CN101370784A - 为胞外信号调节激酶抑制剂的新颖化合物 - Google Patents

为胞外信号调节激酶抑制剂的新颖化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式1.0的ERK抑制剂及其药学上可接受的盐和溶剂化物。Q是可以具有桥环或者稠合环的哌啶或者哌嗪环。哌啶环在环内可以具有双键。所有其它取代基如本文中所定义。还公开了利用式1.0化合物治疗癌症的方法。

Description

为胞外信号调节激酶抑制剂的新颖化合物
背景技术
肿瘤生长、发展和转移中涉及的过程由在癌细胞中活化的信号途径介导。胞外信号调节激酶(ERK)途径在调节哺乳动物细胞生长中通过转运来自于配体结合的细胞表面酪氨酸激酶受体的细胞外信号起着重要作用，所述受体比如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶。ERK途径的活化经过始于Ras活化的磷酸化作用的级联作用。Ras的活化导致了Raf，丝氨酸-苏氨酸激酶的补充和活化。然后，活化的Raf磷酸化和活化MEK 1/2，随后磷酸化和活化ERK 1/2。当受到活化时，ERK 1/2磷酸化在多种细胞事件中涉及的数种下游目标，所述细胞事件包括细胞骨架改变和转录激活。ERK/MAPK途径是细胞增殖的一种最重要途径，并且可以确信，ERK/MAPK途径通常在多种肿瘤中会得到活化。Ras基因，它是ERK 1/2的上游，在数种癌症中都发生了突变，包括结肠直肠肿瘤、黑素瘤、乳房肿瘤和胰腺肿瘤。在多种人类肿瘤中，高Ras活性都伴随有升高的ERK活性。此外，BRAF的突变体，Raf家族的丝氨酸-苏氨酸激酶，与增强的激酶活性相关。BRAF中的突变体已经在黑素瘤(60％)、甲状腺癌(大于40％)和结肠直肠癌症中得到了鉴定。这些观察表明，ERK 1/2信号途径是在多种人类肿瘤中进行抗癌疗法的诱人途径。
由此，对现有技术的可喜贡献将是抑制ERK活性(即，ERK1和ERK2活性)的小分子(即，化合物)，所述小分子将可以用于治疗多种癌症，比如，例如为黑素瘤、胰腺癌、thryroid癌症、结肠直肠癌症、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症。所述贡献由本发明提供。
发明概述
本发明提供抑制ERK1活性和/或ERK2活性的化合物。
本发明化合物还抑制ERK1和ERK2的磷酸化作用。
由此，本发明提供了为ERK抑制剂(即，ERK1抑制剂和/或ERK2抑制剂)的化合物，所述化合物具有式1.0：
Figure A200680052777D00411
或者其药学上可接受的盐，其中：
Y1、Y2和Y3各自独立地选自：C、N和被取代的碳；
Q选自：哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基(例如，1，2，3，6-四氢吡啶基)、桥接哌嗪基、桥接哌啶基、桥接四氢吡啶基、取代哌啶基、取代哌嗪基、取代四氢吡啶基(例如，取代的1，2，3，6-四氢-吡啶基)、桥接的取代哌嗪基、桥接的取代哌啶基和桥接的取代四氢吡啶基；
z为1～3(和优选1)；和
R1、R2、R8、R35和R36如下所定义。
本发明提供纯形式或者分离形式的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～106中任一种所述的化合物)。
本发明还提供含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161中任一种所述的化合物)和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常为1)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161中任一种所述的化合物)和有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)其它药学活性成分(比如，例如为化学治疗剂)以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中抑制ERK(即，抑制ERK活性)的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中抑制ERK1(即，抑制ERK1活性)的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中抑制ERK2(即，抑制ERK2活性)的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161中任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中抑制ERK1和ERK2(即，抑制ERK1和ERK2的活性)的方法，包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)协同至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌症)、骨髓性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌症、头部和颈癌症(例如，头部和颈的鳞状上皮细胞癌症)、卵巢癌症、脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质瘤胚细胞瘤multiforme)、间质源癌症(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、tetracarcinomas、nuroblastomas、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴腺瘤、多发性骨髓瘤或者还原成形术甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌症)、骨髓性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌症、头部和颈癌症(例如，头部和颈的鳞状上皮细胞癌症)、卵巢癌症、脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质瘤胚细胞瘤multiforme)、间质源癌症(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、tetracarcinomas、nuroblastomas、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴腺瘤、多发性骨髓瘤或者还原成形术甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌症)、骨髓性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌症、头部和颈癌症(例如，头部和颈的鳞状上皮细胞癌症)、卵巢癌症、脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质瘤胚细胞瘤multiforme)、间质源癌症(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、tetracarcinomas、nuroblastomas、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴腺瘤、多发性骨髓瘤或者还原成形术甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如，结肠直肠癌症)、骨髓性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌症、头部和颈癌症(例如，头部和颈的鳞状上皮细胞癌症)、卵巢癌症、脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质瘤胚细胞瘤multiforme)、间质源癌症(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、tetracarcinomas、nuroblastomas、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴腺瘤、多发性骨髓瘤或者还原成形术甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌症、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌症、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌症、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌症、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗结肠直肠癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗结肠直肠癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗结肠直肠癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗结肠直肠癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗卵巢癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗卵巢癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗卵巢癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗卵巢癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)协同激素疗法(即，抗激素试剂)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物协同激素疗法(即，抗激素试剂)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)协同激素疗法(即，抗激素试剂)，和协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物协同激素疗法(即，抗激素试剂)，和协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
在此所述的治疗乳腺癌的方法包括激素-依赖的转移性和进行性乳腺癌的治疗，激素-依赖的原发性和初级乳腺癌的辅助疗法，原位导管(ductal)癌的治疗，和原位炎性乳腺癌的治疗。
治疗激素-依赖的乳腺癌的方法还可以用于在存在发展中的乳腺癌高风险的患者中预防乳腺癌。
由此，本发明还提供了在需要所述治疗的患者中预防乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)协同激素疗法(即，抗激素试剂)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中预防乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物协同激素疗法(即，抗激素试剂)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中预防乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)协同激素疗法(即，抗激素试剂)，和协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中预防乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，所述治疗包括给药有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物协同激素疗法(即，抗激素试剂)，和协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质胚细胞瘤multiforme)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质胚细胞瘤multiforme)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质胚细胞瘤multiforme)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质胚细胞瘤multiforme)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质胚细胞瘤multiforme)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的化学治疗剂，其中所述化学治疗剂为替莫唑胺(temozolomide)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脑癌(例如，神经胶质瘤，比如神经胶质胚细胞瘤multiforme)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的化学治疗剂，其中所述化学治疗剂为替莫唑胺。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗前列腺癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗前列腺癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗前列腺癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗前列腺癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗脊髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗急性髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗急性髓性白血病(AMIL)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗急性髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗急性髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性粒性白血病(慢性粒细胞性白血病，CML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性粒性白血病(慢性粒细胞性白血病，CML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性粒性白血病(慢性粒细胞性白血病，CML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗慢性粒性白血病(慢性粒细胞性白血病，CML)的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗骨髓性白血病的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种)化学治疗剂。
在本发明的方法中，本发明化合物可以与化学治疗剂或者信号转导抑制剂同时或者顺序(即，连续)给药。
在此所述的治疗癌症的方法任选可以包括施加有效量的辐射(即，在此所述的治疗癌症的方法任选包括辐射处理疗法)。
发明详述
除非另有说明，在此所述的药物或者化合物在具体期限内的使用是在每个治疗周期内使用。例如，每天一次是指治疗周期内的每一天都是每天一次，每天两次是指治疗周期内的每一天都是每天两次。每周一次是指治疗周期内每周一次。每三周一次是指治疗周期内每三周一次。
除非另外定义，以下缩略语具有下述含义：
ACN                      乙腈
AcOH                     乙酸
DAST                     (二乙基氨基)硫三氟化物
DCC                      二环己基碳二亚胺
DCU                      二环己脲
DCM                      二氯甲烷
DIAD                     二异丙基偶氮二羧酸盐(酯)
DIEA                     二异丙基乙胺
DMAP                     4-二甲基氨基吡啶
DME                      二甲氧基乙烷
DMF                      二甲基甲酰胺
DMFDMA                   N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO                     二甲亚砜
DTT                      二硫苏糖醇
EDCI                     1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc                    乙酸乙酯
EtOH                     乙醇
HATLI                    N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
Hex                      己烷
HOBt                     1-羟基苯并三唑
HPLC                     高压液相色谱
LCMS                     液相色谱法质谱
LDA                      二异丙基胺基锂
mCPBA                    间氯过氧苯甲酸
MeOH                     甲醇
MTT                   (3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物，Thiazolyl blue)
NMR                   核磁共振
PFP                   五氟苯酚
PMB                   对甲氧基苄基
Pyr                   吡啶
RT                    室温
SEMCl                 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基氯代甲烷
TEA                   三乙胺
Tr                    三苯基甲烷
TrCl                  三苯基一氯甲烷
TFA                   三氟乙酸
THF                   四氢呋喃
TLC                   薄层色谱法
TMS                   三甲基甲硅烷基
除非另作说明，在此使用的以下术语具有下述含义：
“抗癌症试剂”是指用于治疗癌症的药物(药剂或者药学活性成分)；
“抗肿瘤剂”是指用于治疗癌症的药物(药剂或者药学活性成分)(即，化学治疗剂)；
在涉及本发明化合物数量中使用的“至少一种”是指，例如1-6种，通常1-4种，更通常为1、2或者3种，和常常为一种或者两种，并且更通常为一种；
在涉及使用的化学治疗剂的数量中使用的“至少一种”是指，例如1-6种，通常1-4种，更通常为1、2或者3种，和常常为一种或者两种，或者一种；
“化学治疗剂”是指用于治疗癌症的药物(药剂或者药学活性成分)(即，抗肿瘤试剂)；
涉及抗肿瘤剂的“化合物”包括为抗体的试剂；
“同时”是指(1)在时间上同时(例如，同时)；或者(2)在常规治疗制度过程期间的不同时间；
“连续地”是指一种紧接着另一种；
在短语“不同的抗肿瘤剂”中使用的“不同的”是指为不同化合物或者不同结构的试剂；优选，在短语“不同的抗肿瘤剂”中使用的“不同的”是指不同类别的抗肿瘤剂；例如，一种抗肿瘤剂为紫杉烷，另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物；
“有效量”或者“治疗有效量”是指描述有效治疗或者抑制在此所述的疾病或者状况，并且由此产生期望的治疗、改善、抑制或者预防作用的本发明化合物或者组合物的量；由此，例如，在在此所述的治疗癌症的方法中，“有效量”(或者“治疗有效量”)是指，例如，导致以下作用的化合物(或者药物)或者辐射的量：(a)降低、减轻或者消灭由癌症导致的一种或者多种症状，(b)降低肿瘤大小，(c)消灭肿瘤，和/或(d)长期稳定肿瘤疾病(生长停滞)；例如，在肺癌(例如，非小细胞肺癌)的治疗中，治疗有效量是减轻或者消除咳嗽、气促和/或疼痛的量；同时，例如，ERK抑制剂(即，本发明化合物)的有效量或者治疗有效量是导致ERK(ERK1和/或ERK2)活性和磷酸化作用降低的量；ERK活性的降低可以通过利用本领域熟知的方法分析药效标记物进行确定，比如磷酸化的RSK1、2和磷酸化的ERK1、2；
表中的“Ex”表示“实施例”；
“一种或者多种”具有与“至少一种”相同的含义；
“患者”是指动物，比如哺乳动物(例如，人类，并且优选人类)；
“前药”是指例如通过在血液中、在体内水解迅速转化为母体化合物，即式1.0化合物或者其盐和/或溶剂化物的化合物；充分论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche主编的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中，它们都在此引入作为参考，本发明的范围包括本发明新颖化合物的前药；
顺序地-表示(1)给药所述方法的一种组分((a)本发明化合物，或者(b)化学治疗剂、信号转导抑制剂和/或放射治疗)，随后给药其它组分；在给药一种组分之后，另一种组分可以在第一组分之后基本上立即给药，或者另一种组分可以在第一种组分有效周期之后给药；有效周期是实现给药第一种组分的最大益处的时间量；和
“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或者多种溶剂分子的物理结合；该物理结合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键；在某些情况下，溶剂化物可以分离，例如当一种或者多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中的情形中；“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物；适宜溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物和甲醇化物等等；“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
除非另作说明，在此使用的以下术语具有下述含义，和除非另作说明，当术语单独使用或者作为另一术语的组成部分使用时，应用各个术语的定义(即，部分或者取代基)(例如，芳基与芳基烷基、烷基芳基和芳基炔基中的芳基部分中芳基的定义相同)：
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或者环炔基-C(O)-基团，其中多种基团如下所定义(和如下所定义，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分可以被取代)；连接至母体部分上的键通过羰基实现；优选酰基含有低级烷基；适宜的酰基基团的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基；
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的脂族烃基(链)，其中所述链可以为直链或者支链，并且其中所述基团含有约2～约15个碳原子，优选烯基基团在链上含有约2～约12个碳原子；更优选在链上含有约2～约6个碳原子；支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)或者烯基基团连接在直链烯基链上；“低级烯基”是指在链上含有约2～约6个碳原子的烯基基团，和所述链可以为直链或者支链；术语“取代的烯基”是指烯基团被一个或者多个独立选择的取代基取代，和各个取代基独立地选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)；适宜的烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基；
“烷氧基”是指其中烷基未被取代或者如下所述被取代的烷基-O-基团(即，经醚氧键接在母体部分上)；适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基；
“烷氧基羰基”是指其中烷基未被取代或者如先前定义的被取代的烷基-O-CO-基团(即，经羰基键接在母体部分上)；适宜的烷氧基羰基基团的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基；
“烷基”(包括其它部分的烷基部分，比如三氟烷基和烷氧基)是指可以为直链或者支链的脂族烃基，其中所述基团在链上含有约1～约20个碳原子；优选烷基在链上含有约1～约12个碳原子；更优选烷基在链上含有约1～约6个碳原子；支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烷基上；“低级烷基”是指在链上含有约1～约6个碳原子的基团，和所述链可以为直链或者支链；术语“取代烷基”是指烷基被一个或者多个独立选择的取代基取代，和其中各个取代基独立地选自：卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)；适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基；
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团(即，经芳基键接在母体部分上)，其中烷基未被取代或者如上所定义被取代，和芳基未被取代或者如下所定义被取代；优选烷基芳基含有低级烷基；适宜的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基；
“烷基杂芳基”是指烷基-杂芳基-基团(即，经杂芳基基团键接在母体部分上)，其中烷基未被取代或者如上所定义被取代，和杂芳基基团未被取代或者如下所定义被取代；
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-基团(即，经亚磺酰基键接在母体部分上)，其中烷基未被取代或者如先前所定义被取代；优选的基团是一种烷基为低级烷基的那些；
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团(即，经磺酰基键接在母体部分上)，其中烷基未被取代或者如先前所定义被取代；优选的基团是一种烷基为低级烷基的那些；
“烷硫基”是指其中烷基未被取代或者如先前所述被取代的烷基-S-基团(即，经硫键接在母体部分上)；适宜的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基；
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的脂族烃基(链)，其中所述链可以为直链或者支链，并且其中该基团在链上含有约2～约15个碳原子；优选炔基基团在链上含有约2～约12个碳原子；和更优选在链上含有约2～约4个碳原子；支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链炔基链上；“低级炔基”是指在链上含有约2～约6个碳原子的炔基基团，和所述链可以是直链或者支链；适宜的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基；术语“取代的炔基”是指炔基基团被一个或者多个独立选择的取代基取代，和各个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基；
“氨基”是指-NH2基团；
“芳烯基”(或者芳基烯基)是指芳基-烯基-基团(即，经烯基基团键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如下所定义被取代，和烯基基团未被取代或者如上所定义被取代；优选芳烯基含有低级烯基；适宜的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基；
“芳烷基”(或者芳基烷基)是指芳基-烷基-基团(即，经烷基基团键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如下所定义被取代，和烷基基团未被取代或者如上所定义被取代；优选芳烷基含有低级烷基；适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基；
“芳烷氧基”(或者芳基烷氧基)是指芳烷基-O-基团(即，经醚氧键接在母体部分)，其中芳烷基未被取代或者如先前所述被取代；适宜的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或者2-萘甲氧基；
“芳基烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团(即，经羰基键接在母体部分上)，其中芳烷基未被取代或者如先前定义被取代；适宜的芳基烷氧基羰基基团的非限制性实例为苄氧羰基；
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团(即，经硫键接在母体部分上)，其中芳烷基未被取代或者如先前所述被取代；适宜的芳烷基硫基基团的非限制性实例为苯甲硫基；
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团(即，经羰基键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如下所定义被取代；适宜的芳酰基基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基；
“芳基”(有时缩写为“ar”)是指含有约6～约14个碳原子，优选约6～约10个碳原子的芳香单环或者多环环状系统；芳基可以任选被一个或者多个独立选择的“环状系统取代基”(以下定义)取代。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基；
“芳基炔基”是指芳基-炔基-基团(即，经炔基键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如上所定义被取代，和炔基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“芳基氨基杂芳基”是指芳基-氨基-杂芳基基团(即，经杂芳基基团键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如上所定义被取代，氨基如上所定义(即，-NH2部分)，和杂芳基基团未被取代或者如下所定义被取代；
“芳基杂芳基”是指芳基-杂芳基-基团(即，经杂芳基键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如上所定义被取代，和杂芳基基团未被取代或者如下所定义被取代；
“芳氧基”是指芳基-O-基团(即，经醚氧键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如上所定义被取代；适宜的芳氧基基团的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基；
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团(即，经羰基键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如先前定义被取代；适宜的芳氧基羰基基团的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基；
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-基团(即，经亚磺酰基键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如先前所定义被取代；
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团(即，经磺酰基键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如先前所定义被取代；
“芳硫基”是指芳基-S-基团(即，经硫键接在母体部分上)，其中芳基未被取代或者如先前所定义被取代；适宜的芳硫基基团的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基；
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的含有约3～约10个碳原子，优选约5～约10个碳原子的非芳香单环或者多环环状系统；优选环烯基环含有约5～约7个环原子；环烯基可以任选被一个或者多个独立选自的“环状系统取代基”(以下定义)取代；适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等等；适宜的多环环烯基的非限制性实例为降莰烯基；
“环烷基”是指含有约3～约7个碳原子，优选约3～约6个碳原子的非芳香单环或者多环环状系统；环烷基可以任选被一个或者多个独立选择的“环状系统取代基”(以下定义)取代；适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等；适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘、降莰烷基、金刚烷基等等；
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团(即，经烷基键接在母体部分上)，其中环烷基部分未被取代或者如上所定义被取代，和烷基部分未被取代或者如上所定义被取代；
“卤代”是指氟、氯、溴或者碘基团；优选卤素为氟、氯或者溴，和更优选为氟和氯；
“卤素”是指氟、氯、溴或者碘；优选卤素为氟、氯和溴；
“卤代烷基”是指其中烷基上的一个或者多个氢原子被如上所定义的卤素基团取代的如上所定义的烷基；
“杂芳基烯基”是指杂芳基-烯基-基团(即，经烯基基团键接在母体部分上)，其中杂芳基基团未被取代后者如下所定义被取代，和烯基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂芳烷基”(或者杂芳基烷基)是指杂芳基-烷基-基团(即，经烷基键接在母体部分上)，其中杂芳基未被取代后者如下所定义被取代，和烷基未被取代或者如上所定义被取代；优选的杂芳烷基含有为低级烷基的烷基；适宜的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基；
“杂芳烷基硫基”是指杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂芳基”是指含有约5～约14个环原子，优选约5～约10个环原子的芳香单环或者多环环状系统，其中一个或者多个环原子单独或者组合为不是碳的元素，例如氮、氧或者硫；优选杂芳基含有约5～约6个环原子；“杂芳基”可以任选被一个或者多个独立选择的“环状系统取代基”(以下定义)取代；杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别是指至少一个氮原子、氧原子或者硫原子作为环原子存在；杂芳基的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物；适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等等；
“杂芳基炔基”(或者杂芳炔基)是指杂芳基-炔基-基团(即，经炔基基团键接在母体部分)，其中杂芳基未被取代或者如上所定义被取代，和炔基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂芳基芳基”(或者杂芳芳基)是指杂芳基-芳基-基团(即，经芳基基团键接在母体部分)，其中杂芳基未被取代或者如上所定义被取代，和芳基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂芳基杂芳基芳基”是指杂芳基-杂芳基-基团(即，经最后的杂芳基键接在母体部分)，其中各个杂芳基基团独立地未被取代或者如上所定义被取代；
“杂芳基亚磺酰基”是指杂杂芳基-SO-基团，其中杂芳基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂芳基磺酰基”是指杂杂芳基-SO2-基团，其中杂芳基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂芳基硫基”是指杂杂芳基-S-基团，其中杂芳基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂环烯基”(或者杂环环烯基)是指含有约3～约10个环原子，优选约5～约10个环原子的非芳香单环或者多环环状系统，其中环状系统中的一个或者多个原子为不是碳的元素(例如，一个或者多个杂原子独立地选自氮、氧和硫原子)，和其中含有至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键；在环状系统中不存在相邻的氧和/或硫原子；优选杂环烯基含有约5～约6个环原子；杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别是指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在；杂环烯基可以任选被一个或者多个独立选择的“环状系统取代基”(以下定义)取代；杂环烯基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物；适宜的大环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等等；适宜的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等等；适宜的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基；适宜的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等等；
“杂环烷基烷基”(或者杂环基烷基)是指杂环烷基-烷基-基团(即，经烷基基团键接在母体部分)，其中杂环烷基基团(即，杂环基基团)未被取代或者如下所定义被取代，和烷基基团未被取代或者如上所定义被取代；
“杂环基”(或者杂环烷基)是指含有约3～约10个环原子，优选约5～约10个环原子的非芳香饱和单环或者多环环状系统，其中环状系统中的一个或者多个原子是非碳元素，例如单独或者联合使用的氮、氧或者硫；没有相邻的氧和/或硫原子存在于环状系统中；优选杂环基含有约5～约6个环原子；在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别是指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在；杂环基可以任选被一个或者多个独立选择的“环状系统取代基”(以下定义)取代；杂环基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物；适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等等；
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基被取代或者未被取代，如上所定义；优选羟烷基含有低级烷基；适宜的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基；和
“环状系统取代基”是指连接在芳香或者非芳香环状系统上，例如，替换环状系统上的可取代氢的取代基；环状系统取代基各自独立地选自：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自独立地选自：氢、烷基、芳基和芳烷基；“环状系统取代基”还指其中1-2个环原子可以是通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基或者杂环烯基环上的两个环氢原子连接在芳基、杂芳基、杂环基或者杂环烯基上的杂原子的3～7个环原子的环；非限制性实例包括：
Figure A200680052777D00681
等。
拉入环中的线表示所示键可以连接在任何可取代的环碳原子上。
在此假定，正文、方案、实施例、结构式和任何表格中出现的具有不饱和化合价的任何碳或者杂原子具有饱和其化合价的充分数量氢原子。
本发明的一种或者多种化合物还可以以溶剂化物形式存在或者任选转变为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。由此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及从水中的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物和水合物等等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPSPharm SciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)进行了描述。一般的非限制性方法涉及在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶于期望量的期望溶剂(有机溶剂或者水或者其混合物)中，并且以足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法进行分离。分析技术，比如，例如为I.R.光谱，表明了在为溶剂化物(或者水合物)的晶体中溶剂(或者水)的存在。
术语“药物组合物”还意图包括含有多于一种(例如，两种)药学活性剂以及任何药学上惰性赋形剂的大量组合和单一剂量单元，所述活性剂比如，例如为本发明化合物和选自在此所述的其它试剂的其它试剂。所述大量组合物和各个单一剂量单元可以含有固定量的上述“多于一种药学活性剂”。大量组合物是还没有成型为单一剂量单元的物质。例证性的剂量单元是口服剂量单元，比如片剂、胶囊和丸剂等等。类似地，在此所述的通过给药本发明药物组合物治疗患者的方法还意图包括给药上述大量组分和单一剂量单元。
在此还预期本发明化合物的前药。在此使用的术语“前药”表示为药物前体的化合物，该化合物通过给药至主体，通过新陈代谢或者化学过程进行化学转化，从而形成式1.0化合物或者其盐和/或溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as NovelDelivery Systems(1987)，14，A.C.S.Symposium Series以及提供于Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，它们都在此引入作为参考。
例如，如果式1.0化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物含有羧酸官能团，前药可以包括通过用比如以下的基团替换酸根中的氢原子形成的酯，所述基团比如，例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基-甲基、具有4～9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5～10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3～6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4～7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5～8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3～9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4～10个碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-butyrolacton-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或者吗啉代子基(C2-C3)烷基等等。
类似地，如果式1.0化合物含有醇官能团，前药可以通过用以下基团替换醇基中的氢原子形成，所述基团比如，例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基-氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基，或者α-氨酰基-α-氨酰基，其中各个α-氨酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)((C1-C6)烷基)2或者糖基(通过除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基得到的自由基)等等。
如果式1.0化合物含有胺官能团，前药可以通过用以下基团替换胺基中的氢原子形成，所述基团比如，例如为R70-羰基、R70O-羰基、NR70R75-羰基(其中R70和R75各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R70-羰基为天然的α-氨酰基)或者天然的α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY80(其中Y80为H、(C1-C6)烷基或者苄基)、-C(OY82)Y84(其中Y82为(C1-C4)烷基和Y84为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y86)Y88(其中Y86为H或者甲基和Y88为单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基)等等。
本发明还包括为分离和纯化形式的本发明化合物。
式1.0化合物以及式1.0化合物的盐、溶剂化物和前药的多晶形式预期包括在本发明范围内。
本发明的某些化合物可以以不同的异构形式(例如，对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)存在。本发明预期为纯形式和混合物形式的所有所述异构体，包括外消旋混合物。还包括烯醇式。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体和旋光异构体等等)，比如由于多种取代基上的不对称碳原子而可能存在的那些，包括光学异构体形式(即使在不存在不对称碳原子时都可以存在)、旋光异构体、阻转异构体和非对映异构体形式，都预期包括在本发明范围内。本发明化合物的单个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或者可以例如，混合为外消旋物或者与其它所有或其它选定的立体异构体混合。本发明手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或者R构型。术语“盐”、“溶剂化物”和“前药”等等的应用意图同样适用于本发明化合物对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物和前药。
非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域熟练技术人员熟知的方法分离成它们的单个非对映异构体，比如，例如通过色谱法和/或分级结晶。对映异构体可以通过以下方式得到分离，通过与适当的光学活性化合物(例如，手性辅助剂，比如手性醇或者Mosher’s酰基氯)反应将光学异构体混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体和将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。同时，一些式(1)化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，这同样认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过利用手性HPLC柱进行分离。
式1.0化合物可以形成同样包括在本发明范围内的盐形式。除非另有说明，在此涉及的式1.0化合物应当理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式1.0化合物兼具碱性部分(比如但不限于，吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的的盐(即，无毒的、生理学可接受的盐)。式1.0化合物的盐可以通过以下方式形成，例如，通过使式1.0化合物与一定量(比如等当量)的酸或者碱在比如一种盐沉淀的介质或者水介质中反应，随后将其冻干。通常认为适于由碱性(或者酸性)药物化合物形成药学上有效的盐的酸(和碱)在以下文献中得到了论述，例如，S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The OrangeBook(Food ＆ Drug Administration，Washington，D.C.on their website)；和P HeinrichStahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union ofPure and Applied Chemistry，pp.330-331。这些公开文献都在此引入作为参考。
例证性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucoheptanoates、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸二甲酯、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、pectinates、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(比如在此记载的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦称甲苯磺酸盐)和十一酸盐等等。
例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(比如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(比如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如，有机胺)(比如，N，N′-双苄基乙撑二胺、二环己基胺、哈胺(与N，N-二(去氢松香基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨基丁三醇)形成的盐和与氨基酸(比如精氨酸和赖氨酸)等等形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂进行季铵化，所述试剂比如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)和其它试剂。
认为所有上述酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且基于本发明的目的，认为所有的酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
式1.0化合物、其盐、溶剂化物和前药可以以它们的互变异构形式(例如，作为酰胺或者亚氨醚)存在。在此预期所有上述互变异构形式都包括在本发明范围内。
在含杂原子的本发明环状系统中，在与N、O或者S邻接的碳原子上没有羟基，和在与其它杂原子邻接的碳原子上没有N或者S基团。由此，例如，在以下环中：
Figure A200680052777D00721
没有-OH直接连接在标记为2和5的碳原子上。
式1.0化合物可以以不同的互变异构形式存在，和所有所述形式都包含在本发明范围内。并且，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明内。
互变异构形式，比如，例如以下部分：
Figure A200680052777D00722
与
Figure A200680052777D00723
在本发明的某些实施方案中被认为是等价的。
术语“取代”是指指定原子上的一个或者多个氢原子被替换为选定的指定基团，条件是在当前条件下没有超出指定原子的正常价，并且所述取代导致形成稳定的化合物。只有当所述结合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的结合才是允许的。术语“稳定化合物”或者“稳定结构”是指具有足以从反应混合物中分离至有效纯度和配制成有效治疗剂的稳定性的化合物。
术语“任选取代”是指任选被特定基团、自由基或者部分取代。
对于化合物而言，术语“纯化”、“纯化形式”或者“分离和纯化的形式”是指在从合成工艺或者天然来源或者其组合中分离之后的所述化合物的物理状态。由此，对于化合物而言，术语“纯化的”、“纯化形式”或者“分离和纯化的形式”是指通过在此所述的标准分析技术或者本领域熟练技术人员熟知的标准分析技术表征为充分纯度的由纯化工艺或者在此所述的方法或者本领域熟练技术人员熟知的方法获得之后的所述化合物的物理状态。
当化合物中的官能团被称为“受保护”官能团时，这是指该基团处于修饰形式，从而当所述化合物进行反应时排除受保护位置的不期望副反应。适宜的保护基团可以由本领域熟练技术人员确认并且可以参考标准教科书，比如，例如T.W.Greene等人的Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R3等等)在任何部分或者任何式1.0化合物中出现超过一次时，它在各次出现时的定义独立于其它各次出现时的定义。
在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其等同于在此所述的那些化合物，但是事实上通常发现，被具有不同原子量或者质量数的原子替换的一个或多个原子在本质上具有不同的原子量或者质量数。可以包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式1.0化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可以用于化合物和/或基质组织分布测定中。由于易于制备和检测，因此氚(即3H)和碳14(即14C)是特别优选的同位素。此外，由于具有更强的新陈代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或者降低的需要剂量)，用重同位素(比如氘，即2H)取代可能会提供某些治疗学优点，并且因此可能在一些情形下是优选的。同位素标记的式1.0化合物通常可以通过与下文方案和/或实施例中公开的那些方法类似的方法，通过用适当的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂进行制备。
本发明提供式1.0化合物：
Figure A200680052777D00741
或者其药学上可接受的盐，其中：
Y1、Y2和Y3各自独立地选自：-CH＝、-N＝和-CR9＝(优选Y1、Y2和Y3各自为-CH＝)；
z为1～3(即，1、2或者3，和优选1)；
Q为选自以下的取代基：
Figure A200680052777D00742
Figure A200680052777D00751
各个Q1表示独立地选自以下的环：环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基，其中所述取代的环被1～3个独立地选自R10部分的取代基取代；条件是当Q1为芳基、杂芳基、取代芳基或者取代杂芳基时，那么在环接合部分的碳原子(即，稠环共有的两个碳原子)未被取代；
Q2表示选自以下的环：环烷基、取代环烷基、杂环烷基和取代杂环烷基，其中所述取代的环被1～3独立地选自R10部分的取代基取代；
Z1表示-(C(R24)2)w-，其中各个R24独立地选自：H、烷基(例如，C1～C6烷基，例如甲基)和F，和其中w为1、2或者3，和w通常为1或者2，和w通常为1，和其中在一种实施例中，各个R24为H，和在另一实施例中，w为1，和在另一实施例中，各个R24为H和w为1，优选w为1和各个R24为H(即，优选Z1为-CH2-)；
Z2选自：-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-(例如，Z2为-NH-、-O-或者-CH2-)；
m为1～6；
n为1～6；
p选自0～6；
t为0、1或者2；
R1选自：
(1)-CN，
(2)-NO2，
(3)-OR10，
(4)-SR10，
(5)-N(R10)2，
(6)R10，
(7)-C(O)R10(在一种实施例中，R10为4～6元杂环烷基环，在另一实施例中，R10为含有一个氮原子的4～6元杂环烷基环，和在另一实施例中，R10为含有一个氮原子的4～6元杂环烷基环，其中所述环通过环氮原子键接在羰基部分(-C(O)-)上)，
(8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(例如，-(CH2)n-NH-C(O)-R10，例如其中n为1)，其中在一种实施例中，n为1，各个R30为H，R32为H，和R10选自：环烷基(例如，环丙基)和烷基(例如，甲基和异丙基)，和其中在另一实施例中，n为1，各个R30为H，R32为H，和R10选自：甲基、异丙基和环丙基，
(9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)tR10(例如，-(CH2)n-NH-S(O)tR10，例如其中n为1和t为2)，其中在一种实施例中，n为1，各个R30为H，R32为H，t为2，和R10选自：环烷基(例如，环丙基)和烷基(例如，甲基和异丙基)，和其中在另一实施例中，n为1，各个R30为H，R32为H，t为2，R10选自：甲基、异丙基和环丙基，和其中在另一实施例中，n为1，各个R30为H，R32为H，t为2，和R10为甲基，
(10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(例如，-(CH2)n-NH-C(O)-NH-R10，例如其中n为1)，其中在一种实施例中，n为1，各个R30为H，各个R32为H，和R10为烷基(例如，甲基和异丙基)，和其中在另一实施例中，n为1，各个R30为H，各个R32为H，和R10选自：甲基和异丙基，
(11)
其中在一种实施例中，n为1和各个R为H，即下式的部分：
Figure A200680052777D00772
(12)-CF3，
(13)-C(O)OR10，其中在一种实施例中，R10选自：H、烷基(例如，甲基和异丙基)和环丙基(例如，环丙基)，和其中在另一实施例中，R10选自：H和烷基，和其中在另一实施例中，R10选自：H和甲基，
(14)-(C(R30)2)nR13(例如，-(CH2)nR13)，其中在一种实施例中，n为1，各个R30为H，和R13选自：-OH和-N(R10)2，其中各个R10独立地进行选择，和其中在另一实施例中，n为1，各个R30为H，和R13选自：-OH和-N(R10)2，和各个R10为H(即，R13为-OH或者-NH2)，
(15)烯基(例如，-CH＝CHCH3)，
(16)-NR32-C(O)-R14(例如，-NH-C(O)-R14)，其中在一种实施例中，R32为H和R14选自：环烷基(例如，环丙基)、烷基(例如，甲基和丙基)、芳基(例如，苯基)、氨基(即，-NH2)，和杂芳基(例如，吡啶基，比如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，吡唑基和咪唑基)，和其中在另一实施例中，R32为H和R14选自：环丙基、甲基、丙基、苯基和氨基，
(17)
Figure A200680052777D00773
其中各个R10独立地进行选择，例如：
(a)在一种实施例中，部分(20)为：
Figure A200680052777D00781
其中各个R10独立地进行选择，
(b)在另一实施例中，部分(20)为：
和
(c)在另一实施例中，部分(20)为：
Figure A200680052777D00783
其中R10选自：芳基(例如，苯基)和烷基(例如，乙基)，和优选R10为苯基或者乙基，
(18)
Figure A200680052777D00784
其中各个R10独立地进行选择，和其中在一种实施例中，各个R10独立地进行选择和t为2，和其中在另一实施例中，部分(18)为-NH-S(O)tR10，和其中在另一实施例中，部分(18)为-NH-S(O)t-R10，其中t为2，和其中在另一实施例中，部分(18)为-NH-S(O)t-R10，t为2，和R10为烷基(例如，甲基)，
(19)
Figure A200680052777D00785
(还分别写为-C(NH)N(R15)R32和-C(NH)NH(R15))，其中在一种实施例中，R15为-OH，和在另一实施例中，R32为H和R15为-OH，
(20)-C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10(例如，-C(O)-NH-(CH2)p-OR10，和，例如，-C(O)-NH-(CH2)p-OR10，其中p为2)其中：
(a)在一种实施例中p为2，
(b)在另一实施例中R32为H，
(c)在另一实施例中，R10选自：H和烷基(例如，甲基)，
(d)在另一实施例中，R10选自：H和烷基(例如，甲基)，和R32为H，
(e)在另一实施例中，R10选自：H和烷基(例如，甲基)，R32为H，p为2，
(f)在另一实施例中，R32为H，各个R30为H，和R10为烷基，
(g)在另一实施例中，R32为H，各个R30为H，和R10为甲基，
(h)在另一实施例中，R32为H，各个R30为H，p为2和R10为烷基，和
(i)在另一实施例中，R32为H，各个R30为H，p为2和R10为甲基，
(21)-C(O)N(R10)2，其中各个R10独立地进行选择，和优选各个R10独立地选自：(a)H，(b)烷基(例如，甲基、丁基和异丙基)，(c)杂芳基(例如，吡啶基)，(d)芳基(例如，苯基)，和(e)环烷基(例如，环丙基)，其中例如，各个R10选自：H、甲基、丁基、异丙基、吡啶基、苯基和环丙基，其中，例如，所述-C(O)N(R10)2部分选自：-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH)(CH3)2(即，-C(O)NH(异丙基))、-C(O)NH(C4H9)、-C(O)NH(C6H5)(即，-C(O)NH(苯基))、-C(O)NH(C3H5)(即，-C(O)NH(环丙基)和-C(O)NH(C5H4N)(即，-C(O)NH(吡啶基)，比如
Figure A200680052777D00791
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3(例如，-C(O)-NH-C(R18)3)，其中各个R18独立地选自：R10和-C(O)OR19，和R19选自烷基(例如，甲基)和取代芳烷基(例如，-CH2C6H4OH(即，羟基苄基)，比如，例如-p-CH2C6H4OH(即，p-OH苄基)，和其中：
(a)在一种实施例中，R18和R19如上所定义，条件是至少一个R18取代基不是H(例如，在一种实施例中，一个R18为H和剩余两个R18基团不是H，和在另一实施例中，两个R18取代基为H和剩余的R18取代基不是H)，
(b)在另一实施例中，R18选自：H、芳基(例如，苯基)、取代芳基(例如，取代苯基，比如，例如卤代苯基，比如，例如为氟代苯基(例如，o-F-苯基))和-C(O)OR19，
(c)在另一实施例中，R18选自：H、苯基、氟代苯基(例如，o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即，-C(O)O(OH苄基)，比如，-C(O)O(p-OH苄基))，
(d)在另一实施例中，R18选自：H、芳基(例如，苯基)、取代芳基(例如，取代苯基，比如，例如卤代苯基-，比如，例如，氟代苯基(例如，o-F-苯基))和-C(O)OR19，条件是至少一个R18取代基不是H(例如，在一种实施例中，一个R18为H和剩余的两个R18基团不是H，和在另一实施例中，两个R18取代基为H，和剩余的R18取代基不是H)，
(e)在另一实施例中，R18选自：H、苯基、氟代苯基(例如，o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即，-C(O)O(OH苄基)，比如，-C(O)O(p-OH苄基))，条件是至少一个R18取代基不是H(例如，在一种实施例中，一个R18为H和剩余的两个R18基团不是H，和在另一实施例中，两个R18取代基为H和剩余的R18取代基不是H)，
(f)在另一实施例中，R32为H，和各个R18独立地选自：R10和-C(O)OR19，和R19选自：烷基(例如，甲基)和取代芳基烷基(例如，-CH2C6H4OH(即，羟基苄基)，比如，例如，-p-CH2C6H4OH(即，p-OH苄基)，
(g)在另一实施例中，R32为H，R18和R19如段落(a)中所定义，
(h)在另一实施例中，R32为H，R18和R19如段落(b)中所定义，
(i)在另一实施例中，R32为H，R18和R19如段落(c)中所定义，
(j)在另一实施例中，R32为H，R18和R19如段落(d)中所定义，
(k)在另一实施例中，R32为H，R18和R19如段落(e)中所定义，和
(l)在另一实施例中，R32为H，R18和R19如段落(f)中所定义，
(23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2(例如，-C(O)-NH-(CH2)n-C(O)-NH2，和其中：
在一种实施例中，R32为H，
在另一实施例中，各个R30为H，
在另一实施例中，n为1，
在另一实施例中，n为1和R32为H，
在另一实施例中，各个R10为H，
