BRPI0619823B1 - compostos que são inibidores de erk - Google Patents

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Yongqi Deng
Gerald W. Shipps, Jr.
Neng-Yang Shih
Hugh Zhu
Robert Sun
Joseph Kelly
Ronald Doll
Yang Nan
Tong Wang
Jagdish Desai
James Wang
Youhao Dong
Vincent S. Madison
Li Xiao
Alan Hruza
Arshad M. Siddiqui
Ahmed Samatar
Sunil Paliwal
Hon-Chung Tsui
Azim A. Celebi
Yiji Wu
Sobhana Babu Boga
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Abstract

COMPOSTOS QUE SÃO INIBIDORES DE ERK. A presente invenção refere-se a inibidores de ERK de fórmula 1.0: e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos. Q é um anel de piperidina ou piperazina que pode ter um anel em ponte ou um fundido. O anel de piperidina pode ter uma ligação dupla no anel. Todos os outros substituintes são como definido aqui. São também descritos métodos de tratar câncer utilizando os compostos de fórmula.

Description

ANTECEDENTES
Os processos envolvidos em crescimento de tumor, progressão, e metástase são mediados por séries de reação de sinalização que são ativadas em células de câncer. A série de reação de ERK desempenha um papel central na regulação de crescimento de célula mamífera retardando os sinais extracelulares de receptores de tirosina cinase de superfície celular ligada a ligando tais como a família de tirosina cinase receptora de erbB, PDGF, FGF, e VEGF. A ativação da série de reação de ERK é por meio de uma cascata de eventos de fosforilação que começa com a ativação de Ras. A ativação de Ras induz ao recrutamento e ativação de Raf, uma serinatreonina cinase. Raf ativado então fosforila e ativa MEK1/2, que então fosforila e ativa ERK1/2. quando ativada, ERK1/2 fosforila diversos alvos a jusante involvidos em uma multidão de eventos celulares incluindo mudanças citoesqueletais e ativação transcricional. A série de reação de ERK/MAPK é uma das mais importantes para a proliferação celular, e acredita-se que a série de reação de ERK/MAPK é freqüentemente ativada em muitos tumores. Os genes Ras, que são a montante de ERK1/2, são mutados em diversos cânceres incluindo tumores colorRetais, melanoma, de mama e pancreáticos. A atividade de Ras elevada é acompanhada por atividade elevada de ERK em muitos tumores humanos. Além disso, mutações de BRAF, uma serina-treonina cinase da família Raf, são associadas com a atividade de cinase aumentada. Mutações em BRAF foram identificadas em melanomas (60%), cânceres de tireoide (maior do que 40%) e cânceres colorretais. Estas observações indicam que a série de reação de sinalização de ERK1/2 é uma série de reação atrativa para terapias anticâncer em um amplo espectro de tumores humanos.
Portanto, uma contribuição bem vinda para a técnica seria moléculas pequenas (isto é, compostos que inibem a atividade de ERK (isto é, atividade de ERK1 e ERK2), cujas moléculas pequenas seriam úteis para tratar um amplo espectro de cânceres, tais como, por exemplo, melanoma, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano. Uma tal contribuição é fornecida por esta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece compostos que inibem a atividade de 5 ERK1 e/ou a atividade de ERK2.
Os compostos desta invenção também inibem a fosforilação de ERK1 e ERK2.
Desse modo, esta invenção fornece compostos que são inibidores de ERK (isto é, inibidores de ERK1 e/ou inibidores de ERK2), os referidos 10 compostos sendo da fórmula 1.0:
Figure img0001
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: Y1, Y2, e Y3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em: C, N e carbono substituído; Q é selecionado do grupo consistindo em: piperidinila, piperazini15 la, tetraidropiridinila (por exemplo, 1.2,3,6-tetrahidrodoridinil), piperazinila em ponte, piperidinila em ponte, tetraidropiridinila em ponte, piperidinila substituída, piperazinila substituída, tetraidropiridinila substituída (por exemplo, uma 1.2,3,6-tetraidro-piridinila substituída), piperazinila substituída em ponte, piperidinila substituída em ponte, e tetraidropiridinila em ponte; 20 z é 1 a 3 (e preferivelmente 1); e R1, R2, R8, R35 e R36 são como definidos abaixo.
Esta invenção fornece compostos de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 106) em forma pura ou isolada. 25 Esta invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e um veículo far- maceuticamente aceitável.
Esta invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como 5 descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e uma quantidade eficaz de pelo menos um outro (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) ingrediente farmaceuticamente ativo (tal como, por exemplo, um agente quimioterápico), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também fornece um método de inibir ERK (isto é, 10 inibir a atividade de ERK) em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161). 15 Esta invenção também fornece um método de inibir ERK1 (isto é, inibir a atividade de ERK1) em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda20 lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método de inibir ERK2 (isto é, inibir a atividade de ERK2) em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos25 to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método de inibir ERK1 e ERK2 (isto é, inibir a atividade de ERK1 e ERK2) em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido pacien30 te uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades 5 nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo 10 menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos1a161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre15 endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 20 Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de 25 fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre30 endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) inibidor de transdução de sinal.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma 5 composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) inibidor de transdução de sinal. 10 Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorretal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de tireoide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de próstata, cânceres de 15 cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa), câncer ovariano, cânceres de cérebro (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, linfoma de não- 20 Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireoide anaplásico, em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 25 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorretal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de tireoide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma 30 epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de mama, cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa), câncer ovariano, câncer de círebroes (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, linfoma de nãoHodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireóide anaplásico em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo 5 administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 10 Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorretal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de tireóide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de mama, cânceres de 15 cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa), câncer ovariano, câncer de círebroes (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, linfoma de não- 20 Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireóide anaplásico em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 25 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorretal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de ti30 reóide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de mama, cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa), câncer ovariano, câncer de círebroes (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, linfoma de nãoHodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireoide anaplásico em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico em que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer colorretal, 5 câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo 10 menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico em que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pan15 creático, câncer de tireoide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo 20 menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos1a161).
Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com25 preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 30 Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos1a161).
Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e gerálmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 5 modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireoide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz 10 de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireoide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto15 do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 20 Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireoide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- 25 to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireoide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz 30 de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer colorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer colorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer colorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer colorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto5 do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 10 Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos15 to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz 20 de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 25 Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 30 modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer ovariano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer ovariano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. variano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geraimente 1) compos5 to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer ovariano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz 10 de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 15 Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de ma- ma (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 20 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri- to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exem25 pio, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri30 to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exem- plo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), e em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), e em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Os métodos de tratar câncer de mama descritos aqui incluem o tratamento de câncer de mama avançado e metastático dependente de hormônio, terpia adjuvante para câncer de mama primária e precoce dependente de hormônio, o tratamento de carcinoma dutal in situ,e o tratamento de câncer de mama inflamatório in situ.
Os métodos de tratar câncer de mama dependente de hormônio pode também ser usado para prevenir o câncer de mama em pacientes tendo um risco elevado de desenvolver câncer de mama.
Desse modo, esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e prémenopausa, por exemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por e5 xemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como 10 descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em ne15 cessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), e em combinação 20 com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em ne25 cessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação 30 com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), e em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 5 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico em que o referido agente quimioterápico é temozolomida.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen10 dendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimiote15 rápico, em que o referido agente quimioterápico é temozolomida.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto 20 de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de 25 pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de 30 mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de 5 pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) 10 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi15 caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geràlmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias 20 mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 25 modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi30 caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paci- ente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia 5 mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma 10 quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paci15 ente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia 20 mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito 25 em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em 30 necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por e5 xemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia 10 mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e15 xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma20 cêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 25 Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 30 modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 5 Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) 10 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi15 caz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 20 Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali25 dades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto 30 de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade 5 eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. 10 Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda15 lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, ó referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos20 to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto25 do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161). 30 Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Nos métodos desta invenção os compostos desta invenção podem ser administrados concomitantemente ou seqüencialmente (isto é, consecutivamente) com o agente quimioterápico ou o inibidor de transdução de sinal.
Os métodos de tratar cânceres descritos aqui podem opcionalmente incluir a administração de uma quantidade eficaz de radiação (isto é, os métodos de tratar cânceres descritos aqui opcionalmente incluem a administração de terapia de radiação).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como descrito aqui, a menos que de outro modo indicado, o uso de um fármaco ou composto em um período especificado é por ciclo de tratamento. Por exemplo, uma vez ao dia significa uma vez por dia de cada dia do ciclo de tratamento. Duas vezes ao dia significa duas vezes por dia cada dia do ciclo de tratamento. Uma vez na semana significa uma vez por semana durante o ciclo de tratamento. Uma vez a cada três semanas significa uma vez por cada três semanas durante o ciclo de tratamento.
As seguintes abreviações têm os seguintes significados, a menos que definido de outro modo: ACN Acetonitrila AcOH Ácido acético DAST Trifluoreto de (dietilamino)enxofre DCC Dicicloexilcarbodiimida DCU Dicicloexiluréia DCM Diclorometano DIAD Diisopropilazodicarboxilato DIEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMFDMA N,N-dimetilformamida de dimetilacetal DMSO Sulfóxido de dimetila DTT Ditiotreitol EDCI Cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propila)-3-etilcarbodiimida 5 EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol HATU Hexafluorofosfato de N.N.N'.N'-tetrametil-CHy-azabenzotriazol-l - il)urônio Hex hexanos 10 HOBt 1-Hidroxilbenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de alta pressão LCMS Espectrometria de massa de cromatografia líquida LDA Diisopropilamida de litio mCPBA Ácido meta-cloroperoxibenzóico 15 MeOH Metanol MTT Brometo (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio, tiazolila azul) NMR Ressonância magnética nuclear PFP Pentafluorofenol PMB p-metoxibenzila 20 Pyr Piridina t TA Temperatura ambiente SEMCI Cloreto de metila de 2-(trimetilsilil)etóxi TEA Trietilamin Tr Trifenila metano 25 TrCI Cloreto de trifenil metano TFA Ácido trifluoroacético THF Tetraidrof urano TLC Cromatografia de camada fina TMS Trimetilsilila 30 Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, os seguintes termos têm os seguintes significados: "agente anticâncer" significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer; "agente antineoplásico" significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer (isto é, um agente quimioterápico); "pelo menos um", como usado em referência ao número de compostos desta invenção significa por exemplo 1-6, geralmente 1-4, mais geralmente 1,2 ou 3, e geralmente um ou dois, e mais geralmente um; "pelo menos um", como usado em referência ao número de agentes quimioterápicos usados, significa por exemplo 1-6, geralmente 1-4, mais geralmente 1,2 ou 3, e geralmente um ou dois, ou um; "agente quimioterápico" significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer (isto é, agente antineoplásico); "composto" com referência ao agente antineoplásico, inclui os agentes que são anticorpos; "concomitantemente" significa (1) em tempo simultâneo (por exemplo, ao mesmo tempo); ou (2) em momentos diferentes durante o curso de uma escala de tratamento comum; "consecutivamente"significa uma em seguida da outra; I "diferente" como usado na frase "agentes antineoplásicos diferentes" significa que os agentes não são o mesmo composto ou estrutura; preferivelmente, "diferente" como usado na frase "agentes antineoplásicos diferentes" significa não da mesma classe de agente antineoplásico; por exemplo, um agente antineoplásico é um taxano, e o outro agente antineoplásico é um composto coordenador de platina; "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é entendido descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção, ou uma quantidade de radiação, eficaz no tratamento ou inibição das doenças ou condições descritas aqui, e desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventivo desejado; desse modo, por exemplo, nos métodos de tratar câncer descritos aqui "quantidade eficaz" (ou "quantidade terapeuticamente eficaz") significa, por exemplo, a quantidade do composto (ou fármaco), ou radiação, que resulta em: (a) a redução, alívio ou desaparecimento de um ou mais sintomas causados pelo câncer, (b) a redução de tamanho de tumor, (c) a eliminação do tumor, e/ou (d) estabilização de doença a longo prazo (interrupção do crescimento) do tumor; por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena) a quantidade terapeuticamente eficaz 5 é aquela quantidade que alivia ou elimina a tosse, abreviamento do fôlego e/ou dor; além disso, por exemplo, uma quantidade eficaz, ou a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ERK (isto é, o composto desta invenção) é aquela quantidade que resulta em uma redução em atividade de ERK (ERK1 e/ou ERK2) e fosforilação; a redução em atividade de ERK pode ser 10 determinada pela análise de marcadores farmacodinâmicos tal como RSK 1.2 fosforilado e ERK 1.2 fosforilado, utilizando técnicas bem-conhecidas na técnica; "Ex" nas tabelas representa "Exemplo"; "um ou mais" tem o mesmo significado de "pelo menos um"; 15 "paciente" significa um animal, tal como um mamífero (por exem- plo, um ser humano, e preferivelmente um ser humano); "pró-fármaco" significa compostos que são rapidamente transformados, por exemplo, por hidrólise no sangue, in vivo no composto origem, isto é, nos compostos de fórmula 1.0 ou em um sal e/ou em um solvato des- 20 te; uma descrição meticulosa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da Série A.C.S. Symposium, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência; o escopo desta invenção inclui pró- 25 fármacos dos novos compostos desta invenção; seqüencialmente -representa (1) administração de um componente do método ((a) composto da invenção, ou (b) agente quimioterápico, inibidor de transdução de sinal e/ou terapia de radiação) seguido pela administração do outro componente ou componentes; após administração de um 30 componente, o componente seguinte pode ser administrado substancialmente imediatamente após o primeiro componente, ou o componente seguinte pode ser administrado após um período de tempo efetivo após o primeiro componente; o período de tempo efetivo é a quantidade de tempo dada para a realização de benefício máxido da administração do primeiro componente; e "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes; esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio; em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas solventes; são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino; "solvato" abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isoláveis; exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares; "hidrato" é um solvato em que a molécula solvente é H2O.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, os seguintes termos têm os seguintes significados, e a menos que de outro modo especificado, as definições de cada termo (isto é, porção ou substituinte) aplicam-se quando aquele termo é usado individualmente ou como um componente de outro termo (por exemplo, a definição de arila é a mesma para arila e para a porção arila de arilalquila, alquilarila, arilalquinila, e similares): "acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, ou cicloalquinil-C(O)em que os vários grupos são como definido abaixo (e como definido abaixo, as porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila podem ser substituídas); a ligação à porções de origem é por meio da carbonila; as acilas preferidas contêm uma alquila inferior; exemplos nãolimitantes de grupos acila adequados incluem formila, acetila, propanoíla, 2metilpropanoíla, butanoíla e cicloexanoíla; "alquenil" significa um grupo de hidrocarboneto alifático (cadeia) compreendendo pelo menos uma ligação dupla de carbono a carbono, em que a cadeia pode ser linear ou ramificada, e em que o referido grupo compreende cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono; Os grupos de alquenila preferidos compreendem cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia; ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, tal como grupos metila, etila ou propila, ou alquenila são ligados a uma cadeia alquenila linear; "alquenila inferior" significa um grupo alquenila compreendendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, e a cadeia pode ser linear ou ramificada; o termo "alquenila substituída" significa que o 5 grupo alquenila é substituída por um ou mais independentemente selecionados substituintes, e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e S(alquila); exemplos não-limitantes de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e de10 cenila; "alcóxi" significa um grupo alquil-O(isto é, a ligação à porções de origem é através do oxigênio de éter) em que o grupo alquila é nãosubstituída ou substituída como descrito abaixo; exemplos não-limitantes de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n15 butóxi e heptóxi; "alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO(isto é, a ligação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo alquila é nãosubstituído ou substituído como previamente definido; exemplos nãolimitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e 20 etoxicarbonila; "alquila"(incluindo as porções alquila de outras porções, tal como trifluoroalquila e alquilóxi) significa um grupo de hidrocarboneto alifático (cadeia) que pode ser linear ou ramificado em que o referido grupo compreende cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia; grupos alquila 25 preferidos compreendem cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; grupos alquila mais preferidos compreendem cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia; ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores, tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear; "alquila inferior" significa um grupo compreendendo cerca de 1 30 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, e a referida cadeia pode ser linear ou ramificada; o termo "alquila substituída" significa que o grupo alquila é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados, e em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi, -C(O)O-alquila e -S(alquila); exemplos não-limitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, heptila, nonila, decila, fluorometila, trifluorometila e ciclopropilmetila; "alquilarila" (ou alcarila) significa um grupo alquil-aril(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo arila) em que o grupo alquila é não-substituído ou substituído como definido acima, e o grupo arila é nãosubstituído ou substituído como definido abaixo; alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior; exemplos não-limitantes de grupos alquilarila adequados incluem o-tolila, p-tolila e xilila; "alquilheteroarila" significa um grupo alquil-heteroaril(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo heteroarila) em que a alquila é não substituída ou substituída como definido acima e o grupo heterorila é não-substituída ou substituída como definido abaixo; "alquilsulfinila"significa um grupo alquil-S(O)(isto é, a ligação à porções de origem é através da sulfinila) em que o grupo alquila é nãosubstituído ou substituído como previamente definido; grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior; "alquilsulfonila"significa um grupo alquil-S(O2)(isto é, a ligação à porções de origem é através da sulfonila) em que o grupo alquila é nãosubstituído ou substituído como previamente definido; grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior; "alquiltio" significa um grupo alquil-S(isto é, a ligação à porções de origem é através do enxofre) em que o grupo alquila é não-substituído ou substituído como previamente descrito; exemplos não-limitantes de grupos alquiltio adequados incluem metiltio, etiltio, i-propiltio e heptiltio; "alquinila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático (cadeia) compreendendo pelo menos uma ligação tripla de carbono a carbono, em que a cadeia pode ser linear ou ramificada, e em que o grupo compreende cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia; grupos alquinila preferidos compreendem cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia; Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores, tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinilia linear; "alquinila inferior" significa um grupo alquinila compreendendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, e a cadeia pode ser linear ou ra5 mificada; exemplos não-limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, e decinila; o termo "substituído alquinila" significa que o grupo alquinila é substituída por um ou mais independentemente selecionado, e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila; arila e cicloalquila; 10 "amino significa um grupo -NH2; "aralquenila" (ou arilalquenila) significa um grupo aril-alquenil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquenila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido abaixo, e o grupo alquenila é não-substituída ou substituída como definido acima; aralquenilas 15 preferidas contêm um grupo alquenila; exemplos não-limitantes de grupos aralquenila adequados incluem 2-fenetenila e 2-naftiletenila; "aralquila" (ou arilalquila) significa um grupo aril-alquil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquila) em que a arila é não substituída ou substituído como definido abaixo e a alquila é não substituída 20 ou substituída como definido acima; aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior; exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila; "aralquilóxi" (ou arilalquilóxi) significa um grupo aralquil-O(isto é, a ligação à porções de origem é através do oxigênio de éter) em que o gru25 po aralquila é não-substituída ou substituída como previamente descrito; exemplos não-limitantes de grupos aralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1ou 2-naftalenometóxi; "aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)(isto é, a ligação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo aralqui30 la é não-substituído ou substituído como previamente definido; um exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila; "aralquiltio" significa um grupo aralquil-S(isto é, a ligação à porções de origem é através do enxofre) em que o grupo aralquila é não- substituída ou substituída como previamente descrito; um exemplo nãolimitante de um grupo aralquiltio adequado é benziltio; "aroíla" significa um grupo aril-C(O)(isto é, a ligação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido abaixo; exemplos não-limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1 e 2-naftoíla; "arila" (algumas vezes abreviado "ar") significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono; o grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo). Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila; "arilalquinila" significa um grupo aril-alquinil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquinila) em que o grupo arila é nãosubstituído ou substituído como definido acima, e o grupo alquinila é nãosubstituído ou substituído como definido acima; "arilaminoeteroarila" significa um grupo aril-amino-heteroarila (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo heteroarila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima, o grupo amino é como definido acima (isto é, um -NHaqui), e o grupo heteroarila é não-substituído ou substituído como definido abaixo; "arilheteroarila" significa um grupo aril-heteroaril-(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo heteroarila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima, e o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido abaixo; "arilóxi" significa um grupo aril-O(isto é, a ligação à porções de origem é através do oxigênio de éter) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima; exemplos não-limitantes de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi; "ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)(isto é, a ligação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo arila é nãosubstituído ou substituído como previamente definido; exemplos não- limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila; "arilsulfinila"significa um grupo aril-S(O)(isto é, a ligação à porções de origem é através da sulfinila) em que arila é não-substituída ou 5 substituída como previamente definida; "arilsulfonila"significa um grupo aril-S(O2)(isto é, a ligação à porções de origem é através da sulfonila) em que arila é não-substituída ou substituída como previamente definida; "ariltio" significa um grupo aril-S(isto é, a ligação à porções de o- 10 rigem é através do enxofre) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como previamente descrito; exemplos não-limitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio; "cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo- 15 no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; anéis cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel; a cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); exemplos 20 não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, e similares; um exemplo não-limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornilenila; "cicloalquila" significa um sistema de anel monoou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 7 átomos de carbono, 25 preferivelmente cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono; a cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares; exemplos não-limitantes de 30 cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalina, norbornila, adamantila e similares; "cicloalquilalquila" significa um grupo cicloalquil-alquil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquila) em que a porção ci- cloalquila é não-substituída ou substituída como definida acima, e a porção alquila é não substituída ou substituída como definido acima; "halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, ou iodo; halos preferidos são flúor, cloro ou bromo, e os mais preferidos são flúor e cloro; "halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo; os halogênios preferidos são flúor, cloro e bromo; "haloalquila" significa uma alquila, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio na alquila são substituídas por um grupo halo, como definido acima; "heteroaralquenila" significa um grupo heteroaril-alquenil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquenila) em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido abaixo, e o grupo alquenila é não-substituída ou substituída como definido acima; "heteroaralquila" (ou heteroarilalquila) significa um grupo heteroaril-alquil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquila) em que a heteroarila é não-substituída ou substituída como definida abaixo, e o grupo alquila é não-substituído ou substituído como definido acima; heteroaralquilas preferidas compreendem um grupo alquila que é um grupo alquila inferior; exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila, 2-(furan-3-il)etila e quinolin-3-ilmetila; "heteroaralquiltio" significa um grupo heteroaralquil-Sem que o grupo heteroaralquila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação; heteroarilas preferidas compreendem cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; a "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, é presente como um átomo de anel; um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidizado para o N-óxido correspondente; exemplos nãolimitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1.2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, qui5 noxalinila, ftalazinila, imidazo[1.2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1.2,4-triazinila, be.nzotiazolila e similares; "heteroarilalquinila" (ou heteroaralquinila) significa um grupo hete10 roaril-alquinil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquinila) em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima, e o grupo alquinila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heteroarilarila" (ou heteroararila) significa um grupo heteroaril15 aril(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo arila) em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima , e o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heteroarilheteroarilarila" significa um grupo heteroaril-heteroarila (isto é, a ligação à porções de origem é atrvés do último grupo heteroarila) 20 em que cada grupo heteroarila é independentemente não-substituído ou substituído como definido acima; "heteroarilsulfinila"significa um grupo heteroaril-SOem que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heteroarilsulfonila"significa um grupo heteroaril-SOsem que o 25 grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heteroariltio" significa um grupo heteroaril-Sem que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heterociclenila" (ou heterocicloalquenila) significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a 30 cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono (por exemplo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomo nitrogênio, oxigênio e enxofre), e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio; não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel; Anéis de heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel; a heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); o átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado no correspondene N-óxido, Sóxido ou S,S-dióxido; exemplos não-limitantes de grupos azaeterociclenila monocíclicos adequados incluem 1.2,3,4tetraidropiridina, 1.2-diidropiridila, 1,4-diid ropiridila, 1.2,3,6-tetraidropiridina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, e similares; exemplos não-limitantes de grupos oxaeterociclenila adequados incluem 3,4-diidro-2Hpirano, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, e similares; um exemplo nãolimitante de um grupo oxaeterocciclenila multicíclico adequado é 7oxabiciclo[2.2,1]heptenila; exemplos não-limitantes de anéis tiaeterociclenila monocíclicos adequados incluem diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares; "heterocicloalquilalquila" (ou heterociclilalquila) significa um grupo heterocicloalquil-alquil(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquila) em que o grupo heterocicloalquila (isto é, o grupo heterociclila) é não-substituída ou substituída como definido abaixo, e o grupo alquila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heterociclila" (ou heterocicloalquila) significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinhos ou em combinação; não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel; as heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel; a heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); o átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser 5 opcionalmente oxidado no correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido; exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1.3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, e similares; 10 "hidroxialquila" significa um grupo HO-alquilem que o grupo al- quila é substituída ou não substituído como definido acima; hidroxialquilas preferidas compreendem a alquila inferior; exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila; e "substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligado a 15 um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível sobre o sistema de anel; substituintes de sistema de anel são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, aralquenila, heteroaralquila, alquilheteroarila, heteroaralquenila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, ariló- 20 xi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociClinila, R60R65N-, R60R65N-alquil-, R60R65NC(O)e R60R65NSO2-, em que R60 25 e R65 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, alquila, arila, e aralquila; "Substituinte de sistema de anel" também significa um anel cíclico de 3 a 7 átomos de anel, em que 1-2 átomos de anel podem ser heteroátomos, ligados a um anel arila, heteroarila, heterociclila ou heterociclenila simultaneamente substituindo dois átomos de 30 hidrogênio de anel em um referido anel arila, heteroarila, heterociclila ou heterociclenila; exemplos não-limitantes incluem:
Figure img0002
Linhas traçadas dentro de um anel significa que a ligação indicada pode ser ligada a qualquer dos átomos de carbono de anel substituíveis.
Qualquer carbono ou heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais, e qualquer Tabela inclusa é assumida ter o átomo ou átomos de hidrogênio para satisfazer as valências.
Um ou mais compostos da invenção podem também existir como, ou opcionalmente convertido em, um solvato. Preparação de solvatos é geralmente conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outros, J. Pharmaceutical Sei.,93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila bem como de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvatos, hidratos e similares são descritas por E. C. van Tonder e outros, AAPS PharmSciTech.,5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outros, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo, não-limitante, típico envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tal como, por exemplo espectroscopia I. R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
O termo "composição farmacêutica"destina-se também a abranger tanto a composição de volume quanto as unidades de dosagem individual compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativos tal como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionais descritos aqui, juntamente com quaisquer dos excipientes farmaceuticamente inativos. A composição de volume e cada unidade de dosagem individual pode conter quantidades fixas dos anteriormente mencionados "mais do que uns agentes farmaceuticamente ativos". A composição de volume é material que ainda não formou-se em unidades de dosagem individual. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos, cápsulas, pílulas e similares. Similarmente, os métodos aqui descritos de tratar um paciente administrando uma composição farmacêutica da pre5 sente invenção é também destinada a abranger a administração da composição de volume anteriormente referida e unidades de dosagem individuais.
Pró-fármacos dos compostos da invenção são também contemplados aqui. O termo "pró-fármaco", como aqui empregado, denota um composto que é um precursor de fármaco que, na administração a um indi10 víduo, passa por conversão química por processos metabólicos ou químicos para produzir um composto de fórmula 1.0 ou um sal e/ou solvato deste. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da Série A.C.S. Symposium, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., 15 American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, ambos os quais são incorporados aqui por referência a eles.
Por exemplo, se um composto de fórmula 1.0, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto, contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster 20 formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de ácido com um grupo tal como, por exemplo, (C-i-C8)alquila, (C2-C12)alcanoilóxi-metila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de 25 carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,
N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcóxi-carbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2Cajalquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(Ci-C2)alquila, N,N-di 30 (CrC2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidinoou morfolino(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de fórmula 1.0 contém um grupo de álcool funcional, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tal como, por exemplo, (CrC6)alcanoiloximetila, 1-((Ci-C6)alcanoil-óxi)etila, 1 -metil-1 -((CiC6)alcanoilóxi)etila, (CrCβialcoxicarboniloximetila, N-(Ci-C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, a-amino(Ci-C4)alcanila, arilacila e a-aminoacila, ou α-aminoacil-α-aminoacila, onde cada grupo a-aminoacila é independentemente selecionado de L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(Ci-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical que resulta da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e similares.
Se um composto de fórmula 1.0 incorpora um grupo funcional de amina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R70carbonila, R70O-carbonila, NR70R75-carbonila onde R70 e R75 são cada independentemente (Ci-C-io)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R70-carbonila é uma □-aminoacila natural ou a-aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY80 em que Y80 é H, (C-i-C6)alquila ou benzila, —C(OY82)Y84 em que Y82 é (C-1-C4) alquila e Y84 é (CrCβJalquila, carbóxi (C-i-CeJalquila, aminoíCrC^alquila ou mono-Nou di-N,N-(Ci-C6)alquilaminoalquila, —C(Y86)Y88 em que Y86 é H ou metila e Y88 é mono-N— ou di-N,N-(C-i-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1 ila ou pirrolidin-1 -ila, e similares.
Esta invenção também inclui os compostos desta invenção em forma isolada e purificada.
As formas polimórficas dos compostos de fórmula 1.0, e dos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos de fórmula 1.0, são destinadas a serem incluídas na presente invenção.
Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros). A invenção contempla todos os tais isômeros tanto em forma pura quanto em mistura, incluindo misturas racêmicas. As formas enol são também incluídas.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos bem como os sais e solva- tos dos pró-fármacos), tal como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contemplados 5 dentro do escopo desta invenção. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas 10 Recomendações de IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato""prófármaco" e similares, destina-se a igualmente aplicar ao sal, solvato e prófármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diaste- 15 reômeros individuais com base em suas diferenças fisico-químicas por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionai. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diasteromérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por 20 exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolizando) os diastereômeros individuais nos correspondentes enantiômeros puros. Além disso, alguns dos compostos de fórmula (I) podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como ptéc- 25 nica desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.
Os compostos de fórmula 1.0 formam sais que incluem-se no escopo desta invenção. Referência a um composto de fórmula 1.0 incluso é entendida incluir referência a sais destes, a menos que de outro modo indi- 30 cado. O termo "sal(is)", como aqui empregado, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de fórmula 1.0 contém tanto uma porção básica, tal como, porém não limi- tada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção acídica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, "zwitterions"("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui usado. Farmaceuticamente aceitáveis (isto é, sais fisiologicamente aceitáveis, nãotóxicos) são os preferidos. Os sais dos compostos da fórmula 1.0 podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de fórmula 1.0 com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização. Ácidos (e bases) que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos (ou acídicos) são descritos, por exemplo, por S. Berge e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; e and erson e outros, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, Nova Iorque; em The Orange Book (Food &Drug Administration, Washington, D.C. on their website); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Sals: Properties, Selection, e Use, (2002) Inf I. Union of Pure e Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descrições são incorporadas aqui por referência a elas.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidatos, iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleates, metanossulfonatos, sulfatos de metila, 2-naftalenossulfonatos, nicotinates, nitratos, oxalates, pamoates, pectinatos, persulfates, 3-fenilpropionatos, fosfates, picrates, pivalates, propionates, salicilatos, succinates, sulfatos, sulfonates (tal como aqueles mencionados aqui), tartaratos, tiocianatos, toluenessulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) undecanoatos, e similares.
Sais básicos exemplares incluem sais de amónio, sais de metal de álcali tal como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino- terroso tal como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como benzatinas, dietilamina, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,Nbis(deidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D5 glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilcicloexil-amina, colina, trometamina, e sais com aminoácidos tal como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser qutécnicarnizados com agentes tal como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos 10 de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais ácido e base destinam-se a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido 15 e base são considerados equivalentes às formas livres dos correspondentes compostos para os propósitos da invenção.
Compostos de fórmula 1.0, e sais, solvatos e pró-fármacos destes, podem existir em suas formas tautoméricas (por exemplo, como um éter de amida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são contempladada 20 aqui como ptécnica da presente invenção.
Em sistemas de anel contendo heteroátomo desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila nos átomos de carbono adjacente a um N, O ou S, e não existe nenhum grupo N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:
Figure img0003
25 não existe nenhum -OH ligado diretamente a carbonos marcados 2 e 5.
Os compostos de fórmula 1.0 podem existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos 30 compostos são incluídas na invenção.
As formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:
Figure img0004
são consideradas equivalente em certas modalidades desta in- venção.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogénios no á- tomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável"entende-se um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com os grupos especificados, radicais ou porções.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico e um referido composto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para o composto refere-se ao estado físico de um referido composto após ser obtido de um processo ou processos de purificação descritos aqui ou bem-conhecidos pelo técnico versado, em suficiente pureza a ser caracterizável por técnicas analítias padrão descritas aqui ou bem-conhecidas pelo técnico versado.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado "pro- tegido", isto significa que o grupo é em forma modificada para excluir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles versados na técnica, bem como por referência aos livros didáticos padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene e outros, Protective Grupos in organic Synthesis(1991), Wiley, Nova Iorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer porção ou em qualquer composto de fórmula 1.0, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. 5 Como aqui usado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. 10 A presente invenção também abrange compostos da presente in- venção isotopicamente rotulados que são idênticos àqueles mencionados aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado em estado natural. 15 Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados de fórmula 1.0 (por 20 exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de composto e/ou tecido de substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deuterio (isto e, H) pode fornecer certas vantagens tera25 pêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumentada em meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzida) e portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados compostos de fórmula 1.0 podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas a30 baixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado apropriado para um reagente não-isotopicamente rotulado.
