgruppen med en slik gruppe som for eksempel (C1-C6)alkanoyloksymetyl, 1-((C1-C6)-alkanoyloksy)etyl, 1-metyl-1-((C1-C6)alkanoyloksy)etyl, (C1-C6)alkoksykarbonyloksymetyl, N-(C1-C6)alkoksykarbonylaminometyl, suksinoyl, (C1-C6)alkanoyl, α-amino(C1-C4)alkanyl, arylacyl og α-aminoacyl, eller α-aminoacyl- α-aminoacyl, hvor hver α-aminoacylgruppe er uavhengig valgt fra gruppen bestående av naturlig forekommende L-aminosyrer, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)-alkyl)2 eller glykosyl (radikalet som fås ved fjerningen av en hydroksylgruppe i hemiacetalformen av et karbohydrat) og lignende.
Dersom en forbindelse med formel 1.0 inneholder et amin som funksjonell gruppe, kan et prolegemiddel dannes ved å erstatte et hydrogenatom i amingruppen med en slik gruppe som for eksempel R<70>-karbonyl, R<70>O-karbonyl, NR<70>R<75>-karbonyl, hvor hver R<70>og R<75>uavhengig er (C1-C10)alkyl, (C3-C7)sykloalkyl eller benzyl, eller R<70>-karbonyl er et naturlig α-aminoacyl eller naturlig α-aminoacyl, -C(OH)C(O)OY<80>, hvor Y<80>er H, (C1-C6)alkyl eller benzyl, -C(OY<82>)Y<84>, hvor Y<82>er (C1-C4)alkyl, og Y<84>er (C1-C6)alkyl, karboksy(C1-C6)-alkyl, amino(C1-C4)alkyl eller mono-N- eller di-N,N-(C1-C6)alkylaminoalkyl, -C(Y<86>)Y<88>, hvor Y<86>er H eller metyl, og Y<88>er mono-N- eller di-N,N-(C1-C6)alkylaminomorfolino, piperidin-1-yl eller pyrrolidin-1-yl og lignende.
Denne oppfinnelsen innbefatter også forbindelser ifølge denne oppfinnelsen i isolert og renset form.
Polymorfe former av forbindelsene med formel 1.0 og av saltene, solvatene og prolegemidlene av forbindelsene med formel 1.0 er ment å være innbefattet i den foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige isomere former (f.eks. enantiomerer, diastereoisomerer, atropisomerer). Oppfinnelsen tar i betraktning alle slike isomerer, både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger. Enolformer er også innbefattet.
Alle stereoisomerer (for eksempel geometriske isomerer, optiske isomerer og lignende) av de foreliggende forbindelser (innbefattende slike av saltene, solvatene og prolegemidlene av forbindelsene, samt saltene og solvatene av prolegemidlene), så som slike som kan eksistere på grunn av asymmetriske karbonatomer på forskjellige substituenter, innbefattende enantiomerformer (som kan eksistere selv i fravær av asymmetriske karbonatomer), rotamerformer, atropisomerer og diastereomerformer, er tatt i betraktning innen rammen for denne oppfinnelse. Individuelle stereoisomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel være hovedsakelig fri for andre isomerer, eller de kan være i blanding for eksempel som racemater, eller i blanding med alle andre, eller andre utvalgte, stereoisomerer. I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan kirale sentre ha S- eller R-konfigurasjon, som definert i IUPAC 1974 Recommendations.
Anvendelsen av termene "salt", "solvat", "prolegemiddel" og lignende er også ment å gjelde saltet, solvatet og prolegemidlet av enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer, racemater eller prolegemidler av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Diastereomere blandinger kan separeres i sine individuelle diastereomerer på grunnlag av sine fysisk-kjemiske forskjeller ved hjelp av metoder som er vel kjent blant fagfolk på området, slik som for eksempel ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Enantiomerer kan separeres ved å konvertere den enantiomere blanding til en diastereomer blanding ved omsetning med en hensiktsmessig optisk aktiv forbindelse (f.eks. kiralt hjelpemiddel, så som en kiral alkohol eller Moshers syreklorid), separere diastereomerene og konvertere (f.eks. hydrolysere) de individuelle diastereomerer til de korresponderende rene enantiomerer. Noen av forbindelsene med formel (I) kan også være atropisomerer (f.eks. substituerte biaryler) og er ansett å utgjøre en del av denne oppfinnelse. Enantiomerer kan også separeres ved å anvende kiral HPLC-kolonne.
Forbindelsene med formel 1.0 danner salter som også ligger innen rammen for denne oppfinnelsen. Henvisning til en forbindelse med formel 1.0 er her underforstått å innbefatte henvisning til salter derav, så sant annet ikke er angitt. Termen "salt(er)", som benyttet her, angir sure salter dannet med uorganiske og/eller organiske syrer, samt basiske salter dannet med uorganiske og/eller organiske baser. Når en forbindelse med formel 1.0 inneholder både en basisk del, så som pyridin eller imidazol, og en sur del, så som en karboksylsyre, kan det i tillegg dannes zwitterioner ("indre salter"), som også er innbefattet i termen "salt(er)" anvendt her. Farmasøytisk akseptable salter (det vil si ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) er foretrukket. Salter av forbindelsene med formel 1.0 kan for eksempel dannes ved å omsette en forbindelse som har formel 1.0 med en mengde syre eller base, så som en ekvivalent mengde, i et slikt medium hvor saltet utfelles, eller i et vandig medium, fulgt av lyofilisering. Syrer (og baser) som generelt anses for å være egnet til dannelsen av farmasøytisk anvendelige salter av basiske (eller sure), farmasøytiske forbindelser, er omtalt av f.eks. S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1), 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; i The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., på deres hjemmeside); og P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (red.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002), Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, s. 330-331.
Eksempler på syreaddisjonssalter innbefatter acetater, adipater, alginater, askorbater, aspartater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, borater, butyrater, sitrater, kamferater, kamfersulfonater, syklopentanpropionater, diglukonater, dodekylsulfater, etansulfonater, fumarater, glukoheptanoater, glyserofosfater, hemisulfater, heptanoater, heksanoater, hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, 2-hydroksyetansulfonater, laktater, maleater, metansulfonater, metylsulfater, 2-naftalensulfonater, nikotinater, nitrater, oksalater, pamoater, pektinater, persulfater, 3-fenylpropionater, fosfater, pikrater, pivalater, propionater, salisylater, suksinater, sulfater, sulfonater (så som dem nevnt her), tartrater, tiocyanater, toluensulfonater (også kjent som tosylater), undekanoater og lignende.
Eksempler på basiske salter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, så som natrium-, litium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, så som kalsium- og magnesiumsalter, aluminiumsalter, sinksalter, salter dannet med organiske baser (f.eks. organiske aminer), så som benzatiner, dietylamin, disykloheksylaminer, hydrabaminer (dannet med N,N-bis(dehydroabietyl)etylendiamin), N-metyl-D-glukaminer, N-metyl-D-glukamider, t-butylaminer, piperazin, fenylsykloheksylamin, kolin, trometamin, og salter dannet med slike aminosyrer som arginin, lysin og lignende. Basiske nitrogenholdige grupper kan kvaterniseres med slike midler som lavere alkylhalogenider (f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, -bromider og -jodider), dialkylsulfater (f.eks. dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater), langkjedede halogenider (f.eks. dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og -jodider), aralkylhalogenider (f.eks. benzyl- og fenetylbromider) og andre.
Alle slike sure og basiske salter er ment å være farmasøytisk akseptable salter innen rammen for oppfinnelsen, og alle sure og basiske salter er ansett å være ekvivalente med de frie formene av de korresponderende forbindelser for oppfinnelsens formål.
Forbindelser med formel 1.0 og salter, solvater og prolegemidler derav kan eksistere i sine tautomere former (for eksempel som et amid eller en iminoeter). Alle slike tautomere former er tatt i betraktning her som en del av den foreliggende oppfinnelse.
I de heteroatomholdige ringsystemer ifølge denne oppfinnelsen er det ingen hydroksylgrupper på karbonatomer i nabostilling til N, O eller S, og det er ingen N- eller S-grupper på karbon i nabostilling til et annet heteroatom. Således er det for eksempel i ringen:
ikke noe -OH bundet direkte til karbonatomer merket 2 og 5.
Forbindelser med formel 1.0 kan eksistere i forskjellige tautomere former, og alle slike former ligger innen rammen for oppfinnelsen. For eksempel er også alle keto-enolformer og imin-enaminformer av forbindelsene innbefattet i oppfinnelsen.
Tautomere former, som for eksempel gruppene:
er ansett å være ekvivalente i bestemte utførelsesformer av denne oppfinnelsen.
Termen "substituert" betyr at ett eller flere hydrogener på det angitte atom er erstattet med et valg fra den angitt gruppen av forbindelser, forutsatt at det angitte atoms normale valens under de eksisterende omstendigheter ikke overskrides, og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse. Kombinasjoner av substituenter og/eller variabler er tillatt bare dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser. Med "stabil forbindelse" eller "stabil struktur" menes en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering i en anvendelig grad av renhet fra en reaksjonsblanding, og formulering til et effektivt terapeutisk middel.
Termen "eventuelt substituert" betyr eventuell substitusjon med de spesifiserte grupper, radikaler eller deler.
Termen "renset", "i renset form" eller "i isolert og renset form" for en forbindelse angir forbindelsens fysiske tilstand etter at den er isolert fra en synteseprosess, en naturlig kilde eller en kombinasjon derav. Således vil termen "renset", "i renset form" eller "i isolert og renset form" for en forbindelse referere til forbindelsens fysiske tilstand etter at den er oppnådd ved en renseprosess eller renseprosesser beskrevet her, eller som er godt kjent for en fagmann, med tilstrekkelig renhet til å kunne karakteriseres med standard analyseteknikker beskrevet her, eller som er godt kjent for en fagmann.
Når en funksjonell gruppe i en forbindelse er betegnet "beskyttet", betyr dette at gruppen er i modifisert form for å utelukke uønskede bireaksjoner på det beskyttede sted når forbindelsen underkastes en reaksjon. Egnede beskyttende grupper vil være kjent for gjennomsnittsfagmannen, samt ved henvisning til standardlærebøker, som f.eks. T.W.
Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Når enhver variabel (f.eks. aryl, heteroring, R<3>etc.) forekommer mer enn én gang i enhver gruppe eller i enhver forbindelse med formel 1.0, er definisjonen ved hver forekomst uavhengig av definisjonen ved enhver annen forekomst.
Som anvendt her, er termen "sammensetning" ment å innbefatte et produkt som omfatter de spesifiserte ingredienser i de spesifiserte mengder, samt ethvert produkt som er et resultat, direkte eller indirekte, av en kombinasjon av de spesifiserte ingredienser i de spesifiserte mengder.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter også isotopmerkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, som er identiske med dem angitt her, bortsett fra det faktum at ett eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller et massetall som er forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan inkorporeres i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, så som henholdsvis<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F og<36>Cl.
Bestemte isotopmerkede forbindelser med formel 1.0 (f.eks. dem merket med<3>H og<14>C) er anvendelige ved fordelingsanalyse av forbindelses- og/eller substratvev.
Tritierte isotoper (dvs.<3>H) og karbon-14-isotoper (dvs.<14>C) er særlig foretrukket fordi de er lette å fremstille og detektere. Videre kan substituering med tyngre isotoper, så som deuterium (dvs.<2>H), gi bestemte terapeutiske fordeler som et resultat av større metabolsk stabilitet (f.eks. økt halveringstid in vivo eller behov for redusert dose) og kan følgelig være foretrukket under visse omstendigheter. Isotopmerkede forbindelser med formel 1.0 kan generelt fremstilles ved å følge fremgangsmåter som er analoge med dem beskrevet i reaksjonsskjemaene og/eller i eksemplene nedenfor, ved å erstatte et ikke-isotopmerket reagens med et hensiktsmessig isotopmerket reagens.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som har formel 1.0:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor:
Y<1>, Y<2>og Y<3>alle er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH=, -N= og – CR<9>= (fortrinnsvis er hver Y<1>, Y<2>og Y<3>lik –CH=);
z er 1-3 (dvs. 1, 2 eller 3, og fortrinnsvis 1);
Q er en substituent valgt fra gruppen bestående av:
( 2.20 )( 2.21 )( 2.22 ) ;
hver Q<1>representerer en ring som er uavhengig valgt fra gruppen bestående av sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl, hvor de substituerte ringer er substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av R<10>-gruppene, forutsatt at når Q<1>er aryl, heteroaryl, substituert aryl eller substituert heteroaryl, er karbonatomene i bindingsstedet for ringen (dvs. de to karbonatomer som er felles med de kondenserte ringer) ikke substituert;
Q<2>representerer en ring valgt fra gruppen bestående av sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosykloalkyl og substituert heterosykloalkyl, hvor de substituerte ringer er substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av R<10>-gruppene;
Z<1>representerer –(C(R<24>)2)w-, hvor hver R<24>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, f.eks. metyl) og F, og hvor w er 1, 2 eller 3, og generelt er w 1 eller 2, og vanligvis er w 1, og i ett eksempel er hver R<24>H, og i et annet eksempel er w 1, og i et annet eksempel er hver R<24>H, og w er 1, fortrinnsvis er w 1, og hver R<24>er H (dvs. fortrinnsvis er Z<1>–CH2-);
Z<2>er valgt fra gruppen bestående av -N(R<44>)-, -O- og –C(R<46>)2- (f.eks. er Z<2>– NH-, -O- eller –CH2-);
m er 1-6;
n er 1-6;
p er 0-6;
t er 0, 1, eller 2;
R<1>er valgt fra gruppen bestående av:
(1) -CN,
(2) -NO2,
(3) -OR<10>,
(4) -SR<10>,
(5) -N(R<10>)2,
(6) R<10>,
(7) -C(O)R<10>(i ett eksempel er R<10>en 4-6-leddet heterosykloalkylring, i et annet eksempel er R<10>en 4-6-leddet heterosykloalkylring som omfatter ett nitrogenatom, og i et annet eksempel er R<10>en 4-6-leddet heterosykloalkylring som omfatter ett nitrogenatom, hvor ringen er bundet til karbonylgruppen (-C(O)-) gjennom ringnitrogenet);
(8) -(C(R<30>)2)n-NR<32>-C(O)-R<10>(f.eks. -(CH2)n-NH-C(O)-R<10>, f.eks. hvor n er 1), hvor i ett eksempel n er 1, hver R<30>er H, R<32>er H, og R<10>er valgt fra gruppen bestående av sykloalkyl (f.eks. syklopropyl) og alkyl (f.eks. metyl og i-propyl), og hvor i et annet eksempel n er 1, hver R<30>er H, R<32>er H, og R<10>er valgt fra gruppen bestående av metyl, i-propyl og syklopropyl,
(9) -(C(R<30>)2)n-NR<32>-S(O)t-R<10>(f.eks. -(CH2)n-NH-S(O)t-R<10>, f.eks. hvor n er 1 og t er 2), hvor i ett eksempel n er 1, hver R<30>er H, R<32>er H, t er 2, og R<10>er valgt fra gruppen bestående av sykloalkyl (f.eks. syklopropyl) og alkyl (f.eks. metyl og i-propyl), og hvor i et annet eksempel n er 1, hver R<30>er H, R<32>er H, t er 2, R<10>er valgt fra gruppen bestående av metyl, i-propyl og syklopropyl, og hvor i et annet eksempel n er 1, hver R<30>er H, R<32>er H, t er 2, og R<10>er metyl,
(10) -(C(R<30>)2)n-NR<32>-C(O)-N(R<32>)-R<10>(f.eks. -(CH2)n-NH-C(O)-NH-R<10>, f.eks. hvor n er 1), hvor i ett eksempel n er 1, hver R<30>er H, hver R<32>er H, og R<10>er alkyl (f.eks. metyl og i-propyl), og hvor i et annet eksempel n er 1, hver R<30>er H, hver R<32>er H, og R<10>er valgt fra gruppen bestående av metyl og i-propyl,
(11)
hvor i ett eksempel n er 1, og hver R<30>er H, dvs. en gruppe med formel:
(12) -CF3,
(13) -C(O)OR<10>, hvor i ett eksempel R<10>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl (f.eks. metyl og isopropyl) og syklopropyl (f.eks. syklopropyl), og hvor i et annet eksempel R<10>er valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, og hvor i et annet eksempel R<10>er valgt fra gruppen bestående av H og metyl,
(14) -(C(R<30>)2)nR<13>(f.eks. -(CH2)nR<13>), hvor i ett eksempel n er 1, hver R<30>er H, og R<13>er valgt fra gruppen bestående av -OH og –N(R<10>)2, hvor hver R<10>er valgt uavhengig, og hvor i et annet eksempel n er 1, hver R<30>er H, og R<13>er valgt fra gruppen bestående av -OH og –N(R<10>)2, og hver R<10>er H (dvs. R<13>er -OH eller –NH2),
(15) alkenyl (f.eks. -CH=CHCH3),
(16) –NR<32>-C(O)-R<14>(f.eks. -NH-C(O)-R<14>), hvor i ett eksempel R<32>er H, og R<14>er valgt fra gruppen bestående av sykloalkyl (f.eks. syklopropyl), alkyl (f.eks. metyl og propyl), aryl (f.eks. fenyl), amino (dvs. -NH2) og heteroaryl (f.eks. pyridyl, som f.eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazolyl og imidazolyl), og hvor i et annet eksempel R<32>er H, og R<14>er valgt fra gruppen bestående av syklopropyl, metyl, propyl, fenyl og amino,
(17)
hvor hver R<10>er uavhengig valgt, f.eks.:
(a) i ett eksempel er gruppe (20):
hvor hver R<10>er uavhengig valgt,
(b) i et annet eksempel er gruppe (20):
(c) i et annet eksempel er gruppe (20):
hvor R<10>er valgt fra gruppen bestående av aryl (f.eks. fenyl) og alkyl (f.eks. etyl), og fortrinnsvis er R<10>fenyl eller etyl,
(18)
hvor hver R<10>er uavhengig valgt, og hvor i ett eksempel hver R<10>er uavhengig valgt, og t er 2, og hvor i et annet eksempel gruppe (18) er -NH-S(O)t-R<10>, og hvor i et annet eksempel gruppe (18) er -NH-S(O)t-R<10>, hvor t er 2, og hvor i et annet eksempel gruppe (18) er -NH-S(O)t-R<10>, t er 2, og R<10>er alkyl (f.eks. metyl),
(19)
(også skrevet som henholdsvis –C(NH)N(R<15>)R<32>og –C(NH)NH(R<15>)), hvor i ett eksempel R<15>er –OH, og i et annet eksempel er R<32>H, og R<15>er –OH,
(20) -C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)p-OR<10>(f.eks. -C(O)-NH-(CH2)p-OR<10>og f.eks. -C(O)-NH-(CH2)p-OR<10>, hvor p er 2), hvor:
(a) i ett eksempel er p 2,
(b) i et annet eksempel er R<32>H,
(c) i et annet eksempel er R<10>valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. metyl),
(d) i et annet eksempel er R<10>valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. metyl), og R<32>er H,
(e) i et annet eksempel er R<10>valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. metyl), R<32>er H, og p er 2,
(f) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, og R<10>er alkyl,
(g) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, og R<10>er metyl,
(h) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, p er 2, og R<10>er alkyl, og (i) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, p er 2, og R<10>er metyl, (21) -C(O)N(R<10>)2, hvor hver R<10>er uavhengig valgt, og fortrinnsvis er hver R<10>uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) H, (b) alkyl (f.eks. metyl, butyl og i-propyl), (c) heteroaryl (f.eks. pyridyl), (d) aryl (f.eks. fenyl), og (e) sykloalkyl (f.eks. syklopropyl), hvor f.eks. hver R<10>er valgt fra gruppen bestående av H, metyl, butyl, i-propyl, pyridyl, fenyl og syklopropyl, hvor f.eks. -C(O)N(R<10>)2-gruppen er valgt fra gruppen bestående av -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH)(CH3)2 (dvs. -C(O)NH(i-propyl)), -C(O)NH(C4H9), -C(O)NH(C6H5) (dvs. –C(O)NH(fenyl)), -C(O)NH(C3H5) (dvs. -C(O)NH(syklopropyl) og -C(O)-NH(C5H4N) (dvs. -C(O)NH(pyridyl), så som
,
(22) -C(O)-NR<32>-C(R<18>)3 (f.eks. -C(O)-NH-C(R<18>)3), hvor hver R<18>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<10>og –C(O)OR<19>, og R<19>er valgt fra gruppen bestående av alkyl (f.eks. metyl) og substituert arylalkyl (f.eks. -CH2-C6H4OH (dvs. hydroksybenzyl), slik som for eksempel -p-CH2C6H4OH (dvs. p-OHbenzyl), og hvor:
(a) i ett eksempel er R<18>og R<19>som definert ovenfor, under den forutsetning at i det minste én R<18>-substituent er forskjellig fra H (f.eks. i ett eksempel er én R<18>H, og de gjenværende to R<18>-grupper er forskjellige fra H, og i et annet eksempel er to R<18>-substituenter H, og den gjenværende R<18>-substituent er forskjellig fra H),
(b) i et annet eksempel er R<18>valgt fra gruppen bestående av H, aryl (f.eks. fenyl), substituert aryl (f.eks. substituert fenyl, slik som for eksempel halofenyl-, slik som for eksempel fluorfenyl (f.eks. o-F-fenyl)) og –C(O)OR<19>,
(c) i et annet eksempel er R<18>valgt fra gruppen bestående av H, fenyl, fluorfenyl (f.eks. o-F-fenyl), -C(O)OCH3, -C(O)OCH2C6H4OH (dvs. -C(O)O(OHbenzyl), slik som -C(O)O(p-OHbenzyl)),
(d) i et annet eksempel er R<18>valgt fra gruppen bestående av H, aryl (f.eks. fenyl), substituert aryl (f.eks. substituert fenyl, slik som for eksempel halofenyl-, slik som for eksempel fluorfenyl (f.eks. o-F-fenyl)) og -C(O)OR<19>, forutsatt at i det minste én R<18>-substituent er forskjellig fra H (f.eks. i ett eksempel er én R<18>H, og de gjenværende to R<18>-grupper er forskjellige fra H, og i et annet eksempel to R<18>-substituenter H, og den gjenværende R<18>-substituent er forskjellig fra H),
(e) i et annet eksempel er R<18>valgt fra gruppen bestående av H, fenyl, fluorfenyl (f.eks. o-F-fenyl), -C(O)OCH3, -C(O)OCH2C6H4OH (dvs. -C(O)O(OHbenzyl), slik som -C(O)O(p-OHbenzyl)), forutsatt at i det minste én R<18>-substituent er forskjellig fra H (f.eks. i ett eksempel er én R<18>H, og de gjenværende to R<18>-grupper er forskjellige fra H, og i et annet eksempel er to R<18>-substituenter H, og den gjenværende R<18>-substituent er forskjellig fra H),
(f) i et annet eksempel er R<32>H, og hver R<18>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<10>og –C(O)OR<19>, og R<19>er valgt fra gruppen bestående av alkyl (f.eks. metyl) og substituert arylalkyl (f.eks. -CH2C6H4OH (dvs. hydroksybenzyl), slik som for eksempel -p-CH2C6H4OH (dvs. p-OHbenzyl),
(g) i et annet eksempel er R<32>H, og R<18>og R<19>er som definert i avsnitt (a), (h) i et annet eksempel er R<32>H, og R<18>og R<19>er som definert i avsnitt (b), (i) i et annet eksempel er R<32>H, og R<18>og R<19>er som definert i avsnitt (c), (j) i et annet eksempel er R<32>H, og R<18>og R<19>er som definert i avsnitt (d), (k) i et annet eksempel er R<32>H, og R<18>og R<19>er som definert i avsnitt (e), og (l) i et annet eksempel er R<32>H, og R<18>og R<19>er som definert i avsnitt (f), (23) -C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)n-C(O)-N(R<10>)2 (f.eks. -C(O)-NH-(CH2)n-C(O)-NH2), hvor:
i ett eksempel er R<32>H,
i et annet eksempel er hver R<30>H,
i et annet eksempel er n 1,
i et annet eksempel er n 1, og R<32>er H,
i et annet eksempel er hver R<10>H,
i et annet eksempel er R<32>H, og hver R<30>er H,
i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, og n er 1,
i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, n er 1, og hver R<10>er H, i et annet eksempel er R<32>H, n er 1, hver R<30>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, og hver R<10>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, og
i et annet eksempel er R<32>H, n er 1, og hver R<30>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl og i-propyl (eller hver R<30>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og i-propyl, eller én R<30>er i-propyl, og den andre R<30>er H), og hver R<10>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl og i-propyl (eller hver R<10>er H),
(24) heterosykloalkenyl, slik som for eksempel:
hvor r er 1-3, og, hvor i ett eksempel r er 1, dvs. i ett eksempel er heterosykloalkenylet dihydroimidazolyl, slik som for eksempel:
(25)
(26) arylalkenyl- (aralkenyl-), f.eks. aryl(C2-C6)alkenyl-, slik som for eksempel:-CH=CH-fenyl;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
(1) H,
(2) -CN,
(3) halo (f.eks. F),
(4) alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, som f.eks. metyl, etyl og propyl),
(5) substituert alkyl (f.eks. substituert C1-C6-alkyl, slik som for eksempel: substituert metyl og substituert etyl), hvor substituert alkyl er substituert med 1-3 substituenter (f.eks. 1 substituent) valgt fra gruppen bestående av (a) -OH, (b) -O-alkyl (f.eks. -O-(C1-C3-alkyl), (c) -O-alkyl (f.eks. -O-(C1-C3-alkyl)) substituert med 1-3 F-atomer (eksempler på den –O-substituerte alkyldel innbefatter -OCHF2 og –OCF3), og (d) –N(R<40>)2, hvor hver R<40>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) H, (ii) C1-C3-alkyl (f.eks. metyl), (iii) –CF3, og (e) halo (for eksempel F, Cl og Br, og også for eksempel F, eksempler på en halosubstituert alkylgruppe innbefatter -CHF2) (eksempler på de substituerte alkylgrupper beskrevet i (5) innbefatter –CH(OH)CH3),
(6) alkynyl (f.eks. etynyl),
(7) alkenyl (f.eks. -CH2-CH=CH2),
(8) –(CH2)mR<11>,
(9) -N(R<26>)2,
(10) –OR<23>(f.eks. -OH, -OCH3 og –O-fenyl),
(11) –N(R<26>)C(O)R<42>, hvor i ett eksempel R<26>er H eller C1-C6-alkyl (f.eks. metyl), og R<42>er alkyl (f.eks. metyl), og i et annet eksempel er –N(R<26>)C(O)R<42>-NHC(O)CH3,
(12) sykloalkyl (f.eks. C3-C6-sykloalkyl, slik som for eksempel: syklopropyl og sykloheksyl),
(13) sykloalkylalkyl (f.eks. C3-C6-sykloalkyl-(C1-C3)alkyl-, slik som for eksempel: syklopropyl-CH2- og sykloheksyl-CH2-),
(15) –O-(substituert alkyl), hvor det substituerte alkyl er substituert med 1-3 F-atomer (eksempler på –O-substituert alkyl)gruppe innbefatter -OCHF2 og –OCF3),
(16) -S(O)t-alkyl, som f.eks. (a) -S-alkyl (dvs. t er 0), som f.eks. -S-CH3, og (b) –S(O)2-alkyl (dvs. t er 2), som f.eks. -S(O)2CH3,
(17) –C(O)-alkyl (f.eks. -C(O)CH3),
(18)
hvor metyl er et eksempel på alkylgruppen,
(19)
hvor hvert alkyl er uavhengig valgt, eksempler på denne gruppen innbefatter:
,
(20)
hvor hvert av disse alkyl er uavhengig valgt, eksempler på denne gruppen innbefatter,
,
(21)
hvor hvert alkyl er uavhengig valgt,
(22) –N(R<48>)-C(O)-R<48>, hvor hver R<48>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, som f.eks. metyl), og hvor eksempler på denne gruppen innbefatter -NH-C(O)-H og –N(CH3)-C(O)H, og
(23) –C(O)-alkyl, som f.eks. -C(O)-(C1-C6-alkyl), som f.eks. -C(O)CH3, hvor: (a) i ett eksempel er gruppe (14):
(b) i et annet eksempel er gruppe (14):
(dvs. n er 1, og hver R<30>er H),
(c) i et annet eksempel er Z<2>–NH- i (a),
(d) i et annet eksempel er Z<2>–NH- i (b),
(e) i et annet eksempel er Z<2>–O- i (a),
(f) i et annet eksempel er Z<2>–O- i (b),
(g) i et annet eksempel er Z<2>–CH2- i (a),
(h) i et annet eksempel er Z<2>–CH2- i (b),
(i) i et annet eksempel er R<2>–(CH2)mR<11>, og m er 1,
(j) i et annet eksempel er R<2>–N(R<26>)2,
(k) i et annet eksempel er R<2>–N(R<26>)2, og hver R<26>er H (dvs. R<2>er –NH2), (l) i et annet eksempel er R<2>–OR<23>, og
(m) i et annet eksempel er R<2>–OH (dvs. R<23>er H);
hver R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:
(1) H,
(2) alkenyl (f.eks. -CH2CH=CH2),
(3) substituert alkenyl,
(4) alkyl,
(5) substituert alkyl,
(6) sykloalkyl,
(7) substituert sykloalkyl,
(8) sykloalkylalkyl-,
(9) substituert sykloalkylalkyl-,
(10) heterosykloalkyl,
(11) substituert heterosykloalkyl,
(12) heterosykloalkylalkyl-,
(13) substituert heterosykloalkylalkyl-,
(14) -C(O)R<10>, hvor i ett eksempel R<10>er valgt fra gruppen bestående av alkyl (f.eks. C1-C6, f.eks. metyl),
(15) arylheteroaryl- (f.eks. fenyltiadiazolyl-),
(16) substituert arylheteroaryl- (f.eks. substituert fenyltiadiazolyl-), (17) heteroarylaryl-, som f.eks. pyrimidinylfenyl-, pyrazinylfenyl-, pyridinylfenyl- (dvs. pyridylfenyl-), furanylfenyl-, tienylfenyl- og tiazolylfenyl-,
(18) substituert heteroarylaryl-, slik som for eksempel substituert pyrimidinylfenyl-, substituert pyrazinylfenyl-, substituert pyridinylfenyl- (dvs. substituert pyridylfenyl-), substituert furanylfenyl-, substituert tienylfenyl-, substituert tiazolylfenyl- og substituert pyrimidinylfenyl,
(19) aryl (f.eks. fenyl),
(20) substituert aryl (f.eks. substituert fenyl),
(21) heteroaryl (f.eks. tiazolyl, tienyl, pyridyl og pyrimidinyl),
(22) substituert heteroaryl (f.eks. substituert tiazolyl, substituert pyridyl og substituert pyrimidinyl), eksempler på substituerte heteroarylgrupper innbefatter for eksempel bromtiazolyl-, brompyrimidinyl-, fluorpyrimidinyl- og etenylpyrimidinyl-,
(23) heteroarylheteroaryl- (f.eks. pyrimidinylpyridyl-, og pyrimidinyltiazolyl-), (24) substituert heteroarylheteroaryl- (f.eks. substituert pyrimidinylpyridyl-), (25) arylaminoheteroaryl- (f.eks. fenyl-NH-oksadiazolyl-),
(26) substituert arylaminoheteroaryl- (f.eks. substituert fenyl-NH-oksadiazolyl-),
(27) arylalkynyl- (f.eks. aryl(C2-C4)alkynyl, slik som for eksempel fenyletynyl-),
(28) substituert arylalkynyl- (f.eks. substituert aryl(C2-C4)alkynyl-, slik som for eksempel substituert fenyletynyl-),
(29) heteroarylalkynyl- (f.eks. heteroaryl(C2-C4)alkynyl-, slik som for eksempel pyrimidinyletynyl-),
(30) substituert heteroarylalkynyl- (f.eks. substituert heteroaryl(C2-C4)-alkynyl-, slik som for eksempel substituert pyrimidinyletynyl-),
hvor de R<3>-, R<4>-, R<5>-, R<6>- og R<7>-substituerte grupper (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) og (30) er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, f.eks. metyl, etyl og ipropyl), alkenyl (f.eks. C2-C6-alkenyl, slik som for eksempel -CH=CH2), halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), -C(O)-NH-R<28>(f.eks. –C(O)-NH-CH3), -C(O)OR<28>(f.eks. -C(O)OC2H5) og -C(O)R<28>(f.eks. –C(O)CH3),
hvor de R<3>-, R<4>-, R<5>-, R<6>- og R<7>-substituerte grupper (3) og (5) er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), -C(O)-NH-R<28>(f.eks. -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR<28>(f.eks. -C(O)OC2H5) og –C(O)R<28>(f.eks. -C(O)CH3), hvor:
i ett eksempel er det substituerte heteroarylaryl (gruppe (18) ovenfor) substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, f.eks. metyl), halo (f.eks. F, Cl og Br, som f.eks. F),
i et annet eksempel er substituert aryl (gruppe (20) ovenfor) substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo (f.eks. F, Cl og Br), -C(O)-NH-R<28>(f.eks. -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR<28>(f.eks. -C(O)O-C2H5) og -C(O)R<28>(f.eks. -C(O)CH3), og
i et annet eksempel er substituert heteroaryl (gruppe (22) ovenfor) substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halo (f.eks. Br, F, og Cl), alkenyl (f.eks. C2-C6-alkenyl, slik som for eksempel -CH=CH2);
R<5A>er valgt fra gruppen bestående av halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), -OH og –O-alkyl (slik som for eksempel -O-(C1-C6-alkyl), også for eksempel -O-(C1-C3-alkyl), også for eksempel -O-(C1-C2-alkyl), og i ett eksempel –O-CH3);
R<8>er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, -N(R<10>)2 (f.eks. -NH2), -NR<10>C-(O)R<12>(f.eks. -NHC(O)CH3) og alkyl (f.eks. metyl);
hver R<9>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, -CN, -NO2, -O-R<10>, -SR<10>, -N(R<10>)2 og R<10>;
hver R<10>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, alkylheteroaryl-, alkylaryl-, substituert alkyl, substituert aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, substituert heteroarylalkyl, substituert sykloalkyl, substituert sykloalkylalkyl, substituert heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkylalkyl, substituert alkylheteroaryl-, substituert alkylaryl-, heterosykloalkenyl
, og substituert heterosykloalkenyl, og hvor:
det R<10>-substituerte alkyl er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, -NHR<20>, -NO2, -CN, -OR<26>, halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), -C(O)-NH-R<26>(f.eks. -C(O)-NH-CH3, dvs. R<26>er alkyl, så som metyl), -C(O)OR<26>(f.eks. -C(O)OC2H5, dvs. R<26>er alkyl, så som etyl), og -C(O)R<26>(f.eks. -C(O)CH3, dvs. R<26>er alkyl, så som metyl), og
det R<10>-substituerte aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, alkylheteroaryl- og alkylaryl- er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1) -NH2, (2) – NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR<20>, (6) -OCF3, (7) alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl) substituert med 1-3 uavhengig valgte halogenatomer (f.eks. F, Cl og Br), eksempler på det substituerte alkyl innbefatter -CF3, -CHF2 og –CH2F, (8) -C(O)R<38>(f.eks. er R<38>H eller alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, som f.eks. metyl eller etyl), f.eks. er R<38>alkyl (f.eks. metyl), således er et eksempel på -C(O)R<38>–C(O)CH3), (9) alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, f.eks. metyl, etyl og i-propyl), (10) alkenyl (f.eks. C2-C6-alkenyl, som f.eks. -CH=CH2), (11) halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), (12) -C(O)-NH-R<26>(f.eks. -C(O)-NH-CH3), (13) -C(O)OR<38>(f.eks. er R<38>H eller alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl eller etyl), f.eks. er R<38>alkyl (f.eks. metyl eller etyl), således er for eksempel -C(O)OR<38>-C(O)OC2H5), (14) –C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)n-N(R<38>)2 (f.eks. -C(O)-NH-(CH2)n-N(R<38>)2) (hvor (a) i ett eksempel er R<32>H, (b) i et annet eksempel er hver R<30>H, (c) i et annet eksempel er n 2, (d) i et annet eksempel er hver R<38>uavhengig valgt, (e) i et annet eksempel er hver R<38>uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. metyl), (f) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, og hver R<38>er uavhengig valgt, (g) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, og hver R<38>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. metyl), (15) -S(O)tR<38>(hvor i ett eksempel t er 2, og i et annet eksempel er R<38>alkyl (f.eks. metyl), og i et annet eksempel er t 2, og R<38>er alkyl (f.eks. metyl)), (16) -C(O)-NR<32>-R<38>(f.eks. -C(O)-NR<32>-R<38>) (hvor i ett eksempel R<32>er H, i et annet eksempel er R<38>alkyl (f.eks. propyl), og i et annet eksempel er R<32>H, og R<38>er alkyl (f.eks. propyl)), (17) -NR<32>-C(O)-R<38>(f.eks. -NH-C(O)-R<38>) (hvor i ett eksempel R<32>er H, i et annet eksempel er R<38>alkyl (f.eks. metyl), og i et annet eksempel er R<32>H, og R<38>er alkyl (f.eks. metyl)),
(hvor i ett eksempel R<32>er H, i
et annet eksempel er R<38>H, og i et annet eksempel er R<32>H, og R<38>er H), (19) –NHR<20>(f.eks. -NHCH3, -NHC2H5), og (20) sykloalkyl (f.eks. C3-C6-sykloalkyl, som f.eks. syklopropyl);
R<11>er valgt fra gruppen bestående av F, -OH, -CN, -OR<10>, -NHNR<1>R<10>, -SR<10>og heteroaryl (f.eks. triazolyl, slik som for eksempel
R<12>er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl og heterosykloalkylalkyl;
R<14>er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl-, heterosykloalkyl, alkylheterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl-, alkylheteroaryl- og alkylaryl-;
R<15>er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl-, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl-, alkylheteroaryl- og alkylaryl-;
R<20>representerer alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl eller etyl);
R<23>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl og i-propyl), aryl (f.eks. fenyl), sykloalkyl (f.eks. C3-C6-sykloalkyl, slik som for eksempel syklopropyl og sykloheksyl) og sykloalkylalkyl- (f.eks. C3-C6-sykloalkylalkyl-, så som -(CH2)n-sykloalkyl, så som -(CH2)n-(C3-C6)sykloalkyl, hvor hver H i hver –(CH2)n-gruppe uavhengig kan være substituert med en alkylgruppe (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl), og hvor i ett eksempel n er 1, og –CH2-gruppen er ikke substituert, dvs. at -CH2-sykloalkyl, så som -CH2-syklopropyl, er et eksempel på sykloalkylalkylgruppen);
hver R<26>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl og etyl);
R<28>er alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl eller etyl); hver R<30>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl, etyl og i-propyl) og F, og i ett eksempel er hver R<30>H;
hver R<32>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl, etyl og propyl), og hvor hver R<32>generelt er H;
hver R<35>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C1-C6-alkyl (f.eks. metyl, etyl, i-propyl og propyl), og i ett eksempel er begge R<35>-substituenter like eller forskjellige alkylgrupper (f.eks. er begge R<35>-grupper den samme alkylgruppe, så som metyl), og i et annet eksempel er en R<35>-gruppe H, og den andre R<35>-gruppen er alkyl, så som metyl), og i et annet eksempel er hver R<35>fortrinnsvis H;
R<36>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl, etyl og propyl) og –O-alkyl (f.eks. -O-(C1-C6)alkyl, slik som for eksempel -O-(C1-C2)alkyl, som f.eks. -OCH3), og fortrinnsvis er R<36>valgt fra gruppen bestående av H og metyl, og mer foretrukket er R<36>H;
hver R<38>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, alkylheteroaryl-, alkylaryl-, substituert alkyl, substituert aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, substituert heteroarylalkyl, substituert sykloalkyl, substituert sykloalkylalkyl, substituert heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkylalkyl, substituert alkylheteroaryl- og substituert alkylaryl-, og hvor:
det R<38>-substituerte alkyl er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, -NO2, -CN, -OR<26>, halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), -C(O)-NH-R<28>(f.eks. -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR<28>(f.eks. -C(O)OC2H5) og -C(O)R<28>(f.eks. -C(O)CH3), og
det R<38>-substituerte aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, alkylheteroaryl- og alkylaryl- er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR<20>, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) –C(O)R<26>(f.eks. er R<26>H eller C1-C6-alkyl, som f.eks. metyl eller etyl, f.eks. er R<26>alkyl (f.eks. metyl)), således vil et eksempel på -C(O)R<26>være –C(O)CH3), (9) alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, f.eks. metyl, etyl og ipropyl), (10) alkenyl (f.eks. C2-C6-alkenyl, slik som for eksempel -CH=CH2), (11) halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), (12) -C(O)-NH-R<26>(f.eks. -C(O)-NH-CH3), (13) –C(O)OR<26>(f.eks. er R<26>H eller f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl eller etyl, f.eks. er R<26>alkyl (f.eks. metyl eller etyl), således vil f.eks. -C(O)OR<26>være -C(O)OC2H5), (14) -C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)n-N(R<26>)2 (f.eks. -C(O)-NH-(CH2)n-N(R<26>)2) (hvor (a) i ett eksempel er R<32>H, (b) i et annet eksempel er hver R<30>H, (c) i et annet eksempel er n 2, (d) i et annet eksempel er hver R<26>uavhengig valgt, (e) i et annet eksempel er hver R<26>uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl), (f) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, og hver R<26>er uavhengig valgt, (g) i et annet eksempel er R<32>H, hver R<30>er H, og hver R<26>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl), (15) -S(O)tR<26>(hvor i ett eksempel t er 2, og i et annet eksempel er R<26>metyl, og i et annet eksempel er t 2, og R<26>er metyl), (16) -C(O)N(R<32>)(R<26>) (hvor i ett eksempel R<32>er H, i et annet eksempel er R<26>alkyl (f.eks. propyl), og i et annet eksempel er R<32>H, og R<26>er alkyl (f.eks. propyl)), (17) -NR<32>C(O)R<26>(f.eks. –NHC(O)R<26>) (hvor i ett eksempel R<32>er H, i et annet eksempel er R<26>alkyl (f.eks. metyl), og i et annet eksempel er R<32>H, og R<26>er alkyl (f.eks. metyl)),
(hvor i ett eksempel R<32>er H, i
et annet eksempel er R<26>H, og i et annet eksempel er R<32>H, og R<26>er H); og (19) –NHR<20>;
R<42>er valgt fra gruppen bestående av alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel -CH3), aryl (f.eks. fenyl), heteroaryl (f.eks. tiazolyl og pyridyl) og sykloalkyl (f.eks. C3-C6-sykloalkyl, slik som for eksempel syklopropyl);
R<44>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel C1-C3-alkyl, som f.eks. metyl, etyl og i-propyl), sykloalkyl (f.eks. C3-C6-sykloalkyl, slik som for eksempel syklopropyl og sykloheksyl), og sykloalkylalkyl (f.eks. (C3-C6)sykloalkyl(C1-C6)alkyl, slik som for eksempel (C3-C6)sykloalkyl(C1-C3)alkyl, slik som for eksempel (C3-C6)sykloalkylmetyl-, slik som for eksempel syklopropylmetyl- og sykloheksylmetyl-), og i ett eksempel er R<44>H; og
hver R<46>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel C1-C3-alkyl, slik som for eksempel metyl, etyl og i-propyl), sykloalkyl (f.eks. C3-C6-sykloalkyl, slik som for eksempel syklopropyl og sykloheksyl) og sykloalkylalkyl (f.eks. (C3-C6)sykloalkyl(C1-C6)alkyl, slik som for eksempel (C3-C6)sykloalkyl(C1-C3)alkyl, slik som for eksempel (C3-C6)sykloalkylmetyl-, slik som for eksempel syklopropylmetyl- og sykloheksylmetyl-), og i ett eksempel er hver R<46>H.