在另一实施例中，R32为H和各个R30为H，
在另一实施例中，R32为H，各个R30为H和n为1，
在另一实施例中，R32为H，各个R30为H，n为1，和各个R10为H，
在另一实施例中，R32为H，n为1，各个R30独立地选自：H和烷基，和各个R10独立地选自：H和烷基，和
在另一实施例中，R32为H，n为1，和各个R30独立地选自：H、甲基、乙基和异丙基(或者各个R30独立地选自H和异丙基，或者一个R30为异丙基和另一个R30为H)，和各个R10独立地选自：H、甲基、乙基和异丙基(或者各个R10为H)，
(24)杂环烯基，比如，例如：
Figure A200680052777D00811
其中r为1～3，和其中在一种实施例中，r为1，即，在一种实施例中，杂环烯基为二氢咪唑基，比如，例如：
(25)
Figure A200680052777D00821
和
(26)芳基烯基-(芳烯基-)，例如，芳基(C2～C6)烯基-，比如，例如-CH＝CH-苯基；
R2选自：
(1)H，
(2)-CN，
(3)卤素(例如，F)，
(4)烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基、乙基和丙基)，
(5)取代烷基(例如，取代的C1～C6烷基，比如，例如，取代甲基和取代乙基)，其中所述取代的烷基被1～3个选自以下的取代基(例如，1个取代基)取代：(a)-OH，(b)-O-烷基(例如，-O-(C1-C3烷基))，(c)被1～3个F原子取代的-O-烷基(例如，-O-(C1-C3烷基))(所述-O-取代烷基部分的实例包括但不限于-OCHF2和-OCF3)，和(d)-N(R40)2，其中R40各自独立地选自：(i)H，(ii)C1-C3烷基(例如，甲基)，(iii)-CF3，和(e)卤素(例如F、Cl和Br，并且还例如F，卤素取代的烷基基团的实例包括但不限于-CHF2)(在(5)中描述的所述取代烷基的实例包括但不限于-CH(OH)CH3)，
(6)炔基(例如，乙炔基)，
(7)烯基(例如，-CH2-CH＝CH2)，
(8)-(CH2)mR11，
(9)-N(R26)2，
(10)-OR23(例如，-OH、-OCH3和-O-苯基)，
(11)-N(R26)C(O)R42，其中在一种实施例中，R26为H或者C1～C6烷基(例如，甲基)和R42为烷基(例如，甲基)，和在另一实施例中，-N(R26)C(O)R42为-NHC(O)CH3，
(12)环烷基(例如，C3～C6环烷基，比如，例如，环丙基和环己基)，
(13)环烷基烷基(例如，C3～C6环烷基-(C1～C3)烷基-，比如，例如，环丙基-CH2-和环己基-CH2-)，
(14)
Figure A200680052777D00831
(15)-O-(取代烷基)，其中所述取代烷基被1～3个F原子取代(所述-O-(取代烷基)部分的实例包括但不限于-OCHF2和-OCF3)，
(16)-S(O)t-烷基，比如，例如，(a)-S-烷基(即，t为0)，比如，例如，-S-CH3，和(b)-S(O)2-烷基(即，t为2)，比如，例如，-S(O)2CH3，
(17)-C(O)-烷基(例如，-C(O)CH3)，
(18)
Figure A200680052777D00832
其中甲基为所述烷基部分的实施例，
(19)
Figure A200680052777D00833
其中烷基各自独立地进行选择，该部分的实例包括但不限于：
Figure A200680052777D00834
(20)
Figure A200680052777D00841
其中烷基各自独立地进行选择，该部分的实例包括但不限于，
Figure A200680052777D00842
(21)
Figure A200680052777D00843
其中各个烷基独立地进行选择，
(22)-N(R48)-C(O)-R48，其中R48各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基)，和其中该部分的实例包括但不限于，-NH-C(O)-H和-N(CH3)-C(O)H，和
(23)-C(O)-烷基，比如，例如，-C(O)-(C1-C6烷基)，比如，例如，-C(O)CH3；和其中：
(a)在一种实施例中，所述(14)部分为
Figure A200680052777D00844
和n为1，
(b)在另一实施例中，所述(14)部分为
Figure A200680052777D00845
(即，n为1，和各个R30为H)，
(c)在另一实施例中，在(a)中Z2为-NH-，
(d)在另一实施例中，在(b)中Z2为-NH-，
(e)在另一实施例中，在(a)中Z2为-O-，
(f)在另一实施例中，在(b)中Z2为-O-，
(g)在另一实施例中，在(a)中Z2为-CH2-，
(h)在另一实施例中，在(b)中Z2为-CH2-，
(i)在另一实施例中，R2为-(CH2)mR11和m为1，
(j)在另一实施例中，R2为-N(R26)2，
(k)在另一实施例中，R2为-N(R26)2，和各个R26为H(即，R2为-NH2)，
(l)在另一实施例中，R2为-OR23，和
(m)在另一实施例中，R2为-OH(即，R23为H)；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自：
(1)H，
(2)烯基(例如，-CH2CH＝CH2)，
(3)取代烯基，
(4)烷基，
(5)取代烷基，
(6)环烷基，
(7)取代环烷基，
(8)环烷基烷基-，
(9)取代环烷基烷基-，
(10)杂环烷基，
(11)取代杂环烷基，
(12)杂环烷基烷基-，
(13)取代杂环烷基烷基-，
(14)-C(O)R10，其中在一种实施例中，R10选自：烷基(例如，C1～C6，例如甲基)，
(15)芳基杂芳基-(例如，苯基噻二唑基-)，
(16)取代芳基杂芳基-(例如，取代苯基噻二唑基-)，
(17)杂芳基芳基-，比如，例如，嘧啶基苯基-、吡嗪基苯基-、吡啶基苯基-(即吡啶苯基)、呋喃基苯基、噻吩基苯基-和噻唑基苯基-，
(18)取代杂芳基芳基-，比如，例如，取代嘧啶基苯基-、取代吡嗪基苯基-、取代吡啶基苯基-(即取代的吡啶苯基)、取代呋喃基苯基、取代噻吩基苯基-、取代噻唑基苯基-和取代嘧啶基苯基，
(19)芳基(例如，苯基)，
(20)取代芳基(例如，取代苯基)，
(21)杂芳基(例如，噻唑基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基)，
(22)取代杂芳基(例如，取代噻唑基、取代吡啶基和取代嘧啶基)，取代杂芳基基团的实例包括，例如溴代噻唑基-、溴代嘧啶基-、氟代嘧啶基-和乙烯基嘧啶基-，
(23)杂芳基杂芳基-(例如，嘧啶基吡啶基-和嘧啶基噻唑基-)，
(24)取代杂芳基杂芳基-(例如，取代嘧啶基-吡啶基-)，
(25)芳基氨基杂芳基-(例如，苯基-NH-噁二唑基-)，
(26)取代芳基氨基杂芳基-(例如，取代苯基-NH-噁二唑基-)，
(27)芳基炔基-(例如，芳基(C2～C4)炔基，比如，例如苯基乙炔基-)，
(28)取代芳基炔基-(例如，取代芳基(C2～C4)炔基，比如，例如取代苯基乙炔基-)，
(29)杂芳基炔基-(例如，杂芳基(C2～C4)炔基-，比如，例如，嘧啶基乙炔基-)，
(30)取代杂芳基炔基-(例如，取代杂芳基(C2～C4)炔基-，比如，例如取代嘧啶基乙炔基-)，
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、烷基(例如，C1～C6烷基，例如，甲基、乙基和异丙基)、烯基(例如，C2～C6烯基，比如，例如-CH＝CH2)、卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中，F)，-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)，
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(3)和(5)被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中，F)、-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)，和
其中：
在一种实施例中，所述取代杂芳基芳基(以上部分(18))被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、烷基(例如，C1～C6烷基，例如，甲基)、卤素(例如，F、Cl和Br，比如，例如F)，
在另一实施例中，所述取代芳基(以上部分(20))被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，F、Cl和Br)、-C(O)-NH-R28(例如-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)O-C2H5)和-C(O)R28(例如-C(O)CH3)，和
在另一实施例中，所述取代杂芳基(以上部分(22))被1～3个选自以下的取代基取代：卤素(例如，Br、F和Cl)、烯基(例如，C2～C6烯基，比如，例如，-CH＝CH2)；
R5A选自：卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中，F)，-OH和-O-烷基(比如，例如，-O-(C1～C6烷基)，还例如，-O-(C1～C3烷基)，还例如，-O-(C1～C2烷基)，和在一种实施例中，-O-CH3)；
R8选自：H、-OH、-N(R10)2(例如，-NH2)、-NR10C(O)R12(例如，-NHC(O)CH3)和烷基(例如，甲基)；
R9各自独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2和R10；
R10各自独立地选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-、取代烷基芳基-、杂环烯基
Figure A200680052777D00871
和取代杂环烯基，和其中：
所述R10的取代烷基被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中，F)、-C(O)-NH-R26(例如，-C(O)-NH-CH3，即，R26为烷基，比如甲基)、-C(O)OR26(例如，-C(O)OC2H5，即，R26为烷基，比如乙基)和-C(O)R26(例如，-C(O)CH3，即，R26为烷基，比如甲基)，和
所述R10的取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-和取代烷基芳基-被1～3个独立地选自以下的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)被1～3个独立选择的卤素原子(例如，F、Cl和Br)取代的烷基(例如，C1～C6烷基)，取代烷基的实例包括但不限于，-CF3、-CHF2和-CH2F，(8)-C(O)R38(例如，R38为H或者烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基或者乙基)，例如，R38为烷基(例如，甲基)，由此，-C(O)R38的实施例为-C(O)CH3)，(9)烷基(例如，C1～C6烷基，例如，甲基、乙基和异丙基)，(10)烯基(例如，C2～C6烯基，比如，例如-CH＝CH2)，(11)卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中，F)，(12)-C(O)-NH-R26(例如，-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR38(例如，R38为H或者烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基或者乙基)，例如，R38为烷基(例如，甲基或者乙基)，由此，例如，-C(O)OR38为-C(O)OC2H5)，
(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2(例如，-C(O)-NH-(CH2)n-N(R38)2)(其中(a)在一种实施例中，R32为H，(b)在另一实施例中，R30各自为H，(c)在另一实施例中，n为2，(d)在另一实施例中，R38各自独立地进行选择，(e)在另一实施例中，R38各自独立地选自：H和烷基(例如，甲基)，(f)在另一实施例中，R33为H，R30各自为H，和R38各自独立地进行选择，(g)在另一实施例中，R32为H，R30各自为H，和R38各自独立地选自：H和烷基(例如，甲基)，(15)-S(O)tR38(其中在一种实施例中，t为2，和在另一实施例中，R38为烷基(例如，甲基)，和在另一实施例中，t为2和R38为烷基(例如，甲基))，(16)-C(O)-NR32-R38(例如，-C(O)-NR32-R38)(其中在一种实施例中，R32为H，在另一实施例中，R38为烷基(例如，丙基)，和在另一实施例中，R32为H和R38为烷基(例如，丙基))，(17)-NR32-C(O)-R38(例如，-NH-C(O)-R38)(其中在一种实施例中，R32为H，在另一实施例中，R38为烷基(例如，甲基)，和在另一实施例中，R32为H和R38为烷基(例如，甲基))，
(18)
Figure A200680052777D00891
(其中，在一种实施例中，R32为H，在另一实施例中，R38为H，和在另一实施例中，R32为H和R38为H)，(19)-NHR20(例如，-NHCH3，-NHC2H5)，和(20)环烷基(例如，C3～C6环烷基，比如，例如环丙基)；
R11选自：F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和杂芳基(例如，三唑基，比如，例如，
Figure A200680052777D00892
R12选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
R14选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R15选自：H、-OH、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基和杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R20表示烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基或者乙基)；
R23选自：H、烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基和异丙基)、芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，C3～C6环烷基，比如，例如，环丙基和环己基)和环烷基烷基-(例如，C3～C6环烷基烷基-，比如-(CH2)n-环烷基，比如-(CH2)n-(C3～C6)环烷基，其中各个-(CH2)n-部分的各个H可以独立地被烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基)取代，和其中在一种实施例中，n为1和-CH2-部分未被取代，即-CH2-环烷基，比如，-CH2-环丙基，是所述环烷基烷基-部分的实例)；
R26各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基和乙基)；
R28为烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基或者乙基)；
R30各自独立地选自：H、烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基、乙基和异丙基)和F，和其中在一种实施例中，R30各自为H；
R32各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基、乙基和丙基)，和其中各个R32通常为H；
R35各自独立地选自：H和C1～C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基和丙基)，和其中在一种实施例中，两个R35取代基是相同或者不同的烷基(例如，两个R35基团是相同的烷基，比如甲基)，和在另一实施例中，一个R35基团为H和另一个R35基团为烷基(比如甲基)，和在另一实施例中，各个R35优选为H；
R36选自：H、烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，甲基、乙基和丙基)和-O-烷基(例如，-O-(C1～C6)烷基，比如，例如，-O-(C1～C2)烷基，比如，例如，-OCH3)，和优选R36选自H和甲基，并且更优选R36为H；
R38各自独立地选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-和取代烷基芳基-，和其中：
所述R38的取代烷基被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、-NO2、-CN、-OR26、卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中，F)、-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)，和
所述R38的取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-和取代烷基芳基-被1～3个独立地选自以下的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26(例如，R26为H或者C1～C6烷基，比如，例如甲基或者乙基，例如，R26为烷基(例如，甲基)，由此，-C(O)R26的实例为-C(O)CH3)，(9)烷基(例如，C1～C6烷基，例如，甲基、乙基和异丙基)，(10)烯基(例如，C2～C6烯基，比如，例如-CH＝CH2)，(11)卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中F)，(12)-C(O)-NH-R26(例如，-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR26(例如，R26为H或者例如C1～C6烷基，比如，例如，甲基或者乙基，例如，R26为烷基(例如，甲基或者乙基)，由此，例如，-C(O)OR26为-C(O)OC2H5)，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2(例如，-C(O)-NH-(CH2)n-N(R26)2)(其中(a)在一种实施例中R32为H，(b)在另一实施例中R30各自为H，(c)在另一实施例中n为2，(d)在另一实施例中R26各自独立地进行选择，(e)在另一实施例中R26各自独立地选自：H和甲基，(f)在另一实施例中R32为H，R30各自为H，和R26各自独立地进行选择，(g)在另一实施例中R32为H，R30各自为H，和R26各自独立地选自：H和甲基)，(15)-S(O)tR26(其中在一种实施例中t为2，和在另一实施例中R26为甲基，和在另一实施例中t为2和R26为甲基)，(16)-C(O)N(R32)(R26)(其中在一种实施例中R32为H，在另一实施例中R26为烷基(例如，丙基)，和在另一实施例中R32为H和R26为烷基(例如，丙基))，(17)-NR32C(O)R26(例如，-NHC(O)R26)(其中在一种实施例中R32为H，在另一实施例中R26为烷基(例如，甲基)，和在另一实施例中R32为H和R26为烷基(例如，甲基))，
(18)
Figure A200680052777D00911
(其中在一种实施例中R32为H，在另一实施例中R26为H，和在另一实施例中R32为H和R26为H)；和(19)-NHR20；
R42选自：烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如-CH3)、芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，噻唑基和吡啶基)和环烷基(例如，C3～C6环烷基，比如，例如环丙基)；
R44选自：H、烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，C1～C3烷基，比如，例如甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，C3～C6环烷基，比如，例如环丙基和环己基)和环烷基烷基(例如，(C3～C6)环烷基(C1～C6)烷基，比如，例如(C3～C6)环烷基(C1～C3)烷基，比如，例如(C3～C6)环烷基-甲基-，比如，例如环丙基-甲基-和环己基-甲基-)，和在一种实施例中，R44为H；和
R46各自独立地选自：H、烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，C3～C6环烷基，比如，例如环丙基和环己基)和环烷基烷基(例如，(C3～C6)环烷基(C1～C6)烷基，比如，例如(C3～C6)环烷基(C1～C3)烷基，比如，例如，(C3～C6)环烷基-甲基-，比如，例如环丙基-甲基-和环己基-甲基-)，和在一种实施例中，R46各自为H。
当R1为环烷基基团(即，R1为R10，其中R10为环烷基)时，所述环烷基基团的实例包括但不限于环丙基和环丁基。
当R1为杂环烷基基团(即，R1为R10，其中R10为杂环烷基)时，所述杂环烷基基团的实例包括但不限于吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
当R1为杂芳基基团(即，R1为R10，和R10为杂芳基)时，所述杂芳基基团的实例包括但不限于，
(a)未取代杂芳基，
(b)被1～3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：-C(O)R38(例如，R38为烷基，比如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)、环烷基(例如，环丙基)和卤素(例如，Cl)，
(c)选自以下的杂芳基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O和嘧啶基，
(d)选自以下的杂芳基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O和嘧啶基，其中所述杂芳基被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)R38(例如，R38为烷基，比如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)、环烷基(例如，环丙基)和卤素(例如，Cl)，和
(e)选自以下的杂芳基：被-C(O)R38取代的噻吩基(比如，例如被-C(O)CH3取代的噻吩基)、被-NHR20取代的噻唑基(比如，例如被-NHCH3取代的噻唑基)、被卤素取代的吡啶基(比如，例如，被-Cl取代的吡啶基)、被-OR20取代的吡啶基(比如，例如被甲基取代的吡啶基)和被-OR20取代的嘧啶基(比如，例如被-OCH3取代的嘧啶基)。
当R1为杂芳基烷基基团(即，R1为R10，和R10为杂芳基烷基)时，所述杂芳基烷基基团的实例包括但不限于，
(a)未被取代的杂芳基烷基-，
(b)被1～3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基烷基-：-C(O)R38(例如，R38为烷基，比如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)和卤素(例如，Cl)，
(c)选自以下的杂芳基烷基-：吡咯基烷基-(例如，吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(例如，吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(例如，咪唑基-CH2-)、呋喃基烷基-(例如，呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(例如，噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(例如，噻唑基CH2-)、吡啶基烷基(例如，吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(例如，吡啶基(N-O)CH2-)和嘧啶基烷基-(例如，嘧啶基CH2-)，
(d)选自以下的杂芳基烷基-：吡咯基烷基-(例如，吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(例如，吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(例如，咪唑基-CH2-)、呋喃基烷基-(例如，呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(例如，噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(例如，噻唑基CH2-)、吡啶基烷基(例如，吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(例如，吡啶基(N-O)CH2-)和嘧啶基烷基-(例如，嘧啶基CH2-)，其中所述杂芳基被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)R38(例如，R38为烷基，比如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)和卤素(例如，Cl)，和
(e)选自以下的杂芳基烷基-：被-C(O)R20基团取代的噻吩基烷基(比如，例如，被-C(O)CH3取代的噻吩基CH2-)、被-NHR20取代的噻唑基烷基-(比如，例如被-NHCH3取代的噻唑基CH2-)、被卤素取代的吡啶基烷基(比如，例如，被-Cl取代的吡啶基CH2-)、被-OR20取代的吡啶基烷基(比如，例如被甲基取代的吡啶基CH2-)和被-OR20取代的嘧啶基烷基-(比如，例如，被-OCH3取代的嘧啶基CH2-)。
当R1为芳基(即，R1为R10，和R10为芳基)时，所述芳基的实例包括但不限于苯基和萘基，和优选苯基。
当R1为芳基烷基基团(即，R1为R10，和R10为芳基烷基)时，所述芳基烷基基团的实例包括但不限于，-(C(R30)2)n苯基(例如，-(CH2)n苯基)，其中在一种实施例中所述芳基烷基-为-(C(R30)2)n苯基，其中n为1，和在另一实施例中所述芳基烷基-为-(CH2)n苯基，其中n为1(即，所述芳基烷基-为苄基)。
当R1为取代芳基烷基基团(即，R1为R10，和R10为取代芳基烷基)时，所述取代芳基烷基基团的实例包括但不限于，-(C(R30)2)n取代的苯基(例如，-(CH2)n取代的苯基)，其中在一种实施例中，所述取代芳基烷基-为-(C(R30)2)n取代的苯基，其中n为1，和在另一实施例中所述取代芳基烷基-为-(CH2)n取代的苯基，其中n为1(即，所述取代芳基烷基-为取代苄基)，其中所述取代芳基烷基的芳基部分被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如，F、Cl和Br)、-CF3和-OR20(例如，-OCH3)。
本领域熟练技术人员应当理解，当Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，两个稠环共有的两个碳原子未被取代。由此，当Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.9中不存在R3和不存在R4基团。当与R3和R4位置稠合的Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.10中不存在R3和不存在R4基团。当与R6和R7位置稠合的Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.10中不存在R6和不存在R7基团。当与R3和R4位置稠合的Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.11中不存在R3和不存在R4基团。当与R3和R4位置稠合的Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.13中不存在R3和不存在R4基团。当与R3和R4位置稠合的Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.14中不存在R3和不存在R4基团。当与R3和R4位置稠合的Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.15中不存在R3和不存在R4基团。当与R3和R4位置稠合的Q1为芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基时，在2.15中不存在R6和不存在R7基团。
在式1.0化合物的一种实施方案中，z为1。由此，在该实施方案中，式1.0化合物具有式1.0A1：
Figure A200680052777D00941
在式1.0化合物的另一实施方案中，z为1和R36为H。由此，在该实施方案中，式1.0化合物具有式1.0A：
Figure A200680052777D00951
在式1.0化合物的另一实施方案中，z为1和R36为-OCH3。
在式1.0化合物的另一实施方案中，z为1，和R35各自独立地选自：H、甲基、乙基、异丙基和丙基(例如，一个R35为H和另一个为甲基，或者两个R35取代基为甲基，或者优选两个R35取代基为H)。
在式1.0化合物的另一实施方案中，z为1，和R35各自独立地选自：H、甲基、乙基、异丙基和丙基(例如，一个R35为H和另一个为甲基，或者两个R35取代基为甲基，或者优选两个R35取代基为H)，和R36选自：H、甲基、乙基和丙基。
在式1.0化合物的另一实施方案中，z为1，和R35各自独立地选自：H、甲基、乙基、异丙基和丙基(例如，一个R35为H和另一个为甲基，或者两个R35取代基为甲基，或者优选两个R35取代基为H)，和R36选自：H和甲基。
在式1.0化合物的另一实施方案中，z为1，和R35各自独立地选自：H、甲基、乙基、异丙基和丙基(例如，一个R35为H和另一个为甲基，或者两个R35取代基为甲基，或者优选两个R35取代基为H)，和R36为：H。
在式1.0化合物的另一实施方案中，R35各自为H。由此，在该实施方案中，式1.0化合物具有式1.0B1：
在式1.0化合物的另一实施方案中，各个R35为H和R36为H。由此，在该实施方案中，式1.0化合物具有式1.0B：
Figure A200680052777D00961
在式1.0化合物的另一实施方案中，z优选为1和R35各自优选为H。由此，在该实施方案中，式1.0化合物具有式1.0C1：
Figure A200680052777D00962
在式1.0化合物的另一实施方案中，z优选为1，R35各自优选为H，和R36为H。由此，优选式1.0化合物具有式1.0C：
Figure A200680052777D00963
本发明的另一实施方案涉及具有式1.1A的式1.0化合物：
Figure A200680052777D00964
本发明的另一实施方案涉及具有式1.1的式1.0化合物：
Figure A200680052777D00971
其中所有取代基如关于式1.0所定义。
本发明的另一实施方案涉及式1.0和1.1A化合物，其中Y1、Y2和Y3为-CH＝。由此，本发明的一个实施方案涉及式1.2A化合物：
Figure A200680052777D00972
本发明的另一实施方案涉及式1.0和1.1化合物，其中Y1、Y2和Y3为-CH＝。由此，本发明的一个实施方案涉及式1.2化合物：
Figure A200680052777D00973
其中所有取代基如关于式1.0所定义。
本发明的另一实施方案涉及具有式1.3A的式1.0化合物：
本发明的另一实施方案涉及具有式1.3的式1.0化合物：
Figure A200680052777D00982
其中所有取代基如关于式1.0所定义。
Q的实例包括但不限于：部分2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或者2.15，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
Q的实例还包括但不限于：部分2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或者2.15，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
Q的实例还包括但不限于：部分2.17、2.18、2.19、2.20和2.21，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
Q的实例还包括但不限于：部分2.17、2.18、2.19、2.20和2.21，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
Q的实例还包括但不限于：部分2.12、2.13或者2.16，其中R3、R4和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
Q的实例还包括但不限于：部分2.12、2.13或者2.16，其中R3、R4和R7各自为H。
Q的实例还包括但不限于：部分2.22，其中R3、R4和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
Q的实例还包括但不限于：部分2.22，其中R3、R4和R7各自为H。
由此，在Q的一种实施例中，Q为部分2.1，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.1，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.1，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.2，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.2，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.2，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.3，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.3，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.3，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.4，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.4，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.4，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.5，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.5，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.5，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.6，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.6，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.7，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.7，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.7，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.8，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.8，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.8，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.9或者2.10，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.9或者2.10，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.9或者2.10，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.11，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.11，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.11，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.12或者2.13，其中R3、R4和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.12或者2.13，其中R3、R4和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.12或者2.13，其中R3、R4和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.14或者2.15，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.14或者2.15，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.14或者2.15，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.16，其中R3、R4和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.17，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.17，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.17，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.18，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.18，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.18，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.19，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.19，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.19，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.20，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.20，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.20，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.21，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.21，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.21，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.22，其中R3、R4和R7各自独立地选自：H和烷基(例如，C1～C6烷基，比如，例如甲基)。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.22，其中R3、R4和R7各自独立地选自：H和甲基。
在Q的另一实施例中，Q为部分2.22，其中R3、R4和R7各自为H。
Q取代基2.3的另一实施例为：
Figure A200680052777D01021
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.3的另一实施例为：
Figure A200680052777D01022
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.3的另一实施例为：
Figure A200680052777D01031
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.4的实施例为：
Figure A200680052777D01032
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.4的另一实施例为：
Figure A200680052777D01033
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.4的另一实施例为：
Figure A200680052777D01034
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.5的实施例为：
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.5的另一实施例为：
Figure A200680052777D01042
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.5的另一实施例为：
Figure A200680052777D01043
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.6的实施例为：
Figure A200680052777D01044
Q取代基2.7的实施例为：
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.7的实施例为：
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.7的实施例为：
Figure A200680052777D01053
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.8的实施例为：
Figure A200680052777D01054
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.8的另一实施例为：
Figure A200680052777D01061
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.8的另一实施例为：
Figure A200680052777D01062
(即，各个R24为H和w为1)。
Q取代基2.3的另一实施例为：
Figure A200680052777D01063
Q取代基2.3的另一实施例为：
Figure A200680052777D01064
Q取代基2.3的另一实施例为：
Figure A200680052777D01071
Q取代基2.4的另一实施例为：
Figure A200680052777D01072
Q取代基2.4的另一实施例为：
Figure A200680052777D01073
Q取代基2.4的另一实施例为：
Figure A200680052777D01074
Q取代基2.5的另一实施例为：
Figure A200680052777D01075
Q取代基2.5的另一实施例为：
Q取代基2.5的另一实施例为：
Figure A200680052777D01082
Q取代基2.7的另一实施例为：
Figure A200680052777D01083
Q取代基2.7的另一实施例为：
Figure A200680052777D01084
Q取代基2.7的另一实施例为：
Figure A200680052777D01091
Q取代基2.8的另一实施例为：
Figure A200680052777D0109151107QIETU
Q取代基2.8的另一实施例为：
Figure A200680052777D01092
Q取代基2.8的另一实施例为：
Figure A200680052777D01093
Q取代基的另一实施例为哌嗪环：
其被一个或者两个独立地选自R3基团的取代基取代，条件是所述一个或者两个取代基不是H。在一种实施方案中，所述取代基选自烷基(例如，C1～C6烷基，例如甲基)。在另一实施方案中，在所述哌嗪环上存在一个取代基。在另一实施方案中，在所述哌嗪环上存在一个取代基，和所述取代基为甲基。
Q取代基的另一实例为哌嗪环：
Figure A200680052777D01101
Q取代基的另一实施例为哌啶环：
Figure A200680052777D01102
其被一个或者两个独立地选自R3基团的取代基取代，条件是所述一个或者两个取代基不是H。在一种实施方案中，所述取代基选自烷基(例如，C1～C6烷基，例如甲基)。在另一实施方案中，在所述哌啶基环上存在一个取代基。在另一实施方案中，在所述哌啶环上存在一个取代基，和所述取代基为甲基。
在Q取代基2.16的一种实施例中
Figure A200680052777D01103
Q1为杂芳基。
在Q取代基2.16的另一实施例中，Q1为芳基。
由此，Q取代基2.16的一个实施例为2.16A：
Figure A200680052777D01111
(即，Q1为吡啶基，和R3、R4和R7各自为H)。
在另一实施例中，Q取代基2.16为2.16A1：
Q取代基2.16的另一实施例为2.16B：
Figure A200680052777D01113
(即，Q1为苯基，和R3、R4和R7各自为H)。
当Q取代基含有两个Q1环时，各个Q1环独立地进行选择。通常，Q1环烷基环和Q1取代的环烷基环含有5～7个环碳原子。通常，杂环烷基Q1环和取代的杂环烷基Q1环含有5～7个环碳原子和含有1～3个(通常1或者2个，或者通常1个)选自以下的环杂原子：O、N和S。通常，杂芳基Q1环和取代的杂芳基Q1环含有5～7个环碳原子和含有1～3个(通常1或者2个，或者通常1个)选自以下的环杂原子：O、N和S。Q1环的实例包括但不限于：哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、环戊基、环己基和环庚基。Q1环的实例还包括但不限于：取代哌啶基、取代哌嗪基、取代吡喃基、取代吡咯烷基、取代吗啉基、取代硫代吗啉基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代吡咯基、取代吡唑基、取代呋喃基、取代噻吩基、取代噻唑基、取代咪唑基、取代环戊基、取代环己基和取代环庚基，其中所述取代的Q1环被1～3个选自R10部分的取代基取代。
通常，Q2环烷基环和Q2取代的环烷基环含有5～7个环碳原子。通常，杂环烷基Q2环和取代的杂环烷基Q1环含有5～7个环碳原子和含有1～3个(通常1或者2个，或者通常1个)选自以下的环杂原子：O、N和S。
Q2环的实例包括但不限于：哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、环戊基、环己基和环庚基。Q2环的实例还包括但不限于：取代哌啶基、取代哌嗪基、取代吡喃基、取代吡咯烷基、取代吗啉基、取代硫代吗啉基、取代环戊基、取代环己基和取代环庚基，其中所述取代的Q2环被1～3个选自R10部分的取代基取代。
在一种实施例中，Q取代基2.17为：
其中R5A为卤素。
Q取代基2.17的另一实施例为：
Figure A200680052777D01122
Q取代基2.17的另一实施例为：
Figure A200680052777D01131
Q取代基2.17的另一实施例为：
Figure A200680052777D01132
其中R5A为烷氧基，即-O-(C1～C6)烷基，比如，例如-O-(C1～C3)烷基或者-O-(C1～C2)烷基。
Q取代基2.17的另一实施例为：
Figure A200680052777D01133
对于本发明化合物(例如，式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3和1.3A化合物)，R1的实例包括但不限于：
Figure A200680052777D01134
Figure A200680052777D01141
Figure A200680052777D01161
Figure A200680052777D01171
Figure A200680052777D01181
Figure A200680052777D01191
在本发明的一种实施方案中，R1为芳基(例如，苯基)。
在本发明的一种实施方案中，R1为取代芳基，比如，
Figure A200680052777D01192
在本发明的另一实施方案中，R1为杂芳基(例如，在一种实施方案中，R1为吡啶基N-氧化物，和在另一实施方案中，R1为吡啶基，比如
Figure A200680052777D01201
在本发明的一种实施方案中，R1为取代杂芳基(例如，取代吡啶基)。
在本发明的一种实施方案中，R1为取代杂芳基(例如，取代吡啶基)，比如，例如：
对于本发明化合物(例如，式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3和1.3A化合物)，R5的实例包括但不限于：
Figure A200680052777D01203
Figure A200680052777D01211
Figure A200680052777D01221
在本发明的另一实施方案中，R选自：
Figure A200680052777D01222
和
Figure A200680052777D01231
在本发明的另一实施方案中，R5选自：
和
Figure A200680052777D01233
在本发明的另一实施方案中，R5为：
Figure A200680052777D01234
在本发明的另一实施方案中，R5为：
Figure A200680052777D01235
在本发明的另一实施方案中，R5为：
Figure A200680052777D01236
在本发明的一种实施方案中，R2为-(CH2)mR11，其中R11为-OR10。
在本发明的另一实施方案中，R2为-(CH2)mR11，其中R11为-OR10，和R10为H或者烷基。
在本发明的另一实施方案中，R2为-(CH2)mR11，其中R11为-OR10，和R10为烷基(例如，甲基)。
在本发明的另一实施方案中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1和R11为-OR10。
在本发明的另一实施方案中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1，R11为-OR10，和R10为H或者烷基。
在本发明的另一实施方案中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1，R11为-OR10，和R10为烷基。
在本发明的另一实施方案中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1，R11为-OR10，和R10为甲基(即，R2为-CH2OCH3)。
在本发明的另一实施方案中，R2为-OR23，其中R23为烷基，和所述烷基为甲基(即，R2为-OCH3)。
在本发明的另一实施方案中，R2为炔基。炔基基团的实施例为乙炔基：
Figure A200680052777D01241
炔基基团的另一实施例为丙炔基：
Figure A200680052777D01242
在本发明的另一实施方案中，R2为烯基。烯基基团的实施例为-CH2-CH＝CH2。
优选R2选自：乙炔基、-OCH3和-CH2OCH3。
R2-(CH2)mR11基团的另外实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CN、-CH2OC2H5、-(CH2)3OCH3、-CH2F和-CH2-三唑基，比如，
Figure A200680052777D01251
R2的另外实例包括但不限于H、-CH2-吗啉基、
-SCH3，-OC2H5，-OCH(CH3)2，-CH2N(CH3)2，-CN，-CH(OH)CH3，-C(O)CH3，-CH2C≡CCH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝NOCH3，-C(CH3)＝NOH，-C(CH3)＝NNHC(O)CH3，-NH2，-NHC(O)H，-NHCH3，-CH2-O-CH2-环丙基，-CH2-O-CHF2，-OCHF2，-CHF2，-CH2C(CH3)＝CH3，-CH2CH2CH3，-N(CH3)2，-CH2CH3，-CF3，-CH＝CH2，和-C(OH)(CH3)2。
在本发明的一种实施方案中，R3独立地选自：H和烷基。
在本发明的另一实施方案中，R3独立地选自：H和甲基。
在本发明的另一实施方案中，R3为H。
在本发明的一种实施方案中，R4为H。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：H和烷基。
在本发明的另一实施方案中，R4选自：H和甲基。
在本发明的一种实施方案中，R6为H。
在本发明的一种实施方案中，R7独立地选自：H和烷基。
在本发明的另一实施方案中，R7独立地选自：H和甲基。
在本发明的一种实施方案中，R7为H。
在本发明的一种实施方案中，R8为H。
在本发明的一种实施方案中，Y1为碳。
在本发明的一种实施方案中，Y2为碳。
在本发明的一种实施方案中，Y3为碳。
在本发明的一种实施方案中，Y1、Y2和Y3为碳。
本发明的一种实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.16，和R3、R4和R7各自独立地选自：H和甲基。
本发明的一种实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.16A，和R3、R4和R7各自独立地选自：H和甲基。
本发明的一种实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.16B，和R3、R4和R7各自独立地选自：H和甲基。
本发明的一种实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.16，和R3、R4和R7各自为H。
本发明的一种实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.16A，和R3、R4和R7各自为H。
本发明的一种实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.16B，和R3、R4和R7各自为H。
本发明化合物抑制ERK1和ERK2的活性。由此，本发明进一步提供了在哺乳动物，特别是人类中，通过给药有效量(例如，治疗有效量)的一种或者多种(例如一种)本发明化合物抑制ERK的方法。为了抑制ERK1和/或ERK2，将本发明化合物给药至患者可以用于癌症的治疗中。
除非另有说明，在本文所述的任何治疗癌症的方法中，这些方法可以任选包括给药有效量的一种或者多种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种)化学治疗剂。化学治疗剂可以与本发明化合物同时或者顺序给药。
在此所述的治疗癌症的方法包括其中使用药物(即，化合物，或者药学上活性成分，或者药物组合物)的组合的方法(即，本发明治疗癌症的方法包括组合疗法)。本领域熟练技术人员应当认可，这些药物通常作为药物组合物单独给药。含有多于一种药物的药物组合物的使用在本发明范围内。
除非另有说明，在此所述的任何治疗癌症的方法中，这些方法可以任选包括给予有效量的放射疗法。对于放射疗法，γ-辐射是优选的。
可以通过本发明方法治疗的癌症的实例包括但不限于：(A)肺癌(例如，肺腺癌和非小细胞肺癌)，(B)胰癌(例如，胰腺癌，比如，例如外分泌胰腺癌)，(C)肠癌(例如，结肠癌，比如，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)，(D)骨髓性白血病(例如，急性髓性白血病(AML)、CML和CMML)，(E)甲状腺癌，(F)脊髓发育不良综合征(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑素瘤，(J)乳腺癌，(K)前列腺癌症，(L)头部和颈癌症(例如，头部和颈部的鳞状上皮细胞癌症)，(M)卵巢癌症，(N)脑癌症(例如，神经胶质瘤，比如glioma blastomamultiforme)，(O)间质源癌症(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)tetracarcinomas，(R)nuroblastomas，(S)肾癌，(T)肝癌，(U)非霍奇金氏淋巴腺瘤，(V)多发性骨髓瘤，和(W)还原成形术的甲状腺癌。
化学治疗剂(抗肿瘤剂)包括但不限于：微管作用剂、烷基化剂、抗代谢物、天然产品和它们的衍生物、激素和甾族化合物(包括合成类似物)以及合成物质。
烷基化剂(包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)的实例包括：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺
Figure A200680052777D01271
Ifosfamide、米尔法兰、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪、三乙烯-蜜胺、Triethylenethiophosphoramine、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、氮烯唑胺和替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)的实例包括：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-Mercaptopurinet、6-硫代鸟嘌呤、Fludarabine phosphate、Pentostatine和吉西他滨。
天然产品和它们的衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴细胞活素和表鬼臼脂素)的实例包括：长春花碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、博来霉素、放线菌素、Oaunorubicin、阿霉素、表柔比星、Idarubicin、紫杉醇(紫杉醇为微管作用剂，并且可以以
Figure A200680052777D01272
市场购买到)、紫杉醇衍生物(例如taxotere)、光神霉素、Deoxyco-formycin、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、鬼臼亚乙苷和表鬼臼毒噻吩糖苷。
激素和甾族化合物(包括合成类似物)的实例包括：17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾丸激素、泼尼松、氟烃甲基睾丸素、Dromostanolonepropionate、睾内酯、Megestrolacetate、他莫昔芬、Methylpredni solone、甲基-睾丸激素、泼尼松龙、曲安西龙、氯三芳乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、Medroxyprogesteroneacetate、Leuprolide、氟他米特、托瑞米芬和Zoladex。
合成物质(包括无机配合物，比如铂配位配合物)的实例包括：顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、Amsacrine、普鲁苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲三聚氰胺。
其它化学治疗剂的实例包括：Navelbene、CPT-11、Anastrazole、Letrazole、Capecitabinbe、Reloxafine和Droloxafine。
在此使用的微管作用剂(例如，紫杉醇、紫杉醇衍生物或者紫杉醇类似化合物)是通过影响微管形成和/或活性干扰细胞有丝分裂的化合物，即，具有抗有丝分裂作用。所述试剂可以是，例如微管稳定剂或者中断微管形成的试剂。
可以用于本发明方法中的微管作用剂是本领域熟练技术人员熟知的，并且包括但不限于：Allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC33410)、Dolastatin 10(NSC 376128)、Maytansine(NSC 153858)、Rhizoxin(NSC 332598)、紫杉醇(
Figure A200680052777D01281
NSC 125973)、紫杉醇衍生物(例如，Taxotere，NSC 608832)、Thiocolchicine(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸醛基长春碱(NSC 67574)、Epothilone A、Epothilone、Discodermolide(参见Service，(1996)Science，274：2009)、雌氮芥、Nocodazole、MAP4等等。所述试剂的实例描述在，例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064，Panda(1997)，Proc.Natl.Acad Sci USA 94：10560-10564，Muhlradt(1997)，Cancer Res.57：3344-3346，Nicolaou(1997)Nature387：268-272，Vasquez(1997)MoL Biol.Cell.8：973-985和Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812中。
具有紫杉醇类似活性的化学治疗剂包括但不限于pacliitaxel和紫杉醇衍生物(紫杉醇类似化合物)和类似物。紫杉醇和它的衍生物(例如紫杉酚和Taxotere)可以商业获得。此外，紫杉醇和紫杉醇衍生物以及类似物的方法是本领域熟练技术人员所熟知的(参见，例如美国专利Nos：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具体而言，在此使用的术语“紫杉醇”是指以
Figure A200680052777D01282
(NSC编号：125973)市售获得的药物。
Figure A200680052777D01283
通过增强微管蛋白部分聚合成不能重组成用于有丝分裂的适当结构的稳定微管束来抑制真核细胞复制。在多种可获得的化学治疗药物中，由于其在药物难于愈合的肿瘤，包括卵巢和乳腺肿瘤的临床试验中具有效力，因此对紫杉醇是感兴趣的(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)TrendsPharmacol.ScL　13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Cane.Inst.82：1247-1259)。
其它的微管作用剂可以利用本领域已知的多种测定中的一种进行测定，例如，协同细胞测定的测量paclitaxei类似物的微管蛋白-聚合活性的半自动式测定测量这些化合物在有丝分裂中阻断细胞的可能性(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
通常，测试化合物的活性通过以下方法进行确定，使细胞与化合物接触和确定细胞周期是否被中断，特别是，通过抑制有丝分裂事件被中断。所述抑制作用可以通过有丝分裂器的分裂进行介导，例如，分裂正常的纺锤形成。有丝分裂被中断的细胞的特征可以在于改变的形态(例如，微管压缩、增强的染色体数等等)。
可能具有微管蛋白聚合活性的化合物可以在体外进行筛选。例如，根据培养的WR21细胞(来源于line 69-2 wap-ras鼠)的增殖抑制作用和/或改变的细胞形态学，特别是微管压缩对化合物进行筛选。然后，阳性测试化合物的体外筛选可以利用带有WR21肿瘤细胞的裸鼠进行。该筛选法的详细方案由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150进行了描述。
其它筛选具有期望活性的化合物的方法是本领域熟练技术人员所熟知的。所述测定一般涉及抑制微管组装和/或分解的测定。微管组装的测定由，例如Gaskin等人(1974)J.Molec.BioL，89：737-758进行了描述。美国专利No.5,569,720还提供了具有紫杉醇类似活性的化合物的体外和体内测定。
由此，在使用至少一种化学治疗剂的本发明方法中，所述化学治疗剂的实例包括选自以下的那些：微管作用剂、烷基化剂、抗代谢物、天然产品和它们的衍生物、激素和甾族化合物(包括合成类似物)和合成物质。
在其中使用至少一种化学治疗剂的本发明方法中，所述化学治疗剂的实例还包括：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)为小分子的EGF抑制剂(5)为抗体的血管紧张素生长因子(VEGF)抑制剂，(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或者选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)epothilones，(10)局部异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)anthracyclines，(16)生物制品；(17)血管形成抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，比如沙立度胺(或者相关亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)为小分子的MEK1和/或MEK2抑制剂，(20)为小分子的IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖激酶，比如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的细胞周期的小分子抑制剂，(23)烷基化剂，和(24)法尼基蛋白转移酶抑制剂(亦称FPT抑制剂或者FTI(即，法尼基传输抑制剂))。