Esta invenção fornece compostos de fórmula 1.0:
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ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: Y1, Y2, e Y3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em: -CH=, -N= e -CR9= (preferivelmente Y1, Y2, e Y3 são cada -CH=); 5 z é 1 a 3 (isto é, 1,2 ou 3, e preferivelmente 1);
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Cada Q1 representa a anel independentemente selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída, em que o referido substituído são anéis substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: as porções R10; contanto que quando Q1 é arila, heteroarila, arila substituída ou heteroarila substituída então os átomos de carbono na junção do anel (isto é, os dois átomos de carbono comuns aos anéis fundidos) não são substituídos;
Q2 representa um anel selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída, em que os referidos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: as porções R10; Z1 representa -(C(R24)2)wem que cada R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, Ci a Ce alquila, por exemplo metila) e F, e em que w é 1,2 ou 3, e geralmente w é 1 ou 2, e geralmente w é 1, e em que em um exemplo cada R24 é H, e em outro exemplo w é 1, e em outro exemplo cada R24 é H e w é 1, preferivelmente w é 1 e cada R24 é H (isto é, preferivelmente Z1 é Z2 é selecionado do grupo consistindo em: -NÍR44)-, -Oe C(R46)2(por exemplo, Z2 é -NH-, -Oou -CH2-); m é 1 a 6; n é 1 a 6; p é 0 a 6; t é 0, 1, ou 2; R1 é selecionado do grupo consistindo em: (1)-CN, (2) -NO2, (3) -OR10, (4) -SR10, (5) -N(R10)2, (6) R10, (7) -C(O)R10 (em um exemplo R10 é um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em outro exemplo R10 é um anel heterocicloalquila anel de 4 a 6 membros compreendendo um átomo de nitrogênio, e em outro exemplo R10 é um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros compreendendo um átomo de nitrogênio em que o referido anel é ligado à porção carbonila (C(O)-) através do nitrogênio de anel), (8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH-C(O)-R10, por exemplo em que n é 1), em que em um exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, e R10 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e alquila (por exemplo, metila e i-propila), e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, e R10 é selecionado do grupo consistindo em: metila, i-propila e ciclopropila, (9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH-S(O)t-R10, por exemplo em que n é 1 e t é 2) em que em um exemplo n e 1, cada R e H, R32 é H, t é 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e alquila (por exemplo, metila e i-propila), e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, t é 2, R10 é selecionado do grupo consistindo em: metila, i-propila e ciclopropila, e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, t é 2, e R10 é metila, (10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH- C(O)-NH-R10, por exemplo em que n é 1) em que em um exemplo n é 1, cada R30 é H, cada R32 é H, e R10 é alquila (por exemplo, metila e i-propila), e em que em outro exemplo n é 1, cada R e H, cada R é H, e R e selecionado do grupo consistindo em: metila e i-propila, (11)
Figure img0008
em que em um exemplo n é 1 e cada R30 é H, isto é, a porção da fórmula:
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(12) -CF3, (13) -C(O)OR10 em que em um exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, metila e ispropila) e ciclopropila (por exemplo, ciclopropila), e em que em outro exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, e em que em outro exemplo R10 é selecionados do grupo consistindo em: H e metila, (14) -(C(R30)2)nR13 (por exemplo, -(CH2)nR13) em que em um exemplo n é 1, cada R30 é H, e R13 é selecionado do grupo consistindo em: OH e -N(R10)2, em que cada R10 é independentemente selecionado, e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, e R13 é selecionado do grupo consistindo em: -OH e -N(R10)2, e cada R10 é H (isto é, R13 é -OH ou -NH2), (15) alquenila (por exemplo, -CH=CHCH3), (16) -NR32-C(O)-R14 (por exemplo, -NH-C(O)-R14) em que em um exemplo R32 é H e R14 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), alquila (por exemplo, metila e propila), arila (por exemplo, fenila), amino (isto é, -NH2), e heteroarila (por exemplo, piridila, tal como, por exemplo 2piridila, 3-piridila, 4-piridila, pirazolila e imidazolila), e em que em outro exemplo R32 é H e R14 é selecionado do grupo consistindo em: ciclopropila, metila, propila, fenila, e amino, (17)
Figure img0010
em que cada R10é independentemente selecionado, por exemplo: (a) em um exemplo porção (20) é:
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em que cada R10 é independentemente selecionado, (b) em outro exemplo porção (20) é:
Figure img0012
(c) em outro exemplo porção (20) é:
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em que R10 é selecionado do grupo consistindo em: arila (por exemplo, fenila) e alquila (por exemplo, etila, e preferivelmente R10 é fenila ou etila,
Figure img0014
em que cada R10 é independentemente selecionado, e em que em um exemplo cada R10 é independentemente selecionados e t é 2, e em que em outro exemplo porção (18) é -NH-S(O)t-R10, θ em que em outro exemplo porção (18) é -NH-S(O)t-R10 em que t é 2, e em que em outro exemplo porção (18) é -NH-S(O)t-R10. t é 2, e R10 é alquila (por exemplo, metila),
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(também escritos como -C(NH)N(R15)R32 e -C(NH)NH(R15), respectivamente), em que em um exemplo R15 é -OH, e em outro exemplo R32 é H e R15 é -OH, (20) -C(O)-NR32-(C(R30)2)P-OR10 (por exemplo, -C(O)-NH-(CH2)POR10, e , por exemplo, -C(O)-NH-(CH2)P-OR10 em que p é 2) em que: (a) em um exemplo p é 2, (b) em outro exemplo R32 é H, (c) em outro exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila), (d) em outro exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila), e R32 é H, (e) em outro exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: 10 He alquila (por exemplo, metila), R32 é H, an p é 2, (f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e R10 é alquila, (g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e R10 é metila, (h) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, p é 2 e R10 é alquila, (i) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, p é 2 e R10 é metila, (21) -C(O)N(R10)2 em que cada R10 é independentemente selecio- nado, e preferivelmente cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (a) H, (b) alquila (por exemplo, metila, butila, e i-propila), (c) heteroarila (por exemplo, piridila), (d) arila (por exemplo, fenila), e (e) ci20 cloalquila (por exemplo, ciclopropila), em que por exemplo, cada R10 é selecionado do grupo consistindo em: H, metila, butila, i-propila, piridila, fenila e ciclopropila, em que, por exemplo, a referida -C(O)N(R10)2 porção é selecionado do grupo consistindo em: -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C(O)NH(CH)(CH3)2 (isto é, -C(O)NH(i-propila)), -C(O)NH(C4H9), 25 C(O)NH(C6H5) (isto é, -C(O)NH(fenil)), -C(O)NH(C3H5) (isto é, -C(O)NH(ciclopropila), e -C(O)NH(C5H4N) (isto é, -C(O)NH(piridila), tal como
Figure img0016
(22) -C(O)-NR32-C(R18)3 (por exemplo, -C(O)-NH-C(R18)3) em que cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: R10 e -C(O)OR19, e R19 é selecionado do grupo consistindo ermalquila (por exem- 30 pio, metila) e arilalquila substituída (por exemplo, -CH2C6H4OH (isto é, hidro- xibenzila) tal como, por exemplo, -p-CH2C6H4OH (isto é, p-OHbenzila), e em que: (a) em um exemplo R18 e R19 são como definido acima com a condição de que pelo menos um substituinte R e diferente de H (por exemplo, em um exemplo um R18 é H e os restantes dois grupos R18 são diferentes de H, e em outro exemplo dois R18 os substituintes são H e o substituinte R restante e diferente de H), (b) em outro exemplo R18 é selecionado do grupo consistindo em: H, arila (por exemplo, fenila), arila substituída (por exemplo, substituída fenila, tal como, por exemplo halofenil-, tal como, por exemplo, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil)), e -C(O)OR19, (c) em outro exemplo R18 é selecionado do grupo consistindo em: H, fenila, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil), -C(O)OCH3, C(O)OCH2C6H4OH (isto é,-C(O)O(OHbenzila), tal como, -C(O)O(pOHbenzila)), (d) em outro exemplo R18 é selecionado do grupo consistindo em: H, arila (por exemplo, fenila), arila substituída (por exemplo, substituída fenila, tal como, por exemplo halofenil-, tal como, por exemplo, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil)), e -C(O)OR19, contanto que pelo menos um substituinte R e diferente de H (por exemplo, em um exemplo um R e H e os dois grupos R18 restantes são diferentes de H, e em outro exemplo dois substituinte R18 são H e o substituinte R18 restante é diferente de H), (e) em outro exemplo R e selecionado do grupo consistindo em: H, fenila, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil), -C(O)OCH3, C(O)OCH2C6H4OH (isto é, -C(O)O(OHbenzila), tal como, -C(O)O(pOHbenzil)), contanto que pelo menos um substituinte R18 é diferente de H (por exemplo, em um exemplo um R18 é H e os dois grupos R18 restantes são diferentes de H, e em outro exemplo dois R18 os substituintes são H e o substituinte R18 restante é diferente de H), (f) em outro exemplo R e H, e cada R e independentemente selecionado do grupo consistindo em: R10 e -C(O)OR19, e R19 é selecionado do grupo consistindo em: alquila (por exemplo, metila) e arilalquila substituída (por exemplo, -CH2C6H4OH (isto é,hidroxibenzil) tal como, por exemplo, - p-CH2C6H4OH (isto é, p-OHbenzila), Qp IQ 4 Q (g) em outro exemplo RéHeReR sao como definido no parágrafo (a), (h) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no 5 parágrafo (b), (i) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no parágrafo (c), (j) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no parágrafo (d), 10 (k) em outro exemplo RéHeReR sao como definido no parágrafo (e), e (I) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no parágrafo (f), (23) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2 (por exemplo, -C(O)-NH15 (CH2)n-C(O)-NH2), e em que: em um exemplo R32 é H, em outro exemplo cada R30 é H, em outro exemplo n é 1, em outro exemplo n é 1 e R32 é H, 20 em outro exemplo cada R10 é H, em outro exemplo R e H e cada R é H, em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H e n é 1, em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, n é 1, e cada R10 é H, em outro exemplo R e H, n é 1, cada R e independentemente 25 selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, e cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, e em outro exemplo R e H, n é 1, e cada R e mdependentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila e i-propila (ou cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e i30 propila, ou um R30 é i-propila e o outro R30 é H), e cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H metila, etila e i-propila (ou cada R10 é H), (24) heterocicloalquenila, tal como, por exemplo:
Figure img0017
em que r é 1 a 3, e em que em um exemplo r é 1, isto é, em um exemplo a heterocicloalquenila é diidroimidazolila, tal como, por exemplo:
Figure img0018
(26) arilalquenil(aralquenil-), por exemplo, aril(C2 a C6)alquenil-, tal como por exemplo, -CH=CH-fenila; R e selecionado do grupo consistindo em: (1)H, (27) -CN, (28) halo (por exemplo, F), (29) alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo, metila, etila e propila), (30) alquila substituída (por exemplo, Ci a Ce substituída alquila, tal como, por exemplo, metila substituída e etila substituída) em que o referido alquila substituída é substituída com 1 a 3 substituintes (por exemplo, 1 substituinte) selecionados do grupo consistindo em: (a) -OH, (b) -O-alquila (por exemplo, -O-(Ci-C3alquila), (c) -O-alquila (por exemplo, -O-(CiC3alquila)) substituída com 1 a 3 átomos F (exemplos da referida porção -Oalquila substituída incluem, porém não estão limitados a, -OCHF2 e -OCF3), e (d) -N(R40)2 em que cada R40 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) H, (ii) CrC3alquila (por exemplo, metila), (iii) -CF3, e (e) halo (por exemplo, F, Cl, e Br, e também por exemplo F, exemplos de um grupo alquila halo-substituída incluem, porém não estão limitados a, -CHF2) (exemplos dos referidos grupos alquila substituída descritos em (5) incluem porém não estão limitados a -CH(OH)CH3), (31) alquinila (por exemplo, etinila), (32) alquenila (por exemplo, -CH2-CH=CH2), (8)-(CH2)mR11, (33) -N(R26)2, 5 (10) -OR23(por exemplo, -OH, -OCH3 e -O-fenila), (11) -N(R26)C(O)R42 em que em um exemplo R26 é H ou Ci a Cθ alquila (por exemplo, metila) e R42 é alquila (por exemplo, metila), e em outro exemplo -N(R26)C(O)R42 é -NHC(O)CH3, (12) cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por 10 exemplo, ciclopropila e cicloexila), (13) cicloalquilalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquil-(Ci a C3)alquil-, tal como, por exemplo, ciclopropil-CH2e cicloexil-CH2-), (14)
Figure img0019
(15) -O-(alquila substituída) em que a referida alquila substituída é substituída com 1 a 3 átomos F (exemplos de a referida -O-(alquila substi15 tuída) porção incluem, porém não estão limitados a, -OCHF2 e -OCF3), , (16) -S(O)t-alquila, tal como, por exemplo, (a) -S-alquila (isto é, t é 0) tal como, por exemplo, -S-CH3, e (b) -S(O)2-alquila (isto é, t é 2) tal como, por exemplo, -S(O)2CH3, (17) -C(O)-alquila (por exemplo, -C(O)CH3), 20 (18)
Figure img0020
em que metila é um exemplo de uma referida porção alquila, (19)
Figure img0021
em que cada alquila é independentemente selecionada, exemplos desta porção incluem, porém não estão limitados a:
Figure img0022
que cada alquila é independentemente selecionada, exemplos desta porção incluem, porém não estão limitados a,
Figure img0023
em que cada alquila é independentemente selecionada, (22) -N(R48)-C(O)-R48 em que cada R48 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila), e em que exemplos desta porção incluem, porém não estão limitados a, -NH-C(O)-H, e -N(CH3)-C(O)H, e (23) -C(O)-alquila, tal como, por exemplo, -C(O)-(C!-C6 alquila), tal como, por exemplo, -C(O)CH3; e em que: (a) em um exemplo a referida (14) porção é
Figure img0024
(b) em outro exemplo a referida (14) porção é
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(isto é, n é 1, e cada R30 é H), (c) em outro exemplo Z e -NHem (a), (d) em outro exemplo Z e -NHem (b), (e) em outro exemplo Z2 é -Oem (a), (f) em outro exemplo Z2 é -0em (b), (g) em outro exemplo Z2 é -CH2em (a), (h) em outro exemplo Z2 é -CH2em (b), 5 (i) em outro exemplo R e -(CH2)mR e m e 1, (j) em outro exemplo R e -N(R )2, (k) em outro exemplo R2 é -N(R26)2, e cada R26 é H (isto é, R2 é NH2), (l) em outro exemplo R2 é -OR23, e 10 (m) em outro exemplo R2 é -OH (isto é, R23 é H); cada R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (D H, (2) alquenila (por exemplo, -CH2CH=CH2), 15 (3) alquenila substituída, (4) alquila, (5) alquila substituída, (6) cicloalquila, (7) cicloalquila substituída, 20 1 (8) cicloalquilalquil-, (9) cicloalquilalquil-substituída, (10) heterocicloalquila, (11) heterocicloalquila substituída, (12) heterocicloalquilalquil-, 25 (13) heterocicloalquilalquil-substituído, (14) -C(O)R10 em que em um exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: alquila (por exemplo, Ci a Ce, por exemplo, metila), (15) arilheteroaril(por exemplo, feniltiadiazolil-), (16) arilheteroarilsubstituído (por exemplo, feniltiadiazolil-) substi- 30 tuído (17) heteroarilaril-, tal como, por exemplo, pirimidinilfenil-, pirazinilfenil-, piridinilfenil(isto é, piridilfenil-), furanilfenil-, tienilfenil-, e tiazolilfenil-, (18) heteroarilarilsubstituído, tal como, por exemplo, pirimidinil- fenil-substituído, pirazinilfenilsubstituído, piridinilfenilsubstituído (isto é, piridilfenílsubstituído), furanilfenilsubstituído, tienilfenilsubstituído, tiazolilfenilsubstituído, e pirimidinilfenila substituído, (19) arila (por exemplo, fenila), (20) arila substituída (por exemplo, fenila substituída), (21) heteroarila (por exemplo, tiazolila, tienila, piridila, e pirimidinila), (22) heteroarila substituída (por exemplo, tiazolila substituída, piridila substituída e pirimidinila substituída), exemplos de grupos heteroarila substituída incluem, por exemplo bromotiazolil-, bromopirimidinil-, fluoropirimidinil-, e etenilpirimidinil-, (23) heteroarilheteroaril(por exemplo, pirimidinilpiridil-, e pirimidiniltiazolil-), (24) heteroarilheteroarilsubstituída (por exemplo, pirimidinilpiridilsubstituída), (25) arilaminoheteroaril(por exemplo, fenil-NH-oxadiazolil-), (26) arilaminoheteroaril-substituído (por exemplo, fenil-NHoxadiazolilsubstituído), (27) arilalquinil(por exemplo, aril(C2 a C4)alquinila tal como, por exemplo feniletinil-), (28) arilalquinilsubstituída (por exemplo, aril(C2 a C4)alquinilsubstituído, tal como, por exemplo, substituído feniletinil), (29) heteroarilalquinil(por exemplo, heteroaril(C2 a C4)alquinil-, tal como, por exemplo, pirimidiniletinil-), (30) heteroarilalquinilsubstituído (por exemplo, heteroaril(C2 a C4)alquinil-substituído, tal como, por exemplo pirimidiniletinilsubstituído), em que os referidos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) e (30) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: NH2, alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, por exemplo, metila, etila, e ipropila), alquenila (por exemplo, C2a Ce alquenila, tal como, por exemplo CH=CH2), halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), -C(O)-NHR28 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)OC2H5), e -C(O)R28 ( por exemplo, -C(O)CH3), em que os referidos grupos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (3) e (5) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em ou5 tro exemplo F), -C(O)-NH-R28 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)OC2H5), e -C(O)R28 (por exemplo, -C(O)CH3), e em que: em um exemplo a referida heteroarilarila substituída (porção (18) acima ) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente seleciona10 dos do grupo consistindo em: -NH2, alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, por exemplo, metila), halo (por exemplo, F, Cl e Br, tal como, por exemplo F), em outro exemplo a referida arila substituída (porção (20) acima ) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo (por exemplo, F, Cl e Br), -C(O)-NH-R28 (por e15 xemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)O-C2H5), e -C(O)R28 (por exemplo, -C(O)CH3), e em outro exemplo a referida heteroarila substituída (porção (22) acima ) é substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em: halo (por exemplo, Br, F, e Cl), alquenila (por exemplo, C2 a Ce 20 alquenila, tal como, por exemplo, -CH=CH2); R5A é selecionado do grupo consistindo em: halo (por exemplo, F, Cl, e Br, e em outro exemplo F), -OH, e -O-alquila (tal como, por exemplo, O-(Ci a Ce alquila), Além disso, por exemplo, -O-(Ci a C3alquila), também por exemplo, -O-(Ci a C2alquila), e em um exemplo -O-CH3); 25 R é selecionado do grupo consistindo em: H, -OH, -N(R )2 (por exemplo, -NH2), -NR10C(O)R12 (por exemplo, -NHC(O)CH3), e alquila (por exemplo, metila); cada R e independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N(R10)2, e R10; 30 cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, hetero- arila substituída, heteroarila alquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril-substituído
Figure img0026
substituída alquilaril-, heteroeicloalquenil \ , e heterocicloalquenila substituída, e em que: referida alquila substituída R10é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), -C(O)-NH-R26 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3, isto é, R26 é alquila, tal como metila), -C(O)OR26 (por exemplo, -C(O)OC2H5, isto é, R26 é alquila, tal como etila), e -C(O)R26 (por exemplo, -C(O)CH3, isto é, R26 é alquila, tal como metila), e referida arila substituída R10, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril-substituído e alquilarilsubstituída são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCRs, (7) alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila) substituída com 1 a 3 átomos de halo independentemente selecionados (por exemplo, F, Cl e Br), exemplos da alquila substituída incluem, porém não estão limitados a, -CF3, -CHF2 e -CH2F, (8) -C(O)R38 (por exemplo, R38 é H ou alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila), QQ por exemplo, R e alquila (por exemplo, metila), desse modo, um exemplo de -C(O)R38 é -C(O)CH3), (9) alquila (por exemplo, Ci a Ce alquila, por exemplo, metila, etila, e i-propila), (10) alquenila (por exemplo, C2 a Ce alquenila, tal como, por exemplo -CH=CH2), (11) halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), (12) -C(O)-NH-R26 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), (13) -C(O)OR38 (por exemplo, R38 é H ou alquila (por exemplo, Ci a Ce alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila), por exemplo, R38 é alquila (por exemplo, metila ou etila), desse modo, por exemplo, -C(O)OR38 é -C(O)OC2H5), (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2 (por exemplo, -C(O)-NH-(CH2)n-N(R38)2) (em que (a) em um exemplo R32 é H, (b) em outro exemplo cada R30 é H, (c) em outro exemplo n é 2, (d) em outro exemplo cada R38 é independentemente selecionado, (e) em outro exemplo cada R38 é independentemente 5 selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila), (f) em outro exemplo R e H, cada R é H, e cada R é independentemente selecionado, (g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R38 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila), 10 (15) -S(O)tR38 (em que em um exemplo t é 2, e em outro exemplo R e alquila (por exemplo, metila), e em outro exemplo t é 2 e R é alquila (por exemplo, metila)), (16) -C(O)-NR32-R38 (por exemplo, -C(O)-NR32-R38) (em que um exemplo R e H, em outro exemplo R é alquila (por exemplo, propila), e 15 em outro exemplo R32 é H e R38 é alquila (por exemplo, propila)), (17) -NR32C(O)-R38 (por exemplo, -NH-C(O)-R38) (em que em um exemplo R32 é H, em qp qp outro exemplo R e alquila (por exemplo, metila), e em outro exemplo R é H e R38 é alquila (por exemplo, metila))
Figure img0027
, (em que em um exemplo R e H, em outro exemplo R é H, e 20 em outro exemplo R32 é H e R38 é H), (19) -NHR20 (por exemplo, -NHCH3, NHC2H5), e (20) cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila); R11 é selecionado do grupo consistindo em: F, -OH, -CN, -OR10, NHNR1R10, 25 -SR10 e heteroarila (por exemplo, triazolila, tal como, por exemplo,
Figure img0028
R e selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalqui- la; R14é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, alquilheterocicloalquila, heterocicloalquilaíquil-, alquilheteroarile alquilaril-; R15 é selecionado do grupo consistindo em: H, -OH, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquil-, alquilheteroarile alquilaril-; R representa alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila); R e selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo, metila e i-propila), arila (por exemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, C3 a Ce cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila e cicloexila), e cicloalquilalquil(por exemplo, C3 a C6 cicloalquilalquil-, tal como -(CH2)n-cicloalquila, tal como -(CH2)n-(C3 a C6)cicloalquila, em que cada H de cada porção -(CH2)npode independentemente ser substituído com um grupo alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo, metila), e em que em um exemplo n é 1 e a -porção CH2não é substituída, isto é, -CH2-cicloalquila, tal como, -CH2-ciclopropila, é um exemplo de a referida porção cicloalquilalquil-); cada R26 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo, metila e etila); no R e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila); cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, Ci a Ce alquila, tal como, por exemplo metila, etila e i-propila), e F, e em que em um exemplo cada R30 é H; cada R e independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila, etila e propila), e em que cada R32 é geralmente H; cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e Ci aCε alquila (por exemplo, metila, etila, i-propila, e propila), e em que em um exemplo ambos os substituintes R35 são grupos alquila iguais ou diferentes (por exemplo, tanto os grupos R35 são iguais ao grupo alquila, tal como metila), e em outro exemplo um R35 grupo é H e o outro R35 grupo é alquila, tal como metila), e em outro exemplo cada R35 é preferivelmente H; R36 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exem- 5 pio, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila, etila e propila), e -Oalquila (por exemplo, -O-(Ci a Ce) alquila, tal como, por exemplo, -O-(Ci a C2) alquila, tal como, por exemplo, -OCH3), e preferivelmente R36 é selecionado do grupo consistindo em H e metila, e mais preferivelmente R36 é H; cada R e independentemente selecionado do grupo consistindo 10 em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroaril alquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalqui15 la substituída, alquilheteroarilsubstituído e alquilarilsubstituído, e em que: a referida R38alquila substituída é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, -NO2, CN, -OR26, halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), -C(O)-NHR28 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, 20 -C(O)OC2H5), e -C(O)R28 ( por exemplo, -C(O)CH3), e referido R arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarila alquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroarilsubstituído e alquilarilsubstituído são substituí25 dos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26 (por exemplo, R26 é H ou Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila, por exemplo, R26 é alquila (por exemplo, metila), desse modo, um exemplo de -C(O)R26 é - 30 C(O)CH3), (9) alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, por exemplo, metila, etila, e i-propila), (10) alquenila (por exemplo, C2 a Ce alquenila, tal como, por exemplo -CH=CH2), (11) halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), (12) -C(O)-NH-R26 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), (13) -C(O)OR26 (por exemplo, R26 é H ou por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila, por exemplo, R26 é alquila (por exemplo, metila ou etila), desse modo, por exemplo, -C(O)OR26 é -C(O)OC2H5), (14) -C(O)-NR32(C(R30)2)n-N(R26)2 (por exemplo, -C(O)-NH-(CH2)n-N(R26)2) (em que (a) em um exemplo R é H, (b) em outro exemplo cada R e H, (c) em outro exemplo n é 2, (d) em outro exemplo cada R26 é independentemente selecionado, (e) em outro exemplo cada R26 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila), (f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R26 é independentemente selecionado, (g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R26 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila), (15) -S(O)tR26 (em que em um exemplo t é 2, e em outro exemplo R26 é metila, e em outro exemplo t é 2 e R26 é metila), (16) -C(O)N(R32)(R26) (em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é alquila (por exemplo, propila), e em outro exemplo R32 é H e R26 é alquila (por exemplo, propila)), (17) -NR32C(O)R26 (por exemplo, -NHC(O)R26) (em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é alquila (por exemplo, metila), e em outro exemplo R32 é H e R26 é alquila (por exemplo, metila)) (18)
Figure img0029
(em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é H, e em outro exemplo R32 é H e R26 é H); e (19) -NHR20; R e selecionado do grupo consistindo em: alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo -CH3), arila (por exemplo, fenila), heteroarila (por exemplo, tiazolila e piridila), e cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila); R44 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, Ci a C3 alquila, tal como, por exemplo, metila, etila e i-propila), cicloalquila (por exemplo, C3a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila e cicloexila), e cicloalquilalquila (por exemplo, (C3a CεJcicloalquiKC! a C6)alquila, tal como, por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil(Ci a C3)alquila, tal como, por exemplo, (C3 a Ce)cicloalquil- metil-, tal como, por exemplo, ciclopropil-metile cicloexil-metil-), e em um exemplo, R44 é H; e Cada R46 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, Ci a Ce alquila, tal como, por exemplo, Ci a C3 5 alquila, tal como, por exemplo, metila, etila e i-propila), cicloalquila (por exemplo, C3 a Ce cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila e cicloexila), e cicloalquilalquila (por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil(Ci a Cβ)alquila, tal como, por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil(Ci a C3)alquila, tal como, por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil-metil-, tal como, por exemplo, ciclopropil-metile cicloexil10 metil-), e em um exemplo, cada R46 é H. Quando R1 é a um grupo cicloalquila (isto é, R1 é R10 em que R10 é cicloalquila), exemplos do referido grupo cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila e ciclobutila. Quando R1 é um grupo heterocicloalquila (isto é, R1 é R10 em que 15 R10 é heterocicloalquila), exemplos do referido grupo heterocicloalquila in- cluem, porém não estão limitados a, morfolinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila. Quando R1 é um grupo heteroarila (isto é, R1 é R10 e R10 é heteroarila), exemplos de um referido grupo heteroarila incluem, porém não es20 tão limitados a, (a) heteroarila não substituída , (b) heteroarila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila) ,-NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20(por exem25 pio, -OCH3), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e halo (por exemplo, Cl), (c) heteroarila selecionadas do grupo consistindo em: pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, tiazolila, piridila, piridil N-O, e pirimidinila, (d) heteroarila selecionados do grupo consistindo em: pirrolila, pirazolil, imidazolila, furanila, tienila, tiazolila, piridila, piridil N-O, e pirimidinila, 30 em que a referida heteroarila é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila) ,-NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20(por exemplo, -OCH3), cicloalquila (por exemplo, ciclopropi- la) e halo (por exemplo, Cl), e (e) heteroarila selecionados do grupo consistindo em: tienila substituída com -C(O)R38(tal como, por exemplo, tienila substituída com C(O)CH3), tiazolila substituída com -NHR20tal como, por exemplo (tiazolila substituída com -NHCH3), piridila substituída com halo (tal como, por exemplo, piridila substituída com -Cl), piridila substituída com -OR20(tal como, por exemplo, piridila substituída com metila), e pirimidinila substituída com OR20(tal como, por exemplo, pirimidinila substituída com -OCH3). Quando R1é um grupo heteroarilalquila (isto é, R1é R10 e R10é heteroarilalquila), exemplos do referido grupo heteroarilalquila incluem, porém não estão limitados a, (a) heteroarilalquilnão substituído (b) heteroarilalquilsubstituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila), -NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20(por exemplo, -OCH3), e halo (por exemplo, Cl), (c) heteroarilalquilselecionado do grupo consistindo em: pirrolilalquil(por exemplo, pirrolilCH2-), pirazolilalquil(por exemplo, pirazolilCH2-), imidazolilalquil(por exemplo, imdazolil-CH2-), furanilalquil(por exemplo, furanilCH2-), tienilalquil(por exemplo, tienilCH2-), tiazolilalquil(por exemplo, tiazolilCH2-), piridilalquil(por exemplo, piridilCH2-), piridil N-0 alquil(por exemplo, piridil(N-O)CH2-), e pirimidinilalquil(por exemplo, pirimidinilCH2-), (d) heteroarilalquilselecionados do grupo consistindo em: pirrolilalquil(por exemplo, pirrolilCH2-), pirazolilalquil(por exemplo, pirazolilCH2-), imidazolilalquil(por exemplo, imdazolilCH2-), furanilalquil(por exemplo, furanilCH2-), tienilalquil(por exemplo, tienilCH2-), tiazolilalquil(por exemplo, tiazolilCH2-), piridilalquil(por exemplo, piridilCH2-), piridil N-0 alquil(por exemplo, piridil(N-O)CH2-), e pirimidinilalquil(por exemplo, pirimidinilCH2-), em que a referida heteroarila é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila) ,-NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20(por exemplo, -OCH3), e halo (por exemplo, Cl), e (e) heteroarilalquilselecionados do grupo consistindo em: tieni- lalquilsubstituído com um grupo -C(O)R20 (tal como, por exemplo, tienilCH2substituído com -C(O)CH3), tiazolilalquilsubstituída com -NHR20 tal como, por exemplo (tiazolilCH2substituído com -NHCH3), piridilalquilsubstituído com halo (tal como, por exemplo, piridilCH2substituída com -Cl), 5 piridilalquilsubstituído com -OR20(tal como, por exemplo, piridilCH2substituído com metila), e pirimidinilalquilsubstituído com -OR20(tal como, por exemplo, pirimidinilCH2substituído com -OCH3).
Quando R1 é um grupo arila (isto é, R1 é R10 e R10 é arila), exemplos de um referido grupo arila incluem, porém não estão limitados a, fenila 10 e naftila, e preferivelmente fenila.
Quando R1 é um grupo arilalquila (isto é, R1 é R10 e R10 é arilalquila), exemplos de um referido grupo arilalquila incluem, porém não estão limitados a, -(C(R30)2)nfenila (por exemplo, -(CH2)nfenil), em que em um exemplo o referido arilalquilé -(C(R30)2)nfenila onde ela é 1, e em outro exemplo o 15 referido arilalquilé -(CH2)nfenila em que n é 1 (isto é, o referido arilalquilé benzila).
Quando R1 é um grupo arilalquila substituído (isto é, R1 é R10 e R10 é a arilalquila substituída), exemplos de o grupo referido arilalquila substituído incluem, porém não estão limitados a, -(C(R30)2)nsubstituído fenila 20 (por exemplo, -(CH2)n fenila substituída), em que em um exemplo o referido arilalquil substituída é -(C(R30)2)n fenila substituída em que n é 1, e em outro exemplo o referido arilalquil substituído é -(CH2)n fenila substituída em que n é 1 (isto é, a referida arilalquilsubstituído é benzil substituído), em que a porção arila da referida arilalquila substituída é substituída com 1 a 3 substi25 tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo (por exemplo, F, Cl e Br), -CF3, e -OR20(por exemplo, -OCH3).
Aqueles versados na técnica apreciarão que quando Q1 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída os dois átomos de carbono comuns aos dois anéis fundidos não são substituídos. Desse modo, 30 não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.9 quando Q1 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.10 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R6 e nenhum R7 em 2.10 quando Q1 fundido às posições R6 e R7 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.11 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.13 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2,14 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.15 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R6 e nenhum R7 em 2.15 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0A1:
Figure img0030
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1 e R36 é H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0A:
Figure img0031
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, Z é 1 e R36 é -OCH3.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, e cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou ambos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substituintes R35 são H).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou ambos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substituintes R35 são H), e R36 é selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila e propila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou ambos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substituintes R35 são H), e R36 é selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou ambos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substituintes R35são H), e R36 é: H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, cada R35 é H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0B1:
Figure img0032
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, cada R35 é H e R36 é H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0B:
Figure img0033
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é preferivelmente 1 e cada R35 é preferivelmente H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0C1:
Figure img0034
5 Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é preferi- velmente 1, cada R35 é preferivelmente H, e R36 é H. Desse modo, preferi- velmente os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1 .OC:
Figure img0035
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.1A:
Figure img0036
10 Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.1:
Figure img0037
em que todos os substituintes são como definido para a fórmula 1.0.
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmulas 1.0 e 1.1A em que Y1, Y2, e Y3 são -CH=. Desse modo, uma modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.2A:
Figure img0038
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de formulas 1.0 e 1.1 em que Y , Y , e Y são -CH=. Desse modo, uma modali- ade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.2:
Figure img0039
em que todos os substituintes são como definido para a fórmula 10 1.0.
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.3A:
Figure img0040
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.3:
Figure img0041
em que todos os substituintes são como definido para a fórmula 1.0.
Exemplos de Q incluem, porém não estão limitados a: porções 2.1, 2.2, 2,3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14, ou 2.15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, CTa C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.1, 2.2, 2.3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14, ou 2.15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 e 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 e 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Exemplos de Q incluem, porém não estão limitados a: porções 2.12, 2.13, ou 2.16 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.12, 2.13, ou 2.16 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Exemplos de Q incluem, porém não estão limitados a: porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Desse modo, em um exemplo de Q, Q é porção 2.1 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila). 5 Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.1 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.1 em que cada R3, R4, R6, eR7éH.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.2 em que cada R3, R4, R6, 10 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.2 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.2 em que cada R3, R4, R6, 15 eR7éH.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.3 em que cada R , R , R , e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.3 em que cada R3, R4, R6, 20 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.4 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila 25 (por exemplo, Ci a Ce alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.4 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.4 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H. 30 Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.5 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.5 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.5 em que cada R3, R4, R6, eR7éH.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.6 em que cada R3, R4, R6, 5 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.6 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.7 em que cada R3, R4, R6, 10 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.7 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.7 em que cada R3, R4, R6, 15 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.8 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.8 em que cada R3, R4, R6, 20 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.8 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.9 ou 2.10 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e 25 alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.9 ou 2.10 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.9 ou 2.10 em que cada R3, 30 R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.11 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a Ce alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.11 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.11 em que cada R3, R4, R6, eR7éH. 5 Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.12 ou 2.13 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.12 ou 2.13 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e 10 metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.12 ou 2.13 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: 15 He alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.14 ou 2,15 em que cada 20 R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.16 em que cada R3, R4, e R7éH.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.17 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila 25 (por exemplo, C-i a Ce alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.17 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.17 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H. 30 Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.18 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.18 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.18 em que cada R3, R4, R6, eR7éH.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.19 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.19 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.19 em que cada R3, R4, R6, eR7éH.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.20 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.20 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.20 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7éH. (isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
Figure img0042
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
Figure img0043
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
Figure img0044
5 (isto é, cada R24 é H e w é 1). Um exemplo do substituinte Q 2.4 é:
Figure img0045
(isto é, cada R24 é H e w e 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
Figure img0046
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
Figure img0047
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Um exemplo do substituinte Q 2.5 é:
Figure img0048
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é:
Figure img0049
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é:
Figure img0050
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Um exemplo do substituinte Q 2.6 é:
Figure img0051
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
Figure img0052
Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
Figure img0053
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
Figure img0054
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Um exemplo do substituinte Q 2.8 é:
Figure img0055
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
Figure img0056
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
Figure img0057
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
Figure img0058
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
Figure img0059
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
Figure img0060
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
Figure img0061
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
Figure img0062
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
Figure img0063
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é:
Figure img0064
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é:
Figure img0065
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é:
Figure img0066
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 é:
Figure img0067
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 é:
Figure img0068
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 é:
Figure img0069
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
Figure img0070
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
Figure img0071
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
Figure img0072
Outro exemplo do substituinte Q é o anel piperazina:
Figure img0073
5 substituído com um ou dois substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em grupos R3, contanto que o referido um ou dois substituintes não são H. Em uma modalidade os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em grupos alquila (por exemplo, CTa C6 alquila, por exemplo, metila). Em outra modalidade existe um substi- 10 tuinte em um anel de piperazina referida. Em outra modalidade existe um substituinte em um anel de piperazina referida e o referido substituinte é metila.
Outro exemplo do substituinte Q é o anel piperazina:
Figure img0074
Outro exemplo do substituinte Q é o anel piperidina:
Figure img0075
substituído comum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos R3, contanto que o referido um ou dois substituintes não são H. Em uma modalidade os referidos substituin5 tes são selecionados do grupo consistindo em grupos alquila (por exemplo, Ci a Cs alquila, por exemplo, metila). Em outra modalidade existe um substituinte no referido anel piperidina. Em outra modalidade existe um substituinte no referido anel piperidina e o referido substituinte é metila.
Em um exemplo do substituinte Q 2.16
Figure img0076
10 Q1 é heteroarila.
Em outro exemplo do substituinte Q 2.16, Q1 é arila.
Desse modo, um exemplo do substituinte Q 2.16 é 2.16A:
Figure img0077
(isto é, Q1 é piridila, e cada R3, R4 e R7 é H). Em outro exemplo, o substituinte Q 2.16 é 2.16A1:
Figure img0078
Outro exemplo do substituinte Q 2.16 é 2,16B:
Figure img0079
(isto é, Q1é fenila, e cada R3, R4 e R7é H).
Quando o substituinte Q compreende dois anéis Q1anéis, cada anel Q1 é independentemente selecionado. Geralmente, os aneis cicloalquila Q1 e os anéis cicloalquila substituída Q1 compreendem 5 a 7 carbonos de anel. Em geral, os anéis Q1 heterocicloalquila e os anéis Q1 heterocicloalquila substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel e compreendem 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S. Em geral, os anéis Q1 heteroarila e os anéis Q1 heteroarila substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel e compreendem 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S. Exemplos dos anéis Q1 anéis, porém não estão limitados a: piperidinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, furanila, tienila, tiazolila, imidazolila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Exemplos dos anéis Q1 também incluem, porém não estão limitados a: piperidinila substituída, piperazinila substituída, piranila substituída, pirrolidinila substituída, morfolinila substituída, tiomorfolinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, pirrolila substituída, pirazolila substituída, furanila substituída, tienila substituída, tiazolila substituída, imidazolila substituída, ciclopentila substituída, cicloexila substituída e cicloeptila substituída em que os referidos anéis Q1 substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados das porções R10.
Geralmente, os anéis Q2 cicloalquila e os anéis Q2 cicloalquila substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel. Em geral, os anéis Q2 heterocicloalquila e os anéis Q1 heterocicloalquila substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel e compreendem 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N 5 eS.
Exemplos dos anéis Q2 incluem, porém não estão limitados a: piperidinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Exemplos dos aneis Q também incluem, porém não estão limitados a: piperidinila substituída, piperazinila substituída, piranila substituída, pirrolidi10 nila substituída, morfolinila substituída, tiomorfolinila substituída, ciclopentila substituída, cicloexila substituída e cicloeptila substituída em que oa referidoa anéis Q1 substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados das porções R1U
Em um exemplo o substituinte Q 2.17 é:
Figure img0080
15 em que R5A é halo.
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
Figure img0081
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
Figure img0082
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
Figure img0083
em que R5A é alcóxi, isto é, -O-ÍCT a C6)alquila, tal como, por exemplo, -O-(Ci a C3)alquila, ou -O-(Ci a C2)alquila.
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
Figure img0084
5 compostos de fórmulas 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 e 1.3A) incluem, porém não estão limitados a:
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Figure img0088
Figure img0089
R1, em uma modalidade desta invenção, é arila (por exemplo, fe- nila. R1, em uma modalidade desta invenção é arila substituída, tal como,
Figure img0090
R1, em outra modalidade desta invenção, é heteroarila (por exemplo, em uma modalidade R1 é N-óxido de piridila, e em outra modalidade 5 R1 é piridila, tal como
Figure img0091
R1, em uma modalidade desta invenção, é heteroarila substituída (por exemplo, piridila substituída). R1, em uma modalidade desta invenção, é heteroarila substituída (por exemplo, piridila substituída), tal como, por exemplo:
Figure img0092
Exemplos de R5 para os compostos desta invenção (por exemplo, compostos de fórmulas 1,0, 1,0A1, 1,0B1, 1,0C1, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 e 1.3A) incluem porém não estão limitados a:
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Em outra modalidade desta invenção, R5 é selecionado do grupo
Figure img0096
Em outra modalidade desta invenção, R5 é:
Figure img0097
Figure img0098
Em outra modalidade desta invenção, R5 é:
Figure img0099
Em outra modalidade desta invenção, R5 é:
Figure img0100
Em outra modalidade desta invenção, R5 é:
Figure img0101
R2, em uma modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que R11é-OR10. R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, θm que R11 é -OR10, e R10 é H ou alquila. R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que R11 é -OR10, e R10alquila (por exemplo, metila). R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que m é 1 e R11 é-OR10. R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que m é 1, R11 é-OR10, e R10 é H ou alquila. R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que m é 1, R11 é-OR10, e R10alquila. R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que m é 1, R11 é -OR10, e R10 metila (isto é, R2 é -CH2OCH3). R2, em outra modalidade desta invenção, é -OR23em que R23 é alquila, e a referida alquila é metila (isto é, R2 é -OCH3). R2, em outra modalidade desta invenção, é alquinila. Um exemplo de um grupo alquinila é etinila:
Figure img0102
Outro exemplo de um grupo alquinila é propinila:
Figure img0103
R2, em outra modalidade desta invenção, é alquenila. Um exemplo de um grupo alquenila é -CH2-CH=CH2.
Preferivelmente R e selecionado do grupo consistindo em: etinila, -OCH3, e -CH2OCH3.
Exemplos adicionais do grupo R2 -(CH2)mR11 incluem, porém não estão limitados a -CH2OH, -CH2CN, -CH2OC2H5, -(CH2)3OCH3, -CH2F e CH2-triazolila, tal como,
Figure img0104
Exemplos adicionais de R2 incluem, porém não estão limitados a, H, -CH2-morfolinila, -SCH3, -OC2H5, -OCH(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CN, CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CHCCH3, -CH(CH3)2I -C(CH3)=CH2, C(CH3)=NOCH3, -C(CH3)=NOH, -C(CH3)=NNHC(O)CH3, -NH2I -NHC(O)H, NHCH3, -CH2-0-CH2-ciclopropila, -CH2-O-CHF2, -OCHF2, -CHF2, CH2C(CH3)=CH3, -CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CF3I -CH=CH2, e C(OH)(CH3)2. R , em uma modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila. R3, em outra modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila. R3, em outra modalidade desta invenção, é H. R4, em uma modalidade desta invenção, R4 H. R4, em outra modalidade desta invenção, é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila. R4, em outra modalidade desta invenção, é selecionado do grupo consistindo em: H e metila. R6, em uma modalidade desta invenção, é R6 H. R7, em uma modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila. R7, em outra modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila. R7, em uma modalidade desta invenção, é H. R8, em uma modalidade desta invenção, é H. Y 1, em uma modalidade desta invenção, é carbono. Y 2, em uma modalidade desta invenção, é carbono. Y 3 Em uma modalidade desta invenção, é carbono. Y , Y e Y , em uma modalidade desta invenção, são carbono.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16, e cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16A, e cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16B, e cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16, e cada R3, R4, e R7 é H.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16A, e cada R3, R4, e R7 é H.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16B, e cada R3, R4, e R7 é H. 5 Os compostos desta invenção inibem a atividade de ERK1 e
ERK2. Desse modo, esta invenção também fornece um método de inibir ERK em mamíferos, especialmente seres humanos, pela administração de uma quantidade eficaz (por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz) de um ou mais (por exemplo, um) compostos desta invenção. A administra10 ção dos compostos desta invenção a pacientes, para inibir ERK1 e/ou ERK2, é útil no tratamento de câncer.
Em qualquer dos métodos de tratar câncer descritos aqui, a menos que de outro modo estabelecido, os métodos podem opcionalmente incluir a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais (por exem15 pio, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1) agentes quimioterápicos. Os agentes quimioterápicos podem ser administrados concomitantemente ou seqüencialmente com os compostos desta invenção.
Os métodos de tratar câncer descritos aqui incluem métodos em que uma combinação de fármacos (isto é, compostos, ou ingredientes far20 maceuticamente ativos, ou composições farmacêuticas) é usada (isto é, os métodos de tratar câncer desta invenção incluem terapias de combinação). Aqueles versados na técnica apreciarão que os fármacos sejam geralmente administrados individualmente como uma composição farmacêutica. O uso de uma composição farmacêutica compreendendo mais do que um fármaco 25 inclui-se no escopo desta invenção.
Em qualquer dos métodos de tratar câncer descritos aqui, a menos que de outro modo estabelecido, os métodos podem opcionalmente incluir a administração de uma quantidade eficaz de terapia de radiação. Para terapia de radiação, y-radiação é preferida. 30 Exemplos de cânceres que podem ser tratados pelos métodos desta invenção incluem, porém não estão limitados a: (A) câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma de pulmão e câncer de pulmão de célula não pequena), (B) cânceres pancreáticos (por exemplo, carcinoma pancreático tal como, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), (C) cânceres de cólon (por exemplo, carcinomas colorretais, tal como, por exemplo, adenocarcinoma cólon e adenoma de cólon), (D) leucemias mielóides (por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), CML, e CMML), (E) câncer de tireoide, (F) síndrome mielodisplásica (MDS), (G) carcinoma de bexiga, (H) carcinoma epidérmico, (I) melanoma, (J) câncer de mama, (K) câncer de próstat, (L) cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de célula escamosa da cabeça e pescoço), (M) câncer ovariano, (N) cânceres do cérebro (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), (O) cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), (P) sarcomas, (Q) tetracarcinomas, (R) neuroblastomas, (S) carcinomas dos rins, (T) hepatomas, (U) linfoma de não-Hodgkin, (V) mieloma múltiplo, e (W) carcinoma de tireoide anaplásico.
Agentes quimioterápicos (agente antineoplásico) incluem porém não estão limitados a: agentes que afetam o microtúbulo, agentes de alquilação, antimetabólitos, produtos naturais e seus derivados, hormônios e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos.
Exemplos de agentes de alquilação (incluindo mostardas de nitrogênio, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosouréias e triazenos) incluem: Mostarda de uracila, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietileno-melamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, e Temozolomida.
Exemplos de antimetabólitos (incluindo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de adenosina deaminase) incluem: Metotrexato, 5-Fluorouracila, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, e Gencitabina.
Exemplos de produtos naturais e seus derivados (incluindo alcalóides vinca, antibióticos antitumor, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas) incluem: Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Paclitaxel (paclitaxel é um agente que afeta o microtúbulo e é comercialmente disponibilizado como Taxol®), derivados de Paclitaxel (por exemplo, taxotere), Mitramicina, Deoxico-formicina, Mitomicin-C, L-Asparaginase, Interferons (especialmente IFN-a), Etoposida, e Teniposida.
Exemplos de hormônios e esteróides (incluindo análogos sintéti5 cos) incluem: 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triancinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, e 10 Zoladex.
Exemplos de sintéticos (incluindo complexos inorgânicos tal como complexos de coordenação de platina): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia , Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, e Hexametilmelamina. 15 Exemplos de outros quimioterápicos incluem: Navelbeno, CPT-11,
Anastrazol, Letrazol, Capecitabinbe, Reloxafina, e Droloxafina.
Um agente que afeta o microtúbulo (por exemplo, paclitaxel, um derivado de paclitaxel ou um composto tipo paclitaxel), como aqui usado, é um composto que interfere com mitose celular, isto é, tendo um efeito anti20 mitótico, afetando a formação e/ou ação de microtúbulo. Tais agentes podem ser, por exemplo, agentes de estabilização de microtúbulo ou agentes que rompem a formação de microtúbulo.
Agentes que afetam o microtúbulo, úteis nos métodos desta invenção, são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, 25 porém não estão limitados a: Alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), Colquicina (NSC 757), derivados de Colquicina derivatives (por exemplo, NSC 33410), Dolastatina 10 (NSC 376128), Maitansina (NSC 153858), Rizoxina (NSC 332598), Paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Paclitaxel (por exemplo, Taxotere, NSC 608832), Tiocolquicine (NSC 30 361792), Tritil Cisteína (NSC 83265), Sulfato de Vinblastina (NSC 49842), linski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064, Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564, Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346, Nicolaou (1997) Nature 387:268-272, Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985, e Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Agentes quimioterápicos com atividade tipo paclitaxel incluem, porém não estão limitados a, paclitaxel e derivados de paclitaxel (compostos tipo paclitaxel) e análogos. Paclitaxel e seus derivados (por exemplo, Taxol e Taxotere) estão comercialmente disponíveis. Além disso, métodos de preparar paclitaxel e derivados de paclitaxel e análogos são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica (vide, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos nes: 5.569.729, 5.565.478, 5.530.020, 5.527.924, 5.508.447, 5.489.589, 5.488.116, 5.484.809, 5.478.854, 5.478.736, 5.475.120, 5.468.769, 5.461.169, 5.440.057, 5.422.364, 5.411.984, 5.405.972, e 5.296.506).
Mais especificamente, o termo "paclitaxel"como aqui usado refere-se ao fármaco comercialmente disponibilizado como Taxol® (NSC número: 125973). Taxol® inibe a replicação de célula eucariótica realçando a polimerização de porções de tubulina em feixes de microtúbulo estabilizados que são incapazes de reorganizar-se nas estruturas apropriadas para mitose. Dos muitos fármacos quimioterápicos disponíveis, o paclitaxel tem gerado o interesse por causa de sua eficácia em experiências clínicas contra tumores refratários ao fármaco, incluindo tumores ovarianos e glândulas mamárias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Cane. Inst. 82: 12471259).
Agentes que afetam o microtúbulo adicionais podem ser avaliados utilizando um de muitos tais ensaios conhecidos na técnica, por exemplo, um ensaio semi-automatizado que avalia a atividade de polimerização de tubulina de análogos de paclitaxel em combinação com um ensaio celular para avaliar o potencial destes compostos para bloquear as células em mitose (vide Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47). mitótico. Tal inibição pode ser mediada por rompimento do aparelho mitótico, por exemplo, rompimento de formação de feixe normal. As células em que a mitose é interrompida podem ser caracterizadas por morfologia alterada (por exemplo, compactação de microtúbulo, número de cromossoma 5 aumentado, etc.).
Compostos com atividade de polimerização de tubulina possível pode ser avaliada in vitro.Por exemplo, os compostos são avaliados contra as células WR21 cultivadas (derivadas da cepa de camundongos 69-2 wapras) para inibição de proliferação e/ou para morfologia celular alterada, em 10 particular para compactação de microtúbulo. A avaliação in vivo de compostos de teste positivo pode então ser realizada utilizando camundongos nus transportando as células de tumor WR21. Os protocolos detalhados para este método de avaliação são descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sei., 45(2):145-150. 15 Outros métodos de avaliação de compostos para a atividade de- sejada são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Tipicamente tais ensaios envolvem ensaios para inibição de montagem e/ou desmontagem de microtúbulo. Ensaios para montagem de microtúbulo são descritos, por exemplo, por Gaskin e outros, (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. A Pa- 20 tente dos Estados Unidos ns 5.569.720 também fornece ensaios in vitroe in vivo para compostos com atividade semelhante ao paclitaxel.
Desse modo, nos métodos desta invenção em que pelo menos um agente quimioterápico é utilizado, exemplos dos referidos agentes quimioterápicos incluem aqueles selecionados do grupo consistindo em: agen25 tes que afetam o microtúbulo, agentes de alquilação, antimetabólitos, produtos naturais e seus derivados, hormônios e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos.
