CN101772501A - 杂环化合物及其作为erk抑制剂的用途 - Google Patents

杂环化合物及其作为erk抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

公开了式1.0的ERK抑制剂：

Description

杂环化合物及其作为ERK抑制剂的用途
对相关申请的参考
本申请要求2007年6月18日提交的美国临时申请No.60/936188的优先权。
背景技术
涉及肿瘤生长、进展和转移的过程是通过在癌细胞中被活化的信号途径所介导的。ERK途径在调节哺乳动物细胞生长中发挥重要作用，其方式是转播来自配位体结合的细胞表面酪胺酸激酶受体(例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪胺酸激酶)的胞外信号。ERK途径的活化作用是通过磷酸化事件的级联反应，该事件以Ras的活化作用开始。Ras的活化作用会导致Raf的募集与活化，Raf是一种丝胺酸-苏胺酸激酶。活化的Raf接着磷酸化和活化MEK1/2，其接着磷酸化和活化ERK1/2。当被活化时，ERK1/2会使参与众多细胞事件的几种下游靶标磷酸化，所述细胞事件包括细胞骨架改变与转录活化作用。ERK/MAPK途径对于细胞增生是最重要的一种，并且认为ERK/MAPK途径经常在许多肿瘤中被活化。Ras基因，其为ERK1/2的上游，在数种癌症中被突变，所述癌症包括结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌和胰肿瘤。在许多人类肿瘤中，高Ras活性伴随着升高的ERK活性。此外，BRAF，Raf家族的一种丝胺酸-苏胺酸激酶，其突变伴随着增加的激酶活性。BRAF中的突变已被确认于黑色素瘤(60％)、甲状腺癌症(大于40％)和结直肠癌中。这些观察显示，对于治疗多种人类肿瘤的抗癌疗法而言，ERK1/2信号途径是一种吸引人的途径。
因此，本领域受欢迎的贡献是抑制ERK活性(即ERK1和ERK2活性)的小分子(即化合物)，该小分子可用于治疗多种癌症，例如黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。通过本发明提供了这种贡献。
发明概述
本发明提供了抑制ERK1活性和/或ERK2活性的化合物。
本发明化合物还抑制ERK1和ERK2的磷酸化作用。
因此，本发明提供了作为ERK抑制剂(即ERK1抑制剂和/或ERK2抑制剂)的化合物，该化合物为式1.0：
Figure GPA00001018129800021
或其药用盐、酯和溶剂化物，其中：
Q选自：哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基(例如1，2，3，6-四氢吡啶基)、桥接的哌嗪基、桥接的哌啶基、桥接的四氢吡啶基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的四氢吡啶基(例如取代的1，2，3，6-四氢-吡啶基)、桥接的取代的哌嗪基、桥接的取代的哌啶基和桥接的取代的四氢吡啶基；
z为1至3(并且优选为1)；并且
R1、R2、R8和R35如下文定义。
本发明提供了式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至92的任一项中所述的)，呈纯净或分离的形式。
本发明提供了式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至92的任一项中所述的)，呈纯净形式。
本发明提供了式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至92的任一项中所述的)，呈分离的形式。
本发明提供了式1.0的化合物。
本发明提供了式1.0的化合物的药用盐。
本发明提供了式1.0的化合物的药用酯。
本发明提供了式1.0的化合物的溶剂化物。
本发明提供了实施例1至12的最终化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0的化合物(如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0的化合物(如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)药学活性成分(例如化学治疗剂)，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK(即抑制ERK的活性)的方法，其包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK1(即抑制ERK1的活性)的方法，其包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK2(即抑制ERK2的活性)的方法，其包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK1和ERK2(即抑制ERK1和ERK2的活性)的方法，其包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌、胰癌、结肠癌(例如结直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓发育异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头部和颈部的鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)、间叶起源的癌症(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌、胰癌、结肠癌(例如结直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓发育异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头部和颈部的鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)、间叶起源的癌症(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌、胰癌、结肠癌(例如结直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓发育异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头部和颈部的鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)、间叶起源的癌症(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌、胰癌、结肠癌(例如结直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓发育异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头部和颈部的鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)、间叶起源的癌症(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，其中该癌症选自：黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌症、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂，其中该癌症选自：黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌症、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，其中该癌症选自：黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌症、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂，其中该癌症选自：黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌症、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗黑色素瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗黑色素瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗黑色素瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗黑色素瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗胰癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗胰癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗胰癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗胰癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本文中所述治疗乳腺癌的方法包括激素依赖性转移性与晚期乳腺癌的治疗，激素依赖性原发性和早期乳腺癌的辅助疗法，导管原位癌的治疗和炎性原位乳腺癌的治疗。
治疗激素依赖性乳腺癌的方法也可用以在具有发展乳腺癌的高危险患者中预防乳腺癌。
因此，本发明还提供了在需要治疗的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供了在需要治疗的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供了在需要治疗的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了在需要治疗的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，该治疗包括给予有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用激素疗法(即抗激素剂)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂为替莫唑胺(temozolomide)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂为替莫唑胺。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗骨髓发育异常综合征的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗骨髓发育异常综合征的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗骨髓发育异常综合征的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗骨髓发育异常综合征的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗急性髓细胞源性白血病(AML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗急性髓细胞源性白血病(AML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗急性髓细胞源性白血病(AML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗急性髓细胞源性白血病(AML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞单核细胞白血病(CMML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞单核细胞白血病(CMML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞单核细胞白血病(CMML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞单核细胞白血病(CMML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞源性(myelogenous)白血病(慢性髓性(myeloid)白血病，CML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞源性白血病(慢性髓性白血病，CML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞源性白血病(慢性髓性白血病，CML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞源性白血病(慢性髓性白血病，CML)的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予该患者有效量的药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。
在本发明方法中，本发明化合物可与化学治疗剂或信号转导抑制剂同时或相继(即连续地)给药。
本文中所述治疗癌症的方法可任选包括给予有效量的放射(即，本文中所述治疗癌症的方法任选包括给予放射疗法)。
发明详述
当在本文中描述时，除非另有指出，否则药物或化合物在特定期间内的使用是根据治疗周期的。例如，一天一次表示治疗周期的每一天每天一次。一天两次表示治疗周期的每一天每天两次。一周一次表示在治疗周期期间每周一次。每三周一次表示在治疗周期期间每三周一次。
下列缩写具有下述意义，除非另有定义：
ACN     乙腈
AcOH    酸
DAST    (二乙氨基)三氟化硫
DCC     二环己基碳二亚胺
DCU     二环己基脲
DCM     二氯甲烷
DI      去离子水
DIAD    偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA    异丙基乙胺
DMAP    4-二甲氨基吡啶
DME     二甲氧基乙烷
DMF     二甲基甲酰胺
DMFDMA  N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO    二甲亚砜
DTT     二硫基苏糖醇
EDCI    1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
HATU    六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮苯并三唑-1-
        基)脲鎓
Hex     己烷
HOBt    1-羟基苯并三唑
HPLC    高压液相色谱法
LCMS    液相色谱法质谱法
LDA     锂二异丙基胺
mCPBA   间-氯过氧苯甲酸
MeOH    甲醇
MTT     (溴化3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑
        鎓，噻唑基蓝)
NMR     核磁共振
PFP     五氟苯酚
PMB     对-甲氧基苄基
Pyr     吡啶
Rb      圆底烧瓶
Rbr     圆底烧瓶
RT      室温
SEMCl   2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷
TEA     三乙胺
Tr      三苯甲烷
Trt     三苯甲烷
TrCl    氯化三苯甲烷
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
TMS    三甲基硅烷基
当在本文中使用时，除非另有指明，否则下列术语具有下述意义：
″抗癌剂″表示用于治疗癌症的药物(药剂或医药活性成分)；
″抗肿瘤剂″表示用于治疗癌症的药物(药剂或医药活性成分)(即化学治疗剂)；
″至少一种″当用于指称本发明化合物的数目时，表示例如1-6种，一般为1-4种，更一般为1、2或3种，而通常为一种或两种，并且更通常为一种；
″至少一种″当用于指称所使用化学治疗剂的数目时，表示例如1-6种，一般为1-4种，更一般为1、2或3种，而通常为一种或两种，或一种；
″化学治疗剂″表示用于治疗癌症的药物(药剂或医药活性成分)(即抗肿瘤剂)；
关于抗肿瘤剂的″化合物″包括作为抗体的药剂；
″同时″表示(1)在时间上同时(例如在相同时间)；或(2)在共同治疗时间表的过程期间的不同时间下；
″连续地″表示一个接着另一个；
″不同″当被使用于″不同抗肿瘤剂″的措辞中时，表示所述药剂不为相同化合物或结构；″不同″当被使用于″不同抗肿瘤剂″的措辞中时，优选表示并非得自相同抗肿瘤剂种类；例如，一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物；
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物的量，或放射量，其有效治疗或抑制本文中所述的疾病或症状，并且因此产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用；因此，例如在治疗本文中所述癌症的方法中，″有效量″(或″治疗有效量″)表示例如化合物(或药物)或放射的量，其会造成：(a)一种或多种因癌症所造成病征的降低、减轻或消失，(b)肿瘤大小的降低，(c)肿瘤的消除，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定化作用(生长遏制)；例如，在肺癌(例如非小细胞肺癌)的治疗中，治疗有效量为会减轻或消除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量；而且，例如，ERK抑制剂(即本发明化合物)的有效量或治疗有效量为会造成降低ERK(ERK1和/或ERK2)活性与磷酸化作用的量；ERK活性上的降低可使用本领域公知的技术，通过分析药物动力学标记物例如磷酸化的RSK1，2和磷酸化的ERK1，2而测得；
表中的“Ex”代表“实施例”。
″一种或多种″具有与″至少一种″相同的意义；
″患者″表示动物，例如哺乳动物(例如人类，并且优选为人类)；
″前药″表示化合物，其会迅速地在活体内，在血液中，通过例如水解作用，转变成母体化合物，意即式1.0化合物或其盐和/或溶剂化物；充分讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series中，以及提供于Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中，此两者均并入本文供参考；本发明的范围包括本发明新颖化合物的前药；
相继地-表示(1)此方法的一种成分((a)本发明的化合物，或(b)化学治疗剂、信号转导抑制剂和/或放射疗法)的给药，接着为一种或多种其它成分的给药；在一种成分给药之后，下一成分可基本上立即在第一种成分之后给药，或下一成分可在第一种成分后的有效时期后给药；有效时期为自第一种成分的给药实现最大利益所给予的时间量；和
″溶剂化物″表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合作用；此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键合，包括氢键；在某些情况中，溶剂化物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时；″溶剂化物″涵盖溶液相与可分离的溶剂化物两者；适当溶剂化物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合化物等；″水合物″为溶剂化物，其中溶剂分子为H2O。
当在本文中使用时，除非另有指明，否则下述术语具有下述意义，并且除非另有指明，否则各术语(即部分或取代基)的定义，当该术语个别地或作为另一种术语的成分(例如，芳基的定义对于芳基以及对于芳烷基、烷基芳基、芳基炔基等的芳基部分是相同的)使用时均适用：
″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各种基团均如下文定义(并且如下文定义，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分可以是取代的)；对母体部分的键合是经过羰基；优选的酰基含有低碳(lower)烷基；适宜酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基；
″烯基″表示包含至少一个碳碳双键的脂族烃基(链)，其中该链可为直链或分枝状，并且其中该基团包含约2至约15个碳原子；优选的烯基包含约2至约12个碳原子在此链中；并且更优选为约2至约6个碳原子在此链中；分枝状表示一个或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，或烯基，被连接至线性烯基链；″低碳烯基″表示烯基，包含约2至约6个碳原子在此链中，并且该链可为直链或分枝状；″取代的烯基″一词表示该烯基被一个或多个独立地选择的取代基取代，并且各取代基独立地选自：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)；适宜烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基；
″烷氧基″表示烷基-O-基团(即对母体部分的键合是经过醚氧)，其中烷基如下文所述为未取代的或取代的；适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和庚氧基；
″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基团(即对母体部分的键合是经过羰基)，其中烷基如前文定义为未取代的或取代的；适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基；
″烷基″(包括其它部分(moieties)的烷基部分(portions)，例如三氟烷基和烷氧基)表示脂族烃基(链)，其可为直链或分枝状，其中该基团包含约1至约20个碳原子在此链中；优选的烷基包含约1至约12个碳原子在此链中；更优选的烷基包含约1至约6个碳原子在此链中；分枝状表示一个或多个低碳烷基例如甲基、乙基或丙基被连接至线性烷基链；″低碳烷基″表示包含约1至约6个碳原子在此链中的基团，并且该链可为直链或分枝状；″取代的烷基″一词表示该烷基被一个或多个独立地选择的取代基取代，并且其中各取代基独立地选自：卤代、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)；适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基；
″烷基芳基″(或烷芳基)表示烷基-芳基-基团(即对母体部分的键合是经过芳基)，其中烷基如上文定义为未取代的或取代的，并且芳基如下文定义为未取代的或取代的；优选的烷基芳基包含低碳烷基；适当烷基芳基的非限制性实例包括邻(o)-甲苯基、对-甲苯基和二甲苯基；
″烷基杂芳基″表示烷基-杂芳基-基团(即对母体部分的键合是经过杂芳基)，其中烷基如上文定义为未取代的或取代的，并且杂芳基如下文定义为未取代的或取代的；
″烷基亚磺酰基″表示烷基-S(O)-基团(即对母体部分的键合是经过亚磺酰基)，其中烷基如前文定义为未取代的或取代的；优选的基团为其中烷基为低碳烷基的那些；
″烷基磺酰基″表示烷基-S(O2)-基团(即对母体部分的键合是经过磺酰基)，其中烷基如前文定义为未取代的或取代的；优选的基团为其中烷基为低碳烷基的那些；
″烷硫基″表示烷基-S-基团(即对母体部分的键合是经过硫)，其中烷基如前文所述为未取代的或取代的；适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异-丙硫基和庚硫基；
″炔基″表示包含至少一个碳碳三键的脂族烃基(链)，其中该链可为直链或分枝状，并且其中该基团包含约2至约15个碳原子在此链中；优选的炔基包含约2至约12个碳原子在此链中；并且更优选为约2至约4个碳原子在此链中；分枝状表示一个或多个低碳烷基例如甲基、乙基或丙基被连接至线性炔基链；″低碳炔基″表示炔基，包含约2至约6个碳原子在此链中，并且该链可为直链或分枝状；适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基；″取代的炔基″一词表示炔基被一个或多个独立地选择的取代基取代，并且各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基；
″氨基″表示-NH2基团″；
″芳烯基″(或芳基烯基)表示芳基-烯基-基团(即对母体部分的键合是经过烯基)，其中芳基如下文定义为未取代的或取代的，并且烯基如上文定义为未取代的或取代的；优选的芳烯基含有低碳烯基；适当芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基；
″芳烷基″(或芳基烷基)表示芳基-烷基-基团(即对母体部分的键合是经过烷基)，其中芳基如下文定义为未取代的或取代的，并且烷基如上文定义为未取代的或取代的；优选的芳烷基包含低碳烷基；适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基；
″芳烷氧基″(或芳烷基氧基)表示芳烷基-O-基团(即对母体部分的键合是经过醚氧)，其中芳烷基如前文所述为未取代的或取代的；适当芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基；
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基团(即对母体部分的键合是经过羰基)，其中芳烷基如前文定义为未取代的或取代的；适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基；
″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基团(即对母体部分的键合是经过硫)，其中芳烷基如前文所述为未取代的或取代的；适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基；
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基团(即对母体部分的键合是经过羰基)，其中芳基如下文定义为未取代的或取代的；适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-与2-萘甲酰基；
″芳基″(有时缩写为″芳″)表示芳族单环状或多环状环系统，包含约6至约14个碳原子，优选的为约6至约10个碳原子；芳基可任选被一个或多个独立地选择的″环系统取代基″(下文所定义)取代。适当芳基的非限制性实例包括苯基和萘基；
″芳基炔基″表示芳基-炔基-基团(即对母体部分的键合是经过炔基)，其中芳基如上文定义为未取代的或取代的，并且炔基如上文定义为未取代的或取代的；
″芳氨基杂芳基″表示芳基-氨基-杂芳基(即对母体部分的键合是经过杂芳基)，其中芳基如上文定义为未取代的或取代的，氨基如上文定义(此处，意即-NH-)，并且杂芳基如下文定义为未取代的或取代的；
″芳基杂芳基″表示芳基-杂芳基-基团(即对母体部分的键合是经过杂芳基)，其中芳基如上文定义为未取代的或取代的，并且杂芳基如下文定义为未取代的或取代的；
″芳氧基″表示芳基-O-基团(即对母体部分的键合是经过醚氧)，其中芳基如上文定义为未取代的或取代的；适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基；
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基团(即对母体部分的键合是经过羰基)，其中芳基如前文定义为未取代的或取代的；适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基；
″芳基亚磺酰基″表示芳基-S(O)-基团(即对母体部分的键合是经过亚磺酰基)，其中芳基如前文定义为未取代的或取代的；
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基团(即对母体部分的键合是经过磺酰基)，其中芳基如前文定义为未取代的或取代的；
″芳基硫基″表示芳基-S-基团(即对母体部分的键合是经过硫)，其中芳基如前文所述为未取代的或取代的；适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘基硫基；
″环烯基″表示非芳族单或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键；优选的环烯基环含有约5至约7个环原子；环烯基可任选被一个或多个独立地选择的″环系统取代基″(下文所定义)取代；适当单环状环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等；适当多环状环烯基的非限制性实例为降冰片烯基；
″环烷基″表示非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约7个碳原子，优选的为约3至约6个碳原子；环烷基可任选被一个或多个独立地选择的″环系统取代基″(下文所定义)取代；适当单环状环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等；适当多环状环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金钢烷基等；
″环烷基烷基″表示环烷基-烷基-基团(即对母体部分的键合是经过烷基)，其中环烷基部分如上文定义为未取代的或取代的，并且烷基部分如上文定义为未取代的或取代的；
″卤代(halo)″表示氟代、氯代、溴代或碘代；优选的卤代为氟代、氯代或溴代，而更优选为氟代和氯代；
″卤素″表示氟、氯、溴或碘；优选的卤素为氟、氯和溴；
″卤代烷基″表示如上文定义的烷基，其中在烷基上的一个或多个氢原子被如上文定义的卤代基团置换；
″杂芳烯基″表示杂芳基-烯基-基团(即对母体部分的键合是经过烯基)，其中杂芳基如下文定义为未取代的或取代的，并且烯基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂芳烷基″(或杂芳烷基)表示杂芳基-烷基-基团(即对母体部分的键合是经过烷基)，其中杂芳基如下文定义为未取代的或取代的，并且烷基如上文定义为未取代的或取代的；优选的杂芳烷基包括作为低碳烷基的烷基；适当芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基；
″杂芳烷基硫基″表示杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂芳基″表示芳族单环状或多环状环系统，包含约5至约14个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或联用；优选的杂芳基包含约5至约6个环原子；″杂芳基″可任选被一个或多个独立地选择的″环系统取代基″(下文所定义)取代；杂芳基字根名称前的前缀氮、氧或硫，表示分别有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在；杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物；适当杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、和furopyridine，
Figure GPA00001018129800301
等；
″杂芳基炔基″(或杂芳炔基)表示杂芳基-炔基-基团(即对母体部分的键合是经过炔基)，其中杂芳基如上文定义为未取代的或取代的，并且炔基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂芳基芳基″(或杂芳芳基)表示杂芳基-芳基-基团(即对母体部分的键合是经过芳基)，其中杂芳基如上文定义为未取代的或取代的，并且芳基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂芳基杂芳基芳基″表示杂芳基-杂芳基-基团(即对母体部分的键合是经过最后一个杂芳基)，其中各杂芳基如上文定义独立地为未取代的或取代的；
″杂芳基亚磺酰基″表示杂芳基-SO-基团，其中杂芳基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂芳基磺酰基″表示杂芳基-SO2-基团，其中杂芳基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂芳基硫基″表示杂芳基-S-基团，其中杂芳基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂环烯基(heterocyclenyl，或heterocycloalkenyl)”表示非芳族单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一个或多个原子为碳以外的元素(例如一个或多个杂原子独立地选自氮、氧和硫原子)，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键；没有邻近氧和/或硫原子存在于此环系统中；优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子；在杂环烯基字根名称前的前缀氮、氧或硫，表示至少一个氮、氧或硫原子是个别地作为环原子存在；杂环烯基可任选被一个或多个独立地选择的″环系统取代基″(下文所定义)取代；杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；适当单环状氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、2-二氢咪唑基、2-二氢吡唑基等；适当氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等；适当多环状氧杂环烯基的非限制性实例为7-氧双环并[2.2.1]庚烯基；适当单环状硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢硫苯基、二氢硫代吡喃基等；
″杂环烷基烷基″(或杂环基烷基)表示杂环烷基-烷基-基团(即对母体部分的键合是经过烷基)，其中杂环烷基(即杂环基)如下文定义为未取代的或取代的，并且烷基如上文定义为未取代的或取代的；
″杂环基″(或杂环烷基)表示非芳族饱和单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或联用；没有邻近氧和/或硫原子存在于此环系统中；优选的杂环基含有约5至约6个环原子；在杂环基字根名称前的前缀氮、氧或硫，表示分别有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在；杂环基可任选被一个或多个独立地选择的″环系统取代基″(下文所定义)取代；杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；适当单环状杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯基、四氢硫代吡喃基等；
″羟烷基″表示HO-烷基-基团，其中烷基如上文定义为取代的或未取代的；优选的羟烷基包括低碳烷基；适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基；以及
″环系统取代基″表示连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如是置换环系统上的可取用氢；环系统取代基各自独立地选自：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60与R65各自独立地选自：氢、烷基、芳基和芳烷基；″环系统取代基″还表示3至7个环原子的环状环，其中1-2个环原子可为杂原子，连接至芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环，其方式是同时取代该芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上的两个环氢原子；非限制性实例包括：
Figure GPA00001018129800331
等。
被画入环中的线条意指所指示的键可被连接至任何可取代的环碳原子。
在内文、图式、实施例、结构式和本文任何表格中具有未满足价键的任何碳或杂原子被假定为具有一个或多个氢原子以满足该价键。
一种或多种本发明化合物也可以溶剂化物存在，或任选被转化成溶剂化物。溶剂化物的制备一般是已知的。因此，例如M.Cairaet al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及自水中制备抗真菌剂氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder et al，AAPSPharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；以及由A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)所描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物，在高于室温下，溶解于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并使该溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于作为溶剂化物(或水合物)的结晶中。
″药物组合物″一词还意欲涵盖整体组合物和个别剂量单位两种，其包含超过一种(例如两种)医药活性剂，例如一种本发明化合物与另一种药剂，选自本文中所述其它药剂的清单，连同任何药学上非活性赋形剂。整体组合物与各个别剂量单位可含有固定量的前述″超过一种医药活性剂″。整体组合物为尚未被制成个别剂量单位的物质。说明性的剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、胶囊、丸剂等。同样地，本文所述通过给予本发明的药物组合物治疗患者的方法，也意欲涵盖前述整体组合物与个别剂量单位的给药。
本发明化合物的前药也意欲被涵盖于本文中。当于本文中采用时，″前药″一词表示一种药物前体的化合物，其在给予患者时，通过代谢或化学过程进行化学转化，而产生式1.0化合物或其盐和/或溶剂化物。前药的讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Prodrugsas Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.SymposiumSeries，以及Bioreversihle Carriers in Drug Design，(1987)EdwardB.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中，此两者均并入本文供参考。
例如，如果式1.0化合物或该化合物的药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能基，则前药可包含通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基-甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基(piperidino)-、吡咯烷基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，若式1.0化合物含有醇官能基，则前药可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基-氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-a-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若式1.0化合物并入胺官能基，则前药可通过以一种基团置换该氨基中的氢原子而形成，该基团例如R70-羰基、R70O-羰基、NR70R75-羰基，其中R70与R75各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R70-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY80，其中Y80为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY82)Y84，其中Y82为(C1-C4)烷基，并且Y84为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y86)Y88，其中Y86为H或甲基，并且Y88为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明还包括呈分离和纯化形式的本发明化合物。
式1.0化合物与式1.0化合物的盐、溶剂化物和前药的多晶型形式意欲被包含于本发明中。
本发明的某些化合物可以不同的异构体(例如手性异构体、非对映异构体、阻转异构体)形式存在。本发明意欲涵盖呈纯净形式和呈混合物(包括外消旋混合物)的所有此类异构体。烯醇形式也包含在内。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物和前药，以及该前药的盐与溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的，包括手性异构形式(其甚至可以在不对称碳不存在时存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，意欲被涵盖在本发明的范围内。本发明化合物的个别立体异构体，可以例如基本上不含其它异构体，或可以例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R组态。″盐″、″溶剂化物″、″前药″等术语的利用，意欲同样地适用于本发明化合物的手性异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物和前药。
非对映异构混合物可根据其物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱层析和/或分级结晶，被分离成其个别非对映异构体。手性异构体可通过使手性异构混合物转化成对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher’s酰氯)反应，分离非对映异构体，再将个别非对映异构体转化(例如使水解)成为其相应的纯手性异构体。一些式(I)化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，并且被认为是本发明的一部分。手性异构体也可利用手性HPLC柱分离。
式1.0化合物会形成盐，其也在本发明的范围内。本文对式1.0化合物的指称，应理解为包括对其盐的指称，除非另有指出。当于本文中采用时，″盐″一词表示与无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式1.0化合物含有碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性部分，例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(″内盐″)，并且被包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受的盐)为优选的。可形成式1.0化合物的盐，其例如通过使式1.0化合物与一定数量例如等量的酸或碱，在介质中，例如盐会沉淀于其中的介质，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。一般被认为适合从碱性(或酸性)医药化合物形成药学上有用的盐的酸(或碱)，由例如S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J. of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book(Food &Drug Administration，Washington，D.C.，在其网址中)中；以及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int’l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331所讨论。这些公开并入本文供参考。
举例的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文中所提及的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
举例的碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙与镁盐，铝盐，锌盐，与有机碱(例如有机胺类)例如苄星(benzathine)、二乙胺、二环己基胺类、海巴胺(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺类、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、丁三醇胺的盐，以及与氨基酸类例如精胺酸、离胺酸等的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂被季铵化：低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)及其它。
所有此类酸与碱盐均意欲成为本发明范围内的药用盐，并且所有酸与碱盐，对本发明的目的而言，均被视为相当于其相应化合物的自由态形式。
式1.0化合物，以及其盐、溶剂化物和前药，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。
在本发明含有杂原子的环系统中，在邻近N、O或S的碳原子上没有羟基，并且在邻近另一个杂原子的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中：
Figure GPA00001018129800381
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳。
式1.0化合物可以以不同互变异构形式存在，并且所有此类形式被包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮基-烯醇与亚胺-烯胺形式也被包含在本发明中。
互变异构形式，例如，以下部分(moiety)：
Figure GPA00001018129800382
和
Figure GPA00001018129800383
在本发明的某些实施方式中被视为等同。