在其中使用至少一种化学治疗剂的本发明方法中，所述化学治疗剂的实例包括：
(1)taxanes，比如紫杉醇
Figure A200680052777D01301
和/或多西紫杉
Figure A200680052777D01302
(2)铂配位化合物，比如，例如，卡铂、顺氯氨铂和oxaliptatin(例如Eloxatin)；
(3)为抗体的EGF抑制剂，比如：HER2抗体(比如，例如trastuzumab(单克隆抗体
Figure A200680052777D01303
)，Genentech，Inc.)、Cetuximab(Erbitux，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR单克隆抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center of MolecularImmunology)、单克隆抗体425(Merck KGaA)、单克隆抗体ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan Pharmaceutical Technologiesand Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB 569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、Cl 1033(Pfizer GlobalResearch and Development)、trastuzmab-maytansinoid偶联物(Genentech，Inc.)、mitumomab(Imclone Systems and Merck KGaA)和Meivax Il(Imcl one Systems and Merck KgaA)；
(4)为小分子的EGF抑制剂，比如，Tarceva(TM)(OSI-774，OSI Pharmaceuticals，Inc.)和lressa(ZD 1839，Astra Zeneca)；
(5)为抗体的VEGF抑制剂，比如：bevacizumab(Genentech，Inc.)和IMC-1C11(ImClone Systems)，DC 101(来自ImClone Systems的KDR VEGF受体2)；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，比如SU 5416(Sugen，Inc)、SU 6688(Sugen，Inc.)、Bay 43-9006(Bayer Pharmaceuticals and OnyxPharmaceuticals的双重VEGF和bRAF抑制剂)；
(7)雌激素受体拮抗剂或者选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，比如他莫昔芬、idoxifene、雷洛昔芬、反式-2，3-二氢雷洛昔芬、levormeloxifene、droloxifene、MDL 103,323和acolbifene(ScheringCorp.)；
(8)抗肿瘤核苷衍生物，比如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、capecitabine、阿糖胞苷(Ara-C)、fludarabine(F-Ara-A)、decitabine和chlorodeoxyadenosine(Cda，2-Cda)；
(9)epothilones，比如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)；
(10)局部异构酶抑制剂，比如topotecan(Glaxo SmithKline)和Camptosar(Pharmacia)；
(11)长春花生物碱，比如，异长春花碱(Anvar and Fabre，France)、长春新碱和长春花碱；
(12)为αVβ 3整联蛋白抑制剂的抗体，比如，LM-609(参见，Clinical Cancer Research，Vol.6，page 3056-3061，August 2000，其公开内容在此引入作为参考)；
(13)叶酸拮抗剂，比如甲氨蝶呤(MTX)和Premetrexed(Alimta)；
(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，比如羟基脲(HU)；
(15)anthracyclines，比如道诺红菌素、阿霉素(亚德里亚霉素)和Idarubicin；
(16)生物制剂，比如干扰素(例如，Intron-A和Roferon)、pegylated干扰素(例如，Peg-lntron和Pegasys)和Rituximab(Rituxan，用于治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的抗体)；
(17)沙立度胺(或者相关的亚胺)；
(18)Bcr/abl激酶抑制剂，比如，例如Gleevec(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(Sunitinib)和BMS-354825；
(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，比如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)；
(20)为小分子的IGF-1和IGF-2抑制剂，比如，例如NVP-AEW541；
(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，比如，例如BAY 43-9006(Sorafenib)；
(22)细胞周期依赖激酶，比如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，比如，例如CYC202、BMS387032和Flavopiridol；
(23)烷基化剂，比如，例如商标的替莫唑胺r，
(24)法尼基蛋白转移酶抑制剂，比如，例如：
(a)商标的lonifarnib(即，4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酰胺，参见例如，1999年2月23日提交的U.S.5,874,442和2003年10月14日提交的U.S.6,632,455，它们在此引入作为参考)，
(b)
Figure A200680052777D01323
商标的tipifarnib(即，(R)-6-氨基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，参见例如，1997年5月9日公开的WO 97/16443和1999年10月19日提交的U.S.5,968,952，它们的内容在此引入作为参考)，和
(c)Bristol-Myers Squibb 214662：
Figure A200680052777D01324
(参见1997年8月28日公开的WO97/30992、2000年1月4日提交的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，它们的公开内容在此引入作为参考)。
如上所述的Bcr/abl激酶抑制剂、EGF受体抑制剂和HER-2抗体(为抗体的EGF受体抑制剂)还已知为信号转导抑制剂。因此，在此使用的化学治疗剂包括信号转导抑制剂。
为化学治疗剂的一般信号转导抑制剂包括但不限于：(i)Bcr/abl激酶抑制剂，比如，例如，STI571(Gleeveo)，(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，比如，例如激酶抑制剂(Iressa，OSI-774)和抗体(Imclone：C225[Goldstein等人(1995)，Clin Cancer Res.1：1311-1318]和Abgenix：ABX-EGF)和(iii)HER-2/neu受体抑制剂，比如，例如单克隆抗体
Figure A200680052777D0133160428QIETU
(trastuzumab)。
大多数所述化学治疗剂的安全和有效给药方法是本领域熟练技术人员已知的。此外，它们的给药方法描述在标准文献中。例如，多种化学治疗剂的给药描述在＂Physicians’Desk Reference＂(PDR)，例如，1996版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，the Physician’s Desk Reference，56th版，2002(由Medical Economicscompany，Inc.Montvale出版，NJ 07645-1742)，和Physician’s DeskReference，57th版，2003(由Thompson PDR，Montvale出版，NJ07645-1742)；其公开内容在此引入作为参考。
例如，式1.0化合物(例如，包含式1.0化合物的药物组合物)可以口服给药(例如，为胶囊)，和化学治疗剂通常可以作为IV溶液静脉内给药。含有多于一种药物的药物组合物的使用在本发明范围内。
式1.0化合物和化学治疗剂以获得临床可接受的结果，例如降低或者消除肿瘤或者肿瘤症状的治疗有效量给药。由此，式1.0化合物和化学治疗剂可以在治疗方案中同时或者连续给药。化学治疗剂的给药可以根据本领域已知的治疗方案进行。
通常，当在本发明方法中使用多于一种化学治疗剂时，化学治疗剂以它们的标准剂型在同一天同时或者连续给药。例如，化学治疗剂通常静脉内给药，优选通过使用本领域熟知的IV溶液(例如，等渗盐水(0.9％　NaCl)或者葡萄糖溶液(例如，5％葡萄糖))IV滴注。
当使用两种或者更多种化学治疗剂时，化学治疗剂通常在同一天给药；然而，本领域熟练技术人员应当理解，化学治疗剂可以不在同一天或者同一周给药。熟练的临床医生可以根据试剂厂家的建议剂量日程给药化学治疗剂和可以根据患者的需要调节日程，例如，基于患者对治疗的响应调节日程。例如，当吉西他滨协同铂配位化合物(比如，例如顺氯氨铂)使用治疗肺癌时，吉西他滨和顺氯氨铂在同一治疗周期的同一天服用，和然后吉西他滨在第8天单独给药和在第15天再次单独给药。
本发明化合物和化学治疗剂可以在通常持续一到七周的治疗方案中给药，并且一般重复6～12次。通常，所述治疗制度可以持续1～4周。还可以应用1～3周的治疗制度。还可以应用1～2周的治疗制度。在该治疗制度或者周期中，本发明化合物可以每天给药，同时化学治疗剂可以每周给药一次或者多次。通常，本发明化合物可以每日给药(即，每天一次)，和在一种实施方案中，每天两次，和化学治疗剂每周给药一次或者每三周给药一次。例如，紫杉烷(例如，紫杉醇(例如
Figure A200680052777D01341
)或者多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01342
)可以每周给药一次或者每三周给药一次。
然而，本领域熟练技术人员应当理解，所述治疗制度可以根据患者的需要进行变化。由此，在本发明方法中使用的化合物(药物)的组合可以在如上所述制度的变体中给药。例如，本发明化合物可以在治疗周期内间断给药，而不是连续给药。由此，例如，本发明化合物可以每天给药，持续一周，然后中断一周，在治疗周期内重复这种给药方法。或者，本发明化合物可以每天给药，持续两周，然后中断一周，在治疗周期内重复这种给药方法。由此，本发明化合物可以在周期内每天给药，持续一周或者多周，然后在周期内中断一周或者多周，在治疗周期内重复这种给药方法。这种不连续的治疗还可以基于天数，而不是整周进行。例如，每日剂量给药1～6天，无剂量1～6天，在治疗制度期间重复该方式。其中未剂量给药本发明化合物的天数(或者周数)不必等于其中剂量给药本发明化合物的天数(或者周数)。通常，如果应用不连续的剂量制度，剂量给药本发明化合物的天数或者周数至少等于或者大于未剂量给药本发明化合物的天数或者周数。
化学治疗剂可以通过弹丸或者连续输注服用。在治疗周期内，化学治疗剂可以每天服用一次至每周服用一次，或者每两周服用一次，或者每三周服用一次，或者每四周服用一次。如果在治疗周期内每天给药，该日剂量在治疗周期的数周内可以是不连续的。例如，剂量给药持续一周(或者数天)，无剂量持续一周(或者数天)，在治疗周期内重复该方式。
本发明化合物可以口服给药，优选为固体剂型，和在一种实施方案中为胶囊，和总治疗有效日剂量可以以每天一至四个，或者一至两个分离剂量给药，通常，治疗有效剂量以每天一至两次服用，和在一种实施方案中，每天两次。本发明化合物可以以每天约50～约400mg的量给药，和可以以每天约50～约300mg的量给药。本发明化合物通常以约50～约350mg的量每天两次给药，通常50mg～约200mg的量每天两次，和在一种实施方案中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在另一实施方案中以约100mg的量每天给药两次。
在治疗周期完成之后，如果患者产生响应或者是稳定的，那么可以根据熟练临床医生的判断重复治疗周期。在治疗周期完成之后，患者可以以与治疗制度中给药相同的剂量继续使用本发明化合物，或者，如果剂量小于200mg每天两次，可以将剂量提高到200mg，每天两次。这种维持剂量可以继续，直至患者有进展或者不再能耐受所述剂量(在这些情况下，可以降低剂量和患者可以继续服用降低的剂量)。
在治疗周期内，与本发明化合物一起使用的化学治疗剂以它们的通常处方剂量使用(即，化学治疗剂根据给药这些药物的实践标准给药)。例如：(a)约30～约300mg/m2紫杉烷；(b)约30～约100mg/m2顺氯氨铂；(c)约2～约8AUC的卡铂；(d)约2～约4mg/m2的为抗体的EGF抑制剂；(e)约50～约500mg/m2为小分子的EGF抑制剂；(f)约1～约10mg/m2的为抗体的VEGF激酶抑制剂；(g)约50～约2400mg/m2的为小分子的VEGF抑制剂；(h)约1～约20mg的SERMs；(i)约500～约1250mg/m2的抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨和Capecitabine；(j)对于抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)，100-200mg/m2/天，每3～4周持续7～10天，和对于难以治愈的血癌和淋巴腺瘤使用高剂量，即，每12小时1～3gm/m2持续一小时，每3～4周使用4-8个剂量；(k)对于抗肿瘤核苷Fludarabine(F-ara-A)，10-25mg/m2/天/3～4周；(l)对于抗肿瘤核苷Decitabine，30～75mg/m2，每6周持续三天，最多持续8个周期；(m)对于抗肿瘤核苷Chlorodeoxyadenosine(CdA，2-CdA)0.05-0.1mg/kg/天，每3～4周连续输注高达7天；(n)约1～约100mg/m2的epothilones；(o)约1～约350mg/m2局部异构酶抑制剂；(p)约1～约50mg/m2长春花生物碱；(q)对于叶酸拮抗剂甲氨蝶呤(MTX)，每3～4周通过口服、IV或者IM给药20-60mg/m2，中间剂量制度为每3～4周，80-250mg/m2IV60分钟，和高剂量制度为每3～4周，与甲酰四氢叶酸一起IV服用250-1000mg/m2；(r)对于叶酸拮抗剂Premetrexed(Alimta)，每3周300-600mg/m2(第1天10分钟IV输注)；(s)对于核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)，20-50mg/kg/天(使血球数降低所需)；(t)铂配位化合物Oxaliplatin(Eloxatin)，每3～4周50-100mg/m2(优选用于实体肿瘤，比如非小细胞肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌症)；(u)对于anthracycline道诺红菌素，每3～4周IV给药10-50mg/m2/天，持续3-5天；(v)对于anthracycline阿霉素(亚德里亚霉素)，每3～4周50-100mg/m2 IV连续输注1-4天，或者每周10-40mg/m2 IV输注；(w)对于anthracycline ldarubicin，每3～4周10-30mg/m2/天缓慢输注10-20分钟，持续1～3天；(x)对于生物学干扰素(Intron-A，Roferon)，每周5～20百万IU三次；(y)对于生物学pegylated干扰素(Peg-intron，Pegasys)，3～4微克/kg/天慢性皮下给药(直至倒退或者活性损失为止)；(z)对于生物学Rituxirnab(Rituxan)(用于非霍奇金氏淋巴腺瘤的抗体)，200-400mg/m2 IV/每周进行4-8周，持续6个月；(aa)对于烷基化剂替莫唑胺，75mg/m2～250mg/m2，例如，150mg/m2，或者例如，200mg/m2，比如200mg/m2持续5天；和(bb)对于MEK1和/或MEK2抑制剂PD0325901，15～30mg，例如，每日15mg持续21天/4周。
Gleevec可以以约200～约800mg/天的量口服使用。
沙立度胺(和相关的亚胺)可以以约200～约800mg/天的量口服使用，和可以连续剂量给药或者使用，直至倒退或者产生毒性。参见，例如Mitsiades等人，＂Apoptotic signaling induced by immunomodulatorythalidomide analoqs in human multiple myeloma cells；therapeuticimplications＂，Blood，99(12)：4525-30，June 15，2002，其公开内容在此引入作为参考。
FPT抑制剂
Figure A200680052777D01361
(Ionifarnib的商标)可以以约50～约200mg的量每天口服给药两次(例如，胶囊)，或者以约75～约125mg的量每天给药两次，或者以约100～约200mg的量每天给药两次，或者以约100mg的量每天给药两次。
紫杉醇(例如，
Figure A200680052777D01362
)，例如，可以以约50～约100mg/m2的量每周给药一次，和在另一实施例中，约60～约80mg/m2。在另一实施例中，紫杉醇(例如，
Figure A200680052777D01371
)可以以约150～约250mg/m2的量每三周给药一次，和在另一实施例中，约175～约225mg/m2。
在另一实施例中，多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01372
)可以以约10～约45mg/m2的量每周给药一次。在另一实施例中，多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01373
)可以以约50～约100mg/m2的量每三周给药一次。
在另一实施例中，顺氯氨铂可以以约20～约40mg/m2的量每周给药一次。在另一实施例中，顺氯氨铂可以以约60～约100mg/m2的量每三周给药一次。在另一实施例中，卡铂可以以提供约2～约3的AUC的量每周给药一次。在另一实施例中，卡铂可以以提供约5～约8的AUC的量每三周给药一次。
本发明的其它实施方案描述如下。为了易于参考这些实施方案，对这些实施方案进行了编号。在以下使用的术语“在实施方案Nos中任何一种”或者术语“实施方案Nos中的任意”意指如果任何一种涉及的实施方案已经进行了单独描述，那么使用该术语的具体实施方案意图覆盖所涉及实施方案中的任何一种。“Nos”是编号的缩写。
实施方案No.1涉及式1.0化合物，优选式1.0C化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9至2.14、2.15、2.16(例如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案No.2涉及式1.1化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9至2.14、2.15、2.16(例如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案No.3涉及式1.2化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9至2.14、2.15、2.16(例如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案No.4涉及式1.3化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9至2.14、2.15、2.16(例如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案No.5涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.1。
实施方案No.6涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.2。
实施方案No.7涉及式1.0化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.3(例如，2.3A、2.3B或者2.3C)。
实施方案No.8涉及式1.0化合物，优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.4(例如，2.4A、2.4B或者2.4C)。
实施方案No.9涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.5(例如，2.5A、2.5B或者2.5C)。
实施方案No.10涉及式1.0化合物的任意化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.6(例如，2.6A)。
实施方案No.11涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.7。
实施方案No.12涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.8。
实施方案No.13涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.9。
实施方案No.14涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.10。
实施方案No.15涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.11。
实施方案No.16涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.12。
实施方案No.17涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.13。
实施方案No.18涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.14。
实施方案No.19涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.15。
实施方案No.20涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.16。
实施方案No.21涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.17(例如，2.17A、2.17B、2.17C、2.17D或者2.17E)。
实施方案No.22涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.18。
实施方案No.23涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.19。
实施方案No.24涉及式1.0化合物，，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.20。
实施方案No.25涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.21。
实施方案No.26涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q为2.22。
实施方案No.27涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.1。
实施方案No.28涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.2。
实施方案No.29涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.3。
实施方案No.30涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.6。
实施方案No.31涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.6A。
实施方案No.32涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.7A。
实施方案No.33涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.7B。
实施方案No.34涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.7C。
实施方案No.35涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.17。
实施方案No.36涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.17A。
实施方案No.37涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.17B。
实施方案No.38涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.17C。
实施方案No.39涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.17D。
实施方案No.40涉及式1.3化合物，其中取代基Q为2.17E。
实施方案No.41涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.42涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.43涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.44涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
实施方案No.45涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.46涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.47涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.48涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.17。
实施方案No.49涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.50涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.51涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.52涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.1，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.53涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.2，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.54涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.3A、2.3B、2.3C，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.55涉及式1.2或者1.3化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.56涉及式1.2或者1.3化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.57涉及式1.2或者1.3化合物，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.58涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
实施方案No.59涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.60涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.61涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.62涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17。
实施方案No.63涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.64涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.65涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.66涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.67涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.2，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.68涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.3A、2.3B和2.3C，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.69涉及式1.3化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.70涉及式1.3化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.71涉及式1.3化合物，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.72涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
实施方案No.73涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.74涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.75涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.76涉及式1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17。
实施方案No.77涉及式1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.78涉及式1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.79涉及式1.3化合物，其中取代基Q为部分2.17，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.80涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.1，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.81涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.2，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.82涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.3A、2.3B和2.3C，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.83涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
实施方案No.84涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.85涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.86涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.87涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.6，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.88涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.7A，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.89涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物和更优选式1.0C化合物(例如，1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或者1.3A)，其中取代基Q选自：部分2.7B和2.7C，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.90涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
实施方案No.91涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.92涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.93涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H。
实施方案No.94涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.95涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.7A，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.96涉及式1.2或者1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.7A和2.7B，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.97涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
实施方案No.98涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
实施方案No.99涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
实施方案No.100涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6、2.7A、2.7B和2.7C，和R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.101涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.6，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.102涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.7A，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.103涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自：部分2.7B和2.7C，和：(1)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基，或者(2)R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基，或者(3)R3、R4、R6和R7各自为H。
实施方案No.104涉及实施方案Nos.1～103中任意一项的化合物，其中R1选自：
Figure A200680052777D01461
Figure A200680052777D01481
Figure A200680052777D01491
Figure A200680052777D01501
Figure A200680052777D01511
Figure A200680052777D01521
Figure A200680052777D01522
和
Figure A200680052777D01523
实施方案No.105涉及实施方案Nos.1～103中任意一项的化合物，其中R1为芳基(例如，苯基)。
实施方案No.106涉及实施方案Nos.1～103中任意一项的化合物，其中R1为取代芳基(例如，取代苯基)。
实施方案No.107涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为杂芳基(例如，吡啶基，比如
Figure A200680052777D01524
实施方案No.108涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为取代杂芳基(例如，取代吡啶基)。
实施方案No.109涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被环烷基(例如，环丙基)取代的吡啶基。
实施方案No.110涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被环丙基取代的吡啶基。
实施方案No.111涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为：
Figure A200680052777D01525
实施方案No.112涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被卤素取代的苯基。
实施方案No.113涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被F取代的苯基。
实施方案No.114涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被p-F-苯基。
实施方案No.115涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被-CF3取代的吡啶基。
实施方案No.116涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为：
Figure A200680052777D01531
实施方案No.117涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被烷基取代的吡啶基。
实施方案No.118涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为被甲基取代的吡啶基。
实施方案No.119涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1为：
Figure A200680052777D01532
实施方案No.120涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5选自：
实施方案No.121涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5选自：
Figure A200680052777D01561
Figure A200680052777D01562
和
Figure A200680052777D01563
实施方案No.122涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5选自：
Figure A200680052777D01564
实施方案No.123涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5为
Figure A200680052777D01565
实施方案No.124涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5为
Figure A200680052777D01566
实施方案No.125涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5为
实施方案No.126涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5为
实施方案No.127涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R5为
Figure A200680052777D01573
实施方案No.128涉及实施方案Nos.1～103中任一项的化合物，其中R1选自实施方案Nos.105、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117或者118中任一项的R1基团，和其中R5选自实施方案Nos.119、120、121、122、123、124、125或者126中任一项的R5基团。
实施方案No.129涉及实施方案Nos.1～128中任一项的化合物，其中R2选自H、-CH2OH和-CH2F。
实施方案No.130涉及实施方案Nos.1～128中任一项的化合物，其中R2为H。
实施方案No.131涉及实施方案Nos.1～128中任一项的化合物，其中R2为-OR23，其中R23为烷基。
实施方案No.132涉及实施方案Nos.1～128中任一项的化合物，其中R2为-OCH3。
实施方案No.133涉及实施方案Nos.1～128中任一项的化合物，其中R2为-CN。
实施方案No.134涉及实施方案Nos.1～128中任一项的化合物，其中R2为-OCHF2。
实施方案No.135涉及实施方案Nos.1～30、32～35、41、42、44～46、48～50、52～56、58～60、62～64、66～70、72～74、76～78、80～85、87～92、94～99和101～134中任一项的化合物，其中R3为-CH3，条件是，如本领域熟练技术人员所理解，实施方案No.135并不适用于其中R3已经限定为H的任何先前实施方案。
实施方案No.136涉及实施方案Nos.1～30、32～35、41、42、44～46、48～50、52～56、58～60、62～64、66～70、72～74、76～78、80～85、87～92、94～99和101～134中任一项的化合物，其中R4为-CH3，条件是，如本领域熟练技术人员所理解，实施方案No.136并不适用于其中R4已经限定为H的任何先前实施方案。
实施方案No.137涉及实施方案Nos.1～15、18～19、21～30、32～35、41～42、44～46、48～50、52～56、58～60、62、64、66～70、72～74、76～78、80～85、87～92、94～99和101～134中任一项的化合物，其中R6为-CH3，条件是，如本领域熟练技术人员所理解，实施方案No.137并不适用于其中R6已经限定为H的任何先前实施方案，或者其中式中不存在R6的任何先前实施方案(例如，当Q为2.12、2.13或者2.16时)。
实施方案No.138涉及实施方案Nos.1～30、32～35、41、42、44～46、48～50、52～56、58～60、62～64、66～70、72～74、76～78、80～85、87～92、94～99和101～134中任一项的化合物，其中R7为-CH3，条件是，如本领域熟练技术人员所理解，实施方案No.138并不适用于其中R7已经限定为H的任何先前实施方案。
实施方案No.139涉及选自实施例1～610和611的最终化合物的化合物。
实施方案No.140涉及选自实施例6、336、412、413、462、469、480、487、489和571的最终化合物的化合物。
实施方案No.141涉及选自实施例1、2、5、6、7、9、11、12、13、18、19、22、23、24、25、26、27、28、61、88、89、183、184、186、188、189、190、191、192、193、196、197、198、199、202、203、204、205、250、251、253、254、255、256、257、258和259的最终化合物的化合物。
实施方案No.142涉及实施例6的最终化合物。
实施方案No.143涉及实施例183的最终化合物。
实施方案No.144涉及实施例184的最终化合物。
实施方案No.145涉及实施例186的最终化合物。
实施方案No.146涉及实施例188的最终化合物。
实施方案No.147涉及实施例189的最终化合物。
实施方案No.148涉及实施例190的最终化合物。
实施方案No.149涉及实施例191的最终化合物。
实施方案No.150涉及实施例192的最终化合物。
实施方案No.151涉及实施例193的最终化合物。
实施方案No.152涉及实施例336的最终化合物。
实施方案No.153涉及实施例412的最终化合物。
实施方案No.154涉及实施例413的最终化合物。
实施方案No.155涉及实施例462的最终化合物。
实施方案No.156涉及实施例469的最终化合物。
实施方案No.157涉及实施例480的最终化合物。
实施方案No.158涉及实施例487的最终化合物。
实施方案No.159涉及实施例489的最终化合物。
实施方案No.160涉及实施例571的最终化合物。
实施方案No.161涉及为纯形式和分离形式的实施方案Nos.1～160中任一项的化合物。
实施方案No.162涉及含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物优选式1.0C化合物，和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.163涉及含有有效量的式1.0化合物优选式1.0C化合物，和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.164涉及含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.1化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.165涉及含有有效量的式1.1化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.166涉及含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.2化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.167涉及含有有效量的式1.2化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.168涉及含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.3化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.169涉及含有有效量的式1.3化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.170涉及含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)实施方案Nos.1～160中任一项的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.171涉及含有有效量的实施方案Nos.1～160中任一项的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.172涉及含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)实施方案No.161的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.173涉及含有有效量的实施方案No.161中一种化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方案No.174涉及进一步含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)其它活性的药学活性成分的实施方案Nos.162～173任一项的药物组合物。
实施方案No.175涉及进一步含有有效量的另一(即，一种其它)药学活性成分的实施方案Nos.162～173任一项的药物组合物。
实施方案No.176涉及进一步含有有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)化学治疗剂的实施方案Nos.162～173任一项的药物组合物。
实施方案No.177涉及进一步含有有效量的化学治疗剂的实施方案Nos.162～173任一项的药物组合物。
实施方案No.178涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0(优选式1.0C)化合物。
实施方案No.179涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的一种式1.0(优选式1.0C)化合物。
实施方案No.180涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.1化合物。
实施方案No.181涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的一种式1.1化合物。
实施方案No.182涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.2化合物。
实施方案No.183涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的一种式1.2化合物。
实施方案No.184涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.3化合物。
实施方案No.185涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的一种式1.3化合物。
实施方案No.186涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)实施方案Nos.1～161中任一项的化合物。
实施方案No.187涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的实施方案Nos.1～161任一项的化合物。
实施方案No.188涉及实施方案Nos.178～187中任一项治疗癌症的方法，进一步包括给药有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)化学治疗剂。
实施方案No.189涉及实施方案Nos.178～187中任一项治疗癌症的方法，进一步包括给药有效量的化学治疗剂。
实施方案No.190涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给药所述患者有效量的实施方案Nos.162～177任一项的药物组合物。
实施方案No.191涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给药所述患者有效量的实施方案Nos.162～173任一项的药物组合物。
实施方案No.192涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给药所述患者有效量的实施方案Nos.162～173任一项的药物组合物，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)化学治疗剂。
实施方案No.193涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给药所述患者有效量的实施方案Nos.162～173任一项的药物组合物，协同有效量的一种化学治疗剂。
实施方案No.194涉及实施方案Nos.188、189、192和193中任一项治疗癌症的方法，其中化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉、卡铂、顺氯氨铂、吉西他滨、他莫昔芬、单克隆抗体、Cetuximab、Tarceva、Iressa、bevacizumab、异长春花碱、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
实施方案No.195涉及实施方案Nos.188、189、192和193中任一项治疗癌症的方法，其中化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉、卡铂、顺氯氨铂、异长春花碱、吉西他滨和单克隆抗体。
实施方案No.196涉及实施方案Nos.188、189、192和193中任一项治疗癌症的方法，其中化学治疗剂选自：Cyclophasphamide、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、长春新碱、顺氯氨铂、卡铂和吉西他滨。
实施方案No.197涉及实施方案Nos.188、189、192和193中任一项治疗癌症的方法，其中化学治疗剂选自：吉西他滨、Clsptatin和卡铂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述治疗包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述)和治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者2种，和通常1种)选自以下的化学治疗剂：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)为小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的血管紧张素生长因子(VEGF)抑制剂，(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或者选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)epothilones，(10)局部异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)anthracyclines，(16)生物制品；(17)血管形成抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，比如沙立度胺(或者相关亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)为小分子的MEK1和/MEK2抑制剂，(20)为小分子的IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖激酶(比如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)的小分子抑制剂，(23)烷基化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(亦称FPT抑制剂或者FTI(即，法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述治疗包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述)和治疗有效量的至少两种(例如，2或者3种，或者2种，和通常2种)选自以下的不同化学治疗剂：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)为小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的血管紧张素生长因子(VEGF)抑制剂，(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或者选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)epothilones，(10)局部异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为α V β 3整联蛋白抑制剂的抗体，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)anthracyclines，(16)生物制品；(17)血管形成抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，比如沙立度胺(或者相关亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)为小分子的MEK1和/MEK2抑制剂，(20)为小分子的IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖激酶(比如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)的小分子抑制剂，(23)烷基化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(亦称FPT抑制剂或者FTI(即，法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述)，和选自以下的抗肿瘤剂：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)为小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，和(4)为小分子的VEGF抑制剂。放射疗法还可以与本发明以上所述的联合疗法结合使用，即，利用本发明化合物和抗肿瘤剂的组合的上述疗法还可以包括治疗学有效辐射量的施加。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗血癌(例如，急性骨髓性白血病(AML)和慢性粒细胞性(myeloid)白血病(CML))的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述)和：(1)Gleevec和干扰素以治疗CML；(2)Gleevec和pegylated干扰素以治疗CML；(3)Gleevec以治疗CML；(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)以治疗AML；或者(5)抗肿瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)协同anthracycline以治疗AML。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述)，和：(1)生物学制剂(例如，Rituxan)；(2)生物学制剂(例如，Rituxan)和抗肿瘤核苷衍生物(例如，Fludarabine)；或者(3)Genasense(BCL-2的反义)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和：(1)蛋白体抑制剂(例如，得自于Millenium的PS-341)；或者(2)沙立度胺(或者相关的亚胺)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者2，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)为小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或者选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)epothilones，(10)局部异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，和(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者2，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)为小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或者选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)epothilones，(10)局部异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，和(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者2，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)抗肿瘤核苷衍生物，(4)局部异构酶抑制剂，和(5)长春花生物碱。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)卡铂，和(c)紫杉醇。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)顺氯氨铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)卡铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)卡铂，和(c)多西紫杉。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)选自以下的抗肿瘤剂：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)为小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，(4)为小分子的VEGF激酶抑制剂。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗头部和颈部鳞状上皮细胞癌症的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3种，1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)至少一种(例如，1、2或者3种，1或者2种，或者2种，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷，和(2)铂配位化合物。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗头部和颈部鳞状上皮细胞癌症的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3种，1或者2种，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)至少一种(例如，1、2或者3种，或者1或者2种，或者2种，或者1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，和(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如，5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗CML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)Gleevec，和(c)干扰素(例如，Intron-A)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗CML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)Gleevec，和(c)pegylated干扰素(例如，Peg-lntron和Pegasys)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗CML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和(b)Gleevec。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗CMML的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))，和(c)anthracycline。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)Rituximab(Rituxan)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(b)Rituximab(Rituxan)，和(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如，Fludarabine(即，F-ara-A)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)Genasense(反义BCL-2)。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)蛋白体抑制剂(例如，PS-341(Millenium))。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)沙立度胺或者相关的亚胺。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和(b)沙立度胺。