Nos métodos desta invenção em que pelo menos um agente quimioterápico é utilizado, exemplos do referido agente quimioterápico também 30 incluem: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de fator de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de cinase de
VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivo (SERMs), (8) derivados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcalóides vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas αVβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de redutase de ribonucleotídeo, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inibidores de angiogênese e/ou supressores de fator alfa de necrose de tumor (TNF-alfa) tal como talidomida (ou imida relacionada), (18) inibidores de Bcr/abl cinase, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF cinases, (22) inibidores de molécula pequena de cinases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes de alquilação, e (24) inibidores de farnesil proteína transferase (também conhecidos como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores de transferência de farnesila)).
Nos métodos desta invenção em que pelo menos um agente quimioterápico é utilizado, exemplos de tais agentes quimioterápicos incluem: (1) taxanos tal como paclitaxel (TAXOL®) e/ou docetaxel (Taxotere®); (2) compostos coordenadores de platina, tal como, por exemplo, carboplatina, cisplatina e oxaliplatina (por exemplo, Eloxatina); (3) Inibidores de EGF que são anticorpos, tais como: anticorpos de HER2 (tal como, por exemplo trastuzumab (Herceptin®, Genentech, Inc.), Cetuximab (Erbitux, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA), anticorpo monoclonal anti-EFGR ABX (Abgenix), TheraCIM-h-R3 (Center of Molecular Immunology), anticorpo monoclonal 425 (Merck KGaA), anticorpo monoclonal ICR-62 (ICR, Sutton, Inglaterra); Herzyme (Elan Pharmaceutical Technologies e Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166 (Novartis), EKB 569 (Wyeth-Ayerst), GW 572016 (GlaxoSmithKline), CL 1033 (Pfizer Global Research e Development), conjugado de trastuzmabmaitansinóide (Genentech, Inc.), mitumomab (Imclone Systems e Merck KGaA) e Melvax II (Imclone Systems e Merck KgaA); (4) Inibidores de EGF que são pequenas moléculas, tal como, Tarceva (TM) (OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.), e Iressa (ZD 1839, Astra Zeneca); (5) Inibidores de VEGF que são anticorpos tais como: bevacizumab (Genentech, Inc.), e IMC-1C11 (ImClone Systems), DC 101 (urn Recep5 tor 2 de KDR VEGF de Sistemas ImClone); (6) Inibidores de cinase de VEGF que são pequenas moléculas tal como SU 5416 (from Sugen, Inc), SU 6688 (from Sugen, Inc.), Bay 43-9006 (um inibidor de VEGF e bRAF dual de Bayer Pharmaceuticals e Onyx Pharmaceuticals); 10 (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de re- ceptor e estrogênio seletivos (SERMs), tal como tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno, trans-2,3-diidroraloxifeno, levormeloxifeno, droloxifeno, MDL 103,323, e acolbifeno (Schering Corp.); (8) derivados de nucleosídeo antitumor tal como 5-fluorouracila, 15 gencitabina, capecitabina, citarabina (Ara-C), fludarabina (F-Ara-A), decitabina, e clorodeoxiadenosina (Cda, 2-Cda); (9) epotilonas tal como BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb), e EPO906 (Novartis Pharmaceuticals); (10) inibidores de topoisomerase tal como topotecan (Glaxo Smi20 thKline), e Camptosar (Pharmacia); (11) alcalóides vinca, tal como, navelbina (Anvar e Fabre, France), vincristina e vinblastina; (12) anticorpos que são inibidores de integrinas αVβ3, tal como, LM-609 (vide, Clinical Cancer Research, Vol. 6, página 3056-3061, Agosto 25 de 2000, a descrição do qual é incorporada aqui por referência a ele); (13) antagonistas de folato, tal como Metotrexato (MTX), e Premetrexed (Alimta); (14) inibidores de redutase de ribonucleotídeo, tal como hidroxiuréia (HU); 30 (15) antraciclinas, tal como Daunorrubicina, Doxorrubicina (Adria- micina), e Idarrubicina; (16) biológicos, tal como interferon (por exemplo, Intron-A e Roferon), interferon pegilado (por exemplo, Peg-Intron e Pegasys), e Rituximab (Rituxan, anticorpo usado para o tratamento de linfoma de não-Hodgkin); (17) talidomida (ou imida relacionada); (18) inibidores de Bcr/abl cinase, tal como, por exemplo Gleevec (STI-571), AMN-17, ONO12380, SU11248 (Sunitinib) e BMS-354825 (19) Inibiores de MEK1 e/ou MEK2, tal como PD0325901 e Arry142886 (AZD6244); (20) Inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, tal como, por exemplo, NVP-AEW541; (21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF cinases, tal como, por exemplo, BAY 43-9006 (Sorafenib); (22) inibidores de molécula pequena de cinases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, tal como, por exemplo, CYC202, BMS387032, e Flavopiridol; (23) agentes de alquilação, tal como, por exemplo, marca Temodar® de temozolomida; (24) inibidores de farnesil proteína transferase, tal como, por exemplo: (a) marca Sarasar® de lonifarnib (isto é, 4-[2-[4-(3,10-dibromo-8cloro-6,11 -diidro-5H-benzo[5,6]cicloepta[1.2-b]biridin-11 -il)-1 -piperidinila)-2oxoetil]-1-piperidinecarboxamida, vide por exemplo, U.S. 5.874.442 emitida em 23 de fevereiro de 1999, e U.S. 6.632.455 emitida em 14 de outubro de 2003 as descrições de cada uma sendo incorporadas aqui por referência a elas), (b) A marca Zarnestra® de tipifarnib (isto é, (R)-6-amino[(4clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metÍI]-4-(3-clorofenila )-1 metil-2(1 H)quinolinona, vide por exemplo, WO 97/16443 publicado em 9 de maio de 1997 e U.S. 5.968.952 emitida em 19 de outubro de 1999, as descrições de cada um sendo incorporada aqui por referência a eles), e (c) Bristol-Myers Squibb 214662:
Figure img0105
(vide WO97/30992 publicada em 28 de agosto de 1997, U.S. 6.011.029 emitida em 4 de janeiro de 2000, e U.S. 6.455.523, as descrições de cada um sendo incorporadas aqui por referência a eles).
Os inibidores de Bcr/abl cinase, inibidores de receptor de EGF, e anticorpos de HER-2 (inibidores de receptor de EGF que são anticorpos) descritos acima são também conhecidos como inibidor de transdução de sinais. Portanto, agentes quimioterápicos, como aqui usado, incluem inibidor de transdução de sinais.
Inibidor típico de transdução de sinais, que são agentes quimioterápicos, incluem porém não estão limitados a: (i) inibidores de Bcr/abl cinase tal como, por exemplo, STI 571 (Gleevec), (ii) inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF) tal como, por exemplo, inibidores de cinase (Iressa, OSI-774) e anticorpos (Imclone: C225 [Goldstein e outros, (1995), Clin câncer Res. 1:1311-1318], e Abgenix: ABX-EGF) e (iii) inibidores de receptor de HER-2/neu tal como, por exemplo, Herceptin® (trastuzumab).
Métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes quimioterápicos são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterápicos é descrita no "Physicians’ Desk Reference"(PDR), por exemplo, 1996 Edição (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), o Physician’s Desk Reference, 56a Edição, 2002 (publicado por Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), e a Physician’s Desk Reference, 57a Edição, 2003 (publicada por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); as descrições dos quais são aqui incorporadas por referência a eles.
Por exemplo, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1.0); podem ser administrados oralmente (por exemplo, como uma cápsula), e os agentes quimioterápicos podem ser administrados intravenosamente, geralmente como uma solução IV. O uso de uma composição farmacêutica compreendendo mais do que um fármaco inclui-se no escopo desta invenção.
O composto de fórmula 1.0 e os agentes quimioterápicos são administrados em dosagens terapeuticamente eficazes para obter resultados clinicamente aceitáveis, por exemplo, redução ou eliminação de sintomas ou do tumor. Desse modo, o composto de fórmula 1.0 e agente quimioterápicos podem ser administrados concomitantemente ou consecutivamente em um protocolo de tratamento. A administração dos agentes quimioterápicos pode ser feita de acordo com os protocolos de tratamento já conhecidos na técnica.
Em general quando mais do que um agente quimioterápico é utilizado nos métodos desta invenção, os agentes quimioterápicos são administrados no mesmo dia ou concomitantemente ou consecutivamente em sua forma de dosagem padrão. Por exemplo, os agentes quimioterápicos são geralmente administrados intravenosamente, preferivelmente por um gotejamento IV utilizando soluções IV bem-conhecidas na técnica (por exemplo, salina isotônica (0,9% de NaCI) ou solução de dextrose (por exemplo, 5% dedextrose)).
Quando dois ou mais agentes quimioterápicos são utilizados, os agentes quimioterápicos são geralmente administrados no mesmo dia; entretanto, aqueles versados na técnica apreciarão que os agentes quimioterápicos podem ser administrados em dias diferentes e em diferentes semanas. O médico experiente pode administrar os agentes quimioterápicos de acordo com sua escala de dosagem recomendada do fabricante do agente e pode ajustar a escala de acordo com as necessidades do paciente, por exemplo, com base na resposta do paciente ao tratamento. Por exemplo, quando a gencitabina é utilizada em combinação com um composto coordenador de platina, tal como, por exemplo, cisplatina, para tratar câncer de pulmão, tanto a gencitabina quanto a cisplatina são administradas no mes- mo dia, no dia um do ciclo de tratamento, e então a gencitabina é administrada sozinha no dia 8 e administradas sozinhas novamente no dia 15.
Os compostos desta invenção e agentes quimioterápicos podem ser administrados em um protocolo de tratamento que geralmente demora 5 uma a sete semanas, e é repetido tipicamente de 6 a 12 vezes. Geralmente o protocolo de tratamento pode demorar um a quatro semanas. Os protocolos de tratamento de uma a três semanas podem também ser utilizados. Um protocolo de tratamento de uma a duas semanas pode também ser utilizado. Durante este protocolo ou ciclo de tratamento os compostos desta invenção 10 podem ser administrados diariamente ao mesmo tempo que os agentes quimioterápicos podem ser administrados uma ou mais vezes por semana. Geralmente, um composto desta invenção pode ser administrado diariamente (isto é, uma vez por dia), e em uma modalidade duas vezes por dia, e o agente quimioterápico é administrado uma vez por semana ou uma vez a 15 cada três semanas. Por exemplo, os taxanos (por exemplo, Paclitaxel (por exemplo, Taxol®) ou Docetaxel (por exemplo,Taxotere®)) podem ser administrados uma vez por semana ou uma vez a cada três semanas.
Entretanto, aqueles versados na técnica apreciarão que os protocolos de tratamento possam ser variados de acordo com as necessidades 20 do paciente. Desse modo, a combinação de compostos (fármacos) utilizada nos métodos desta invenção pode ser administrada em variações dos protocolos descritos acima. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados discontinuamente em vez de continuamente durante o ciclo de tratamento. Desse modo, por exemplo, durante o ciclo de tratamen25 to os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente durante uma semana, e em seguida descontinuados durante uma semana, com esta administração repetindo-se durante o ciclo de tratamento. Ou os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente durante duas semanas e descontinuados durante uma semana, com esta adminis30 tração repetindo-se durante o ciclo de tratamento. Desse modo, os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente durante uma ou mais semanas durante o ciclo e descontinuados durante uma ou mais semanas durante o ciclo, com este padrão de administração repetindo-se du- rante o ciclo de tratamento. Este tratamento descontínuo pode também ser baseado nos números de dias em vez de toda a semana. Por exemplo, a dosagem diária durante 1 a 6 dias, nenhuma dosagem durante 1 a 6 dias com esta repetição padrão durante o protocolo de tratamento. O número de dias (ou semanas) em que os compostos desta invenção não são dosados não devem igualar-se ao número de dias (ou semanas) em que os compostos desta invenção são dosados. Geralmente, se um protocolo de dosagem descontínuo for utilizado, o número de dias ou semanas que os compostos desta invenção são dosados é pelo menos igual ou maior do que o número de dias ou semanas que os compostos desta invenção não são dosados.
O agente quimioterápico pode ser administrado por infusão em bolo ou contínua. O agente quimioterápico pode ser administrado diariamente uma vez a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas, ou uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas durante o ciclo de tratamento. Se administrada diariamente durante um ciclo de tratamento, esta dosagem diária pode ser descontínua durante o número de semanas do ciclo de tratamento. Por exemplo, dosada durante uma semana (ou um número de dias), nenhuma dosagem durante uma semana (ou um número de dias, com a repetição padrão durante o ciclo de tratamento.
Os compostos desta invenção podem ser administrados oralmente, preferivelmente como uma forma de dosagem sólida, e em uma modalidade como uma cápsula, e ao mesmo tempo que a dose diária terapeuticamente eficaz total pode ser administrada em uma a quatro, ou uma a duas doses divididas por dia, geralmente, a dose terapeuticamente eficaz é administrada uma ou duas vezes ao dia, e em uma modalidade duas vezes ao dia. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 400 mg uma vez ao dia, e podem ser administrados em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 300 mg uma vez ao dia. Os compostos desta invenção são geralmente administrados em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 350 mg duas vezes ao dia, geralmente 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em uma modalidade cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrados duas vezes ao dia, e em outra modalidade cerca de 100 mg administrados duas vezes ao dia.
Se o paciente está respondendo, ou é estável, após conclusão do ciclo de terapia, o ciclo de terapia pode ser repetido de acordo com o diagnóstico do médico versado. Na conclusão dos ciclos de terapia, o paciente pode ser continuado nos compostos desta invenção na mesma dose que foi 5 administrada no protocolo de tratamento, ou, se a dose foi menor do que 200 mg duas vezes ao dia, a dose pode ser elevada para 200 mg duas vezes ao dia. Esta dose de manutenção pode ser continuada até o paciente progredir, ou não pode mais tolerar a dose (em cujo caso a dose pode ser reduzida e o paciente pode ser continuado na dose reduzida). 10 Os agentes quimioterápicos, utilizados com os compostos desta invenção, são administrados em suas dosagens normalmente prescritas durante o ciclo de tratamento (isto é, os agentes quimioterápicos são administrados de acordo com o padrão de prática para a administração destes fármacos). Por exemplo: (a) cerca de 30 a cerca de 300 mg/m2 para os taxa- 15 nos; (b) cerca de 30 a cerca de 100 mg/m2 para Cisplatina; (c) AUC de cerca de 2 a cerca de 8 para Carboplatina; (d) cerca de 2 a cerca de 4 mg/m2 para inibidores de EGF que são anticorpos; (e) cerca de 50 a cerca de 500 mg/m2 para inibidores de EGF que são moléculas pequenas; (f) cerca de 1 a cerca de 10 mg/m para inibidores de VEGF cinase que são anticorpos; (g) cerca 20 de 50 a cerca de 2400 mg/m2 para inibidores de VEGF que são moléculas pequenas; (h) cerca de 1 a cerca de 20 mg para SERMs; (i) cerca de 500 a cerca de 1250 mg/m2 para os nucleosídeos antitumor 5-Fluorouracila, Gencitabina e Capecitabina; (j) para o nucleosídeo antitumor Citarabina (Ara-C) 100-200 mg/m2/dia por 7 a 10 dias a cada 3 a 4 semanas, e doses elevadas 25 para leucemia refratária e linfoma, isto é, 1 a 3 gm/m2 durante uma hora a cada 12 horas durante 4-8 doses a cada 3 a quatro semanas; (k) para o nucleosídeo antitumor Fludarabine (F-ara-A) 10-25 mg/m2/dia a cada 3 a 4 semanas; (I) para o nucleosídeo antitumor Decitabina 30 a 75 mg/m2 durante três dias a cada 6 semanas durante um máximo de 8 ciclos; (m) para o 30 nucleosídeo antitumor Clorodeoxiadenosina (CdA, 2-CdA) 0,05-0,1 mg/kg/dia como infusão contínua durante até 7 dias a cada 3 a 4 semanas; (n) cerca de 1 a cerca de 100 mg/m2 para epotilonas; (o) cerca de 1 a cerca de 350 mg/m2 para inibidores de topoisomerase; (p) cerca de 1 a cerca de 50 mg/m2 para alcalóides vinca; (q) para o antagonista de folato Metotrexato (MTX) 20-60 mg/m2 por oral, IV ou IM a cada 3 a 4 semanas, o regime de dose intermediária é 80-250 mg/m2 IV durante 60 minutos a cada 3 a 4 semanas, e o regime de dose elevada é 250-1000 mg/m2 IV administrada com leucovorina a cada 3 a 4 semanas; (r) para o antagonista de folato Premetrexed (Alimta) 300-600 mg/m2 (10 minutos de infusão IV dia 1) a cada 3 semanas; (s) para o inibidor de ribonucleotídeo redutase Hidroxiuréia (HU) 20-50 mg/kg/dia (como necessário para reduzir a contagem de células sangüíneas); (t) o composto coordenador de platina Oxaliplatina (Eloxatin) 50100 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas (preferivelmente utilizado para tumores sólidos tal como câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal e câncer ovariano); (u) para a daunorrubicina de antraciclina 10-50 mg/m2/dia IV durante 3-5 dias a cada 3 a 4 semanas; (v) para a Doxorrubicina de antraciclina (Adriamicina) 50-100 mg/m2 de infusão contínua IV durante 1 -4 dias a cada 3 a 4 semanas, ou 10-40 mg/m2de IV semanalmente; (w) para a Idarrubicina de antraciclina 10-30 mg/m2 diariamente durante 1 -3 dias como uma infusão IV lenta durante 10-20 minutos a cada 3 a 4 semanas; (x) para o interferon biológico (Intron-A, Roferon) 5 a 20 milhões IU três vezes por semana; (y) para o interferon pegilado biológico (Peg-intron, Pegasys) 3 a 4 microgramas/kg/dia subcutânea crônica (até a liberação ou perda de atividade); (z) ao Rituximab biológico (Rituxan) (o anticorpo usado para linfoma de não-Hodgkin’s) 200-400 mg/m2 IV semanalmente durante 4 8 semanas durante 6 meses; (aa) para o agente de alquilação temozolomida 75 mg/m a 250 mg/m , por exemplo, 150 mg/m , ou por exemplo, 200 mg/m , tal como 200 mg/m2 durante 5 dias; e (bb) para o inibidor de MEK1 e/ou MEK2 PD0325901, 15 mg a 30 mg, por exemplo, 15 mg diariamente durante 21 dias a cada 4 semanas.
Gleevec pode ser utilizado oralmente em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 800 mg/dia.
Talidomida (e imidas relacionadas) pode ser usada oralmente em quantidades de cerca de 200 a cerca de 800 mg/dia, e pode ser continuamente dosada ou usada até reincidência ou toxicidade. Vide, por exemplo Mitsiades e outros, "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory tali- domida analogs in human mieloma múltiplo cells; therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, 15 de junho de 2002, a descrição do qual é incorporada aqui por referência a ele.
O inibidor de FPT Sarasar® (marca de lonifarnib) pode ser admi5 nistrado oralmente (por exemplo, cápsula) em quantidades de cerca de 50 a cerca de 200 mg administrados duas vezes ao dia, ou em quantidades de cerca de 75 a cerca de 125 mg administrados duas vezes ao dia, ou em quantidades de cerca de 100 a cerca de 200 mg administrados duas vezes ao dia, ou em uma quantidade de cerca de 100 mg administrados duas ve10 zes ao dia.
Paclitaxel (por exemplo, Taxol0, por exemplo, pode ser administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m‘ e em outro exemplo cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2. Em outro exemplo Paclitaxel (por exemplo, Taxol0 pode ser administrado uma vez a 15 cada três semanas em uma quantidade de cerca de 150 a cerca de 250 mg/m2 e em outro exemplo cerca de 175 a cerca de 225 mg/m2.
Em outro exemplo, Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) pode ser administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 45 mg/m2. Em outro exemplo Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) 20 pode ser administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo Cisplatina pode ser administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40 mg/m2. Em outro exemplo Cisplatina pode ser administrada uma vez a cada três semanas em 25 uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo Carboplatina pode ser administrada uma vez por semana em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 3. Em outro exemplo Carboplatina podem ser administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de 30 cerca de 5 a cerca de 8.
Outras modalidades desta invenção são descritas abaixo. As modalidades foram numeradas para o propósito de tornar mais fácil referir-se às modalidades. O termo "em qualquer uma das Modalidades nos" ou o ter- mo "de qualquer das modalidas nos", como utilizado abaixo, significa que a modalidade particular que utiliza aquele termo destina-se a abranger qualquer uma qualquer uma das modalidades referidas como se qualquer uma das referidas modalidades fossem individualmente descritas. "nos" é uma abreviação para Números.
Modalidade n9 1 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade n9 2 é direcionada a um composto de fórmula 1.1 em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade n9 3 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade n9 4 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.80, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade n9 5 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.001 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.1.
Modalidade n9 6 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.001 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.00, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.2.
Modalidade n5 7 é direcionada a um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.3 (por exemplo, 2.3A, 2.3B ou 2.3C). 5 Modalidade ns 8 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.4 (por exemplo, 2.4A, 2.4B ou 2.4C).
Modalidade n5 9 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, 10 preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.5 (por exemplo, 2.5A, 2.5B ou 2.5C).
Modalidade ns 10 é direcionada a qualquer dos compostos de fórmulas a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de 15 fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.6 (por exemplo, 2.6A).
Modalidade n5 11 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um 20 composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.7.
Modalidade ns 12 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) 25 em que substituinte Q é 2.8.
Modalidade nQ 13 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.001 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.9. 30 Modalidade nQ 14 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.10.
Modalidade n2 15 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.11.
Modalidade n2 16 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.12.
Modalidade n2 17 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.13.
Modalidade n2 18 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.14.
Modalidade ns 19 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.A, 1.2, 1.2A, 1. ou 1.A) em que substituinte Q é 2.15.
Modalidade n2 20 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16.
Modalidade n2 21 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.17 (por exemplo, 2,17A, 2,17B, 2.17C, 2,17D, ou 2.17E).
Modalidade n2 22 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.18.
Modalidade n9 23 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.19.
Modalidade n9 24 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.20.
Modalidade n9 25 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.00, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.21.
Modalidade n9 26 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.001 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.00, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.22.
Modalidade n9 27 direcionada um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.1.
Modalidade n9 28 em que substituinte Q é 2.2.
Modalidade n9 29 em em em em direcionada direcionada um um composto composto de fórmula de fórmula 1.3 1.3 que substituinte Q é 2.3.
Modalidade n9 30 que substituinte Q é 2.6.
Modalidade n9 31 que substituinte Q é 2.6A.
Modalidade n9 32 é que substituinte Q é 2.7A.
Modalidade n9 33 é em que substituinte Q é 2.7B.
Modalidade n9 34 é em que substituinte Q é 2.7C.
Modalidade n9 35 é direcionada direcionada direcionada direcionada direcionada direcionada um um um um um um composto composto composto composto composto composto de fórmula de fórmula de fórmula de fórmula de fórmula de fórmula 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 em que substituinte Q é 2.17.
Modalidade n9 36 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17A.
Modalidade n9 37 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17B.
Modalidade n9 38 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17C.
Modalidade n9 39 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17D.
Modalidade n9 40 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17E.
Modalidade n9 41 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 42 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 43 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 44 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C. em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade ns 46 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, 5 preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila. 10 Modalidade n9 47 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é H. 15 Modalidade ns 48 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17.
Modalidade n9 49 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, 20 preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila. 25 Modalidade n9 50 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consis30 tindo em: H e metila. em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 52 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um 5 composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente o zf c selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R , R , R , e 10 R7éH.
Modalidade n9 53 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.2, 15 e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R , R , R , e R7 é H.
Modalidade n9 54 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, 20 preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.3A, 2,3B, 2,3C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é inde25 pendentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 55 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila. 30 Modalidade n9 56 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 57 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 58 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1,2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C. 5 Modalidade n9 59 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 60 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 10 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 61 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 15 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7é H.
Modalidade n9 62 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17.
Modalidade n9 63 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é indepen20 dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 64 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 65 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 25 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 66 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independente- 30 mente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6,eR7éH.
Modalidade n9 67 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.2, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H. 5 Modalidade n9 68 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.3A, 2,3B e 2,3C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) 10 cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade ns 69 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 70 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 71 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 72 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 20 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C.
Modalidade n9 73 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele25 cionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 74 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila. 30 Modalidade n9 75 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 76 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17.
Modalidade nõ 77 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila. 5 Modalidade n78 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 79 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é H. 10 Modalidade ne 80 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada RJ, R4, Rb, e Rzé independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é 15 H.
Modalidade n9 81 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.2, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente se20 lecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H. I
Modalidade n9 82 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.3A1, 2,3B e 2,3C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele25 cionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 83 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um 30 composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2,6, 2,7A, 2,7B e 2,7C.
Modalidade n9 84 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 85 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 86 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 87 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.6, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 88 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupó consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7é H.
Modalidade n9 89 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.7B e 2,7C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do 5 grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 90 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 10 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C.
Modalidade n9 91 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R°, R“, R°, e R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila. 15 Modalidade ne 92 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 93 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 20 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H.
Modalidade ne 94 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 25 2.6, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: He metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 95 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 30 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7é H.
Modalidade n9 96 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.7A e 2,7B, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 97 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C.
Modalidade n9 98 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 99 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 100 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 101 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.6, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 102 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade nQ 103 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.7B e 2,7C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é indepen- 5 dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, eR7éH.
Modalidade n9 104 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nss 1 a 103, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0106
Figure img0107
Figure img0108
Figure img0109
Figure img0110
Modalidade n- 105 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é arila (por exemplo, fenila).
Modalidade ne 106 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é arila substituída (por exemplo, substituída fenila).
Modalidade n9 107 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é heteroarila (por exemplo, piridila, tal como
Figure img0111
Modalidade n9 108 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nes 1 a 103, em que R1 é heteroarila substituída (por exemplo, substituída piridila).
Modalidade n9 109 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com cicloalquila (por exemplo, ciclopropila).
Modalidade n9 110 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com ciclopropila.
Modalidade n9 111 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é:
Figure img0112
Modalidade n9 112 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é fenila substituída com halo.
Modalidade n9 113 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é fenila substituída com F.
Modalidade n9 114 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é p-F-fenila.
Modalidade n9 115 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com CF3.
Modalidade n9 116 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é:
Figure img0113
Modalidade n9 117 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com alquila. 5 Modalidade n9 118 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com metila.
Modalidade n9 119 é direcionada uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1
Figure img0114
Modalidade ns 120 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é selecionado do grupo con sistindo em:
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
Modalidade n9 121 é direcionada a um composto do qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é selecionado do grupo con-
Figure img0118
Modalidade n9 122 é direcionada a um composto de qualquer 5 uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é selecionado do grupo con-
Figure img0119
Modalidade n9 123 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nQs 1 a 103 em que R5 é
Figure img0120
Modalidade n9 124 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é
Figure img0121
Modalidade n9 125 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é
Figure img0122
Modalidade n9 126 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é
Figure img0123
Modalidade n9 127 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é
Figure img0124
Modalidade n9 128 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R1 é selecionado do grupõ con- sistindo nos grupos R1 de qualquer uma das modalidades n9s 105, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117 ou 118, e em que R5 é selecionado do grupo consistindo em nos grupos R5 em qualquer uma das modalidades n9s 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125 ou 126.
Modalidade n9 129 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 128 em que R2 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2OH e -CH2F.
Modalidade n9 130 é direcionada a um composto de qualquer 5 uma das modalidades n9s 1 a 128 em que R2 é H.
Modalidade n9 131 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 128 em que R2 é -OR23em que R23 é alquila.
Modalidade n9 132 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 128 em que R2 é -OCH3. 10 Modalidade n9 133 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 128 em que R2 é -CN.
Modalidade n9 134 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 128 em que R2 é -OCHF2.
Modalidade n9 135 é direcionada a um composto de qualquer 15 uma das modalidades n9s 1 a 30, 32 a 35, 41,42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 Q z a 134 em que R e -CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica apreciarão, Modalidade n9 135 não aplica-se a qualquer modalidade anterior em 20 que R3 já foi limitado a H.
Modalidade n9 136 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 30, 32 a 35, 41,42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R4é 25 -CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica aprecia- rão, a Modalidade n9135 não aplica-se a qualquer modalidade anterior em que R4 já foi limitado a H.
Modalidade n9 137 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 15, 18 a 19, 21 a 30, 32 a 35, 41 a 42, 44 a 30 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62, 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R6 é -CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica apreciarão, a Modalidade n9 135 não aplica-se a qualquer modalidade anterior em que R6 já foi limitado a H, ou em que R6 está ausente da fórmula (por exemplo, quando Q é 2.12, 2.13 ou 2,16).
Modalidade n9 138 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 30, 32 a 35, 41,42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R7é -CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica apreciarão, a Modalidade na 135 não aplica-se a qualquer modalidade anterior em que R7 já foi limitado a H.
Modalidade n9139 é direcionada a um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos finais de Exemplos 1 a 610, e 611.
Modalidade n9 140 é direcionada a um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos finais de Exemplos 6, 336, 412, 413, 462, 469, 480, 487, 489, e 571.
Modalidade n9 141 é direcionada a um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos finais de Exemplos 1, 2, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 61, 88, 89, 183, 184, 186, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 196, 197, 198, 199, 202, 203, 204, 205, 250, 251, 253, 254, 255, 256, 257, 258 e 259.
Modalidade n9 142 é direcionada ao composto final de Exemplo 6.
Modalidade n9 143 é direcionada ao composto final de Exemplo 183.
Modalidade n9 144 é direcionada ao composto final de Exemplo 184.
Modalidade n9 145 é direcionada ao composto final de Exemplo 186.
Modalidade n9 146 é direcionada ao composto final de Exemplo 188.
Modalidade n9 147 é direcionada ao composto final de Exemplo 189.
Modalidade n9 148 é direcionada ao composto final de Exemplo 190.
Modalidade n9 149 é direcionada ao composto final de Exemplo 192. Modalidade n9
Modalidade n9 150 é direcionada ao composto final de Exemplo 151 é direcionada ao composto final de Exemplo 193. 5 Modalidade n9 152 é direcionada ao composto final de Exemplo 336.
Modalidade ns 153 é direcionada ao composto final de Exemplo 412.
Modalidade n9 154 é direcionada ao composto final de Exemplo 10 413.
Modalidade ne 155 é direcionada ao composto final de Exemplo 462.
Modalidade n9 156 é direcionada ao composto final de Exemplo 469. 15 Modalidade n9 157 é direcionada ao composto final de Exemplo 480.
Modalidade n9 158 é direcionada ao composto final de Exemplo 487.
Modalidade n9 159 é direcionada ao composto final de Exemplo 20 489.
Modalidade n9 160 é direcionada ao composto final de Exemplo 571.
Modalidade n9 161 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 160 em forma pura e isolada. 25 Modalidade n9 162 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 30 Modalidade n9 163 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9164 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9165 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9166 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 167 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.2 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 168 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 169 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.3 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 170 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 160 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 171 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 160 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade nQ 172 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de Modalidade n9 161 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 173 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Modalidade ns 161 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 174 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades nss 162 a 173 também compreendendo 5 uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) outro ingrediente ativo e farmaceuticamente ativo.
Modalidade n9 175 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173 também compreendendo uma quantidade eficaz de outro (isto é, um outro) ingrediente farmaceutica10 mente ativo.
Modalidade n9 176 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173 também compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) agente quimioterápico. 15 Modalidade n9 177 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173 também compreendendo uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
Modalidade n9 178 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com20 preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo t menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (preferivelmente fórmula 1.0C).
Modalidade n9 179 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com25 preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.0 (preferivelmente fórmula 1.0C).
Modalidade n9 180 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo 30 menos um (1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.1. preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1.
Modalidade ns 182 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.2.
Modalidade ns 183 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.2.
Modalidade nQ 184 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.3.
Modalidade ns 185 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.3.
Modalidade ne 186 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de qualquer uma das modalidades nss 1 a 161.
Modalidade nQ 187 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 161.
Modalidade nQ 188 é direcionada a um método de tratar câncer em qualquer uma das modalidades nss 178 a 187 também compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) agente quimioterápico.
Modalidade n9 189 é direcionada a um método de tratar câncer em qualquer uma das modalidades n9s 178 a 187 também compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
Modalidade n9 190 é direcionada a um método de tratar câncer 5 em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades nss 162 a 177.
Modalidade n191 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo adminis10 trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173.
Modalidade nõ 192 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma15 cêutica de qualquer uma das modalidades nes 162 a 173, em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) agente quimioterápico.
Modalidade ns 193 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo adminis20 trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173, em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
Modalidade n9 194 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades n9s 188, 189, 192 e 193 em que o agente 25 quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, gencitabina, tamoxifeno, herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina, IMC-1C11, SU5416 e SU6688.
Modalidade n9195 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades n9s 188, 189, 192 e 193 em que o agente 30 quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, navelbina, gencitabina, e herceptina.
Modalidade n9196 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades n9s 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: Ciclofasfamida, 5Fluorouracila, Temozolomida, Vincristina, Cisplatina, Carboplatina, e Gencitabina.
Modalidade nQ 197 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades n9s 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: Gencitabina, Cisplatina e Carboplatina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo administrar ao referido paciente a quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer umá das modalidades nos 1 a 161), e quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de fator de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs), (8) derivados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcalóides vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas αVβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleotídeo redutase, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inibidores de angiogênese e/ou supressores de fator alfa de necrose de tumor (TNF-alfa) tal como talidomida (ou imida relacionada), (18) inibidores de Bcr/abl cinase, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF cinases, (22) inibidores de molécula pequena de cinases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes de alquilação, e (24) inibidores de farnesil proteína transferase (também conhecido como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores de transferência de farnesila)).
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo administrar ao referido paciente a quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 5 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois (por exemplo, 2 ou 3, ou 2, e geralmente 2) agentes diferentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de fator de crescimento 10 epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs), (8) derivados de nucleosídeo 15 antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcalóides vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas αVβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleotídeo redutase, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inibidores de angiogênese e/ou supressores de fator alfa de necrose de tumor (TNF-alfa) tal como talidomida (ou imida relaciona- 20 da), (18) inibidores de Bcr/abl cinase, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF cinases, (22) inibidores de molécula pequena de cinases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes de alquilação, e 25 (24) inibidores de farnesil proteína transferase (também conhecido como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores de transferência de farnesila)).
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente efi30 caz pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e uns agentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibido- res de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, e (4) inibidores de VEGF que são moléculas pequenas. Terapia de radiação pode também ser utilizada em conjunção com esta terapia de combinação acima, isto é, o método acima utilizando uma combinação de compostos da invenção e agentes antineoplásicos pode também compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de radiação.
Esta invenção também fornece um método de tratar leucemias (por exemplo, leucemia mielóide aguda (AML), e leucemia mielóide crônica (CML)) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, é geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161), e: (1) Gleevec e interferon para tratar CML; (2) Gleevec e interferon pegilado para tratar CML; (3) Gleevec para tratar CML; (4) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Ara-C) para tratar AML; ou (5) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Ara-C) em combinação com uma antraciclina para tratar AML.
Esta invenção também fornece um método de tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e: (1) um biológico (por exemplo, Rituxan); (2) um biológico (por exemplo, Rituxan) e um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Fludarabine); ou (3) Genasense (anti-sentido a BCL-2).
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e: (1) um inibidor de proteossoma (por exemplo, PS-341 de Millenium); ou (2) Talidomida (ou imida relacio- nada).
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente efi5 caz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) 10 inibidores de EGF que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de VEGF que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivo, (8) derivados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoiso15 merase, (11) alcalóides vinca, e (12) anticorpos que são inibidores de integrinas αVβ3.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente 20 quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compos- 25 tos coordenadores de platina, (3) inibidores de EGF que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de VEGF que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivo, (8) derivados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, 30 (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcalóides vinca, e (12) anticorpos tamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) derivados de nucleosídeo antitumor, (4) inibidores de topoisomerase, e (5) alcalóides vinca.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) carboplatina, e (c) paclitaxel.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) cisplatina, e (c) gencitabina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) carboplatina, e (c) gencitabina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) Carboplatina, e (c) Docetaxel.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em 5 um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) uns agentes antineoplásicos selecionados do grupo con10 sistindo em: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, (4) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa, em um paciente em necessidade de 15 tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) 20 agente antineoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, e (2) compostos coordenadores de platina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa, em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido 25 paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, 30 (2) compostos coordenadores de platina, e (3) derivados de nucleosídeo dendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161), (b) Gleevec, e (c) interferon (por exemplo, Intron-A).
Esta invenção também fornece um método de tratar CML em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) Gleevec; e (c) interferon pegilado (por exemplo, Peg-lntron, e Pegasys).
Esta invenção também fornece um método de tratar CML em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e (b) Gleevec.
Esta invenção também fornece um método de tratar CMML em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método de tratar AML em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Citarabina (isto é, Ara-C)).
Esta invenção também fornece um método de tratar AML em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmen- te 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Citarabina (isto é, Ara-C)), e (c) uma antraciclina.
Esta invenção também fornece um método de tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) Rituximab (Rituxan).
Esta invenção também fornece um método de tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) Rituximab (Rituxan), e (c) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Fludarabina (isto é, F-ara-A).
Esta invenção também fornece um método de tratar linfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) Genasense (antisentido a BCL-2).
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) um inibidor de proteossoma (por exemplo, PS-341 (Millenium)).
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múl- tiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em 5 qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) Talidomida ou imida relacionada.
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo 10 menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) Talidomida.
Esta invenção é também direcionada aos métodos de tratar câncer descritos aqui, particularmente aqueles descritos acima, em que além da 15 administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e agente antineoplásico, terapia de radiação é também administrada antes de, durante, ou após o ciclo de tratamento.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer (por 20 exemplo, câncer de pulmão, câncer de prótata e leucemias mielóides) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente (1) uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 25 modalidades nos 1 a 161), em combinação com (2) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico, agente que afeta o microtúbulo e/ou terapia de radiação.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre30 endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) inibidor de transdução de sinal.
Desse modo, em um exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez por semana em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 3.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e ainda em outro exemplo cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2, e (3) Cisplatina é administrada uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezés ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) é administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 45 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez por semana em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 3.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161) é administrado 5 em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) é administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 10 45 mg/m2, e (3) Cisplatina é administrada uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em 15 uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 150 a cerca de 20 250 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 175 a cerca de 225 mg/m2, e em todavia outro exemplo, 175 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 5 a cerca de 8, e em outro exemplo 6.
Em outro exemplo de tratar câncer de pulmão de célula não pe25 quena: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de 175 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas 30 em uma quantidade para fornecer uma AUC de 6.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 150 a cerca de 250 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 175 a cerca de 225 mg/m2, e (3) Cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, é em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 5 a cerca de 8.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere0é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, é (3) Cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo para tratar câncer de pulmão de célula nãopequena utilizando os compostos de fórmula 1.0, Docetaxel e Carboplatina: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por.exemplo, Taxotere® é administrado uma vez a cada três se5 manas em uma quantidade de cerca de 75 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 6.
Em outro exemplo dos tratamentos de câncer de pulmão de célula não-pequena descritos acima, o Docetaxel (por exemplo, Taxotere® e Cis10 platina, o Docetaxel (por exemplo, Taxotere® e Carboplatina, o Paclitaxel (por exemplo, Taxol® e Carboplatina, ou o Paclitaxel (por exemplo, Taxol® e Cisplatina são administrados no mesmo dia.
Em outro exemplo (por exemplo, CML): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 15 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Gleevec é administrado em uma quantidade de cerca de 400 a cerca de 800 mg/dia oralmente, e (3) interferon (Intron-A) é administrado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 20 milhões IU três vezes por semana. 20 Em outro exemplo (por exemplo, CML): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Gleevec é administrado em uma quantidade de cerca de 400 a cerca de 800 mg/dia oralmente, e (3) interfe- 25 ron pegilado (Peg-lntron ou Pegasys) é administrado em uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 6 microgramas/kg/dia.
Em outro exemplo (por exemplo, linfoma de não-Hodgkin): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 30 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, e (2) Genasense (anti-sentido a BCL-2) é administrado como uma infusão IV contínua em uma dose de cerca de 2 a cerca de 5 mg/kg/dia (por exemplo, 3 mg/kg/dia) durante 5 a 7 dias a cada 3 a 4 semanas.
Em outro exemplo (por exemplo, mieloma múltiplo): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, e (2) o inibidor de proteossoma (por exemplo, PS-341 Millenium) é administrado em uma quantidade de cerca de 1,5 mg/m2 duas vezes semanalmente durante duas semanas consecutivas com um período de pausa de uma semana.
Em outro exemplo (por exemplo, mieloma múltiplo): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, e (2) a Talidomida (ou imida relacionada) é administrado oralmente em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 800 mg/dia, com a dosagem sendo contínua até a reincidência ou toxicidade.
Em uma modalidade dos métodos de tratar câncer desta invenção, os agentes quimioterápicos são selecionados do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, gencitabina, tamoxifeno, herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina, IMC-1C11, SU5416 é SU6688.
Em outra modalidade dos métodos de tratar câncer desta invenção, os agentes quimioterápicos são selecionados do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, navelbina, gencitabina, e herceptina.
Desse modo, uma modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), um taxano, e um composto de coordenação de platina.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 5 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um taxano, e um composto de coordenação de platina, em que o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido taxano é administrado uma vez por semana por ciclo, e o referido composto coordenador de platina é administrado uma vez por semana por ciclo. Em outra 10 modalidade o tratamento é durante uma a quatro semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 15 161), um taxano, e um composto de coordenação de platina, em que o refe- rido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido taxano é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo, e o referido composto coordenador de platina é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é para uma a três semanas por 20 ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 25 161), paclitaxel, e Carboplatina. Em outra modalidade, o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido paclitaxel é administrado uma vez por semana por ciclo, e a referida carboplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é durante uma a quatro semanas por ciclo. 30 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), paclitaxel, e carboplatina. Em outra modalidade, o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido paclitaxel é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo, e a referida carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é para uma a três semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método para tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar diariamente a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), administrando a quantidade terapeuticamente eficaz de carboplatina uma vez por semana por ciclo, e administrando a quantidade terapeuticamente eficaz dé paclitaxel uma vez por semana por ciclo, em que o tratamento é administrado durante uma a quatro semanas por ciclo. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado duas vezes por dia. Em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referida carboplatina é administrada após o referido paclitaxel.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método para tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar diariamente a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), administrando a quantidade terapeuticamente eficaz de carboplatina uma vez a cada três semanas por ciclo, e administrando a quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel uma vez a cada três semanas por ciclo, em que o tratamento é administrado durante uma a três semanas. Em outra modalidade composto de fórmula 1.0 é administrado duas vezes por dia. Em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referida carboplatina é administrada após o referido paclitaxel.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método para tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar cerca de 50 a cerca de 200 mg de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em 5 qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) duas vezes ao dia, administrando carboplatina uma vez por semana por ciclo em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 8 (e em outra modalidade cerca de 2 a cerca de 3), e administrando uma vez por semana por ciclo cerca de 60 a cerca de 300 mg/m (e em outra modalidade cerca de 50 a 100 mg/m , 10 e em todavia outra modalidade cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2) de paclitaxel, em que o tratamento é administrado durante uma a quatro semanas por ciclo. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado em quantidade de cerca de 75 a cerca de 125 mg duas vezes ao dia, e em outra modalidade cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em outra modali15 dade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referida carboplatina é administrada após o referido paclitaxel.