Når R<1>er en sykloalkylgruppe (dvs. R<1>er R<10>, hvor R<10>er sykloalkyl), innbefatter eksempler på sykloalkylgruppen, syklopropyl og syklobutyl.
Når R<1>er en heterosykloalkylgruppe (dvs. R<1>er R<10>, hvor R<10>er heterosykloalkyl), innbefatter eksempler på heterosykloalkylgruppen, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl og piperazinyl.
Når R<1>er en heteroarylgruppe (dvs. R<1>er R<10>, og R<10>er heteroaryl), innbefatter eksempler på heteroarylgruppen:
(a) usubstituert heteroaryl,
(b) heteroaryl substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C(O)R<38>(f.eks. er R<38>alkyl, så som metyl), -NHR<20>(f.eks. -NHCH3), -OR<20>(f.eks. -OCH3), sykloalkyl (f.eks. syklopropyl) og halo (f.eks. Cl),
(c) heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl, pyridyl-N-O og pyrimidinyl,
(d) heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl, pyridyl-N-O, og pyrimidinyl, hvor heteroarylet er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C(O)R<38>(f.eks. er R<38>alkyl, så som metyl), -NHR<20>(f.eks. -NHCH3), -OR<20>(f.eks. -OCH3), sykloalkyl (f.eks. syklopropyl) og halo (f.eks. Cl), og
(e) heteroaryl valgt fra gruppen bestående av tienyl substituert med –C(O)R<38>(som f.eks. tienyl substituert med -C(O)CH3), tiazolyl substituert med -NHR<20>(slik som for eksempel tiazolyl substituert med –NHCH3), pyridyl substituert med halo (slik som for eksempel pyridyl substituert med -Cl), pyridyl substituert med -OR<20>(slik som for eksempel pyridyl substituert med metyl) og pyrimidinyl substituert med -OR<20>(slik som for eksempel pyrimidinyl substituert med -OCH3).
Når R<1>er en heteroarylalkylgruppe (dvs. R<1>er R<10>, og R<10>er heteroarylalkyl), innbefatter eksempler på heteroarylalkylgruppen:
(a) usubstituert heteroarylalkyl-,
(b) heteroarylalkyl- substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C(O)R<38>(f.eks. er R<38>alkyl, så som metyl), -NHR<20>(f.eks. -NHCH3), -OR<20>(f.eks. -OCH3) og halo (f.eks. Cl),
(c) heteroarylalkyl- valgt fra gruppen bestående av pyrrolylalkyl- (f.eks. pyrrolyl-CH2-), pyrazolylalkyl- (f.eks. pyrazolyl-CH2-), imidazolylalkyl- (f.eks. imdazolyl-CH2-), furanylalkyl- (f.eks. furanyl-CH2-), tienylalkyl- (f.eks. tienyl-CH2-), tiazolylalkyl- (f.eks.
tiazolyl-CH2-), pyridylalkyl- (f.eks. pyridyl-CH2-), pyridyl-N-O alkyl- (f.eks. pyridyl(N-O)CH2-) og pyrimidinylalkyl- (f.eks. pyrimidinyl-CH2-),
(d) heteroarylalkyl- valgt fra gruppen bestående av pyrrolylalkyl- (f.eks. pyrrolyl-CH2-), pyrazolylalkyl- (f.eks. pyrazolyl-CH2-), imidazolylalkyl- (f.eks. imdazolyl-CH2-), furanylalkyl- (f.eks. furanyl-CH2-), tienylalkyl- (f.eks. tienyl-CH2-), tiazolylalkyl- (f.eks. tiazolyl-CH2-), pyridylalkyl- (f.eks. pyridyl-CH2-), pyridyl-N-O alkyl- (f.eks. pyridyl(N-O)CH2-) og pyrimidinylalkyl- (f.eks. pyrimidinyl-CH2-), hvor heteroarylet er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -C(O)R<38>(f.eks. er R<38>alkyl, så som metyl), -NHR<20>(f.eks. -NHCH3), -OR<20>(f.eks. -OCH3) og halo (f.eks. Cl), og
(e) heteroarylalkyl- valgt fra gruppen bestående av tienylalkyl- substituert med en -C(O)R<20>-gruppe (som f.eks. tienyl-CH2- substituert med -C(O)CH3), tiazolylalkylsubstituert med -NHR<20>, slik som for eksempel (tiazolyl-CH2- substituert med -NHCH3), pyridylalkyl- substituert med halo (som f.eks. pyridyl-CH2- substituert med -Cl), pyridylalkylsubstituert med -OR<20>(slik som for eksempel pyridyl-CH2- substituert med metyl) og pyrimidinylalkyl- substituert med -OR<20>(slik som for eksempel pyrimidinyl-CH2- substituert med -OCH3).
Når R<1>er en arylgruppe (dvs. R<1>er R<10>, og R<10>er aryl), innbefatter eksempler på arylgruppen, fenyl og naftyl, og fortrinnsvis fenyl.
Når R<1>er en arylalkylgruppe (dvs. R<1>er R<10>, og R<10>er arylalkyl), innbefatter eksempler på arylalkylgruppen, -(C(R<30>)2)nfenyl (f.eks. -(CH2)nfenyl), hvor i ett eksempel arylalkyl- er -(C(R<30>)2)nfenyl, hvor n er 1, og i et annet eksempel er arylalkyl- -(CH2)nfenyl, hvor n er 1 (dvs. at arylalkyl- er benzyl).
Når R<1>er en substituert arylalkylgruppe (dvs. R<1>er R<10>, og R<10>er substituert arylalkyl), innbefatter eksempler på den substituerte arylalkylgruppen, -(C(R<30>)2)nsubstituert fenyl (f.eks. -(CH2)n-substituert fenyl), hvor i ett eksempel substituert arylalkyler -(C(R<30>)2)n-substituert fenyl, hvor n er 1, og i et annet eksempel er substituert arylalkyl- -(CH2)n-substituert fenyl, hvor n er 1 (dvs. det substituerte arylalkyl- er substituert benzyl), hvor arylgruppen i det substituerte arylalkyl er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo (f.eks. F, Cl og Br), -CF3 og -OR<20>(f.eks. -OCH3).
Fagfolk på området vil forstå at når Q<1>er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl, er de karbonatomer som er felles for de to kondenserte ringer ikke substituert. Det er således ingen R<3>-grupper og ingen R<4>-grupper i 2.9 når Q<1>er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Det er ingen R<3>-grupper og ingen R<4>-grupper i 2.10 når Q<1>er kondensert med R<3>og R<4>-posisjoner er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Det er ingen R<6>-grupper og ingen R<7>-grupper i 2.10 når Q<1>er kondensert med R<6>og R<7>-posisjoner er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Det er ingen R<3>-grupper og ingen R<4>-grupper i 2.11 når Q<1>er kondensert med R<3>og R<4>-posisjoner er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Det er ingen R<3>-grupper og ingen R<4>-grupper i 2.13 når Q<1>er kondensert med R<3>og R<4>-posisjoner er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Det er ingen R<3>-grupper og ingen R<4>-grupper i 2.14 når Q<1>er kondensert med R<3>og R<4>-posisjoner er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Det er ingen R<3>-grupper og ingen R<4>-grupper i 2.15 når Q<1>er kondensert med R<3>og R<4>-posisjoner er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl. Det er ingen R<6>-grupper og ingen R<7>-grupper i 2.15 når Q<1>er kondensert med R<3>og R<4>-posisjoner er aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl.
I én utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z 1. I denne utførelsesformen av forbindelsene med formel 1.0 har forbindelsene således formel 1.0A1:
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z 1, og R<36>er H. I denne utførelsesformen av forbindelsene med formel 1.0 har forbindelsene således formel 1.0A:
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z 1, og R<36>er -OCH3.
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z 1, og hver R<35>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl, i-propyl og propyl (f.eks. er én R<35>H, og den andre er metyl, eller begge R<35>-substituenter er metyl, eller fortrinnsvis er begge R<35>-substituenter H).
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z 1, hver R<35>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl, i-propyl og propyl (f.eks. er én R<35>H, og den andre er metyl, eller begge R<35>-substituenter er metyl, eller fortrinnsvis er begge R<35>-substituenter H), og R<36>er valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl og propyl.
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z 1, hver R<35>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl, i-propyl og propyl (f.eks. er én R<35>H, og den andre er metyl, eller begge R<35>-substituenter er metyl, eller fortrinnsvis er begge R<35>-substituenter H), og R<36>er valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er Z 1, hver R<35>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl, i-propyl og propyl (f.eks. er én R<35>H, og den andre er metyl, eller begge R<35>-substituenter er metyl, eller fortrinnsvis er begge R<35>-substituenter H), og R<36>er H.
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er hver R<35>H. I denne utførelsesformen har forbindelsene med formel 1.0 således formel 1.0B1:
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er hver R<35>H, og R<36>er H. I denne utførelsesformen av forbindelsene med formel 1.0 har således forbindelsene formel 1.0B:
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z fortrinnsvis 1, og hver R<35>er fortrinnsvis H. I denne utførelsesformen av forbindelsene med formel 1.0 har forbindelsene således formel 1.0C1:
I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel 1.0 er z fortrinnsvis 1, hver R<35>er fortrinnsvis H, og R<36>er H. Forbindelsene med formel 1.0 har således fortrinnsvis formel 1.0C:
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på forbindelser med formel 1.0 som har formel 1.1A:
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på forbindelser med formel 1.0 som har formel 1.1:
hvor alle substituenter er som definert for formel 1.0.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på forbindelser med formler 1.0 og 1.1A hvor Y<1>, Y<2>og Y<3>er -CH=. Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er således rettet på forbindelser med formel 1.2A:
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på forbindelser med formler 1.0 og 1.1 hvor Y<1>, Y<2>og Y<3>er -CH=. Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er således rettet på forbindelser med formel 1.2:
hvor alle substituenter er som definert for formel 1.0.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på forbindelser med formel 1.0 som har formel 1.3A:
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på forbindelser med formel 1.0 som har formel 1.3:
hvor alle substituenter er som definert for formel 1.0.
Eksempler på Q innbefatter grupper 2.1, 2.2, 2.3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14 eller 2.15, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
Eksempler på Q innbefatter også grupper 2.1, 2.2, 2.3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14 eller 2.15, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Eksempler på Q innbefatter også grupper 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 og 2.21, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
Eksempler på Q innbefatter også grupper 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 og 2.21, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Eksempler på Q innbefatter grupper 2.12, 2.13 eller 2.16, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
Eksempler på Q innbefatter også grupper 2.12, 2.13 eller 2.16, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er H.
Eksempler på Q innbefatter 2.22, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
Eksempler på Q innbefatter også gruppe 2.22, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er H. I ett eksempel på Q er således Q gruppen 2.1, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.1, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.1, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.2, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.2, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.2, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.4, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.4, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.4, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.5, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.5, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.5, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.6, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.6, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.7, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.7, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.7, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.8, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.8, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.8, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.9 eller 2.10, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.9 eller 2.10, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.9 eller 2.10, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.11, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.11, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.11, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.12 eller 2.13, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.12 eller 2.13, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.12 eller 2.13, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er H.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.14 eller 2.15, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.14 eller 2.15, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.14 eller 2.15, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.16, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.17, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.17, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.17, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.18, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.18, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.18, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.19, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.19, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.19, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.20, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.20, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.20, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.21, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.21, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.21, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H. I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.22, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl (f.eks. C1-C6-alkyl, slik som for eksempel metyl).
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.22, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
I et annet eksempel på Q er Q gruppen 2.22, hvor hver R<3>, R<4>og R<7>er H. Et annet eksempel på Q-substituenten 2.3 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.3 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.3 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et eksempel på Q-substituenten 2.4 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.4 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.4 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et eksempel på Q-substituenten 2.5 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.5 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.5 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et eksempel på Q-substituenten 2.6 er:
Et eksempel på Q-substituenten 2.7 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et eksempel på Q-substituenten 2.7 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et eksempel på Q-substituenten 2.7 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et eksempel på Q-substituenten 2.8 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.8 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.8 er:
(dvs. hver R<24>er H, og w er 1).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.3 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.3 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.3 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.4 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.4 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.4 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.5 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.5 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.5 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.7 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.7 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.7 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.8 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.8 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.8 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten er piperazinringen:
substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<3>-grupper, forutsatt at den ene eller de to substituenter ikke er H. I én utførelsesform er substituentene valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper (f.eks. C1-C6-alkyl, f.eks. metyl). I en annen utførelsesform er det én substituent på piperazinringen. I en annen utførelsesform er det én substituent på piperazinringen, og substituenten er metyl.
Et annet eksempel på Q-substituenten er piperazinringen:
Et annet eksempel på Q-substituenten er piperidinringen:
substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<3>-grupper, forutsatt at den ene eller de to substituenter ikke er H. I én utførelsesform er substituentene valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper (f.eks. C1-C6-alkyl, f.eks. metyl). I en annen utførelsesform er det én substituent på piperidinringen. I en annen utførelsesform er det én substituent på piperidinringen, og substituenten er metyl.
I ett eksempel er Q-substituenten 2.16
hvor Q<1>er heteroaryl.
I et annet eksempel på Q-substituenten 2.16 er Q<1>aryl.
Ett eksempel på Q-substituenten 2.16 er således 2.16A:
(dvs. Q<1>er pyridyl, og hver R<3>, R<4>og R<7>er H).
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.16 er 2.16A1:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.16 er 2.16B:
(2.16B)
(dvs. Q<1>er fenyl og hver R<3>, R<4>og R<7>er H).
Når Q-substituenten omfatter to Q<1>-ringer, er hver Q<1>-ring valgt uavhengig av de andre. Vanligvis omfatter Q<1>-sykloalkylringene og de substituerte Q<1>-sykloalkylringene 5-7 ringkarboner. Vanligvis omfatter Q<1>-heterosykloalkylringene og de substituerte Q<1>-heterosykloalkylringene 5-7 ringkarboner, og de omfatter 1-3 (vanligvis 1 eller 2, eller vanligvis 1) ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S. Vanligvis omfatter Q<1>-heteroarylringene og de substituerte Q<1>-heteroarylringene 5-7 ringkarboner, og de omfatter 1-3 (vanligvis 1 eller 2, eller vanligvis 1) ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S. Eksempler på Q<1>-ringer innbefatter piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, imidazolyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. Eksempler på Q<1>-ringer innbefatter også substituert piperidinyl, substituert piperazinyl, substituert pyranyl, substituert pyrrolidinyl, substituert morfolinyl, substituert tiomorfolinyl, substituert pyridyl, substituert pyrimidinyl, substituert pyrrolyl, substituert pyrazolyl, substituert furanyl, substituert tienyl, substituert tiazolyl, substituert imidazolyl, substituert syklopentyl, substituert sykloheksyl og substituert sykloheptyl, hvor de substituerte Q<1>-ringer er substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av R<10>-gruppene.
Vanligvis omfatter Q<2>-sykloalkylringene og de substituerte Q<2>-sykloalkylringene 5-7 ringkarboner. Vanligvis omfatter Q<2>-heterosykloalkylringene og de substituerte Q<1>-heterosykloalkylringene 5-7 ringkarboner, og de omfatter 1-3 (vanligvis 1 eller 2, eller vanligvis 1) ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S.
Eksempler på Q<2>-ringer innbefatter piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. Eksempler på Q<2>-ringer innbefatter også substituert piperidinyl, substituert piperazinyl, substituert pyranyl, substituert pyrrolidinyl, substituert morfolinyl, substituert tiomorfolinyl, substituert syklopentyl, substituert sykloheksyl og substituert sykloheptyl, hvor de substituerte Q<1>-ringer er substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av R<10>-gruppene.
I ett eksempel er Q-substituenten 2.17:
hvor R<5A>er halo.
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.17 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.17 er:
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.17 er:
hvor R<5A>er alkoksy, dvs. -O-(C1-C6)alkyl, slik som for eksempel -O-(C1-C3)alkyl eller -O-(C1-C2)alkyl.
Et annet eksempel på Q-substituenten 2.17 er:
Eksempler på R<1>for forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen (f.eks. forbindelser med formler 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 og 1.3A) innbefatter,
R<1>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen aryl (f.eks. fenyl).
R<1>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen substituert aryl, så som
F<.>
R<1>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen heteroaryl (f.eks. i én utførelsesform er R<1>pyridyl-N-oksid, og i en annen utførelsesform er R<1>pyridyl, så som
.
R<1>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen substituert heteroaryl (f.eks. substituert pyridyl).
R<1>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen substituert heteroaryl (f.eks. substituert pyridyl), som f.eks.:
Eksempler på R<5>for forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen (f.eks. forbindelser med formler 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 og 1.3A) innbefatter
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er R<5>valgt fra gruppen bestående av:
5 I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er R<5>valgt fra gruppen bestående av:
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er R<5>:
15
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er R<5>:
.
20 I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er R<5>:
R<2>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen -(CH2)m-R<11>, hvor R<11>er -OR<10>.
25 R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen-(CH2)mR<11>, hvor R<11>er -OR<10>, og R<10>er H eller alkyl.
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen -(CH2)mR<11>, hvor R<11>er -OR<10>, og R<10>alkyl (f.eks. metyl).
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen -(CH2)mR<11>, hvor m er 1, og R<11>er -OR<10>.
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen -(CH2)mR<11>, hvor m er 1, R<11>er -OR<10>, og R<10>er H eller alkyl.
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen -(CH2)mR<11>, hvor m er 1, R<11>er -OR<10>, og R<10>er alkyl.
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen -(CH2)mR<11>, hvor m er 1, R<11>er -OR<10>, og R<10>er metyl (dvs. R<2>er -CH2OCH3).
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen -OR<23>, hvor R<23>er alkyl, og dette alkyl er metyl (dvs. R<2>er -OCH3).
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen alkynyl. Et eksempel på en alkynylgruppe er etynyl:
Et annet eksempel på en alkynylgruppe er propynyl:
.
R<2>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen alkenyl. Et eksempel på en alkenylgruppe er -CH2-CH=CH2.
Fortrinnsvis er R<2>valgt fra gruppen bestående av etynyl, -OCH3 og -CH2OCH3. Ytterligere eksempler på R<2>-(CH2)mR<11>-gruppen innbefatter -CH2OH, -CH2CN, -CH2OC2H5, -(CH2)3-OCH3, -CH2F og -CH2-triazolyl, så som
Ytterligere eksempler på R<2>innbefatter H, -CH2-morfolinyl, -SCH3, -OC2H5, -OCH(CH3)2, -CH2-N(CH3)2, -CN, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2C≡CCH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=NOCH3, -C(CH3)=NOH, -C(CH3)=NNHC(O)CH3, -NH2, -NHC(O)H, -NHCH3, -CH2-O-CH2-syklopropyl, -CH2-O-CHF2, -OCHF2, -CHF2, -CH2C(CH3)=CH3, -CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2 og -C(OH)(CH3)2.
R<3>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
R<3>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
R<3>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen H.
R<4>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen H.
R<4>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
R<4>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
R<6>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen H.
R<7>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
R<7>er i en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
R<7>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen H.
R<8>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen H.
Y<1>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen karbon.
Y<2>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen karbon.
Y<3>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen karbon.
Y<1>, Y<2>og Y<3>er i én utførelsesform av denne oppfinnelsen karbon.
Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1, og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C, (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.16, og hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1, og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C, (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.16A, og hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1, og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C, (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.16B, og hver R<3>, R<4>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1, og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C, (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.16, og hver R<3>, R<4>og R<7>er H.
Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1, og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C, (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.16A, og hver R<3>, R<4>og R<7>er H.
Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1, og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C, (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.16B, og hver R<3>, R<4>og R<7>er H.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen inhiberer aktiviteten av ERK1 og ERK2. Således beskrives også en fremgangsmåte for å inhibere ERK hos pattedyr, særlig mennesker, ved å administrere en effektiv mengde (f.eks. en terapeutisk effektiv mengde) av én eller flere (f.eks. én) forbindelser ifølge denne oppfinnelsen. Administrasjonen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen til pasienter for å inhibere ERK1 og/eller ERK2 er anvendelig i behandlingen av kreft.
Ved alle anvendelsene for fremstilling av et medikament for behandling av kreft beskrevet her, så sant annet ikke er angitt, kan medikamentene eventuelt være i en form for administrasjon med en effektiv mengde av ett eller flere (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller, 2 eller 1) kjemoterapeutiske midler. De kjemoterapeutiske midlene kan administreres samtidig med eller sekvensielt i forhold til forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Anvendelsene for fremstilling av et medikament for å behandle kreft beskrevet her, innbefatter anvendelser hvor en kombinasjon av legemidler (dvs. forbindelser eller farmasøytisk aktive ingredienser, eller farmasøytiske sammensetninger) anvendes (dvs. anvendelsene for fremstilling av et medikament for behandling av kreft ifølge denne oppfinnelsen innbefatter kombinasjonsterapier). Fagfolk på området vil forstå at legemidlene generelt administreres individuelt som en farmasøytisk sammensetning. Anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning som omfatter mer enn ett legemiddel, ligger innen for rammen av denne oppfinnelsen.
Ved en hvilken som helst av anvendelsene for fremstilling av et medikament for behandling av kreft beskrevet her, så fremt annet ikke er angitt, kan medikamentene eventuelt være i en form for administrasjon med en effektiv mengde stråleterapi. For stråleterapi foretrekkes �-stråling.
Eksempler på kreftformer som kan behandles med anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen, innbefatter (A) lungekreft (f.eks. lungeadenokarsinom og ikke-småcellet lungekreft), (B) kreft i bukspyttkjertel (f.eks. pankreaskarsinom, slik som for eksempel eksokrint pankreaskarsinom), (C) colonkreft (f.eks. colorektalt karsinom, slik som for eksempel colonadenokarsinom og colonadenom), (D) myeloid leukemi (f.eks. myelogenøs leukemi (AML), CML og CMML), (E) tyreoidkreft, (F) myelodysplastisk syndrom (MDS), (G) blærekarsinom, (H) epidermalt karsinom, (I) melanom, (J) brystkreft, (K) prostatakreft, (L) kreft i hode og nakke (f.eks. skvamøs cellekreft i hode og nakke), (M) ovariekreft, (N) hjernekreft (f.eks. gliomer, så som glioma blastoma multiforme), (O) kreft av mesenkymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkom og rabdomyosarkom), (P) sarkom, (Q) tetrakarsinom, (R) neuroblastom, (S) nyrekarsinom, (T) hepatom, (U) non-Hodgkins lymfom, (V) multippelt myelom og (W) anaplastisk tyreoidkarsinom.
Kjemoterapeutiske midler (antineoplastisk middel) innbefatter mikrotubuluspåvirkende midler, alkyleringsmidler, antimetabolitter, naturprodukter og derivater av disse, hormoner og steroider (innbefattende syntetiske analoger) og syntetiske midler.
Eksempler på alkyleringsmidler (innbefattende nitrogensennep, etyleniminderivater, alkylsulfonater, nitrosoureaforbindelser og triazener) innbefatter: uracilsennep, klormetin, syklofosfamid (Cytoxan), ifosfamid, melfalan, klorambucil, pipobroman, trietylenmelamin, trietylentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin og temozolomid.
Eksempler på antimetabolitter (innbefattende folinsyreantagonister, pyrimidinanaloger, purinanaloger og adenosindeaminaseinhibitorer) innbefatter: metotreksat, 5-fluoruracil, floxuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabinfosfat, pentostatin og gemcitabin.
Eksempler på naturprodukter og derivater av disse (innbefattende vinkaalkaloider, antitumorantibiotika, enzymer, lymfokiner og epipodofyllotoksiner) innbefatter: vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, paklitaxel (paklitaxel er et mikrotubuluspåvirkende middel og er kommersielt tilgjengelig som Taxol), paklitaxelderivater (f.eks. Taxotere), mitramycin, deoksyko-formycin, mitomycin-C, L-asparaginase, interferoner (særlig IFN- α), etoposid og teniposid.
Eksempler på hormoner og steroider (innbefattende syntetiske analoger) innbefatter: 17 α-etynyløstradiol, dietylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoksymesteron, dromostanolonpropionat, testolakton, megestrolacetat, tamoksifen, metylprednisolon, metyltestosteron, prednisolon, triamcinolon, klortrianisen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, østramustin, medroksyprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen og zoladex.
Eksempler på syntetiske midler (innbefattende uorganiske komplekser, så som platinakoordinasjonskomplekser): cisplatin, karboplatin, hydroksyurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoxantron, levamisol og heksametylmelamin.
Eksempler på kjemoterapeutika innbefatter: navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin og droloksafin.
Et mikrotubuluspåvirkende middel (f.eks. paklitaxel, et paklitaxelderivat eller en paklitaxellignende forbindelse) som anvendt her, er en forbindelse som interfererer med cellulær mitose, dvs. som har en antimitotisk virkning, ved å påvirke mikrotubulusdannelse og/eller -virkning. Slike midler kan f.eks. være mikrotubulusstabiliserende midler eller midler som avbryter mikrotubulusdannelsen.
Mikrotubulspåvirkende midler som er anvendelige i anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen, er vel kjent blant fagfolk på området og innbefatter allokolchicin
(NSC 406042), halichondrin B (NSC 609395), kolchicin (NSC 757), kolchicinderivater (f.eks. NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansin (NSC 153858), rhizoxin (NSC 332598), paklitaxel (Taxol, NSC 125973), paklitaxelderivater (f.eks. Taxotere, NSC 608832), tiokolchicin (NSC 361792), tritylcystein (NSC 83265), vinblastinsulfat (NSC 49842), vinkristinsulfat (NSC 67574), epotilon A, epotilon og diskodermolid (se Service (1996), Science, 274:2009), østramustin, nokodazol, MAP4 og lignende. Eksempler på slike midler er beskrevet f.eks. av Bulinski (1997), J. Cell Sci., 110:3055-3064; Panda (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:10560-10564; Muhlradt (1997), Kreft Res., 57:3344-3346; Nicolaou (1997), Nature, 387:268-272; Vasquez (1997), Mol. Biol. Cell, 8:973-985; og Panda (1996), J. Biol. Chem., 271:29807-29812.
Kjemoterapeutiske midler med paklitaxellignende aktivitet innbefatter paklitaxel og paklitaxelderivater (paklitaxellignende forbindelser) og analoger. Paklitaxel og derivater (f.eks. Taxol og Taxotere) er tilgjengelig kommersielt. I tillegg er fremgangsmåter for fremstilling av paklitaxel og paklitaxelderivater og analoger vel kjent blant fagfolk på området (se f.eks. US patentskrifter nr. 5 569 729, 5 565 478, 5 530 020, 5 527 924, 5 508 447, 5 489 589, 5 488 116, 5 484 809, 5 478 854, 5 478 736, 5 475 120, 5 468 769, 5 461 169, 5 440 057, 5 422 364, 5 411 984, 5 405 972 og 5 296 506.
Nærmere bestemt henviser termen "paklitaxel", slik det anvendes her, til legemidlet som er kommersielt tilgjengelig som Taxol (NSC-nr. 125973). Taxol inhiberer eukaryot cellereplikasjon ved å forsterke polymeriseringen av tubulindeler til stabiliserte mikrotubulusbunter som er ute av stand til å reorganisere seg til passende strukturer for mitose. Av de mange tilgjengelige kjemoterapeutiske legemidler har paklitaxel vakt interesse på grunn av sin effektivitet ved kliniske forsøk mot legemiddelrefraktære tumorer, innbefattende ovarie- og brystkjerteltumorer (Hawkins (1992), Oncology, 6:17-23; Horwitz (1992), Trends Pharmacol. Sci., 13:134-146; Rowinsky (1990), J. Natl. Canc. Inst., 82: 1247-1259).
Ytterligere mikrotubuluspåvirkende midler kan bedømmes ved å anvende én av mange slike analyser som er kjent i faget, f.eks. semiautomatiserte analyser hvor det måles tubulinpolymeriserende aktivitet av paklitaxelanaloger i kombinasjon med en celleanalyse for å måle potensialet hos disse forbindelser når det gjelder å blokkere celler ved mitose (se Lopes (1997), Kreft Chemother. Pharmacol., 41:37-47).
Vanligvis bestemmes aktiviteten til en testforbindelse ved å bringe en celle i kontakt med forbindelsen og bestemme om cellesyklusen blir avbrutt eller ikke, spesielt gjennom inhibering av en mitotisk hendelse. En slik inhibering kan formidles ved å avbryte den mitotiske apparatur, f.eks. ved å avbryte en normal spindeldannelse. Celler hvor mitosen er avbrutt kan karakteriseres ved en endret morfologi (f.eks. mikrotubuluskompaktering, økt kromosomtall etc.).
Forbindelser med mulig tubulinpolymeriserende aktivitet kan kartlegges in vitro. For eksempel blir forbindelsene kartlagt ved hjelp av dyrkede WR21-celler (avledet fra wap-ras-mus fra linje 69-2) for inhibering av proliferasjon og/eller for endret cellemorfologi, spesielt med hensyn til mikrotubuluskompaktering. Kartlegging in vivo av forbindelser som tester positivt kan så utføres ved å anvende nakenmus som er bærere av WR21-tumorcellene. Detaljerte protokoller for denne kartleggingsmetoden er beskrevet av Porter (1995), Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150.
Andre metoder for kartlegging av forbindelser med henblikk på ønsket aktivitet er vel kjent blant fagfolk på området. Typisk vil slike analyser involvere analyser av inhibering av mikrotubulussamling og/eller -oppløsning. Analyser for mikrotubulussamling er beskrevet f.eks. av Gaskin et al. (1974), J. Molec. Biol., 89:737-758. I US patentskrift nr. 5 569 720 er det også gitt analyser in vitro og in vivo for forbindelser med paklitaxellignende aktivitet.
Ved anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen hvor det anvendes minst ett kjemoterapeutisk middel, innbefatter således eksempler på de kjemoterapeutiske midlene slike som er valgt fra gruppen bestående av mikrotubuluspåvirkende midler, alkyleringsmidler, antimetabolitter, naturprodukter og derivater av disse, hormoner og steroider (innbefattende syntetiske analoger) og syntetiske midler.
Ved anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen hvor det anvendes minst ett kjemoterapeutisk middel, innbefatter eksempler på de kjemoterapeutiske midlene også: (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser, (3) inhibitorer av epidermal vekstfaktor (EGF) som er antistoffer, (4) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (5) inhibitorer av vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) som er antistoffer, (6) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, (7) østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), (8) antitumornukleosidderivater, (9) epotiloner, (10) topoisomeraseinhibitorer, (11) vinkaalkaloider, (12) antistoffer som er inhibitorer av αV β3-integriner, (13) folatantagonister, (14) ribonukleotidreduktaseinhibitorer, (15) antrasykliner, (16) biologiske midler, (17) inhibitorer av angiogenese og/eller suppressorer av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa), så som thalidomid (eller beslektet imid), (18) Bcr/abl-kinaseinhibitorer, (19) MEK1- og/eller MEK2-inhibitorer som er småmolekyler, (20) IGF-1- og IGF-2-inhibitorer som er småmolekyler, (21) småmolekylinhibitorer av RAF- og BRAF-kinaser, (22) småmolekylinhibitorer av cellesyklusavhengige kinaser, så som CDK1, CDK2, CDK4 og CDK6, (23) alkyleringsmidler og (24) farnesylproteintransferaseinhibitorer (også kjent som FPT-inhibitorer eller FTI (dvs. farnesyltransferinhibitorer)).
Ved anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen hvor det anvendes minst ett kjemoterapeutisk middel, innbefatter eksempler på slike kjemoterapeutiske midler:
(1) taxaner, så som paklitaxel (Taxol) og/eller docetaxel (Taxotere);
(2) platinakoordinatorforbindelser, slik som for eksempel karboplatin, cisplatin og oksaliplatin (f.eks. Eloxatin);
(3) EGF-inhibitorer som er antistoffer, så som HER2-antistoffer (slik som for eksempel trastuzumab (Herceptin), Genentech, Inc.), cetuximab (Erbitux, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA), anti-EFGR-monoklonalt antistoff ABX (Abgenix), TheraCIM-h-R3 (Center of Molecular Immunology), monoklonalt antistoff 425 (Merck KGaA), monoklonalt antistoff ICR-62 (ICR, Sutton, England), Herzyme (Elan Pharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166 (Novartis), EKB 569 (Wyeth-Ayerst), GW 572016 (GlaxoSmithKline), CI 1033 (Pfizer Global Research and Development), trastuzumab-maytansinoidkonjugat (Genentech, Inc.), mitumomab (Imclone Systems and Merck KGaA) og Melvax II (Imclone Systems and Merck KgaA);
(4) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, så som Tarceva (TM) (OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.) og Iressa (ZD 1839, Astra Zeneca);
(5) VEGF-inhibitorer som er antistoffer, så som bevacizumab (Genentech, Inc.) og IMC-1C11 (ImClone Systems), DC 101 (KDR-VEGF-reseptor 2 fra ImClone Systems);
(6) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, så som SU 5416 (fra Sugen, Inc), SU 6688 (fra Sugen, Inc.), Bay 43-9006 (dual-VEGF og bRAF-inhibitor fra Bayer Pharmaceuticals og Onyx Pharmaceuticals);
(7) østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), så som tamoksifen, idoksifen, raloksifen, trans-2,3-dihydroraloksifen, levormeloksifen, droloksifen, MDL 103323 og acolbifen (Schering Corp.);
(8) antitumornukleosidderivater, så som 5-fluoruracil, gemcitabin, kapecitabin, cytarabin (Ara-C), fludarabin (F-Ara-A), decitabin og klordeoksyadenosin (Cda, 2-Cda);
(9) epotiloner, så som BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb) og EPO906 (Novartis Pharmaceuticals);
(10) topoisomeraseinhibitorer, så som topotekan (Glaxo SmithKline) og camptosar (Pharmacia);
(11) vinkaalkaloider, så som navelbin (Anvar og Fabre, Frankrike), vinkristin og vinblastin;
(12) antistoffer som er inhibitorer av αV β3-integriner, så som LM-609 (se Clinical Kreft Research, vol. 6, s. 3056-3061, august 2000);
(13) folatantagonister, så som metotreksat (MTX) og premetrexed (Alimta); (14) ribonukleotidreduktaseinhibitorer, så som hydroksyurea (HU);
(15) antrasykliner, så som daunorubicin, doksorubicin (adriamycin) og idarubicin;
(16) biologiske midler, så som interferon (f.eks. Intron-A og Roferon), pegylert interferon (f.eks. Peg-Intron og Pegasys) og Rituximab (rituxan, antistoff anvendt til behandlingen av non-Hodgkins lymfom);
(17) thalidomid (eller beslektet imid);
(18) Bcr/abl-kinaseinhibitorer, som f.eks. Gleevec (STI-571), AMN-17, ONO12380, SU11248 (sunitinib) og BMS-354825;
(19) MEK1- og/eller MEK2-inhibitorer, så som PD0325901 og Arry-142886 (AZD6244);
(20) IGF-1- og IGF-2-inhibitorer som er småmolekyler, som f.eks. NVP-AEW541;
(21) småmolekylinhibitorer av RAF- og BRAF-kinaser, slik som for eksempel BAY 43-9006 (sorafenib);
(22) småmolekylinhibitorer av cellesyklusavhengige kinaser, så som CDK1, CDK2, CDK4 og CDK6, slik som for eksempel CYC202, BMS387032 og flavopiridol;
(23) alkyleringsmidler, slik som for eksempel Temodar, varemerke for temozolomid;
(24) farnesylproteintransferaseinhibitorer, slik som for eksempel:
(a) Sarasar, varemerke for lonifarnib (dvs. 4-[2-[4-(3,10-dibrom-8-klor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl)-2-oksoetyl]-1-piperidinkarbokamid, se f.eks. US 5 874 442 (23. februar 1999) og US 6 632 455
(14. oktober 2003);
(b) Zarnestra, varemerke for tipifarnib (dvs. (R)-6-amino[(4-klorfenyl)(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-1-metyl-2(1H)-kinolinon, se f.eks. WO 97/16443 (9. mai 1997) og US 5 968 952 (19. oktober 1999);
og
(c) Bristol-Myers Squibb 214662:
(se WO 97/30992 (28. august 1997), US 6 011 029 (4. januar 2000) og US 6 455 523).
Bcr/abl-kinaseinhibitorene, EGF-reseptorinhibitorene og HER-2-antistoffene (EGF-reseptorinhibitorer som er antistoffer) beskrevet ovenfor, er også kjent som signaltransduksjonsinhibitorer. De kjemoterapeutiske midlene som anvendes her, innbefatter derfor signaltransduksjonsinhibitorer.
Typiske signaltransduksjonsinhibitorer som er kjemoterapeutiske midler, innbefatter (i) Bcr/abl-kinaseinhibitorer, som f.eks. STI 571 (Gleevec), (ii) inhibitor av epidermal vekstfaktor(EGF)reseptor, som f.eks. kinaseinhibitorer (Iressa, OSI-774) og antistoffer (Imclone: C225 [Goldstein et al. (1995), Clin. Kreft Res., 1:1311-1318] og Abgenix: ABX-EGF) og (iii) HER-2/neu-reseptorinhibitorer, som f.eks. Herceptin (trastuzumab).
Metoder for sikker og effektiv administrasjon av de fleste av disse kjemoterapeutiske midlene er kjent blant fagfolk på området. I tillegg er administrasjonen av disse beskrevet i standardlitteraturen. For eksempel er administrasjonen av mange av de kjemoterapeutiske midlene beskrevet i "Physician's Desk Reference" (PDR), f.eks. 1996-utgaven (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), Physician's Desk Reference, 56. utg., 2002 (publisert av Medical Economics company, Inc., Montvale, NJ 07645-1742) og Physician's Desk Reference, 57. utg., 2003 (publisert av Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742).
For eksempel kan forbindelsen med formel 1.0 (f.eks. en farmasøytisk sammensetning som omfatter forbindelsen med formel 1.0) administreres oralt (f.eks. som en kapsel), og de kjemoterapeutiske midlene kan administreres intravenøst, vanligvis som en IV-oppløsning. Anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning som omfatter mer enn ett legemiddel, ligger innen for rammen for denne oppfinnelsen.
Forbindelsen med formel 1.0 og de kjemoterapeutiske midlene administreres i terapeutisk effektive doser for å oppnå klinisk akseptable resultater, f.eks. reduksjon eller eliminering av symptomer eller av tumoren. Således kan forbindelsen med formel 1.0 og kjemoterapeutiske midler administreres samtidig eller i rekkefølge ved en behandlingsprotokoll. Administrasjonen av de kjemoterapeutiske midlene kan skje i henhold til behandlingsprotokoller som allerede er kjent i faget.
Generelt, når mer enn ett kjemoterapeutisk middel anvendes i anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen, er de kjemoterapeutiske midlene for administrering på samme dag, enten samtidig eller i rekkefølge i standarddoseringsform. For eksempel blir de kjemoterapeutiske midlene vanligvis administrert intravenøst, fortrinnsvis som en IV-drypping ved å anvende IV-oppløsninger vel kjent i faget (f.eks. isoton saltvannsløsning (0,9 % NaCl) eller dekstroseløsning (f.eks. 5 % dekstrose)).
Når det anvendes to eller flere kjemoterapeutiske midler, blir de kjemoterapeutiske midlene vanligvis administrert på samme dag. Fagfolk på området vil imidlertid forstå at de kjemoterapeutiske midlene kan administreres på forskjellige dager eller i forskjellige uker. Den erfarne kliniker kan administrere de kjemoterapeutiske midlene i henhold til anbefalt doseringsplan fra produsenten av midlet og kan justere planen i henhold til pasientens behov, f.eks. basert på pasientens respons på behandlingen. Når f.eks. gemcitabin anvendes i kombinasjon med en platinakoordinatorforbindelse, slik som for eksempel cisplatin, for å behandle lungekreft, bli både gemcitabin og cisplatin gitt på samme dag på dag 1 av behandlingssyklusen, og deretter blir gemcitabin gitt alene på dag 8 og gitt alene igjen på dag 15.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen og kjemoterapeutiske midler kan administreres i henhold til en behandlingsprotokoll som vanligvis varer en til sju uker, og gjentas typisk fra 6 til 12 ganger. Vanligvis kan behandlingsprotokollen vare 1-4 uker.
Behandlingsprotokoller for 1-3 uker kan også anvendes. En behandlingsprotokoll for 1-2 uker kan også anvendes. Under denne behandlingsprotokollen eller -syklusen kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administreres daglig, mens de kjemoterapeutiske midlene kan administreres én eller flere ganger pr. uke. Generelt kan en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen administreres daglig (dvs. én gang pr. dag) og i én utførelsesform to ganger pr. dag, og det kjemoterapeutiske midlet administreres én gang pr. uke eller én gang hver 3. uke. For eksempel kan taxaner (f.eks. paklitaxel (f.eks. Taxol) eller docetaxel (f.eks. Taxotere)) administreres én gang pr. uke eller én gang hver 3. uke.
Fagfolk på området vil imidlertid forstå at behandlingsprotokoller kan varieres i henhold til pasientens behov. Kombinasjonen av forbindelser (legemidler) anvendt i anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen, kan således administreres i henhold til varianter av protokollene beskrevet ovenfor. For eksempel kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administreres diskontinuerlig i stedet for kontinuerlig under behandlingssyklusen. Under behandlingssyklusen kan således f.eks. forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administreres daglig i en uke og deretter med opphold i en uke, og denne administrasjonen kan gjentas under behandlingssyklusen. Eller så kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administreres daglig i to uker og deretter opphold i en uke, og denne administrasjonen kan gjentas under behandlingssyklusen. Således kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administreres daglig i én eller flere uker under syklusen og så med opphold i én eller flere uker under syklusen, og dette administrasjonsmønsteret kan gjentas under behandlingssyklusen. Denne avbrutte behandlingen kan også baseres på antall dager i stedet for en hel uke. For eksempel kan det være daglig dosering i 1 til 6 dager, ingen dosering i 1 til 6 dager, og dette mønsteret kan gjentas under behandlingsprotokollen. Antallet dager (eller uker) hvor forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen ikke er gitt, behøver ikke være likt det antall dager (eller uker) hvor forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir gitt. Dersom en diskontinuerlig doseringsprotokoll anvendes, er vanligvis antall dager eller uker hvor forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir gitt, minst lik eller større enn antall dager eller uker som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen ikke blir gitt.
Det kjemoterapeutiske midlet kan gis som en bolusinfusjon eller kontinuerlig infusjon. Det kjemoterapeutiske midlet kan gis daglig til én gang hver uke, eller én gang annenhver uke, eller én gang hver tredje uke, eller én gang hver fjerde uke under behandlingssyklusen. Ved daglig administrasjon under en behandlingssyklus kan denne daglige dosen avbrytes over et antall uker av behandlingssyklusen. For eksempel blir det gitt doser i 1 uke (eller et antall dager), ingen doser i 1 uke (eller et antall dager), og repetisjon av mønsteret under behandlingssyklusen.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres oralt, fortrinnsvis i form av en fast dose, og i én utførelsesform som en kapsel, og selv om den totale terapeutisk effektive daglige dosen kan administreres i 1-4, eller i 1-2, oppdelte doser pr. dag, blir generelt den terapeutisk effektive dosen gitt én gang eller to ganger pr. dag, og i én utførelsesform to ganger pr. dag. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres i en mengde fra ca. 50 til ca. 400 mg én gang pr. dag, og kan administreres i en mengde fra ca. 50 til ca. 300 mg én gang pr. dag. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan vanligvis administreres i en mengde fra ca. 50 til ca. 350 mg to ganger pr. dag, vanligvis fra 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i én utførelsesform administreres fra ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i en annen utførelsesform administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag.
Dersom en pasient responderer eller er stabil etter at terapisyklusen er ferdig, kan terapisyklusen gjentas i henhold til bedømmelse gjort av den erfarne kliniker. Etter at terapisyklusen er ferdig, kan pasienten fortsette med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen med samme dose som ble administrert ved behandlingsprotokollen, eller dersom dosen var mindre enn 200 mg to ganger pr. dag, kan dosen økes til 200 mg to ganger pr. dag. Denne vedlikeholdsdosen kan fortsettes inntil pasienten viser fremgang eller ikke lenger tolererer dosen (i dette tilfellet kan dosen reduseres, og pasienten kan fortsette med den reduserte dosen).
De kjemoterapeutiske midlene som anvendes sammen med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, administreres i normalt foreskrevne doser under behandlingssyklusen (dvs. de kjemoterapeutiske midlene kan administreres i henhold til vanlig praksis for administrasjonen av disse legemidlene). For eksempel: (a) ca. 30 til ca. 300 mg/m<2>for taxanene; (b) ca. 30 til ca. 100 mg/m<2>for cisplatin; (c) AUC fra ca. 2 til ca. 8 for karboplatin; (d) ca. 2 til ca. 4 mg/m<2>for EGF-inhibitorer som er antistoffer; (e) ca. 50 til ca.
500 mg/m<2>for EGF-inhibitorer som er småmolekyler; (f) ca. 1 til ca. 10 mg/m<2>for VEGF-kinaseinhibitorer som er antistoffer; (g) ca. 50 til ca. 2400 mg/m<2>for VEGF-inhibitorer som er småmolekyler; (h) ca. 1 til ca. 20 mg for SERM; (i) ca. 500 til ca. 1250 mg/m<2>for antitumornukleosidene 5-fluoruracil, gemcitabin og kapecitabin; (j) for antitumornukleosidet cytarabin (Ara-C) 100-200 mg/m<2>/dag i 7-10 dager hver 3.-4. uke, og høye doser for refraktær leukemi og lymfom, dvs. 1-3 g/m<2>i 1 time hver 12. time med 4-8 doser hver 3.-4. uke; (k) for antitumornukleosidet fludarabin (F-Ara-A) 10-25 mg/m<2>/dag hver 3.-4. uke; (l) for antitumornukleosidet decitabin 30-75 mg/m<2>i 3 dager hver 6. uke med maksimalt 8 sykluser; (m) for antitumornukleosidet klordeoksyadenosin (CdA, 2-CdA) 0,05-0,1 mg/kg/dag som kontinuerlig infusjon i opptil 7 dager hver 3.-4. uke; (n) ca. 1 til ca. 100 mg/m<2>for epotiloner; (o) ca. 1 til ca. 350 mg/m<2>for topoisomeraseinhibitorer; (p) ca. 1 til ca. 50 mg/m<2>for vinkaalkaloider; (q) for folatantagonisten metotreksat (MTX) 20-60 mg/m<2>oralt, IV eller IM hver 3.-4. uke, det midterste doseringsregimet er 80-250 mg/m<2>IV i løpet av 60 minutter hver 3.-4. uke, og det høye doseringsregimet er 250-1000 mg/m<2>IV gitt sammen med leukovorin hver 3.-4. uke; (r) for folatantagonisten premetrexed (Alimta) 300-600 mg/m<2>(10 minutter IV-infusjon på dag 1) hver 3. uke; (s) for ribonukleotidreduktaseinhibitoren hydroksyurea (HU) 20-50 mg/kg/dag (etter hva som er nødvendig for å bringe blodcelletallet ned); (t) platinakoordinatorforbindelsen oksaliplatin (Eloxatin) 50-100 mg/m<2>hver 3.-4. uke (fortrinnsvis anvendt for faste tumorer, så som ikke-småcellet lungekreft, colorektal kreft og ovariekreft); (u) for antrasyklinet daunorubicin 10-50 mg/m<2>/dag IV i 3-5 dager hver 3.-4. uke; (v) for antrasyklinet doksorubicin (Adriamycin) 50-100 mg/m<2>IV kontinuerlig infusjon over 1-4 dager hver 3.-4. uke, eller 10-40 mg/m<2>IV ukentlig; (w) for antrasyklinet idarubicin 10-30 mg/m<2>daglig i 1-3 dager, som en sakte IV-infusjon i løpet va 10-20 minutter hver 3.-4. uke; (x) for det biologiske interferonet (Intron-A, Roferon) 5-20 millioner IU tre ganger pr. uke; (y) for det biologiske pegylert interferon (Peg-Intron, Pegasys) 3-4 �g/kg/dag kronisk subkutant (inntil tilbakegang eller aktivitetstap); (z) for det biologiske rituksimab (Rituxan) (antistoff anvendt mot non-Hodgkins lymfom) 200-400 mg/m<2>IV ukentlig i løpet av 4-8 uker i 6 måneder; (aa) for alkyleringsmidlet temozolomid 75 mg/m<2>til 250 mg/m<2>, f.eks. 150 mg/m<2>, eller f.eks. 200 mg/m<2>, så som 200 mg/m<2>i 5 dager; og (bb) for MEK1- og/eller MEK2-inhibitoren PD0325901 15-30 mg, f.eks. 15 mg daglig i 21 dager hver 4 uke.
Gleevec kan anvendes oralt i en mengde fra ca. 200 til ca. 800 mg/dag.
Thalidomid (og beslektede imider) kan anvendes oralt i mengder fra ca. 200 til ca. 800 mg/dag, og kan doseres kontinuerlig eller anvendes inntil tilbakegang eller toksisitet. Se for eksempel Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analoqs in human multiple myeloma cells; therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, 15. juni 2002.
FPT-inhibitoren Sarasar (varemerke for lonifarnib) kan administreres oralt (f.eks. kapsel) i mengder fra ca. 50 til ca. 200 mg gitt to ganger pr. dag, eller i mengder fra ca. 75 til ca. 125 mg gitt to ganger pr. dag, eller i mengder fra ca. 100 til ca. 200 mg gitt to ganger pr. dag, eller i en mengde fra ca. 100 mg gitt to ganger pr. dag.
Paklitaxel (f.eks. Taxol) kan f.eks. administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 50 til ca. 100 mg/m<2>, og i et annet eksempel ca. 60 til ca. 80 mg/m<2>. I et annet eksempel kan paklitaxel (f.eks. Taxol) administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 150 til ca. 250 mg/m<2>, og i et annet eksempel ca. 175 til ca. 225 mg/m<2>.
I et annet eksempel kan docetaxel (f.eks. Taxotere) administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 10 til ca. 45 mg/m<2>. I et annet eksempel kan docetaxel (f.eks. Taxotere) administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 50 til ca. 100 mg/m<2>.
I et annet eksempel kan cisplatin administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 20 til ca. 40 mg/m<2>. I et annet eksempel kan cisplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 60 til ca. 100 mg/m<2>.
I et annet eksempel kan karboplatin administreres én gang pr. uke i en mengde som gir AUC fra ca. 2 til ca. 3. I et annet eksempel kan karboplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde som gir AUC fra ca. 5 til ca. 8.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er beskrevet nedenfor.
Utførelsesformene er blitt nummerert i den hensikt å gjøre det lettere å henvise til utførelsesformene. Termen "i enhver av utførelsesformene nr." eller termen "enhver av utførelsesformene nr.", som anvendt nedenfor, betyr at den bestemte utførelsesformen som termen er anvendt for, er ment å dekke alle utførelsesformer det er henvist til som om hver utførelsesform er blitt individuelt beskrevet. "Nr." er forkortelse for nummer.
Utførelsesform nr. 1 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av substituentene 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 til 2.14, 2.15, 2.16 (f.eks. 2.16A eller 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 og 2.22.
Utførelsesform nr. 2 er rettet på en forbindelse med formel 1.1, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av substituentene 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 til 2.14, 2.15, 2.16 (f.eks.
2.16A eller 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 og 2.22.
Utførelsesform nr. 3 er rettet på en forbindelse med formel 1.2, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av substituentene 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 til 2.14, 2.15, 2.16 (f.eks.
2.16A eller 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 og 2.22.
Utførelsesform nr. 4 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av substituentene 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 til 2.14, 2.15, 2.16 (f.eks.
2.16A eller 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 og 2.22.
Utførelsesform nr. 5 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.1.
Utførelsesform nr. 6 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.2.
Utførelsesform nr. 7 er rettet på en forbindelse med formel 1.0 (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.3 (f.eks. 2.3A, 2.3B eller 2.3C).
Utførelsesform nr. 8 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.4 (f.eks. 2.4A, 2.4B eller 2.4C).
Utførelsesform nr. 9 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks. 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.5 (f.eks. 2.5A, 2.5B eller 2.5C).
Utførelsesform nr. 10 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.6 (f.eks. 2.6A).
Utførelsesform nr. 11 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.7.
Utførelsesform nr. 12 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.8.
Utførelsesform nr. 13 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.9.
Utførelsesform nr. 14 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.10.
Utførelsesform nr. 15 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.11.
Utførelsesform nr. 16 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.12.
Utførelsesform nr. 17 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.13.
Utførelsesform nr. 18 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.14.
Utførelsesform nr. 19 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.15.
Utførelsesform nr. 20 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.16.
Utførelsesform nr. 21 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.17 (f.eks. 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D eller 2.17E).
Utførelsesform nr. 22 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.18.
Utførelsesform nr. 23 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.19.
Utførelsesform nr. 24 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.20.
Utførelsesform nr. 25 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.21.
Utførelsesform nr. 26 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er 2.22.
Utførelsesform nr. 27 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.1.
Utførelsesform nr. 28 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.2.
Utførelsesform nr. 29 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.3.
Utførelsesform nr. 30 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.6.
Utførelsesform nr. 31 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.6A.
Utførelsesform nr. 32 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.7A.
Utførelsesform nr. 33 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.7B.
Utførelsesform nr. 34 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.7C.
Utførelsesform nr. 35 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.17.
Utførelsesform nr. 36 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.17A.
Utførelsesform nr. 37 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.17B.
Utførelsesform nr. 38 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.17C.
Utførelsesform nr. 39 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.17D.
Utførelsesform nr. 40 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er 2.17E.
Utførelsesform nr. 41 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 42 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 43 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 44 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C.
Utførelsesform nr. 45 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 46 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 47 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 48 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppe 2.17.
Utførelsesform nr. 49 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 50 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 51 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 52 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.1, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 53 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.2, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 54 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.3A, 2.3B, 2.3C, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 55 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 56 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 57 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 58 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C.
Utførelsesform nr. 59 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 60 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 61 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 62 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17.
Utførelsesform nr. 63 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 64 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 65 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 66 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.1, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 67 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.2, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 68 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.3A, 2.3B og 2.3C, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 69 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 70 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 71 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 72 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C.
Utførelsesform nr. 73 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 74 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 75 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B og 2.3C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 76 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17.
Utførelsesform nr. 77 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 78 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 79 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er gruppe 2.17, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 80 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppe 2.1, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 81 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.2, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 82 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.3A1, 2.3B og 2.3C, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 83 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C.
Utførelsesform nr. 84 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 85 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 86 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 87 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.6, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 88 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.7A, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 89 er rettet på en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C1 og mer foretrukket en forbindelse med formel 1.0C (f.eks.
1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 eller 1.3A), hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.7B og 2.7C, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 90 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C.
Utførelsesform nr. 91 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 92 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 93 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valg blant H.
Utførelsesform nr. 94 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.6, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 95 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.7A, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 96 er rettet på en forbindelse med formel 1.2 eller 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.7A og 2.7B, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 97 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C.
Utførelsesform nr. 98 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
Utførelsesform nr. 99 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
Utførelsesform nr. 100 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.6, 2.7A, 2.7B og 2.7C, og hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 101 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.6, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 102 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppe 2.7A, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 103 er rettet på en forbindelse med formel 1.3, hvor substituenten Q er valgt fra gruppen bestående av gruppene 2.7B og 2.7C, og (1) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, eller (2) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl, eller (3) hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
Utførelsesform nr. 104 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av:
Utførelsesform nr. 105 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er aryl (f.eks. fenyl).
Utførelsesform nr. 106 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er substituert aryl (f.eks. substituert fenyl).
Utførelsesform nr. 107 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er heteroaryl (f.eks. pyridyl, så som
.
Utførelsesform nr. 108 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er substituert heteroaryl (f.eks. substituert pyridyl).
Utførelsesform nr. 109 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er pyridyl substituert med sykloalkyl (f.eks. syklopropyl).
Utførelsesform nr. 110 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er pyridyl substituert med syklopropyl.
Utførelsesform nr. 111 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er:
Utførelsesform nr. 112 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er fenyl substituert med halo.
Utførelsesform nr. 113 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er fenyl substituert med F.
Utførelsesform nr. 114 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er p-F-fenyl.
Utførelsesform nr. 115 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er pyridyl substituert med –CF3.
Utførelsesform nr. 116 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er:
Utførelsesform nr. 117 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er pyridyl substituert med alkyl.
Utførelsesform nr. 118 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er pyridyl substituert med metyl.
Utførelsesform nr. 119 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er:
Utførelsesform nr. 120 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er valgt fra gruppen bestående av:
Utførelsesform nr. 121 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er valgt fra gruppen bestående av:
Utførelsesform nr. 122 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er valgt fra gruppen bestående av:
Utførelsesform nr. 123 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er:
Utførelsesform nr. 124 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er:
Utførelsesform nr. 125 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er:
Utførelsesform nr. 126 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er:
Utførelsesform nr. 127 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<5>er:
Utførelsesform nr. 128 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-103, hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av R<1>-gruppene ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 105, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117 og 118, og hvor R<5>er valgt fra gruppen bestående av R<5>-gruppene i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 og 126.
Utførelsesform nr. 129 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-128, hvor R<2>er valgt fra gruppen bestående av H, -CH2OH og – CH2F.
Utførelsesform nr. 130 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-128, hvor R<2>er H.
Utførelsesform nr. 131 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-128, hvor R<2>er –OR<23>, hvor R<23>er alkyl.
Utførelsesform nr. 132 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-128, hvor R<2>er –OCH3.
Utførelsesform nr. 133 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-128, hvor R<2>er –CN.
Utførelsesform nr. 134 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-128, hvor R<2>er –OCHF2.
Utførelsesform nr. 135 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-30, 32-35, 41, 42, 44-46, 48-50, 52-56, 58-60, 62-64, 66-70, 72-74, 76-78, 80-85, 87-92, 94-99 og 101-134, hvor R<3>er –CH3, forutsatt at, slik fagmannen vil forstå, utførelsesform nr. 135 ikke gjelder noen forannevnt utførelsesform hvor R<3>allerede er blitt begrenset til H.
Utførelsesform nr. 136 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-30, 32-35, 41, 42, 44-46, 48-50, 52-56, 58-60, 62-64, 66-70, 72-74, 76-78, 80-85, 87-92, 94-99 og 101-134, hvor R<4>er –CH3, forutsatt, slik fagmannen vil forstå, at utførelsesform nr. 135 ikke gjelder noen forannevnt utførelsesform hvor R<4>allerede er blitt begrenset til H.
Utførelsesform nr. 137 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-15, 18-19, 21-30, 32-35, 41-42, 44-46, 48-50, 52-56, 58-60, 62, 64, 66-70, 72-74, 76-78, 80-85, 87-92, 94-99 og 101-134, hvor R<6>er–CH3, forutsatt, slik fagmannen vil forstå, at utførelsesform nr. 135 ikke gjelder noen forannevnt utførelsesform hvor R<6>allerede er blitt begrenset til H, eller hvor R<6>er fraværende fra formelen (f.eks. når Q er 2.12, 2.13 eller 2.16).
Utførelsesform nr. 138 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-30, 32-35, 41, 42, 44-46, 48-50, 52-56, 58-60, 62-64, 66-70, 72-74, 76-78, 80-85, 87-92, 94-99 og 101-134, hvor R<7>er –CH3, forutsatt, slik fagmannen vil forstå, at utførelsesform nr. 135 ikke gjelder noen forannevnt utførelsesform hvor R<7>allerede er blitt begrenset til H.
Utførelsesform nr. 139 er rettet på en forbindelse valgt fra gruppen bestående av de endelige forbindelser i eksemplene 1-610 og 611.
Utførelsesform nr. 140 er rettet på en forbindelse valgt fra gruppen bestående av de endelige forbindelser i eksemplene 6, 336, 412, 413, 462, 469, 480, 487, 489 og 571.
Utførelsesform nr. 141 er rettet på en forbindelse valgt fra gruppen bestående av de endelige forbindelser i eksemplene 1, 2, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 61, 88, 89, 183, 184, 186, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 196, 197, 198, 199, 202, 203, 204, 205, 250, 251, 253, 254, 255, 256, 257, 258 og 259.
Utførelsesform nr. 142 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 6. Utførelsesform nr. 143 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 183. Utførelsesform nr. 144 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 184. Utførelsesform nr. 145 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 186. Utførelsesform nr. 146 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 188. Utførelsesform nr. 147 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 189. Utførelsesform nr. 148 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 190. Utførelsesform nr. 149 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 191. Utførelsesform nr. 150 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 192. Utførelsesform nr. 151 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 193. Utførelsesform nr. 152 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 336. Utførelsesform nr. 153 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 412. Utførelsesform nr. 154 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 413. Utførelsesform nr. 155 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 462. Utførelsesform nr. 156 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 469. Utførelsesform nr. 157 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 480. Utførelsesform nr. 158 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 487. Utførelsesform nr. 159 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 489. Utførelsesform nr. 160 er rettet på den endelige forbindelsen i eksempel 571. Utførelsesform nr. 161 er rettet på en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-160 i ren og isolert form.
Utførelsesform nr. 162 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 163 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1.0, fortrinnsvis en forbindelse med formel 1.0C, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 164 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) med formel 1.1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 165 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1.1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 166 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) med formel 1.2, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 167 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1.2, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 168 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) med formel 1.3, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 169 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1.3, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 170 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-160, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 171 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-160, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 172 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) i utførelsesform nr. 161, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 173 er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse i utførelsesform nr. 161, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Utførelsesform nr. 174 er rettet på en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162-173, og omfatter videre en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) annen farmasøytisk aktiv ingrediens.
Utførelsesform nr. 175 er rettet på en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162-173, og omfatter videre en effektiv mengde av en annen (dvs. én annen) farmasøytisk aktiv ingrediens.
Utførelsesform nr. 176 er rettet på en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162-173, og omfatter videre en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) kjemoterapeutisk middel.
Utførelsesform nr. 177 er rettet på en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162-173, som videre omfatter en effektiv mengde av et kjemoterapeutisk middel.
Utførelsesform nr. 178 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde av minst én (1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (fortrinnsvis formel 1.0C) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 179 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde én forbindelse med formel 1.0 (fortrinnsvis formel 1.0C) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 180 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde av minst én (1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.1 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 181 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde én forbindelse med formel 1.1 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 182 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde av minst én (1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.2 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 183 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde én forbindelse med formel 1.2 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 184 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde av minst én (1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.3 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 185 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde én forbindelse med formel 1.3 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 186 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde av minst én (1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 187 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde én forbindelse med formel 1.0 (ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 188 er rettet på en anvendelse ved fremstilling av et medikament for å behandle kreft ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 178 til 187, hvor medikamentet er i en form for administrasjon med en effektiv mengde av minst ett (1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) kjemoterapeutisk middel.
Utførelsesform nr. 189 er rettet på en anvendelse ved fremstilling av et medikament for å behandle kreft ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 178 til 187, hvor medikamentet er i en form for administrasjon med en effektiv mengde av et kjemoterapeutisk middel.
Utførelsesform nr. 190 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde en farmasøytisk sammensetning ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162 til 177 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 191 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde en farmasøytisk sammensetning ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162 til 173 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling.
Utførelsesform nr. 192 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde en farmasøytisk sammensetning ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162 til 173 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrasjon i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett (1, 2 eller 3, 1 eller 2, og vanligvis 1) kjemoterapeutisk middel.
Utførelsesform nr. 193 er rettet på en anvendelse av en effektiv mengde en farmasøytisk sammensetning ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 162 til 173 for å fremstille et medikament for å behandle kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrasjon i kombinasjon med ett kjemoterapeutisk middel.
Utførelsesform nr. 194 er rettet på en anvendelse ved fremstilling av et medikament for å behandle kreft ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 188, 189, 192 og 193, hvor det kjemoterapeutiske midlet er valgt fra gruppen bestående av: paklitaxel, docetaxel, karboplatin, cisplatin, gemcitabin, tamoksifen, Herceptin, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbin, IMC-1C11, SU5416 og SU6688.
Utførelsesform nr. 195 er rettet på en anvendelse ved fremstilling av et medikament for å behandle kreft ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 188, 189, 192 og 193, hvor det kjemoterapeutiske midlet er valgt fra gruppen bestående av: paklitaxel, docetaxel, karboplatin, cisplatin, navelbin, gemcitabin og Herceptin.
Utførelsesform nr. 196 er rettet på en anvendelse ved fremstilling av et medikament for å behandle kreft ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene nr. 188, 189, 192 og 193, hvor det kjemoterapeutiske midlet er valgt fra gruppen bestående av: syklofosfamid, 5-fluoruracil, temozolomid, vinkristin, cisplatin, karboplatin og gemcitabin.
Utførelsesform nr. 197 er rettet på en anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av kreft ifølge hvilken som helst av utførelsesformene nr. 188, 189, 192 og 193, hvor det kjemoterapeutiske midlet er valgt fra gruppen bestående av gemcitabin, cisplatin og karboplatin.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, and vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), for fremstilling av et medikament for behandling av kreft i en pasient med behov for slik behandling hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 2, eller 1) kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser, (3) epidermal vekstfaktor (EGF)-inhibitorer som er antistoffer, (4) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (5) vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-inhibitorer som er antistoffer, (6) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, (7) østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptor-modulatorer (SERM), (8) antitumor-nukleosidderivater, (9) epotiloner, (10) topoisomeraseinhibitorer, (11) vinkaalkaloider, (12) antistoffer som er inhibitorer av αV β3-integriner, (13) folatantagonister, (14) ribonukleotidreduktaseinhibitorer, (15) antrasykliner, (16) biologiske midler, (17) inhibitorer av angiogenese og/eller suppressorer av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa), så som thalidomid (eller beslektet imid), (18) Bcr/abl-kinaseinhibitorer, (19) MEK1- og/eller MEK2-inhibitorer som er småmolekyler, (20) IGF-1- og IGF-2-inhibitorer som er småmolekyler, (21) småmolekylinhibitorer av RAF- og BRAF-kinaser, (22) småmolekylinhibitorer av cellesyklusavhengige kinaser, så som CDK1, CDK2, CDK4 og CDK6, (23) alkyleringsmidler og (24) farnesylproteintransferaseinhibitorer (også kjent som FPT-inhibitorer eller FTI (dvs. farnesyltransferinhibitorer)).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av minst to (f.eks. 2 eller 3, eller 2, og vanligvis 2) forskjellige antineoplastiske midler valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser, (3) epidermal vekstfaktor (EGF)-inhibitorer som er antistoffer, (4) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (5) vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-inhibitorer som er antistoffer, (6) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, (7) østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), (8) antitumornukleosidderivater, (9) epotiloner, (10) topoisomeraseinhibitorer, (11) vinkaalkaloider, (12) antistoffer som er inhibitorer av αV β3-integriner, (13) folatantagonister, (14) ribonukleotidreduktaseinhibitorer, (15) antrasykliner, (16) biologiske midler, (17) inhibitorer av angiogenese og/eller suppressorer av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa), så som thalidomid (eller beslektet imid), (18) Bcr/abl-kinaseinhibitorer, (19) MEK1- og/eller MEK2-inhibitorer som er småmolekyler, (20) IGF-1- og IGF-2-inhibitorer som er småmolekyler, (21) småmolekylinhibitorer av RAF- og BRAF-kinaser, (22) småmolekylinhibitorer av cellesyklusavhengige kinaser, så som CDK1, CDK2, CDK4 og CDK6, (23) alkyleringsmidler og (24) farnesylproteintransferaseinhibitorer (også kjent som FPT-inhibitorer eller FTI (dvs. farnesyltransferinhibitorer)).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av et antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) EGF-inhibitorer som er antistoffer, (2) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (3) VEGF-inhibitorer som er antistoffer og (4) VEGF-inhibitorer som er småmolekyler. Stråleterapi kan også anvendes i sammenheng med denne ovennevnte kombinasjonsterapi, dvs. det ovennevnte medikamentet kan anvendes i en kombinasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen og antineoplastisk middel, også være i en form for administrering med en terapeutisk effektiv mengde av stråling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av leukemi (f.eks. akutt myeloid leukemi (AML) og kronisk myeloid leukemi (CML)) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av: (1) Gleevec og interferon for å behandle CML, (2) Gleevec og pegylert interferon for å behandle CML, (3) Gleevec for å behandle CML, (4) et antitumornukleosidderivat (f.eks. Ara-C) for å behandle AML, eller (5) et antitumornukleosidderivat (f.eks. Ara-C) i kombinasjon med et antrasyklin for å behandle AML.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av: (1) et biologisk middel (f.eks. rituxan), (2) et biologisk middel (f.eks. rituxan) og et antitumornukleosid-derivat (f.eks. fludarabin) eller (3) genasense (antisense til BCL-2).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av: (1) en proteosominhibitor (f.eks. PS-341 fra Millenium) eller (2) thalidomid (eller beslektet imid).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 2, eller 1) antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser, (3) EGF-inhibitorer som er antistoffer, (4) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (5) VEGF-inhibitorer som er antistoffer, (6) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, (7) østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer, (8) antitumor-nukleosid-derivater, (9) epotiloner, (10) topoisomeraseinhibitorer, (11) vinkaalkaloider og (12) antistoffer som er inhibitorer av αV β3-integriner.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 2, eller 1) antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser, (3) EGF-inhibitorer som er antistoffer, (4) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (5) VEGF-inhibitorer som er antistoffer, (6) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, (7) østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer, (8) antitumornukleosidderivater, (9) epotiloner, (10) topoisomeraseinhibitorer, (11) vinkaalkaloider og (12) antistoffer som er inhibitorer av αV β3-integriner.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 2, eller 1) antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser, (3) antitumornukleosidderivater, (4) topoisomerase-inhibitorer og (5) vinkaalkaloider.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) karboplatin, og (c) paklitaxel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) cisplatin, og (c) gemcitabin.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) karboplatin, og (c) gemcitabin.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) karboplatin, og (c) docetaxel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) et antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) EGF-inhibitorer som er antistoffer, (2) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (3) VEGF-inhibitorer som er antistoffer, (4) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av skvamøs cellekreft i hode og nakke hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 2, eller 1) antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner og (2) platinakoordinatorforbindelser.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av skvamøs cellekreft i hode og nakke hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 2, eller 1) antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser og (3) antitumornukleosidderivater (f.eks. 5-fluorouracil).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av CML hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) Gleevec, og (c) interferon (f.eks. Intron-A).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av CML hos en pasient med behov for slik behandling som omfatter å administrere terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) Gleevec, og (c) pegylert interferon (f.eks. Peg-Intron og Pegasys).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av CML hos en pasient med behov for slik behandling som omfatter å administrere terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) Gleevec.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av CMML hos en pasient med behov for slik behandling.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av AML hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) et antitumornukleosidderivat (f.eks. cytarabin (dvs. Ara-C)).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av AML hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) et antitumornukleosid-derivat (f.eks. cytarabin (dvs. Ara-C)), og (c) et antrasyklin
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) Rituximab (rituxan).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en terapeutisk effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (b) Rituximab (rituxan), og (c) et antitumornukleosidderivat (f.eks. fludarabin (dvs. F-Ara-A).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av non-Hodgkins lymfom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) genasense (antisense til BCL-2).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) en proteosominhibitor (f.eks. PS-341 (Millenium)).
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) thalidomid eller beslektet imid.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (a) minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (b) thalidomid.
Denne oppfinnelsen er også rettet på anvendelser for fremstilling av et medikament for behandling av kreft beskrevet her, særlig de beskrevet ovenfor, hvor det i tillegg til administrasjon av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og antineoplastiske midler også administreres stråleterapi før, i løpet av eller etter behandlingssyklusen.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), for fremstilling av et medikament for behandling av kreft (f.eks. lungekreft, prostatakreft og myeloid leukemi) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 2, eller 1) antineoplastisk middel, mikrotubuluspåvirkende middel og/eller stråleterapi.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av effektive mengder av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en effektiv mengde av minst én (f.eks. 1, 2 eller 3, eller 1 eller 2, eller 1, og vanligvis 1) signaltransduksjonsinhibitor.
Således gjelder i ett eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administrere ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) paklitaxel (f.eks. Taxol) administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 50 til ca. 100 mg/m<2>, og i et annet eksempel ca. 60 til ca. 80 mg/m<2>, og (3) karboplatin administreres én gang pr. uke i en mengde som gir en AUC på ca. 2-3.
I et annet eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administrere ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) paklitaxel (f.eks. Taxol) administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 50 til ca. 100 mg/m<2>, og i et annet eksempel ca. 60 til ca. 80 mg/m<2>, og (3) cisplatin administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 20 til ca. 40 mg/m<2>.
I et annet eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administrere ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr.
dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) docetaxel (f.eks. Taxotere) administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 10 til ca. 45 mg/m<2>, og (3) karboplatin administreres én gang pr. uke i en mengde som gir en AUC på ca. 2 til ca. 3.
I et annet eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) docetaxel (f.eks. Taxotere) administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 10 til ca. 45 mg/m<2>, og (3) cisplatin administreres én gang pr. uke i en mengde fra ca. 20 til ca. 40 mg/m<2>.
I et annet eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) paklitaxel (f.eks. Taxol) administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 150 til ca. 250 mg/m<2>, og i et annet eksempel ca. 175 til ca. 225 mg/m<2>, og i enda et eksempel 175 mg/m<2>, og (3) karboplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde som gir en AUC på ca. 5 til ca. 8, og i et annet eksempel 6.
I et annet eksempel på handling av ikke-småcellet lungekreft: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde på 100 mg to ganger pr. dag, (2) paklitaxel (f.eks. Taxol) administreres én gang hver 3. uke i en mengde på 175 mg/m<2>, og (3) karboplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde som gir en AUC på 6.
I et annet eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) paklitaxel (f.eks. Taxol) administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 150 til ca. 250 mg/m<2>, og i et annet eksempel ca. 175 til ca. 225 mg/m<2>, og (3) cisplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 60 til ca. 100 mg/m<2>.
I et annet eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) docetaxel (f.eks. Taxotere) administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 50 til ca.
100 mg/m<2>, og (3) karboplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde som gir en AUC på ca. 5 til ca. 8.
I et annet eksempel (f.eks. behandling av ikke-småcellet lungekreft): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) docetaxel (f.eks. Taxotere) administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 50 til ca.
100 mg/m<2>, og (3) cisplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 60 til ca.
100 mg/m<2>.
I et annet eksempel på behandling av ikke-småcellet lungekreft hvor det anvendes forbindelsene med formel 1.0, docetaxel og karboplatin: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, (2) docetaxel (f.eks. Taxotere) administreres én gang hver 3. uke i en mengde fra ca. 75 mg/m<2>, og (3) karboplatin administreres én gang hver 3. uke i en mengde som gir en AUC på ca. 6.
I et annet eksempel på behandlinger av ikke-småcellet lungekreft beskrevet ovenfor, administreres docetaxel (f.eks. Taxotere) og cisplatin, docetaxel (f.eks. Taxotere) og karboplatin, paklitaxel (f.eks. Taxol) og karboplatin, eller paklitaxel (f.eks. Taxol) og cisplatin, på samme dag.
I et annet eksempel (f.eks. CML): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 100 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, (2) Gleevec administreres i en mengde fra ca. 400 til ca. 800 mg/dag oralt, og (3) interferon (Intron-A) administreres i en mengde fra ca. 5 til ca. 20 millioner IU tre ganger pr. uke.
I et annet eksempel (f.eks. CML): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 100 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, (2) Gleevec administreres i en mengde fra ca. 400 til ca. 800 mg/dag oralt, og (3) pegylert interferon (Peg-Intron eller Pegasys) administreres i en mengde fra ca. 3 til ca. 6�g/kg/dag.
I et annet eksempel (f.eks. non-Hodgkins lymfom): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, og (2) genasense (antisense til BCL-2) administreres som en kontinuerlig IV-infusjon i en dose fra ca. 2 til ca. 5 mg/kg/dag (f.eks.
3 mg/kg/dag) i 5-7 dager hver 3.-4. uke.
I et annet eksempel (f.eks. multippelt myelom): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, og (2) proteosominhibitoren (f.eks. PS-341 -Millenium) administreres i en mengde fra ca. 1,5 mg/m<2>to ganger ukentlig i to påfølgende uker med en hvileperiode på én uke.
I et annet eksempel (f.eks. multippelt myelom): (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 200 mg to ganger pr. dag, og i et annet eksempel administreres ca. 75 mg til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i enda et eksempel administreres ca. 100 mg to ganger pr. dag, og (2) thalidomid (eller beslektet imid) administreres oralt i en mengde fra ca. 200 til ca. 800 mg/dag, hvor doseringen er kontinuerlig inntil tilbakegang eller toksisitet.
I én utførelsesform av anvendelser for fremstilling av et medikament for behandling av kreft ifølge denne oppfinnelse velges de kjemoterapeutiske midler blant paklitaxel, docetaxel, karboplatin, cisplatin, gemcitabin, tamoksifen, Herceptin, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbin, IMC-1C11, SU5416 og SU6688.
I en annen utførelsesform av anvendelser for fremstilling av et medikament for behandling av kreft ifølge denne oppfinnelse velges de kjemoterapeutiske midler blant paklitaxel, docetaxel, karboplatin, cisplatin, navelbin, gemcitabin og Herceptin.
Én utførelsesform av denne oppfinnelsen er således rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et taxan og en platinakoordinatorforbindelse.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et taxan og en platinakoordinatorforbindelse, hvor nevnte forbindelse med formel 1.0 er for administrering hver dag, taxanet er for administrering én gang pr. uke pr. syklus, og platinakoordinatorforbindelsen er for administrering én gang pr. uke pr. syklus. I en annen utførelsesform gjelder behandlingen i 1-4 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et taxan og en platinakoordinatorforbindelse, hvor forbindelsen med formel 1.0 er for administrering hver dag, taxanet er for administrering én gang hver 3. uke pr. syklus, og platinakoordinatorforbindelsen er for administrering én gang hver 3. uke pr. syklus. I en annen utførelsesform gjelder behandlingen i 1-3 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av paklitaxel og karboplatin. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 hver dag, paklitaxel administreres én gang pr. uke pr. syklus, og karboplatin administreres én gang pr. uke pr. syklus. I en annen utførelsesform gjelder behandlingen i 1-4 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av paklitaxel og karboplatin. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 hver dag, paklitaxel administreres én gang hver 3. uke pr. syklus, og karboplatin administreres én gang hver 3. uke pr. syklus. I en annen utførelsesform gjelder behandlingen i 1-3 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) daglig, administrering av en terapeutisk effektiv mengde av karboplatin én gang pr. uke pr. syklus, og administrering av en terapeutisk effektiv mengde av paklitaxel én gang pr. uke pr. syklus, hvor medikamentet er for administrering i 1-4 uker pr. syklus. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 to ganger pr. dag. I en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel på samme dag, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel i rekkefølge, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin etter paklitaxel.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) daglig, administrering av en terapeutisk effektiv mengde av karboplatin én gang hver 3. uke pr. syklus, og administrering av en terapeutisk effektiv mengde av paklitaxel én gang hver 3. uke pr. syklus, hvor medikamentet er for administrering i 1-3 uker. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 to ganger pr. dag. I en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel på samme dag, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel i rekkefølge, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin etter paklitaxel.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er for administrering av ca. 50 til ca. 200 mg av en forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) to ganger pr. dag, administrering av karboplatin én gang pr. uke pr. syklus i en mengde som gir en AUC på ca. 2-8 (og i en annen utførelsesform ca. 2-3), og administrering av ca. 60 til ca. 300 mg/m<2>(og i en annen utførelsesform ca. 50 til ca. 100 mg/m<2>, og i enda en annen utførelsesform ca. 60 til ca. 80 mg/m<2>) av paklitaxel én gang per uke per syklus, hvor medikamentet er for administrering i 1-4 uker pr. syklus. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 i en mengde fra ca. 75 til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i en annen utførelsesform ca. 100 mg to ganger pr. dag. I en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel på samme dag, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel i rekkefølge, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin etter paklitaxel.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av ikke-småcellet lungekreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er for administrering av ca. 50 til ca. 200 mg av en forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) to ganger pr. dag, administrering av karboplatin én gang hver 3. uke pr. syklus i en mengde som gir en AUC på ca. 2-8 (i en annen utførelsesform ca. 5-8 og i en annen utførelsesform 6), og administrering av ca. 150 til ca. 250 mg/m<2>(og i en annen utførelsesform ca. 175 til ca. 225 mg/m<2>, og i en annen utførelsesform 175 mg/m<2>) av paklitaxel én gang hver 3. uke pr. syklus, hvor nevnte medikament er for administrering i 1-3 uker. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 i en mengde fra ca. 75 til ca. 125 mg to ganger pr. dag, og i en annen utførelsesform ca. 100 mg to ganger pr. dag. I en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel på samme dag, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin og paklitaxel i rekkefølge, og i en annen utførelsesform administreres karboplatin etter paklitaxel.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelser for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, som beskrevet i de ovennevnte utførelsesformer (dvs. utførelsesformene rettet på behandling av kreft og på behandling av ikke-småcellet lungekreft med et taxan og en platinakoordinatorforbindelse), med unntak av at i stedet for paklitaxel og karboplatin er taxanene og platinakoordinatorforbindelsene anvendt sammen ved anvendelsene: (1) docetaxel (Taxotere) og cisplatin, (2) paklitaxel og cisplatin og (3) docetaxel og karboplatin. I en annen utførelsesform av anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen anvendes cisplatin i mengder fra ca. 30 til ca. 100 mg/m<2>. I en annen utførelsesform av anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen anvendes docetaxel i mengder fra ca. 30 til ca. 100 mg/m<2>.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et taxan og en EGF-inhibitor som er et antistoff. I en annen utførelsesform er det anvendte taxan paklitaxel, og EGF-inhibitoren er et HER2-antistoff (i én utførelsesform Herceptin) eller Cetuximab, og i en annen utførelsesform anvendes Herceptin. Behandlingens lengde og administrerte mengder av forbindelsen med formel 1.0 og taxanet er som beskrevet i utførelsesformene ovenfor. EGF-inhibitoren, som er et antistoff, administreres én gang pr. uke pr. syklus, og i en annen utførelsesform administreres den på samme dag som taxanet, og i en annen utførelsesform administreres den i rekkefølge med taxanet. For eksempel administreres Herceptin i en tilført dose fra ca.
3 til ca. 5 mg/m<2>(i en annen utførelsesform ca. 4 mg/m<2>), og deretter administreres den med en vedlikeholdsdose på ca. 2 mg/m<2>én gang pr. uke pr. syklus for resten av behandlingssyklusen (vanligvis er syklusen 1-4 uker). I én utførelsesform er den behandlede kreft brystkreft.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering av terapeutisk effektive mengder av (1) en forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (2) et taxan og (3) et antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (a) en EGF-inhibitor som er et småmolekyl, (b) en VEGF-inhibitor som er et antistoff, og (c) en VEGF-kinaseinhibitor som er et småmolekyl. I en annen utførelsesform er det anvendte taxan paklitaxel eller docetaxel. I en annen utførelsesform er det antineoplastiske midlet valgt fra gruppen bestående av tarceva, Iressa, bevacizumab, SU5416, SU6688 og BAY 43-9006. Behandlingens lengde og administrerte mengder av forbindelsen med formel 1.0 og taxanet er som beskrevet i utførelsesformene ovenfor. VEGF-kinaseinhibitoren, som er et antistoff, gis vanligvis én gang pr. uke pr. syklus. EGF- og VEGF-inhibitorene, som er småmolekyler, gis vanligvis daglig pr. syklus. I en annen utførelsesform gis VEGF-inhibitoren, som er et antistoff, på samme dag som taxanet, og i en annen utførelsesform administreres den i rekkefølge med taxanet. I en annen utførelsesform, når EGF-inhibitoren, som er et småmolekyl, eller VEGF-inhibitoren, som er et småmolekyl, administreres på samme dag som taxanet, skjer administrasjonen i rekkefølge med taxanet. EGF- eller VEGF-kinaseinhibitoren administreres generelt i en mengde fra ca.
10 til ca. 500 mg/m<2>.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et antitumornukleosidderivat og en platinakoordinatorforbindelse.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling avkreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et antitumornukleosidderivat og en platinakoordinatorforbindelse, hvor forbindelsen med formel 1.0 er for administrering hver dag, antitumornukleosidderivatet er for administrering én gang pr. uke pr. syklus, og platinakoordinatorforbindelsen er for administrering én gang pr. uke pr. syklus. Selv om behandlingen kan pågå i 1-4 uker pr. syklus, kan i én utførelsesform behandlingen pågå i 1-7 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling avkreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et antitumornukleosidderivat og en platinakoordinatorforbindelse, hvor forbindelsen med formel 1.0 er for administrering hver dag, antitumornukleosidderivatet er for administrering én gang pr. uke pr. syklus, og platinakoordinatorforbindelsen er for administrering én gang hver 3. uke pr. syklus. Selv om behandlingen kan pågå i 1-4 uker pr. syklus, kan i én utførelsesform behandlingen pågå i 1-7 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av gemcitabin og cisplatin. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 hver dag, gemcitabin administreres én gang pr.
uke pr. syklus, og cisplatin administreres én gang pr. uke pr. syklus. I én utførelsesform pågår behandlingen i 1-7 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av gemcitabin og cisplatin. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 hver dag, gemcitabin administreres én gang pr. uke pr. syklus, og cisplatin administreres én gang hver 3. uke pr. syklus. I en annen utførelsesform pågår behandlingen i 1-7 uker.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av gemcitabin og karboplatin. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 hver dag, gemcitabin administreres én gang pr. uke pr. syklus, og karboplatin administreres én gang pr. uke pr. syklus. I en annen utførelsesform pågår behandlingen i 1-7 uker pr. syklus.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av gemcitabin og karboplatin. I en annen utførelsesform administreres forbindelsen med formel 1.0 hver dag, gemcitabin administreres én gang pr. uke pr. syklus, og karboplatin administreres én gang hver 3. uke pr. syklus. I en annen utførelsesform pågår behandlingen i 1-7 uker pr. syklus.
I utførelsesformene ovenfor hvor det anvendes gemcitabin, administreres forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og platinakoordinatorforbindelsen som beskrevet ovenfor for utførelsesformene hvor det anvendes taxaner. Gemcitabin administreres i en mengde fra ca. 500 til ca. 1250 mg/m<2>. I én utførelsesform administreres gemcitabin på samme dag som platinakoordinatorforbindelsen, og i en annen utførelsesform i rekkefølge med platinakoordinatorforbindelsen, og i en annen utførelsesform administreres gemcitabin etter platinakoordinatorforbindelsen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling av kreft hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med et antineoplastisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) EGF-inhibitorer som er antistoffer, (2) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (3) VEGF-inhibitorer som er antistoffer og (4) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, alle som beskrevet ovenfor.
Behandlingen pågår i 1-7 uker pr. syklus, og generelt i 1-4 uker pr. syklus. Forbindelsen med formel 1.0 administreres på samme måte som beskrevet ovenfor for de andre utførelsesformene av denne oppfinnelsen. De småmolekylære antineoplastiske midlene administreres vanligvis daglig, og de antistoffantineoplastiske midlene administreres vanligvis én gang pr. uke pr. syklus. I én utførelsesform er de antineoplastiske midlene valgt fra gruppen bestående av Herceptin, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, IMC-1C11, SU5416, SU6688 og BAY 43-9006.
I de utførelsesformer av denne oppfinnelsen hvor en platinakoordinatorforbindelse anvendes, samt minst ett annet antineoplastisk middel, og hvor disse legemidler administreres i rekkefølge, administreres platinakoordinatorforbindelsen generelt etter at de andre antineoplastiske midlene er blitt administrert.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen innbefatter administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde stråling til pasienten i tillegg til administrasjonen av en forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og antineoplastiske midler i utførelsesformene beskrevet ovenfor.
Strålingen administreres i henhold til teknikker og protokoller som er vel kjent av fagfolk på området.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter minst to forskjellige kjemoterapeutiske midler og en farmasøytisk akseptabel bærer for intravenøs administrasjon. Fortrinnsvis er den farmasøytisk akseptable bærer en isoton saltløsning (0,9 % NaCl) eller en dekstroseløsning (f.eks. 5 % dekstrose).
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og minst to forskjellige antineoplastiske midler og en farmasøytisk akseptabel bærer for intravenøs administrasjon. Fortrinnsvis er den farmasøytisk akseptable bærer en isoton saltløsning (0,9 % NaCl) eller en dekstroseløsning (f.eks. 5 % dekstrose).
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og minst ett antineoplastisk middel og en farmasøytisk akseptabel bærer for intravenøs administrasjon. Fortrinnsvis er den farmasøytisk akseptable bærer en isoton saltløsning (0,9 % NaCl) eller en dekstroseløsning (f.eks. 5 % dekstrose).
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en kombinasjon av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og legemidler for behandling av brystkreft, dvs. denne oppfinnelsen er rettet på en kombinasjonsterapi for behandling av brystkreft. Fagfolk på området vil forstå at forbindelsene med formel 1.0 og legemidler generelt administreres som individuelle farmasøytiske preparater. Anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning som omfatter mer enn ett legemiddel, ligger innen rammen for denne oppfinnelsen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft (dvs. postmenopausal og premenopausal brystkreft, f.eks. hormonavhengig brystkreft) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer, (b) antiøstrogener, og (c) LHRH-analoger, idet behandlingen eventuelt innbefatter administrasjon av minst ett kjemoterapeutisk middel.
Forbindelsen med formel 1.0 administreres fortrinnsvis oralt, og i én utførelsesform administreres den i kapselform.
Eksempler på aromataseinhibitorer innbefatter anastrozol (f.eks. Arimidex), letrozol (f.eks. Femara), eksemestan (Aromasin), fadrozol og formestan (f.eks. Lentaron).
Eksempler på antiøstrogener innbefatter tamoksifen (f.eks. Nolvadex), fulvestrant (f.eks. Faslodex), raloksifen (f.eks. Evista) og acolbifen.
Eksempler på LHRH-analoger innbefatter goserelin (f.eks. Zoladex) og leuprolid (f.eks. leuprolidacetat, så som Lupron eller Lupron Depot).
Eksempler på kjemoterapeutiske midler innbefatter trastuzumab (f.eks.
Herceptin), gefitinib (f.eks. Iressa), erlotinib (f.eks. erlotinib-HCl, så som Tarceva), bevacizumab (f.eks. Avastin), cetuximab (f.eks. Erbitux) og bortezomib (f.eks. Velcade).
Når mer enn ett antihormonmiddel anvendes, blir fortrinnsvis hvert middel valgt midler av forskjellig kategori. For eksempel er ett middel en aromataseinhibitor (f.eks. anastrozol, letrozol eller eksemestan) og ett middel er et antiøstrogen (f.eks. tamoksifen eller fulvestrant).
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer, (b) antiøstrogener, og (c) LHRH-analoger, og administrere en effektiv mengde av minst ett kjemoterapeutisk middel.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer, (b) antiøstrogener, og (c) LHRH-analoger.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer, og (b) antiøstrogener.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer, og (b) antiøstrogener, og minst ett kjemoterapeutisk middel.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av minst én aromataseinhibitor.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av minst én aromataseinhibitor og minst ett kjemoterapeutisk middel.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (2) minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer som er valgt fra gruppen bestående av anastrozol, letrozol, eksemestan, fadrozol og formestan, (b) antiøstrogener som er valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og (c) LHRH-analoger som er valgt fra gruppen bestående av goserelin og leuprolid, og (3) en effektiv mengde av minst ett kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (2) minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer som er valgt fra gruppen bestående av anastrozol, letrozol, eksemestan, fadrozol og formestan, (b) antiøstrogener som er valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og (c) LHRH-analoger som er valgt fra gruppen bestående av goserelin og leuprolid.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (2) minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer som er valgt fra gruppen bestående av anastrozol, letrozol, eksemestan, fadrozol og formestan, og (b) antiøstrogener som er valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (2) minst ett antihormonmiddel valgt fra gruppen bestående av (a) aromataseinhibitorer som er valgt fra gruppen bestående av anastrozol, letrozol, eksemestan, fadrozol og formestan, (b) antiøstrogener som er valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og (3) en effektiv mengde av minst ett kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), og (2) minst én aromataseinhibitor valgt fra gruppen bestående av anastrozol, letrozol, eksemestan, fadrozol og formestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (2) minst én aromataseinhibitor som er valgt fra gruppen bestående av anastrozol, letrozol, eksemestan, fadrozol og formestan, og (3) en effektiv mengde av minst ett kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (2) minst én aromataseinhibitor, og (3) minst én LHRH-analog.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (2) minst ett antiøstrogen, og (3) minst én LHRH-analog.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (2) minst én aromataseinhibitor som er valgt fra gruppen bestående av anastrozol, letrozol, eksemestan, fadrozol og formestan, og (3) minst én LHRH-analog som er valgt fra gruppen bestående av goserelin og leuprolid.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av minst én (f. eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av terapeutisk effektiv mengde av (1) minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), (2) minst ett antiøstrogen som er valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og (3) minst én LHRH-analog som er valgt fra gruppen bestående av goserelin og leuprolid.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrazol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av raloksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol og et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol og et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan og et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol og et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan og et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av tamoksifen og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fulvestrant og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av raloksifen og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av acolbifen, og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolein og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol, et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol, et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan, et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol, et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan, et antiøstrogen valgt fra gruppen bestående av tamoksifen, fulvestrant, raloksifen og acolbifen, og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol, tamoksifen og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol, tamoksifen og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan, tamoksifen og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol, tamoksifen og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan, tamoksifen og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol, fulvestrant og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol, fulvestrant og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan, fulvestrant og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fadrozol, fulvestrant og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av formestan, fulvestrant og et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av trastuzumab, gefitinib, erlotinib, bevacizumab, cetuximab og bortezomib.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og raloksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og raloksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og acolbifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og anastrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og letrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og eksemestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og fadrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av goserelin og formestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og anastrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og letrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og eksemestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og fadrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av leuprolid og formestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan og fulvestrant.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av anastrozol og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av letrozol og tamoksifen.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelsen er rettet anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) for fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av eksemestan og tamoksifen.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er rettet på hvilken som helst av de ovenfor beskrevne utførelsesformer for behandling av brystkreft, hvor det kjemoterapeutiske midlet er trastuzumab.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er rettet på hvilken som helst av de ovenfor beskrevne utførelsesformer for behandling eller forebyggelse av brystkreft, hvor anvendelsen er rettet på fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft.
Forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), antihormonmidler og kjemoterapeutiske midler kan administreres i rekkefølge eller sekvensielt.
Antihormonmidlene og de eventuelle kjemoterapeutiske midlene administreres i henhold til sine protokoller, doseringsmengder og doseringsformer som er vel kjent av fagfolk på området (f.eks. Physician's Desk Reference eller publisert litteratur). Med hensyn til f.eks. tamoksifen, fulvestrant, raloksifen, anastrozol, letrozol, eksemestan, leuprolid og goserelin, se Physician's Desk Reference, 57. utg., 2003, publisert av Thomas PDR, Montvale, N.J. 07645-1742.
Generelt gjelder for utførelsesformene rettet på anvendelser for fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) kan administreres daglig (f.eks. én gang pr. dag, og i én utførelsesform to ganger pr. dag), (2) aromataseinhibitorene kan administreres i henhold til kjent protokoll for den anvendte aromataseinhibitor (f.eks. én gang pr. dag), (3) antiøstrogenene kan administreres i henhold til kjent protokoll for det anvendte antiøstrogen (f.eks. fra én gang pr. dag til én gang pr. måned), (4) LHRH-analogen kan administreres i henhold til kjent protokoll for den anvendte LHRH-analog (f.eks. én gang pr. måned til én gang hver 3. måned), og (5) det kjemoterapeutiske midlet kan administreres i henhold til kjent protokoll for det anvendte kjemoterapeutiske midlet (f.eks. fra én gang pr. dag til én gang pr. uke).
Stråleterapi, dersom den administreres ved de ovennevnte behandlinger for brystkreft, administreres generelt i henhold til kjente protokoller før administrasjon av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), antihormonmidler og eventuelle kjemoterapeutiske midler.
Behandling i henhold til anvendelser for fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft er kontinuerlig (dvs. at en kontinuerlig doseringsplan blir fulgt). Behandlingen fortsetter inntil det er fullstendig respons, eller inntil den erfarne kliniker bestemmer at pasienten ikke vil ha nytte av behandlingen (f.eks. når det er en utvikling i sykdommen).
Den kontinuerlige behandlingsprotokoll for brystkreft kan endres til en diskontinuerlig behandlingsplan dersom pasienten i henhold til den erfarne klinikers bedømmelse vil ha nytte av en diskontinuerlig behandlingsplan med ett eller flere administrerte legemidler. For eksempel kan forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) gis ved å anvende en diskontinuerlig behandlingsplan, mens de øvrige legemidler anvendt ved behandlingen blir gitt som beskrevet her. Et eksempel på en diskontinuerlig behandlingsprotokoll for forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) er en repeterende syklus på 3 uker med forbindelsen som har formel 1.0, fulgt av én uke uten forbindelsen med formel 1.0.
Etter at det er oppnådd fullstendig respons på brystkreftbehandlingen, kan det fortsettes med vedlikeholdsterapi med forbindelsen som har formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) ved å anvende doseringen beskrevet i anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen. Vedlikeholdsterapi kan også innbefatte administrasjon av antihormonmidler ved å anvende doseringen beskrevet i anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen. Vedlikeholdsterapi kan nettopp være med antihormonmidlene. Etter at fullstendig respons er oppnådd, kan det f.eks. fortsettes med en aromataseinhibitor (f.eks. anastrozol, letrozol eller eksemestan) i opptil 5 år. Eller det kan f.eks. anvendes et antiøstrogen, f.eks. tamoksifen, i opptil 5 år etter at fullstendig respons er oppnådd. Eller det kan f.eks. anvendes et antiøstrogen (f.eks. tamoksifen) i opptil 5 år etter at fullstendig respons er oppnådd, fulgt av anvendelse av en aromataseinhibitor (f.eks. anastrozol, letrozol eller eksemestan) i opptil 5 år.
I utførelsesformene rettet på behandling av brystkreft beskrevet ovenfor, kan forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) administreres kontinuerlig i en total daglig dose fra ca. 100 mg til ca. 600 mg. Vanligvis blir denne mengden administrert i oppdelte doser, og i én utførelsesform blir denne mengden administrert to ganger pr. dag. I én utførelsesform blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) dosert to ganger pr. dag i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose. I en annen utførelsesform blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) dosert to ganger pr. dag i en mengde fra ca. 100 mg til ca. 200 mg pr. dose. Eksempler innbefatter forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) som blir dosert to ganger pr. dag med 100 mg pr. dose. Eksempler innbefatter også forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) som blir dosert to ganger pr. dag med 200 mg pr. dose.
Anastrozol administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca.
0,5 til ca. 10 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 1,0 mg pr. dose.
Letrozol administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca. 1,0 til ca. 10 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 2,5 mg pr. dose.
Eksemestan administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca.
10 til ca. 50 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 25 mg pr. dose.
Fadrozol administreres p.o. og doseres to ganger pr. dag i en mengde fra ca.
0,5 til ca. 10 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 2,0 mg pr. dose.
Formestan administreres i.m. og doseres én gang annenhver uke i en mengde fra ca. 100 til ca. 500 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 250 mg pr. dose.
Tamoksifen administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca.
10 til ca. 100 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 20 mg pr. dose.
Fulvestrant administreres i.m. og doseres én gang pr. måned i en mengde fra ca. 100 til ca. 1000 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 250 mg pr. dose.
Raloksifen administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca.
10 til ca. 120 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 60 mg pr. dose.
Acolbifen administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca. 5 til ca. 20 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 20 mg pr. dose.
Goserelin administreres s.c. og doseres én gang pr. måned, eller én gang hver 3. måned, i en mengde fra ca. 2 til ca. 20 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 3,6 mg pr. dose når det administreres én gang pr. måned, og i en annen utførelsesform i en mengde fra ca. 10,8 mg pr. dose når det administreres én gang hver 3. måned.
Leuprolid administreres s.c. og doseres én gang pr. måned, eller én gang hver 3. måned, i en mengde fra ca. 2 til ca. 20 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 3,75 mg pr. dose når det administreres én gang pr. måned, og i en annen utførelsesform i en mengde på ca. 11,25 mg pr. dose når det administreres én gang hver 3. måned.
Trastuzumab administreres i.v. og doseres én gang pr. uke i en mengde fra ca.
2 til ca. 20 mpk pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 2 mpk pr. dose.
Generelt blir trastuzumab først administrert med en startdose som generelt er to ganger den ukentlige dose. Således administrere f.eks. en 4 mpk startdose, og deretter doseres 2 mpk pr. dose pr. uke.
Gefitinib administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca. 100 til ca. 1000 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 250 mg pr. dose.
Erlotinib administreres p.o. og doseres én gang pr. dag i en mengde fra ca. 100 til ca. 500 mg pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 150 mg pr. dose.
Bevacizumab administreres i.v. og doseres én gang annenhver uke i en mengde fra ca. 2,5 til ca. 15 mg pr. kg kroppsvekt pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 10 mg pr. kg pr. dose.
Cetuximab administreres i.v. og doseres én gang pr. uke i en mengde fra ca.
200 til ca. 500 mg/m<2>pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 250 mg/m<2>pr. dose.
Bortezomib administreres i.v. og doseres to ganger pr. uke i 2 uker, fulgt av en 10 dagers hvileperiode (21 dagers behandlingssyklus) med maksimum åtte behandlingssykluser, i en mengde fra ca. 1,0 til ca. 2,5 mg/m<2>pr. dose, og i én utførelsesform i en mengde på ca. 1,3 mg/m<2>pr. dose.
I én utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) anastrozol p.o. i en mengde fra ca. 0,5 til ca. 10 mg pr. dose, hvor hver dose er for administering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) anastrozol i en mengde på ca. 1,0 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) letrozol p.o. i en mengde fra ca. 1,0 til ca.
10 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) letrozol p.o. i en mengde på ca. 2,5 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) eksemestan p.o. i en mengde fra ca. 10 til ca. 50 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) eksemestan i en mengde på ca. 25 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) fulvestrant i.m. i en mengde fra ca. 100 til ca. 1000 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), oralt i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) fulvestrant i.m. i en mengde på ca. 250 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) tamoksifen p.o. i en mengde fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, og (2) tamoksifen p.o. i en mengde på ca. 20 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I andre utførelsesformer av oppfinnelsen behandles brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor behandlingen omfatter administrasjon av forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), én av aromataseinhibitorene (f.eks. anastrozol, letrozol eller eksemestan, og i én utførelsesform anastrozol) og ett av antiøstrogenene (f.eks. fulvestrant eller tamoksifen), hvor forbindelsen med formel 1.0, aromataseinhibitor og antiøstrogen administreres i dosene beskrevet ovenfor.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen behandles (eller forebygges) således f.eks. brystkreft hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) anastorzol p.o. i en mengde fra ca. 0,5 til ca. 10 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) fulvestrant i.m. i en mengde fra ca. 100 til ca. 1000 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) p.o i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) anastrozol p.o. i en mengde på ca. 1,0 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) fulvestrant i.m. i en mengde på ca. 250 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) letrozol p.o i en mengde fra ca. 1,0 til ca. 10 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) fulvestrant i en mengde fra ca. 100 til ca. 1000 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) letrozol p.o. i en mengde på ca. 2,5 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) fulvestrant i.m. i en mengde på ca. 250 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) eksemestan p.o. i en mengde fra ca. 10 til ca. 50 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) fulvestrant i.m. i en mengde fra ca. 100 til ca. 1000 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) eksemestan p.o. i en mengde på ca. 25 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) fulvestrant i.m. i en mengde på ca. 250 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. måned.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) anastrozol p.o. i en mengde fra ca. 0,5 til ca.
10 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) tamoksifen p.o. i en mengde fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) anastrozol p.o. i en mengde på ca. 1,0 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) tamoksifen p.o. i en mengde på ca. 20 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) letrozol p.o. i en mengde fra ca. 1,0 til ca. 10 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) tamoksifen p.o. i en mengde fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) letrozol p.o. i en mengde fra ca. 2,5 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) tamoksifen p.o. i en mengde fra ca. 20 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 300 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) eksemestan p.o. i en mengde fra ca. 10 til ca. 50 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) tamoksifen p.o. i en mengde fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
I en annen utførelsesform av denne oppfinnelsen blir forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling (eller forebygging) av hos en pasient med behov for slik behandling, hvor medikamentet er i en form for administrering av: (1) forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), p.o. i en mengde fra ca. 100 til ca. 200 mg pr. dose, hvor hver dose administreres to ganger pr. dag, (2) eksemestan p.o. i en mengde på ca. 25 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag, og (3) tamoksifen p.o. i en mengde på ca. 20 mg pr. dose, hvor hver dose er for administrering én gang pr. dag.
Fagfolk på området vil forstå at når andre kombinasjoner av antihormonmidler anvendes, er mengden av det anvendte individuelle antihormonmiddel spesifisert ovenfor for det individuelle antihormonmiddel.
Andre utførelsesformer av behandlingen av brystkreft er rettet på anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft beskrevet ovenfor, hvor forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) er for administrering to ganger pr. dag i en mengde på ca. 100 mg pr. dose.
Andre utførelsesformer av behandlingen av brystkreft er rettet på anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft beskrevet ovenfor, hvor forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) er for administrering to ganger pr. dag i en mengde på ca. 200 mg pr. dose.
Andre utførelsesformer av behandlingen av brystkreft er rettet på anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft beskrevet ovenfor, hvor et kjemoterapeutisk middel er for administrering i tillegg til forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og antihormonmiddel (eller antihormonmidler). I disse utførelsesformer er doseringsområdet av forbindelsen med formel 1.0 og antihormonmidler som beskrevet ovenfor med hensyn til kombinasjonsterapier, eller som beskrevet ovenfor for den individuelle forbindelse med formel I og antihormonmidler, og doseringene av de kjemoterapeutiske midlene er som beskrevet ovenfor for det individuelle kjemoterapeutisk middel. Dosering av de kjemoterapeutiske midlene er vel kjent i faget.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er rettet på farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161) og minst ett antihormonmiddel og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er rettet på farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), minst ett antihormonmiddel, minst ett kjemoterapeutisk middel og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Andre utførelsesformer av denne oppfinnelsen er rettet på farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsen med formel 1.0 (for eksempel som beskrevet i hvilken som helst av utførelsesformene nr. 1-161), minst ett kjemoterapeutisk middel og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Fagfolk på området vil forstå at forbindelsene (legemidlene) anvendt ved anvendelsene ifølge denne oppfinnelsen, er tilgjengelige for den erfarne kliniker som farmasøytiske preparater (doseringsformer) fra produsenten og anvendes som slike preparater. Således kan angivelse av forbindelsen eller klassen med forbindelser i de ovenfor beskrevne anvendelser erstattes med en angivelse av en farmasøytisk sammensetning som omfatter den bestemte forbindelse eller klasse med forbindelser. For eksempel vil utførelsesformen rettet på en anvendelsen av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel 1.0 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en form for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av et taxan og en platinakoordinatorforbindelse, innbefatte innen rammen for oppfinnelsen en anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som omfatter forbindelsen med formel 1.0, for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor nevnte medikament er i en for administrering i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av en farmasøytisk sammensetning som omfatter et taxan, og en farmasøytisk sammensetning som omfatter en platinakoordinatorforbindelse.
Fagfolk på området vil forstå at de aktuelle doser og protokoller for administrasjon som benyttes ved anvendelsen ifølge denne oppfinnelsen, kan varieres i henhold til den erfarne klinikers bedømmelse. Den benyttede aktuelle dose kan varieres avhengig av pasientens behov og alvorligheten av tilstanden som skal behandles.
Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situasjon ligger innen kunnskapene i faget. Bestemmelse om å variere dosene og protokollene for administrasjon kan gjøres etter at den erfarne kliniker har tatt i betraktning slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse samt alvorligheten av kreftformen som skal behandles, og pasientens respons på behandlingen.
Administrasjonsmengde og -frekvens av forbindelsen med formel 1.0 og de kjemoterapeutiske midler vil bli regulert i henhold til bedømmelser gjort av behandlende kliniker (lege) ved å ta i betraktning slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse samt alvorligheten av kreftformen som skal behandles.
Det kjemoterapeutiske midlet kan administreres i henhold til terapeutiske protokoller vel kjent i faget. Det vil være åpenbart for fagfolk på området at administrasjonen av det kjemoterapeutiske midlet kan varieres avhengig av kreftformen som skal behandles og kjente virkninger av det kjemoterapeutiske midlet på sykdommen. I henhold til den erfarne klinikers kunnskaper kan også de terapeutiske protokoller (f.eks. doseringsmengder og administrasjonstider) varieres i lys av de observerte virkninger som de administrerte terapeutiske midler har på pasienten, og i lys av de observerte responser hos kreftformen på de administrerte terapeutiske midler.
Den første administrasjonen kan skje i henhold til etablerte protokoller kjent i faget, og deretter basert på observerte virkninger kan dose, administrasjonsmåter og administrasjonstider modifiseres av den erfarne kliniker.
Valget av et bestemt kjemoterapeutisk middel vil avhenge av behandlende legers diagnose og deres bedømmelse av pasientens tilstand og den passende behandlingsprotokollen.
Bestemmelsen av administrasjonsrekkefølgen og antall gjentatte administrasjoner av det kjemoterapeutiske midlet under en behandlingsprotokoll ligger godt innen kunnskapene hos den behandlende lege etter bedømmelse av kreftformen som skal behandles og pasientens tilstand.
I henhold til erfaring og kunnskaper vil således den praktiserende lege modifisere hver protokoll for administrasjon av et kjemoterapeutisk middel i henhold til den individuelle pasients behov etter hvert som behandlingen skrider frem. Alle slike modifikasjoner ligger innen rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Det bestemte valg av antihormonmidler, eventuelle kjemoterapeutiske midler og eventuell stråling vil avhenge av diagnosen stilt av behandlende leger og deres bedømmelse av pasientens tilstand og en passende behandlingsprotokoll.
Bestemmelse av administrasjonsrekkefølgen og antall gjentatte administreringer av antihormonmidlene, eventuelle kjemoterapeutiske midler og eventuell stråling under en behandlingsprotokoll ligger godt innen kunnskapene hos den behandlende lege etter bedømmelse av brystkreftformen som skal behandles, og pasientens tilstand.
I henhold til erfaring og kunnskap kan således den praktiserende lege modifisere hver protokoll for administrasjon av antihormonmidler, eventuelle kjemoterapeutiske midler og eventuell stråling i henhold til den individuelle pasients behov etter hvert som behandlingen skrider frem. Alle slike modifikasjoner ligger innen rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Behandlende lege vil ved bedømmelse om behandlingen er effektiv med den administrerte dose, ta i betraktning pasientens generelle velbefinnende samt mer tydelige tegn, så som lindring av kreftrelaterte symptomer (f.eks. smerte, hoste (for lungekreft) og kortpustethet (for lungekreft)), inhibering av tumorvekst, faktisk skrumping av tumoren, eller inhibering av metastaser. Størrelsen på tumoren kan måles med standardmetoder, så som radiologiske studier, f.eks. CAT- eller MRI-skanning, og suksessive målinger kan anvendes til å bedømme om veksten av tumoren er blitt retardert eller til og med reversert. Lindring av sykdomsrelaterte symptomer, så som smerte, og forbedring i den totale tilstanden kan også være en hjelp til å bedømme effektiviteten av behandlingen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
Reaksjonsskjema 1
Det hensiktsmessig substituerte pyrrolidin fremstilles som følger. Metylesteren av pyrrolidin 1B fremstilles ved omsetning med TMS-diazometan. Etter fjerning av den BOC-beskyttende gruppe omsettes forbindelse 3B med brom-tert.-butylacetat for å oppnå 4B. Tert.-butylesteren fjernes deretter for å oppnå mellomprodukt 5B.
Reaksjonsskjema 2
Det R<5>-substituerte piperazin fremstilles med Buchwald-type kobling av piperazin 6B til et arylbromid i nærvær av palladium for å oppnå piperazinet 7B. BOC-gruppen fjernes ved å anvende sure betingelser (f.eks. TFA) for å oppnå piperazin 7C.
Reaksjonsskjema 3
Indazolbromidet 9B fremstilles ved reduksjon av indazolnitroforbindelsen 8B ved å anvende reduserende betingelser, så som palladium på karbon i hydrogenatmosfære.
Reaksjonsskjema 4
Det endelige molekylet settes sammen ved å koble pyrrolidinet 5B til piperazinet (X er N, se forbindelse 7C i reaksjonsskjema 2) eller til piperidinet (X er C, fremstilt i reaksjonsskjema 11 eller 12, eller fremstilt i henhold til eksemplene beskrevet her, eller fremstilt i henhold til fremgangsmåter som er vel kjent av fagfolk på området) ved å anvende standard koblingsbetingelser, så som HATU i DMF, for å oppnå 10B. Etter hydrolyse av metylesteren for å oppnå 11B skjer så koblingen av indazolmellomprodukt 9B ved å anvende standard koblingsbetingelser, så som HATU i DMF, for å oppnå 12B.
Indazolen derivatiseres deretter i 3-stilling ved Suzuki-kobling med en borsyre for å oppnå sluttprodukt 13B.
Reaksjonsskjema 5
Alternativt kan sluttprodukt 13B fremstilles ved å beskytte indazolen 8B som SEM-(eller trityl)derivatet, fulgt av Suzuki-kobling for å oppnå det hensiktsmessig substituerte indazolmellomprodukt 15B. Etter reduksjon hvor det benyttes reduserende betingelser, så som palladium på karbon i hydrogenatmosfære, for å oppnå 16B kan aminet 16B kobles til 11B ved å anvende standard koblingsbetingelser, så som HATU i DMF, for å oppnå 13B.
Reaksjonsskjema 6
3-aminosubstituerte indazolderivater kan fremstilles i henhold til det generelle reaksjonsskjema 6 ved å koble den Boc-beskyttede 3,5-diaminoindazol 17B til 11B under standard koblingsbetingelser, så som HATU i DMF, for å oppnå 18B. 3-aminogruppen kan deretter omsettes med syreklorider, sulfonylklorider og isocyanater for å fremstille de korresponderende amider, sulfonamider og ureaforbindelser 19B.
Fagfolk på området vil forstå at gruppen -NHX<A>representerer aminosubstituerte R<1>-grupper, så som -N(R<10>)2, -NR<32>-C(O)-R<14>, -N(R<10>)C(O)N(R<10>)2 og -N(R<10>)S(O)tR<10>.
Reaksjonsskjema 7
Aminometylindazolderivatet 20B kan fremstilles i henhold til eksempel 76, trinnene 1-4, ved å substituere de hensiktsmessig substituerte ringene. 3-aminometylgruppen kan deretter omsettes med syreklorider, sulfonylklorider og isocyanater for å fremstille de korresponderende amider, sulfonamider og ureaforbindelser 21B.
Fagfolk på området vil forstå at gruppen -CH2NHX<B>representerer aminosubstituerte metyl-R<1>-grupper, så som -(C(R<30>)2)n-NR<32>-C(O)-R<10>(hvor n er 1, og hver R<30>er H), -(C(R<30>)2)n-NR<32>-S(O)t-R<10>(hvor n er 1, og hver R<30>er H), -(C(R<30>)2)n-NR<32>-C(O)-N(R<32>)-R<10>(hvor n er 1, og hver R<30>er H), -(C(R<30>)2)nR<13>(hvor n er 1, hver R<30>er H, og R<13>er -N(R<10>)2).
Reaksjonsskjema 8
Amidforbindelsen 23B kan fremstilles ved å følge eksempel 87 og substituere den hensiktsmessige forbindelse 11B (generelt reaksjonsskjema 4). Den resulterende syre 22B kobles deretter til det hensiktsmessige amin under standard koblingsbetingelser, så som i nærvær av EDC/HOBt, for å oppnå 23B.
Fagfolk på området vil forstå at gruppen -C(O)NHX<C>representerer amidgruppen R<1>, så som -C(O)N(R<10>)2 og -C(O)-NR<32>-C(R<18>)3.
Reaksjonsskjema 9
Indazoler av type 27B kan fremstilles ved å omsette 24B med det hensiktsmessig substituerte acetylen i nærvær av Pd(PPh3)2Cl2 i toluen for å oppnå 25B. Etter oppvarming med hydrazin for å oppnå 26B blir 27B oppnådd etter hydrogenering. Kobling av 27B med 11B under standardbetingelser, så som HATU eller EDC/HOBt, gir 28B.
Gruppen -CH2XD representerer R<1>-grupper som er en R<10>-substituent, så som alkyl, heteroarylalkyl og arylalkyl.
Reaksjonsskjema 10
Det hensiktsmessig substituerte pyrrolidin 32B kan oppnås ved å omsette 29B med den hensiktsmessig substituerte forbindelse 30B i nærvær av trifluoreddiksyre for å oppnå 31B. Forbindelse 31B kan deretter avbeskyttes under hydrogeneringsbetingelser (Pd/C, H2, for å oppnå 32B).
Alternativ fremgangsmåte for reaksjonsskjema 10
(E = elektrofil) (E = electrophile)
Alternativt kan 32B oppnås ved å omsette 33B med LDA, fulgt av addisjon av en egnet elektrofil, så som allylbromid, slik som i eksempel 127, for å oppnå 34B.
Behandling av 34B med trifluoreddiksyre gir 32B.
Reaksjonsskjema 11
Aryl- eller heteroarylsubstituerte piperidiner kan fremstilles ved Suzuki-kobling av et aryl- eller heteroarylhalogenid til pinacolborat 34B for å oppnå 35B. Dobbeltbindingen i ringen kan deretter hydrogeneres for å oppnå 36B, fulgt av fjerning av den Bocbeskyttende gruppe under trifluoreddiksyrebetingelser. Alternativt kan dobbeltbindingen bibeholdes og Boc-gruppen fjernes for å oppnå 38B.
Reaksjonsskjema 12
Likeledes kan aryl- eller heteroarylsubstituerte piperaziner med en 2-karbonavstandsgruppe fremstilles som vist i reaksjonsskjema 12 ved å koble et aryl- eller heteroarylhalogenid til et acetylenderivat 39B som kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjent i faget for å oppnå 40B. 40B kan deretter reduseres til 41B, fulgt av fjerning av den Boc-beskyttende gruppe under trifluoreddiksyrebetingelser. Alternativt kan den Bocbeskyttende gruppe fra 40B fjernes under trifluoreddiksyrebetingelser for å oppnå 43B.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen er eksemplifisert i de følgende eksempler. Alternative mekanistiske reaksjonsveier og analoge strukturer innen rammen for oppfinnelsen kan være åpenbare for fagfolk på området.
LCMS-betingelsene var: (1) kolonne: C-18-reversfase, 5 �m, 4,6 x 50 mm, (2) MS:PE Sciex API-150EX, og (3) HPLC: Shimadzu LC-10 ADvp, 1 ml/min, lineær gradient 10 % acetonitril i vann til 95 % acetonitril i vann, begge inneholder 0,05 % TFA.
Eksempel 1
Trinn (1)
Fremstilling av pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
R-pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester (2,15 g, 10 mmol) ble oppløst i 12 ml toluen og 3,5 ml metanol. Trimetylsilyldiazometan, 2 N oppløsning i heksaner (6,56 ml, 13,12 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble dampet inn, hvilket ga 2,1 g av en olje. Oljen ble oppløst i diklormetan (15 ml), og 5 ml 4 N saltsyre i dioksan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og dampet inn, hvilket ga en olje som krystalliserte og ga 1,68 g av tittelproduktet.
Trinn 2
Fremstilling av 1-tert.-butoksykarbonylmetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
R-pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (1,5 g, 9,1 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (45 ml). Diisopropyletylamin (5,7 ml, 31 ml) ble tilsatt, fulgt av cesiumkarbonat (4,35 g, 13,3 mmol). Tert.-butylbromacetat (1,5 ml, 10 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Saltlake ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Etylacetatekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn, hvilket ga urent tittelprodukt. Det urene produkt ble kromatografert, hvilket ga 2,15 g, 97 % av tittelproduktet.
Trinn 3
Fremstilling av 1-karboksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
R-1-tert.-butoksykarbonylmetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (2,15 g, 8,8 mmol) ble oppløst i 20 ml 50 % trifluoreddiksyre/diklormetan, og det ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn til en olje og byttet med saltsyre ved å oppløse i 20 ml diklormetan og tilsette 10 ml 1 N HCl i eter, hvilket ga 3,35 g av et gummiaktig, fast stoff.
Trinn 4
Fremstilling av 4-(4-bromfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
1-(4-bromfenyl)piperazinhydroklorid (9 g, 38 mmol) ble oppløst i 250 ml diklormetan, og 9 ml trietylamin ble tilsatt. Di-tert.-butyldikarbonat (8,34 g, 39 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med en løsning av mettet natriumbikarbonat (100 ml), det organiske laget ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn, hvilket ga 10,19 g krystallinsk produkt.
Trinn 5
Fremstilling av 4-(4-borsyrefenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
4-(4-bromfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (10,19 g, 30 mmol) ble oppløst i 26 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til -78 °C i tørr nitrogenatmosfære. En 2,5 N oppløsning av n-butyllitium i heksaner (26 ml, 65 mmol) ble tilsatt dråpevis, og det ble omrørt i 30 minutter. Triisopropylborat (14,68 ml, 63,6 mmol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes gradvis til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. En mettet oppløsning av ammoniumklorid (75 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. 85 % o-fosforsyre (7,27 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert på en silikakolonne, hvilket ga 5,74 g av tittelproduktet.
Trinn 6
Fremstilling av 4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
4-(4-borsyrefenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (5,93 g, 19,3 mmol) ble oppløst i 50 ml av en 50 % blanding av N,N-dimetylformamid og vann. K2CO3 (16 g) ble tilsatt, og blandingen ble avgasset og renset med nitrogen. Pd(dppf)2Cl2 (1,57 g) og 2-klorpyrimidin (2,72 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C. Etter 8 timer ble produktet ekstrahert inn i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel, hvilket ga 5,03 g (76,6 %) av tittelproduktet.
Trinn 7
Fremstilling av 2-(4-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin
4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (5,03 g) ble oppløst i 25 ml diklormetan, og 10 ml 4 N HCl dioksan ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ble deretter blandingen dampet inn, hvilket ga tittelproduktet.
Trinn 8
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
2-(4-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin (forbindelse 10 fra trinn 7, 14,7 mmol) og 1-karboksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (forbindelse 5 fra trinn 3, 17,6 mmol) ble oppløst i 72 ml DMF. Trietylamin (8 ml, 57 mmol), 1-hydroksybenztriazol (2,29 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) (3,43 g, 18 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Etter vasking med saltlake, ekstrahering med diklormetan og tørking over magnesiumsulfat ble blandingen dampet inn og kromatografert på silikagel, hvilket ga 5,0 g av tittelproduktet.
Trinn 9
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre
1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (forbindelse 11 fra trinn 8, 3,3 g, 8,06 mmol) ble oppløst i metanol, og 10 ml 1 N litiumhydroksid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer.
10 ml 1 N HCl ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble dampet inn til et hvitt, fast stoff (3,94 g).
Trinn 10
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-ylamin (0,11 g, 0,5 mmol) og 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre (forbindelse 12 fra trinn 9, 0,125 g, 0,25 mmol) ble oppløst i 4 ml DMF. O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) (0,24 g, 0,63 mmol) og trietylamin (0,1 ml, 0,76 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt for å bringe ?, og den ble ekstrahert med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og filtrering ble blandingen dampet inn og kromatografert, hvilket ga 36,7 mg av tittelproduktet.
Eksempel 2
Trinn 1
Fremstilling av 3-brom-1H-indazol-5-ylamin
15 16
Bromid 15 (4,2 g, 17,4 mmol, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Barbet, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., Fr, 21, 4, 1986, 359) og stannokloridhydrat (17,0 g, 75,3 mmol) ble oppløst i EtOH (35 ml). Råproduktet ble omrørt ved 70 °C i 2,5 timer.
Råproduktet ble avkjølt til romtemperatur og helt i isvann (50 ml). pH ble gjort basisk ved å tilsette 15 vekt% NaOH (100 ml). Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-laget ble tørket over MgSO4, filtrert og dampet inn, hvilket ga 1,82 g av råproduktet.
Trinn 2
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-1-pyrrolidin-3-karboksylsyre-(3-brom-1H-indazol-5-yl)amid
Urent 3-brom-1H-indazol-5-ylamin 16 (403 mg, 1,9 mmol) og karboksylsyre 12 fra eksempel 1, trinn 9 (357 mg, 0,90 mmol), ble oppløst i CH2Cl2 (3 ml) og DMF (3 ml). Til råproduktet ble det tilsatt trietylamin (1,01 ml) og HATU (722 mg, 1,9 mmol). Råproduktet ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer under nitrogenstrøm. Til råproduktet ble det tilsatt ytterligere porsjoner av 3-brom-1H-indazol-5-ylamin 16 (300 mg, 1,42 mmol), HATU (500 mg, 1,32 mmol) og diisopropyletylamin (0,3 ml). Til råproduktet ble det tilsatt CH2Cl2 (5 ml) og DMF (3 ml). Råproduktet ble omrørt over natten under nitrogenstrøm. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Råproduktet ble fortynnet i EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann, saltlake, tørket over Na2SO4, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble kromatografert, hvilket ga 367 mg av produktet.
Trinn 3
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(3-cyanofenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
Til en løsning av bromid 17 fra trinn 2 (107 mg, 0,18 mmol) i DME (2 ml) og destillert vann (0,5 ml) i et 5 ml konisk mikrobølgereaksjonskar ble det tilsatt borsyre (107 mg, 0,73 mmol), Na2CO3 (100 mg, 0,94 mmol) og PdCl2dppf (59 mg, 0,072 mmol).
Blandingen ble forseglet i et lukket reaksjonskar. Blandingen ble varmet ved 120 °C i en "EMRY optimizer"-mikrobølgeovn i 600 sekunder. Blandingen ble avkjølt, og reaksjonen ble stoppet med vann ved romtemperatur. Vannlaget ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble renset via preparativ plate, hvilket ga 55 mg av produktet. LC-massespek. M 1 @ retensjonstid: 612,1 @ 3,17.
Eksempler 3-60
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 2, ble forbindelse 17 omsatt med R<1>B(OH)2 for å fremstille forbindelse 19 via mikrobølge-Suzuki-reaksjonen.
hvor R<1>er definert i tabell 1. I Tabell 1 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 1
Eksempel 61
Trinn 1
Fremstilling av 3-brom-5-nitro-1-trityl-1H-indazol
Til en løsning av 15 (3,8 g, 15,7 mmol) i CH3CN (100 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (10,42 g, 75,4 mmol), fulgt av tilsetning av TrCl (15,9 g, 56,4 mmol) ved romtemperatur i 48 timer. Løsemidlet ble dampet av, og det urene produkt ble oppløst i CH2Cl2. Reaksjonen ble stoppet med vann. Vannlaget ble ekstrahert med CH2Cl2. Det kombinerte organiske laget ble vasket med H2O og saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og dampet inn. Det urene faste stoff ble anbrakt på en filtertrakt og vasket med 20 % EtOAc/heksan (1 l) og 5 % EtOAc/heksan (500 ml). Det urene faste stoff ble samlet opp fra filteret og tørket over natten, hvilket ga 7 g av produktet.
Trinn 2
Fremstilling av 5-nitro-1-trityl-3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1H-indazol
En løsning av 21 (2,73 g, 6,19 mmol, fremstilt i henhold til Jetter, M.C., Reitz, A.B., Synthesis, 1998, 829-831), bromid 36 (0,73 g, 2,07 mmol) og Pd(PPh)4 (474 mg, 0,41 mmol) i toluen (10 ml) ble varmet ved 100 °C i nitrogenatmosfære i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dampet inn og kromatografert, hvilket ga 730 mg av produktet.
Trinn 3
Fremstilling av 1-trityl-3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1H-indazol-5-ylamin
22 23
Til en løsning av 22 (730 mg, 1,02 mmol g, 17,4 mmol) i MeOH (150 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (700 mg). Reaksjonsblandingen ble stengt inne med en 3-veis stoppkran med forbindelser til både vakuum og en ballong med hydrogengass. Reaksjonsblandingen ble avgasset ved å anvende slangevakuum og ble trykksatt på nytt med hydrogengass. Prosessen ble gjentatt 5 x. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et mikrofiberfilter. Filtratet ble dampet inn og anvendt ved påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 4
Fremstilling av 3-(1H-imidazol-4-yl)-1H-indazol-5-ylamin
23 24
Til en løsning av ylamin 23 (urent, 420 mg, 1,02 mmol) i CH2Cl2 (8 ml) og H2O (1 ml) ble det tilsatt TFA (1 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og filtrert gjennom en plugg av Na2SO4.
Reaksjonsblandingen ble dampet inn og renset via preparative plater, hvilket ga 120 mg av produktet.
Trinn 5
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(1H-imidazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl]amid
Amin 24 (82 mg, 0,41 mmol) og karboksylsyre 12 (81 mg, 0,21 mmol) ble oppløst i CH2Cl2 (2 ml) og DMF (2 ml). Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt TEA (1,16 ml) og HATU (156 mg, 0,41 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer under nitrogenstrøm. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en plugg av silikagel. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og renset via preparative plater, hvilket ga 17 mg av produktet.
Eksempel 62
Trinn 1
Fremstilling av 3-brom-5-nitro-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-indazol
Til en løsning av 15 (7,9 g, 32,6 mmol) i DMF (163 ml) ble det tilsatt 60 vekt% NaH (2,0 g, 49 mmol) porsjonsvis i løpet av 5 minutter ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter før tilsetning av SEMCl (7,5 ml, 42,4 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 58 timer. Reaksjonen ble stoppet med H2O og fortynnet med EtOAc.
Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc 3 x. Det kombinerte organiske laget ble vasket med H2O og saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert, hvilket ga 7,4 g av produktet.
Trinn 2
Fremstilling av 5-amino-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-indazol-3-karbonitril
Til en løsning av bromid 26 (550 mg, 1,34 mmol) i DMF (5 ml) i et 10 ml mikrobølgereaksjonskar ble det tilsatt ZnCN2 (160 mg, 1,34 mmol) og PdCl2dppf (320 mg, 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen ble forseglet i et lukket reaksjonskar.
Reaksjonsblandingen ble varmet ved 180 °C i en "EMRY optimizer"-mikrobølgereaktor i 1800 sekunder. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og reaksjonen ble stoppet med vann ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med H2O 3 x. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert, hvilket ga 150 mg av produktet.
Trinn 3
Fremstilling av 5-amino-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-indazol-3-karbonitril
Til en løsning av nitril 27 (150 mg, 0,47 mmol) i EtOAc (5 ml) ble det tilsatt 10 vekt% Pd/C (30 mg). Reaksjonsblandingen ble stengt inne med en 3-veis stoppkran med forbindelser til både vakuum og en ballong med hydrogengass. Reaksjonsblandingen ble avgasset ved å anvende slangevakuum og ble trykksatt på nytt med hydrogengass.
Prosessen ble gjentatt 5 x. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et mikrofiberfilter. Filtratet ble dampet inn og renset via preparativ plate, hvilket ga 70 mg av produktet.
Trinn 4
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-cyano-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-indazol-5-yl]amid
Amin 28 (242 mg, 0,84 mmol) og karboksylsyre 12 (162 mg, 0,42 mmol) ble oppløst i CH2Cl2 (2 ml) og DMF (2 ml). Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt DIPEA (0,3 ml, 1,68 mmol) og HATU (326 mg, 0,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under nitrogenstrøm. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann og saltlake, tørket over Na2SO4, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert, hvilket ga 212 mg av produktet.
Trinn 5
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-(3-cyano-1H-indazol-5-yl)amid
Til en løsning av 29 (20 mg, 0,03 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn, og reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og filtrert gjennom en plugg av silikagel og så dampet inn. Det urene produkt ble renset via preparativ plate, hvilket ga 13 mg av produktet.
Eksempel 63
Trinn 1
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-indazol-5-yl]amid
Til en løsning av 29 fra eksempel 62, trinn 4 (40 mg, 0,061 mmol), i DMF ble det tilsatt NaN3 (12 mg, 0,18 mmol) og NH4Cl (13 mg, 0,24 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dampet inn og filtrert gjennom en bomullsplugg. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og renset via preparativ plate, hvilket ga 31 mg av en blanding av to isomerer.
Trinn 2
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-1H-indazol-5-yl]amid
Til en løsning av 31 fra trinn 1 (31 mg, 0,054 mmol, to isomerer) i CH2Cl2 (2 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn, og reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og filtrert gjennom en plugg av silikagel og dampet inn. Det urene produkt ble renset via preparativ plate, hvilket ga 13 mg av produktet.
Eksempel 64
Trinn 1
Fremstilling av 5-[(1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karbonyl)amino]-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-indazol-3-karboksimidsyre
Til en løsning av nitril 29 fra eksempel 63, trinn 4 (40 mg, 0,06 mmol), i EtOH (0,4 ml) ble det tilsatt DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) og NH2OH.HCl (21 mg, 0,3 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dampet inn og filtrert gjennom en bomullsplugg. Reaksjons-blandingen ble dampet inn og renset via preparativ plate, hvilket ga 18 mg av produktet.
Trinn 2
Fremstilling av 5-[(1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karbonyl)
Til en løsning av 33 fra trinn 1 (18 mg, 0,03 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn, og reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og filtrert gjennom en plugg av silikagel og så dampet inn. Det urene produkt ble renset via preparativ plate, hvilket ga 18 mg av produktet.
Eksempel 65
Trinn 1
Fremstilling av 3-amino-5-[(1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karbonyl)amino]indazol-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Til en løsning av amin 35 (283 mg, 1,14 mmol, fremstilt i henhold til WO 03/064397) i CH2Cl2 (5 ml) og DMF (3 ml) ble det tilsatt karboksylsyre 12 fra eksempel 1, trinn 9 (375 mg, 0,95 mmol), diisopropyletylamin (0,4 ml, 2,28 mmol) og HATU (433 mg, 1,14 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogenstrøm. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt ytterligere porsjoner av amin 35 (283 mg, 1,14 mmol), HATU (433 mg, 1,14 mmol) og diisopropyletylamin (0,4 ml, 2,28 mmol). Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt CH2Cl2 (5 ml) og DMF (3 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i totalt 85 timer under nitrogenstrøm. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann og saltlake, tørket over Na2SO4, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert, hvilket ga 410 mg av produktet.
Trinn 2
Fremstilling av 3-acetylamino-5-[(1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karbonyl)amino]indazol-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Til en løsning av 36 fra trinn 1 i CH2Cl2 (0,3 ml) og pyridin (0,3 ml) ble det tilsatt acetylklorid (50 �l, 0,7 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske laget ble vasket med H2O og saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert, hvilket ga 20 mg av produktet.
Trinn 3
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-(3-acetylamino-1H-indazol-5-yl)amid
Til en løsning av 37 fra trinn 2 (20 mg, 0,03 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) ble det tilsatt TFA (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske laget ble vasket med H2O og saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert, hvilket ga 6,1 mg av produktet.
Eksempler 66-73
Forbindelse 36 ble anvendt for å fremstille forbindelser med formel 40b, hvor X<1>er definert i tabell 2. For å oppnå den ønskede X<1>-substituent ble forbindelse 36 omsatt med korresponderende X<1>, som er kommersielt tilgjengelig syreklorid, isocyanat eller sulfonylklorid. BOC-gruppen ble deretter fjernet med trifluoreddiksyre. I tabell 2 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 2
Eksempel 74
Trinn 1
Fremstilling av 3-morfolin-4-yl-5-nitro-1H-indazol
3-brom-5-nitro-1H-indazol (0,5 g, 2 mmol) ble oppløst i 3,5 ml morfolin og oppvarmet i et forseglet rør i 40 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og tilsatt til etylacetat, vasket med saltlake og tørket over magnesiumsulfat. Etter kromatografi på silikagel under anvendelse av 20-50 % etylacetat/heksaner som eluent ble tittelforbindelsen oppnådd (210 mg, 0,85 mmol).
Trinn 2
Fremstilling av 3-morfolin-4-yl-1H-indazol-5-ylamin
3-morfolin-4-yl-5-nitro-1H-indazol (210 mg) ble oppløst i 10 ml metanol, og blandingen ble hydrogenert ved 1 atm. hydrogen ved å anvende 10 % Pd/C (50 mg) som katalysator. Etter 24 timer ble blandingen filtrert og dampet inn for anvendelse i neste trinn.
Trinn 3
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-(3-morfolin-4-yl-1H-indazol-5-yl)amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 10, med unntak av at amin 42 fra trinn 2 ble anvendt i stedet for amin 13.
Eksempel 75
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-(3-pyrrolidin-1-yl-1H-indazol-5-yl)amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåtene i eksempel 74, trinnene 1 og 2, og eksempel 1, trinn 10, ved å anvende pyrrolidin i stedet for morfolin i eksempel 74, trinn 1. Aminet fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 76, trinnene 1 og 2, ble anvendt i stedet for amin 13 ved fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 10.
Eksempel 76
Trinn 1
Fremstilling av 3-brommetyl-5-nitroindazol-1-karboksylsyre-tert.-butylester
3-metyl-5-nitro-1H-indazol (1,89 g, 10,2 mmol) ble oppløst i 20 ml acetonitril. En katalytisk mengde DMAP, fulgt av trietylamin (2,13 ml, 1,5 ekv.) og di-tert.-butyldikarbonat (2,88 g, 1,3 ekv.) ble tilsatt, og det ble omrørt i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble dampet inn til tørrhet og så oppløst i etylacetat og vasket med 0,1 N HCl. Etylacetatlaget ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og kromatografert på silikagel, hvilket ga 2,05 g av Boc-forbindelsen. Hele mengden Bocforbindelse ble oppløst i 20 ml CCl4, og benzoylperoksid (179 mg, 0,74 mmol) og N-bromsuksinimid (1,45 g, 8,14 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. Etter 2 timer ble 179 mg benzoylperoksid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble refluksert i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter kromatografi på silikagel ble 1,32 g av tittelproduktet oppnådd.
Trinn 2
Fremstilling av 2-(5-nitro-1H-indazol-3-ylmetyl)isoindol-1,3-dion
3-brommetyl-5-nitroindazol-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,63 g,
1,77 mmol) og kaliumftalimid (0,396 g, 1,2 ekv.) ble omrørt i DMF (1 ml) ved 80 °C i 2 timer. TLC (20 % EtOAc/heksan) viste at startmaterialet var forbrukt, og nye produkter var dannet. Etter at DMF var dampet av, ble det oppnådd et residu, 1,33 g. Det resulterende residu ble omrørt i DCM og filtrert. Filterkaken ble deretter vasket med DCM, fulgt av heksan. Avdamping av filtratet ga 0,79 g urent produkt. Flashkromatografi (20-30 % EtOAc/heksan) ga en blanding. TLC viste to flekker. Under fremstillingen av prøven presipiterte et fast stoff, og dette ble samlet opp, 95 mg. MS viste de-Boc-produkt, (M+H)<+>ved 323. En adekvat mengde av denne blandingen ble behandlet med TFA i DCM i 2 timer. TLC viste én flekk, og MS ga (M+H)<+>ved 323. Den gjenværende blanding ble omrørt i en blanding av TFA (6 ml) og DCM (10 ml) i 2 timer. Avdamping av TFA og DCM ga det ønskede produkt, 0,71 g, (kvantitativt utbytte).
Trinn 3
Fremstilling av 2-(5-amino-1H-indazol-3-ylmetyl)isoindol-1,3-dion
2-(5-nitro-1H-indazol-3-ylmetyl)isoindol-1,3-dion (0,71 g) ble oppløst i metanol og hydrogenert i 1 atm. ved å anvende 10 % Pd/C (katalytisk) i 18 timer.
Katalysatoren ble filtrert fra, og blandingen ble dampet inn, hvilket ga 614 mg av tittelproduktet.
Trinn 4
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-indazol-5-yl]amid
2-(5-amino-1H-indazol-3-ylmetyl)isoindol-1,3-dion (forbindelse 49 fra trinn 3, 614 g, 2 mmol) og forbindelse 12 (fra eksempel 1, trinn 9) ble oppløst i 10 ml DMF. O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) (660 mg,
1,7 mmol) og diisopropyletylamin (0,9 ml, 5 ekv.). Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt til saltlake og ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel, hvilket ga 440 mg av tittelproduktet.
Eksempel 77
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-(3-aminometyl-1H-indazol-5-yl)amid
1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-indazol-5-yl]amid (forbindelse 50 fra eksempel 78, 424 mg, 0,633 mmol) ble oppløst i etanol og 0,31 ml hydrazinhydrat. Blandingen ble varmet ved 80 °C i 20 timer og deretter dampet inn til tørrhet. Blandingen ble kromatografert på silikagel, hvilket ga 100 mg av tittelproduktet.
Eksempler 78-84
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempler 66-73 ble forbindelse 51 (fra eksempel 77) anvendt til å fremstille forbindelser med formel 52, hvor X<2>er som definert i tabell 3. For å oppnå den ønskede sluttforbindelse i eksempler 78, 80 og 81 ble forbindelse 51 omsatt med X<2>korresponderende til kommersielt tilgjengelig syreklorid. For å oppnå den ønskede sluttforbindelse i eksempler 79, 83 og 84 ble forbindelse 51 omsatt med X<2>korresponderende til kommersielt tilgjengelig isocyanat. For å oppnå den ønskede sluttforbindelse i eksempel 82 ble forbindelse 51 omsatt med X<2>korresponderende til kommersielt tilgjengelig sulfonylklorid. I tabell 3 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 3
Eksempel 85
Trinn 1
Fremstilling av 5-nitro-1H-indazol-3-karboksylsyre (54)
Til en suspensjon av indazol-3-karboksylsyre (forbindelse 53, 3,0 g, 18 mmol) i 18 ml konsentrert svovelsyre ved 0 °C ble det tilsatt kaliumnitrat (2,0 g, 18 mmol).
Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt på 150 ml is og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltlake, tørket og konsentrert, hvilket ga forbindelse 54 (2,9 g) som hovedisomeren.
Trinn 2
Fremstilling av 5-nitro-1H-indazol-3-karboksylsyremetylamid (55)
Til en løsning av forbindelse 54 (100 mg, 0,483 mmol), metylaminhydroklorid (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) og DIEA (0,34 ml, 1,95 mmol) i N-metylpyrrolidinon ble det tilsatt 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (148 mg, 0,773 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med 10 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med vann, og et gult, fast stoff presipiterte. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga forbindelse 55 (67 mg).
Trinn 3
Fremstilling av 5-amino-1H-indazol-3-karboksylsyremetylamid (56)
Til en suspensjon av forbindelse 55 (65 mg) i 5 ml metanol ble det tilsatt en katalytisk mengde 5 % palladium på karbon. Blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 56 (59 mg).
Eksempel 86
Trinn 1
Til en suspensjon av indazol-3-karboksylsyre (3,0 g, 18 mmol) i 18 ml konsentrert svovelsyre ved 0 °C ble det tilsatt kaliumnitrat (2,0 g, 18 mmol).
Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt på 150 ml is og ekstrahert tre ganger med etylacetat (90 ml totalt). Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltlake, tørket og konsentrert, hvilket ga (54) (2,9 g) som hovedproduktet.
Trinn 2
<54>55a
Til en løsning av forbindelse 54 (230 mg, 1,11 mmol) i 5 ml THF ble det tilsatt natriumhydroksidoppløsning (1 M, 3,3 ml, 3,33 mmol) og deretter t-butyldikarbonat (364 mg, 1,67 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og behandlet med 3,4 ml 1 N HCl. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det kombinerte organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga forbindelse 55a (307 mg).
Trinn 3
Til en løsning av forbindelse 55a (307 mg, 1,00 mmol) ble det tilsatt N,N'-diisopropyl-t-butylisourea (880 mg, 4,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med refluks over natten og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset med kolonnekromatografi (3:1 heksan/etylacetat), hvilket ga forbindelse 56a (179 mg).
Trinn 4
Til en blanding av forbindelse 56a (150 mg, 0,413 mmol) i 5 ml metanol ble det tilsatt en katalytisk mengde 5 % palladium på karbon. Blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfære ved romtemperatur over natten og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 57 (98 mg). Materialet ble anvendt slik det var uten ytterligere rensing.
Trinn 5
Til en løsning av forbindelse 57 fra trinn 4 (98 mg, 0,29 mmol), 12 (TFA-salt med LiCl, 211 mg, 0,29 mmol), 1-hydroksybenztriazol (40 mg, 0,29 mmol) og diisopropylamin (0,15 ml, 0,90 mmol) i DMF ble det tilsatt 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) (73 mg, 0,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur i 2 timer, konsentrert og renset med reversfasekromatografi, hvilket ga 58 som et TFA-salt (180 mg).
Trinn 6
Forbindelse 58 fra trinn 5 (180 mg, 0,192 mmol) ble behandlet med TFA/DCM (3 ml/3 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og konsentrert, hvilket ga 59 (115 mg).
Trinn 7
Til en løsning av forbindelse 59 (10 mg, 0,013 mmol) og n-butylamin (1,9 mg, 0,026 mmol) i 1,5 ml DMF ble det tilsatt HATU (14 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert. Residuet ble renset med reversfasekromatografi, hvilket ga 60 (5 mg).
Eksempel 87
Trinn 1
Til en suspensjon av indazol-3-karboksylsyre (forbindelse 53, 3,0 g, 18 mmol) i 18 ml konsentrert svovelsyre ved 0 °C ble det tilsatt kaliumnitrat (2,0 g, 18 mmol).
Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt på 150 ml is og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltlake, tørket og konsentrert, hvilket ga forbindelse 54 (2,9 g) som hovedisomeren.
Trinn 2
Til en løsning av forbindelse 54 (100 mg, 0,483 mmol), metylaminhydroklorid (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) og DIEA (0,34 ml, 1,95 mmol) i N-metylpyrrolidinon ble det tilsatt 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (148 mg, 0,773 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med 10 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med vann, og et gult, fast stoff presipiterte. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga forbindelse 55 (67 mg).
Trinn 3
Til en suspensjon av forbindelse 55 (65 mg) i 5 ml metanol ble det tilsatt en katalytisk mengde 5 % palladium på karbon. Blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 56 (59 mg).
Trinn 4
Forbindelse 56 ble omsatt med forbindelse 12 (eksempel 1, trinn 9) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 10, for å fremstille forbindelse 61. Massespek.: 610. LCMS: retensjonstid 3,58 minutter.
Eksempler 88-97
Forbindelser med formel 62:
hvor X<3>er definert i tabell 4, ble fremstilt fra forbindelse 59 (fra eksempel 86, trinn 6) ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 86, trinn 7, og ved å anvende det korresponderende amin X<3>. I tabell 4 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 4
Eksempel 98
Trinn 1
Fremstilling av 1-tert.-butoksykarbonylmetylpyrrolidin-3-karboksylsyre-litiumsalt
1-tert.-butoksykarbonylmetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester 4 (se eksempel 1, trinn 2) (0,753 g, 3,098 mmol) ble oppløst i MeOH/THF (10 ml, 1/1), og 2 N litiumhydroksid (1,5 ml, 3 mmol) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga tittelforbindelse 63 som et hvitt, fast stoff (0,71 g, 100 %). Massespek. ES (230, MH).
Trinn 2
3-brom-5-nitro-1H-indazol (forbindelse 15 (se eksempel 2, trinn 2), 0,5 g, 2,06 mmol), 4-fluorfenylborsyre (720 mg, 5,14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (252 mg, 0,31 mmol) og Na2CO3 (657 mg, 6,20 mmol) ble fylt i en 25 ml mikrobølgebeholder. DME (16 ml) og H2O (4 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble varmet med mikrobølger ved 150 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom en pute av celite. Filtratet ble konsentrert og renset med flashkolonnekromatografi (25 % EtOAc/heks), som ga forbindelse 64 (0,3 g, 1,17 mmol).
Trinn 3
Forbindelse 64 (0,57 g, 2,22 mmol) ble oppløst i EtOAc (20 ml)/MeOH (20 ml). Pd/C (10 vekt%, kat.) ble tilsatt. Blandingen ble utsatt for 345 kPa H2 i en Parr-apparatur ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 65 (492 mg, 2,16 mmol).
Trinn 4
Fremstilling av {3-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-ylkarbamoyl]-pyrrolidin-1-yl}eddiksyretert.-butylester
1-tert.-butoksykarbonylmetylpyrrolidin-3-karboksylsyre-litiumsalt 63 (fra trinn 1) (665 mg, 2,83 mmol) og N-metylmorfolin (0,84 ml, 7,65 mmol) ble oppløst i THF (50 ml), deretter ble oppløsningen avkjølt til 0 °C. Isobutylklorformiat (0,37 ml, 2,83 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis, og det ble omrørt ved 0 °C i 1 time. 3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-ylamin 65 (fra trinn 2) (576 mg, 2,54 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis, deretter ble det omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAC (150 ml), vann (60 ml) og 5 % NaOH (10 ml). Det organiske laget ble skilt fra, tørket over MgSO4, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble oppløst og omrørt i metanol (30 ml) og 1 N NaOH (10 ml) i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet ble ekstrahert med EtOAc (200 ml), vasket med H2O (30 ml), tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelse 66 som et hvitt, fast stoff (700 mg, 63 %).
Trinn 5
Fremstilling av {3-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-ylkarbamoyl]-pyrrolidin-1-yl}eddiksyre trifluoracetat
Forbindelse 66 (700 mg, 1,60 mmol) ble omrørt i trifluoreddiksyre (20 %, 10 ml) i 2 timer, deretter ble løsemidlet dampet av, hvilket ga tittelforbindelsen som trifluoracetatsalt 67 som et hvitt, fast stoff (790 mg, 100 %) ESMS (MH 383).
Trinn 6
Fremstilling av 2-(6-brompyridin-3-yl)pyrimidin
En blanding av 2-brompyrimidin (0,43 g, 2,70 mmol), 2-brompyridin-5-borsyre (0,55 g, 2,72 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (300 mg, 0,259 mmol), cesiumkarbonat (1,15 g, 3,03 mmol) ble omrørt i MeOH/toluen/vann (15 ml, 1/1/1) ved reflukstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (200 ml) og vann (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4, filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble renset på silikagel ved eluering med 25 vol% EtOAc/heksaner, hvilket ga produkt 76 som et hvitt, fast stoff (0,55 g, 85 %) ESMS (MH 236).
Trinn 7
Fremstilling av 2-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)pyrimidin
En blanding av 2-(6-brompyridin-3-yl)pyrimidin 76 (100 mg, 0,425 mmol), kaliumkarbonat (100 mg, 0,724 mmol) og piperazin (100 mg, 1,16 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 100 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, og residuet ble oppløst i MeCl2 (150 ml), vasket med H2O (50 ml), tørket over MgSO4, filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga tittelprodukt 77 som et hvitt, fast stoff (100 mg, 98 %). ESMS (MH 242).
Trinn 8
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-yl]amid
Trietylamin (0,1 ml, 0,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av {3-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-ylkarbamoyl]pyrrolidin-1-yl}eddiksyretrifluoracetat 67 (trinn 5) (50 mg, 0,1008 mmol), 2-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)pyrimidin 77 (trinn 7) (60 mg, 0,248 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) (50 mg, 0,261 mmol) og 1-hydroksybenztriazolmonohydrat (30 mg, 0,222 mmol) i DMF (2 ml), og det ble så omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble renset på silikagel ved eluering med 7 vol% MeOH/MeCl2/NH4OH, hvilket ga produkt 68 som et hvitt, fast stoff (33 mg, 54 %). LCMS (MH 606). Retensjonstid = 2,46 minutter.
Eksempler 99-101
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 98 og anvende hensiktsmessige reagenser, ble forbindelsene i tabell 5 oppnådd. I tabell 5 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 5
Eksempel 102
Trinn 1
Fremstilling av 1-klor-2-jod-4-nitrobenzen
N-jodsuksinimid (1,71 g, 7,60 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-klor-4-nitrobenzen (1,17 g, 7,42 mmol) i trifluormetansulfonsyre (10 ml) ved 0 °C, og deretter ble det omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med isvann, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med MeCl2 (3 x 50 ml). De organiske lag ble kombinert, vasket med 10 % natriumbisulfitt (20 ml) og deretter tørket over Na2SO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,3 g, 62 %).
Trinn 2
Fremstilling av 1-klor-2-(2-fluorfenyletynyl)-4-nitrobenzen
Trietylamin (0,2 ml, 1,43 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 1-klor-2-jod-4-nitrobenzen 69 (trinn 1) (100 mg, 0,354 mmol), 1-etynyl-2-fluorbenzen (100 mg, 0,832 mmol), kobberjodid (100 mg, 0,525 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,142 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ved romtemperatur, og deretter ble det omrørt ved 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med eter (50 ml), vasket med vann (20 ml), tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 20 vol% MeCl2/heksaner, hvilket ga tittelprodukt 70 som et blekgult, fast stoff (80 mg, 82 %).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(2-fluorbenzyl)-5-nitro-1H-indazol
Hydrazinmonohydrat (0,2 ml, 4,1 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-klor-2-(2-fluorfenyletynyl)-4-nitrobenzen 70 (trinn 2) (80 mg, 0,29 mmol) i n-butanol (3 ml) og deretter refluksert i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset på silikagel ved eluering med 5 vol% MeOH/MeCl2, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (60 mg, 76 %) ESMS (MH 272).
Trinn 4
Fremstilling av 3-(2-fluorbenzyl)-1H-indazol-5-ylamin
Ammoniumformiat (50 mg, 0,792 mmol) og 10 % Pd/C (5 mg) ble tilsatt til en løsning av 3-(2-fluorbenzyl)-5-nitro-1H-indazol (50 mg, 0,184 mmol) i MeOH/THF (3 ml, 1/1) og deretter refluksert i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH (20 ml) og filtrert gjennom en pute av celite. Løsemidlet ble dampet av, residuet ble oppløst i MeCl2, tørket over Na2SO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (40 mg, 88 %) ESMS (MH 242).
Trinn 5
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(2-fluorbenzyl)-1H-indazol-6-yl]amid
N-metylmorfolin (0,2 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-(2-fluorbenzyl)-1H-indazol-5-ylamin 72 (trinn 4) (5 mg, 0,0207 mmol), 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre 12 (se eksempel 1, trinn 9) (8 mg, 0,0202 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) (5 mg, 0,026 mmol), 1-hydroksybenztriazolmonohydrat (3 mg, 0,022 mmol) i DMF (2 ml), deretter ble det omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble renset på silikagel ved eluering med 7 vol% MeOH/MeCl2/NH4OH, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (5 mg, 39 %) ESMS (MH 619).
Eksempler 103-112
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 107 og anvende hensiktsmessige reagenser, ble forbindelser med formel 74 fremstilt:
hvor X<4>er definert i tabell 6. Pilen viser bindingspunktet for X<4>-substituenten til resten av molekylet. I eksempel 109 er det ikke vist noen pil fordi X<4>-fenylgruppen kan være bundet til hvilket som helst karbon og resultere i samme sluttforbindelse med formel 74. I tabell 6 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 6
Eksempler 113-118
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 102 og anvende hensiktsmessige reagenser, og anvende 1-{2-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre 75:
i stedet for 12, ble forbindelsene med formel 76:
fremstilt, hvor X<5>er definert i tabell 7. Pilen viser bindingspunktet for X<5>-substituenten til resten av molekylet. I tabell 7 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 7
Eksempel 119
Trinn 1
Fremstilling av 5-metyl-2-[4-(3-(S)-metylpiperazin-1-yl)fenyl]pyrimidin
En blanding av 2-(4-bromfenyl)-5-metylpyrimidin 78 (250 mg, 1,008 mmol), palladiumacetat (50 mg), cesiumkarbonat (400 mg, 1,23 mmol), (S)-2-metylpiperazin (200 mg, 2 mmol) og 2-di-t-butylfosfino)bifenyl (50 mg, 0,167 mmol) ble omrørt i dioksan:vann (10 ml, vol/vol 5:1) ved reflukstemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med MeCl2 (100 ml) og H2O (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset med kromatografi ved eluering med 100 % EtOAc, deretter med 10 vol% MeOH/EtOAc/NH4OH, hvilket ga produkt 79 som et hvitt, fast stoff (220 mg, 81 %) ESMS (MH 269).
Trinn 2
Fremstilling av 1-(2-{2-metyl-4-[4-(5-metylpyrimidin-2-yl)fenyl]piperazin-1-yl}-2-oksoetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-yl]amid
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 98, trinn 8, men anvende 79 i stedet for 77, ble tittelforbindelsen 80 oppnådd som et hvitt, fast stoff (ESMS, MH 633). Retensjonstid: 3,07 minutter.
Eksempler 120-123
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 119 og anvende et hensiktsmessig reagens i stedet for 79, ble forbindelsene i eksempler 120, 121 og 123 i tabell 8 fremstilt, og forbindelsen i eksempel 122 kunne fremstilles. I tabell 8 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 8
Eksempel 124
Trinn 1
Fremstilling av 5-(4-bromfenyl)pyrimidin-2-ylamin
En blanding av 5-brompyrimidin-2-ylamin (0,8 g, 4,59 mmol), 4-bromfenylborsyre (1 g, 4,97 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (300 mg, 0,259 mmol) og cesiumkarbonat (1,15 g, 3,03 mmol) ble omrørt i MeOH/H2O (20 ml, 1/1) ved reflukstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (200 ml) og vann (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble renset på silikagel ved eluering med 85 vol% EtOAc/heksaner, hvilket ga produkt 81 som et hvitt, fast stoff. (0,7 g, 63 %). ESMS (MH 250).
Trinn 2
Fremstilling av 5-(4-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin-2-ylamin
En blanding av 5-(4-bromfenyl)pyrimidin-2-ylamin (100 mg, 0,401 mmol), palladiumacetat (20 mg, 0,089 mmol), cesiumkarbonat (200 mg, 0,62 mmol), piperazin (100 mg, 1,16 mmol) og 2-di-t-butylfosfino)bifenyl (50 mg, 0,167 mmol) ble omrørt i dioksan:vann (10 ml, vol/vol 5:1) ved reflukstemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med MeCl2 (100 ml) og H2O (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset med kromatografi ved eluering med 100 % EtOAc, deretter med 10 vol% MeOH/EtOAc/NH4OH, hvilket ga produkt 82 som et hvitt, fast stoff (70 mg, 68 %) ESMS (MH 256).
Trinn 3
Fremstilling av 1-(2-{4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]piperazin-1-yl}-2-oksoetyl)-pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-yl]amid
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 98, trinn 8, men anvende 82 i stedet for 77, ble tittelproduktet 83 oppnådd som et hvitt, fast stoff (ESMS, MH 620), C34H35N9FO2, LCMS (MH 620): retensjonstid = 2,52 minutter.
Eksempel 125
Trinn 1
Fremstilling av 2-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)akrylsyreetylester
Til en omrørt oppløsning av 2-hydroksymetylakrylsyreetylester (260 mg, 2 mmol) og imidazol (163 mg, 2,4 mmol) i tørt DMF (5 ml) ble det tilsatt tert.-butyldimetylsilylklorid (362 mg, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og fortynnet med eter, vasket med vann tre ganger og tørket over MgSO4. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et urent produkt som ble renset med kolonnekromatografi ved å anvende en løsning av etylacetat i heksaner (1:6), hvilket ga tittelproduktet (463 mg, 95 %).
Trinn 2
Fremstilling av 1-benzyl-3-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
Til en kald oppløsning av 2-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)akrylsyreetylester (463 mg, 1,89 mmol) og N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (540 �l, 2,11 mmol) i diklormetan (3 ml) ble det ved 0 ºC tilsatt trifluoreddiksyre (26 �l, 0,34 mmol). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av etylacetat i heksaner (1:10, 1:5), hvilket ga tittelforbindelsen (490 mg, 69 %).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
En blanding av 1-benzyl-3-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester (690 mg, 1,83 mmol), ammoniumformiat (461 mg, 7,31 mmol), 10 % Pd/C (100 mg) i metanol (10 ml) og vann (1 ml) ble refluksert over natten.
Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med etylacetat. Det kombinerte filtrat ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med saltlake og tørket over MgSO4. Fordamping av løsemidlet ga tittelforbindelsen som en olje (444 mg, 84 %).
Trinn 4
Syntetisering av 1-tert.-butoksykarbonylmetyl-3-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
Til en omrørt blanding av 3-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester (444 mg, 1,54 mmol), trietylamin (214 �l, 1,54 mmol) og cesiumkarbonat (251 mg, 0,77 mmol) i acetonitril (5 ml) ble det sakte tilsatt tert.-butylbromacetat (351 �l, 2,38 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time, filtrert og konsentrert. Residuet ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og tørket over MgSO4. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et urent produkt som ble renset med kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med en løsning av etylacetat i heksaner (1:4) ga 580 mg (94 %) av tittelforbindelsen.
Trinn 5
Fremstilling av 1-tert.-butoksykarbonylmetyl-3-hydroksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
Tetrabutylammoniumfluorid (1,8 ml, 1 M i THF) ble tilsatt til 1-tert.-butoksykarbonylmetyl-3-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester (726 mg, 1,8 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i en halv time og renset med kolonnekromatografi ved å anvende en løsning av etylacetat i heksaner (1:1) og deretter etylacetat, hvilket ga tittelproduktet (350 mg, 68 %).
Trinn 6
Fremstilling av metyl-2-(metoksymetyl)akrylat
Til en omrørt blanding av metyl-2-(brommetyl)akrylat (239 �l, 2 mmol) i petroleumseter (3 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (276 mg, 2 mmol), fulgt av natriummetoksid (119 mg, 2,2 mmol) og metanol (450 �l). Den resulterende blanding ble omrørt over natten, filtrert og konsentrert til et residu som ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med 10 % eter i heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (150 mg, 58 %) (referanse: J. Med. Chem., 42, 15, 1999, 2760-2773).
Trinn 7
Fremstilling av 1-benzyl-3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en omrørt oppløsning av metyl-2-(metoksymetyl)akrylat (176 mg, 1,35 mmol) og N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (416 µl, 1,63 mmol) i diklormetan (2 ml) ble det ved 0 ºC tilsatt trifluoreddiksyre (21 �l, 0,27 mmol). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silika ved eluering med en løsning av etylacetat i heksaner (1:3), deretter 5 % metanol i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (293 mg, 82 %).
Trinn 8
Fremstilling av 3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
En blanding av 1-benzyl-3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (373 mg, 1,42 mmol), ammoniumformiat (358 mg, 5,68 mmol), 10 % Pd/C (100 mg) og metanol (6 ml) ble refluksert over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med etylacetat. Det kombinerte filtrat ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med en liten mengde vann. Vannlaget ble isolert og ekstrahert med diklormetan tre ganger. Diklormetanekstraktene ble kombinert med tidligere etylacetatekstrakter og tørket over MgSO4. Fordamping av løsemidler ga tittelforbindelsen som en olje (140 mg, 57 %).
Trinn 9
Fremstilling av 1-tert.-butoksykarbonylmetyl-3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en omrørt blanding av 3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (140 mg, 0,81 mmol), trietylamin (112 �l, 0,82 mmol) og cesiumkarbonat (263 mg, 0,81 mmol) i acetonitril (2 ml) ble det sakte tilsatt tert.-butylbromacetat (119 �l,
0,81 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med en løsning av etylacetat og heksaner (1:2) ga 118 mg (51 %) av tittelforbindelsen.
Trinn 10
Fremstilling av 1-karboksymetyl-3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
1-tert.-butoksykarbonylmetyl-3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylesteren (118 mg) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml), omrørt i 20 minutter og dampet inn til et residu som ble byttet med saltsyre (1 ml, 4 N) og lyofilisert over natten til et gummiaktig tittelprodukt.
Trinn 11
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en løsning av 1-karboksymetyl-3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (forbindelse 97) (0,21 mmol), 2-(4-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin (forbindelse 10, se eksempel 1, trinn 7) (0,21 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) (78 mg, 0,21 mmol) i tørt DMF (2 ml) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (108 �l, 0,62 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og dampet inn til et residu som ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumkarbonat. Det organiske laget ble isolert, vasket med vann og saltlake og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av løsemidlet ga et urent produkt som ble kromatografert med 5 % metanol i diklormetan for å oppnå tittelforbindelsen (97 mg).
Trinn 12
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre
1-karboksymetyl-3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylesteren (97 mg, 0,21 mmol) ble forsåpet med litiumhydroksidmonohydrat (27 mg, 0,64 mmol) i tetrahydrofuran og vann (2:1, 3 ml) i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 4 N HCl og lyofilisert over natten, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt direkte i neste syntesetrinn.
Trinn 13
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]-etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
3-metoksymetyl-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-pyrrolidin-3-karboksylsyren (0,049 mmol), 1-hydroksybenztriazol (7 mg, 0,052 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) (10 mg, 0,052 mmol) ble oppløst i tørt DMF (1 ml). 3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-ylamin (12 mg, 0,053 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og så renset direkte med reversfase-HPLC, hvilket ga 9,15 mg av tittelproduktet.
Massespek.: 649. Retensjonstid: 3,93 minutter.
Eksempel 126 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 2-fluormetylakrylsyreetylester
Til en løsning av (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) (363 �l, 2,76 mmol) i diklormetan (1 ml) ble det ved -78 °C sakte tilsatt en løsning av 2-hydroksylmetylakrylsyreetylester (300 mg, 2,31 mmol) i diklormetan (3 ml). Reaksjonsblandingen fikk varmes til romtemperatur, på nytt avkjølt til -78 °C, og ytterligere DAST (100 �l, 0,76 mmol) ble tilsatt for å sikre fullstendig omsetning. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og reaksjonen ble stoppet med mettet natriumkarbonat. Det organiske laget ble isolert, vasket med vann og saltlake og tørket (MgSO4). Diklormetanoppløsningen ble sendt direkte gjennom en kort pute av silikagel, eluert med diklormetan, og produktfraksjonene ble samlet opp. De kombinerte fraksjoner (ca. 12 ml) ble anvendt direkte i neste syntesetrinn uten ytterligere konsentrering.
Trinn 2
Fremstilling av 1-benzyl-3-fluormetylpyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (548 �l, 2,14 mmol) ble oppløst i diklormetanoppløsningen av 2-fluormetylakrylsyreetylester fra den forutgående reaksjon, og det ble avkjølt til 0 °C. En løsning av trifluoreddiksyre (67 �l, 0,87 mmol) i diklormetan (0,5 ml) ble tilsatt sakte. Reaksjonsblandingen fikk varmes til romtemperatur i løpet av 2 timer og direkte kromatografert på silikagel. Eluering med oppløsninger av etylacetat i heksaner (1:5, 1:4, 1:3) ga tittelproduktet (143 mg) som en olje.
Eksempel 127(preparativt eksempel)
Fremstilling av 3-allylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
Pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester 2 (se eksempel 1, trinn 1) (4,58 g, 20 mmol) ble oppløst i THF (100 ml) og avkjølt til -78 °C i et bad med tørris/aceton. LDA (12 ml, 2,0 M, 24 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Rent allylbromid (5,3 ml, 61 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes naturlig til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet med mettet NH4Cl-oppløsning, og det ble ekstrahert med etylacetat 2 x 150 ml. Det organiske laget ble vasket med saltlake, tørket (MgSO4) og konsentrert. Det urene produkt ble renset på silikagelkolonne ved å anvende 4:1 heksaner/etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (3,6 g) som en gul olje. MS (292, MNa).
Eksempel 128 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)fenyl]-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester
En blanding av (S,S)-5-(4-bromfenyl)-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester (4,0 g, 11,3 mmol), bis(pinakolato)dibor (4,0 g, 15,7 mmol), KOAc (3,2 g) og Cl2Pd(dppf)CH2Cl2 (800 mg) i 40 ml dioksan ble evakuert og flere ganger påfylt N2 på nytt. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til 85 °C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble 150 ml etylacetat og 30 ml vann tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite og vasket med ytterligere etylacetat. Det fraskilte organiske laget ble tørket (MgSO4) og konsentrert. Det urene produkt ble renset på silikagelkolonne ved eluering med 30 % til 50 % etylacetat/heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,3 g). MS (401, MH).
Trinn 2
Fremstilling av (S,S)-5-[4-(5-fluorpyrimidin-2-yl)fenyl]-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester
En blandet oppløsning i DMF/H2O (5 ml/5 ml) av (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)fenyl]-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyretert.-butylester (800 mg, 2 mmol), 2-klor-5-fluorpyrimidin (340 mg, 2,6 mmol), K2CO3 (552 mg, 4 mmol) og Cl2Pd(dppf)CH2Cl2 (160 mg) ble evakuert og flere ganger påfylt N2 på nytt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 70 °C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 40 ml etylacetat og 10 ml vann tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite og vasket med ytterligere etylacetat. Det fraskilte organiske laget ble tørket (MgSO4) og konsentrert. Det urene produkt ble renset på silikagelkolonne ved eluering med 50 % etylacetat/heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (420 mg) som et lysegult, fast stoff.
På samme måte ble 106a fremstilt:
ved å anvende 2-klorpyrimidin i stedet for 2-klor-5-fluorpyrimidin.
Eksempel 129 (preparativt eksempel)
Fremstilling av 4-[4-(5-fluorpyrimidin-2-yl)fenyl]piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
4-[4-(5-fluorpyrimidin-2-yl)fenyl]piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt som ovenfor ved å anvende (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)fenyl]-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester i stedet for 4-[4 (tert.-butoksykarbony)piperazin-1-yl]fenylborsyre (C. Chen et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2633).
Eksempel 130 (preparativt eksempel)
Fremstilling av (S,S)-5-(5-vinylpyrimidin-2-yl)-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester
(S,S)-5-(5-brompyrimidin-2-yl)-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester (177 mg, 0,5 mmol), tributylvinyltinn (634 mg, 2 mmol) og Cl2Pd(dppf)CH2Cl2 (60 mg) ble blandet i DMF (3 ml). Blandingen ble varmet ved 90 °C i 3 dager. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og H2O (10 ml). Det organiske laget ble vasket med H2O (10 ml), saltlake (10 ml), tørket (MgSO4) og filtrert. Det konsentrerte filtrat ble renset på silikagelkolonne ved eluering med 33 % til 50 % etylacetat/heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (54 mg). MS (303, MH).
Eksempel 131 (preparativt eksempel)
Fremstilling av 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylamin
5-nitro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Can. J. Chem., 1988, 66(3), 420) (133 mg, 0,81 mmol) ble blandet med SnCl2 (1,0 g) i EtOH/CH3Ph (4 ml/2 ml) og varmet ved 70 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom 1,0 N NaOH (10 ml) og etylacetat (50 ml). Det organiske laget ble vasket med saltlake én gang, tørket (MgSO4) og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og det resulterende urene produkt ble renset med preparativ TLC ved å anvende 10:2 CH2Cl2/metanol (2 N NH3). Tittelforbindelsen (15,0 mg) ble isolert som et gult, fast stoff.
Eksempel 132 (preparativt eksempel)
Fremstilling av 4-hydroksy-4-tiazol-2-ylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
2-bromtiazol (0,27 ml, 2,99 mmol) ble oppløst i Et2O (8 ml) og avkjølt til -78 °C. BuLi (1,3 ml, 2,5 M) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende gule oppløsning ble omrørt ved -78 °C i 45 minutter. 4-oksopiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (720 mg, 3,61 mmol) i Et2O (5 ml) ble deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonstemperaturen steg naturlig til romtemperatur i løpet av natten. H2O (10 ml) ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske laget ble tørket (MgSO4), filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på silikagelkolonne ved eluering med 33 % til 50 % etylacetat/heksaner, hvilket ga 4-hydroksy-4-tiazol-2-ylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (800 mg) som en fargeløs olje.
Eksempel 133 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 4-tiazol-2-ylpiperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Til en løsning av 1-tiazol-2-ylpiperazin (2 g, 12 mmol), trietylamin (2,4 g, 24 mmol) og DMAP (150 mg, 1,2 mmol) i acetonitril (15 ml) ble det tilsatt di-tert.-butyldikarbonat. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble vann (20 ml) tilsatt, og den dannede oppslemming ble omrørt i 30 minutter. Det dannede produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Etter tørking i luft ble 2,8 g produkt oppnådd (90 % utbytte).
Trinn 2
Fremstilling av 4-(5-bromtiazol-2-yl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Til en blanding inneholdende 4-tiazol-2-ylpiperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (0,5 g, 1,9 mmol) og cesiumkarbonat (0,62 mmol) i kloroform (5 ml) ved 0 ºC ble brom (110 ml) tilsatt gjennom en sprøyte. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt, og det organiske laget ble samlet opp og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemidlet ble 0,6 g produkt oppnådd (95 % utbytte).
Eksempel 134 (preparativt eksempel)
Fremstilling av 5-tiazol-2-yl-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester
En blanding av 2-bromtiazol (200 mg, 1,22 mmol), palladiumacetat (15 mg, 0,06 mmol), natrium-tert.-butoksid (217 mg, 2,26 mmol), (S,S)-2,5-diazabisyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre-tert.-butylester (280 mg, 1,4 mmol) og 2-di-tbutylfosfino)bifenyl (37 mg, 0,118 mmol) ble omrørt i dioksan (10 ml) ved 80 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat (40 ml) og H2O (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket (Na2SO4) og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset med kromatografi ved eluering med 5 % MeOH/DCM, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff. (180 mg, 52 % utbytte).
Eksempel 135 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 4-(5-pyrimidin-2-yltiazol-2-yl)piperazin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
En rundkolbe inneholdende 4-(5-bromtiazol-2-yl)piperazin-1-karboksylsyretert.-butylester (100 mg, 0,29 mmol), 2-tributylstannanylpyrimidin (130 mg, 0,36 mmol), cesiumfluorid (85 mg, 0,56 mmol) og palladium-di-tert.-butylfosfin ble avgasset tre ganger med Ar. Dioksan ble tilsatt, og den dannede reaksjonsblanding ble omrørt ved 90 ºC over natten under Ar. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite, og løsemidlet ble fjernet under vakuum, og det urene produkt ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2
Fremstilling av 2-(2-piperazin-1-yltiazol-5-yl)pyrimidin
Til det urene produkt oppnådd i trinnet foran ble det tilsatt 90 % TFA (1 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskuddet av TFA ble fjernet under vakuum, og residuet ble renset ved å anvende preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (45 mg, 44 % utbytte i to trinn) som TFA-salt.
Trinn 3
Fremstilling av 5-[(1-{2-okso-2-[4-(5-pyrimidin-2-yltiazol-2-yl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karbonyl)amino]-1H-indazol-3-karboksylsyremetylamid
Til en løsning av [3-(3-metylkarbamoyl-1H-indazol-5-ylkarbamoyl)-pyrrolidin-1-yl]eddiksyre (15 mg, 0,043 mmol, fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 98 ved å anvende indazol fra eksempel 85 i stedet for indazol 65) og HOBt (7 mg, 0,052 mmol) i DMF (0,5 ml) ved 0 ºC, ble EDCI (10 mg, 0,052 mmol) tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved denne temperaturen i 0,5 time. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 2-(2-piperazin-1-yltiazol-5-yl)pyrimidin (18 mg, 0,052 mmol) fremstilt i trinnet foran, fulgt av DIEA (7 μl). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 ºC i 1 time og ble gradvis varmet opp til romtemperatur og ble kontinuerlig omrørt over natten. Etylacetat (5 ml) ble deretter tilsatt, fulgt av vann (10 ml). Det organiske laget ble samlet opp, tørket over natriumsulfat, løsemidlet ble dampet av, og residuet ble renset ved å anvende preparativ HPLC. Til oppløsningen oppnådd med HPCL ble HCl (1 N, 2 ml) tilsatt, og oppløsningen ble brakt til tørrhet under vakuum. Det dannede residu ble deretter oppløst i acetonitril/vann (3:1) og ble lyofilisert, hvilket ga det ønskede produkt (10 mg, 38 % utbytte) som hydrokloridsalt.
Eksempel 136 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 4-(4-bromfenyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
122<123>
Til en løsning av 4-(4-bromfenyl)piperidin (2,8 g, 12 mmol), trietylamin (2,4 g, 24 mmol) og DMAP (150 mg, 1,2 mmol) i acetonitril (15 ml) ble det tilsatt di-tert.-butyldikarbonat. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble vann (20 ml) tilsatt, og den dannede oppslemming ble omrørt i 30 minutter. Det dannede produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Etter tørking i luft ble 3,8 g produkt oppnådd (95 % utbytte).
Trinn 2
Fremstilling av 4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
En blanding inneholdende 4-(4-bromfenyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (100 mg, 0,29 mmol), 2-tributylstannanylpyrimidin (130 mg, 0,36 mmol), cesiumfluorid (85 mg, 0,56 mmol) og palladium-di-tert.-butylfosfin ble avgasset tre ganger med Ar. Dioksan ble tilsatt, og den dannede reaksjonsblanding ble omrørt ved 90 ºC over natten under Ar. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite, og løsemidlet ble fjernet under vakuum, og råproduktet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 3
Fremstilling av 2-(4-piperidin-4-ylfenyl)pyrimidin
Råproduktet oppnådd i trinnet foran ble tilsatt 90 % TFA (1 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskuddet av TFA ble fjernet under vakuum, og residuet ble renset ved å anvende preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (38 mg, 37 % utbytte i to trinn) som TFA-salt.
Eksempel 137 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 4-tiazol-2-yl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Til en blanding av (N-tert.-butoksykarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-borsyrepinakolester (100 mg, 0,32 mmol), 2-bromtiazol (64 mg, 0,39 mmol), PdCl2(dppf) (24 mg, 0,03 mmol) og kaliumfosfat (213 mg, 1 mmol) som var avgasset tre ganger med Ar, ble tilsatt dioksan. Den dannede reaksjonsblanding ble deretter varmet ved 80 ºC over natten under Ar. Etter at omsetningen var fullstendig, ble blandingen filtrert gjennom celite og ble kromatografert på en silikakolonne (10 % etylacetat/DCM), hvilket ga det ønskede produkt (30 mg, 35 % utbytte).
Trinn 2
Fremstilling av 4-tiazol-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
127128
Til produktet oppnådd i trinnet foran ble det tilsatt 90 % TFA (1 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskuddet av TFA ble fjernet under vakuum, og residuet ble renset ved å anvende preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (15 mg, 50 % utbytte) som TFA-salt.
Eksempel 138 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 4-(metoksymetylkarbamoyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester M
N,O-dimetylhydroksylaminhydroklorid (851 mg, 8,72 mmol) ble suspendert i diklormetan (6 ml) og avkjølt til 0 °C. N,N'-diisopropyletylamin (1,66 ml, 9,53 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0 °C inntil en klar oppløsning var oppnådd. Den resulterende oppløsning ble holdt ved 0 °C for ytterligere bruk. Boc-isonipekotinsyre (2 g, 8,72 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (1,2 g, 8,88 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) (1,83 g, 9,58 mmol) ble oppløst i DMF (15 ml) og avkjølt til 0 °C. Oppløsningen av N,O-dimetylhydroksylamin i diklormetan ble tilsatt under omrøring, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. DMF ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 10 % sitronsyre. Det organiske laget ble isolert, vasket med vann, mettet NaHCO3, vann og saltlake og tørket over MgSO4. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset på silikagel ved eluering med etylacetat i heksaner (2:1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,88 g, 79 %). LCMS m/e (295, M Na).
Trinn 2
Fremstilling av 4-formylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
M
Til en blanding av litiumaluminiumhydrid (1 M THF-oppløsning, 4,4 ml) i eter (4 ml) ble det ved -60 °C tilsatt dråpevis 4-(metoksymetylkarbamoyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (1 g, 3,67 mmol) i eter (6 ml). Reaksjonsblandingen fikk varmes til 0-5 °C og ble så avkjølt igjen til -60 °C. Celite ble tilsatt, og reaksjonen ble stoppet med en løsning av KHSO4 (1 g) i vann (3 ml), og det ble filtrert gjennom celite. Filtratet ble vasket med kald 1 N HCl, mettet NaHCO3 og saltlake, og tørket (MgSO4) og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med etylacetat i heksaner (1:1), hvilket ga tittelforbindelsen (656 mg, 84 %) (Org. Prep. Proced. Int., 2000, 32, 96).
Eksempel 139 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 4-metylbenzensulfonylazid
Til en løsning av tosylklorid (4 g, 21 mmol) i aceton (60 ml) ble ved 0-5 °C tilsatt en løsning av natriumazid (1,37 g, 21 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved denne temperaturen i 2 timer. Aceton ble fjernet, og vannblandingen ble ekstrahert med eter tre ganger. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO4.
Fordamping av løsemidlene ga tosylazid (4 g, 97 %) (Eur. J. Org. Chem., 2003, 821-832).
Trinn 2
Fremstilling av (1-diazo-2-oksopropyl)fosfonsyredimetylester
Til en suspensjon av NaH (60 % i mineralolje, 0,83 g, 20,8 mmol) i THF (50 ml) ble det ved 0 °C tilsatt dråpevis (2-oksopropyl)fosfonsyredimetylester (3,1 g, 18,7 mmol) i THF (50 ml), og oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Tosylazid (4 g, 20 mmol) ble tilsatt i én porsjon, omrørt ved 0 °C i 10 minutter, filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (2,9 g, 81 %) som en olje (Eur. J. Org. Chem., 2003, 821-832).
Trinn 3
Fremstilling av 4-etynylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Ved 0 °C ble det til en omrørt blanding av 4-formylpiperidin-1-karboksylsyretert.-butylester (358 mg, 1,68 mmol) og kaliumkarbonat (464 mg, 3,36 mmol) i metanol (16 ml) tilsatt dråpevis en løsning av (1-diazo-2-oksopropyl)fosfonsyredimetylester (323 mg, 1,68 mmol) i metanol (2 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel ved å anvende en løsning av etylacetat i heksaner (1:5), hvilket ga tittelforbindelsen (308 mg, 88 %) som fargeløse krystaller. LCMS m/e (154, M-t-Bu 2 H) (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 3714).
Trinn 4
Fremstilling av 4-fenyletynylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Jodbenzen (135 �l, 1,2 mmol), 4-etynylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (209 mg, 1 mmol) og trietylamin (167 µl, 1,2 mmol) ble oppløst i acetonitril (6 ml). Diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (35 mg, 0,05 mmol) og CuI (10 mg, 0,05 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og omrøringen fortsatte ved 50 °C i ytterligere 2 timer før fordeling mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble isolert, vasket med 1 N HCl og saltlake og tørket (MgSO4).
Løsemidler ble fjernet, og residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende oppløsninger av etylacetat i heksaner (1:4, 1:2), hvilket ga tittelforbindelsen (74 mg). LCMS m/e (230, M-t-Bu 2 H).
Trinn 5
Fremstilling av 4-fenyletynylpiperidin
4-fenyletynylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble behandlet med TFA i 10 minutter, konsentrert og lyofilisert, hvilket ga tittelproduktet.
Eksempel 140 (preparativt eksempel)
Trinn 1
Fremstilling av 4-pyrimidin-2-yletynylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Til en suspensjon av 2-brompyrimidin (175 mg, 1,1 mmol), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (35 mg, 0,05 mmol) og CuI (10 mg, 0,05 mmol) ble det tilsatt en løsning av 4-etynylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (209 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt over natten, filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, det organiske laget ble isolert, tørket (MgSO4) og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med etylacetat i heksaner (1:1), hvilket ga uomsatt 2-brompyrimidin (130 mg), deretter tittelforbindelsen (23 mg). LCMS m/e (288, M H).
Trinn 2
Fremstilling av 2-piperidin-4-yletynylpyrimidin
4-pyrimidin-2-yletynylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble behandlet med TFA i 10 minutter, konsentrert og lyofilisert, hvilket ga tittelproduktet.
Eksempel 141
Fremstilling av 5-({1-[2-okso-2-(4-fenyletynylpiperidin-1-yl)-etyl]pyrrolidin-3-karbonyl}amino)-1H-indazol-3-karboksylsyremetylamid
3CH3
En løsning av [3-(3-metylkarbamoyl-1H-indazol-5-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]eddiksyre (0,13 mmol), 4-fenyletynylpiperidin (0,13 mmol), 1-hydroksybenztriazol (18 mg, 0,13 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI) (27 mg, 0,14 mmol) og DIEA (45 µl, 0,26 mmol) ble omrørt over natten og direkte underkastet rensing med reversfase-HPLC, hvilket ga 16 mg av tittelproduktet.
Eksempel 142
Fremstilling av 5-({1-[2-okso-2-(4-pyrimidin-2-yletynylpiperidin-1-yl)-etyl]pyrrolidin-3-karbonyl}amino)-1H-indazol-3-karboksylsyremetylamid
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 141, men anvende 2-piperidin-4-yletynylpyrimidin i stedet for 4-fenyletynylpiperidin ble tittelforbindelsen fremstilt.
Eksempler 143-151
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 135, trinn 3, men anvende hensiktsmessig substituert piperazin, hensiktsmessig substituert indazol og hensiktsmessig amin for MeNH2 i eksempel 87, kan forbindelsene i tabell 9 fremstilles.
Tabell 9
Eksempler 152-155
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 85, men anvende hensiktsmessig substituert piperazinderivat, som fremstilt i henhold til fremgangsmåtene i eksempler 128-134, ble forbindelsene i tabell 10 fremstilt.
Tabell 10
Eksempel 156
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 125, men anvende forbindelse 90 fra eksempel 125, trinn 5, i stedet for forbindelse 96 i trinn 10, og anvende 4-piperazin-1-yltiazolyl i stedet for 2-(4-piperazin-1-ylfenyl)pyrimidin i trinn 11, ble forbindelsen i tabell 11 fremstilt.
Tabell 11
Eksempler 157 og 158
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 125, men anvende det hensiktsmessig pyrrolidin og substituert piperazin, som i eksempel 128, kan forbindelsene i tabell 12 fremstilles. I tabell 12 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 12
Eksempler 159-164
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet her, f.eks. i eksempler 98, 133 og 135, ble forbindelsene i tabell 13 fremstilt. I tabell 13 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 13
Eksempel 165
Trinn 1
Fremstilling av 3-metyl-1-tiazol-2-ylpiperazin
En blanding av 2(R)-metylpiperazin (300 mg, 3 mmol), 2-bromtiazol (0,27 ml, 3 mmol), (2-bifenylyl-di-tert.-butylfosfin (134 mg, 0,449 mmol), palladiumacetat (101 mg, 0,45 mmol) og cesiumkarbonat (1,46 g, 4,49 mmol) i dioksan 25 ml (vol/vol 5/1) ble holdt ved reflukstemperatur i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, deretter filtrert gjennom celite, deretter konsentrert og deretter renset med kromatografi ved eluering med 12 % MeOH/MeCl2/NH4OH, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (145 mg, 26 %).
Trinn 2
Fremstilling av 1-[2-(2-metyl-4-tiazol-2-ylpiperazin-1-yl)-2-oksoetyl]pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-yl]amid
En blanding av 3-metyl-1-tiazol-2-ylpiperazin (11 mg, 0,060 mmol), {3-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-6-ylkarbamoyl]pyrrolidin-1-yl}eddiksyre, trifluoracetat (30 mg, 0,06 mmol), EDCI.HCl (11 mg, 0,06 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (9 mg, 0,066) mmol) og NMM (0,04 ml) ble omrørt i DMF (2 ml) over natten ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med saltlake (20 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Det resulterende materialet ble renset med reversfase-HPLC (C18-kolonne) ved eluering med acetonitril:vann, hvilket ga et produkt som ble oppløst i MeCl2, gjort basisk med mettet NaHCO3, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga tittelproduktet (10 mg). LCMS MH 548: retensjonstid: 2,36 minutter.
Eksempler 166-179
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet her, f.eks. i eksempler 85, 98, 137 og 136, ble forbindelsene i tabell 14 fremstilt. I tabell 14 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 14
n
Eksempler 181 og 183-259
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet her, f.eks. i eksempler 1, 3-60, 85, 98, 128, 183 og 184, ble forbindelsene i tabell 15 ble fremstilt. I tabell 15 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 15
Eksempler 260-334
Ved å anvende mellomproduktene fremstilt ved fremstillinger 1-15 beskrevet nedenfor, og ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i reaksjonsskjemaene beskrevet ovenfor, ble forbindelsene i tabell 16 nedenfor fremstilt. I tabell 16 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Fremstilling
Til en løsning av LDA (33,5 mmol, 16,7 ml, 2 M i toluen) i 50 ml THF avkjølt til -78 °C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1D (5,9 g, 25,7 mmol) i 50 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 45 minutter. Gjennom reaksjonsblandingen ble det boblet formaldehydgass som var friskt generert ved spalting av paraformaldehyd (12 g, 400 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i ytterligere 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet NH4Cl (200 ml). Reaksjons-blandingen ble varmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltlake og tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset på Biotage ved å anvende EtOAc/heksan (3:7) � EtOAc/heksan (1:1), hvilket ga 6,6 g (57 %) av produktet som en gul olje.
Fremstilling 2
Til en løsning av ester 2D (2,5 g, 9,6 mmol) i MeOH (100 ml) ble det tilsatt 1 N NaOH (48 ml, 48,2 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 N HCl (47,5 ml, 47,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter.
Reaksjonsblandingens pH ble innstilt på 5 ved å anvende pH-papir. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet 2 x med toluen og tørket under høyvakuum for anvendelse ved HATU-koblingen med amin 4D i fremstilling 3 nedenfor.
Fremstilling 3
Til en suspensjon av syre 3D og amin 4D (5,52 g, 12,5 mmol) i DMF (15 ml) og CH2Cl2 (75 ml) ble det tilsatt DIPEA (5 ml, 28,8 mmol) og HATU (5,8 g, 12,5 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogenstrøm. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt saltlake og CH2Cl2. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc 2 x. Det kombinerte organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt MeOH (200 ml), THF (20 ml) og NaOH (1 N, 25 ml, 25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt HCl (1 N, 20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og oppløst i H2O og CH2Cl2. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc 2 x. Det kombinerte organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset på Biotage ved å anvende EtOAc/heksan (2:5) � EtOAc/heksan (3:2), hvilket ga 2,8 g (42 %) av et gråhvitt, fast stoff 5D. MS (M H<+>= 697,25).
Fremstilling 4
Til en løsning av alkohol 5D (3,9 g, 5,6 mmol) i CH2Cl2 (65 ml) ble det tilsatt fast NaHCO3 (1,4 g, 16,8 mmol) og DMP (3,6 g, 8,4 mmol) ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet natriumtiosulfat og mettet NaHCO3 (150 ml:150 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vannlaget ble ekstrahert med CH2Cl2 2 x. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 3,9 g av 6D (kvantitativt). MS (M H<+>, 695,24).
Fremstilling 5
Til en løsning av råaldehyd 6D (571 mg, 0,82 mmol) i MeOH (18 ml) ble det tilsatt K2CO3 (1,13 g, 8,2 mmol) og dimetyl-1-diazo-2-oksopropylfosfonat (fremstilt ifølge Miller, S., Liepold, B., Roth, G.J., Bestmann, H.J., Synlett, 1996, 521-522) (474 mg, 2,5 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet NaHCO3 og EtOAc. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset via preparativ plate ved å anvende EtOAc/heksan (3:7), hvilket ga 408 mg av 7D (72 %) som et hvitt, fast stoff. LCMS (M H<+>, 691,4. Retensjonstid = 6,15).
Fremstilling 6
Til en løsning av råaldehyd 6D (315 mg, 0,45 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt 28 vekt% NH4OH (6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 minutter før det ble tilsatt jod (126 mg, 0,50 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonen ble stoppet med mettet Na2SO3, og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2Cl2.
Vannlaget ble ekstrahert med CH2Cl2. Det kombinerte organiske laget ble vasket med vandig NH4Cl og saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset via preparativ plate ved å anvende EtOAc/heksan (2:5), hvilket ga 139 mg av 8D (45 %) som et gult, fast stoff. MS (M H<+>, 692,27).
Fremstilling 7
Til en løsning av råaldehyd 6D (600 mg, 0,86 mmol) i THF (5 ml) avkjølt til -40 °C ble det tilsatt en løsning av Tebbes reagens (0,5 ml, 0,25 mmol, 0,5 M oppløsning i toluen). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0 °C i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, og reaksjonen ble stoppet med 1 N NaOH (1 ml, 1 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset via Biotage ved å anvende EtOAc/heksan, hvilket ga 165 mg av 9D (28 %) som et gult, fast stoff. MS (M Na<+>, 715,24).
Fremstilling 8
Til en løsning av olefin 9D (60 mg, 0,086 mmol) i MeOH (10 ml) ble det tilsatt en katalytisk mengde av 10 vekt% palladium på karbon. Blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfære ved romtemperatur over natten og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga 10D (47 mg). Materialet ble anvendt slik det var uten ytterligere rensing. MS (M Na<+>, 717,28).
Fremstilling 9
Fremstilling av 3-prop-2-ynylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
Pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester 1 (6 mmol) ble oppløst i THF (20 ml) og avkjølt til -78 °C i et bad med tørris og aceton. LDA (5 ml, 2,0 M, 10 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Propargylbromid (1,5 ml) ble tilsatt rent. Reaksjonsblandingen fikk varmes naturlig til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet med en mettet NH4Cl-oppløsning, ekstrahert med etylacetat 2 x 50 ml. Det organiske laget ble vasket med saltlake, tørket (MgSO4) og konsentrert. Det urene produkt ble renset på silikagelkolonne ved å anvende 4:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (0,65 g) som en gråhvit gummi. MS (267, M+H)
Fremstilling 10
Fremstilling av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-3-(3H-[1,2,3]triazol-4-ylmetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-3-prop-2-ynylpyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid 3E (0,085 g, 0,13 mmol) og CuI (1,3 mg) ble suspendert i 9:1 DMF/MeOH (1 ml) under Ar i en forseglet beholder. TMSN3 (23 mg, 0,2 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble varmet ved 100 °C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble det konsentrerte urene residu renset med preparativ TLC i 10 % 2 N-NH3/MeOH/CH2Cl2, hvilket ga 4E som et fast stoff (36 mg). MS (686, M H).
Fremstilling 11
Fremstilling av 3-(3-metoksypropyl)pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
3-allylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester 5E (538 mg, 2 mmol) ble oppløst i THF (4 ml) og avkjølt til 0 °C. BH3 (3,8 ml, 1,0 M THF-oppløsning) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved 0 °C i 15 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i ytterligere 15 minutter. 8 ml 1:1 EtOH/THF, 8 ml pH 7-buffer og 8 ml 30 % H2O2 ble deretter tilsatt i rekkefølge. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fordelt mellom etylacetat (50 ml) og saltlake (30 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset på silika ved eluering med 2:1-1:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga 6E (326 mg) som en fargeløs olje. MS (310, M Na).
3-(3-hydroksypropyl)pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester 6E (90 mg) ble oppløst i en blanding av THF/DMF (1,5 ml/0,5 ml) ved romtemperatur. MeI (0,1 ml) ble tilsatt, fulgt av NaH (40 mg, 40 % suspensjon). Etter 90 minutter ble reaksjonen stoppet med mettet NH4Cl-oppløsning, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltlake, tørket og konsentrert, hvilket ga 7E (96 mg) som en fargeløs olje. MS (324, M Na).
Fremstilling 12
Fremstilling av 3-fluorpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
n-butyllitium (2,5 M/heksaner, 3,83 ml, 9,575 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av diisopropylamin (1,36 ml, 9,62 mmol) ved -78 °C. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 minutter, deretter avkjølt til -78 °C. En løsning av pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester (2 g, 8,72 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis, det ble oppvarmet til -40 °C i 1 time, deretter avkjølt til -70 °C. En løsning av N-fluorbenzensulfonimid (3,02 g, 9,57 mmol) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis, det ble omrørt ved -78 °C i 1 time, deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Presipitert fast stoff ble filtrert fra og vasket med EtOAc (2 x 150 ml). Det organiske laget ble vasket med 1 N HCl (30 ml) og saltlake (100 ml), tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med 10 vol% EtOAc/heksaner, hvilket ga produktet som en fargeløs olje (1,38 g, 64 % utbytte). MS (ESMS, MH 249).
Fremstilling 13
Fremstilling av 3-(1-acetoksyetyl)-1-benzylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (3)
Trifluoreddiksyre (0,5 g, 4,38 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl-3-acetoksy-2-metylenbutyrat (5 g, 29,03 mmol) (1) og N-metoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin (6,89 g, 29,03 mmol) (2) i MeCl2 (100 ml) ved 0 °C, deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med EtOAc (200 ml), NaHCO3 (30 ml og H2O (100 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga en olje som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 30 vol% (EtOAc/heksaner), hvilket ga produkt (3) som fargeløs olje (7,53 g, 85 % utbytte). ESMS MH, 306 (C17H23NO4).
Fremstilling 14
Fremstilling av 1-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre (4)
Litiumhydroksid (0,6 g, 14,29 mmol) i H2O (5 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-(1-acetoksyetyl)-1-benzylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (3F) (2 g, 6,55 mmol) i THF:MeOH (5:1 vol/vol) (30 ml) ved romtemperatur, deretter refluksert i 1 time.
Oppløsningen ble avkjølt, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga produktet som litiumsaltet av 4F. (2,0 g, 100 %) ESMS (MH 250).
Frems
Til en løsning av 22G (1,54 g, 6,24 mmol) og TEA (1,16 ml, 8,11 mmol) i CH2Cl2 (60 ml) avkjølt i et isbad ble det dråpevis tilsatt kloracetylklorid (0,6 ml, 7,49 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2Cl2. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltlake, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 2,06 g urent 23G. MS (M H<+>, 317,4).
Tabell 16
Eksempel 335
Til en løsning av 7D (fremstilling 5 i eksempler 260-334) (206 mg, 0,30 mmol) i CH2Cl2 (3 ml) ble det tilsatt TFA (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble delvis konsentrert i vakuum. Reaksjonen ble stoppet med MeOH (5 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet med toluen 2 x og tørket under høyvakuum før videre bruk. Til dette urene aminet og TEA (0,3 ml, overskudd) i dioksan (2 ml) ble det tilsatt urent 23G (fremstilling 15 i eksempler 260-334) (132 mg, 0,42 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C under nitrogen over natten. Reaksjonen ble stoppet med vann, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2Cl2 2 x. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltlake, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset via preparativ plate ved å anvende 2 M NH3 i MeOH/CH2Cl2 (5/95), hvilket ga 116 mg (62 %) av et gråhvitt, fast stoff. LCMS (M H<+>, 647,4. Retensjonstid = 2,98 min).
Eksempel 336
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]acetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl]amid
Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]pyrimidintrifluoreddiksyresalt
Trinn 1
4-(4-bromfenyl)-4-piperidinol (68 g, 0,27 mol) ble tilsatt i små porsjoner til en løsning av trifluoreddiksyre (205 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble varmet ved 90 °C i 2 timer. Løsemidler ble deretter fjernet i vakuum, hvilket ga 4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6 tetrahydropyridin som en blekgul olje. Den gule oljen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
5 4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (urent fra trinn 1) ble omrørt i diklormetan (500 ml) ved romtemperatur. Det ble tilsatt trietylamin (148 ml, 1,06 mol), fulgt av (Boc)2O (87 g, 0,40 mol). Suspensjonen løste seg sakte, og den gule oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble vasket med vann (x 2), tørket (MgSO4) og kromatografert gjennom en kort pute av silika. Fraksjoner med produktet 4-(4-10 bromfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble kombinert, og løsemidlene ble fjernet i vakuum, hvilket ga en blekgul olje som stivnet ved henstand ved romtemperatur og ble et hvitt, fast stoff (91 g, kvant.)
B r
1. T F A , 90<o>C
2. ( B o c )2O , E t3N , C H2C l2,
O H
kv ( qa un at n. t . )
N
H
15
Trinn 3
4-(4-bromfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (19,5 g, 0,058 mol), bis(pinakolat)dibor (22,0 g, 0,086 mol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (4,74 g, 0,0058 mol) og kaliumacetat (17,0 g, 0,17 mol) ble veid inn i en 1 liters, 2-halset rundkolbe utstyrt 20 med tilbakeløpskjøler. Metylsulfoksid (400 ml) ble tilsatt, og blandingen ble spylt med nitrogen i 20 minutter før den ble varmet ved 100 °C i 2 timer under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Kaliumkarbonat (40 g, 0,29 mol), 2-brompyrimidin (11,0 g, 0,070 mol) og vann (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble igjen spylt med nitrogen i 20 minutter. Palladiumtetrakistrifenylfosfin (2,4 g, 0,0029 mol) ble tilsatt, og sluttblandingen 25 ble omrørt ved 100 °C i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite. Lagene ble separert, og det organiske laget ble vasket med vann (x 2). De kombinerte vannlag ble ekstrahert med etylacetat (x 1). De kombinerte organiske lag ble omrørt med nok trekull til å gi en gul oppløsning. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite, og løsemidlene i filtratet ble 30 fjernet i vakuum, hvilket ga 4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester som en mørkebrun olje.
Trinn 4
4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (urent fra trinn 3) ble oppløst i diklormetan (200 ml), og trifluoreddiksyre (22 ml, 0,29 mol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Dietyleter ble tilsatt, og et gråhvitt, fast stoff ble dannet. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter, hvilket ga et salt (14,4 g, 71 %).
Fremstilling av 2-klor-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etanon
2-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]pyrimidintrifluoracetat (2,3 g, 9,7 mmol) ble oppløst i 75 ml diklormetan, og 4,1 ml trietylamin ble tilsatt ved 0 °C.
Kloracetylklorid (0,92 ml, 11,7 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med en løsning av mettet natriumbikarbonat (80 ml), det organiske laget ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn, hvilket ga 2,41 g krystallinsk produkt.
Kiralt salt, spaltning av 3-metoksypyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en løsning av 3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (6,1 g, 35,8 mmol) i metanol (50 ml) ble det tilsatt L-vinsyre (5,11 g, 34 mmol), og den dannede blanding ble ultralydbehandlet for å sikre at vinsyren ble oppløst. Oppløsningen fikk henstå ved romtemperatur, og krystaller begynte å dannes etter mindre enn 10 minutter. Etter henstand ved romtemperatur over natten ble de dannede krystaller filtrert fra, vasket med kald metanol og rekrystallisert ved å anvende 25 ml metanol, hvilket ga 2,2 g materiale.
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]acetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til 3-metoksymetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylestervinsyresalt (1,54 g, 4,85 mmol) i 25 ml acetonitril ble det tilsatt 2-klor-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etanon (2,2 g, 5,82 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24,3 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og ekstrahert inn i diklormetan fra vann. Diklormetanekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert og dampet inn. Blandingen ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 2-3 % MeOH/diklormetan, hvilket ga 1,5 g av tittelforbindelsen.
Fremstilling av 3- 2-klor ridin-4- l -5-nitro-1-trit l-1H-indazol
3-brom-5-nitro-1-trityl-1H-indazol (24,3 g, 50 mmol) ble omrørt og avgasset under nitrogen i dioksan/vann (150/60 ml). Pyridin-2-klor-4-borsyre (8,7 g, 55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,1 g, 5 mmol) og K3PO4 (26,5 g, 125 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn til tørrhet, oppløst i diklormetan, filtrert gjennom en silikagelplugg og vasket med 20 % etylacetat/heksaner, hvilket ga 22 g av tittelproduktet.
Fremstilling av 3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol
I et reagensrør ble det under nitrogen fylt 36,2 ml ZnCl2 (0,5 M i THF, 18,02 mmol), fulgt av syklopropylmagnesiumbromid (34 ml 0,5 M i THF-oppløsning, 16 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. NMP (23 ml) ble tilsatt, og det ble omrørt i 5 minutter, fulgt av 3-(2-klorpyridin-4-yl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol (5,5 g, 10,6 mmol) og Pd[P(tBu)3]2 (0,108 g, 0,22 mmol). Reagensrøret ble forseglet under nitrogen, og det ble omrørt ved 100 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og dampet inn til tørrhet. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 5-20 % etylacetat/heksaner ga 2,1 g av tittelproduktet.
Fremstilling av 3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin
3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol (2 g) ble oppløst i 20 mol 50 % metanol/toluen, og hydrogenert i ballong i 18 timer i nærvær av 0,4 g 50 vekt% 10 % Pd/C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og dampet inn, hvilket ga tittelproduktet.
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]acetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-yl]amid
3-metoksymetyl-1-{2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]acetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (500 mg, 1,11 mmol) ble tilsatt til en løsning av 10 ml 50 % metanol/diklormetan. 5 ml 1 N NaOH ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. 5,5 ml 1 N HCl ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble dampet inn til tørrhet. Til den urene reaksjonsblanding ble det tilsatt 3-(2-syklopropyl-pyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin (601 mg, 1,22 mmol), HATU (464 mg, 6,66 mmol), trietylamin (0,93 ml, 6,66 mmol) og 10 ml 50 % N,N-dimetylformamid/-diklormetan.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, fulgt av vasking med saltlake og ekstrahering med etylacetat 3 x. Etter inndamping av de organiske lag ble den urene reaksjonsblanding kromatografert på silikagel under anvendelse av 1-3 % 2 N NH3/metanol/diklormetan som eluent, hvilket ga 570 mg av tittelproduktet.
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]acetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl]amid
3-metoksymetyl-1-{2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]acetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-yl]amid (570 mg, 0,63 mmol) ble oppløst i 4 ml trifluoreddiksyre (TFA), 10 ml diklormetan og 2 ml vann, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og kromatografert på silikagel under anvendelse av 3-5 % 2 N NH3/metanol/diklormetan, hvilket ga 444 mg av tittelproduktet. MS (M 1) = 669. Retensjonstid (minutter): 2,67.
Reaksjonsskjema 13
Fremstilling av 3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin og 3-(tetrahydropyran-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin
Trinn 1
Fremstilling av trifluormetansulfonsyre-3,6-dihydro-2H-pyran-4-ylester
Til en løsning av 4-tetrahydropyranon (2 g, 0,02 mol) i THF (10 ml) ved -78 °C ble LiHMDS (1 M, 11 ml) tilsatt dråpevis med en sprøyte. Den dannede oppløsning ble deretter omrørt ved -78 °C i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble varmet opp kortvarig til romtemperatur og så avkjølt tilbake til -78 °C. Deretter ble 2-[N,N-bis(trifluormetylsulfonyl)-amino]-5-klorpyrin (7,85 g, 0,02 mol) tilsatt i fire porsjoner. Den resulterende reaksjonsblanding ble gradvis varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Etter fjerning av løsemidlet ble residuet renset ved kromatografi (eluert med DCM/heksan = 80/20), hvilket ga produktet som en fargeløs olje (3 g).
Trinn 2
Fremstilling av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyran En 250 ml rundkolbe inneholdende trifluormetansulfonsyre-3,6-dihydro-2H-pyran-4-ylester (2,7 g, 11,6 mmol), PdCl2(dppf) (440 mg, 0,6 mmol) og kaliumacetat (3 g, 36 mmol) i dioksan (20 ml) ble spylt med Ar tre ganger. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C over natten. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en kolonne fylt med celite, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved å anvende kolonnekromatografi (10 % heksan i diklormetan), og produktet ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (2 g, 81 % utbytte).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol
En blanding inneholdende 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyran (0,8 g, 3,8 mmol), 3-brom-5-nitro-1-trityl-1H-indazol (2 g,
4,0 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0,2 mmol) og kaliumfosfat (2,6 g, 12 mmol) i dioksan (10 ml) ble spylt med Ar og ble varmet ved 80 °C over natten under Ar. LC-MS viste at omsetningen var fullstendig, og blandingen ble filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert og renset i en kolonne (10 % heksan i diklormetan), hvilket ga 1,2 g produkt (64 % utbytte).
Trinn 4
Fremstilling av 3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin og 3-(tetrahydropyran-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin
Til en løsning av 3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol (100 mg, 0,2 mmol) i metanol ble det tilsatt Pd/C (10 %, 20 mg). Reaksjonsblandingen ble evakuert, og under vakuum ble det fylt hydrogengass. Etter at dette var gjentatt tre ganger, ble reaksjonsblandingen holdt i hydrogenatmosfære over natten ved romtemperatur. LCMS viste at utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt, og det ble oppnådd både 3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin og 3-(tetrahydropyran-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin. De to produktene ble separert ved å anvende preparativ HPLC, hvilket ga begge produktene i henholdsvis 60 % og 40 % utbytte.
Fremstilling 16
Trinn 1
Fremstilling av (2-nitrofenyl)-(2-trimetylsilanyltiazol-5-yl)metanon
O
Til en løsning av 2-trimetylsilyltiazol (2,0 g, 12,7 mmol) i THF ved -78 °C ble det tilsatt BuLi (5,08 ml, 2,5 M, 12,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 0,5 time, og metyl-2-nitrobenzoat (2,69 ml, 19,1 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og reaksjonen ble stoppet med ammoniumklorid-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det kombinerte organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 2H (680 mg).
Trinn 2
Fremstilling av (2-aminofenyl)tiazol-5-ylmetanon
Til en løsning av 2H (631 mg, 2,72 mmol) i etanol/H2O (12 ml/0,5 ml) ble det tilsatt jern (1,5 g, 27,2 mmol), deretter konsentrert HCl (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2,5 timer og filtrert. Filtratet ble nøytralisert med 1,0 N NaOH (5 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 3H (280 mg).
Trinn 3
Fremstilling av 3-tiazol-5-yl-1H-indazol
Til en løsning av 3H (241 mg, 0,103 mmol) i 3 ml 50 % svovelsyre ved 0 °C ble det tilsatt natriumnitritt (97,4 mg, 0,125 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 5 minutter og avkjølt til 0 °C. Til dette ble det tilsatt SnCl2 (673 mg, 0,310 mmol), og det ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Suspensjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske laget ble vasket med 1 N NaOH-oppløsning, tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 4H (149 mg).
Trinn 4
Fremstilling av 5-nitro-3-tiazol-5-yl-1H-indazol
Til en løsning av 4H (149 mg, 0,74 mmol) i 2 ml konsentrert svovelsyre ved 0 °C ble det tilsatt kaliumnitrat (82,3 mg, 0,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og helt i isvann. Det gule, faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga 5H (98 mg).
Trinn 5
Fremstilling av 3-tiazol-5-yl-1H-indazol-5-ylamin
En suspensjon av 5H (98 mg, 0,39 mmol) og en katalytisk mengde Pd på karbon (5 %) i metanol ble omrørt i hydrogenatmosfære over natten og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga 6H (62 mg).
Fremstilling 17
Trinn 1
Fremstilling av 3-(3-trifluormetylfenyl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol
En suspensjon av 7H (200 mg, 0,413 mmol), 3-trifluormetylfenylborsyre (94 mg, 0,498 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0,041 mmol) og 2 M natriumkarbonat (0,45 ml) i 3 ml dioksan/EtOH/H2O (7/3/2) ble varmet ved 150 °C i 10 minutter ved å anvende mikrobølger. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 8H (189 mg).
Trinn 2
Fremstilling av 3-(3-trifluormetylfenyl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin
En suspensjon av 8H (189 mg, 0,350 mmol) og en katalytisk mengde Pd på karbon (5 %) i metanol ble omrørt i hydrogenatmosfære over natten og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga 9H (139 mg).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(3-trifluormetylfenyl)-1H-indazol-5-ylamin
En løsning av 9H (139 mg, 0,268 mmol) i 2 ml TFA/DCM (1/1) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 10H (61,7 mg).
Fremstilling 18
Fremstilling av 3-(4-metoksy-3-trifluormetylfenyl)-1H-indazol-5-ylamin
3-(4-metoksy-3-trifluormetylfenyl)-1H-indazol-5-ylamin ble fremstilt ved å anvende hovedsakelig samme reaksjonsskjema som ved fremstilling av 10H. Borsyren i det første trinnet var 4-metoksy-3-trifluormetylfenylborsyre.
Fremstilling 19
Fremstilling av 3-sykloheksyl-1H-indazol-5-ylamin
3-sykloheksyl-1H-indazol-5-ylamin ble fremstilt ved å anvende hovedsakelig samme reaksjonsskjema som ved fremstilling av 10H. Borsyren i det første trinnet var 1-sykloheksenborsyre.
Fremstilling 20
Fremstilling av 3-(2-fluorpyridin-4-yl)-1H-indazol-5-ylamin
3-(2-fluorpyridin-4-yl)-1H-indazol-5-ylamin ble fremstilt ved å anvende hovedsakelig samme reaksjonsskjema som ved fremstilling av 10H. Borsyren i det første trinnet var 3-fluor-4-pyridinborsyrepinakolester.
Fremstilling 21
Fremstilling av 4-fluor-4-tiazol-2-ylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester 7I
4-hydroksy-4-tiazol-2-ylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester 6I (500 mg, 1,76 mmol) ble oppløst i CH2Cl2 (20 ml) og avkjølt til 0 °C. DAST (0,46 ml, 3,52 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet NaHCO3. Det fraskilte organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset med silikagelkolonne (eluering med 12,5 % etylacetat i heksaner), hvilket ga et gråhvitt, fast stoff (443 mg) som tittelforbindelsen.
Fremstilling 21A
Trinn 1
Til en løsning av 1,4-dibrombenzen (1,0 g, 4,24 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78 °C under nitrogen ble det sakte tilsatt en løsning av n-butyllitium (1,7 ml, 4,24 mmol, 1,6 M i heksan). Blandingen fikk oppvarmes fra -78 °C til -20 °C i løpet av 1 time. En løsning av piperidon (703 mg, 3,53 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt ved -78 °C, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt, og blandingen fikk varmes til romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO4) og filtrert. Løsemidler ble fjernet i vakuum, og kolonnekromatografi [etylacetat-heksan, 5:1 (vol/vol)] ga 4-(4-bromfenyl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (1,0 g, 80 %) som fargeløs olje.
Trinn 2
4-(4-bromfenyl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (800 mg, 2,25 mmol), bis(pinakolat)dibor (856 mg, 3,37 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (184 mg, 0,23 mmol) og kaliumacetat (660 mg, 6,74 mmol) ble veid inn i et forseglet rør. Metylsulfoksid (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble spylt med nitrogen i 20 minutter før den ble varmet ved 100 °C i 2 timer under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Kaliumkarbonat (1,55, 11,2 mmol), 2-brompyrimidin (429 mg, 2,70 mmol) og vann (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble igjen spylt med nitrogen i 20 minutter. Palladiumtetrakistrifenylfosfin (260 mg, 0,23 mmol) ble tilsatt, og sluttblandingen ble omrørt ved 100 °C i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite. Lagene ble separert, og det organiske laget ble vasket med vann (x 2). De kombinerte vannlag ble ekstrahert med etylacetat (x 1). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO4) og filtrert. Løsemidler ble fjernet i vakuum, og kolonne kromatografi [etylacetat-heksan, 1:1 (vol/vol)] ga 4-hydroksy-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (639 mg, 80 %) som en fargeløs olje.
Fremstilling 22
Fremstilling av 4-metoksy-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester 9I
4-hydroksy-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester 8I (138 mg, 0,39 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml) og avkjølt til 0 °C. MeI (0,1 ml) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av NaH (26 mg, 60 % suspensjon i mineralolje). Etter 30 minutter ved 0 °C ble reaksjonen stoppet med mettet NH4Cl, og det ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med preparative TLC-plater (utvikling med 50 % etylacetat/heksaner), hvilket ga en fargeløs film (80 mg) som tittelforbindelsen.
Fremstilling 23
Fremstilling av 4-brom-2,6-dimetylpyridin 11
2,6-dimetylpyridin-4-ol 10I (6,16 g, 50 mmol), PBr5 (11,9 g, 27,65 mmol) og POBr3 (2,5 ml, 24,6 mmol) ble kombinert, og CHCl3 (2,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 100 °C i 5 timer og deretter avkjølt i et isbad. Fast KOH ble tilsatt inntil pH nådde 7-8, fulgt av ekstrahering med Et2O (3 x 75 ml). Det kombinerte eterlaget ble tørket og dampet inn i vakuum, hvilket ga en tykk, klar, uren olje (10,1 g) som tittelforbindelsen.
Fremstilling 24
Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-pyridinborsyre 12
4-brom-2,6-dimetylpyridin (910 mg, 4,9 mmol) og triisopropylborat (2,3 ml, 10 mmol) i THF (10 ml) ble avkjølt i et bad ved -78 °C. BuLi (2,7 M, 7 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 3 timer ble badet fjernet. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1 N HCl inntil pH = 1. Det fraskilte vannlag ble nøytralisert med NaOH og deretter ekstrahert med etylacetat. Et urent hvitt, fast stoff ble oppnådd (800 mg) som tittelforbindelsen.
Fremstilling 25
Fremstilling av 2-trifluormetyl-4-pyridinborsyre 14
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-trifluormetylpyridin-4-ol (13I) ved en fremgangsmåte hovedsakelig lik den beskrevet i Chem. Het. Cpds, 1997, s. 995, idet denne beskrivelsen innlemmes her gjennom henvisning.
Eksempel 337
Trinn 1
Syntetisering av 2-allyloksyakrylsyreetylester
(2-allyloksy-2,2-bis-etoksykarbonyletyl)trimetylammoniumjodid ble fremstilt i henhold til en fremgangsmåte hovedsakelig lik den beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 1170-1186, idet denne beskrivelsen innlemmes her gjennom henvisning. Ved 0 °C ble en løsning av NaOH (1 N, 6 ml) tilsatt til en omrørt oppløsning av (2-allyloksy-2,2-bisetoksykarbonyletyl)trimetylammoniumjodid (2,1 g) i DMSO og vann (9:1, 35 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, vasket med vann tre ganger og med saltlake og tørket (MgSO4). Etter avdamping av løsemidlet ble tittelforbindelsen (431 mg) oppnådd.
Trinn 2
Syntetisering av 3-allyloksy-1-benzylpyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
Til en omrørt oppløsning av 2-allyloksyakrylsyreetylester (431 mg) og N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (847 �l) i diklormetan (10 ml) ble det ved 0 ºC tilsatt trifluoreddiksyre (21 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av etylacetat i heksaner (25-100 %), hvilket ga tittelforbindelsen (341 mg).
Trinn 3
Syntetisering av 3-propoksypyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
En blanding av 3-allyloksy-1-benzylpyrrolidin-3-karboksylsyreetylester (145 mg), ammoniumformiat (126 mg), 10 % Pd/C (20 mg) og metanol (4 ml) ble refluksert i 40 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med etylacetat. Det kombinerte filtrat ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med saltlake og tørket over MgSO4. Fordamping av løsemidlet ga tittelforbindelsen som en olje (84 mg).
Trinn 4
Syntetisering av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-3-propoksypyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
Fremstillingen av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-3-propoksypyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid fra 3-propoksypyrrolidin-3-karboksylsyreetylester var hovedsakelig lik fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med en pyrrolidingruppe i kjernestrukturen, f.eks. 1, 3, 60, 85, 98, 128, 183 og 184.
Fremstilling 26
Mellomprodukt for syntetisering av 3-morfolin-4-ylmetyl-1-[2-okso-2-(4-tiofen-3-yl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)etyl]pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(2-metylpyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl]amid
Trinn 1
Syntetisering av 2-morfolin-4-ylmetylakrylsyremetylester
Til en blanding av metyl-2-(brommetyl)akrylat (119 �l, 1 mmol) og K2CO3 (138 mg, 1 ekv.) i acetonitril (2 ml) ble det tilsatt morfolin (96 µl, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt over natten, filtrert og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom eter og vann, og det organiske laget ble isolert, vasket med saltlake og tørket (MgSO4). Løsemiddel ble fjernet, og residuet ble renset med kolonnekromatografi. Etylacetat eluerte ut tittelforbindelsen som en klar olje (110 mg, 59 %).
Trinn 2
Syntetisering av 1-benzyl-3-morfolin-4-ylmetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en omrørt kald oppløsning (0 ºC) av 2-morfolin-4-ylmetylakrylsyremetylester (110 mg, 0,594 mmol) og N-(metoksylmetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (182 µl, 0,71 mmol) i diklormetan (2 ml) ble det sakte tilsatt trifluoreddiksyre (9 µl, 0,12 mmol). Den resulterende oppløsning fikk omrøres ved romtemperatur over natten og renset direkte med kolonnekromatografi ved eluering med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som en klar olje (86 mg, 45 %).
Fremstilling 27
Mellomprodukt for syntetisering av 1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-3-trifluormetylpyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
Til en omrørt kald oppløsning (0 ºC) av 2-trifluormetylakrylsyremetylester (308 mg, 2 mmol) og N-(metoksylmetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (529 µl, 4,8 mmol) i diklormetan (3 ml) ble det sakte tilsatt trifluoreddiksyre (31 µl). Den resulterende oppløsning fikk omrøres ved romtemperatur over natten og renset direkte med kolonnekromatografi ved eluering med etylacetat i heksan (1:4), hvilket ga 1-benzyl-3-trifluormetylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester som en olje (438 mg, 76 %).
Fremstilling 28
Fremstilling av 3-difluormetylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-etylester (2J)
3-formylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-etylester 1J (270 mg, 1 mmol) ble oppløst i CH2Cl2 (5 ml) ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av DAST (1,0 ml). Etter 16 timer ble blandingen avkjølt til 0 ºC, og reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3-oppløsning, fulgt av ekstrahering av CH2Cl2 (2 x 5 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset ved å anvende flashkolonne (eluering med 20 % til 33 % etylacetat i heksaner), hvilket ga 2J (280 mg) som en gul olje.
Fremstilling 29
Fremstilling av 3-but-2-ynylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
3-but-2-ynylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester 5J ble fremstilt hovedsakelig slik som 3-prop-2-ynylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester ved å anvende 3-brompropyn i stedet for 1-brom-but-2-yn.
Fremstilling 30
Fremstilling av 3-metylsulfanylpyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
Pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester (4,3 g, 20 mmol) ble oppløst i 28 ml toluen og 3,5 ml metanol. 2 N oppløsning av trimetylsilyldiazometan i heksaner (13 ml, 26 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0 ºC, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble dampet inn, hvilket ga 4,3 g olje 2K.
Til oljen 2K (0,5 g, 2,1 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) ble 1,2 ml 2 N oppløsning av litiumdiisopropylamid i heksaner tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 ºC og fikk oppvarmes gradvis til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. En mettet oppløsning av ammoniumklorid (25 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger (3 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn, hvilket ga 0,386 g av tittelproduktet 3K.
Fremstilling 31
Fremstilling av 1-benzyl-3-etoksypyrrolidin-3-karboksylsyreetylester
Til en omrørt oppløsning av 2-etoksyakrylat (3 g, 20 mmol) (fremstilt i henhold til en fremgangsmåte i Helv. Chem. Acta, 1989, 72, 213-223, idet denne beskrivelsen innlemmes her gjennom henvisning) og N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (6,36 ml, 24 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det ved 0 ºC tilsatt en løsning av trifluoreddiksyre (0,072 ml, 0,3 mmol) i diklormetan (2 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av etylacetat i heksan (1:2), hvilket ga tittelforbindelse 6K (2,1 g, 37 %).
Fremstilling 32
Fremstilling av 1-benzyl-3-isopropoksypyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en omrørt oppløsning av 2-isopropoksymetylakrylat (2 g, 14 mmol) (fremstilt i henhold til en fremgangsmåte i Syn. Commun., 1977, 7, 43-48, idet denne beskrivelsen innlemmes her gjennom henvisning) og N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (4,26 ml, 17 mmol) i diklormetan (25 ml) ble det ved 0 ºC tilsatt en løsning av trifluoreddiksyre (0,2 ml, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av etylacetat i heksan (1:2), hvilket ga tittelforbindelse 8K (1,06 g, 28 %).
Eksempler 338-347
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet her, f.eks. i eksempler 1, 3-60, 85, 98, 128, 183, 184, ble forbindelsene i tabell 17 fremstilt. "Eks." har betydningen "Eksempel".
Tabell 17
Eksempler 348-349
Trinn 1
Fremstilling av 2-dimetylaminometylakrylsyremetylester
Til en omrørt oppløsning av 2-brommetylakrylsyremetylester (1 g, 5,59 mmol) i tørt CH3CN (20 ml) ble det tilsatt en 2 M oppløsning av dimetylamin i THF (3,07 ml, 6,14 mmol), fulgt av K2CO3 (0,93 g, 6,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, filtrert og vasket med CH2Cl2. Filtratet ble konsentrert. Det urene produkt ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 2
Fremstilling av 1-benzyl-3-dimetylaminometylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en kald oppløsning av 2-dimetylaminometylakrylsyremetylester (0,266 g, 1,86 mmol) og N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (1,43 ml, 5,59 mmol) i diklormetan (25 ml) ble det ved 0 ºC tilsatt trifluoreddiksyre (83 �l, 1,12 mmol). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 72 timer. En mettet vannløsning av NaHCO3 (60 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble omrørt i 10 minutter. Det ble fortynnet med diklormetan (50 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av etylacetat i heksaner (1:2), fulgt av CH2Cl2/MeOH/NH4OH (9/1/0,01), hvilket ga tittelforbindelsen (400 mg, 78 %).
Trinn 3
Fremstilling av 3-dimetylaminometylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
En blanding av 1-benzyl-3-dimetylaminometylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (400 mg), 10 % Pd/C (40 mg) og metanol (30 ml) ble ristet i en Parr-rister ved 310 kPa hydrogen over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med etylacetat. Det kombinerte filtrat ble konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje (260 mg, 96 %).
Ved å anvende 5L og følge fremgangsmåter hovedsakelig lik dem beskrevet her, f.eks. i eksempler 1, 3-60, 85, 98, 128, 183 og 184, ble forbindelsene i tabell 18 fremstilt. "Eks." har betydningen "Eksempel".
Tabell 18
Eksempler 350-352
Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem beskrevet her, f.eks. i eksempler 1, 3-60, 85, 98, 128, 183 og 184, ble forbindelsene i tabell 19 fremstilt. "Eks." har betydningen "Eksempel".
Tabell 19
Fremstilling 33
Fremstilling av 3-{[3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-6-yl]metylkarbamoyl}-3-metoksypyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (4M)
3-[3-(2-syklopropylpyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-6-ylkarbamoyl]-3-metoksypyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester 3M (216 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i THF (10 ml) ved romtemperatur. Til denne oppløsningen ble det tilsatt NaH (40 mg, 60 % suspensjon i mineralolje, 1 mmol). Etter omrøring i 10 minutter ble CH3I (0,6 ml, 9,6 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet etter 4 timer ved å stoppe reaksjonen med en mettet NH4Cl-oppløsning. Etter ekstrahering med etylacetat ble de kombinerte organiske lag tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga 4M. 4M ble anvendt som det resulterende urene produkt.
Fremstilling 34
Fremstilling av 2-[6-(3-R-metylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]pyrimidin
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 98, trinn 7, med unntak av at det ble anvendt en ekvivalent mengde av 2-R-metylpiperazin i stedet for piperazin, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, fast stoff (ESMS MH, 256) 95 % utbytte.
Eksempel 353
Fremstilling av 3-etynyl-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåte som i eksempel 335, med unntak av at det ble anvendt en ekvivalent mengde av 2-[6-(3-R-metylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]pyrimidin i stedet for 23G, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, fast stoff (60 %). LCMS (MH 644,4). Retensjonstid = 2,52 minutter.
Dette racematet ble skilt i to enkeltisomerer ved å anvende Chiralpak AD-kolonne og eluere med 70:30 heksaner:isopropanol inneholdende 0,2 % dietylamin.
Isomer A (LCMS) MH 644.
Isomer B (LCMS) MH 644.
Eksempel 354
Fremstilling av 3-(1-hydroksyetyl)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (1N) (eksempel 323 i tabell 16)
Trinn 1
Fremstilling av 3-(1-acetoksyetyl)-1-benzylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (2N)
2N
Trifluoreddiksyre (0,5 g, 4,38 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl-3-acetoksy-2-metylenbutyrat (5 g, 29,03 mmol) og N-metoksymetyl-N-trimetylsilylbenzylamin (6,89 g, 29,03 mmol) i MeCl2 (50 ml) ved 0 °C, deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med EtOAc (200 ml) og H2O (50 ml) og en mettet NaHCO3-oppløsning (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av,. Residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med EtOAc:heksaner i volumforhold 3:1, hvilket ga forbindelse 2N som en fargeløs olje (7 g, 81,7 %), LCMS (MH 306). Retensjonstid = 2,08 minutter.
Trinn 2
Fremstilling av 1-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (3N)
2 M HCl (25 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-(1-acetoksyetyl)-1-benzylpyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (2N) (5 g, 16,39 mmol) i MeOH (50 ml) ved romtemperatur, deretter refluksert i 2 timer. Løsemidlet ble dampet av, hvilket ga produktet (4,3 g, 100 %). ESMS (MH 264).
Trinn 3
Fremstilling av 1-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyrelitiumsalt (4N)
Litiumhydroksidmonohydrat (0,95 g, 16,37 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (3N) (4 g, 15,20 mmol) i MeOH/THF (1/1, 30 ml) ved romtemperatur, deretter refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga produktet (4N) som et fast stoff (4 g, 100 %). ESMS (MH 250).
Trinn 4
Fremstilling av 1-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (5N)
Trietylamin (0,5 ml, 6,81 mmol), EDCI (200 mg, 1,047 mmol) og HOBT.H2O (150 mg, 1,11 mmol) ble tilsatt til en løsning av indazol (200 mg, 0,426 mmol) og 1-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyrelitiumsalt (4N) (200 mg, 0,803 mmol) i DMF (3 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med EtOAc:heksaner i volumforhold 1:1, hvilket ga produktet 5N (80 mg, 27 %). ESMS (MH 701).
Trinn 5
Fremstilling av 3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (6N)
Ammoniumformiat (100 mg, 1,58 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 1-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (5N) (80 mg, 0,114 mmol) og 10 % Pd/C (5 mg) i MeOH (5 ml) ved romtemperatur, deretter refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med MeOH (20 ml) og filtrert gjennom en pute av celite. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble oppløst i MeCl2 (40 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 6N som et fast stoff (60 mg, 87 %). ESMS (MH 611).
Trinn 6
Fremstilling av 3-(1-hydroksyetyl)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (7N)
Cesiumkarbonat (60 mg, 0,184 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (6N) (60 mg, 0,098 mmol) og 2-klor-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etanon (50 mg, 0,158 mmol) i DMF (2 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt over natten.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (30 ml), uløselige stoffer ble filtrert fra, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med 7 % MeOH/MeCl2, hvilket ga 7N som et hvitt, fast stoff (65 mg, 75 %). LCMS (MH 891). Retensjonstid = 4,42 minutter.
Trinn 7
Fremstilling av 3-(1-hydroksyetyl)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (1N)
3-(1-hydroksyetyl)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}-pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (7N) (65 mg, 0,073 mmol) i 85 % TFA (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddel ble avdampet. Det ble tilsatt EtOAc (50 ml) H2O (20 ml) og 2 M NaOH (3 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble renset på silikagel ved eluering med 5 vol% MeOH:EtOAc, hvilket ga to diastereomere racemater.
Diastereomer A (20 mg, 42 %), LCMS (MH 649). Retensjonstid = 2,70 minutter.
Diastereomer B (18 mg, 38 %), LCMS (MH 649). Retensjonstid = 2,68 minutter.
Eksempel 355
Trinn 1
Fremstilling av 3-(1-hydroksyetyl)-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (9N)
N,N-diisopropyletylamin (0,3 ml, 1,72 mmol) ble tilsatt til en blanding av 3-(1-hydroksyetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (6N) (600 mg, 0,98 mmol) og 2-klor-1-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]etanon (360 mg, 1,15 mmol) i DMF (10 ml) ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2 (100 ml) og H2O (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, vasket med mettet NaCl-oppløsning (20 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 9N som et fast stoff (750 mg, 84 %). ESMS (MH 906).
Trinn 2
Fremstilling av 3-acetyl-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (10N)
DMSO (200 mg, 2,56 mmol) ble tilsatt til en løsning av oksalylklorid (180 mg, 1,40 mmol) i MeCl2 (10 ml) ved -78 °C, deretter omrørt ved -78 °C i 1 time. Det ble tilsatt 3-(1-hydroksyetyl)-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (9N) i MeCl2 (5 ml) ved -78 °C, deretter omrørt ved -78 °C i 2 timer. Trietylamin (200 mg, 1,96 mmol) ble tilsatt, oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt over natten. Det ble tilsatt vann (50 ml) og MeCl2 (150 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 10N som et fast stoff (600 mg, 66 %). ESMS (MH 904).
Trinn 3
Fremstilling av 3-acetyl-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (11N)
En løsning av 3-acetyl-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (10N) (600 mg, 0,664 mmol) i trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble dampet av, vann (100 ml) og 1 N NaOH (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med MeCl2 (2 x 150 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 10 vol% MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (350 mg, 79 %). LCMS (MH 662,4). Retensjonstid (minutter) 2,21.
Eksempel 356
Fremstilling av 3-(1-metoksyiminoetyl)-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (12N)
Metoksylaminhydroklorid (100 mg, 1,197 mmol) og trietylamin (0,2 ml, 1,43 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-acetyl-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (11N) (100 mg, 0,15 mmol) i MeOH (5 ml), deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2, vasket med vann, tørket over Na2SO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et fast stoff som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 7 vol% MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH, hvilket ga to isomerer:
(6 mg, 6 %) (Z)-isomer, LCMS (MH 691,4). Retensjonstid = 2,45 minutter. (60 mg, 63 %) (E)-isomer, LCMS (MH 691,4). Retensjonstid = 2,62 minutter.
Eksempel 357
Fremstilling av 3-(1-hydroksyiminoetyl)-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (13N)
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 356, med unntak av at det ble anvendt en ekvivalent mengde av hydroksylaminhydroklorid i stedet for metoksylaminhydroklorid, ble tittelforbindelsen 13N oppnådd som en enkeltisomer (E) i 70 % utbytte (E-isomer). LCMS (MH 677). Retensjonstid = 2,44 minutter.
Eksempel 358
Fremstilling av 3-[1-(acetylhydrazono)etyl]-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (14N)
Acetylhydrazid (50 mg, 0,674 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-acetyl-1-{2-[2-metyl-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (11N) (50 mg, 0,075 mmol) i MeOH (5 ml) ved romtemperatur, deretter refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble ekstrahert med MeCl2 (100 ml) og H2O (40 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med 5 vol% MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH, hvilket ga tittelforbindelsen 14N som et hvitt, fast stoff (50 mg, 92 %). LCMS (MH 718,4). Retensjonstid = 2,13 minutter.
Eksempel 359
Fremstilling av 3-amino-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid
Trinn 1
Fremstilling av 3-amino-3-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-ylkarbamoyl]pyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (1)
3-aminopyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester (86 mg, 0,373 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-ylamin (178 mg, 0,379 mmol), EDCI.HCl (150 mg, 0,785 mmol) og HOBT (100 mg, 0,740 mmol) i DMF (2 ml) ved romtemperatur. NMM (0,1 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt over natten.
Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2 (50 ml) og vasket med H2O (25 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSO4 og filtrert. Løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 3 vol% MeOH/MeCl2, hvilket ga tittelforbindelsen 1P (185 mg, 71 %). ESMS (MH 682).
Trinn 2
Fremstilling av 3-aminopyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amidhydroklorid (2P)
4 M HCl/dioksan (2 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-amino-3-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-ylkarbamoyl]pyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (1P) (60 mg, 0,088 mmol) i MeCl2 (1 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av. Heksaner (20 ml) ble tilsatt, og den overliggende væske ble dekantert. Residuet ble tørket, hvilket ga tittelforbindelse 2P som et hvitt, fast stoff (20 mg, 69 %). ESMS (MH 340).
Trinn 3
Fremstilling av 3-amino-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (3P)
N,N-diisopropyletylamin (50 mg, 0,387 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-aminopyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amidhydroklorid (2P) (15 mg, 0,036 mmol) i DMF (1 ml), og oppløsningen ble omrørt over natten. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2 (50 ml) og H2O (20 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 5 vol% MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH, hvilket ga tittelforbindelse 3P som et hvitt, fast stoff (10 mg, 45 %). LCMS (MH 620,3). Retensjonstid = 2,78 minutter.
Eksempel 360
Trinn 1
Fremstilling av 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-ylkarbamoyl]-3-formylaminopyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (4P)
H
Maursyre (17 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-amino-3-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-ylkarbamoyl]pyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (1P) 250 mg, 0,367 mmol), 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin (77 mg, 0,44 mmol), DMAP (10 mg) og NMM (50 mg, 0,49 mmol) i MeCl2 (3 ml) ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med 3 vol% MeOH/MeCl2, hvilket ga 4P som et hvitt, fast stoff (210 mg, 80 %). ESMS (MH 710).
Trinn 2
Fremstilling av 3-formylaminopyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (5P)
4 M HCl (2 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-ylkarbamoyl]-3-formylaminopyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (4P) 0,141 (mmol) i MeCl2 (2 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt i 1 time. Løsemidlet ble dampet av, heksaner ble tilsatt til residuet, og den overliggende væske ble dekantert. Det gjenværende faste stoff ble tørket, hvilket ga 5P som et hvitt, fast stoff (60 mg, 100 %). LCMS (MH,368,2). Retensjonstid = 1,91 minutter.
Trinn 3
Fremstilling av 3-formylamino-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (6P)
N,N-diisopropyletylamin (50 mg, 0,387 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-formylaminopyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (5P) (60 mg, 0,0148 mmol) i DMF (2 ml), og oppløsningen ble omrørt over natten. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2 (50 ml) og H2O (20 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 5 vol% MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH, hvilket ga tittelforbindelse 6P som et hvitt, fast stoff (60 mg, 63 %). LCMS (MH 648,4). Retensjonstid = 2,81 minutter.
Eksempel 361
Fremstilling av 3-amino-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (7P)
2 M HCl (2 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-formylamino-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1Hindazol-5-yl]amid (6P) (10 mg, 0,015 mmol) i MeOH (2 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt i 4 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (20 ml), gjort basisk med 1 N NaOH (3 ml) og ekstrahert med MeCl2 (3 x 50 ml). De organiske lag ble kombinert, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 7P som et hvitt, fast stoff (7 mg, 73 %). LCMS (MH 620,3). Retensjonstid = 2,78 minutter.
Eksempel 362
Fremstilling av 3-formylamino-1-(2-{2-metyl-4-[4-(5-metylpyrimidin-2-yl)fenyl]piperazin-1-yl}-2-oksoetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (8P)
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i trinn 3 i eksempel 360, med unntak av at 2-klor-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)piperazin-1-yl]etanon ble erstattet med en ekvivalent mengde av 2-klor-1-[2-metyl-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-piperazin-1-yl]etanon, ble tittelforbindelsen 8P oppnådd. Kromatografi på silikagel ved eluering med 5 vol% MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH ga 8P som et hvitt, fast stoff (55 mg, 55 %). LCMS (MH 676,4). Retensjonstid = 2,96 minutter. Produktet var en blanding av to isomerer.
Forbindelse 8P ble separert i sine enkeltisomerer med kiral HPLC (AD-kolonne), analysekolonne (Chiralpak AD 4,6 x 250), 40 % IPA/heksaner inneholdende 0,2 % DEA:
Topp A (isomer A) eluerte ved 24,501 minutter. LCMS (MH 676,4). Retensjonstid (minutter) 2,96
isomer A (9P)
Topp B (isomer B) eluerte ved 33,036 minutter. LCMS (MH 676,4) (10P).
Eksempel 363
Fremstilling av 3-amino-1-(2-{2-metyl-4-[4-(5-metylpyrimidin-2-yl)fenyl]piperazin-1-yl}-2-oksoetyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (11P)
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåte som i eksempel 361, med unntak av at forbindelse 6P ble erstattet med en ekvivalent mengde av 8P, ble tittelforbindelse 11P oppnådd som en blanding av to isomerer. LCMS (MH 648).
Retensjonstid = 2,90 minutter.
Eksempel 364
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåte som i eksempel 361, med unntak av at forbindelse 6P ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelse 9P (isomer A, eksempel 372), ble tittelforbindelse 12P oppnådd som en enkeltisomer. LCMS (MH 648,4). Retensjonstid = 2,90 minutter.
Fremstilling 35
Trinn 1
Fremstilling av 5-pyrimidin-2-yl-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-karboksylsyre-tert.-butylester (2Q)
En blanding av 2-(6-brompyridin-3-yl)pyrimidin (1Q) (200 mg, 0,85 mmol), N-tert.-butoksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-borsyrepinakolester (290 mg,
0,93 mmol), cesiumkarbonat (500 mg, 1,538 mmol), PdCl2dppf (30 mg) i dioksan/H2O (10 ml vol/vol 4/1) ble refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter ble løsemidlet dampet av. Det ble ekstrahert med EtOAc (200 ml), vasket med H2O (50 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et fast stoff som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 30 vol% aceton/heksaner, hvilket ga 2Q som et hvitt, fast stoff (110 mg, 38 %). ESMS (MH, 339).
Trinn 2
Fremstilling av 5-pyrimidin-2-yl-1',2',3',6'-tetrahydro-[2,4']bipyridinyl (3Q)
4 M HCl/dioksan (5 ml) ble tilsatt til en løsning av 5-pyrimidin-2-yl-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-karboksylsyre-tert.-butylester (2Q) (110 mg, 0,325 mmol) i MeCl2 (5 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt i 4 timer. Løsemidlet ble dampet av. Det ble tilsatt MeCl2 (100 ml), H2O (50 ml) og 10 % NaOH (3 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 3Q som et hvitt, fast stoff (90 mg, 100 %). ESMS (MH 239). LCMS (MH 239). Retensjonstid = 1,53 minutter.
Trinn 3
Fremstilling av 2-klor-1-(5-pyrimidin-2-yl-3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)etanon (4Q)
Kloracetylklorid (0,35 g, 4,39 mmol) i MeCl2 (15 ml) ble tilsatt til en løsning av 5-pyrimidin-2-yl-1',2',3',6'-tetrahydro-[2,4']bipyridinyl (3Q) (0,4 g, 1,68 mmol) og trietylamin (0,4 g, 2,87 mmol) i MeCl2 (10 ml) ved 0 °C, deretter omrørt i 2 timer ved 0 °C. Det ble tilsatt en mettet NaHCO3-oppløsning og omrørt i ytterligere 1 time ved 0 °C. MeCl2 (100 ml) ble tilsatt, det organiske laget ble fraskilt, tørket over Na2SO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 4Q som et blekgult, fast stoff (0,53 g, 100 %). ESMS (MH 315).
Eksempel 365
Trinn 1
Fremstilling av 3-aminopyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester (1T)
(Trimetylsilyl)diazometan (2 M i heksaner, 15 ml, 30 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-aminopyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester (900 mg, 3,9 mmol) i MeOH (5 ml) ved romtemperatur. Det ble omrørt i 10 minutter, deretter ble løsemidlet dampet av, hvilket ga 1T som en olje (0,9 g, 98 %).
Trinn 2
Fremstilling av 3-formylaminopyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester (2T)
Maursyre (200 mg, 4,34 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-aminopyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester (1T) (900 mg, 3,688 mmol), 2-klor-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazin (CDMT) (800 mg, 4,556 mmol), DMAP (20 mg) og NMM (400 mg, 4 mmol) ved romtemperatur, deretter omrørt over natten. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2 (200 ml), vasket med H2O (50 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et fast stoff som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 5 % MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH, hvilket ga 2T som et hvitt, fast stoff (725 mg, 72 %). LCMS (MH 273). Retensjonstid = 2,53 minutter.
Trinn 3
Fremstilling av 3-(formylmetylamino)pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester (3T)
Natriumhydrid (60 % i olje) (10 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-formylaminopyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester (2T) (50 mg, 0,183 mmol) i THF (3 ml). DMF (1 ml) ble tilsatt, og det ble omrørt i 1 time. Metyljodid (0,1 ml, 1,60 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med EtOAc (50 ml), vasket med H2O (20 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 3 % MeOH/MeCl2, hvilket ga 3T (50 mg, 94 %). LCMS (MH 287). Retensjonstid = 2,77 minutter.
Trinn 4
Fremstilling av 3-(formylmetylamino)pyrrolidin-3-karboksylsyremetylesterhydroklorid (4T)
4 M HCl/dioksan (2 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-(formylmetylamino)-pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester (3T) (50 mg, 0,175 mmol) i MeCl2 (2 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt i 1 time. Løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 4T som et hvitt, fast stoff (45 mg, 100 %). ESMS (MH 187).
Trinn 5
Fremstilling av 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (5T)
Trietylamin (0,3 ml, 2,15 mmol) ble tilsatt til en løsning av (3-(formylmetylamino)pyrrolidin-3-karboksylsyremetylesterhydroklorid (4T) (90 mg, 0,405 mmol) og 2-klor-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etanon (140 mg,
0,447 mmol) i dioksan (5 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt ved 90 °C i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 7 % MeOH/MeCl2 inneholdende 2 % NH4OH, hvilket ga 5T som et hvitt, fast stoff (100 mg, 53 %). ESMS (MH 464).
Trinn 6
Fremstilling av 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyrelitiumsalt (6T)
Litiumhydroksidmonohydrat (13 mg, 0,22 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester (5) (100 mg, 0,2159 mmol) i dioksan (3 ml), deretter omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av, hvilket ga 6T som et hvitt, fast stoff (95 mg, 98 %). LCMS (MH 450,2). Retensjonstid = 2,15 minutter.
Trinn 7
Fremstilling av 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (7T)
EDCI.HCl (75 mg, 0,39 mmol) og HOBT.H2O (50 mg, 0,37 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-ylamin (110 mg, 0,234 mmol) og 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyrelitiumsalt (6T) (95 mg, 0,211 mmol) i DMF (2 ml) og NMM (0,1 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt over natten. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2 (50 ml), vasket med H2O (20 ml), tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med EtOAc:heksaner i volumforhold 9:1, hvilket ga 7T som et hvitt, fast stoff (89 mg, 44 %). ESMS (MH 901).
Trinn 8
Fremstilling av 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (8T)
4 M HCl/dioksan (2 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1-tritylindazol-5-yl]amid (7T) (89 mg, 0,098 mmol) i MeCl2 (2 ml) ved romtemperatur, deretter omrørt i 2 timer. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble ekstrahert med MeCl2 (50 ml), H2O (25 ml) og 3 M NaOH (2 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et fast stoff. Heksaner (2 x 50 ml) ble tilsatt, og den overliggende væske ble dekantert. Det gjenværende faste stoff ble tørket, hvilket ga 8T som et hvitt, fast stoff (55 mg, 84 %). LCMS (MH 659). Retensjonstid = 2,98 minutter.
8T var en blanding av to enantiomerer som ble separert på en Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250) ved eluering med 60:40 heks:IPA inneholdende 0,2 % DEA.
Strømningshastighet = 0,9 ml/minutt.
Topp A eluerte ved 29,52 minutter.
Topp B eluerte ved 35,5 minutter.
Eksempel 366
Fremstilling av 3-metylamino-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (9T)
2 M HCl (2 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-(formylmetylamino)-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-indazol-5-yl]amid (8T) (11 mg, 0,017 mmol) i MeOH (5 ml) ved romtemperatur i 4 dager. Løsemidlet ble fordampet, H2O (20 ml) ble tilsatt, og det ble gjort basisk med 1 N NaOH (2 ml) og ekstrahert med MeCl2 (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over MgSO4 og filtrert, og løsemidlet ble dampet av, hvilket ga et residu som ble kromatografert på silikagel ved eluering med 10 % MeCl2/MeOH, hvilket ga 9T (5 mg). ESMS (MH 631).
Eksempel 367
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]amid
Trinn 1
Fremstilling av 3-brom-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin
En blanding av 3-fluor-2-formylpyridin (1,0 g, 8,0 mmol) i 2 ml vannfritt hydrazin ble oppvarmet til 110 °C og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske laget ble tørket og konsentrert, hvilket ga en uren olje (0,5 g), som deretter ble oppløst i 10 ml NaOH-oppløsning (2 N). Til dette ble det dråpevis tilsatt brom (0,6 g, 3,7 mmol) i 5 ml NaOH-oppløsning (2 N). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og reaksjonen ble stoppet ved å tilsette NaHSO3 (0,06 g), deretter HCl-oppløsning (6 ml, 4 N). Et fast stoff presipiterte, det ble filtrert fra og lufttørket, hvilket ga 2U (0,66 g).
Trinn 2
Fremstilling av 3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin
En blanding av 2U (480 mg, 2,45 mmol), Pd(PPh3)4 (141 mg, 0,122 mmol), 4-fluorfenylborsyre (412 mg, 2,94 mmol) og natriumkarbonatoppløsning (2,4 ml, 2 M, 4,90 mmol) i 5 ml dioksan/EtOH/H2O (7:3:2) ble mikrobølgeoppvarmet ved 150 °C i 10 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske laget ble tørket, konsentrert og renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 3U (362 mg).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(4-fluorfenyl)-1-trityl-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-oksid
Til en løsning av 3U (362 mg, 1,46 mmol) i 8 ml THF ble det tilsatt NaH (96 mg, 60 %, 2,40 mmol) ved 0 °C, fulgt av tilsetning av klortrifenylmetan (570 mg, 2,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, og reaksjonen ble stoppet med ammoniumkloridoppløsning. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat, tørket og konsentrert, hvilket ga et urent addukt. Til en løsning av trityladduktet (260 mg, 0,57 mmol) i kloroform ble det tilsatt mCPBA (216 mg, 0,86 mmol). Reaksjons-blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 6 timer, fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket, konsentrert og renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 4U (169 mg).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(4-fluorfenyl)-1-trityl-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-ylamin
Til en løsning av 4U (138 mg, 0,293 mmol) i 2 ml pyridin ble det tilsatt ptoluensulfonylklorid (67 mg, 0,352 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og løsemidlet ble dampet av. Til det urene residu ble det tilsatt 3 ml etanolamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og helt på is. Det gule, faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga 5U (117 mg).
Trinn 4
Fremstilling av 3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-ylamin
En løsning av 5U (112 mg, 0,238 mmol) i 2 ml TFA/DCM (1:1) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi, hvilket ga 6U (48,1 mg).
Trinn 5
Fremstilling av 3-metoksymetyl-1-{2-okso-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]etyl}pyrrolidin-3-karboksylsyre-[3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]amid
Til en løsning av 7U (se eksempel 336, 150 mg, 0,283 mmol), pentafluorfenol (61,8 mg, 0,336 mmol) og DMAP (51,3 mg, 0,42 mmol) i DMF ble det tilsatt disykloheksylkarbodiimid (0,34 ml, 1 M i DCM, 0,336 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og konsentrert. Residuet ble renset med kolonne-kromatografi, hvilket ga den korresponderende ester. Til en løsning av 6U (62 mg, 0,364 mmol) i THF ved 0 °C ble det tilsatt NaH (16,0 mg, 0,437 mmol), og det ble omrørt ved 0 °C i 0,5 time. Til denne blandingen ble tilsatt pentafluorfenylester, og det ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette ammoniumklorid-oppløsning. Den resulterende blanding ble konsentrert og renset med reversfase-HPLC, hvilket ga 8U (16,9 mg).
Fremstilling 36
Kiral saltseparasjon av 3-metoksypyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en løsning av forbindelse 1V (660 mg, 2,65 mmol) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt 10 % Pd/C (80 mg). Blandingen ble hydrogenert ved 3 bar over natten ved å anvende en standard Parr-apparatur, det ble filtrert og vasket med MeOH flere ganger.
Til metanoloppløsningen (20 ml) inneholdende 2V (1,32 mmol) ble det tilsatt L-vinsyre (180 mg, 1,2 mmol), og fast stoff ble brakt i oppløsning med ultralydbehandling. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt MeOH (3 ml), og oppløsningen fikk henstå uforstyrret ved -20 °C over natten. Det ble dannet krystaller, og MeOH ble fjernet med pipette, og krystallene ble skylt med MeOH to ganger.
Rekrystallisasjon fra MeOH ga 200 mg av komplekset 3V.
Eksempler 368-383
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåter som i eksemplene beskrevet ovenfor, ble forbindelsene i tabell 20 fremstilt.
Tabell 20
Eksempler 384-436
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåter som i eksemplene beskrevet ovenfor, ble forbindelsene i tabell 21 fremstilt.
Tabell 21
Eksempler 437-509
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåter som i eksemplene beskrevet ovenfor, ble forbindelsene i tabell 22 fremstilt.
Tabell 22
Eksempler 510-602
Ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåter som i eksemplene beskrevet ovenfor, ble forbindelsene i tabell 23 fremstilt.
Tabell 23
Fremstilling av 37
Trinn 1
Fremstilling av 3-cyano-3-trimetylsilanyloksypyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-metylester
Til en løsning av 3-oksopyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester 1W (10 g, 52,3 mmol) i CH2Cl2 (150 ml) ved 0 °C ble det tilsatt trimetylsilylcyanid (8,5 ml,
63,6 mmol), kaliumcyanid (0,34 g, 5,23 mmol) og 18-krone-6 (1,38 g, 5,23 mmol).
Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og omrørt over natten.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCO3 (200 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert.
Residuet ble renset på silikagel ved eluering med 1/8 EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt 2W (2 g, 81 %).
Trinn 2
Fremstilling av 3-hydroksypyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
En blanding av forbindelse 2W (5,3 g, 25 mmol), MeOH (50 ml) og 4 N oppløsning av HCl i dioksan (10 ml) ble oppvarmet i et forseglet reagensrør ved 70 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og THF (20 ml) ble tilsatt, fulgt av CH2Cl2 (50 ml), trietylamin (16 ml) og di-tert.-butyldikarbonat (11 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med eter (200 ml) og vasket med vann (100 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på silikagel ved eluering med 1/1 EtOAc/heksan, deretter 2/1 EtOAC/heksan, hvilket ga det ønskede produkt 3W (4,35 g, 71 %).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(benzo[1,3]ditiol-2-yloksy)pyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
Til en løsning av forbindelse 3W (2,8 g, 11,4 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) ble det tilsatt 1,3-benzoditiol-2-yliumtetrafluorborat (5,4 g, 22,8 mmol), fulgt av pyridin (0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Reaksjonen ble stoppet med trietylamin (9,6 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (100 ml), tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på silikagel ved eluering med 1/4 EtOAc/heksan, deretter 1/2 EtOAC/heksan, hvilket ga det ønskede produkt 4W (2,75 g, 61 %).
Trinn 4
Fremstilling av 3-difluormetoksypyrrolidin-1,3-dikarboksylsyre-1-tert.-butylester-3-metylester
Til en løsning av forbindelse 4W (2,45 g, 6,16 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) ved 0 °C ble det tilsatt DAST (3,97 g, 24,64 mmol). Etter 5 minutter ble NIS (4,29 g, 18,5 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og omrørt i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0 °C og behandlet omhyggelig med mettet NaHCO3 (60 ml), og det ble omrørt i 15 minutter. Det ble fortynnet med CH2Cl2 (100 ml) og vasket med mettet NaHCO3 (2 x 100 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på silikagel ved eluering med 1/4 EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt 5W (0,45 g, 25 %).
Eksempler 603-605
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet her, f.eks. i eksempler 1, 3-60, 85, 98, 128, 183 og 184, ble forbindelsene i tabell 24 fremstilt fra forbindelse 5W. I tabell 24 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 24
Fremstilling av 38
Trinn 1
Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluorfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
6W 7W
En blanding av forbindelse 6W (1 g, 3,23 mmol), 4-brom-2-fluor-1-jodbenzen (1,46 g, 4,85 mmol), kaliumkarbonat (1,4 g, 9,69 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,264 g,
0,323 mmol) og 4/1 dioksan/vann (10 ml) ble avgasset i 15 minutter. Deretter ble den varmet ved 80 °C over natten. Det ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (100 ml), tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på silikagel ved eluering med 1/10 EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt 7W (0,9 g, 78 %).
Trinn 2
Fremstilling av 4-(2-fluor-4-pyrimid-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H- pyridin-1-karboksylsyre-1-tert.-butylester
En blanding av forbindelse 7W (0,9 g, 2,53 mmol), bis(pinakolato)dibor (0,96 g, 3,79 mmol), kaliumacetat (0,74 g, 7,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,21 g, 0,25 mmol) og dimetylsulfoksid (10 ml) ble avgasset i 10 minutter. Deretter ble blanding varmet ved 100 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det ble tilsatt kaliumkarbonat (1,75 g, 12,63 mmol), 2-brompyrimidin (0,48 g, 3,03 mmol) og vann (10 ml). Blandingen ble igjen spylt med nitrogen i 20 minutter. Palladiumtetrakistrifenylfosfin (0,29 g, 0,25 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en pute av celite og vasket med etylacetat. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml), og det organiske laget ble fraskilt. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på silikagel ved eluering med 1/5 EtOAc/heksan, hvilket ga det ønskede produkt 8W.
Fremstilling av 39
Trinn 1
Fremstilling av 4-(4-brom-3-fluorfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester
Forbindelse 9W ble fremstilt fra forbindelse 6W ved å anvende hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 7W fra forbindelse 6W.
Trinn 2
Fremstilling av 4-(3-fluor-4-pyrimid-2-ylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboksylsyre-1-tert.-butylester
Forbindelse 10W ble fremstilt fra forbindelse 9W ved å anvende hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 8W fra forbindelse 7W, men anvende bis(neopentylglykolato)dibor og 2-brom-6-fluorpyrimidin i stedet for bis(pinakolato)dibor og 2-brompyrimidin.
Fremstilling 40
Fremstilling av metyl- α, α-dimetoksypropionat
En fremgangsmåte tilsvarende den i Ernest Wenkert et al. (JACS, 1983, 105, 2021-2029) ble fulgt. En løsning av metylpyruvat (44 g), trimetylortoformiat (62 ml) og konsentrert H2SO4 (0,2 ml) i MeOH (120 ml) ble refluksert i 4 timer. I den neste entimesperioden ble løsemidlet (ca. 80 ml) destillert av. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10 °C, helt i en KOH-oppløsning (1,2 g KOH i 600 ml vann) og ekstrahert med eter (3 x). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med saltlake og tørket (MgSO4). Etter konsentrering ble residuet destillert under vakuum, hvilket ga acetalet (40 g, 62 %, 40-43 °C/1 torr).
Fremstilling 41
Fremstilling av 2-metoksyakrylat
Fremgangsmåten til Ernest Wenkert et al. (JACS, 1983, 105, 2021-2029) ble fulgt. I en enhalset kolbe ble det fylt α, α-dimetoksypropionat (150 g) og toluensulfonsyremonohydrat (3 g), og det ble satt på en kort destillasjonskolonne.
Blandingen ble varmet ved 140 °C (oljebadtemperatur), og metanol begynte å komme ut først. Produktet (76 g) ble deretter destillert av senere etter at oljebadtemperaturen var hevet til over 190 °C.
Fremstilling 42
Fremstilling av 1-benzyl-3-metoksypyrrolidin-3-karboksylsyremetylester
Til en omrørt oppløsning av metyl-2-metoksyakrylat (20,8 g, 179 mmol) og N-(metoksymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamin (55 ml, 215 mmol) i diklormetan (160 ml) ble det ved 0 °C tilsatt en løsning av trifluoreddiksyre (2 ml) i diklormetan (10 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Etter konsentrering ble det urene produkt renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av etylacetat/heksaner/Et3N (1000:3000:4 til 1000:1000:3), hvilket ga tittelforbindelsen (17,7 mg, 40 %).
Fremstilling 43
Fremstilling av 3-metoksypyrrolidin-3-karboksylsyremetylestervinsyresalt
2,49 g 1-benzyl-3-metoksypyrrolidin-3-karboksylsyremetylester ble hydrogenert i etanol ved å anvende 10 % Pd/C ved 379 kPa hydrogen i 24 timer.
Frafiltrering av Pd/C, fulgt av avdamping av etanolen ga 1,6 g av det urene debenzylerte produkt. Det urene produkt ble oppløst i 95 ml metanol, og 1,35 g L-vinsyre ble tilsatt. Etter 24 timer ble krystallene filtrert fra og rekrystallisert fra metanol, hvilket ga 13,4 g av tittelproduktet.
Eksempler 606-608
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet her, f.eks. i fremstillinger 38-43 og i eksempler 1, 3-60, 85, 98, 128, 183 og 184, ble forbindelsene i tabell 25 fremstilt. I tabell 25 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 25
Fremstilling 44
Fremstilling av 3-(2-etylaminopyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin
Trinn 1
Fremstilling av 3-(2-fluorpyridin-4-yl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol
En blanding av 3-brom-5-nitro-1-trityl-1H-indazol (200 mg, 0,41 mmol), 2-fluor-4-pyridinborsyre (76 mg, 0,54 mmol), K3PO4 (174 mg, 0,82 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0,041 mmol) og 4/1 dioksan/H2O (10 ml) ble omrørt ved 100 °C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det helt i EtOAc (200 ml) og vasket med vann (100 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av 15 % etylacetat i heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (90 mg, 44 %).
Trinn 2
Fremstilling av etyl-[4-(5-nitro-1-trityl-1H-indazol-3-yl)pyridin-2-yl]amin
En blanding av 3-(2-fluorpyridin-4-yl)-5-nitro-1-trityl-1H-indazol (800 mg, 1,6 mmol) og 2 M etylamin i THF (20 ml) ble varmet i et forseglet reagensrør ved 80 °C i 4 dager. Det ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med en løsning av etylacetat i heksan (1:1), hvilket ga tittelforbindelsen (300 mg, 36 %).
Trinn 3
Fremstilling av 3-(2-etylaminopyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin
En blanding av etyl-[4-(5-nitro-1-trityl-1H-indazol-3-yl)pyridin-2-yl]amin (30 mg), 10 % Pd/C (25 mg) og MeOH (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i hydrogenatmosfære i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og reaksjonsblandingen ble vasket med MeOH og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelse 4 (26 mg) som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Fremstilling 45
Fremstilling av 3-(2-metylaminopyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin
3-(2-metylaminopyridin-4-yl)-1-trityl-1H-indazol-5-ylamin ble fremstilt ved å følge hovedsakelig samme fremgangsmåte som i fremstilling 44, med unntak av at metylamin ble anvendt i trinn 2 i stedet for etylamin.
Eksempler 609-613
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet her, f.eks. i fremstillinger 44 og 45 og i eksempler 1, 3-60, 85, 98, 128, 183 og 184, ble forbindelsene i tabell 26 fremstilt.
Ved fremstillingen av forbindelsen i eksempel 612 ble syklopropylamin anvendt i stedet for etylamin i trinn 2 i fremstilling 44.
I tabell 26 har "Eks." betydningen "Eksempel".
Tabell 26
Eksempel 611
Trinn 1
Til en løsning av forbindelse 1 (510 mg, 1,06 mmol) i etylacetat (15 ml) ble platinaoksid på trekull (825 mg, 0,011 mmol, 5 % Pt, 50 % fuktighet) tilsatt. Blandingen ble omrørt under hydrogen (ballong) ved romtemperatur inntil startmaterialet hadde forsvunnet. Blandingen ble filtrert gjennom celite, og løsemidlene ble fjernet i vakuum, hvilket ga en blanding av forbindelse 2Z1 og forbindelse 2Z2. Blandingen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
Blandingen fra trinn 1 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), og det ble tilsatt HATU (484 mg, 1,27 mmol) og forbindelse 3Z (274 mg, 1,27 mmol), fulgt av pyridin (0,11 ml, 1,27 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt, og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med vann (x 2), tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Kromatografisk rensing [heksaner-aceton, 4:1 (vol/vol)] ga den mindre polare forbindelse 4Z2 (241 mg, 35 %) som en gul olje. Kontinuerlig eluering med samme løsemiddelsystem ga den mer polare forbindelse 4Z1 (161 mg, 23 %), også som en gul olje.
Trinn 3
Til en suspensjon av natriumhydrid (14 mg, 0,34 mmol, 60 % i olje) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en løsning av forbindelse 4A (152 mg, 0,23 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, og metyljodid (21 �l, 0,34 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur, og reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumkloridoppløsning. Vann og etylacetat ble tilsatt, og lagene ble separert. Det organiske laget ble tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Kromatografisk rensing [heksaner-etylacetat, 1:1 (vol/vol)] ga forbindelse 5Z (23 mg, 15 %) som en gul olje.
Trinn 4
Forbindelse 5Z (15 mg, 0,022 mmol) ble omrørt i en blanding av diklormetan (3 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml) ved romtemperatur i 5 timer. Løsemidlene ble fjernet i vakuum. Kromatografisk rensing [metanol(7 N ammoniakk)-diklormetan, 1:4 (vol/vol)] ga forbindelse 6Z som en gul olje (3,5 mg, 30 %).
Trinn 5
En blanding av forbindelse 6Z (3,5 mg, 0,010 mmol), forbindelse 7Z (3,9 mg, 0,012 mmol) og diisopropyletylamin (4 �l, 0,021 mmol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt, og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med vann (x 2), tørket (MgSO4) og filtrert, og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Kromatografisk rensing [metanol(7 N ammoniakk)-diklormetan, 1:9 (vol/vol)] ga tittelforbindelsen som en gul olje (2 mg, 31 %). LCMS MH<+>= 615 (RT = 2,27 minutter).
Analyser
Koblet ERK2-analyse
Forbindelsenes aktivitet mot inaktiv ERK2 ble testet i en koblet MEK1/ERK2-IMAP-analyse som følger: Forbindelser ble fortynnet til en endelig 25 x testkonsentrasjon i 100 % DMSO. 14 µl kinasebuffer (10 mM Tris.HCl, pH 7,2, 10 mM MgCl2, 0,01 % Tween-20, 1 mM DTT) inneholdende 0,4 ng ufosforylert ERK2-protein fra mus ble tilsatt i hver brønn i en sort 384-brønners analyseplate. 1 µl 25 x forbindelse ble tilsatt i hver brønn og inkubert ved romtemperatur i 30 minutter for å gi forbindelsen mulighet til å binde seg til det inaktive enzym. DMSO-konsentrasjonen ved starten av inkuberingen var 6,7 %. ERK2-aktivitet ble bestemt å være ufølsom overfor DMSO-konsentrasjoner på opptil 20 %. ERK2 ble deretter aktivert, og dets kinaseaktivitet ble målt ved å tilsette 10 µl kinasebuffer sammen med følgende komponenter (sluttkonsentrasjon pr. reaksjon): 2 ng aktivt (fosforylert) humant MEK1-protein og 4 µM (totalt) ERK2-IMAP-substratpeptider (3,9 µM umerket IPTTPITTTYFFFK-CONH2 og 100 nM IPTTPITTTYFFFK(5-karboksyfluorescein)-CONH2) og 30 µM ATP. DMSO-konsentrasjonen under ERK-aktivering var 4 %. Etter 1 time ble reaksjonene terminert ved å tilsette 60 µl IMAP-deteksjonsperler i bindingsbuffer (Molecular Devices). Binding fikk komme i likevekt i løpet av 30 minutter før platen ble avlest med en "LJL Analyst Fluorescence Polarization"-plateleser. Forbindelsens inhibering ble beregnet i forhold til DMSO og standarder med fullstendig inhibering. Aktive forbindelser ble bekreftet på nytt i en uavhengig analyse.
Aktiv ERK2-analyse
Aktivert ERK2-aktivitet ble også bestemt med IMAP-analyseformatet ved å følge fremgangsmåten skissert ovenfor. 1 µl 25 x forbindelse ble tilsatt til 14 µl kinasebuffer inneholdende 0,25 ng fullstendig fosforylert, aktivt ERK2-protein fra mus. Etter en 30 minutters inkubering ble reaksjonene initiert ved tilsetning av 10 µl kinasebuffer inneholdende 1 µM ERK2-IMAP-substratpeptid (0,9 µM umerket IPTTPITTTYFFFK-CONH2 og 100 nM IPTTPITTTYFFFK(5-karboksyfluorescein)-CONH2) og 30 µM ATP. Reaksjonene fikk pågå i 30 minutter før terminering med tilsetning av 60 µl IMAP-deteksjonsperler i bindingsbuffer. Plater ble avlest som ovenfor etter 30 minutters bindingsekvilibrering. Aktive forbindelser ble bekreftet på nytt i en uavhengig analyse.
Mykagaranalyse
Forankringsuavhengigvekst er karakteristisk for tumorigene cellelinjer. Humane tumorceller kan suspenderes i et vekstmedium inneholdende 0,3 % agarose og en angitt konsentrasjon av en farnesyltransferaseinhibitor. Oppløsningen kan legges på toppen av et vekstmedium som er brakt til å stivne med 0,6 % agarose inneholdende samme konsentrasjon av ERK1- og ERK2-inhibitor som topplaget. Etter at topplaget har stivnet, kan platene inkuberes i 10-16 dager ved 37 °C under 5 % CO2 for å la kolonier vokse ut. Etter inkubering kan koloniene farges ved å legge på toppen av agaren en løsning av MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid, tiazolylblått) (1 mg/ml i PBS). Kolonier kan telles, og IC50 kan bestemmes.
AUC (arealet under kurven for konsentrasjon-tid for de første 6 timer (AUC6h) i tabell 27 nedenfor ble bestemt ved å følge protokollen for kassettakselererende hurtig rottescreening (CARRS)
Dosering til dyr og prøvetaking
Sprague-Dawley-hannrotter (Charles River, Co.) ble prekanylert (femoralarterie) for å lette tidspunktet for nøyaktig blodprøvetaking, og for å redusere stresset på dyrene forårsaket av serieblødninger. Etter faste i løpet av natten ble to rotter gitt en oral dose med én forbindelse i en dose på 10 mg/kg i 5 ml/kg dosevolum. Blod ble samlet opp i heparinholdige reagensrør, tatt i serie fra hvert dyr ved 0,5, 1, 2, 3, 4 og 6 timer etter dosering, og sentrifugert for å generere plasma. For de individuelle tidspunkter ble det samlet ca. 100 µl plasma. Plasmaprøvene ble lagret ved -20 °C inntil analyse.
Tilberedning av plasmaprøver og standardkurve
Et sett med 12 prøver av rotteplasma ble generert for hver NCE (dvs. seks tidspunkter og n = to rotter). Disse tolv prøvene ble samlet opp fordelt på de to rottene på hvert tidspunkt slik at det ble oppnådd seks oppsamlede prøver (én prøve pr. tidspunkt) for hver NCE. De oppsamlede prøver ble analysert som kassetter på seks (36 prøver totalt) for å oppnå data for de seks forbindelsene. Alikvotene på 50 µl for de 36 plasmaprøvene ble anbrakt i individuelle brønner i en 96-brønners plate. En ytterligere forbindelse (ofte en strukturmessig analog av testforbindelsene) ble valgt som indre standard. Det ble satt opp en minikalibreringskurve (tre punkter pluss null) for hver analysert forbindelse.
Legemiddelfritt rotteplasma ble målt ut i 1 ml alikvoter, og hver alikvot ble tilsatt kjente konsentrasjoner av forbindelsene for å generere standarder med ønskede konsentrasjoner. Standardene ble valgt til å ha konsentrasjoner som innbefattet den forventede konsentrasjon i de oppsamlede prøver basert på historiske fakta fra tidligere studier av andre forbindelser. For dette arbeid ble standardene innstilt til å ha konsentrasjoner på 25, 250 og 2500 ng NCE/ml plasma. Plasmastandardene ble presipitert i duplikat sammen med prøvene. Proteinpresipitering skjedde etter tilsetning av 150 µl acetonitril inneholdende den indre standard i en konsentrasjon på 1 ng/ml i hver prøvebrønn ved å anvende systemet Tomtec Quadra 96. De presipiterte prøver og standarder ble virvlet rundt og sentrifugert i 96-brønnersplaten. Cirka 50-100 µl av den overliggende væske ble fjernet og anbrakt i en frisk 96-brønners plate ved å anvende systemet Tomtec Quadra 96. Et volum på 5-10 µl av den overliggende væske ble anvendt for analyse med HPLC-MS/MS. Ministandardkurven ble kjørt i duplikat, én gang før og én gang etter prøvene. Således ble det analysert totalt fjorten undersøkte prøver pluss standarder pr. forbindelse. I tillegg ble blindprøver med løsemiddel injisert før og etter hvert sett på fjorten og etter den høyeste kalibreringsstandard for hver forbindelse. Det ble derfor foretatt totalt 103 injeksjoner i hvert HPLC-system for hvert sett med seks forbindelser. Flere injeksjoner med løsemiddel som blindprøve kunne gjøres fra én enkelt brønn. Tolv brønner med løsemiddelblindprøve ble designert i hver 96-brønners plate. Således ble én sats (kassett) med seks NCE tilberedt og analysert ved å anvende ett 96-brønners plateformat.
HPLC-MS/MS-analyse
Alle forbindelser ble analysert ved å anvende metoder med utvalgt reaksjonsovervåking (SRM) med LC/MS/MS-instrumenter. Så snart metoden var ferdig utviklet, ble analysen hurtig satt opp ved å anvende en standard injeksjonssekvensmal for CARRS-analysen.
Sluttforbindelsene i eksempler 1, 2, 4-61, 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320-323, 332-347, 356 (isomer Z), 356 (isomer E), 357-360, 362, 362 (forbindelse 9P), 364, 368-436, 440-509, 511-602, 606, 607 og 609-611 hadde en AERK- IC50 i området fra 0,16 til 20 000 nM.
Sluttforbindelsene i eksempler 1, 2, 4-28, 61, 86, 88, 89, 92, 95, 98, 100, 120, 125, 132, 142, 152, 154, 168, 176, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 251, 253-259, 261, 264, 269, 271, 274-276, 282, 286, 289, 290, 292, 294, 302, 303, 304, 306, 314-316, 332, 333, 335, 338, 343, 358, 362, 368-370, 384-390, 440-493, 510-558, 606 og 611 hadde en AERK2-IC50 i området fra 0,16 til 18 nM.
Sluttforbindelsene i eksempler 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261, 440-450 og 510-517 hadde en AERK2-IC50 i området fra 0,16 til 1,5 nM.
Sluttforbindelsen i eksempel 183 hadde en AERK2-IC50 på 0,16 nM. Sluttforbindelsen i eksempel 186 hadde en AERK2-IC50 på 0,78 nM. Sluttforbindelsen i eksempel 335 hadde en AERK2-IC50 på 4,9 nM.
I tabell 27 er det gitt AERK2-IC50-data og rotte-AUC-data for forbindelser ifølge denne oppfinnelsen.
Tabell 27
For tilberedning av farmasøytiske preparater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet her, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, puter og stikkpiller. Pulverne og tablettene kan inneholde fra ca. 5 til ca. 95 % aktiv ingrediens. Egnede bærere i fast form er kjent i faget, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker eller laktose. Tabletter, pulvere, puter og kapsler kan anvendes som doser i fast form egnet for oral administrasjon. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og fremgangsmåter for tilvirkning av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. utg. (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA.
Preparater i flytende form innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vannoppløsninger eller vann-propylenglykoloppløsninger for parenteral injeksjon, eller tilsetning av søtningsstoffer og opasifiserere for orale oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også innbefatte oppløsninger for intranasal administrasjon.
Aerosolpreparater egnet for inhalering, kan innbefatte oppløsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, så som en inert komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Også innbefattet er preparater i fast form som er ment å bli omdannet umiddelbart før bruk til flytende preparater for enten oral eller parenteral administrasjon. Slike flytende former innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også gis transdermalt. Transdermale preparater kan være i form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner, og kan være innlemmet i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartype, slik det er vanlig i faget for dette formålet.
Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparatet i form av en enhetsdose. I en slik form kan preparatet oppdeles i enhetsdoser av egnet størrelse som inneholder passende mengder av den aktive komponent, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller justeres fra ca. 0,01 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca. 750 mg, mer foretrukket fra ca. 0,01 mg til ca. 500 mg, og mest foretrukket fra ca. 0,01 mg til ca. 250 mg, i henhold til den bestemte anvendelse.
Den aktuelle dose som anvendes, kan varieres avhengig av pasientens behov og alvorligheten av tilstanden som behandles. Bestemmelse av et passende doseringsregime for en bestemt situasjon tilhører kunnskapene i faget. Dersom det er hensiktsmessig, kan den totale daglige dose deles opp og administreres etter behov i porsjoner i løpet av dagen.
Mengden og frekvensen på administrasjonen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable saltene derav vil bli regulert i henhold til bedømmelsen gjort av behandlende kliniker ved å ta i betraktning slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse, samt alvorligheten av symptomene som behandles. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrasjon kan være i området fra ca. 0,04 mg/dag til ca. 4000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser.

Claims (70)

  1. Pa ten tkra v 1. Forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen har formel 1.0:
    hvor: Y<1>, Y<2>og Y<3>alle er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -CH=, -N= og –CR<9>=; z er 1-3; Q er en substituent valgt fra gruppen bestående av:
    ( 2.20 )( 2.21 )( 2.22 ) ; hver Q<1>representerer en ring som er uavhengig valgt fra gruppen bestående av sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl, hvor de substituerte ringer er substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av R<10>-gruppene, forutsatt at når Q<1>er aryl, heteroaryl, substituert aryl eller substituert heteroaryl, er karbonatomene i bindingsstedet for ringen ikke substituert; Q<2>representerer en ring valgt fra gruppen bestående av sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosykloalkyl og substituert heterosykloalkyl, hvor de substituerte ringer er substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av R<10>-gruppene; Z<1>representerer –(C(R<24>)2)w-, hvor hver R<24>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl og F, og hvor w er 1, 2 eller 3, Z<2>er valgt fra gruppen bestående av -N(R<44>)-, -O- og –C(R<46>)2-; m er 1-6; n er 1-6; p er 0-6; t er 0, 1, eller 2; R<1>er valgt fra gruppen bestående av: (1) -CN, (2) -NO2, (3) -OR<10>, (4) -SR<10>, (5) -N(R<10>)2, (6) R<10>, (7) -C(O)R<10>, (8) -(C(R<30>)2)n-NR<32>-C(O)-R<10>, (9) -(C(R<30>)2)n-NR<32>-S(O)t-R<10>, (10) -(C(R<30>)2)n-NR<32>-C(O)-N(R<32>)-R<10>, (11)
    (12) -CF3, (13) -C(O)OR<10>, (14) -(C(R<30>)2)nR<13>(f.eks. -(CH2)nR<13>), (15) alkenyl, (16) –NR<32>-C(O)-R<14>, (17) R10 N C N(R<10>)2 O hvor hver R<10>er uavhengig valgt, f.eks.: (18) R10 N S(O)t<R>10 hvor hver R<10>er uavhengig valgt, (19) N H . H C N R<15> , f. ,eks. (20) -C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)p-OR<10>, (21) -C(O)N(R<10>)2, hvor hver R<10>er uavhengig valgt, (22) -C(O)-NR<32>-C(R<18>)3, (23) -C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)n-C(O)-N(R<10>)2, (24) heterosykloalkenyl,
    (26) arylalkenyl-; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: (1) H, (2) -CN, (3) halo, (4) alkyl, (5) substituert alkyl, hvor substituert alkyl er substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) -OH, (b) -O-alkyl (f.eks. -O-(C1-C3-alkyl), (c) -O-alkyl substituert med 1-3 F-atomer, og (d) –N(R<40>)2, hvor hver R<40>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) H, (ii) C1-C3-alkyl, (iii) –CF3, og (e) halo, (6) alkynyl, (7) alkenyl, (8) –(CH2)mR<11>, (9) -N(R<26>)2, (10) –OR<23>, (11) –N(R<26>)C(O)R<42>, (12) sykloalkyl, (13) sykloalkylalkyl,
    , (15) –O-(substituert alkyl), hvor det substituerte alkyl er substituert med 1-3 F-atomer, (16) -S(O)t-alkyl, (17) –C(O)-alkyl, (18)
    , (19)
    hvor hvert alkyl er uavhengig valgt, (20)
    hvor hvert av disse alkyl er uavhengig valgt, (21)
    hvor hvert alkyl er uavhengig valgt, (22) –N(R<48>)-C(O)-R<48>, hvor hver R<48>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, og (23) –C(O)-alkyl, som f.eks. -C(O)-(C1-C6-alkyl), som f.eks. -C(O)CH3; hver R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) H, (2) alkenyl, (3) substituert alkenyl, (4) alkyl, (5) substituert alkyl, (6) sykloalkyl, (7) substituert sykloalkyl, (8) sykloalkylalkyl-, (9) substituert sykloalkylalkyl-, (10) heterosykloalkyl, (11) substituert heterosykloalkyl, (12) heterosykloalkylalkyl-, (13) substituert heterosykloalkylalkyl-, (14) -C(O)R<10>, (15) arylheteroaryl-, (16) substituert arylheteroaryl-, (17) heteroarylaryl-, (18) substituert heteroarylaryl-, (19) aryl, (20) substituert aryl, (22) substituert heteroaryl, (23) heteroarylheteroaryl-, (24) substituert heteroarylheteroaryl-, (25) arylaminoheteroaryl-, (26) substituert arylaminoheteroaryl-, (27) arylalkynyl-, (28) substituert arylalkynyl-, (29) heteroarylalkynyl-, (30) substituert heteroarylalkynyl-, hvor de R<3>-, R<4>-, R<5>-, R<6>- og R<7>-substituerte grupper (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) og (30) er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, alkyl, alkenyl, halo, -C(O)-NH-R<28>, -C(O)OR<28>og -C(O)R<28>, og hvor de R<3>-, R<4>-, R<5>-, R<6>- og R<7>-substituerte grupper (3) og (5) er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, halo (f.eks. F, Cl og Br, og i et annet eksempel F), -C(O)-NH-R<28>(f.eks. -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR<28>(f.eks. -C(O)OC2H5) og –C(O)R<28>(f.eks. -C(O)CH3); R<5A>er valgt fra gruppen bestående av halo, -OH og –O-alkyl; R<8>er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, -N(R<10>)2, -NR<10>C(O)R<12>og alkyl; hver R<9>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, -CN, -NO2, -O-R<10>, -SR<10>, -N(R<10>)2 og R<10>; hver R<10>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, alkylheteroaryl-, alkylaryl-, substituert alkyl, substituert aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, substituert heteroarylalkyl, substituert sykloalkyl, substituert sykloalkylalkyl, substituert heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkylalkyl, substituert alkylheteroaryl-, substituert alkylaryl-, heterosykloalkenyl og substituert heterosykloalkenyl, og hvor: det R<10>-substituerte alkyl er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, -NHR<20>, -NO2, -CN, -OR<26>, halo, -C(O)-NH-R<26>, -C(O)OR<26>, og -C(O)R<26>, og det R<10>-substituerte aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, substituert heteroarylalkyl, substituert sykloalkyl, substituert sykloalkylalkyl, substituert heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkylalkyl, substituert alkylheteroaryl- og substituert alkylaryl- er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1) -NH2, (2) –NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR<20>, (6) -OCF3, (7) alkyl substituert med 1-3 uavhengig valgte halogenatomer, (8) -C(O)R<38>, (9) alkyl, (10) alkenyl, (11) halo, (12) -C(O)-NH-R<26>, (13) -C(O)OR<38>, (14) –C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)n-N(R<38>)2, (15) -S(O)tR<38>, (16) -C(O)-NR<32>-R<38>, (17) -NR<32>-C(O)-R<38>, N C N H R38 , (19f). –ekNsH.R<20>, og (20) sykloalkyl; R<11>er valgt fra gruppen bestående av F, -OH, -CN, -OR<10>, -NHNR<1>R<10>, -SR<10>og heteroaryl; R<12>er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl og heterosykloalkylalkyl; R<14>er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl-, heterosykloalkyl, alkylheterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl-, alkylheteroaryl- og alkylaryl-; R<15>er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl-, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl-, alkylheteroaryl- og alkylaryl-; R<20>representerer alkyl; R<23>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, aryl, sykloalkyl og sykloalkylalkyl-; hver R<26>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl; R<28>er alkyl; hver R<30>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl og F; hver R<32>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl, og hvor hver R<32>generelt er H; hver R<35>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C1-C6-alkyl; R<36>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl og –O-alkyl; hver R<38>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, alkylheteroaryl-, alkylaryl-, substituert alkyl, substituert aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, substituert heteroarylalkyl, substituert sykloalkyl, substituert sykloalkylalkyl, substituert heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkylalkyl, substituert alkylheteroaryl- og substituert alkylaryl-, og hvor: det R<38>-substituerte alkyl er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NH2, -NO2, -CN, -OR<26>, halo, -C(O)-NH-R<28>, -C(O)OR<28>og -C(O)R<28>, og det R<38>-substituerte aryl, substituert arylalkyl, substituert heteroaryl, substituert heteroarylalkyl, substituert sykloalkyl, substituert sykloalkylalkyl, substituert heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkylalkyl, substituert alkylheteroaryl- og substituert alkylaryl- er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR<20>, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) –C(O)R<26>, (9) alkyl, (10) alkenyl, (11) halo, (12) -C(O)-NH-R<26>, (13) –C(O)OR<26>, (14) -C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)n-N(R<26>)2, (15) -S(O)tR<26>, (16) -C(O)N(R<32>)(R<26>), (17) -NR<32>C(O)R<26>, N C N H R26 ; og (f1.e9k)s. –NHR<20>; R<42>er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, heteroaryl og sykloalkyl; R<44>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, sykloalkyl og sykloalkylalkyl; og hver R<46>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, sykloalkyl og sykloalkylalkyl.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen valgt fra gruppen bestående av:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  3. 3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 og 2.8.
  4. 4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvor Q er valgt fra gruppen bestående av 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 og 2.22.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Z<1>er –CH2-.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av grupper 2.1, 2.2 og 2.3.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av grupper 2.1, 2.2 og 2.3, og 2.3 er valgt fra gruppen bestående av:
  8. 8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
  9. 9. Forbindelse ifølge krav 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
  10. 10. Forbindelse ifølge krav 9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
  11. 11. Forbindelse ifølge krav 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av grupper 2.6 og 2.7.
  12. 12. Forbindelse ifølge krav 11, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av grupper 2.6 og 2.7, og 2.7 er valgt fra gruppen bestående av:
  13. 13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 7 og 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
  14. 14. Forbindelse ifølge krav 13, h eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, vor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
  15. 15. Forbindelse ifølge krav 14, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
  16. 16. Forbindelse ifølge krav 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.1.
  17. 17. Forbindelse ifølge krav 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.3B.
  18. 18. Forbindelse ifølge krav 25, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.6.
  19. 19. Forbindelse ifølge krav 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.7A.
  20. 20. Forbindelse ifølge krav 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.7B.
  21. 21. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.17.
  22. 22. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.17, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
  23. 23. Forbindelse ifølge krav 1, h eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, vor Q er 2.17, hvor hver R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H.
  24. 24. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 16, 17, 18, 19 og 20, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor forbindelsen ifølge formel 1.0 er:
  25. 25. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor forbindelsen ifølge formel 1.0 er en forbindelse med formel 1.3, og Q er valgt fra gruppen bestående av 2.1, 2.2 og 2.3, og 2.3 er valgt fra gruppen bestående av:
    og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
  26. 26. Forbindelse ifølge krav 25, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
  27. 27. Forbindelse ifølge krav 26, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av 2.1 og 2.3B.
  28. 28. Forbindelse ifølge krav 27, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.1, og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver H.
  29. 29. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor forbindelsen ifølge formel 1.0 er en forbindelse med formel 1.3, og Q er valgt fra gruppen bestående av 2.6 og 2.7, og 2.7 er valgt fra gruppen bestående av:
    og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
  30. 30. Forbindelse ifølge krav 29, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er valgt fra gruppen bestående av H og metyl.
  31. 31. Forbindelse ifølge krav 30, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av 2.6, 2.7A og 2.7B.
  32. 32. Forbindelse ifølge krav 31, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.6, og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver H.
  33. 33. Forbindelse ifølge krav 32, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.7A, og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver H.
  34. 34. Forbindelse ifølge krav 33, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.7B, og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver H.
  35. 35. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av: (A)
    (B)
    substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<3>-grupper, forutsatt at den ene eller de to substituenter ikke er H; (C)
    substituert med én eller to alkylgrupper; (D)
    substituert med én eller to metylgrupper; (E)
    substituert med en metylgruppe; og (F)
  36. 36. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av: (A)
    substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<3>-grupper, forutsatt at den ene eller de to substituenter ikke er H; (B)
    substituert med én eller to alkylgrupper; (C)
    substituert med én eller to metylgrupper; og (D)
    substituert med en metylgruppe.
  37. 37. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av:
  38. 38. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er aryl.
  39. 39. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er heteroaryl eller substituert heteroaryl, hvor nevnte substituerte heteroaryl er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) –NH2, (2) –NO3, (3) –CN, (4) –OH, (5), -OR<20>, (6) –OCF3, (7) alkyl substituert med 1 til 3 uavhengig valgte halogen atomer, (8) –C(O)R<38>, (9) alkyl, (10) alkenyl, (11) halo, (12) -C(O)-NH-R<26>, (13) –C(O)OR<13>, (14) –C(O)-NR<32>-(C(R<30>)2)n-N(R<38>)2, (15) -S(O)1R<38>, (16) –C(O)-NR<32>-R<38>, (17) –NR<32>-C(O)-R<38>, (18)
    (19) –NHR<20>, og (20) sykloalkyl.
  40. 40. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<5>er valgt fra gruppen bestående av:
  41. 41. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av:
    R<5>er valgt fra gruppen bestående av:
  42. 42. Forbindelse ifølge krav 41, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er valgt fra gruppen bestående av:
  43. 43. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 41, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
  44. 44. Forbindelse ifølge krav 41, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av 2.1, 2.2 og 2.3, og 2.3 er valgt fra gruppen bestående av:
    og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
  45. 45. Forbindelse ifølge krav 44, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver H.
  46. 46. Forbindelse ifølge krav 45, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.1.
  47. 47. Forbindelse ifølge krav 41, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av 2.6 og 2.7, og 2.7 er valgt fra gruppen bestående av:
    og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
  48. 48. Forbindelse ifølge krav 47, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver H.
  49. 49. Forbindelse ifølge krav 48, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.6.
  50. 50. Forbindelse ifølge krav 48, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er 2.7B.
  51. 51. Forbindelse ifølge krav 41, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 og 2.22, og R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og alkyl.
  52. 52. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Q er:
  53. 53. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: (A) sluttforbindelsene i eksempler 1-84; 86-125, 141-418, 420-429, 431, 432 og 434-611; (B) sluttforbindelsene i eksempler 1, 2, 4-61, 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320-323, 332-347, 356 (isomer Z), 356 (isomer E), 357-360, 362, 362 (forbindelse 9P), 364, 368-418, 420-429, 431, 432, 434-436, 440-509, 511-602, 606, 607 og 609-611; og (C) sluttforbindelsene i eksempler 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261, 440-450 og 510-517; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor sluttforbindelsene fra eksemplene er de som er angitt nedenfor:
    Eks. 5 Eks. 6
    Eks. 19 Eks. 20
    Eks. 80
    Eks. 141 Eks. 142
    Eks. 151
    Eks. 172 Eks. 171
    Eks. 184
    Eks. 194 Eks. 193
    Eks. 203
    Eks. 213 Eks. 214
    Eks. 223 Eks. 224
    s. Eks. 234
    Eks. 265
    Eks. 323 Eks. 324
    Eks. 331
    Eks. 341
    Eks. 358
    Eks. 383 Eks. 384
    Eks. 393 Eks. 394
    Eks. 410 Eks. 409
    Eks. 445 Eks. 444
    Eks. 452 Eks. 453
    Eks. 461
    Eks. 468 Eks. 469
    Eks. 492 Eks. 493
    . Eks. 501
    Eks. 543 Eks. 542
    Eks. 552 Eks. 553
    Eks. 571
    Eks. 579
    Eks. 586 Eks. 587
    Eks. 596
    Eks. 610 Eks. 611
  54. 54. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  55. 55. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  56. 56. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  57. 57. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  58. 58. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  59. 59. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  60. 60. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  61. 61. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  62. 62. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  63. 63. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  64. 64. Farmasøytisk preparat, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter minst én forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
  65. 65. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 63, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament.
  66. 66. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-63, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: (A) til fremstilling av et medikament for behandling av kreft; (B) til fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor medikamentet anvendes sammen med minst ett kjemoterapeutisk middel; eller (C) til fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor medikamentet anvendes sammen med minst ett kjemoterapeutisk middel og stråleterapi.
  67. 67. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-63, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor medikamentet anvendes sammen med minst ett kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av (1) taxaner, (2) platinakoordinatorforbindelser, (3) epidermal vekstfaktor (EGF)-inhibitorer som er antistoffer, (4) EGF-inhibitorer som er småmolekyler, (5) vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-inhibitorer som er antistoffer, (6) VEGF-kinaseinhibitorer som er småmolekyler, (7) østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), (8) antitumornukleosidderivater, (9) epotiloner, (10) topoisomeraseinhibitorer, (11) vinkaalkaloider, (12) antistoffer som er inhibitorer av αV β3-integriner, (13) folatantagonister, (14) ribonukleotidreduktaseinhibitorer, (15) antrasykliner, (16) biologiske midler, (17) inhibitorer av angiogenese og/eller suppressorer av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa), så som thalidomid (eller beslektet imid), (18) Bcr/abl-kinaseinhibitorer, (19) MEK1- og/eller MEK2-inhibitorer som er småmolekyler, (20) IGF-1- og IGF-2-inhibitorer som er småmolekyler, (21) småmolekylinhibitorer av RAF- og BRAF-kinaser, (22) småmolekylinhibitorer av cellesyklusavhengige kinaser, så som CDK1, CDK2, CDK4 og CDK6, (23) alkyleringsmidler og (24) farnesylproteintransferaseinhibitorer.
  68. 68. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-63, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor medikamentet er i en form for administrering med minst én signaltransduksjonsinhibitor.
  69. 69. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-63, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: (A) til fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor kreftformen er valgt fra gruppen bestående av lungekreft, pankreatisk kreft, colonkreft, myeloid leukemi, tyreoidkreft, myelodysplastisk syndrom, blærekarsinom, epidermalt karsinom, melanom, brystkreft, prostatakreft, kreft i hode og nakke, ovariekreft, hjernekreft, kreft av mesenkymal opprinnelse, sarkom, tetrakarsinom, neuroblastom, nyrekarsinom, hepatom, non-Hodgkins lymfom, multippelt myelom og anaplastisk tyreoidkarsinom; (B) til fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor kreftformen er valgt fra gruppen bestående av melanom, pankreatisk kreft, tyreoidkreft, colorektal kreft, lungekreft, brystkreft og ovariekreft; eller (C) til fremstilling av et medikament for behandling av kreft, hvor medikamentet anvendes i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel, og hvor kreftformen er valgt fra gruppen bestående av melanom, pankreatisk kreft, tyreoidkreft, colorektal kreft, lungekreft, brystkreft og ovariekreft.
  70. 70. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-63, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: (A) til fremstilling av et medikament for behandling av melanom; (B) til fremstilling av et medikament for behandling av melanom, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (C) til fremstilling av et medikament for behandling av pankreatisk kreft; (D) til fremstilling av et medikament for behandling av pankreatisk kreft, hvor medikamentet er i en form for administrering med minst ett kjemoterapeutisk middel; (E) til fremstilling av et medikament for behandling av tyreoidkreft; (F) til fremstilling av et medikament for behandling av tyreoidkreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (G) til fremstilling av et medikament for behandling av colorektal kreft; (H) til fremstilling av et medikament for behandling av colorektal kreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (I) til fremstilling av et medikament for behandling av lungekreft; (J) til fremstilling av et medikament for behandling av lungekreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (K) til fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft; (L) til fremstilling av et medikament for behandling av brystkreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (M) til fremstilling av et medikament for behandling av ovariekreft; (N) til fremstilling av et medikament for behandling av ovariekreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (O) til fremstilling av et medikament for behandling av hormonavhengig brystkreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med antihormonmidler; (P) til fremstilling av et medikament for behandling av hormonavhengig brystkreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med antihormonmidler og i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (Q) til fremstilling av et medikament for forebygging av hormonavhengig brystkreft, hvor medikamentet anvendes i kombinasjon med antihormonmidler; (R) til fremstilling av et medikament for forebygging av hormonavhengig brystkreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med antihormonmidler og i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (S) til fremstilling av et medikament for behandling av hjernekreft; (T) til fremstilling av et medikament for behandling av hjernekreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (U) til fremstilling av et medikament for behandling av hjernekreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel, hvor det kjemoterapeutiske middel er temozolomid; (V) til fremstilling av et medikament for behandling av prostatakreft; (W) til fremstilling av et medikament for behandling av prostatakreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (X) til fremstilling av et medikament for behandling av myelodysplastisk syndrom; (Y) til fremstilling av et medikament for behandling av myelodysplastisk syndrom, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (Z) til fremstilling av et medikament for behandling av myeloid leukemi; (AA) til fremstilling av et medikament for behandling av myeloid leukemi, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (AB) til fremstilling av et medikament for behandling av akutt myelogenøs leukemi; (AC) til fremstilling av et medikament for behandling av akutt myelogenøs leukemi, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (AD) til fremstilling av et medikament for behandling av kronisk myelomonocyttisk leukemi; (AE) til fremstilling av et medikament for behandling av kronisk myelomonocyttisk leukemi, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (AF) til fremstilling av et medikament for behandling av kronisk myelogenøs leukemi; (AG) til fremstilling av et medikament for behandling av kronisk myelogenøs leukemi, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (AH) til fremstilling av et medikament for behandling av blærekreft; (AI) til fremstilling av et medikament for behandling av blærekreft, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (AJ) til fremstilling av et medikament for behandling av non-Hodgkins lymfom; (AK) til fremstilling av et medikament for behandling av non-Hodgkins lymfom, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel; (AL) til fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom; eller (AM) til fremstilling av et medikament for behandling av multippelt myelom, hvor medikamentet er i en form for administrering i kombinasjon med minst ett kjemoterapeutisk middel.
NO20083114A 2005-12-13 2008-07-11 Polysykliske indazolderivater som er ERK-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament NO341831B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74985605P 2005-12-13 2005-12-13
PCT/US2006/046959 WO2007070398A1 (en) 2005-12-13 2006-12-11 Polycyclic indazole derivatives that are erk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083114L NO20083114L (no) 2008-09-12
NO341831B1 true NO341831B1 (no) 2018-01-29

Family

ID=37969564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083114A NO341831B1 (no) 2005-12-13 2008-07-11 Polysykliske indazolderivater som er ERK-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20070191604A1 (no)
EP (1) EP1966151B1 (no)
JP (1) JP4881957B2 (no)
KR (1) KR101417136B1 (no)
CN (1) CN101370784B (no)
AR (1) AR056891A1 (no)
AT (1) ATE527240T1 (no)
AU (1) AU2006326616B2 (no)
BR (1) BRPI0619823B8 (no)
CA (1) CA2633023C (no)
CY (1) CY1112760T1 (no)
DK (1) DK1966151T3 (no)
EC (1) ECSP088550A (no)
ES (1) ES2372976T3 (no)
HK (1) HK1114851A1 (no)
HR (1) HRP20110892T1 (no)
IL (1) IL192034A (no)
MY (1) MY149430A (no)
NO (1) NO341831B1 (no)
NZ (1) NZ569087A (no)
PE (2) PE20071095A1 (no)
PL (1) PL1966151T3 (no)
PT (1) PT1966151E (no)
RS (1) RS51981B (no)
RU (1) RU2442778C9 (no)
SI (1) SI1966151T1 (no)
TW (1) TWI344466B (no)
WO (1) WO2007070398A1 (no)
ZA (1) ZA200805525B (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
KR20080103996A (ko) * 2006-02-16 2008-11-28 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제로서 피롤리딘 유도체
BRPI0713119A2 (pt) 2006-06-30 2012-04-17 Schering Corp piperidinas substituìdas que aumentam a atividade de p53 e os usos destas
MY148609A (en) * 2007-06-05 2013-05-15 Merck Sharp & Dohme Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer
TWI444379B (zh) * 2007-06-29 2014-07-11 Sunesis Pharmaceuticals Inc 有用於作為Ｒａｆ激酶抑制劑之化合物
CA2706453A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Schering Corporation Braf biomarkers
RU2525389C2 (ru) * 2008-02-21 2014-08-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Соединения, которые являются ингибиторами erk
WO2009111279A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3, 4-b] pyridine raf inhibitors
WO2009137649A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer
WO2010021978A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Schering Corporation Il-8 biomarker
US9229008B2 (en) 2008-08-19 2016-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. IL-8 level as a determinant of responsivity of a cancer to treatment
US8609675B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds as novel mTOR inhibitors
WO2011041152A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
WO2011123937A1 (en) * 2010-04-06 2011-10-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012015932A2 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Protexer, Inc. Shoe cover removal apparatus
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) * 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CA2819373A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012129338A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
EP2736338B1 (en) 2011-07-26 2019-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS
US8987274B2 (en) 2011-10-28 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp Macrocycles that increase p53 activity and the uses thereof
WO2013096150A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines as hdm2 inhibitors
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
ITMI20120135A1 (it) * 2012-02-02 2013-08-03 Diab Int Ab Procedimento per la produzione di schiume di pet e schiume di pet ottenute con questo procedimento
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
CN103450163B (zh) * 2012-05-29 2017-06-23 中国医学科学院药物研究所 吲唑类化合物、其制备方法及其药物用途
WO2014047020A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Novartis Ag Dihydropyrrolidino-pyrimidines as kinase inhibitors
CN105050598B (zh) * 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
JP6219507B2 (ja) 2013-11-01 2017-10-25 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリールベンズアミド
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2016095089A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
WO2016095088A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
US10864179B2 (en) 2015-10-01 2020-12-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Histone deacetylase inhibitors for the use in the treatment of drug resistant melanoma
CA3001799A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017099591A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers
WO2017156495A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating bruton's tyrosine kinase
WO2017204626A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination therapy - combined map2k4/map3k1 and mek/erk inhibition
MX2019003938A (es) 2016-10-05 2019-06-10 Zeno Royalties & Milestones Llc Compuestos espirociclicos.
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
WO2019178079A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
CN114605329B (zh) * 2022-03-28 2024-01-26 河南中医药大学 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020103229A1 (en) * 2000-07-31 2002-08-01 Bhagwat Shripad S. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
JP4783532B2 (ja) * 2000-02-05 2011-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
KR101166745B1 (ko) * 2002-09-05 2012-07-23 아방티 파르마 소시에테 아노님 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020103229A1 (en) * 2000-07-31 2002-08-01 Bhagwat Shripad S. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
DK1966151T3 (da) 2012-01-30
ZA200805525B (en) 2009-11-25
KR20080085018A (ko) 2008-09-22
TW200732324A (en) 2007-09-01
EP1966151A1 (en) 2008-09-10
EP1966151B1 (en) 2011-10-05
JP2009519338A (ja) 2009-05-14
US20070191604A1 (en) 2007-08-16
CA2633023A1 (en) 2007-06-21
AR056891A1 (es) 2007-10-31
CY1112760T1 (el) 2016-02-10
ES2372976T3 (es) 2012-01-30
PE20100562A1 (es) 2010-08-20
BRPI0619823A2 (pt) 2011-11-08
RU2442778C9 (ru) 2012-08-10
RU2008128119A (ru) 2010-01-20
RU2442778C2 (ru) 2012-02-20
SI1966151T1 (sl) 2012-02-29
CA2633023C (en) 2015-11-24
BRPI0619823B1 (pt) 2020-11-17
CN101370784B (zh) 2012-10-10
HK1114851A1 (en) 2008-11-14
HRP20110892T1 (hr) 2011-12-31
ATE527240T1 (de) 2011-10-15
MY149430A (en) 2013-08-30
PL1966151T3 (pl) 2012-02-29
PE20071095A1 (es) 2007-11-19
KR101417136B1 (ko) 2014-08-07
RS51981B (en) 2012-02-29
BRPI0619823A8 (pt) 2019-01-22
BRPI0619823B8 (pt) 2021-05-25
PT1966151E (pt) 2011-12-20
CN101370784A (zh) 2009-02-18
IL192034A0 (en) 2008-12-29
JP4881957B2 (ja) 2012-02-22
TWI344466B (en) 2011-07-01
AU2006326616A1 (en) 2007-06-21
AU2006326616B2 (en) 2012-09-06
WO2007070398A1 (en) 2007-06-21
NO20083114L (no) 2008-09-12
IL192034A (en) 2014-08-31
ECSP088550A (es) 2008-07-30
NZ569087A (en) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2372976T3 (es) Derivados de indazol policíclicos que son inhibidores de erk.
US8716483B2 (en) Compounds that are ERK inhibitors
US8546404B2 (en) Compounds that are ERK inhibitors
EP1984331B1 (en) Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
EP2483263B1 (en) Heterocyclic compounds that are erk inhibitors
US20110038876A1 (en) Heterocyclic compounds and use thereof as erk inhibitors
MX2008007801A (en) Polycyclic indazole derivatives that are erk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP, US

Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY

MM1K Lapsed by not paying the annual fees