本发明还涉及治疗在此所述的癌症的方法，特别是如上所述的那些癌症，其中除了给药式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和抗肿瘤剂之外，还在治疗周期之前、期间或者之后施加放射疗法。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症(例如，肺癌、前列腺癌和骨髓性白血病)的方法，所述方法包括给药所述患者(1)有效量的至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，协同(2)至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者2种，或者1种)抗肿瘤剂、微管作用剂和/或放射疗法。
本发明还提供了在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药所述患者有效量的至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一种所述的化合物)，协同有效量的至少一种(例如，1、2或者3，或者1或者2，或者1种，和通常1种)信号转导抑制剂。
由此，在一种实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例中，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约50～约100mg/m2的量每周给药一次紫杉醇(例如，
Figure A200680052777D01691
)，和在另一实施例中约60～约80mg/m2，和(3)以提供约2～约3的AUC的量每周给药一次卡铂。
在另一实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中以约75～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例中以约100mg的量每天给药两次，(2)以约50～约100mg/m2的量每周给药一次紫杉醇(例如，Taxol)，和在另一实施例中约60～约80mg/m2，和(3)以约20～约40mg/m2的量每周给药一次顺氯氨铂。
在另一实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例中，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约10～约45mg/m2的量每周给药一次多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01692
)，和(3)以提供约2～约3的AUC的量每周给药一次卡铂。
在另一实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例中，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约10～约45mg/m2的量每周给药一次多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01701
)，和(3)以约20～约40mg/m2的量每周给药一次顺氯氨铂。
在另一实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例种，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约150～约250mg/m2的量每三周给药一次紫杉醇(例如，)，和在另一实施例中约175～约225mg/m2，和在再一实施例中175mg/m2，和(3)以提供约5～约8的AUC的量每三周给药一次卡铂，和在另一实施例中6的AUC。
在治疗非小细胞肺癌的另一实施例中：(1)以约100mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(2)以约175mg/m2的量每三周给药一次紫杉醇(例如，
Figure A200680052777D01703
)，和(3)以提供6的AUC的量每三周给药一次卡铂。
在另一实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例种，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约150～约250mg/m2的量每三周给药一次紫杉醇(例如，
Figure A200680052777D01704
)，和在另一实施例中约175～约225mg/m2，和(3)以约60～约100mg/m2的量每三周给药一次卡铂。
在另一实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例种，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约50～约100mg/m2的量每三周给药一次多西紫杉(例如，)，和(3)以提供约5～约8的AUC的量每三周给药一次卡铂。
在另一实施例中(例如，治疗非小细胞肺癌)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例种，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约50～约100mg/m2的量每三周给药一次多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01711
)，和(3)以约60～约100mg/m2的量每三周给药一次顺氯氨铂。
在利用式1.0化合物、多西紫杉和卡铂治疗非小细胞肺癌的另一实施例中：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例种，以约100mg的量每天给药两次，(2)以约75mg/m2的量每三周给药一次多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01712
)，和(3)以提供约6的AUC的量每三周给药一次卡铂。
在治疗如上所述的非小细胞肺癌的另一实施例中，多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01713
)和顺氯氨铂，多西紫杉(例如，
Figure A200680052777D01714
)和卡铂，紫杉醇(例如，
Figure A200680052777D01715
)和卡铂，或者紫杉醇(例如，
Figure A200680052777D01716
)和顺氯氨铂在同一天给药。
在另一实施例中(例如，CML)：(1)以约100mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(2)以约400～约800mg/天的量每天口服给药Gleevec，和(3)以约5～约20百万IU的量每周给药三次干扰素(Intron-A)。
在另一实施例中(例如，CML)：(1)以约100mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(2)以约400～约800mg/天的量每天口服给药Gleevec，和(3)以约3～约6微克/kg/天的量给药pegylated干扰素(Peg-Intron或者Pegasys)。
在另一实施例中(例如，非霍奇金氏淋巴腺瘤)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例种，以约100mg的量每天给药两次，(2)每3～4周以约2～约5mg/kg/天(例如，3mg/kg/天)的剂量连续IV输注给药Genasense(反义BCL-2)5～7天。
在另一实施例中(例如，多发性骨髓瘤)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例中，以约100mg的量每天给药两次，和(2)以约1.5mg/m2的量每周两次给药蛋白体抑制剂(例如，PS-341(Millenium))连续两周，休息一周。
在另一实施例中(例如，多发性骨髓瘤)：(1)以约50mg～约200mg的量每天给药两次式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，和在另一实施例中，以约75mg～约125mg的量每天给药两次，和在再一实施例中，以约100mg的量每天给药两次，和(2)以约200～约800mg/天的量口服给药沙立度胺(或者相关的亚胺)，继续该剂量，直至复发或者产生毒性为止。
在本发明治疗癌症的方法的一种实施方案中，化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉、卡铂、顺氯氨铂、吉西他滨、他莫昔芬、单克隆抗体、Cetuximab、Tarceva、Iressa、bevacizumab、异长春花碱、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本发明治疗癌症的方法的另一实施方案中，化学治疗剂选自：紫杉醇、多西紫杉、卡铂、顺氯氨铂、异长春花碱、吉西他滨和单克隆抗体。
由此，本发明的一种实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、紫杉烷和铂配位化合物。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、紫杉烷和铂配位化合物，其中所述式1.0化合物每天给药，所述紫杉烷在每周期中每周给药一次，和所述铂配位化合物在每周期中每周给药一次。在另一实施方案中，每周期治疗持续1～4周。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、紫杉烷和铂配位化合物，其中所述式1.0化合物每天给药，所述紫杉烷在每周期中每三周给药一次，和所述铂配位化合物在每周期中每三周给药一次。在另一实施方案中，每周期治疗持续1～3周。
由此，本发明另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、紫杉醇和卡铂。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药，所述紫杉醇在每周期中每周给药一次，和所述卡铂在每周期中每周给药一次。在另一实施方案中，每周期治疗持续1～4周。
由此，本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、紫杉醇和卡铂。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药，所述紫杉醇在每周期中每三周给药一次，和所述卡铂在每周期中每三周给药一次。在另一实施方案中，每周期治疗持续1～3周。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括每日给药治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，在每周期中每周给药一次治疗有效量的卡铂，和在每周期中每周给药一次治疗有效量的紫杉醇，其中每周期的治疗给定为1～4周。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药两次。在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，和在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇连续给药，和在另一实施方案中，所述卡铂在所述紫杉醇之后给药。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括每日给药治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，在每周期中每三周给药一次治疗有效量的卡铂，和在每周期中每三周给药一次治疗有效量的紫杉醇，其中每周期的治疗给定为1～3周。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药两次。在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，和在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇连续给药，和在另一实施方案中，所述卡铂在所述紫杉醇之后给药。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括每天给药两次约50～约200mg的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，以提供约2～约8(和在另一实施方案中，约2～约3)的AUC的量在每周期中每周给药一次卡铂，和在以约60～约300mg/m2(和在另一实施方案中，约50～100mg/m2，和在另一实施方案中约60～约80mg/m2)的量在每周期中每周一次给药紫杉醇，其中治疗设定为每周期1～4周。在另一实施方案中，所述式1.0化合物以约75～约125mg的量每天给药两次，和在另一实施方案中，以约100mg的量每天两次。在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，和在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇连续给药，和在另一实施方案中，所述卡铂在所述紫杉醇之后给药。
在另一实施方案中，本发明涉及在需要所述治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述治疗包括每天给药两次约50～约200mg的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，以提供约2～约8(和在另一实施方案中，约5～约8，和在另一实施方案中，6)的AUC的量在每周期中每三周给药一次卡铂，和在以约150～约250mg/m2(和在另一实施方案中，约175～225mg/m2，和在另一实施方案中175mg/m2)的量在每周期中每三周一次给药紫杉醇，其中治疗设定为1～3周。在另一实施方案中，所述式1.0化合物以约75～约125mg的量每天给药两次，和在另一实施方案中，以约100mg的量每天两次。在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，和在另一实施方案中，所述卡铂和所述紫杉醇连续给药，和在另一实施方案中，所述卡铂在所述紫杉醇之后给药。
本发明的其它实施方案涉及如上所述的实施方案(即，涉及使用紫杉烷和铂配位化合物治疗癌症和治疗非小细胞肺癌的实施方案)中所述的治疗癌症的方法，但是代替紫杉醇和卡铂，紫杉烷和铂配位化合物在这些方法中一起使用：(1)多西紫杉(Taxotere
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)和顺氯氨铂；(2)紫杉醇和顺氯氨铂；和(3)多西紫杉和卡铂。在本发明方法的另一实施方案中，顺氯氨铂以约30～约100mg/m2的量使用。在本发明方法的另一实施方案中，多西紫杉以约30～约100mg/m2的量使用。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、紫杉烷和为抗体的EGF抑制剂。在另一实施方案中，使用的紫杉烷是紫杉醇，和EGF抑制剂为HER2抗体(在一种实施方案中，单克隆抗体)或者Cetuximab，和在另一实施方案中，使用单克隆抗体。治疗的时间长度、和给药所述式1.0化合物和紫杉烷的量如以上实施方案所述。为抗体的EGF抑制剂在每周期中每周给药一次，和在另一实施方案中，与紫杉烷在同一天给药，和在另一实施方案中，与紫杉烷连续给药。例如，单克隆抗体以约3～约5mg/m2(在另一实施方案中，约4mg/m2)的负荷剂量给药，然后在治疗周期的剩余时间内，以约2mg/m2的维持剂量在每周期中每周给药一次(通常周期为1～4周)。在一种实施方案中，治疗的癌症是乳腺癌。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的：(1)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，(2)紫杉烷，和(3)选自以下的抗肿瘤剂：(a)为小分子的EGF抑制剂，(b)为抗体的VEGF抑制剂，和(c)为小分子的VEGF激酶抑制剂。在另一实施方案中，使用紫杉烷紫杉醇或者多西紫杉。在另一实施方案中，抗肿瘤剂选自：tarceva、Iressa、bevacizumab、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。治疗的时间以及式1.0化合物和紫杉烷给药的量如以上实施方案所述。为抗体的VEGF激酶抑制剂通常在每周期中每周服用一次。为小分子的EGF和VEGF抑制剂通常在每周期内每日给药。在另一实施方案中，为抗体的VEGF抑制剂与紫杉烷在同一天给药，和在另一实施方案中，与紫杉烷同时给药。在另一实施方案中，当为小分子的EGF抑制剂或者为小分子的VEGF抑制剂与紫杉烷在同一天给药时，其与紫杉烷同时给药。EGF或者VEGF激酶抑制剂通常以约10～约500mg/m2的量给药。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中所述式1.0化合物每天给药，所述抗肿瘤核苷衍生物在每周期中每周给药一次，和所述铂配位化合物在每周期中每周给药一次。虽然所述治疗可以为每周期1～4周，在一种实施方案中，所述治疗为每周期1～7周。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中所述式1.0化合物每天给药，所述抗肿瘤核苷衍生物在每周期中每周给药一次，和所述铂配位化合物在每周期中每三周给药一次。虽然所述治疗可以为每周期1～4周，在一种实施方案中，所述治疗为每周期1～7周。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、吉西他滨和顺氯氨铂。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药，所述吉西他滨在每周期中每周给药一次，和所述顺氯氨铂在每周期中每周给药一次。在一种实施方案中，所述治疗为每周期1～7周。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、吉西他滨和顺氯氨铂。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药，所述吉西他滨在每周期中每周给药一次，和所述顺氯氨铂在每周期中每三周给药一次。在另一实施方案中，所述治疗为每周期1～7周。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、吉西他滨和卡铂。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药，所述吉西他滨在每周期中每周给药一次，和所述卡铂在每周期中每周给药一次。在另一实施方案中，所述治疗为每周期1～7周。
本发明的另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、吉西他滨和卡铂。在另一实施方案中，所述式1.0化合物每天给药，所述吉西他滨在每周期中每周给药一次，和所述卡铂在每周期中每三周给药一次。在另一实施方案中，所述治疗为每周期1～7周。
在上述利用吉西他滨的实施方案中，式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和铂配位化合物与利用紫杉烷的上述实施方案给药方式相同。吉西他滨以约500～约1250mg/m2的量给药。在一种实施方案中，吉西他滨与铂配位化合物在同一天给药，和在另一实施方案中，与铂配位化合物连续给药，和在另一实施方案中，吉西他滨在铂配位化合物之后给药。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给药所述患者式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和选自以下的抗肿瘤剂：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)为小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，和(4)为小分子的VEGF激酶抑制剂，所有都如上所述。所述治疗可以为每周期1～7周，和通常为每周期1～4周。式1.0化合物以与如上对于本发明另一实施方案所述相同的方式给药。小分子抗肿瘤剂通常每日给药，和抗体抗肿瘤剂通常在每周期中每周给药一次。在一种实施方案中，抗肿瘤剂选自：单克隆抗体、Cetuximab、Tarceva、Iressa、bevacizumab、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在其中铂配位化合物以及至少一种抗肿瘤剂被使用并且这些药物被连续给药的本发明实施方案中，铂配位化合物通常在其它抗肿瘤剂已经给药之后给药。
本发明的其它实施方案包括，除了在如上所述的实施方案中给药式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和抗肿瘤剂之外，还向患者施加治疗有效量的辐射。辐射根据本领域熟练技术人员熟知的工艺和方案施加。
本发明的另一实施方案涉及用于静脉内给药的含有至少两种不同的化学治疗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。优选药学上可接受的载体为等渗压盐溶液(0.9％ NaCl)或者葡萄糖溶液(例如，5％葡萄糖)。
本发明的另一实施方案涉及用于静脉内给药的药物组合物，其中包含式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少两种不同的抗肿瘤剂以及药学上可接受的载体。优选药学上可接受的载体为等渗压盐溶液(0.9％ NaCl)或者葡萄糖溶液(例如，5％葡萄糖)。
本发明的另一实施方案涉及用于静脉内给药的药物组合物，其中包含式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少一种抗肿瘤剂以及药学上可接受的载体。优选药学上可接受的载体为等渗压盐溶液(0.9％ NaCl)或者葡萄糖溶液(例如，5％葡萄糖)。
本发明的其它实施方案涉及至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和用于治疗乳腺癌的药物的联合应用，即，本发明涉及治疗乳腺癌的联合疗法。本领域熟练技术人员应当理解，式1.0化合物和药物通常以单独的药物组合物给药。含有多于一种药物的药物组合物的使用在本发明范围内。
由此，本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗(或者预防)乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如，激素-依赖的乳腺癌)的方法，包括给药所述患者治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和治疗有效量的至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药，和(c)LHRH类似物；和所述治疗任选包括给药至少一种化学治疗剂。
式1.0化合物优选口服给药，和在一种实施方案中，以胶囊形式给药。
芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：Anastrozole(例如，Arimidex)、Letrozole(例如，Femara)、Exemestane(Aromasin)、Fadrozole和Formestane(例如，Lentaron)。
抗雌激素药的实例包括但不限于：他莫昔芬(例如，Nolvadex)、Fulvestrant(例如，Faslodex)、雷洛昔芬(例如，Evista)和Acolbifene。
LHRH类似物的实例包括但不限于：Goserelin(例如，Zoladex)和Leuprolide(例如，Leuprolide Acetate，比如Lupron或者LupronDepot)。
化学治疗剂的实例包括但不限于：Trastuzumab(例如，单克隆抗体)、Gefitinib(例如，Iressa)、Erlotinib(例如，Erlotinib HCl，比如Tarceva)、Bevacizumab(例如，Avastin)、Cetuximab(例如，Erbitux)和Bortezomib(例如，Velcade)。
当使用多于一种抗激素试剂时，优选各个试剂选自不同的试剂类别。例如，一种试剂是芳香酶抑制剂(例如，Anastrozole、Letrozole或者Exemestane)和一种试剂为抗雌激素药(例如，他莫昔芬或者Fulvestrant)。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药，和(c)LHRH类似物；和给药有效量的至少一种化学治疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药，和(c)LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)芳香酶抑制剂，和(b)抗雌激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)芳香酶抑制剂，和(b)抗雌激素药；和至少一种化学治疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少一种芳香酶抑制剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、至少一种芳香酶抑制剂和至少一种化学治疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；和(2)至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)选自Anastrozole、Letrozole、Exemestane、Fadrozole和Formestane的芳香酶抑制剂，(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene，和(c)选自以下的LHRH类似物：Goserelin和Leuprolide；和给药有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Eriotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；和(2)至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)选自Anastrozole、Letrozole、Exemestane、Fadrozole和Formestane的芳香酶抑制剂，(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene，和(c)选自以下的LHRH类似物：Goserelin和Leuprolide。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；和(2)至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)选自Anastrozole、Letrozole、Exemestane、Fadrozole和Formestane的芳香酶抑制剂，和(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；和(2)至少一种选自以下的抗激素试剂：(a)选自Anastrozole、Letrozole、Exemestane、Fadrozole和Formestane的芳香酶抑制剂，(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene；和给药有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Eriotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；和(2)至少一种选自Anastrozole、Letrozole、Exemestane、Fadrozole和Formestane的芳香酶抑制剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；(2)至少一种选自Anastrozole、Letrozole、Exemestane、Fadrozole和Formestane的芳香酶抑制剂；和(3)给药有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；(2)至少一种芳香酶抑制剂；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；(2)至少一种抗雌激素药；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；(2)至少一种选自Anastrozole、Letrozole、Exemestane、Fadrozole和Formestane的芳香酶抑制剂；和(3)至少一种选自以下的LHRH类似物：Goserelin和Leuprolide。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的：(1)至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)；(2)至少一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene；和(3)至少一种选自以下的LHRH类似物：Goserelin和Leuprolide。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Anastrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Letrazole。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Exemestane。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Fadrozole。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Formestane。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和他莫昔芬。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Fulvestrant。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和雷洛昔芬。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Acolbifene。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Goserelin。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Leuprolide。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole和选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole和选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane和选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fadrozole和选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Formestane和选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole和他莫昔芬。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole和他莫昔芬。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane和他莫昔芬。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fadrozole和他莫昔芬。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Formestane和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole和Fulvestrant。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fadrozole和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Formestane和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Eriotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Eriotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fadrozole和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Formestane和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、他莫昔芬和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fulvestrant和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、雷洛昔芬和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Acolbifene和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolein和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole、选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene，和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole、选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene，和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane、选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene，和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fadrozole、选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene，和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Formestane、选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬和Acolbifene，和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole、他莫昔芬和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole、他莫昔芬和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane、他莫昔芬和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fadrozole、他莫昔芬和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Formestane、他莫昔芬和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole、Fulvestrant和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole、Fulvestrant和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane、Fulvestrant和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Fadrozole、Fulvestrant和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Formestane、Fulvestrant和选自以下的化学治疗剂：Trastuzumab、Gefitinib、Erlotinib、Bevacizumab、Cetuximab和Bortezomib。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和雷洛昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和Acolbifene。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和雷洛昔芬。
发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和Acolbifene。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和Anastrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和Letrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和Exemestane。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和Fadrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Goserelin和Formestane。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和Anastrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和Letrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和Exemestane。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和Fadrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Leuprolide和Formestane。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Anastrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Letrozole。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Exemestane。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1化合物、Letrozole和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane和Fulvestrant。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Anastrozole和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Letrozole和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要所述治疗的患者中治疗或者预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如，一种)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、Exemestane和他莫昔芬。
本发明的其它实施方案涉及其中化学治疗剂为Trastuzumab的治疗乳腺癌的任何上述实施方案。
本发明的其它实施方案涉及用于治疗或者预防乳腺癌的任何上述实施方案，其中所述方法涉及乳腺癌的治疗。
式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、抗激素试剂和化学治疗剂可以同时或者顺序给药。
抗激素试剂和任选的化学治疗剂根据它们的方案、剂量量和本领域熟练技术人员(例如，Physician’s Desk Reference或者公开文献)熟知的剂型进行给药。例如，对于他莫昔芬、Fulvestrant、雷洛昔芬、anastrozole、Letrozole、Exemestane、Leuprolide和Goserelin，参见Physician’s Desk Reference，57th Edition，2003，published by ThomasPDR at Montvale，NJ 07645-1742，其公开内容在此引入作为参考。
通常，在涉及治疗乳腺癌的方法的实施方案中：(1)式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)可以每日给药(例如，每天一次，和在一种实施方案中每天两次)，(2)芳香酶抑制剂可以根据使用的芳香酶抑制剂的已知制度给药(例如，每天一次)，(3)抗雌激素药可以根据使用的抗雌激素药的已知制度给药(例如，每天一次至每月一次)，(4)LHRH类似物可以根据使用的LHRH类似物的已知制度给药(例如，每月一次至每三个月一次)，和(5)化学治疗剂可以根据使用的化学治疗剂的已知制度给药(例如，每天一次至每周一次)。
如果在上述乳腺癌的治疗中施加，放射疗法通常在给药式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、抗激素试剂和任选的化学治疗剂给药之前根据已知的方案施加。
根据治疗乳腺癌的方法的治疗是连续的(即，随后继续剂量给药制度)。继续治疗，直至完全响应或者直至熟练的临床医生确定患者不再能从治疗中获益为止(例如，当疾病发展时)。
如果根据熟练临床医生的判断，患者将受益于一种或者多种给药药物的不连续治疗制度，可以将乳腺癌的继续治疗方案改变为不连续的治疗制度。例如，式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)可以利用不连续的治疗制度服用，同时在治疗中应用的其它药物如本文所述服用。式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)的不连续治疗方案的实例是使用式1.0化合物重复三周的周期，随后不使用式1.0化合物一周。
在乳腺癌治疗产生完全响应之后，使用式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)的保持疗法可以继续使用本发明方法所述的剂量。保持疗法还可以包括利用本发明方法所述的剂量给药抗激素试剂。保持疗法可以仅仅使用抗激素试剂。例如，在实现完全响应之后，可以继续芳香酶抑制剂(例如，Anastrozole、Letrozole或者Exemestane)最高达五年时间。或者，例如，抗雌激素药，例如，他莫昔芬，可以在实现完全响应之后应用最高达五年时间。或者，例如，抗雌激素药(例如，他莫昔芬)可以在实现完全响应之后应用最高达五年时间，随后应用芳香酶抑制剂(例如，Anastrozole、Letrozole或者Exemestane)最高达五年时间。
在涉及如上所述的治疗乳腺癌的实施方案中，式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)以约100mg～约600mg的总日剂量连续给药。通常该剂量以分开的剂量给药，和在一种实施方案中，该剂量分为每天两次给药。在一种实施方案中，式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)以约50mg～约300mg/剂量的量每天剂量给药两次。在另一实施方案中，式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)以约100mg～约200mg/剂量的量每天剂量给药两次。实例包括式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)以100mg/剂量的量每天剂量给药两次。实例还包括式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)以200mg/剂量的量每天剂量给药两次。
Anastrozole通过p.o.给药，和以约0.5～约10mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约1.0mg/剂量的量剂量给药。
Letrozcle通过p.o.给药，和以约1.0～约10mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约2.5mg/剂量的量剂量给药。
Exemestane通过p.o.给药，和以约10～约50mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约25mg/剂量的量剂量给药。
Fadrozole通过p.o.给药，和以约0.5～约10mg/剂量的量每天剂量给药两次，和在一种实施方案中，以约2.0mg/剂量的量剂量给药。
Formestane通过i.m.给药，和以约100～约500mg/剂量的量每两周剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约250mg/剂量的量剂量给药。
他莫昔芬通过p.o.给药，和以约10～约100mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约20mg/剂量的量剂量给药。
Fulvestrant通过i.m.给药，和以约100～约1000mg/剂量的量每月剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约250mg/剂量的量剂量给药。
雷洛昔芬通过p.o.给药，和以约10～约120mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约60mg/剂量的量剂量给药。
Acolbifone通过p.o.给药，和以约5～约20mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约20mg/剂量的量剂量给药。
Goserelin通过s.c.给药，和以约2～约20mg/剂量的量每月剂量给药一次，或者每三个月剂量给药一次，和在一种实施方案中，当每月给药一次时，以约3.6mg/剂量的量剂量给药，和在另一实施方案中，当每三个月给药一次时，以约10.8mg/剂量的量剂量给药。
Leuprolide通过s.c.给药，和以约2～约20mg/剂量的量每月剂量给药一次，或者每三个月剂量给药一次，和在一种实施方案中，当每月给药一次时，以约3.75mg/剂量的量剂量给药，和在另一实施方案中，当每三个月给药一次时，以约11.25mg/剂量的量剂量给药。
Trastuzumab通过i.v.给药，和以约2～约20mpk/剂量的量每周剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约2mpk/剂量的量剂量给药。Trastuzumab最初通常以通常为每周剂量两倍的负荷剂量给药。由此，例如，以4mpk的负荷剂量给药，然后每周剂量给药2mpk/剂量。
Gefitinib通过p.o.给药，和以约100～约1000mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约250mg/剂量的量剂量给药。
Erlotinib通过p.o.给药，和以约100～约500mg/剂量的量每天剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约150mg/剂量的量剂量给药。
Bevacizumab通过i.v.给药，和以约2.5～约15mg/千克体重/剂量的量每两周剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约10mg/千克/剂量的量剂量给药。
Cetuximab通过i.v.给药，和以约200～约500mg/m2/剂量的量每周剂量给药一次，和在一种实施方案中，以约250mg/m2/剂量的量剂量给药。
Bortezomib通过i.v.给药，和以约1.0～约2.5mg/m2/剂量的量每周剂量给药两次，持续两周，随后休息10天(21天治疗周期)，持续最多8个治疗周期，和在一种实施方案中，以约1.3mg/m2/剂量的量剂量给药。
由此，在本发明的一种实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)p.o.量为约0.5～约10mg/剂量的Anastrozole，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)量为约1.0mg/剂量的Anastrozole，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)p.o.量为约1.0～约10mg/剂量的Letrozole，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)p.o.量为约2.5mg/剂量的Letrozole，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)p.o.量为约10～约50mg/剂量的Exemestane，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)量为约25mg/剂量的Exemestane，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)i.m量为约100～约1000mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)i.m.量为约250mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)口服量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)p.o.量为约10～约100mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，和(2)p.o量为约20mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的其它实施方案中，在需要所述治疗的患者中对乳腺癌进行治疗，其中所述治疗包括给药式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、一种芳香酶抑制剂(例如，Anastrozole、Letrozole或者Exemestane，和在一种实施方案中Anastrozole)和一种抗雌激素药(例如，Fulvestrant或者他莫昔芬)，其中式1.0化合物、芳香酶抑制剂和抗雌激素药以如上所述的剂量给药。
由此，例如，在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约0.5～约10mg/剂量的Anastrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)i.m.量为约100～约1000mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约1.0mg/剂量的Anastrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)i.m.量为约250mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约1.0～约10mg/剂量的Letrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)量为约100～约1000mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约2.5mg/剂量的Letrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)i.m.量为约250mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约1.0～约50mg/剂量的Exemestane，其中各个剂量每天给药一次，和(3)i.m.量为约100～约1000mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约25mg/剂量的Exemestane，其中各个剂量每天给药一次，和(3)i.m.量为约250mg/剂量的Fulvestrant，其中各个剂量每月给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约0.5～约10mg/剂量的Anastrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)p.o.量为约10～约100mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约1.0mg/剂量的Anastrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)p.o.量为约20mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约1.0～约10mg/剂量的Letrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)p.o.量为约10～约100mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约2.5mg/剂量的Letrozole，其中各个剂量每天给药一次，和(3)p.o.量为约20mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约50mg～约300mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约10～约50mg/剂量的Exemestane，其中各个剂量每天给药一次，和(3)p.o.量为约10～约100mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
在本发明的另一实施方案中，乳腺癌在需要所述治疗的患者中进行治疗(或者预防)，其中所述治疗包括给药所述患者：(1)p.o.量为约100mg～约200mg/剂量的式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)，其中各个剂量每天给药两次，(2)p.o.量为约25mg/剂量的Exemestane，其中各个剂量每天给药一次，和(3)p.o.量为约20mg/剂量的他莫昔芬，其中各个剂量每天给药一次。
本领域熟练技术人员应当理解，当使用其它抗激素试剂的组合时，单个抗激素试剂以以上对该单个抗激素试剂说明的量使用。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及如上所述的治疗乳腺癌的方法，其中式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)以约100mg/剂量的量每天剂量给药两次。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及如上所述的治疗乳腺癌的方法，其中式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)以约200mg/剂量的量每天剂量给药两次。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及如上所述的治疗乳腺癌的方法，其中除了式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和抗激素试剂(或者多种抗激素试剂)之外，给药化学治疗剂。在这些实施方案中，式1.0化合物和抗激素试剂的剂量范围如以上组合疗法中所述，或者如以上对单个式1.0化合物和抗激素试剂所述的那些，和化学治疗剂的剂量是以上对于单个化学治疗剂所述的那些。化学治疗剂的剂量在本领域中是熟知的。
本发明的其它实施方案涉及含有式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)和至少一种抗激素试剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的其它实施方案涉及含有式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、至少一种抗激素试剂、至少一种化学治疗剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的其它实施方案涉及含有式1.0化合物(例如，如实施方案Nos.1～161任一项所述的化合物)、至少一种化学治疗剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本领域熟练技术人员应当理解，在本发明方法中使用的化合物(药物)可以由熟练临床医生由厂家以药物组合物(剂型)得到，并且以那些组合物使用。因此，在上述方法中引述的化合物或者化合物类别可以替换为引述含有具体化合物或者化合物类别的药物组合物。例如，涉及包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物的治疗癌症的方法的实施方案，在其范围内包括以下治疗癌症的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的患者治疗有效量的含有式1.0化合物的药物组合物、含有紫杉烷的药物组合物和含有铂配位化合物的药物组合物。
本领域熟练技术人员应当认可，在本发明方法中应用的给药实际剂量和制度可以根据熟练临床医生的判断进行改变。取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以进行变化。对于具体情形确定适当的剂量在本领域熟练技术人员的能力范围内。改变给药的剂量和方案的决定可以在熟练临床医生考虑比如以下的因素之后作出，比如患者年龄、状况和大小以及进行治疗的癌症的严重程度、和患者对治疗的响应。
式1.0化合物和化学治疗剂的给药量和给药频率可以根据主治临床医生(医师)的判断进行调节，考虑比如患者年龄、患者的状况和身高以及进行治疗的癌症的严重程度。
化学治疗剂可以根据本领域熟知的治疗学方案给药。对于本领域技术人员，显然可以根据进行治疗的癌症和化学治疗剂对该疾病的已知作用对化学治疗剂的给药进行改变。同样，根据熟练临床医生的知识，治疗学方案(例如，剂量给药量和给药次数)可以根据观察到的给药治疗剂对患者的作用，和根据观察到的癌症对给药治疗剂的响应进行改变。
初始给药可以根据本领域已知的确定制度实施，然后，基于观察到的作用，给药的剂量、模式和给药的次数可以由熟练临床医生调节。
化学治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者状况以及适当的治疗方案的判断。
在对进行治疗的癌症和患者状况进行评价之后，化学治疗剂在治疗制度期间的给药顺序和给药重复次数的确定在熟练医师的能力范围之内。
由此，根据其经验和知识，实践医生可以在治疗进行期间根据个体患者的需要调节化学治疗剂的各种给药方案。所有所述变型都在本发明范围内。
抗激素试剂、任选的化学治疗剂和任选的辐射作用的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者状况以及适当的治疗方案的判断。
在对进行治疗的乳腺癌和患者状况进行评价之后，抗激素试剂、任选的化学治疗剂和任选的辐射作用在治疗制度期间的给药顺序和给药重复次数的确定在熟练医师的能力范围之内。
由此，根据其经验和知识，实践医生可以在治疗进行期间根据个体患者的需要调节抗激素试剂、任选的化学治疗剂和任选的辐射作用的各种给药方案。所有所述变型都在本发明范围内。
在判断给药剂量是否对治疗有效时，主治临床医生将考虑患者的通常益处以及更确定的迹象，比如癌症-相关症状(例如，疼痛，咳嗽(对于肺癌)和气促(对于肺癌))的缓解、肿瘤生长的抑制作用、肿瘤的实际收缩或者对转移的抑制作用。肿瘤的大小可以根据标准方法进行测量，比如放射性研究，例如CAT或者MRI扫描，和连续的测量可以用于判断肿瘤生长是否被延迟或者甚至被逆转。疾病-相关症状的缓解，比如疼痛，和总体状况的改进也有助于判断治疗的有效性。
本发明化合物可以根据如下所述的方法进行制备。
方案1
Figure A200680052777D02031
适当取代的吡咯烷制备如下。吡咯烷1B的甲酯通过与TMS重氮甲烷反应得到制备。在除去BOC保护基之后，使化合物3B与溴代乙酸叔丁酯反应，从而获得4B。然后将叔丁基酯除去，从而获得中间体5B。
方案2
Figure A200680052777D02041
R5取代的哌嗪通过哌嗪6B与芳基溴在钯存在下进行Buchwald类型偶联进行制备，从而获得哌嗪7B。利用酸性条件(例如，TFA)将BOC基团除去，从而给出哌嗪7C。
方案3
吲唑溴化物9B通过利用还原条件还原吲唑硝基化合物8B进行制备，所述还原条件比如钯/碳，在氢气气氛下。
方案4
最终分子通过使吡咯烷5B与哌嗪(X为N，参见方案2的化合物7C)，或者与哌啶(X为C，在方案11或者12中制备，或者根据在此所述的实施例制备，或者根据本领域熟练技术人员熟知的方法制备)，利用标准偶联条件(比如HATU，在DMF中)偶联得到，从而获得10B。在甲酯水解获得11B之后，利用标准偶联条件，比如在DMF中使用HATU偶联吲唑中间体9B，从而获得12B。然后，吲唑3位通过suzuki偶联利用硼酸进行衍生化，从而获得最终产品13B。
方案5
Figure A200680052777D02061
另外地，最终产品13B可以利用以下方法进行制备：将吲唑8B保护为SEM(或者三苯甲基)衍生物，随后进行Suzuki偶联，从而给出适当取代的吲唑中间体15B。在利用比如钯/碳，在氢气气氛存在下的还原条件还原之后，获得16B，胺16B可以利用标准偶联条件(比如在DMF中使用HATU)偶联在11B上，从而获得13B。
方案6
Figure A200680052777D02071
3-氨基取代的吲唑衍生物可以根据一般方案6，通过在标准偶联条件下(比如在DMF中使用HATU)偶联Boc保护的3，5-二氨基吲唑17B与11B进行制备，从而获得18B。然后，3-氨基基团可以与酰基氯、磺酰氯和异氰酸酯反应，从而分别制备相应的酰胺、磺酰胺和脲19B。
本领域熟练技术人员应当理解，部分-NHXA表示氨基取代的R1基团，比如，-N(R10)2、-NR32-C(O)-R14、-N(R10)C(O)N(R10)2和-N(R10)S(O)tR10。
方案7
Figure A200680052777D02072
Figure A200680052777D02081
氨基甲基吲唑衍生物20B可以根据实施例76步骤1途径4，通过以下方法进行制备，取代适当取代的环。然后，3-氨甲基基团可以与酰基氯、磺酰氯和异氰酸酯反应，从而分别制备相应的酰胺、磺酰胺和脲21B。
本领域熟练技术人员应当理解，部分-CH2NHXB表示氨基取代甲基R1基团，比如，-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(其中n为1和各个R30为H)、-(C(R30)2)n-NR32-S(O)tR10(其中n为1和各个R30为H)、-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(其中n为1和各个R30为H)、-(C(R30)2)nR13(其中n为1，各个R30为H和R13为-N(R10)2)。
方案8
Figure A200680052777D02082
酰胺化合物23B可以根据以下实施例87方法，取代适当的化合物11B进行制备(一般方案4)。然后，使所得的酸22B与适当的胺在标准偶联条件下(比如在EDC/HOBt存在下)偶联，从而获得23B。
本领域熟练技术人员应当理解，部分-C(O)NHXC表示酰胺R1基团，比如，-C(O)N(R10)2和-C(O)-NR32-C(R18)3。
方案9
Figure A200680052777D02091
类型27B的吲唑可以通过以下方法制备，使24B与适当取代的乙炔在Pd(PPh3)2Cl2存在下在甲苯中反应，从而获得25B。在与肼反应之后获得26B。在氢化之后获得27B。在标准偶联条件下(比如HATU或者EDC/HOBt)下偶联27B与11B，从而给出28B。
部分-CH2-XD表示为R10取代基的R1基团，比如烷基、杂芳基烷基和芳基烷基。