Em outra modalidade, esta invenção é direcionada a um método 20 para tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar cerca de 50 a cerca de 200 mg de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) duas vezes ao dia, administrando carboplatina uma vez a cada três semanas por ciclo em uma 25 quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 8 (em outra modalidade cerca de 5 a cerca de 8, e em outra modalidade 6), e administrando uma vez a cada três semanas por ciclo cerca de 150 a cerca de 250 mg/m (e em outra modalidade cerca de 175 a cerca de 225 mg/m , e em outra modalidade 175 mg/m2) de paclitaxel, em que o tratamento é adminis30 trado durante uma a três semanas. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado em uma quantidade de cerca de 75 a cerca de 125 mg duas vezes ao dia, e em outra modalidade cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em outra modalidade a referida carboplatina e o referido pacli- taxei são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referida carboplatina é administrada após o referido paclitaxel.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a métodos de tratar câncer como descrito nas modalidades acima (isto é, as modalidades direcionadas ao tratamento de câncer e ao tratamento de câncer de pulmão de célula não-pequena com um composto coordenador de taxano e platina) exceto que em lugar de paclitaxel e carboplatina os compostos coordenadores de taxanos e platina usados juntos nos métodos são: (1) docetaxel (Taxotere®) e cisplatina; (2) paclitaxel e cisplatina; e (3) docetaxel e carboplatina. Em outra modalidade dos métodos desta invenção a cisplatina é usada em quantidades de cerca de 30 a cerca de 100 mg/m2. Na outra modalidade dos métodos desta invenção docetaxel é usado em quantidades de cerca de 30 a cerca de 100 mg/m2.
Em outra modalidade esta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um taxano, e um inibidor de EGF que é um anticorpo. Em outra modalidade o taxano usado é paclitaxel, e o inibidor de EGF é um anticorpo de HER2 ( Em uma modalidade Herceptina) ou Cetuximab, e em outra modalidade Herceptina é usada. A duração do tratamento, e as quantidades e administração do referido composto de fórmula 1.0 e o taxano são como descrito nas modalidades acima. O inibidor de EGF que é um anticorpo é administrado uma vez por semana por ciclo, e em outra modalidade é administrado no mesmo dia como o taxano, e em outra modalidade é administrado consecutivamente com o taxano. Por exemplo, Herceptina é administrado em uma carga de dose de cerca de 3 a cerca de 5 mg/m2 (em outra modalidade cerca de 4 mg/m2), e em seguida é administrada em uma dose de manutenção de cerca de 2 mg/m2 uma vez por semana por ciclo durante o restante do ciclo de tratamento (geralmente o ciclo é 1 a 4 semanas). Em uma modalidade o câncer tratado é câncer de mama.
Em outra modalidade esta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades 5 nos 1 a 161), (2) um taxano, e (3) uns agentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (a) um inibidor de EGF que é uma molécula pequena, (b) a inibidor de VEGF que é um anticorpo, e (c) a VEGF cinase inhibitor que é uma molécula pequena. Em outra modalidade, o taxano paclitaxel ou docetaxel é usado. Em outra modalidade o agente antineoplásico é 10 selecionado do grupo consistindo em: tarceva, Iressa, bevacizumab, SU5416, SU6688 e BAY 43-9006. A duração do tratamento, e as quantidades e administração do referido composto de fórmula 1.0 e o taxano são como descritos nas modalidades acima. O inibidor de VEGF cinase que é um anticorpo é geralmente administrado uma vez por semana por ciclo. O 15 EGF e inibidores de VEGF que são moléculas pequenas são geralmente administrados diariamente por ciclo. Em outra modalidade, o inibidor de VEGF que é um anticorpo é administrado no mesmo dia como o taxano, e em outra modalidade é administrado concomitantemente com o taxano. Em outra modalidade, quando o inibidor de EGF que é uma molécula pequena 20 ou o inibidor de VEGF que é uma molécula pequena é administrado no mesmo dia como o taxano, a administração é concomitantemente com o taxano. O inibidor de EGF ou VEGF cinase é geralmente administrado em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 500 mg/m2.
Em outra modalidade esta invenção é direcionada a um método 25 de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), derivado de nucleosídeo antitumor, e um composto de coordenação de platina. 30 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um derivado de nucleosídeo antitumor, e um composto de coordenação de platina, em que o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido derivado de nucleosídeo antitumor é administrado uma vez por semana por ciclo, e o referido composto coordenador de platina é administrado uma vez por semana por ciclo. Embora o tratamento possa ser durante uma a quatro semanas por ciclo, em uma modalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um derivado de nucleosídeo antitumor, e um composto de coordenação de platina, em que o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido um derivado de nucleosídeo antitumor é administrado uma vez por semana por ciclo, e o referido composto coordenador de platina é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo. Embora o tratamento possa ser durante uma a quatro semanas por ciclo, em uma modalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e cisplatina. Em outra modalidade, o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e a referida cisplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Em uma modalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e cisplatina. Em outra modalidade, o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é admi- nistrada uma vez por semana por ciclo, e a referida cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o tratamento è durante uma a sete semanas.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 5 tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e carboplatina. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é 10 administrada uma vez por semana por ciclo, e a referida carboplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de 15 tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e Carboplatina. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e a referida carboplatina é ad20 ministrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Nas modalidades acima utilizando gencitabina, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e o composto coordenador de platina são administrados como 25 descrito acima para as modalidades utilizando taxanos. Gencitabina é administrada em uma quantidade de cerca de 500 a cerca de 1250 mg/m2. Em uma modalidade a gencitabina é administrada no mesmo dia como o composto coordenador de platina, e em outra modalidade consecutivamente com o composto coordenador de platina, e em outra modalidade a gencita30 bina é administrada após o composto coordenador de platina. xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e uns agentes antineoplásicos selecionados de: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, e (4) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas todos como descrito acima. O tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo, e geralmente durante uma a quatro semanas por ciclo. O composto de fórmula 1.0 é administrado da mesma maneira como descrito acima para as outras modalidades desta invenção. Os agentes antineoplásicos de molécula pequena são geralmente administrados diariamente, e os agentes antineoplásicos de anticorpo são geralmente administrados uma vez por semana por ciclo. Em uma modalidade os agentes antineoplásicos são selecionados do grupo consistindo em: Herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, Bevacizumab, IMC-1C11, SU5416, SU6688 e BAY 43-9006.
Nas modalidades desta invenção em que um composto coordenador de platina é usado bem como pelo menos um outro agente antineoplásico, e estes fármacos são administrados consecutivamente, o composto coordenador de platina é geralmente administrado após os outros agentes antineoplásicos terem sido administrados.
Outras modalidades desta invenção incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de radiação ao paciente além da administração de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. nos 1 a 161) e agentes antineoplásicos nas modalidades descritas acima. Radiação é administrado de acordo com técnicas e protocolos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos dois diferentes agentes quimioterápicos e um veículo farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente o veículo farmaceuticamente aceitável é uma solução salina isotônica (NaCI a 0,9%) ou uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5%).
Outra modalidade desta invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos dois diferentes agentes antineoplásicos e um veículo farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente o veículo farmaceuticamente aceitável é uma solução salina isotônica (NaCI a 0,9%) ou 5 uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5%).
Outra modalidade desta invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos uns agentes antineoplásicos e um veículo farmaceuticamente aceitável para 10 administração intravenosa. Preferivelmente o veículo farmaceuticamente aceitável é uma solução salina isotônica (NaCI a 0,9%) ou uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5%).
Outras modalidades desta invenção são direcionadas ao uso de uma combinação de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmu15 la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e fármacos para o tratamento de câncer de mama, isto é, esta invenção é direcionada a uma terapia de combinação para o tratamento de câncer de mama. Aqueles versados na técnica apreciarão que os compostos de fórmula 1.0 e fármacos são geralmente administrados como composições 20 farmacêuticas individuais. O uso de uma composição farmacêutica compreendendo mais do que um fármaco inclui-se no escopo desta invenção.
Desse modo, outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar (ou prevenir) câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exemplo, câncer de mama depen25 dente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti30 hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, (b) antiestrogênios, e (c) análogos de LHRH; e o referido tratamento opcionalmente incluindo a administração de pelo menos um agente quimioterápico.
O composto de fórmula 1.0 é preferivelmente administrado oralmente, e em uma modalidade é administrado em forma de cápsula.
Exemplos de inibidores de aromatase incluem porém não estão limitados a: Anastrozol (por exemplo, Arimidax), Letrozol (por exemplo, Femara), Exemestano (Aromasin), Fadrozol e Formestano (por exemplo, Lentaron).
Exemplos de antiestrogênios incluem porém não estão limitados a: Tamoxifeno (por exemplo, Nolvadex), Fulvestrant (por exemplo, Faslodex), Raloxifeno (por exemplo, Evista), è Acolbifeno.
Exemplos de análogos de LHRH incluem porém não estão limitados a: Goserelina (por exemplo, Zoladex) e Leuprolida (por exemplo, Acetato de Leuprolida, tal como Lupron ou Lupron Depot).
Exemplos de agentes quimioterápicos incluem porém não estão limitados a: Trastuzumab (por exemplo, Herceptina), Gefitinib (por exemplo, Iressa), Erlotinib (por exemplo, Erlotinib HCI, tal como Tarceva), Bevacizumab (por exemplo, Avastina), Cetuximab (por exemplo, Erbitux), e Bortezomib (por exemplo, Velcade).
Preferivelmente, quando mais do que um agente anti-hormonal é usado, cada agente é selecionado de uma categoria diferente de agente. Por exemplo, um agente é um inibidor de aromatase (por exemplo, Anastrozol, Letrozol, ou Exemestano) e um agente é um antiestrogênio (por exemplo, Tamoxifeno ou Fulvestrant).
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, (b) antiestrogênios, e (c) análogos de LHRH; e administrando uma quantidade eficaz de pelo menos uns agentes quimioterápico. tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal seleciona5 do do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, (b) antiestrogênios, e (c) análogos de LHRH.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti10 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, e (b) antiestrogênios. 15 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 20 modalidades nos 1 a 161), pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase e (b) antiestrogênios; e pelo menos um agente quimioterápico.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal 25 tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um inibidor de aromatase.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 30 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), pelo menos um inibidor de aromatase, e pelo menos um agente quimioterápico.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são selecionado do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol e Formestano, (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e (c) análogos de LHRH que são selecionados do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida; e administrando uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são selecionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol e Formestano, (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e (c) análogos de LHRH que são selecionados do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são selecionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol e Formestano, e (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo con5 sistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) 10 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são selecionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol e Formestano, (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo con- 15 sistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno; e administrando uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápicos são selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 20 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um inibidor de aromatase sele25 cionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol e Formestano. Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti30 dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase que é selecionado do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fa- drozol e Formestano; e (3) administrando uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase; e (3) pelo menos um análogo de LHRH.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de:(1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um antiestrogênio; e (3) pelo menos um análogo de LHRH.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase que é selecionado do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol e Formestano; e (3) pelo menos um análogo de LHRH que é selecionado do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um antiestrogênio que é selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acol- bifeno; e (3) pelo menos um análogo de LHRH que é selecionado do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal 5 tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Anastrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 10 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Letrazol. 15 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 20 modalidades nos 1 a 161) e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com25 posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Fadrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti30 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Formestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método dé tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Raloxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Goserelina.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal 5 tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno. 10 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 15 modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti20 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 25 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e um antiestrogênio selecionado do 30 grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno. dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em. que o referido tratamento compreende administrar a quanti5 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal 10 tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 15 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161), Exemestano, e Fulvestrant. 20 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 25 modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com30 posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e Fulvestrant. tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e um agente quimioterápico selecio5 nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- 10 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib. 15 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 20 modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal 25 tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu30 mab, Cetuximab, e Bortezomib. dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu5 mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com10 posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Tamoxifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 15 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecio20 nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib. I
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti25 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Raloxifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib. 30 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolein, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, um antiestrogênio selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e umagente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, 5 Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com10 posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, um antiestrogênio selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib. 15 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 20 modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, um antiestrogênio selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 25 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, um antiestrogênio selecionados do 30 grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, Tamoxifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nus 1 a 161), Letrozol, Tamoxifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gqfitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, Tamoxifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula T.O (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1a 161), Fadrozol, Tamoxifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib. tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, Tamoxifeno, e um agente quimiote5 rápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti10 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib. 15 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 20 modalidades nos 1 a 161), Letrozol, Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal 25 tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erloti30 nib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina, e Raloxifeno. tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Acolbifeno. 5 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 10 modalidades nos 1 a 161), Leuprolida, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos> um (por exemplo, um) com15 posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti20 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida, e Raloxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal 25 tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 30 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Anastrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Letrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Fadrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Formestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Anastrozol. tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Letrozol. 5 Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 10 modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com15 posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Fadrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti20 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Formestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra25 tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Anastrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou 30 prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Letrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I (por exemplo, um), Letrozol, e Fulvestrant. quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou 5 prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Tamoxifeno. 10 Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 15 modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) 20 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e Tamoxifeno.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a qualquer das modalidades acima descritas para o tratamento de câncer de mama em que o agente quimioterápico é Trastuzumab. 25 Outras modalidades desta invenção são direcionadas a qualquer das modalidades acima descritas para o tratamento ou prevenção de câncer de mama em que o método é direcionado ao tratamento de câncer de mama.
O composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qual30 quer uma das modalidades nos 1 a 161), agentes anti-hormonais e agentes quimioterápicos podem ser administrados concomitantemente ou seqüencialmente.
Os agentes anti-hormonais e agentes quimioterápicos opcionais são administrados de acordo com seus protocolos, quantidades de dosagem, e formas de dosagem que são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, a Physician’s Desk Reference ou literatura publicada). Por exemplo, para Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Leuprolida e Goserelina, vide a Physician’s Desk Reference, 57a Edição, 2003, publicado por Thomas PDR em Montvale, N.J. 07645-1742, a descrição do qual é incorporada aqui por referência a ele.
Em geral, nas modalidades direcionadas aos métodos de tratar câncer de mama: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) pode ser administrado diariamente (por exemplo, uma vez por dia, e em uma modalidade duas vezes ao dia), (2) os inibidores de aromatase podem ser administrados de acordo com o protocolo conhecido para o inibidor de aromatase usado (por exemplo, uma vez por dia), (3) os antiestrogênios podem ser administrados de acordo com o protocolo conhecido para o antiestrogênio usado (por exemplo, de uma vez ao dia a uma vez ao mês), (4) os análogos de LHRH podem ser administrados de acordo com o protocolo conhecido para o análogo de LHRH usado (por exemplo, uma vez ao mês a uma vez a cada três meses), e (5) o agente quimioterápico pode ser administrado de acordo com o protocolo conhecido para o agente quimioterápico usado (por exemplo, de uma vez ao dia a uma vez por semana).
Terapia de radiação, se administrada nos tratamentos acima para câncer de mama, é geralmente administrado de acordo com protocolos conhecidos antes da administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), agentes antihormonais e agente quimioterápicos opcionais.
Tratamento de acordo com os métodos de tratar câncer de mama é contínuo (isto é, uma escala de dosagem contínua é seguida). O tratamento é continuado até obter uma resposta completa, ou até o médico experiente determinar que o paciente não está beneficiando-se do tratamento (por exemplo, quando existe progressão da doença).
O protocolo de tratamento contínuo para câncer de mama pode ser alterado para uma escala de tratamento descontínuo se, no diagnóstico do médico versado, o paciente se beneficiaria de uma escala de tratamento descontínuo com um ou mais dos fármacos administrados. Por exemplo, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) pode ser administrado utilizando uma escala de 5 tratamento descontínua, ao mesmo tempo os fármacos restantes utilizados no tratamento são administrados como aqui descrito. Um exemplo de um protocolo de tratamento descontínuo para o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é um ciclo de repetição de três semanas com o composto de fórmula 1.0 se10 guido por uma semana sem o composto de fórmula 1.0.
Após uma completa resposta ser obtida com o tratamento de câncer de mama, a terapia de manutenção com o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) pode ser continuada utilizando a dosagem descrita nos métodos desta in15 venção. Terapia de manutenção pode também incluir a administração dos agentes anti-hormonais utilizando a dosagem descrita nos métodos desta invenção. Terapia de manutenção pode justamente ser com os agentes antihormonais. Por exemplo, após uma completa resposta ser obtida, um inibidor de aromatase (por exemplo, Anastrozol, Letrozol ou Exemestano) pode 20 ser continuado durante até cinco anos. Ou, por exemplo, um antiestrogênio, por exemplo, Tamoxifeno, pode ser usado durante até cinco anos após uma completa resposta ser obtida. Ou, por exemplo, um antiestrogênio (por exemplo, Tamoxifen) pode ser usado durante até cinco anos após uma completa resposta ser obtida seguida pelo uso de um inibidor de aromatase (por 25 exemplo, Anastrozol, Letrozol ou Exemestano) durante até cinco anos.
Nas modalidades direcionadas ao tratamento de câncer de mama descrito acima, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado continuamente em uma dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg. Geralmen30 te esta quantidade é administrada em doses divididas, e em uma modalidade esta quantidade é administrada duas vezes ao dia. Em uma modalidade o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quanti- dade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose. Em outra modalidade o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg por dose. Exemplos incluem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) sendo dosado duas vezes ao dia em 100 mg por dose. Exemplos também incluem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1a 161) sendo dosado duas vezes ao dia a 200 mg por dose.
Anastrozol é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose.
Letrozol é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose.
Exemestano é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose.
Fadrozol é administrado p.o. e é dosado duas vezes ao dia em quantidades de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 2,0 mg por dose.
Formestano é administrado i.m. e é dosado uma vez a cada duas semanas em quantidades de cerca de 100 a cerca de 500 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose.
Tamoxifeno é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose.
Fulvestrant é administrado i.m. e é dosado uma vez ao mês em quantidades de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose.
Raloxifeno é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 10 a cerca de 120 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 60 mg por dose.
Acolbifeno é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 5 a cerca de 20 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose.
Goserelina é administrado s.c. e é dosado uma vez ao mês, ou 5 uma vez a cada três meses, em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 3,6 mg por dose quando administrada uma vez ao mês, e em outra modalidade em uma quantidade de cerca de 10,8 mg por dose quando administrado uma vez a cada três meses. 10 Leuprolida é administrado s.c. e é dosado uma vez ao mês, ou uma vez a cada três meses, em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 3,75 mg por dose quando administrado uma vez ao mês, e em outra modalidade em uma quantidade de cerca de 11,25 mg por dose quando administrado 15 uma vez a cada três meses.
Trastuzumab é administrado por i.v. e é dosado uma vez por semana em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20 mpk por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 2 mpk por dose. Trastuzumab é geralmente inicialmente administrado em uma carga de dose que é geral- 20 mente duas vezes a quantidade da dose semanal. Desse modo, por exemplo, uma carga de dose de 4 mpk é administrada e em seguida a dosagem é de 2 mpk por dose por semana.
Gefitinib é administrado p.ò. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose, e em uma modalida25 de em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose.
Erlotinib é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 100 a cerca de 500 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 150 mg por dose.
Bevacizumab é administrado i.v. e é dosado uma vez a cada duas 30 semanas em quantidades de cerca de 2,5 a cerca de 15 mg por quilograma de peso corporal por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 10 mg por quilograma por dose.
Cetuximab é administrado i.v. e é dosado uma vez por semana em quantidades de cerca de 200 a cerca de 500 mg por metro quadrado por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 250 mg por metro quadrado por dose.
Bortezomib é administrado i.v. e é dosado duas vezes por 2 semanas seguido por um período de pausa de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias) durante um máximo de 8 ciclos de tratamento em quantidades de cerca de 1,0 a cerca de 2,5 mg por metro quadrado por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 1.3 mg por metro quadrado por dose.
Desse modo, em uma modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Anastrozol em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o 5 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia. 10 Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg 15 a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o 20 referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Exemestano em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose em que cada 25 dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 30 modalidades Nos. 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 100 a cerca de 1 000 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 5 modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado 10 (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao 15 dia, e (2) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma véz ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o 20 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia. 25 Em outras modalidades da invenção câncer de mama é tratado em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende a administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um dos inibidores de aromatase (por exemplo, Anastrozol, Letrozol, ou Exemestano, 30 e em uma modalidade Anastrozol), e um dos antiestrogênios (por exemplo, Fulvestrant ou Tamoxifen), em que o composto de fórmula 1.0, inibidor de aromatase e antiestrogênio são administrados nas dosagens descritas acima.
Desse modo, por exemplo em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar ao referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri5 to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 100 a cer10 ca de 1000 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 15 modalidades nos 1 a 161) p.o em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao 20 mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das 25 modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Letrozol p.o em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant em uma quantidade de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose em que 30 cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia. 5 Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 10 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia. 15 Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cer- 20 ca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia. 25 Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 30 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o 5 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamo10 xifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção o câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o 15 composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quanti20 dade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Aqueles versados na técnica apreciarão que quando outras combinações de agentes anti-hormonais sejam usadas, o agente anti-hormonal individual é utilizado nas quantidades especificadas acima para aquele a25 gente anti-hormonal individual.
Outras modalidades do tratamento de câncer de mama são direcionadas aos métodos de tratar câncer de mama descritos acima, em que o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quantidade 30 de cerca de 100 mg por dose. modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quantidade de cerca de 200 mg por dose.
Outras modalidades do tratamento de câncer de mama são direcionadas aos métodos de tratar câncer de mama descritas acima em que 5 um agente quimioterápico é administrado em adição ao composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e agente anti-hormonal (ou agentes anti-hormonais). Nestas modalidades as faixas de dosagens do composto de fórmula 1.0 e agentes antihormonais são como aquelas descritas acima nas terapias de combinação, 10 ou aquelas descritas acima para o individual composto de fórmula I e agentes anti-hormonais, e as dosages do agente quimioterápico são aquelas descritas acima para o agente quimioterápico individual. As dosages para o agente quimioterápico são bem-conhecidas na técnica.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a composi- 15 ções farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a composições farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exem20 pio, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), pelo menos um agente anti-hormonal, pelo menos um agente quimioterápico, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a composições farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exem25 pio, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), pelo menos um agente quimioterápico, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Aqueles versados na técnica apreciarão que os compostos (fármacos) usados nos métodos desta invenção estejam disponíveis para o 30 médico versado em composições farmacêuticas (formas de dosagem) do fabricante e sejam utilizados naquelas composiçãos. Desse modo, a menção do composto ou classe de compostos nos métodos acima descritos pode ser substituída com a menção de uma composição farmacêutica com- preendendo o composto particular ou classe de compostos. Por exemplo, a modalidade direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0, um taxano, e um compos5 to de coordenação de platina, inclui neste escopo um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1.0, uma composição farmacêutica compreendendo um taxano, e uma composição farmacêutica compre10 endendo um composto de coordenação de platina.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que as dosagens reais e protocolos para administração empregados nos métodos desta invenção podem ser variados de acordo com o diagnóstico do médico versado. A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos do 15 paciente e da severidade da condição que está sendo tratada. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular inclui-se na experiência na técnica. A determinação para variar as dosagens e protocolos para a administração pode ser feita após o médico versado levar em consideração tais fatores como a idade do paciente, condição e tamanho, bem co20 mo a severidade do câncer que está sendo tratado e a resposta do paciente ao tratamento.
A quantidade e freqüência de administração do composto de fórmula 1.0 e do agente quimioterápico serão reguladas de acordo com o diagnóstico clínico (médico) considerando tais fatores como idade, condição e 25 tamanho do paciente, bem como severidade do câncer que está sendo tratado.
O agente quimioterápico pode ser administrado de acordo com protocolos terapêuticos bem-conhecidos na técnica. Será evidente para aqueles versados na técnica que a administração do agente quimioterápico 30 pode ser variada, dependendo do câncer que está sendo tratado e os efeitos conhecidos do agente quimioterápico sobre aquela doença. Além disso, de acordo com o conhecimento do médico versado, os protocolos terapêuticos (por exemplo, quantidades de dosagem e tempos de administração) po- dem ser variados em vista dos efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados sobre o paciente, e em vista das respostas observadas do câncer aos agentes terapêuticos administrados.
A administração inicial pode ser feita de acordo com os protocolos 5 estabelecidos conhecidos na técnica, e então, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de administração podem ser modificados pelo clínico experiente.
A escolha particular de agente quimioterápico dependerá do diagnóstico dos médicos atendentes e seus critérios da condição do paciente e o 10 protocolo de tratamento apropriado.
A determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração do agente quimioterápico durante um protocolo de tratamento, inclui-se bem no conhecimento do médico versado após avaliação do câncer que está sendo tratado e a condição do paciente. 15 Desse modo, de acordo com experiência e conhecimento, o mé- dico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de um agente quimioterápico de acordo com as necessidades do paciente individual, quando o tratamento prossegue. Todas as tais modificações incluem-se no escopo da presente invenção. 20 A escolha particular de agentes anti-hormonais, agentes quimiote- rápicos opcionais e radiação opcional dependerá do diagnóstico dos médicos atendentes e seus critérios da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado.
A determinação da ordem de administração, e o número de repe25 tições de administração dos agentes anti-hormonais, agentes quimioterápicos opcionais e radiação opcional durante um protocolo de tratamento, inclui-se no conhecimento do médico versado após a avaliação do câncer de mama que está sendo tratado e a condição do paciente.
Desse modo, de acordo com a experiência e conhecimento, o 30 médico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de agentes anti-hormonais, agentes quimioterápicos opcionais e radiação opcional de acordo com as necessidades do paciente individual, quando o tratamento prossegue. Todas as tais modificações incluem-se no escopo da presente invenção.
O clínico atendente, em diagnóstico de se o tratamento é eficaz na dosagem administrada, considerará o bem-estar geral do paciente, bem como sinais mais definidos tal como alívio de sintomas relacionados com o câncer (por exemplo, dor, tosse (para câncer de pulmão), e abreviamento da respiração (para o câncer de pulmão)), inibição de crescimento de tumor, retração real do tumor, ou inibição de metástase. O tamanho do tumor pode ser avaliado por métodos padrão tal como estudos radiológicos, por exemplo, varredura CAT ou MRI, e avaliações sucessivas podem ser utilizadas se ou não o crescimento do tumor foi retardado ou mesmo revertido. O alívio de sintomas relacionados com a doença, tal como dor, e melhora na condição geral pode também ser utilizado para ajudar na eficácia do diagnóstico de tratamento.
Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o processo descrito abaixo. Esquema 1
Figure img0125
A pirrolidina apropriadamente substituída é preparada como segue. O metil éster de pirrolidina 1B é preparado por reação com TMSdiazometano. Após remover o grupo de proteção BOC, composto 3B é reagido com bromo-terc.butilacetato para obter 4B. O terc.butil éster é então removido para obter intermediário 5B.
Figure img0126
A piperazina substituída por R5 é preparada pelo acoplamento ti- po Buchwald da piperazina 6B com um brometo de arila na presença de pa- ládio para obter a piperazina 7B. O grupo BOC é removido utilizando condi- 5 ções acídicas (por exemplo, TFA) para fornecer piperazina 7C.
Figure img0127
O brometo de indazol 9B é preparado pela redução do composto nitro de indazol 8B utilizando condições de redução tal como paládio sobre carbono na presença de atmosfera de hidrogénio.
Figure img0128
Figure img0129
A molécula final é agrupada por acoplamento da pirrolidina 5B com a piperazina (X é N, vide composto 7C de Esquema 2), ou com a piperidina (X é C, preparado em Esquemas 11 ou 12, ou preparado de acordo com os exemplos descritos aqui, ou preparado de acordo com métodos 5 bem-conhecidos por aqueles versados na técnica), utilizando condições de acoplamento padrão tal como HATU em DMF para obter 10B. Após hidrólise do metil éster para obter 11B, o intermediário de indazol 9B é em seguida acoplado utilizando condições de acoplamento padrão tal como HATU em DMF para obter 12B. O indazol é em seguida derivatizado na posição 3 por 10 acoplamento suzuki com um ácido borônico para obter o produto final 13B.
Figure img0130
Figure img0131
Alternativamente, o produto final 13B pode ser preparado por proteção do indazol 8B como o derivativo SEM (ou tritila) seguido por acoplamento Suzuki para fornecer o intermediário de indazol apropriadamente substituído 15B. Após redução utilizando condições de redução tal como 5 paládio sobre carbono na presença de atmosfera de hidrogênio para obter 16B, a amina 16B pode ser acoplada a 11B utilizando condições de acopla- mento padrão tal como HATU em DMF para obter 13B.
Figure img0132
Derivados de indazol substituído por 3-amino podem ser prepara10 dos de acordo com o Esquema geral 6 por acoplamento por 3,5-diamino indazol 17B protegido por Boc com 11B sob condições de acoplamento padrão tal como HATU em DMF para obter 18B. O grupo 3-amino pode em seguida ser reagido com cloretos de ácido, cloretos de sulfonila e isocianatos para preparar as amidas correspondentes, sulfonamidas e uréias 19B respectivamente.
Aqueles versados na técnica apreciarão que a porção -NHXA re- presenta os grupos R1 substituídos por amino, tais como, -N(R10)2, -NR32- C(0)-R14, -N(R10)C(O)N(R10)2, e -N(R10)S(O),R10.
Figure img0133
Derivado de amino metil indazol 20B pode ser preparado de acordo com o Exemplo 76 etapa 1 a 4 por substituição dos anéis apropriada- mente substituídos. O grupo 3-aminometila pode em seguida ser reagido com cloretos de ácido, cloretos de sulfonila e isocianatos para preparar as 10 amidas correspondentes, sulfonamidas e uréias 21B respectivamente.
Aqueles versados na técnica apreciarão que a porção -CH2NHXB representa os grupos R1 metila substituídos por amino, tais como, (C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10 (onde n é 1 e cada R30 é H), -(C(R30)2)n-NR32-S(O)tR10 (onde n é 1 e cada R30 é H), -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10 (onde n é 15 1 e cada R30 é H), -(C(R30)2)nR13 (onde n é 1, cada R30 é H e R13 é -N(R10)2),
Figure img0134
O composto de amida 23B pode ser preparado seguindo Exemplo 87 substituindo o composto apropriado 11B (Esquema geral 4). O ácido resultante 22B é então acoplado com uma amina apropriada sob condições de 5 acoplamento padrão tal como na presença de EDC/HOBt para obter 23B.
Aqueles versados na técnica apreciarão que a porção -C(O)NHXc representa os grupos R1 amida, tais como, -C(O)N(R10)2 e -C(O)-NR32C(R18)3
Figure img0135
Figure img0136
Indazóis de tipo 27B podem ser preparados reagindo 24B com um acetileno apropriadamente substituído na presença de Pd(PPh3)2Cl2 em tolueno para obter 25B. Após aquecimento com hidrazina para obter 26B, 27B é obtido após hidrogenação. Acoplamento de 27B com 11B sob condi5 ções de acoplamento padrão tal como HATU ou EDC/HOBt fornece 28B.
A porção -CH2XD representa grupos R1 que são um substituinte de R10 , tais como, alquila, heteroarilalquila, e arilalquila. Esquema 10
Figure img0137
A pirrolidina apropriadamente substituída 32B pode ser obtida re- 10 agindo 29B com um composto apropriadamente substituído 30B na presença de ácido trifluoroacético para obter 31B. Composto 31B pode em seguida ser desprotegido sob condições de hidrogenação (Pd/C, H2 para obter 32B).
Processo Alternativo para Esquema 10
Figure img0138
eletrófilo Alternativamente, 32B pode ser obtido reagindo 33B com LDA seguido pela adição de um eletrófilo adequado tal como alilbrometo, como no exemplo 127, para obter 34B. Tratamento de 34B com ácido trifluoroacético produz 32B. Esquema 11
Figure img0139
Piperidinas substituídas por arila ou heteroarila podem ser prepa radas por acoplamento Suzuki de um haleto de arila ou heteroarila com um pinicolboronato 34B para obter 35B. A ligação dupla de anel pode em segui- 10 da ser hidrogenada para obter 36B seguido por remoção do grupo de proteção BOC sob condições de ácido trifluoroacético. Alternativamente a ligação dupla pode ser mantida e o grupo BOC removido para fornecer 38B.
Figure img0140
Similarmente piperizinas substituídas com arila ou heteroarila com um espaçador de 2 carbonos podem ser preparadas como mostra no Esquema 12 por acoplamento de um haleto de arila ou heteroarila com um derivado de acetileno 39B que pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica para obter 40B. 40B pode em seguida ser reduzido para 41B seguido por remoção do grupo de proteção BOC sob condições de ácido trifluoroacético. Alternativamente o grupo de proteção BOC de 40B pode ser removido sob condições de ácido trifluoroacético para fornecer 43B.
Compostos desta invenção são exemplificados nos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como limitando o escopo da descrição. Séries de reação mecanísticas alternativas e estruturas análogas dentro do escopo da invenção podem ser aparentes por aqueles versados na técnica.
As condições de LCMS são: (1) coluna: C-18 de fase reversa, 5um, 4,6 x 50 mm, (2) MS:PE Sciex API-150EX, e (3) HPLC: Shimadzu LC10 ADvp, 1ml/min, gradiente linear de 10% de acetonitrila em água a 95% de acetonitrila em água, ambos contêm 0,05% de TFA EXEMPLO 1 Etapa (1) Preparação de metil éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0141
1 -terc-butil éster de ácido R-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2,15 gm, 10 mmols) foi dissolvido em 12 ml de tolueno e 3,5 ml de metanol. Solução a 2N de Trimetilsilildiazometano em hexanos( 6,56 ml, 13,12 mmols) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional agitada durante 2 horas. A mistura foi evaporada para obter 2,1 gm de um óleo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e 5 ml de 4N de ácido clorídrico em dioxano adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e evaporada para fornecer um óleo que cristaliza-se para fornecer 1,68 gm de produto do título. Etapa 2 Preparação de metil éster de ácido 1-terc-Butoxicarbonilmetil- pirrolidin-3-carboxílico
Figure img0142
Metil éster de ácido R-pirrolidin-3-carboxílico (1,5 gm, 9,1 mmols) 5 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (45 ml). Diisopropiletilamina (5,7 ml, 31 ml) foi adicionada seguida por carbonato de césio (4,35 gm, 13,3 mmol). Terc. butilbromoacetato (1,5 ml, 10 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional agitada durante 1 hora. Salmoura foi adicionada à mistura reacional que foi em seguida extraída com etilacetato três vezes. Os extra- 10 tos de etilacetato foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para obter produto do título bruto. O produto bruto foi cromatografado para obter 2,15 gm, 97% de produto do título. Etapa 3 Preparação de metil éster de ácido 1-Carboximetil-pirrolidina15 3-carboxílico
Figure img0143
Metil éster de ácido R-1-terc-Butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3- carboxílico ( 2,15 gm, 8,8 mmols) foi dissolvido em 20 ml de 50% de ácido trifluoroacético/diclorometano e agitado durante 2 horas. A mistura reacional foi evaporada para um óleo e trocada com ácido clorídrico dissolvendo-se 20 em 20 ml de diclorometano e adicionando 10 ml de 1N de HCI em éter para obter 3,35 gm de um sólido gomoso. Etapa 4 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromo-fenil)piperazina-1 –carboxílico
Figure img0144
Cloridrato de 1-(4-Bromo-fenil)-piperazina ( 9 gm, 38 mmols) foi dissolvido em 250 ml de diclorometano e 9 ml de trietilamina adicionados. Di-terc.butildicarbonato (8,34 gm, 39 mmols) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (100 ml), a camada orgânica separada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para obter 10,19 gm de produto cristalino. Etapa 5 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-ácido borônicofenil)-piperazina-1 –carboxilico
Figure img0145
terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromo-fenil)-piperazina-1 -carboxilico (10,19 gm, 30 mmols) foi dissolvido em 26 ml de tetraidrofurano. A mistura foi resfriada para -78 C sob uma atmosfera de nitrogênio seca. Uma solução de 2,5 N de nButil lítio em hexanos (26 ml, 65 mmols) foi adicionada gota a gota e agitada durante 30 minutos. Triisopropilborato ( 14,68 ml, 63,6 mmols) foi adicionado durante 10 minutos e a mistura reacional deixada aquecer até a temperatura ambiente gradualmente. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas. Uma solução saturada de cloreto de amónio (75 ml) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante 5 minutos. 85% de ácido o-fosfórico (7,27 gm) foram adicionados e a mistura reacional agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi extraída com etilacetato três vezes, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O produto bruto foi cromatografado em uma coluna de sílica para obter 5,74 gm de produto do título. Etapa 6 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-Pirimidin-2-ilfenil)-piperazina-1 –carboxílico
Figure img0146
terc-butil éster de ácido 4-(4-ácido borônico-fenil)-piperazina-1carboxílico (5,93 gm, 19,3 mmols) foi dissolvido em 50 ml de uma mistura de 5 50% de N,N-dimetilformamida/água. K2CO3 (16 gm) foi adicionado e a mis- tura desgaseificada e purgada com nitrogênio. Pd (dppf)2CI2 (1,57 gm) e 2cloropirimidina (2,72 gm) foram adicionados e a mistura reacional agitada a 80 C. Após 8 horas o produto foi extraído em etilacetato, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O produto bruto foi cromatografado em 10 sílica-gel para obter 5,03 gm (76,6%) de produto do título. Etapa 7 Preparação de 2-(4-Piperazin-1-il-fenil)-pirimidina
Figure img0147
' 5,03 gm de terc-butil éster de ácido 4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)- piperazina-1-carboxílico foram dissolvidos em 25 ml diclorometano e 10 ml 15 de 4N de dioxano de HCI adicionados. Após agitação durante 2 horas, a mistura foi então evaporada para obter o produto do título. Etapa 8 Preparação de metil éster de ácido 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0148
2-(4-Piperazin-1-il-fenil)-pirimidina (composto 10 de etapa 7, 14,7 mmols) e metil éster de ácido 1-Carboximetil-pirrolidina-3-carboxílico (composto 5 de etapa 3, 17,6 mmols) foram dissolvidos em 72 ml de DMF. Trietilamina ( 8 ml, 57 mmols), 1-hidroxibenztriazol ( 2,29 gm ) e cloridrato de 1- 5 (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (3,43 gm, 18 mmols) foram adicionados e a mistura reacional agitada durante 24 horas. Após lavagem com saimoura, extração com diclorometano, e secagem sobre sulfato de magnésio, a mistura foi evaporada e cromatografada em sílica-gel para obter 5,0 gm de produto do título. 10 Etapa 9 Preparação de ácido 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0149
Metil éster de ácido 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (composto 11 de etapa 8, 3,3 gm, 8,06 15 mmols) foi dissolvido em metanol e 10 ml de 1N de hidróxido de lítio adicio- nados. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas. 10 ml de 1N de HCI foram adicionados à mistura reacional e evaporados para um sólido branco (3,94 gm). Etapa 10 5 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 1 -{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -i l]-eti l}-pi rrol idi na-3carboxílico
Figure img0150
3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-ilamina ( 0,11 gm, 0,5 mmol) e ácido 1 -{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3- 10 carboxilico (composto 12 de etapa 9, 0,125 gm, 0,25 mmol) foram dissolvidos em 4 ml de DMF. Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-)N,N,N,N-tetrametilurônio (HATU) (0,24 gm, 0,63 mmol) e trietilamina ( 0,1 ml, 0,76 mmol) foram adicionados à mistura reacional e a mistura agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi adicionada para trazer... e extrair 15 com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtragem, a , mistura foi evaporada e cromatografada para obter 36,7 mg de produto do título. EXEMPLO 2 Etapa 1 20 Preparação de 3-Bromo-1H-indazol-5-ilamina
Figure img0151
Brometo 15 (4,2 g, 17,4 mmols, preparado de acordo com procedimento de Barbet, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.;Fr; 21; 4; 1986, 359) e hidrato de cloreto estanoso (17,0 g, 75,3 mmols) foram dissolvidos em EtOH (35 ml_). O bruto foi agitado a 70 °C durante 2,5 horas. O bruto foi resfriado para ta e vertido em água gelada (50 ml). O PH foi tornado básico por meio de adição de 15% em peso de NaOH (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi secada sobre MgSCU, filtrada, e evaporada para fornecer 1,82 g do produto bruto. Etapa 2 Preparação de (3-bromo-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}1-pirrolidina-3carboxílico.
Figure img0152
3-Bromo-1H-indazol-5-ilamina bruta 16 (403 mg, 1,9 mmol) e ácido carboxílico 12 do Exemplo 1 etapa 9 (357 mg, 0,90 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (3 mL) e DMF (3 ML). Ao bruto foram adicionados trietilamina (1,01 mL), e HATU (722 mg, 1,9 mmol). O bruto foi agitado em ta durante 5 horas sob uma corrente de nitrogênio. Ao bruto foram adicionadas mais porções de 3-bromo-1H-indazol-5-ilamina 16 (300 mg, 1,42 mmol), HATU (500 mg, 1.32 mmol), e diisopropiletilamina (0,3 mL). Ao bruto foram adicionados CH2CI2 (5 mL) e DMF (3 ML). O bruto foi agitado durante a noite sob uma corrente de nitrogênio. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 367 mg do produto. Etapa 3 Preparação de [3-(3-ciano-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3carboxílico
Figure img0153
A uma solução de brometo 17 da etapa 2 (107 mg, 0,18 mmol) em DME (2 mL) e água destilada (0,5 ml_) em um vaso de reação de microondas cônico de 5 mL foram adicionados ácido borônico (107 mg, 0,73 mmol), Na2CO3 (100 mg, 0,94 mmol), e PdCI2dppf (59 mg, 0,072 mmol). O 5 bruto foi selado com tampa de vaso de reação. O bruto foi aquecido a 120 °C em um microondas otimizador EMRY durante 600 segundos. O bruto foi resfriado e saciado bruscamente com água em ta. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi purificado por meio de placa preparativa para forne10 cer 55 mg do produto. Espectrometria de massa LC, M + 1 ©tempo de retenção: 612,1 @3,17 EXEMPLOS 3 a 60 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 2, composto 17 foi reagido com R1B(OH)2 para preparar, por meio da reação Suzuki de 15 microondas, o composto 19:
Figure img0154
onde R1 é definido na Tabela 1. Na Tabela 1 "Ex" representa "E- xemplo". Tabela 1
Figure img0155
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
Figure img0159
Figure img0160
EXEMPLO 61 Etapa 1 Preparação de 3-bromo-5-nitro-1-tritil-1H-indazol
Figure img0161
A uma solução de 15 (3,8 g, 15,7 mmols) em CH3CN (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio (10,42 g, 75,4 mmols) seguido pela adição de TrCI (15,9 g, 56,4 mmols) em ta durante 48 horas. O solvente foi evaporado e O bruto foi dissolvido em CH2CI2. O bruto foi saciado bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com Cl-bCb A camada orgânica combinada foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O bruto sólido foi colocado sobre um funil filtrante e lavado com 20% de EtOAc/hexano (1 L) e 5% de EtOAc/hexano (500 mL). O bruto sólido foi coletado do filtro e secado durante a noite para fornecer 7 g do produto. Etapa 2 Preparação de 5-nitro-1 -tritil-3-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol.