″取代的″一词表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团置换，其条件是在现有情况下不超过所指定原子的正常价键，并且此取代会导致一种稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此类组合会导致稳定化合物时才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″意指一种化合物，其足够强健而自反应混合物中留存着，分离至有用纯度，并且调配成有效治疗剂。
″任选取代的″一词表示被特定基团、原子团或部分的任选的取代。
对一种化合物的″纯化的″、″呈纯化的形式″或″呈分离和纯化的形式″术语，是指该化合物自合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，对一种化合物的″纯化的″、″呈纯化的形式″或″呈分离和纯化的形式″术语，是指该化合物在得自本文中所述或熟练技术人员公知的一种或多种纯化方法后的物理状态，呈可通过本文中所述或熟练技术人员公知的标准分析技术特征鉴定的足够纯度。
当化合物中的官能基被称为″保护的″时，这表示该基团呈修饰的形式，以在使该化合物接受反应时，在保护的位置上排除不期望的副反应。适当保护基将由本领域技术人员以及参考标准教科书例如T.W.Greene et al，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York而知晓。
当任何变量(例如芳基、杂环、R3等)在任何部分中或在任何式1.0化合物中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。
在本文中使用的″组合物″一词，意欲涵盖一种以特定量包含特定成分的产物，以及直接或间接由特定成分以特定量组合所形成的任何产物。
本发明还包含以同位素方式标识的本发明的化合物，其与本文所述的那些相同，但以下事实除外：一个或多个原子是被一个具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如个别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些以同位素方式标识的式1.0化合物(例如，以3H和14C标识的)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素为特别优选，因为它们容易制备并且可检测。此外，以较重质同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所引起的某些治疗益处(例如，增加的活内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况中可能是优选的。以同位素方式标识的式1.0化合物一般可按照类似于下文方案和/或实施例中所公开的方法来制备，其方式是以适当经同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂。
本发明提供了式1.0的化合物：
Figure GPA00001018129800401
或其药用盐、酯或溶剂化物，其中：
z为1至3(即，1、2或3，并且优选1)；
Q为选自下列基团的取代基：
Figure GPA00001018129800402
每一个Q1代表独立选自下列基团的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代的环被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤代(例如，Cl、F、Br)和R10部分；如果Q1为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，则环接合处的碳原子(即，稠环之间共有的两个碳原子)不被取代；
Q2代表选自下列基团的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述取代的环被1至3个独立选自R10部分的取代基取代；
Z1代表-(C(R24)2)w-，其中每一个R24独立选自：H、烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)和F，并且其中w为1、2或3，一般w为1或2，通常w为1，并且其中在一个实例中每一个R24为H，在另一实例中w为1，在另一实例中每一个R24为H且w为1，优选w为1且每一个R24为H(即，优选Z1为-CH2-)；
Z2选自：-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-(例如，Z2为-NH-、-O-或-CH2-)；
m为1至6；
n为1至6；
p为0至6；
t为0、1或2；
R1选自：
(1)-CN，
(2)-NO2，
(3)-OR10，
(4)-SR10，
(5)-N(R10)2，
(6)R10，
(7)-C(O)R10(在一个实例中R10为4至6元杂环烷基环；在另一实例中R10为包含一个氮原子的4至6元杂环烷基环；在另一实例中R10为包含一个氮原子的4至6元杂环烷基环，其中所述环通过环氮原子连接于羰基部分(-C(O)-))，
(8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(例如，-(CH2)n-NH-C(O)-R10，例如其中n为1)，其中在一个实例中n为1，每一个R30为H，R32为H，并且R10选自：环烷基(例如，环丙基)和烷基(例如，甲基和异丙基)，其中在另一实例中n为1，每一个R30为H，R32为H，并且R10选自：甲基、异丙基和环丙基，
(9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10(例如，-(CH2)n-NH-S(O)t-R10，例如其中n为1且t为2)其中在一个实例中n为1，每一个R30为H，R32为H，t为2，并且R10选自：环烷基(例如，环丙基)和烷基(例如，甲基和异丙基)，其中在另一实例中n为1，每一个R30为H，R32为H，t为2，R10选自：甲基、异丙基和环丙基，其中在另一实例中n为1，每一个R30为H，R32为H，t为2，且R10为甲基，
(10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(例如，-(CH2)n-NH-C(O)-NH-R10，例如其中n为1)其中在一个实例中n为1，每一个R30为H，每一个R32为H，且R10为烷基(例如，甲基和异丙基)，其中在另一实例中n为1，每一个R30为H，每一个R32为H，且10选自：甲基和异丙基，
Figure GPA00001018129800431
其中在一个实例中n为1且每一个R30为H，即下式的部分：
Figure GPA00001018129800432
(12)-CF3，
(13)-C(O)OR10其中在一个实例中R10选自：H、烷基(例如，甲基和异丙基)和环丙基(例如，环丙基)，其中在另一实例中R10选自：H和烷基，其中在另一实例中R10选自：H和甲基，
(14)-(C(R30)2)nR13(例如，-(CH2)nR13)其中在一个实例中n为1，每一个R30为H，且R13选自：-OH和-N(R10)2，其中每一个R10为独立选择的，其中在另一实例中n为1，每一个R30为H，且R13选自：-OH和-N(R10)2，且每一个R10为H(即，R13为-OH或-NH2)，
(15)烯基(例如，-CH＝CHCH3)，
(16)-NR32-C(O)-R14(例如，-NH-C(O)-R14)其中在一个实例中R32为H且R14选自：环烷基(例如，环丙基)、烷基(例如，甲基和丙基)、芳基(例如，苯基)、氨基(即，-NH2)和杂芳基(例如，吡啶基，诸如，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，吡唑基和咪唑基)，其中在另一实例中R32为H且R14选自：环丙基、甲基、丙基、苯基和氨基，
其中每一个R10为独立选择的，例如：
(a)在一个实例中(20)部分(moiety)为：
Figure GPA00001018129800441
其中每一个R10为独立选择的，
(b)在另一实例中(20)部分为：
Figure GPA00001018129800442
，以及
(c)在另一实例中(20)部分为：
Figure GPA00001018129800443
其中R10选自：芳基(例如，苯基)和烷基(例如，乙基)，优选R10为苯基或乙基，
(18)
Figure GPA00001018129800444
其中每一个R10为独立选择的，其中在一个实例中每一个R10为独立选择的且t为2，其中在另一实例中(18)部分为-NH-S(O)t-R10，其中在另一实例中(18)部分为-NH-S(O)t-R10其中t为2，其中在另一实例中(18)部分为-NH-S(O)t-R10，t为2且R10为烷基(例如，甲基)，
(也分别写作-C(NH)N(R15)R32和-C(NH)NH(R15))，其中在一个实例中R15为-OH，在另一实例中R32为H且R15为-OH，
(20)-C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10(例如，-C(O)-NH-(CH2)p-OR10，以及例如，-C(O)-NH-(CH2)p-OR10其中p为2)其中：
(a)在一个实例中p为2，
(b)在另一实例中R32为H，
(c)在另一实例中R10选自：H和烷基(例如，甲基)，
(d)在另一实例中R10选自：H和烷基(例如，甲基)，且R32为H，
(e)在另一实例中R10选自：H和烷基(例如，甲基)，且R32为H，p为2，
(f)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，且R10为烷基，
(g)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，且R10为甲基，
(h)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，p为2且R10为烷基，以及
(i)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，p为2且R10为甲基，
(21)-C(O)N(R10)2其中每一个R10为独立选择的，且优选每一个R10独立选自：(a)H、(b)烷基(例如，甲基、丁基和异丙基)、(c)杂芳基(例如，吡啶基)、(d)芳基(例如，苯基)以及(e)环烷基(例如，环丙基)，其中例如，每一个R10选自：H、甲基、丁基、异丙基、吡啶基、苯基和环丙基，其中，例如，所述-C(O)N(R10)2部分选自：-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH)(CH3)2(即，-C(O)NH(异丙基))、-C(O)NH(C4H9)、-C(O)NH(C6H5)(即，-C(O)NH(苯基))、-C(O)NH(C3H5)(即，-C(O)NH(环丙基))以及-C(O)NH(C5H4N)(即，-C(O)NH(吡啶基)，诸如
Figure GPA00001018129800451
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3(例如，-C(O)-NH-C(R18)3)其中每一个R18独立选自：R10和-C(O)OR19，且R19选自：烷基(例如，甲基)和取代的芳基烷基(例如，-CH2C6H4OH(即，羟基苄基)诸如，例如，-p-CH2C6H4OH(即，p-OH苄基)，且其中：
(a)在一个实例中R18和R19为如上所定义的，条件是至少一个R18取代基不为H(例如，在一个实例中R18为H且其余两个R18基团不为H，在另一实例中两个R18取代基为H且其余的R18取代基不为H)，
(b)在另一实例中R18选自：H、芳基(例如，苯基)、取代的芳基(例如，取代的苯基，诸如，例如卤代苯基-，诸如，例如，氟代苯基(例如，o-F-苯基))以及-C(O)OR19，
(c)在另一实例中R18选自：H、苯基、氟代苯基(例如，o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即，-C(O)O(OH苄基)，诸如，-C(O)O(p-OH苄基))，
(d)在另一实例中R18选自：H、芳基(例如，苯基)、取代的芳基(例如，取代的苯基，诸如，例如卤代苯基-，诸如，例如，氟代苯基(例如，o-F-苯基))以及-C(O)OR19，条件是至少一个R18取代基不为H(例如，在一个实例中R18为H且其余两个R18基团不为H，在另一实例中两个R18取代基为H且其余的R18取代基不为H)，
(e)在另一实例中R18选自：H、苯基、氟代苯基(例如，o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即，-C(O)O(OH苄基)，诸如，-C(O)O(p-OH苄基))，条件是至少一个R18取代基不为H(例如，在一个实例中R18为H且其余两个R18基团不为H，在另一实例中两个R18取代基为H且其余的R18取代基不为H)，
(f)在另一实例中R32为H，且每一个R18独立选自：R10和-C(O)OR19，且R19选自：烷基(例如，甲基)和取代的芳基烷基(例如，-CH2C6H4OH(即，羟基苄基)诸如，例如，-p-CH2C6H4OH(即，p-OH苄基)，
(g)在另一实例中R32为H且R18和R19为段落(a)所定义的，
(h)在另一实例中R32为H且R18和R19为段落(b)所定义的，
(i)在另一实例中R32为H且R18和R19为段落(c)所定义的，
(j)在另一实例中R32为H且R18和R19为段落(d)所定义的，
(k)在另一实例中R32为H且R18和R19为段落(e)所定义的，以及
(l)在另一实例中R32为H且R18和R19为段落(f)所定义的，
(23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2(例如，-C(O)-NH-(CH2)n-C(O)-NH2)，且其中：
在一个实例中R32为H，
在另一实例中每一个R30为H，
在另一实例中n为1，
在另一实例中n为1且R32为H，
在另一实例中每一个R10为H，
在另一实例中R32为H且每一个R30为H，
在另一实例中R32为H，每一个R30为H且n为1，
在另一实例中R32为H，每一个R30为H，n为1，且每一个R10为H，
在另一实例中R32为H，n为1，每一个R30独立选自：H和烷基，且每一个R10独立选自：H和烷基，以及
在另一实例中R32为H，n为1，且每一个R30独立选自：H、甲基、乙基和异丙基(或每一个R30独立选自：H和异丙基，或一个R30为异丙基且另一个R30为H)，且每一个R10独立选自：H、甲基、乙基和异丙基(或每一个R10为H)，
(24)杂环烯基，诸如，例如：
Figure GPA00001018129800471
其中r为1至3，且其中在一个实例中r为1，即，在一个实例中所述杂环烯基为二氢咪唑基，诸如，例如：
Figure GPA00001018129800481
(26)芳基烯基-(芳烯基-)，例如，芳基(C2至C6)烯基-，诸如例如，-CH＝CH-苯基，以及
(27)卤代(例如，Br、Cl和F，以及在一个实例中，Br)；
R2选自：
(1)H，
(2)-CN，
(3)卤代(例如，F)，
(4)烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基、乙基和丙基)，
(5)取代的烷基(例如，取代的C1至C6烷基，诸如，例如，取代的甲基和取代的乙基)，其中所述取代的烷基被1至3个选自下列基团的取代基(例如，1个取代基)取代：(a)-OH，(b)-O-烷基(例如，-O-(C1-C3烷基)，诸如，例如，-OCH3)，(c)-O-烷基(例如，-O-(C1-C3烷基))，所述烷基被1至3个F原子取代(所述-O-取代的烷基部分的实例包括，但不限于，-OCHF2和-OCF3)，以及(d)-N(R40)2其中每一个R40独立选自：(i)H，(ii)C1-C3烷基(例如，甲基)，(iii)-CF3和(e)卤代(例如F、Cl和Br，也例如F，卤素取代的烷基的实例包括，但不限于，-CHF2)((5)中所述取代的烷基包括但不限于-CH(OH)CH3、-CH2OH和-CH2OCH3)，
(6)炔基(例如，乙炔基)，
(7)烯基(例如，-CH2-CH＝CH2)，
(8)-(CH2)mR11，
(9)-N(R26)2，
(10)-OR23(例如，-OH、-OCH3和-O-苯基)，
(11)-N(R26)C(O)R42其中在一个实例中R26为H或C1至C6烷基(例如，甲基)且R42为烷基(例如，甲基)，在另一实例中-N(R26)C(O)R42为-NHC(O)CH3，
(12)环烷基(例如，C3至C6环烷基，诸如，例如环丙基和环己基)，
(13)环烷基烷基(例如，C3至C6环烷基-(C1至C3)烷基-，诸如，例如，环丙基-CH2-和环己基-CH2-)，
Figure GPA00001018129800491
(15)-O-(取代的烷基)其中所述取代的烷基被1至3个F原子取代(所述-O-(取代的烷基)部分的实例包括，但不限于，-OCHF2和-OCF3)，
(16)-S(O)t-烷基，诸如，例如，(a)-S-烷基(即，t为0)诸如，例如，-S-CH3，(b)-S(O)2-烷基(即，t为2)诸如，例如，-S(O)2CH3，
(17)-C(O)-烷基(例如-C(O)CH3)，
Figure GPA00001018129800492
其中甲基为所述烷基部分的实例，
Figure GPA00001018129800493
其中每一个烷基为独立选择的，该部分的实例包括，但不限于：
Figure GPA00001018129800501
其中每一个烷基为独立选择的，该部分的实例包括，但不限于：
Figure GPA00001018129800502
其中每一个烷基为独立选择的，
(22)-N(R48)-C(O)-R48其中每一个R48独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基)，其中该部分的实例包括，但不限于，-NH-C(O)-H和-N(CH3)-C(O)H，以及
(23)-C(O)-烷基，诸如，例如，-C(O)-(C1-C6烷基)，诸如，例如，-C(O)CH3，以及
其中：
(a)在一个实例中所述(14)部分为
Figure GPA00001018129800503
(b)在另一实例中所述(14)部分为
Figure GPA00001018129800504
(即，n为1，且每一个R30为H)，
(c)在另一实例中Z2在(a)中为-NH-，
(d)在另一实例中Z2在(b)中为-NH-，
(e)在另一实例中Z2在(a)中为-O-，
(f)在另一实例中Z2在(b)中为-O-，
(g)在另一实例中Z2在(a)中为-CH2-，
(h)在另一实例中Z2在(b)中为-CH2-，
(i)在另一实例中R2为-(CH2)mR11且m为1，
(j)在另一实例中R2为-N(R26)2，
(k)在另一实例中R2为-N(R26)2，且每一个R26为H(即，R2为-NH2)，
(l)在另一实例中R2为-OR23，以及
(m)在另一实例中R2为-OH(即，R23为H)，
每一个R3、R4、R5、R6和R7独立选自：
(1)H，
(2)烯基(例如，-CH2CH＝CH2)，
(3)取代的烯基，
(4)烷基，
(5)取代的烷基，
(6)环烷基，
(7)取代的环烷基，
(8)环烷基烷基-，
(9)取代的环烷基烷基-，
(10)杂环烷基，
(11)取代的杂环烷基，
(12)杂环烷基烷基-，
(13)取代的杂环烷基烷基-，
(14)-C(O)R10其中在一个实例中R10选自：烷基(例如，C1至C6，例如，甲基)，
(15)芳基杂芳基-(例如，苯基噻重氮基(phenylthiadiazolyl)-)，
(16)取代的芳基杂芳基-(例如，取代的苯基噻重氮基-)，
(17)杂芳基芳基-，诸如，例如，嘧啶基苯基-、吡嗪基苯基-、吡啶基苯基-(即，吡啶基苯基-)、呋喃基苯基-、噻吩基苯基-、噻唑基苯基-、噁二唑基苯基-和哒嗪基苯基-，
(18)取代的杂芳基芳基-，诸如，例如，取代的嘧啶基苯基-、取代的吡嗪基苯基-、取代的吡啶基苯基-(即，取代的吡啶基苯基-)、取代的呋喃基苯基-、取代的噻吩基苯基-、取代的噻唑基苯基-、取代的嘧啶基苯基、取代的噁二唑基苯基-和取代的哒嗪基苯基-，
(19)芳基(例如，苯基)，
(20)取代的芳基(例如，取代的苯基)，
(21)杂芳基(例如，噻唑基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基)，
(22)取代的杂芳基(例如，取代的噻唑基、取代的吡啶基和取代的嘧啶基)，取代的杂芳基的实例包括，例如溴代噻唑基-、溴代嘧啶基-、氟代嘧啶基-和乙烯基嘧啶基-，
(23)杂芳基杂芳基-(例如，嘧啶基吡啶基-、嘧啶基噻唑基-和嘧啶基吡嗪基-)，
(24)取代的杂芳基杂芳基-(例如，取代的嘧啶基吡啶基-和取代的嘧啶基吡嗪基-)，
(25)芳基氨基杂芳基-(例如，苯基-NH-噁二唑基-)，
(26)取代的芳基氨基杂芳基-(例如，取代的苯基-NH-噁二唑基-)，
(27)芳基炔基-(例如，芳基(C2至C4)炔基，诸如，例如苯基乙炔基-)，
(28)取代的芳基炔基-(例如，取代的芳基(C2至C4)炔基-，诸如，例如，取代的苯基乙炔基-)，
(29)杂芳基炔基-(例如，杂芳基(C2至C4)炔基-，诸如，例如，嘧啶基乙炔基-)，
(30)取代的杂芳基炔基-(例如，取代的杂芳基(C2至C4)炔基-，诸如，例如，取代的嘧啶基乙炔基-)，
(31)苯并杂芳基(即，稠合的苯基和杂芳基环)，诸如，例如，苯并噻唑和喹噁啉；
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NHR20(例如，-NHCH2CH3和-NHCH3)，-N(R20)2其中每一个R20为独立选择的烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和异丙基)、烯基(例如，C2至C6烯基，诸如，例如，-CH＝CH2)、卤代(例如，F、Cl和Br，在另一实例中为F)、-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)OC2H5)、-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)和-OR20(例如，-OCH3)，
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(3)和(5)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、卤代(例如，F、Cl和Br，在另一实例中为F)、-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)，以及
其中：
在一个实例中所述取代的杂芳基芳基(上面的(18)部分)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)、卤代(例如，F、Cl和Br，诸如，例如F)，
在另一实例中所述取代的芳基(上面的(20)部分)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤代(例如，F、Cl和Br)、-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)O-C2H5)和-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)，以及
在另一实例中所述取代的杂芳基(上面的(22)部分)被1至3个选自下列基团的取代基取代：卤代(例如，Br、F和Cl)、烯基(例如，C2至C6烯基，诸如，例如，-CH＝CH2)；
R5A选自：卤代(例如，F、Cl和Br，在另一实例中为F)、-OH、烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，-CH3)、-O-烷基(诸如，例如，-O-(C1至C6烷基)，也例如，-O-(C1至C3烷基)，也例如，-O-(C1至C2烷基)，在一个实例中为-O-CH3)；
R8选自：H、-OH、-N(R10)2(例如，-NH2)、-NR10C(O)R12(例如，-NHC(O)CH3)和烷基(例如，甲基)；
每一个R9独立选自：卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2、和R10；
每一个R10独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-、取代的烷基芳基-、杂环烯基
Figure GPA00001018129800541
和取代的杂环烯基，其中：
所述R10中，取代的烷基被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、卤代(例如，F、Cl和Br，在另一实例中为F)、-C(O)-NH-R26(例如，-C(O)-NH-CH3，即，R26为烷基，诸如甲基)、-C(O)OR26(例如，-C(O)OC2H5，即，R26为烷基，诸如乙基)和-C(O)R26(例如，-C(O)CH3，即，R26为烷基，诸如甲基)，以及
所述R10中，取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)被1至3个独立选自卤素原子(例如，F、Cl和Br)取代的烷基(例如，C1至C6烷基)，所述取代的烷基的实例包括，但不限于，-CF3、-CHF2和-CH2F，(8)-C(O)R38(例如，R38为H或烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基或乙基)，例如，R38为烷基(例如，甲基)，如此，-C(O)R38is-C(O)CH3)的实例，(9)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和异丙基)，(10)烯基(例如，C2至C6烯基，诸如，例如-CH＝CH2)，(11)卤代(例如，F、Cl和Br，在另一实例中为F)，(12)-C(O)-NH-R26(例如，-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR38(例如，R38为H或烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基或乙基)，例如，R38为烷基(例如，甲基或乙基)，如此，例如，-C(O)OR38为-C(O)OC2H5)，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2(例如，-C(O)-NH-(CH2)n-N(R38)2)(其中(a)在一个实例中R32为H，(b)在另一实例中每一个R30为H，(c)在另一实例中n为2，(d)在另一实例中每一个R38为独立选择的，(e)在另一实例中每一个R38独立选自：H和烷基(例如，甲基)，(f)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，且每一个R38为独立选择的，(g)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，且每一个R38独立选自：H和烷基(例如，甲基)，(15)-S(O)tR38(其中在一个实例中t为2，在另一实例中R38为烷基(例如，甲基或异丙基)，在另一实例中t为2且R38为烷基(例如，甲基或异丙基))，(16)-C(O)-NR32-R38(例如，-C(O)-NR32-R38)(其中在一个实例中R32为H，在另一实例中R38为烷基(例如，丙基)，在另一实例中R32为H且R38为烷基(例如，丙基))，(17)-NR32-C(O)-R38(例如，-NH-C(O)-R38)(其中在一个实例中R32为H，在另一实例中R38为烷基(例如，甲基)，在另一实例中R32为H且R38为烷基(例如，甲基))，
(其中在一个实例中R32为H，在另一实例中R38为H，在另一实例中R32为H且R38为H)，(19)-NHR20(例如，-NHCH3、-NHC2H5)，(20)环烷基(例如，C3至C6环烷基，诸如，例如，环丙基)，(21)-O-烷基-O-R20(例如，-O-(C1至C6)烷基-OR20，诸如，例如，-O-CH2CH2-OCH3)，(22)羟基烷基(例如，羟基(C1至C6)烷基，诸如，例如，-CH2OH和-C(CH3)2OH)，(23)-N(R20)2其中每一个R20为独立选择的(例如，-N(CH3)2)，(24)-烷基-OR20(例如，-(C1至C6)烷基-OR20，诸如，例如，-CH2OCH3)，(25)-O-烷基-OH(例如，-O-(C1至C6)烷基-OH，诸如，例如，-O-CH2-CH2-OH)，(26)-NH(羟基烷基)(例如，-NH(羟基(C1至C6)烷基，诸如，例如，-NH(CH2CH2OH))，以及(27)噁唑烷酮(oxazolidinone)，诸如，例如，
Figure GPA00001018129800561
R11选自：F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和杂芳基(例如，三唑基，诸如，例如，
R12选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
R14选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R15选自：H、-OH、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基和杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R20代表烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基、乙基或异丙基)；
R23选自：H、烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基和异丙基)、芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，诸如，例如，环丙基和环己基)和环烷基烷基-(例如，C3至C6环烷基烷基-，诸如-(CH2)n-环烷基，诸如-(CH2)n-(C3至C6)环烷基，其中每一个-(CH2)n-部分中的每一个H可独立地被烷基取代(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基)，其中在一个实例中n为1且该-CH2-部分未被取代，即为，-CH2-环烷基，诸如-CH2-环丙基，为所述环烷基烷基-部分的实例)；
每一个R26独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基和乙基)；
R28为烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基或乙基)；
每一个R30独立选自：H、烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基、乙基和异丙基)、和F，其中在一个实例中每一个R30为H；
每一个R32独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基、乙基和丙基)，其中每一个R32通常为H；
每一个R35独立选自：H和C1至C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基和丙基)，其中在一个实例中两个R35取代基为相同的或不同的烷基(例如，两个R35基团为相同的烷基，诸如甲基)，在另一实例中一个R35基团为H且另一个R35基团为烷基，诸如甲基)，在另一实例中每一个R35优选为H；
每一个R38独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-，且其中：
所述R38中，取代的烷基被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NO2、-CN、-OR26、卤代(例如，F、Cl和Br，在另一实例中为F)、-C(O)-NH-R28(例如，-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(例如，-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(例如，-C(O)CH3)，以及
所述R38中，取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26(例如，R26为H或C1至C6烷基，诸如，例如，甲基或乙基，例如，R26为烷基(例如，甲基)，如此，-C(O)R26的实例为-C(O)CH3)，(9)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和异丙基)，(10)烯基(例如，C2至C6烯基，诸如，例如-CH＝CH2)，(11)卤代(例如，F、Cl和Br，在另一实例中为F)，(12)-C(O)-NH-R26(例如，-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR26(例如，R26为H或例如，C1至C6烷基，诸如，例如，甲基或乙基，例如，R26为烷基(例如，甲基或乙基)，如此，例如，-C(O)OR26为-C(O)OC2H5)，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2(例如，-C(O)-NH-(CH2)n-N(R26)2)(其中(a)在一个实例中R32为H，(b)在另一实例中每一个R30为H，(c)在另一实例中n为2，(d)在另一实例中每一个R26为独立选择的，(e)在另一实例中每一个R26独立选自：H和甲基，(f)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，且每一个R26为独立选择的，(g)在另一实例中R32为H，每一个R30为H，且每一个R26独立选自：H和甲基，(15)-S(O)tR26(其中在一个实例中t为2，在另一实例中R26为甲基，在另一实例中t为2且R26为甲基)，(16)-C(O)N(R32)(R26)(其中在一个实例中R32为H，在另一实例中R26为烷基(例如，丙基)，在另一实例中R32为H且R26为烷基(例如，丙基))，(17)-NR32C(O)R26(例如，-NHC(O)R26)(其中在一个实例中R32为H，在另一实例中R26为烷基(例如，甲基)，在另一实例中R32为H且R26为烷基(例如，甲基))，
Figure GPA00001018129800581
(其中在一个实例中R32为H，在另一实例中R26为H，在另一实例中R32为H且R26为H)；以及(19)-NHR20；
R42选自：烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如-CH3)、芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，噻唑基和吡啶基)以及环烷基(例如，C3至C6环烷基，诸如，例如，环丙基)；
R44选自：H、烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，C1至C3烷基，诸如，例如，甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，诸如，例如，环丙基和环己基)以及环烷基烷基(例如，(C3至C6)环烷基(C1至C6)烷基，诸如，例如，(C3至C6)环烷基(C1至C3)烷基，诸如，例如，(C3至C6)环烷基-甲基-，诸如，例如，环丙基-甲基-和环己基-甲基-)，在一个实例中，R44为H；以及
每一个R46独立选自：H、烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如，C1至C3烷基，诸如，例如，甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，C3至C6环烷基，诸如，例如，环丙基和环己基)以及环烷基烷基(例如，(C3至C6)环烷基(C1至C6)烷基，诸如，例如，(C3至C6)环烷基(C1至C3)烷基，诸如，例如，(C3至C6)环烷基-甲基-，诸如，例如，环丙基-甲基-和环己基-甲基-)，在一个实例中，每一个R46为H。
如果R1为环烷基(即，R1为R10其中R10为环烷基)，则所述环烷基的实例包括，但不限于，环丙基和环丁基。
如果R1为杂环烷基(即，R1为R10其中R10为杂环烷基)，则所述杂环烷基的实例包括，但不限于，吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
如果R1为杂芳基(即，R1为R10且R10为杂芳基)，则所述杂芳基的实例包括，但不限于，
(a)未取代的杂芳基，
(b)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基：-C(O)R38(例如，R38为烷基，诸如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)、环烷基(例如，环丙基)和卤代(例如，Cl)，
(c)选自下列基团的杂芳基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O和嘧啶基，
(d)选自下列基团的杂芳基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O和嘧啶基，其中所述杂芳基被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-C(O)R38(例如，R38为烷基，诸如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)、环烷基(例如，环丙基)和卤代(例如，Cl)，以及
(e)选自下列基团的杂芳基：被-C(O)R38取代的噻吩基(诸如，例如，被-C(O)CH3取代的噻吩基)、被-NHR20取代的噻唑基(诸如，例如(被-NHCH3取代的噻唑基))、被卤素取代的吡啶基(诸如，例如，被-Cl取代的吡啶基)、被-OR20取代的吡啶基(诸如，例如，被甲基取代的吡啶基)以及被-OR20取代的嘧啶基(诸如，例如，被-℃H3取代的嘧啶基)。
如果R1为杂芳基烷基(即，R1为R10且R10为杂芳基烷基)，则所述杂芳基烷基的实例包括，但不限于，
(a)未取代的杂芳基烷基-，
(b)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基烷基-：-C(O)R38(例如，R38为烷基，诸如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)和卤代(例如，Cl)，
(c)选自下列基团的杂芳基烷基-：吡咯基烷基-(例如，吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(例如，吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(例如，咪唑基-CH2-)、呋喃基烷基-(例如，呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(例如，噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(例如，噻唑基CH2-)、吡啶基烷基-(例如，吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(例如，吡啶基(N-O)CH2-)和嘧啶基烷基-(例如，嘧啶基CH2-)，
(d)选自下列基团的杂芳基烷基-：吡咯基烷基-(例如，吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(例如，吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(例如，咪唑基CH2-)、呋喃基烷基-(例如，呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(例如，噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(例如，噻唑基CH2-)、吡啶基烷基-(例如，吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(例如，吡啶基(N-O)CH2-)、和嘧啶基烷基-(例如，嘧啶基CH2-)，其中所述杂芳基被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-C(O)R38(例如，R38为烷基，诸如甲基)、-NHR20(例如，-NHCH3)、-OR20(例如，-OCH3)和卤代(例如，Cl)，以及
(e)选自下列基团的杂芳基烷基-：被-C(O)R20基团取代的噻吩基烷基-(诸如，例如，被-C(O)CH3取代的噻吩基CH2-)、被-NHR20取代的噻唑基烷基-(诸如，例如(被-NHCH3取代的噻唑基))、被卤素取代的吡啶基烷基-(诸如，例如，被-Cl取代的吡啶基CH2-)、被-OR20取代的吡啶基烷基-(诸如，例如，被甲基取代的吡啶基CH2-)以及被-OR20取代的嘧啶基烷基-(诸如，例如，被-OCH3取代的嘧啶基)。
如果R1为芳基(即，R1为R10且R10为芳基)，则所述芳基的实例包括，但不限于，苯基和萘基，且优选苯基。
如果R1为芳基烷基(即，R1为R10且R10为芳基烷基)，则所述芳基烷基的实例包括，但不限于，-(C(R30)2)n苯基(例如，-(CH2)n苯基)，其中在一个实例中所述芳基烷基-为-(C(R30)2)n苯基，其中n为1，在另一实例中所述芳基烷基-为-(CH2)n苯基，其中n为1(即，所述芳基烷基-为苄基)。
如果R1为取代的芳基烷基(即，R1为R10且R10为取代的芳基烷基)，则所述取代的芳基烷基的实例包括，但不限于，-(C(R30)2)n取代的苯基(例如，-(CH2)n取代的苯基)，其中在一个实例中所述取代的芳基烷基-为-(C(R30)2)n取代的苯基，其中n为1，在另一实例中所述取代的芳基烷基-为-(CH2)n取代的苯基，其中n为1(即，所述取代的芳基烷基-为取代的苄基)，其中所述取代的芳基烷基的芳基部分被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤代(例如，F、Cl和Br)、-CF3和-OR20(例如，-OCH3)。
本领域的那些技术人员将理解，即如果Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则两个稠环共有的两个碳原子不被取代。如此，如果Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.9中没有R3基团且没有R4基团。如果稠合于R3和R4位置的Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.10中没有R3基团且没有R4基团。如果稠合于R6和R7位置的Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.10中没有R6基团且没有R7基团。如果稠合于R3和R4位置的Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.11中没有R3基团且没有R4基团。如果稠合于R3和R4位置的Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.13中没有R3基团且没有R4基团。如果稠合于R3和R4位置的Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.14中没有R3基团且没有R4基团。如果稠合于R3和R4位置的Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.15中没有R3基团且没有R4基团。如果稠合于R3和R4位置的Q1为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，则2.15中没有R6基团且没有R7基团。
在式1.0化合物的一个实施方式中，z为1。因此，在该实施方式中，式1.0的化合物具有式1.0A1的结构：
Figure GPA00001018129800621
在式1.0化合物的另一实施方式中，z为1，且每一个R35独立选自：H、甲基、乙基、异丙基和丙基(例如，一个R35为H且另一个为甲基，或两个R35取代基均为甲基，或优选两个R35取代基均为H)。
在式1.0化合物的另一实施方式中，每一个R35为H。因此，在该实施方式中，式1.0的化合物具有式1.0B1的结构：
Figure GPA00001018129800631
在式1.0化合物的另一实施方式中，z优选为1，且每一个R35优选为H。因此，在该实施方式中，式1.0的化合物具有式1.0C1的结构：
Figure GPA00001018129800632
本发明的另一实施方式涉及具有式1.1A的式1.0化合物：
Figure GPA00001018129800633
Q的实例包括，但不限于：2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或2.15部分，其中每一个R3、R4、R6、和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
Q的实例也包括，但不限于：2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或2.15部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
Q的实例也包括，但不限于：2.17、2.18、2.19、2.20和2.21部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
Q的实例也包括，但不限于：2.17、2.18、2.19、2.20和2.21部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
Q的实例包括，但不限于：2.12、2.13或2.16部分，其中每一个R3、R4和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
Q的实例也包括，但不限于：2.12、2.13或2.16部分，其中每一个R3、R4和R7为H，
Q的实例包括，但不限于：2.22部分，其中每一个R3、R4和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
Q的实例也包括，但不限于：2.22部分，其中每一个R3、R4和R7为H。
因此，在Q的一个实例中，Q为2.1部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.1部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.1部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.2部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.2部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.2部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.3部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.3部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.3部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.4部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.4部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.4部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.5部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.5部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.5部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.6部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.6部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.7部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.7部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.7部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.8部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.8部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.8部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.9或2.10部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.9或2.10部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.9或2.10部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.11部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.11部分，其中每一个R3，R4，R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.11部分，其中每一个R3，R4，R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.12或2.13部分，其中每一个R3，R4和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.12或2.13部分，其中每一个R3、R4和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.12或2.13部分，其中每一个R3、R4和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.14或2.15部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.14或2.15部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.14或2.15部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.16部分，其中每一个R3、R4和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.17部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.17部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.17部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.18部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.18部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.18部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.19部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.19部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.19部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.20部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.20部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.20部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.21部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.21部分，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.21部分，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
在Q的另一实例中，Q为2.22部分，其中每一个R3、R4和R7独立选自：H和烷基(例如，C1至C6烷基，诸如，例如甲基)。
在Q的另一实例中，Q为2.22部分，其中每一个R3、R4和R7独立选自：H和甲基。
在Q的另一实例中，Q为2.22部分，其中每一个R3、R4和R7为H。
Q取代基2.3的另一实例
Figure GPA00001018129800681
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.3的另一实例为：
Figure GPA00001018129800682
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.3的另一实例为：
Figure GPA00001018129800691
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.4的另一实例为：
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.4的另一实例为：
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.4的另一实例为：
Figure GPA00001018129800694
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.5的另一实例为：
Figure GPA00001018129800695
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.5的另一实例为：
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.5的另一实例为：
Figure GPA00001018129800702
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.6的另一实例为：
Figure GPA00001018129800703
Q取代基2.7的另一实例为：
Figure GPA00001018129800704
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.7的另一实例为：
Figure GPA00001018129800705
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.7的另一实例为：
Figure GPA00001018129800711
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.8的另一实例为：
Figure GPA00001018129800712
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.8的另一实例为：
Figure GPA00001018129800713
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.8的另一实例为：
Figure GPA00001018129800714
(即，每一个R24为H且w为1)。
Q取代基2.3的另一实例为：
Figure GPA00001018129800715
Q取代基2.3的另一实例为：
Figure GPA00001018129800721
Q取代基2.3的另一实例为：
Figure GPA00001018129800722
Q取代基2.4的另一实例为：
Figure GPA00001018129800723
Q取代基2.4的另一实例为：
Figure GPA00001018129800724
Q取代基2.5的另一实例为：
Figure GPA00001018129800725
Q取代基2.5的另一实例为：
Figure GPA00001018129800726
Q取代基2.5的另一实例为：
Figure GPA00001018129800731
Q取代基2.5的另一实例为：
Figure GPA00001018129800732
Q取代基2.7的另一实例为：
Q取代基2.7的另一实例为：
Q取代基2.7的另一实例为：
Q取代基2.8的另一实例为：
Q取代基2.8的另一实例为：
Figure GPA00001018129800741
Q取代基2.8的另一实例为：
Figure GPA00001018129800742
Q取代基的另一实例为哌嗪环：
Figure GPA00001018129800743
被一个或两个独立选自R3基团的取代基取代，条件是所述一个或两个取代基不为H。在一个实施方式中，所述取代基选自烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)。在另一实施方式中，所述哌嗪环上有一个取代基。在另一实施方式中，所述哌嗪环上有一个取代基且所述取代基为甲基。
Q取代基的另一实例为哌嗪环：
Figure GPA00001018129800744
Q取代基的另一实例为哌啶环：
Figure GPA00001018129800745
被一个或两个独立选自R3基团的取代基取代，条件是所述一个或两个取代基不为H。在一个实施方式中，所述取代基选自烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)。在另一实施方式中，所述哌啶环上有一个取代基。在另一实施方式中，所述哌啶环上有一个取代基且所述取代基为甲基。
在Q取代基2.16的一个实例中
Figure GPA00001018129800751
Q1为杂芳基。
在Q取代基2.16的另一实例中，Q1为芳基。
因此，Q取代基2.16的一个实例为2.16A：
Figure GPA00001018129800752
(即，Q1为吡啶基，且每一个R3、R4和R7为H)。
在另一实例中，Q取代基2.16为2.16A1：
Figure GPA00001018129800753
Q取代基2.16的另一实例为2.16B：
Figure GPA00001018129800754
(即，Q1为苯基，且每一个R3、R4和R7为H)。
Q取代基2.16的另一实例为2.16C：
(即，Q1为取代的苯基，且每一个R3、R4和R7为H)。
Q取代基2.16的另一实例为2.16D：
Figure GPA00001018129800762
(即，Q1为取代的苯基，且每一个R3、R4和R7为H)。
Q取代基2.16的另一实例为2.16E：
Figure GPA00001018129800763
如果Q取代基包括两个Q1环，则每一个Q1环为独立选择的。通常，所述Q1环烷基环和所述Q1取代的环烷基环包括5至7元环碳。一般而言，所述杂环烷基Q1和所述取代的杂环烷基Q1环包括5至7元环碳并包括1至3(通常为1或2，或通常为1)元环杂原子，所述杂原子选自：O、N和S。一般而言，所述杂芳基Q1环和所述取代的杂芳基Q1环包括5至7元环碳并包括1至3(通常为1或2，或通常为1)元环杂原子，所述杂原子选自：O、N和S。所述Q1环的实例包括，但不限于：哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、环戊基、环己基和环庚基。所述Q1环的实例也包括，但不限于：取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡喃基、取代的吡咯烷基、取代的吗啉基、取代的硫代吗啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡咯基、取代的吡唑基、取代的呋喃基、取代的噻吩、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取代的环戊基、取代的环己基和取代的环庚基，其中所述取代的Q1环被1至3个选自R10部分的取代基取代。
通常，所述Q2环烷基环和所述Q2取代的环烷基环包括5至7元环碳。一般而言，所述杂环烷基Q2环和所述取代的杂环烷基Q1环包括5至7元环碳并包括1至3(通常为1或2，或通常为1)元环杂原子，所述杂原子选自：O、N和S。
Q2环的实例包括，但不限于：哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、环戊基、环己基和环庚基。Q2环的实例也包括，但不限于：取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡喃基、取代的吡咯烷基、取代的吗啉基、取代的硫代吗啉基、取代的环戊基、取代的环己基和取代的环庚基，其中所述取代的Q1环被1至3个选自R10部分的取代基取代。
在一个实例中，Q取代基2.17为：
Figure GPA00001018129800771
其中R5A为卤代。
Q取代基2.17的另一实例为：
Q取代基2.17的另一实例为：
Figure GPA00001018129800773
Q取代基2.17的另一实例为：
Figure GPA00001018129800781
其中R5A为烷氧基，即，-O-(C1至C6)烷基，诸如，例如，-O-(C1至C3)烷基，或-O-(C1至C2)烷基。
Q取代基2.17的另一实例为：
Figure GPA00001018129800782
Q取代基2.17的另一实例为：
Figure GPA00001018129800783
其中R5A为烷基(例如，-(C1至C6)烷基，诸如，例如，-(C1至C3)烷基，或-(C1至C2)烷基)。
因此，Q取代基2.17的另一实例为：
Figure GPA00001018129800784
Q取代基2.17的另一实例为：
Figure GPA00001018129800791
Q取代基2.17的另一实例为：
Figure GPA00001018129800792
Q取代基2.17的另一实例为：
在本发明的另一实施方式中，Q为：
Figure GPA00001018129800794
因此，Q的另一实例为：
Figure GPA00001018129800795
Q取代基2.2的另一实例为：
Figure GPA00001018129800801
Q取代基2.2的另一实例为：
Figure GPA00001018129800802
Q取代基2.2的另一实例为：
Figure GPA00001018129800803
Q取代基2.2的另一实例为：
Figure GPA00001018129800804
Q取代基2.2的另一实例为：
Figure GPA00001018129800811
Q取代基2.2的另一实例为：
Q取代基2.2的另一实例为：
Figure GPA00001018129800813
Q取代基2.2的另一实例为：
Figure GPA00001018129800814
Q取代基2.6的另一实例为：
Figure GPA00001018129800821
Q取代基2.6的另一实例为：
Figure GPA00001018129800822
Q取代基2.6的另一实例为：
Figure GPA00001018129800823
Q取代基2.6的另一实例为：
在另一实施方式中Q为：
在本发明的另一实施方式中，Q为：
Figure GPA00001018129800832
Q取代基2.7的另一实例为：
Figure GPA00001018129800833
对本发明的化合物而言，R1的实例(例如，式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1和1.1A的化合物)包括，但不限于：Br，
Figure GPA00001018129800834
Figure GPA00001018129800841
Figure GPA00001018129800851
Figure GPA00001018129800861
Figure GPA00001018129800891
Figure GPA00001018129800901
在本发明的一个实施方式中，R1选自：
在本发明的另一实施方式中，R1选自：
Figure GPA00001018129800911
和
Figure GPA00001018129800912
在本发明的另一实施方式中，R1选自：
Figure GPA00001018129800913
和
Figure GPA00001018129800914
在本发明的一个实施方式中，R1为芳基(例如，苯基)。
在本发明的一个实施方式中，R1为取代的芳基，诸如，
Figure GPA00001018129800915
在本发明的另一实施方式中，R1为杂芳基(例如，在一个实施方式中R1为吡啶基N-氧化物，在另一实施方式中R1为吡啶基，诸如
Figure GPA00001018129800916
在本发明的一个实施方式中，R1为取代的杂芳基(例如，取代的吡啶基)。
在本发明的一个实施方式中，R1为取代的杂芳基(例如，取代的吡啶基)，诸如，例如：
Figure GPA00001018129800917
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800918
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800921
在本发明的另一实施方式中，R1为：
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800923
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800924
在本发明的另一实施方式中，R1为：
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800926
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800931
在本发明的另一实施方式中，R1为：
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800933
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800934
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800935
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800936
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800937
在本发明的另一实施方式中，R1为：
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800941
在本发明的另一实施方式中，R1为：
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800943
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800944
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800945
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800946
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800947
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800948
在本发明的另一实施方式中，R1为：
Figure GPA00001018129800951
在本发明的另一实施方式中，R1为Br。
对本发明的化合物(例如，式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1和1.1A的化合物)而言，R5的实例包括但不限于：
Figure GPA00001018129800952
Figure GPA00001018129800961
Figure GPA00001018129800971
在本发明的另一实施方式中，R5选自：
Figure GPA00001018129800972
和
在本发明的另一实施方式中，R5选自：
Figure GPA00001018129800982
和
Figure GPA00001018129800983
在本发明的另一实施方式中，R5选自：
Figure GPA00001018129800984
在本发明的另一实施方式中，R5选自：
和
Figure GPA00001018129800992
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129800993
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129800994
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129800995
在本发明的另一实施方式中，R5为：
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129800997
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129800998
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129801001
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129801002
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129801003
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129801004
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129801005
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129801011
在本发明的另一实施方式中，R5为：
Figure GPA00001018129801012
在本发明的一个实施方式中，R2为-(CH2)mR11，其中R11为-OR10。
在本发明的另一实施方式中，R2为-(CH2)mR11，其中R11为-OR10，且R10为H或烷基。
在本发明的另一实施方式中，R2为-(CH2)mR11，其中R11为-OR10，且R10为烷基(例如，甲基)。
在本发明的另一实施方式中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1且R11为-OR10。
在本发明的另一实施方式中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1，R11为-OR10，且R10为H或烷基。
在本发明的另一实施方式中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1，R11为-OR10，且R10为烷基。
在本发明的另一实施方式中，R2为-(CH2)mR11，其中m为1，R11为-OR10，且R10为甲基(即，R2为-CH2OCH3)。
在本发明的另一实施方式中，R2为-OR23其中R23为烷基，且所述烷基为甲基(即，R2为-OCH3)。
在本发明的另一实施方式中，R2为炔基。炔基的实例为乙炔基：
Figure GPA00001018129801021
炔基的另一实例为丙炔基：
Figure GPA00001018129801022
在本发明的另一实施方式中，R2为烯基。烯基的实例为-CH2-CH＝CH2。
在本发明的另一实施方式中，R2为-OCH3。
在本发明的另一实施方式中，R2为-S(O)t-烷基。
在本发明的另一实施方式中，R2为-S-烷基(即，t为0)诸如，例如，-S-CH3。
在本发明的另一实施方式中，R2为-S(O)2-烷基(即，t为2)诸如，例如，-S(O)2CH3。
在本发明的另一实施方式中，R2为-SCH3。
在本发明的另一实施方式中，R2为-S(O)2CH3。
在本发明的另一实施方式中，R2为乙炔基
Figure GPA00001018129801023
在本发明的另一实施方式中，R2为-CH2OCH3。
优选R2选自：乙炔基、-OCH3和-CH2OCH3。
R2-(CH2)mR11基团另外的实例包括，但不限于，-CH2OH、-CH2CN、-CH2OC2H5、-(CH2)3OCH3、-CH2F和-CH2-三唑基，诸如，
Figure GPA00001018129801024
R2另外的实例包括，但不限于，H、-CH2-吗啉基、-SCH3、-OC2H5、-OCH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CN、-CH(OH)CH3、-C(O)CH3、-CH2C≡CCH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝NOCH3、-C(CH3)＝NOH、-C(CH3)＝NNHC(O)CH3、-NH2、-NHC(O)H、-NHCH3、-CH2-O-CH2-环丙基、-CH2-O-CHF2、-OCHF2、-CHF2、-CH2C(CH3)＝CH3、-CH2CH2CH3、-N(CH3)2、-CH2CH3、-CF3、-CH＝CH2和-C(OH)(CH3)2。
在本发明的一个实施方式中，R3独立选自：H和烷基。
在本发明的另一实施方式中，R3独立选自：H和甲基。
在本发明的另一实施方式中，R3为H。
在本发明的一个实施方式中，R4为H。
在本发明的另一实施方式中，R4选自：H和烷基。
在本发明的另一实施方式中，R4选自：H和甲基。
在本发明的一个实施方式中，R6为H。
在本发明的一个实施方式中，R7独立选自：H和烷基。
在本发明的另一实施方式中，R7独立选自：H和甲基。
在本发明的一个实施方式中，R7为H。
在本发明的一个实施方式中，R8为H。
本发明的一个实施方式涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1(例如，1.1A)的化合物，其中取代基Q为2.16，且每一个R3、R4和R7独立选自：H和甲基。
本发明的一个实施方式涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物且更优选式(例如，1.1A)的化合物，其中取代基Q为2.16A，且每一个R3、R4和R7独立选自：H和甲基。
本发明的一个实施方式涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物且更优选式1.0C(例如，1.1A)的化合物，其中取代基Q为2.16B，且每一个R3、R4和R7独立选自：H和甲基。
本发明的一个实施方式涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1(例如，1.1A)的化合物，其中取代基Q为2.16，且每一个R3、R4和R7为H。
本发明的一个实施方式涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1(例如，1.1A)的化合物，其中取代基Q为2.16A，且每一个R3、R4和R7为H。
本发明的一个实施方式涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1(例如，1.1A)的化合物，其中取代基Q为2.16B，且每一个R3、R4和R7为H。
本发明化合物抑制ERK1和ERK2的活性。因此，本发明进一步提供一种在哺乳动物尤其是人类中抑制ERK的方法，其方式是给予有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)本发明化合物。本发明化合物给予患者以抑制ERK1和/或ERK2，可用于治疗癌症。
在本文所述治疗癌症的任何方法中，除非另有述及，否则该方法可任选包括给予有效量的一种或多种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种)化学治疗剂。该化学治疗剂可与本发明化合物同时或相继地给药。
本文所述治疗癌症的方法包括其中使用药物的组合(即化合物或医药活性成分或药物组合物)的方法(即本发明治疗癌症的方法包括组合疗法)。本领域技术人员将会理解，药物通常是个别地以药物组合物给药。包含超过一种药物的药物组合物的用途在本发明的范围内。
在本文所述治疗癌症的任何方法中，除非另有述及，否则该方法可任选包括给予有效量的放射疗法。关于放射疗法，γ-放射为优选的。
可通过本发明方法治疗的癌症，其实例包括但不限于：(A)肺癌(例如肺腺癌和非小细胞肺癌)，(B)胰癌(例如胰腺癌，例如外分泌胰腺癌)，(C)结肠癌(例如结直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)，(D)髓性白血病(例如急性髓细胞源性白血病(AML)、CML和CMML)，(E)甲状腺癌，(F)骨髓发育异常综合征(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑色素瘤，(J)乳腺癌，(K)前列腺癌，(L)头颈癌(例如头部和颈部的鳞状细胞癌)，(M)卵巢癌，(N)脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)，(O)间叶起源的癌症(例如纤维肉瘤与横纹肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)四癌瘤，(R)成神经细胞瘤，(S)肾癌，(T)肝细胞瘤，(U)非霍奇金淋巴瘤，(V)多发性骨髓瘤，以及(W)甲状腺未分化癌。
化学治疗剂(抗肿瘤剂)包括但不限于：微管影响剂、烷化剂、抗代谢物、天然产物和其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)以及合成物质。
烷化剂(包括氮芥类、次乙亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲类和三氮烯类)的实例包括：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)的实例包括：甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、氟脲嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、戊托制菌素(Pentostatine)和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶类、淋巴因子和表鬼臼脂素)的实例包括：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇为微管影响剂，并且可以
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市购而得)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝(taxotere))、光神霉素、脱氧共-间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素与类固醇(包括合成类似物)的实例包括：17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone)、睾内酯、乙酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲泼尼龙、甲基-睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、三对甲氧苯氯乙烯(Chlorotrtanisene)、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬和诺雷德(Zoladex)。
合成物质(包括无机络合物，例如铂配位络合物)的实例：顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑和六甲蜜胺。
其它化学治疗剂的实例包括：诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
在本文中使用的微管影响剂(例如紫杉醇、紫杉醇衍生物或似紫杉醇化合物)，是会通过影响微管形成和/或作用而干扰细胞有丝分裂的化合物，意即具有抗有丝分裂作用。此种药剂可为例如微管稳定剂或会分解微管形成的药剂。
可用于本发明方法中的微管影响剂，是本领域技术人员所熟知的，而且包括但不限于：别秋水仙碱(NSC406042)、软海绵素B(Halichondrins B，NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC 33410)、多拉司他汀10(Dolastatin 10，NSC376128)、美坦生(Maytansine，NSC 153858)、根霉素(Rhizoxin，NSC 332598)、紫杉醇(
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NSC 125973)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝，NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC67574)、埃博霉素A(Epothilone A)、埃博霉素(Epothilone)、迪斯科得内酯(Discodermolide)(参阅Service，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。此种药剂的实例描述于例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064，Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564，Muhlradt(1997)CancerRes.57：3344-3346，Nicolaou(1997)Nature 387：268-272，Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985和Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812中。
具有似紫杉醇活性的化学治疗剂包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似紫杉醇化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物(例如泰素与泰索帝)为市购可得。此外，制造紫杉醇与紫杉醇衍生物和类似物的方法是本领域技术人员所熟知的(参阅，例如美国专利案号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具体地，在本文中使用的″紫杉醇″一词指可以
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(NSC编号：125973)市购而得的药物。
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会抑制真核细胞复制，其方式是加强微管蛋白部分(moieties)聚合成被稳定化的微管束，该微管束不能够重组成供有丝分裂的适当结构。在许多可采用的化学治疗药物中，紫杉醇已产生影响力，这是由于其在临床试验上抗药物难治性肿瘤包括卵巢与乳腺肿瘤的功效(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
其它微管影响剂可使用本领域中已知的许多此类检测方法之一来评估，例如半自动化检测法，其测定紫杉醇类似物的微管蛋白-聚合活性，并且联用细胞检测法，以测定所述化合物在有丝分裂中阻断细胞的潜力(参阅Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。而测得
一般而言，测定测试化合物的活性是通过使细胞与该化合物接触，并测定细胞周期是否被中断，特别是经过有丝分裂事件的抑制作用。此种抑制作用可通过有丝分裂装置的中断所介导，例如正常纺锤体形成的中断。有丝分裂被中断的细胞，其特征可为经改变的形态学(例如微管紧密、增加染色体数目等)。
可在活外筛选具有可能微管蛋白聚合活性的化合物。例如，对于增生的抑制和/或改变的细胞形态学，特别是对于微管紧密，抑制培养的WR21细胞(衍生自细胞是69-2wap-ras小鼠)来筛选化合物。阳性测试化合物的体内筛选可接着使用荷WR21肿瘤细胞的裸鼠进行。有关此筛选方法的详细方案由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150描述。
针对所需活性筛选化合物的其它方法是本领域技术人员所熟知的。典型地，此类分析法涉及抑制微管组装和/或分解的抑制的分析。有关微管组装的分析法例如由Gaskin et al.(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758描述。美国专利5,569,720还提供了具有似紫杉醇活性的化合物的体外和体内分析。
因此，在本发明方法中，其中使用至少一种化学治疗剂，该化学治疗剂的实例包含选自以下的那些：微管影响剂、烷化剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)、以及合成物质。
在本发明方法中，其中使用至少一种化学治疗剂，该化学治疗剂的实例还包括：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类，(16)生物制剂；(17)血管发生的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂，例如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，其为小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂，其为小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂，以及(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
在本发明的方法中，其中使用至少一种化学治疗剂，此类化学治疗剂的实例包括：
(1)紫杉烷类，例如紫杉醇和/或多西他赛
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(2)铂配位化合物，例如卡铂、顺铂和奥沙利铂(例如乐沙定(Eloxatin))；
(3)EGF抑制剂，其为抗体，例如：HER2抗体(例如曲妥单抗(trastuzu mab)
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Genentech，Inc.)、西妥昔单抗(Cetuximab)(Erbitux)，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD72000(Merck KGaA)、抗-EFGR单克隆抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology)、单克隆抗体425(Merck KGaA)、单克隆抗体ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan Pharmaceutical Technologies and RibozymePharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB 569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(Pfizer Global Researchand Development)、曲妥单抗-美坦习诺(maytansinoid)共轭物(Genentech，Inc.)、米妥莫单抗(mitumomab)(Imclone Systems andMerck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems and Merck KgaA)；
(4)EGF抑制剂，其为小分子，例如特罗凯(TM)(OSI-774，OSI Pharmaceuticals，Inc.)与易瑞沙(ZD 1839，Astra Zeneca)；
(5)VEGF抑制剂，其为抗体，例如：贝伐单抗(bevacizumab)(Genentech，Inc.)与IMC-1C11(ImClone Systems)、DC 101(KDRVEGF受体2，得自ImClone Systems)；
(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，例如SU 5416(得自Sugen，Inc.)、SU 6688(得自Sugen，Inc.)、BAY 43-9006(双VEGF与bRAF抑制剂，得自Bayer Pharmaceuticals and OnyxPharmaceuticals)；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103，323和阿可必吩(acolbifene)(Schering Corp.)；
(8)抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨(F-Ara-A)、地西他滨和氯基脱氧腺苷(Cda，2-Cda)；
(9)埃博霉素，例如BMS-247550(Bristol-Myers，Squibb)与EPO906(Novartis Pharmaceuticals)；
(10)拓朴异构酶抑制剂，例如托泊替康(Glaxo SmithKline)与Camptosar(Pharmacia)；
(11)长春花生物碱，例如诺维本(Anvar and Fabre，France)、长春新碱和长春花碱；
(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，例如LM-609(参阅临床癌症研究(Clinical Cancer Research)，第6卷，第3056-3061页，2000年8月，其公开的内容通过引用并入本文)；
(13)叶酸拮抗剂，例如甲氨喋呤(MTX)与培美曲塞(Premetrexed)(Alimta)；
(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如羟基脲(HU)；
(15)蒽环类，例如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)和伊达比星；
(16)生物制剂，例如干扰素(例如Intron-A and Roferon)、PEG化干扰素(例如PEG-Intron和Pegasys)和利妥昔单抗(Rituximab)(Rituxan，用于治疗非霍奇金淋巴瘤的抗体)；
(17)沙利度胺(或相关的亚胺)；
(18)Bcr/abl激酶抑制剂，例如格列卫(Gleevec)(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(Sunitinib)和BMS-354825；
(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，例如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)；
(20)IGF-1和IGF-2抑制剂，其为小分子，例如NVP-AEW541；
(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，例如BAY 43-9006(Sorafenib)；
(22)细胞周期依赖性激酶例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，例如CYC202、BMS387032和黄酮吡啶醇；
(23)烷化剂，例如
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品牌的替莫唑胺；
(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如：
(a)品牌的lonifarnib(即4-[2-[4-(3，10-二溴基-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酰胺，参阅，例如1999年2月23日授予的U.S.5,874,442和2003年10月14日授予的U.S.6,632,455，每一件的公开内容通过引用并入本文)，
(b)
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品牌的tipifarnib(即(R)-6-氨基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，参阅，例如1997年3月9日公开的WO 97/16443与1999年10月19日授予的U.S.5,968,952，每一件的公开内容通过引用并入本文)，以及
(c)Bristol-Myers Squibb 214662：
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(参阅1997年8月28日公开的WO97/30992，2000年1月4日授予的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，每一件的公开内容通过引用并入本文)。
上述Bcr/abl激酶抑制剂、EGF受体抑制剂和HER-2抗体(EGF受体抑制剂，其为抗体)被称为信号转导抑制剂。因此，在本文中使用的化学治疗剂包括信号转导抑制剂。
典型信号转导抑制剂，其为化学治疗剂，包括但不限于：(i)Bcr/abl激酶抑制剂，例如STI 571(格列卫)，(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(易瑞沙，OSI-774)与抗体(Imclone：C225[Goldstein等人(1995)，Clin Cancer Res.1：1311-1318]和Abgenix：ABX-EGF)，以及(iii)HER-2/neu受体抑制剂，例如
Figure GPA00001018129801113
(曲妥单抗)。
对于大部分所述化学治疗剂的安全且有效给药方法是本领域技术人员已知的。此外，其给药描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的给药描述于″Physicians′Desk Reference″(PDR)中，例如1996版Medical Economics Company，Montvale，NJ07645-1742，USA)；″Physicians′Desk Reference″，第56版，2002(由Medical Economics company，Inc.出版Montvale，NJ07645-1742)；以及Physicians′Desk Reference，第57版，2003(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ 07645-1742)；其公开的内容通过引用并入本文。
例如，式1.0化合物(例如一种包含式1.0化合物的药物组合物)；可以经口服给药(例如作为胶囊)，而化学治疗剂可以经静脉内给药，通常作为IV溶液。一种包含超过一种药物的药物组合物的用途在本发明的范围内。
式1.0化合物与化学治疗剂以治疗有效剂量给药，以获得临床上可接受的结果，例如减小或消除症状或肿瘤。因此，式1.0化合物与化学治疗剂可在治疗方案中同时或连续地给药。化学治疗剂的给药可根据本领域中已知的治疗方案施行。
一般而言，当超过一种化学治疗剂被使用于本发明方法中时，化学治疗剂在同一天以其标准剂量形式给药，无论是同时地或连续地。例如，化学治疗剂经常经静脉内给药，优选的通过IV滴注，使用本领域公知的IV溶液(例如等渗盐水(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖))。
当使用两种或多种化学治疗剂时，化学治疗剂通常在同一天给药；但是，本领域技术人员将会理解，化学治疗剂可在不同天以及在不同周给药。熟练的临床医生可根据来自药剂制造者所建议的剂量时间表给予化学治疗剂，并且可根据患者的需求调整该时间表，例如根据患者对治疗的应答。例如，当吉西他滨与铂配位化合物例如顺铂合并使用以治疗肺癌时，吉西他滨与顺铂两者在治疗周期的第一天，在同一天给药，然后，将吉西他滨单独在第8天给药，并且单独再一次在第15天给药。
本发明化合物与化学治疗剂可在治疗方案中给药，其经常持续一至七周，并且通常重复6至12次。一般而言，治疗方案可持续一至四周。也可使用一至三周的治疗方案。也可使用一至两周的治疗方案。在此治疗方案或周期期间，本发明化合物可每日给药，而化学治疗剂可一周给药一次或多次。一般而言，本发明化合物可每日给药(即每天一次)，而在一项实施方式中为每天两次，而化学治疗剂一周一次或每三周一次给药。例如，紫杉烷类(例如紫杉醇(例如
Figure GPA00001018129801131
)或多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801132
))可一周一次或每三周一次给药。
但是，本领域技术人员将会理解，治疗方案可根据患者的需求而改变。因此，于本发明方法中所使用化合物(药物)的组合，可以上述方案的变型给药。例如，本发明化合物可在治疗周期期间不连续地而非连续地给药。因此，例如，在治疗周期期间，本发明化合物可每日给药历经一周，然后中断一周，其中此给药是在治疗周期期间重复。或者，本发明化合物可每日给药历经两周，再中断一周，其中此给药是在治疗周期期间重复。因此，本发明化合物可在此周期期间每日给药历经一或多周，并且在此周期期间中断一或多周，其中此给药形式是在治疗周期期间重复。此不连续治疗也可以天数为基准，而非一整周。例如，每日服药历经1至6天，未服药历经1至6天，其中此形式是在治疗方案期间重复。其中本发明化合物未被服用的天(或周)数并非必须等于其中本发明化合物被服用的天(或周)数。通常，若使用不连续服药方案，则本发明化合物被服用的天或周数，至少等于或大于本发明化合物未被服用的天或周数。
化学治疗剂可通过推注或连续灌注给予。化学治疗剂可在治疗周期期间每日至每周一次，或每两周一次，或每三周一次，或每四周一次给予。若在治疗周期期间每日给药，则此每日服药可以是不连续的历经治疗周期的周数。例如，服药一周(或许多天)，未服药一周(或许多天)，其中此形式是在治疗周期期间重复。
本发明化合物可以经口服给药，优选以固体剂型给药，而且在一项实施方式中为胶囊，并且虽然总治疗上有效日服剂量可每天以一至四或一至二个分离剂量给药，但一般而言，治疗上有效剂量是一天一次或两次给予，而在一项实施方式中为一天两次。本发明化合物可以约50至约400毫克的量每天一次给药，并且可以约50至约300毫克的量每天一次给药。本发明化合物一般以约50至约350毫克的量一天两次给药，通常为50毫克至约200毫克一天两次，而在一项实施方式中给药约75毫克至约125毫克一天两次，而在另一项实施方式中，给药约100毫克一天两次。
若患者在此疗程完成后正在响应或者是稳定的，则可根据熟练的临床医生的判断重复此疗程。在此疗程完成时，患者可持续在治疗方案中所给予的相同剂量下服用本发明化合物，或者如果剂量低于200毫克一天两次，则剂量可被提升至200毫克一天两次。可持续此维持剂量，直到患者有进展，或可能已不能容忍此剂量(在此种情况中，剂量可被降低，并且患者可持续服用降低的剂量)为止。
与本发明化合物一起使用的化学治疗剂，是在治疗周期期间以其正常开处方的剂量给药(即化学治疗剂根据所述药物给药的实施标准给药)。例如：(a)约30至约300毫克/平方米，对紫杉烷类；(b)约30至约100毫克/平方米，对顺铂；(c)AUC为约2至约8，对卡铂；(d)约2至约4毫克/平方米，对EGF抑制剂，其为抗体；(e)约50至约500毫克/平方米，对EGF抑制剂，其为小分子；(f)约1至约10毫克/平方米，对VEGF激酶抑制剂，其为抗体；(g)约50至约2400毫克/平方米，对VEGF抑制剂，其为小分子；(h)约1至约20毫克，对SERM；(i)约500至约1250毫克/平方米，对抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨；(j)对于抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)为100-200毫克/平方米/天，每3至4周历经7至10天，而对于难治性白血病和淋巴瘤为高剂量，意即1至3克/平方米，每12小时历经一小时，每3至四周4-8份剂量；(k)对于抗肿瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A)为10-25毫克/平方米/天，每3至4周；(l)对于抗肿瘤核苷地西他滨为30至75毫克/平方米，每6周历经三天，历经最高8次周期；(m)对于抗肿瘤核苷氯基脱氧腺苷(CdA，2-CdA)为0.05-0.1毫克/公斤/天，以连续灌注，每3至4周历经最高7天；(n)约1至约100毫克/平方米，对埃博霉素；(o)约1至约350毫克/平方米，对拓朴异构酶抑制剂；(p)约1至约50毫克/平方米，对长春花生物碱；(q)对叶酸拮抗剂甲氨喋呤(MTX)为20-60毫克/平方米，通过口服、IV或IM，每3至4周，中间剂量服用法为80-250毫克/平方米IV，每3至4周历经60分钟，高剂量服用法为250-1000毫克/平方米IV，以甲酰四氢叶酸给予，每3至4周；(r)对叶酸拮抗剂培美曲塞(Premetrexed)(Alimta)为300-600毫克/平方米(10分钟IV灌注，第1天)，每3周；(s)对核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)为20-50毫克/公斤/天(按需要而定，以致使血球计数下降)；(t)铂配位化合物奥沙利铂(乐沙定)为50-100毫克/平方米，每3至4周(优选用于实体肿瘤，例如非小细胞肺癌、结直肠癌和卵巢癌)；(u)对蒽环类柔红霉素为10-50毫克/平方米/天IV，每3至4周历经3-5天；(v)对蒽环类多柔比星(阿霉素)为50-100毫克/平方米IV连续灌注，每3至4周历经1-4天，或10-40毫克/平方米IV每周；(w)对蒽环类伊达比星为10-30毫克/平方米，每日历经1-3天，以缓慢IV灌注，每3至4周历经10-20分钟；(x)对生物学干扰素(Intron-A，Roferon)为5至20百万IU，每周三次；(y)对生物制剂PEG化干扰素(Peg-intron，Pegasys)为3至4微克/公斤/天，慢性皮下(直到复发或失去活性)；(z)对生物制剂利妥昔单抗(Rituxan)(用于非霍奇金淋巴瘤的抗体)为200-400毫克/平方米IV每周，在6个月内历经4-8周；(aa)对烷化剂替莫唑胺为75毫克/平方米至250毫克/平方米，例如150毫克/平方米，或例如200毫克/平方米，例如200毫克/平方米，历经5天；以及(bb)对MEK1和/或MEK2抑制剂PD0325901，为15毫克至30毫克，例如15毫克，每日，每4周历经21天。
格列卫可以经口服使用，其量为约200至约800毫克/天。
沙利度胺(以及相关的亚胺)可以经口服使用，其量为约200至约800毫克/天，并且可连续服药或使用，直到复发或毒性。参阅，例如Mitsiades et al.，″Apoptotic signaling induced byimmunomodulatory thalidomide analoqs in human multiplemyeloma cells；therapeutic implications″，Blood，99(12)：4525-30，June 15，2002，其公开的内容通过引用并入本文。
FPT抑制剂
Figure GPA00001018129801161
(lonifarnib的品牌)可以经口给药(例如胶囊)，其量为约50至约200毫克，给予一天两次；或者其量为约75至约125毫克，给予一天两次；或者其量为约100至约200毫克，给予一天两次；或者其量为约100毫克，给予一天两次。
紫杉醇(例如
Figure GPA00001018129801162
)，例如可每周给药一次，其量为约50至约100毫克/平方米，而在另一项实例中，约60至约80毫克/平方米。在另一项实例中，紫杉醇(例如
Figure GPA00001018129801163
)可每三周给药一次，其量为约150至约250毫克/平方米，而在另一项实例中，约175至约225毫克/平方米。
在另一项实例中，多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801164
)可每周给药一次，其量为约10至约45毫克/平方米。在另一项实例中，多西他赛(例如)可每三周给药一次，其量为约50至约100毫克/平方米。
在另一项实例中，顺铂可每周给药一次，其量为约20至约40毫克/平方米。在另一项实例中，顺铂可每三周给药一次，其量为约60至约100毫克/平方米。
在另一项实例中，卡铂可每周给药一次，其量为提供约2至约3的AUC。在另一项实例中，卡铂可每三周给药一次，其量为提供约5至约8的AUC。
本发明的其它实施方式描述于下文。实施方式已被编号，以达到更容易指称实施方式的目的。术语″在任一项实施方式编号中″，或术语″在任何实施方式编号中″，当在下文使用时，表示使用该术语的特定实施方式意欲涵盖任一项所指称的实施方式，如同所指称实施方式的任一项已被个别地描述一样。″编号(Nos.)″为编号数(Numbers)的缩写。
实施方式编号1涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物，其中Q选自：2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9至2.14、2.15、2.16(例如，2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22取代基。
实施方式编号2涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.1。
实施方式编号2涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.2。
实施方式编号3涉及式1.0的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.3(例如，2.3A、2.3B或2.3C)。
实施方式编号4涉及式1.0的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.4(例如，2.4A、2.4B或2.4C)。
实施方式编号5涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.5(例如，2.5A、2.5B或2.5C)。
实施方式编号6涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.6(例如，2.6A)。
实施方式编号7涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.7。
实施方式编号8涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.8。
实施方式编号9涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.9。
实施方式编号10涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.10。
实施方式编号11涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.11。
实施方式编号12涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.12。
实施方式编号13涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.13。
实施方式编号14涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，11A)，其中取代基Q为214。
实施方式编号15涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.15。
实施方式编号16涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.16。
实施方式编号17涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.17(例如，2.17A、2.17B、2.17C、2.17D或2.17E)。
实施方式编号18涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.18。
实施方式编号19涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.19。
实施方式编号20涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.20。
实施方式编号21涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.21。
实施方式编号22涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q为2.22。
实施方式编号23涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基。
实施方式编号24涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
实施方式编号25涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号26涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C部分。
实施方式编号27涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C部分，且每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基。
实施方式编号28涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C部分，且每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
实施方式编号29涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C部分，且每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号30涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.17部分。
实施方式编号31涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.17部分，且每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基。
实施方式编号32涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.17部分，且每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
实施方式编号33涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.17部分，且每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号34涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.1部分，且(1)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基，或(2)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基，或(3)每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号35涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.2部分，且(1)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基，或(2)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基，或(3)每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号36涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.3A、2.3B、2.3C部分，且(1)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基，或(2)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基，或(3)每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号37涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.6、2.7A、2.7B和2.7C部分。
实施方式编号38涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.6、2.7A、2.7B和2.7C部分，且每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基。
实施方式编号39涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.6、2.7A、2.7B和2.7C部分，且每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
实施方式编号40涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.6、2.7A、2.7B和2.7C部分，且每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号41涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.6部分，且(1)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基，或(2)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基，或(3)每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号42涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.7A部分，且(1)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基，或(2)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基，或(3)每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号43涉及式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物(例如，1.1A)，其中取代基Q选自：2.7B和2.7C部分，且(1)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基，或(2)每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基，或(3)每一个R3、R4、R6和R7为H。
实施方式编号44涉及实施方式编号1至43中任一项的化合物，其中R1选自：
Figure GPA00001018129801221
Figure GPA00001018129801231
Figure GPA00001018129801241
Figure GPA00001018129801261
实施方式编号45涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为芳基(例如，苯基)。
实施方式编号46涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为取代的芳基(例如，取代的苯基)。
实施方式编号47涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为杂芳基(例如，吡啶基，诸如
Figure GPA00001018129801271
实施方式编号48涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为取代的杂芳基(例如，取代的吡啶基)。
实施方式编号49涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为环烷基(例如，环丙基)取代的吡啶基。
实施方式编号50涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为环丙基取代的吡啶基。
实施方式编号51涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其R1为：
Figure GPA00001018129801272
实施方式编号52涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为卤素取代的苯基。
实施方式编号53涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为F取代的苯基。
实施方式编号54涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为p-F-苯基。
实施方式编号55涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为-CF3取代的吡啶基。
实施方式编号56涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为：
Figure GPA00001018129801281
实施方式编号57涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为烷基取代的吡啶基。
实施方式编号58涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为甲基取代的吡啶基。
实施方式编号59涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为：
Figure GPA00001018129801282
实施方式编号60涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为p-CH3O-苯基。
实施方式编号61涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为：
Figure GPA00001018129801283
实施方式编号62涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R1为吡啶基。
实施方式编号63涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5选自：
Figure GPA00001018129801284
Figure GPA00001018129801291
Figure GPA00001018129801301
Figure GPA00001018129801311
和
实施方式编号64涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5选自：
实施方式编号65涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5选自：
Figure GPA00001018129801314
实施方式编号66涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5选自：
Figure GPA00001018129801315
和
Figure GPA00001018129801316
实施方式编号67涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5为：
Figure GPA00001018129801321
实施方式编号68涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5为：
Figure GPA00001018129801322
实施方式编号69涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5为：
Figure GPA00001018129801323
实施方式编号70涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5为：
Figure GPA00001018129801324
实施方式编号71涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5为：
Figure GPA00001018129801325
实施方式编号72涉及实施方式编号1至43中任一项中的化合物，其中R5为：
Figure GPA00001018129801331
实施方式编号73涉及实施方式编号1至103中任一项中的化合物，其中R1选自实施方式编号54、60、61或62中任一项中的R1基团，且其中R5选自实施方式编号67、68或69中任一项中的R5基团。
实施方式编号74涉及实施方式编号1至73中任一项中的化合物，其中R2选自：H、-CH2OH和-CH2F。
实施方式编号75涉及实施方式编号1至73中任一项中的化合物，其中R2为H。
实施方式编号76涉及实施方式编号1至73中任一项中的化合物，其中R2为-OR23，其中R23为烷基。
实施方式编号77涉及实施方式编号1至73中任一项中的化合物，其中R2为-OCH3。
实施方式编号78涉及实施方式编号1至73中任一项中的化合物，其中R2为-CN。
实施方式79编号涉及实施方式编号1至73中任一项中的化合物，其中R2为-OCHF2。
实施方式编号80涉及选自实施例1至12的最终化合物的化合物。
实施方式编号81涉及实施例1的最终化合物。
实施方式编号82涉及实施例2的最终化合物。
实施方式编号83涉及实施例3的最终化合物。
实施方式编号84涉及实施例4的最终化合物。
实施方式编号85涉及实施例5的最终化合物。
实施方式编号86涉及实施例6的最终化合物。
实施方式编号87涉及实施例7的最终化合物。
实施方式编号88涉及实施例8的最终化合物。
实施方式编号89涉及实施例9的最终化合物。
实施方式编号90涉及实施例10的最终化合物。
实施方式编号91涉及实施例11的最终化合物。
实施方式编号92涉及实施例12的最终化合物。
实施方式编号93涉及实施方式编号1至92中任一项中的纯的或经分离形式的化合物。
实施方式编号94涉及药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种，通常为1种)式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物，以及药学上可接受的载体。
实施方式编号95涉及药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式1.0的化合物，优选式1.0C1的化合物，以及药学上可接受的载体。
实施方式编号96涉及药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种，通常为1种)实施方式编号1至93中任一项的化合物，以及药学上可接受的载体。
实施方式编号97涉及药物组合物，所述药物组合物包含有效量的实施方式编号1至93中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
实施方式编号98涉及实施方式编号94至97中任一项的药物组合物，其进一步包括有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种，通常为1种)其他活性医药活性成分。
实施方式编号99涉及实施方式编号94至97中任一项的药物组合物，其进一步包括有效量的另一种(即，一种其他的)医药活性成分。
实施方式编号100涉及实施方式编号94至97中任一项的药物组合物，其进一步包括有效量的至少一种(例如，1、2或3种，或1或2种，或1种，通常为1种)化学治疗剂。
实施方式编号101涉及实施方式编号94至97中任一项的药物组合物，其进一步包括有效量的化学治疗剂。
实施方式编号102涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种(1、2或3种，或1或种2，或1种，通常为1种)式1.0(优选式1.0C1)的化合物给予所述患者。
实施方式编号103涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的一种式1.0(优选式1.0C1)的化合物给予所述患者。
实施方式编号104涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种(1、2或3种，或1或种2，或1种，通常为1种)实施方式编号1至93中任一项的化合物给予所述患者。
实施方式编号105涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的实施方式编号1至93中任一项的化合物给予所述患者。
实施方式编号106涉及实施方式编号102至105中任一项的治疗癌症的方法，其进一步包括将有效量的至少一种(1、2或3种，或1或种2，或1种，通常为1种)化学治疗剂给予所述患者。
实施方式编号107涉及实施方式编号102至105中任一项的治疗癌症的方法，其进一步包括将有效量的化学治疗剂给予所述患者。
实施方式编号108涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的实施方式编号94至101中任一项的药物组合物给予所述患者。
实施方式编号109涉及实施方式编号106、107和108中任一项的治疗癌症的方法(其中所述药物组合物为实施方式编号100和101中任一项的组合物)，其中所述化学治疗剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀(Herceptin)、西妥昔单抗(Cetuximab)、特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Iressa)、贝伐单抗(bevacizumab)、诺维本(navelbine)、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
实施方式编号110涉及实施方式编号106、107和108中任一项的治疗癌症的方法(其中所述药物组合物为实施方式编号100和101中任一项的组合物)，其中所述化学治疗剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
实施方式编号111涉及实施方式编号106、107和108中任一项的治疗癌症的方法(其中所述药物组合物为实施方式编号100和101中任一项的组合物)，其中所述化学治疗剂选自：环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、长春新碱、顺铂、卡铂和吉西他滨。
实施方式编号112涉及实施方式编号106、107和108中任一项的治疗癌症的方法(其中所述药物组合物为实施方式编号100和101中任一项的组合物)，其中所述化疗剂选自：吉西他滨、顺铂和卡铂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该治疗包括给予该患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，以及治疗有效量的至少一种(例如1、2或3，或1或2，或2，或1种)选自以下的化学治疗剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类，(16)生物制剂；(17)血管发生的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂，例如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，其为小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂，其为小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂，以及(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(亦称为FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，以及治疗有效量的至少两种(例如2或3种，或者2种，并且通常是2种)选自以下的不同的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类，(16)生物制剂；(17)血管发生的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂，例如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，其为小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂，其为小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂，以及(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(亦称为FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，以及选自以下的抗肿瘤剂：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，以及(4)VEGF抑制剂，其为小分子。放射疗法也可搭配此上述组合疗法一起使用，意即使用本发明化合物与抗肿瘤剂组合的上述方法，也可包括给予治疗有效量的放射。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗白血病(例如急性髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML))的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，以及：(1)格列卫和干扰素以治疗CML；(2)格列卫和PEG化干扰素以治疗CML；(3)格列卫以治疗CML；(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)以治疗AML；或(5)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)并且联用蒽环类以治疗AML。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，以及：(1)生物制剂(例如Rituxan)；(2)生物制剂(例如Rituxan)与抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨)；或(3)Genasense(对BCL-2为反义的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，以及：(1)蛋白体抑制剂(例如来自Millenium的PS-341)；或(2)沙利度胺(或相关的亚胺)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)至少一种(例如1、2或3，或1或2，或2，或1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)EGF抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)VEGF抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，以及(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)至少一种(例如1、2或3，或1或2，或2，或1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)EGF抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)VEGF抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，以及(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白的抑制剂。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)至少一种(例如1、2或3，或1或2，或2，或1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)抗肿瘤核苷衍生物，(4)拓朴异构酶抑制剂，以及(5)长春花生物碱。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)卡铂，以及(c)紫杉醇。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)顺铂，以及(c)吉西他滨。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)卡铂，以及(c)吉西他滨。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)卡铂，以及(c)多西他赛。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和(b)选自以下的抗肿瘤剂：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗头部和颈部的鳞状细胞癌的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)至少一种(例如1、2或3，或1或2，或2，或1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，和(2)铂配位化合物。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗头部和颈部的鳞状细胞癌的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)至少一种(例如1、2或3，或1或2，或2，或1种)选自以下的抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，以及(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗CML的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)格列卫，以及(c)干扰素(例如Intron-A)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗CML的方法，其包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)格列卫；以及(c)PEG化干扰素(例如Peg-Intron与Pegasys)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗CML的方法，其包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和(b)格列卫。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗CMML的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗AML的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即Ara-C))。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗AML的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即Ara-C))，以及(c)蒽环类。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和(b)利妥昔单抗(Rituxan)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(b)利妥昔单抗(Rituxan)，以及(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨(即F-ara-A)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)Genasense(对BCL-2为反义的)。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)蛋白体抑制剂(例如PS-341(Millenium))。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)沙利度胺或相关的亚胺。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下物质：(a)至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，与(b)沙利度胺。
本发明还涉及治疗本文中所述，特别是上文所述癌症的方法，其中除了给予式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和抗肿瘤剂以外，还在治疗周期之前、期间或之后给予放射疗法。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症(例如肺癌、前列腺癌和髓性白血病)的方法，该方法包括给予该患者(1)有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用(2)至少一种(例如1、2或3，或1或2，或2，或1种)抗肿瘤剂、微管影响剂和/或放射疗法。
本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予该患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，并且通常是1种)信号转导抑制剂。
因此，在一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)紫杉醇(例如
Figure GPA00001018129801431
)每周给药一次，其量为约50至约100毫克/平方米，而在另一项实例中，约60至约80毫克/平方米，以及(3)卡铂每周给药一次，其量为提供约2至约3的AUC。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)紫杉醇(例如
Figure GPA00001018129801441
)每周给药一次，其量为约50至约100毫克/平方米，而在另一项实例中，约60至约80毫克/平方米，以及(3)顺铂每周给药一次，其量为约20至约40毫克/平方米。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801442
)每周给药一次，其量为约10至约45毫克/平方米，以及(3)卡铂每周给药一次，其量为提供约2至约3的AUC。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)多西他赛(例如泰索帝()每周给药一次，其量为约10至约45毫克/平方米，以及(3)顺铂每周给药一次，其量为约20至约40毫克/平方米。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)紫杉醇(例如泰素每三周给药一次，其量为约150至约250毫克/平方米，而在另一项实例中，约175至约225毫克/平方米，而在又另一项实例中，175毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周给药一次，其量为提供AUC为约5至约8，而在另一项实例中为6。
在治疗非小细胞肺癌的另一项实例中：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以100毫克的量一天给药两次，(2)紫杉醇(例如每三周给药一次，其量为175毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周给药一次，其量为提供AUC为6。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)紫杉醇(例如每三周给药一次，其量为约150至约250毫克/平方米，而在另一项实例中，约175至约225毫克/平方米，以及(3)顺铂每三周给药一次，其量为约60至约100毫克/平方米。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801452
每三周给药一次，其量为约50至约100毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周给药一次，其量为提供AUC为约5至约8。
在另一项实例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801453
每三周给药一次，其量为约50至约100毫克/平方米，以及(3)顺铂每三周给药一次，其量为约60至约100毫克/平方米。
在使用式1.0化合物、多西他赛以及卡铂以治疗非小细胞肺癌的另一项实例中：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，(2)多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801454
Figure GPA00001018129801455
)每三周给药一次，其量为约75毫克/平方米，以及(3)卡铂每三周给药一次，其量为提供AUC为约6。
在治疗上述非小细胞肺癌的另一项实例中，多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801461
Figure GPA00001018129801462
)与顺铂、多西他赛(例如
Figure GPA00001018129801463
)与卡铂、紫杉醇(例如
Figure GPA00001018129801464
Figure GPA00001018129801465
)与卡铂、或紫杉醇(例如
Figure GPA00001018129801466
)与顺铂，是在同一天给药。
在另一项实例中(例如CML)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约100毫克至约200毫克的量一天给药两次，(2)格列卫是以约400至约800毫克/天的量，以经口方式给药，以及(3)干扰素(Intron-A)是以约5至约20百万IU的量每周给药三次。
在另一项实例中(例如CML)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约100毫克至约200毫克的量一天给药两次，(2)格列卫是以约400至约800毫克/天的量，以经口给药，以及(3)PEG化干扰素(Peg-Intron或Pegasys)是以约3至约6微克/公斤/天的量给药。
在另一项实例中(例如非霍奇金淋巴瘤)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，与(2)Genasense(对BCL-2为反义的)在约2至约5毫克/公斤/天(例如3毫克/公斤/天)的剂量下，以连续IV灌注给药，每3至4周历经5至7天。
在另一项实例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，与(2)蛋白体抑制剂(例如PS-341-Millenium)是以约1.5毫克/平方米的量每周给药两次，历经二个连续周，伴随着一周休息期。
在另一项实例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，而在另一项实例中，约75毫克至约125毫克一天给药两次，而在又另一项实例中，约100毫克一天给药两次，与(2)沙利度胺(或相关的亚胺)是以经口给药，其量为约200至约800毫克/天，其中服药是连续的，直到复发或毒性为止。
在本发明治疗癌症方法的一项实施方式中，化学治疗剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本发明治疗癌症方法的另一项实施方式中，化学治疗剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
因此，本发明的一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、紫杉烷和铂配位化合物。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、紫杉烷和铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天给药，该紫杉烷是每周期每周给药一次，以及该铂配位化合物是每周期每周给药一次。在另一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至四周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、紫杉烷以及铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天给药，该紫杉烷是每周期每三周给药一次，以及该铂配位化合物是每周期每三周给药一次。在另一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至三周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、紫杉醇以及卡铂。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是每天给药，该紫杉醇是每周期每周给药一次，以及该卡铂是每周期每周给药一次。在另一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至四周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、紫杉醇以及卡铂。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是每天给药，该紫杉醇是每周期每三周给药一次，以及该卡铂是每周期每三周给药一次。在另一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至三周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每日给药治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，给予治疗有效量的卡铂每周期一周一次，以及给予治疗有效量的紫杉醇每周期一周一次，其中此治疗是每周期给予一至四周。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是每天给药两次。在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天给药，而在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是连续地给药，而在另一项实施方式中，该卡铂是在该紫杉醇之后给药。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每日给予治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，给予治疗有效量的卡铂每周期每三周一次，以及给予治疗有效量的紫杉醇每周期每三周一次，其中此治疗是给予一至三周。在另一项实施方式中，式1.0化合物每天给药两次。在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天给药，而在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是连续地给药，而在另一项实施方式中，该卡铂是在该紫杉醇之后给药。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括给予约50至约200毫克的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)一天两次，给予卡铂每周期每周一次，其量为提供AUC为约2至约8(而在另一项实施方式中，约2至约3)，以及每周期每周一次给药约60至约300毫克/平方米(而在另一项实施方式中，约50至100毫克/平方米，以及在又另一项实施方式中，约60至约80毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治疗是每周期给予一至四周。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是以约75至约125毫克的量一天给药两次，而在另一项实施方式中，约100毫克一天两次。在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天给药，而在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是连续地给药，而在另一项实施方式中，该卡铂是在该紫杉醇之后给药。
在另一项实施方式中，本发明是涉及一种在需要治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括给予约50至约200毫克的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)一天两次，给予卡铂每周期每三周一次，其量为提供AUC为约2至约8(在另一项实施方式中，约5至约8，而于另一项实施方式中为6)，以及每周期每三周一次给药约150至约250毫克/平方米(而在另一项实施方式中，约175至约225毫克/平方米，而在另一项实施方式中，175毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治疗给予一至三周。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是以约75至约125毫克的量一天给药两次，而在另一项实施方式中，约100毫克一天两次。在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是在同一天给药，而在另一项实施方式中，该卡铂与该紫杉醇是连续地给药，而在另一项实施方式中，该卡铂是在该紫杉醇之后给药。
本发明的其它实施方式是涉及如上文实施方式中所述治疗癌症的方法(即涉及以紫杉烷与铂配位化合物治疗癌症和治疗非小细胞肺癌的实施方式)，不同的是替代紫杉醇和卡铂，在所述方法中一起使用的紫杉烷类和铂配位化合物为：(1)多西他赛与顺铂；(2)紫杉醇与顺铂；以及(3)多西他赛与卡铂。在本发明方法的另一项实施方式中，顺铂是以约30至约100毫克/平方米的量使用。在本发明方法的另一项实施方式中，多西他赛是以约30至约100毫克/平方米的量使用。
在另一项实施方式中，本发明是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、紫杉烷、以及EGF抑制剂，其为抗体。在另一项实施方式中，所使用的紫杉烷为紫杉醇，而EGF抑制剂为HER2抗体(在一项实施方式中为赫赛汀)或西妥昔单抗，而在另一项实施方式中，使用赫赛汀。治疗的长度，以及该式1.0化合物与紫杉烷的量与给药，均如上文实施方式中所述。作为抗体的EGF抑制剂每周期一周给药一次，而在另一项实施方式中，是与紫杉烷在同一天给药，而在另一项实施方式中，是与紫杉烷连续地给药。例如，赫赛汀是以负载剂量约3至约5毫克/平方米(在另一项实施方式中，约4毫克/平方米)给药，然后以约2毫克/平方米的维持剂量给药，每周期每周一次，历经治疗周期的其余部分(通常此周期为1至4周)。在一项实施方式中，所治疗的癌症为乳腺癌。
在另一项实施方式中，本发明是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的以下物质：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，(2)紫杉烷，以及(3)选自以下的抗肿瘤剂：(a)EGF抑制剂，其为小分子，(b)VEGF抑制剂，其为抗体，以及(c)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。在另一项实施方式中，使用紫杉烷紫杉醇或多西他赛。在另一项实施方式中，抗肿瘤剂选自：特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、SU5416、SU6688和BAY43-9006。治疗的长度，以及该式1.0化合物与紫杉烷的量与给药，均如上文实施方式中所述。作为抗体的VEGF激酶抑制剂，通常每周期每周给予一次。作为小分子的EGF与VEGF抑制剂，通常每周期每日给予。在另一项实施方式中，作为抗体的VEGF抑制剂，是与紫杉烷于同一天给予，而在另一项实施方式中，是与紫杉烷同时给药。在另一项实施方式中，当为小分子的EGF抑制剂或为小分子的VEGF抑制剂，与紫杉烷在同一天给药时，此给药是与紫杉烷同时给药。EGF或VEGF激酶抑制剂一般是以约10至约500毫克/平方米的量给药。
在另一项实施方式中，本发明是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天给药，该抗肿瘤核苷衍生物是每周期每周给药一次，以及该铂配位化合物是每周期每周给药一次。虽然此治疗可每周期历经一至四周，但在一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至七周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物，其中该式1.0化合物是每天给药，该抗肿瘤核苷衍生物是每周期每周给药一次，以及该铂配位化合物是每周期每三周给药一次。虽然此治疗可每周期历经一至四周，但在一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至七周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、吉西他滨以及顺铂。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是每天给药，该吉西他滨是每周期每周给药一次，以及该顺铂是每周期每周给药一次。在一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至七周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、吉西他滨以及顺铂。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是每天给药，该吉西他滨是每周期每周给药一次，及该顺铂是每周期每三周给药一次。在另一项实施方式中，此治疗是历经一至七周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、吉西他滨以及卡铂。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是每天给药，该吉西他滨是每周期每周给药一次，以及该卡铂是每周期每周给药一次。在另一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至七周。
本发明的另一项实施方式是涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、吉西他滨以及卡铂。在另一项实施方式中，该式1.0化合物是每天给药，该吉西他滨是每周期每周给药一次，以及该卡铂是每周期每三周给药一次。在另一项实施方式中，此治疗是每周期历经一至七周。
在上述使用吉西他滨的实施方式中，式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和铂配位化合物如上文关于使用紫杉烷类所述的实施方式给药。吉西他滨是以约500至约1250毫克/平方米的量给药。在一项实施方式中，吉西他滨是与铂配位化合物在同一天给药，而在另一项实施方式中是与铂配位化合物连续地，而在另一项实施方式中，吉西他滨是在铂配位化合物之后给药。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括给予该患者式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和选自以下的抗肿瘤剂：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，以及(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，全部均如上述。此治疗是每周期历经一至七周，而一般是每周期历经一至四周。式1.0化合物是以如上文关于本发明其它实施方式所述的相同方式给药。小分子抗肿瘤剂经常是每日给药，而抗体抗肿瘤剂经常是每周期每周给药一次。在一项实施方式中，抗肿瘤剂选自：赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在本发明的实施方式中，其中使用铂配位化合物和至少一种其它抗肿瘤剂，并且这些药物是连续地给药，铂配位化合物一般在其它抗肿瘤剂已被给药后给药。
除了在上述实施方式中给予式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和肿瘤剂以外，本发明的其它实施方式包括给予患者治疗有效量的放射。放射是根据本领域技术人员公知的技术与方案给予。
本发明的另一项实施方式是涉及一种药物组合物，其包含至少两种不同化学治疗剂和药学上可接受的载体，供静脉内给药。药学上可接受的载体优选的为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明的另一项实施方式是涉及一种药物组合物，其包含式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和至少两种不同抗肿瘤剂，以及药学上可接受的载体，供静脉内给药。药学上可接受的载体优选的为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明的另一项实施方式是涉及一种药物组合物，其包含式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和至少一种抗肿瘤剂，以及药学上可接受的载体，供静脉内给药。药学上可接受的载体优选的为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明的其它实施方式是涉及至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和药物的组合供治疗乳腺癌的用途，意即本发明涉及组合疗法供治疗乳腺癌。本领域技术人员将会理解，式1.0化合物与药物一般是以个别药物组合物给药。包含超过一种药物的药物组合物的用途在本发明的范围内。
因此，本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌)的方法，其包括给予该患者治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和治疗有效量的至少一种抗激素剂，选自：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗雌激素剂、和(c)LHRH类似物；并且该治疗任选包括给予至少一种化学治疗剂。
式1.0化合物优选的是经口给药，而在一项实施方式中，是以胶囊形式给药。
芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑(例如瑞宁得(Arimidex))、来曲唑(例如弗隆(Femara))、依西美坦(阿诺新(Aromasin))、法倔唑和福美坦(例如兰他隆(Lentaron))。
抗雌激素剂的实例包括但不限于：他莫昔芬(例如诺伐迪斯(Nolvadex))、氟维司群(Fulvestrant)(例如发斯洛迪(Faslodex))、雷洛昔芬(例如易维特(Evista))和阿可必吩。
LHRH类似物的实例包括但不限于：戈舍瑞林(例如诺雷德(Zoladex))与亮丙瑞林(例如亮丙瑞林乙酸盐，例如留普隆(Lupron)或留普隆贮库剂)。
化学治疗剂的实例包括但不限于：曲妥单抗(例如赫赛汀)、吉非替尼(Gefitinib)(例如易瑞沙(Iressa))、埃罗替尼(Erlotinib)(例如埃罗替尼HCl，例如特罗凯(tarceva))、贝伐单抗(例如阿威斯汀(Avastin))、西妥昔单抗(例如Erbitux)及硼替佐米(Bortezomib)(例如万珂(Velcade))。
当使用超过一种抗激素剂时，各药剂优选的是选自不同药剂种类。例如，一种药剂为芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)，而一种药剂为抗雌激素(例如他莫昔芬或氟维司群)。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗雌激素剂、和(c)LHRH类似物；以及给予有效量的至少一种化学治疗剂。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗雌激素剂、和(c)LHRH类似物。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，以及(b)抗雌激素剂。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，与(b)抗雌激素剂；以及至少一种化学治疗剂。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和至少一种芳香酶抑制剂。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，至少一种芳香酶抑制剂，以及至少一种化学治疗剂。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；与(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林；并且给予有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式是涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；和(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；与(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，和(b)抗雌激素剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；与(2)至少一种选自以下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素剂，其选自：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩；并且给予有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；和(2)至少一种芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)给予有效量的至少一种选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；(2)至少一种芳香酶抑制剂；以及(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；(2)至少一种抗雌激素；以及(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)至少一种LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的以下物质：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)；(2)至少一种选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩；以及(3)至少一种LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和阿那曲唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和来曲唑。
本发明的另一项实施方式是针对一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和依西美坦。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和法倔唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和福美坦。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和雷洛昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和戈舍瑞林。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和亮丙瑞林。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑，以及选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑，以及选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦，以及选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、法倔唑，以及选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、福美坦，以及选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、法倔唑和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、福美坦和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、法倔唑和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、福美坦和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、法倔唑，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、福美坦，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、他莫昔芬，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、氟维司群，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、雷洛昔芬，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿可必吩，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑，选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑，选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦，选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、法倔唑，选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、福美坦，选自以下的抗雌激素：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑、他莫昔芬，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑、他莫昔芬，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦、他莫昔芬，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、法倔唑、他莫昔芬，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、福美坦、他莫昔芬，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑、氟维司群，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑、氟维司群，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦、氟维司群，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、法倔唑、氟维司群，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、福美坦、氟维司群，以及选自以下的化学治疗剂：曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和阿可必吩。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和来曲唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和依西美坦。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和法倔唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、戈舍瑞林和福美坦。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和来曲唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和依西美坦。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和法倔唑。
本发明的另一项实施方式涉及一种在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、亮丙瑞林和福美坦。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和阿那曲唑。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和来曲唑。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和依西美坦。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式I化合物、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一项实施方式涉及在需要治疗的患者中治疗或预防乳腺癌，该治疗包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的其它实施方式涉及任何上述关于治疗乳腺癌的实施方式，其中化学治疗剂为曲妥单抗。
本发明的其它实施方式涉及任何上述关于治疗或预防乳腺癌的实施方式，其中该方法是针对乳腺癌的治疗。
式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、抗激素剂和化学治疗剂可同时或相继给药。
抗激素剂与任选的化学治疗剂根据其方案、剂量和剂型给药，其是本领域技术人员所熟知的(例如Physician′s Desk Reference或已发表文献)。例如，他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和戈舍瑞林，可参阅Physician′s DeskReference，57th Edition，2003，Thomas PDR出版，Montvale，N.J.07645-1742，其公开的内容通过引用并入本文。
一般而言，在涉及治疗乳腺癌方法的实施方式中：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)可每日给药(例如每天一次，而在一项实施方式中为一天两次)，(2)芳香酶抑制剂可根据所使用芳香酶抑制剂的已知方案给药(例如每天一次)，(3)抗雌激素剂可根据所使用抗雌激素的已知方案给药(例如一天一次至每月一次)，(4)LHRH类似物可根据所使用LHRH类似物的已知方案给药(例如每月一次至每三个月一次)，以及(5)化学治疗剂可根据所使用化学治疗剂的已知方案给药(例如一天一次至一周一次)。
放射疗法，若在上述关于乳腺癌的治疗法中给药时，一般是在式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)、抗激素剂和任选的化学治疗剂给药之前，根据已知方案给药。
根据治疗乳腺癌方法的治疗为连续的(即，遵照连续服药时间表)。治疗是持续的，直到有完全响应，或者直到熟练的临床医生测定出患者不能够获益于该治疗(例如当有疾病进展时)为止。
若在熟练的临床医生的判断下，患者将获益于使用一种或多种所给药药物的不连续治疗时间表，则乳腺癌的连续治疗方案可被改变成不连续治疗时间表。例如，式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)可使用不连续治疗时间表给予，而在治疗中使用的其余药物是如本文中所述给予。关于式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)的不连续治疗方案的实例，是以式1.0化合物的三周重复周期，接着是一周未使用式1.0化合物。
在以乳腺癌治疗达成完全响应后，以式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)的维持疗法可使用本发明方法中所述的服药持续着。维持疗法也可包括抗激素剂的给药，使用本发明方法中所述的服药。维持疗法可仅仅使用抗激素剂。例如，在达成完全响应后，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)可持续高达五年。或者，例如，抗雌激素，例如他莫昔芬，可在达成完全响应后使用高达五年。或者，例如抗雌激素(例如他莫昔芬)可在达成完全响应后使用高达五年，接着使用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)历经高达五年。
在涉及上述乳腺癌治疗的实施方式中，式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是以总日服剂量为约100毫克至约600毫克连续地给药。此量经常以分离剂量给药，而在一项实施方式中，此量是一天给药两次。在一项实施方式中，式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是一天服用两次，其量为每剂量约50毫克至约300毫克。在另一项实施方式中，式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是一天服用两次，其量为每剂量约100毫克至约200毫克。实例包括式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是在每剂量100毫克下一天服用两次。实例还包括式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，其是在每剂量200毫克下一天服用两次。
阿那曲唑是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约0.5至约10毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约1.0毫克。
来曲唑是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约1.0至约10毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约2.5毫克。
依西美坦是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约10至约50毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约25毫克。
法倔唑是以口服给药且一天服用两次，其量为每剂量约0.5至约10毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约2.0毫克。
福美坦是以肌肉内方式给药且每两周服用一次，其量为每剂量约100至约500毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约250毫克。
他莫昔芬是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约10至约100毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约20毫克。
氟维司群是以肌肉内方式给药且每月服用一次，其量为每剂量约100至约1000毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约250毫克。
雷洛昔芬是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约10至约120毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约60毫克。
阿可必吩是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约5至约20毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约20毫克。
戈舍瑞林是以皮下方式给药且每月服用一次或每三个月一次，其量为每剂量约2至约20毫克，而在一项实施方式中，当每月给药一次时，其量为每剂量约3.6毫克，而在另一项实施方式中，当每三个月给药一次时，其量为每剂量约10.8毫克。
亮丙瑞林是以皮下方式给药且每月服用一次，或每三个月一次，其量为每剂量约2至约20毫克，而在一项实施方式中，当每月给药一次时，其量为每剂量约3.75毫克，而在另一项实施方式中，当每三个月给药一次时，其量为每剂量约11.25毫克。
曲妥单抗通过静脉内给药且一周服用一次，其量为每剂量约2至约20mpk，而在一项实施方式中，其量为每剂量约2mpk。曲妥单抗一般是首先以每周剂量的大致两倍剂量的负载剂量给药。因此，例如给药4mpk负载剂量，然后服药为每周每剂量2mpk。
吉非替尼是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约100至约1000毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约250毫克。
埃罗替尼是以口服给药且一天服用一次，其量为每剂量约100至约500毫克，而在一项实施方式中，其量为每剂量约150毫克。
贝伐单抗是以静脉内给药且每两周服用一次，其量为每千克体重每剂量约2.5至约15毫克，而在一项实施方式中，其量为每千克每剂量约10毫克。
西妥昔单抗是以静脉内给药且一周服用一次，其量为每平方米每剂量约200至约500毫克，而在一项实施方式中，其量为每平方米每剂量约250毫克。
硼替佐米是以静脉内给药且一周服用两次，历经2周，接着为10天休息期(21天治疗周期)，历经最高8次治疗周期，其量为每平方米每剂量约1.0至约2.5毫克，而在一项实施方式中，其量为每平方米每剂量约1.3毫克。
因此，在本发明的一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约0.5至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)阿那曲唑，其量为每剂量约1.0毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约1.0至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约2.5毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约10至约50毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)依西美坦，其量为每剂量约25毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，与(2)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的其它实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗，其中该治疗包括给予式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，芳香酶抑制剂之一(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦，而在一项实施方式中为阿那曲唑)，以及抗雌激素剂之一(例如氟维司群或他莫昔芬)，其中式1.0化合物、芳香酶抑制剂和抗雌激素是以上述剂量给药。
因此，例如，在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约0.5至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约1.0毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约1.0至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约2.5毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约10至约50毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约100至约1000毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约25毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)氟维司群，以肌肉内方式，其量为每剂量约250毫克，其中各剂量是每月给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约0.5至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)阿那曲唑，口服，其量为每剂量约1.0毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约1.0至约10毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)来曲唑，口服，其量为每剂量约2.5毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约50毫克至约300毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约10至约50毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约10至约100毫克，其中各剂量是一天给予一次。
在本发明的另一项实施方式中，乳腺癌是在需要此种治疗的患者中治疗(或预防)，其中该治疗包括给予该患者：(1)式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，口服，其量为每剂量约100至200毫克，其中各剂量是一天给药两次，(2)依西美坦，口服，其量为每剂量约25毫克，其中各剂量是一天给予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量为每剂量约20毫克，其中各剂量是一天给予一次。
本领域技术人员将会理解，当使用抗激素剂的其它组合时，个别抗激素剂是以上文关于个别抗激素剂所指定的量使用。
乳腺癌治疗的其它实施方式涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，是一天服用两次，其量为每剂量约100毫克。
乳腺癌治疗的其它实施方式涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)是一天服用两次，其量为每剂量约200毫克。
乳腺癌治疗的其它实施方式涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中除了式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和抗激素剂(或数种抗激素剂)以外，给药化学治疗剂。在所述实施方式中，式1.0化合物与抗激素剂的剂量范围，均如上文组合疗法中所述，或上文关于个别式I化合物与抗激素剂所述的那些，而化学治疗剂的剂量为上文关于个别化学治疗剂所述的那些。化学治疗剂的剂量为本领域所熟知。
本发明的其它实施方式涉及药物组合物，其包含式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)和至少一种抗激素剂，和药学上可接受的载体。
本发明的其它实施方式涉及药物组合物，其包含式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，至少一种抗激素剂，至少一种化学治疗剂，和药学上可接受的载体。
本发明的其它实施方式涉及药物组合物，其包含式1.0化合物(例如，如在实施方式编号1至93的任一项中所述的)，至少一种化学治疗剂，和药学上可接受的载体。
本领域技术人员将理解的是，在本发明方法中使用的化合物(药物)可供熟练的临床医生从制造者的药物组合物(剂型)中得到，并且经此类组合物使用。因此，在上述方法中，化合物或化合物种类的叙述，可被包含特定化合物或化合物种类的药物组合物的叙述代替。例如，涉及包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物以治疗癌症方法的实施方式，是在其范围内包括治疗癌症的方法，包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的包含式1.0化合物的药物组合物，包含紫杉烷的药物组合物，以及包含铂配位化合物的药物组合物。
本领域技术人员将理解的是，被采用于本发明方法中用于给药的实际剂量和方案，可根据熟练的临床医生的判断而改变。所采用的实际剂量可依患者的需要量和被治疗症状的严重性而改变。对特定状况的适当剂量的测定，是在本领域技术范围内的。为了改变对于给药的剂量与方案的测定，可在熟练的临床医生考虑一些因素后施行，该因素例如患者的年龄、症状和大小，以及被治疗癌症的严重性和患者对治疗的响应。
式1.0化合物与化学治疗剂的给药量和频率根据负责临床师(医师)的判断作出调整，考虑例如以下的一些因素：患者年龄、症状和大小，以及被治疗癌症的严重性。
化学治疗剂可根据本领域所熟知的治疗方案给药。对于本领域技术人员显而易见的是，化学治疗剂的给药可以依被治疗的癌症和化学治疗剂对该疾病的已知作用而改变。而且，根据熟练的临床医生的知识，治疗方案(例如给药的剂量和次数)可根据所给药治疗剂对于患者所观测的作用，并且根据癌症对所给药治疗剂所观测的响应而改变。
最初给药可根据本领域已知的已建立方案施行，然后以所观测的作用为基础，剂量、给药模式和给药次数可由熟练的临床医生修正。
化学治疗剂的特定选择依主治医师的诊断和他们对患者症状的判断，以及适当的治疗方案而定。
在治疗方案期间，在评估被治疗癌症与患者的症状后，化学治疗剂的给药顺序以及重复给药数的确定是在熟练医生的知识范围内。
因此，根据经验与知识，当治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需求，修改有关化学治疗剂给药的各方案。所有此类修改均在本发明的范围内。
抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射的特定选择根据主治医师的诊断和他们对患者症状的判断，以及适当的治疗方案而定。
在治疗方案期间，在评估被治疗乳腺癌与患者的症状后，抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射的给药顺序与给药重复数的确定是在熟练医师的知识范围内的。
因此，根据经验与知识，当治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需求，修改有关抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射给药的各方案。所有此类修改均在本发明的范围内。
主治医师，在判断所给药剂量下的治疗是否有效时，将考虑患者的一般健康和更确切的体征，例如癌症相关症状(例如疼痛、咳嗽(对于肺癌)和呼吸短促(对于肺癌))的缓解，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际缩小，或转移的抑制。肿瘤的大小可通过标准方法测量，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并且可使用连续测量，以判断肿瘤生长是否已被减缓或者甚至逆转。疾病相关症状例如疼痛的舒解，以及在整体症状上的改良，也可用以帮助判断治疗的有效性。
可根据下文所述方法制备本发明化合物。
LCMS条件为：(1)柱：C-18反相，5微米，4.6×50毫米，(2)MS：PE Sciex API-150EX，以及(3)HPLC：Shimadzu LC-10ADvp，1毫升/分钟，线性梯度为：10％乙腈/水至95％乙腈/水，两者均含有0.05％TFA。
方案1
Figure GPA00001018129801821
在方案1中，X代表C或N。
制备1
步骤1：3-溴-6-甲基-5-硝基-1H-吲唑(2)的合成
Figure GPA00001018129801841
将Br2(1.06mL，20.6mmol)缓慢加入1(3.65g，20.6mmol)于甲醇(60mL)中的回流溶液中。将该反应混合物继续回流搅拌1h，然后在冰浴中冷却。通过过滤收集所得的沉淀物，并用冷CH2Cl2/己烷类(1∶1)洗涤。将滤液浓缩并用冷CH2Cl2/己烷类(1∶1)洗涤。将合并后的固体在高真空下干燥得到2，其为桃色固体(3.76g)。
步骤2：3-溴-6-甲基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(3)的合成
Figure GPA00001018129801842
将3-溴-6-甲基-5-硝基-1H-吲唑2(1.0g，3.9mmol)和(1.3g，9.4mmol)溶解于CH3CN(22mL)中。将TrCl(1.31g，4.7mmol)加入到该溶液中。将所得混合物在70℃加热8hrs。将该反应混合物冷却至室温并在CH2Cl2和H2O之间分配(partition)。将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并后的有机层干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩得到粗品3(1.73g)。
步骤3：3-溴-6-溴甲基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(4)的合成
将3-溴-6-甲基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3(3.63g，7.28mmol)和NBS(1.43g，8.01mmol)溶解于CCl4(45mL)中。加入(PhCO)2O2(353mg，1.46mmol)并在85℃加热过夜。冷却后，将该混合物用CH2Cl2稀释，并用Na2S2O3溶液处理，随后用CH2Cl2(3x)萃取。将合并后的有机层干燥并真空浓缩。所得粗品经快速柱色谱(使用3％至5％乙酸乙酯于己烷类中的溶液作为洗脱剂)纯化，得到4，其为灰白色固体(790mg)。
步骤4：乙酸3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-6-基甲酯(5)的合成
Figure GPA00001018129801852
将KOAc(425mg，4.33mmol)加入到4(555mg，0.87mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。将该反应混合物室温搅拌20分钟，然后用CH2Cl2稀释，并用NH4Cl溶液淬灭。将水层用CH2Cl2(3x)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将所得粗固体用5％乙酸乙酯于己烷类中的溶液反复洗涤，并真空干燥得到5，其为固体(464mg)。
步骤6：乙酸5-氨基-3-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-6-基甲酯(6)的合成
Figure GPA00001018129801853
将Fe(0)粉(3.82g，68.3mmol)和几滴浓HCl加入到5(3.8g，6.83mmol)于EtOH/CH3Ph/CH2Cl2/H2O(160mL/160mL/20mL/20mL)中的混悬液中。将该反应混合物回流加热2hrs，然后冷却并用饱和的NaHCO3溶液淬灭。将该混合物过滤通过硅藻土(Celite)并用CH2Cl2/MeOH漂洗。将所得滤液真空浓缩并在CH2Cl2/H2O之间分配。将水层用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取。将合并后的有机层干燥并浓缩。粗品经快速柱色谱(采用20％至50％乙酸乙酯/己烷类洗脱)纯化得到6(1.93g)。
步骤7：3-(6-乙酰氧基甲基-3-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7)的合成
Figure GPA00001018129801861
将6(600mg，1.14mmol)、吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(736mg，3.4mmol)、HATU(1.3g，3.4mmol)和三乙胺(1.6mL)于DMF/CH2Cl2(6mL/6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。将水层用CH2Cl2萃取两次，并将合并后的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。该粗品经快速柱色谱(使用30％乙酸乙酯于己烷类中的溶液为洗脱剂)纯化得到7(1.34g)。
步骤8：3-(3-溴-6-羟甲基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8)的合成
Figure GPA00001018129801862
将1N NaOH(0.9mL)加入到7(33mg，0.06mmol)于THF/EtOH(3mL/1mL)中的溶液中。将该混合物在用NH4Cl溶液淬灭前在室温搅拌16hrs。将该粗品用CH2Cl2(3x)和乙酸乙酯(1x)萃取。将合并后的有机层干燥并真空浓缩。该粗品经制备型TLC板(采用20％乙酸乙酯于己烷类中的溶液展开)纯化得到8，其为黄色油状物(25mg)。
步骤9：3-(3-溴-6-甲酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(9)的合成
Figure GPA00001018129801871
将MnO2(3.0g)加入到8(720mg，1.06mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌24hrs，然后过滤通过硅藻土。将该滤液真空浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱(使用5％至3％乙酸乙酯于己烷类中的溶液作为洗脱剂)纯化得到9(582mg)，其为黄色固体。
步骤10：3-(3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉-6-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10)的合成
将NH4OH(45mL，于水中28％重量)加入到9(580mg，0.85mmol)于二噁烷(45mL)中的溶液中。将该混合物在130℃加热90分钟。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并将合并后的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。该粗品经快速柱色谱(使用5％至3％乙酸乙酯于己烷类中的溶液作为洗脱剂)纯化得到10，其为黄色固体(414mg)。
步骤11：8-溴-2-吡咯烷-3-基-6H-吡咯并[3，4-g]喹唑啉(11)的合成
将3.24mL的4N HCl于二噁烷中的溶液加入到10(285mg，0.43mmol)于10ml二氯甲烷中的溶液中。将该粗品反应混合物在室温搅拌18hrs。将该粗品真空蒸发并溶解于二氯甲烷/甲醇中，并用饱和的NaHCO3中和。将水层用乙酸乙酯2X萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。该粗品经硅胶柱色谱(使用5％-20％2N甲醇-氨/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化得到167mg的标题产物。
制备2
步骤1：4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12)的合成
Figure GPA00001018129801882
将1-(4-溴-苯基)-哌嗪盐酸盐(9gm，38mmol)溶解于250ml的二氯甲烷中并加入9ml的三乙胺。加入二碳酸二叔丁酯(8.34gm，39mmol)并将该反应混合物搅拌1hr。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发得到10.19gm的结晶性产物。
步骤2：4-(4-硼酸-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14)的合成
将4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.19gm，30mmol)溶解于26ml的四氢呋喃中。将该混合物在干燥的氮气下冷却至-78℃。滴加正丁基锂于己烷类中的2.5N溶液(26ml，65mmol)并搅拌30分钟。在10分钟的时间内加入硼酸三异丙酯(14.68ml，63.6mmol)，并使反应混合物逐渐加温至室温。将该反应混合物搅拌18hrs。加入氯化铵的饱和溶液(75ml)，并将该反应混合物搅拌5分钟。加入85％o-磷酸(7.27gm)并将该反应混合物搅拌1hr。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化得到5.74gm的标题产物。
步骤3：4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15)的制备
Figure GPA00001018129801891
以与制备3步骤1相似的方式制备4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其中将4-(4-硼酸-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯用4-[4-(叔-丁氧基羰基)-哌嗪-1-基]苯基硼酸代替(C.Chen et.al.J.Org.Chem.2003，68，2633)。
步骤4：5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(16)的合成
Figure GPA00001018129801892
将4-氟-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯5.03gm溶解于25ml二氯甲烷中并加入10ml的4N HCl。搅拌2hrs，然后将该混合物蒸发得到标题产物。
步骤5：2-氯-1-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(17)的合成
Figure GPA00001018129801901
遵循下面的2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮(制备3中的20)制备中的操作，代替5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶。
制备3
步骤1：4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18)的合成
Figure GPA00001018129801902
将4-(4-硼酸-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.93gm，19.3mmol)溶解于50ml的N，N-二甲基甲酰胺/水50％混合物中。加入K2CO3(16gm)，将该混合物脱气并吹入氮气。加入Pd(dppf)2Cl2(1.57gm)和2-氯嘧啶(2.72gm)并将该反应混合物在80℃搅拌。8小时后，将产物萃取入乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。该粗产物经硅胶柱色谱纯化得到5.03gm(76.6％)的标题产物。
步骤2：2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(19)的合成
Figure GPA00001018129801903
将4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯5.03gm溶解于25ml二氯甲烷中并加入10ml的4N HCl二噁烷。搅拌2hrs后，将该混合物蒸发得到标题产物。
步骤3：2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酮(20)的制备
Figure GPA00001018129801911
将2-[4-(1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯基]-嘧啶三氟乙酸盐(2.3g，9.7mmol)溶解于75ml的二氯甲烷中并在0℃加入4.1ml的三乙胺。加入氯代乙酰氯(0.92ml，11.7mmol)并将该反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(80ml)洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发得到2.41g的结晶性产物。
制备4
2-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶三氟乙酸盐(23)的制 备
步骤1和2：
Figure GPA00001018129801912
步骤1：
将4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(68g，0.27mol)分成小部分在室温加入三氟乙酸(205ml)的溶液中，并将该混合物在90℃加热2hr。然后真空除去溶剂得到4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，其为浅黄色油状物。该黄色油状物不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：
将4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(来自步骤1的粗品)在室温和二氯甲烷(500ml)中搅拌。加入三乙胺(148ml，1.06mol)，随后加入(Boc)2O(87g，0.40mol)。将该混悬液缓慢溶解并将该黄色溶液在室温搅拌2hr。将该混合物用水(X2)洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅胶短垫(short pad of silica)进行色谱分离。将含产物4-(4-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的流分合并，并真空除去溶剂得到浅黄色油状物，其在室温静置时固化变为白色固体(91g，定量(quant.))。
步骤3和4：
Figure GPA00001018129801921
步骤3：
将4-(4-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(19.5g，0.058mol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolate)diboron)(22.0g，0.086mol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.74g，0.0058mol)、乙酸钾(17.0g，0.17mol)称定重量，置于配有回流冷凝器的1L 2-颈圆底烧瓶中。加入二甲亚砜(400ml)并向该混合物中吹入氮气20分钟，然后将其在氮气下和100℃加热2hr。将该混合物冷却至室温。加入碳酸钾(40g，0.29mol)、2-溴嘧啶(11.0g，0.070mol)和水(200ml)。向该混合物中再次吹入氮气20分钟。加入四三苯基膦钯(Palladiumtetrakistriphenylphosphine)(2.4g，0.0029mol)并将该最终混合物在100℃再次搅拌2hr。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。将该混合物过滤通过硅藻土垫。分离各层，并将有机层用水(X2)洗涤。将合并后的水层用乙酸乙酯(X1)萃取。将合并后的有机层用足够的炭搅拌得到黄色溶液。将该混合物过滤通过硅藻土垫，并真空除去滤液中的溶剂得到4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，其为深褐色油状物。
步骤4：
将4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(来自步骤3的粗品)溶解于二氯甲烷(200ml)中，并在室温加入三氟乙酸(22ml，0.29mol)。将该混合物在室温搅拌5hr并真空除去溶剂。加入乙醚并形成灰白色固体。将该固体过滤并用乙醚洗涤得到盐(14.4g，71％)。
制备5
3-溴-6-吡咯烷-3-基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉(10a)的合成
Figure GPA00001018129801931
将3.24mL的4N HCl于二噁烷中的溶液加入到合成3-(3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉-6-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(285mg，0.43mmol)的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该粗品真空蒸发，溶解于75％二氯甲烷/甲醇的溶液中并用饱和的NaHCO3淬灭。分离该有机层并将水层用二氯甲烷洗涤3X。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到固体。该粗固体经硅胶柱色谱纯化(使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)得到167mg的标题产物。MS(561，M+1)
实施例1
步骤1：2-[3-(3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉-6-基)-吡咯烷-1-基]-1-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(24)的合成
Figure GPA00001018129801941
将3-溴-6-吡咯烷-3-基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉(167mg，0.30mmol)溶解于10ml的干燥二噁烷中。加入2-氯-1-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(120mg，0.36mmol)，随后加入0.17ml的三乙胺。将该反应混合物搅拌过夜。将该粗品用二氯甲烷稀释，用水洗涤并经Na2SO4干燥。该粗品经硅胶柱色谱(使用3-5％甲醇(2N NH3)/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化得到167mg的标题产物。MS(858，M+1)。
步骤2：1-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-[3-(3-吡啶-4-基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉-6-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(25)的合成
Figure GPA00001018129801942
将2-[3-(3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉-6-基)-吡咯烷-1-基]-1-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(40mg，0.05mmol)溶解于3.2ml二噁烷&0.8ml水中。加入吡啶-4-硼酸(8.6mg，0.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.2mg，0.01mmol)和K3PO4(27mg，0.13mmol)并将该反应混合物用氮气冲洗。将该反应混合物在90℃搅拌4hrs。将该粗品冷却，用二氯甲烷稀释并将水层用二氯甲烷2X和乙酸乙酯1X萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该粗品经制备型薄层色谱(使用5％甲醇(2NNH3)/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化得到16mg的最终产物。
步骤3：1-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-[3-(3-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉-6-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(26)
Figure GPA00001018129801951
将1-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-[3-(3-吡啶-4-基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-g]喹唑啉-6-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(16mg，0.019mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中并加入1ml的三氟乙酸。搅拌18hrs后，将该粗品蒸发并从二氯甲烷2X中蒸发。将该粗品溶解于75％二氯甲烷/甲醇中并用于甲醇中2N NH3的淬灭。然后将该粗品浓缩至干，并经硅胶快速柱色谱纯化得到5.5mg的标题化合物。(615.3，观察到的M+1，保留时间：2.28分钟)。
按照与如上所述的基本相同的操作，制备表1中的化合物。
表1
Figure GPA00001018129801952
Figure GPA00001018129801961
Figure GPA00001018129801971
Figure GPA00001018129801981
Figure GPA00001018129801991
Figure GPA00001018129802001
Figure GPA00001018129802011
按照上面的操作以及下面给出的操作，可制备另外的本发明化合物。
方案2
Figure GPA00001018129802012
R5取代的哌嗪可通过哌嗪6B与芳基溴化物在钯存在下的Buchwald型耦合得到哌嗪7B来制备。使用酸性条件(例如，TFA)除去BOC基团得到哌嗪7C。
方案3
Figure GPA00001018129802021
芳基或杂芳基取代的哌啶可通过芳基或杂芳基卤化物和硼酸频那醇酯(pinicolboronate)34B的Suzuki耦合得到35B来制备。然后将环双键氢化得到36B，随后在三氟乙酸条件下除去Boc保护基。或者，可保留所述双键并除去Boc基团得到38B。
方案4
Figure GPA00001018129802022
相似地，含2碳间隔的芳基或杂芳基取代的哌啶(piperizines)可如方案4所示，通过芳基或杂芳基卤化物与乙炔衍生物39B(39B可按照本领域已知的操作来制备)的耦合来制备得到40B。然后40B可被还原为41B，随后在三氟乙酸条件下除去Boc保护基。或者，可在三氟乙酸条件下除去来自40B的Boc保护基得到43B。
制备6
步骤1：2-(6-溴-吡啶-3-基)-嘧啶的制备
将2-溴嘧啶(0.43g，2.70mmol)、2-溴吡啶-5-硼酸(0.55g，2.72mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(300mg，0.259mmol)、碳酸铯(1.15g，3.03mmol)的混合物在MeOH/甲苯/水(15ml，1/1/1)中在回流温度下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(200ml)和水(50ml)稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到残渣，该残渣经硅胶(采用25％v/vEtOAc/己烷类溶剂洗脱)纯化得到76，其为白色固体。(0.55g，85％)ESMS(MH，236)。
步骤2：2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-嘧啶的制备
Figure GPA00001018129802032
将2-(6-溴-吡啶-3-基)-嘧啶76(100mg，0.425mmol)、碳酸钾(100mg，0.724mmol)和哌嗪(100mg，1.16mmol)于DMF(5ml)中的混合物在100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却，减压蒸发溶剂，并将残渣溶解于MeCl2(150ml)中，用H2O(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到标题产物77，其为白色固体(100mg，98％)。ESMS(MH，242)。
制备7
步骤1：5-甲基-2-[4-(3-(S)-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶的制备
Figure GPA00001018129802041
将2-(4-溴苯基)-5-甲基嘧啶78(250mg，1.008mmol)、乙酸钯(50mg)、碳酸铯(400mg，1.23mmol)、(S)-2-甲基哌嗪(200mg，2mmol)和2-二叔丁基膦基)-联苯(50mg，0.167mmol)的混合物于二噁烷∶水(10ml，v/v 5∶1)中在回流温度搅拌4小时。将该反应混合物冷却，用MeCl2(100ml)和H2O(50ml)稀释。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残渣经色谱法(采用100％EtOAc洗脱，然后采用10％v/v MeOH/EtOAc/NH4OH洗脱)纯化得到产物79，其为白色固体(220mg，81％)。ESMS(MH，269)。
制备8
步骤1
5-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺的制备
Figure GPA00001018129802042
将5-溴-嘧啶-2-基胺(0.8g，4.59mmol)、4-溴苯基硼酸(1g，4.97mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(300mg，0.259mmol)、碳酸铯(1.15g，3.03mmol)的混合物在MeOH/H2O(20ml，1/1)中在回流温度下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(200ml)和水(50ml)稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到残渣，该残渣经硅胶(采用85％v/vEtOAc/己烷类溶剂洗脱)纯化得到产物81，其为白色固体(0.7g，63％)。ESMS(MH，250)。
步骤2：5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶-2-基胺的制备
Figure GPA00001018129802051
将5-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺(100mg，0.401mmol)、乙酸钯(20mg，0.089mmol)、碳酸铯(200mg，0.62mmol)、哌嗪(100mg，1.16mmol)和2-二叔丁基膦基)-联苯(50mg，0.167mmol)的混合物在二噁烷∶水(10ml，v/v 5∶1)中在回流温度下搅拌4小时。将该反应混合物冷却，用MeCl2(100ml)和H2O(50ml)稀释。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残渣经色谱法(采用100％EtOAc洗脱，然后采用10％v/v MeOH/EtOAc/NH4OH洗脱)纯化得到产物82，其为白色固体(70mg，68％)。ESMS(MH，256)。
制备9
步骤1：(S，S)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-2，5-二氮-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802061
将(S，S)-5-(4-溴-苯基)-2，5-二氮-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(4.0g，11.3mmol)、联硼酸频那醇酯(4.0g，15.7mmol)、KOAc(3.2g)和Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(800mg)于40mL二噁烷中的混合物抽真空并再充入N2几次。然后将该反应混合物加热至85℃过夜。冷却至室温后，加入150mL乙酸乙酯和30mL水。将该混合物过滤通过硅藻土垫并用另外的乙酸乙酯洗涤。将经分离的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。该粗品经硅胶柱色谱(采用30％至50％乙酸乙酯/己烷类洗脱)纯化得到标题化合物，其为白色固体(3.3g)。MS(401，MH)。
步骤2：(S，S)-5-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-2，5-二氮-二环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将混合的(S，S)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-2，5-二氮-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(800mg，2mmol)、2-氯-5-氟-嘧啶(340mg，2.6mmol)、K2CO3(552mg，4mmol)和Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(160mg)的DMF/H2O(5mL/5mL)溶液抽真空并再充入N2几次。将该反应混合物在70℃加热18hrs。冷却至室温后，加入40mL乙酸乙酯和10mL水。将该混合物过滤通过硅藻土垫并用另外的乙酸乙酯洗涤。将经分离的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。该粗品经硅胶柱色谱(采用50％乙酸乙酯/己烷类洗脱)纯化得到标题化合物(420mg)，其为亮黄色固体。
以相似的方式，106a：
通过用2-氯嘧啶代替2-氯-5-氟-嘧啶制备。
制备10
(S，S)-5-(5-乙烯基-嘧啶-2-基)-2，5-二氮-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将(S，S)-5-(5-溴-嘧啶-2-基)-2，5-二氮-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(177mg，0.5mmol)、三丁基乙烯基锡(tributyl vinyl tin)(634mg，2mmol)和Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(60mg)在DMF(3mL)中混合。将该混合物在90℃加热3天。将冷却后的反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机层用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。该经浓缩的滤液经硅胶柱色谱(采用33％至50％乙酸乙酯/己烷类洗脱)纯化得到标题化合物，其为白色固体(54mg)。MS(303，MH)。
制备11
4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802081
将2-溴-噻唑(0.27mL，2.99mmol)溶解于Et2O(8mL)中并冷却至-78℃。滴加BuLi(1.3mL，2.5M)。将所得黄色溶液在-78℃搅拌45分钟。然后滴加4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(720mg，3.61mmol)于Et2O(5mL)中的溶液。使该反应混合物的温度自然升至室温过夜。加入H2O(10mL)将该反应混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残渣经硅胶柱色谱(采用33％至50％乙酸乙酯/己烷类洗脱)得到4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)，其为无色油状物。
制备12
步骤1：4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802082
将二碳酸二叔丁酯加入到1-噻唑-2-基-哌嗪(2g，12mmol)、三乙胺(2.4g，24mmol)和DMAP(150mg，1.2mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌3小时。然后加入水(20mL)并将所形成的浆液搅拌30分钟。通过过滤收集所形成的产物并用水洗涤。在空气中干燥后，得到2.8g产物(90％收率)。
步骤2：4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802091
在0℃，通过注射器将溴(110mL)加入到含4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.9mmol)和碳酸铯(0.62mmol)于氯仿(5mL)中的混合物中。加入后，将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入水并收集有机层，并经硫酸钠干燥。除去溶剂后，得到0.6g产物(95％收率)。
制备13
5-噻唑-2-基-2，5-二氮-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将2-溴噻唑(200mg，1.22mmol)、乙酸钯(15mg，0.06mmol)、叔丁醇钠(sodium tert-butoxide)(217mg，2.26mmol)、(S，S)2，5-二氮-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(280mg，1.4mmol)和2-二叔丁基膦基)-联苯(37mg，0.118mmol)的混合物于二噁烷(10ml)中在80℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯(40ml)和H2O(50ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残渣经色谱法(采用5％MeOH/DCM洗脱)纯化得到产物，其为白色固体(180mg，52％收率)。
制备14
步骤1：4-(5-嘧啶-2-基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将含4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、2-三丁基甲锡烷基(tributylstannanyl)-嘧啶(130mg，0.36mmol)、氟化铯(85mg，0.56mmol)和二叔丁基膦钯的圆底烧瓶用Ar脱气三次。加入二噁烷并将所形成的反应混合物在90℃和Ar下搅拌过夜。然后将该反应混合物过滤通过硅藻土并真空除去溶剂，粗产物直接用于下一步骤。
步骤2：2-(2-哌嗪-1-基-噻唑-5-基)-嘧啶的制备
Figure GPA00001018129802101
将90％TFA(1mL)加入到之前步骤所得的粗产物中，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去过量的TFA，残渣采用制备型HPLC纯化得到期望的产物(45mg，两步收率为44％)，其为TFA盐。
制备15
步骤1：4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802102
将二碳酸二叔丁酯加入到4-(4-溴-苯基)-哌啶(2.8g，12mmol)、三乙胺(2.4g，24mmol)和DMAP(150mg，1.2mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌3小时。然后加入水(20mL)并将所形成的浆液搅拌30分钟。通过过滤收集所形成的产物并用水洗涤产物。在空气中干燥后，得到3.8g产物(95％收率)。
步骤2：4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802103
将含4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、2-三丁基甲锡烷基-嘧啶(130mg，0.36mmol)、氟化铯(85mg，0.56mmol)和二叔丁基膦钯的混合物用Ar脱气三次。加入二噁烷并将所形成的反应混合物在90℃和Ar下搅拌过夜。然后将该反应混合物过滤通过硅藻土并真空除去溶剂，粗产物直接用于下一步骤。
步骤3：2-(4-哌啶-4-基-苯基)-嘧啶的制备
将90％TFA(1mL)加入到之前步骤所得的粗产物中，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去过量的TFA，残渣使用制备型HPLC纯化得到期望的产物(38mg，两步收率为37％)，其为TFA盐。
制备16
步骤1：4-噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802112
将(N-叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2-硼酸频那醇酯(100mg，0.32mmol)、2-溴噻唑(64mg，0.39mmol)、PdCl2(dppf)(24mg，0.03mmol)和磷酸钾(213mg，1mmol)的混合物用Ar脱气三次，并加入二噁烷。然后将所形成的反应混合物在80℃和Ar(气氛)下加热过夜。反应完全后，将该混合物过滤通过硅藻土并经硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/DCM)分离得到期望的产物(30mg，35％收率)。
步骤2
4-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氢-吡啶的制备
将90％TFA(1mL)加入到之前步骤所得的产物中，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去过量的TFA，残渣使用制备型HPLC纯化得到期望的产物(15mg，50％收率)，其为TFA盐。
制备17
步骤1：4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802121
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(851mg，8.72mmols)混悬于二氯甲烷(6ml)中并将其冷却至0℃。加入N，N’-二异丙基乙胺(1.66ml，9.53mmols)并将该混合物在0℃搅拌直至获得澄清溶液。将所得溶液在0℃保存备用。将Boc-六氢异烟酸(2g，8.72mmol)、1-羟基苯并三唑(1.2g，8.88mmols)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.83g，9.58mmols)溶解于DMF(15ml)中并冷却至0℃。一边搅拌一边加入N，O-二甲基羟胺于二氯甲烷中的溶液，并将所得反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去DMF，并将残渣在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。将有机层分离，用水、饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。减压除去溶剂，残渣经硅胶(采用乙酸乙酯于己烷类(2∶1)中的溶液洗脱)纯化得到标题化合物(1.88g，79％)。LCMS m/e(295，M+Na)。
步骤2：4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在-60℃，向氢化铝锂(1M THF溶液，4.4ml)于乙醚(4ml)中的混合物中滴加4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，3.67mmols)于乙醚(6ml)中的溶液。将该反应混合物加温至0-5℃然后再次冷却至-60℃。加入硅藻土并将反应混合物用KHSO4(1g)于水(3ml)中的溶液淬灭，过滤通过硅藻土。将该滤液用冷的1N HCl、饱和的NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。该残渣经硅胶柱色谱(采用乙酸乙酯于己烷类(1∶1)中的溶液洗脱)纯化得到标题化合物(656mg，84％)。(Org.Prep.Proced.Int.，2000，32，96.)
制备18
步骤1：4-甲基-苯磺酰叠氮化物(benzenesulfonyl azid)的制备
Figure GPA00001018129802131
在0-5℃，将叠氮化钠溶液(1.37g，21mmols)加入到甲苯磺酰氯(4g，21mmols)于丙酮(60ml)中的溶液中，并将所得溶液在该温度搅拌2小时。除去丙酮并将含水混合物用乙醚萃取三次。将合并后的萃取物经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到甲苯磺酰基叠氮化物(tosyl azide)(4g，97％)。(Eur.J.Org.Chem.2003，821-832.)
步骤2：(1-二氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯的制备
在0℃，将(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(3.1g，18.7mmols)于THF(50ml)中的溶液滴加到NaH(60％于矿物油中，0.83g，20.8mmols)于THF(50ml)中的混悬液中，并将该溶液在0℃搅拌1小时。加入一份甲苯磺酰基叠氮化物(4g，20mmols)，在0℃搅拌10分钟，过滤通过硅藻土并浓缩。该残渣经硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(2.9g，81％)，其为油状物。(Eur.J.Org.Chem.2003，821-832.)
步骤3：4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802141
在0℃，向4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(358mg，1.68mmols)和碳酸钾(464mg，3.36mmols)于甲醇(16ml)中的混合物中一边搅拌一边滴加(1-二氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(323mg，1.68mmols)于甲醇(2ml)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，过滤并浓缩。该残渣经硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯于己烷类(1∶5)中的溶液)分离得到标题化合物(308mg，88％)，其为无色晶体。LCMS m/e(154，M-t-Bu+2H)。(J.Am.Chem.Soc.2003，125，3714.)
步骤4：4-苯基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802142
将碘代苯(135l，1.2mmols)、4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(209mg，1mmols)和三乙胺(167l，1.2mmols)溶解于乙腈(6ml)中。加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(35mg，0.05mmols)和CuI(10mg，0.05mmols)，将反应混合物在室温搅拌过夜，并在乙酸乙酯和水之间分配之前在50℃继续搅拌两小时。将有机层分离，用1N HCl、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。除去溶剂，残渣经硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯于己烷类(1∶4，1∶2)中的溶液)纯化得到标题化合物(74mg)。LCMS m/e(230，M-t-Bu+2H)。
步骤5：4-苯基乙炔基-哌啶的制备
Figure GPA00001018129802151
将4-苯基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯用TFA处理10分钟并浓缩、冻干得到标题产物。
制备19
步骤1：4-嘧啶-2-基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802152
将4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(209mg，1mmol)溶液加入到2-溴嘧啶(175mg，1.1mmols)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(35mg，0.05mmols)和CuI(10mg，0.05mmols)的混悬液中。将该混合物搅拌过夜，过滤通过硅藻土，浓缩。该残渣在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层分离、干燥(MgSO4)并浓缩。该残渣经硅胶柱色谱(采用乙酸乙酯于己烷类(1∶1)中的溶液洗脱)分离得到未反应的2-溴嘧啶(130mg)，然后是标题化合物(23mg)。LCMS m/e(288，M+H)。
步骤2：2-哌啶-4-基乙炔基-嘧啶的制备
将4-嘧啶-2-基乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯用TFA处理10分钟并浓缩、冻干得到标题产物。
制备20
步骤1：3-甲基-1-噻唑-2-基-哌嗪的制备
Figure GPA00001018129802161
将2(R)-甲基哌嗪(300mg，3mmol)、2-溴噻唑(0.27ml，3mmol)、2-二苯基二叔丁基膦(134mg，0.449mmol)、乙酸钯(101mg，0.45mml)和碳酸铯(1.46g，4.49mmol)于二噁烷25ml(v/v 5/1)中的混合物在回流温度保持2小时，然后冷却至室温，然后过滤通过硅藻土，然后浓缩，然后经色谱法(采用12％MeOH/MeCl2/NH4OH洗脱)纯化得到产物，其为白色固体(145mg，26％)。
制备21
2-氯-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮的制备
Figure GPA00001018129802162
将2-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶三氟乙酸盐(2.3g，9.7mmol)溶解于75ml的二氯甲烷中，并在0℃加入4.1ml的三乙胺。加入氯代乙酰氯(0.92ml，11.7mmol)并将该反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(80ml)洗涤，将有机层分离、经硫酸镁干燥并蒸发得到2.41g的结晶性产物。
制备22
4-氟-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯7I的制备
Figure GPA00001018129802171
将4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯6I(500mg，1.76mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中并冷却至0℃。然后加入DAST(0.46mL，3.52mmol)。将该混合物在0℃搅拌1hr，然后用饱和的NaHCO3淬灭。将经分离的有机层干燥并真空浓缩。该粗品经硅胶柱色谱(采用12.5％乙酸乙酯于己烷类中的溶液洗脱)纯化得到灰白色固体(443mg)，其为标题化合物。
制备22A
步骤1：
Figure GPA00001018129802172
在-78℃和氮气下，将n-丁基锂(1.7ml，4.24mmol，1.6M于己烷中)溶液缓慢加入到1，4-二溴苯(1.0g，4.24mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中。将该混合物在1hr内从-78℃加温至-20℃。在-78℃加入哌啶酮(703mg，3.53mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液，并将该混合物在同样的温度搅拌1hr。加入饱和的氯化铵溶液并将该混合物加温至室温。加入水和乙酸乙酯并使之分层。将水层用乙酸乙酯(X2)萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，并经柱色谱[乙酸乙酯-己烷，5∶1(v/v)]得到4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，80％)，其为油状物。
Figure GPA00001018129802181
将4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.25mmol)、联硼酸频那醇酯(856mg，3.37mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(184mg，0.23mmol)、乙酸钾(660mg，6.74mmol)称定重量并置于密封管中。加入二甲亚砜(20ml)并向该混合物中通入氮气20分钟，然后将其在100℃和氮气下加热2hr。将该混合物冷却至室温。加入碳酸钾(1.55，11.2mmol)、2-溴嘧啶(429mg，2.70mmol)和水(10ml)。向该混合物中再次通入氮气20分钟。加入四三苯基膦钯(260mg，0.23mmol)并将该最终混合物在100℃再次搅拌2hr。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。将该混合物过滤通过硅藻土垫。将各层分离并将有机层用水(X2)洗涤。将合并后的水层用乙酸乙酯(X1)萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，并经柱色谱[乙酸乙酯-己烷，1∶1(v/v)]得到4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(639mg，80％)，其为无色油状物。
制备23
4-甲氧基-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯9I的制备
Figure GPA00001018129802182
将4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯8I(138mg，0.39mmol)溶解于DMF(2mL)中并冷却至0℃。加入MeI(0.1mL)，然后加入NaH(26mg，于矿物油中的60％混悬液)。在0℃30分钟后，将该反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。该残渣经制备型TLC板(采用0％乙酸乙酯/己烷类展开)纯化得到无色膜(80mg)，其为标题化合物。
制备24
4-溴-2，6-二甲基-吡啶(11I)的制备
Figure GPA00001018129802191
将2，6-二甲基-吡啶-4-酚10I(6.16g，50mmol)、PBr5(11.9g，27.65mmol)和POBr3(2.5mL，24.6mmol)混合并加入CHCl3(2.5mL)。将该反应混合物在100℃加热5hrs，然后在冰浴中冷却。加入固体KOH直至pH达到7-8，随后用Et2O(3×75mL)萃取。将合并后的乙醚层干燥并真空蒸发得到稠的澄清的粗油状物(10.1g)，其为标题化合物。
制备25
2，6-二甲基-4-吡啶硼酸(12I)的制备
Figure GPA00001018129802192
将4-溴-2，6-二甲基-吡啶(910mg，4.9mmol)和硼酸三异丙酯(2.3mL，10mmol)于THF(10mL)中的溶液在-78℃浴锅中冷却。滴加BuLi(2.7M，7mL)。3hrs后，除去浴锅。将该反应混合物用1N HCl酸化直至pH＝1。将经分离的水层用NaOH中和，并接着用乙酸乙酯萃取。得到粗的白色固体(800mg)，其为标题化合物。
制备26
2-三氟甲基-4-吡啶硼酸(14I)的制备
Figure GPA00001018129802201
该标题化合物是从2-三氟甲基-吡啶-4-酚(13I)通过与Chem.Het.Cpds，1997，p.995中所述的基本相似的操作制备的，在此引入该文献的公开内容作为参考。
制备27
步骤1：2-吗啉-4-基甲基-丙烯酸甲酯的合成
Figure GPA00001018129802202
将吗啉(96l，1.1mmols)加入到甲基2-(溴甲基)丙烯酸酯(119l，1mmol)和K2CO3(138mg，1eq)于乙腈(2ml)中的混合物中。将该混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。将该残渣在乙醚和水之间分配，并将有机层分离、用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂，残渣经柱色谱纯化。乙酸乙酯洗脱出标题化合物，其为澄清油状物(110mg，59％)。
制备28
2-[6-(3-R-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶的制备
Figure GPA00001018129802211
按照与制备8中所述基本相同的操作，除用等量的2-R-甲基哌嗪代替哌嗪外，可获得标题化合物，其为白色固体(ESMS MH，256)，收率95％。
制备29
步骤1：5-嘧啶-2-基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(2Q)的制备
Figure GPA00001018129802212
将2-(6-溴-吡啶-3-基)-嘧啶(1Q)(200mg，0.85mmol)、N-叔-丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯(290mg，0.93mmol)、碳酸铯(500mg，1.538mmol)、PdCl2dppf(30mg)于二噁烷/H2O(10ml v/v 4/1)中的混合物回流4小时。将反应混合物冷却，然后蒸发溶剂。用EtOAc(200ml)萃取，用H2O(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到固体，该固体经硅胶色谱(采用30％v/v丙酮/己烷类洗脱)分离得到2Q，其为白色固体(110mg，38％)。ESMS(MH，339)。
步骤2：5-嘧啶-2-基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′l二吡啶(3Q)的制备
在室温，将4M HCl/二噁烷(5ml)加入到5-嘧啶-2-基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(2Q)(110mg，0.325mmol)于MeCl2(5ml)中的溶液，然后搅拌4小时。蒸发溶剂。加入MeCl2(100ml)、H2O(50ml)和10％NaOH(3ml)。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到3Q，其为白色固体(90mg，100％)。ESMS(MH，239)，LCMS(MH，239)保留时间＝1.53分钟。
步骤3：2-氯-1-(5-嘧啶-2-基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-基)-乙酮(4Q)的制备
在室温，将氯代乙酰氯(0.35g，4.39mmol)于MeCl2(15ml)中的溶液加入到5-嘧啶-2-基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]二吡啶基(3Q)(0.4g，1.68mmol)和三乙胺(0.4g，2.87mmol)于MeCl2(10ml)中的溶液中，然后在0℃搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3溶液，并在0℃再次搅拌1小时。加入MeCl2(100ml)，将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到4Q，其为浅黄色固体(0.53g，100％)。ESMS(MH 315)。
制备30
步骤1：4-(4-溴-2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将化合物6W(1g，3.23mmol)、4-溴-2-氟-1-碘-苯(1.46g，4.85mmol)、碳酸钾(1.4g，9.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.264g，0.323mmol)和4/1/二噁烷/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在80℃加热过夜。冷却至室温并用EtOAc(200ml)稀释。将有机层用水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣经硅胶(采用1/10EtOAc/己烷洗脱)纯化得到期望的产物7W(0.9g，78％)。
步骤2：4-(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H吡啶-1-羧酸1-叔-丁酯的制备
Figure GPA00001018129802232
将化合物7W(0.9g，2.53mmol)、联硼酸频那醇酯(0.96g，3.79mmol)、乙酸钾(0.74g，7.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.25mmol)和二甲亚砜(10ml)的混合物脱气10分钟。然后将其在100℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并加入碳酸钾(1.75g，12.63mmol)、2-溴嘧啶(0.48g，3.03mmol)和水(10ml)。向该混合物再次通入氮气20分钟。加入四三苯基膦钯(0.29g，0.25mmol)，并将该反应混合物在100℃再搅拌2hr。冷却至室温，过滤通过硅藻土垫并用乙酸乙酯洗涤。用水(50ml)稀释并分离有机层。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣经硅胶(采用1/5EtOAc/己烷洗脱)纯化得到期望的8W。
制备31
步骤1：4-(4-溴-3-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
化合物9W是从化合物6W制备的，其操作与上述从化合物6W制备化合物7W的操作基本相同。
步骤2：4-(3-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H吡啶-1-羧酸1-叔-丁酯的制备
Figure GPA00001018129802242
化合物10W是从化合物9W制备的，其操作与上述从化合物7W制备化合物8W的操作基本相同，但用联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentylglycolato)diboron)和2-溴-6-氟-嘧啶代替联硼酸频那醇酯和2-溴-嘧啶。
制备32
步骤1：2-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(5AB)的合成
Figure GPA00001018129802251
将2-(4-溴-2-氟-苯基)-嘧啶(3AB)(2.0g，7.9mmol，1当量)、哌嗪(4AB)(2.72g，31.6mmol，4当量)、碳酸铯(20.6g，63.2mmol，8当量)、外消旋的(+/-)BINAP(492mg，0.79mmol，0.1当量)和乙酸钯(II)(89mg，0.395mmol，0.05当量)均称定重量并置于经火焰干燥的(flamed dried)压力容器中，将该容器用橡胶隔片密封，并将该反应容器的内容物在真空下保持2小时。使用插管将无水经脱气的甲苯(100mL)加入到该反应容器中。将橡胶隔片用Teflon帽替代，并将该容器紧紧地密封并置于100℃的油浴中将内容物搅拌过夜。
将该反应容器冷却至室温并将其内容物转移至烧瓶中。与一些乙酸乙酯一起加入一些水以溶解过量的无机碱。然后将该有机层用水和盐水洗涤两次，分离并经硫酸镁干燥。然后将该粗产物过滤进入烧瓶并旋转蒸发除去溶剂。将该残渣用尽可能少的二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：二氯甲烷，溶剂B：于甲醇中的40％7N NH3；流速：65mL/min；梯度：52分钟内0％溶剂B至30％溶剂B，并在30％溶剂B保持10分钟。
收率＝889mg(44％)。
步骤2：2-氯-1-[4-(3-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)的合成
Figure GPA00001018129802252
将2-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(5AB)(889mg，3.442mmol，1当量)溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，并加入三乙胺(697mg，959μL，6.884mmol，2当量)，随后在室温缓慢加入氯代乙酰氯(6AB)(466.5mg，330μL，4.13mmol，1.2当量)于四氢呋喃中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌约1小时。
在反应完全时，旋转蒸发除去溶剂，将残渣用二氯甲烷吸收并在分液漏斗中用盐水和水(1v∶1v)的混合物洗涤。将有机层分离，浓缩，并抽干。然后将该粗残渣用二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：二氯甲烷，溶剂B：于甲醇中的40％7N NH3；流速：65mL/min；梯度：52分钟内0％溶剂B至30％溶剂B，并在30％溶剂B保持10分钟。
收率＝1.05g(91.1％)。
制备33
步骤1：4-(4-溴-3-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(16AB)的合成
Figure GPA00001018129802261
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(14AB)(4.0g，12.9mmol，1当量)、1-溴-2-氟-4-碘-苯(15AB)(5.84g，19.4mmol，1.5当量)、碳酸钾(5.4g，38.8mmol，3当量)和1，4-二噁烷和水(4v∶1v)的混合物(120mL∶30mL)均加入到压力容器(350mL)中，并向该混合物中吹入氮气约10分钟。将二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)/二氯甲烷加合物(1.05g，1.29mmol，0.1当量)加入到该混合物中，并将该反应容器紧紧地盖住，放置于80℃的油浴中，并搅拌过夜。
将该反应混合物冷却至室温并将其内容物转移至烧瓶中，并旋转蒸发浓缩。将该残渣用乙酸乙酯吸收并置于分液漏斗中，将该粗混合物用水、10％碳酸钠和盐水洗涤。将该有机层经硫酸镁干燥并流经硅藻土塞。然后将该滤液在位于水浴中的锥形瓶中用活性炭在65℃处理约10分钟，以将该溶液脱色。通过硅藻土塞分离所述炭。旋转蒸发除去溶剂并将残渣抽干过夜。将该残渣用尽可能少的二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：己烷类，溶剂B：乙酸乙酯；流速：65mL/min；梯度：60分钟内0％溶剂B至50％溶剂B。
收率＝3.12g(68％)。
步骤2：4-[4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborinan)-2-基)-3-氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(18AB)的合成：
将4-(4-溴-3-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(16AB)(2.3g，6.59mmol，1当量)、联硼酸新戊二醇酯(17AB)(1.79g，7.91mmol，1.2当量)和乙酸钾(1.94g，19.77mmol，3当量)均称定重量并置于干燥的压力容器中，并溶解于二甲亚砜(50mL)中。向该混合物中吹入氮气10分钟。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)/二氯甲烷加合物(540mg，0.66mmol，0.1当量)，并将该反应容器用帽紧紧地密封并放置于80℃的油浴中4小时。
在4小时完全时，将该反应容器冷却至室温并将其内容物转移至烧瓶中。与一些乙酸乙酯一起加入一些水以溶解过量的无机碱。然后将该有机层用水和盐水洗涤两次，分离并经硫酸镁干燥。将该有机层旋转蒸发浓缩并用二氯甲烷吸收。将该粗化合物在锥形瓶中用活性炭在65℃水浴中处理约10分钟，以将该溶液脱色。通过硅藻土塞分离所述炭。旋转蒸发除去溶剂并将残渣抽干过夜。将该残渣用尽可能少的二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：己烷类，溶剂B：乙酸乙酯；流速：65mL/min；梯度：60分钟内0％溶剂B至50％溶剂B。将相对澄清的流分合并并将溶剂浓缩。该产物在TLC上的斑点拖尾，这很可能是因为在该化合物的硅胶柱色谱纯化过程中一些硼酸酯被水解为硼酸。因此，即使该分离不理想，该化合物在纯化步骤后仍可原态用于下一步反应中。
步骤3：4-[3-氟-4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21AB)的合成
将4-[4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborinan)-2-基)-3-氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(19AB)(1.55g，3.98mmol，1当量)、2-氯-5-氟-嘧啶(20AB)(634mg，591μL，4.78mmol，1.2当量)和2M碳酸钠(9.95mL)加入到压力容器(350mL)中，并加入甲苯和乙醇(1v∶1v)的混合物(25mL∶25mL)。然后将该混合物脱气约10分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(462mg，0.4mmol，0.1当量)加入到该混合物中。将该反应容器紧紧地盖住，放置于90℃的油浴中，并搅拌过夜。
将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将该粗混合物转移至分液漏斗中并用盐水和水(1v∶1v)的混合物洗涤。将有机层分离并合并，并经硫酸镁干燥。然后将该粗产物过滤进入烧瓶中并旋转蒸发除去溶剂。将该残渣用尽可能少的二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：二氯甲烷，溶剂B：甲醇；流速：45mL/min；梯度：60分钟内0％溶剂B至10％溶剂B。
收率＝677mg(46％)。
步骤4：5-氟-2-[2-氟-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶(22AB)的合成
Figure GPA00001018129802291
在室温，将4-[3-氟-4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21AB)(717mg，1.92mmol，1当量)用三氟乙酸于二氯甲烷中的10％溶液处理过夜。
将该溶剂浓缩，将残渣用乙酸乙酯吸收并用10％碳酸钠水溶液洗涤两次。将水层合并并用氯化钠饱和，至此，将位于水层的剩余产物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并旋转蒸发至干。将该残渣用尽可能少的二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：二氯甲烷，溶剂B：于甲醇中的40％7N NH3；流速：65mL/min；梯度：60分钟内0％溶剂B至30％溶剂B，并在30％溶剂B保持10分钟。LCMS[M+H+]＝274.2。
步骤5：2-氯-1-{4-[3-氟-4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮(23)的合成
将5-氟-2-[2-氟-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶(22AB)(1.94g，7.1mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(30mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的(3v∶1v)混合物中，并加入三乙胺(862mg，1.19mL，8.52mmol，1.2当量)，随后在室温缓慢加入氯代乙酰氯(962mg，678μL，8.52mmol，1.2当量)。然后将该混合物在室温搅拌约4小时。
在该反应完全时，旋转蒸发除去该溶剂混合物，将该残渣用二氯甲烷吸收并在分液漏斗中用碳酸氢钠饱和溶液以及盐水和水(1v∶1v)的混合物洗涤。将该有机层分离，浓缩并抽干。然后将该粗残渣用二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：二氯甲烷，溶剂B：于甲醇中的40％7N NH3；流速：65mL/min；梯度：52分钟内0％溶剂B至30％溶剂B，并在30％溶剂B保持10分钟。
收率＝851mg(34％)。
制备34
步骤1：2-(4-溴-3-氟-苯基)-嘧啶(29AB)的合成
Figure GPA00001018129802301
将4-溴-3-氟苯基硼酸(28AB)(1.0g，4.57mmol，1当量)、2-溴嘧啶(1AB)(2.18g，13.7mmol，3当量)和2M碳酸钠(12mL)加入到压力容器(150mL)中，并加入甲苯和乙醇(1v∶1v)的混合物(25mL∶25mL)。然后向该混合物中吹入氮气约10分钟。将四三苯基膦钯(0)(266mg，0.23mmol，0.05当量)加入到该混合物中。将该反应容器紧紧地盖住，放置于90℃的油浴中，并搅拌过夜。
将该反应混合物冷却至室温并将其内容物过滤进入烧瓶中，并将该溶剂混合物旋转蒸发浓缩。然后将该残渣用甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物吸收并用盐水：DI水(3v∶1v)的混合物洗涤两次。将有机层分离并合并，并经硫酸镁干燥。然后将该粗产物过滤进入烧瓶中并旋转蒸发除去溶剂。将该残渣用尽可能少的二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：己烷类，溶剂B：乙酸乙酯；流速：65mL/min；梯度：60分钟内0％溶剂B至50％溶剂B。
收率＝1.08g(94％)。
步骤2：2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(30AB)的合成
Figure GPA00001018129802311
将2-(4-溴-3-氟-苯基)-嘧啶(29AB)(874mg，3.45mmol，1当量)、哌嗪(1.19g，13.8mmol，4当量)、碳酸铯(9.0g，27.6mmol，8当量)、外消旋的(+/-)BINAP(215mg，0.345mmol，0.1当量)和乙酸钯(II)(38.8mg，0.173mmol，0.05当量)均称定重量并置于经火焰干燥的压力容器中，将该容器用橡胶隔片密封，并将该均为固体的混合物在真空下保持2小时。使用插管将无水经脱气的甲苯(30mL)加入到该反应容器中。将橡胶隔片用Teflon帽替代，并将该容器紧紧地密封并置于100℃的油浴中将内容物搅拌过夜。
将该反应容器冷却至室温并将其内容物转移至烧瓶中。与一些乙酸乙酯一起加入一些水以溶解过量的无机碱。然后将该有机层用水和盐水洗涤两次，分离并经硫酸镁干燥。然后将该粗产物过滤进入烧瓶并旋转蒸发除去溶剂。将该残渣用尽可能少的二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：二氯甲烷，溶剂B：于甲醇中的40％7N NH3；流速：40mL/min；梯度：52分钟内0％溶剂B至30％溶剂B，并在30％溶剂B保持10分钟。
收率＝675mg(76％)。
步骤3：2-氯-1-[4-(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(31AB)的合成
Figure GPA00001018129802321
将2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(29AB)(675mg，2.61mmol，1当量)溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，并加入三乙胺(1.32mg，1.82mL，13.05mmol，5当量)，随后在室温缓慢加入氯代乙酰氯(591mg，417μL，5.23mmol，2当量)于四氢呋喃中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌约1小时。
在该反应完全时，旋转蒸发除去溶剂，将该残渣用二氯甲烷吸收并在分液漏斗中用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤。将该有机层分离，浓缩并抽干。然后将该粗残渣用二氯甲烷吸收并通过使用Analogix纯化系统的柱色谱纯化，所述纯化系统具有下列条件：溶剂A：二氯甲烷，溶剂B：于甲醇中的40％7N NH3；流速：40mL/min；梯度：52分钟内0％溶剂B至30％溶剂B，并在30％溶剂B保持10分钟。
收率＝821mg(94％)。
制备35
2-氯-1-(5，8-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮的制备
Figure GPA00001018129802322
向5，8-二-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(0.69g，3.36mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混悬液中，在0℃和氮气下，一边搅拌一边先后加入二异丙基乙胺(1.40ml，8.05mmol)和氯代乙酰氯(0.32ml，4.03mmol)。将该混合物在0℃搅拌2hr。在用饱和碳酸钠溶液淬灭后，加入水和二氯甲烷。分离各层并将经分离的水层用二氯甲烷萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。柱色谱纯化[己烷类-乙酸乙酯，4∶1(v/v)]得到氯化物1AC(619mg，75％)，其为无色油状物。
制备36
步骤1：2-(4-溴-2，3-二氟-苯基)-嘧啶的制备
Figure GPA00001018129802331
向2-溴嘧啶(2.0g，12.7mmol)、4-溴-2，3-二氟benzene硼酸(1.0g，4.22mmol)、碳酸钾(2.93g，21.1mmol)于甲苯(30ml)/乙醇(30ml)/水(15ml)混合物中的混合物吹入氮气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(488mg，0.42mmol)并将该混合物在90℃在密封管中搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将经分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。柱色谱纯化[己烷类-乙酸乙酯，2∶1(v/v)]得到溴化物3AC(0.97g，85％)，其为白色固体。
步骤2：2-(2，3-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶的制备
向溴化物3AC(300mg，1.11mmol)、哌嗪(286mg，3.32mmol)、BINAP(69mg，0.11mmol)、碳酸铯(721mg，2.21mmol)于甲苯(10ml)中的混合物中吹入氮气15分钟。加入乙酸钯(II)(13mg，0.055mmol)并将该混合物在100℃在密封管中搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将经分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。柱色谱纯化[甲醇-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到哌嗪5AC(150mg，49％)，其为白色固体。
步骤3：2-氯-1-[4-(2，3-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制备
Figure GPA00001018129802341
向哌嗪5AC(150mg，0.54mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液，在0℃和氮气下，一边搅拌一边先后加入三乙胺(0.076ml，0.54mmol)和氯代乙酰氯(0.043ml，0.54mmol)。将该混合物在0℃搅拌2hr。在用饱和碳酸钠溶液淬灭后，加入水和二氯甲烷。分离各层并将经分离的水层用二氯甲烷萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。柱色谱纯化[己烷类-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到氯化物7AC(169mg，88％)，其为白色固体。
制备37
步骤1：2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-嘧啶的制备
向1，4-二溴苯(4.4g，16.3mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(3.0g，8.13mmol)、碘化亚铜(I)(154mg，0.81mmol)于甲苯(50ml)中的混合物中吹入氮气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(939mg，0.81mmol)并将该混合物在110℃在密封管中搅拌1天。将该混合物冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将经分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。柱色谱纯化[己烷类-乙酸乙酯，2∶1(v/v)]得到溴化物2AD(1.09g，50％)，其为白色固体。
步骤2：2-(2，5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶的制备
Figure GPA00001018129802351
向溴化物2AD(850mg，3.14mmol)、哌嗪(810mg，9.41mmol)、BINAP(196mg，0.31mmol)、碳酸铯(2.0g，6.27mmol)于甲苯(30ml)中的混合物中吹入氮气15分钟。加入乙酸钯(II)(35mg，0.16mmol)，并将该混合物在100℃在密封管中搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将经分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。柱色谱纯化[甲醇-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到哌嗪4AD(393mg，43％)，其为白色固体。
步骤3：2-氯-1-[4-(2，5-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制备
Figure GPA00001018129802352
在0℃和氮气下，向哌嗪4AD(255mg，0.92mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中，一边搅拌一边先后加入三乙胺(0.13ml，0.92mmol)和氯代乙酰氯(0.074ml，0.92mmol)。将该混合物在0℃搅拌2hr。在用饱和碳酸钠溶液淬灭后，加入水和二氯甲烷。分离各层并将经分离的水层用二氯甲烷萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。柱色谱纯化[己烷类-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到氯化物6AD(283mg，87％)，其为白色固体。
制备38
4-(3-甲氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802361
4-(3-甲氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯是使用与制备39基本相同的方案从1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯开始制备的。
制备39
4-氟-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
上述化合物是使用与制备40步骤4相似的操作通过使用4-(4-溴-苯基)-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3AE制备的。
制备40
步骤1
Figure GPA00001018129802363
化合物1AE是按照与制备11相似的操作制备的。
步骤2
将4.03g(14.18m.mole)1AE在室温和干燥N2气体下溶解于50ml无水CH3CN中。在室温，将2.524g(14.18m.mole)N-溴琥珀酰亚胺加入到该溶液中，并将该混合物在40-50℃和干燥N2气体下加热3hrs。将该混合物蒸发至干。将该残渣在100ml EtOAc和100ml饱和NaHCO3溶液之间分配。将该有机相经MgSO4干燥并蒸发至干。将所得褐色胶状物经硅胶(己烷-30％EtOAc/己烷)纯化得到1.3g(25％)黄色固体。
步骤3
将2.38g(6.55m.mole)3在室温和干燥N2气体下溶解于30ml无水二氯甲烷中。将该混合物在冰浴中冷却至0℃并在0℃和干燥N2下滴加2.112g(13.1m.mole)DAST。将该混合物在0℃搅拌1hr。将该反应混合物在0℃小心地用NaHCO3饱和溶液碱化(产生CO2气体)。将该混合物转移至分液漏斗中并充分振摇。将有机相除去并将水相用2×50ml的二氯甲烷萃取。将合并后的有机相经MgSO4干燥并蒸发至干，得到2.368(99％)灰白色的低熔点固体。
步骤4
Figure GPA00001018129802373
将1.7g(4.65mmole)4AE在室温和干燥N2气体下溶解于15ml无水DMF中。将CuI 0.93g(4.88m.mole)、四(三苯基膦)钯0.537g(0.465m.mole)和2-三丁基甲锡烷基嘧啶1.762g(5.2m.mole)加入到该混合物中，并将该混合物在60℃和干燥N2气体下搅拌24hrs。将该混合物浓缩至小体积，用50ml EtOAc稀释并过滤通过硅藻土垫。将该滤液用盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂后得到暗褐色胶状物，该胶状物经硅胶(己烷-25％EtOAc/己烷)纯化得到0.300g(17％)褐色固体。
制备41
步骤1
将1-苄基-4-羟基-4-甲基哌啶(4.927g，24m.mole)在室温和干燥N2气体下溶解于溴苯(12ml，114m.mole)中。将AlCl3(4.81g，36m.mole)固体在室温和干燥N2气体下加入到上述混合物中。有轻微的放热反应发生。将所得暗褐色溶液在100℃在周末期间加热。将该反应混合物冷却至室温并将其倾入到冰浴中。加入饱和NaHCO3水溶液直至pH 7。将该混合物用3×100ml EtOAc萃取。将合并后的有机萃取物经MgSO4干燥并蒸发至干。将所得暗褐色胶状物经硅胶纯化并用(己烷-25％EtOAc/己烷)洗脱得到4.43g(53％)粉紫色澄清稠油状物。
步骤2
Figure GPA00001018129802382
将4.903g(19.31m.mole)联硼酸频那醇酯、3.784g(38.61m.mole)乙酸钾和1.051g(1.287m.mole)Pd(dppf)Cl2在室温和干燥N2气体下加入到4.43g(12.87m.mole)的1AF于100ml无水DMSO中的溶液中。将该内容物用N2气体脱气两次并在100℃搅拌2hrs。将该混合物冷却至室温并加入50ml水，随后加入2.455g(15.44m.mole)2-溴嘧啶、8.894g(64.35m.mole)碳酸钾和1.49g(1.29m.mole)四(三苯基膦)钯。将该内容物用N2气体脱气两次并在100℃搅拌2hrs。将该混合物冷却至室温。将100ml的水和100ml的EtOAc加入到该反应混合物中，将其过滤通过硅藻土垫并用EtOAc洗涤。将该内容物转移至分液漏斗中，分离有机相并将水相用EtOAc萃取。将该有机相合并，用水洗涤并经MgSO4干燥。将该溶剂蒸发至干并将暗褐色胶状物经硅胶(己烷-25％EtOAC/己烷)纯化，得到1.00灰白色固体。
步骤3
Figure GPA00001018129802391
将1.00g(2.9m.mole)2AF在室温和干燥N2气体下溶解于20ml无水二氯甲烷中。在室温向该溶液中加入0.178g(0.83m.mole)质子海绵(Proton Sponge)，随后滴加0.713g(4.99m.mole)2-氯乙基氯甲酰胺。将该反应混合物在室温和干燥N2气体下搅拌4hrs。将该混合物蒸发至干并在高真空下干燥15分钟。将所得残渣在干燥N2气体下溶解于20ml无水MeOH中，并在干燥N2气体下回流搅拌4hrs。将该混合物冷却至室温并蒸发至干。该粗品经硅胶(CH2Cl2-25％MeOH/CH2Cl2)纯化得到0.606g(82％)白色固体。
步骤4
Figure GPA00001018129802392
在室温和干燥N2气体下，向0.60g(2.37m.mole)3AF于15ml无水二氯甲烷中的溶液中，一边搅拌一边加入1.20g(11.85m.mole)三乙胺。将该混合物在冰浴中冷却至0℃并在室温和干燥N2气体下滴加0.321g(2.84m.mole)氯代乙酰氯。将该混合物在0℃搅拌半小时。在0℃加入25ml CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液。将该内容物转移至分液漏斗中并充分振摇。将有机相分离，经MgSO4干燥并蒸发至干，得到褐色固体。将该固体不经纯化用于随后的反应中。
制备42
步骤1：5′-碘-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪(1)
Figure GPA00001018129802401
将2-溴-5-碘吡嗪(200mg，0.704mmol)、碳酸铯(400mg，1.23mmol)和2R甲基哌嗪(85mg，0.85mmol)于DMF(10ml)中的混合物在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却并蒸发溶剂。加入水(100ml)并过滤不溶性固体，然后将其溶解于MeCl2(100ml)中，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到产物(205mg，95％)。质谱(MH，305)。
步骤2：3-甲基-5′-嘧啶-2-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪(2)
Figure GPA00001018129802402
在室温，将Pd(PPh3)4(30mg，0.025mmol)加入到5′-碘-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基(1AH)(50mg，0.164mmol)、2-三丁基甲锡烷基嘧啶(0.2ml)、三乙胺(0.2ml，1.43mmol)于甲苯(3ml)中的混合物中，然后在100℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却，用EtOAc(50ml)和水(20ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。该残渣经制备型TLC(采用10％MeOH∶MeCl2∶NH4OH洗脱)纯化得到产物(10mg，24％)。质谱MH 256。
制备43
2-[6-(3-R-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶
Figure GPA00001018129802411
按照制备6所述的操作，但用相当量的2-R-甲基哌嗪代替哌嗪，得到标题化合物，其为白色固体(ESMS MH，256)，收率为95％。
制备44
步骤1：2-吡唑-1-基-嘧啶
Figure GPA00001018129802421
将含吡唑(2g，29mmol)、2-溴嘧啶(3.8g，24mmol)、碘化亚铜(I)(0.91g，4.8mmol)和1，10-菲咯啉(1.7g，9.6mmol)于DMA中的反应混合物在140℃在密封管中加热6小时。反应后，加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入水。将水层萃取三次(20mL)并收集有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩后，该粗产物经柱色谱(10％乙酸乙酯于二氯甲烷中的溶液)纯化得到0.55g纯的产物。收率为15％。MS(ESMS，M+H 146)。
步骤2：2-(4-溴-吡唑-1-基)-嘧啶
Figure GPA00001018129802422
将溴(1.2g，7.5mmol)于乙酸(3mL)中的溶液滴加到2-吡唑-1-基-嘧啶(0.55g，3.7mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中。加入后，将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去乙酸后，该粗产物经柱色谱(2％甲醇于二氯甲烷中的溶液)纯化得到0.7g纯的产物，收率为85％。MS(ESMS，M+H 225)。
步骤3：2-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-嘧啶
将含2-(4-溴-吡唑-1-基)-嘧啶(300mg，1.34mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(280mg，1.34mmol)、PdCl2(dppf)(95mg，0.13mmol)和磷酸钾(800mg，4mmol)于二噁烷中的溶液在80℃和氩气下加热过夜。除去溶剂后，加入乙酸乙酯，并将该混合物过滤，用水洗涤。真空干燥后，发现产物难以与杂质分离，将该粗产物用90％的TFA处理20分钟，并真空除去TFA。然后该粗产物经制备型HPLC纯化得到期望的产物，其为TFA盐(120mg，0.37mmol)，整体收率为27％。MS(ESMS，M+H 228)。
制备45
4-(2，5-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物12AQ)的制备
Figure GPA00001018129802431
化合物12AQ是从4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯制备的，使用化合物4-(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备中所述的操作，但用1，4-二溴-2，5-二氟-苯代替4-溴-2-氟-1-碘苯。
制备46
步骤1：4-溴-3-氟-苯甲酰肼(benzoic acid hydrazide)的制备
Figure GPA00001018129802432
将化合物4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(1g，4.29mmol)、水合肼(2.2mL，42.9mmol)和MeOH(20mL)的混合物在70℃加热过夜。浓缩，用EtOAc(300mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到期望的产物2AR(0.9g，90％)。
步骤2：[5-(4-溴-3-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙胺的制备
Figure GPA00001018129802441
将化合物2AR(0.9g，2.53mmol)、CH2Cl2(5mL)和异氰酸乙酯(0.34mL，4.35mmol)的混合物在室温搅拌3小时。将三乙胺(0.94mL，6.7mmol)、DMAP(0.205g，1.675mmol)和p-甲苯磺酰氯(0.83g，4.36mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液加入到该反应混合物中。将该反应混合物在室温搅拌18小时。用CH2Cl2(200mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该残渣经硅胶(采用3％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化得到期望的产物3AR(0.56g，58％)。
步骤3：4-[4-(5-乙胺-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802442
将化合物3AR(0.56g，1.96mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，2.35mmol)、碳酸钾(0.81g，5.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.192g，0.235mmol)和4/1/二噁烷/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在80℃加热过夜。冷却至室温并用EtOAc(200ml)稀释。将该有机层用水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该残渣经硅胶(采用5％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化得到期望的产物4AR(0.44g，48％)。
步骤4：乙基-{5-[3-氟-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-胺的制备
Figure GPA00001018129802451
将化合物4AR(0.44g，1.13mmol)、CH2Cl2(20mL)和TFA(2mL)的混合物在室温搅拌18小时。浓缩并经硅胶(采用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2洗脱)纯化得到期望的产物5AR(0.25g，77％)。
步骤5：2-氯-1-{4-[4-(5-乙胺-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮的制备
Figure GPA00001018129802452
在-78℃，将氯代乙酰氯(0.021mL，0.264mmol)加入到化合物5AR(0.1g，0.35mmol)、CH2Cl2(5mL)、MeOH(1mL)和三乙胺(0.041mL，0.29mmol)的混合物中。将该反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后加温至0℃并搅拌1小时。用CH2Cl2(100mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该残渣经硅胶(采用2％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化得到期望的产物6AR(0.09g，70％)。
制备47
步骤1
Figure GPA00001018129802453
将丁基锂(6.1mL，2.5M于己烷类中，15.2mmol)于THF中的溶液在-78℃和Ar下放置于250圆底烧瓶中。将6(2.0g，12.7mmol)加入到该烧瓶中，搅拌15分钟并加入氯化锌(38.1mL，0.5M于THF中，19.1mmol)。将该混合物加温至室温并搅拌1hr。将2-溴嘧啶(2.4g，15.2mmol)和Pd(PPh3)4(293mg，0.252mmol)加入到该烧瓶中。将该反应混合物回流加热过夜，冷却至室温并过滤。将该滤液在盐水和乙酸乙酯之间分配。将该有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得混合物通过biotage柱色谱纯化得到7AS(936mg，54.2％)。
在-78℃，将LDA(2.61mL，2.0M，5.22mmol)加入到7AS(710mg，4.35mmol)于THF中的溶液中，然后加入Boc-4-哌啶酮(1.04g，5.22mmol)。将该反应混合为在-78℃搅拌1hr，加温至室温并用氯化铵溶液淬灭。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得油状物通过biotage柱色谱纯化得到8AS(1.08g，68％)。
将Burgess试剂(1.09g，4.58mmol)加入到8AS(800mg，2.21mmol)于甲苯中的溶液中。将该混合物在100℃加热，搅拌2hrs，冷却至室温并浓缩。该残渣通过biotage柱色谱纯化得到9AS(562mg，74％)。
步骤2
将4mL HCl于二噁烷(4M)中的溶液加入到9AS(560mg，1.63mmol)于20mL小瓶中。将该反应混合物在室温搅拌4hrs并将沉淀物过滤。所得固体经抽干得到10(350mg，88％)。
步骤3
Figure GPA00001018129802471
将催化量的10％碳载钯加入到9AS(100mg，0.291mmol)和甲酸铵(183mg，2.91mmol)于甲醇中的溶液中。将该混合物回流加热过夜，冷却至室温并过滤。将该滤液浓缩，该残渣经biotage柱色谱纯化得到11AS(52mg，52％)以及回收的9(18mg，18％)。
将1mL TFA加入到11AS(52mg，0.15mmol)于1mL DCM中。将该反应混合物在室温搅拌2hrs并浓缩得到粗品12AS。
制备48
Figure GPA00001018129802472
将1AT(0.5M于THF中，20.0mL，10.0mol)放置于250mL圆底烧瓶中。将2-溴嘧啶(2.00g，12.6mol)和Pd(PPh3)4(346mg，0.3mmol)加入到该烧瓶中。将该混合物在Ar下回流加热过夜，并冷却至室温。将该反应混合物用氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得油状物通过biotage柱色谱纯化得到2AT(1.62g，69％)。
将2AT(136mg，0.568mmol)、频那醇酯3AT(193mg，0.625mmol)、Pd(PPh3)4(32.8mg，0.0284mmol)和碳酸钠溶液(0.85mL，2M)于二噁烷/EtOH/H2O(7∶3∶2，2.5mL)中的溶液在Ar下放置于5mL的biotage微波容器中。将该容器密封并在微波反应器中在150℃加热10分钟。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将该有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得油状物通过biotage柱色谱纯化得到4AT(149mg，76％)。
将2mL HCl于二噁烷(4M)中的溶液加入到4AT(144mg，0.420mmol)于20mL小瓶中。将该反应混合物在室温搅拌4hrs并将沉淀物过滤。所得固体经抽干得到5AT(83mg，82％)。
制备49
6-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的合成
Figure GPA00001018129802481
将Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(20mg，0.04mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和CsF(334mg，2.2mmol)装入Schlenk管中。将该管在高真空下抽空，并用氮气反填充三个循环。引入DMF(2ml)，随后引入2-三丁基甲锡烷基嘧啶(537mg，1.4mmol)。将该管用Teflon帽密封，并将该反应混合物在120℃加热搅拌2小时。冷却后，将该混合物过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水三次、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩后，该残渣经硅胶(采用乙酸乙酯于己烷类中的溶液(0-100％)洗脱)纯化得到6-嘧啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(28mg)。将该化合物用4N HCl于二噁烷中的溶液处理30分钟。浓缩后，得到标题化合物，其为盐酸盐。
制备50
6-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的合成
将Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(20mg，0.04mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和CsF(334mg，2.2mmol)装入Schlenk管中。将该管在高真空下抽空，并用氮气反填充三个循环。引入DMF(2ml)，随后引入2-三丁基甲锡烷基嘧啶(537mg，1.4mmol)。将该管用Teflon帽密封，并将该反应混合物在120℃加热搅拌2小时。冷却后，将该混合物过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水三次、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩后，该残渣经硅胶(采用乙酸乙酯于己烷类中的溶液(0-100％)洗脱)纯化得到6-嘧啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(28mg)。将该化合物用4N HCl于二噁烷中的溶液处理30分钟。浓缩后，得到标题化合物，其为盐酸盐。
制备51
4-苯并噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物21BB)的制备
Figure GPA00001018129802501
将2-溴-苯并噻唑(0.38g，1.1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.62mmol)、碳酸钾(0.67g，4.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.132g，0.16mmol)和4/1/二噁烷/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在90℃加热过夜。冷却至室温并用EtOAc(200mL)稀释。将该有机层用水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该残渣经硅胶纯化得到期望的产物21BB(0.4g，78％)。
制备52
步骤1：4-(4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802502
将化合物8BE(3g，11.73mmol)、CH2Cl2(30mL)、三乙胺(4.9mL，35.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.83g，17.55mmol)的混合物在室温搅拌3小时。用CH2Cl2(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该残渣经硅胶(采用100％EtOAc洗脱)纯化得到期望的产物9BE(3.5g，93％)。
步骤2：4-(4-肼基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001018129802503
使用从化合物1AR制备化合物2AR(制备46步骤1)所述的操作将化合物9BE转化为化合物10BE。
步骤3：4-[4-(5-乙胺-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物11BE)的制备
使用从化合物2AR制备化合物3AR(制备46步骤2)所述的操作将化合物10BE转化为化合物11BE。
制备53
2-氯-1-{4-[2-氟-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮(化合物20BF)的制备
Figure GPA00001018129802512
步骤1：2-(4-溴-3-氟-苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑的制备
Figure GPA00001018129802513
将化合物2BF(0.9g，2.53mmol)和三乙基乙酸盐(triethylacetate)(5mL)的混合物在100℃加热18小时。冷却至室温并将其倾入水(100mL)中。用EtOAc(100mL)萃取。将该有机层经(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。该残渣经硅胶(采用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到期望的产物17BF(0.36g，32％)。
步骤2：4-[2-氟-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁基(酯)的制备
Figure GPA00001018129802521
将化合物17BF(0.34g，0.99mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.37g，1.19mmol)、碳酸钾(0.41g，2.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.081g，0.099mmol)和4/1/二噁烷/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在90℃加热过夜。冷却至室温并用EtOAc(200ml)稀释。将该有机层用水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该残渣经硅胶纯化得到期望的产物18BF(0.35g，98％)。
步骤3：4-[2-氟-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-1，2，3，6-四氢-吡啶的制备
使用从化合物4AR制备化合物5AR(制备45步骤4)所述的操作将化合物18BF(0.44g，1.13mmol)转化为化合物19BF。
步骤4：
Figure GPA00001018129802523
使用从化合物5AR制备化合物6AR(制备45步骤5)所述的操作将化合物19BF(0.44g，1.13mmol)转化为化合物20BF。
制备54
4-喹噁啉-6-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001018129802531
将含6-溴-喹噁啉(417mg，2.0mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.94mmol)、四[三苯基膦]钯(108mg，0.1mmol)和碳酸钠(2M溶液，3mL)于5mL的二噁烷/乙醇/水(7∶3∶1)中的溶液使用微波反应器在160℃加热15分钟。反应后，加入乙酸乙酯并将该混合物过滤，用水洗涤。真空浓缩后，将该产物用柱色谱(5％甲醇于二氯甲烷中的溶液)纯化。
检测
偶合的ERK2检测：
化合物抗无活性ERK2的活性是在如下所述偶合的MEK1/ERK2 IMAP检测中测试的：将化合物在100％DMSO中稀释至25x最终测试浓度。将含有0.4纳克未磷酸化的小鼠ERK2蛋白质的14微升激酶缓冲液(10mM Tris.HCl pH 7.2，10mM MgCl2，0.01％Tween-20，1mM DTT)添加至黑色384-孔检测板的各孔中。可将1微升25x化合物添加至各孔中，并在室温下孵育30分钟，以允许化合物有机会结合至无活性的酶。在最初孵育期间的DMSO浓度可以为6.7％。ERK2活性可经测定对高达20％的DMSO浓度不敏感。然后，可使ERK2活化，并且其激酶活性通过添加10微升激酶缓冲液测定，该缓冲液具有下列成分(每一反应的最终浓度)：2纳克活性(磷酸化)人MEK1蛋白质和4μM(总计)ERK2 IMAP底物肽(3.9μM未标记的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nMIPTTPITTTYFFFK(5-羧基荧光素)-CONH2)和30μM ATP。在ERK活化期间DMSO浓度可以为4％。一小时后，通过添加结合缓冲液中的60微升IMAP检测珠(Molecular Devices)使反应终止。使结合平衡30分钟，然后在LJL Analyst荧光偏振板读取器上读取该板。相对于DMSO和完全抑制标准物计算化合物抑制作用。可在独立检测中再次确认活性化合物。
活性ERK2检测：
活化的ERK2活性也在IMAP检测方式中使用上文所概述的程序测定。将1微升25x化合物添加至含有0.25纳克完全磷酸化的活性小鼠ERK2蛋白质的14微升激酶缓冲液中。在30分钟孵育之后，通过添加含有1μM ERK2 IMAP底物肽(0.9μM未标记的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nM IPTTPITTTYFFFK(5-羧基荧光素)-CONH2)和30μM ATP的10微升激酶缓冲液来引发反应。反应进行30分钟，然后通过添加结合缓冲液中的60微升IMAP检测珠使其终止。在30分钟结合平衡后，按上述读取该板。在独立检测中再次确认活性化合物。
软琼脂检测：
锚不依赖生长为致瘤细胞系的特征。可使人类肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖和所指示浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。可将此溶液覆盖在已使用含有相同浓度的ERK1和ERK2抑制剂并用0.6％琼脂糖固化的生长培养基上，作为顶层。在顶层被固化后，可将板在37℃、5％CO2中孵育10-16天，以使菌落向外生长。孵育后，可通过在琼脂上覆盖MTT(溴化3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓，噻唑基蓝)(1毫克/毫升，在PBS中)的溶液，将菌落染色。可将菌落计数，并可测定IC50。
AUC(最初6小时过程中浓度-时间曲线下面积(AUC 6小时 )可使 用Cassette Accelerating Rapid Rat Screen(CARRS)方案测定
动物给药和样品收集
可将雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Co.)预先插管(股动脉)以有利于精确的血取样时间，并降低连续流血对动物造成的刺激。隔夜禁食后，将一种化合物以10mg/kg的剂量于5-mL/kg的剂量体积中口服给予两只大鼠。在给药后0.5、1、2、3、4和6h的时间点连续地从每一动物收集血液并置于含肝素的管中，并可将血液离心以产生血浆。在各个时间点可收集约100μL的血浆。将该血浆样品在-20℃保存直至分析。
血浆样品和标准曲线制备
对每一个NCE可产生一套12份大鼠血浆样品(即6个时间点且n＝2只大鼠)。可将这些12份样品在两只大鼠之间在每一时间点合并以对每一个NCE提供6份合并的样品(每一时间点一份样品)。这些合并后的样品可作为六盒(cassettes of six)(共36份样品)来测定以提供关于6种化合物的数据。可将36份血浆样品的50-μL等份放置于96-孔板的各个孔中。可选择另外的化合物(通常为测试化合物的结构类似物)作为内标。对所测定的每一种化合物可制备小型校正曲线(三个点加零点)。无药物的大鼠血浆可检测为1-mL等份，且每一等份可加(spiked with)标有已知浓度的化合物，以产生期望浓度的标准品。基于之前关于其他化合物的研究的历史数据，可选择标准品的浓度使之包括合并后样品的预期浓度。对于该项工作而言，可设定标准品使之为含有25、250和2500ng NCE/mL血浆的浓度。可将血浆标准品与样品一式两份地进行沉淀。蛋白质沉淀可发生在使用Tomtec Quadra 96系统向每一样品孔中加入150μL含浓度为1ng/mL的内标的乙腈之后。可将经沉淀的样品和标准品在96-孔板中涡旋并离心。可移出约50-100μL的上清液并使用Tomtec Quadra 96系统将其放置于新鲜的96-孔板中。可将5-10μL体积的上清液用于HPLC-MS/MS分析。可一式两份地运行小型标准曲线，一次在样品之前，一次在样品之后。因此，对每一种化合物共分析14份研究样品加标准品。此外，在每一组14份之前和之后以及对每一种化合物的最高校正标准之后注入溶剂空白；因此，对每一组的六种化合物而言，可向每一HPLC系统进样103次。对一个孔可做多次溶剂空白进样。可在每一个96-孔板上指定12个溶剂空白。因此，可使用96-孔板格式制备并测定一批次(盒)的六种NCE。
HPLC-MS/MS分析
可采用LC/MS/MS仪器使用选择反应监测(SRM)方法分析所有化合物。一旦完成了方法开发，则使用针对CARRS检测的标准进样序列模板可以很快地建立检测。
实施例1至12的最终化合物的AERK2 IC50在9至3001nM范围内。
对从本发明所述的化合物配制的药物组合物而言，惰性的、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁胶囊和栓剂。所述散剂和片剂可包括约5至约95百分数的活性成分。适宜的固体载体为本领域所已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖粉或乳糖。片剂、散剂、扁胶囊和胶囊可用作适用于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体以及多种组合物的生产方法的实例可参见A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实施例，其可能提及用于注射剂的水或水-丙二醇溶液，或用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂的甜味剂和遮光剂的添加。液体制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
用于吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体，所述气雾剂可与药学上可接受的载体诸如惰性压缩气体(例如，氮气)联合。
也包括预期在使用前快速转化为用于口服或肠胃外给药的液体制剂的固体制剂。所述液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物也可透皮给药。所述透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包括在骨架的透皮贴剂或贮罐类型中，这些类型为本领域用于该目的的常规方法。
优选口服给予所述化合物。
优选地，所述药物制剂为单剂量形式。在这种剂量形式中，所述制剂被分为含有适当量(例如，达到期望目的的有效量)活性成分的适宜大小的单位剂量。
单位剂量制剂中活性化合物的量可不同或可在约0.01mg至约1000mg之间调整，优选地在约0.01mg至约750mg之间，更优选地在约0.01mg至约500mg之间，且依照特别应用最优选地在约0.01mg至约250mg之间。
所采用的实际剂量可取决于患者的要求和正在治疗的病症的严重程度而不同。对特别情形而言，恰当的剂量方案的确定落于本领域的技术范围之内。为了方便，可按照要求将每日总剂量分隔并在当天分部分给药。
本发明的化合物和/或其药用盐的给药量和频率可依照主治医师的判断而调整，所述医师的判断考虑到诸如患者的年龄、病症和大小以及正在治疗的症状的严重程度。对口服给药而言，通常推荐的每日给药方案范围可为约0.04mg/天至约4000mg/天，分为两个至四个剂量。
虽然已经结合上述的具体实施方式描述了本发明，但是很多替代方式、修改方式和变化方式对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。预期所有这些替代方式、修改方式和变化方式落于本发明的精神和范围之内。

Claims (112)

1.式0的化合物：
Figure FPA00001018129700011
或其药用盐、酯或溶剂化物，其中：
z为1至3，
Q为选自下列基团的取代基：
Figure FPA00001018129700012
每一个Q1代表独立选自下列基团的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代的环被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤代和R10部分；如果Q1为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，则环接合处的碳原子不被取代；
Q2代表选自下列基团的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述取代的环被1至3个独立选自R10部分的取代基取代；
Z1代表-(C(R24)2)w-，其中每一个R24独立选自：H、烷基和F，并且其中w为1、2或3；
Z2选自：-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-；
m为1至6；
n为1至6；
p为0至6；
t为0、1或2；
R1选自：
(1)-CN，
(2)-NO2，
(3)-OR10，
(4)-SR10，
(5)-N(R10)2，
(6)R10，
(7)-C(O)R10，
(8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10，其中在一个实例中n为1，每一个R30为H，R32为H，并且R10选自环烷基和烷基，
(9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10，
(10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10，
(11)
Figure FPA00001018129700031
(12)-CF3，
(13)-C(O)OR10，
(14)-(C(R30)2)nR13，
(15)烯基(例如，-CH＝CHCH3)，
(16)-NR32-C(O)-R14，
其中每一个R10为独立选择的，
Figure FPA00001018129700041
其中每一个R10为独立选择的,
Figure FPA00001018129700042
(20)-C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10，
(21)-C(O)N(R10)2，其中每一个R10为独立选择的，
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3，
(23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2，
(24)杂环烯基，诸如，例如：
Figure FPA00001018129700043
其中r为1至3，
(25)
Figure FPA00001018129700044
(26)芳基烯基-，和
(27)卤代；
R2选自：
(1)H，
(2)-CN，
(3)卤代，
(4)烷基，
(5)取代的烷基，其中所述取代的烷基被1至3个选自下列基团的取代基取代：(a)-OH，(b)-O-烷基，(c)-O-烷基，所述烷基被1至3个F原子取代，以及(d)-N(R40)2，其中每一个R40独立选自：(i)H，(ii)C1-C3烷基，(iii)-CF3，和(e)卤代，
(6)炔基，
(7)烯基，
(8)-(CH2)mR11，
(9)-N(R26)2，
(10)-OR23，
(11)-N(R26)C(O)R42，
(12)环烷基，
(13)环烷基烷基，
Figure FPA00001018129700051
(15)-O-(取代的烷基)，其中所述取代的烷基被1至3个F原子取代，
(16)-S(O)t-烷基，
(17)-C(O)-烷基，
其中每一个烷基为独立选择的，
Figure FPA00001018129700053
其中每一个烷基为独立选择的，
Figure FPA00001018129700054
其中每一个烷基为独立选择的，
(22)-N(R48)-C(O)-R48，其中每一个R48独立选自：H和烷基，以及
(23)-C(O)-烷基；
每一个R3、R4、R5、R6和R7独立选自：
(1)H，
(2)烯基，
(3)取代的烯基，
(4)烷基，
(5)取代的烷基，
(6)环烷基，
(7)取代的环烷基，
(8)环烷基烷基-，
(9)取代的环烷基烷基-，
(10)杂环烷基，
(11)取代的杂环烷基，
(12)杂环烷基烷基-，
(13)取代的杂环烷基烷基-，
(14)-C(O)R10，
(15)芳基杂芳基-，
(16)取代的芳基杂芳基-，
(17)杂芳基芳基-，
(18)取代的杂芳基芳基-，
(19)芳基，
(20)取代的芳基，
(21)杂芳基，
(22)取代的杂芳基，
(23)杂芳基杂芳基-，
(24)取代的杂芳基杂芳基-，
(25)芳基氨基杂芳基-，
(26)取代的芳基氨基杂芳基-，
(27)芳基炔基-，
(28)取代的芳基炔基-，
(29)杂芳基炔基-，
(30)取代的杂芳基炔基-，
(31)苯并杂芳基；
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NHR20、-N(R20)2，其中每一个R20为独立选择的烷基、烯基、卤代、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28、-C(O)R28和-OR20，
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(3)和(5)被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、卤代、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28和-C(O)R28；
R5A选自：卤代、-OH、烷基、-O-烷基；
R8选自：H、-OH、-N(R10)2、-NR10C(O)R12；
每一个R9独立选自：卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2、和R10；
每一个R10独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-、取代的烷基芳基-、杂环烯基
和取代的杂环烯基，并且其中：
所述R10中，取代的烷基被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、卤代、-C(O)-NH-R26、-C(O)OR26、和-C(O)R26，以及
所述R10中，取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基，取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)被1至3个独立选择的卤原子取代的烷基，(8)-C(O)R38，(9)烷基，(10)烯基，(11)卤代，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR38，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2，(15)-S(O)tR38，(16)-C(O)-NR32-R38，(17)-NR32-C(O)-R38，
Figure FPA00001018129700081
(19)-NHR20，(20)环烷基，(21)-O-烷基-O-R20，(22)羟基烷基，(23)-N(R20)2其中每一个R20为独立选择的，(24)-烷基-OR20，(25)-O-烷基-OH，(26)-NH(羟基烷基)以及(27)噁唑烷酮；
R11选自：F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和杂芳基；
R12选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
R14选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R15选自：H、-OH、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基和杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R20代表烷基；
R23选自：H、烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基-；
每一个R26独立选自：H和烷基；
R28为烷基；
每一个R30独立选自：H、烷基和F；
每一个R32独立选自：H和烷基；
每一个R35独立选自：H和C1至C6烷基；
每一个R38独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-，并且其中：
所述R38中，取代的烷基被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NO2、-CN、-OR26、卤代、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28，以及
所述R38中，取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26，(9)烷基，(10)烯基，(11)卤代，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR26，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2，(15)-S(O)tR26，(16)-C(O)N(R32)(R26)，(17)-NR32C(O)R26，
Figure FPA00001018129700091
和(19)-NHR20；
R42选自：烷基、芳基(例如，苯基)、杂芳基和环烷基；
R44选自：H、烷基、环烷基和环烷基烷基；以及
每一个R46独立选自：H、烷基、环烷基和环烷基烷基。
2.如权利要求1的化合物，具有下式：
Figure FPA00001018129700092
3.如权利要求1的化合物，其中Q选自：2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7和2.8。
4.如权利要求1的化合物，其中Q选自：2.17、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
5.如权利要求1的化合物，其中Z1为-CH2-。
6.如权利要求1的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基。
7.如权利要求6的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
8.如权利要求3的化合物，其中Q选自：2.1、2.2和2.3部分。
9.如权利要求8的化合物，其中Q选自：2.1、2.2和2.3部分，并且2.3选自：
Figure FPA00001018129700101
10.如权利要求9的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基。
11.如权利要求10的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
12.如权利要求11的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
13.如权利要求12的化合物，其中Q为2.1。
14.如权利要求12的化合物，其中Q为2.3B。
15.如权利要求3的化合物，其中Q选自：2.6和2.7部分。
16.如权利要求15的化合物，其中Q选自：2.6和2.7部分，并且2.7选自：
Figure FPA00001018129700102
17.如权利要求16的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和烷基。
18.如权利要求23的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
19.如权利要求18的化合物，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
20.如权利要求19的化合物，其中Q为2.6。
21.如权利要求19的化合物，其中Q为2.7A。
22.如权利要求19的化合物，其中Q为2.7B。
23.如权利要求1的化合物，其中Q为2.17。
24.如权利要求1的化合物，其中Q为2.17，其中每一个R3、R4、R6和R7独立选自：H和甲基。
25.如权利要求1的化合物，其中Q为2.17，其中每一个R3、R4、R6和R7为H。
26.如权利要求1的化合物，其中Q为
Figure FPA00001018129700111
27.如权利要求1的化合物，其中Q为
28.如权利要求1的化合物，其中Q为
Figure FPA00001018129700113
29.如权利要求1的化合物，其中Q为
30.如权利要求1的化合物，其中Q为
Figure FPA00001018129700121
31.如权利要求1的化合物，其中Q为
Figure FPA00001018129700122
32.如权利要求1的化合物，其中Q为
Figure FPA00001018129700123
33.如权利要求1的化合物，其中Q为
Figure FPA00001018129700124
34.如权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001018129700131
Figure FPA00001018129700141
Figure FPA00001018129700151
Figure FPA00001018129700171
35.如权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001018129700191
和Br.。
36.如权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001018129700192
37.如权利要求1的化合物，其中R1为芳基。
38.如权利要求1的化合物，其中R1为取代的芳基。
39.如权利要求1的化合物，其中R1为杂芳基或取代的杂芳基。
40.如权利要求1的化合物，其中R5选自：
Figure FPA00001018129700193
Figure FPA00001018129700201
Figure FPA00001018129700211
41.如权利要求1的化合物，其中R5选自：
Figure FPA00001018129700212
Figure FPA00001018129700221
42.如权利要求1的化合物，其中R5选自：
Figure FPA00001018129700222
43.如权利要求1的化合物，其中R5选自：
44.如权利要求34的化合物，其中R5选自：
Figure FPA00001018129700224
Figure FPA00001018129700231
Figure FPA00001018129700241
45.如权利要求44的化合物，其中R1为
46.如权利要求44的化合物，其中R1为
Figure FPA00001018129700252
47.如权利要求44的化合物，其中R1为
48.如权利要求44的化合物，其中R1为
Figure FPA00001018129700254
49.如权利要求44的化合物，其中R1为
Figure FPA00001018129700255
50.如权利要求1的化合物，其中R2选自：
Figure FPA00001018129700256
51.如权利要求44的化合物，其中R2选自：
Figure FPA00001018129700257
52.如权利要求44的化合物，其中R2为-OCH3。
53.如权利要求44的化合物，其中R2为H。
54.如权利要求44的化合物，其中Q选自：
Figure FPA00001018129700258
55.如权利要求54的化合物，其中Q选自：
Figure FPA00001018129700261
56.如权利要求55的化合物，其中R2为-OCH3。
57.如权利要求55的化合物，其中R2为H。
58.如权利要求56的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001018129700262
59.如权利要求56的化合物，其中R1选自：
60.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为式1.0的化合物。
61.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为式1.0的化合物的盐。
62.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为式1.0的化合物的酯。
63.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为式1.0的化合物的溶剂化物。
64.如权利要求1的化合物，其选自实施例1至12的最终化合物。
65.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
66.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
67.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
68.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂和有效量的放射治疗联合给予所述患者。
69.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物和治疗有效量的至少一种化学治疗剂给予所述患者，所述化学治疗剂选自：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整联蛋白抑制剂，(13)叶酸拮抗剂，(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类，(16)生物制剂；(17)血管发生的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂，诸如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/ab1激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK 2抑制剂，其为小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂，其为小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶诸如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂。
70.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与至少一种信号转导抑制剂联合给予所述患者。
71.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述癌症选自：肺癌、胰癌、结肠癌、髓性白血病、甲状腺癌、骨髓发育异常综合征、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、间叶起源的癌症、肉瘤、四癌瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肝细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和甲状腺未分化癌，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
72.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者，所述癌症选自：黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
73.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂给予所述患者，其中所述癌症选自：黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
74.一种在需要治疗的患者中治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
75.一种在需要治疗的患者中治疗黑色素瘤的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
76.一种在需要治疗的患者中治疗胰癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
77.一种在需要治疗的患者中治疗胰癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
78.一种在需要治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
79.一种在需要治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
80.一种在需要治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
81.一种在需要治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
82.一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
83.一种在需要治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
84.一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
85.一种在需要治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
86.一种在需要治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
87.一种在需要治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
88.一种在需要治疗的患者中治疗激素依赖性乳腺癌的方法，所述治疗包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与抗激素剂联合给予所述患者。
89.一种在需要治疗的患者中治疗激素依赖性乳腺癌的方法，所述治疗包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与抗激素剂联合、并且与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
90.一种在需要治疗的患者中预防激素依赖性乳腺癌的方法，所述治疗包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与抗激素剂联合给予所述患者。
91.一种在需要治疗的患者中预防激素依赖性乳腺癌的方法，所述治疗包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与抗激素剂联合、并且与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
92.一种在需要治疗的患者中治疗脑癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
93.一种在需要治疗的患者中治疗脑癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
94.一种在需要治疗的患者中治疗脑癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的化学治疗剂联合给予所述患者，其中所述化学治疗剂为替莫唑胺。
95.一种在需要治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
96.一种在需要治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
97.一种在需要治疗的患者中治疗骨髓发育异常综合征的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
98.一种在需要治疗的患者中治疗骨髓发育异常综合征的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
99.一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
100.一种在需要治疗的患者中治疗髓性白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
101.一种在需要治疗的患者中治疗急性髓细胞源性白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
102.一种在需要治疗的患者中治疗急性髓细胞源性白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
103.一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞单核细胞白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
104.一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞单核细胞白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
105.一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞源性白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
106.一种在需要治疗的患者中治疗慢性髓细胞源性白血病的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
107.一种在需要治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
108.一种在需要治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
109.一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
110.一种在需要治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
111.一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物给予所述患者。
112.一种在需要治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1的化合物与有效量的至少一种化学治疗剂联合给予所述患者。
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