方案10
Figure A200680052777D02101
适当取代的吡咯烷32B可以通过以下方法获得，使29B与适当取代的化合物30B在三氟乙酸存在下反应，从而获得31B。然后，在氢化条件下(Pd/C，H2)对化合物31B进行脱保护，从而获得32B。
方案10的另一方法
Figure A200680052777D02102
(E＝亲电试剂)
另外地，32B可以通过以下方法获得，使33B与LDA反应，随后加入适宜的亲电试剂(比如烯丙基溴，如实施例127中所述)，从而获得34B。用三氟乙酸处理34B，得到32B。
方案11
芳基或者杂芳基取代的哌啶可以通过以下方法制备，用pinicolboronate 34B Suzuki偶联芳基或者杂芳基卤化物，从而获得35B。然后，可以对环双键进行氢化，从而获得36B，随后在三氟乙酸条件下除去Boc保护基。另外地，可以保持双键和除去Boc基团，从而给出38B。
方案12
类似地，具有2个碳原子隔离物的芳基或者杂芳基取代的哌嗪可以如方案12所示进行制备，用可以根据本领域已知方法制备的乙炔衍生物39B偶联芳基或者杂芳基卤化物，从而获得40B。然后，可以将40B还原成41B，随后在三氟乙酸条件下除去Boc保护基。另外地，40B上的Boc保护基可以在三氟乙酸条件下除去，从而给出43B。
本发明化合物在以下实施例中进行了例证说明，不应当视为其限制本发明的公开范围。本发明范围内的其它机制途径和类似结构对于本领域熟练技术人员是显而易见的。
LCMS条件为：(1)柱：C-18反相，5um，4.6 x 50mm，(2)MS：PE Sciex APM 50EX，和(3)HPLC：Shimadzu LC-10 ADvp，1ml/min，线性梯度，在水中10％乙腈至在水中95％乙腈，均含有0.05％TFA。
实施例1
步骤(1)
吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02121
将R-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(2.15gm，10mmol)溶于12ml甲苯和3.5ml甲醇中。将三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2N己烷溶液(6.56ml，13.12mmol)滴加加入反应混合物中，并且将其搅拌2小时。对混合物进行蒸发，从而获得2.1gm油。将油溶于二氯甲烷(15ml)中，并且将5ml 4N盐酸的二氧己环溶液加入其中。将反应混合物搅拌1小时和进行蒸发，从而给出油，其结晶之后给出1.68gm标题产品。
步骤2
1-叔丁氧羰基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02122
将R-吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.5gm，9.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中。将二异丙基乙胺(5.7ml，31ml)加入其中，随后将碳酸铯(4.35gm，13.3mmol)加入其中。将溴代乙酸叔丁酯(1.5ml，10mmol)滴加加入其中，并且将反应混合物搅拌1小时。将盐水加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取三次。所得乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥、过滤和进行蒸发，从而获得粗标题产品。所得粗产品进行色谱分离，从而获得2.15gm，97％的标题产品。
步骤3
1-羧甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
将R-1-叔丁氧羰基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(2.15gm，8.8mmol)溶于20ml 50％三氟乙酸/二氯甲烷中，并且将其搅拌2小时。将反应混合物蒸发成油，和通过溶于20ml二氯甲烷中和加入10ml 1N HCl的醚溶液用盐酸交换，从而获得3.35gm粘性固体。
步骤4
4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02132
将1-(4-溴-苯基)-哌嗪盐酸盐(9gm，38mmol)溶于250ml二氯甲烷中，并且将9ml三乙胺加入其中。将二碳酸二叔丁酯(18.34gm，39mmol)加入其中，并且将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，将有机层分离，用硫酸镁干燥和进行蒸发，从而获得10.19gm晶体产品。
步骤5
4-(4-硼酸-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02141
将4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.19gm，30mmol)溶于26ml四氢呋喃中。在干燥的氮气气氛下，将混合物冷却至-78℃。将2.5N正丁基锂的己烷溶液(26ml，65mmol)滴加加入其中并且搅拌30分钟。在10分钟时间内将硼酸三异丙酯(14.68ml，63.6mmol)加入其中，并且使反应混合物逐渐升温至环境温度。将上述反应混合物搅拌18小时。将氯化铵的饱和溶液(75ml)加入其中，并且将反应混合物搅拌5分钟。将85％的o-磷酸(7.27gm)加入其中，并且将反应混合物搅拌1小时。所得反应混合物用乙酸乙酯提取三次、用硫酸镁干燥、进行过滤和蒸发。所得粗产品在二氧化硅柱上进行色谱分离，从而获得5.74gm标题产品。
步骤6
4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02142
将4-(4-硼酸-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.93gm，19.3mmol)溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺/水的50％混合物中。将K2CO3(16gm)加入其中，所得混合物进行脱气并且用氮气进行充溢。将Pd(dppf)2Cl2(1.57gm)和2-氯嘧啶(2.72gm)加入其中，并且在80℃下对反应混合物进行搅拌。8小时之后，将产品提取入乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥、进行过滤和蒸发。所得粗产品在硅胶上进行色谱分离，从而获得5.03gm(76.6％)标题产品。
步骤7
2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶的制备
将4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.03gm)溶于25ml二氯甲烷中，并且将10ml 4N HCl的二氧己环溶液加入其中。搅拌2小时之后，对混合物进行蒸发，从而获得标题产品。
步骤8
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
将2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(得自于步骤7的化合物10，14.7mmol)和1-羧甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(得自于步骤3的化合物5，17.6mmol)溶于72ml DMF中。将三乙胺(8ml，57mmol)、1-羟基苯并三唑(2.29gm)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(3.43gm，18mmol)加入其中，并且将反应混合物搅拌24小时。在用盐水洗涤之后，用二氯甲烷提取和用硫酸镁干燥，所得混合物进行蒸发和在硅胶柱上进行色谱分离之后，获得5.0gm标题产品。
步骤9
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸的制备
Figure A200680052777D02161
将1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯(得自于步骤8的化合物11，3.3gm，8.06mmol)溶于甲醇中，并且将10ml 1N氢氧化锂加入其中。将上述反应混合物搅拌18小时。将10ml 1N HCl加入到反应混合物中并且进行蒸发，从而得到白色固体(3.94gm)。
步骤10
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02162
将3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基胺(0.11gm，0.5mmol)和1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸(得自于步骤9的化合物12，0.125gm，0.25mmol)溶于4ml DMF中。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.24gm，0.63mmol)和三乙胺(0.1ml，0.76mmol)加入到反应混合物中，并且将混合物搅拌18小时。使反应混合物反应，并且用二氯甲烷提取。在用硫酸镁干燥和进行过滤之后，对混合物进行蒸发和色谱分离，从而获得36.7mg标题产品。
实施例2
步骤1
3-溴-1H-吲唑-5-基胺的制备
将溴化物15(4.2g，17.4mmol，根据Barbet，Eur.J.Med.Chem.Chim.Then；Fr；21；4；1986，359的方法制备)和氯化锡水合物(17.0g，75.3mmol)溶于EtOH(35mL)中。在70℃下将上述物质搅拌2.5小时。将上述粗物质冷却至室温并且倾倒入冰水(50ml)中。通过加入15％ wt NaOH(100mL)使得pH值成为碱性。所得水层用EtOAc提取。EtOAc层用MgSO4干燥、进行过滤和蒸发，从而给出1.82g粗产品。
步骤2
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-吡咯烷-3-羧酸(3-溴-1H-吲唑-5-基)-酰胺
将粗3-溴-1H-吲唑-5-基胺16(403mg，1.9mmol)和得自于实施例1步骤9的羧酸12(357mg，0.90mmol)溶于CH2Cl2(3mL)和DMF(3mL)中。向粗物质中加入三乙胺(1.01mL)和HATU(722mg，1.9mmol)。在室温下，在氮气流中将粗物质搅拌5小时。向粗物质中加入另外一份3-溴-1H-吲唑-5-基胺16(300mg，1.42mmol)、HATU(500mg，1.32mmol)和二异丙基乙胺(0.3mL)。向粗物质中加入CH2Cl2(5mL)和DMF(3mL)。在氮气流下，将所得粗物质搅拌过夜。所得粗物质在室温下用饱和NaHCO3猝灭。然后将粗物质稀释在EtOAc中。有机层用水洗涤、用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥、进行过滤和蒸发。对粗物质进行色谱分离，从而给出367mg产品。
步骤3
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(3-氰基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02182
向在5mL锥体微波反应容器中的得自于步骤2的溴化物17(107mg，0.18mmol)的DME(2mL)和蒸馏水(0.5mL)溶液中加入硼酸(107mg，0.73mmol)、Na2CO3(100mg，0.94mmol)和PdCl2dppf(59mg，0.072mmol)。上述粗物质用反应容器盖密封。在120℃下，在EMRY optimizer微波中将上述粗物质加热600秒。对上述粗物质进行冷却并且在室温下用水将其猝灭。所得水层用CH2Cl2提取。有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和蒸发。粗产品经制备板进行纯化，从而给出55mg产品。LC Mass Spec M+1@保留时间：612.1@3.17
实施例3～60
按照与实施例2类似的方法，使化合物17与R1B(OH)2经微波Suzuki反应进行反应，从而制备化合物19：
Figure A200680052777D02191
其中R1定义在表1中。在表1中，“Ex”表示“实施例”。
表1
Figure A200680052777D02192
Figure A200680052777D02201
Figure A200680052777D02211
Figure A200680052777D02221
Figure A200680052777D02231
Figure A200680052777D02241
Figure A200680052777D02251
Figure A200680052777D02261
实施例61
步骤1
3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D02262
向15(3.8g，15.7mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入碳酸钾(10.42g，75.4mmol)，随后加入TrCl(15.9g，56.4mmol)，在室温下保持48小时。将溶剂蒸发并且将粗物质溶于CH2Cl2中，所得粗物质用水猝灭。水层用CH2Cl2提取。合并的有机层用H2O洗涤、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤和蒸发。将所得粗固体置于过滤漏斗上，并且用20％ EtOAc/己烷(1L)和5％ EtOAc/己烷(500mL)洗涤。从过滤器上收集粗固体并且干燥过夜，从而提供7g产品。
步骤2
5-硝基-1-三苯甲基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D02271
在100℃下，在氮气气氛中将21(2.73g，6.19mmol，根据Jetter，M.C；Reitz，A.B.Synthesis，1998，829-831制备)、溴化物36(0.73g，2.07mmol)和Pd(PPh)4(474mg，0.41mmol)的甲苯(10mL)溶液加热18小时。将所得粗物质冷却、蒸发和色谱分离，从而提供730mg产品。
步骤3
1-三苯甲基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D02272
向22(730mg，1.02mmolg，17.4mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入10％ wt Pd/C(700mg)。所得粗物质用3通旋塞阀封盖，同时连接真空和氢气气囊。利用箱式真空对粗物质进行脱气，并且用氢气进行重新加压。重复该方法5次。在室温下，在氢气气氛下将粗物质搅拌3小时。使所得粗物质滤过微纤维过滤器。将滤液蒸发，所得产品不需要进一步纯化即可用于以下反应中。
步骤4
3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基胺的制备
在室温下，向胺23(粗物质420mg，1.02mmol)的CH2Cl2(8mL)和H2O(1mL)溶液中加入TFA(1mL)。在室温下，将粗物质搅拌60小时。所得粗物质在室温下用饱和NaHCO3猝灭。将粗物质蒸发和滤过Na2SO4塞。粗物质进行蒸发和经制备板进行纯化，从而给出120mg产品。
步骤5
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02282
将胺24(82mg，0.41mmol)和羧酸12(81mg，0.21mmol)溶于CH2Cl2(2mL)和DMF(2mL)中。向粗物质中加入TEA(1.16mL)和HATU(155mg，0.41mmol)。在室温下，在氮气流中将粗物质搅拌22小时。所得粗物质在室温下用饱和NaHCO3猝灭，并且滤过硅胶塞。将粗物质蒸发和经制备板进行纯化，从而给出17mg产品。
实施例62
步骤1
3-溴-5-硝基-1-(2-三甲基硅烷-乙氧基甲基)-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D02291
在室温下，在5分钟时间内向15(7.9g，32.6mmol)的DMF(163mL)溶液中分份加入60％ wt NaH(2.0g，49mmol)。在室温下将上述粗物质搅拌30分钟，然后在室温下加入SEMCl(7.5mL，42.4mmol)。在室温下，将粗物质搅拌58小时。粗物质用H2O猝灭并且在EtOAc中进行稀释。水层用EtOAc提取三次。合并的有机层用H2O洗涤、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤和蒸发。对粗物质进行色谱分离，从而给出7.4g产品。
步骤2
5-氨基-1-{2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-腈的制备
Figure A200680052777D02292
向在10mL微波反应容器中的溴化物26(550mg，1.34mmol)的DMF(5mL)溶液中加入ZnCN2(160mg，1.34mmol)和PdCl2dppf(320mg，0.39mmol)。上述粗物质用反应容器盖密封。在180℃下，在EMRY optimizer微波中将上述粗物质加热1800秒。对上述粗物质进行冷却并且在室温下用水将其猝灭。粗物质在EtOAc中稀释并且用H2O洗涤三次。所得有机层用Na2SO4干燥、过滤并进行蒸发。对粗物质进行色谱分离，从而给出150mg产品。
步骤3
5-氨基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-腈的制备
Figure A200680052777D02301
向腈27(150mg，0.47mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入10％wt Pd/C(30mg)。所得粗物质用3通旋塞阀封盖，同时连接真空和氢气气囊。利用箱式真空对粗物质进行脱气，并且用氢气进行重新加压。重复该方法5次。在室温下，将粗物质搅拌4小时。使所得粗物质滤过微纤维过滤器。将滤液蒸发和经制备板进行纯化，从而给出70mg产品。
步骤4
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02302
将胺28(242mg，0.84mmol)和羧酸12(162mg，0.42mmol)溶于CH2Cl2(2mL)和DMF(2mL)中。向粗物质中加入D1PEA(0.3mL，1.68mmol)和HATU(326mg，0.84mmol)。在室温下，在氮气流中将粗物质搅拌18小时。所得粗物质在室温下用饱和NaHCO3猝灭。所得粗产品稀释在EtOAc中。所得有机层用水洗涤、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和蒸发。对粗物质进行色谱分离，从而给出212mg产品。
步骤5
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-氰基-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02311
在室温下，向29(20mg，0.03mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。在室温下，将粗物质搅拌18小时。将所得粗物质蒸发并且在室温下用饱和NaHCO3猝灭。将粗物质蒸发并且滤过硅胶塞和进行蒸发。粗物质经制备板进行纯化，从而给出13mg产品。
实施例63
步骤1
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
向得自于实施例62步骤4的29(40mg，0.061mmol)的DMF溶液中加入NaN3(12mg，0.18mmol)和NH4Cl(13mg，0.24mmol)。在100℃下，将粗物质搅拌18小时。将所得粗物质冷却、进行蒸发并且滤过棉塞。粗物质进行蒸发和经制备板进行纯化，从而给出31mg两种异构体的混合物。
步骤2
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02321
在室温下，向得自于步骤1的31(31mg，0.054mmol，两种异构体)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。在室温下，将粗物质搅拌5小时。所得粗物质进行蒸发并且在室温下用饱和NaHCO3猝灭。将粗物质蒸发并且滤过硅胶塞和进行蒸发。粗物质经制备板进行纯化，从而给出13mg产品。
实施例64
步骤1
5-[(1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-carboximidicacid的制备
在室温下，向得自于实施例63步骤4的腈29(40mg，0.06mmol)的EtOH(0.4mL)的溶液中加入DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和NH2OH.HCl(21mg，0.3mmol)。在45℃下，将粗物质搅拌18小时。将所得粗物质冷却、进行蒸发并且滤过棉塞。将粗物质蒸发和经制备板进行纯化，从而给出18mg产品。
步骤2
5-[(1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-1H-吲唑-3-carboximidic acid的制备
Figure A200680052777D02331
在室温下，向得自于步骤1的33(18mg，0.03mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。在室温下，将粗物质搅拌5小时。将所得粗物质蒸发并且在室温下用饱和NaHCO3猝灭。将粗物质蒸发并且滤过硅胶塞和进行蒸发。粗物质经制备板进行纯化，从而给出18mg产品。
实施例65
步骤1
3-氨基-5-[(1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
向胺35(283mg，1.14mmol，根据WO 03/064397制备)的CH2Cl2(5mL)和DMF(3mL)溶液中加入得自于实施例1步骤9的羧酸12(375mg，0.95mmol)、二异丙基乙胺(0.4mL，2.28mmol)和HATU(433mg，1.14mmol)。在室温下，在氮气流下，将所得粗物质搅拌过夜。向上述粗物质中加入另外一份胺35(283mg，1.14mmol)、HATU(433mg，1.14mmol)和二异丙基乙胺(0.4mL，2.28mmol)。向粗物质中加入CH2Cl2(5mL)和DMF(3mL)。在室温下，在氮气流中将粗物质总共搅拌85小时。所得粗物质在室温下用饱和NaHCO3猝灭。所得粗产品稀释在EtOAc中。所得有机层用水洗涤、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和蒸发。对粗物质进行色谱分离，从而给出410mg产品。
步骤2
3-乙酰氨基-5-[(1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02341
在室温下，向得自于步骤1的36的CH2Cl2(0.3mL)和吡啶(0.3mL)溶液中加入乙酰氯(50ul，0.7mmol)。在室温下，将粗物质搅拌30分钟。所得粗物质在室温下用饱和NaHCO3猝灭。将所得粗物质分配在EtOAc和H2O之间。合并的有机层用H2O洗涤、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤和蒸发。对粗物质进行色谱分离，从而给出20mg产品。
步骤3
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-乙酰氨基-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02342
在室温下，向得自于步骤2的37(20mg，0.03mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。在室温下，将粗物质搅拌17小时。所得粗物质在室温下用饱和NaHCO3猝灭。将所得粗物质分配在EtOAc和H2O之间。有机层用H2O洗涤、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤和蒸发。对粗物质进行色谱分离，从而给出6.1mg产品。
实施例66-73
Figure A200680052777D02351
化合物36用来制备其中X1如表2中所定义的式40b化合物。为了获得期望的X1取代化合物，使化合物36与带有X1的相应市售酰基氯、异氰酸酯或者磺酰氯反应。然后，BOC基团用三氟乙酸除去。在表2中，“Ex”表示“实施例”。
表2
Figure A200680052777D02361
实施例74
步骤1
3-吗啉-4-基-5-硝基-1-吲唑的制备
Figure A200680052777D02372
将3-溴-5-硝基-1H-吲唑(0.5gm，2mmol)溶于3.5ml吗啉中并且在密封管中加热40小时。然后，将上述混合物冷却并且加入到乙酸乙酯中，用盐水洗涤并且用硫酸镁干燥。在硅胶上利用20-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进行色谱分离之后，获得标题化合物(210mg，0.85mmol)。
步骤2
3-吗啉-4-基-1H-吲唑-5-基胺的制备
将3-吗啉-4-基-5-硝基-1H-吲唑(210mg)溶于10ml甲醇中，并且在1atm氢气下，使用10％ Pd/C(50mg)作为催化剂对混合物进行氢化。24小时之后，对混合物进行过滤和蒸发，用于下一步骤中。
步骤3
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸(3-吗啉-4-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺的制备
Figure A200680052777D02381
标题化合物按照实施例1步骤10中的方法进行制备，但是使用得自于步骤2的胺42而不是胺13。
实施例75
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-吡咯烷-1-基-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02382
标题化合物按照实施例74步骤1和2以及实施例1步骤10的方法制备，但是使用吡咯烷而不是实施例74步骤1中的吗啉。使用按照实施例76步骤1和2的方法制备的胺而不是实施例1步骤10的方法中的胺13。
实施例76
步骤1
3-溴甲基-5-硝基-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02391
将3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(1.89gm，10.2mmol)溶于20ml乙腈中。将催化量的DMAP，随后将三乙胺(2.13ml，1.5当量)和二碳酸二叔丁酯(2.88gm，1.3当量)加入其中并且搅拌3小时。将反应混合物蒸干，溶于乙酸乙酯中并且用0.1N HCl洗涤。乙酸乙酯层用水洗涤两次、用硫酸镁干燥和在硅胶上进行色谱分离，从而给出2.05gm Boc化合物。将全部量的Boc化合物溶于20ml CCl4中，并且将过氧化苯甲酰(179mg，0.74mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.45gm，8.14mmol)加入其中。将反应混合物回流2小时。2小时之后，将179mg过氧化苯甲酰加入其中并且将反应混合物回流18小时。反应混合物进行冷却，用水洗涤和用硫酸镁干燥。在硅胶上进行色谱分离之后，获得1.32gm标题产品。
步骤2
2-(5-硝基-1H-吲唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的制备
Figure A200680052777D02392
在80℃下，将3-溴甲基-5-硝基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.63g，1.77mmol)和酞酰亚胺钾(0.396g，1.2当量)在DMF(1mL)中搅拌两小时。TLC(20％ EtOAc/己烷)表明原料被消耗和新产品得到形成。在将DMF蒸发之后，获得1.33g残余物。所得残余物在DCM中进行搅拌并且进行过滤。然后，滤饼用DCM洗涤以及随后用己烷洗涤。蒸发滤液之后，给出0.79g粗产品。快速色谱分离(20-30％ EtOAc/己烷)给出混合物，在TLC显示出两个斑点。在样品制备中，固体沉淀和收集得到95mg固体。MS表明是去-Boc的产品，(M+H)+为323。充分量的该混合物在DCM中用TFA处理两小时。TLC显示一个斑点和MS(M+H)+在323。剩余的混合物在TFA(6mL)和DCM(10mL)的混合物中搅拌两小时。蒸发TFA和DCM，给出0.71g期望的产品(定量产率)。
步骤3
2-(5-氨基-1H-吲唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的制备
Figure A200680052777D02401
将2-(5-硝基-1H-吲唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(0.71gm)溶于甲醇中，并且在1大气压下，利用10％ Pd/C(催化)氢化18小时。将催化剂滤出并且对混合物进行蒸发，从而获得614mg标题产品。
步骤4
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02411
将2-(5-氨基-1H-吲唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(得自于步骤3的化合物49，614gm，2mmol)和化合物12(得自于实施例1步骤9)溶于10mLDMF中。向其中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(660mg，1.7mmol)和二异丙基乙胺(0.9ml，5当量)。搅拌4小时之后，将反应混合物加入到盐水中并且用乙酸乙酯提取、用硫酸镁干燥和进行蒸发。所得粗产品在硅胶上进行色谱分离，从而获得440mg标题产品。
实施例77
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸(3-氨甲基-1H-吲唑-5-基)-酰胺的制备
Figure A200680052777D02412
将1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(得自于实施例78的化合物50，424mg，0.633mmol)溶于乙醇和0.31ml水合肼中。反应混合物在80℃下加热20小时，然后将其蒸干。所得混合物在硅胶上进行色谱分离，从而获得100mg标题产品。
实施例78～84
按照与实施例66～73相似的方法，使用化合物51(得自于实施例77)制备其中X2如表3中所定义的式52化合物。为了获得实施例78、80和81中的期望最终化合物，使化合物51与带有X2的相应市售酰基氯反应。为了获得实施例79、83和84中的期望最终化合物，使化合物51与带有X2的相应市售异氰酸酯反应。为了获得实施例82中的期望最终化合物，使化合物51与带有X2的相应市售磺酰氯反应。在表3中，“Ex”表示“实施例”。
表3
Figure A200680052777D02421
Figure A200680052777D02422
实施例85
Figure A200680052777D02432
步骤1
5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸(54)的制备
在0℃下，向吲唑-3-羧酸(化合物53，3.0g，18mmol)的18ml浓硫酸悬浮液中加入硝酸钾(2.0g，18mmol)。在室温下将此反应搅拌过夜，将其倒入150mL冰中，并且用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥和浓缩，从而给出为主要异构体的化合物54(2.9g)。
步骤2
5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸甲胺(55)的制备
向化合物54(100mg，0.483mmol)、盐酸甲胺(52.2mg，0.773mmol)、HOBt(130mg，0.966mmol)和DIEA(0.34mL，1.95mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(148mg，0.773mmol)。在室温下将反应搅拌2小时并且用10mL乙酸乙酯稀释。混合物用水洗涤，沉淀产生黄色固体。沉淀通过过滤收集，从而给出化合物55(67mg)。
步骤3
5-氨基-1H-吲唑-3-羧酸酰甲胺(56)的制备
向化合物55(65mg)的5mL甲醇悬浮液中加入催化量的5％钯/碳。在室温下，在氢气气氛下将混合物搅拌4小时，然后使其滤过硅藻土。对滤液进行浓缩，从而提供化合物56(59mg)。
实施例86
步骤1
在0℃下，向吲唑-3-羧酸(3.0g，18mmol)的18ml浓硫酸悬浮液中加入硝酸钾(2.0g，18mmol)。在室温下将此反应搅拌过夜，将其倒入150mL冰中，并且用乙酸乙酯(总共90mL)提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥和浓缩，从而给出为主要产品的54(2.9g)。
步骤2
Figure A200680052777D02451
向化合物54(230mg，1.11mmol)的5mL THF溶液中加入氢氧化钠溶液(1M，3.3mL，3.33mmol)，然后向其中加入二碳酸叔丁酯(364mg，1.67mmol)。在室温下将反应搅拌过夜，并且用3.4mL1NHCl处理。所得混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并且进行浓缩，从而提供化合物55a(307mg)。
步骤3
Figure A200680052777D02452
向化合物55a(307mg，1.00mmol)的溶液中加入N，N’-二异丙基-叔丁基异脲(880mg，4.00mmol)。将上述反应加热回流过夜并且进行过滤。所得滤液进行浓缩并且通过柱色谱法(3:1己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而提供化合物56a(179mg)。
步骤4
向化合物56a(150mg，0.413mmol)的5mL甲醇混合物中加入催化量的5％钯/碳。在室温下，在氢气气氛下将混合物搅拌过夜，然后将其滤过硅藻土。对滤液进行浓缩，从而提供化合物57(98mg)。该物质可以照此使用，不需要进一步纯化。
步骤5
Figure A200680052777D02461
向得自于步骤4的化合物57(98mg，0.29mmol)、12(带有LiCl的TFA盐，211mg，0.29mmol)、1-羟基苯并三唑(40mg，0.29mmol)和二异丙胺(0.15mL，0.90mmol)的DMF溶液中加入1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(73mg，0.38mmol)。在室温下将反应搅拌过夜，进行浓缩并且通过反相色谱法进行纯化，从而给出为TFA盐的58(180mg)。
步骤6
Figure A200680052777D02462
在室温下，得自于步骤5的化合物58(180mg，0.192mmol)用TFA/DCM(3mL/3mL)处理。将反应搅拌1小时并且对其进行浓缩，从而提供59(115mg)。
步骤7
Figure A200680052777D02471
向化合物59(10mg，0.013mmol)和正丁胺(1.9mg，0.026mmol)的1.5mL DMF溶液中加入HATU(14mg)。在室温下将上述反应混合物搅拌2小时并且对其进行浓缩。所得残余物通过反相色谱法进行纯化，从而给出60(5mg)。
实施例87
Figure A200680052777D02472
步骤1
在0℃下，向吲唑-3-羧酸(化合物53，3.0g，18mmol)的18ml浓硫酸悬浮液中加入硝酸钾(2.0g，18mmol)。在室温下将此反应搅拌过夜，将其倒入150mL冰中，并且用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥和浓缩，从而给出为主要异构体的化合物54(2.9g)。
步骤2
向化合物54(100mg，0.483mmol)、盐酸甲胺(52.2mg，0.773mmol)、HOBt(130mg，0.966mmol)和DIEA(0.34mL，1.95mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(148mg，0.773mmol)。在室温下将反应搅拌2小时并且用10mL乙酸乙酯稀释。混合物用水洗涤，沉淀产生黄色固体。沉淀通过过滤收集，从而给出化合物55(67mg)。
步骤3
向化合物55(65mg)的5mL甲醇悬浮液中加入催化量的5％钯/碳。在室温下，在氢气气氛下将混合物搅拌4小时，然后使其滤过硅藻土。对滤液进行浓缩，从而提供化合物56(59mg)。
步骤4
按照实施例1步骤10的方法使化合物56与化合物12(实施例1步骤9)反应，从而制备化合物61。质谱：610，LCMS保留时间3.58分钟。
实施例88～97
式62化合物：
Figure A200680052777D02491
其中X3定义在表4中，按照与实施例86步骤7所述类似的方法和利用X3的相应胺由化合物59(得自于实施例86步骤6)进行制备。在表4中，“Ex”表示“实施例”。
表4
Figure A200680052777D02501
实施例98
步骤1
1-叔丁氧羰基甲基-吡咯烷-3-羧酸锂盐的制备
Figure A200680052777D02511
将1-叔丁氧羰基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯4(参见实施例1步骤2)(0.753g，3.098mmol)溶于MeOH/THF(10ml；1/1)中，并且将2N氢氧化锂(1.5ml；3mmol)加入其中。将所得溶液搅拌2小时并且将溶剂蒸发，从而得到为白色固体的标题化合物63(0.71g，100％)。质谱ES(230，MH)。
步骤2
Figure A200680052777D02512
将3-溴-5-硝基-1H-吲唑(化合物15(参见实施例2步骤2)，0.5g，2.06mmol)、4-氟苯基硼酸(720mg，5.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(252mg，0.31mmol)和Na2CO3(657mg，6.20mmol)加入到25ml微波容器中。将DME(16ml)和H2O(4ml)随后加入其中。在150℃下，在微波中将上述混合物加热20分钟。然后，将所得反应混合物滤过硅藻土垫片。所得滤液进行浓缩和通过快速柱(25％ EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到化合物64(0.3g，1.17mmol)。
步骤3
Figure A200680052777D02521
将化合物64(0.57g，2.22mmol)溶于EtOAc(20ml)/MeOH(20ml)中。将Pd/C(10wt.％，催化)加入其中。在帕尔装置中，在室温下使混合物经受50PSI H2过夜。然后，对反应进行过滤。将滤液浓缩，从而得到化合物65(492mg，2.16mmol)。
步骤4
{3-[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02522
将1-叔丁氧羰基甲基-吡咯烷-3-羧酸锂盐63(得自于步骤1)(665mg，2.83mmol)和N-甲基吗啉(0.84ml，7.65mmol)溶于THF(50ml)中，然后将溶液冷却至0℃。将在THF(20ml)中的氯甲酸异丁酯(0.37ml，2.83mmol)滴加加入其中，并且在0℃下将其搅拌1小时。将在THF(20ml)中的3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基胺65(得自于步骤2)(576mg，2.54mmol)滴加加入其中，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(150ml)、水(60ml)和5％ NaOH(10ml)稀释。将有机层分离，用MgSO4干燥并且将溶剂蒸发，得到残余物，将其溶解在甲醇(30ml)和1N NaOH(10ml)中并且搅拌10分钟。对反应进行浓缩，残余物用EtOAc(200ml)提取、用H2O(30ml)洗涤、用Na2SO4干燥和进行浓缩，从而得到为白色固体的标题化合物66(700mg，63％)。
步骤5
{3-[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-三氟乙酸酯的制备
Figure A200680052777D02531
在三氟乙酸(20％，10ml)中将化合物66(700mg，1.60mmol)搅拌2小时，然后将溶剂蒸发，得到为白色固体的为三氟乙酸盐67的标题化合物(790mg，100％)ESMS(MH，383)。
步骤6
2-(6-溴-吡啶-3-基)-嘧啶的制备
Figure A200680052777D02532
在MeOH/甲苯/水(15ml，1/1/1)中，将2-溴嘧啶(0.43g，2.70mmol)、2-溴吡啶-5-硼酸(0.55g，2.72mmol)、四(三苯基膦)化钯(0)(300mg，0.259mmol)、碳酸铯(1.15g，3.03mmol)在回流温度下搅拌过夜。将反应冷却至室温并且用EtOAc(200ml)和水(50ml)稀释。将有机层分离，用MgSO4干燥、进行过滤和将溶剂蒸发，在硅胶上用25％v/v EtOAc/己烷洗脱进行纯化，从而得到为白色固体的产品76(0.55g，85％)。ESMS(MH，236)。
步骤7
2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶的制备
Figure A200680052777D02541
在100℃下，将2-(6-溴-吡啶-3-基)-嘧啶76(100mg，0.425mmol)、碳酸钾(100mg，0.724mmol)和哌嗪(100mg，1.16mmol)的DMF(5ml)混合物搅拌1小时。将反应冷却，在减压下将溶剂蒸发并且将所得残余物溶于MeCl2(150ml)中，用H2O(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和蒸发溶剂，得到为白色固体的标题产品77(100mg，98％)。ESMS(MH，242).
步骤8
1-{2-氧代-2-[4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基]-酰胺的制备
将三乙胺(0.1ml，0.7mmol)加入到{3-[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}乙酸三氟乙酸盐67(步骤5)(50mg，0.1008mmol)、2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶77(步骤7)(60mg，0.248mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(50mg，0.261mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(30mg，0.222mmol)的DMF(2ml)溶液中，然后在室温下将其搅拌过夜。将溶剂蒸发和所得产品在硅胶上进行纯化，用7％v/v MeOH/MeCl2/NH4OH洗脱，得到为白色固体的产品68(33mg，54％)。LCMS(MH，606)保留时间＝2.46分钟。
实施例99～101
按照与实施例98类似的方法和使用适当的试剂，获得表5中的化合物。在表5中，“Ex”表示“实施例”。
表5
Figure A200680052777D02551
Figure A200680052777D02561
实施例102
步骤1
1-氯-2-碘-4-硝基-苯的制备
Figure A200680052777D02562
将N-碘琥珀酰亚胺(1.71g，7.60mmol)加入到0℃的1-氯-4-硝基苯(1.17g，7.42mmol)的三氟甲磺酸(10ml)溶液中，然后在室温下搅拌1小时。反应用冰水猝灭和用MeCl2(3 x 50ml)提取。将有机物合并，用10％亚硫酸氢钠(20ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤和蒸发溶剂，得到为白色固体的标题化合物(1.3g，62％)。
步骤2
1-氯-2-(2-氟-苯基乙炔基)-4-硝基-苯的制备
Figure A200680052777D02563
在室温下，将三乙胺(0.2ml，1.43mmol)加入到1-氯-2-碘-4-硝基-苯69(步骤1)(100mg，0.354mmol)、1-乙炔基-2-氟苯(100mg，0.832mmol)、碘化亚铜(100mg，0.525mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.142mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)悬浮液中，然后在70℃下将其搅拌2小时。将反应冷却至室温，用醚(50ml)提取、用水(20ml)洗涤、干燥(MgSO4)、进行过滤和将溶剂蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用20％v/v MeCl2/己烷洗脱，得到为浅黄色固体的标题产品(80mg，82％)。
步骤3
3-(2-氟-苄基)-5-硝基-1H-吲唑的制备
将肼一水合物(0.2ml，4.1mmol)加入到1-氯-2-(2-氟-苯基乙炔基)-4-硝基-苯70(步骤2)(80mg，0.29mmol)的正丁醇(3ml)溶液中，然后将其回流2小时。对上述混合物进行冷却并且在减压下将溶剂蒸发。在硅胶上对残余物进行纯化，用5％v/v MeOH/MeCl2洗脱，得到为黄色固体的产品(60mg，76％)ESMS(MH，272)。
步骤4
3-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺的制备
将甲酸铵(50mg，0.792mmol)和10％Pd/C(5mg)加入到3-(2-氟-苄基)-5-硝基-1H-吲唑(50mg，0.184mmol)的MeOH/THF(3ml1/1)溶液中，然后将其回流3小时。反应用MeOH(20ml)稀释并且滤过硅藻土垫片。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于MeCl2中，用Na2SO4干燥，进行过滤和蒸发溶剂，得到为白色固体的标题化合物(40mg，88％)ESMS(MH，242)。
步骤5
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-6-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02581
将N-甲基吗啉(0.2ml)加入到3-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺72(步骤4)(5mg，0.0207mmol)、1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸12(参见实施例1步骤9)(8mg，0.0202mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(5mg，0.026mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(3mg，0.022mmol)的DMF(2ml)溶液中，然后在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发和所得产品在硅胶上进行纯化，用7％v/v MeOH/MeCl2/NH4OH洗脱，得到为白色固体的产品(5mg，39％)ESMS(MH，619)。
实施例103～112
按照与实施例107相似的方法和利用适当的试剂，制备得到式74化合物：
Figure A200680052777D02591
其中X4如表6中定义。箭头表示X4取代基与分子剩余部分的连接点。对于实施例109无箭头显示，因为X4苯基的任何碳原子的连接导致产生相同的最终式74化合物。在表6中，“Ex”表示“实施例”。
表6
Figure A200680052777D02592
Figure A200680052777D02601
实施例113～118
按照与实施例102类似的方法和使用适当的试剂，并且利用1-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸75：
Figure A200680052777D02611
代替12，式76化合物得到制备：
Figure A200680052777D02612
其中X5定义在表7中。箭头表示X5取代基与分子剩余部分的连接点。在表7中“Ex”表示“实施例”。
表7
Figure A200680052777D02613
Figure A200680052777D02621
实施例119
步骤1
5-甲基-2-[4-(3-(S)-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶的制备
在二氧六环:水(10ml，v/v 5:1)中，将2-(4-溴苯基)-5-甲基嘧啶78(250mg，1.008mmol)、乙酸钯(50mg)、碳酸铯(400mg，1.23mmol)、(S)-2-甲基哌嗪(200mg，2mmol)和2-二-叔丁基膦基-联苯(50mg，0.167mmol)的混合物在回流温度下搅拌4小时。将反应冷却，用MeCl2(100ml)和H2O(50ml)稀释。将有机层分离、进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发溶剂。所得残余物通过色谱法进行纯化，用100％ EtOAc然后用10％v/v MeOH/EtOAc/NH4OH洗脱，得到为白色固体的产品79(220mg，81％)ESMS(MH，269)。
步骤2
1-(2-{2-甲基-4-[4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02631
按照与实施例98步骤8类似的方法，但是用79替换77，获得为白色固体的标题化合物80(ESMS，MH 633)，保留时间：3.07分钟。
实施例120～123
按照与实施例119类似的方法和使用适当的试剂替换79，表8中实施例120、121和123的化合物得到制备，和实施例122的化合物可以得到制备。在表8中，“Ex”表示“实施例”。
表8
Figure A200680052777D02641
Figure A200680052777D02651
实施例124
步骤1
5-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺的制备
Figure A200680052777D02652
在MeOH/H2O(20ml，1/1)中，将5-溴-嘧啶-2-基胺(0.8g，4.59mmol)、4-溴苯基硼酸(1g，4.97mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(300mg，0.359mmol)、碳酸铯(1.15g，3.03mmol)混合物在回流温度下搅拌过夜。将反应冷却至室温并且用EtOAc(200ml)和水(50ml)稀释。将有机层分离，用MgSO4干燥、进行过滤和将溶剂蒸发，在硅胶上进行纯化，用85％v/v EtOAc/己烷洗脱，从而得到为白色固体的产品81(0.7g，63％)。ESMS(MH，250)。
步骤2
5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶-2-基胺的制备
Figure A200680052777D02661
在二氧六环:水(10ml，v/v 5:1)中，将5-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺(100mg，0.401mmol)、乙酸钯(20mg，0.089mmol)、碳酸铯(200mg，0.62mmol)、哌嗪(100mg，1.16mmol)和2-二-叔丁基膦基-联苯(50mg，0.167mmol)混合物在回流温度下搅拌4小时。将反应冷却，用MeCl2(100ml)和H2O(50ml)稀释。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物通过色谱法进行纯化，用100％ EtOAc然后用10％v/v MeOH/EtOAc/NH4OH洗脱，得到为白色固体的产品82(70mg，68％)ESMS(MH，256)。
步骤3
1-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基]-酰胺的制备
按照与实施例98步骤8中所述类似的方法，但是用82替换77，获得为白色固体的标题产品83(ESMS，MH 620)，C34H35N9FO2 LCMS(MH 620)保留时间＝2.52分钟。
实施例125
步骤1
2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙烯酸乙酯的制备
Figure A200680052777D02671
向搅拌的2-羟甲基-丙烯酸乙酯(260mg，2mmol)和咪唑(163mg，2.4mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(362mg，2.4mmol)。将反应混合物搅拌过夜和用醚稀释，用水洗涤三次和用MgSO4进行干燥。在减压下将溶剂除去，从而提供粗产品，通过使用乙酸乙酯的己烷溶液(1:6)的柱色谱法对其进行纯化，从而获得标题产品(463mg，95％)。
步骤2
1-苄基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
Figure A200680052777D02672
在0℃下，向冷却的2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙烯酸乙酯(463mg，1.88mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(540μl，2.11mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(26μ1，0.34mmol)。在两小时时间内将所得溶液升温至室温，所得粗产品在硅胶上通过柱色谱进行纯化，利用乙酸乙酯的己烷溶液(1:10，1:5)洗脱，从而给出标题化合物(490mg，69％)。
步骤3
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
Figure A200680052777D02681
将1-苄基-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(690mg，1.83mmol)、甲酸铵(461mg，7.31mmol)、10％Pd/C(100mg)的甲醇(10ml)和水(1ml)混合物回流过夜。将上述混合物滤过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。对合并的滤液进行浓缩并且将所得残余物吸收入乙酸乙酯中，用盐水洗涤和用MgSO4干燥。蒸发溶剂，提供为油的标题化合物(444mg，84％)。
步骤4
1-叔丁氧羰基甲基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的合成
Figure A200680052777D02682
向搅拌的3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(444mg，1.54mmol)、三乙胺(214μl，1.54mmol)和碳酸铯(251mg，0.77mmol)的乙腈(5ml)混合物中缓缓加入溴乙酸叔丁酯(351μl，2.38mmol)。将混合物搅拌1小时，进行过滤和浓缩。所得残余物用乙酸乙酯稀释、用水洗涤并且用MgSO4进行干燥。在减压下将溶剂除去，从而给出粗产品，在硅胶上通过柱色谱对其进行纯化。用乙酸乙酯的己烷(1:4)溶液洗脱，提供580mg(94％)标题化合物。
步骤5
1-叔丁氧羰基甲基-3-羟甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
Figure A200680052777D02691
将四丁基氟化铵(1.8ml，在THF中为1M)加入到1-叔丁氧羰基甲基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(726mg，1.8mmol)中。将反应溶液搅拌半小时并且通过柱色谱进行纯化，利用乙酸乙酯的己烷溶液(1:1)，然后用乙酸乙酯洗脱，从而提供标题产品(350mg，68％)。
步骤6
2-(甲氧基甲基)丙烯酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02692
向搅拌的2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(239μl，2mmol)的石油醚(3ml)混合物中加入碳酸钾(276mg，2mmol)，随后加入甲氧基钠(119mg，2.2mmol)和甲醇(450μl)。将所得混合物搅拌过夜，过滤和浓缩成残余物，通过柱色谱进行纯化，用10％醚的己烷溶液洗脱，从而提供标题化合物(150mg，58％)。(参考：J.Med.Chem.；42；15；1999；2760-2773)
步骤7
1-苄基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02693
在0℃下，向搅拌的2-(甲氧基甲基)丙烯酸甲酯(176mg，1.35mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(416μl，1.63mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(21μl，0.27mmol)。使所得溶液升温至室温并且将其搅拌过夜。所得粗产品在二氧化硅上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(1:3)，然后用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，从而给出标题化合物(293mg，82％)。
步骤8
3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02701
将1-苄基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(373mg，1.42mmol)、甲酸铵(358mg，5.68mmol)、10％ Pd/C(100mg)和甲醇(6ml)的混合物回流过夜。将上述混合物滤过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。对合并的滤液进行浓缩并且将所得残余物吸收入乙酸乙酯中，用少量水洗涤。将水层分离，用二氯甲烷提取三次。将二氯甲烷提取物与先前的乙酸乙酯提取物合并，并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂，提供为油的标题化合物(140mg，57％)。
步骤9
1-叔丁氧羰基甲基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02702
向搅拌的3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(140mg，0.81mmol)、三乙胺(112μl，0.82mmol)和碳酸铯(263mg，0.81mmol)的乙腈(10ml)混合物中缓缓加入溴乙酸叔丁酯(119μl，0.81mmol)。将混合物搅拌15分钟，进行过滤和浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化。用乙酸乙酯和己烷溶液(1:2)洗脱，提供118mg(51％)标题化合物。
步骤10
1-羧甲基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02711
1-叔丁氧羰基甲基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(118mg)用三氟乙酸(2ml)处理，搅拌20分钟并且进行蒸发，从而得到残余物，用盐酸(1ml，4N)交换并且将其冻干过夜，从而得到胶粘性标题产品。
步骤11
3-甲氧基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D02712
向1-羧甲基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(化合物97)(0.21mmol)、2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(化合物10，参见实施例1步骤7)(0.21mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(78mg，0.21mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(108μl，0.62mmol)。将反应混合物搅拌4小时和进行蒸发，从而得到残余物，将其分配在乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液中。将有机层分离，用水、盐水洗涤和用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，从而提供粗产品，用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行色谱分离，从而提供标题化合物(97mg)。
步骤12
3-甲氧基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸的制备
Figure A200680052777D02721
在四氢呋喃和水(2:1，3ml)中，用氢氧化锂一水合物(27mg，0.64mmol)将1-羧甲基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(97mg，0.21mmol)皂化2小时。反应混合物用4N HCl酸化并且冻干过夜，从而提供标题化合物，其直接用于下一步骤合成中。
步骤13
3-甲氧基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02722
将3-甲氧基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸(0.049mmol)、1-羟基苯并三唑(7mg，0.052mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(10mg，0.052mmol)溶于无水DMF(1ml)中。将3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基胺(12mg，0.053mmol)加入其中，将反应混合物搅拌过夜并且使其直接经受反相HPLC纯化，从而获得9.15mg标题产品。
质谱：649，保留时间：3.93分钟。
实施例126
步骤1
2-氟甲基丙烯酸乙酯的制备
Figure A200680052777D02731
在-78℃下，向(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(363μl，2.76mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中缓缓加入2-羟甲基丙烯酸乙酯(300mg，2.31mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。使反应混合物升温至室温，再冷却至-78℃并且将另外的DAST(100μl，0.76mmol)加入其中以确保反应完全。使上述反应混合物升温至室温并且用饱和碳酸钠将其猝灭。将有机层分离，用水、盐水洗涤和进行干燥(MgSO4)。使二氯甲烷溶液直接通过短硅胶垫片，用二氯甲烷洗脱和收集产品部分。合并的组分(大约12ml)不需要进一步浓缩即可直接用于下一步骤合成中。
步骤2
1-苄基-3-氟代甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
Figure A200680052777D02732
将N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(548μl，2.14mmol)溶于由先前反应得到的2-氟代甲基-丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液中，并且将其冷却至0℃。将三氟乙酸(67μl，0.87mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液缓缓加入其中。在两小时之后使反应混合物升温至室温，和直接在硅胶上进行色谱分离。用乙酸乙酯的己烷(1:5，1:4，1:3)溶液洗脱，获得为油的标题产品(143mg)。
实施例127
3-烯丙基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D02741
将吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯2(参见实施例1，步骤1)(4.58g，20mmol)溶于THF(100mL)中，并且在干冰-丙酮浴中将其冷却至-78℃。然后，将LDA(12mL，2.0M，24mmol)滴加加入其中。在-78℃下将上述混合物搅拌1小时。将纯净烯丙基溴(5.3mL，61mmol)加入其中。使反应自然升温至室温并且搅拌24小时。然后，用饱和NH4Cl溶液将其猝灭，用乙酸乙酯2 X 150mL提取。有机层用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在硅胶柱上利用4:1己烷/乙酸乙酯对所得粗产品进行纯化，从而获得为黄色油的标题化合物(3.6g)。MS(292，MNa).