Figure img0162
Uma solução de 21 (2,73 g, 6,19 mmols, preparado de acordo com Jetter, M. C.; Reitz, A. B. Synthesis,1998, 829-831), brometo 36 (0,73 g, 2,07 mmols) e Pd(PPh)4 (474 mg, 0,41 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 horas. O bruto foi resfriado, evaporado, e cromatografado para fornecer 730 mg do produto. Etapa 3 Preparação de 1 -tritil-3-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol-5-ilamina.
Figure img0163
A uma solução de 22 (730 mg, 1,02 mmol g, 17,4 mmols) em MeOH (150 mL) foram adicionados 10% em peso de Pd/C (700 mg). O bruto foi tampado com uma válvula reguladora de 3 direções com conexões para ambos vácuo e também um balão de gás de hidrogênio. O bruto foi desga5 seificado utilizando vácuo interno e repressurizado com gás de hidrogênio. O processo foi repetido 5X. O bruto foi agitado sob uma atmosfera de hidroaênio em ta durante 3 horas. O bruto foi filtrado através de um filtro de microfibra. O filtrado foi evaporado e utilizado na seguinte reação sem outra purificação. 10 Etapa 4 Preparação de 3-(1 H-lmidazol-4-il)-1 H-indazol-5-ilamina.
Figure img0164
A uma solução de ilamina 23 (bruto 420 mg, 1,02 mmol) em CH2CI2 (8 mL) e H2O. (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 60 horas. O bruto foi saciado bruscamente com NaH15 CO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão de Na2SO4. O bruto foi evaporado e purificado por meio de placas de preparação para fornecer 120 mg do produto. Etapa 5 Preparação de [3-(1H-imidazol-4-il)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1-{220 oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3carboxílico.
Figure img0165
Amina 24 (82 mg, 0,41 mmol) e ácido carboxilico 12 (81 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (2 mL) e DMF (2 ML). Ao bruto foram adicionados TEA (1,16 mL), e HATU (156 mg, 0,41 mmol). O bruto foi agitado em ta durante 22 horas sob uma corrente de nitrogênio. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta e filtrado sobre um tampão de sílica-gel. O bruto foi evaporado e purificado por meio de placas de preparaçao para fornecer 17 mg do produto. EXEMPLO 62 Etapa 1 Preparação de 3-Bromo-5-nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol
Figure img0166
A uma solução de 15 (7,9 g, 32,6 mmols) em DMF (163 mL) foram adicionados 60% em peso de NaH (2,0 g, 49 mmols) em porções durante 5 minutos em ta. O bruto foi agitado em ta durante 30 minutos antes da adição de SEMCI (7,5 mL, 42,4 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 58 horas. O bruto foi bruscamente com H2O e diluído em EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 3X. A camada orgânica combinada foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 7,4 g do produto. Etapa 2 Preparação de 5-Amino-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3- Carbonitrila
Figure img0167
A uma solução de brometo 26 (550 mg, 1,34 mmol) em DMF (5 mL) em um vaso de reação de microondas de 10 mL foram adicionados ZnCN2 (160 mg, 1,34 mmol), e PdCI2dppf (320 mg, 0,39 mmol). O bruto foi selado com tampa de vaso de reação. O bruto foi aquecido a 180°C em um 5 microondas otimizador de EMRY durante 1800 segundos. O bruto foi resfriado e saciado bruscamente com água em ta. O bruto foi diluído em EtOAc e lavado com H2O 3X. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 150 mg do produto. Etãpã 3 10 Preparação de 5-Amino-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3carbonitrila
Figure img0168
A uma solução de nitrila 27 (150 mg, 0,47 mmol) em EtOAc (5 , mL) foram adicionados 10% em peso de Pd/C (30 mg). O bruto foi capeado com uma válvula reguladora de 3 direções com conexões para ambos vácuo 15 e também um balão de gás de hidrogênio. O bruto foi desgaseificado utilizando vácuo interno e repressurizado com gás de hidrogênio. O processo foi repetido 5X. O bruto foi agitado em ta durante 4 horas. O bruto foi filtrado através de um filtro de microfibra. O filtrado foi evaporado e purificado por meio de placa de preparação para fornecer 70 mg do produto. 20 Etapa 4 Preparação de [3-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-5-il]amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0169
Amina 28 (242 mg, 0,84 mmol) e ácido carboxilico 12 (162 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (2 mL) e DMF (2 ML). Ao bruto foram adicionados DIPEA (0,3 mL, 1,68 mmol), e HATU (326 mg, 0,84 mmol). O bruto foi agitado em ta durante 18 horas sob uma corrente de nitrogênio. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCOa saturado em ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 212 mg do produto. Etapa 5 Preparação de (3-ciano-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0170
A uma solução de 29 (20 mg, 0,03 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 18 horas. O bruto foi evaporado e saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão de sílica-gel e evaporado. O bruto foi purificado por meio de placa de preparação para fornecer 13 mg do produto. EXEMPLO 63 Etapa 1 Preparação de [3-(1 H-tetrazol-5-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 Hindazol-5-il]-amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0171
A uma solução de 29 do Exemplo 62 etapa 4 (40 mg, 0,061 mmol) em DMF foram adicionados NaN3 (12 mg, 0,18 mmol) e NH4CI (13 mg, 0,24 mmol). O bruto foi agitado a 100°C durante 18 horas. O bruto foi resfriado, evaporado, e filtrado através de um tampão de algodão. O bruto 5 foi evaporado e purificado por meio de placa de preparação para fornecer 31 mg de uma mistura de dois isômeros. Eiâpa 2 Preparação de [3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 1-{2oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- 10 carboxilico
Figure img0172
A uma solução de 31 da etapa 1 (31 mg, 0,054 mmol, 2 isômeros) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 5 horas. O bruto foi evaporado e saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão 15 de sílica-gel e evaporado. O bruto foi purificado por meio de placa de preparação para fornecer 13 mg do produto. EXEMPLO 64 Etapa 1 Preparação de ácido 5-[(1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-120 il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Hindazol-3-carboximídico
Figure img0173
A uma solução de nitrila 29 do Exemplo 63 etapa 4 (40 mg, 0,06 mmol) em EtOH (0,4 mL) foram adicionados DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) e NH2OH.HCI (21 mg, 0,3 mmol) em ta. O bruto foi agitado a 45 °C durante 18 horas. O bruto foi resfriado, evaporado, e filtrado através de um tampão de algodão. O bruto foi evaporado e purificado por meio de placa de preparação para fornecer 18 mg do produto. Etâp3 2 Preparação de ácido 5-[(1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1- il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]-1H-indazol-3-carboximídico
Figure img0174
A uma solução de 33 da etapa 1 (18 mg, 0,03 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 5 horas. O bruto foi evaporado e saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão de sílica-gel e evaporado. O bruto foi purificado por meio de placa de preparação para fornecer 18 mg do produto. EXEMPLO 65 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 3-amino-5-[(1-{2-oxo-2-[4-(4pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]indazol-1 –carboxilico
Figure img0175
A uma solução de amina 35 (283 mg, 1,14 mmol, preparada de acordo com WO 03/064397) em CH2CI2 (5 mL) e DMF (3 ML) foram adicionados ácido carboxilico 12 do Exemplo 1 etapa 9 (375 mg, 0,95 mmol), diisopropiletilamina (0,4 mL, 2,28 mmols), e HATU (433 mg, 1,14 mmol). 5 O bruto foi agitado durante a noite em ta sob uma corrente de nitrogênio. Ao bruto foram adicionadas mais porções de amina 35 (283 mg, 1,14 mmol), HATU (433 mg, 1,14 mmol), e diisopropiletilamina (0,4 mL, 2,28 mmols). Ao bruto foram adicionados CH2C!2 (5 mL) e DMF (3 ML). O bruto foi agitado em ta durante um total de 85 horas sob uma corrente de nitrogênio. O bruto 10 foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 410 mg do produto. Etapa 2 15 Preparação de terc-butil éster dé ácido 3-Acetilamino-5-[(1-{2-oxo-2-[4(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]- ' indazol-1-carboxilico
Figure img0176
A uma solução de 36 da etapa 1 em CH2CI2 (0,3 mL) e piridina (0,3 mL) foi adicionado cloreto de acetila (50 ul, 0,7 mmol) em ta. O bruto foi 20 agitado em ta durante 30 minutos. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCOs saturado em ta. O bruto foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e e- vaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 20 mg do produto. Etapa 3 Preparação de (3-acetilamino-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo- 2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0177
5 A uma solução de 37 da etapa 2 (20 mg, 0,03 mmol)37 em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 17 horas. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi 10 cromatografado para fornecer 6,1 mg do produto. EXEMPLOS 66 73
Figure img0178
Composto 36 foi utilizado para preparar compostos de fórmula 40b onde X1 é definido na Tabela 2. Para obter o substituinte X1 desejado, Composto 36 é reagido com X1’s correspondentes comercialmente disponí- veis, cloreto de ácido, isocianato ou cloreto de sulfonila. O grupo BOC é em seguida removido com ácido trifluoroacético. Na Tabela 2 "Ex" representa "Exemplo". TABELA 2
Figure img0179
5 EXEMPLO 74 Etapa 1 Preparação de 3-morfolin-4-il-5-nitro-1H-indazol
Figure img0180
3-Bromo-5-nitro-1 H-indazol (0,5 gm, 2 mmols) foi dissolvido em 3,5 ml de morfolina e aquecido em um tubo selado durante 40 horas. A mistura foi então resfriada e adicionada a etilacetato, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após cromatografia em sílica-gel utilizando 20-50% de etilacetato/hexanos como eluente o composto do título foi obtido (210 mg, 0,85 mmol). Etapa 2 Preparação de 3-Morfolin-4-il-1 H-indazol-5-ilamina
Figure img0181
3-Morfolin-4-il-5-nitro-1H-indazol (210 mg) foi dissolvido em 10 ml de metanol e a mistura hidrogenada em 1 atm de hidrogênio utilizando 10% de Pd/C (50 mg) como catalisador. Após 24 horas, a mistura foi filtrada e evaporada para uso na próxima etapa. Etapa 3 Preparação de (3-morfolin-4-il-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0182
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo 1 etapa 10 exceto que a amina 42 da etapa 2 foi utilizada em lugar da amina 13. EXEMPLO 75 Preparação de (3-pirrolidin-1-il-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0183
O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos no Exemplo 74, Etapas 1 e 2, e Exemplo 1, etapa 10, utilizando pirrolidina em lugar de morfolina no Exemplo 74, etapa 1. A amina preparada seguindo o procedimento de Exemplo 76, Etapas 1 e 2, é utilizada em lugar de amina 5 13 no procedimento de Exemplo 1, etapa 10. EXEMPLO 76 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 3-bromometil-5-nitro-indazol-1carboxílico
Figure img0184
10 3-Metil-5-nitro-1H-indazol (1,89 gm, 10,2 mmols) foi dissolvido em 20 ml de acetonitrila. Uma quantidade catalítica de DMAP seguida por trietilamina (2,13 ml, 1,5 eq) e di-terc.butildicarbonato (2,88 gm, 1.3 eq) foi adiI cionada e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e dissolvida em acetato de etila e lavada com 0,1 N de HCI. A cama15 da de acetato de etila foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio e cromatografada em sílica-gel para fornecer um composto de Boc de 2,05 gm. Toda a quantidade de Composto de Boc foi dissolvida em 20 ml de CCI4 e benzoilperóxido (179 mg, 0,74 mmol) e Nbromossuccinimida (1,45 gm, 8,14 mmols) foram adicionados. A mistura re20 acionai foi refluxada durante duas horas. Após 2 horas 179 mg de benzoilperóxido foram adicionados e a mistura reacional refluxada durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada e lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio. Após cromatografia em sílica-gel, 1,32 gm de produto do título foi obtido. Etapa 2 Preparação de 2-(5-Nitro-1 H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1.3-diona
Figure img0185
terc-Butil éster de ácido 3-bromometil-5-nitro-indazol-1-carboxilico (0,63 g, 1,77 mmol) e ftalimida de potássio (0,396 g, 1,2 eq) foram agitados em DMF (1 mL) a 80°C durante duas horas. TLC (20% de EtOAc/hexano) mostrou material de partida consumado e novos produtos formados. Após DMF ser evaporada, um resíduo, 1,33 g, foi obtido. O resíduo resultante foi agitado em DCM e filtrado. A torta filtrante em seguida lavada com DCM seguido por hexano. A evaporação do filtrado forneceu 0,79 g de bruto. Cromatografia instantânea (20 a 30% de EtOAc/hexano) forneceu uma mistura, duas manchas mostradas em TLC. Durante a preparação da amostra, precipitado sólido e o sólido foram coletados, 95 mg. MS mostrou produto de de-Boc, (M+H)+ a 323. Uma quantidade adequada desta mistura foi tratada com TFA em DCM durante duas horas. TLC mostrou uma mancha e MS forneceu (M+H)+ a 323. A mistura restante foi agitada em uma mistura de TFA (6 mL) e DCM (10 mL) durante duas horas. Evaporação de TFA e DCM forneceu o produto desejado, 0,71 g, (produção quant.). Etapa 3 Preparação de 2-(5-amino-1 H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1.3-diona
Figure img0186
2-(5-Nitro-1 H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1.3-diona (0,71 gm) foi dissolvido em metanol e hidrogenado em 1 atm. Utilizando 10% de Pd/C (catalítico) durante 18 horas. O catalisador foi filtrado e a mistura evaporada para obter 614 mg de produto do título. Etapa 4 Preparação de [3-(1.3-dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-1 H-indazol-5il]-amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]5 etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0187
2-(5-Amino-1 H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1.3-diona (composto 49 da etapa 3, 614 gm, 2 mmols) e composto 12 (do Exemplo 1 etapa 9) foram dissolvidos em 10 ml de DMF. Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 il-)-N,N,N,N-tetrametilurônio (HATU) (660 mg, 1,7 mmol) e diisopropiletilami- 10 na (0,9 ml, 5 eq.). Após agitar 4 horas, a mistura reacional foi adicionada à salmoura e extraída com etilacetato, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O bruto foi cromatografado em sílica-gel para obter 440 mg de produto do título. , EXEMPLO 77 15 Preparação de (3-aminometil-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1 -{2-oxo-2[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil]-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0188
[3-(1.3-dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirim id in-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3- 20 carboxílico (composto 50 do Exemplo 78, 424 mg, 0,633 mmol) foi dissolvido em etanol e 0,31 ml de hidrato de hidrazina. A mistura foi aquecida a 80 C durante 20 horas e em seguida evaporada até a secura. A mistura foi cromatografada em sílica-gel para obter 100 mg de produto do título. EXEMPLOS 78 a 84 Seguindo um procedimento similar aquele dos Exemplos 66 a 73 5 composto 51 (do Exemplo 77) foi utilizado para preparar compostos de fórmula 52 onde X2 é definido na Tabela 3. Para obter o composto final desejado nos Exemplos 78, 80 e 81, Composto 51 é reagido com X2’s correspondente comercialmente disponível cloreto de ácido. Para obter o composto final desejado nos Exemplo 79, 83 e 84 Composto 51 é reagido com X2’s 10 correspondente comercialmente disponível isocianato. Para obter o composto final desejado no Exemplo 82, Composto 51 é reagido com X2’s correspondente comercialmente disponível cloreto de sulfonila. Na Tabela 3 "Ex" representa "Exemplo". Tabela 3
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Etapa 1 , Preparação de ácido 5-Nitro-1 H-indazol-3-carboxílico (54) A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (composto 53, 5 3,0 g, 18 mmols) em 18 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0°C foi adicionado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmols). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida em 150 mL de gelo e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada para fornecer composto 54 (2,9 g) como o 10 isômero maior. Etapa 2 Preparação de metilamida de ácido 5-Nitro-1H-indazol-3-carboxílico (55).
A uma solução de composto 54 (100 mg, 0,483 mmol), cloridrato de metilamina (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) e DIEA (0,34 mL, 1,95 mmol) em N-metilpirrolidinona foi adicionado cloridrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (148 mg, 0,773 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e diluída com 10 mL de acetato de etila. A mistura foi lavada com água e um precipitado sólido amarelo. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer composto 55 (67 mg). Etapa 3 Preparação de metilamida de ácido 5-Amino-1H-indazol-3-carboxílico (56).
A uma suspensão de composto 55 (65 mg) em 5 mL de metanol foi adicionada uma quantidade catalítica de 5% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer composto 56 (59 mg). EXEMPLO 86
Figure img0193
A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (3,0 g, 18 mmols) em 18 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0sC foi adicionado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmols). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida em 150 mL de gelo e extraída três vezes com acetato de etila (90 mL total). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada para fornecer (54) (2,9 g) como o produto principal. Etapa 2
Figure img0194
A uma solução de composto 54 (230 mg, 1,11 mmol) em 5mL de THF foi adicionada solução de hidróxido de sódio (1 M, 3,3 mL, 3,33 mmols), e em seguida dicarbonato de t-butila (364 mg, 1,67 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e tratada com 3,4 mL de 1 N de HCI. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer composto 55a (307 mg),
Figure img0195
A uma solução de composto 55a (307 mg, 1,00 mmol) foi adicionado N, N-diisopropil-f-butil isouréia (880 mg, 4,00 mmols). A reação foi aquecida até o refluxo durante a noite e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (3:1 de hexano/acetato de etila) para fornecer composto 56a (179 mg). Etapa 4
Figure img0196
A uma mistura do composto 56a (150 mg, 0,413 mmol) em 5 mL de metanol foi adicionada uma quantidade catalítica de 5 % de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer composto 57 (98 mg). O material foi utilizado como tal sem outra purificação. Etapa 5
Figure img0197
A uma solução de composto 57, da etapa 4, (98 mg, 0,29 mmol), 12 (sal de TFA com LiCI, 211 mg, 0,29 mmol) 1-hidroxibenztriazol (40 mg, 5 0,29 mmol) e diisopropilamina (0,15 mL, 0,90 mmol) em DMF foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (73 mg, 0,38 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperatura am bis nte durante duas horas, concentrada e purificada cromatografia de fase reversa para fornecer 58 como um sal de TFA (180 mg). 10 Etapa 6
Figure img0198
Composto 58, da etapa 5, (180 mg, 0,192 mmol) foi tratado com TFA/DCM (3 mL/3mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante uma hora e concentrada para fornecer 59 (115 mg). Etapa 7
Figure img0199
15 A uma solução de composto 59 (10 mg, 0,013 mmol) e n- butilamina (1,9 mg, 0,026mmol) em 1,5 mL de DMF foi adicionado HATU (14 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer 60 (5 mg). EXEMPLO 87
Figure img0200
Etapa 1 A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (composto 53, 3,0 g, 18 mmols) em 18 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0eC foi adicio- nado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmols). A reação foi agitada durante a 10 noite em temperatura ambiente, vertida em 150 mL dé gelo e extraída três vezes com acetato dè etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada para fornecer composto 54 (2,9 g) como o isômero maior. Etapa 2 15 A uma solução de composto 54 (100 mg, 0,483 mmol), cloridrato de metilamina (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) e DIEA (0,34 mL, 1,95 mmol) em N-metilpirrolidinona foi adicionado cloridrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (148 mg, 0,773 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e diluída com 10 mL 20 de acetato de etila. A mistura foi lavada com água e um precipitado sólido amarelo. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer composto 55 (67 mg). Etapa 3 A uma suspensão de composto 55 (65 mg) em 5 mL de metanol 5 foi adicionada uma quantidade catalítica de 5% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer composto 56 (59 mg). Etapa 4 10 Composto 56 foi reagido com composto 12 (Exemplo 1 etapa 9) seguindo o procedimento de Exemplo 1, etapa 10, para preparar composto 61 Espectrometria de massa: 610, LCMS Tempo de retenção 3,58 minutos. EXEMPLOS 88 a 97 Compostos de fórmula 62:
Figure img0201
15 onde X3 é definido na Tabela 4 foi preparado do composto 59 (do Exemplo 86 etapa 6) seguindo um procedimento similar aquele descrito no Exemplo 86 etapa 7 e utilizando a amina correspondente de X3. Na Tabela 4 "Ex" representa "Exemplo". Tabela 4
Figure img0202
Figure img0203
EXEMPLO 98 Etapa 1 Preparação de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3-
Figure img0204
Metil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3carboxílico 4 (veja Exemplo 1 etapa 2) (0,753 g, 3,098 mmols) foi dissolvido em MeOH/THF (10 ml; 1/1) e 2N de Hidróxido de lítio (1,5 ml; 3 mmols) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante duas horas, e solvente foi evaporado produzindo composto do título 63 como um sólido branco (0,71 g,100%). Espec. Massa ES (230, MH). Etapa 2
Figure img0205
3-Bromo-5-nitro-1 H-indazol (Composto 15 (veja Exemplo 2 etapa 2), 0,5 g, 2,06mmols), ácido 4-Flourofenilborônico (720 mg, 5,14 mmols), Pd(dppf)CI2 (252mg, 0,31 mmol), e Na2CO3 (657 mg, 6,20 mmols) foram adicionados a um vaso de microondas de 25 ml. DME (16 ml) e H2O (4 ml) foram adicionados subsequentemente. A mistura foi aquecida sob microondas a 150°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado, e purificado por coluna instantânea (25% de EtOAc/Hex) para produzir o Composto 64 (0,3 g, 1,17 mmol). Etapa 3
Figure img0206
Composto 64 (0,57 g, 2,22 mmols) foi dissolvido em EtOAc (20 ml)/MeOH (20 ml). Pd/C (10 em peso %, cat.) foi adicionado. A mistura foi submetida a 3,51 kg/cm2 de H2 sobre um aparelho Par em temperatura am5 biente durante a noite. A reação foi em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir Composto 65 (492 mg, 2,16 mmols). Etapa 4 Preparação de terc-butil éster de ácido {3-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-6ilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acético
Figure img0207
10 Ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3-carboxílico,sal de Lí- tio 63 (da etapa 1) (665 mg, 2,83 mmols) e N-Metil morfolina (0,84 ml, 7,65 mmols) foram dissolvidos em THF (50 ml) em seguida solução resfriada para 0°C. Cloroformiato de isobutila (0,37 ml, 2,83 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota, e agitado a 0°C durante uma hora. 3-(4-flúor-fenil)- 15 1H-indazol-6-ilamina 65 (da etapa 2) (576 mg, 2,54 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota em seguida agitado em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAC (150 ml), Água (60 ml) e 5% de NaOH (10 ml). Camada orgânica foi separada,secada sobre MgSO4, e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi dissolvido e 20 agitado em Metanol (30 ml) e 1N de NaOH (10 ml) durante 10 minutos. Reação foi concentrada, resíduo extraído com EtOAc (200 ml) lavado com H2O (30 ml),secado sobre Na2SO4,filtrado e concentrado produzindo composto do título 66 como um sólido branco (700 mg, 63%). Etapa 5 Preparação de trifluoroacetato de ácido {3-[3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-
Figure img0208
Composto 66 (700 mg, 1,60 mmol) foi agitado em ácido trifluoroacético (20%,10 ml) durante duas horas, em seguida o solvente foi evaporado produzindo o composto do título como sal de trifluoroacetato 67 como um sóiido branco. (790 mg,i00%) ESMS (MH, 383). Etapa 6 Preparação de 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-Pirimidina
Figure img0209
Uma mistura de 2-bromopirimidina (0,43 g, 2,70 mmols), ácido 2bromopiridina-5-borônico (0,55 g, 2,72 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,259 mmol), carbonato de césio (1,15 g, 3,03 mmols) foi agitada em MeOH/tolueno/água (15 ml, 1/1/1) até a temperatura de refluxo durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi purificado em sílica-gel eluindo com 25% de v/vEtOAc/hexanos produzindo produto 76 como sólido branco. (0,55 g, 85%) ESMS (MH, 236). Etapa 7 Preparação de 2-(6-Piperazin-1-il-piridin-3-il)-Pirimidina
Figure img0210
Uma mistura de 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-Pirimidina 76 (100 mg, 0,425 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,724 mmol), e piperazina (100 mg,1.16 mmol) em DMF (5ml) foi agitada a 100sC durante uma hora. A 5 reação foi resfriada, solvente evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em MeCI2 (150 ml), lavado com H20 (50 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado produzindo produto do título 77 como um sólido branco (100 mg,98%). ESMS (MH, 242). Etapa 8 10 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 1-{2-oxo2-[4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3carboxílico
Figure img0211
Adicionada trietilamina (0,1 ml, 0,7mmol) à solução de trifluoroacetato de ácido {3-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-6-ilcarbamoil]-pirrolidin-1 -il}15 acético 67 (etapa 5) (50 mg, 0,1008 mmol), 2-(6-pipθrazin-1-il-piridin-3-il)pirimidina 77 (etapa 7) (60 mg, 0,248 mmol), cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (50 mg, 0,261 mmol), monoidrato de 1-hidroxibenztriazol (30 mg, 0,222 mmol) em DMF (2ml), em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evapo20 rado e resíduo purificado em sílica-gel eluindo com 7% v/v Me- OH/MeCI2/NH4OH produzindo produto 68 como sólido branco (33mg, 54%). LCMS (MH, 606) Tempo de retenção = 2,46 minutos. EXEMPLOS 99 a 101 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 98, e utili- 5 zando os reagentes apropriados, os compostos na Tabela 5 foram obtidos. Na Tabela 5 "Ex" representa "Exemplo". Tabela 5
Figure img0212
EXEMPLO 102 Etapa 1 Preparação de 1-Cloro-2-iodo-4-nitro-benzeno
Figure img0213
N-lodossuccinimida (1,71 g, 7,60 mmols) foi adicionada a uma so5 lução de 1-cloro-4-nitrobenzeno (1,17 g, 7,42mmols) em ácido trifluorometanossulfônico (10 ml) a 0°C, em seguida agitada 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi saciada bruscamente com água gelada e extraída com MeCh (3x50 ml). Orgânicos foram combinados, lavados com 10% de bissulfeto de sódio (20 ml) em seguida secados sobre Na2SO4, filtrados e solvente 10 evaporado produzindo o composto do título como um sólido branco (1.3 g, 62%). Etapa 2 Preparação de 1-Cloro-2-(2-flúor-feniletinil)-4-nitro-benzeno
Figure img0214
Trietilaminá (0,2ml,1,43mmol) foi adicionada a uma suspensão de 15 1-cloro-2-iodo-4-nitro-benzeno 69 (Etapa 1) (100 mg, 0,354 mmol), 1 -etinil-2fluorobenzeno (100 mg, 0,832 mmol), iodeto de cobre (100 mg, 0,525 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (100 mg, 0,142 mmol) em dimetilformamida (2 ml) em temperatura ambiente, então agitada a 70°C durante duas horas. Reação foi resfriada até a temperatura ambiente e extraída com éter (50 ml), lavada 20 com água(20 ml), secada (MgSO4), filtrada e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado em sílica-gel eluindo com 20% v/v de MeCI2/hexanos produzindo produto do título 70 como um sólido amarelo pálido (80 mg, 82%). Etapa 3 Preparação de 3-(2-flúor-benzil)-5-nitro-1H-indazol
Figure img0215
Monoidrato de hidrazina (0,2 ml, 4,1 mmols) foi adicionado a uma solução de 1-cloro-2-(2-flúor-feniletinil)-4-nitro-benzeno 70 (etapa 2) (80 mg, 0,29 mmol) em n-butanol (3 ml), em seguida refluxado durante duas horas. A mistura foi resfriada e solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com 5% v/v de MeOH/MeCI2 produzindo produto como sólido amarelo (60 mg, 76%) ESMS (MH, 272). Etapa 4 Preparação de 3-(2-flúor-benzil)-1 H-indazol-5-ilamina
Figure img0216
Formiato de amónio (50 mg, 0,792 mmol) e 10% de Pd/C (5 mg) foram adicionados a uma solução de 3-(2-flúor-benzil)-5-nitro-1 H-indazol (50 mg,0,184 mmol) em MeOH/THF (3 ml, 1/1), em seguida refluxados durante 3 horas. A reação foi diluída com MeOH (20 ml) e filtrada através de uma almofada de celita. O solvente foi evaporado, resíduo dissolvido em MeCI2, secado sobre Na2SO4, filtrado e solvente evaporado produzindo composto do título como sólido branco (40 mg, 88%) ESMS (MH, 242). Etapa 5 Preparação de [3-(2-flúor-benzil)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 1-{2oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3carboxílico
Figure img0217
Adicionada N-metilmorfolina (0,2 ml) à solução de 3-(2-flúorbenzil)-1 H-indazol-5-ilamina 72 (etapa 4) (5 mg, 0,0207 mmol), ácido 1-{2oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico 12 (veja Exemplo 1 etapa 9) (8 mg, 0,0202 mmol), cloridrato de 1-(35 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (5 mg, 0,026 mmol), monoidrato de 1-hidroxibenztriazol (3 mg, 0,022 mmol) em DMF (2 ml), em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado ~ *70/ c icoiuuu puiiiivauv viu oin^a~yvi CIUIIIUVwin / /o v/v uc IVIC“ OH/MeCWNFUOH produzindo produto como sólido branco (5mg,39%) 10 ESMS (MH, 619). EXEMPLOS 103 a 112 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 107, e utilizando os reagentes apropriados, compostos de fórmula 74:
Figure img0218
onde X4é definido na Tabela 6 foram preparados. A seta indica o 15 ponto de ligação do substituinte de X4 ao resto da molécula. Nenhuma seta é mostrada para Exemplo 109 porque a ligação a qualquer dos carbonos do grupo fenila X4 resulta no mesmo composto final de fórmula 74. Na Tabela 6 "Ex"representa "Exemplo". Tabela 6
Figure img0219
Figure img0220
EXEMPLOS 113 a 118 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 102 e utili- zando os reagentes apropriados, e utilizando ácido 1-{2-[4-(3-cloro-fenil)5 piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico 75:
Figure img0221
em lugar de 12, os compostos de fórmula 76:
Figure img0222
onde X5 é definido na Tabela 7 foram preparados. A seta indica o ponto de ligação do substituinte de X5 ao resto da molécula. Na Tabela 7 "Ex" representa "Exemplo". 10 Tabela 7
Figure img0223
Figure img0224
EXEMPLO 119 Etapa 1 Preparação de 5-metil-2-[4-(3-(S)-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirimidina
Figure img0225
Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-5-metilpirimidina 78 (250 mg, 1,008 mmol), acetato de paládio (50 mg), carbonato de césio (400 mg,1.23 mmol), (S)-2-metil piperazina (200 mg, 2 mmols) e 2-di-t-butilfosfino)-bifenila 5 (50 mg, 0,157 mmoi) foi agitada em dioxano:água (10 ml, v/v 5:1) até tempe- ratura de refluxo durante 4 horas. A reação foi resfriada, diluída com MeCI2 (100 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com 100% de EtOAc, em seguida com 10% v/v de Me10 OH/EtOAc/NH4OH produzindo produto 79 como um sólido branco. (220 mg, 81%) ESMS (MH, 269). Etapa 2 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 1-(2-{2I metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)- 15 pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0226
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 98, etapa 8, porém substituindo 79 por 77, o composto do título 80 foi obtido como um sólido branco (ESMS, MH 633), Tempo de retenção: 3,07 minutos. EXEMPLOS 120 a 123 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 119, e utilizando o reagente apropriado em lugar de 79 compostos dos Exemplos 120, 121, e 123 na Tabela 8 foram preparados, e o composto do Exemplo 122 pode ser preparado. Na Tabela 8 "Ex" representa "Exemplo". 5 Tabela 8
Figure img0227
Figure img0228
Etapa 1 Preparação de 5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-ilamina.
Figure img0229
Uma mistura de 5-bromo-pirimidin-2-ilamina (0,8 g, 4,59 mmols), ácido 4-bromofenilborônico (1 g, 4,97 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,259 mmol), carbonato de césio (1,15 g, 3,03 mmols) foi agitada em MeOH/H2O (20 ml, 1/1) até temperatura de refluxo durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi purificado em sílica-gel eluindo com 85% v/v de EtOAc/hexanos produzindo produto 81 como sólido branco. (0,7 g, 63%). ESMS (MH, 250). Etapa 2 Preparação de 5-(4-piperazin-1-il-fenil)-pirimidin-2-ilamina
Figure img0230
Uma mistura de 5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-ilamina (100 mg, 0,401 mmol), acetato de paládio (20 mg, 0,089 mmol), carbonato de césio (200 mg, 0,62 mmol), piperazina(100 mg, 1,16mmol) e 2-di-t-butilfosfino)bifenila (50 mg. 0.167 mmol) foi agitada θm dio.xano:água (10 ml, v/v 5:1) até 5 temperatura de refluxo durante 4 horas. A reação foi resfriada, diluída com MeCI2 (100 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com 100% de EtOAc, em seguida com 10% v/v de MeOH/EtOAc/NH4OH produzindo produto 82 como um sólido branco. (70 mg, 10 68%) ESMS (MH, 256). Etapa 3 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 1 -(2-{4-[4-(2-Amino-Pirimidin-5-il)-fenil]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0231
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no Exemplo 98 etapa 8, porém substituindo 82 por 77, o produto do título 83 foi obtido como um sólido branco (ESMS, MH 620) C^HssNgFC^ LCMS (MH 620) Tempo de retenção = 2,52 minutos. EXEMPLO 125 Etapa 1 Preparação de etil éster de ácido 2-(terobutil-dimetil-silaniloximetil)- Acrilíco
Figure img0232
5 A uma solução agitada de etil éster de ácido 2-hidroximetil-acrilíco (260 mg, 2 mmols) e imidazol (163 mg, 2,4 mmols) em DMF seco (5 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (362 mg, 2,4 mmols). A mistura reacional foi agitada durante a noite e diluída com éter, lavada com água três vezes e secada sobre MgSO4. Solvente foi removido sob pressão redu10 zida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatogràfia de coluna utilizando uma solução de acetato de etila em hexanos (1:6) para obter o produto do título (463 mg, 95%). Etapa 2 Preparação de etil éster de ácido 1-benzil-3-(terobutil-dimetil15 silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0233
A uma solução fria de etil éster de ácido 2-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-acrilíco (463 mg, 1,89 mmol) e /V-(metoximetil)-/V- (trimetilsililmetil)benzil-amina (540 Dl, 2,11 mmols) em diclorometano (3 ml) foi adicionado a 09C ácido trifluoroacético (26 □!, 0,34 mmol). A solução re20 sultante foi aquecida para a temperatura ambiente em duas horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:10, 1:5) para fornecer o composto do título (490 mg, 69%). Etapa 3 25 Preparação de etil éster de ácido 3-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0234
Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-3-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico (690 mg, 1,83 mmol), formiato de amônio (461 mg, 7,31 mmols), 10% de Pd/C (100 mg) em metanol (10 ml) e água (1 ml) foi refluxada durante a noite. A mistura foi filtrada através de celita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado com salmoura e secado sobre MgSÜ4. Evaporação de solvente forneceu o composto do título como óleo (444 mg, 84%). Etapa 4 Síntese de etil éster de ácido 1-fero-butoxicarbonilmetil-3-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0235
A uma mistura agitada de etil éster de ácido 3-(íerc-butil-dimetilsilaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico (444 mg, 1,54 mmol), trietilamina (214 μl, 1,54 mmol) e carbonato de césio (251 mg, 0,77 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado bromoacetato de terc-butila (351 μl, 2,38 mmols) lentamente. A mistura foi agitada durante uma hora, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e secado sobre MgSO4. Solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel. Eluição com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:4) forneceu 580 mg (94%) do composto do título. Etapa 5 Preparação de etil éster de ácido l-ferobutoxicarbonilmetil-3hidroximetil-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0236
Fluoreto de tetrabutilamônio (1,8 ml, 1M em THF) foi adicionado ao etil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxilico (726 mg, 1,8 mmol). A solução reacional foi agitada durante meia hora e purificada por cromatografia de coluna 5 utilizando solução de acetato de etila em hexanos (1:1), em seguida acetato de etila para fornecer o produto do título (350 mg, 68%). Etapa 6 Preparação de 2-(metoximetil)acrilato de metila
Figure img0237
A uma mistura agitada de 2-(bromometil)acrilato de metila (239 10 αl, 2 mmols) em éter de petróleo (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (276 mg, 2 mmols), seguido por metóxido de sódio (119 mg, 2,2 mmols) e metanol (450 αl). A mistura resultante foi agitada durante a noite, filtrada, concentrada para um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 10% de éter em hexanos para fornecer o composto do título 15 (150 mg, 58%). (Referência: J. Med.Chem.; 42; 15;1999; 2760-2773.) Etapa 7 Preparação de metil éster de ácido 1-benzil-3-metoximetilpirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0238
A uma solução agitada de 2-(metoximetil)acrilato de metila (176 20 mg, 1.35 mmol) e /V-(metoximetil)-/V-(trimetilsililmetil)benzilamina (416 □!, 1,63 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado a 0sC ácido trifluoroacético (21 ül, 0,27 mmol). A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluído com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:3), em seguida 5% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto do título (293 mg, 82%). Etapa 8 Preparação de metil éster de ácido 3-metoximetil-pirrolidina-3carboxílico
Figure img0239
Uma mistura de metil éster de ácido 1 -benzil-3-metoximetilpirrolidina-3-carboxílico (373 mg, 1,42 mmol), formiato de amónio (358 mg, 5,68 mmols), 10% de Pd/C (100 mg) e metanol (6 ml) foi refluxada durante á noite. A mistura foi filtrada através de celita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado e 0 resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado com pequena quantidade de água. Camada aquosa foi isolada, extraída com diclorometano três vezes. Os extratos de diclorometano foram combinados com os extratos acetato de etila anteriores e secados sobre MgSO4Evaporação de solventes forneceu o composto do título como óleo (140 mg, 57%). Etapa 9 Preparação de metil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil- 3-metoximetil-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0240
A uma mistura agitada de metil éster de ácido 3-metoximetilpirrolidina-3-carboxílico (140 mg, 0,81 mmol), trietilamina (112 ül, 0,82 mmol) e carbonato de césio (263 mg, 0,81 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado bromoacetato de terc-butila (119 □!, 0,81 mmol) lentamente. A mistura foi agitada durante 15 minutos, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel. Eluição com uma solução de acetato de etila e hexanos (1:2) forneceu 118 mg (51%) do composto do título. Etapa 10 Preparação de metil éster metoximetil-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0241
O metil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-metoximetilpirrolidina-3-carboxílico (118 mg) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 ml), agitado durante 20 minutos e evaporado para um resíduo que foi trocado com ácido hidroclórico (1 ml, 4N) e liofilizado durante a noite para um produto do título gomoso. Eiapa i i Preparação de metil éster de ácido 3-metoximeti 1-1 -{2-oxo-2[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0242
A uma solução de metil éster de ácido 1 -carboximetil-3metoximetil-pirrolidina-3-carboxílico (composto 97) (0,21 mmol), 2-(4piperazin-1-il-fenil)-Pirimidina (composto 10, veja Exemplo 1 etapa 7) (0,21 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-)-/V,/V,/V’,/Vtetrametilurônio (HATU) (78 mg, 0,21 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionada N, /V-diisopropiletilamina (108 OI, 0,62 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas, e evaporada para um resíduo que foi dividido em acetato de etila e carbonato de sódio saturado. Camada orgânica foi isolada, lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Evaporação de solvente forneceu um produto bruto que foi cromatografado com 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título (97 mg). Etapa 12 Preparação de ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-
Figure img0243
O metil éster de ácido 1-carboximetil-3-metoximetil-pirrolidina-3carboxílico (97 mg, 0,21 mmol) foi saponificado com monoidrato de hidróxido de lítio (27 mg, 0,64 mmol) em tetraidrofurano e água (2:1, 3 ml) durante duas horas. A mistura reacional foi acidificada com 4 N de HCI e liofilizada durante a noite para fornecer o composto do título que foi diretamente utili- zado na síntese da próxima etapa. Etapa 13 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-metoximetil-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}- pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0244
O ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (0,049 mmol), 1-hidroxibenztriazol (7 mg, 0,052 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDCI) (10 mg, 0,052 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (1 ml). 3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-ilamina (12 mg, 0,053 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante a noite e diretamente submetida a purificação por HPLC de fase reversa para obter 9,15 mg do produto do título. Espectrometria de massa: 649, Tempo de retenção: 3,93 minutos. EXEMPLO 126 Etapa 1 Preparação de etil éster de ácido 2-fluorometil-acrilíco.
Figure img0245
A uma solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) (363 μl, 2,76 mmols) em diclorometano (1 ml) foi lentamente adicionada a -78°C uma solução de etil éster de ácido 2-hidroxilmetilacrilíco (300 mg, 2,31 5 mmols) em diclorometano (3 ml). A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, resfriada para -78°C e mais DAST (100 μl, 0,76 mmol) foi adicionado para assegurar completa reação. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e saciada bruscamente com carbonato de sódio saturado. Camada orgânica foi isolada, lavada com á- 10 gua, salmoura e secada (MgSO4). A solução de diclorometano foi diretamente passada através de uma almofada de sílica-gel curta, eluída com diclorometano e as frações de produto foram coletadas. As frações combinadas (aprox. 12 ml) serão diretamente utilizadas na síntese da próxima etapa sem outra concentração. 15 Etapa 2 Preparação de etil éster de ácido l-benzil-3-fluorometilr pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0246
/V-(metoximetil)-/V-(trimetilsililmetil)benzilamina (548 μl, 2,14 20 mmols) foi dissolvida na solução de diclorometano do etil éster de ácido 2fluorometil-acrilíco da reação anterior e resfriada para 0°C. Uma solução de ácido trifluoroacético (67 μl, 0,87 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionada lentamente. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em duas horas e diretamente cromatografada em sílica-gel. 25 Eluição com soluções de acetato de etila em hexanos (1:5, 1:4, 1:3) obteve o produto do título (143 mg) como óleo. EXEMPLO 127 Preparação de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-Allilpirrolidina-1.3-dicarboxílico.
Figure img0247
3-Metil éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1.3dicarboxilico 2 (veja Exemplo 1, etapa 1) (4,58 g, 20 mmols) foi dissolvido em THF (100 mL) e resfriado até -78°C em um banho de acetona gelada seca. LDA (12 mL, 2,0 M, 24 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora. Brometo de alila (5,3 mL, 61 mmols) foi adicionado puro. A reação foi deixada aquecer até a ta naturalmente e agitada durante 24 horas. Ela foi em seguida saciada bruscamente com solução de NH4CI saturada, extraída com acetato de etila 2X150 mL. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de sílica-gel utilizando 4:1 de hexanos/acetato de etila para obter o composto do título (3,6 g) como um óleo amarelo. MS (292, MNa). EXEMPLO 128 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametik [1.3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1 ] hepta no-2carboxílico.