实施例128
步骤1
(S，S)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02742
将(S，S)-5-(4-溴-苯基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(4.0g，11.3mmol)、二(piacolato)二硼(4.0g，15.7mmol)、KOAc(3.2g)和Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(800mg)的40mL二氧己环混合物排空，并且用N2再充溢数次。然后，在85℃下将反应混合物加热过夜。冷却至室温之后，将150mL乙酸乙酯和30mL水加入其中。将所得混合物滤过硅藻土垫片并且用另外的乙酸乙酯洗涤。对分离的有机层进行干燥(MgSO4)和浓缩。在硅胶柱上对所得粗产品进行纯化，用30％～50％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到为白色固体的标题化合物(3.3g)。MS(401，MH)
步骤2
(S，S)-5-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02751
将(S，S)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(800mg，2mmol)、2氯-5-氟-嘧啶(340mg，2.6mmol)、K2CO3(552mg，4mmol)和Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(160mg)混合物抽真空，并且用N2再充溢若干次。在70℃下将反应加热18小时。冷却至室温之后，将40mL乙酸乙酯和10mL水加入其中。将所得混合物滤过硅藻土垫片并且用另外的乙酸乙酯洗涤。对分离的有机层进行干燥(MgSO4)和浓缩。在硅胶柱上对所得粗产品进行纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到为淡黄色固体的标题化合物(420mg)。
可以按类似方式，106a：
Figure A200680052777D02761
通过将2-氯嘧啶替换为2-氯-5-氟-嘧啶得到制备。
实施例129
4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02762
4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯类似于上述进行制备，用(S，S)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯替代4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]苯基硼酸(C.Chen等人，J.Org.Chem.2003，68，2633)。
实施例130
(S，S)-5-(5-乙烯基-嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将(S，S)-5-(5-溴-嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(177mg，0.5mmol)、三丁基乙烯基锡(634mg，2mmol)和Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(60mg)混合在DMF(3mL)中。在90℃下将混合物加热3天。将冷却的反应分配在乙酸乙酯(50mL)和H2O(10mL)之间。所得有机层用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)和过滤。在硅胶柱上对浓滤液进行纯化，用33％～50％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到为白色固体的标题化合物(54mg)。MS(303，MH).
实施例131
1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基胺的制备
Figure A200680052777D02772
将5-硝基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(根据Can.J.Chem.1988，66(3)，420中的方法制备)(133mg，0.81mmol)与SnCl2(1.0g)在EtOH/CH3Ph(4mL/2mL)中混合，并且在70℃下将其加热3小时。将反应冷却至室温并且将其浓缩至干燥。将残余物分配在1.0N NaOH(10mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。有机层用盐水洗涤一次、进行干燥(MgSO4)和过滤。将滤液浓缩，所得粗产品通过使用10:2 CH2Cl2/甲醇(2N NH3)的制备TLC进行纯化。分离得到为黄色固体的标题化合物(15.0mg)。
实施例132
4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02781
将2-溴-噻唑(0.27mL，2.99mmol)溶于Et2O(8mL)中，并且将其冷却至-78℃。将BuLi(1.3mL，2.5M)滴加加入其中。在-78℃下将所得黄色溶液搅拌45分钟。然后，将在Et2O(5mL)中的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(720mg，3.61mmol)滴加加入其中。使反应温度自然升高过夜。将H2O(10mL)加入其中猝灭反应，并且用乙酸乙酯提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在硅胶柱上对所得残余物进行纯化，用33％～50％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而给出为无色油的4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)。
实施例133
步骤1
4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02782
向1-噻唑-2-基-哌嗪(2g，12mmol)、三乙胺(2.4g，24mmol)和DMAP(150mg，1.2mmol)的乙腈(15ml)溶液加入二碳酸二叔丁酯。在室温下将所得反应混合物搅拌3小时。然后将水(20mL)加入其中并且将形成的浆液搅拌30分钟。通过过滤收集形成的产品并且用水洗涤。在空气中干燥之后，获得2.8g产品(90％产率)
步骤2
4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02791
通过注射器向0℃的含有4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.9mmol)和碳酸铯(0.62mmol)的氯仿(5ml)混合物中加入溴(110mL)。在加入之后，在室温下将反应混合物搅拌1小时。将水加入其中，收集有机层并且用硫酸钠进行干燥。在除去溶剂之后，获得0.6g产品(95％产率)。
实施例134
5-噻唑-2-基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02792
在80℃下，将2-溴噻唑(200mg，1.22mmol)、乙酸钯(15mg，0.06mmol)、叔丁氧钠(217mg，2.26mmol)、(S，S)2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(280mg，1.4mmol)和2-二叔丁基膦基)-联苯(37mg，0.118mmol)的混合物在二氧己环(10ml)中搅拌过夜。使反应冷却，用乙酸乙酯(40ml)和H2O(50ml)进行稀释。将有机层分离、进行干燥(Na2SO4)、过滤和将溶剂蒸发。所得残余物通过色谱法进行纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱，得到为白色固体的产品。(180mg，52％产率)
实施例135
步骤1
4-(5-嘧啶-2-基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02801
含有4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、2-三丁基锡基-嘧啶(130mg，0.36mmol)、氟化铯(85mg，0.56mmol)和二叔丁基膦化钯的圆底烧瓶用Ar脱气三次。将二氧六环加入其中，并且在Ar下将形成的反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物滤过硅藻土并且在真空下将溶剂除去，所得粗产品直接用于下一步骤中。
步骤2
2-(2-哌嗪-1-基-噻唑-5-基)-嘧啶的制备
Figure A200680052777D02802
向先前步骤中获得的粗产品中加入90％ TFA(1mL)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌1小时。在真空下将过量TFA除去，所得残余物利用制备HPLC进行纯化，从而给出为TFA盐的期望产品(45mg，两步产率44％)。
步骤3
5-[(1-{2-氧代-2-[4-(5-嘧啶-2-基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-1H-吲唑-3-羧酸酰甲胺的制备
Figure A200680052777D02803
向0℃下的[3-(3-甲基氨基甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(15mg，0.043mmol，通过类似于实施例98的方法利用实施例85的吲唑代替吲唑65进行制备)和HOBt(7mg，0.052mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入EDCI(10mg，0.052mmol)，并且在此温度下将所得反应混合物搅拌0.5小时。向该溶液中加入由先前步骤中制备的2-(2-哌嗪-1-基-噻唑-5-基)-嘧啶(18mg，0.052mmol)，随后加入DIEA(7μL)。在0℃下将反应搅拌1小时，逐渐升温至室温，并且将其继续搅拌过夜。然后将乙酸乙酯(5mL)加入其中，随后将水(10mL)加入其中。收集有机层，用硫酸钠干燥、蒸发溶剂和所得残余物用制备HPLC进行纯化。向由HPLC获得的溶液中加入HCl(1N，2mL)，并且在真空下使所得溶液干燥。然后，将形成的残余物溶于乙腈/水(3:1)中和进行冻干，从而给出为盐酸盐的期望产品(10mg，38％产率)。
实施例136
步骤1
4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02811
向4-(4-溴-苯基)-哌啶(2.8g，12mmol)、三乙胺(2.4g，24mmol)和DMAP(150mg，1.2mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯。在室温下将所得反应混合物搅拌3小时。然后将水(20mL)加入其中并且将形成的浆液搅拌30分钟。通过过滤收集形成的产品并且用水洗涤。在空气中干燥之后，获得3.8g产品(95％产率)。
步骤2
4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02821
含有4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、2-三丁基锡基-嘧啶(130mg，0.36mmol)、氟化铯(85mg，0.56mmol)和二叔丁基膦化钯的混合物用Ar脱气三次。将二氧六环加入其中，并且在Ar下将形成的反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物滤过硅藻土并且在真空下将溶剂除去，所得粗产品直接用于下一步骤中。
步骤3
2-(4-哌啶-4-基-苯基)-嘧啶的制备
Figure A200680052777D02822
向先前步骤中获得的粗产品中加入90％TFA(1mL)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌1小时。在真空下将过量TFA除去，所得残余物利用制备HPLC进行纯化，从而给出为TFA盐的期望产品(38mg，两步产率37％)。
实施例137
步骤1
4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02823
(N-叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-硼酸频哪醇酯(100mg，0.32mmol)、2-溴噻唑(64mg，0.39mmol)、PdCl2(dppf)(24mg，0.03mmol)和磷酸钾(213mg，1mmol)的混合物用Ar脱气三次，向其中加入二氧六环。然后，在Ar下，将形成的反应混合物在80℃下加热过夜。在反应完成之后，将混合物滤过硅藻土和在硅胶上(10％乙酸乙酯/DCM)进行色谱分离，从而获得期望的产品(30mg，35％产率)。
步骤2
4-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氢-吡啶的制备
向先前步骤中获得的产品中加入90％ TFA(1mL)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌1小时。在真空下将过量TFA除去，所得残余物利用制备HPLC进行纯化，从而给出为TFA盐的期望产品(15mg，产率50％)。
实施例138
步骤1
4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(851mg，8.72mmols)悬浮在二氯甲烷(6ml)中，并且冷却至0℃。将N，N′-二异丙基乙胺(1.66ml，9.53mmols)加入其中，并且在0℃下对所得混合物进行搅拌，直至获得透明溶液为止。将所得溶液保持在0℃下，以用于进一步应用。将Boc-异哌啶-4-酸(2g，8.72mmol)、1-羟基苯并三唑(1.2g，8.88mmols)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.83g，9.58mmols)溶于DMF(15ml)中并且冷却至0℃。在搅拌的同时将N，O-二甲基羟胺的二氯甲烷溶液加入其中，并且在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。在减压下将DMF除去，并且将所得残余物分配在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间。将有机层分离，用水洗涤，用饱和NaHCO3洗涤，用水和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。在减压下将溶剂除去，和所得残余物在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯的己烷(2:1)溶液洗脱，从而提供标题化合物(1.88g，79％)。LCMS m/e(295，M+Na).
步骤2
4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02841
在-60℃下，向氢化铝锂(1M THF溶液，4.4ml)的醚(4ml)混合物中滴加加入4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，3.67mmols)的醚(6ml)溶液。使反应混合物升温至0-5℃，然后再将其冷却至-60℃。将硅藻土加入其中，和反应用KHSO4(1g)的水(3ml)溶液猝灭，将其滤过硅藻土。所得滤液用冷却的1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，进行干燥(MgSO4)和浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用在己烷中的乙酸乙酯(1:1)洗脱，从而提供标题化合物(656mg，84％)。(Org.Prep.Proced.Int.，2000，32，96.)
实施例139
步骤1
4-甲基-苯磺酰基叠氮化物的制备
Figure A200680052777D02851
在0-5℃下，向甲苯磺酰氯(4g，21mmols)的丙酮(60ml)溶液中加入叠氮化钠(4.37g，21mmols)溶液，并且在此温度下将所得溶液搅拌2小时。将丙酮除去，和所得含水混合物用醚提取三次。合并的提取物用MgSO4干燥。蒸发溶剂，从而提供甲苯磺酰基叠氮化物(4g，97％)。(Eur.J.Org.Chem.2003，821-832.)
步骤2
(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯的制备
Figure A200680052777D02852
在0℃下向NaH(在矿物油中为60％，0.83g，20.8mmols)的THF(50ml)悬浮液中滴加加入(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(3.1g，18.7mmols)的THF(50ml)溶液，并且在0℃下将所得溶液搅拌一小时。将甲苯磺酰基叠氮化物(4g，20mmols)一次加入其中，在0℃下搅拌10分钟，滤过硅藻土并且进行浓缩。所得残余物在硅胶上利用乙酸乙酯通过柱色谱进行纯化，从而得到为油的标题化合物(2.9g，81％)。(Eur.J.Org.Chem.2003，821-832.)
步骤3
4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下，向搅拌的4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(358mg，1.68mmols)和碳酸钾(464mg，3.36mmols)的甲醇(16ml)混合物中滴加加入(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(323mg，1.68mmols)的甲醇(2ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜，进行过滤和浓缩。所得残余物在硅胶上利用乙酸乙酯的己烷溶液(1:5)进行色谱分离，从而提供为无色晶体的标题化合物(308mg，88％)。LCMS m/e(154，M-t-Bu+2H)。(J.Am.Chem.Soc.2003，125，3714.)
步骤4
4-苯基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将碘苯(135μl，1.2mmols)、4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(209mg，1mmols)和三乙胺(167μl，1.2mmols)溶于乙腈(6ml)中。将二氯二(三苯基膦)钯(II)(35mg，0.05mmols)和CuI(10mg，0.05mmols)加入其中，在室温下将反应混合物搅拌过夜并且在50℃下继续搅拌两小时，然后分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层分离，用1N HCl、盐水洗涤和进行干燥(MgSO4)。将溶剂除去，所得残余物在硅胶上利用乙酸乙酯的己烷溶液(1:4；1:2)通过柱色谱进行纯化，从而得到标题化合物(74mg)。LCMS m/e(230，M-f-Bu+2H)
步骤5
4-苯基乙炔基-哌啶的制备
Figure A200680052777D02871
4-苯基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯用TFA处理10分钟，并且进行浓缩和冻干，从而提供标题产品。
实施例140
步骤1
4-嘧啶-2-基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D02872
向2-溴嘧啶(175mg，1.1mmols)、二氯二(三苯基膦)钯(11)(35mg，0.05mmols)和CuI(10mg，0.05mmols)的悬浮液中加入4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(209mg，1mmol)溶液。将所得混合物搅拌过夜、滤过硅藻土和进行浓缩。将所得残余物分配在乙酸乙酯和水之间，将有机层分离，进行干燥(MgSO4)和浓缩。所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯的己烷溶液(1:1)洗脱，从而给出未反应的2-溴嘧啶(130mg)，然后给出标题化合物(23mg)。LCMS m/e(288，M+H).
步骤2
2-哌啶-4-基乙炔基-嘧啶的制备
Figure A200680052777D02873
4-嘧啶-2-基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯用TFA处理10分钟，进行浓缩和冻干，从而提供标题产品。
实施例141
5-({1-[2-氧代-2-(4-苯基乙炔基-哌啶-1-基)-乙基]-吡咯烷-3-羰基}-氨基)-1H-吲唑-3-羧酸酰甲胺的制备
将[3-(3-甲基氨基甲酰基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙酸(0.13mmols)、4-苯基乙炔基-哌啶(0.13mmols)、1-羟基苯并三唑(18mg，0.13mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(27mg，0.14mmol)和DIEA(45μl，0.26mmols)的溶液搅拌过夜，并且通过反相HPLC直接进行纯化，从而获得16mg标题产品。
实施例142
5-({1-[2-氧代-2-(4-嘧啶-2-基乙炔基-哌啶-1-基)-乙基]-吡咯烷-3-羰基}-氨基)-1H-吲唑-3-羧酸酰甲胺的制备
按照与实施例141相似的方法，但是使用2-哌啶-4-基乙炔基-嘧啶而不是4-苯基乙炔基-哌啶，标题化合物得到制备。
实施例143～151
按照与实施例135步骤3相似的方法，但是使用适当取代的哌嗪和适当取代的吲唑以及用于实施例87中MeNH2的适当胺，表9中化合物可以得到制备。
表9
Figure A200680052777D02891
Figure A200680052777D02901
实施例152～155
按照与实施例85相似的方法，但是使用根据实施例128-134中方法制备的适当取代的哌嗪衍生物，表10中化合物得到制备。
表10
Figure A200680052777D02911
实施例156
按照与实施例125相似的方法，使用实施例125步骤5中的化合物90替换步骤10中的化合物96，和使用4-哌嗪-1-基-噻唑替换步骤11中的2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶，表11中的化合物得到制备。
表11
实施例157和158
按照与实施例125相似的方法，但是使用实施例128中的适当吡咯烷和取代哌嗪，表12中的化合物可以得到制备。在表12中，“Ex”表示“实施例”。
表12
Figure A200680052777D02931
实施例159～164
按照与本文中所述相似的方法，例如与实施例98、133和135中相似的方法，表13中的化合物得到制备。在表13中，“Ex”表示“实施例”。
表13
Figure A200680052777D02941
Figure A200680052777D02951
实施例165
Figure A200680052777D02961
步骤1
3-甲基-1-噻唑-2-基-哌嗪的制备
Figure A200680052777D02962
将2(R)-甲基哌嗪(300mg，3mmol)、2-溴噻唑(0.27ml，3mmol)、(2-联苯基二叔丁基膦(134mg，0.449mmol)、乙酸钯(101mg，0.45mmol)和碳酸铯(1.46g，4.49mmol)的二氧己环25ml(v/v 5/1)混合物保持在回流温度下2小时，然后冷却至室温，然后个滤过硅藻土，进行浓缩和通过色谱法进行纯化，用12％ MeOH/MeCl2/NH4OH洗脱，从而得到为白色固体的产品(145mg，26％)。
步骤2
1-[2-(2-甲基-4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D02963
在室温下，将3-甲基-1-噻唑-2-基-哌嗪(11mg，0.060mmol)、{3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸三氟乙酸盐(30mg，0.06mmol)、EDCI.HCl(11mg，0.06mmol)、1-羟基苯并三唑(9mg，0.066mmol)和NMM(0.04ml)中的混合物在DMF(2ml)中搅拌过夜。反应用EtOAc(50ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和将溶剂蒸发。所得物质在反相HPLC(C18柱)上进行纯化，用乙腈:水洗脱，得到产品，将其溶于用饱和NaHCO3碱化的MeCl2中，用MgSO4干燥，进行过滤和将溶剂蒸发，从而得到标题产品(10mg)。LCMS MH 548。保留时间：2.36分钟。
实施例166～179
按照与本文中所述相似的方法，例如与实施例85、98、137和136中相似的方法，表14中的化合物得到制备。在表14中，“Ex”表示“实施例”。
表14
Figure A200680052777D02971
Figure A200680052777D02981
Figure A200680052777D02991
Figure A200680052777D03001
Figure A200680052777D03011
实施例181和183～259
按照与本文中所述相似的方法，例如与实施例1、3～60、85、98、128、183、184中相似的方法，表15中的化合物得到制备。在表15中，“Ex”表示“实施例”。
表15
Figure A200680052777D03021
Figure A200680052777D03031
Figure A200680052777D03041
Figure A200680052777D03051
Figure A200680052777D03061
Figure A200680052777D03071
Figure A200680052777D03081
Figure A200680052777D03091
Figure A200680052777D03101
Figure A200680052777D03121
Figure A200680052777D03141
Figure A200680052777D03151
Figure A200680052777D03161
Figure A200680052777D03171
Figure A200680052777D03181
实施例260～334
利用由如下所述的制备1～15制造的中间体，和按照如上所述的反应方案中所述的方法，以下表16中的化合物得到制备。在表16中，“Ex”表示“实施例”。
制备1
Figure A200680052777D03182
向冷却至-78℃的LDA(33.5mmol，16.7mL，2M甲苯溶液)的50mL THF溶液中滴加加入1D(5.9g，25.7mmol)的50mL THF溶液。在-78℃下，将粗物质搅拌45分钟。向粗物质中鼓泡由新近裂解低聚甲醛(12g，400mmol)形成的甲醛气体。在-78℃下，将粗物质另外搅拌30分钟。向所得粗物质中加入饱和NH4Cl(200mL)。将该粗物质升温至室温。所得粗产品稀释在EtOAc中。所得有机层用盐水洗涤和用MgSO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。所得粗物质在Biotage上利用EtOAc/己烷(3:7)→EtOAc/己烷(1:1)进行纯化，从而给出6.6g(57％)为黄色油的产品。
制备2
在室温下，向酯2D(2.5g，9.6mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入1N NaOH(48mL，48.2mmol)。在室温下将上述粗物质搅拌过夜。向所得粗物质中加入1N HCl(47.5mL，47.5mmol)。在室温下，将粗物质搅拌5分钟。使用pH试纸将粗物质的pH值调整成5。粗物质在真空中进行浓缩，与甲苯共沸两次和在高真空下进行干燥，以用于在以下制备3中与胺4D进行HATU偶联。
制备3
Figure A200680052777D03192
在室温下，向酸3D和胺4D(5.52g，12.5mmol)的DMF(15mL)和CH2Cl2(75mL)悬浮液中加入DIPEA(5mL，28.8mmol)和HATU(5.8g，12.5mmol)。在室温下，在氮气流下，将所得粗物质搅拌过夜。向粗物质中加入盐水和CH2Cl2。所得水层用EtOAc提取2X。合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。向粗物质中加入MeOH(200mL)、THF(20mL)和NaOH(1N，25mL，25mmol)。在室温下将上述粗物质搅拌过夜。向粗物质中加入HCl(1N，20mL)。在室温下，将粗物质搅拌5分钟。粗物质在真空中进行浓缩，然后将其溶于H2O和CH2Cl2中。所得水层用EtOAc提取2X。合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。所得粗物质在Biotage上利用EtOAc/己烷(2:5)→EtOAc/己烷(3:2)进行纯化，从而给出2.8g(42％)灰白色固体5D。MS(M+H+＝697.25).
制备4
在室温下，向醇5D(3.9g，5.6mmol)的CH2Cl2(65mL)溶液中加入固体NaHCO3(1.4g，16.8mmol)和DMP(3.6g，8.4mmol)。在室温下将上述粗物质搅拌1.5小时。在室温下向上述粗物质中加入饱和硫代硫酸钠和饱和NaHCO3(150mL:150mL)。在室温下，将粗物质剧烈搅拌30分钟。所得水层用CH2Cl2提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和在真空下进行浓缩，从而给出3.9g 6D(定量)。MS(M+H+，695.24)
制备5
在室温下，向粗醛6D(571mg，0.82mmol)的MeOH(18mL)溶液中加入K2CO3(1.13g，8.2mmol)和二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基磷酸盐(根据Miller，S.；Liepold，B.；Roth，G，J.；Bestmann，H.J.Synlett，1996，521-522制备)(474mg，2.5mmol)。在室温下将上述粗物质搅拌1.5小时。向粗物质中加入饱和NaHCO3和EtOAc。所得水层用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤和在真空中进行浓缩。所得粗物质经制备板，利用EtOAc/己烷(3:7)进行纯化，从而给出408mg为白色固体的7D(72％)。LCMS(M+H+，691.4，rt＝6.15)
制备6
Figure A200680052777D03211
向粗醛6D(315mg，0.45mmol)的THF(2mL)溶液中加入28％wt NH4OH(6mL)。在室温下将上述物质搅拌2分钟，然后向其中加入碘(126mg，0.50mmol)。在室温下，将粗物质搅拌45分钟。所得粗物质用饱和Na2SO3猝灭并且剧烈搅拌15分钟。将粗物质稀释在CH2Cl2中。所得水层用CH2Cl2提取。合并的有机层用含水NH4Cl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和在真空中进行浓缩。所得粗物质经制备板，利用EtOAc/己烷(2:5)进行纯化，从而给出139mg为黄色固体的8D(45％)。MS(M+H+，692.27).
制备7
Figure A200680052777D03212
向冷却至-40℃的粗醛6D(600mg，0.86mmol)的THF(5mL)溶液中加入Tebbe’s试剂(0.5mL，0.25mmol，0.5M甲苯溶液)。在1.5小时之内，使粗物质升温至0℃。所得粗物质用醚稀释，并且在室温下用1N NaOH(1mL，1mmol)猝灭。在室温下，将粗物质搅拌10分钟。将上述粗物质滤过硅藻土并且在真空下对其进行浓缩。所得粗物质经Biotage，利用EtOAc/己烷进行纯化，从而给出165mg为黄色固体的9D(28％)。MS(M+Na+，715.24).
制备8
Figure A200680052777D03221
向烯烃9D(60mg，0.086mmol mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入催化量的10％ wt钯/碳。在室温下，在氢气气氛下将混合物搅拌过夜，然后将其滤过硅藻土。对滤液进行浓缩，从而提供10D(47mg)。该物质可以照此使用，不需要进一步纯化。MS(M+Na+，717.28).
制备9
3-丙-2-炔基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D03222
将吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯1(6mmol)溶于THF(20mL)中，并且在干冰-丙酮浴中将其冷却至-78℃。然后，将LDA(5mL，2.0M，10mmol)滴加加入其中。在-78℃下将上述混合物搅拌1小时。将纯净溴丙炔(1.5mL)加入其中。使反应自然升温至室温并且搅拌24小时。然后，用饱和NH4Cl溶液将其猝灭，用乙酸乙酯2 X 50mL提取。有机层用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。所得粗物质在利用4:1己烷/乙酸乙酯的硅胶柱上进行纯化，从而得到为灰白色胶的标题化合物(0.65g)。MS(267，M+H)
制备10
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D03231
在Ar下，在密封的容器中，将1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺3E(0.085g，0.13mmol)和CuI(1.3mg)悬浮在9:1 DMF/MeOH(1mL)中。将TMSN3(23mg，0.2mmol)加入其中。混合物在100℃加热过夜。冷却至室温之后，浓粗残余物通过制备TLC在10％2N-NH3/MeOH/CH2Cl2中进行纯化，从而得到为固体的4E(36mg)。MS(686，M+H)
制备11
3-(3-甲氧基-丙基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D03241
将3-烯丙基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯5E(538mg，2mmol)溶于THF(4mL)中，并且将其冷却至0℃。将BH3(3.8mL，1.0M THF溶液)滴加加入其中。在0℃下搅拌15分钟之后，将反应升高至室温保持15分钟。然后，将8mL 1:1 EtOH/THF，8mL PH7缓冲液和8mL 30％ H2O2顺序加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将其分配在乙酸乙酯(50mL)和盐水(30mL)之间。对有机层进行干燥和浓缩。所得残余物在二氧化硅上进行纯化，用2:1～1:1己烷/乙酸乙酯洗脱，从而获得为无色油的6E(326mg)。MS(310，M+Na)。
在室温下，将3-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯6E(90mg)溶于THF/DMF(1.5mL/0.5mL)混合物中。将MeI(0.1mL)加入其中，随后将NaH(40mg，40％悬浮液)加入其中。90分钟之后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并且用乙酸乙酯提取。所得有机层用盐水洗涤，进行干燥和浓缩，从而得到为无色油的7E(96mg)。MS(324，M+Na)。
制备12
3-氟-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D03242
在-78℃下，将正丁基锂(2.5M/己烷，3.83ml；9.575mmol)滴加加入到二异丙胺(1.36ml；9.62mmol)的溶液中。使溶液升温至室温并且搅拌30分钟，然后将其冷却至-78℃。将吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(2g，8.72mmol)的THF(10ml)溶液滴加加入其中，升温至-40℃保持1小时，然后将其冷却至-70℃。将N-氟苯-磺酰亚胺(3.02g，9.57mmol)的THF(15ml)溶液滴加加入其中，在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀的固体，用EtOAc(2 x 150ml)洗涤。所得有机层用1N HCl(30ml)、盐水(100ml)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和溶剂蒸发。所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用10％ v/v EtOAc/己烷洗脱，从而得到为无色油的产品(1.38g；64％产率)。MS(ESMS，MH 249)。
制备13
3-(1-乙酰氧基-乙基)-1-苄基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(3)的制备
Figure A200680052777D03251
在0℃下，将三氟乙酸(0.5g，4.38mmol)加入到甲基-3-乙酰氧基-2-亚甲基丁酸酯(5g，29.03mmol)(1)和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基苄胺(6.89g，29.03mmol)(2)的MeCl2(100ml)溶液中，然后在室温下将其搅拌过夜。将溶剂蒸发，和所得残余物用EtOAc(200ml)、NaHCO3(30ml)和H2O(100ml)提取。将有机层分离，进行干燥(MgSO4)、过滤和溶剂蒸发，得到油，在硅胶上对其进行色谱分离，用30％ v/v(EtOAc/己烷)洗脱，得到为无色油的产品(3)(7.53g，85％产率)。ESMS MH，306(C17H23NO4)
制备14
1-苄基-3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸(4)的制备
Figure A200680052777D03252
在室温下，将氢氧化锂(0.6g，14.29mmol)的H2O(5ml)溶液加入到3-(1-乙酰氧基-乙基)-1-苄基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(3F)(2g，6.55mmol)的THF:MeOH(5:1 v/v)(30ml)中，然后将其回流1小时。使溶液冷却并且将溶剂蒸发，从而得到为锂盐的产品4F。(2.0g，100％)ESMS(MH，250)
制备15
向在冰浴中冷却的22G(1.54g，6.24mmol)和TEA(1.16mL，8.11mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中滴加加入氯乙酰氯(0.6mL，7.49mmol)。在0℃下，将粗物质搅拌10分钟。向所得粗物质中加入水。将各层分离，所得水层用CH2Cl2提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥、进行过滤和在真空中进行浓缩，从而给出2.06g粗23G。MS(M+H+，317.4)
表16
Figure A200680052777D03262
Figure A200680052777D03281
Figure A200680052777D03291
Figure A200680052777D03301
Figure A200680052777D03311
Figure A200680052777D03321
Figure A200680052777D03331
Figure A200680052777D03341
Figure A200680052777D03361
Figure A200680052777D03371
Figure A200680052777D03381
Figure A200680052777D03391
Figure A200680052777D03401
Figure A200680052777D03411
Figure A200680052777D03431
Figure A200680052777D03441
Figure A200680052777D03451
Figure A200680052777D03461
Figure A200680052777D03471
Figure A200680052777D03481
实施例335
Figure A200680052777D03491
向7D(实施例260-334中制备5)(206mg，0.30mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TFA(3mL)。在室温下，将粗物质搅拌2小时。所得粗物质在真空中进行部分浓缩。用甲醇(5mL)将上述粗混合物猝灭。所得粗物质在真空中进行浓缩和与甲苯共沸两次，并且在进一步进行应用之前在高真空下进行干燥。在室温下向该粗胺和TEA(0.3mL，过量)的二氧己环(2mL)溶液中加入粗23G(实施例260-334中制备15)(132mgs，0.42mmol)。在80℃下，在氮气下，将所得粗物质搅拌过夜。粗物质用水猝灭并且在EtOAc中进行稀释。将各层分离，所得水层用CH2Cl2提取两次。合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。所得粗物质经制备板利用2M NH3的MeOH/CH2Cl2(5/95)溶液进行纯化，从而给出116mg(62％)灰白色固体。LGMS(M+H+，647.4，保留时间＝2.98min)
实施例336
3-甲氧基甲基-1-{2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D03501
Figure A200680052777D03502
Figure A200680052777D03511
制备2-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶三氟乙酸盐的方法
Figure A200680052777D03521
步骤1：在室温下将4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(68g，0.27mol)分成小份加入到三氟乙酸(205ml)溶液中，并且在90℃下将混合物加热2小时。然后在真空下将溶剂除去，从而给出为浅黄色油的4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。该黄色油不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤2：在室温下，在二氯甲烷(500ml)中对4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(得自于步骤1的粗物质)进行搅拌。将三乙胺(148ml，1.06mol)加入其中，随后将(BoC)2O(87g，0.40mol)加入其中。悬浮液缓缓得到溶解，在室温下将该黄色溶液搅拌2小时。混合物用水(×2)洗涤，进行干燥(MgSO4)并且经短二氧化硅垫片进行色谱分离。将具有产品4-(4-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的馏份合并并且在真空中将溶剂除去，从而给出浅黄色油，其通过在室温下放置得到固化，称为白色固体(91g，定量)。
Figure A200680052777D03522
步骤3：将4-(4-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(19.5g，0.058mol)、二(频哪醇基)二硼(22.0g，0.086mol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.74g，0.0058mol)、乙酸钾(17.0g，0.17mol)称重加入到装配有回流冷凝器的1L 2-颈圆底烧瓶中。将甲基亚砜(400ml)加入其中，和混合物用氮气排空20分钟，然后在氮气下，将其在100℃下加热2小时。将上述混合物冷却至室温。将碳酸钾(40g，0.29mol)、2-溴嘧啶(11.0g，0.070mol)和水(200ml)加入其中。混合物再次用氮气排空20分钟。将四(三苯基膦)化钯(2.4g，0.0029mol)加入其中，并且在100℃下将最终的混合物进一步搅拌2小时。冷却至室温之后，将乙酸乙酯和水加入其中。将所得混合物滤过硅藻土垫片。将各层分离，所得有机层用水(×2)进行洗涤。合并的水层用乙酸乙酯提取(×1)。合并的有机层与充足的活性炭一起搅拌，从而给出黄色溶液。将混合物滤过硅藻土垫片，并且在真空下将滤液中的溶剂除去，从而给出为暗褐色油的4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：将4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(得自于步骤3的粗产品)溶于二氯甲烷(200ml)中，并且在室温下将三氟乙酸(22ml，0.29mol)加入其中。在室温下将上述混合物搅拌5小时，并且在真空中将溶剂除去。将乙醚加入其中，形成灰白色固体。将固体过滤和用乙醚洗涤，从而给出盐(14.4g，71％)。
2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮的制备
Figure A200680052777D03531
将2-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶三氟乙酸盐(2.3g，9.7mmol)溶于75ml二氯甲烷中，并且在0℃下将4.1ml三乙胺加入其中。将氯乙酰氯(0.92ml，11.7mmol)加入其中，并且将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(80ml)洗涤，将有机层分离，用硫酸镁干燥和进行蒸发，从而获得2.41g晶体产品。
3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的手性盐拆分
Figure A200680052777D03541
向3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(6.1g，35.8mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入L-酒石酸(5.11g，34mmol)，并且对形成的混合物进行超声处理以确保酒石酸溶解。将上述溶液放置在室温下，在不到10分钟之后，晶体开始形成。在室温下放置过夜之后，对形成的晶体进行过滤、用冷甲醇洗涤并且用25mL甲醇进行重结晶，从而给出2.2克物质。
3-甲氧基甲基-1-{2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
将在25ml乙腈中的3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯酒石酸盐(1.54gm，4.85mmol)加入到2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮(2.2gm，5.82mmol)和三乙胺(3.4ml，24.3mmol)中，并且将反应混合物在80℃下搅拌18小时。对反应混合物进行蒸发，并且将其从水提取入二氯甲烷中。所得二氯甲烷提取物用Na2SO4干燥、过滤并进行蒸发。上述混合物在硅胶上利用2-3％ MeOH/二氯甲烷进行色谱分离，从而获得1.5gm标题化合物。
3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D03551
在二氧己环/水(150/60ml)中和在氮气下对3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(24.3gm，50mmol)进行搅拌进行脱气。将吡啶-2-氯-4-硼酸(8.7gm，55mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.1gm，5mmol)和K3PO4(26.5g，125mmol)加入其中。在80℃下，将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物蒸干，溶于二氯甲烷中，滤过硅胶塞并且用20％乙酸乙酯/己烷洗涤，从而获得22gm标题产品。
3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D03552
在氮气下，向试管中加入36.2ml ZnCl2(0.5M THF溶液，18.02mmol)，随后向其中加入环丙基溴化镁(34ml 0.5M的THF溶液，16mmol)。在室温下将所得混合物搅拌20分钟。将NMP(23ml)加入其中，搅拌5分钟，随后向其中加入3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(5.5gm，10.6mmol)和Pd[P(tBu)3]2(0.108gm，0.22mmol)。在氮气下将试管密封，并且在100℃下将其搅拌18小时。然后，对反应混合物进行冷却和蒸干。利用5-20％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱分离，给出2.1g标题产品。
3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D03561
将3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(2gm)溶于20mol的50％甲醇/甲苯中，并且在0.4gm按重量计50％的10％ Pd/C存在下，将其气囊氢化18小时。对反应混合物进行过滤和蒸发，从而给出标题产品。
3-甲氧基甲基-1-{2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基-乙酰基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D03562
将3-甲氧基甲基-1-{2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯(500mg，1.11mmol)加入到10ml 50％甲醇/二氯甲烷溶液中。将5mL 1N NaOH加入其中并且将反应混合物搅拌18小时。将5.5ml 1N HCl加入其中并且将反应混合物蒸干。向粗反应混合物中加入3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺(601mg，1.22mmol)、HATU(464mg，6.66mmol)、三乙胺(0.93ml，6.66mmol)和10ml 50％ N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷。将反应混合物搅拌18小时，然后用盐水洗涤和用乙酸乙酯提取三次。在蒸发有机层之后，所得粗反应混合物在硅胶上进行色谱分离，利用1-3％ 2NNH3/甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，从而获得570mg标题产品。
3-甲氧基甲基-1-{2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D03571
将3-甲氧基甲基-1-{2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基]-酰胺(570mg，0.63mmol)溶于4ml三氟乙酸(TFA)、10ml二氯甲烷和2ml水中，并且将反应混合物搅拌18小时。对反应混合物进行蒸发和在硅胶上利用3-5％ 2N NH3/甲醇/二氯甲烷进行色谱分离，从而获得444mg标题产品。MS(M+1)＝669.保留时间(分钟)2.67。
方案13
3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3-(四氢-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D03581
步骤1：三氟-甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯的制备
经注射器向-78℃的4-四氢吡喃酮(2g，0.02mol)的THF(10mL)溶液中滴加加入LiHMDS(1M，11ml)。然后，将形成的溶液在-78℃下搅拌约1小时。使反应混合物短暂升温至室温，然后将其再次冷却至-78℃。然后将2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(7.85g，0.02mol)分成四份加入其中。将所得反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌过夜。除去溶剂之后，残余物利用色谱法(用DCM/己烷＝80/20洗脱)进行纯化，从而给出为无色油的产品(3g)。
步骤2：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃的制备
将含有三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(2.7g，11.6mmol)、PdCl2(dppf)(440mg，0.6mmol)和乙酸钾(3g，36mmol)的二氧己环(20mL)溶液的250ml圆底烧瓶用Ar充溢三次。在80℃下将反应混合物加热过夜。在反应冷却至室温之后，使反应混合物滤过填充满硅藻土的柱并且将滤液浓缩。所得残余物利用柱色谱法(10％己烷的二氯甲烷溶液)进行纯化，获得为白色固体的产品(2c，81％产率)。
步骤3：3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的制备
含有4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(0.8g，3.8mmol)、3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(2g，4.0mmol)、PdCl2(dppf)(150mg，0.2mmol)和磷酸钾(2.6g，12mmol)的二氧己环(10mL)混合物用Ar充溢，并且在Ar下将其在80℃下加热过夜。LC-MS表明反应的完成，和将混合物滤过硅藻土。对滤液进行浓缩和在柱(10％己烷的二氯甲烷溶液)上进行纯化，从而给出1.2g产品(64％产率)。
步骤4：3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3-(四氢-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的制备
向3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(100mg，0.2mmol)的甲醇溶液中加入Pd/C(10％，20mg)。在真空下将反应混合物排空并且用氢气进行充填。重复三次之后，在室温下将反应保持在氢气气氛下过夜。LCMS表明原料已经完全被消耗和3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3-(四氢-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺已经获得。两种产品利用制备HPLC进行分离，从而分别以60％和40％的产率给出两种产品。
制备16
步骤1：(2-硝基苯基)-(2-三甲基硅烷基噻唑-5-基)甲酮的制备
Figure A200680052777D03591
向-78℃的2-三甲基甲硅烷基噻唑(2.0g，12.7mmol)的THF溶液中加入BuLi(5.08mL，2.5M，12.7mmol)。在-78℃下将反应搅拌0.5小时，和将2-硝基苯甲酸甲酯(2.69mL，19.1mmol)加入其中。在室温下将所得悬浮液搅拌2小时，并且用氯化铵溶液将其猝灭。所得混合物用乙酸乙酯提取，和合并的有机层用硫酸钠干燥、进行浓缩和通过柱色谱进行纯化，从而给出2H(680mg)。
步骤2：(2-氨基苯基)-噻唑-5-基-甲酮的制备
向2H(631mg，2.72mmol)的乙醇/H2O(12mL/0.5mL)溶液中加入铁(1.5g，27.2mmol)，然后向其中加入浓HCl(0.5mL)。将上述反应加热回流2.5小时并且进行过滤。所得滤液用1.0N NaOH(5mL)中和并且用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸钠干燥、进行浓缩和通过柱色谱进行纯化，从而给出3H(280mg)。
步骤3：3-噻唑-5-基-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D03602
向0℃的3H(241mg，0.103mmol)的3mL 50％硫酸溶液中加入亚硝酸钠(97.4mg，0.125mmol)。在0℃下将上述反应搅拌1小时，在室温下搅拌5分钟和将其冷却至0℃。向该溶液中加入SnCl2(673mg，0.310mmol)，并且在0℃下搅拌1小时。所得悬浮液用水进行稀释并用乙酸乙酯进行提取。合并的有机层1N NaOH溶液洗涤、用硫酸钠干燥、进行浓缩和通过柱色谱进行纯化，从而给出4H(149mg)。
步骤4：5-硝基-3-噻唑-5-基-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D03611
向在0℃下的4H(149mg，0.74mmol)的2mL浓硫酸溶液中加入硝酸钾(82.3mg，0.81mmol)。将上述反应在室温下搅拌2.5小时并且倾倒入冰水中。通过过滤收集黄色固体，在真空下进行干燥，从而提供5H(98mg)。
步骤5：3-噻唑-5-基-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D03612
在氢气气氛下，将5H(98mg，0.39mmol)和催化量的Pd/碳(5％)的甲醇悬浮液搅拌过夜，并且将其滤过硅藻土。对滤液进行浓缩，从而提供6H(62mg)。
制备17
步骤1：3-(3-三氟甲基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D03613
利用微波将7H(200mg，0.413mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(94mg，0.498mmol)、Pd(PPh3)4(48mg，0.041mmol)和2M碳酸钠(0.45mL)的3mL二氧己环/EtOH/H2O(7/3/2)悬浮液加热至150℃，保持10分钟。将上述反应分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用硫酸钠干燥、进行浓缩和通过柱色谱进行纯化，从而提供8H(189mg)。
步骤2：3-(3-三氟甲基-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D03621