Figure img0248
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-(4-bromo-fenil)2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (4,0 g, 11,3 mmols), Bis(pinacolato)diboro (4,0 g, 15,7 mmols), KOAc (3,2 g) e CI2Pd(dppf)CH2CI2 (800 mg) em 40 mL de dioxano foi evacuada e recarregada com N2 diversas vezes. A mistura reacional foi em seguida aquecida para 85°C durante a noi- te. Após resfriamento até ta, 150 mL de acetato de etila e 30 mL de água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e lavada com mais acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de sílica-gel eluin- 5 do com 30% a 50% de acetato de etila/hexanos para produzir o composto do título como um sólido branco (3,3 g). MS (401, MH) Etapa 2 Preparação de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-[4-(5-flúor- pirimidin-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1 ]-heptano-2-carboxílico.
Figure img0249
Uma solução de DMF/H2O misturados (5 mL/5 mL) de terc-butil éster de ácido (S,S)5-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]2,5-diaza-biciclo[2,2,1] heptano-2-carboxílico (800 mg, 2mmols), 2-cloro-5flúor-pirimidina (340 mg, 2,6 mmols), K2CO3 (552 mg, 4 mmols) e I CI2Pd(dppf)CH2Cl2 (160 mg) foi evacuada e recarregada com N2 diversas 15 vezes. A reação foi aquecida a 70 °C durante 18 horas. Após resfriamento até ta, 40 mL de acetato de etila e 10 mL de água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e lavada com mais acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de sílica-gel eluindo com 50% de acetato de 20 etila/hexanos para produzir o composto do título (420 mg) como um sólido amarelo-claro. De uma maneira similar, 106a:
Figure img0250
foi preparado substituindo 2-cloropirimidina por 2-cloro-5-flúorpirimidina. EXEMPLO 129 Preparação de terc-buti! éster de ácido 4[4(5-f:úor-pirimidiri-2-i:)-íerii5]5 piperazina-1-carboxílico.
Figure img0251
terc-Butil éster de ácido 4-[4-(5-flúor-pirimidin-2-il)-fenil]piperazina-1-carboxílico foi preparado similarmente como o acima substituindo terc-butil éster de ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetram eti l[ 1.3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1 ] heptano-2- 10 carboxílico com ácido 4-[4-(terc-Butoxicarboni)piperazin-1-il]fenilborônico (C. Chen e outro J. Org. Chem. 2003, 68, 2633). EXEMPLO 130 Preparação de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-(5-vinil-pirimidin-2-il)-2,5diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico.
Figure img0252
terc-Butil éster de ácido (S,S)-5-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-2,5-diaza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilico (177 mg, 0,5 mmol), tributil vinil estanho (634 mg, 2 mmols) e CI2Pd(dppf)CH2Cl2 (60 mg) foram misturados em DMF (3 mL). A mistura foi aquecida a 90°C durante 3 dias. A reação resfriada foi 5 dividida entre acetato de etila (50 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO<) e filtrada. O filtrado concentrado foi purificado em coluna de sílica-gel eluindo com 33% a 50% de acetato de etila/hexanos para produzir o composto do título como um sólido branco (54 mg). MS (303, MH). 10 EXEMPL0131 Preparação de 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilamina.
Figure img0253
5-Nitro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (preparado de acordo com o procedimento em Can. J. Chem. 1988, 66(3), 420) (133 mg, 0,81 mmol) foi misturado com SnCI2 (1,0 g) em EtOH/CH3Ph (4 mL/2mL) e aquecido a 70 15 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada para ta e concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre 1,0 N de NaOH (10 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura uma vez, secada (MgSO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado e o bruto resultante foi purificado por TLC preparativa utilizando 10:2 de CH2CI2/Metanol(2 N de NH3). O compos20 to do título (15,0 mg) foi isolado como um sólido amarelo. EXEMPLO 132 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-Hidróxi-4-tiazol-2-il-piperidina1-carboxilico.
Figure img0254
2-Bromo-tiazol (0,27 mL, 2,99 mmols) foi dissolvido em Et2O (8 mL) e resfriado até 78 °C. BuLi (1.3 mL, 2,5 M) foi adicionado gota a gota. A solução amarela resultante foi agitada a -78°C durante 45 minutos, tercButil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxilico (720 mg, 3,61 mmols) em Et2O (5 mL) foi em seguida adicionado gota a gota. A temperatura de reação elevou-se para ta naturalmente durante a noite. H2O (10 mL) foi adicionado para interromper bruscamente a reação e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgSCU), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel eluindo com 33% a 50% de acetato de etiía/hexanos para lorπecer tθi'c-buiii ésiér ué ácido 4-hidróxi-4tiazol-2-il-piperidina-1-carboxilico (800 mg) como um óleo incolor. EXEMPLO 133 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-tiazol-2-il-piperazina-1carboxílico
Figure img0255
A uma solução de 1-tiazol-2-il-piperazina (2 g, 12 mmols), trietilamina (2,4 g, 24 mmols) e DMAP (150 mg, 1.2 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila. A mistura reacional resultada foi agitada em TA durante 3 horas. Em seguida água (20 mL) foi adicionada e a suspensão formada foi agitada durante 30 minutos. O produto formado foi coletado por filtração e lavado com água. Após secar em ar, 2,8 g produto foram obtidos (90% de produção). Etapa 2 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilico.
Figure img0256
A uma mistura contendo terc-butil éster de ácido 4-tiazol-2-ilpiperazina-1-carboxílico (0,5 g, 1,9 mmol) e carbonato de césio (0,62 mmol) em clorofórmio (5 mL) a 0sC, bromo (110 mL) foi adicionado através de uma seringa. Após a adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura am5 biente durante uma hora. Água foi adicionada e a camada orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio. Após remoção de solvente, 0,6 g de produto foi obtido (95% de produção). EXEMPLO 134 Preparação de terc-butil éster de ácido 5-tiazol-2-il-2,5-diaza10 biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico
Figure img0257
Uma mistura de 2-bromotiazol (200 mg,1.22mmol), acetato de paládio (15 mg, 0,06 mmol), terc-butóxido de sódio (217 mg, 2,26 mmols), tercbutil éster de ácido (S, S) 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (280 mg, 1,4 mmol) e 2-Di-t-butilfosfino)-bifenila (37 mg, 0,118 mmol) foi agitada 15 em dioxano (10 ml) a 80sC durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (40 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi purificado por , cromatografia eluindo com 5% de MeOH/DCM produzindo produto como um sólido branco. (180 mg, 52% de produção) 20 EXEMPL0135 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(5-pirimidin-2-il-tiazol-2-il)piperazina-1 -carboxílico.
Figure img0258
Um frasco de base redonda contendo terc-butil éster de ácido 425 (5-bromo-tiazol-2-il)-piperazina-1 -carboxílico (100 mg, 0,29 mmol), 2tributilestananil-pirimidina (130 mg, 0,36 mmol), fluoreto de césio (85 mg, 0,56 mmol) e di-terc-butilfosfina de paládio foi desgaseificado três vezes com Ar. Dioxano foi adicionado e a mistura reacional formada foi agitada a 909C durante a noite sob Ar. Em seguida a mistura reacional foi filtrada através de celita e o solvente foi removido sob vácuo e produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. 5 Etapa 2 Preparação de 2-(2-piperazin-1-il-tiazol-5-il)-pirimidina
Figure img0259
Ao produto bruto obtido na etapa anterior, foram adicionados 90% de TFA (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O excesso de TFA foi removido sob vácuo e o resíduo foi 10 purificado utilizando HFLC preparativa para fornecer produto desejado (45 mg, 44 % de produção durante duas etapas) como sal de TFA. Etapa 3 Preparação de metilamida de ~ácido 5-[(1-{2-oxo-2-[4-(5pirimidin-2-il-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)- 15 amino]-1H-indazol-3-carboxílico.
Figure img0260
A uma solução de ácido [3-(3-metilcarbamoil-1H-indazol-5ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-acético (15 mg, 0,043 mmol, preparado por um procedimento similar aquele do Exemplo 98 utilizando o indazol do Exemplo 85 em lugar de indazol 65) e HOBt (7 mg, 0,052 mmol) em DMF (0,5 mL) a 20 0sC, EDCI (10 mg, 0,052 mmol) foi adicionado e a mistura reacional resultada foi agitada nesta temperatura durante 0,5 hora. A esta solução foi adicionada 2-(2-piperazin-1-il-tiazol-5-il)-pirimidina (18 mg, 0,052 mmol) preparada a partir da etapa anterior, seguida por DIEA (7 QL). A reação foi agitada a 0eC durante uma hora e foi gradualmente aquecida até a temperatura ambi- 25 ente e foi continuamente agitada durante a noite. Acetato de etila (5 mL) foi em seguida adicionado, seguido por água (10 mL). A camada orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio, evaporada de solvente e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa. À solução obtida de HPCL, HCI (1N, 2 mL) foi adicionado e a solução foi trazida até a secura sob vácuo. O resíduo formado foi em seguida dissolvido em acetonitrila/água (3:1) e foi 5 liofilizado para fornecer produto desejado (10 mg, 38% de produção) como sal de cloridrato. EXEMPLO 136 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromo-fenil)-piperidina-110 carboxilico.
Figure img0261
A uma solução de 4-(4-bromo-fenil)-piperidina (2,8 g, 12 mmols), trietilamina (2,4 g, 24 mmols) e DMAP (150 mg, 1.2 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila. A mistura reacional resultada foi agitada em TA durante 3 horas. Em seguida água (20 mL) foi adi15 cionada e a suspensão formada foi agitada durante 30 minutos. O produto formado foi coletado por filtração e lavado com água. Após secar em ar, 3,8 g produto foram obtidos (95% de produção). Etapa 2 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-pirimidin-2-il20 fenil)-piperidina-1-carboxilico.
Figure img0262
Uma mistura contendo terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)piperidina-1-carboxilico (100 mg, 0,29 mmol), 2-tributilestananil-pirimidina (130 mg, 0,36 mmol), fluoreto de césio (85 mg, 0,56 mmol) e di-tercbutilfosfina de paládio foi desgaseificada três vezes com Ar. Dioxano foi adi- 25 cionado e a mistura reacional formada foi agitada a 90sC durante a noite sob Ar. Em seguida a mistura reacional foi filtrada através de celita e o solvente foi removido sob vácuo e produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 3 Preparação de 2-(4-piperidin-4-il-fenil)-pirimidina.
Figure img0263
Ao produto bruto obtido na etapa anterior, foram adicionados 90% de TFA (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O excesso de TFA foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa para fornecer produto desejado (38 mg, 37 % de produção durante duas etapas) como sal de TFA. EXEMPLO 137 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-tiazol-2-il-3,6-diidro-2Hpiridina-1-carboxílico.
Figure img0264
Uma mistura de éster de pinacol de ácido (N-terc-butoxicarbonil)1.2,3,6-tetraidropiridina -2-borônico (100 mg, 0,32 mmol), 2-bromotiazol (64 mg, 0,39 mmol), PdCI2(dppf) (24 mg, 0,03 mmol) e fosfato de potássio (213 mg, 1 mmol) foi desgaseificada três vezes com Ar, foi adicionado dioxano. A mistura reacional formada foi em seguida aquecida a 80sC durante a noite sob Ar. Após a reação ser completa, a mistura foi filtrada através de celita e foi cromatografada em uma coluna de sílica (10% de acetato de etila/DCM) para obter produto desejado (30 mg, 35% de produção). Etapa 2 Preparação de 4-tiazol-2-il-1.2,3,6-tetraidro-piridina.
Figure img0265
Ao produto obtido na etapa anterior, foram adicionados 90% de TFA (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O excesso de TFA foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa para fornecer produto desejado (15 mg, 50% de produção) como sal de TFA. EXEMPLO 138 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(metóxi-metil5 carbamoil)-piperidina-1-carboxilico.
Figure img0266
Cloridrato de A/,0-dimetilhidroxilamina (851 mg, 8,72 mmols) foi suspenso em diclorometano (6 ml) e resfriado para 0°C. N, N'diisopropiletilamina (1,66 ml, 9,53 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C até uma solução clara ser obtida. A solução resultante foi manti10 da a 0°C para outro uso. Ácido Boc-isonipecótico (2 g, 8,72 mmols), 1hidroxibenzotriazol (1.2 g, 8,88 mmols) e cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1,83 g, 9,58 mmols) foram dissolvidos em DMF (15 ml) e resfriados para 0°C. A solução de N,Odimetilhidroxilamina em diclorometano foi adicionada com agitação, e a mis15 tura reacional resultante foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. DMF foi removido sob pressão reduzida e resíduo foi dividido entre acetato de etila e 10% de ácido cítrico. Camada orgânica foi isolada, lavada com água, NaHCO3 saturado, água e salmoura e secada sobre MgSO4. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado 20 em sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos (2:1) para fornecer o composto do título (1,88 g, 79%). LCMS m/e (295, M + Na). Etapa 2 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-formil-piperidina-1carboxílico.
Figure img0267
A uma mistura de hidreto de alumínio de litio (1M de solução de THF, 4,4 ml) em éter (4 ml) foi adicionado gota a gota a 609C terc-butil éster de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxilico (1 g, 3,67 mmols) em éter (6 ml). A mistura reacional foi deixada aquecer para 0-5eC e em seguida resfriada novamente para -60sC. Celita foi adicionada e reação foi saciada bruscamente com uma solução de KHSO4 (1 g) em água (3 ml), filtrada através de celita. O filtrado foi lavado com 1N de HCI frio, NaHCO3 saturado, salmoura e secado (MgSO4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos (1:1) para fornecer composto do título (656 mg; 84%). (Org. Prep. Proced. Int., 2000, 32, 96.) EXÉMPLO139 Etapa 1 Preparação de azida de 4-metil-benzenossulfonila
Figure img0268
A uma solução de cloreto de tosila (4 g, 21 mmols) em acetona (60 ml) foi adicionada a 0-5 SC uma solução de azida de sódio (1.37 g, 21 mmols) e a solução resultante foi agitada naquela temperatura durante duas horas. Acetona foi removida e a mistura aquosa foi extraída com éter três vezes. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4. Evaporação de solventes forneceu azida de tosila (4 g, 97%). (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.) Etapa 2 Preparação de dimetil éster de ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-
Figure img0269
A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 0,83 g, 20,8 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota a 0eC dimetil éster de ácido (2-oxo-propil)-fosfônico (3,1 g, 18,7 mmols) em THF (50 ml), e a solu5 ção foi agitada a 0sC durante uma hora. Azida de tosila (4 g, 20 mmols) foi adicionada em uma porção, agitada a 0sC durante 10 minutos, filtrada através de celita e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cm sihoa^go! utilizando acetato de etila para produzir o composto do título (2,9 g, 81%) como óleo. (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.) 10 Etapa 3 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-etinil-piperidina-1carboxílico
Figure img0270
A 0sC, a uma mistura agitada de terc-butil éster de ácido 4-formil15 piperidina-1-carboxílico (358 mg, 1,68 mmols) e carbonato de potássio (464 mg, 3,36 mmols) em metanol (16 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de dimetil éster de ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfônico (323 mg, 1,68 mmols) em metanol (2 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatogra20 fado em sílica-gel utilizando uma solução de acetato de etila em hexanos (1:5) para fornecer o composto do título (308 mg, 88%) como cristais incolores. LCMS m/e (154, M f-Bu + 2H). (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3714.) Etapa 4 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-feniletinil-piperidina-1-carboxilico
Figure img0271
lodobenzeno (135 μl, 1,2 mmol), terc-butil éster de ácido 4-etinilpiperidina-1-carboxilico (209 mg, 1 mmol) e trietilamina (167 μl, 1,2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (6 ml). Diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (35 mg, 0,05 mmol) e Cui (10 mg, 0,05 mmol) foram adicionados, e mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e continuada agitar a 50sC durante mais duas horas antes de ser dividida entre acetato de etila e água. Camada orgânica foi isolada, lavada com 1 N de HCI, salmoura e secada (MgSCMSolventes foram removidos e resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando soluções de acetato de etila em hexanos (1:4; 1:2) para produzir o composto do título (74 mg). LCMS m/e (230, M t-Bu + 2H) Etapa 5 Preparação de 4-feniletinil-piperidina
Figure img0272
terc-Butil éster de ácido 4-feniletinil-piperidina-1-carboxilico foi tratado com TFA durante 10 minutos e concentrado, liofilizado para fornecer o produto do título. EXEMPLO 140 Etapa 1 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-pirimidin-2-iletinilpiperidina-1-carboxilico.
Figure img0273
A uma suspensão de 2-bromopirimidina (175 mg, 1,1 mmols), di- clorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (35 mg, 0,05 mmols) e Cul (10 mg, 0,05 mmols) foi adicionada uma solução de terc-butil éster de ácido 4-etinilpiperidina-1-carboxilico (209 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, filtrada através de celita, concentrada. O resíduo foi dividido entre ace- 5 tato de etila e água, camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4), e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos (1:1) para fornecer 2-bromopirimidina não reagida (130 mg), em seguida o composto do título (23 mg). LCMS m/e (288, M + H). Etapa 2 10 Preparação de 2-piperidin-4-iletinil-pirimidina
Figure img0274
terc-Butil éster de ácido 4-pirimidin-2-iletinil-piperidina-1 carboxilico foi tratado com TFA durante 10 minutos e concentrado, liofilizado para fornecer o produto do título. EXEMPLO 141 15 Preparação de metilamida de ácido 5-({1-[2-oxo-2-(4-feniletinilpiperidin-1-il)-etil]-pirrolidina-3-carbonil}-amino)-1 H-indazol-3carboxílico.
Figure img0275
Uma solução de ácido [3-(3-metilcarbamoil-1H-indazol-5ilcarbamoil)-pirrolidin-1 -il]-acético (0,13 mmols), 4-feniletinil-piperidina (0,13 20 mmols), 1-hidroxibenztriazol (18 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (27 mg, 0,14 mmol) e DIEA (45 μl, 0,26 mmols) foi agitada durante a noite e diretamente submetida a purificação por HPLC de fase reversa para obter 16 mg do produto do título. EXEMPLO 142 25 Preparação de metilamida de ácido 5-({1-[2-oxo-2-(4-pirimidin-2-iletinilpiperidin-1-il)-etil]-pirrolidina-3-carbonil}-amino)-1 H-indazol-3- Carboxílico
Figure img0276
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 141, porém utilizando 2-piperidin-4-iletinil-pirimidina em lugar de 4-feniletinilpiperidina o composto do título foi preparado. 5 EXEMPLOS 143 a 151 Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 135, etapa 3, porém utilizando a piperazina apropriadamente substituída, e o indazol adequadamente substituído, e a amina apropriada para no Exemplo 87, os compostos na Tabela 9 podem ser preparados.
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EXEMPLOS 152 a 155 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 85, porém utilizando o derivado da piperazina apropriadamente substituída, como preparado de acordo com o procedimentos nos Exemplos 128-134, os compos- 5 tos na Tabeia 10 foram preparados. TABELA 10
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EXEMPLO 156 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 125, utilizando composto 90 do Exemplo 125 etapa 5 em lugar de composto 96 na etapa 10, e utilizando 4-piperazin-1-il-tiazolila em lugar de 2-(4-piperazin-1-il- 5 fenil)-pirimidina na etapa 11, o composto na Tabela 11 foi preparado. Tabela 11
Figure img0282
EXEMPLOS 157 e 158 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 125, porém utilizando o pirrolideno apropriado e piperazina substituída, como no 5 Exemplo 128, os compostos na Tabela 12 podem ser preparados. Na Tabela 12 "Ex" representa "Exemplo". Tabela 12
Figure img0283
EXEMPLOS 159 a 164 Seguindo procedimentos similares aqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 98, 133 e 135, os compostos na Tabela 13 foram preparados. Na Tabela 13 "Ex" representa "Exemplo". 5 TABELA 13
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Legenda da Figura: Substituir...... por no Exemplo 98 e observar o Exemplo 135
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EXEMPLO 165
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Etapa 1 Preparação de 3-metil-1-tiazol-2-il-piperazina
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Legendas da Figura: Dioxano 5 Água Uma mistura de 2(R)-metil piperazina (300 mg, 3 mmols), 2bromotiazol (0,27 ml, 3 mmols), 2-bifenilildi-terc-butilfosfina (134 mg, 0,449 mmol), acetato de paládio (101 mg, 0,45 mml), e carbonato de césio (1,46 g, 4,49 mmols) em 25 ml de dioxano (v/v 5/1) foi mantida até temperatura de 10 refluxo durante duas horas, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, então filtrada através de celita, em seguida concentrada e então purifica. da por cromatografia eluindo com 12% de MeOH/MeCl2/NH4OH para produzir o produto como um sólido branco (145 mg, 26%). Etapa 2 15 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-il]-amida de áci- do 1 -[2-(2-metil-4-tiazol-2-il-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-pirrolidina-3-
Figure img0289
Uma mistura de 3-metil-1-tiazol-2-il-piperazina (11 mg, 0,060 mmol), ácido {3-[3-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-6-ilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}- acídico, trifluoroacetato (30 mg, 0,06 mmol), EDCI.HCI (11 mg, 0,06 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (9 mg, 0,066) mmol) e NMM (0,04 ml) foi agitada em DMF (2ml) durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura (20 ml), secada sobre MgSO4, 5 filtrada e o solvente foi evaporado. O material resultante foi purificado em HPLC de fase reversa (coluna Ci8), eluindo com acetonitrila:água, produzindo produto que foi dissolvido em MeCfe basificado com NaHCOa saturado, secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado produzindo produto do título (10 mg). LCMS MH 548. Tempo de retenção: 2,36 minutos. 10 EXEMPLOS 166 a 179 Seguindo procedimentos similares aqueles descritos aqui, por e- xemplo, Exemplos 85, 98, 137 e 136, os compostos na Tabela 14 foram preparados. Na Tabela 14 "Ex" representa "Exemplo". TABELA 14
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EXEMPLOS 181 e 183 a 259 Seguindo procedimentos similares aqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 15 foram preparados. Na Tabela 15 "Ex" representa "Exemplo". TABELA 15
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EXEMPLOS 260 a 334 Utilizando os intermediários feitos de Preparações 1 a 15 descritas abaixo, e seguindo os procedimentos descritos nos esquemas de reação descritos acima, os compostos na Tabela 16 abaixo foram preparados. Na Tabela 16 "Ex" representa "Exemplo". Preparação 1
Figure img0318
A uma solução de LDA (33,5 mmols, 16,7 mL, 2 M em tolueno) em 50 mL de THF resfriado a -78 SC foi adicionada uma solução de 1D (5,9 g, 25,7 mmols) em 50 mL de THF gota a gota. O bruto foi agitado a -78 SC durante 45 minutos. AO bruto foi borbulhado gás de formaldeído, recentemente gerado de craqueamento de para-formaldeído (12 g, 400 mmols). O bruto foi agitado a -78eC durante mais 30 minutos. AO bruto foi adicionado NH4CI saturado (200 mL). O bruto foi aquecido para a ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado em Biotage utilizando EtOAc/hexano (3 : 7) -> EtOAc/hexano (1:1) para fornecer 6,6 g (57%) do produto como um óleo amarelo. Preparação 2
Figure img0319
A uma solução de éster 2D (2,5 g, 9,6 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado 1 N de NaOH (48 mL, 48,2 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante a noite. AO bruto foi adicionado 1 N de HCI (47,5 mL, 47,5 mmols). O bruto foi agitado em ta durante 5 minutos. PH do bruto é 5 mudado para 5 utilizando papel de PH. O bruto foi concentrado em vácuo e azeotropado 2X com tolueno e secado sob vácuo elevado para uso no acoplamento de HATU com amina 4D na Preparação 3 abaixo.
Figure img0320
A uma suspensão de ácido 3D e amina 4D (5,52 g, 12,5 mmols) 10 em DMF (15 mL) e CH2CI2 (75 mL) foram adicionados DIPEA (5 mL, 28,8 mmols) e HATU (5,8 g, 12,5 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante a noite sob uma corrente de nitrogênio. Ao bruto foram adicionados salmoura e CH2CI2. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 2X. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. 15 Ao bruto foram adicionados MeOH (200 mL), THF (20 mL) e NaOH (1N, 25 mL, 25 mmols). O bruto foi agitado em ta durante a noite. AO bruto foi adicionado HCI (1N, 20 mL). O bruto foi agitado em ta durante 5 minutos. O bruto foi concentrado em vácuo e dissolvido em H2O e CH2CI2. A camada aquosa foi extraída cóm EtOAc 2 X. A camada orgânica combinada foi se20 cada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado em Biotage utilizando EtOAc/hexano (2 : 5) -> EtOAc/hexano (3 : 2) para fornecer 2,8 g (42%) de um sólido esbranquiçado 5D. MS (M+H+ = 697,25). Preparação 4
Figure img0321
A uma solução de álcool 5D (3,9 g, 5,6 mmols) em CH2CI2 (65 mL) foram adicionados NaHCO3 sólido (1,4 g, 16,8 mmols) e DMP (3,6 g, 8,4 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 1,5 hora. Ao bruto foram adicionados tiossulfato de sódio saturado e NaHCO3 saturado (150 mL : 150 mL) em ta. O bruto foi vigorosamente agitado em ta durante 30 minutos. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 2X. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 3,9 g de 6D (quantitativa). MS (M+H+, 695,24) Preparação 5
Figure img0322
A uma solução de aldeído bruto 6D (571 mg, 0,82 mmol) em Me- OH (18 mL) foram adicionados K2CO3 (1,13 g, 8,2 mmols) e dimetil-1-diazo2-oxopropilfosfonato (preparado de acordo com Miller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett, 1996, 521-522) (474 mg, 2,5 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 1,5 hora. Ao bruto foram adicionados NaHCO3 saturado e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por meio de placa preparativa utilizando EtOAc/hexano (3 : 7) para fornecer 408 mg de 7D (72%) como um sólido branco. LCMS (M+H+, 691,4, ta = 6,15) Preparação 6
Figure img0323
A uma solução de aldeído bruto 6D (315 mg, 0,45 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados 28% em peso de NH4OH (6 mL). O bruto foi agitado em ta durante 2 minutos antes da adição de iodo (126 mg, 0,50 mmol). O bruto foi agitado em ta durante 45 minutos. O bruto foi saciado bruscamente com Na2SO3 saturado e agitado vigorosamente durante 15 minutos. O bruto foi diluído em CH2CI2. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI aquoso, salmoura, secada sobre 5 MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por meio de placa preparativa utilizando EtOAc/hexano (2: 5) para fornecer 139 mg de 8D (45%) como um sólido amarelo. MS (M+H+, 692,27). Preparação 7
Figure img0324
A uma solução de aldeído bruto 6D (600 mg, 0,86 mmol) em THF 10 (5 mL) resfriada para -40sC foi adicionada uma solução de reagente de Tebbe (0,5 mL, 0,25 mmol, 0,5 M de solução em tolueno). O bruto foi aquecido para a 0eC em 1,5 hora. O bruto foi diluído com éter e saciado bruscamente com 1 N de NaOH (1 mL, 1 mmol) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 10 minutos. O bruto foi filtrado através de celita e concentrado em 15 vácuo. O bruto foi purificado por meio de Biotage utilizando EtOAc/hexano para fornecer 165 mg de 9D (28%) como um sólido amarelo. MS (M+Na+, 715,24). Preparação 8
Figure img0325
A uma solução de olefina 9D (60 mg, 0,086 mmol) em MeOH (10 20 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de 10% em peso de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer 10D (47 mg). O material foi utilizado como tal sem outra purificação. MS (M+Na+, 717,28). Preparação 9 Preparação de 3-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 3-Prop- 2-inil-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
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5 3-Metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1.3- dicarboxílico 1 (6 mmols) foi dissolvido em THF (20 mL) e resfriado até -78 °C em um banho de acetona gelada seca. LDA (5 mL, 2,0 M, 10 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora. Brometo de propargila (1,5 mL) foi adicionado puro. A reação foi 10 deixada aquecer para ta naturalmente e agitada durante 24 horas. Ela foi em seguida saciada bruscamente com solução de NH4CI saturada, extraída com acetato de etila 2 X 50 mL. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de sílica-gel utilizando 4:1 de hexanos/acetato de etila para obter o composto do 15 título (0,65 g) como uma goma não totalmente branca. MS (267, M+H) Preparação 10 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 {2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-3-(3H-[1.2,3]triazol-4ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0327
[3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4pirimidin-2-ii-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-3-prop-2-inil-pirrolidina-3-carboxílico 3E (0,085 g, 0,13 mmol) ê Cui (1.3 mg) foram suspensos em 9:1 de DMF/MeOH (1 mL) sob Ar em um vaso selado. TMSN3 (23 mg, 0,2 mmol) foi em segui- 5 da adicionado. A mistura foi aquecida a 100sC durante a noite. Após resfriamento para ta, o resíduo bruto concentrado foi purificado por TLC preparativa em 10% de 2N-NH3/MeOH/CH2CI2 para produzir 4E como um sólido (36 mg). MS (686, M+H) Preparação 11 10 Preparação de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(3- metóxi-propil)-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
Figure img0328
3-Metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-alil-pirrolidina-1.3- dicarboxílico 5E (538 mg, 2 mmols) foi dissolvido em THF (4 mL) e resfriado para 0eC. BH3 (3,8 mL, 1,0 M de solução de THF) foi adicionado gota a gota. Após agitação a 0sC durante 15 minutos, reação foi elevada para ta durante mais 15 minutos. 8 mL de 1:1 de EtOH/THF, 8 mL de tampão de PH7 5 e 8 mL de 30% de H2O2 foram em seguida adicionados seqüencialmente. A mistura foi agitada em ta durante a noite e em seguida dividida entre acetato de etila (50 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica eluindo com 2:1 a 1:1 de hexanos/acetato de etila para obter 6E (326 mg) como um óleo incolor. MS (310, 10 M+Na). 3-Metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(3-Hidróxi-propil)pirrolidina-1.3-dicarboxílico 6E (90 mg) foi dissolvido em uma mistura de THF/DMF (1,5 mU0,5 mL) em ta. Mel (0,1 mL) foi adicionado seguido por NaH (40 mg, 40% de suspensão). Após 90 minutos, a reação foi saciada 15 bruscamente com solução de NH4CI saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 7E (96 mg) como um óleo incolor. MS (324, M+Na). Preparação 12 Preparação de 3-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 3-flúor20 pirrolidina-1.3-dicarboxílico
Figure img0329
n-Butil lítio (2,5M/Hexanos, 3,83 ml; 9,575 mmols) adicionado gota a gota à solução de diisopropilamina (1.36 ml; 9,62 mmols) a -78eC. Solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, em seguida resfriada para -78°C. Uma solução de 3-metil éster de 25 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2 g, 8,72 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota, aquecida para o -40°C durante uma hora, em seguida resfriada para -70sC. Uma solução de N-fluorobenzenosulfonimida (3,02 g, 9,57mmols) em THF (15 ml) foi adicionada gota a gota, agitada a -78eC durante uma hora, em seguida agitada em temperatura am- 30 biente durante a noite. Sólido precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc (2x150 ml). Camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (30 ml), salmoura (100 ml), secada (MgSO4), filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo com 10% v/v de EtOAc/hexanos produzindo produto como óleo incolor (1.38 g:64% de produção). MS (ESMS, MH 5 249). Preparação 13 Preparação de metil éster de ácido 3-(1-acetóxi-etil)-1-benzil-
Figure img0330
10 lução de metil-3-acetóxi-2-metilenobutirato (5 g, 29,03 mmols) (1) e NMetoximetil-N-trimetilsililmetilbenzilamina (6,89 g, 29,03 mmols) (2) em MeCl2 (100 ml) a 0°C, em seguida agitado durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e resíduo extraído com EtOAc (200 ml), NaHCO3 (30 ml) e H2O (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada 15 (MgSO4), filtrada e solvente evaporado produzindo um óleo que cromatografou-se em sílica-gel eluindo com 30% v/v de (EtOAc/hexanos) produzindo produto (3) como óleo incolor (7,53 g, 85% de produção). ESMS MH, 306 ' (C17H23NO4) Preparação 14 20 Preparação de Ácido 1-benzil-3-(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-3- carboxílico (4)
Figure img0331
Hidróxido de lítio (0,6 g, 14,29 mmols) em H2O (5 ml) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 3-(1-acetóxi-etil)-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico (3F) (2 g, 6,55 mmols) em THF:MeOH (5:1 v/v) (30 25 ml) a temperatura ambiente, em seguida refluxado durante uma hora. A so- lução foi resfriada e o solvente evaporado produzindo o produto como o sal de lítio de 4F(2,0 g, 100%) ESMS (MH, 250) Preparação 15
Figure img0332
A uma solução de 22 g (1,54 g, 6,24 mmols) e TEA (1,16 mL, 5 8,11 mmols) em CH2CI2 (60 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicio- nado cloreto de cloroacetila (0,6 mL, 7,49 mmols) gota a gota. O produto bruto foi agitado a 0sC durante 10 minutos. Ao produto bruto foi adicionado água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada 10 sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 2,06 g do produ to bruto 23 g. MS (M+H+, 317,4)
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Espectrometria de Massa Minutos em Tempo de Retenção EXEMPLO 335
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A uma solução de 7D (Preparação de 5 nos Exemplos 260 a 334) (206 mg, 0,30 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL). O produto bruto foi agitado a temperatura ambiente durante duas horas. O produtO bruto foi parcialmente concentrado a vácuo. O produtO bruto foi interrompido bruscamente com MeOH (5 mL). O produtO bruto foi concentrado a vácuo e azeotropado com tolueno 2X e secado a vácuo elevado antes de usar novamente. A esta amina bruta e TEA (0,3 mL, excessiva) em dioxano (2 mL) foi adicionado 23 g do produto bruto (Preparação 15 nos Exemplos 260 a 334) (132 mgs, 0,42 mmol) a temperatura ambiente. O produtO bruto foi agitado a 80°C sob nitrogênio durante noite. O produtO bruto foi interrompido bruscamente com água e diluído com EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 2X. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produtO bruto foi purificado através de placa preparatória empregando-se NH3a2M em MeOH/CH2CI2 (5/95)para produzir 116 mg (62%) de um sólido esbranquiçado. I_C:MS (M+H+, 647,4, tempo de retenção = 2,98 minutos) EXEMPLO 336 Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 H-indazol-5-il]amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro2H-piridin-1 -il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0344
Figure img0345
Procedimento para a Preparação de Sal de ácido triofloroacético de 2-r4-(1-2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-feniH-pirimidina
Figure img0346
Etapa 1: 4-(4-Bromofenil)-4-piperidinol (68 g, 0,27 mol) foi adicionado em porções pequenas a uma solução de ácido trifluoroacético (205 ml) 5 a temperatura ambiente e a mistura foi aquecida a 90 °C durante duas horas. Os solventes foram em seguida removidos a vácuo para produzir 4-(4- bromofenil)-1.2,3,6-tetraidropiridina como um óleo amarelo claro. O óleo amarelo foi empregado nesta etapa sem purificação adicional. Etapa 2: 4-(4-Bromofenil)-1.2,3,6-tetraidropiridina (produto bruto da etapa 1) foi agitado em diclorometano (500 ml) a temperatura ambiente. Trietilamina (148 ml, 1,06 mol) seguida por (Boc)2O (87 g, 0,40 mol) foram adicionados. A suspensão foi dissolvida lentamente e a solução amarela foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi lavada com água (X2), secada (MgSO4) e a cromatografia através de uma almofada curta de sílica. As frações com o produto Éster de terc-butila de ácido 4-(4bromofenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico foram combinadas e os solventes foram removidos a vácuo para produzir um óleo amarelo claro que solidificou-se em repouso a temperatura ambiente para manter-se um sólido branco (91 g, quantidade.)