在氢气气氛下，将8H(189mg，0.350mmol)和催化量的Pd/碳(5％)的甲醇悬浮液搅拌过夜，并且将其滤过硅藻土。对滤液进行浓缩，从而提供9H(139mg)。
步骤3：3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D03622
在室温下，将9H(139mg，0.268mmol)的2mL TFA/DCM(1/1)溶液搅拌1小时，并且对其进行浓缩。所得残余物通过柱色谱法进行纯化，从而提供10H(61.7mg)。
制备18
3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D03631
3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-基胺利用基本上与制备10H相同的方案制备。用于第一步骤中的硼酸为4-甲氧基-3-三氟甲基苯基硼酸。
制备19
3-环己基-1H-吲唑-5-基胺的制备
3-环己基-1H-吲唑-5-基胺利用基本上与制备10H相同的方案制备。用于第一步骤中的硼酸为1-环己烯-硼酸。
制备20
3-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D03633
3-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基胺利用基本上与制备10H相同的方案制备。用于第一步骤中的硼酸为3-氟-4-吡啶硼酸频哪醇酯。
制备21
4-氟-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯7I的制备
Figure A200680052777D03641
将4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯6I(500mg，1.76mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，将其冷却至0℃。然后将DAST(0.46mL，3.52mmol)加入其中。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3将其猝灭。对分离的有机层进行干燥和在真空中对其进行浓缩。所得粗物质用硅胶柱(用12.5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，从而得到为标题化合物的灰白色固体(443mg)。
制备21A
步骤1：
Figure A200680052777D03642
在氮气下，向-78℃的1，4-二溴苯(1.0g，4.24mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中缓缓加入正丁基锂溶液(1.7ml，4.24mmol，1.6M己烷溶液)。1小时之内，使混合物从-78℃升温至-20℃。在-78℃下将哌啶酮(703mg，3.53mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入其中，并且在相同温度下将混合物搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液加入其中并且使混合物升温至室温。将水和乙酸乙酯加入其中和将各层分离。合并的水层用乙酸乙酯提取(×2)。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)和过滤。在真空下将溶剂除去和进行色谱分离[乙酸乙酯-己烷，5:1(v/v)]，给出为无色油的4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，80％)。
步骤2：
将4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.25mmol)、二(频哪醇基)二硼(856mg，3.37mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(184mg，0.23mmol)、乙酸钾(660mg，6.74mmol)称重加入到密封管中。将甲基亚砜(20ml)加入其中，和混合物用氮气排空20分钟，然后在氮气下，将其在100℃下加热2小时。将上述混合物冷却至室温。将碳酸钾(1.55，11.2mmol)、2-溴嘧啶(429mg，2.70mmol)和水(10ml)加入其中。混合物再次用氮气排空20分钟。将四(三苯基膦)化钯(260mg，0.23mmol)加入其中，并且在100℃下将最终的混合物进一步搅拌2小时。冷却至室温之后，将乙酸乙酯和水加入其中。将所得混合物滤过硅藻土垫片。将各层分离，所得有机层用水(×2)进行洗涤。合并的水层用乙酸乙酯提取(×1)。对组合的有机层进行干燥(MgSO4)和过滤。在真空下将溶剂除去和进行色谱分离[乙酸乙酯-己烷，1:1(v/v)]，给出为无色油的4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(639mg，80％)。
制备22
4-甲氧基-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯9I的制备
Figure A200680052777D03652
将4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯8I(138mg，0.39mmol)溶于DMF(2ml)中，将其冷却至0℃。将MeI(0.1ml)加入其中，随后加入NaH(26mg，60％的矿物油悬浮液)。在0℃下30分钟之后，反应用饱和NH4Cl溶液猝灭并且用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥和在真空下进行浓缩。所得残余物用制备TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷展开)纯化，从而得到为标题化合物的无色膜(80mg)。
制备23
4-溴-2，6-二甲基-吡啶11的制备
Figure A200680052777D03661
将2，6-二甲基-吡啶-4-醇10I(6.16g，50mmol)、PBr5(11.9g，27.65mmol)和POBr3(2.5mL，24.6mmol)合并并且将CHCl3(2.5mL)加入其中。在100℃下将反应加热5小时，然后在冰浴中使其冷却。将固体KOH加入其中，直至PH达到7-8为止，随后用Et2O(3 x 75mL)提取。对合并的醚层进行干燥和在真空中进行蒸发，从而给出为标题化合物的稠的透明粗油(10.1g)。
制备24
2，6-二甲基-4-吡啶硼酸12的制备
Figure A200680052777D03662
在-78℃浴中，对4-溴-2，6-二甲基-吡啶(910mg，4.9mmol)和硼酸三异丙酯(2.3mL，10mmol)的THF(10mL)溶液进行冷却。将BuLi(2.7M，7mL)滴加加入其中。3小时之后，将浴除去。反应用1N HCl进行酸化，直至pH＝1为止。分离的水层用NaOH中和和随后用乙酸乙酯提取。获得为标题化合物的粗白色固体(800mg)。
制备25
2-三氟甲基-4-吡啶硼酸14的制备
Figure A200680052777D03671
标题化合物由2-三氟甲基-吡啶-4-醇(13I)通过基本上与Chem.Het.Cpds，1997，p.995中所述相似的方法进行制备，其公开内容在此引入作为参考。
实施例337
Figure A200680052777D03672
步骤1：2-烯丙氧基-丙烯酸乙酯的合成
Figure A200680052777D03673
(2-烯丙氧基-2，2-二-乙氧羰基-乙基)-三甲基-碘化铵根据基本上与J.Am.Chem.Soc.1987，109，1170-1186中所述相似的方法进行制备，其公开内容在此引入作为参考。在0℃下，将NaOH溶液(1N，6ml)加入到搅拌的(2-烯丙氧基-2，2-二-乙氧羰基-乙基)-三甲基-碘化铵(2.1g)的DMSO和水(9:1，35ml)溶液中，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用醚稀释，用水洗涤三次、用盐水洗涤并且进行干燥(MgSO4)。在蒸发溶剂之后，获得标题化合物(431mg)。
步骤2：3-烯丙氧基-1-苄基-吡咯烷-3-羧酸乙酯的合成
Figure A200680052777D03681
在0℃下，向搅拌的2-烯丙氧基-丙烯酸乙酯(431mg)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(847μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(21ml)。将所得溶液升温至室温并且搅拌过夜。所得粗产品在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(25-100％)洗脱，从而给出标题化合物(341mg)。
步骤3：3-丙氧基-吡咯烷-3-羧酸乙酯的合成
Figure A200680052777D03682
将3-烯丙氧基-1-苄基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(145mg)、甲酸铵(126mg)、10％ Pd/C(20mg)和甲醇(4ml)的混合物回流40分钟。将上述混合物滤过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。对合并的滤液进行浓缩和将所得残余物吸收到乙酸乙酯中，用盐水洗涤和用MgSO4干燥。蒸发溶剂，提供为油的标题化合物(84mg)。
步骤4：1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-丙氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的合成
Figure A200680052777D03691
1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-丙氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺由3-丙氧基-吡咯烷-3-羧酸乙酯按照基本上与以上制备在核心结构中具有吡咯烷部分的化合物(例如，1、3、60、85、98、128、183和184)所述相似的方法进行制备。
制备26
合成3-吗啉-4-基甲基-1-[2-氧代-2-(4-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的中间体
Figure A200680052777D03692
步骤1：2-吗啉-4-基甲基-丙烯酸甲酯的合成
Figure A200680052777D03693
向2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(119μl，1mmol)和K2CO3(138mg，1eq)的乙腈(2ml)混合物中加入吗啉(96μl，1.1mmols)。将所得混合物搅拌过夜、进行过滤和浓缩。将残余物分配在醚和水之间，将有机层分离，用盐水洗涤并且进行干燥(MgSO4)。将溶剂除去，和所得残余物通过柱色谱法进行纯化。乙酸乙酯洗脱出为透明油的标题化合物(110mg，59％)。
步骤2：1-苄基-3-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
Figure A200680052777D03701
向搅拌的2-吗啉-4-基甲基-丙烯酸甲酯(110mg，0.594mmols)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)-苄胺(182μL，0.71mmols)的二氯甲烷(2ml)冷却溶液(0℃)中缓缓加入三氟乙酸(9μl，0.12mmols)。在室温下将所得溶液搅拌过夜，通过用乙酸乙酯洗脱的柱色谱直接进行纯化，从而提供为透明油的标题化合物(86mg，45％)。
制备27
合成1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-三氟甲基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的中间体
Figure A200680052777D03702
向搅拌的2-三氟甲基-丙烯酸甲酯(308mg，2mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(529μl，4.8mmol)的二氯甲烷(3ml)冷溶液(0℃)中缓缓加入三氟乙酸(31μl)。在室温下将所得溶液搅拌过夜，并且通过用乙酸乙酯的己烷溶液(1:4)洗脱的柱色谱法直接进行纯化，从而提供为油的1-苄基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(438mg，76％)。
制备28
3-二氟甲基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯的制备
在室温下，将3-甲酰基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯1J(270mg，1mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，随后加入DAST(1.0mL)。16小时之后，将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3溶液猝灭，随后用CH2Cl2提取(2×5ml)。对合并的有机层进行干燥和在真空中对其进行浓缩。所得粗物质利用快速柱(用20％～33％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，从而得到为黄色油的2J(280mg)。
制备29
3-丁-2-炔基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D03712
3-丁-2-炔基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯5J基本上类似于3-丙-2-炔基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯进行制备，将3-溴-丙炔替换为1-溴-丁-2-炔。
制备30
3-甲硫基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D03721
将吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(4.3gm，20mmol)溶于28ml甲苯和3.5ml甲醇中。在0℃下将三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2N己烷溶液(13ml，26mmol)滴加加入其中，并且在环境温度下将反应混合物搅拌10分钟。对混合物进行蒸发，从而获得4.3gm油2K。
向溶于四氢呋喃(15ml)中的油2K(0.5gm，2.1mmol)中滴加加入1.2ml二异丙基胺基锂的2N己烷溶液，并且在-78℃下将反应混合物搅拌1小时和使其逐渐升温至环境温度。将上述反应混合物搅拌18小时。将氯化铵的饱和溶液(25ml)加入其中，并且将反应混合物搅拌5分钟。反应混合物用乙酸乙酯提取三次(3 x 25ml)，用硫酸镁干燥、进行过滤和蒸发，从而给出0.386g标题产品3K。
制备31
1-苄基-3-乙氧基-吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备
向0℃的搅拌的2-乙氧基丙烯酸酯(3g，20mmol)(根据HeIv.Chem.Acta.1989，72，213-223中的方法制备，其公开内容在此引入作为参考)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(6.36ml，24mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(0.072ml，0.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。使所得溶液升温至室温并且将其搅拌过夜。所得粗产品在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(1:2)洗脱，从而给出标题化合物6K(2.1g，37％)。
制备32
1-苄基-3-异丙氧基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D03731
在0℃下，向搅拌的2-异丙氧基甲基丙烯酸酯(2g，14mmol)(根据Syn.commun.1977，7，43-48中的方法制备，其公开内容在此引入作为参考)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(4.26ml，17mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三氟乙酸(0.2ml，3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。使所得溶液升温至室温并且将其搅拌过夜。所得粗产品在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(1:2)洗脱，从而给出标题化合物8K(1.06g，28％)。
实施例338-347
按照与本文中所述相似的方法，例如与实施例1、3～60、85、98、128、183、184中相似的方法，表17中的化合物得到制备。“Ex”表示实施例。
表17
Figure A200680052777D03741
Figure A200680052777D03751
实施例348-349
步骤1：2-二甲基氨基甲基-丙烯酸甲酯的制备
向搅拌的2-溴甲基-丙烯酸甲酯(1g，5.59mmol)的无水CH3CN(20ml)溶液中加入2M二甲胺的THF溶液(3.07ml，6.14mmol)，随后加入K2CO3(0.93g，6.7mmol)。将上述反应混合物搅拌过夜、进行过滤和用CH2Cl2洗涤。对滤液进行浓缩。该粗产品不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。
步骤2：1-苄基-3-二甲基氨基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D03771
在0℃下，向冷却的2-二甲基氨基甲基-丙烯酸甲酯(0.266g，1.86mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(1.43ml，5.59mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三氟乙酸(83μl，1.12mmol)。将所得溶液升温至室温和将其搅拌72小时。将饱和NaHCO3水溶液(60ml)加入到反应混合物中并且搅拌10分钟。用二氯甲烷(50ml)稀释并且将有机层分离。所得有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得粗产品在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(1:2)，随后用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9/1/0.01)洗脱，从而给出标题化合物(400mg，78％)。
步骤3：3-二甲基氨基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D03772
在氢气parr振荡器中，在45psi下将1-苄基-3-二甲基氨基甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(400mg)、10％ Pd/C(40mg)和甲醇(30ml)的混合物振摇过夜。将上述混合物滤过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。对合并的滤液进行浓缩，从而给出为油的标题化合物(260mg，96％)。
利用5L和按照基本上与本文中所述相似的方法，例如与实施例1、3～60、85、98、128、183、184中相似的方法，表18中的化合物得到制备。“Ex”表示实施例。
表18
Figure A200680052777D03781
实施例350-352
按照与本文中所述相似的方法，例如与实施例1、3～60、85、98、128、183、184中相似的方法，表19中的化合物得到制备。“Ex”表示实施例。
表19
Figure A200680052777D03791
制备33
3-{[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-6-基]-甲基氨基甲酰基-3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4M)的制备
Figure A200680052777D03801
在室温下，将3-[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-6-基氨基甲酰基]-3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯3M(216mg，0.3mmol)溶于THF(10mL)中。向该溶液中加入NaH(40mg，60％矿物油悬浮液，1mmol)。搅拌10分钟之后，将CH3I(0.6mL，9.6mmol)加入其中。四小时之后，通过用饱和NH4Cl溶液猝灭对反应进行后处理。在用乙酸乙酯提取之后，对合并的有机层进行干燥和在真空中进行浓缩，从而获得4M。4M照所得粗物质使用。
制备34
2-[6-(3-R-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶的制备
Figure A200680052777D03802
按照基本上与实施例98步骤7中所述相同的方法，但是用当量的2-R-甲基哌嗪替换哌嗪，标题化合物被获得为白色固体(ESMSMH.256)95％产率。
实施例353
3-乙炔基-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D03811
按照基本上与实施例335相同的方法，但是用当量的2-[6-(3-R-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶替换23G，标题化合物被获得为白色固体(60％)。LCMS(MH，644.4)保留时间＝2.52分钟。
利用用含有0.2％二乙胺的70:30己烷:异丙醇洗脱的Chiralpak AD柱，该外消旋物被拆分为两种单独的异构体。
异构体A(LCMS)MH 644
异构体B(LCMS)MH 644
实施例354
3-(1-羟基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(1N)(表16中实施例323)的制备
步骤1：3-(1-乙酰氧基-乙基)-1-苄基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(2N)的制备
Figure A200680052777D03821
在0℃下，将三氟乙酸(0.5g，4.38mmol)加入到甲基-3-乙酰氧基-2-亚甲基丁酸酯(5g，29.03mmol)和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基苄胺(15.89g，29.03mmol)的MeCl2(50ml)溶液中，然后在室温下将其搅拌过夜。将溶剂蒸发，所得残余物用EtOAc(200ml)和H2O(50ml)以及饱和NaHCO3溶液(50ml)提取。将有机层分离、用MgSO4干燥、进行过滤并且蒸发溶剂。所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用EtOAc:己烷3:1洗脱，得到为无色油的化合物2N(7g，81.7％)，LCMS(MH，306)保留时间＝2.08分钟。
步骤2：1-苄基-3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(3N)的制备
Figure A200680052777D03822
在室温下，将2M HCl(25ml)加入到3-(1-乙酰氧基-乙基)-1-苄基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(2N)(5g，16.39mmol)的MeOH(50ml)中，然后将其回流2小时。将溶剂蒸发，得到产品(4.3g，100％)ESMS(MH，264)。
步骤3：1-苄基-3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸锂盐(4N)的制备
Figure A200680052777D03831
在室温下，将氢氧化锂一水合物(0.95g，16.37mmol)加入到1-苄基-3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(3N)(4g，15.20mmol)的MeOH/THF(1/1，30ml)溶液中，然后回流2小时。使反应冷却和蒸发溶剂，得到为固体的产品(4N)(4g，100％)ESMS(MH，250)。
步骤4：1-苄基-3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(5N)的制备
Figure A200680052777D03832
在室温下，将三乙胺(0.5ml，6.81mmol)、EDCI(200mg，1.047mmol)、HOBT.H2O(150mg，1.11mmol)加入到吲唑(200mg，0.426mmol)和1-苄基-3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸锂盐(4N)(200mg，0.803mmol)的DMF(3ml)溶液中，然后在环境温度下将其搅拌过夜。将溶剂蒸发和所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用1:1v:v EtOAc:己烷洗脱，得到产品5N(80mg，27％)ESMS(MH，701)。
步骤5：3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(6N)的制备
Figure A200680052777D03841
在室温下，将甲酸铵(100mg，1.58mmol)加入到1-苄基-3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(5N)(80mg，0.114mmol)和10％ Pd/C(5mg)的MeOH(5ml)悬浮液中，然后回流4小时。将反应冷却、用MeOH(20ml)稀释和将其滤过硅藻土垫片。对滤液进行浓缩，和将所得残余物溶于MeCl2(40ml)中，用MgSO4干燥、进行过滤和将溶剂蒸发，得到为固体的6N(60mg，87％)ESMS(MH，611)。
步骤6：3-(1-羟基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(7N)的制备
Figure A200680052777D03842
Figure A200680052777D03851
在室温下，将碳酸铯(60mg，0.184mmol)加入到3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(6N)(60mg，0.098mmol)和2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(50mg，0.158mmol)的DMF(2ml)溶液中，然后将其搅拌过夜。
反应混合物用醚(30ml)稀释，将不溶性固体滤出，将溶剂蒸发。所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用7％ MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的7N(65mg，75％)LCMS(MH，891)。保留时间＝4.42分钟。
步骤7：3-(1-羟基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(1N)的制备
Figure A200680052777D03852
在室温下，将3-(1-羟基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(7N)(65mg，0.073mmol)的85％ TFA(2ml)溶液搅拌过夜。
蒸发溶剂。加入EtOAc(50ml)、H2O(20ml)、2M NaOH(3ml)。分离的有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发溶剂，得到残余物，在硅胶上对其进行纯化，用5％ v/v MeOH:EtOAc洗脱，得到两种非对映体的外消旋物。
非对映异构体A(20mg，42％)LCMS(MH.649)保留时间＝2.70分钟
非对映异构体B(18mg，38％)LCMS(MH，649)保留时间＝2.68分钟。
实施例355
步骤1：3-(1-羟基-乙基)-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(9N)的制备
Figure A200680052777D03861
Figure A200680052777D03862
在室温下，将N，N-二异丙基乙胺(0.3ml，1.72mmol)加入到3-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(6N)(600mg，0.98mmol)和2-氯-1-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮(360mg，1.15mmol)的DMF(10ml)混合物中。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2(100ml)和H2O(50ml)提取。将有机层分离，用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并且将溶剂蒸发，得到9N，为固体(750mg，84％)，ESMS(MH 906)。
步骤2：3-乙酰基-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(10N)的制备
Figure A200680052777D03871
在-78℃下，将DMSO(200mg，2.56mmol)加入到草酰氯(180mg，1.40mmol)的MeCl2(10ml)溶液中，然后在-78℃下将其搅拌1小时。在-78℃下，将3-(1-羟基-乙基)-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(9N)的MeCl2(5ml)溶液中，然后在-78℃下将其搅拌2小时。将三乙胺(200mg，1.96mmol)加入其中，使溶液升温至室温，然后搅拌过夜。向其中加入水(50ml)和MeCl2(150ml)。将有机层分离，用MgSO4干燥，进行过滤和将溶剂蒸发，得到为固体的10N(600mg，66％)ESMS(MH.904)
步骤3：3-乙酰基-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(11N)的制备
Figure A200680052777D03881
在室温下，将3-乙酰基-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(10N)(600mg，0.664mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，将水(100ml)和1N NaOH(10ml)加入其中。所得混合物用MeCl2(2×150ml)提取，用MgSO4干燥和将溶剂蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用含有2％ NH4OH的10％v/v MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的产品(350mg，79％)LCMS(MH 662.4)。保留时间(分钟)2.21
实施例356
3-(1-甲氧基亚胺基-乙基)-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(12N)的制备
Figure A200680052777D03882
将甲氧基胺盐酸盐(100mg，1.197mmol)和三乙胺(0.2ml，1.43mmol)加入到3-乙酰基-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(11N)(100mg，0.15mmol)的MeOH(5ml)溶液中，然后在室温下将其搅拌3小时。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2提取、用水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和将溶剂蒸发，得到固体，在硅胶上对其进行色谱分离，用含有2％ NH4OH的7％ v/v MeOH/MeCl2洗脱，得到2种异构体：
(6mg，6％)(Z)-异构体LCMS(MH，691.4)保留时间＝2.45分钟。
(60mg，63％)(E)-异构体LCMS(MH，691.4)保留时间＝2.62分钟。
实施例357
3-(1-肟基-乙基)-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(13N)的制备
Figure A200680052777D03891
按照基本上如实施例356中所述的方法，但是用当量的盐酸羟胺替换甲氧基胺盐酸盐，标题化合物13N以70％的产率获得为单一异构体(E-异构体)LCMS(MH 677)保留时间＝2.44分钟
实施例358
3-[1-(乙酰基-肼叉)-乙基]-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(14N)的制备
在室温下将乙酰基酰肼(50mg，0.674mmol)加入到3-乙酰基-1-{2-[2-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(11N)(50mg，0.075mmol)的MeOH(5ml)溶液中，然后使其回流过夜。使反应冷却并且将溶剂蒸发。所得残余物用MeCl2(100ml)和H2O(100ml)提取。分离的有机层用MgSO4干燥、进行过滤和溶剂蒸发。所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用含有2％NH4OH的5％ v/v MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物14N(50mg，92％)LCMS(MH718.4)保留时间＝2.13分钟。
实施例359
3-氨基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D03902
步骤1：3-氨基-3-[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1)的制备
在室温下，将3-氨基-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(86mg，0.373mmol)加入到3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基胺(178mg，0.379mmol)、EDCI.HCl(150mg，0.785mmol)和HOBT(100mg，0.740mmol)的DMF(2ml)溶液中。将NMM(0.1ml)加入其中并且将溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2(50ml)提取和用H2O(25ml)洗涤。所得有机层用MgSO4干燥，进行过滤和溶剂蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用3％ v/v MeOH/MeCl2洗脱，得到标题化合物1P(185mg，71％)ESMS(MH 682)。
步骤2：3-氨基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺盐酸盐(2P)的制备
Figure A200680052777D03912
在室温下，将4M HCl/二氧己环(2ml)加入到3-氨基-3-[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1P)(60mg，0.088mmol)的MeCl2(1ml)溶液中，然后在室温下将其搅拌1小时。将溶剂蒸发。将己烷(20ml)加入其中，将上清液倾倒出。将残余物干燥，得到为白色固体的标题化合物2P(20mg，69％)。ESMS(MH 340)。
步骤3：3-氨基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(3P)的制备
Figure A200680052777D03921
将N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.387mmol)加入到3-氨基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺盐酸盐(2P)(15mg，0.036mmol)的DMF(1ml)溶液中，并且将所得溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2(100ml)和H2O(20ml)提取。将有机层分离，用MgSO4干燥，进行过滤和蒸发溶剂，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用含有2％ NH4OH的v/v 5％MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物3P(10mg，45％)LCMS(MH 620.3)保留时间＝2.78分钟
实施例360
步骤1：3-[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-甲酰基氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4P)的制备
Figure A200680052777D03922
在室温下，将甲酸(17mg，0.36mmol)加入到3-氨基-3-[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1P)(250mg，0.367mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(77mg，0.44mmol)、DMAP(10mg)和NMM(50mg，0.49mmol)的MeCl2(3ml)溶液中。将溶剂蒸发，所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用3％v/v MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的4P(210mg，80％)ESMS(MH710)。
步骤2：3-甲酰基氨基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(5P)的制备
在室温下，将4M HCl(2ml)加入到3-[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-甲酰基氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4P)(0.141mmol)的MeCl2(2ml)溶液中，然后将其搅拌1小时。将溶剂蒸发，将己烷加入到残余物中并且将上清液倾倒出。对残余的固体进行干燥，得到为白色固体的5P(60mg，100％)LCMS(MH，368.2)保留时间＝1.91分钟。
步骤3：3-甲酰基氨基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(6P)的制备
Figure A200680052777D03941
将N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.387mmol)加入到3-甲酰基氨基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(5P)(60mg，0.0148mmol)的DMF(2ml)溶液中，并且将所得溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2(100ml)和H2O(20ml)提取。将有机层分离，用MgSO4干燥和将溶剂蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用含有2％ NH4OH的v/v 5％MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物6P(60mg，63％)LCMS(MH648.4)保留时间＝2.81分钟。
实施例361
3-氨基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(7P)的制备
在室温下，将2M HCl(2ml)加入到3-甲酰基氨基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(6P)(10mg，0.015mmol)的MeOH(2ml)溶液中，然后在室温下将其搅拌4天。反应混合物用水(20ml)稀释，用1N NaOH(3ml)碱化并且用MeCl2(3 x 50ml)提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，进行过滤和溶剂蒸发，得到为白色固体的7P(7mg，73％)LCMS(MH 620.3)保留时间＝2.78分钟。
实施例362
3-甲酰基氨基-1-(2-{2-甲基-4-[4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(8P)的制备
Figure A200680052777D03951
按照基本上与实施例360步骤3中所述相同的方法，但是用当量的2-氯-1-[2-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮替换2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，得到标题化合物8P。
在硅胶上进行色谱分离，用含有2％ NH4OH的5％ v/v MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的8P(55mg，55％)。LCMS(MH 676.4)保留时间＝2.96分钟。产品为两种异构体的混合物。
在手性HPLC(AD柱)分析柱(ChiraJpak AD 4.6 x 250)上，化合物8P被分离成单独的异构体。含有0.2％ DEA的40％ IPA/己烷:
峰A(异构体A)在24.501分钟时被洗脱出来。LCMS(MH 676.4)。保留时间(分钟)2.96
                 异构体A(9P)
峰B(异构体B)在33.036分钟时被洗脱出来，LCMS(MH 676.4)(10P)
实施例363
3-氨基-1-(2-{2-甲基-4-[4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(11P)的制备
Figure A200680052777D03961
按照基本上与实施例361相同的方法，但是用当量的8P替换化合物6P，标题化合物11P被制备，为两种异构体的混合物。LCMS(MH648)保留时间＝2.90分钟。
实施例364
Figure A200680052777D03962
Figure A200680052777D03971
按照基本上与实施例361相同的方法，但是用当量的化合物9P(异构体A，实施例372)替换化合物6P，标题化合物12P被制备，为单一异构体。LCMS(MH 648.4)保留时间＝2.90分钟。
制备35
步骤1：5-嘧啶-2-基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(2Q)的制备
Figure A200680052777D03972
将2-(6-溴-吡啶-3-基)-嘧啶(1Q)(200mg，0.85mmol)、N-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(290mg，0.93mmol)、碳酸铯(500mg，1.538mmol)、PdCl2dppf(30mg)的二氧六环/H2O(10ml v/v 4/1)混合物回流4小时。冷却反应，然后蒸发溶剂。用EtOAc(200ml)提取，用H2O(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和溶剂蒸发，得到固体，在硅胶上对其进行色谱分离，用30％ v/v丙酮/己烷洗脱，得到为白色固体的2Q(110mg，38％)ESMS(MH.339)。
步骤2：5-嘧啶-2-基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶(3Q)的制备
Figure A200680052777D03981
在室温下，将4M HCl/二氧己环(5ml)加入到5-嘧啶-2-基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(2Q)(110mg，0.325mmol)的MeCl2(5ml)溶液中，然后搅拌4小时。蒸发溶剂。加入MeCl2(100ml)，H2O(50ml)和10％ NaOH(3ml)。将有机层分离、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，得到为白色固体的3Q(90mg，100％)。ESMS(MH，239)LCMS(MH，239)保留时间＝1.53分钟。
步骤3：2-氯-1-(5-嘧啶-2-基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-基)-乙酮(4Q)的制备
Figure A200680052777D03982
在0℃下，将氯乙酰氯(0.35g，4.39mmol)的MeCl2(15ml)溶液加入到5-嘧啶-2-基-1′，2′，3′，6′-四氢[2，4′]联吡啶(3Q)(0.4g，1.68mmol)和三乙胺(0.4g，2.87mmol)的MeCl2(10ml)溶液中，然后在0℃下将其搅拌2小时。向其中加入饱和NaHCO3溶液和在0℃下，另外搅拌1小时。将MeCl2(100ml)加入其中，将有机层分离，用Na2SO4干燥，进行过滤和溶剂蒸发，得到为浅黄色固体的4Q(0.53g，100％)ESMS(MH 315)。
实施例365
步骤1：3-氨基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1T)的制备
Figure A200680052777D03991
在室温下，将(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷(2M己烷溶液，15ml，30mmol)加入到3-氨基吡咯烷1，3二羧酸1-叔丁酯(900mg，3.9mmol)的MeOH(5ml)溶液中。搅拌10分钟，然后蒸发溶剂，得到为油的1T(0.9g，98％)。
步骤2：3-甲酰基氨基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(2T)的制备
Figure A200680052777D03992
在室温下将甲酸(200mg，4.34mmol)加入到3-氨基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1T)(900mg，3.688mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(800mg，4.556mmol)、DMAP(20mg)和NMM(400mg，4mmol)溶液中，然后将其搅拌过夜。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2(200ml)提取，用H2O(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用含有2％NH4OH的5％ MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的2T(725mg，72％)LCMS(MH 273)保留时间＝2.53分钟。
步骤3：3-(甲酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(3T)的制备
Figure A200680052777D04001
将氢化钠(在油中为60％)(10mg，0.25mmol)加入到3-甲酰基氨基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(2T)(50mg，0.183mmol)的THF(3ml)溶液中。将DMF(1ml)加入其中并且搅拌1小时。将碘代甲烷(0.1ml，1.60mmol)加入其中，并且将反应搅拌过夜。将溶剂蒸发，所得残余物用EtOAc(50ml)提取，用H2O(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和溶剂蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用3％MeOH/MeCl2洗脱，得到3T(50mg，94％)。LCMS(MH 287)保留时间＝2.77分钟。
步骤4：3-(甲酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(4T)的制备
Figure A200680052777D04002
在室温下，将4M HCl/二氧己环(2ml)加入到3-(甲酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(3T)(50mg，0.175mmol)的MeCl2(2ml)溶液中，然后搅拌1小时。将溶剂蒸发，得到为白色固体的4T(45mg，100％)ESMS(MH 187)。
步骤5：3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯(5T)的制备
Figure A200680052777D04011
在室温下，将三乙胺(0.3ml，2.15mmol)加入到3-(甲酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(4T)(90mg，0.405mmol)和2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮(140mg，0.447mmol)的二氧己环(5ml)溶液中，然后在90℃下将其搅拌5小时。对反应进行冷却和溶剂蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用含有2％ NH4OH的7％ MeOH/MeCl2洗脱，得到为白色固体的5T(100mg，53％)ESMS(MH 464)。
步骤6：3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸锂盐(6T)的制备
Figure A200680052777D04012
将氢氧化锂一水合物(13mg，0.22mmol)加入到3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-甲酯(5)(100mg，0.2159mmol)的二氧己环(3ml)溶液中，然后在室温下搅拌4小时。将溶剂蒸发，得到为白色固体的6T(95mg，98％)LCMS(MH.450.2)保留时间＝2.15分钟。
步骤7：3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(7T)的制备
Figure A200680052777D04021
在室温下将EDCl.HCl(75mg，0.39mmol)和HOBT.H2O(50mg，0.37mmol)加入到3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基胺(110mg，0.234mmol)和3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸锂盐(6T)(95mg，0.211mmol)的DMF(2ml)和NMM(0.1ml)溶液中，然后将其搅拌过夜。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2(50ml)提取，用H2O(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，进行过滤和溶剂蒸发，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用v/v 9:1 EtOAc:己烷洗脱，得到为白色固体的7T(89mg，44％)ESMS(MH 901)。
步骤8：3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(8T)的制备
Figure A200680052777D04022
在室温下将4M HCl/二氧己环(2ml)加入到3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-吲唑-5-基]-酰胺(7T)(89mg，0.098mmol)的MeCl2(2ml)溶液中，然后搅拌2小时。将溶剂蒸发，所得残余物用MeCl2(50ml)、H2O(25ml)以及3M NaOH(2ml)提取。将有机层分离、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，得到固体。将己烷(2 x 50ml)加入其中并且将上清液倾析出。对残余的固体进行干燥，得到为白色固体的8T(55mg，84％)LCMS(MH.659)保留时间＝2.98分钟。
8T为两种对映异构体的混合物，在用含有0.2％DEA的60:40Hex:IPA洗脱的chiralpak AD(4.6 x 250)柱上进行分离。流速＝0.9ml/分钟
峰A在29.52分钟时被洗脱出来。
峰B在35.5分钟时被洗脱出来。
实施例366
3-甲基氨基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(9T)的制备
在室温下将2M HCl(2ml)加入到3-(甲酰基-甲基-氨基)-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(8T)(11mg，0.017mmol)的MeOH(5ml)溶液中，保持4天。蒸发溶剂，加入H2O(20ml)，用1N NaOH(2ml)进行碱化，和用MeCl2(50ml)提取。分离的有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发溶剂，得到残余物，在硅胶上对其进行色谱分离，用10％ MeCl2/MeOH洗脱，得到9T(5mg)ESMS(MH 631)
实施例367
3-甲氧基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D04041
步骤1：3-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的制备
Figure A200680052777D04042
将3-氟-2-甲酰基吡啶(1.0g，8.0mmol)的2ml无水肼混合物加热至110℃并且搅拌过夜。将上述反应倾倒入冰水中，并且用乙酸乙酯提取。对合并的有机层进行干燥和浓缩，从而给出粗油(0.5g)，随后将其溶于10mL NaOH溶液(2N)中。向其中滴加加入加入溴(0.6g，3.7mmol)的5mL NaOH溶液(2N)。在室温下将反应搅拌3小时，通过加入NaHSO3(0.06g)，然后加入HCl溶液(6mL，4N)将其猝灭。沉淀析出固体、过滤和风干，从而给出2U(0.66g)。
步骤2：3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的制备
在150℃下，将2U(480mg，2.45mmol)、Pd(PPh3)4(141mg，0.122mmol)、4-氟苯基硼酸(412mg，2.94mmol)和碳酸钠溶液(2.4mL，2M，4.90mmol)的5mL二氧己环/EtOH/H2O(7:3:2)混合物微波10分钟。所得混合物用水进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机层进行干燥、浓缩和通过柱色谱进行纯化，从而给出3U(362mg)。
步骤3：3-(4-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶4-氧化物的制备
Figure A200680052777D04052
在0℃下，向3U(362mg，1.46mmol)的8ml THF溶液中加入NaH(96mg，60％，2.40mmol)，随后向其中加入氯三苯基甲烷(570mg，2.04mmol)。在室温下将反应搅拌1.5小时，用氯化铵溶液将其猝灭。所得水层用乙酸乙酯提取，进行干燥和浓缩，从而提供粗加合物。向三苯甲基加合物(260mg，0.57mmol)的氯仿溶液中加入mCPBA(216mg，0.86mmol)。将反应加热回流6小时，用二氯甲烷稀释和用水洗涤。合并的有机层进行干燥、浓缩和通过柱色谱进行纯化，从而给出4U(169mg)。
步骤3：3-(4-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺的制备
Figure A200680052777D04061
向4U(138mg，0.293mmol)的2ml吡啶溶液中加入对甲苯磺酰氯(67mg，0.352mmol)。在室温下将反应搅拌2小时并且将溶剂蒸发。向所得粗残余物中加入3mL乙醇胺。在室温下将反应搅拌2小时并且将其倾倒在冰上。通过过滤收集黄色固体，在真空下进行干燥，从而提供5U(117mg)。
步骤4：3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺的制备
Figure A200680052777D04062
在室温下，将5U(112mg，0.238mmol)的2mL TFA/DCM(1:1)溶液搅拌1小时，并且对其进行浓缩。所得残余物通过柱色谱法进行纯化，从而给出6U(48.1mg)。
步骤5：3-甲氧基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-酰胺的制备
Figure A200680052777D04071
向7U(参见实施例336，150mg，0.283mmol)、五氟苯酚(61.8mg，0.336mmol)和DMAP(51.3mg，0.42mmol)的DMF溶液中加入二环己基碳二亚胺(0.34mL，1M DCM溶液，0.336mmol)。将上述反应在室温下搅拌4小时并且对其进行浓缩。通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而给出相应酯。在0℃下，向6U(62mg，0.364mmol)的THF溶液中加入NaH(16.0mg，0.437mmol)，并且在0℃下将其搅拌0.5h。向该混合物中加入五氟苯基酯，并且在室温下将其搅拌1.5小时。反应通过加入氯化铵溶液猝灭。对所得混合物进行浓缩和通过反相HPLC进行纯化，从而提供8U(16.9mg)。
制备36
3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的手性盐拆分
Figure A200680052777D04072
向化合物1V(660mg，2.65mmols)的MeOH(30ml)溶液中加入10％ Pd/C(80mg)。在3bar压力下，利用标准Parr装置将上述混合物氢化过夜，过滤和用MeOH洗涤数次。
向含有2V(1.32mmols)的甲醇溶液(20ml)中加入L-酒石酸(180mg，1.2mmols)，和通过超声处理将固体吸收到溶液中。在减压下将溶剂除去，从而得到残余物，向其中加入MeOH(3ml)，在不进行搅拌的情况下将溶液在-20℃下放置过夜。形成晶体，通过移液管将MeOH除去，所得晶体用MeOH冲洗两次。在MeOH中进行重结晶，给出200mg配合物3V。
实施例368-383
按照与以上所述实施例基本上相似的方法，表20中化合物得到制备。
表20
Figure A200680052777D04081
Figure A200680052777D04091
Figure A200680052777D04101
Figure A200680052777D04111
Figure A200680052777D04121
实施例384-436
按照与以上所述实施例基本上相似的方法，表21中化合物得到制备。
表21
Figure A200680052777D04131
Figure A200680052777D04141
Figure A200680052777D04151
Figure A200680052777D04161
Figure A200680052777D04171
Figure A200680052777D04181
Figure A200680052777D04191
Figure A200680052777D04201
Figure A200680052777D04211
Figure A200680052777D04231
Figure A200680052777D04241
Figure A200680052777D04251
Figure A200680052777D04261
实施例437-509
按照与以上所述实施例基本上相似的方法，表22中化合物得到制备。
表22
Figure A200680052777D04291
Figure A200680052777D04301
Figure A200680052777D04311
Figure A200680052777D04321
Figure A200680052777D04341
Figure A200680052777D04351
Figure A200680052777D04361
Figure A200680052777D04371
Figure A200680052777D04391
Figure A200680052777D04401
Figure A200680052777D04421
Figure A200680052777D04431
Figure A200680052777D04451
Figure A200680052777D04471
实施例510-602
按照与以上所述实施例基本上相似的方法，表23中化合物得到制备。
表23
Figure A200680052777D04491
Figure A200680052777D04511
Figure A200680052777D04521
Figure A200680052777D04531
Figure A200680052777D04541
Figure A200680052777D04561
Figure A200680052777D04571
Figure A200680052777D04581
Figure A200680052777D04591
Figure A200680052777D04601
Figure A200680052777D04611
Figure A200680052777D04621
Figure A200680052777D04631
Figure A200680052777D04641
Figure A200680052777D04651
Figure A200680052777D04661
Figure A200680052777D04671
Figure A200680052777D04681
Figure A200680052777D04691
Figure A200680052777D04701
Figure A200680052777D04711
制备37
步骤1：3-氰基-3-三甲基硅烷基氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D04712
在0℃下，向3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1W(10g，52.3mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(8.5ml，63.6mmol)、氰化钾(0.34g，5.23mmol)和18-冠-6(1.38g，5.23mmol)。使上述反应混合物升温至室温并且将其搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃和用饱和NaHCO3(200ml)将其猝灭。将有机层分离，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物在硅胶上进行色谱分离，用1/8EtOAc/己烷洗脱，得到期望产品2W(2g，81％)。
步骤2：3-羟基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D04721
在密封管中，将化合物2W(5.3g，25mmol)、MeOH(50ml)、4N HCl的二氧己环溶液(10ml)的混合物在70℃下加热过夜。浓缩反应混合物，和将THF(20ml)加入其中，随后将CH2Cl2(50ml)、三乙胺(16ml)和二碳酸二叔丁酯(11g)加入其中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后进行浓缩。所得残余物用醚(200ml)稀释和用水(100ml)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。在硅胶上对所得残余物进行纯化，用1/1 EtOAc/己烷，然后2/1 EtOAC/己烷洗脱，从而给出期望的产品3W(4.35g，71％)。
步骤3：3-(苯并[1，3]二硫戊环-2-基氧基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D04722
向化合物3W(2.8g，11.4mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入1，3-苯并二硫戊环-2-基鎓四氟硼酸盐(5.4g，22.8mmol)，随后向其中加入吡啶(0.2ml)。在室温下将反应混合物搅拌五天。用三乙胺(9.6ml)猝灭反应混合物并且将其搅拌15分钟。反应混合物用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。在硅胶上对所得残余物进行纯化，用1/4 EtOAc/己烷，然后1/2 EtOAC/己烷洗脱，从而给出期望的产品4W(2.75g，61％)。
步骤4：3-二氟甲氧基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
Figure A200680052777D04731
在0℃下，向化合物4W(2.45g，6.16mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入DAST(3.97g，24.64mmol)。5分钟之后，将NIS(4.29g，18.5mmol)加入其中。使反应混合物升高至室温和将其搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3(60ml)小心地处理，并且搅拌15分钟。用CH2Cl2(100ml)稀释和用饱和NaHCO3(2×100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物在硅胶上进行纯化，用1/4 EtOAc/己烷洗脱，得到期望产品5W(0.45g，25％)。
实施例603-605
按照与本文中所述相似的方法，例如与实施例1、3～60、85、98、128、183、184中相似的方法，表24中的化合物由化合物5W得到制备。在表23中，“Ex”表示“实施例”。
表23
Figure A200680052777D04741
制备38
步骤1：4-(4-溴-2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A200680052777D04751
将化合物6W(1g，3.23mmol)、4-溴-2-氟-1-碘苯(1.46g，4.85mmol)、碳酸钾(1.4g，9.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.264g，0.323mmol)和4/1/二氧己环/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后在80℃下将它加热过夜。冷却至室温并且用EtOAc(200ml)稀释。有机层用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物在硅胶上进行纯化，用1/10 EtOAc/己烷洗脱，给出期望产品7W(0.9g，78％)。
步骤2：4-(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸1-叔丁酯的制备
Figure A200680052777D04752
将化合物7W(0.9g，2.53mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.96g，3.79mmol)、乙酸钾(0.74g，7.6mmol)、Pd(dppf)Cl20.21g，0.25mmol)和二甲亚砜(10ml)的混合物脱气10分钟。然后在100℃下将它加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并且将碳酸钾(1.75g，12.63mmol)、2-溴嘧啶(0.48g，3.03mmol)和水(10ml)加入其中。混合物再次用氮气排空20分钟。将四(三苯基膦)化钯(0.29g，0.25mmol)加入其中，并且在100℃下将反应混合物进一步搅拌2小时。冷却至室温，滤过硅藻土垫片并且用乙酸乙酯洗涤。用水(50ml)稀释并且将有机层分离。所得有机层用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物在硅胶上进行纯化，用1/5 EtOAc/己烷洗脱，给出期望产品8W。
制备39
步骤1：4-(4-溴-3-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
化合物9W由化合物6W利用基本上与由化合物6W制备化合物7W所述相同的方法进行制备。
步骤2：4-(3-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸1-叔丁酯的制备
Figure A200680052777D04762
化合物10W由化合物9W利用基本上与由化合物7W制备化合物8W所述相同的方法进行制备，但是使用二(新戊二醇基(glycolato))二硼和2-溴-6-氟-嘧啶替换二(频哪醇基)二硼和2-溴-嘧啶。
制备40
α，α-二甲氧基丙酸甲酯的制备
Figure A200680052777D04763
遵循与Ernest Wenkert，等人(JACS，1983，105，2021-2029)相似的方法。将丙酮酸甲酯(44g)、原甲酸三甲酯(62ml)、浓H2SO4(0.2ml)的MeOH(120ml)溶液回流4小时。在下一个一小时周期中，将溶剂(约80ml)蒸出。将反应混合物冷却至10℃，倾倒入KOH溶液(1.2g KOH，在600ml水中)中和用醚提取(3x)。合并的醚提取物用盐水洗涤并且进行干燥(MgSO4)。在浓缩之后，对所得残余物进行真空蒸馏，从而提供缩醛(40g，62％，40-43C/1torr)。
制备41
Figure A200680052777D04771
遵循Ernest Wenkert等人(JACS，1983，105，2021-2029)的方法。向单颈烧瓶中充入α，α-二甲氧基丙酸酯(150g)和甲苯磺酸一水合物(3g)，并且将短径蒸馏头连接于其上。在140℃(油浴温度)下对混合物进行加热，甲醇首先被蒸出。在油浴温度超过190℃之后，产品(76g)被蒸馏出来。
制备42
1-苄基-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备
Figure A200680052777D04772
在0℃下，向搅拌的2-甲氧基丙烯酸甲酯(20.8g，179mmols)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(55ml，215mmols)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。将所得溶液升温至室温并且搅拌过夜。浓缩之后，所得粗产品在硅胶上通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷/Et3N(1000:3000:4～1000:1000:3)溶液洗脱，从而给出标题化合物(17.7mg，40％)。
制备43
3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸甲酯酒石酸盐的制备
Figure A200680052777D04781
在55psi氢气下，2.49gml-苄基-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸甲酯在乙醇中利用10％ Pd/C氢化24小时。过滤Pd/C，然后蒸发乙醇，得到1.6gm粗去苄基化产品。将所得粗产品溶于95ml甲醇中，并且将1.35gmL-酒石酸加入其中。24小时之后，将晶体滤出和在甲醇中进行重结晶，从而给出13.4克标题产品。
实施例606-608
按照与本文中所述相似的方法，例如与制备38～43，和实施例1、3～60、85、98、128、183、184中相似的方法，表25中的化合物得到制备。在表25中，“Ex”表示“实施例”。
表25
Figure A200680052777D04782
Figure A200680052777D04791
制备44
3-(2-乙氨基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D04792
步骤1：3-(2-氟-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的制备
Figure A200680052777D04793
在100℃下，将3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(200mg，0.41mmol)、2-氟-4-吡啶硼酸(76mg，0.54mmol)、K3PO4(174mg，0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg，0.041mmol)和4/1/二氧己环/H2O(10ml)的混合物搅拌18小时。冷却至室温，倾倒入EtOAc(200mL)中并且用水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得粗产品在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而给出标题化合物(90mg，44％)。
步骤2：乙基-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-胺的制备
Figure A200680052777D04801
在密封管中，将3-(2-氟-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(800mg，1.6mmol)和2M乙胺的THF(20mL)混合物在80℃下加热四天。将其冷却至室温并且进行浓缩。所得粗产品在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(1:1)洗脱，从而给出标题化合物(300mg，36％)。
步骤3：3-(2-乙胺基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D04802
在室温下，将乙基-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-胺(30mg)、10％ Pd/C(25mg)和MeOH(15mL)的混合物在氢气气氛下搅拌4小时。滤出催化剂，用MeOH洗涤和进行浓缩，从而给出标题化合物4(26mg)，其不需要进一步纯化即可用于下一反应中。
制备45
3-(2-甲基氨基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的制备
Figure A200680052777D04811
3-(2-甲基氨基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺利用基本上与制备44相同的方法制备，但是在步骤2中使用甲胺而不是乙胺。
实施例609-613
按照与本文中所述相似的方法，例如与制备44和45，和实施例1、3～60、85、98、128、183、184中相似的方法，表26中的化合物得到制备。
在实施例612化合物的制备中，在制备44的步骤2中使用环丙基胺而不是乙胺。在表26中，“Ex”表示“实施例”。
表26
Figure A200680052777D04812
Figure A200680052777D04821
实施例611
Figure A200680052777D04822
步骤1：
Figure A200680052777D04823
向化合物1(510mg，1.06mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入氧化铂/活性炭(825mg，0.011mmol，5％Pt，50％湿式)。在室温下，在氢气(气囊)下对混合物进行搅拌，直至原料消失为止。将混合物滤过硅藻土并且在真空下将溶剂除去，从而给出化合物2Z1和化合物2Z2的混合物。所得混合物无需进一步纯化即可用于下一反应中。
步骤2：
Figure A200680052777D04831
将得自于步骤1的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，将HATU(484mg，1.27mmol)、化合物3Z(274mg，1.27mmot)并且随后将吡啶(0.11ml，1.27mmol)加入其中。将此混合物在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入其中和将各层分离。所得有机层用水(×2)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中将溶剂除去。色谱纯化[己烷-丙酮，4:1(v/v)]给出为黄色油的低极性化合物4Z2(241mg，35％)。用相同的溶剂系统连续洗脱，给出同样为黄色油的高极性化合物4Z1(161mg，23％)。
步骤3：
Figure A200680052777D04832
在0℃下，向氢化钠(14mg，0.34mmol，在油中为60％)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中加入化合物4A(152mg，0.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液。在0℃下将该混合物搅拌20分钟，将碘代甲烷(21μL，0.34mmol)加入其中。将上述混合物升温至室温并且用饱和氯化铵溶液将其猝灭。将水和乙酸乙酯加入其中和将各层分离。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中将溶剂除去。色谱纯化[己烷-乙酸乙酯，1:1(v/v)]给出为黄色油的化合物5Z(23mg，15％)。
步骤4：
步骤4.
Figure A200680052777D04841
在室温下，将化合物5Z(15mg，0.022mmol)在二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(1ml)的混合物中搅拌5小时。在真空中将溶剂除去。色谱纯化[甲醇(7N氨)-二氯甲烷，1:4(v/v)]给出为黄色油的化合物6Z(3.5mg，30％)。
步骤5：
Figure A200680052777D04842
给出为黄色油的标题化合物(2mg，31％)。LCMS MH+＝615(RT＝2.27min).
测定
偶联的ERK2测定：
化合物对惰性ERK2的活性在如下所述的偶联MEK1/ERK2 IMAP测定中进行：在100％ DMSO中，将化合物稀释至25x最终测试浓度。将含有0.4ng未磷酸化鼠ERK2蛋白的14μl激酶缓冲液(10mMTris.HCl pH7.2，10mM MgCl2，0.01％ Tween-20，1mM DTT)加入到黑色384-孔测定板的各个孔中。将1μl的25x化合物加入到各个孔中，并且在室温下将其培养30分钟，从而使得化合物能够连接到惰性酶上。在初始培养期间，DMSO浓度为6.7％。确定ERK2活性对高达20％的DMSO浓度并不敏感。然后，对ERK2进行活化，和它的激酶活性通过加入具有以下组分(每个反应的最终浓度)的10μl激酶缓冲液进行测量：2ng活性(磷酸化的)人类MEK1蛋白和4μM(总)ERK2 IMAP基质肽(3.9μM未标记的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nMIPTTPITTTYFFFK(5-carboxyfluorescein)-CONH2)和30μM ATP。在ERK活化期间，DMSO浓度为4％。在一小时之后，通过加入60μl在结合缓冲液(Molecular Devices)中的IMAP检测珠粒终止反应。使结合平衡30分钟，然后在LJL Analyst荧光偏振板读数器上对板进行读数。化合物的抑制作用相对于DMSO和完全抑制的标准样品进行计算。活性化合物在独立的测定中进行再证实。
活性ERK2测定：
活化ERK2活性同样在IMAP测定方式中，利用以上所述的方法进行。将1μl的25x化合物加入到含有0.25ng完全磷酸化的、活性鼠ERK2蛋白的14μl激酶缓冲液中。30分钟培养之后，通过加入10μ1含有1μ MERK2 IMAP基质肽(0.9μM未标记的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nM IPTTPITTTYFFFK(5-carboxyfluorescein)-CONH2)和30μM ATP的激酶缓冲液引发反应。使反应进行30分钟，然后通过加入60μl在结合缓冲液中的IMAP检测珠粒终止反应。在30分钟结合平衡之后，如上所述对板进行读数。活性化合物在独立的测定中进行再证实。
软琼脂测定：
嵌定-独立的生长是致癌细胞系的特征。可以将人类肿瘤细胞悬浮在含有0.3％琼脂糖和所示浓度的法尼基转移酶抑制剂的生长培养基中。可以将该溶液覆盖在用0.6％琼脂糖固化的含有相同浓度的ERK1和ERK2抑制剂作为顶层的生长培养基上。在顶层固化之后，板可以在5％CO2下，在37℃下培养10-16天，从而使得集群长出。培养之后，集群可以通过用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物，噻唑蓝)(1mg/mL的PBS溶液)覆盖琼脂进行着色。可以对集群进行计数和IC50可以得到确定。
以下表27中的AUC(在前6小时期间(AUC6hr)在浓度-时间曲线下的面积)利用盒促进快速大鼠筛选(CARRS)的方案进行确定
动物剂量给药和样品收集
为了有助于精确采血时间和降低系列失血导致的动物紧张，预先将导管插入雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Co.))(股动脉)中。在过夜禁食之后，两只大鼠以10mg/kg的剂量给药剂量体积为5mL/kg的一种化合物。在剂量给药后0.5、1、2、3、4和6小时时，将血液从各只动物中收集入含有肝磷脂的系列试管中并且进行离心，从而产生血浆。在各个独立的时间点，收集大约100μl血浆。将血浆样品贮存在-20℃下，直至进行分析为止。
血浆样品和标准曲线的制备
对于各个NCE(即6个时间点和n＝2大鼠)，产生一组12只大鼠血浆样品。在各个时间点，通过收集这12个样品，对各个NCE提供6个合并的样品(每个时间点一个样品)。合并的样品作为六盒(总共36个样品)进行测定，从而对六种化合物提供数据。将36个50μL等分的血浆样品置入96孔板的各个孔中。将另外的化合物(通常是测试化合物的结构类似物)选作内标。对各个测定的化合物，绘制其最小校正曲线(三个点加零点)。将无药物的大鼠血浆加入到1mL等分中，和各个等分用已知浓度的化合物进行掺杂，从而产生期望浓度的标准样品。基于对其它化合物先前研究的历史资料，选择标准样品的浓度以确定合并的样品的预期浓度。对于上述工作，设定标准样品含有25、250和2500ng NCE/mL血浆的浓度。血浆标准样品用样品重复沉积。在利用Tomtec Quadra 96系统将150μL含有浓度为1ng/mL的内标的乙腈加入到各个样品孔中之后，产生蛋白质沉淀。在96孔板中对沉淀的样品和标准样品进行涡旋和离心。将大约50-100μL上清液除去和使用Tomtec Quadra 96系统加入到新的96-孔板中。5-10μL体积的上清液通过HPLC-MS/MS进行分析。最小标准曲线分两次进行，一次在加入试样之前和一次在之后。由此，对于每种化合物，总共分析14个研究样品加上标准样品。此外，对于各种化合物，溶剂空白在各组14各进行前后和在最高校准用标准之后进行注射；因此，对于六种化合物的每组，总共将103次注射液加入到各个HPLC系统中。多个溶剂空白注射可以在一个孔中进行。在各个96孔板中，指定12个溶剂空白孔。由此，利用一个96-孔板，一批(盒)制备和测定六个NCEs。
HPLC-MS/MS分析
所有的化合物都用LC/MS/MS仪器利用选定的反应监控器(SRM)方法进行分析。一旦方法研究被完成，对于CARRS测定，迅速使用标准注射顺序模板对测定进行设置。
实施例1、2、4-61、65-73、77-84、86、88-98、100、102-114、116-118、120、121、124、125、151-155、159-179、183、184、186、188-193、196-199、202-205、250、253-259、260-299、301-318、320-323、332-347、356(异构体Z)、356(异构体E)、357-360、362、362(化合物9P)、364、368-436、440-509、511-602、606、607和609-611的最终化合物的AERK2 IC50在0.16～20,000nM的范围内。
实施例1、2、4-28、61、86、88、89、92、95、98、100、120、125、132、142、152、154、168、176、183、184、186、188-193、196-199、202-205、250、251、253-259、261、264、269、271、274-276、282、286、289、290、292、294、302、303、304、306、314-316、332、333、335、338、343、358、362、368-370、384-390、440-493、510-558、606和611的最终化合物的AERK2 IC50在0.16～18nM的范围内。
实施例6、100、183、184、186、188-192、261、440-450和510-517的最终化合物的AERK2 IC50在0.16～1.5nM的范围内。
实施例183的最终化合物的AERK2 IC5O为0.16nM。实施例186的最终化合物的AERK2 IC5O为0.78nM。实施例335的最终化合物的AERK2 IC5O为4.9nM。
表27提供了本发明化合物的AERK2 IC50数据和Rat Auc数据。
表27
Figure A200680052777D04881
Figure A200680052777D04891
Figure A200680052777D04901
对于由本发明所述化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5％～约95％的活性成分。适宜的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或者乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制造多种组合物的方法可以发现于A.Gennaro(主编)，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams ＆ Wilkins，Baltimore，MD中。
液态制剂包括液剂、混悬剂和乳剂。可以提及的实例是，用于胃肠外注射的水或者水-丙二醇液剂或者加入甜味剂和遮光剂用于口服液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内给药的液剂。
适用于吸入的气雾制剂可以包括液剂或者粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体联合使用，比如惰性压缩气体(例如氮气)。还包括用于口服或者胃肠外给药的固体制剂，其在临使用前转化为液体制剂。上述液体形式包括液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递送。经皮给药组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在本领域用于此目的通常所用的基质或者容器型透皮贴片中。
优选所述化合物口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型形式。在这种形式下，制剂被再分成含有适当量的活性成分的适宜大小的单位剂量，例如实现期望目的的有效量。
单位制剂剂量中活性化合物的量可以根据具体应用而变化或者调节，其量为约0.01mg～约1000mg，优选约0.01mg～约750mg，更优选约0.01mg～约500mg，并且最优选约0.01mg～约250mg。
取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以变化。对于具体情形确定适当的剂量制度在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可以根据主治临床医生的判断进行调节，考虑比如患者年龄、状况和体重以及进行治疗的症状的严重程度等因素。一般口服给药的推荐日剂量方案可以为约0.04mg/天～约4000mg/天，分为两个或者四个分开的剂量给药。
本发明已经结合上述具体实施方案进行了描述，由此其多种替换方案、变型和变体对于本领域熟练技术人员将是显而易见的。所有这些替换方案、变型和变体都意图包括在本发明的精神和范围之内。

Claims (69)

1.式1.0化合物，
或者其药学上可接受的盐，其中：
Y1、Y2和Y3各自独立地选自：-CH＝、-N＝和-CR9＝；
z为1～3；
Q为选自以下的取代基：
Figure A200680052777C00031
Figure A200680052777C00032
和
各个Q1表示独立地选自以下的环：环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基，其中所述取代的环被1～3个独立地选自R10部分的取代基取代；条件是当Q1为芳基、杂芳基、取代芳基或者取代杂芳基时，那么在环接合部分的碳原子未被取代；
Q2表示选自以下的环：环烷基、取代环烷基、杂环烷基和取代杂环烷基，其中所述取代的环被1～3独立地选自R10部分的取代基取代；
Z1表示-(C(R24)2)w-，其中各个R24独立地选自：H、烷基和F，和其中w为1、2或者3；
Z2选自：-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-；
m为1～6；
n为1～6；
p选自0～6；
t为0、1或者2；
R1选自：
(1)-CN，
(2)-NO2，
(3)-OR10，
(4)-SR10，
(5)-N(R10)2，
(6)R10，
(7)-C(O)R10，
(8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10，
(9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)tR10，
(10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10，
(11)
Figure A200680052777C00041
(12)-CF3，
(13)-C(O)OR10，
(14)-(C(R30)2)nR13(例如，-(CH2)nR13)，
(15)烯基，
(16)-NR32-C(O)-R14，
(17)
Figure A200680052777C00042
其中各个R10独立地进行选择，
(18)
Figure A200680052777C00043
其中各个R10独立地进行选择，
(19)
Figure A200680052777C00051
(20)-C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10
(21)-C(O)N(R10)2，其中各个R10独立地进行选择，
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3
(23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2，
(24)杂环烯基，
(25)
Figure A200680052777C00052
和
(26)芳基烯基-；
R2选自：
(1)H，
(2)-CN，
(3)卤素，
(4)烷基，
(5)取代烷基，其中所述取代的烷基被1～3个选自以下的取代基取代：(a)-OH，(b)-O-烷基(例如，-O-(C1-C3烷基))，(c)被1～3个F原子取代的-O-烷基，和(d)-N(R40)2，其中R40各自独立地选自：(i)H，(ii)C1-C3烷基，(iii)-CF3，和(e)卤素，
(6)炔基，
(7)烯基，
(8)-(CH2)mR11，
(9)-N(R26)2，
(10)-OR23，
(11)-N(R26)C(O)R42，
(12)环烷基，
(13)环烷基烷基，
(14)
Figure A200680052777C00061
(15)-O-(取代烷基)，其中所述取代烷基被1～3个F原子取代，
(16)-S(O)t-烷基，
(17)-C(O)-烷基，
(18)
Figure A200680052777C00062
(19)
Figure A200680052777C00063
其中烷基各自独立地进行选择，
(20)
Figure A200680052777C00064
其中烷基各自独立地进行选择，
(21)
Figure A200680052777C00065
其中各个烷基独立地进行选择，
(22)-N(R48)-C(O)-R48，其中R48各自独立地选自：H和烷基，和
(23)-C(O)-烷基，比如，例如，-C(O)-(C1-C6烷基)，比如，例如，-C(O)CH3；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自：
(1)H，
(2)烯基，
(3)取代烯基，
(4)烷基，
(5)取代烷基，
(6)环烷基，
(7)取代环烷基，
(8)环烷基烷基-，
(9)取代环烷基烷基-，
(10)杂环烷基，
(11)取代杂环烷基，
(12)杂环烷基烷基-，
(13)取代杂环烷基烷基-，
(14)-C(O)R10，
(15)芳基杂芳基-，
(16)取代芳基杂芳基-，
(17)杂芳基芳基-，
(18)取代杂芳基芳基-，
(19)芳基，
(20)取代芳基，
(21)杂芳基，
(22)取代杂芳基，
(23)杂芳基杂芳基-，
(24)取代杂芳基杂芳基-，
(25)芳基氨基杂芳基-，
(26)取代芳基氨基杂芳基-，
(27)芳基炔基-，
(28)取代芳基炔基-，
(29)杂芳基炔基-，
(30)取代杂芳基炔基-，
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、烷基、烯基、卤素、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28和-C(O)R28，和
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(3)和(5)被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、卤素(例如，F、Cl和Br，和在另一实施例中，F)、-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)；
R5A选自：卤素，-OH和-O-烷基；
R8选自：H、-OH、-N(R10)2、-NR10C(O)R12和烷基；
R9各自独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2和R10；
R10各自独立地选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-、取代烷基芳基-、杂环烯基和取代杂环烯基，和其中：
所述R10的取代烷基被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、卤素、-C(O)-NH-R26、-C(O)OR26和-C(O)R26，和
所述R10的取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-和取代烷基芳基-被1～3个独立地选自以下的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)被1～3个独立选择的卤素原子取代的烷基，(8)-C(O)R38，(9)烷基，(10)烯基，(11)卤素，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR38，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2，(15)-S(O)tR38，(16)-C(O)-NR32-R38，(17)-NR32-C(O)-R38，
(18)
Figure A200680052777C00091
(19)-NHR20，和(20)环烷基；
R11选自：F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和杂芳基；
R12选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
R14选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R15选自：H、-OH、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基和杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R20表示烷基；
R23选自：H、烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基-；
R26各自独立地选自：H和烷基；
R28为烷基；
R30各自独立地选自：H、烷基和F；
R32各自独立地选自：H和烷基，和其中各个R32通常为H；
R35各自独立地选自：H和C1～C6烷基
R36选自：H、烷基和-O-烷基；
R38各自独立地选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-和取代烷基芳基-，和其中：
所述R38的取代烷基被1～3个独立地选自以下的取代基取代：-NH2、-NO2、-CN、-OR26、卤素、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28)和-C(O)R28，和
所述R38的取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基、取代环烷基、取代环烷基烷基、取代杂环烷基、取代杂环烷基烷基、取代烷基杂芳基-和取代烷基芳基-被1～3个独立地选自以下的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26，(9)烷基，(10)烯基，(11)卤素，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR26，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2，(15)-S(O)tR26，(16)-C(O)N(R32)(R26)，
(17)-NR32C(O)R26，
(18)
Figure A200680052777C00101
和
(19)-NHR20；
R42选自：烷基、芳基、杂芳基和环烷基；
R44选自：H、烷基、环烷基和环烷基烷基；和
R46各自独立地选自：H、烷基、环烷基和环烷基烷基。
2.权利要求1的化合物，具有选自以下的结构式：
Figure A200680052777C00102
Figure A200680052777C00103
和
Figure A200680052777C00104
3.权利要求1或者2任一项的化合物，其中Q选自：2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7和2.8。
4.权利要求1或者2任一项的化合物，其中Q选自：2.17、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
5.权利要求1的化合物，其中Z1为-CH2-。
6.权利要求3的化合物，其中Q选自：部分2.1、2.2和2.3。
7.权利要求6的化合物，其中Q选自：部分2.1、2.2和2.3，和2.3选自：
Figure A200680052777C00111
和
Figure A200680052777C00112
8.权利要求1或者7任一项的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
10.权利要求9的化合物，其中R3、R4、R6和R7为H。
11.权利要求3的化合物，其中Q选自：部分2.6和2.7。
12.权利要求11的化合物，其中Q选自：部分2.6和2.7，和2.7选自：
和
Figure A200680052777C00114
13.权利要求1、7或者12任一项的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
15.权利要求14的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
16.权利要求15的化合物，其中Q为2.1。
17.权利要求15的化合物，其中Q为2.3B。
18.权利要求25的化合物，其中Q为2.6。
19.权利要求15的化合物，其中Q为2.7A。
20.权利要求15的化合物，其中Q为2.7B。
21.权利要求1的化合物，其中Q为2.17。
22.权利要求1的化合物，其中Q为2.17，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和甲基。
23.权利要求1的化合物，其中Q为2.17，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
24.权利要求16、17、18、19或者20任一项的化合物，其中式1.0化合物为：
Figure A200680052777C00121
25.权利要求2的化合物，其中式1.0化合物为式1.3化合物，和Q选自：2.1、2.2和2.3，和2.3选自：
Figure A200680052777C00122
和
Figure A200680052777C00123
和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R3、R4、R6和R7选自：H和甲基。
27.权利要求26的化合物，其中Q选自：2.1和2.3B。
28.权利要求27的化合物，其中Q为2.1，和R3、R4、R6和R7各自为H。
29.权利要求2的化合物，其中式1.0化合物为式1.3化合物，和Q选自：2.6和2.7，和2.7选自：
Figure A200680052777C00131
和
Figure A200680052777C00132
和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
30.权利要求29的化合物，其中R3、R4、R6和R7选自：H和甲基。
31.权利要求30的化合物，其中Q选自：2.6、2.7A和2.7B。
32.权利要求31的化合物，其中Q为2.6，和R3、R4、R6和R7各自为H。
33.权利要求32的化合物，其中Q为2.7A，和R3、R4、R6和R7各自为H。
34.权利要求33的化合物，其中Q为2.7B，和R3、R4、R6和R7各自为H。
35.权利要求1的化合物，其中Q选自：
(A)
Figure A200680052777C00133
(B)
Figure A200680052777C00141
被一个或者两个独立地选自R3基团的取代基取代，条件是所述一个或者两个取代基不是H；
(C)
Figure A200680052777C00142
被一个或者两个烷基取代；
(D)
Figure A200680052777C00143
被一个或者两个甲基取代；
(E)
被一个甲基取代；和
(F)
Figure A200680052777C00145
36.权利要求1的化合物，其中Q选自：
(A)
被一个或者两个独立地选自R3基团的取代基取代，条件是所述一个或者两个取代基不是H；
(B)
Figure A200680052777C00152
被一个或者两个烷基取代；
(C)
Figure A200680052777C00153
被一个或者两个甲基取代；和
(D)
Figure A200680052777C00154
被一个甲基取代。
37.权利要求1或者2任一项的化合物，其中R1选自：
Figure A200680052777C00161
Figure A200680052777C00171
Figure A200680052777C00181
Figure A200680052777C00191
Figure A200680052777C00201
Figure A200680052777C00212
和
Figure A200680052777C00213
38.权利要求1的化合物，其中R1为芳基。
39.权利要求1的化合物，其中R1为杂芳基或者取代杂芳基。
40.权利要求1或者2任一项的化合物，其中R5选自：
Figure A200680052777C00221
Figure A200680052777C00231
和
Figure A200680052777C00233
41.权利要求1或者7任一项的化合物，其中R1选自：
Figure A200680052777C00241
Figure A200680052777C00261
Figure A200680052777C00271
Figure A200680052777C00281
Figure A200680052777C00291
Figure A200680052777C00292
和
Figure A200680052777C00293
R5选自：
Figure A200680052777C00301
Figure A200680052777C00312
和
Figure A200680052777C00313
42.权利要求41的化合物，其中R1选自：
Figure A200680052777C00314
和
Figure A200680052777C00315
43.权利要求1或者41任一项的化合物，其中R2选自：
Figure A200680052777C00321
和
Figure A200680052777C00322
44.权利要求41的化合物，其中Q选自：2.1、2.2和2.3，和2.3选自：
Figure A200680052777C00323
和
Figure A200680052777C00324
和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
45.权利要求44的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
46.权利要求45的化合物，其中Q为2.1。
47.权利要求41的化合物，其中Q选自：2.6和2.7，和2.7选自：
Figure A200680052777C00325
和
Figure A200680052777C00326
和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
48.权利要求47的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自为H。
49.权利要求48的化合物，其中Q为2.6。
50.权利要求48的化合物，其中Q为2.7B。
51.权利要求41的化合物，其中Q选自：2.17、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22，和R3、R4、R6和R7各自独立地选自：H和烷基。
52.权利要求1的化合物，其中Q为
53.权利要求1的化合物，选自：
(A)实施例1～611的最终化合物；
(B)实施例1、2、4-61、65-73、77-84、86、88-98、100、102-114、116-118、120、121、124、125、151-155、159-179、183、184、186、188-193、196-199、202-205、250、253-259、260-299、301-318、320-323、332-347、356(异构体Z)、356(异构体E)、357-360、362、362(化合物9P)、364、368-436、440-509、511-602、606、607和609-611的最终化合物；和
(C)实施例6、100、183、184、186、188-192、261、440-450和510-517的最终化合物。
54.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00332
55.权利要求1的化合物，具有下式：
56.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00341
57.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00342
58.权利要求1的化合物，具有下式：
59.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00351
60.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00352
61.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00353
62.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00361
63.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure A200680052777C00362
64.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
65.权利要求1～63任一项的至少一种化合物的用途：
(A)用于制造治疗癌症的药物；
(B)用于制造治疗癌症的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂一起使用；或者
(C)用于制造治疗癌症的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂和放射疗法一起使用。
66.权利要求1～63任一项的至少一种化合物用于制造治疗癌症的药物的用途，所述药物与至少一种选自以下的化学治疗剂一起使用：(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)为小分子的EGF抑制剂(5)为抗体的血管紧张素生长因子(VEGF)抑制剂，(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或者选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)epothilones，(10)局部异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)anthracyclines，(16)生物制品；(17)血管形成抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，比如沙立度胺(或者相关亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)为小分子的MEK1和/或MEK2抑制剂，(20)为小分子的IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖激酶，比如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的细胞周期的小分子抑制剂，(23)烷基化剂，和(24)法尼基蛋白转移酶抑制剂。
67.权利要求1～63任一项的至少一种化合物用于制造治疗癌症的药物的用途，所述药物与至少一种信号转导抑制剂一起使用。
68.权利要求1～63任一项的至少一种化合物的用途：
(A)用于制造治疗癌症的药物，其中所述癌症选自：肺癌、胰癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、脊髓发育不良综合征、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌症、头部和颈癌症、卵巢癌症、脑癌、间质源癌症、肉瘤、tetracarcinomas、nuroblastomas、肾癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴腺瘤、多发性骨髓瘤和还原成形术的甲状腺癌；
(B)用于制造治疗癌症的药物，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌症、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症；或者
(C)用于制造治疗癌症的药物，其中所述药物与至少一种化学治疗剂联合使用，和其中所述癌症选自：黑素瘤、胰癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌症、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症。
69.权利要求1～63任一项的至少一种化合物的用途：
(A)用于制造治疗黑素瘤的药物；
(B)用于制造治疗黑素瘤的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(C)用于制造治疗胰癌的药物；
(D)用于制造治疗胰癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(E)用于制造治疗甲状腺癌的药物；
(F)用于制造治疗甲状腺癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(G)用于制造治疗结肠直肠癌症的药物；
(H)用于制造治疗结肠直肠癌症的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(I)用于制造治疗肺癌的药物；
(J)用于制造治疗肺癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(K)用于制造治疗乳腺癌的药物；
(L)用于制造治疗乳腺癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(M)用于制造治疗卵巢癌症的药物；
(N)用于制造治疗卵巢癌症的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(O)用于制造治疗激素-依赖乳腺癌的药物，所述药物与抗激素试剂协同使用；
(P)用于制造治疗激素-依赖乳腺癌的药物，所述药物与抗激素试剂协同使用，和与至少一种化学治疗剂协同使用；
(Q)用于制造预防激素-依赖乳腺癌的药物，所述药物与抗激素试剂协同使用；
(R)用于制造预防激素-依赖乳腺癌的药物，所述药物与抗激素试剂协同使用，和与至少一种化学预防剂协同使用；
(S)用于制造治疗大脑的药物；
(T)用于制造治疗脑癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(U)用于制造治疗脑癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用，其中所述化学治疗剂为替莫唑胺；
(V)用于制造治疗前列腺癌症的药物；
(钨)用于制造治疗前列腺癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(X)用于制造治疗脊髓发育不良综合征的药物；
(Y)用于制造治疗脊髓发育不良综合征的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(Z)用于制造治疗骨髓性白血病的药物；
(AA)用于制造治疗骨髓性白血病的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(AB)用于制造治疗急性髓性白血病的药物；
(AC)用于制造治疗急性髓性白血病的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(AD)用于制造治疗慢性单核细胞性白血病的药物；
(AE)用于制造治疗慢性单核细胞性白血病的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(AF)用于制造治疗慢性粒性白血病的药物；
(AG)用于制造治疗慢性粒性白血病的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(AH)用于制造治疗膀胱癌的药物；
(AI)用于制造治疗膀胱癌的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(AJ)用于制造治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的药物；
(AK)用于制造治疗非霍奇金氏淋巴腺瘤的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用；
(AL)用于制造治疗多发性骨髓瘤的药物；或者
(AM)用于制造治疗多发性骨髓瘤的药物，所述药物与至少一种化学治疗剂协同使用。
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