Figure img0347
LEGENDAS DA FIGURA Bis(pinacolato)diboro em seguida adicionar r.t. = temperatura ambiente sal de TFA Etapa 3: Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromofenil)-3,6-diidro2H-piridina-1-carboxílico (19,5 g, 0,058 mol), bis(pinacolato)diboro (22,0 g, 0,086 mol), PdCI2(dppf). CH2CI2 (4,74 g, 0,0058 mol), acetato de potássio (17,0 g, 0,17 mol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 1 litro, equipados com um condensador de refluxo. Sulfóxido de metila (400 ml) foi adicionado a mistura foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos antes foi aquecida a 100 °C durante duas horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente. Carbonato de potássio (40 g, 0,29 mol), 2-bromopirimidina (11,0 g, 0,070 mol) e água (200 ml) foram adi- cionados. A mistura foi novamente purgada com nitrogênio durante 20 minutos. Tetraistrifenilfosfina de Paládio (2,4 g, 0,0029 mol) foi adicionado e a mistura final foi agitada a 100 °C durante um adicional de 2 horas. Depois de ser resfriada a.temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (X2). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (X1). As camadas orgânicas combinadas foram agitadas com bastante carvão vegetal para produzir uma solução amarela. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita e os solventes foram filtrados e removidos a vácuo para produzir éster de terc-butila de ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2Hpiridina-1-carboxilico como um óleo marrom-escuro. Etapa 4: Éster de ter-butila de ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6diidro-2H-piridina-1-carboxilico (produto bruto da etapa 3) foi dissolvido em diclorometano (200 ml) e ácido trifluoroacético (22 ml, 0,29 mol) foi adicionado a temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e os solventes foram removidos a vácuo. Éter de dietila foi adicionado e o sólido esbranquiçado foi formado. O sólido foi filtrado e lavado com éter de dietila para produzir um sal (14,4 g, 71%). Preparação de 2-Cloro-1-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro- 2H-piridin-1 -il]-etanona
Figure img0348
Trifluoroacetato de 2-[4-(1.2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-fenil]pirimidina (2,3 g, 9,7 mmols) foi dissolvido em 75 ml de diclorometano e 4,1 ml de trietilamina adicionados a 09C. Cloroacetilcloreto (0,92 ml, 11,7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (80 ml), a camada orgânica separada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para obter 2,41 g de produto cristalino. Resolução de sal quiral de éster de metila de ácido 3-metóxipirrolidina-3-carboxílico
Figure img0349
A uma solução de éster de metila de ácido 3-metoximetilpirrolidina-3-carboxílico (6,1 g, 35,8 mmols) em metanol (50 mL) foi adicionado ácido L-tartárico (5,11 g, 34 mmols) e a mistura formada foi sonicada para assegurar dissolução do ácido tartárico. A solução foi deixada em repouso a temperatura ambiente e cristais começaram a formar-se depois de menos de 10 minutos. Depois de repousar a temperatura ambiente durante a noite, o cristal formado, foi filtrado, lavado com metanol frio e foi recristalizado empregando-se 25 mL de metanol para produzir 2,2 g de material. Preparação de éster de metila de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-acetil}-pirrolidina-3carboxílico
Figure img0350
Sal de ácido tartárico de éster de metila de ácido 3-metoximetilpirrolidina-3-carboxílico (1,54 g, 4,85 mmols) em 25 ml de acetonitrila foi adicionado 2-Cloro-1 -[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etanona (2,2 g, 5,82 mmols), trietilamina (3,4 ml, 24,3 mmols) e a mistura reacional agitada a 80 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada, e extraída em diclorometano de água. Os extratos de diclorometano foram secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. A mistura foi cromatografada em síli- ca-gel empregando MeOH/diclorometano 2 a 3% para obter 1,5 g do composto do título. Preparação de 3-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazpl
Figure img0351
3-Bromo-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (24,3 g, 50 mmols) foi agitado e 5 desgaseificado sob nitrogênio em dioxano/água (150/60 ml). Ácido piridina2-cloro-4-borônico (8,7 g, 55 mmols), Pd(dppf)CI2 (4,1 g, 5 mmols) e K3PO4 (26,5 g, 125 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 80sC durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada até secura, dissolvida em diciorometano, filtrada através de um tampão de sílica-gel e lavada 10 com etilacetato/hexanos a 20% para obter 22 g do produto do título. Preparação de 3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1-tritil-1 Hindazol
Figure img0352
A um tubo sob nitrogênio foi adicionado 36,2 ml ZnCI2 (0,5 M • em THF, 18,02 mmols) seguido por brometo de ciclopropilmagnésio (34 ml 15 de 0,5 M em solução de THF, 16 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. NMP (23 ml) foi adicionado, agitado durante 5 minutos seguidos por 3-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil1 H-indazol (5,5 g, 10,6 mmols) e Pd[P(tBu)3]2 (0,108 g, 0,22 mmol). O tubo foi lacrado sob nitrogênio e agitado a 100sC durante 18 horas. A mistura re20 acionai foi em seguida resfriada e evaporada até a secura. A cromatografia de sílica-gel empregando etilacetato/hexanos a 5 a 20% produz 2,1 g do produto do título. Preparação de 3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-
Figure img0353
3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (2 gm) foi dissolvido em 20 mol de 50% de metanol/tolueno e hidrogenado por balão durante 18 horas na presença de 0,4 gm de 50% em peso Pd/C a 10%. A mistura reacional foi filtrada e evaporada para produzir o produto do título. 5 Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol- 5-il]-amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6diidro-2H-piridin-1 -il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxilico
Figure img0354
Éster de metila de ácido 3-Metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-ilfenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxilico (500 mg, 1,11 10 mmol) foi adicionado a uma solução de 10 ml de 50% de metanol/diclorometano. 5 mL de NaOH a 1N foram adicionados e a mistura reacional agitada durante 18 horas. 5,5 ml de HCI a 1N foram adicionados e a mistura reacional, evaporada até secura. À mistura reacional bruta foi adicionado 3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina (601 mg, 15 1.22 mmol), HATU (464 mg, 6,66 mmols), trietilamina (0,93 ml, 6,66 mmols) e 10 ml de 50% N,N-dimetilformamida/diclorometano. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas, seguida por lavagem com salmoura e extraída com etilacetato 3X. Após a evaporação das camadas orgânicas, a mistura reacional bruta foi cromatografada em sílica-gel empregando-se 1 a 3% de NHs/metanol/diclorometano a 2N como o eluente para obter 570 mg do pro5 duto do título. Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 H-indazol-5-il]amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro2H-piridin-1-il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0355
[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il]-amida de ácido ' 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-acetil}pirrolidina-3-carboxílico (570 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em 4 ml de ácido trifluoroacético (TFA),' 10 ml de diclorometano e 2 ml de água e a mistura 15 reacional foi agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada e cromatografada em sílica-gel empregando 3 a 5% de NH3 a 2N/metanol/diclorometano para obter 444 mg do produto do título. MS (M+1) = 669. Tempo de retenção (minutos) 2,67. Esquema 13 20 Preparação de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5- ilamina e 3-(Tetraidro-piran-4-il)-1-tritil-1 H-indazol-5-ilamina
Figure img0356
dioxano Etapa 1: Preparação de éster de 3,6-diidro-2H-piran-4-ila de ácido trifluoro-metanossulfôniço A uma solução de 4-tetraidropiranona (2 g, 0,02 mol) em THF (10 mL) a -78 °C, LiHMDS (1 M, 11 ml) foi adicionado gota a gota através de uma seringa. A solução formada foi em seguida agitada a -78°C durante cerca de 1 hora. A reação foi brevemente aquecida até a temperatura ambiente e foi resfriada novamente para -78 °C. Em seguida 2-[N, Nbis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropirina (7,85 g, 0,02 mol) foi adicionado em quatro porções. A mistura reacional resultante foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado empregando-se cromatografia (eluído com DCM/Hexano = 80/20) para produzir o produto como um óleo incolor (3 g)- Etapa 2: Preparação de 4-(4,4,5,5-Tetrametil[1.3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-pirano Um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo éster 3, 6diidro-2H-piran-4-il de ácido trifluoro-metanossulfônico (2,7 g, 11,6 mmols), PdCI2(dppf) (440 mg, 0,6 mmol) e acetato de potássio (3 g, 36 mmols) em dioxano (20 mL) foi estimulado com Ar três vezes. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante a noite. Depois que a reação foi resfriada a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada através de uma coluna acondicionada com celita e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado empregando cromatografia de coluna (hexano a 10% em diclorometano) e o produto foi obtido como um sólido branco (2 g, 81 % produção). Etapa 3: Preparação de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-1tritil-1 H-indazol 5 Uma mistura contendo 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3,2]dioxaborolan- 2-il)-3,6-diidro-2H-piran (0,8 g, 3,8 mmols), 3-Bromo-5-nitro-1-tritil-1 H-indazol (2 g, 4,0 mmols), PdCI2(dppf) (150 mg, 0,2 mmol) e fosfato de potássio (2,6 g, 12 mmols) em dioxano (10 mL) foi estimulado com Ar e foi aquecido a 80°C durante a noite sob Ar. LC-MS indicou a conclusão da reação e a mis- 10 tura foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado e foi purificado sobre uma coluna (hexano a 10% em diclorometano) para produzir 1.2 g do produto (64% de produção). Etapa 4: Preparação de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-1-tritil-1 Hindazol-5-ilamina e 3-(Tetraidro-piran-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina 15 A uma solução de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-1-tritil-1 H- indazol (100 mg, 0,2 mmol) em metanol foi adicionado e Pd/C (10%, 20 mg). A mistura reacional foi evacuada a vácuo e o gás de hidrogênio foi introduzido. Depois de repetida três vezes a reação foi mantida sob atmosfera de hidrogênio durante a noite a temperatura ambiente. LCMS MH mostrou que 20 o material de partida foi consumido completamente e ambos 3-(3,6-diidro2H-piran-4-il)-1-tritil-1 H-indazol-5-ilamina e 3-(tetraidro-piran-4-il)-1-tritil-1 Hindazol-5-ilamina foram obtidos. Os dois produtos foram separados empregando-se HPLC preparatória para produzir ambos os produtos em 60% e 40% de produção respectivamente. 25 Preparação 16 Etapal: Preparação de (2-Nitrofenil)-(2-trimetilsilaniltiazol-5-
Figure img0357
A uma solução de 2-trimetilsililtiazol (2,0 g, 12,7 mmols) em THF a -78SC foi adicionado BuLi (5,08 mL, 2,5 M, 12,7 mmols). A reação foi agi- tada a -789C durante 0,5 hora e 2-nitrobenzoato de metila (2,69 mL, 19,1 mmols) foi adicionado. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e interrompida bruscamente com solução de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 2H (680 mg). Etapa2: Preparação de (2-Aminofenil)-tiazol-5-il-metanona
Figure img0358
A uma solução de 2H (631 mg, 2,72 mmols) em etanol/H2O (12 mL /0,5) foi adicionado ferro (1,5 g, 27,2 mmols), e em seguida HCI concentrado (0,5 mL). A reação foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas e filtrada. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 1,0 N (5 mL) e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 3H (280 mg) Etapa 3: Preparação de 3-Tiazol-5-il-1 H-indazol
Figure img0359
A uma solução de 3H (241 mg, 0,103 mmol) em 3 mL de 50% de ácido sulfúrico a 09C foi adicionado nitrito de sódio (97,4 mg, 0,125 mmol). A reação foi agitada a 0sC durante uma hora e a temperatura ambiente durante 5 minutos e resfriada para 0°C. A esta foi adicionado SnCfe (673 mg, 0,310 mmol) e agitada a 09C durante uma hora. A suspensão foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaOH a 1 N, secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 4H (149 mg) Etapa 4: Preparação de 5-Nitro-3-tiazol-5-il-1 H-indazol
Figure img0360
A uma solução de 4H (149 mg, 0,74 mmol) em 2 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0sC foi adicionado nitrato de potássio (82,3 mg, 0,81 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e 5 despejada em água gelada. O sólido amarelo foi coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir 5H (98 mg). Etapa 5: Preparação de 3-Tiazol-5-il-1 H-indazol-5-ilamina
Figure img0361
Uma suspensão de 5H (98 mg, 0,39 mmol) e quantidade catalítica de Pd sobre carbono (5%) em metanol foi agitada sob uma atmosfera 10 de hidrogênio durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi con- centrado para fornecer 6H (62 mg) Preparação 17 Etapa 1: Preparação de 3-(3-Trifluorometilfenil)-5-nitro-1-tritil- 1 H-indazol
Figure img0362
15 Uma suspensão de 7H (200 mg, 0,413 mmol), ácido 3- trifluorometilfenilborônico (94 mg, 0,498 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0,041 mmol) e carbonato de sódio a 2 M (0,45 mL) em 3 mL de dioxano/EtOH/H20 (7/3/2) foi aquecido a 1509C durante 10 minutos usando microondas. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada 20 sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 8H (189 mg) Etapa 2: Preparação indazol-5-ilamina
Figure img0363
Uma suspensão de 8H (189 mg, 0,350 mmol) e quantidade catalítica de Pd sobre carbono (5%) em metanol foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer 9H (139 mg) Etapa 3: Preparação de 3-(3-Trifluorometil-fenil)-1H-indazol-5ilamina
Figure img0364
Uma solução de 9H (139 mg, 0,268 mmol) em 2 mL de TFA/DCM (1/1) foi agitado a temperatura ambiente durante uma hora e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir 10H (61,7 mg) Preparação 18 Preparação de 3-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-indazol-5ilamina
Figure img0365
3-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina foi preparado empregando-se essencialmente o mesmo esquema para a preparação de 10H. O ácido borônico para a primeira etapa foi ácido 4-metóxi-3trifluorometilfenilborônico. Preparação 19 5 3-Cicloexil-1 H-indazol-5-ilamina
Figure img0366
3-Cicloexil-1H-indazol-5-ilamina foi preparado empregando-se essencialmente o mesmo esquema para a preparação de 10H. O ácido borônico para a primeira etapa foi ácido 1 -cicloexeno-borônico. Preparação 20 Preparação de 3-(2-f!|Jor-pirjd!rs-4-i!)-1H-ind3zc!-5-!!srr!ir{s
Figure img0367
10 3-(2-flúor-piridin-4-il)-1 H-indazol-5-ilamina foi preparado empre- gando-se essencialmente o mesmo esquema para a preparação de 10H. O ácido borônico para a primeira etapa foi éster de pinacol de ácido 3-flúor-4piridinaborônico. Preparação 21 15 Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-flúor-4-tiazol-2- il-piperidina-1-carboxilico 7I
Figure img0368
Éster de terc-butila de ácido 4-Hidróxi-4-tiazol-2-il-piperidina-1carboxílico 6I (500 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL) e resfriado a 0eC. DAST (0,46 mL, 3,52 mmols) foi em seguida adicionado. A mistu- 20 ra foi agitada a 0sC durante uma hora e em seguida interrompida brusca- mente com NaHCO3 saturado. A camada orgânica separada foi secada e concentrada a vácuo. O produtO bruto foi purificado com coluna de sílica-gel (eluição com acetato de etila a 12,5% em hexanos) para produzir um sólido esbranquiçado (443 mg) como o composto do título. Preparação 21A Etapa 1:
Figure img0369
LEGENDA DA FIGURA em seguida adicionar A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (1,0 g, 4,24 mmols) em tetraidrofurano (10 ml) a -78eC sob nitrogênio, uma solução de lítio de nbutila (1,7 ml, 4,24 mmol, 1,6M em hexano) foi adicionada lentamente. A mistura foi deixada aquecer de -78SC para -20 C 0 em 1 hora. Uma solução de piperidona (703 mg, 3,53 mmols) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada a -78aC e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. A solução de cloreto de amónio saturada foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (X2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo e a cromatografia de coluna [acetato de etila-hexano, 5:1 (v/v)] produziu éster de terc-butila de ácido 4(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilico (1,0 g, 80%) como óleo incolor. Etapa 2:
Figure img0370
5 Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxílico (800 mg, 2,25 mmols), bis(pinacolato)diboro (856 mg, 3,37 mmols), PdChídppf). CH2CI2 (184 mg, 0,23 mmol), acetato de potássio (660 mg, 6,74 mmols) foram sobrecarregados em um tubo lacrado. Sulfóxido de meiiia (20 mi) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio durante 10 20 minutos antes que ela fosse reaquecida a 100eC durante duas horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Carbonato de potássio (1,55, 11.2 mmols), 2-bromopirimidina (429 mg, 2,70 mmols) e água (10 ml) foram adicionados. A mistura foi purgada novamente com nitrogênio durante 20 minutos. Tetracistrifenilfosfina de Paládio (260 mg, 0,23 15 mmol) foi adicionado e a mistura final foi agitada a 100sC durante um adicional de 2 horas. Após ser resfriada a temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de uma almofada de I Celita. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (X2). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato 20 de etila (X1). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo e a cromatografia de coluna [acetato de etila-hexano, 1:1 (v/v)] produziu éster de terc-butila de ácido 4hidróxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)-piperidina-1-carboxílico (639 mg, 80%) como óleo incolor. 25 Preparação 22 Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-metóxi-4-(4pirimidin-2-il-fenil)-piperidina-1 -carboxílico 9I
Figure img0371
Éster de terc-butila de ácido 4-Hidróxi-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)piperidina-1-carboxilico 8I (138 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e resfriado para 0 °C. Mel (0,1 mL) foi adicionado seguido por adição de NaH (26 mg, suspensão em óleo mineral a 60%). Depois de 30 minutos a 0sC’ a reação foi interrompida bruscamente com NH4CI saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado com placas de TLC preparatórias (desenvolvendo com acetato de etila /hexanos Q nora nrndi i-yir i irv> filmo innnlnr ÍQC\ AAmrxAoln ♦ í+iilz^ V4 w /vy VAI VA f^l V*l I I IIIIHV «I IWVIVI V/ I l Sz^l IIV V Wl I I MW II IMIV. Preparação 23 Preparação de 4-bromo-2,6-dimetil-piridina 11
Figure img0372
2,6-Dimetil-piridin-4-ol 101 (6,16 g, 50 mmols), PBr5 (11,9 g, 27,65 mmols) e POBr3 (2,5 mL, 24,6 mmols) foram combinados e CHCI3 (2,5 5 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida a 100 °C durante 5 horas e em seguida resfriada em um banho de gelo. KOH sólido foi adicionado até que o pH atingisse 7 a 8 seguido por extração com Et2O (3x75 mL). A camada de éter combinada foi secada e evaporada a vácuo para produzir um óleo bruto claro espesso (10,1 g) como o composto do título. 10 Preparação 24 Preparação de ácido borônico de 2,6-dimetil-4-piridina 12
Figure img0373
4-Bromo-2,6-dimetil-piridina (910 mg, 4,9 mmols) e borato de tri- isopropila (2,3 mL, 10 mmols) em THF (10 mL) foram resfriados em um ba- nho de -78 °C. BuLi (2,7 M, 7 mL) foi adicionado gota a gota. Após 3 horas o banho foi removido. A reação foi acidificada com Hcl a 1N até que pH = 1. A camada aquosa separada foi neutralizada com NaOH e extraída subsequentemente com acetato de etila. Um sólido brancO bruto foi obtido (800 mg) 5 como o composto do título. Preparação 25 Preparação de ácido borônico de 2-trifluorometil-4-piridina 14
Figure img0374
O composto do título foi preparado de 2-trifluorometil-piridin-4-ol (131) por um procedimento essencialmente similar àquele descrito em Chem. 10 Het. Cpds, 1997, p. 995, cuja descrição está incorporada aqui por referência a este. EXEMPLO 337
Figure img0375
Etapa 1: Síntese de éster de etila de ácido 2-alilóxi-acrílico
Figure img0376
O iodeto de (2-alilóxi-2,2-bis-etoxicarbonil-etil)-trimetil-amônio foi 15 preparado de acordo com um procedimento essencialmente similar àquele descrito em J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1170 a 1186, cuja descrição in- corporada àquele por referência a este. A 0eC, uma solução de NaOH (1N, 6 ml) foi adicionada em uma solução agitada de iodeto de (2-alilóxi-2,2-bis- etoxicarbonil-etil)-trimetil-amônio (2,1 g) em DMSO e água (9:1, 35 ml) e a solução resultante foi deixada agitar durante a noite a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com éter, lavada com água três vezes, salmoura e secada (MgSO4). Após evaporação do solvente, o composto do 5 título (431 mg) foi obtido. Etapa 2: Síntese de éster de etila de ácido 3-alilóxi-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico
Figure img0377
A uma solução agitada do éster de etila de ácido 2-alilóxi-acrílico (431 mg) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (847 μ I) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0sC ácido trifluoroacético (21 μ I). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O produtO bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com uma solução de acetato de etila em hexanos (25 a 100%) para produzir o composto do título (341 mg). Etapa 3: Síntese de éster de etila de ácido 3-propóxi- pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0378
10 Uma mistura de éster de etila de acido 3-alilóxi-1-benzil- pirrolidina-3-carboxílico (145 mg), formiato de amónio (126 mg), Pd/C a 10% (20 mg) e metanol (4 ml) foi refluxada durante 40 minutos. A mistura foi filtrada através de Celita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi empregado em acetato de etila, lavado com 15 salmoura e secado sobre MgSO4. A evaporação do solvente forneceu o composto do título como óleo (84 mg). Etapa 4: Síntese de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-3-propóxipirrolidina-3-carboxílico
Figure img0379
A síntese de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-3-propóxi-pirrolidina-3carboxílico de éster de etila de acido 3-propóxi-pirrolidina-3-carboxílico foi essencialmente similar aos procedimentos descritos acima para a prepara5 ção dos compostos com uma porção de pirroiidina na estrutura do núcieo, por exemplo, 1,3, 60, 85, 98, 128, 183 e 184. Preparação 26 Intermediário para Síntese de í3-(2-Metil-piridin-4-il)-1 Hindazol-5-ill-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1-í2-oxo-2-(4-tiofen-3-il10 3,6-diidro-2H-píridin-1-il)-etil]-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0380
Etapa 1: Síntese de éster de metila de ácido 2-morfolin-4- ilmetil-acrílico
Figure img0381
A uma mistura de 2-(bromometil)acrilato de metila (119 μ I, 1 mmol) e K2CO3 (138 mg, 1 eq) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado morfolina 15 (96 μ I, 1,1 mmols). A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e concen- trada. O resíduo foi dividido entre éter e água e a camada orgânica foi isolada, lavada com salmoura e secada (MgSO4). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna. Acetato de etila eluiu o composto do título como óleo claro (110 mg, 59%). 5 Etapa 2: Síntese de éster de metila ácido 1-benzil-3-morfolin- 4-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0382
A uma solução fria agitada (0sC) de éster de metila de ácido 2morfolin-4-ilmetil-acrílico (110 mg, 0,594 mmols) e N-(metoxilmetil)-N(trimetilsililmetil)-benzilamina (182 μ I, 0,71 mmols) em diclorometano (2 ml) AC\ /n .. i r\ -i n A IV IVI CÃ u I vi VII ci w ICI HCll I lül HC ClVIVV II III UUI VCIVdIVV μ I, V, ■£. IIIIIIVIÕ/. j-i oviu~ ção resultante foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite e diretamente purificada através de cromatografia de coluna eluindo com acetato de etila para fornecer o composto do título como óleo claro (86 mg, 45%). 15 Preparação 27 intermedeário para Síntese de F3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5ill-amida de ácido 1-{2-oxo-2-r4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-illetil}-3-trifluorometil-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0383
20 A uma solução fria agitada (0eC) de éster de metila de ácido 2- trifluorometil-acrílico (308 mg, 2 mmols) e N-(metoxilmetil)-N(trimetilsililmetil)benzilamina (529 μl, 4,8 mmols) em diclorometano (3 ml) foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (31 μl). A solução resultante foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite e diretamente purificada através de cromatografia de coluna eluída com acetato de etila em hexano (1:4) para fornecer éster de metila de ácido 1 -benzil-3-trifluorometil5 pirrolidina-3-carboxílico como óleo (438 mg, 76%). Preparação 28 Preparação de éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-difluorometil-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2J)
Figure img0384
Éster de 3-etila de éster de 1 -terc-butila dc ácido 3-formil10 pirrolidina-1.3-dicarboxílico 1J (270 mg, 1mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) a temperatura ambiente. Seguido por adição de DAST (1,0 mL). Depois de 16 horas, a mistura foi resfriada a 0sC e interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 saturado, seguido por extração de CH2CI2 (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas á vácuo. O 15 produtO bruto foi purificado empregando-se coluna instantânea (eluído com 20% a 33% de acetato de etila em hexanos) para produzir 2J (280 mg) como um óleo amarelo. Preparação 29 Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de 20 ácido 3-but-2-inil-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
Figure img0385
Éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-but-2-inilpirrolidina-1.3-dicarboxílico 5J foi preparado essencialmente similar como éster de 3-metila de éster de 1 -terc-butila de ácido 3-prop-2-inil-pirrolidina1.3-dicarboxílico por meio de substituição de 3-bromo-propina com 1-bromo25 but-2-ino Preparação 30 Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-metilsulfanil-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
Figure img0386
Éster de 1-terc-butila de ácido pirrolidina-1.3-dicarboxílico (4,3 g, 20 mmols) foi dissolvido em 28 mL de tolueno e 3,5 ml de metanol. Solução de trimetilsilildiazometano a 2N em hexanos (13 ml, 26 mmols) foi adicionada gota a gota a 0sC e A mistura reacional agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada para obter 4,3 gm de óleo 2K. Ao óleo 2K (0,5 g, 2,1 mmols) dissolvido em tetraidrofurano (15 ml) 1.2 ml de solução de 2N diisopropilamida de lítio em hexanos foi adicio5 nada gota a gota e a mistura reacional agitada durante uma hora a -78 SC e deixada aquecer a temperatura ambiente gradualmente. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas. Uma solução saturada de Cloreto de amónio (25 ml) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila três vezes (3 x 25 ml), 10 secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir 0,386 g do composto do título 3K. Preparação 31 Preparação de éster de etila de acido 1-benzi l-3-etóxi- pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0387
A uma solução agitada de 2-etoxiacrilato (3 g, 20 mmols) (prepa- rada de acordo com um procedimento em Helv. Chem. Acta.1989, 72, 213223, a descrição da qual está incorporada aqui) e N-(metoximetil)-N(trimetilsililmetil)benzilamina (6.36 ml, 24 mmols) em diclorometano (30 ml) foi adicionado a 0sC uma solução de ácido trifluoroacético (0,072 ml, 0,3 mmol) em diclorometano (2 ml). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexano (1:2) para produzir o composto do título 6K (2,1 g, 37%). Preparação 32 Preparação de éster de metila de ácido 1-benzil-3-isopropóxi- pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0388
A unia soiução agitada de 2-iso-propoximetiiacrÜato (2 g, 14 mmols) (preparada de acordo com procedimento em Syn. commun. 1977, 7, 43-48, o descrito da qual é incorporado aqui por referência a esta) e N(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (4,26 ml, 17 mmols) em diclorometano (25 ml) foi adicionado a 0-C uma solução de ácido trifluoroacético (0,2 ml, 3 mmols) em diclorometano (2 ml). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexano (1:2) para produzir o composto do título * 8K (1,06 g, 28%). EXEMPLOS 338 a 347 5 Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1,3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 17 foram preparados. "Ex." representa "Exemplo". Tabela! 7
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EXEMPLOS 338 a 347 Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1,3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 17 foram preparados. "Ex." representa "Exemplo". 5 Tabela17
Figure img0393
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Figure img0395
EXEMPLOS 348 a 349 Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido 2- dimetilaminometil-acrílico
Figure img0396
A uma solução agitada de éster de metila de ácido 2- bromometil-acrílico (1 g, 5,59 mmols) em CH3CN seco (20 ml) foi adicionado solução a 2M de dimetilamina em THF (3,07 ml, 6,14mmols) seguida por K2CO3 (0,93 g, 6,7 mmols). A mistura reacional foi agitada durante a noite, filtrada e lavada com CH2CI2. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi empregado nesta reação sem purificação adicional. Etapa 2: Preparação de éster de metíla de ácido 1-benzil-3- dimetilaminometil-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0397
A uma solução fria de éster de metila de ácido 2dimetilaminometil-àcrílico (0,266 g, 1,86 mmol) e N-(metoximetil)-N(trimetilsililmetil)benzil-amina (1,43 ml, 5,59 mmols) em diclorometano (25 ml) foi adicionado a 0eC ácido trifluoroacético (83μl, 1,12 mmol). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 72 horas. NaHCO3aquoso saturado. (60 ml) foi adicionado à mistura reacional e agitado durante 10 minutos. Diluído com diclorometano (50 ml) e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:2) seguido por CH2CI2/MeOH/NH4OH (9/1/0,01) para produzir o composto do título (400 mg, 78%). Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido 3dimetilaminometil-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0398
Uma mistura de éster de metila de ácido 1-benzil-3dimetlaminometil-pirrolidina-3-carboxílico (400 mg), Pd/C a 10% (40 mg) e metanol (30 ml) foi agitado em um agitador de Parr de hidrogênio a 3,1638 durante a noite. A mistura foi filtrada através de celita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado para produzir o composto do título como óleo (260 mg, 96%). Empregando-se 5L e seguindo os procedimentos essencialmen- te similares aqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1,3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabelai 8 foram preparados. "Ex." representa Exemplo. Tabelai 8
Figure img0399
EXEMPLOS 350 a 352 5 Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1,3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 19 foram preparados. "Ex." representa Exemplo. Tabelai 9
Figure img0400
Preparação 33 Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-{[3-(2ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-1 H-indazol-6-il]-metil-carbamoil}-3-metóxi5 pirrolidina-1 -carboxilico (4M)
Figure img0401
Éster de terc-butila de ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil1H-indazol-6-ilcarbamoil]-3-metóxi-pirrolidina-1-carboxilico 3M (216 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) a temperatura ambiente. A esta solução foi adicionado NaH (40 mg, suspensão 60% em óleo mineral, 1 mmol). Após agitação durante 10 minutos, CH3I (0,6 mL, 9,6 mmols) foi adicionado. A reação foi preparada depois de 4 horas, extinguindo com solução de NH4CI saturada. Após de extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas a vácuo para obter 4M. 4M 5 é empregado como o produto bruto resultante. Preparação 34 Preparação de 2-[6-(3-R-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]pirimidina
Figure img0402
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no 10 Exemplo 98, Etapa 7, exceto substituição de uma quantidade equivalente de piperazina de 2-R-metila para piperazina ao composto do título é obtido como um sólido branco (ESMS MH,256) 95% de produção. EXEMPLO 353 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- 15 do 3-etinil-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -i l]-2- oxo-etil]-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0403
Seguindo essencialmente 0 mesmo procedimento como Exem- plo 335, exceto substituição de uma quantidade equivalente de 2-[6-(3-R- metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-pirimidina para 23 g, o composto foi obtido como um sólido branco (60%) LCMS (MH, 644,4). Tempo de Retenção = 2,52 minutos. Este racemato foi resolvido em dois isômeros isolados empregando-se coluna Quiralpak AD eluindo com 70:30 Hexano: Dietilamina a 0,2% contendo Isopropanol. Isômero A (LCMS) MH 644 Isômero B (LCMS) MH 644 EXEMPLO 354 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida ácido de 3-(1 -Hidróxi-etil)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]- etil}-pirrolidina-3-carboxílico (1N) (Exemplo 323 em Tabelai6)
Figure img0404
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido 3-(1-acetóxi- etil)-1-benzil-pirrolidina-3-carboxílico (2N)
Figure img0405
Ácido trifluoroacético (0,5 g, 4,38 mmols) foi adicionado a uma solução de metil-3-acetóxi-2-metilenobutirato (5 g, 29,03 mmols) e benzilamina de N-metoximetil-N-trimetilsilila (6,89 g, 29,03 mmols) em MeCfe (50 ml) a 0 °C em seguida agitado durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com EtOAc (200 ml) e H2O (50 ml) e solução de NaHCOs saturada (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo cromatografado com sílica-gel eluindo com 3:1 (v:v) de EtOAc:hexanos produzindo o composto 2N como um óleo incolor (7 g, 81,7%)LCMS (MH, 306). Tempo de Retenção = 2,08 minutos. Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido 1-benzi l-3-(1hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (3N)
Figure img0406
5 HCI a 2M (25ml) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 3-(1-acetóxi-etil)-1-benzil-pirrolidina-3-carboxílico (2N) (5 g, 16,39 mmols) em MeOH (50 ml) a temperatura ambiente, em seguida refluxado durante duas horas. O solvente foi evaporado produzindo o produto (4,3 g,100%) ESMS (MH,264). 10 Etapa 3: Preparação de Sal de lítio de ácido 1-benzil-3-(1- hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (4N)
Figure img0407
Monoidrato de hidróxido de lítio (0,95 g,16,37 mmols) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 1-benzil-3-(1-hidróxi-etil)pirrolidina-3-carboxílico (3N) (4 g, 15,20 mmols) em MeOH/THF (1/1, 30 ml) 15 a temperatura ambiente em seguida refluxado durante duas horas. A reação foi resfriada e solvente evaporado produzindo produto (4N) como um sólido (4 g,100%) ESMS (MH, 250). Etapa 4: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 -tritil-indazol-5-il]amida de ácido 1-benzil-3-(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (5N)
Figure img0408
Trietilamina (0,5ml, 6,81 mmols), EDCI (200 mg, 1,047 mmol) HOBT.H2O (150 mg, 1,11 mmol) foram adicionados a uma solução do indazol (200 mg, 0,426mmol) e sal de lítio de ácido 1-benzil-3-(1-hidróxi-etil)pirrolidina-3-carboxílico (4N) (200 mg, 0,803 mmol) em DMF (3 ml) a temperatura ambiente, em seguida agitado durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado em eluição de sílica-gel com 1:1 v:v de EtOA.c:He.xanos produzindo o produto -5N (80 mg, 27%) ESMS (MH, 701). Etapa 5: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]amida de ácido 3-(1 -hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (6N)
Figure img0409
Foi adicionado formiato de amónio (100 mg, 1,58 mmol) a uma suspensão de [3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 1-benzil-3(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (5N) (80 mg, 0,114 mmol) e Pd/C a 10% (5 mg) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente em seguida refluxado durante 4 horas. A reação foi resfriada, diluída com MeOH (20 ml) e filtrada através de um bloco de celita. O filtrado foí concentrado e o resíduo dissolvido em MeCI2 (40 ml), secado sobre MgSO4,filtrado e o solvente evaporado produziu 6N como um sólido (60 mg, 87%) ESMS (MH, 611). Etapa 6: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (7N)
Figure img0410
Foi adicionado carbonato de Césio (60 mg, 0,184 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1 -Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -hidróxietil)-pirrolidina-3-carboxílico (6N) (60 mg, 0,098 mmol) e 2-cloro-1-[4-(4pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (50 mg, 0,158 mmol) em DMF (2 5 ml) a temperatura ambiente, em seguida agitado durante a noite. A mistura reacional foi diluída com Éter (30 ml), sólidos insolú- veis filtrados, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado em • sílica-gel eluindo com MeOH/MeCI2 a 7% produziu 7N como um sólido branco (65 mg, 75%) LCMS (MH, 891). Tempo de Retenção = 4,42 minutos. 10 Etapa 7: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin- 1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (1N)
Figure img0411
Foi agitado [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -hid róxi-etil)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}pirrolidina-3-carboxílico (7N) (65 mg, 0,073 mmol) em TFA a 85% (2 ml), a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. Foi adicionado EtOAc (50 ml), H2O (20 ml), NaOH a 2M (3 ml). Foi separada a cama- 5 da orgânica, secada sobre MgSC>4, filtrada e o solvente evaporado produzindo um resíduo que foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 5% v/v de MeOH:EtOAc produzindo dois racematos diastereoméricos. Diastereômero A (20 mg, 42%) LCMS (MH, 649). Tempo de Retenção = 2,70 aminutos 10 Diastereômero B (18 mg, 38%) LCMS (MH,649). Tempo de Re- tenção = 2,68 minutos. EXEMPLO 355 Etapa 1: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2- 15 il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (9N)
Figure img0412
Foi adicionado N-N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol) a uma mistura de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (6N) (600 mg, 0,98 mmol) e 2-cloro-1-[2metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona (360 mg, 1,15 mmol) em DMF (10 ml), a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCI2 (100 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com solução de NaCI saturada (20 ml),secada sobre MgSO4,filtrada, e o solvente evaporado produziu 9N como um sólido (750 mg,84%) ESMS (MH,906). Etapa 2: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-
Figure img0413
Foi adicionado DMSO (200 mg, 2,56 mmols) a uma solução de cloreto de oxalila (180 mg, 1,40 em MeCI2 (10 ml) a -789C, em seguida agitado a -78SC durante uma hora. Foi adicionado [3-(4-flúor-fenil)-1 -Tritilindazol-5-il]-amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (9N) em MeCI2 (5 ml) a -78SC em seguida agitado a -789C durante duas horas. Trietilamina (200 mg, 1,96 mmol) foi adicionada, a solução foi deixada aquecer a tempe- ratura ambiente, em seguida agitada durante a noite. Foi adicionado água (50 ml) e MeCI2 (150 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre de MgSO4,filtrada e o solvente evaporado produzindo 10N como um sólido (600 mg, 66%) ESMS (MH,904) Etapa 3: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (11N).
Figure img0414
Foi agitada uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (10N) (600 mg, 0,664 mmol) em ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente durante a noite. O solven- 5 te foi evaporado, água (100 ml) e NaOH a 1N (10 ml) foram adicionados. A mistura foi extraída com MeCI2 (2 x 150 ml), secada sobre de MgSO4, filtrada e o solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com 10% v/v de MeOH/MeCh contendo NH4OH a 2%,produzindo o produto como um sólido branco. (350 mg, 79%) LCMS (MH 10 662,4). Tempo de retenção (minutos) 2,21 EXEMPLO 356 Preparação de F3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-(1-metoxiimino-etil)-1-{2-F2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)- piperazin-1 -ill-2-oxo-etin-pirrolidina-3-carboxílico (12N)
Figure img0415
15 Foi adicionado cloridrato de metoxilamina (100 mg,1.197 mmol) e trietilamina (0,2 ml,1,43 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1 Hindazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2- il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (11N) (100 mg,0,15 mmol) em MeOH (5 ml), em seguida agitados durante 3 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCI2, lavado com água, secado sobre Na2SO4, filtrado e o solvente foi evaporado 5 produzindo um sólido que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 7% v/v de MeOH/MeCI2 contendo NH4OH a 2% produzindo 2 isômeros: (6 mg, 6%) (Z)-isômero LCMS (MH, 691,4). Tempo de Retenção = 2,45 minutos. (60 mg, 63%) (E)-isômero LCMS (MH, 691,4). Tempo de Reten- 10 ção = 2,62 minutos. EXEMPLO 357 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -hidroxiimino-etil)-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (13N)
Figure img0416
15 Seguindo essencialmente o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 356, exceto substituição de uma quantidade equivalente de cloridrato de hidroxilamina para cloridrato de metoxilamina, o composto do título 13N foi obtido como um único isômero (E) em 70% produção. (Isômero E) LCMS (MH 677). Tempo de Retenção = 2,44 minutos. 20 EXEMPLO 358 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-[1 -(acetil-hidrazono)-etil]-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (14N)
Figure img0417
Foi adicionado hidrazida de acetila (50 mg,0,674 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3carboxílico (11N) (50 mg, 0,075 mmol) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente, em seguida refluxada durante a noite. A reação foi resfriada e o solvente evaporado. O resíduo foi extraído com MeCfe (100 ml) e H2O (40 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 5% de v/vde MeOH/MeCh contendo NH4OH a 2% produzindo o composto do título 14N como um sólido branco (50 mg, 92%) LCMS (MH 718,4). Tempo de Retenção = 2,13 minutos. EXEMPLO 359 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-amino-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}- pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0418
Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-amino3-[3-(4-flúor-fenii)-1 -tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0419
Foi adicionado éster de terc-butila de ácido 3-amino-pirrolidina1.3-dicarboxílico (86 mg, 0,373 mmol) a uma solução de 3-(4-flúor-fenil)-1 Hindazol-5-ilamina (178 mg, 0,379 mmol); EDCI.HCI (150 mg, 0,785 mmol) e 5 HOBT (100 mg, 0,740 mmol) em DMF (2 ml) a temperatura ambiente. NMM (0,1 ml) foi adicionado e solução agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com MeC!2 (50 m!) lavado com H2O (25 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 10 3% v/v de MeOH/MeCI2 produzindo o composto do título 1P (185 mg, 71%) ESMS (MH 682). Etapa 2: Preparação de cloridrato de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-
Figure img0420
4M de HCL/dioxano (2 ml) foram adicionados a uma solução de 15 éster de terc-butila de ácido 3-amino-3-[3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5ilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carboxilico (1P) (60 mg, 0,088 mmol) em MeCI2 (1 ml) a temperatura ambiente em seguida agitada durante uma hora a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Hexanos (20 ml) foram adicionados e sobrenadante decantado. O resíduo foi secado produzindo o compos- 20 to do título 2P como um sólido branco (20 mg, 69%), ESMS (MH 340). Etapa 3: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida
Figure img0421
Foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (50 mg,0,387 mmol) a uma solução de Cloridrato de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-amino-pirrolidina-3-carboxílico (2P) (15 mg, 0,036 mmol) em DMF (1 ml) e a solução agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com MeCI2 (50 ml) e H2O (20 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4,filtrada e o solvente evaporada, produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com v/v a 5% de MeOH/MeCla contendo NH4OH a 2% produzindo o composto do título como um sólido branco (10 mg, 45%) LCMS (MH 620,3). Tempo de Retenção = 2,78 minutos EXEMPLO 360 Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-[3-(4flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-3-formilamino-pirrolidina-1carboxílico (4P)
Figure img0422
Ácido fórmico (17 mg,0,36 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-amino-3-[3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5ilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carboxílico (1P) 250 mg, 0,367 mmol); 2-Cloro-4,6dimetóxi-1.3,5-triazina (77 mg, 0,44 mmol); DMAP (10 mg) e NMM (50 mg, 0,49 mmol) em MeCI2 (3 ml) a temperatura ambiente o solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 3% v/v de MeÔH/MeCh produzindo 4P como um sólido branco (210 mg, 80%) ESMS (MH 710). 5 Etapa 2: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-pirrolidina-3-carboxílico (5P)
Figure img0423
4M de HCI (2 ml) foi adicionado a uma solução de éster de tercbutila de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-3-formilaminopirrolidina-1-carboxilico (4P) (0,141 mmol) em MeCI2 (2 ml) a temperatura 10 ambiente, em seguida agitado durante uma hora. O solvente foi evaporado, hexanos foram adicionados ao resíduo e sobrenadante decantado. O sólido residual foi secado produzindo 5P como um sólido branco (60 mg, 100%) LCMS (MH, 368,2). Tempo de Retenção = 1,91 minuto. Etapa 3: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida 1fj de ácido 3-formilamino-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1- il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (6P)
Figure img0424
Foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (50 mg, 0,387 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3formilamino-pirrolidina-3-carboxílico (5P) (60 mg, 0,0148 mmol) em DMF (2 20 ml) e a solução foi agitado durante a noite. O solvente foi evaporado e o re- síduo extraído com MeCI2 (50 ml) e H2O (20 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel com v/v a 5% de MeOH/MeCI2 contendo 2% de NH4OH produzindo o composto do título 6P como um sólido branco (60 mg, 63%) LCMS (MH 648,4). Tempo de Retenção = 2,81 minutos. EXEMPLO 361 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-amino-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}pirrolidina-3-carboxílico (7P)
Figure img0425
Foi adicionado 2M de HCI a (2ml) a uma solução de [3-(4-flúorfenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-1-{2-oxo-2-[4-(4pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (6P) (10 mg, 0,015 mmol) em MeOH (2 ml) a temperatura, em seguida agitada durante 4 dias a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com Água (20 ml), basificada com NaOH a1N (3 ml) e extraída com MeCI2 (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secada sobre de MgSO4, filtradas e o solvente evaporado produzindo 7P como um sólido branco (7 mg, 73%) LCMS (MH 620,3). Tempo de Retenção = 2,78 minutos. EXEMPLO 362 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-1-(2-{2-metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (8P)
Figure img0426
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento tal como descrito na etapa 3 do Exemplo 360 exceto substituição de 2-cloro-1-[4-(4pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etanona com uma quantidade equivalente de 2-Cloro-1 -[2-metil-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona, o com5 posto 8P foi obtido. Cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 5% v/v de MeOH/MeCI2 contendo NH4OH a 2% produz 8P como um sólido branco (55 mg, 55%). LCMS (MH 676,4). Tempo do Retenção = 2,96 minutos. O produto é uma mistura de 2 Isômeros. O composto 8P foi separado nos únicos isômeros sobre HPLC 10 Quiral (Coluna AD) coluna Analítica (Quiralpak DC 4,6x250). IPA/Hexanos a 40% contendo DEA a 0,2%: Pico A (isômero A) eluído em 24,501 minutos. LCMS (MH 676,4). Tempo de Retenção (minutos) 2,96
Figure img0427
Isômero A (9P) 15 Pico B (isômero B) eluído em 33.036 minutos LCMS (MH 676,4) (10P) EXEMPLO 363 Preparação de r3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-iH-amida de ácido 3-amino-1-(2-(2-metil-4-r4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenin-piperazin-1-in20 2-oxo-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (11P)
Figure img0428
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento como o Exemplo 361 exceto substituição do composto 6P com uma quantidade equivalente de 8P, o composto do título 11P foi obtido como uma mistura de 2 isômeros. LCMS (MH 648). Tempo de Retenção = 2,90 minutos.
Figure img0429
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento como no Exemplo 361 exceto a substituição do composto 6P com uma quantidade equivalente do composto 9P (isômero A, Exemplo 372), o composto do título 10 12P foi obtido como um único isômero. LCMS (MH 648,4). Tempo de Re- tenção = 2,90 minutos. Preparação 35 Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 5pirimidin-2-il-31,6'-diidro-2'H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxílico (2Q)
Figure img0430
A mistura refluxada de 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-pirimidine (1Q) (200 mg, 0,85 mmol), ácido N-terc-butoxicarbonil-1.2,3,6-tetraidropiridina-4borônico, éster de pinacol (290 mg, 0,93 mmol); Carbonato de Césio (500 mg, 1,538 mmol); PdCI2dppf (30 mg) em dioxano/H2O (10 ml v/v 4/1) durante 5 4 horas. Reação resfriada, em seguida solvente evaporado, Extraído com EtOAc (200 ml) lavado com H2O (50 ml), secado sobre de MgSO4, filtrado e o solvente evaporado produziu um sólido que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 30% v/v de acetona/hexanos produzindo 2Q como um sólido branco (110 mg, 38%) ESMS (MH,339). 10 Etapa 2: Preparação de 5-pirimidin-2-il-1',2,,3,,6'-tetraidro- [2,4*] bipiridinil (3Q)
Figure img0431
Foi adicionado 4M de HCI/dioxano (5 ml) a solução de éster de terc-butila de ácido 5-Pirimidin-2-il-3’,6'-diidro-2,H-[2,4'] bipiridinil-1'carboxilico (2Q) (110 mg, 0,325 mmol) em MeCI2 (5 ml) a temperatura ambi15 ente, em seguida agitado durante 4 horas. O solvente evaporou-se. Foram adicionados MeCI2 (100 ml), H2O (50 ml) e NaOH a 10% (3 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente evaporado produzindo 3Q como um sólido branco (90 mg, 100%) ESMS (MH, 239) LCMS (MH, 239). Tempo de Retenção = 1,53 minuto. Etapa 3: Preparação de 2-cloro-1-(5-pirimidin-2-il-3,,6'-diidro2'H-[2,4'] bipiridinil-1'-il)-etanona (4Q)
Figure img0432
Foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,35 g, 4,39 mmols) em MeCI2 (15 ml) a uma solução de 5-pirimidin-2-il-1l,2,,3',6,-tetraidro-[2,4'] bipiridinil (3Q) (0,4 g, 1,68 mmol) e trietilamina (0,4 g, 2,87 mmols) em MeCI2 (10 ml) a 0sC, em seguida agitado durante duas horas a 0sC. Foi adicionado solução de NaHCO3 saturada e agitada uma hora adicional a 0eC. MeCI2 (100 ml) foi adicionado, a camada orgânica separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado produzindo 4Q como um sólido amarelo claro (0,53 g, 100%) ESMS (MH 315). EXEMPLO 365 Etapa 1: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-tercbutila de ácido 3-amino-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (1T)
Figure img0433
Foi adicionado (trimetilsilil)-diazometano (2M em hexanos: 15 ml, 30 mmols) a uma solução de éster de 1-terc-butila de ácido 3-aminopirrolidina-1.3-dicarboxíco (900 mg, 3,9 mmols) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. Agitado durante 10 minutos em seguida o solvente produziu 1T como um óleo (0,9 g, 98%). Etapa 2: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc- butila de ácido 3-formilamino-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2T)
Figure img0434
Foi adicionado ácido fórmico (200 mg,4,34 mmols) a uma solução de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-aminopirrolidina-1.3-dicarboxílico (1T) (900 mg, 3,688 mmols); 2-Cloro-4,6dimetóxi-1.3,5-Triazina (CDMT) (800 mg, 4,556 mmols); DMAP (20 mg), e NMM (400 mg, 4 mmols) a temperatura ambiente, em seguida agitado durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com MeCI2 (200 ml), lavado com H2O (50 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado produziu um sólido que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com MeOH/MeCh a 5% contendo NH4OH a 2% produzindo 2T como um sólido branco (725 mg, 72%) LCMS (MH 273). Tempo de Retenção = 2,53 minutos. Etapa 3: Preparação de éster de 1-terc-butila de ácido 3(formil-metil-amino)-pirrolidina-l .3-dicarboxílico (3T)
Figure img0435
Hidreto de sódio (60% em óleo) (10 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de 3-metila de éster de 1 -terc-butila de ácido 3-formilamino-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2T) (50 mg, 0,183 mmol) em THF (3 ml). DMF (1 ml) foi adicionado e agitado durante uma hora, lodeto de metila (0,1 ml, 1,60 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com EtOAc (50 ml), lavado com H2O (20 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado produziu um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com MeOH/MeCI2 a 3% produzindo 3T (50 mg, 94%). LCMS (MH 287). Tempo de Retenção = 2,77 minutos. Etapa 4: Preparação de cloridrato de éster de metila de ácido 3-(formii-metil-amino)-pirrolidina-3-carboxílico (4T)
Figure img0436
Foi adicionado 4M de HCI/dioxano (2 ml) a uma solução de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-(Formil-metil-amino)pirrolidina-1.3-dicarboxilico (3T) (50 mg, 0,175 mmol) em MeCI2 (2 ml) a temperatura ambiente em seguida agitado durante uma hora. O solvente foi evaporado produzindo 4T como um sólido branco (45 mg, 100%) ESMS (MH 187). Etapa 5: Preparação de éster de metila de ácido 3-(formil-
Figure img0437
Foi adicionado Trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmols) a uma solução de Cloridrato éster de metila de ácido (3-(formil-metil-amino)-pirrolidina-3carboxílico (4T) (90 mg, 0,405 mmol) e 2-Cloro-1-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etanona (140 mg, 0,447 mmol) em dioxano (5 ml) a temperatura ambiente em seguida agitada a 90 0eC durante 5 horas. A reação foi resfriada e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com MeOH/MeCI a 7% contendo NH4OH a 2% produzindo 5T como um sólido branco (100 mg, 53%) ESMS (MH 464). Etapa 6: Preparação de Sal de lítio de ácido 3-(formil-metilamino)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]etil}-pirrolidina-3-carboxílico (6T)
Figure img0438
Foi adicionado Monoidrato de Hidróxido de Lítio (13 mg, 0,22 mmol) a uma solução de éster de metila de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3carboxílico (5) (100 mg, 0,2159 mmol) em dioxano (3 ml), em seguida agita- 5 do durante 4 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado produzindo 6T como um sólido branco (95 mg, 98%) LCMS (MH 450,2). Tempo de Retenção = 2,15 minutos. Etapa 7: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]amida de ácido 3-(Formil-metil-amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il- 10 fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (7T)
Figure img0439
Foi adicionado EDCI.HCI (75 mg, 0,39 mmol) e HOBT.H2O (50 mg, 0,37 mmol) a uma solução de 3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-ilamina (110 mg, 0,234mmol) e Sal de lítio de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2-oxo2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- 15 carboxilico (6T) (95 mg, 0,211 mmol) em DMF (2 ml) e NMM (0,1 ml) a temperatura ambiente, em seguida agitados durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com MeCI2 (50 ml), lavado com H2O (20 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com v/v 9:1 EtOAc: Hexano 20 produzindo 7T como um sólido branco (89 mg, 44%) ESMS (MH 901). Etapa 8: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(Formil-metil-amino)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxíli
Figure img0440
Foi adicionado 4M de HCI/dioxano (2 ml) a uma solução de [3- (4-flúor-fenil)-1 -Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3carboxílico (7T) (89 mg, 0,098 mmol) em MeCI2 (2 ml) a temperatura ambiente, em seguida agitado durante duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com MeCI2 (50 ml), H2O (25 ml) e 3M de NaOH (2 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente evaporado produziu um sólido. Hexanos (2 x 50 ml) foi adicionado e o sobrenadante decantado. O sólido residual foi secado produzindo 8T como um sólido branco foi secado (55 mg, 84%) LCMS (MH 659). Tempo de Retenção = 2,98 minutos. 8T é uma mistura de 2 Enantiômeros que separados sobre um quiralpak AD (4,6x250) eluição de coluna com 60:40 Hex:IPA contendo 0,2% DEA. Taxa de fluxo = 0,9 ml/minuto. Pico A eluído em 29,52 minutos. Pico B eluído em 35,5 minutos. EXEMPLO 366 Preparação de r3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido3-metilamino-1-{2-oxo-2-r4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H- piridin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (9T)
Figure img0441
Foi adicionado 2M de HCI a (2 ml) a uma solução de [3-(4-flúorfenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (8T) (11 mg, 0,017 mmol) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 5 dias. Evaporado solvente foi adicionado H2O (20 ml), basificado com NaOH a 1N (2 ml), e extraído com MeCI2 (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente evaporado produzindo o resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com MeCI2/MeOH a 10% produzindo 9T (5 mg) ESMS (MH 631) 10 EXEMPLO 367 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]amida de ácido 3-metoximetiH-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-feml)-3,6diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0442
Etapa 1: Preparação de 3-bromo-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0443
15 Uma mistura de 3-flúor-2-formilpiridina (1,0 g, 8,0 mmols) em 2 mL de hidrazina anidrosa foi aquecida a 110sC e agitada durante a noite. A reação foi despejada à uma água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada e concentrada para produzir óleo bruto (0,5 g) que foi subseqüentemente dissolvido em 10 mL de solução de NaOH (2 N). A esta foi adicionado bromo (0,6 g, 3,7 mmols) em 5 mL de solução de NaOH (2 N) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e interrompida bruscamente por adição de NaHSO3 (0,06 g), em seguida solução de HCI (6 mL, 4 N). Um sólido foi precipitado, filtrado e secado a ar para produzir 2U (0,66 g). Etapa 2: Preparação de 3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[4,3-
Figure img0444
Uma mistura de 2U (480 mg, 2,45 mmols), Pd(PPh3)4 (141 mg, 0,122 mmol), ácido 4-fluorofenilborônico (412 mg, 2,94 mmols) e solução de carbonato de sódio (2,4 mL, 2 M, 4,90 mmols) em 5 mL de dioxano/EtOH/H2O (7:3:2) foi submetido á microondas 150sC durante 10 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 3U (362 mg). Etapa 3: Preparação de 4-óxido de 3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-1 Hpirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0445
A uma solução de 3U (362 mg, 1,46 mmol) em 8 mL de THF foi adicionado NaH (96 mg, 60%, 2,40 mmols) a 0eC seguido por adição de clorotrifenilmetano (570 mg, 2,04 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e interrompida bruscamente com solução de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, secada e concentrada para produzir o produto bruto aduzido. A uma solução doaduzido de tritila (260 mg, 0,57 mmol) em clorofórmio foi adicionado mCPBA 5 (216 mg, 0,86 mmol). A reação foi aquecida a refluxo durante 6 horas diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 4U (169 mg). Etapa 3: Preparação de 3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H- 10 pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilamina
Figure img0446
A uma solução de 4U (138 mg, 0,293 mmol) em 2 mL de piridina foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (67 mg, 0,352 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e o solvente foi evaporado. Ao resíduO bruto foi adicionado 3 mL de amina de etanol. A rea15 ção foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e despejada à • gelo. O sólido amarelo foi coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir 5U (117 mg). Etapa 4: . Preparação de 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[4,3b]piridin-5-ilamina.
Figure img0447
20 Uma solução de 5U (112 mg, 0,238 mmol) em 2 mL de TFA/DCM (1:1) foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir 6U (48,1 mg).
Etapa 5: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolo[4,3-
Figure img0448
5 A uma solução de 7U (veja, Exemplo 336, 150 mg, 0,283 mmol), pentafluorofenol (61,8 mg, 0,336 mmol) e DMAP (51.3 mg, 0,42 mmol) em DMF foi adicionado dicicloexilcarbodiimida (0,34 mL, 1 M em DCM, 0,336 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna 10 para produzir o éster correspondente. A uma solução de 6U (62 mg, 0,364 mmol) em THF a 0 C foi adicionado NaH (16,0 mg, 0,437 mmol) e agitado a 0sC durante 0,5 hora. A esta mistura foi adicionado o éster de pentafluorofenila e agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi interrompido bruscamente por adição de solução de cloreto de amónio. A mis- 15 tura resultante foi concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa para produzir 8U (16,9 mg). Preparação 36 Resolução salina quiral de éster de metila de ácido 3-metóxi- pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0449
A uma solução do composto 1V (660 mg, 2,65 mmols) em MeOH (30 ml) foi carregado Pd/C a 10% (80 mg). A mistura foi hidrogenada a 0,3 MPa (3 bar) durante a noite empregando-se mecanismo de Parr padrão, filtrada e lavada com MeOH várias vezes. 5 À solução de metanol (20 ml) contendo 2V (1,32 mmol) foi adi- cionado ácido L-tartárico (180 mg, 1,2 mmol), e o sólido foi extraído em solução por sonicação. O solvente foi removido sob pressão reduzida para um resíduo ao qual MeOH (3 ml) foi adicionado e a solução foi deixada descansar a -20sC durante a noite sem atrapalhar. Cristais formaram-se e MeOH foi 10 removido por pipeta e os cristais foram enxaguados duas vezes com MeOH. A re-cristalização de MeOH produziu 200 mg do complexo 3V. EXEMPLOS 368 a 383 Seguindo-se procedimentos essencialmente similares aos exemplos descritos acima, os compostos na Tabela 20 são preparados. 15 Tabela 20 Exemplo Composto Tempo de retenção (minutos)
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EXEMPLOS 384 a 436 Seguindo procedimentos essencialmente similares aos exemplos descritos acima, os compostos na Tabela 21 são preparados. Tabela 21
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EXEMPLOS 437-509 Seguindo procedimentos essencialmente similares aos exemplos descritos acima, os compostos na Tabela 22 são preparados. Tabela 22
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EXEMPLOS 510 a 602 Seguindo procedimentos essencialmente similares aos exemplos descritos acima, os compostos na Tabela 23 são preparados. Tabela 23
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Preparação de 37 Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-ciano-
Figure img0507
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-oxo-pirrolidina- 5 1-carboxilico 1W (10 g, 52,3 mmols) em CH2CI2 (150 ml) a 0eC foi adiciona- do cianeto de trimetilsilila (8,5 ml, 63,6 mmols), cianeto de potássio (0,34 g, 5,23 mmols) e 18-coroa-6 (1.38 g, 5,23 mmols). A mistura reacional foi conduzida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para 0sÇ e interrompida bruscamente com NaHCOs 10 saturado (200 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/8 de EtOAc/hexano para produzir o produto desejado 2W (2 g, 81%). Etapa 2: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-tercbutila de ácido 3-hidróxi-pirrolidina-1.3-dicarboxílico.
Figure img0508
15 Uma mistura de composto 2W (5,3 g, 25 mmols), MeOH (50 ml), solução a 4N de HCI em dioxano (10 ml) foi aquecida em um tubo lacrado a 70sC durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e THF (20 ml) foi adicionado seguido por CH2CI2 (50 ml), trietilamina (16 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (11 g). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 20 durante a noite e em seguida concentrada. Diluído o resíduo com éter (200 ml) e lavado com água (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílicagel eluindo com 1/1 de EtOAc/hexano e em seguida 2/1 de EtOAC/hexano para produzir o produto desejado 3W (4,35 g, 71 %). 25 Etapa 3: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc- butila de ácio 3-(benzo[1.3] de ditiol-2-iloxi)-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
Figure img0509
A uma solução do composto 3W (2,8 g, 11,4 mmols) em CH2CI2 (100 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de 1.3-benzoditiol-2-ílio (5,4 g, 22,8 mmols) seguido por piridina (0,2 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante cinco dias. Interrompida bruscamente a mistura reacional com trietilamina (9,6 ml) e agitada durante 15 minutos. A mistura reacional foi lavada com água (100 ml), secada sobre de Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre síiica-gei eiuindo com 1/4 de EtOAc/hexano e em seguida 1/2 de EtOAC/hexano para produzir o produto desejado 4W (2,75 g, 61%). Etapa 4: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1 -tercbutila de ácido 3-difluorometóxi-pirrolidina-1.3-dicarboxílico.
Figure img0510
A uma solução do composto 4W (2,45 g, 6,16 mmols) em CH2CI2 (100 ml) a 09C foi adicionado DAST (3,97 g, 24,64 mmols). Após 5 minutos NIS (4,29 g, 18,5 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi conduzida para a temperatura ambiente e agitada durante duas horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0eC e tratada cuidadosamente com NaHCOa saturado (60 ml) e agitado durante 15 minutos. Diluído com CH2CI2 (100 ml) e lavado com NaHCOs saturado (2 x 100 ml). O orgânico foi secado sobre de Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/4 de EtOAc/hexano produzindo o produto desejado 5W (0,45 g, 25%). EXEMPLOS 603 a 605 Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1,3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 24 foram preparados do composto 5W. Na Tabela 23 "Ex" representa "E5 xemplo". Tabela23
Figure img0511
Preparação de 38 Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-(4bromo-2-flúor-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carboxilico.
Figure img0512
Uma mistura do composto 6W (1 g, 3,23 mmols), 4-bromo-2flúor-1-iodo-benzeno (1,46 g, 4,85 mmols), carbonato de potássio (1,4 g, 9,69 mmols), Pd(dppf)Cl2 (0,264 g, 0,323 mmol) e 4/1/dioxano/água (10 ml) foram desgaseificado durante 15 minutos. Em seguida ela foi aquecida para 80°C durante a noite. Resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/10 de EtOAc/hexano para produzir o produto desejado 7W desejado (0,9 g, 78%). Etapa 2: Preparação de éster de 1-terc-butila de ácido 4-(2- flúor-4-pirimid-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico.
Figure img0513
Uma mistura do composto 7W (0,9 g, 2,53 mmols), bis(pinacolato)diboro (0,96 g, 3,79 mmols), acetato de potássio (0,74 g, 7,6 mmols), Pd(dppf)Cl2 (0,21 g, 0,25 mmol) e sulfóxido de dimetila (10 ml) foi desgaseificado durante 10 minutos. Em seguida ela foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura a temperatura ambiente e carbonato de potássio (1,75 g, 12,63 mmols), 2bromopirimidina (0,48 g, 3,03 mmols) e água (10 ml) foi adicionados. A mistura foi purgada novamente com nitrogênio durante 20 minutos. Tetracistrifenilfosfina de Paládio (0,29 g, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 100eC durante um adicional de 2 horas. Resfriada até a temperatura ambiente filtrada através de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila. Diluído com água (50 ml) e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Õ resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/5 de EtOAc/hexano para produzir o produto desejado 8W. 5 Preparação de 39 Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-(4bromo-3-fIúor-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carboxílico.
Figure img0514
O composto 9W foi separado do composto 6W empregando essencialmente o mesmo procedimento como descrito para a preparação do 10 composto 7W do composto 6W. Etapa 2: Preparação de éster de 1-terc-butila de ácido 4-(3flúor-4-pirimid-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico
Figure img0515
O composto 10W foi preparado do composto 9W empregando essencialmente o mesmo procedimento como descrito para a preparação do 15 composto 8W do composto 7W mas empregando-se bis(neopentilglicolato)diboro e 2-bromo-6-flúor-pirimidina em vez de bis(pinacolato)diboro e 2bromo-pirimidina. Preparação 40 Preparação de α,α-dimetoxipropionato de metila.
Figure img0516
20 Um procedimento similar a Ernest Wenkert, e outros (JACS, Um procedimento similar a Ernest Wenkert, e outros (JACS, 1983, 105, 2021-2029) foi seguido. Uma solução de piruvato de metila (44 g), ortoformiato de trimetila (62 ml), H2SO4 concentrado (0,2 ml) em MeOH (120 ml) foi refluxada durante 4 horas. No próximo período de uma hora, o solvente (aproximadamente 80 ml) foi destilado. A mistura reacional foi resfriada para 10eC, despejada em uma solução de KOH (1.2 g de KOH em 600 ml de água), e extraída com éter (3x). Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura e secados (MgSO4). Após a concentração, o resíduo foi destilado a vácuo para fornecer o acetal (40 g, 62%, 40 a 43SC/133,32Pa (1 torr). Preparação 41 Preparação de 2-metoxiacrilato
Figure img0517
O procedimento por Ernest Wenkert, e outros (JACS, 1983, 105, 2021-2029) foi seguido. Para um um frasco de um gargalo foi carregado a,adimetoxipropionato (150 g) e monoidrato de ácido toluenossulfônico (3 g) e uma cabeça de destilação de caminho curto foi fixada. A mistura foi aquecida para 140QC (temperatura de banho de óleo) e metanol começou a sair primeiro. O produto (76 g) foi em seguida destilado posteriormente depois que a temperatura de banho de óleo foi elevada acima de 190sC. Preparação 42 Preparação de éster de metila de ácido 1 -benzil-3-metóxipirrolidina-3-carboxílico
Figure img0518
A uma solução agitada de 2-metoxiacrilato de metila (20,8 g, 179 mmols) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (55 ml, 215 mmols) em diclorometano (160 ml) foi adicionada a 0°C uma solução de ácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (10 ml). A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a concentração, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila/hexanos/Et3N (1000:3000:4 a 1000:1000:3) para produzir o composto do título (17,7 mg, 40%). Preparação 43 Preparação de sal de ácido tartárico de éster de metila de ácido 3-metóxi-pirrolidina-3-carboxílico.
Figure img0519
5 2,49 gm de éster de metila de ácido 1 -benzil-3-metóxi-pirrolidina- 3-carboxílico foram hidrogenados em etanol empregando-se Pd/C a 10% a 3,8669 kg/cm2 de hidrogênio durante 24 horas. A filtragem do Pd/C seguida por evaporação do etanol produziu 1,6 gm de produto desbenzilado bruto. O produtO bruto foi dissolvido em 95 ml de metanol e 1.35 gm de ácido L- 10 tartárico adicionados. Depois de 24 horas, os cristais foram filtrados e recristalizados de metanol para produzir 13,4 gramas do produto do título. EXEMPLOS 606 a 608 Seguindo-se procedimentos similares a aqueles descritos aqui, por exemplo, Preparações 38 a 43, e Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 15 184, os compostos na Tabela 25 foram preparados. Na Tabela 25 "Ex" re- presenta "Exemplo". Tabela 25
Figure img0520
Figure img0521
Preparação de 3-(2-etilamino-piridin-4-il)-1-tritil-1 H-indazol-5-
Figure img0522
Etapa 1: Preparação de 3-(2-flúor-piridin-4-il)-5-nitro-1-tritil5 1 H-indazol
Figure img0523
Uma mistura de 3-bromo-5-nitro-1-tritil-1 H-indazol (200 mg, 0,41 . mmol), ácido borônico de 2-flúor-4-piridina (76 mg, 0,54 mmol), K3PO4 (174 mg, 0,82 mmol), Pd(dppf)CI2 (34 mg, 0,041 mmol) e 4/1/dioxano/H2O (10 mL) foi agitada a 100°Ç durante 18 horas, resfriada a temperatura ambiente, 10 despejada em EtOAc (200 mL) e lavada com água (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produtO bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila a 15% em hexano para produzir o composto do título (90 mg, 44%). 15 Etapa 2: Preparação de etil-[4-(5-nitro-1-tritil-1H-indazol-3-il)- piridin-2-il]-amina.
Figure img0524
Uma mistura de 3-(2-flúor-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (800 mg, 1,6 mmol) e amina de etila a 2M em THF (20 mL) foi aquecida em um tubo lacrado a 80°C durante quatro dias, resfriada a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexano (1:1) para produzir o composto do título (300 mg, 36%). Etapa 3: Preparação de 3-(2-etilamino-piridin-4-il)-1 -tritil-1 Hindazol-5-ilamina.
Figure img0525
Uma mistura de etil-[4-(5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol-3-il)-piridin-2-il]amina (30 mg), Pd/C a 10% (25 mg) e MeOH (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. Filtrado o catalisador, lavada com MeOH e concentrada para produzir o composto do título 4 (26 mg) que foi empregado na próxima reação sem purificação adicional. Preparação 45 Preparação de 3-(2-metilamino-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol5-ilamina
Figure img0526
3-(2-metilamino-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina foi preparado seguindo essencialmente o mesmo procedimento como na Preparação 44, exceto que metilamina é empregada na Etapa 2 em vez de etilamina. EXEMPLOS 609-613 Procedimentos seguintes similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Preparações 44 e 45, e Exemplos 1,3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, 5 os compostos na Tabela 26 foram preparados. Na preparação do composto de Exemplo 612, ciclopropilamina é empregada em vez de etilamina na Etapa 2 de Preparação 44. Na Tabela 26 "Ex" representa "Exemplo". Tabela 26
Figure img0527
Figure img0528
Figure img0529
A uma solução de composto 1 (510 mg, 1,06 mmol) em acetato de etila (15 ml), óxido de platina em carvão vegetal (825 mg, 0,011 mmol, Pt a 5%, 50% em peso) foi adicionado. A mistura foi agitada sob hidrogênio (balão) a temperatura ambiente até que material de partida desapareceu. A 5 mistura foi filtrada através de Celita e os solventes foram removidos a vácuo para produzir uma mistura de composto 2Z1 e composto 2Z2. A mistura foi empregada na próxima etapa sem purificação adicional.
Figure img0530
A mistura da etapa 1 foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 10 ml), HATU (484 mg, 1.27 mmol), composto 3Z (274 mg, 1.27 mmol) seguido por piridina (0,11 ml, 1.27 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (X2), secada (MgSO4), filtrada e os solventes foram removidos a 15 vácuo. A purificação cromatográfica [hexanos acetona, 4:1 (v/v)] produziu composto 4Z2 menos polar (241 mg, 35%) como óleo amarelo. Eluições contínuas com o mesmo sistema de solvente produz composto 4Z1 mais polar (161 mg, 23%) também como óleo amarelo. Etapa 3:
Figure img0531
A uma suspensão de hidreto de sódio (14 mg, 0,34 mmol, 60% em óleo) em N,N-dimetilforamida (5 ml) a 0sC, uma solução de composto 4A (152 mg, 0,23 mmol) em N,N-dimetilforamida (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 09C durante 20 minutos e iodeto de metila (21 μL, 0,34 mmol) 5 foi adicionado. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e foi interrompida bruscamente com solução de cloreto de amónio saturada. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. A purificação cromatográfica [hexano acetato de etila, 1:1 (v/v)] pro10 duziu o composto 5Z (23 mg, 15%) como óleo amarelo. Etapa 4:
Figure img0532
O composto 5Z (15 mg, 0,022 mmol) foi agitado em uma mistura de diclorometano (3 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. Os solventes foram removidos a vácuo. A purificação 15 cromatográfica [metanol (amónio a 7N)-diclorometano, 1:4 (v/v)] produziu o composto 6Z como óleo amarelo (3,5 mg, 30%). Etapa 5:
Figure img0533
Uma mistura de composto 6Z (3,5 mg, 0,010 mmol), composto 7Z (3,9 mg, 0,012 mmol) e diisopropiletilamina (4 μL, 0,021 mmol) em N,Ndimetilforamida (0,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (X2), secada (MgSO4), filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. A purificação cromatográfica [metanol (amónia a 7N)-riicinrometar!O, 1:9 (v/v)] produziu composto do título como óleo amarelo (2 mg, 31%). LCMS MH+ = 615 (TA = 2,27 minutos).
ENSAIOS Ensaio de ERK2 acoplada:
Atividade de compostos contra ERK2 inativa foi testada em um ensaio IMAP de MEK1/ERK2 acoplado como segue: Os compostos foram diluídos para 25x concentração de teste final em 100% DMSO. 14 μl de tampão de cinase (10 mM de Tris.HCI pH 7,2, 10 mM MgCI2, 0,01% Tween-20, 1 mM de DTT) contendo 0,4 ng de proteína ERK2 de Camundongo não fosforilada foram adicionados a cada cavidade de uma placa de ensaio de 384 cavidades preta. 1 μl de 25x de composto foi adicionado a cada cavidade e incubado em temperatura ambiente durante 30 minutos para permitir uma oportunidade do composto ligar-se à enzima inativa. A concentração de DMSO durante incubação inicial é de 6,7%. A atividade de ERK2 foi determinada ser insensível às concentrações de DMSO até 20%. ERK2 foi então ativada e sua atividade de cinase avaliada pela adição de 10 μl de tampão de cinase com os seguintes componentes (concentração final por reação): 2 ng de proteína MEK1 humana ativa (fosforilada) e 4 μM (total) de peptídeos de substrato de IMAP de ERK2 (3,9 μM IPTTPITTTYFFFK-CONH2 não rotulado e 100 nM de IPTTPITTTYFFFK(5-carboxifluoresceína)-CONH2) e 30 μM de ATP. A concentração de DMSO durante a ativação de ERK foi de 4%. Após uma hora, as reações foram terminadas pela adição de 60 μl de contas de detecções de IMAP em tampão de ligação (Molecular Devices). A ligação foi deixada equilibrar durante 30 minutos antes de ler a placa em uma leitora de. placa LJL Analyst Fluorescence Polarization. A inibição do 5 composto foi calculada com relação a DMSO e padrões totalmente inibidos.
Os compostos ativos foram reconfirmados em um ensaio independente. Ensaio de ERK2 Ativo: A atividade de ERK2 ativada foi também determinada no formato de ensaio de IMAP utilizando o procedimento delineado acima. 1 μl de 25x 10 de composto foi adicionado a 14 μl de tampão de cinase contendo 0,25 ng de proteína ERK2 de Camundongo ativa, totalmente fosforilada. Seguindo uma incubação de 30 minutos, as reações foram iniciadas pela adição de 10 μl cie iarnpão de cinase contendo 1 μM de peptídeo de substrato de IMAP de ERK2 (0,9 μM de IPTTPITTTYFFFK-CONH2 não rotulado e 100 nM 15 IPTTPITTTYFFFK(5-carboxifluoresceína)-CONH2) e 30 μM de ATP. As reações prosseguiram durante 30 minutos antes da terminação pela adição de 60 μl de contas de detecção de IMAP em tampão de ligação. As placas foram lidas como acima após 30 minutos de equilíbrio de ligação. Os compostos ativos foram reconfirmados em um ensaio independente. 20 Ensaio de Ágar Macio : O crescimento independente de ancoragem é uma característica de linhagem de células tumorigênicas. Células de tumor humanas podem ser suspensas em meio de crescimento contendo 0,3% de agarose e uma concentração indicada de um inibidor de farnesil transferase. A solução po25 de ser revestida sobre o meio de crescimento solidificado com 0,6% agarose contendo a mesma concentração de inibidor de ERK1 e ERK2 como a camada de topo. Após a camada de topo ser solidificada, as placas podem ser incubadas durante 10 a 16 dias a 37°C sob CO2 a 5% para permitir o desenvolvimento da colônia. Após incubação, as colônias podem ser mancha30 das por revestimento do ágar com uma solução de MTT (brometo de 3-[4,5dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio, azul Tiazolila) (1 mg/mL em PBS). As colônias podem ser contadas e as ICso's podem ser determinadas. A AUC (área sob a curva de tempo de concentração durante as primeiras 6 horas (AUCghr) na Tabela 27 abaixo foi determinada utilizando o Protocolo de Avaliação de Rato por Rápida Aceleração do Cassete (CARRS) Dosagem do animal e coleta da amostra Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Co.) foram précanulados (artéria femoral) de modo a facilitar os tempos de amostragem de sangue precisos, e para reduzir a tensão sobre os animais, causada por sangramentos em série. Seguindo um jejum durante a noite, dois ratos foram dosados oralmente com um composto em uma dose de 10 mg/kg em um volume de 5-mUkg dose. O sangue foi coletado em tubos contendo heparina serialmente de cada animal a 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a dosagem e centrifugado para gerar plasma. Aproximadamente 100 μL de plasma foram coletados nos pontos de tempo individuais. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C até análise. Preparação de amostra de plasma e curva-padrão
Uma série de 12 amostras de plasma de rato foi gerada para cada NCE (isto é, 6 pontos do tempo e n = 2 ratos). Estas 12 amostras foram agrupadas dos dois ratos em cada ponto do tempo para fornecer 6 amostas agrupadas (uma amostra por ponto do tempo) para cada NCE. As amostras agrupadas foram ensaiadas como cassetes de seis (36 amostras totais) para fornecer dados sobre os seis compostos. Alíquotas de 50 μL das 36 amostras de plasma foram colocadas em cavidades individuais de uma placa de 96 cavidades. Um composto adicional (freqüentemente um análogo estrutural dos compostos teste) foi selecionado como o padrão interno. Uma curva de minicalibração foi preparada (três pontos mais um zero) para cada composto ensaiado. Plasma de rato livre de fármaco foi avaliado em alíquotas de 1-mL e cada alíquota foi elevada ao ponto máximo com concentrações conhecidas dos compostos para gerar padrões das concentrações desejadas. As concentrações dos padrões foram escolhidas para equiparar a concentração esperada das amostras agrupadas com base nos dados históricos de estudos anteriores sobre outros compostos. Para este trabalho, os padrões foram estabelecidos conter concentrações de 25, 250 e 2500 ng NCE/mL de plasma. Os padrões de plasma foram precipitados em duplicata juntamente com as amostras. A precipitação de proteína ocorreu após a adição de 150 μL de acetonitrila contendo o padrão interno em uma concentração de 1 ng/mL em cada amostra utilizando bem o sistema Tomtec Quadra 96. As amostras precipitadas e os padrões foram vortexados e centrifu- 5 gados em placa de 96 cavidades. Aproximadamente 50-100 μL do sobrenadante foram removidos e colocados em uma placa de 96 cavidades fresca, utilizando o sistema Tomtec Quadra 96. Um volume de 5-10 μL do sobrenadante foi utilizado para análise por HPLC-MS/MS. A curva mini-padrão foi realizada em duplicata, uma vez antes e uma vez depois das amostras. 10 Desse modo, um total de 14 amostras de estudo mais padrões foi analisado por composto. Além disso, absolutos de solvente foram injetados antes e após cada série de 14 e após o maior padrão de calibração para cada composto; portanto, um totai de 103 injeções foi feito em cada sistema de HPLC para cada grupo de seis compostos. Injeções de absoluto de solvente múlti- 15 pias podem ser feitas de uma cavidade única. Doze cavidades de absoluto de solvente foram designadas em cada placa de 96 cavidades. Desse modo, uma batelada (cassete) de seis NCEs foi preparada e ensaiada utilizando um formato de placa de 96 cavidades. Análise de HPLC-MS/MS 20 Todos os compostos foram analisados utilizando métodos de mo- nitoração da reação selecionada (SRM) com instrumentos LC/MS/MS. Assim que o desenvolvimento do método foi completado, o ensaio foi rapidamente estabelecido usando um padrão de seqüência de injeção padrão para o ensaio CARRS. 25 Os compostos finais de Exemplos 1, 2, 4-61, 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320323, 332-347, 356 (Isômero Z), 356 (Isômero E), 357-360, 362, 362 (composto 9P), 364, 368-436, 440-509, 511-602, 606, 607 e 609-611 tiveram 30 uma AERK2 IC50 na faixa de 0,16 a 20,000 nM.
Os compostos finais de Exemplos 1, 2, 4-28, 61, 86, 88, 89, 92, 95, 98,100, 120, 125, 132, 142, 152, 154, 168, 176, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 251, 253-259, 261, 264, 269, 271, 274-276, 282, 286, 289, 290, 292, 294, 302, 303, 304, 306, 314-316, 332, 333, 335, 338, 343, 358, 362, 368-370, 384-390, 440-493, 510-558, 606, e 611 tiveram uma AERK2 IC50 na faixa de 0,16 a 18 nM.
Os compostos finais de Exemplos 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 5 261, 440-450, e 510-517 tiveram uma AERK2 IC50 na faixa de 0,16 a 1,5 nM.
O composto final de Exemplo 183 teve uma AERK2 IC5o de 0,16 nM. O composto final de Exemplo 186 teve uma AERK2 IC50 de 0,78 nM. O composto final de Exemplo 335 teve uma AERK2 IC5o de 4,9 nM. 10 Tabela 27 fornece AERK2 IC50 data e dados Auc de Rato para compostos desta invenção. Tabela 27
Figure img0534
Figure img0535
Figure img0536
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos descri- tos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem adequada para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 20a Edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
São também incluídas preparações de forma sólida que destinam-se a ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações de 5 forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser liberáveis transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis, e/ou emulsões e podem ser incluídas em um 10 emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente. rreferiveimenie, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, as preparações subdivididas em doses uni15 tárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o propósito desejado.
A quantidade do composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 20 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 750 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, e o mais preferido de cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg de acordo com a aplicação particular.
A dose atual empregada pode ser variada dependendo das exigências do paciente e da severidade da condição que está sendo tratada. A 25 determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular é inclui-se na experiência na técnica. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.
A quantidade e frequência de administração dos compostos da 30 invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão regulados de acordo com o diagnóstico do médico atendente, considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diário re- comendado típico para administração oral pode variar de cerca de 0,04 mg/dia a cerca de 4000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em conjunção com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alterna- 5 tivas, modificações e variações destas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações destinam-se a incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (76)

1. Composto da formula 1.0;
Figure img0537
ou os sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizadopelo fato de que: Y1, Y2, e Y3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em: —CH= e —CR9=; z é 1 a 3; Q é um substituinte selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0538
Z2 é selecionado do grupo consistindo em: —N(R44)—, —O— e —C(R*)2—; m é 1 a 6; n é 1 a 6; p é 0 a 6; t é 0, 1 ou 2; R1é selecionado do grupo consistindo em: (1) — CN, (2) —NO2, (3) —OR10, (4) —SR10 (5) —N(R10)2, (6) R10, (7) — C(O)R10, (8) — (C(R30)2)n—NR32—C(O)—R10, (9)) —(C(R302)n—NR32—S(O)t—R10, (10) — (C(R30)2)n—NR32—C(O)—N(R32)—R10, (11)
Figure img0539
(12) —CF3, (13) — C(O)OR10, (14) —(C(R30)2)nR13 em que n é 1, cada R30 é H e R13 é selecionado do grupo consistindo em: —OH e —N(R10)2, em que cada R10 é independentemente selecionado, (15) alquenila, (16) _NR32—C(O)—R14, (17)
Figure img0540
em que cada R10 é independentemente selecionado, (18)
Figure img0541
em que cada R10 é independentemente selecionado, (19)
Figure img0542
(20) —C(O)—NR32—(C(R’° 2)p—OR10, (21) —C(O)N(R10)2 em que cada R10 é independentemente selecionado, (22) — C(O)—NR32—C(R18)3 em que cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: R10 e —C(O)OR19 e R19 é selecionado do grupo consistindo em: alquila e arilalquila substituída, (23) —C(O)—NR32—(C(R302)n—C(O)—N(R10)2, (24) heterocicloalquenila, (25)
Figure img0543
(26) arilalquenila; (27) é selecionado do grupo consistindo em: (1)H, (2) —CN, (3) halo, (4) alquila, (5) alquila substituída em que o dito alquila substituída é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em: (a) —OH, (b) —O-alquila, (c) —O-alquila substituída com 1 a 3 átomos de F e (d) —N(R40)2 em que cada R40 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) H, (ii) alquila C1-C3, (iii) —CF3 e (e) halo, (6) alquinila, (7) alquenila, (8) — (CH2)mRn, (9) _N(R26)2, (10) —OR23, (11)_ N(R26)C(O)R42, (12) cicloalquila, (13) cicloalquilalquila, (14)
Figure img0544
(15) —O-(alquila substituída) em que o dito alquila substituída é substituído por 1 a 3 átomos de F, (16) —S(O)t-alquila, (17) —C(O)-alquila, (18)
Figure img0545
(19)
Figure img0546
em que cada alquila é independentemente selecionado, (20)
Figure img0547
alquila é independentemente selecionado, (21 ]
Figure img0548
em que cada alquila é independentemente selecionado, (22) — N(R48)—C(O)—R48 em que cada R48 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, e (23) —C(O)-alquila; cada R3, R4, R5, R6 e R7é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1)H, (24) alquenila, (25) alquenila substituída, (26) alquila, (27) alquila substituída, (28) cicloalquila, (29) cicloalquila substituída, (30) cicloalquilalquila, (31) cicloalquilalquila substituída-, (32) heterocicloalquila, (33) heterocicloalquila substituída, (34) heterocicloalquilalquila, (35) heterocicloalquilalquila substituída-, (36) —C(O)R10, (37) aril-heteroarila, (38) aril-heteroarila substituída-, (39) heteroarilarila, (40) heteroarilarila substituída-, (41) arila, (42) arila substituída, (43) heteroarila, (44) heteroarila substituída, (45) heteroaril-heteroarila, (46) heteroaril-heteroarilasubstituída, (47) arilamino-heteroarila, (48) arilamino-heteroarila substituída-, (49) arilalquinila, (50) arilalquinila substituída-, (51) heteroarilalquinila, (52) heteroarilalquinila substituída-, e (53) benzo-heteroarila, em que os ditos grupos R3, R4, R5, R6 e R7substituídos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) e (30) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: —NH2, —NHR20, —N(R20)2 em que cada R20é independentemente selecionado, alquila, alquenila, halo, —C(O)—NH—R28, —C(O)OR28, — C(O)R28e— OR20,e em que os ditos grupos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (3) e (5) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: —NH2, halo, —C(O)—NH—R28, —C(O)OR28 e — C(O)R28; R5A é selecionado do grupo consistindo em: halo, —OH, alquila e —O-alquila; R8 é selecionado do grupo consistindo em: H, —OH, — N(R10)2, —NR10C(O)R12 e alquila; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halógeno, —CN, —NO2, —OR10, —SR10, —N(R10)2 e R10; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquil-heteroarila, alquilarila, alquila substituída, substituído arila, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquila-heteroarila substituída-, alquilarila substituída-, heterocicloalquenila e heterocicloalquenila substituído e em que: o dito R10alquila substituída é substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo em: — NH2, —NHR20, —NO2, — CN, —OR26, halo, — C(O)—NH—R26, — C(O)OR26e — C(O)R26,e o dito R10 arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquila-heteroarila substituída e alquilarila substituída são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) —NH2, (2) — NO2, (3) —CN, (4) —OH, (5) —OR20, (6) —OCF3, (7) alquila substituída com 1 a 3 átomos halo independentemente selecionados, (8) —C(O)R38, (9) alquila, (10) alquenila, (11) halo, (12) — C(O)—NH—R26, (13) —C(O)OR38, (14) — C(O)—NR32—(C(R302)n—N(R38)2, (15) —S(O)tR38, (16) —C(O)— NR32—R38, (17) —NR32—C(O)—R38, (18)
Figure img0549
(19) —NHR20, (20) cicloalquila, (21) —O-alquila-O—R20, (22) hidroxialquila, (23) —N(R20)2 em que cada R20 é independentemente selecionado, (24) -alquila-OR20, (25) —O-alquila-OH, (26) — NH(hidroxialquila) e (27) oxazolidinona; R11 é selecionado do grupo consistindo em: F, —OH, —CN, —OR10, —NHNR'R". —SR10 e heteroarila; R12 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquila; R14 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, alquilaheterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquila-heteroarila e alquilarila; R15 é selecionado do grupo consistindo em: H, —OH, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalquila, alquila-heteroarila e alquilarila; R20 representa alquila; R23 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, cicloalquila e cicloalquilalquila; cada R26 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila; R28 é alquila; cada R30 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila e F; cada R32 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila e em que cada R32 é geralmente H; cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila Ci a CÓ; R36 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila e —Oalquila; cada R38 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquila-heteroarila, alquilarila, alquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquila-heteroarila substituída e alquilarila substituída e em que: o dito R38 alquila substituída é substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: — NH2, —NO2, —CN, —OR26, halo, —C(O)—NH—R28, —C(O)OR28 e — C(O)R28 e o dito R38 arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquila-heteroarila substituída e alquilarila substituídasão substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) —NH2, (2) — NO2, (3) —CN, (4) —OH, (5) —OR20, (6) —OCF3, (7) —CF3, (8) — C(O)R26, (9) alquila, (10) alquenila, (11) halo, (12) — C(O)—NH—R26, (13) —C(O)OR26, (14) —C(O)—NR32—(C(R30)2)n—N(R26)2, (15) —S(O)tR26, (16) —C(O)N(R32)(R26), (17) —NR32C(O)R26, (18)
Figure img0550
(19)—NHR20; R42 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroarila e cicloalquila; R44 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila e cicloalquilalquila; e Cada R46 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila e cicloalquilalquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0551
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0552
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
Figure img0553
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em: 2.1 e 2.2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em: 2.1 e 2.2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em: 2.1 e 2.2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é 2.17.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Q é 2.17.
10. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Q é 2.17.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R3, R4, R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cada R3, R4, R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada R3, R4, R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que cada R3, R4, R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Q é 2,1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é 2.17.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é 2.17 em que cada R3, R4, R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é 2.17 em que cada R3, R4, R6 e R7 é H.
20. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 1.0 é:
Figure img0554
21. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em: 2.1 e 2.2 e R3, R4, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em: H e alquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R6 e R7 são selecionados do grupo consistindo em: H e metila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Q é 2.1.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R6 e R7 são cada um H.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é
Figure img0555
substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em grupos R3, contanto que os ditos um ou dois substituintes não sejam H.
26. Composto de acordo com a reivindicação pelo fato de que Q é substituído por um ou dois grupos alquila.
Figure img0556
27. Composto de acordo com a reivindicação pelo fato de que Q é substituído por um ou dois grupos metila.
Figure img0557
28. Composto de acordo com a reivindicação pelo fato de que Q é substituído por um grupo metila.
Figure img0558
29. Composto de acordo com a reivindicação pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0559
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Figure img0561
Figure img0562
Figure img0563
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30. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0569
Figure img0570
Figure img0571
Figure img0572
Figure img0573
Figure img0574
Figure img0575
Figure img0576
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é arila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila ou heteroarila substituído.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0577
Figure img0578
Figure img0579
Figure img0580
Figure img0581
Figure img0582
34. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0583
Figure img0584
Figure img0585
Figure img0586
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0587
Figure img0588
Figure img0589
Figure img0590
Figure img0591
Figure img0592
Figure img0593
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Figure img0596
R5 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0597
Figure img0598
Figure img0599
Figure img0600
Figure img0601
Figure img0602
36. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0603
Figure img0604
Figure img0605
Figure img0606
Figure img0607
Figure img0608
Figure img0609
Figure img0610
R5 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0611
Figure img0612
Figure img0613
Figure img0614
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R1 é
Figure img0615
38. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R1 é
Figure img0616
39. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R1 é
Figure img0617
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0618
41. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0619
42. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o R3, R4, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em: H e alquila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R6 e R7 são cada um H.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que Q é 2.1.
45. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Q é 2.17, R3, R4, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em: H e alquila, R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0620
Figure img0621
Figure img0622
Figure img0623
Figure img0624
Figure img0625
Figure img0626
Figure img0627
R5 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0628
Figure img0629
Figure img0630
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é
Figure img0631
47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é:
Figure img0632
e R5Aé selecionado do grupo consistindo em: halo, —OH, alcóxi e alquila.
48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0633
Figure img0634
Figure img0635
Figure img0636
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0637
50. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0638
Figure img0639
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0640
52. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0641
53. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0642
R5 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0643
54. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em: —S(O)2-alquila e —S-alquila.
55. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em: —SCH3 e — S(O)2CH3.
56. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em: —S(O)2-alquila e —S-alquila.
57. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em: —SCH3 e — S(O)2CH3.
58. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0644
59. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um composto da fórmula 1.0.
60. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um sal do composto da fórmula 1.0.
61. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0645
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62. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
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63. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
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64. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
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65. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0851
66. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0852
67. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0853
68. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0854
69. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0855
70. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0856
71. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0857
72. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0858
73. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0859
74. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0860
75. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0861
76. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
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B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.21 NA RPI NO 2576 DE 19/05/2020 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/11/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/12/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF