KR101417136B1 - Ｅｒｋ 억제제인 폴리사이클릭 인다졸 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1.0의 ERK 억제제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다. Q는 브릿지 또는 융합 환을 가질 수 있는 피페리딘 또는 피페라진 환이다. 피페리딘 환은 환에 이중결합을 가질 수 있다. 모든 다른 치환체는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 또한, 본 발명은 화학식 1.0의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.
화학식 1.0
Figure 112008049574887-pct00626
ERK 억제제, 암 치료, 피페리딘, 피페라진

Description

ＥＲＫ 억제제인 폴리사이클릭 인다졸 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Polycyclic indazole derivatives that are ERK inhibitors and a pharmaceutical composition comprising the same}
종양 성장, 진행 및 전이에 관여하는 공정은 암세포에서 활성화되는 시그널링 경로에 의해 매개된다. ERK 경로는 리간드-결합 세포 표면 티로신 키나아제 수용체, 예를 들면, erbB 계열, PDGF, FGF 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제로부터의 세포외 시그널을 중계함으로써 포유류 세포 성장을 조절하는 데 중추적인 역할을 한다. ERK 경로의 활성화는 Ras의 활성화로 개시되는 일련의 포스포릴화를 통해 이루어진다. Ras의 활성화는 Raf, 세린-트레오닌 키나아제의 점증 및 활성화를 유동한다. 이후에, 활성화된 Raf는 MEK1/2를 포스포릴화하여 활성화시키고, MEK1/2가 ERK1/2를 포스포릴화하여 활성화시킨다. 활성화되면, ERK1/2는 세포골격 변화 및 전사 활성화를 포함하는 다수의 세포 작용에 관여하는 몇가지 다운스트림 표적을 포스포릴화한다. ERK/MAPK 경로는 세포 증식에 있어서 가장 중요한 것 중의 하나이며, ERK/MAPK 경로가 여러 종양에서 빈번하게 활성화되는 것으로 믿어진다. ERK1/2의 업스트림인 Ras 유전자는 대장, 흑색종, 유방 및 췌장 종양을 포함한 몇 가지 암에서 돌연변이된다. 높은 Ras 활성은 다수의 사람 종양에서 증가된 ERK 활성을 동반한다. 또한, Raf 계열의 세린-트레오닌 키나아제인 BRAF의 돌연변이는 키나아제 활성 증가와 관련이 있다. BRAF에서의 돌연변이는 흑색종(60%), 갑상선암(40% 이상) 및 결장직장암에서 확인되었다. 이러한 관측은 ERK1/2 시그널링 경로가 광범위한 사람 종양에서 항암 치료를 위한 매력적인 경로임을 나타낸다.
따라서, 당해 기술분야에서 환영받는 기여는 ERK 활성(즉, ERK1 및 ERK2 활성)을 억제하는 소분자(즉, 화합물)일 것이며, 이러한 소분자는, 예를 들면, 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암과 같은 광범위한 암을 치료하는 데 유용할 것이다. 이러한 기여가 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요지
본 발명은 ERK1 활성 및/또는 ERK2 활성을 억제하는 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 ERK1 및 ERK2의 포스포릴화를 억제한다.
따라서, 본 발명은 ERK 억제제(즉, ERK1 억제제 및/또는 ERK2 억제제)인 화학식 1.0의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 1.0]
Figure 112008049574887-pct00001
위의 화학식 1.0에서,
Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 C, N 및 치환된 탄소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Q는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐(예를 들면, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 브릿징된(bridged) 피페라지닐, 브릿징된 피페리디닐, 브릿징된 테트라하이드로피리디닐, 치환된 피페리디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 테트라하이드로피리디닐(예를 들면, 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 브릿징된 치환된 피페라지닐, 브릿징된 치환된 피페리디닐 및 브릿징된 치환된 테트라하이드로피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
z는 1 내지 3(바람직하게는 1)이고,
R1, R2, R8, R35 및 R36은 아래에 정의한 바와 같다.
본 발명은 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 내지 제106의 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 순수한 형태 또는 분리된 형태로 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 유효량의 적어도 하나의 또 다른(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 약제학적 활성 성분(예를 들면, 화학요법제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 ERK 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK을 억제하는(즉, ERK 활성을 억제하는) 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 ERK1 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK1을 억제하는(즉, ERK1 활성을 억제하는) 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 ERK2 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK2를 억제하는(즉, ERK2 활성을 억제하는) 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 ERK1과 ERK2 억제 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ERK1 및 ERK2를 억제하는(즉, ERK1 및 ERK2 활성을 억제하는) 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 시그널 변환 억제제와 함께 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 시그널 변환 억제제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병[예를 들면, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 만성골수단핵구성 백혈병(CMML)], 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종(tetracarcinomas), 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양 태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암, 췌장암, 결장암(예를 들면, 결장직장암), 골수성 백혈병(예를 들면, AML, CML 및 CMML), 갑상선암, 골수이형성증(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), 난소암, 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 갑상선 미분화암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장 직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 흑색종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 흑색종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 흑색종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 흑색종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 췌장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 췌장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 췌장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 췌장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 갑상선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 갑상선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 갑상선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 갑상선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 갑상선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 결장직장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 결장직장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 결장직장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장 직장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 결장직장암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료 하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 난소암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 난소암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 난소암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 난소암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제)와 함께 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제)와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양 태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제) 및 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제) 및 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 유방암을 치료하는 방법은 호르몬-의존성 전이성 및 진행성 유방암의 치료, 호르몬-의존성 원발성 및 조기 유방암의 보조 요법, 유관 상피내암의 치료 및 염증성 유방암의 치료를 포함한다.
호르몬-의존성 유방암의 치료방법은 또한 유방암 발병 위험이 높은 환자에서 유방암을 예방하는 데에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제)와 함 께 투여함을 포함하여, 유방암 예방 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제)와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 유방암 예방 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제) 및 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 투여함을 포함하여, 유방암 예방 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 호르몬 치료제(즉, 항호르몬제) 및 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제 와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 유방암 예방 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 뇌암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 뇌암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 테모졸로미드인 유효량의 화학요법제와 함께 뇌암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 테모졸로미드인 유효량의 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양 태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 전립선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 전립선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 전립선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 전립선암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 골수이형성증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수이형성증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 골수이형성증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수이형성증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수이형성증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수이형성증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수이형성증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수이형성증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 만성 골수성 백혈병(CML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 만성 골수성 백혈병(CML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 만성 골수성 백혈병(CML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 만성 골수성 백혈병(CML) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방 법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 방광암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 방광암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 방광암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 방광암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 통상적으로는 1개) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제와 함께 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제 또는 시그널 변환 억제제와 동시에 또는 순차적으로(즉, 연속적으로) 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 암 치료방법은 임의로 유효량의 방사선 투여를 포함한다(즉, 본 명세서에 기재된 암 치료방법은 방사선 요법의 투여를 포함한다).
발명의 상세한 설명
본 명세서에 기재된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 특정 기간에서의 약제 또는 화합물의 사용은 치료 주기당이다. 예를 들면, 1일 1회는 치료 주기의 각각의 날짜의 하루당 한번을 의미한다. 1일 2회는 치료 주기의 각각의 날짜의 하루당 두번을 의미한다. 1주당 1회는 치료 주기 동안 1주일당 한번을 의미한다. 매 3주당 1회는 치료 주기 동안 3주일당 한번을 의미한다.
다음의 약어는 달리 정의하지 않는 한 다음의 의미를 갖는다:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCU 디사이클로헥실우레아
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필아조디카복실레이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMSO 디메틸 설폭사이드
DTT 디티오트레이톨
EDCl 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBt 1-하이드록실벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MTT (3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)
NMR 핵자기 공명
PFP 펜타플루오로페놀
PMB p-메톡시벤질
Pyr 피리딘
RT 실온
SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시 메틸 클로라이드
TEA 트리에틸아민
Tr 트리페닐 메탄
TrCl 트리페닐 메탄 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 하기의 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"항암제"는 암을 치료하기 위한 약제(의약 또는 약제학적 활성 성분)을 의미한다.
"항신생물제"는 암을 치료하기 위한 약제(의약 또는 약제학적 활성 성분)을 의미한다(즉, 화학요법제).
본 발명의 화합물의 수와 관련하여 사용되는 "적어도 하나"는, 예를 들면, 1-6개, 일반적으로 1-4개, 보다 일반적으로 1, 2 또는 3개, 통상적으로 1개 또는 2개, 보다 통상적으로 1개를 의미한다.
사용되는 화학요법제의 수와 관련하여 사용되는 "적어도 하나"는, 예를 들면, 1-6개, 일반적으로 1-4개, 보다 일반적으로 1, 2 또는 3개, 통상적으로 1개 ㄸ또는 2개, 또는 1개를 의미한다.
"화학요법제"는 암을 치료하기 위한 약제(의약 또는 약제학적 활성 성분)을 의미한다(즉, 항신생물제).
항신생물제와 관련하여 "화합물"은 항체인 제제를 포함한다.
"동시에"는 (1) 시간상 동시(예를 들면, 동일한 시간에) 또는 (2) 통상의 치료 스케쥴 과정 동안 상이한 시간을 의미한다.
"연속적으로"는 순서대로를 의미한다.
"상이한 항신생물제"라는 문구에서 사용되는 "상이한"은 제제가 동일한 화합물 또는 구조가 아님을 의미하고, 바람직하게는 "상이한 항신생물제"라는 문구에서 사용되는 "상이한"은 동일한 종류의 항신생물로부터의 것이 아님을 의미하며, 예를 들면, 하나의 항신생물은 탁산이고, 다른 항신생물은 백금 배위자 화합물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 본 명세서에 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 억제하는 데 효과적이고, 이에 따라 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 야기하는, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 설명하기 위한 것이며, 따라서, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 암 치료방법에서, "유효량" (또는 "치료학적 유효량")은, 예를 들면, (a) 암에 의해 야기되는 하나 이상의 증상의 감소, 경감 또는 소멸, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질환 안정화(성장 정지)를 야기하는 화합물(또는 약제) 또는 방사선의 양을 의미하고, 예를 들면, 폐암(예를 들면, 비 소세포 폐암)의 치료에서, 치료학적 유효량은 기침, 숨가쁨 및/또는 동통을 완화시키고나 없애는 양이고, 또한, 예를 들면, ERK 억제제(즉, 본 발명의 화합물)의 유효량 또는 치료학적 유효량은 ERK(ERK1 및/또는 ERK2) 활성 및 포스포릴화를 감소시키는 양이고, ERK 활성의 감소는 당해 기술분야에 공지되어 있는 기술을 사용하여 포스포릴화 RSK1,2 및 포스포릴화 ERK1,2와 같은 약력학적 마커의 분석으로 결정할 수 있다.
표에서 "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
"하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일한 의미를 갖는다.
"환자"는 동물, 예를 들면, 포유류(예를 들면, 사람 및 바람직하게는 사람)을 의미한다.
"프로드럭"은, 예를 들면, 생체내에서 혈중 가수분해에 의해 모 화합물로, 즉 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물로 용이하게 변형되는 화합물을 의미하며, 세밀한 논의가 문헌[참조; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기한 문헌은 본원에 참고로 인용되며, 본 발명의 범위는 본 발명의 신규한 화합물의 프로드럭을 포함한다.
"순차적으로"는 (1) 방법의 한 가지 성분((a) 본 발명의 화합물 또는 (b) 화학요법제, 시그널 변환 억제제 및/또는 방사선 요법)의 투여에 이은 또 다른 성분(들)의 투여를 나타내며, 한 가지 성분을 투여한 후, 다음 성분은 실질적으로 제1 성분 직후에 투여할 수 있거나, 다음 성분은 제1 성분 후 유효 시간 이후에 투여할 수 있으며, 유효 시간이란 제1 성분의 투여로부터 최대의 이익을 실현하기 위해 제 공되는 시간의 양이다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미하며, 이러한 물리적 결합은 수소결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함하고, 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우 분리될 수 있고, "용매화물"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포함하며, 적당한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함하고, "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 하기 용어는 다음의 의미를 가지며, 달리 언급하지 않는 한, 각 용어(즉, 잔기 또는 치환체)의 정의는, 이들 용어가 단독으로 사용되거나 다른 용어의 구성 요소로서 사용되는 경우에도 적용된다(즉, 예를 들면, 아릴의 정의는 아릴, 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 등의 아릴 부분에 대해서도 동일하다).
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)- 또는 사이클로알키닐-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서 각종 그룹은 아래에 정의한 바와 같고(아래에 정의한 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 잔기는 치환될 수 있다), 모 잔기로의 결합은 카보닐을 통해서 이루어지며, 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함하고, 적당한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프 로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"알케닐"은 탄소 이중결합에 적어도 하나의 탄소를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹(쇄)를 의미하며, 여기서 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 그룹은 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함할 수 있으며, 바람직한 알케닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하고, 측쇄는 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필, 또는 알케닐 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 결합됨을 의미하고, "저급 알케닐"은 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 알케닐 그룹을 의미하고, 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 용어 "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환체로 치환됨을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 적당한 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 아래에 기재된 바와 같이 치환되고, 적당한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의 한 바와 같이 치환되고, 적당한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡 시카보닐을 포함한다.
"알킬"(트리플루오로알킬 및 알킬옥시와 같은 다른 잔기의 알킬 부분 포함)은 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹(쇄)을 의미하며, 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 포함하고, 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하며, 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미하며, "저급 알킬"은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 그룹을 의미하며, 당해 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 용어 "치환된 알킬"은 알킬 그룹이 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환체로 치환됨을 의미하고, 여기서 각각의 치환체는 할로, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시, -C(O)O-알킬 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 적당한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알킬아릴"(또는 알크아릴)은 알킬-아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되며, 바람직한 알킬아릴은 저급알킬 그룹을 포함하고, 적당한 알킬아릴 그룹 의 비제한적인 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함한다.
"알킬헤테로아릴"은 알킬-헤테로아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 헤테로아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환된다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설피닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설포닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 황을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.
"알키닐"은 탄소 삼중결합에 적어도 하나의 탄소를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹(쇄)를 의미하며, 여기서 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기 그룹은 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함할 수 있으며, 바람직한 알키닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소원자 를 포함하고, 측쇄는 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알키닐 쇄에 결합됨을 의미하고, "저급 알키닐"은 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 알키닐 그룹을 의미하고, 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 적당한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐ㄹ, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함하고, 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환체로 치환됨을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노"는 -NH2 그룹을 의미한다.
"아르알케닐"(또는 아릴알케닐)은 아릴-알케닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알케닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되며; 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유하고, 적당한 아르알케닐 그룹의 비제한적인 예는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐을 포함한다.
"아르알킬"(또는 아릴알킬)은 아릴-알킬- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알킬은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되며, 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함하고, 적당한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다.
"아르알킬옥시"(또는 아릴알킬옥시)는 아르알킬-O- 그룹(즉, 모 잔기로의 결 합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 기재한 바와 같이 치환되고, 적당한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 황을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 기재한 바와 같이 치환되고, 적당한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"아릴"(때때로 "ar"로 약칭)은 약 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 아릴 그룹은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있다. 적당한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아릴알키닐"은 아릴-알키닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알키닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바 와 같이 치환되고 알키닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴아미노헤테로아릴"은 아릴-아미노-헤테로아릴 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 헤테로아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 아미노 그룹은 앞서 정의한 바와 같으며(즉, 여기서는 -NH-) 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴헤테로아릴"은 아릴-헤테로아릴 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 헤테로아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 카보닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 적당한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설피닐을 통해 이 루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 설포닐을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 황을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 기재한 바와 같이 치환되고, 적당한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원소를 함유하고, 사이클로알케닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있으며, 적당한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함하고, 적당한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 노보닐레닐이다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 7개의 탄소원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 6개의 탄소원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아 래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있고, 적당한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하고, 적당한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼린, 노보닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하고, 여기서 사이클로알킬 잔기는 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 알킬 잔기는 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미하고, 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 보다 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오도를 의미하며, 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다.
"할로알킬"은 알킬 상의 하나 이상의 수소원자가 앞서 정의한 바와 같은 할로 그룹으로 대체된 앞서 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴-알케닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알케닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알케닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아르알킬"(또는 헤테로아릴알킬)은 헤테로아릴-알킬- 그룹(즉, 모 잔 기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되며, 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹인 알킬 그룹을 포함하고, 적당한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬티오"는 헤테로아르알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아르알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 원자 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 이들의 조합이며, 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함하고; "헤테로아릴"은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴 어근 앞의 접두사 아조, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 환 원소로서 존재함을 의미하고, 헤테로아릴의 질소원자는 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있고, 적당한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"헤테로아릴알키닐"(또는 헤테로아르알키닐)은 헤테로아릴-알키닐- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알키닐 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 알키닐 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴아릴"(또는 헤테로아르아릴)은 헤테로아릴-아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 아릴 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고 아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴헤테로아릴아릴"은 헤테로아릴-헤테로아릴- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 통해 마지막 헤테로아릴 그룹을 이루어짐)을 의미하며, 여기서 각각의 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴설피닐"은 헤테로아릴-SO- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴설포닐"은 헤테로아릴-S02- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴티오"는 헤테로아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 그 룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로사이클레닐"(또는 헤테로사이클로알케닐)은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 시스템 중의 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 원자는 탄소 이외의 원소(예를 들면, 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자)이고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하며, 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않으며, 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유하고, 헤테로사이클레닐 어근 앞의 접두사 아조, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미하며, 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있으며, 적당한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함하고, 적당한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적인 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함하며, 적당한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐의 비제한적인 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이고, 적당한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비제한적인 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬알킬"(또는 헤테로사이클릴알킬)은 헤테로사이클로알킬- 알킬- 그룹(즉, 모 잔기로의 결합이 알킬 그룹을 통해 이루어짐)을 의미하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 그룹(즉, 헤테로사이클릴 그룹)은 치환되지 않거나 아래에 정의한 바와 같이 치환되고 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환된다.
"헤테로사이클릴"(또는 헤테로사이클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 시스템 중의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 이의 조합이고, 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않으며, 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유하고, 헤테로사이클릴 어근 앞의 접두사 아조, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미하며, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"(아래에 정의됨)로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있으며, 적당한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나 앞서 정의한 바와 같이 치환되고, 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함하며, 적당한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템 상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 환 시스템에 결합된 치환체를 의미하며, 환 시스템 치환체는 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, R60R65N-, R60R65N-알킬-, R60R65NC(O)- 및 R60R65NSO2-로 이루어진 그룹(여기서, R60 및 R65는 각각 독립적으로 수소 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택되고, "환 시스템 치환체"는 또한 3 내지 7개의 환 원자의 사이클릭 환을 의미하며, 여기서 1개 내지 2개의 환 원자는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환 위의 2개의 환 수소원자를 동시에 치환함으로써 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환에 결합된 헤테로원자일 수 있고, 비제한적인 예는
Figure 112008049574887-pct00002
등을 포함한다.
환에 그어진 선은 나타낸 결합이 임의의 치환가능한 환 탄소원자에 결합될 수 있음을 의미한다.
본 명세서의 본문, 반응식, 실시예, 구조식 및 표에서 채워지지 않은 원자가를 갖는 탄소 또는 헤테로원자는 원자가를 채우는 수소원자(들)를 갖는 것으로 가정한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화물로서 존재하거나 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조; M. Caira ef al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004)]에는 물로부터 뿐만 아니라 에틸 아세테이트 중의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제법이 문헌[참조; EE. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); and A. L. Bingham ef al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적인 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매(유기 또는 물 또는 이들의 혼합물)에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 용액을 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킨 다음, 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 분석 기술, 예를 들면, 예를 들면, I. R. 분광분석법은 용매화물(또는 수화물)로서의 결정 중의 용(또는 물)의 존재를 보여주다.
용어 "약제학적 조성물"은 또한, 약제학적 불활성 부형제와 함께 하나 이상(예를 들면, 둘)의 약제학적 활성제, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 부가적인 제제의 리스트로부터 선택된 부가적인 제제로 이루어진 괴상 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 한다. 괴상 조성물(bulk composition) 및 각각의 개별 용량 단위는 고정량의 상기한 "하나 이상의 약제학적 활성제"를 함유할 수 있다. 괴상 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제 등이다. 유사하게는, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본 명세서에 기재된 방법은 또한 상기한 괴상 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물의 프로드럭도 본 명세서에서 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 피검자에게 투여시 대사적 또는 화학적 공정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약제 전구체인 화합물을 나타낸다. 프로드럭에 대한 해설은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversihle Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
예를 들면, 화학식 1.0의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 관능 그룹을 함유하는 경우, 프로드럭은 산 그룹의 수소원자를 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시-카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디 (C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게도, 화학식 1.0의 화합물이 알콜 관능 그룹을 함유하는 경우, 프로드럭은 알콜 그룹의 수소원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일-옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로부터 생성된 라 디칼)로부터 독립적으로 선택된다) 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성할 수 있다.
화학식 1.0의 화합물이 아민 관능 그룹을 함유하는 경우, 프로드럭은 아민 그룹의 수소원자를 예를 들면, R70-카보닐, R70O-카보닐, NR70R75-카보닐(여기서, R70 및 R75는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이건, R70-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY80(여기서, Y80은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY82)Y84(여기서, Y82는 (C1-C4)알킬이고, Y84는 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y86)Y88 (여기서, Y86은 H 또는 메틸이고, Y88은 모노-N- 또는 디N,N-(C1-C6)알킬아미노이다), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 분리된 형태 및 순수한 형태로 포함한다.
화학식 1.0의 화합물의 다형체 및 화학식 1.0의 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭은 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 특정한 화합물은 상이한 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체 이성체, 회전장애이성체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성체를 순수한 형태 및 혼합물(라세미 혼합물 포함) 둘 다를 고려한다. 에놀 형태도 포함된다.
본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭 뿐만 아니라 프로드럭의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 에난티오머 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 로테머 형태, 회전장애이성체 및 부분입체이성체 형태를 포함하여 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체가 실질적으로 함유되지 않거나, 예를 들면, 라세미체로서 또는 다른 기타의 그외의 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장책에 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 토토머, 라세미체 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에도 동일하게 적용되는 것으로 한다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 개별 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 에난티오머는 적당한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄성 조제, 예를 들면, 키랄성 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응에 의해 에난티오머 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 개별 부분입체이성체를 상응하는 순수한 에난티오 머로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물의 일부는 회전장애이성체(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본발명의 일부로서 간주된다. 에난티오머는 또한 키랄성 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 1.0의 화합물은 염을 형성하며, 이것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 화학식 1.0의 화합물에 대한 참고사항은, 달리 언급하지 않는 한, 이의 염의 참고사항을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 1.0의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 이것은 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는 염) 것이 바람직하다. 화학식 1.0의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물을 염을 침전시키는 매질 또는 수성 매질 속에서 일정량, 예를 들면, 등가량의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시켜 형성할 수 있다. 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합한 것으로 일반적을 간주되는 산(및 염기)이, 예를 들면, 문헌[참조; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 기재되어 있다. 이러한 기재사항은 본원에 참고로 인용된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포네이트(예를 들면, 본 명세서에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 공지되어 있음), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염, 리튬염 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염, 알루미늄염, 아연염, 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 벤자틴, 디에틸아 민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민((N.N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민, 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등과의 과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아민 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산과 염기 염은 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위하여 상응하는 화합물의 유리 형태에 등가물로 간주된다.
화학식 1.0의 화합물과 이의 염, 용매화물 및 프로드럭은 토토머 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 토토머 형태가 본 명세서에서는 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 헤테로원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소원자 상에는 하이드록실 그룹이 없으며, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 N 또는 S 그룹이 없다. 따라서, 예를 들면, 환:
Figure 112008049574887-pct00003
에서, 2 및 5로 표 시된 탄소에 직접 부착되는 -OH는 없다.
화학식 1.0의 화합물은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민도 본 발명에 포함된다.
토토머 형태, 예를 들면, 잔기:
Figure 112008049574887-pct00004
는 본 발명의 특정 양태에서 등가물로 간주된다.
용어 "치환된"은 지정된 탄소 상의 하나 이상의 수소가 소정의 그룹으로 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단 현존 환경하에서 지정된 원소의 평균 원자가를 초과하지 않으며, 치환되어 안정한 화합물을 초래해야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고 효험이 있는 치료제로 제형화되도록 하기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기로의 임의의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "분리되고 정제된 형태로"란 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리한 후의 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "분리되고 정제된 형태로"란 본 명세서에 기재되어 있거나 숙련된 기술자 에게 널리 공지되어 있는 표준 분석 기술에 의해 확인할 수 있는 충분한 순도로 본 명세서에 기재되어 있거나 숙련된 기술자에게 널리 공지되어 있는 정제 공정(들)로부터 수득된 후의 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
화합물에서 관능 그룹이 "보호된"이라고 명명되는 경우, 이것은 화합물이 반응하였을 때 바람직하지 않은 부반응을 배제하도록, 그룹이 개질된 형태임을 의미한다. 적당한 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌[참조; T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조함으로써 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지될 것이다.
변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R3 등)가 화학식 1.0의 임의의 잔기 또는 화합물에 1회 이상 나타나는 경우, 각 경우에서의 이의 정의는 다른 경우들에서의 이의 정의와는 무관하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 배합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원소가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다.
삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어 특히 바람직하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료학적 잇점(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소)을 제공하며, 이에 따라 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 1.0의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 동위원소-표지되지 않은 시약을 적당한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 1.0의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
화학식 1.0
Figure 112008049574887-pct00005
위의 화학식 1.0에서,
Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 -CH=, -N= 및 -CR9=로 이루어진 그룹(바람직하게는 Y1, Y2 및 Y3은 각각 -CH=이다)으로부터 선택되고,
z는 1 내지 3(즉, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1)이고,
Q는
Figure 112008049574887-pct00006
Figure 112008049574887-pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
Q1은 각각 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 환(여기서, 치환된 환은 R10 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다)이고, 단 Q1이 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우는 환 결합점에서의 탄소원자(즉, 융합 환에 공통인 2개의 탄소원자)는 치환되지 않으며,
Q2는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환(여기서, 치환된 환은 R10 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다)이고,
Z1은 -(C(R24)2)w-[여기서, R24는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸) 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, w는 1, 2 또는 3이고, 일반적으로 w는 1 또는 2이고, 통상적으로 w는 1이고, 또 다른 예에서, R24는 각각 H이고, 또 다른 예에서, w는 1이고, 또 다른 예에서, R24는 각각 H이고, w는 1이고, 바람직하게는 w는 1이고 R24는 각각 H이다](즉, 바람직하게는 Z1은 -CH2-이다)이고,
Z2는 -N(R44)-, -O- 및 -C(R46)2-로 이루어진 그룹(예를 들면, Z2는 -NH-, -O- 또는 -CH2-이다)으로부터 선택되고,
m은 1 내지 6이고,
n은 1 내지 6이고,
p는 0 내지 6이고,
t는 O, 1 또는 2이고,
R1은
(1) -CN,
(2) -NO2,
(3) -OR10,
(4) -SR10,
(5) -N(R10)2,
(6) R10,
(7) -C(O)R10(한 가지 예에서, R10은 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 환이고, 또 다른 예에서, R10은 1개의 질소원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 환이고, 또 다른 예에서, R10은 1개의 질소원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 환으로서 당해 환이 환 질소를 통해 카보닐 잔기(-C(O)-)에 결합되어 있다),
(8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(예를 들면, -(CH2)n-NH-C(O)-R10, 예를 들면, 여기서, n은 1이다)(여기서, 한 가지 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R32는 H이고, R10은 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필) 및 알킬(예를 들면, 메틸 및 i-프로필)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R32는 H이고, R10은 메틸, i-프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10(예를 들면, -(CH2)n-NH-S(O)t-R10, 예를 들면, 여기서, n은 1이고, t는 2이다)(여기서, 한 가지 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R32는 H이고, t는 2이고, R10은 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필) 및 알킬(예를 들면, 메틸 및 i-프로필)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R32는 H이고, t는 2이고, R10은 메틸, i-프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R32는 H이고, t는 2이고, R10은 메틸이다),
(10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(예를 들면, -(CH2)n-NH-C(O)-NH-R10, 예 를 들면, 여기서, n은 1이다)(여기서, 한 가지 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R32는 각각 H이고, R10은 알킬(예를 들면, 메틸 및 i-프로필)이고, 또 다른 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R32는 각각 H이고, R10은 메틸 및 i-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(11)
Figure 112008049574887-pct00008
(여기서, 한 가지 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이며, 즉 화학식
Figure 112008049574887-pct00009
의 잔기이다),
(12) -CF3,
(13) -C(O)OR10(여기서, 한 가지 예에서, R10은 H, 알킬(예를 들면, 메틸 및 i-프로필) 및 사이클로프로필(예를 들면, 사이클로프로필)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 예에서, R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 예에서, R10은 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(14) -(C(R30)2)nR13(예를 들면, -(CH2)nR13)(여기서, 한 가지 예에서, n은 1이 고, R30은 각각 H이고, R13은 -OH 및 -N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R10은 각각 독립적으로 선택되며, 또 다른 예에서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R13은 -OH 및 -N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R10은 H이다)(즉, R13은 -OH 또는 -NH2이다),
(15) 알케닐(예를 들면, -CH=CHCH3),
(16) -NR32-C(O)-R14(예를 들면, -NH-C(O)-R14)(여기서, 한 가지 예에서, R32는 H이고, R14는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), 알킬(예를 들면, 메틸 및 프로필), 아릴(예를 들면, 페닐), 아미노(즉, -NH2) 및 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라졸릴 및 이미다졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R14는 사이클로프로필, 메틸, 프로필, 페닐 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(17)
Figure 112008049574887-pct00010
(여기서, R10은 각각 독립적으로 선택된다), 예를 들면,
(a) 한 가지 예에서, 잔기(20)은
Figure 112008049574887-pct00011
(여기서, R10은 각각 독립적으로 선택된다)이고,
(b) 또 다른 예에서, 잔기(20)은
Figure 112008049574887-pct00012
이고,
(c) 또 다른 예에서, 잔기(20)은
Figure 112008049574887-pct00013
(여기서, R10은 아릴(예를 들면, 페닐) 및 알킬(예를 들면, 에틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 페닐 또는 에틸이다),
(18)
Figure 112008049574887-pct00014
(여기서, R10은 독립적으로 선택되고, 한 가지 예에서, R10은 독립적으로 선택되고, t는 2이며, 또 다른 예에서, 잔기(18)은 -NH-S(O)tR10이고, 또 다른 예에서, 잔기(18)은 -NH-S(O)t-R10이며, 여기서 t는 2이고, 또 다른 예에서, 잔기(18)은 -NH-S(O)tR10이고, t는 2이며, R10은 알킬(예를 들면, 메틸)이다),
(19)
Figure 112014004962246-pct00627
(각각 -C(NH)N(R15)R32 및 -C(NH)NH(R15)라고도 씀)(여기서, 한 가지 예에서, R15는 -OH이고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R15는 -OH이다),
(20) -C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10(예를 들면, -C(O)-NH-(CH2)p-OR10 및 예를 들면, -C(O)-NH-(CH2)p-OR10, 여기서 p는 2이다), 여기서
(a) 한 가지 예에서, p는 2이고,
(b) 또 다른 예에서, R32는 H이고,
(c) 또 다른 예에서, R10은 H 및 알킬(예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(d) 또 다른 예에서, R10은 H 및 알킬(예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R32는 H이고,
(e) 또 다른 예에서, R10은 H 및 알킬(예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R32는 H이고, p는 2이고,
(f) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, R10은 알킬이고,
(g) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 H이고, R은 메틸이고,
(h) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, p는 2이고, R10은 알킬이고,
(i) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, p는 2이고, R10은 메틸이고,
(21) -C(O)N(R10)2(여기서, R10은 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R10은 각각 독립적으로 (a) H, (b) 알킬(예를 들면, 메틸, 부틸, 및 i-프로필), (c) 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜), (d) 아릴(예를 들면, 페닐) 및 (e) 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 예를 들면, R10은 각각 H, 메틸, 부틸, i-프로필, 피리딜, 페닐 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 예를 들면, 상기 -C(O)N(R10)2 잔기는 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH)(CH3)2(즉, -C(O)NH(i-프로필)), -C(O)NH(C4H9), -C(O)NH(C6H5)(즉, -C(O)NH(페닐)), -C(O)NH(C3H5)(즉, -C(O)N H(사이클로프로필) 및 -C(O)NH(C5H4N)(즉, -C(O)NH(피리딜), 예를 들면,
Figure 112008049574887-pct00016
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(22) -C(O)-NR32-C(R18)3(예를 들면, -C(O)-NH-C(R18)3)(여기서, R18은 각각 독립적으로 R10 및 -C(O)OR19로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R19는 알킬(예를 들면, 메틸) 및 치환된 아릴알킬(예를 들면, -CH2C6H4OH(즉, 하이드록시벤질), 예를 들면, -p-CH2C6H4OH(즉, p-OH벤질)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 여기서,
(a) 한 가지 예에서, R18 및 R19는 앞서 정의한 바와 같고, 단, 하나 이상의 R18 치환체는 H 이외의 것이고(예를 들면, 한 가지 예에서, 하나의 R18은 H이고 나머지 두 개의 R18 그룹은 H 이외의 것이고, 또 다른 예에서, 두 개의 R18 치환체는 H이고 나머지 R18 치환체는 H 이외의 것이다),
(b) 또 다른 예에서, R18은 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐, 예를 들면, 할로페닐-, 예를 들면, 플루오로페닐(예를 들면, o-F-페닐)) 및 -C(O)OR19로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, ,
(c) 또 다른 예에서, R18은 H, 페닐, 플루오로페닐(예를 들면, o-F-페닐), -C(O)OCH3, -C(O)OCH2C6H4OH(즉, -C(O)O(OH벤질), 예를 들면, -C(O)O(p-OH벤질))로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, ,
(d) 또 다른 예에서, R18은 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 치환된 아릴(예를 들 면, 치환된 페닐, 예를 들면, 할로페닐-, 예를 들면, 플루오로페닐 (예를 들면, o-F-페닐)) 및 -C(O)OR19로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 R18 치환체는 H 이외의 것이고(예를 들면, 한 가지 예에서, 하나의 R18은 H이고 나머지 두 개의 R18 그룹은 H 이외의 것이고, 또 다른 예에서, 두 개의 R18 치환체는 H이고 나머지 R18 치환체는 H 이외의 것이다),
(e) 또 다른 예에서, R18은 H, 페닐, 플루오로페닐 (예를 들면, o-F-페닐), -C(O)OCH3, -C(O)OCH2C6H4OH(즉, -C(O)O(OH벤질), 예를 들면, -C(O)O(p-OH벤질))로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 R18 치환체는 H 이외의 것이고(예를 들면, 한 가지 예에서, 하나의 R18은 H이고 나머지 두 개의 R18 그룹은 H 이외의 것이고, 또 다른 예에서, 두 개의 R18 치환체는 H이고 나머지 R18 치환체는 H 이외의 것이다),
(f) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R18은 각각 독립적으로 R10 및 -C(O)OR19로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R19는 알킬(예를 들면, 메틸) 및 치환된 아릴알킬(예를 들면, -CH2C6H4OH(즉, 하이드록시벤질), 예를 들면, p-CH2C6H4OH(즉, p-OH벤질)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(g) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R18 및 R19는 (a)에서 정의한 바와 같고,
(h) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R18 및 R19는 (b)에서 정의한 바와 같고,
(i) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R18 및 R19는 (c)에서 정의한 바와 같고,
(j) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R18 및 R19는 (d)에서 정의한 바와 같고,
(k) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R18 및 R19는 (e)에서 정의한 바와 같고,
(l) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R18 및 R19는 (f)에서 정의한 바와 같고,
(23) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2(예를 들면, -C(O)-NH-(CH2)n-C(O)- NH2), 여기서,
한 가지 예에서, R32는 H이고,
또 다른 예에서, R30은 각각 H이고,
또 다른 예에서, n은 1이고,
또 다른 예에서, n은 1이고, R32는 H이고,
또 다른 예에서, R10은 각각 H이고,
또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고,
또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, n은 1이고,
또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, n은 1이고, R10은 각각 H이고,
또 다른 예에서, R32는 H이고, n은 1이고, R30은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
또 다른 예에서, R32는 H이고, n은 1이고, R30은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 i-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(또는 R30은 각각 독립적으로 H 및 i-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 한 개의 R30은 i-프로필이고 다른 R30은 H이다), R10은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 i-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(또는 R10은 각각 H이다).
(24) 헤테로사이클로알케닐, 예를 들면,
Figure 112008049574887-pct00017
(여기서, r은 1 내지 3이고, 한 가지 예에서, r은 1이며, 즉, 한 가지 예에서, 헤테로사이클로알케닐은 디하이드로이미다졸릴, 예를 들면,
Figure 112008049574887-pct00018
이다),
(25)
Figure 112008049574887-pct00019
및
(26) 아릴알케닐-(아르알케닐-), 예를 들면, 아릴(C2 내지 C6)알케닐-, 예를 들면, -CH=CH-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는
(1) H,
(2) -CN,
(3) 할로(예를 들면, F),
(4) 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 프로필),
(5) 치환된 알킬(예를 들면, 치환된 C1 내지 C3 알킬, 예를 들면, 치환된 메틸 및 치환된 에틸)((5)에 기재된 치환된 알킬 그룹의 예는 -CH(OH)CH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다), 여기서, 치환된 알킬은 (a) -OH, (b) -O-알킬(예를 들면, -O-(C1-C3알킬), (c) 1 내지 3개의 F원자로 치환된 -O-알킬(예를 들면, -O-(C1-C3알킬))(-O-치환된 알킬 부분의 예는 -OCHF2 및 -OCF3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다) 및 (d) -N(R40)2[여기서, R40은 각각 독립적으로 (i) H, (ii) C1-C3 알킬(예를 들면, 메틸), (iii) -CF3 및 (e) 할로(예를 들면, F, Cl, 및 Br, 및 또한 예 를 들면, F이고, 할로 치환된 알킬 그룹의 예는 -CHF2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(예를 들면, 1개의 치환체)로 치환되고,
(6) 알키닐(예를 들면, 에티닐),
(7) 알케닐(예를 들면, -CH2-CH=CH2),
(8) -(CH2)mR11,
(9) -N(R26)2,
(10) -OR23(예를 들면, -OH, -OCH3 및 -O-페닐),
(11) -N(R26)C(O)R42(여기서, 한 가지 예에서, R26은 H 또는 C1 내지 C6 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R42는 알킬(예를 들면, 메틸)이며, 또 다른 예에서, -N(R26)C(O)R42는 -NHC(O)CH3이다),
(12) 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로헥실),
(13) 사이클로알킬알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬-(C1 내지 C3)알킬-, 예를 들면, 사이클로프로필-CH2- 및 사이클로헥실-CH2-),
(14)
Figure 112008049574887-pct00020
(예를 들면,
Figure 112008049574887-pct00021
, 예를 들면,
Figure 112008049574887-pct00022
),
(15) -O-(치환된 알킬)(여기서, 치환된 알킬은 1 내지 3개의 F원자로 치환된다)(-O-(치환된 알킬) 잔기의 예는 -OCHF2 및 -OCF3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다),
(16) -S(O)t-알킬, 예를 들면, (a) -S-알킬(즉, t는 0이다), 예를 들면, -S-CH3 및 (b) -S(O)2-알킬(즉, t는 2이다), 예를 들면, -S(O)2CH3,
(17) -C(O)-알킬(예를 들면, -C(O)CH3),
(18)
Figure 112008049574887-pct00023
(여기서, 메틸이 알킬 잔기의 예이다),
(19)
Figure 112014004962246-pct00024
(여기서, 알킬은 각각 독립적으로 선택되며, 이들 잔기의 예는
Figure 112014004962246-pct00628
을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다),
(20)
Figure 112014004962246-pct00629
(여기서, 알킬은 각각 독립적으로 선택되며, 이들 잔기의 예는
Figure 112014004962246-pct00027
을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다),
(21)
Figure 112008049574887-pct00028
(여기서, 알킬은 각각 독립적으로 선택된다),
(22) -N(R48)-C(O)-R48(여기서, R48은 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 잔기의 예는 -NH-C(O)-H 및 -N(CH3)-C(O)H를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다) 및
(23) -C(O)-알킬, 예를 들면, -C(O)-(C1-C6 알킬), 예를 들면, -C(O)CH3[여기서, (a) 한 가지 예에서, 잔기(14)는
Figure 112008049574887-pct00029
이고, n은 1이며,
(b) 또 다른 예에서, 잔기(14)는
Figure 112008049574887-pct00030
(즉, n은 1이고, R30은 각각 H이다)이고,
(c) 또 다른 예에서, (a)에서 Z2는 -NH-이고,
(d) 또 다른 예에서, (b)에서 Z2는 -NH-이고,
(e) 또 다른 예에서, (a)에서 Z2는 -O-이고,
(f) 또 다른 예에서, (b)에서 Z2는 -O-이고,
(g) 또 다른 예에서, (a)에서 Z2는 -CH2-이고,
(h) 또 다른 예에서, (b)에서 Z2는 -CH2-이고,
(i) 또 다른 예에서, R2는 -(CH2)mR11이고, m은 1이고,
(j) 또 다른 예에서, R2는 -N(R26)2이고,
(k) 또 다른 예에서, R2는 -N(R26)2이고, R26은 각각 H이고(즉, R2는 -NH2이다),
(l) 또 다른 예에서, R2는 -OR23이고,
(m) 또 다른 예에서, R2는 -OH(즉, R23은 H이다)이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로
(1) H,
(2) 알케닐(예를 들면, -CH2CH=CH2),
(3) 치환된 알케닐,
(4) 알킬,
(5) 치환된 알킬,
(6) 사이클로알킬,
(7) 치환된 사이클로알킬,
(8) 사이클로알킬알킬-,
(9) 치환된 사이클로알킬알킬-,
(10) 헤테로사이클로알킬,
(11) 치환된 헤테로사이클로알킬,
(12) 헤테로사이클로알킬알킬-,
(13) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬-,
(14) -C(O)R10(여기서, 한 가지 예에서, R10은 알킬(예를 들면, C1 내지 C6, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(15) 아릴헤테로아릴-(예를 들면, 페닐티아디아졸릴-),
(16) 치환된 아릴헤테로아릴-(예를 들면, 치환된 페닐티아디아졸릴-),
(17) 헤테로아릴아릴-, 예를 들면, 피리미디닐페닐-, 피라지닐페닐-, 피리디닐페닐-(즉, 피리딜페닐-), 푸라닐페닐-, 티에닐페닐- 및 티아졸릴페닐-,
(18) 치환된 헤테로아릴아릴-, 예를 들면, 치환된 피리미디닐페닐-, 치환된 피라지닐페닐-, 치환된 피리디닐페닐-(즉, 치환된 피리딜페닐-), 치환된 푸라닐페닐-, 치환된 티에닐페닐-, 치환된 티아졸릴페닐- 및 치환된 피리미디닐페닐,
(19) 아릴(예를 들면, 페닐),
(20) 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐),
(21) 헤테로아릴(예를 들면, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜, 및 피리미디닐),
(22) 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 티아졸릴, 치환된 피리딜 및 치환된 피리미디닐), 치환된 헤테로아릴 그룹은, 예를 들면, 브로모티아졸릴-, 브로모피리미디닐-, 플루오로피리미디닐- 및 에테닐피리미디닐-을 포함하고,
(23) 헤테로아릴헤테로아릴-(예를 들면, 피리미디닐피리딜- 및 피리미디닐티아졸릴-),
(24) 치환된 헤테로아릴헤테로아릴-(예를 들면, 치환된 피리미디닐-피리딜-),
(25) 아릴아미노헤테로아릴-(예를 들면, 페닐-NH-옥사디아졸릴-),
(26) 치환된 아릴아미노헤테로아릴-(예를 들면, 치환된 페닐-NH-옥사디아졸릴-),
(27) 아릴알키닐-(예를 들면, 아릴(C2 내지 C4)알키닐, 예를 들면, 페닐에티닐-),
(28) 치환된 아릴알키닐-(예를 들면, 치환된 아릴(C2 내지 C4)알키닐-, 예를 들면, 치환된 페닐에티닐-),
(29) 헤테로아릴알키닐-(예를 들면, 헤테로아릴(C2 내지 C4)알키닐-, 예를 들면, 피리미디닐에티닐-),
(30) 치환된 헤테로아릴알키닐-(예를 들면, 치환된 헤테로아릴(C2 내지 C4)알키닐-, 예를 들면, 치환된 피리미디닐에티닐-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 R3, R4, R5, R6 및 R7 치환된 그룹 (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) 및 (30)은 -NH2, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 i-프로필), 알케닐(예를 들면, C2 내지 C6 알케닐, 예를 들면, -CH=CH2), 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 또 다른 예에서, F), -C(O)-NH-R28(예를 들면, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28(예를 들면, -C(O)OC2H5) 및 -C(O)R28(예를 들면, -C(O)CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
상기 R3, R4, R5, R6 및 R7 치환된 그룹 (3) 및 (5)는 -NH2, 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 또 다른 예에서, F), -C(O)-NH-R28(예를 들면, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28(예를 들면, -C(O)OC2H5) 및 -C(O)R28(예를 들면, -C(O)CH3)로 이루어진 그 룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
한 가지 예에서, 치환된 헤테로아릴아릴(상기 잔기(18))은 -NH2, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 예를 들면, F)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
또 다른 예에서, 치환된 아릴(상기 잔기(20))는 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br), -C(O)-NH-R28(예를 들면, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28(예를 들면, -C(O)O-C2H5) 및 -C(O)R28(예를 들면, -C(O)CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
또 다른 예에서, 치환된 헤테로아릴(상기 잔기(22))은 할로(예를 들면, Br, F 및 Cl), 알케닐(예를 들면, C2 내지 C6 알케닐, 예를 들면, -CH=CH2)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
R5A는 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 또 다른 예에서, F), -OH 및 -O-알킬(예를 들면, -O-(C1 내지 C6 알킬), 또한 예를 들면, -O-(C1 내지 C3 알킬), 또한 예를 들면, -0-(C1 내지 C2 알킬) 및 한 가지 예에서, -O-CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 H, -OH, -N(R10)2(예를 들면, -NH2), -NR10C(O)R12(예를 들면, -NHC(O)CH3) 및 알킬(예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N(R10)2 및 R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬헤테로아릴-, 알킬아릴-, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 알킬헤테로아릴-, 치환된 알킬아릴-, 헤테로사이클로알케닐
Figure 112008049574887-pct00031
및 치환된 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
상기 R10 치환된 알킬은 -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 또 다른 예에서, F), -C(O)-NH-R26(예를 들면, -C(O)-NH-CH3, 즉, R26은 알킬, 예를 들면, 메틸이다), -C(O)OR26(예를 들면, -C(O)OC2H5, 즉, R26은 알킬, 예 를 들면, 에틸이다) 및 -C(O)R26(예를 들면, -C(O)CH3, 즉, R26은 알킬, 예를 들면, 메틸이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
상기 R10 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 알킬헤테로아릴- 및 치환된 알킬아릴-은 (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) 할로원자(예를 들면, F, Cl 및 Br)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬)(여기서, 치환된 알킬은 -CF3, -CHF2 및 -CH2F를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다), (8) -C(O)R38[예를 들면, R38은 H 또는 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고, 예를 들면, R38은 알킬(예를 들면, 메틸)이며, 이에 따라 -C(O)R38의 예는 -C(O)CH3이다], (9) 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 i-프로필), (10) 알케닐(예를 들면, C2 내지 C6 알케닐, 예를 들면, -CH=CH2), (11) 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 또 다른 예에서, F), (12) -C(O)-NH-R26(예를 들면, -C(O)-NH-CH3), (13) -C(O)OR38[예를 들면, R38은 H 또는 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고, 예를 들면, R38은 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이며, 이에 따라, 예를 들면, -C(O)OR38은 -C(O)OC2H5이다], (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2(예를 들면, -C(O)-NH-(CH2)n-N(R38)2)(여기서, (a) 한 가지 예에서, R32는 H이고, (b) 또 다른 예에서, R30은 각각 H이고, (c) 또 다른 예에서, n은 2이고, (d) 또 다른 예에서, R38은 각각 독립적으로 선택되고, (e) 또 다른 예에서, R38은 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (f) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, R38은 각각 독립적으로 선택되고, (g) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, R38은 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (15) -S(O)tR38(여기서, 한 가지 예에서, t는 2이고, 또 다른 예에서, R38은 알킬(예를 들면, 메틸)이고, 또 다른 예에서, t는 2이고, R38은 알킬(예를 들면, 메틸)이다), (16) -C(O)-NR32-R38(예를 들면, -C(O)-NR32-R38)(여기서, 한 가지 예에서, R32는 H이고, 또 다른 예에서, R38은 알킬(예를 들면, 프로필)이고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R38은 알킬(예를 들면, 프로필)이다), (17) -NR32-C(O)-R38(예를 들면, -NH-C(O)-R38)(여기서, 한 가지 예에서, R32는 H이고, 또 다른 예에서, R38은 알킬(예를 들면, 메틸)이고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R38은 알킬(예를 들면, 메틸)이다), (18)
Figure 112008049574887-pct00032
(여기서, 한 가지 예에서, R32는 H이고, 또 다른 예에서, R38은 H이고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R38은 H이다), (19) -NHR20(예를 들면, -NHCH3, -NHC2H5) 및 (20) 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
R11은 F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 및 헤테로아릴(예를 들면, 트리아졸릴, 예를 들면,
Figure 112008049574887-pct00033
)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R12는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬-, 알킬헤테로아릴- 및 알킬아릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15는 H, -OH, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬-, 알킬헤테로아릴- 및 알킬아릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R20은 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고,
R23은 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 및 i-프로필), 아릴(예를 들면, 페닐), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로헥실) 및 사이클로알킬알킬-(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬알킬-, 예를 들면, -(CH2)n-사이클로알킬, 예를 들면, -(CH2)n-(C3 내지 C6)사이클로알킬, 여기서 각각의 -(CH2)n- 잔기의 H는 각각 독립적으로 알킬 그룹(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)으로 치환될 수 있고, 한 가지 예에서, n은 1이고, -CH2- 잔기는 치환되지 않으며, 즉, -CH2-사이클로알킬, 예를 들면, -CH2-사이클로프로필이 사이클로알킬알킬- 잔기의 예이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R26은 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 및 에틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R28은 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고,
R30은 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 i-프로필) 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 한 가지 예에서, R30은 각각 H이고,
R32는 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 프로필)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R32는 각각 일반적으로 H이며,
R35는 각각 독립적으로 H 및 C1 내지 C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, i-프로필 및 프로필)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 한 가지 예에서, R35 치환체는 둘 다 동일하거나 상이한 알킬 그룹(예를 들면, R35 그룹은 둘 다 동일한 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸이다)이고, 또 다른 예에서, R35 그룹 중의 하나는 H이고, 다른 하나의 R35 그룹은 알킬, 예를 들면, 메틸이다), 또 다른 예에서, R35는 각각 바람직하게는 H이고,
R36은 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 프로 필) 및 -O-알킬(예를 들면, -O-(C1 내지 C6) 알킬, 예를 들면, -O-(C1 내지 C6) 알킬, 예를 들면, -OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R36은 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R36은 H이고,
R38은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬헤테로아릴-, 알킬아릴-, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 알킬헤테로아릴- 및 치환된 알킬아릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
R38 치환된 알킬은 -NH2, -NO2, -CN, -OR26, 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 및 또 다른 예에서, F), -C(O)-NH-R28(예를 들면, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28(예를 들면, -C(O)OC2H5) 및 -C(O)R28(예를 들면, -C(O)CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
R38 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 알킬헤테로아릴- 및 치환된 알킬아릴- 은 (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26(예를 들면, R26은 H 또는 C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고, 예를 들면, R26은 알킬(예를 들면, 메틸)이며, 이에 따라, -C(O)R26의 예는 -C(O)CH3이다), (9) 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 및 i-프로필), (10) 알케닐(예를 들면, C2 내지 C6 알케닐, 예를 들면, -CH=CH2), (11) 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br, 또 다른 예에서, F), (12) -C(O)-NH-R26(예를 들면, -C(O)-NH-CH3), (13) -C(O)OR26(예를 들면, R26은 H 또는 예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고, 예를 들면, R26은 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이며, 이에 따라, 예를 들면, -C(O)OR26은 -C(O)OC2H5이다), (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2(예를 들면, -C(O)-NH-(CH2)n-N(R26)2)(여기서, (a) 한 가지 예에서, R32는 H이고, (b) 또 다른 예에서, R30은 각각 H이고, (c) 또 다른 예에서, n은 2이고, (d) 또 다른 예에서, R26은 각각 독립적으로 선택되고, (e) 또 다른 예에서, R26은 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (f) 또 다른 예 에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, R26은 각각 독립적으로 선택되고, (g) 또 다른 예에서, R32는 H이고, R30은 각각 H이고, R26은 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (15) -S(O)tR26(여기서, 한 가지 예에서, t는 2이고, 또 다른 예에서, R26은 메틸이고, 또 다른 예에서, t는 2이고, R26은 메틸이다), (16) -C(O)N(R32)(R26)(여기서, 한 가지 예에서, R32는 H이고, 또 다른 예에서, R26은 알킬(예를 들면, 프로필)이고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R26은 알킬(예를 들면, 프로필)이다), (17) -NR32C(O)R26(예를 들면, -NHC(O)R26)(여기서, 한 가지 예에서, R32는 H이고, 또 다른 예에서, R26은 알킬(예를 들면, 메틸)이고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R26은 알킬(예를 들면, 메틸)이다), (18)
Figure 112008049574887-pct00034
(여기서, 한 가지 예에서, R32는 H이고, 또 다른 예에서, R26은 H이고, 또 다른 예에서, R32는 H이고, R26은 H이다) 및 (19) -NHR20으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
R42는 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, -CH3), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 티아졸릴 및 피리딜) 및 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R44는 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, C1 내지 C3 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 i-프로필), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로헥실) 및 사이클로알킬알킬(예를 들면, (C3 내지 C6)사이클로알킬(C1 내지 C6)알킬, 예를 들면, (C3 내지 C6)사이클로알킬(C1 내지 C3)알킬, 예를 들면, (C3 내지 C6)사이클로알킬-메틸-, 예를 들면, 사이클로프로필-메틸- 및 사이클로헥실-메틸-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 한 가지 예에서, R44는 H이며,
R46은 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, C1 내지 C3 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 i-프로필), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로헥실) 및 사이클로알킬알킬(예를 들면, (C3 내지 C6)사이클로알킬(C1 내지 C6)알킬, 예를 들면, (C3 내지 C6)사이클로알킬(C1 내지 C3)알킬, 예를 들면, (C3 내지 C6)사이클로알킬-메틸-, 예를 들면, 사이클로프로필-메틸- 및 사이클로헥실- 메틸-)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 한 가지 예에서, R46은 각각 H이다.
R1이 사이클로알킬 그룹인 경우(즉, R1이 R10인 경우, 여기서 R10은 사이클로알킬이다), 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다..
R1이 헤테로사이클로알킬 그룹인 경우(즉, R1이 R10인 경우, 여기서 R10은 헤테로사이클로알킬이다), 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 모르폴리닐, ㅍㅣ롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
R1이 헤테로아릴 그룹인 경우(즉, R1이 R10인 경우, 여기서 R10은 헤테로아릴이다), 헤테로아릴 그룹의 예는
(a) 치환되지 않은 헤테로아릴,
(b) -C(O)R38(예를 들면, R38은 알킬, 예를 들면, 메틸이다), -NHR20(예를 들면, -NHCH3), -OR20(예를 들면, -OCH3), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로(예를 들면, Cl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴,
(c) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-O 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴,
(d) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피 리딜 N-O 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 -C(O)R38(예를 들면, R38은 알킬, 예를 들면, 메틸이다) ,-NHR20(예를 들면, -NHCH3), -OR20(예를 들면, -OCH3), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로(예를 들면, Cl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다),
(e) -C(O)R38로 치환된 티에닐(예를 들면, -C(O)CH3으로 치환된 티에닐), -NHR20으로 치환된 티아졸릴(예를 들면, NHCH3으로 치환된 티아졸릴), 할로로 치환된 피리딜(예를 들면, -Cl로 치환된 피리딜), -OR20으로 치환된 피리딜(예를 들면, 메틸로 치환된 피리딜) 및 -OR20으로 치환된 피리미디닐(예를 들면, -OCH3으로 치환된 피리미디닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
R1이 헤테로아릴알킬 그룹인 경우(즉, R1이 R10인 경우, 여기서, R10은 헤테로아릴알킬이다), 헤테로아릴알킬 그룹의 예는
(a) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬-,
(b) -C(O)R38(예를 들면, R38은 알킬, 예를 들면, 메틸), -NHR20(예를 들면, -NHCH3), -OR20(예를 들면, -OCH3) 및 할로(예를 들면, Cl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴알킬-,
(c) 피롤릴알킬-(예를 들면, 피롤릴CH2-), 피라졸릴알킬-(예를 들면, 피라졸릴CH2-), 이미다졸릴알킬-(예를 들면, 이미다졸릴-CH2-), 푸라닐알킬-(예를 들면, 푸라닐CH2-), 티에닐알킬-(예를 들면, 티에닐CH2-), 티아졸릴알킬-(예를 들면, 티아졸릴CH2-), 피리딜알킬-(예를 들면, 피리딜CH2-), 피리딜 N-O 알킬-(예를 들면, 피리딜(N-O)CH2-) 및 피리미디닐알킬-(예를 들면, 피리미디닐CH2-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴알킬-,
(d) 피롤릴알킬-(예를 들면, 피롤릴CH2-), 피라졸릴알킬-(예를 들면, 피라졸릴CH2-), 이미다졸릴알킬-(예를 들면, 이미다졸릴-CH2-), 푸라닐알킬-(예를 들면, 푸라닐CH2-), 티에닐알킬-(예를 들면, 티에닐CH2-), 티아졸릴알킬-(예를 들면, 티아졸릴CH2-), 피리딜알킬-(예를 들면, 피리딜CH2-), 피리딜 N-O 알킬-(예를 들면, 피리딜(N-O)CH2-) 및 피리미디닐알킬-(예를 들면, 피리미디닐CH2-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴알킬-(여기서, 헤테로아릴은 -C(O)R38(예를 들면, R38은 알킬, 예를 들면, 메틸이다), -NHR20(예를 들면, -NHCH3), -OR20(예를 들면, -OCH3) 및 할로(예를 들면, Cl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다),
(e) -C(O)R20 그룹으로 치환된 티에닐알킬-(예를 들면, -C(O)CH3로 치환된 티에닐CH2-), -NHR20으로 치환된 티아졸릴알킬-(예를 들면, -NHCH3으로 치환된 티아졸릴CH2-), 할로로 치환된 피리딜알킬-(예를 들면, -Cl로 치환된 -NHCH3), -OR20으로 치환된 피리딜알킬-(예를 들면, 메틸로 치환된 피리딜CH2-) 및 -OR20으로 치환된 피리미디닐알킬-(예를 들면, -OCH3으로 치환된 피리미디닐CH2-)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴알킬-을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
R1이 아릴 그룹인 경우(즉, R1이 R10인 경우, 여기서, R10은 아릴이다), 아릴 그룹의 예는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
R1이 아릴알킬 그룹인 경우(즉, R1이 R10인 경우, 여기서, R10은 아릴알킬이다), 아릴알킬 그룹의 예는 -(C(R30)2)n페닐(예를 들면, -(CH2)n페닐)을 포함하며, 한 가지 예에서, 상기 아릴알킬-은 -(C(R30)2)n페닐이고, 여기서, n은 1이며, 또 다른 예에서, 상기 아릴알킬-은 -(CH2)n페닐이고, 여기서, n은 1이다(즉, 상기 아릴알킬- 은 벤질이다).
R1이 치환된 아릴알킬 그룹인 경우(즉, R1이 R10인 경우, 여기서, R10은 치환된 아릴알킬이다), 치환된 아릴알킬 그룹의 예는 -(C(R30)2)n치환된 페닐(예를 들면, -(CH2)n 치환된 페닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 한 가지 예에서, 상기 치환된 아릴알킬-은 -(C(R30)2)n 치환된 페닐이고, 여기서, n은 1이며, 또 다른 예에서, 상기 치환된 아릴알킬-은 -(CH2)n 치환된 페닐이고, 여기서, n은 1이며(즉, 치환된 아릴알킬-은 치환된 벤질이다), 치환된 아릴알킬의 아릴 잔기는 할로(예를 들면, F, Cl 및 Br), -CF3 및 -OR20(예를 들면, -OCH3)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
당해 기술분야의 숙련가들은 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우, 두 개의 융합 환에 공통인 두 개의 탄소원자는 치환되지 않는다는 것을 인지할 것이다. 따라서, Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.9에는 R3 및 R4 그룹이 없다. R3 및 R4 위치에 융합된 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.10에는 R3 및 R4 그룹이 없다. R6 및 R7 위치에 융합된 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.10에는 R6 및 R7 그룹이 없다. R3 및 R4 위치에 융합된 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.11에는 R3 및 R4 그룹이 없다. R3 및 R4 위치에 융합된 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.13에는 R3 및 R4 그룹이 없다. R3 및 R4 위치에 융합된 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.14에는 R3 및 R4 그룹이 없다. R3 및 R4 위치에 융합된 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.15에는 R3 및 R4 그룹이 없다. R6 및 R7 위치에 융합된 Q1이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우 2.15에는 R6 및 R7 그룹이 없다.
화학식 1.0의 화합물의 한 가지 양태에서, z는 1이다. 따라서, 당해 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0A1을 갖는다:
[화학식 1.0A1]
Figure 112008049574887-pct00035
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 1이고, R36은 H이다. 따라서, 당해 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0A를 갖는다.
[화학식 1.0A]
Figure 112014004962246-pct00630
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 1이고, R36은 -OCH3이다.
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 1이고, R35는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, i-프로필 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다(예를 들면, R35 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸이거나, R35 치환체 둘 다가 메틸이거나, 바람직하게는 R35 치환체 둘 다가 H이다).
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 1이고, R35는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, i-프로필 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(예를 들면, R35 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸이거나, R35 치환체 둘 다가 메틸이거나, 바람직하게는 R35 치환체 둘 다가 H이다), R36은 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 1이고, R35는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, i-프로필 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(예를 들면, R35 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸이거나, R35 치환체 둘 다가 메틸이거나, 바람직하게는 R35 치환체 둘 다가 H이다), R36은 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 1이고, R35는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, i-프로필 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(예를 들면, R35 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸이거나, R35 치환체 둘 다가 메틸이거나, 바람직하게는 R35 치환체 둘 다가 H이다), R36은 H이다.
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, R35는 각각 H이다.
따라서, 당해 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0B1을 갖는다.
[화학식 1.0B1]
Figure 112008049574887-pct00037
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, R35는 각각 H이고, R36은 H이다. 따라서, 당해 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0B를 갖는다.
[화학식 1.0B]
Figure 112008049574887-pct00038
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 바람직하게는 1이고, R35는 각각 바람직하게는 H이다. 따라서, 당해 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0C1을 갖는다.
[화학식 1.0C1]
Figure 112008049574887-pct00039
화학식 1.0의 화합물의 또 다른 양태에서, z는 바람직하게는 1이고, R35는 각각 바람직하게는 H이며, R36은 H이다. 따라서, 바람직하게는 화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0C를 갖는다.
[화학식 1.0C]
Figure 112008049574887-pct00040
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.1A를 갖는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1.1A]
Figure 112008049574887-pct00041
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.1을 갖는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1.1]
Figure 112008049574887-pct00042
위의 화학식 1.1에서,
모든 치환체는 화학식 1.0에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 Y1, Y2 및 Y3이 -CH=인 화학식 1.0 및 1.1A의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양태는 화학식 1.2A의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1.2A]
Figure 112008049574887-pct00043
본 발명의 또 다른 양태는 Y1, Y2 및 Y3이 -CH=인 화학식 1.0 및 1.1의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양태는 화학식 1.2의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1.2]
Figure 112008049574887-pct00044
위의 화학식 1.2에서,
모든 치환체는 화학식 1.0에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.3A를 갖는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1.3A]
Figure 112008049574887-pct00045
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.3을 갖는 화학식 1.0의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1.3]
Figure 112008049574887-pct00046
위의 화학식 1.3에서,
모든 치환체는 화학식 1.0에 대해 정의한 바와 같다.
Q의 예는 R3, R4, R6, 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14 또는 2.15를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, Q의 예는 R3, R4, R6, 및 R7이 각각 H인 잔기 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10. 2.11. 2.14 또는 2.15를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, Q의 예는 R3, R4, R6, 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 및 2.21을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, Q의 예는 R3, R4, R6, 및 R7이 각각 H인 잔기 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 및 2.21을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
Q의 예는 R3, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.12, 2.13 또는 2.16을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, Q의 예는 R3, R4 및 R7이 각각 H인 잔기 2.12, 2.13 또는 2.16을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
Q의 예는 R3, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.22를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, Q의 예는 R3, R4 및 R7이 각각 H인 잔기 2.22를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, Q의 한 가지 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.1이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.1이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.1이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.2이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.2이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.2이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.3이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.3이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.3이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.4이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.4이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.4이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.5이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.5이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.5이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔 기 2.6이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.6이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.7이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.7이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.7이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.8이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.8이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.8이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예 를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.9 또는 2.10이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.9 또는 2.10이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.9 또는 2.10이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.11이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.11이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.11이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.12 또는 2.13이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.12 또는 2.13이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.12 또는 2.13이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.14 또는 2.15이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.14 또는 2.15이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.14 또는 2.15이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4 및 R7이 각각 H인 잔기 2.16이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.17이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.17이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.17이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.18이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.18이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.18이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.19이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.19이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.19이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.20이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.20이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.20이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.21이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.21이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 잔기 2.21이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.22이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기 2.22이다.
Q의 또 다른 예에서, Q는 R3, R4 및 R7이 각각 H인 잔기 2.22이다.
Q 치환체 2.3의 또 다른 예는 2.3A:
Figure 112008049574887-pct00047
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.3의 또 다른 예는 2.3B:
Figure 112008049574887-pct00048
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.3의 또 다른 예는 2.3C:
Figure 112008049574887-pct00049
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.4의 또 다른 예는 2.4A:
Figure 112008049574887-pct00050
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.4의 또 다른 예는 2.4B:
Figure 112008049574887-pct00051
(즉, R24는 각각 H 이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.4의 또 다른 예는 2.4C:
Figure 112008049574887-pct00052
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.5의 또 다른 예는 2.5A:
Figure 112014004962246-pct00631
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.5의 또 다른 예는 2.5B:
Figure 112008049574887-pct00054
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.5의 또 다른 예는 2.5C:
Figure 112008049574887-pct00055
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.6의 또 다른 예는 2.6A:
Figure 112008049574887-pct00056
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.7의 또 다른 예는 2.7A:
Figure 112008049574887-pct00057
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.7의 또 다른 예는 2.7B:
Figure 112014004962246-pct00632
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.7의 또 다른 예는 2.7C:
Figure 112008049574887-pct00059
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.8의 또 다른 예는 2.8A:
Figure 112008049574887-pct00060
(즉, R24는 각각 H 이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.8의 또 다른 예는 2.8B:
Figure 112008049574887-pct00061
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.8의 또 다른 예는 2.8C:
Figure 112014004962246-pct00633
(즉, R24는 각각 H이고, w는 1이다)이다.
Q 치환체 2.3의 또 다른 예는 2.3A1:
Figure 112008049574887-pct00063
이다.
Q 치환체 2.3의 또 다른 예는 2.3B1:
Figure 112008049574887-pct00064
이다.
Q 치환체 2.3의 또 다른 예는 2.3C1:
Figure 112008049574887-pct00065
이다.
Q 치환체 2.4의 또 다른 예는 2.4A1:
Figure 112008049574887-pct00066
이다.
Q 치환체 2.4의 또 다른 예는 2.4B1:
Figure 112008049574887-pct00067
이다.
Q 치환체 2.4의 또 다른 예는 2.4C1:
Figure 112014004962246-pct00634
이다.
Q 치환체 2.5의 또 다른 예는 2.5A1:
Figure 112008049574887-pct00069
이다.
Q 치환체 2.5의 또 다른 예는 2.5B1:
Figure 112008049574887-pct00070
이다.
Q 치환체 2.5의 또 다른 예는 2.5C1:
Figure 112008049574887-pct00071
이다.
Q 치환체 2.7의 또 다른 예는 2.7A1:
Figure 112008049574887-pct00072
이다.
Q 치환체 2.7의 또 다른 예는 2.7B1:
Figure 112008049574887-pct00073
이다.
Q 치환체 2.7의 또 다른 예는 2.7C1:
Figure 112014004962246-pct00635
이다.
Q 치환체 2.8의 또 다른 예는 2.8A1:
Figure 112008049574887-pct00075
이다.
Q 치환체 2.8의 또 다른 예는 2.8B1:
Figure 112008049574887-pct00076
이다.
Q 치환체 2.8의 또 다른 예는 2.8C1:
Figure 112008049574887-pct00077
이다.
Q 치환체의 또 다른 예는 R3 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피페라진 환
Figure 112008049574887-pct00078
으로서, 단 상기의 1 또는 2개의 치환체는 H가 아니다. 한 가지 양태에서, 상기 치환체는 알킬 그룹(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 피페라진 환에는 1개의 치환체가 있다. 또 다른 양태에서, 상기 피페라진 환에는 1개의 치환체가 있으며, 이 치환체는 메틸이다.
Q 치환체의 또 다른 예는 피페라진 환
Figure 112014004962246-pct00636
이다.
Q 치환체의 또 다른 예는 R3 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피페리딘 환
Figure 112008049574887-pct00080
으로서, 단 상기의 1 또는 2개의 치환체는 H가 아니다. 한 가지 양태에서, 상기 치환체는 알킬 그룹(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 피페리딘 환에는 1개의 치환체가 있다. 또 다른 양태에서, 상기 피페리딘 환에는 1개의 치환체가 있으며, 이 치환체는 메틸이다.
Q 치환체 2.16
Figure 112008049574887-pct00081
의 한 가지 예에서, Q1은 헤테로아릴이다.
Q 치환체 2.16의 또 다른 예에서, Q1은 아릴이다.
따라서, Q 치환체 2.16의 한 가지 예는 2.16A:
Figure 112008049574887-pct00082
(즉, Q1은 피리딜이고, R3, R4 및 R7은 각각 H이다)이다.
또 다른 예에서, Q 치환체 2.16은 2.16A1:
Figure 112014004962246-pct00637
이다.
Q 치환체 2.16의 또 다른 예는 2.16B:
Figure 112008049574887-pct00084
(즉, Q1은 피리딜이고, R3, R4 및 R7은 각각 H이다)이다.
Q 치환체가 2개의 Q1 환을 포함하는 경우, Q1 환은 각각 독립적으로 선택된다. 일반적으로, Q1 사이클로알킬 환 및 Q1 치환된 사이클로알킬 환은 5 내지 7개 환 탄소를 포함한다. 일반적으로, 헤테로사이클로알킬 Q1 환 및 치환된 헤테로사이클로알킬 Q1 환은 5 내지 7개 탄소를 포함하고, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개(일반적으로 1 또는 2개, 또는 일반적으로 1개)의 환 헤테로원자를 포함한다. 일반적으로, 헤테로아릴 Q1 환 및 치환된 헤테로아릴 Q1 환은 5 내지 7개 환 탄소를 포함하고, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개(일반적으로 1 또는 2개, 또는 일반적으로 1개)의 환 헤테로원자를 포함한다. Q1 환의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다 졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. Q1 환의 예는 또한, 치환된 피페리디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 모르폴리닐, 치환된 티오모르폴리닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피롤릴, 치환된 피라졸릴, 치환된 푸라닐, 치환된 티에닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 사이클로펜틸, 치환된 사이클로헥실 및 치환된 사이클로헵틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 치환된 Q1 환은 R10 잔기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
일반적으로, Q2 사이클로알킬 환 및 Q2 치환된 사이클로알킬 환은 5 내지 7개 환 탄소를 포함한다. 일반적으로, 헤테로사이클로알킬 Q2 환 및 치환된 헤테로사이클로알킬 Q2 환은 5 내지 7개 환 탄소를 포함하고, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개(일반적으로 1 또는 2개, 또는 일반적으로 1개)의 환 헤테로원자를 포함한다.
Q2 환의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. Q2 환의 예는 또한, 치환된 피페리디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 모르폴리닐, 치환된 티오모르폴리닐, 치환된 사이클로펜틸, 치환된 사이클로헥실 및 치환된 사이클로헵틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 치환 된 Q2 환은 R10 잔기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
한 가지 예에서, Q 치환체 2.17은 2.17A:
Figure 112008049574887-pct00085
(여기서, R5A는 할로이다)이다.
Q 치환체 2.17의 또 다른 예는 2.17B:
Figure 112008049574887-pct00086
이다.
Q 치환체 2.17의 또 다른 예는 2.17C:
Figure 112008049574887-pct00087
이다.
Q 치환체 2.17의 또 다른 예는 2.17D:
Figure 112008049574887-pct00088
(여기서, R5A는 알콕시, 즉, -O-(C1 내지 C6)알킬, 예를 들면, -O-(C1 내지 C3)알킬 또는 -O-(C1 내지 C2)알킬이다)이다.
Q 치환체 2.17의 또 다른 예는 2.17E:
Figure 112008049574887-pct00089
이다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 1.0. 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 및 1.3A)의 R1의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure 112014004962246-pct00638
Figure 112014004962246-pct00639
Figure 112014004962246-pct00640
Figure 112014004962246-pct00641
Figure 112014004962246-pct00642
Figure 112014004962246-pct00643
Figure 112014004962246-pct00644
.
본 발명의 한 가지 양태에서, R1은 아릴(예를 들면, 페닐)이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R1은 치환된 아릴, 예를 들면,
Figure 112014004962246-pct00645
이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 헤테로아릴(예를 들면, 한 가지 양태에서, R1은 피리딜 N-옥사이드이고, 또 다른 양태에서, R1은 피리딜, 예를 들면,
Figure 112014004962246-pct00646
이다)이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R1은 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R1은 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜), 예를 들면,
Figure 112014004962246-pct00647
이다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 및 1.3A)의 R5의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure 112014004962246-pct00648
Figure 112014004962246-pct00649
Figure 112014004962246-pct00650
.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는
Figure 112014004962246-pct00651
Figure 112014004962246-pct00652
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는
Figure 112014004962246-pct00653
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는
Figure 112014004962246-pct00654
이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는
Figure 112014004962246-pct00656
이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R2는 -(CH2)mR11이고, 여기서, R11은 -OR10이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -(CH2)mR11이고, 여기서, R11은 -OR10이고, R10은 H 또는 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -(CH2)mR11이고, 여기서, R11은 -OR10이고, R10은 알킬(예를 들면, 메틸)이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -(CH2)mR11이고, 여기서, m은 1이고, R11은 -OR10이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -(CH2)mR11이고, 여기서, m은 1이고, R11은 -OR10이고, R10은 H 또는 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -(CH2)mR11이고, 여기서, m은 1이고, R11은 -OR10이고, R10은 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -(CH2)mR11이고, 여기서, m은 1이고, R11은 -OR10이고, R10은 메틸이다(즉, R2는 -CH2OCH3이다).
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 -OR23이고, 여기서, R23은 알킬이고, 당해 알킬은 메틸이다(즉, R2는 -OCH3이다).
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 알키닐이다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐:
Figure 112014004962246-pct00657
이다.
알키닐 그룹의 또 다른 예는 프로피닐:
Figure 112014004962246-pct00658
이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 알케닐이다. 알케닐 그룹의 예는 -CH2-CH=CH2이다.
바람직하게는 R2는 에티닐, -OCH3 및 -CH2OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R2-(CH2)mR11 그룹의 추가의 예는 -CH2OH, -CH2CN, -CH2OC2H5, -(CH2)3OCH3, -CH2F 및 -CH2-트리아졸릴, 예를 들면,
Figure 112014004962246-pct00659
를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
R2의 추가의 예는 H, -CH2-모르폴리닐, -SCH3, -OC2H5, -OCH(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CN, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2C≡CCH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=NOCH3, -C(CH3)=NOH, -C(CH3)=NNHC(O)CH3, -NH2, -NHC(O)H, -NHCH3, -CH2-O-CH2-사이클로프로필, -CH2-O-CHF2, -OCHF2, -CHF2, -CH2C(CH3)=CH3, -CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2 및 -C(OH)(CH3)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R3은 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 H이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R4는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택 된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R6은 H이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R7은 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R7은 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R7은 H이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R8은 H이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, Y1은 탄소이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, Y2는 탄소이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, Y3은 탄소이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, Y1, Y2 및 Y3은 탄소이다.
본 발명의 한 가지 양태는 치환체 Q가 2.16이고, R3, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하 게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태는 치환체 Q가 2.16A이고, R3, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태는 치환체 Q가 2.16B이고, R3, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태는 치환체 Q가 2.16이고, R3, R4 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태는 치환체 Q가 2.16A이고, R3, R4 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태는 치환체 Q가 2.16B이고, R3, R4 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 ERK1 및 ERK2의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명은 유효량(예를 들면, 치료학적 유효량)의 하나 이상(예를 들면, 하나)의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 포유동물, 특히 사람에서 ERK를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. ERK1 및/또는 ERK2를 억제하기 위해 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것은 암 치료에 유용하다.
본 명세서에 기재된 암 치료방법에서, 달리 언급하지 않는 한, 상기 방법은 유효량의 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1개 또는 2개, 또는 1개)의 화학요법제를 투여함을 임의로 포함할 수 있다. 화학요법제는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 암 치료방법은 약제(즉, 화합물 또는 약제학적 활성 성분 또는 약제학적 조성물)의 배합물이 사용되는 방법을 포함한다(즉, 본 발명의 암 치료방법은 병용요법을 포함한다). 당해 기술분야의 숙련가들은 약제는 일반적으로 약제학적 조성물로서 개별적으로 투여됨을 인지할 것이다. 하나 이상의 약제를 포함하는 약제학적 조성물의 사용은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 명세서에 기재된 암 치료방법들 중의 어느 하나에서, 달리 언급하지 않는 한, 상기 방법은 유효량의 방사선 요법의 투여를 포함한다. 방사선 요법의 경우, γ-방사선이 바람직하다.
본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 암의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: (A) 폐암(예를 들면, 선암 및 비소세포 폐암), (B) 췌장암(예를 들면, 췌장 암종, 예를 들면, 외분비 췌장 암종), (C) 결장암(예를 들면, 결장직장 암종, 예를 들면, 결장 선암 및 결장 선종), (D) 골수성 백혈병(예를 들면, 급성 골수성 백혈병(AML), CML 및 CMML), (E) 갑상선암, (F) 골수이형성증(MDS), (G) 방광 암종, (H) 표피 암종, (I) 흑색종, (J) 유방암, (K) 전립선암, (L) 두경부암(예를 들면, 두경부 편평세포암), (M) 난소암, (N) 뇌암(예를 들면, 신경교종, 예를 들면, 다형성아교모세포종), (O) 간엽 기원의 암(예를 들면, 섬유육종 및 횡문근육종), (P) 육종, (Q) 기형암종, (R) 신경모세포종, (S) 신장 암종, (T) 간암, (U) 비-호지킨 림프종, (V) 다발성 골수종 및 (W) 갑상선 미분화암.
화학요법제(항신생물제)는 미세관 영향제(microtubule affecting agents), 알킬화제, 대사길항제, 천연 산물 및 이의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함) 및 합성물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬화제(질소 모스터드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함)의 예는 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(사이톡산®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진 및 테모졸로미드를 포함한다.
대사길항제(엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아미나아제 억제제 포함)의 예는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.
천연 산물 및 이의 유도체(빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필로톡신 포함)는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀(파클리탁셀은 미세관 영향제이며 탁솔(Taxol)®로서 시판됨), 파클리탁셀 유도체(예를 들면, 탁소테레), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 페니포사이드를 포함한다.
호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함)의 예는 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 데스트라무스틴, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜 및 졸라덱스를 포함한다.
합성물(무기 착물, 예를 들면, 백금 배위 착물 포함)의 예는 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔 및 헥사메틸멜라민을 포함한다.
기타의 화학요법제의 예는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시 타빈브, 렉록사핀 및 드롤록사핀을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 미세관 영향제(예를 들면, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 또는 파클리탁셀-유사 화합물)은 미세관 형성 및/또는 작용에 영향을 미침으로써 세포 유사분열을 방해하는, 즉, 항-유사분열 효과를 갖는 화합물이다. 이러한 제제는, 예를 들면, 미세관 안정제 또는 미세관 형성을 붕괴시키는 제제일 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 미세관 영향제는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 알로콜키신(NSC 406042), 할리콘드린 B(NSC 609395), 콜키신(NSC 757), 콜키신 유도체(예를 들면, NSC 33410), 돌라스타틴 10(NSC 376128), 마이타신(NSC 153858), 리족신(NSC 332598), 파클리탁셀(탁솔®, NSC 125973), 파클리탁셀 유도체(예를 들면, 탁소테레, NSC 608832), 티오콜키신(NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론, 디스코데르몰리드[문헌 참조; Service, (1996) Science, 274:2009], 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등. 이러한 제제의 예가, 예를 들면, 문헌[참조; Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064, Panda H997) Proc. Natl. Acad-Sci. USA 94: 10560-10564. Muhlradt (1997) Cancer Res 57:3344-3346, Nicolaou (1997) Nature 387:268-272, Vasquez (1997) MoL Biol. Cell. 8:973-985, and Panda (1996) J. Biol. Chem.271:29807-29812]에 기재되어 있다.
파클리탁셀-유사 활성을 갖는 화학요법제는 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도 체(파클리탁셀-유사 화합물) 및 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 파클리탁셀 및 이의 유도체(예를 들면, 탁솔 및 탁소테레)는 시판중이다. 또한, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 유사체의 제조방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다[미국 특허 제5,569,729호; 제5,565,478호; 제5,530,020호; 제5,527,924호; 제5,508,447호; 제5,489,589호; 제5,488,116호; 제5,484,809호; 제5,478,854호; 제5,478,736호; 제5,475,120호; 제5,468,769호; 제5,461,169호; 제5,440,057호; 제5,422,364호; 제5,411,984호; 제5,405,972호; 및 제5,296,506호 참조].
보다 구체적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "파클리탁셀"은 탁솔®(NSC 번호: 125973)로서 시판되는 약제를 나타낸다. 탁솔®은 튜불린 잔기가 유사분열에 적합한 구조로 개조될 수 없는 안정화된 미세관 다발로 중합되는 것을 증진시킴으로써 진핵세포 복제를 억제한다. 여러 시판 화학요법 약제 중에서, 파클리탁셀은 난소 및 유선 종양을 포함한 약제-난치성 종양의 임상 시험에서의 이의 효능으로 인해 관심을 받고 있다[문헌 참조; Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. ScL 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Cane. Inst. 82: 1247-1259].
추가의 미세관 영향제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 여러 분석법들 중의 하나, 예를 들면, 화합물이 세포 유사분열을 차단하는 능력을 측정하는 세포 분석과 함께 파클리탁셀 유사체의 튜불린-중합 활성을 측정하는 반자동화 분석을 사용하여 평가할 수 있다[문헌 참조; Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47].
일반적으로, 시험 화합물의 활성은 세포를 당해 화합물과 접촉시키고, 특히 유사분열의 억제를 통행 세포 주기가 붕괴되는지를 측정함으로써 결정된다. 이러한 억제는 유사분열 기관의 붕괴, 예를 들면, 정상 방추체 형성의 붕괴에 의해 매개될 수 있다. 유사분열이 중단된 세포는 형태 변화(예를 들면, 미세관 조밀화, 염색체 수 증가 등)에 의해 확인할 수 있다.
가능한 튜불린 중합 활성을 갖는 화합물은 시험관내에서 선별할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 증식 억제 및/또는 세포 형태 변화, 특히 미세관 조밀화를 위해 배양된 WR21 세포(세포주 69-2 wap-ras 마우스로부터 유도됨)로부터 선별한다. 이어서, 양성 시험 화합물의 시험관내 선별을 WR21 종양 세포를 갖는 누드 마우스를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 선별방법에 대한 상세한 프로토콜은 문헌[참조; Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150]에 기재되어 있다.
목적하는 활성에 대해 화합물을 선별하는 또 다른 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 이러한 분석은 미세관 조립 및/또는 해체의 억제에 대한 분석을 포함한다. 미세관 조립에 대한 분석법은, 예를 들면, 문헌[참조; by Gaskin et al. (1974) J. Molec. BioL, 89: 737-758]에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,569,720호 또한 파클리탁셀-유사 활성을 갖는 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 분석법을 제공한다.
따라서, 적어도 하나의 화학요법제가 사용되는 본 발명의 방법에서, 화학요법제의 예는 미세관 영향제, 알킬화제, 대사길항제, 천연산물 및 이의 유도체, 호 르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함) 및 합성물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다.
적어도 하나의 화학요법제가 사용되는 본 발명의 방법에서, 화학요법제의 예는 또한 (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 상피 성장 인자(EGF) 억제제, (4) 소분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, (6) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs), (8) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라아제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, (13) 엽산 길항제, (14) 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 억제제, (15) 안트라사이클린, (16) 생물학적 제제(biologics), (17) 혈관 신생의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-alpha)의 억제제, 예를 들면, 탈리도미드(또는 관련 이미드), (18) Bcr/abl 키나아제 억제제, (19) 소분자인 MEK1 및/또는 MEK2 억제제, (20) 소분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, (21) RAF 및 BRAF 키나아제의 소분자 억제제, (22) 세포 주기 의존성 키나아제의 소분자 억제제, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6, (23) 알킬화제 및 (24) 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제(FPT 억제제 또는 FTI(즉, 파네실 트랜스퍼 억제제)라고도 공지되어 있음)를 포함한다.
적어도 하나의 화학요법제가 사용되는 본 발명의 방법에서, 이러한 화학요법제의 예는
(1) 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀(탁솔®) 및/또는 도세탁셀(탁소테레®),
(2) 백금 배위 화합물, 예를 들면, 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴(예를 들면, 엘록사틴),
(3) 항체인 EGF 억제제, 예를 들면, HER2 항체(예를 들면, 트라스투주맙[헤르셉틴(Herceptin)®], Genentech, Inc.), 세툭시맙(에르비툭스, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000(Merck KGaA), anti-EFGR 모노클로날 항체 ABX(Abgenix), TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology), 모노클로날 항체 425(Merck KGaA), 모노클로날 항체 ICR-62(ICR, Sutton, England); 헤르짐(Herzyme)(Elan Pharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166(Novartis), EKB 569(Wyeth-Ayerst), GW 572016(GlaxoSmithKline), Cl 1033(Pfizer Global Research and Development), 트라스투주맙-마이탄시노이드 컨줄게이트(Genentech, Inc.), 미투모맙(Imclone Systems and Merck KGaA) 및 멜박스 II(Imclone Systems and Merck KgaA),
(4) 소분자인 EGF 억제제, 예를 들면, 타르세바(Tarceva)TM(OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.) 및 이레사(ZD 1839, Astra Zeneca),
(5) 항체인 VEGF 억제제, 예를 들면, 베바시주캅(Genentech, Inc.) 및 IMC-1C11(ImClone Systems), DC 101(KDR VEGF 수용체 2, ImClone Systems),
(6) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제, 예를 들면, SU 5416(Sugen, Inc), SU 6688(Sugen, Inc.), Bay 43-9006(이중 VEGF 및 bRAF 억제제, Bayer Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals),
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs), 예를 들면, 타목시펜, 이독시펜, 랄록시펜, 트랜스-2,3-디하이드로랄록시펜, 레보르멜록시펜, 드롤록시펜, MDL 103, 323 및 아콜비펜(Schering Corp.);
(8) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 시타라빈(Ara-C), 플루다라빈(F-Ara-A), 데시타빈 및 클로로데옥시아데노신(Cda, 2-Cda),
(9) 에포틸론, 예를 들면, BMS-247550(Bristol-Myers Squibb) 및 EPO906(Novartis Pharmaceuticals),
(10) 토포이소머라아제 억제제, 예를 들면, 토포테칸(Glaxo SmithKline) 및 캅프토사(Pharmacia),
(11) 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 나벨빈(Anvar and Fabre, France), 빈크리스틴 및 빈블라스틴,
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, 예를 들면, LM-609(문헌 참조; Clinical Cancer Research, Vol. 6, page 3056-3061, August 2000, 본원에 참고로 인용되어 있음),
(13) 엽산 길항제, 예를 들면, 메토트렉세이트(MTX) 및 프레메트렉스드(Alimta),
(14) 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 억제제, 예를 들면, 하이드록시우레아(HU),
(15) 안트라사이클린, 예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신(Adriamycin) 및 이다루비신,
(16) 생물학적 제제, 예를 들면, 인터페론(예를 들면, 인트론-A 및 로페론), 페길화 인터페론(예를 들면, 페그-인트론 및 페가시스) 및 리툭시맙(리툭산, 비-호지킨 림프종 치료에 사용되는 항체),
(17) 탈리도미드(또는 관련 이미드),
(18) Bcr/abl 키나아제 억제제, 예를 들면, 글리벡(STI-571), AMN-17, ONO12380, SU11248(수니티닙) 및 BMS-354825,
(19) MEK1 및/또는 MEK2 억제제, 예를 들면, PD0325901 및 Arry-142886(AZD6244),
(20) 소분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, 예를 들면, NVP-AEW541,
(21) RAF 및 BRAF 키나아제의 소분자 억제제, 예를 들면, BAY 43-9006(소라페닙),
(22) 세포 주기 의존성 키나아제의 소분자 억제제, 예를 들면, CDK1 , CDK2, CDK4 및 CDK6, 예를 들면, CYC202, BMS387032 및 플라보피리돌,
(23) 알킬화제, 예를 들면, 테모달(Temodar)® 테모졸로미드의 브랜드,
(24) 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들면,
(a) 사라사르(Sarasar)® 로니파닙의 브랜드(즉, 4-[2-[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 예를 들면, 본원에 참고도 인용되어 있는, 1999년 2월 23일자로 허여된 미국 특허 제5,874,442호 및 2003년 10월 14일자로 허여된 미국 특허 제6,632,455호 참조),
(b) 자네스트라(Zarnestra)® 티피파닙의 브랜드(즉, (R)-6-아미노[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 예를 들면, 본원에 참고로 인용되어 있는, 1997년 5월 9일자로 공개된 국제 공개공보 제WO 97/16443호 및 1999년 10월 19일자로 허여된 미국 특허 제5,968,952호 참조) 및
(c) 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb) 214662:
Figure 112014004962246-pct00660
(본원에 참고로 인용되어 있는, 1997년 8월 28일자로 공개된 국제 공개공보 제WO 97/30992호, 2000년 1월 4일자로 허여된 미국 특허 제6,011,029호 및 미국 특허 제6,455,523호 참조).
상기한 Bcr/abl 키나아제 억제제, EGF 수용체 억제제 및 HER-2 항체(항체인 EGF 수용체 억제제)는 또한 시그널 변환 억제제로서 공지되어 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 화학요법제는 시그널 변환 억제제를 포함한다.
전형적인 시그널 변환 억제제는 화학요법제이며, (i) Bcr/abl 키나아제 억제제, 예를 들면, STI 571(글리벡), (ii) 상피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, 예를 들면, 키나아제 억제제(이레사, OSI-774) 및 항체(임클론: C225[문헌 참조; Goldstein et al. (1995), Clin Cancer Res. 1:1311-1318] 및 아브게닉스: ABX-EGF) 및 (iii) HER-2/neu 수용체 억제제, 예를 들면, 헤르셉틴®(트라스투주맙)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
이러한 화학요법제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여에 대해서는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 대부분의 화학요법제에 대해 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), and Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재되어 있다.
예를 들면, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)은 경구적으로(예를 들면, 캡슐제로서) 투여할 수 있으며, 화학요법제는 정맥내로, 통상적으로 IV 용액으로서 투여할 수 있다. 하나 이상의 약제를 포함하는 약제학적 조성물의 사용은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 1.0의 화합물 및 화학요법제는 임상적으로 허용 가능한 결과, 예를 들면, 증상 또는 암의 감소 또는 제거를 수득하기 위해 치료학적으로 유효한 용량으로 투여한다. 따라서, 화학식 1.0의 화합물 및 화학요법제는 치료 프로토콜에서 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 화학요법제는 당해 기술분야에 이미 공 지되어 있는 치료 프로토콜에 따라 투여할 수 있다.
일반적으로 하나 이상의 화학요법제가 본 발명의 방법에 사용되는 경우, 화학요법제는 동일자에 표준 용량 형태로 동시에 연속적으로 투여한다. 예를 들면, 화학요법제는 통상적으로 정맥내로, 바람직하게는 당해 기술분야에 널리 공지된 IV 용액(예를 들면, 등장성 식염수(0.9% NaCl)) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)을 사용한 IV 드립에 의해 투여한다.
두 개 이상의 화학요법제가 사용되는 경우, 화학요법제는 일반적으로 동일자에 투여한다: 그러나, 당해 기술분야의 숙련가들은 화학요법제를 다른 날짜 및 다른 주일에 투여할 수 있음을 인지할 것이다. 숙련가들은 제제의 제조업체로부터의 권장 용량 스케쥴에 따라 화학요법제를 투여할 수 있으며, 환자의 필요에 따라, 예를 들면, 치료에 대한 환자의 반응을 기초로 하여, 스케쥴을 조절할 수 있다. 예를 들면, 겜시타빈이 백금 배위 화합물, 예를 들면, 시스플라틴과 함께 사용되는 경우, 겜시타빈과 시스플라틴 둘 다를 치료 주기의 1일째에 동일자로 제공한 다음, 겜시타빈을 8일째 단독으로 제공하고 15일째 다시 단독으로 제공한다.
본 발명의 화합물 및 화학요법제는 통상적으로 1주 내지 7주간 지속되는 치료 프로토콜로 투여할 수 있으며, 전형적으로 6회 내지 12회 반복한다. 일반적으로, 치료 프로토콜은 1주 내지 4주간 지속된다. 1주 내지 3주간의 치료 프로토콜도 사용될 수 있다. 1주 내지 2주의 치료 프로토콜도 사용될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜 또는 주기 동안, 본 발명의 화합물은 매일 투여하면서 화학요법제는 1주일에 1회 이상 투여할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 매일(즉, 1일 1회) 및 한가지 양태에서, 1일 2회 투여할 수 있으며, 화학요법제는 1주에 1회 또는 3주에 1회 투여한다. 예를 들면, 탁산[예를 들면, 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®) 또는 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)]은 1주에 1회 또는 3주에 1회 투여할 수 있다.
그러나, 당해 기술분야의 숙련가들은 치료 프로토콜은 환자의 필요에 따라 변할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 화합물(약제)의 배합물을 상기한 다양한 프로토콜로 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이라기 보다는 불연속적으로 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 치료 주기 동안, 본 발명의 화합물은 1주 동안 매일 투여한 다음 1주 동안 중단하며, 이러한 투여를 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 2주 동안 매일 투여한 다음 1주 동안 중단하며, 이러한 투여를 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주기 동안 1주 이상 동안 매일 투여하고, 주기 동안 1주 이상 동안 중단하며, 이러한 투여 패턴을 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 이러한 불연속적인 치료는 또한 주수보다는 일수에 기초할 수 있다. 예를 들면, 1 내지 6일 동안 매일 투여하고, 1 내지 6일 동안 투여하지 않으며, 이러한 패턴을 치료 프로토콜 동안 반복한다. 본 발명의 화합물을 투여하지 않는 일수(또는 주수)가 본 발명의 화합물을 투여하는 일수(또는 주수)와 동일할 필요는 없다. 통상적으로, 불연속 투여 프로토콜이 사용되면, 본 발명의 화합물을 투여하는 일수 또는 주수는 본 발명의 화합물을 투여하지 않는 일수 또는 주수보다 적어도 같거나 더 많다.
화학요법제는 농축괴 또는 연속 주입에 의해 제공될 수 있다. 화학요법제는 치료 주기 동안 매일 내지 1주에 1회 제공하거나, 2주에 1회 또는 3주에 1회 또는 4주에 1회 제공될 수 있다. 치료 주기 동안 매일 투여하는 경우, 이러한 1일 투여량은 치료 주기의 주수에 걸쳐 불연속적일 수 있다. 예를 들면, 1주간(또는 일수) 투여하고, 1주간(또는 일수) 투여하지 않으며, 이러한 패턴을 치료 주기 동안 반복한다.
본 발명의 화합물은 경구적으로, 바람직하게는 고체 투여 형태로서, 및 한 가지 양태에서, 캡슐로서 투여할 수 있으며, 총 치료학적 유효 1일 투여량을 1일 1 내지 4회 또는 1 내지 2회 분할된 용량으로 투여할 수 있으며, 일반적으로 치료학적 유효량을 1일 1회 또는 2회, 한 가지 양태에서, 1일 2회 제공한다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 약 50 내지 약 400mg의 양으로 투여할 수 있으며, 1일 1회 약 50 내지 약 300mg의 양으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 1일 2회 약 50 내지 약 350mg, 통상적으로 1일 2회 50mg 내지 약 200mg의 양으로 투여하고, 한 가지 양태에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 양태에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여한다.
치료 주기를 완료한 후, 환자가 좋은 반응을 나타내거나 안정되면, 치료 주기를 담당의의 판단에 따라 반복할 수 있다. 치료 주기가 완료되면, 치료 프로토콜에서 투여한 것과 동일한 용량으로 본 발명의 화합물을 환자에게 계속 투여하거나, 또는 용량이 1일 2회 200mg 미만이었을 경우, 용량을 1일 2회 200mg로 증가시킬 수 있다. 이러한 유지 용량은 환자가 진전이 있거나 더 이상 복용량을 견디지 못할 때까지 계속 투여할 수 있다(이 경우 복용량을 감소시킬 수 있으며, 환자에게 감소된 용량을 계속 투여할 수 있다).
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 화학요법제는 치료 주기 동안 정상적으로 규정된 투여량으로 투여한다(즉, 화학요법제는 이러한 약제의 투여를 위한 실제 표면에 따라 투여한다). 예를 들면, (a) 탁산의 경우 약 30 내지 약 300mg/㎡, (b) 시스플라틴의 경우 약 30 내지 약 100mg/㎡, (c) 카보플라틴의 경우 약 2 내지 약 8의 AUC, (d) 항체인 EGF 억제제의 경우 약 2 내지 약 4mg/㎡, (e) 소분자인 EGF 억제제의 경우 약 50 내지 약 500mg/㎡, (f) 약 항체인 VEGF 키나아제 억제제의 경우 1 내지 약 10mg/㎡, (g) 소분자인 VEGF 억제제의 경우 약 50 내지 약 2400mg/㎡, (h) SERM의 경우 약 1 내지 약 20mg, (i) 항종양 뉴클레오사이드 5-플루오로우라실, 겜시타빈 및 카페시타빈 약 500 내지 약 1250mg/㎡, (j) 항종양 뉴클레오사이드 시타라빈(Ara-C)의 경우 3 내지 4주마다 7 내지 10일 동안 100-200mg/㎡/일, 및 불응성 백혈병 및 임파종의 경우 고용량, 즉, 3 내지 4주마다 4회 내지 8회 용량으로 12시간마다 1시간 동안 1 내지 3gm/㎡, (k) 항종양 뉴클레오사이드 플루다라빈(F-ara-A)의 경우 3 내지 4주마다 10-25mg/㎡/일, (l) 항종양 뉴클레오사이드 데시타빈의 경우 최대 8주기 동안 6주마다 3일 동안 30 내지 75mg/㎡, (m) 항종양 뉴클레오사이드 클로로데옥시아데노신(CdA, 2-CdA)의 경우 3 내지 4주마다 7일 이하 동안 연속 주입으로서 0.05-0.1mg/kg/일, (n) 에포틸론의 경우약 1 내지 약 100mg/㎡, (o) 토포이소머라아제 억제제의 경우 약 1 내지 약 350mg/㎡, (p) 빈카 알칼로이드의 경우 약 1 내지 약 50mg/㎡, (q) 엽산 길항제 메토트렉세이트(MTX)의 경우 3 내지 4주마다 경구, IV 또는 IM에 의해 20-60mg/㎡, 중간 용량 섭생은 3 내지 4주마다 60분에 걸쳐 80-250mg/㎡ IV, 고용량 섭생은 3 내지 4주마다 60분에 걸쳐 250-1000mg/㎡ IV, (r) 엽산 길항제 프레메트렉스드(알림타)의 경우 3주마다 300-600mg/㎡(10분 IV 주입 1일), (s) 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 억제제 하이드록시우레아(HU)의 경우 20-50mg/kg/일(혈중 세포수를 낮출 수 있도록 필요한 정도), (t) 백금 배위 화합물 옥살리플라틴(엘록사틴)의 경우 3 내지 4주마다 50-100mg/㎡(고형 종양, 예를 들면, 비-소세포 폐암, 결장직장암 및 난소암에 바람직하게는 사용됨), (u) 안트라사이클린 다우노루비신의 경우 3 내지 4주마다 3 내지 5일 동안 10-50mg/㎡/일 IV, (v) 안트라사이클린 독소루비신(아드리아마이신)의 경우 3 내지 4주마다 1 내지 4일에 걸쳐 50-100mg/㎡ IV 연속 주입, 또는 매주 10-40mg/㎡ IV, (w) 안트라사이클린 이다루비신의 경우 3 내지 4주마다 10 내지 20분에 걸쳐 느린 IV 주입으로서 1 내지 3일 동안 매일 10-30mg/㎡, (x) 생물학적 제제 인터페론(인트론-A, 로페론)의 경우 1주당 3회 5 내지 20million IU, (y) 생물학적 제제 인터페론(페그-인트론, 페가시스) 3 내지 4 ㎍/kg/일 만성 피하(활성이 퇴보되거나 손실될 때까지), (z) 생물학적 제제 리툭시납(리툭산)(비-호지킨 림프종에 사용되는 항체) 6개월 동안 4 내지 8주에 걸쳐 매주 200-400mg/㎡ IV, (aa) 알킬화제 테모졸로미드의 경우 5일 동안 75 내지 250mg/㎡, 예를 들면, 150mg/㎡, 또는 예를 들면, 200mg/㎡, 예를 들면, 200mg/㎡, (bb) MEK1 및/또는 MEK2 억제제 PD0325901의 경우 4주마다 21일 동안 매일 15mg 내지 30mg, 예를 들면, 15mg이다.
글리벡은 약 200 내지 약 800mg/일의 양으로 사용할 수 있다.
탈리도미드(및 관련 이미드)는 약 200 내지 약 800mg/일의 양으로 경구 사용할 수 있으며, 퇴보 또는 독성이 나타날 때까지 연속적으로 투여하거나 사용할 수 있다[문헌 참조; Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analoqs in human multiple myeloma cells;therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, June 15, 2002, 본원에 참고로 인용되어 있음].
FPT 억제제 사라사르®(로니파닙의 브랜드)는 1일 2회 약 50 내지 약 200mg의 양으로, 1일 2회 약 75 내지 약 125mg의 양으로, 1일 2회 약 100 내지 약 200mg의 양으로 또는 1일 2회 약 100mg의 양으로 경구적으로(예를 들면, 캡슐) 투여할 수 있다.
예를 들면, 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)은 약 50 내지 약 100mg/㎡, 또 다른 예에서, 약 60 내지 약 80mg/㎡의 양으로 1주 1회 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)은 약 150 내지 약 250 mg/㎡, 또 다른 예에서, 약 175 내지 약 225mg/㎡의 양으로 3주에 1회 투여할 수 있다.
또 다른 예에서, 도세탁셀(예를 들면, 탁소세레®)는 약 10 내지 약 45mg/㎡ㅇ의 양으로 1주에 1회 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 도세탁셀(예를 들면, 텍소테레®)는 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 3주에 1회 투여할 수 있다.
또 다른 예에서, 시스플라틴은 약 20 내지 약 40mg/㎡의 양으로 1주에 1회 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 시스플라틴은 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 3주에 1회 투여할 수 있다.
또 다른 예에서, 카보플라틴은 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하는 양으로 1주에 1회 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 카보플라틴은 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 3주에 1회 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태가 아래에 기재되어 있다. 양태는 양태를 보다 용이하게 나타낼 목적으로 숫자로 나타내었다. 아래에서 사용되는 "양태 번호들 중의 어느 하나"라는 용어 또는 "양태 번호들 중의 어느 것"이라는 용어는 이러한 용어를 사용하는 특정 양태가 양태를 나타내는 어느 하나가 개별적으로 기재되어 있는 것과 같은 양태 중의 어느 하나를 커버하고자 함을 의미한다. "Nos."는 숫자(Number)의 약어이다.
제1 양태는 Q가 치환체 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B. 2.8C, 2.9 내지 2.14, 2.15, 2.16(예를 들면, 2.16A 또는 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 및 2.22로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C의 화합물에 관한 것이다.
제2 양태는 Q가 치환체 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B. 2.8C, 2.9 내지 2.14, 2.15, 2.16(예를 들면, 2.16A 또는 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 및 2.22로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다.
제3 양태는 Q가 치환체 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B. 2.8C, 2.9 내지 2.14, 2.15, 2.16(예를 들면, 2.16A 또는 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 및 2.22로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2의 화합물에 관한 것이다.
제4 양태는 Q가 치환체 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B. 2.8C, 2.9 내지 2.14, 2.15, 2.16(예를 들면, 2.16A 또는 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 및 2.22로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제5 양태는 치환체 Q가 2.1인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제6 양태는 치환체 Q가 2.2인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제7 양태는 치환체 Q가 2.3(예를 들면, 2.3A, 2.3B 또는 2.3C)인 화학식 1.0(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제8 양태는 치환체 Q가 2.4(예를 들면, 2.4A, 2.4B 또는 2.4C)인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제9 양태는 치환체 Q가 2.5(예를 들면, 2.5A, 2.5B 또는 2.5C)인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제10 양태는 치환체 Q가 2.6(예를 들면, 2.6A)인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제11 양태는 치환체 Q가 2.7인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제12 양태는 치환체 Q가 2.8인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제13 양태는 치환체 Q가 2.9인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제14 양태는 치환체 Q가 2.10인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제15 양태는 치환체 Q가 2.11인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제16 양태는 치환체 Q가 2.12인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제17 양태는 치환체 Q가 2.13인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제18 양태는 치환체 Q가 2.14인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제19 양태는 치환체 Q가 2.15인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제20 양태는 치환체 Q가 2.16인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제21 양태는 치환체 Q가 2.17(예를 들면, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D 또는 2.17E)인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제22 양태는 치환체 Q가 2.18인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제23 양태는 치환체 Q가 2.19인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제24 양태는 치환체 Q가 2.20인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제25 양태는 치환체 Q가 2.21인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제26 양태는 치환체 Q가 2.22인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제27 양태는 치환체 Q가 2.1인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제28 양태는 치환체 Q가 2.2인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제29 양태는 치환체 Q가 2.3인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제30 양태는 치환체 Q가 2.6인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제31 양태는 치환체 Q가 2.6A인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제32 양태는 치환체 Q가 2.7A인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제33 양태는 치환체 Q가 2.7B인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제34 양태는 치환체 Q가 2.7C인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제35 양태는 치환체 Q가 2.17인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제36 양태는 치환체 Q가 2.17A인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제37 양태는 치환체 Q가 2.17B인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제38 양태는 치환체 Q가 2.17C인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제39 양태는 치환체 Q가 2.17D인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제40 양태는 치환체 Q가 2.17E인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제41 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제42 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제43 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화 학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제44 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제45 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제46 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제47 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제48 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제49 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제50 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제51 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제52 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제53 양태는 치환체 Q가 잔기 2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제54 양태는 치환체 Q가 잔기 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제55 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제56 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제57 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제58 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제59 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제60 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제61 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제62 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제63 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제64 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제65 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제66 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제67 양태는 치환체 Q가 잔기 2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제68 양태는 치환체 Q가 잔기 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제69 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제70 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제71 양태는 R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제72 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그 룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제73 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제74 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제75 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.3A, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제76 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제77 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제78 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제79 양태는 치환체 Q가 잔기 2.17이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제80 양태는 치환체 Q가 잔기 2.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제81 양태는 치환체 Q가 잔기 2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제82 양태는 치환체 Q가 잔기 2.3A1, 2.3B 및 2.3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제83 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화 합물에 관한 것이다.
제84 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제85 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제86 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제87 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선 택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제88 양태는 치환체 Q가 잔기 2.7A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제89 양태는 치환체 Q가 잔기 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 1.0C(예를 들면, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 또는 1.3A)의 화합물에 관한 것이다.
제90 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제91 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제92 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제93 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제94 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제95 양태는 치환체 Q가 잔기 2.7A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선 택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제96 양태는 치환체 Q가 잔기 2.7A 또는 2.7B로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.2 또는 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제97 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제98 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제99 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제100 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6, 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제101 양태는 치환체 Q가 잔기 2.6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제102 양태는 치환체 Q가 잔기 2.7A로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제103 양태는 치환체 Q가 잔기 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, (1) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (2) R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, (3) R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
제104 양태는 R1이
Figure 112014004962246-pct00661
Figure 112014004962246-pct00662
Figure 112014004962246-pct00663
Figure 112014004962246-pct00664
Figure 112014004962246-pct00665
Figure 112014004962246-pct00666
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제105 양태는 R1이 아릴(예를 들면, 페닐)인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제106 양태는 R1이 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제107 양태는 R1이 헤테로아릴(예를 들면,
Figure 112014004962246-pct00667
와 같은 피리딜)인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제108 양태는 R1이 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 피리딜)인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제109 양태는 R1이 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)로 치환된 피리딜인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제110 양태는 R1이 사이클로프로필로 치환된 피리딜인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제111 양태는 R1이
Figure 112014004962246-pct00668
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제112 양태는 R1이 할로로 치환된 페닐인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제113 양태는 R1이 F로 치환된 페닐인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제114 양태는 R1이 p-F-페닐인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제115 양태는 R1이 -CF3로 치환된 피리딜인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제116 양태는 R1이
Figure 112014004962246-pct00669
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제117 양태는 R1이 알킬로 치환된 피리딜인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제118 양태는 R1이 메틸로 치환된 피리딜인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제119 양태는 R1이
Figure 112014004962246-pct00670
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제120 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00671
Figure 112014004962246-pct00672
Figure 112014004962246-pct00673
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제121 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00674
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제122 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00675
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제123 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00676
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제124 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00677
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제125 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00678
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제126 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00679
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제127 양태는 R5가
Figure 112014004962246-pct00680
인 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제128 양태는 R1이 제105 양태, 제106 양태, 제107 양태, 제108 양태, 제109 양태, 제110 양태, 제111 양태, 제112 양태, 제113 양태, 제114 양태, 제115 양태, 제116 양태, 제117 양태 또는 제118 양태 중의 어느 하나의 R1 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5가 제119 양태, 제120 양태, 제121 양태, 제122 양태, 제123 양태, 제124 양태, 제125 양태 또는 제126 양태 중이 어느 하나의 R5 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제1 양태 내지 제103 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제129 양태는 R2가 H, -CH2OH 및 -CH2F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제1 양태 내지 제128 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제130 양태는 R2가 H인 제1 양태 내지 제128 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제131 양태는 R2가 -OR23(여기서, R23은 알킬이다)인 제1 양태 내지 제128 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제132 양태는 R2가 -OCH3인 제1 양태 내지 제128 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제133 양태는 R2가 -CN인 제1 양태 내지 제128 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제134 양태는 R2가 -OCHF2인 제1 양태 내지 제128 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제135 양태는 R3이 -CH3인 제1 양태 내지 제30 양태, 제32 양태 내지 제35 양태, 제41 양태, 제42 양태, 제44 양태 내지 제46 양태, 제48 양태 내지 제50 양태, 제52 양태 내지 제56 양태, 제58 양태 내지 제60 양태, 제62 양태 내지 제64 양태, 제66 양태 내지 제70 양태, 제72 양태 내지 제74 양태, 제76 양태 내지 제78 양태, 제80 양태 내지 제85 양태, 제87 양태 내지 제92 양태, 제94 양태 내지 제99 양태 및 제101 양태 내지 제134 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것으로서, 단 당해 기술분야의 숙련가들이 인지하는 바와 같이, 제135 양태는 R3이 이미 H로 제한되어 있는 상기한 양태들에 적용되지 않는다.
제136 양태는 R4가 -CH3인 제1 양태 내지 제30 양태, 제32 양태 내지 제35 양태, 제41 양태, 제42 양태, 제44 양태 내지 제46 양태, 제48 양태 내지 제50 양태, 제52 양태 내지 제56 양태, 제58 양태 내지 제60 양태, 제62 양태 내지 제64 양태, 제66 양태 내지 제70 양태, 제72 양태 내지 제74 양태, 제76 양태 내지 제78 양태, 제80 양태 내지 제85 양태, 제87 양태 내지 제92 양태, 제94 양태 내지 제99 양태 및 제101 양태 내지 제134 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것으로서, 단 당해 기술분야의 숙련가들이 인지하는 바와 같이, 제135 양태는 R4가 이미 H로 제한되어 있는 상기한 양태들에 적용되지 않는다.
제137 양태는 R6이 -CH3인 제1 양태 내지 제15 양태, 제18 양태 내지 제19 양태, 제21 양태 내지 제30 양태, 제32 양태 내지 제35 양태, 제41 양태 내지 제42 양태, 제44 양태 내지 제46 양태, 제48 양태 내지 제50 양태, 제52 양태 내지 제56 양태, 제58 양태 내지 제60 양태, 제62 양태, 제64 양태, 제66 양태 내지 제70 양태, 제72 양태 내지 제74 양태, 제76 양태 내지 제78 양태, 제80 양태 내지 제85 양태, 제87 양태 내지 제92 양태, 제94 양태 내지 제99 양태 및 제101 양태 내지 제134 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것으로서, 단 당해 기술분야의 숙련가 들이 인지하는 바와 같이, 제135 양태는 R6이 이미 H로 제한되어 있거나 화학식에 R6이 없는 상기한 양태들(예를 들면, Q가 2.12, 2.13 또는 2.16인 경우)에 적용되지 않는다.
제138 양태는 R7이 -CH3인 제1 양태 내지 제30 양태, 제32 양태 내지 제35 양태, 제41 양태, 제42 양태, 제44 양태 내지 제46 양태, 제48 양태 내지 제50 양태, 제52 양태 내지 제56 양태, 제58 양태 내지 제60 양태, 제62 양태 내지 제64 양태, 제66 양태 내지 제70 양태, 제72 양태 내지 제74 양태, 제76 양태 내지 제78 양태, 제80 양태 내지 제85 양태, 제87 양태 내지 제92 양태, 제94 양태 내지 제99 양태 및 제101 양태 내지 제134 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것으로서, 단 당해 기술분야의 숙련가들이 인지하는 바와 같이, 제135 양태는 R7이 이미 H로 제한되어 있는 상기한 양태들에 적용되지 않는다.
제139 양태는 실시예 1 내지 610 및 611의 최종 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
제140 양태는 실시예 6, 336, 412, 413, 462, 469, 480, 487, 489 및 571의 최종 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
제141 양태는 실시예 1, 2, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 61, 88, 89, 183, 184, 186, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 196, 197, 198, 199, 202, 203, 204, 205, 250, 251 , 253, 254, 255, 256, 257, 258 및 259의 최종 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
제142 양태는 실시예 6의 최종 화합물에 관한 것이다.
제143 양태는 실시예 183의 최종 화합물에 관한 것이다.
제144 양태는 실시예 184의 최종 화합물에 관한 것이다.
제145 양태는 실시예 186의 최종 화합물에 관한 것이다.
제146 양태는 실시예 188의 최종 화합물에 관한 것이다.
제147 양태는 실시예 189의 최종 화합물에 관한 것이다.
제148 양태는 실시예 190의 최종 화합물에 관한 것이다.
제149 양태는 실시예 191의 최종 화합물에 관한 것이다.
제150 양태는 실시예 192의 최종 화합물에 관한 것이다.
제151 양태는 실시예 193의 최종 화합물에 관한 것이다.
제152 양태는 실시예 336의 최종 화합물에 관한 것이다.
제153 양태는 실시예 412의 최종 화합물에 관한 것이다.
제154 양태는 실시예 413의 최종 화합물에 관한 것이다.
제155 양태는 실시예 462의 최종 화합물에 관한 것이다.
제156 양태는 실시예 469의 최종 화합물에 관한 것이다.
제157 양태는 실시예 480의 최종 화합물에 관한 것이다.
제158 양태는 실시예 487의 최종 화합물에 관한 것이다.
제159 양태는 실시예 489의 최종 화합물에 관한 것이다.
제160 양태는 실시예 571의 최종 화합물에 관한 것이다.
제161 양태는 순수한 형태 및 분리된 형태의 제1 양태 내지 제60 양태 중의 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
제162 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제163 양태는 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 바람직하게는 화학식 1.0C의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제164 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.1의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제165 양태는 유효량의 화학식 1.1의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제166 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.2의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제167 양태는 유효량의 화학식 1.2의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제168 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.3의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제169 양태는 유효량의 화학식 1.3의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제170 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 제1 양태 내지 제160 양태 중의 어느 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제171 양태는 유효량의 제1 양태 내지 제160 양태 중의 어느 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제172 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 제161 양태의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제173 양태는 유효량의 제161 양태의 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제174 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 다른 약제학적 활성 성분을 추가로 포함하는 제162 내지 제173 양태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제175 양태는 유효량의 또 다른(즉, 서로 다른) 약제학적 활성 성분을 추가로 포함하는 제162 내지 제173 양태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제176 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학요법제를 추가로 포함하는 제162 내지 제173 양 태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제177 양태는 유효량의 화학요법제를 추가로 포함하는 제162 내지 제173 양태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제178 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.0(바람직하게는 화학식 1.0C)의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제179 양태는 유효량의 하나의 화학식 1.0(바람직하게는 화학식 1.0C)의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제180 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.1의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제181 양태는 유효량의 하나의 화학식 1.1의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제182 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.2의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제183 양태는 유효량의 하나의 화학식 1.2의 화합물을 암 치료를 필요로 하 는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제184 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학식 1.3의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제185 양태는 유효량의 하나의 화학식 1.3의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제186 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제187 양태는 유효량의 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나의 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제188 양태는 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학요법제를 투여함을 추가로 포함하여, 제178 양태 내지 제187 양태 중의 어느 하나에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제189 양태는 유효량의 화학요법제를 투여함을 추가로 포함하여, 제178 양태 내지 제187 양태 중의 어느 하나에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제190 양태는 유효량의 제162 양태 내지 제177 양태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제191 양태는 유효량의 제162 양태 내지 제173 양태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제192 양태는 유효량의 제162 양태 내지 제173 양태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물을 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로 1개)의 화학요법제와 함께 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제193 양태는 유효량의 제162 양태 내지 제173 양태 중의 어느 하나의 약제학적 조성물을 유효량의 하나의 화학요법제와 함께 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제194 양태는 화학요법제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 타목시펜, 헤르셉틴, 세툭시맙, 다세바, 이레사, 베바시주맙, 나벨빈, IMC-1C11, SU5416 및 SU6688로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제188, 189, 192 및 193 양태 중의 어느 하나의 암 치료방법에 관한 것이다.
제195 양태는 화학요법제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 나벨빈, 겜시타빈 및 헤르셉틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제188, 189, 192 및 193 양태 중의 어느 하나의 암 치료방법에 관한 것이다.
제196 양태는 화학요법제가 사이클로파스파미드, 5-플루오로우라실, 테모졸로미드, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카보플라틴 및 겜시타빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제188, 189, 192 및 193 양태 중의 어느 하나의 암 치료방법에 관한 것이다.
제197 양태는 화학요법제가 겜시타빈, 시스플라틴 및 카보플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제188, 189, 192 및 193 양태 중의 어느 하나의 암 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 상피 성장 인자(EGF) 억제제, (4) 소분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, (6) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs), (8) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라아제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, (13) 엽산 길항제, (14) 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 억제제, (15) 안트라사이클린, (16) 생물학적 제제, (17) 혈관 신생의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-alpha)의 억제제, 예를 들면, 탈리도미드(또는 관련 이미드), (18) Bcr/abl 키나아제 억제제, (19) 소분자인 MEK1 및/또는 MEK2 억제제, (20) 소분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, (21) RAF 및 BRAF 키나아제의 소분자 억제제, (22) 세포 주기 의존 성 키나아제의 소분자 억제제, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6, (23) 알킬화제 및 (24) 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제(FPT 억제제 또는 FTI(즉, 파네실 트랜스퍼 억제제)라고도 공지되어 있음)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 적어도 하나의(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 2개, 또는 1개) 화학요법제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 상피 성장 인자(EGF) 억제제, (4) 소분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, (6) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs), (8) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라아제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드, (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, (13) 엽산 길항제, (14) 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 억제제, (15) 안트라사이클린, (16) 생물학적 제제, (17) 혈관 신생의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-alpha)의 억제제, 예를 들면, 탈리도미드(또는 관련 이미드), (18) Bcr/abl 키나아제 억제제, (19) 소분자인 MEK1 및/또는 MEK2 억제제, (20) 소분자인 IGF-1 및 IGF-2 억제제, (21) RAF 및 BRAF 키나아제의 소분자 억제제, (22) 세포 주기 의존성 키나아제의 소분자 억제제, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6, (23) 알킬화 제 및 (24) 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제(FPT 억제제 또는 FTI(즉, 파네실 트랜스퍼 억제제)라고도 공지되어 있음)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 적어도 두 개(예를 들면, 2 또는 3개, 또는 2개, 통상적으로 2개)의 상이한 항신생물제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (1) 항체인 EGF 억제제, (2) 소분자인 EGF 억제제, (3) 항체인 VEGF 억제제 및 (4) 소분자인 VEGF 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항신생물제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (1) CML을 치료하기 위한 글리벡 및 인터페론, (2) CML을 치료하기 위한 글리벡 및 페길화 인터페론, (3) CML을 치료하기 위한 글리벡, (4) AML을 치료하기 위한 항종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, Ara-C) 또는 (5) AML을 치료하기 위한 안트라사이클린과 함께 항종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, Ara-C)를 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 백혈병(예를 들면, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 만성 골수성 백혈병(CML))을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (1) 생물학적 제제(예를 들면, 리툭산), (2) 생물학적 제제(예를 들면, 리툭산)과 항종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, 플루다라빈) 또는 (3) 게나센스(BCL-2에 대한 안티센스)를 투여함을 포함하여, 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (1) 프로테오솜 억제제(예를 들면, 밀레늄으로부터의 PS-341) 또는 (2) 탈리도미드(또는 관련 이미드)를 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (b) (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 EGF 억제제, (4) 소분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 VEGF 억제제, (6) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, (8) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라아제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드 및 (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 항신생물제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (b) (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항체인 EGF 억제제, (4) 소분자인 EGF 억제제, (5) 항체인 VEGF 억제제, (6) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제, (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, (8) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, (9) 에포틸론, (10) 토포이소머라아제 억제제, (11) 빈카 알칼로이드 및 (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 항신생물제를 비소세포 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (b) (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물, (3) 항종양 뉴클레오사이드 유도체, (4) 토포이소머라아제 억제제 및 (5) 빈카 알칼로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하 나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 항신생물제를 비소세포 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 카보플라틴 및 (c) 파클리탁셀을 투여함을 포함하여, 비소세포 폐암 치료를 필요로 하는 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 시스플라틴 및 (c) 겜시타빈을 비소세포 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 카보플라틴 및 (c) 겜시타빈을 비소세포 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 카보플라틴 및 (c) 도세탁셀을 비소세포 폐암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (b) (1) 항체인 EGF 억제제, (2) 소분자인 EGF 억제제, (3) 항체인 VEGF 억제제, (4) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항신생물제를 투여함을 포함하여, 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (b) (1) 탁산 및 (2) 백금 배위 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 2개, 또는 1개)의 항신생물제를 두경부 편평세포암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 두경부 편평세포암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 (b) (1) 탁산, (2) 백금 배위 화합물 및 (3) 항종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, 5- 플루오로우라실)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 2개, 또는 1개)의 항신생물제를 두경부 편평세포암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 두경부 편평세포암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 글리벡 및 (c) 인터페론(예를 들면, 인트론-A)를 투여함을 포함하여, CML 치료를 필요로 하는 환자에서 CML을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 글리벡 및 (c) 페길화 인터페론(예를 들면, 페그-인트론 및 페가시스)을 투여함을 포함하여, CML 치료를 필요로 하는 환자에서 CML을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (b) 글리벡을 투여함을 포함하여, CML 치료를 필요로 하는 환자에서 CML을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 CMML 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 CMML을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (b) 항종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, 시타라빈(즉, Ara-C))를 AML 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 AML을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 항종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, 시타라빈(즉, Ara-C)) 및 (c) 안트라사이클린을 AML 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 AML을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (b) 리툭시맙(리툭산)을 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하 여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (b) 리툭시맙(리툭산) 및 (c) 항종양 뉴클레오사이드 유도체(예를 들면, 플루다라빈(즉, F-ara-A))를 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (b) 게나센스(BCL-2에 대한 안티센스)를 비-호지킨 림프종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (b) 프로테오솜 억제제(예를 들면, PS-341(밀레니움))를 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (b) 탈리도미드 또는 관련 이미드를 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 (a) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (b) 탈리도미드를 다발성 골수종 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)의 투여에 더하여, 치료 주시 전에, 동안에 또는 후에 방사선 요법을 또한 투여하는, 본 명세서에 기재된, 특히 상기한 암 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (1) 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 (2) 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개)의 항신생물제, 미세관 영향제 및/또는 방사선 요법과 함께 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암(예를 들면, 폐암, 전립선암 및 골수성 백혈병)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개, 통상적으로는 1개)의 (1) 시그널 변환 억제제와 함께 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 한 가지 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)은 약 50 내지 약 100mg/㎡, 또 다른 예에서 약 60 내지 약 80mg/㎡의 양으로 1주당 1회 투여하고, (3) 카보플라틴은 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하는 양으로 1주당 1회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)은 약 50 내지 약 100mg/㎡, 또 다른 예에서 약 60 내지 약 80mg/㎡의 양으로 1주당 1회 투여하고, (3) 시스플라틴은 약 20 내지 약 40mg/㎡의 양으로 1주당 1회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)은 약 10 내지 약 45mg/㎡의 양으로 1주당 1회 투여하고, (3) 카보플라틴은 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하는 양으로 1주당 1회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)은 약 10 내지 약 45mg/㎡의 양으로 1주당 1회 투여하고, (3) 시스플라틴은 약 20 내지 약 40mg/㎡의 양으로 1주당 1회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)은 약 150 내지 약 250mg/㎡, 또 다른 예에서 약 175 내지 약 225mg/㎡, 또 다른 예에서 175mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여하고, (3) 카보플라틴은 약 5 내지 약 8의 AUC, 또 다른 예에서, 6의 AUC를 제공하는 양으로 3주당 1회 투여한다.
비소세포 폐암을 치료하는 또 다른 예에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 100mg의 양으로 투여하고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)은 175mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여하고, (3) 카보플라틴은 6의 AUC를 제공하는 양으로 3주당 1회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)은 약 150 내지 약 250mg/㎡, 또 다른 예에서 약 175 내지 약 225mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여하고, (3) 시스플라틴은 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)은 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여하고, (3) 카보플라틴은 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 3주당 1회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비소세포 폐암 치료)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)은 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여하고, (3) 시스플라틴은 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여한다.
화학식 1.0의 화합물, 도세탁셀 및 카보플라틴을 사용하여 비소세포 폐암을 치료하는 또 다른 예에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)은 약 75mg/㎡의 양으로 3주당 1회 투여하고, (3) 카보플라틴은 약 6의 AUC를 제공하는 양으로 3주당 1회 투여한다.
상기한 비소세포 폐암을 치료하는 또 다른 예에서, 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)과 시스플라틴, 도세탁셀(예를 들면, 탁소테레®)과 카보플라틴, 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)과 카보플라틴, 또는 파클리탁셀(예를 들면, 탁솔®)과 시스플라틴은 동일한 날에 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, CML)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 100mg 내지 약 200mg의 양으로 투여하고, (2) 글리벡은 경구로 약 400 내지 약 800mg/일의 양으로 투여하고, (3) 인터페론(인트론-A)은 약 5 내지 약 20million IU의 양으로 1주당 3회 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, CML)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 100mg 내지 약 200mg의 양으로 투여하고, (2) 글리벡은 경구로 약 400 내지 약 800mg/일의 양으로 투여하고, (3) 페길화 인터페론(페그-인트론 또는 페가시스)은 약 3 내지 약 6㎍/kg/일의 양으로 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 비-호지킨 림프종)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 게나센스(BCL-2에 대한 안티센스)는 3 내지 4주마다 5 내지 7일 동안 약 2 내지 약 5mg/kg/일의 용량으로 연속 IV 주입액으로서 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 다발성 골수종)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 프로테오솜 억제제(예를 들면, PS-341-밀레늄)는 휴지 기간을 1주로 하여 연속 2주 동안 1주당 2회 약 1.5mg/㎡의 양으로 투여한다.
또 다른 예(예를 들면, 다발성 골수종)에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 1일 2회 약 50mg 내지 약 200mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 75mg 내지 약 125mg, 또 다른 예에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여하고, (2) 탈리도미드(또는 관련 이미드)는 약 200 내지 약 800mg/일의 양으로 경구 투여하며, 이때 투여는 퇴보 또는 독성이 나타날 때까지 연속적으로 수행한다.
본 발명의 암 치료방법의 한 가지 양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 타목시펜, 헤르셉틴, 세툭시맙, 타세바, 이레사, 베바시주맙, 나벨빈, IMC-1C11, SU5416 및 SU6688로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 암 치료방법의 또 다른 양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 나벨빈, 겜시타빈 및 헤르셉틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 한 가지 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 탁산 및 백금 배위 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 탁산 및 백금 배위 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 탁산은 주기당 1주당 1회 투여하며, 백금 배위 화합물은 주기당 1주당 1회 투여하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 4주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 탁산 및 백금 배위 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 탁산은 주기당 3주당 1회 투여하며, 백금 배위 화합물은 주기당 3주당 1회 투여하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 3주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파클리탁셀 및 카보플라틴을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 파클리탁셀은 주기당 1주당 1회 투여하며, 카보플라틴은 주기당 1주당 1회 투여하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 4주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파클리탁셀 및 카보플라틴을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 파클리탁셀은 주기당 3주당 1회 투여하며, 카보플라틴은 주기당 3주당 1회 투여하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 3주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 매일 투여하고, 치료학적 유효량의 카보플라틴을 주기당 1주당 1회 투여하며, 치료학적 유효량의 파클리탁셀을 주기당 1주당 1회 투여함을 포함하여, 비소세포 폐암의 치료를 필 요로 하는 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법(여기서, 치료는 주기당 1 내지 4주 제공된다)에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 1일 2회 투여한다. 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 동일한 날에 투여하고, 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 연속적으로 투여하며, 또 다른 양태에서, 카보플라틴은 파클리탁셀 후에 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 매일 투여하고, 치료학적 유효량의 카보플라틴을 주기당 3주당 1회 투여하며, 치료학적 유효량의 파클리탁셀을 주기당 3주당 1회 투여함을 포함하여, 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법(여기서, 치료는 주기당 1 내지 3주 제공된다)에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 1일 2회 투여한다. 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 동일한 날에 투여하고, 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 연속적으로 투여하며, 또 다른 양태에서, 카보플라틴은 파클리탁셀 후에 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 약 50 내지 약 200mg을 1일 2회 투여하고, 카보플라틴을 약 2 내지 약 8(또 다른 양태에서, 약 2 내지 약 3)의 AUC를 제공하는 양으로 주기당 1주당 1회 투여하며, 파클리탁셀 약 60 내지 약 300mg/㎡(또 다른 양태에서, 약 50 내지 약 100mg/㎡, 또 다른 양태에서, 약 60 내지 약 80mg/㎡)을 주기당 1주당 1회 투여함을 포함하여, 비소세포 폐 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법(여기서, 치료는 주기당 1 내지 4주 제공된다)에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 1일 2회 약 75 내지 약 125mg, 또 다른 양태에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여한다. 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 동일한 날에 투여하고, 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 연속적으로 투여하며, 또 다른 양태에서, 카보플라틴은 파클리탁셀 후에 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 약 50 내지 약 200mg을 1일 2회 투여하고, 카보플라틴을 약 2 내지 약 8(또 다른 양태에서, 약 5 내지 약 8, 또 다른 양태에서 6)의 AUC를 제공하는 양으로 주기당 3주당 1회 투여하며, 파클리탁셀 약 150 내지 약 250mg/㎡(또 다른 양태에서, 약 175 내지 약 225mg/㎡, 또 다른 양태에서, 약 175mg/㎡)을 주기당 3주당 1회 투여함을 포함하여, 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법(여기서, 치료는 주기당 1 내지 3주 제공된다)에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 1일 2회 약 75 내지 약 125mg, 또 다른 양태에서, 1일 2회 약 100mg의 양으로 투여한다. 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 동일한 날에 투여하고, 또 다른 양태에서, 카보플라틴 및 파클리탁셀은 연속적으로 투여하며, 또 다른 양태에서, 카보플라틴은 파클리탁셀 후에 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 파클리탁셀 및 카보플라틴 대신에 방법에 함께 사용되는 탁산 및 백금 배위 화합물이 (1) 도세탁셀(탁소테레®)과 시스플라틴, (2) 파클리탁셀과 시스플라틴 및 (3) 도세탁셀과 카보플라틴인 것을 제외하고는 상기한 양태들(즉, 탁산 및 백금 배위 화합물을 사용한 암 및 비소세포 폐암의 치료방법에 관한 양태들)에 기재된 바와 같은 암 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 또 다른 양태에서, 시스플라틴은 약 30 내지 약 100mg/㎡의 양으로 사용된다. 본 발명의 방법의 또 다른 양태에서, 도세탁셀은 약 30 내지 약 100mg/㎡의 양으로 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 탁산 및 항체인 EGF 억제제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 사용되는 탁산은 파클리탁셀이고, EGF 억제제는 HER2 항체(한 가지 양태에서, 헤르셉틴) 또는 세툭시맙이고, 또 다른 양태에서 헤르셉틴이 사용된다. 치료 기간 및 화학식 1.0의 화합물과 탁산의 양 및 투여는 상기 양태에서 기재한 바와 같다. 항체인 EGF 억제제는 주기당 1주에 1회 투여하고, 또 다른 양태에서 탁산과 동일한 날짜에 투여하며, 또 다른 양태에서 탁산과 연속적으로 투여한다. 예를 들면, 헤르셉틴은 약 3 내지 약 5mg/㎡(또 다른 양태에서 약 4mg/㎡)의 유도 용량으로 투여한 다음, 나머지 치료 주기(통상적으로 주기는 1 내지 4주이다) 동안 주기당 1주에 1회 약 2mg/㎡의 유지 용량으로 투여한다. 한 가지 양태에서, 치료되는 암은 유방암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (2) 탁산 및 (3) (a) 소분자인 EGF 억제제, (b) 항체인 VEGF 억제제 및 (c) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항신생물제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 탁산 파클리탁셀 또는 도세탁셀이 사용된다. 또 다른 양태에서, 항신생물제는 타세바, 이레사, 베바시주맙, SU5416, SU6688 및 BAY 43-9006으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 치료 기간 및 화학식 1.0의 화합물과 탁산의 양 및 투여는 상기 양태에서 기재한 바와 같다. 항체인 VEGF 키나아제 억제제는 통상적으로 주기당 1주에 1회 제공된다. 소분자인 EGF 및 VEGF 억제제는 통상적으로 주기당 매일 제공된다. 또 다른 양태에서, 항체인 VEGF 억제제는 탁산과 동일한 날짜에 제공되며, 또 다른 양태에서 탁산과 연속적으로 투여한다. 또 다른 양태에서, 소분자인 EGF 억제제 또는 소분자인 VEGF 억제제를 탁산과 동일한 날짜에 투여하는 경우, 투여는 탁산과 연속적으로 수행한다. EGF 또는 VEGF 키나아제 억제제는 일반적으로 약 10 내지 약 500mg/㎡의 양으로 투여한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 항종양 뉴클레오사이드 유도체 및 백금 배위 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 항종양 뉴클레오사이드 유도체 및 백금 배위 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함 을 포함하여 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 항종양 뉴클레오사이드 유도체는 주기당 1주당 1회 투여하며, 백금 배위 화합물은 주기당 1주당 1회 투여하는 방법에 관한 것이다. 치료는 주기당 1 내지 4주 동안일 수 있지만, 한 가지 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 항종양 뉴클레오사이드 유도체 및 백금 배위 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 항종양 뉴클레오사이드 유도체는 주기당 1주당 1회 투여하며, 백금 배위 화합물은 주기당 3주당 1회 투여하는 방법에 관한 것이다. 치료는 주기당 1 내지 4주 동안일 수 있지만, 한 가지 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 겜시타빈 및 시스플라틴을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 겜시타빈은 주기당 1주당 1회 투여하며, 시스플라틴은 주기당 1주당 1회 투여한 다. 한 가지 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 겜시타빈 및 시스플라틴을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 겜시타빈은 주기당 1주당 1회 투여하며, 시스플라틴은 주기당 3주당 1회 투여한 다. 또 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 겜시타빈 및 카보플라틴을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 겜시타빈은 주기당 1주당 1회 투여하며, 카보플라틴은 주기당 1주당 1회 투여한 다. 또 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 겜시타빈 및 카보플라틴을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물은 매일 투여하고, 겜시타빈은 주기당 1주당 1회 투여하며, 카보플라틴은 주기당 3주당 1회 투여한 다. 또 다른 양태에서, 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이다.
겜시타빈을 사용하는 상기 양태에서, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 백금 배위 화합물은 탁산을 사용하는 양태에 대해 앞서 기재한 바와 같이 투여한다. 겜시타빈은 약 500 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여한다. 한 가지 양태에서, 겜시타빈은 백금 배위 화합물과 동일한 날짜에 투여하고, 또 다른 양태에서, 백금 배위 화합물과 연 속적으로 투여하며, 또 다른 양태에서, 겜시타빈은 백금 배위 화합물 후에 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 상기한 바와 같은 (1) 항체인 EGF 억제제, (2) 소분자인 EGF 억제제, (3) 항체인 VEGF 억제제 및 (4) 소분자인 VEGF 키나아제 억제제로부터 선택된 항신생물제를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료는 주기당 1 내지 7주 동안이며, 일반적으로 주기당 1 내지 4주 동안이다. 화학식 1.0의 화합물은 본 발명의 다른 양태에 대해 앞서 기재한 바와 동일한 방식으로 투여한다. 소분자 항신생물제는 통상적으로 매일 투여하고, 항체 항신생물제는 통상적으로 주기당 1주당 1회 투여한다. 한 가지 양태에서, 항신생물제는 헤르셉틴, 세툭시맙, 타세바, 이레사, 베바시주맙, IMC-1C11, SU5416, SU6688 및BAY 43-9006으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
백금 배위 화합물 뿐만 아니라 적어도 하나의 다른 항신생물제가 사용되고 이들 약제가 연속적으로 투여되는 본 발명의 양태에서, 백금 배위 화합물은 일반적으로 다른 항신생물제가 투여된 후에 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기한 양태에서 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 항신생물제 이외에 치료학적 유효량의 방사선을 환자에게 투여함을 포함한다. 방사선은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 고지된 기술 및 프로토콜에 따라 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 적어도 2개의 상이한 화학요법제와 정맥내 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체는 등장성 식염수 용액(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 적어도 2개의 상이한 항신생물제 및 정맥내 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체는 등장성 식염수 용액(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 적어도 하나의 상이한 항신생물제 및 정맥내 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체는 등장성 식염수 용액(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예를 들면, 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유방암을 치료하기 위한, 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 약제와의 배합물의 용도에 관한 것이며, 즉 본 발명은 유방암 치료를 위한 병용요법에 관한 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 화학식 1.0의 화합물과 약제가 일반적으로 개별적인 약제학적 조성물로서 투여됨을 인지할 것이다. 하나 이상의 약제를 포함하는 약제학적 조성물의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (a) 아로마타아제 억제제, (b) 항에스트로겐 및 (c) LHRH 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 적어도 하나의 항호르몬제를 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 유방암(즉, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들면, 호르몬-의존성 유방암)을 치료(또는 예방)하는 방법에 관한 것이며, 상기 치료는 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 임의로 포함한다.
화학식 1.0의 화합물은 바람직하게는 경구 투여되며, 한 가지 양태에서, 캡슐 형태로 투여된다.
아로마타아제 억제제의 예는 아나스트로졸(예를 들면, 아리미덱스), 레트로졸(예를 들면, 페마라), 엑세메스탄(아로마신), 파드로졸 및 포르메스탄(예를 들면, 렌타론)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
항에스트로겐의 예는 타목시펜(예를 들면, 놀바덱스), 풀베스트란트(예를 들면, 파슬로덱스), 랄록시펜(예를 들면, 에비스타) 및 아콜비펜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
LHRH 유사체의 예는 고세렐린(예를 들면, 졸라덱스) 및 류프롤리드(예를 들면, 류프롤리드 아세테이트, 예를 들면, 루프론 또는 루프론 데포트)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학요법제의 예는 트라스투주맙(예를 들면, 헤르셉틴), 게피티닙(예를 들면, 이레사), 에를로티닙(예를 들면, 에를로티닙 HCl, 예를 들면, 타세바), 베바시주맙(예를 들면, 아바스틴), 세툭시맙(예를 들면, 에르비툭스) 및 보르테조밉(예를 들면, 벨카드)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 하나 이상의 항호르몬제가 사용되는 경우, 각각의 제제는 제제의 상이한 카테고리로부터 선택된다. 예를 들면, 하나의 제제는 아로마타아제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄)이고, 하나의 제제는 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜 또는 풀베스트란트)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (a) 아로마타아제 억제제, (b) 항에스트로겐 및 (c) LHRH 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제를 투여하고, 유효량의 적어도 하나의 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (a) 아로마타아제 억제제, (b) 항에스트로겐 및 (c) LHRH 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (a) 아로마타아제 억제제 및 (b) 항에스트로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (a) 아로마타아제 억제제 및 (b) 항에스트로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제 및 적어도 하나의 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 저겅도 하나의 아로마타아제 억제제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 적어도 하나의 아로마타아제 억제제 및 적어도 하나의 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또 는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아로마타아제 억제제, (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 (c) 고세렐린 및 류프롤리드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LHRH 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제를 투여하고, 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 적어도 하나의 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아로마타아제 억제제, (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 (c) 고세렐린 및 류프롤리드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LHRH 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아로마타아제 억제제 및 (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (2) (a) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아로마타아제 억제제, (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항호르몬제를 투여하고, 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 적어도 하나의 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 (2) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아로마타아제 억제제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (2) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아로마타아제 억제제를 투여하고, (3) 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 적어도 하나의 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (2) 적어도 하나의 아로마타아제 억제제 및 (3) 적어도 하나의 LHRH 유사체를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하 나에 기재된 것과 같음), (2) 적어도 하나의 항에스트로겐 및 (3) 적어도 하나의 LHRH 유사체를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (2) 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸 및 포르메스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아로마타아제 억제제 및 (3) 고세렐린 및 류프롤리드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 LHRH 유사체를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 (1) 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), (2) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 (3) 고세렐린 및 류프롤리드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 LHRH 유사체를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 아나스트로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하 는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 레트라졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 엑세메스탄을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 파드로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 포르메스탄을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 랄록시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 아콜비펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 고세렐린을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)과 류프롤리드를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파드로졸, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 포르메스탄, 및 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나) 의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파드로졸 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 포르메스탄 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나) 의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파드로졸 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 포르메스탄 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나) 의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파드로졸, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 포르메스탄, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 타목시펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주 맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 풀베스트란트, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 랄록시펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아콜비펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 루프롤레인, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파드로졸, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 포르메스탄, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 아콜비펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항에스트로겐 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸, 타목시펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸, 타목시펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄, 타목시펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파드로졸, 타목시펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 포르메스탄, 타목시펜, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸, 풀베스트란트, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸, 풀베스트란트, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄, 풀베스트란트, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 파드로졸, 풀베스트란트, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화 학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 포르메스탄, 풀베스트란트, 및 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 랄록시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 아콜비펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 랄록시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 아콜비펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 아나스트로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 레트로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 엑세메스탄을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 파드로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 고세렐린 및 포르메스탄을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 아나스트로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 레트로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 엑세메스탄을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 파드로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 류프롤리드 및 포르메스탄을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 아나스트로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 레트로졸을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 엑세메스탄을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄 및 풀베스트란트를 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아나스트로졸 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 레트로졸 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나(예를 들면, 하나)의 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 엑세메스탄 및 타목시펜을 투여함을 포함하여, 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학요법제가 트라스투주맙인 유방암 치료를 위한 상기한 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 상기한 양태들 중의 어느 하나에 관한 것으로서, 당해 방법은 유방암 치료에 관한 것이다.
화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 항호르몬제 및 화학요법제는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
항호르몬제 및 임의의 화학요법제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있는 프로토콜, 투여량 및 투여 형태에 따라 투여한다[문헌 참조; Physician's Desk Reference 또는 공개된 문헌]. 예를 들면, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 아자스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 류프롤리드 및 고세렐린은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, published by Thomas PDR at Montvale, NJ. 07645-1742]을 참조한다.
일반적으로, 유방암을 치료하는 방법에 관한 양태에서, (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 매일 투여할 수 있고(예를 들면, 1일 1l회, 한 가지 양태에서 1일 2회), (2) 아로마타아제 억제제는 사용되는 아로마타아제 억제제에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여할 수 있으며(예를 들면, 1일 2회), (3) 항에스트로겐은 사용되는 항에스트로겐에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여할 수 있고(예를 들면, 1일 1회 내지 1개월에 1회), (4) LHRH 유사체는 사용되는 LHRH 유사체에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여할 수 있고(예를 들면, 1개월에 1회 내지 3개월에 1회), (5) 화학요법제는 사용되는 화학요법제에 대해 공지된 프로토콜에 따라 투여할 수 있다(예를 들면, 1일 1회 내지 1주에 1회).
방사선 요법은, 상기한 유방암 치료에 투여되는 경우, 일반적으로 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 항호르몬제 및 임의의 화학요법제를 투여하기 전에 공지된 프로토콜에 따라 투여한다.
유방암을 치료하는 방법에 따른 치료는 연속적이다(즉, 연속적 투여 스케쥴에 따른다). 치료는 완전한 반응이 있을 때까지 또는 숙련된 임상의가 환자가 치료에 의해 나아지고 있지 않다고 결정할 때까지(예를 들면, 질환 진전이 있는 경우) 연속한다.
유방암에 대한 연속 치료 프로토콜은 숙련된 임상의의 판단으로 환자가 하나 이상의 투여된 약제에 의해 불연속적인 치료 스케쥴로부터 나아지고 있다면 불연속 치료 스케쥴로 바뀔 수 있다. 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 불연속 치료 스케쥴을 사용하여 제공할 수 있는 반면, 치료에 사용되는 나머지 약제들은 본 명세서에 기재된 바와 같이 제공한다. 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 위한 불연속 치료 프로토콜의 예는 3주 동안 화학식 1.0의 화합물을 제공하고 1주 동안 화학식 1.0의 화합물을 제공하지 않는 반복 주기이다.
유방암 치료에 대해 완전한 반응이 달성된 후, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)의 유지 요법(maintenance therapy)을 본 발명의 방법에 기재된 용량을 사용하여 연속 수행할 수 있다. 유지 요법은 또한 본 발명의 방법에 기재된 용량을 사용하여 항호르몬제를 투여함을 또한 포함할 수 있다. 유지 요법은 단지 항호르몬제만으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 완전한 반응이 달성된 후, 아로마타아제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄)를 5년까지 계속 사용할 수 있다. 또는, 예를 들면, 완전한 반응이 달성된 후, 항에스트로겐, 예를 들면, 타목시펜을 5년까지 사용할 수 있다. 또는, 예를 들면, 완전한 반응이 달성된 후 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜)을 5년까지 사용한 다음 아로마타아제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄)를 5년까지 사용할 수 있다.
상기한 유방암 치료에 관한 양태에서, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 총 1일 투여량을 약 100 내지 약 600mg으로 하여 연속적으로 투여한다. 통상적으로, 이러한 양은 분할된 용량으로 투여하며, 한 가지 양태에서 이러한 양은 1일 2회 투여한다. 한 가지 양태에서, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 투여한다. 또 다른 양태에서, 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)은 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 투여한다. 예는 용량당 약 100mg을 1일 2회 투여하는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함한다. 예는 또한 용량당 약 200mg을 1일 2회 투여하는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 포함한다.
아나스트로졸은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 0.5 내지 약 10mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 1.0mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
레트로졸은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 1.0 내지 약 10mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 2.5mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
엑세메스탄은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 10 내지 약 50mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 25mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
파드로졸은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 0.5 내지 약 10mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 2.0mg의 양으로 1일 2회 투여한다.
포르메스탄은 i.m.으로 투여하며, 용량당 약 100 내지 약 500mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 250mg의 양으로 2주당 1회 투여한다.
타목시펜은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 10 내지 약 100mg, 및 한 가지 양태 에서 용량당 약 20mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
풀베스트란트는 i.m.로 투여하며, 용량당 약 100 내지 약 1000mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 250mg의 양으로 1개월당 1회 투여한다.
랄록시펜은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 10 내지 약 120mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 60mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
아콜비펜은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 5 내지 약 20mg, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 20mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
고세렐린은 s.c.로 투여하며, 용량당 약 2 내지 약 20mg의 양으로, 및 한 가지 양태에서 1개월에 1회 투여하는 경우 용량당 약 3.6mg의 양으로, 또 다른 양태에서, 3개월에 1회 투여하는 경우 용량당 약 10.8mg의 양으로 1개월에 1회 또는 3개월에 1회 투여한다.
류프롤리드는 s.c.로 투여하며, 용량당 약 2 내지 약 20mg의 양으로, 및 한 가지 양태에서 1개월에 1회 투여하는 경우 용량당 약 3.75mg의 양으로, 또 다른 양태에서, 3개월에 1회 투여하는 경우 용량당 약 11.25mg의 양으로 1개월에 1회 또는 3개월에 1회 투여한다.
트라스투주맙은 i.v.로 투여하며, 용량당 약 2 내지 약 20mpk의 양으로, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 2mpk의 양으로 1주일에 1회 투여한다. 트라스투주맙은 초기에는 일반적으로 1주 용량의 2배 용량인 유도 용량으로 투여한다. 따라서, 예를 들면, 4mpk 유도 용량을 투여한 다음, 1주당 용량당 2mpk를 투여한다.
게피티닙은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 100 내지 약 1000mg의 양으로, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 250mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
에를로티닙은 p.o.로 투여하며, 용량당 약 100 내지 약 500mg의 양으로, 및 한 가지 양태에서 용량당 약 150mg의 양으로 1일 1회 투여한다.
베바시주맙은 i.v.로 투여하며, 용량당 체중 kg당 약 2.5 내지 약 15mg의 양으로, 및 한 가지 양태에서 용량당 체중 kg당 약 10mg의 양으로 2주에 1회 투여한다.
세툭시맙은 i.v.로 투여하며, ㎡ 용량당 약 200 내지 약 500mg의 양으로, 및 한 가지 양태에서 ㎡ 용량당 약 250mg의 양으로 1주에 1회 투여한다.
보르테조밉은 i.v.로 투여하며, ㎡ 용량당 약 1.0 내지 약 2.5mg의 양으로, 및 한 가지 양태에서 ㎡ 용량당 약 1.3mg의 양으로 최대 8회 치료 주기 동안 2주 동안 1주에 2회 투여한 다음 휴지 기간을 10일로 하여 투여한다(21일 치료 주기).
따라서, 본 발명의 한 가지 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하고, (2) 아나스트로졸을 용량당 약 0.5 내지 약 10mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하 고, (2) 아나스트로졸을 용량당 약 1.0mg의 양으로 1일 1회 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하고, (2) 레트로졸을 용량당 약 1.0 내지 약 10mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하고, (2) 레트로졸을 용량당 약 2.5mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하고, (2) 엑세메스탄을 용량당 약 10 내지 약 50mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하 고, (2) 엑세메스탄을 용량당 약 25mg의 양으로 1일 1회 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하고, (2) 풀베스트란트를 용량당 약 100 내지 약 1000mg의 양으로 1개월에 1회 i.m.으로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 경구 투여하고, (2) 풀베스트란트를 용량당 약 250mg의 양으로 1개월에 1회 i.m.으로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 타목시펜을 용량당 약 10 내지 약 100mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여 하고, (2) 타목시펜을 용량당 약 20mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 아로마타아제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄, 및 한 가지 양태에서, 아나스트로졸) 중의 하나 및 항에스트로겐(예를 들면, 풀베스트란트 또는 타목시펜) 중의 하나를 상기한 투여량으로 투여함을 포함하는 방법으로 유방암 치료를 필요로 하는 환자에서 치료(또는 예방)된다.
따라서, 예를 들면, 본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 아나스트로졸을 용량당 약 0.5 내지 약 10mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 풀베스트란트를 용량당 약 100 내지 약 1000mg의 양으로 1개월에 1회 i.m.으로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 아나스트로졸을 용량당 약 1.0mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 풀베스트란트를 용량당 약 250mg의 양으로 1개월에 1회 i.m.으로 투여함을 포 함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 레트로졸을 용량당 약 1.0 내지 약 10mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 풀베스트란트를 용량당 약 100 내지 약 1000mg의 양으로 1개월에 1회 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 레트로졸을 용량당 약 2.5mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 풀베스트란트를 용량당 약 250mg의 양으로 1개월에 1회 i.m.으로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 엑세메스탄을 용량당 약 10 내지 약 50mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 풀베스트란트를 용량당 약 100 내지 약 1000mg의 양으로 1개월에 1회 i.m.으로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 엑세메스탄을 용량당 약 25mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 풀베스트란트를 용량당 약 250mg의 양으로 1개월에 1회 i.m.으로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 아나스트로졸을 용량당 약 0.5 내지 약 10mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 타목시펜을 용량당 약 10 내지 약 100mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 아나스트로졸을 용량당 약 1.0mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 타목시펜을 용량당 약 20mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하 고, (2) 레트로졸을 용량당 약 1.0 내지 약 10mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 타목시펜을 용량당 약 10 내지 약 100mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 레트로졸을 용량당 약 2.5mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 타목시펜을 용량당 약 20mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 50 내지 약 300mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 엑세메스탄을 용량당 약 10 내지 약 50mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 타목시펜을 용량당 약 10 내지 약 100mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유방암은 유방암 치료를 필요로 하는 환자에게 (1) 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)을 용량당 약 100 내지 약 200mg의 양으로 1일 2회 p.o.로 투여하고, (2) 엑세메스탄을 용량당 약 25mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여하며, (3) 타목시펜을 용량당 약 20mg의 양으로 1일 1회 p.o.로 투여함을 포함하는 방법으로 상기 환자에서 치료(또는 예방)된다.
당해 기술분야의 숙련가들은 항호르몬제의 또 다른 조합이 사용되는 경우, 각각의 항호르몬제가 각각의 항호르몬제에 대해 앞서 명시한 양으로 사용됨을 인지할 것이다.
유방암 치료의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)이 용량당 약 100mg의 양으로 1일 2회 투여되는, 상기한 유방암 치료방법에 관한 것이다.
유방암 치료의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음)이 용량당 약 200mg의 양으로 1일 2회 투여되는, 상기한 유방암 치료방법에 관한 것이다.
유방암 치료의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음) 및 항호르몬제(들) 이외에 화학요법제가 투여되는, 상기한 유방암 치료방법에 관한 것이다. 당해 양태에서, 화학식 1.0의 화합물 및 항호르몬제의 투여량 범위는 병용 요법에서 앞서 기재한 바와 같거나, 화학식 I의 개별적인 화합물 및 항호르몬제에 대해 앞서 기재한 바와 같고, 화학요법제의 투여량은 각각의 화학요법제에 대해 앞서 기재한 바와 같다. 화학요법제에 대한 투여량은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 적어도 하나의 항호르몬제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 적어도 하나의 항호르몬제, 적어도 하나의 화학요법제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.0의 화합물(예를 들면, 제1 양태 내지 제161 양태 중의 어느 하나에 기재된 것과 같음), 적어도 하나의 화학요법제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물(약제)가 제조업체로부터 약제학적 조성물(투여 형태)로 숙련된 임상의에게 이용 가능하며 이러한 조성물에서 사용된다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 상기한 방법에서 화합물의 설명 또는 화합물의 종류는 특정 화합물 또는 화합물 종류를 포함하는 약제학적 조성물에 대한 설명으로 대체할 수 있다. 예를 들면, 치료학적 유효량의 화학식 1.0의 화합물, 탁산 및 백금 배위 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 암 치료방법에 관한 양태는
화학식 1.0의 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물, 탁산을 포함하는 약제학적 조성물 및 백금 배위 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 암 치료방법의 범위내에 포함된다.
당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 방법에 사용된 실제 투여량 및 투여 프로토콜은 숙련된 임상의의 판단에 따라 변할 수 있음을 인지할 것이다. 사용되 는 실제 투여량은 환자의 필요 요건 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적당한 투여량의 결정은 당해 기술분야의 기술내에 있다. 투여량 및 투여 프로토콜을 변화시키라는 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 신장 뿐만 아니라 치료되는 암의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응을 고려한 후 이루어질 수 있다.
화학식 1.0의 화합물 및 화학요법제의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 신장 뿐만 아니라 치료되는 암의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의(의사)의 판단에 따라 조절할 수 있을 것이다.
화학요법제는 당해 기술분야에 널리 공지된 치료학적 프로토콜에 따라 투여할 수 있다. 화학요법제의 투여가 치료되는 암 및 화학요법제가 해당 암에 미치는 공지된 효과에 따라 변할 수 있음은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료학적 프로토콜(예를 들면, 투여량 및 투여 시간)을 투여한 치료제가 환자에게 미치는 관측된 효과 및 투여한 치료제에 대한 암의 관측된 반응에 비추어 변할 수 있다.
초기 투여는 당해 기술분야에 공지되어 있는 확립된 프로토콜에 따라 수행하고, 이어서 관측된 효과를 기초로 하여, 투여량, 투여 모드 및 투여 시간을 숙련된 임상의에 의해 변경할 수 있다.
화학요법제의 특정한 선택은 담당의의 진단 및 환자의 상태와 적당한 치료 프로토콜에 대한 담당의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
치료 프로토콜 동안의 화학요법제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은, 치료되는 암 및 환자의 상태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식내에서 양호하다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 담당 의사는 치료가 진행됨에 따라 개별 환자의 요구에 따라 화학요법제의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변경할 수 있다. 이러한 모든 변형도 본 발명의 범위내에 포함된다.
항호르몬제, 임의의 화학요법제 및 임의의 방사선의 특정한 선택은 담당의의 진단 및 환자의 상태와 적당한 치료 프로토콜에 대한 담당의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
치료 프로토콜 동안의 항호르몬제, 임의의 화학요법제 및 임의의 방사선의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은, 치료되는 유방암 및 환자의 상태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식내에서 양호하다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 담당 의사는 치료가 진행됨에 따라 개별 환자의 요구에 따라 항호르몬제, 임의의 화학요법제 및 임의의 방사선의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변경할 수 있다. 이러한 모든 변형도 본 발명의 범위내에 포함된다.
치료가 투여된 용량에서 효과적인지를 판단하는 데 있어서 담당의는 환자의 일반적인 안녕 뿐만 아니라 보다 명확한 신호, 예를 들면, 암-관련 증상(예를 들면, 통증, 기침(폐암의 경우) 및 숨가쁨(폐암의 경우))의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 감소 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예를 들면, 방사선학 연구, 예를 들면, CAT 또는 MRI 스캔으로 측정할 수 있으며, 연속 측정법을 사용하여 종양의 성장이 지연되거나 심지어 역전되었는지 아닌지를 판단할 수 있다. 통증과 같은 질환-관련 증상의 경감 및 전반적인 상태의 개선을 사용하여 또한 치료의 효율을 판단하는 데 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 화합물은 아래에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112014004962246-pct00681
적절히 치환된 피롤리딘은 다음과 같이 제조한다. TMS 디아조메탄과 반응시켜 피롤리딘(1B)의 메틸 에스테르를 제조한다. BOC 보호 그룹을 제거한 후, 화합물(3B)을 브로모-3급 부틸아세테이트와 반응시켜, 화합물(4B)를 수득한다. 이어서, 3급 부틸 에스테르를 제거하여, 중간체(5B)를 수득한다.
Figure 112014004962246-pct00682
R5 치환된 피페라진은 피페라진(6B)을 팔라듐의 존재하에 아릴 브로마이드와 부흐발트형 커플링(Buchwald type coupling)하여 피페라진(7B)를 수득함으로써 제조한다. BOC 그룹을 산성 조건(예를 들면, TFA)을 사용하여 제거하여, 피페라진(7C)을 수득한다.
Figure 112014004962246-pct00683
인다졸 니트로 화합물(8B)을 수소 대기의 존재하에 탄소상 팔라듐과 같은 환원 조건을 사용하여 환원시킴으로써 인다졸 브로마이드(9B)를 제조한다.
Figure 112014004962246-pct00684
Figure 112014004962246-pct00685
표준 커플링 조건, 예를 들면, DMF 중의 HATU를 사용하여 피롤리딘(5B)을 피페라진(X는 N이며, 반응식 2의 화합물 7C 참조)과 커플링시키거나, 피페리딘(X는 C이며, 반응식 11 또는 12에서 제조되거나, 본 명세서에 기재된 실시예에 따라 제조되거나, 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법으로 제조됨)과 커플링시켜 화합물(10B)를 수득함으로써 최종 분자를 조립한다. 메틸 에스테르를 가수분해하여 화합물(11B)를 수득한 후, 표준 커플링 조건, 예를 들면, DMF 중의 HATU를 사용하여 인다졸 중간체(9B)를 커플링시켜 화합물(12B)를 수득한다. 이어서, 인다졸을 보론산과의 스즈키 커플링에 의해 3위치에서 유도체화하여 최종 생성물(13B)를 수득한다.
Figure 112014004962246-pct00686
또는, 최종 생성물(13B)은, 인다졸(8B)을 SEM(또는 트리틸) 유도체로 보호한 다음 스즈키 커플링시켜 적절히 치환된 인다졸 중간체(15B)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 수소 대기의 존재하에 탄소상 팔라듐과 같은 환원 조건을 사용하여 환원시켜 화합물(16B)를 수득한 후, 표준 커플링 조건, 예를 들면, DMF 중의 HATU를 사용하여 아민(16B)을 커플링시켜 화합물(13B)을 수득할 수 있다.
Figure 112014004962246-pct00687
삭제
3-아미노 치환된 인다졸 유도체는, Boc 보호된 3,5-디아미노 인다졸(17B)을 DMF 중의 HATU와 같은 표준 커플링 조건하에서 화합물(11B)와 커플링시켜 화합물(18B)를 수득함으로써 일반적인 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 이어서, 3-아미노 그룹을 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 및 이소시아네이트와 반응시켜, 각각 상응하는 아미드, 설폰아미드 및 우레아(19B)를 제조할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 잔기 -NHXA가 아미노 치환된 R1 그룹, 예를 들면, -N(R10)2, -NR32-C(O)-R14, -N(R10)C(O)N(R10)2 및 -N(R10)S(O)tR10을 나타낸다는 것을 인지할 것이다.
Figure 112014004962246-pct00688
Figure 112014004962246-pct00689
아미노 메틸 인다졸 유도체(2OB)는, 적절히 치환된 환을 치환함으로써 실시예 76, 단계1 내지 4에 따라 제조할 수 있다. 이어서, 3-아미노메틸 그룹을 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 및 이소시아네이트와 반응시켜, 각각 상응하는 아미드, 설폰아미드 및 우레아(21B)를 제조할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 -CH2NHXB가 아미노 치환된 메틸 R1 그룹, 예를 들면, -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(여기서, n은 1이고, R30은 각각 H이다), -(C(R30)2)n-NR32-S(O)tR10(여기서, n은 1이고, R30은 각각 H이다), -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(여기서, n은 1이고, R30은 각각 H이다), -(C(R30)2)nR13(여기서, n은 1이고, R30은 각각 H이고, R13은 -N(R10)2이다)을 나타낸다는 것을 인지할 것이다.
Figure 112014004962246-pct00690
삭제
아미드 화합물(23B)은, 실시예 87에 따라 적당한 화합물(11B)를 치환시킴으로써 제조할 수 있다(일반적인 반응식 4). 이어서, 생성된 산(22B)을 표준 커플링 조건하에서, 예를 들면, EDC/HOBt의 존재하에서 적당한 아민과 커플링하여 화합물(23B)를 수득한다.
당해 기술분야의 숙련가들은 잔기 -C(O)NHXC가 아미드 R1 그룹, 예를 들면, -C(O)N(R10)2 및 -C(O)-NR32-C(R18)3을 나타낸다는 것을 인지할 것이다.
Figure 112014004962246-pct00691
삭제
유형(27B)의 인다졸은, 화합물(24B)를 톨루엔 중의 Pd(PPh3)2Cl2의 존재하에 적절히 치환된 아세틸렌과 반응시켜 화합물(25B)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 하이드라진과 함께 가열하여 화합물(26B)를 수득한 후, 수소화한 후에 화합물(27B)를 수득한다. 표준 커플링 조건, 예를 들면, HATU 또는 EDC/HOBt 하에 화합물(27B)를 화합물(11B)와 커플링하여 화합물(28B)를 수득한다.
잔기 -CH2XD는 알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬과 같은 R10 치환체인 R1 그룹을 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00692
적절히 치환된 피롤리딘(32B)은, 화합물(29B)를 트리플루오로아세트산의 존재하에 적절히 치환된 화합물(3OB)와 반응시켜 화합물(31B)를 수득함으로써 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(31B)를 수소화 조건(Pd/C, H2, 화합물(32B)를 수득하기 위함)하에서 탈보호할 수 있다.
반응식 10에 대한 대안적인 방법
Figure 112014004962246-pct00693
또는, 화합물(32B)는, 화합물(33B)를 LDA와 반응시킨 다음 실시예 127에서와 같이 알릴브로마이드와 같은 적당한 친전자체를 가하여 화합물(34B)를 수득함으로써 수득할 수 있다. 화합물(34B)를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물(32B)를 수득한다.
Figure 112014004962246-pct00694
아릴 또는 헤테로아릴 치환된 피페리딘은, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 피니콜보로네이트(34B)를 스즈키 커플링하여 화합물(35B)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 환 이중결합을 수수화하여 화합물(36B)를 수득한 다음, 트리플루오로아세트산 조건하에서 Boc 보호 그룹을 제거할 수 있다. 또는, 이중결합은 유지하고 Boc 그룹은 제거하여, 화합물(38B)를 수득할 수 있다.
Figure 112014004962246-pct00695
유사하게는, 2개의 탄소 스페이서를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 피페리진은, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 당해 기술분야에 공지된 과정에 따라 제조할 수 있는 아세틸렌 유도체(39B)와 커플링시켜 화합물(40B)를 수득함으로써 반응식 12에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이어서, 화합물(4OB)를 화합물(41B)로 되도록 환원시킨 다음, 트리플루오로아세트산 조건하에서 Boc 보호 그룹을 제거할 수 있다. 또는, 화합물(40B)로부터의 Boc 보호 그룹을 트리플루오로아세트산 조건하에서 제거하여 화합물(43B)를 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하기 실시예에 예시되어 있으며, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위내의 또 다른 역학적 경로 및 유사 구조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
LCMS 조건은 다음과 같다:
(1) 컬럼: C-18 역상, 5um, 4.6 x 50mm,
(2) MS:PE Sciex API-150EX 및
(3) HPLC: Shimadzu LC-10 ADvp, 1ml/min, 선형 구배, 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 물 중의 95% 아세토니트릴, 둘 다 0.05% TFA 함유함.
실시예 1
단계 (1)
피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00696
R-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르(2.15gm, 10mmol)를 톨루엔 12ml와 메탄올 3.5ml에 용해시켰다. 헥산(6.56ml, 13.12mmol) 중의 트리메틸실릴디아조메탄 2N 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 오일 2.1gm를 수득하였다. 오일을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 디옥산 중의 4N 염산 5ml를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 결정화하여 표제 화합물 1.68gm를 수득하였다.
단계 2
1-3급 부톡시카보닐메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00697
R-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(1.5gm, 9.1mmol)를 N,N-디메틸포름아 미드(45ml)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.7ml, 31ml)을 가한 다음 탄산세슘(4.35gm, 13.3mmol)을 가하였다. 3급-부틸브로모아세테이트(1.5ml, 10mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 가한 다음, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조 표제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 표제 생성물 2.15gm, 97%를 수득하였다.
단계 3
1-카복시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00698
R-1-3급-부톡시카보닐메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(2.15gm, 8.8mmol)를 50% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 20ml에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 되도록 증발시키고, 디클로로메탄 20ml에 용해시키고 에테르 중의 1N HCl 10ml를 가하여 염산으로 교체함으로써 검상 고체 3.35gm을 수득하였다.
단계 4
4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00699
1-(4-브로모-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(9gm, 38mmol)를 디클로로메탄 250ml에 용해시키고, 트리에틸아민 9ml를 첨가하였다. 디-3급-부틸디카보네이트(8.34gm, 39mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨의 용액(100ml)으로 세척하고, 유기 층을 분리하며, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 결정성 생성물 10.19gm을 수득하였다.
단계 5
4-(4-보론산-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00700
4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(10.19gm, 30mmol)를 테트라하이드로푸란 26ml에 용해시켰다. 혼합물을 무수 질소 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 헥산(26ml, 65mmol) 중의 n부틸 리튬의 2.5N 용액을 적가하고 30분 동안 교반하였다. 트리이소프로필보레이트(14.68ml, 63.6mmol)를 10분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 되도록 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액(75ml)을 가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 85% o-인산(7.27gm)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하여 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토 그래피하여 표제 화합물 5.74gm를 수득하였다.
단계 6
4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00701
4-(4-보론산-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(5.93gm, 19.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드/물의 50% 혼합물 50ml에 용해시켰다. K2CO3(16gm)를 가하고, 혼합물을 탈기시키며, 질소로 퍼징시켰다. Pd(dppf)2Cl2(1.57gm) 및 2-클로로피리미딘(2.72gm)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 8시간 후, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 5.03gm(76.6%)를 수득하였다.
단계 7
2-(4-피페라진-1-일-페닐)-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00702
4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르 5.03gm을 디클로로메탄 25ml에 용해시키고, 4N HCl 디옥산 10ml를 첨가하였다. 이어서, 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 8
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00703
2-(4-피페라진-1-일-페닐)-피리미딘(단계 7로부터의 화합물 10, 14.7mmol)과 1-카복시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(단계 3으로부터의 화합물 5, 17.6mmol)을 72ml의 DMF에 용해시켰다. 트리에틸아민(8ml, 57mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸(2.29gm) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(3.43gm, 18mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 염수로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 혼합물을 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 50gm를 수득하였다.
단계 9
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산의 제조
Figure 112014004962246-pct00704
삭제
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(단계 8로부터의 화합물 11, 3.3gm, 8.06mmol)를 메탄올에 용해시키고, 1N 수산화리튬 10ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 1N HCl 10ml를 반응 혼합물에 가하고 증발시켜 백색 고체(3.94gm)를 수득하였다.
단계 10
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00705
3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일아민(0.11gm, 0.5mmol)과 1-{2-옥소-2- [4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산(단계 9로부터의 화합물 12, 0.125gm, 0.25mmol)을 4ml의 DMF에 용해시켰다. O-(7-아조벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(0.24gm, 0.63mmol) 및 트리에틸아민(0.1ml, 0.76mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피하여 표제 생성물 36.7mg을 수득하였다.
실시예 2
단계 1
3-브로모-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00706
브로마이드 15(4.2g, 17.4mmol, 문헌[참조; Barbet, Eur. J. Med. Chem. Chim. Then; Fr; 21 ; 4; 1986, 359]의 과정에 따라 제조함) 및 염화주석산 수화물(17.0g, 75.3mmol)을 EtOH(35ml)에 용해시켰다. 조 생성물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실온으로 냉각시켜 빙수(50ml)에 부었다. 15중량% NaOH(100ml)를 첨가하여 PH를 염기성으로 되도록 만들었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1.82g을 수득하였다.
단계 2
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}1-피롤리딘-3-카복실산 (3-브로모-1H-인다졸-5-일)-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00707
조악한 3-브로모-1H-인다졸-5-일아민 16(403mg, 1.9mmol) 및 실시예 1 단계 9로부터의 카복실산 12(357mg, 0.90mmol)을 CH2Cl2(3ml) 및 DMF(3ml)에 용해시켰다. 조 생성물에 트리에틸아민(1.01ml) 및 HATU(722mg, 1.9mmol)을 가하였다. 조 생성물을 질소 스트림하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물에 추가 분량의 3-브로모-1H-인다졸-5-일아민 16(300mg, 1.42mmol), HATU(500mg, 1.32mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.3ml)을 가하였다. 조 생성물에 CH2Cl2(5ml) 및 DMF(3ml)를 가하였다. 조 생성물을 질소 스트림하에 밤새 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피하여, 생성물 367mg을 수득하였다.
단계 3
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산[3-(3-시아노-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00708
5ml 들이 원뿔형 마이크로파 반응 용기에서 DME(2ml) 및 증류수(0.5ml) 중의 단계 2로부터의 브로마이드 17(107mg, 0.18mmol)의 용액에 보론산(107mg, 0.73mmol), Na2CO3(100mg, 0.94mmol) 및 PdCl2dppf(59mg, 0.072mmol)를 가하였다. 조 생성물을 반응 용기 캡으로 밀봉하였다. 조 생성물을 600초 동안 EMRY 옵티마이저 마이크로파에서 120℃로 가열하였다. 조 생성물을 냉각시키고, 실온에서 물로 급냉시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조 생성물을 예비 플레이트를 통해 정제하여, 생성물 55mg을 수득하였다. LC 질량 스펙트럼 M + 1@체류 시간: 612.1@3.17
실시예 3 내지 60
실시예 2와 유사한 과정에 따라, 화합물 17을 R1B(OH)2와 반응시켜, 마이크로파 스즈키 반응(microwave Suzuki reaction)을 통해 화합물 19를 제조하였다:
Figure 112014004962246-pct00709
위의 화학식에서, R1은 표 1에 정의되어 있다. 표 1에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00710
Figure 112014004962246-pct00711
Figure 112014004962246-pct00712
Figure 112014004962246-pct00713
Figure 112014004962246-pct00714
Figure 112014004962246-pct00715
Figure 112014004962246-pct00716
실시예 61
단계 1
3-브로모-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00717
CH3CN(100ml) 중의 화합물 15(3.8g, 15.7mmol)의 용액에 탄산칼륨(10.42g, 75.4mmol)을 가한 다음, 실온에서 48시간 동안 TrCl(15.9g, 56.4mmol)을 가하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 조 생성물을 물로 급냉시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체 조 생성물을 필터 깔때기(filter funnel)에 넣고 20% EtOAc/헥산(1L) 및 5% EtOAc/헥산(500ml)로 세척하였다. 조 고체를 필터로부터 수집하고 밤새 건조시켜 생성물 7g을 수득하였다.
단계 2
5-니트로-1-트리틸-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00718
톨루엔(10ml) 중의 화합물 21(2.73g, 6.19mmol, 문헌[참조; Jetter, M. C; Reitz, A. B. Synthesis, 1998, 829-831]에 따라 제조함), 브로마이드 36(0.73g, 2.07mmol) 및 Pd(PPh)4(474mg, 0.41mmol)의 용액을 18시간 동안 질소 대기하에 100℃에서 가열하였다. 조 생성물을 냉각시키고, 증발시키고, 크로마토그래피하여, 생성물 730mg을 수득하였다.
단계 3
1-트리틸-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00719
MeOH(150ml) 중의 화합물 22(730mg, 1.02mmol g, 17.4mmol)의 용액에 10중량% Pd/C(700mg)을 가하였다. 조 생성물을 진공 및 수소 가스 벌룬에 둘 다 연결된 3방향 스톱콕크로 캡핑시켰다. 조 생성물을 하우스 진공을 사용하여 탈기시키고 수소 가스로 재가압시켰다. 공정을 5회 반복하였다. 조 생성물을 실온에서 3시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 조 생성물을 마이크로섬유 필터를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4
3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00720
CH2Cl2(8ml) 및 H2O(1ml) 중의 일아민 23(조 420mg, 1.02mmol)의 용액에 실온에서 TFA(1ml)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 증발시키고, Na2SO4의 플러그를 통해 여과하였다. 조 생성물을 증발시키고, 제조 플레이트를 통해 정제하여, 생성물 120mg을 수득하였다.
단계 5
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00721
아민 24(82 mg, 0.41mmol) 및 카복실산 12(81mg, 0.21mmol)을 CH2Cl2(2ml) 및 DMF(2ml)에 용해시켰다. 조 생성물에 TEA(1.16ml) 및 HATU(155mg, 0.41mmol)를 가하였다. 조 생성물을 질소 스트림하에 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 조 생성물을 증발시키고, 제조 플레이트를 통해 정제하여, 생성물 17mg을 수득하였다.
실시예 62
단계 1
3-브로모-5-니트로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00722
DMF(163ml) 중의 화합물 15(7.9g, 32.6mmol)의 용액에 60중량% NaH(2.0g, 49mmol)를 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 조 생성물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 SEMCl(7.5ml, 42.4mmol)을 가하였다. 조 생성물을 실온에서 58시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 H2O로 급냉시키고, EtOAc로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피하여, 생성물 7.4g을 수득하였다.
단계 2
5-아미노-1-{2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카보니트릴의 제조
Figure 112014004962246-pct00723
10ml 마이크로파 반응 용기 속에서 DMF(5ml) 중의 브로마이드 26(550mg, 1.34mmol)의 용액에 ZnCN2(160mg, 1.34mmol) 및 PdCl2dppf(320mg, 0.39mmol)를 가하였다. 조 생성물을 반응 용기 캡으로 밀봉하였다. 조 생성물을 1800초 동안 EMRY 옵티마이저 마이크로파에서 180℃에서 가열하였다. 조 생성물을 냉각시키고, 실온에서 물로 급냉시켰다. 조 생성물을 EtOAc에 희석시키고, H2O로 3회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물 150mg을 수득하였다.
단계 3
5-아미노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카보니트릴의 제조
Figure 112014004962246-pct00724
EtOAc(5ml) 중의 니트릴 27(150mg, 0.47mmol)의 용액에 10중량% Pd/C(30mg)를 가하였다. 조 생성물을 진공 및 수소 가스 벌룬에 둘 다 연결된 3방향 스톱콕크로 캡핑시켰다. 조 생성물을 하우스 진공을 사용하여 탈기시키고, 수소 가스로 재가압시켰다. 공정을 5회 반복하였다. 조 생성물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 마이크로섬유 필터를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 제조 플레이트를 통해 정제하여 생성물 70mg을 수득하였다.
단계 4
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-시아노-1-{2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00725
아민 28(242mg, 0.84mmol) 및 카복실산 12(162mg, 0.42mmol)을 CH2Cl2(2ml) 및 DMF(2ml)에 용해시켰다. 조 생성물에 DlPEA(0.3ml, 1.68mmol) 및 HATU(326mg, 0.84mmol)를 가하였다. 조 생성물을 질소 스트림하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 EtOAc에 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물 212mg을 수득하였다.
단계 5
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 (3-시아노-1H-인다졸-5-일)-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00726
CH2Cl2(2ml) 중의 화합물 29(20mg, 0.03mmol)의 용액에 실온에서 TFA(2ml)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 증발시키고, 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 증발시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하여 증발시켰다. 조 생성물을 제조 플레이트를 통해 정제하여 생성물 13mg을 수득하였다.
실시예 63
단계 1
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00727
DMF 중의 실시예 62 단계 4로부터의 화합물 29(40mg, 0.061mmol)의 용액에 NaN3(12mg, 0.18mmol) 및 NH4Cl(13mg, 0.24mmol)을 가하였다. 조 생성물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 냉각시키고, 증발시키며, 면 플러그를 통해 여과하였다. 조 생성물을 증발시키고, 제조 플레이트를 통해 정제하여, 두 개의 이성체의 혼합물 31mg을 수득하였다.
단계 2
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00728
CH2Cl2(2ml) 중의 단계 1로부터의 화합물 31(31mg, 0.054mmol, 2개의 이성체)의 용액에 실온에서 TFA(2ml)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 증발시키고, 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 증발시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조 플레이트를 통해 정제하여 생성물 13mg을 수득하였다.
실시예 64
단계 1
5-[(1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카복스이미드산의 제조
Figure 112014004962246-pct00729
EtOH(0.4ml) 중의 실시예 63 단계 4로부터의 니트릴 29(40mg, 0.06mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(0.1ml, 0.6mmol) 및 NH2OH-HCl(21mg, 0.3mmol)을 가하였다. 조 생성물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 냉각시키고, 증발시키며, 면 플러그를 통해 여과하였다. 조 생성물을 증발시키고, 제조 플레이트를 통해 정제하여 생성물 18mg을 수득하였다.
단계 2
5-[(1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-1H-인다졸-3-카복스이미드산의 제조
Figure 112014004962246-pct00730
CH2Cl2(2ml) 중의 단계 1로부터의 화합물 33(18mg, 0.03mmol)의 용액에 실온에서 TFA(2ml)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조물질을 증발시키고, 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 증발시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하며, 증발시켰다. 조 생성물을 제조 플레이트를 통해 정제하여 생성물 18mg을 수득하였다.
실시예 65
단계 1
3-아미노-5-[(1-{2-옥소-2-[4-{4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00731
CH2Cl2(5ml) 및 DMF(3ml) 중의 아민 35(283mg, 1.14mmol, 국제 공개공보 제WO 03/064397호에 따라 제조함)의 용액에 실시예 1, 단계 9로부터의 카복실산 12(375mg, 0.95mmol), 디이소프로필에틸아민(0.4ml, 2.28mmol) 및 HATU(433mg, 1.14mmol)를 가하였다. 조 생성물을 질소 스트림하에 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물에 부가량의 아민 35(283mg, 1.14mmol), HATU(433mg, 1.14mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.4ml, 2.28mmol)을 가하였다. 조 생성물에 CH2Cl2(5ml) 및 DMF(3ml)를 가하였다. 조 생성물을 질소 스트림하에 총 85시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 EtOAc에 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물 410mg을 수득하였다.
단계 2
[3-아세틸아미노-5-[(1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00732
CH2Cl2(0.3ml) 및 피리딘(0.3ml) 중의 단계 1로부터의 화합물 36의 용액에 실온에서 아세틸 클로라이드(50ul, 0.7mmol)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물 20mg을 수득하였다.
단계 3
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 (3-아세틸아미노-1H-인다졸-5-일)-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00733
CH2Cl2(2ml) 중의 단계 2로부터의 화합물 37(20mg, 0.03mmol)의 용액에 실온에서 TFA(2ml)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실온에서 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 조 생성물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물 6.1mg을 수득하였다.
실시예 66 내지 73
Figure 112014004962246-pct00734
Figure 112014004962246-pct00735
화합물 36을 사용하여 X1이 표 2에 정의한 바와 같은 화학식 40b의 화합물을 제조하였다. 목적하는 X1 치환체를 수득하기 위해, 화합물 36을 X1의 상응하는 시판 산 클로라이드, 이소시아네이트 또는 설포닐 클로라이드와 반응시켰다. 이어서, BOC 그룹을 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 표 2에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00736
Figure 112014004962246-pct00737
실시예 74
단계 1
3-모르폴린-4-일-5-니트로-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00738
3-브로모-5-니트로-1H-인다졸(0.5gm, 2mmol)을 3.5ml의 모르폴린에 용해시키고, 40시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트에 가하며, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용출제로서 20-50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 0.85mmol).
단계 2
3-모르폴린-4-일-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00739
3-모르폴린-4-일-5-니트로-1H-인다졸(210 mg)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 촉매로서 10% Pd/C(50mg)를 사용하여 1atm의 수소에서 수소화시켰다. 24시간 후, 다음 단계에 사용하기 위해 혼합물을 여과하고 증발시켰다.
단계 3
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 (3-모르폴린-4-일-1H-인다졸-5-일)-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00740
아민 13 대신에 단계 2로부터의 아민 42를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 10의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 75
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 (3-피롤리딘-1-일-1H-인다졸-5-일)-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00741
실시예 74, 단계 1에서 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용함으로써 실시예 74, 단계 1 및 2와 실시예 1, 단계 10의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 1, 단계 10의 과정에서 아민 13 대신에 실시예 76, 단계 1 및 2의 과정에 따라 제조한 아민을 사용하였다.
실시예 76
단계 1
3-브로모메틸-5-니트로-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00742
3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(1.89gm, 10.2mmol)을 아세토니트릴 20ml에 용해시켰다. 촉매량의 DMAP에 이어 트리에틸아민(2.13ml, 1.5eq) 및 디-3급-부틸디카보네이트(2.88gm, 1.3eq)를 가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키며, 0.1N HCl로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 Boc 화합물 2.05gm을 수득하였다. 전량의 Boc 화합물을 20ml의 CCl4에 rkgkrh, 벤조일퍼옥사이드(179mg, 0.74mmol) 및 N-브로모숙신이미드(1.45gm, 8.14mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 2시간후, 벤조일퍼옥사이드 179mg을 가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 표제 생성물 1.32gm가 수득되었다.
단계 2
2-(5-니트로-1H-인다졸-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조
Figure 112014004962246-pct00743
3-브로모메틸-5-니트로-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(0.63g, 1.77mmol) 및 칼륨 프탈이미드(0.396g, 1.2eq)를 80℃에서 2시간 동안 DMF(1ml) 속에서 교반하였다. TLC(20% EtOAc/헥산) 결과, 출발 물질이 소모되었고 새로운 생성물이 형성되었다. DMF를 증발시킨 후, 잔류물 1.33g이 수득되었다. 생성된 잔류물을 DCM에서 교반하고 여과하였다. 이어서, 여과 케이크를 DCM로 세척한 다음 헥산으로 세척하였다. 여액을 증발시켜, 조 생성물 0.79g을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(20 내지 30% EtOAc/헥산)하여, TLC에서 두 점으로 보이는 혼합물을 수득하였다. 샘플을 제거하는 동안, 고체가 침전되며, 고체 95mg이 수거되었다. MS 결과, 323에서 de-Boc 생성물 (M+H)+가 보였다. 적당량의 상기 혼합물을 2시간동안 DCM 중의 TFA로 처리하였다. TLC에서는 한 개의 점이 보이고, MS는 323에서 (M+H)+를 제공하였다. 잔여 혼합물을 2시간 동안 TFA(6ml)와 DCM(10ml)와의 혼합물에서 교반하였다. TFA와 DCM을 증발시켜, 목적하는 생성물 0.71g(정량적 수율)을 수득하였다.
단계 3
2-(5-아미노-1H-인다졸-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온의 제조
Figure 112014004962246-pct00744
2-(5-니트로-1H-인다졸-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(0.71gm)을 메탄올에 용해시키고, 18시간 동안 10% Pd/C(촉매적)를 사용하여 1atm에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 혼합물을 증발시켜, 표제 생성물 614mg을 수득하였다.
단계 4
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00745
2-(5-아미노-1H-인다졸-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(단계 3으로부터의 화합물 49, 614gm, 2mmol) 및 화합물 12(실시예 1 단계 9로부터)를 DMF 10ml, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(660mg, 1.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.9ml, 5eq.)에 용해시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염수로 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 생성물 440mg을 수득하였다.
실시예 77
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 (3-아미노메틸-1H-인다졸-5-일)-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00746
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3- 카복실산 [3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-1H-인다졸-5-일]-아미드(실시예 78로부터의 화합물 50, 424mg, 0.633mmol)를 에탄올 및 0.31ml의 하이드라진 하이드레이트에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 건조될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 100mg을 수득하였다.
실시예 78 내지 84
실시예 66 내지 73과 유사한 과정에 따라, 화합물 51(실시예 77로부터)을 사용하여 X2가 표 3에 정의한 바와 같은 화학식 52의 화합물을 제조하였다. 실시예 78, 80 및 81에서 목적하는 최종 화합물을 수득하기 위해서는, 화합물 51을 X2의 상응하는 시판 산 클로라이드와 반응시킨다. 실시예 79, 83 및 84에서 목적하는 최종 화합물을 수득하기 위해서는, 화합물 51을 X2의 상응하는 시판 이소시아네이트와 반응시킨다. 실시예 82에서 목적하는 최종 화합물을 수득하기 위해서는, 화합물 51을 X2의 상응하는 시판 설포닐 클로라이드와 반응시킨다. 표 3에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00747
Figure 112014004962246-pct00748
실시예 85
Figure 112014004962246-pct00749
단계 1
5-니트로-1H-인다졸-3-카복실산(54)의 제조
0℃에서 진한 황산 18ml 중의 인다졸-3-카복실산(화합물 53, 3.0g, 18mmol)의 현탁액에 질산칼륨(2.0g, 18mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 150ml의 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 화합물 54(2.9g)를 주 이성체로서 수득하였다.
단계 2
5-니트로-1H-인다졸-3-카복실산 메틸아미드(55)의 제조
N-메틸피롤리디논 중의 화합물 54(100mg, 0.483mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(52.2mg, 0.773mmol), HOBt(130mg, 0.966mmol) 및 DIEA(0.34ml, 1.95mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(148mg, 0.773mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 10ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 황색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 화합물 55(67mg)를 수득하였다.
단계 3
5-아미노-1H-인다졸-3-카복실산 메틸아미드(56)의 제조
5ml의 메탄올 중의 화합물 55(65mg)의 현탁액에 촉매량의 탄소상 5% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소 대기하에 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜, 화합물 56(59mg)을 수득하였다.
실시예 86
단계 1
Figure 112014004962246-pct00750
0℃에서 18ml의 진한 황산 중의 인다졸-3-카복실산(3.0g, 18mmol)의 현탁액에 질산칼륨(2.0g, 18mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 150ml의 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트(총 90ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시켜, 화합물(54)(2.9g)를 주 이성체로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112014004962246-pct00751
5mL의 THF 중의 화합물 54(230mg, 1.11mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액(1M, 3.3ml, 3.33mmol)을 가한 다음, t-부틸 디카보네이트(364mg, 1.67mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 3.4ml의 1N HCl로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 55a(307mg)를 수득하였다.
단계 3
Figure 112014004962246-pct00752
화합물 55a(307mg, 1.00mmol)의 용액에 N,N'-디이소프로필-t-부틸 이소우레아(880mg, 4.00mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 환류되도록 가열하고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(3:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 56a(179mg)를 수득하였다.
단계 4
Figure 112014004962246-pct00753
5ml의 메탄올 중의 화합물 56a(150mg, 0.413mmol)의 혼합물에 촉매량의 탄소상 5% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소 대기하에 교반하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜, 화합물 57(98mg)을 수득하였다. 당해 물질을 추가의 정제없이 그대로 사용하였다.
단계 5
Figure 112014004962246-pct00754
DMF 중의 단계 4로부터의 화합물 57(98mg, 0.29mmol), 화합물 12(LiCl을 갖는 TFA 염, 211mg, 0.29mmol) 1-하이드록시벤즈트리아졸(40mg, 0.29mmol) 및 디이소프로필아민(0.15ml, 0.90mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(73mg, 0.38mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키며, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 58을 TFA 염(180mg)으로서 수득하였다.
단계 6
Figure 112014004962246-pct00755
단계 5로부터의 화합물 58(180mg, 0.192mmol)을 실온에서 TFA/DCM(3mL/3mL)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 농축시켜, 화합물 59(115mg)를 수득하였다.
단계 7
Figure 112014004962246-pct00756
1.5ml의 DMF 중의 화합물 59(10mg, 0.013mmol) 및 n-부틸아민(1.9mg, 0.026mmol)의 용액에 HATU(14mg)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60(5mg)을 수득하였다.
실시예 87
Figure 112014004962246-pct00757
Figure 112014004962246-pct00758
단계 1
0℃에서 18ml의 진한 황산 중의 인다졸-3-카복실산(화합물 53, 3.0g, 18mmol)의 현탁액에 질산칼륨(2.0g, 18mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 150ml의 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 화합물 54(2.9g)를 주 이성체로서 수득하였다.
단계 2
N-메틸피롤리디논 중의 화합물 54(100mg, 0.483mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(52.2mg, 0.773mmol), HOBt(130mg, 0.966mmol) 및 DIEA(0.34ml, 1.95 mmcl)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(148mg, 0.773mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 10ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 황색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 화합물 55(67mg)를 수득하였다.
단계 3
5ml의 메탄올 중의 화합물 55(65mg)의 현탁액에 촉매량의 탄소상 5% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소 대기하에 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 56(59mg)을 수득하였다.
단계 4
화합물 56을 실시예 1, 단계 10의 과정에 따라 화합물 12(실시예1 단계 9)와반응시켜 화합물 61을 제조하였다. 질량 스펙트럼: 610, LCMS 체류 시간 3.58분.
실시예 88 내지 97
화학식 62:
Figure 112014004962246-pct00759
의 화합물(여기서, X3은 표 4에 정의되어 있다)을 실시예 86, 단계 7에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 X3의 상응하는 아민을 사용하여 화합물 59(실시예 86, 단계 6으로부터)로부터 제조하였다. 표 4에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00760
Figure 112014004962246-pct00761
실시예 98
단계 1
1-3급-부톡시카보닐메틸-피롤리딘-3-카복실산, 리튬염의 제조
Figure 112014004962246-pct00762
1-3급-부톡시카보닐메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 4(실시예 1, 단계 2 참조)(0.753g, 3.098mmol)를 MeOH/THF(10ml; 1/1)에 용해시키고, 2N 수산화리튬(1.5ml; 3mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 63을 백색 고체(0.71g,100%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 ES (230, MH).
단계 2
Figure 112014004962246-pct00763
3-브로모-5-니트로-1H-인다졸(화합물 15(실시예 2, 단계 2 참조), 0.5g, 2.06mmol), 4-플루오로페닐보론산(720mg, 5.14mmol), Pd(dppf)Cl2(252mg, 0.31mmol) 및 Na2CO3(657mg, 6.20mmol)를 25ml 마이크로파 용기에 가하였다. DME(16ml) 및 H2O(4ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 마이크로파하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 섬광 컬럼(25% EtOAc/Hex)으로 정제하여, 화합물 64(0.3g, 1.17mmol)를 수득하였다.
단계 3
Figure 112014004962246-pct00764
화합물 64(0.57g, 2.22mmol)를 EtOAc(20ml)/MeOH(20ml)에 용해시켰다. Pd/C(약 10중량%)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 파르 장치에서 50PSI H2에 적용시켰다. 이어서, 반응물을 여과하였다. 여액을 농축시켜, 화합물 65(492mg, 2.16mmol)를 수득하였다.
단계 4
{3-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일카바모일]-피롤리딘-1-일}아세트산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00765
1-3급-부톡시카보닐메틸-피롤리딘-3-카복실산, 리튬염 63(단계 1로부터)(665mg,2.83mmol) 및 N-메틸 모르폴린(0.84ml,7.65mmol)을 THF(50ml)에 용해시킨 다음, 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF(20ml) 중의 이소부틸 클로로포르메이트(0.37ml,2.83mmol)를 적가하고, O℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일아민 65(단계 2로부터)(576mg,2.54mmol)을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAC(150ml), 물(60ml) 및 5% NaOH(10ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올(30ml) 및 1N NaOH(10ml)에서 10분 동안 용해시키고 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(200ml)로 추출하고, H2O(3ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 66을 백색 고체(700mg, 63%)로서 수득하였다.
단계 5
{3-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일카바모일]-피롤리딘-1-일}아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112014004962246-pct00766
화합물 66(700mg, 1.60mmol)을 트리플루오로아세트산(20%, 10ml)에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜, 표제 화합물인 트리플루오로아세테이트 염 67을 백색 고체(790mg, 100%)로서 수득하였다. ESMS (MH, 383).
단계 6
2-(6-브로모-피리딘-3-일)-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00767
2-브로모피리미딘(0.43g,2.70mmol), 2-브로모피리딘-5-보론산(0.55g,2.72mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(3OOmg, 0.259mmol), 탄산세슘(1.15g, 3.03mmol)의 혼합물을 gkhsfb 온도에서 밤새 MeOH/톨루엔/물(15ml, 1/1/1) 속에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200ml) 및 물(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 25% v/v EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 생성물 76을 백색 고체로서 수득하였다(0.55g, 85%). ESMS (MH, 236).
단계 7
2-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00768
DMF(5ml) 중의 2-(6-브로모-피리딘-3-일)-피리미딘 76(100mg, 0.425mmol), 탄산칼륨(100mg, 0.724mmol) 및 피페라진(100mg, 1.16mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(150ml)에 용해시키고, H2O(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 생성물 77을 백색 고체(100mg, 98%)로서 수득하였다. ESMS (MH, 242).
단계 8
1-{2-옥소-2-[4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00769
트리에틸아민(0.1ml, 0.7mmol)을 DMF(2ml) 중의 {3-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일카바노일]-피롤리딘-1-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트 67(단계 5)(50mg, 0.1008mmol), 2-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-피리미딘 77(단계 7)(60mg, 0.248mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(50mg, 0.261mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸 모노하이드레이트(30mg, 0.222mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 7% v/v MeOH/MeCl2/NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 생성물 68을 백색 고체(33mg, 54%)로서 수득하였다. LCMS (MH, 606) 체류 시간 = 2.46분.
실시예 99 내지 101
실시예 98과 유사한 과정에 따라, 적당한 반응물을 사용하여, 표 5의 화합물을 수득하였다. 표 5에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00770
실시예 102
단계 1
1-클로로-2-요오도-4-니트로-벤젠의 제조
Figure 112014004962246-pct00771
N-요오도숙신이미드(1.71g, 7.60mmol)를 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산(10ml) 중의 1-클로로-4-니트로벤젠(1.17g, 7.42mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 급냉시키고, MeCl2(3x50ml)로 추출하였다. 유기물을 합하여 10% 아황산나트륨(20ml)으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.3g, 62%)로서 수득하였다.
단계 2
1-클로로-2-(2-플루오로-페닐에티닐)-4-니트로-벤젠의 제조
Figure 112014004962246-pct00772
트리에틸아민(0.2ml, 1.43mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드(2ml) 중의 1-클로로-2-요오도-4-니트로-벤젠 69(단계 1)(100mg, 0.354mmol), 1-에티닐-2-플루오로벤젠(100mg, 0.832mmol), 요오드화구리(100mg, 0.525mmol), Pd(PPh3)2Cl2(100mg, 0.142mmol)의 현탁액에 가한 다음, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(50ml)로 추출하며, 물(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 20% v/v MeCl2/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 생성물 70을 담황색 고체(80mg, 82%)로서 수득하였다.
단계 3
3-(2-플루오로-벤질)-5-니트로-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00773
하이드라진 모노하이드레이트(0.2ml, 4.1mmol)를 n-부탄올(3ml) 중의 1-클로로-2-(2-플루오로-페닐에티닐)-4-니트로-벤젠 70(단계 2)(80mg, 0.29mmol)의 용액에 다한 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 5% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 생성물을 황색 고체(60mg, 76%)로서 수득하였다. ESMS (MH, 272).
단계 4
3-(2-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00774
암모늄 포르메이트(50mg, 0.792mmol) 및 10% Pd/C(5mg)를 MeOH/THF(3ml, 1/1) 중의 3-(2-플루오로-벤질)-5-니트로-1H-인다졸(50mg,0.184mmol)의 용액에 가한 다음, 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 MeOH(20ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2에 용해시키며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(40mg, 88%)로서 수득하였다. ESMS (MH, 242).
단계 5
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00775
N-메틸모르폴린(0.2ml)을 DMF(2ml) 중의 3-(2-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민 72(단계 4)(5mg, 0.0207mmol), 1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 12(실시예 1, 단계 9 참조)(8mg, 0.0202mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(5mg, 0.026mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸 모노하이드레이트(3mg, 0.022mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 7% v/v MeOH/MeCl2/NH4OH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 생성물을 백색 고체(5mg, 39%)로서 수득하였다. ESMS (MH, 619).
실시예 103 내지 112
실시예 102와 유사한 과정에 따라, 적당한 반응물을 사용하여, 화학식 74:
Figure 112014004962246-pct00776
의 화합물(여기서, X4는 표 6에 정의되어 있다)을 제조하였다. 화살표는 분자의 잔기로의 X4 치환체의 결합점을 나타낸다. 실시예 109에는 화살표가 표시되어 있지 않은데, 그 이유는 X4 페닐 그룹의 탄소로의 결합으로 동일한 화학식 74의 최종 화합물을 초래하기 때문이다. 표 6에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00777
Figure 112014004962246-pct00778
실시예 113 내지 118
실시예 102와 유사한 과정에 따라, 적당한 반응물을 사용하고 화합물 12 대신에 1-{2-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 75:
Figure 112014004962246-pct00779
를 사용하여 화학식 76:
Figure 112014004962246-pct00780
의 화합물(여기서, X5는 표 7에 정의되어 있다)을 제조하였다. 화살표는 분자의 잔기로의 X5 치환체의 결합점을 나타낸다. 표 7에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00781
Figure 112014004962246-pct00782
실시예 119
단계 1
5-메틸-2-[4-(3-(S)-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00783
2-(4-브로모페닐)-5-메틸피리미딘 78(250mg, 1.008mmol), 팔라듐 아세테이트(50mg), 탄산세슘 (400mg, 1.23mmol), (S)-2-메틸 피페라진(200mg, 2mmol) 및 2-디-t-부틸포스피노)-비페닐(50mg, 0.167mmol)의 혼합물을 디옥산:물(10ml, v/v 5:1) 속에서 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, MeCl2(100ml) 및 H2O(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 100% EtOAc에 이어 10% v/v MeOH/EtOAc/NH4OH로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 79를 백색 고체(220mg, 81%)로서 수득하였다. ESMS (MH, 269).
단계 2
1-(2-{2-메틸-4-[4-(5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00784
실시예 98과 유사한 과정에 따르되, 화합물 77을 화합물 79로 대체하여, 표제 화합물 80을 백색 고체로서 수득하였다. (ESMS, MH 633), 체류 시간: 3.07분.
실시예 120 내지 123
실시예 119와 유사한 과정에 따라, 화합물 79 대신에 적당한 반응물을 사용하여, 표 8에서 실시예 120, 121 및 123의 화합물을 제조하고 실시예 122의 화합물을 제조할 수 있었다. 표 8에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00785
Figure 112014004962246-pct00786
실시예 124
단계 1
5-(4-브로모-페닐)-피리미딘-2-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00787
5-브로모-피리미딘-2-일아민(0.8g, 4.59mmol), 4-브로모페닐 보론산(1g, 4.97mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(300mg, 0.35mmol), 탄산세슘(1.15g, 3.03mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 MeOH/H2O(20ml, 1/1) 속에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200ml) 및 물(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 85% v/v EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 생성물 81을 백색 고체(0.7g, 63%)로서 수득하였다. ESMS (MH, 250).
단계 2
5-{4-피페라진-1-일-페닐)-피리미딘-2-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00788
5-(4-브로모-페닐)-피리미딘-2-일아민(100mg, 0.401mmol), 팔라듐 아세테이트(20mg, 0.089mmol), 탄산세슘(200mg, 0.62mmol), 피페라진(100mg, 1.16mmol) 및 2-디-t-부틸포스피노)-비페닐(50mg, 0.167mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 디옥산:물(10ml, v/v 5:1) 속에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, MeCl2(100ml) 및 H2O(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 100% EtOAc에 이어 10% v/v MeOH/EtOAc/NH4OH로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 82를 백색 고체로서 수득하였다. (70mg.68%) ESMS (MH, 256).
단계 3
1-(2-{4-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-페닐]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00789
실시예 98 단계 8에 기재된 바와 유사한 과정에 따르되, 화합물 77을 화합물 82로 대체하여, 표제 생성물 83을 백색 고체로서 수득하였다. (ESMS, MH 620) C34H35N9FO2 LCMS (MH 620) 체류 시간 = 2.52분.
실시예 125
단계 1
2-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-아크릴산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00790
무수 DMF(5ml) 중의 2-하이드록시메틸-아크릴산 에틸 에스테르(260mg, 2mmol) 및 이미다졸(163mg, 2.4mmol)의 교반 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(362mg, 2.4mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 에테르로 희석시키며, 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:6) 용액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(463mg, 95%)을 수득하였다.
단계 2
1-벤질-3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00791
디클로로메탄(3ml) 중의 2-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-아크릴산 에틸 에스테르(463mg, 1.89mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(540㎕, 2.11mmol)의 냉각 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(26㎕, 0.34mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:10, 1:5)의 용액으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(490mg, 69%)을 수득하였다.
단계 3
3-(3급 부틸-디메틸-실라닐메틸)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00792
메탄올(10ml) 및 물(1ml) 중의 1-벤질-3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(690mg, 1.83mmol), 암모늄 포르메이트(461mg, 7.31mmol), 10% Pd/C(100mg)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 오일(444mg, 84%)로서 수득하였다.
단계 4
1-3급-부톡시카보닐메틸-3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112014004962246-pct00793
아세토니트릴(5ml) 중의 3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(444mg, 1.54mmol), 트리에틸아민(214㎕, 1.54mmol) 및 탄산세슘(251mg, 0.77mmol)의 교반 혼합물에 3급 부틸 브로모아세테이트(351㎕, 2.38mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:4)로 용출시켜, 표제 화합물 580mg(94%)을 수득하였다.
단계 5
1-3급-부톡시카보닐메틸-3-하이드록시메틸-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00794
테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.8ml, THF 중의 1M)를 1-3급 부톡시카보닐메틸-3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(726mg, 1.8mmol)에 가하였다. 반응 용액을 30분 동안 교반하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:1)에 이어 에틸 아세테이트의 용액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(350mg, 68%)을 수득하였다.
단계 6
메틸 2-(메톡시메틸)아크릴레이트의 제조
Figure 112014004962246-pct00795
석유 에테르(3ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(239㎕, 2mmol)의 교반 혼합물에 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 가한 다음, 나트륨 메톡사이드(119mg, 2.2mmol) 및 메탄올(450㎕)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중의 10% 에테르로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(150mg, 58%)을 수득하였다. (참조: J. Med.Chem.; 42; 15;1999; 2760-2773.)
단계 7
1-벤질-3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00796
디클로로메탄(2ml) 중의 메틸 2-(메톡시메틸) 아크릴레이트(176mg, 1.35mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(416㎕, 1.63mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(21㎕, 0.27mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용액(1:3)에 이어 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올로 용출시켜, 표제 화합물(293mg, 82%)을 수득하였다.
단계 8
3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00797
1-벤질-3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(373mg, 1.42mmol), 암모늄 포르메이트(358mg, 5.68mmol), 10% Pd/C(100mg) 및 메탄올(6ml)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 소량의물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 이전의 에틸 아세테이트 추출물과 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 오일(140mg, 57%)로서 수득하였다.
단계 9
1-3급-부톡시카보닐메틸-3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00798
아세토니트릴(2ml) 중의 3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(140mg,0.81mmol), 트리에틸아민(112㎕, 0.82mmol) 및 탄산세슘(263mg, 0.81mmol)의 교반 혼합물에 3급 부틸 브로모아세테이트(119㎕, 0.81mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 용액(1:2)으로 추출하여, 표제 화합물 118mg(51%)을 수득하였다.
단계 10
1-카복시메틸-3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00799
1-3급 부톡시카보닐메틸-3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(118mg)를 트리플루오로아세트산(2ml)으로 처리하고, 20분 동안 교반하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 염산(1ml, 4N)으로 교체하고 밤새 동결건조시켜, 검상 표제 생성물을 수득하였다.
단계 11
3-메톡시메틸-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00800
무수 DME(2ml) 중의 1-카복시메틸-3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(화합물 97)(0.21mmol), 2-(4-피페라진-1-일-페닐)-피리미딘(화합물 10, 실시예 1, 단계 7 참조)(0.21mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(78mg, 0.21mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(108㎕, 0.62mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸-아세테이트와 포화 탄산나트륨에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 크로마토그래피하여 표제 화합물(97mg)을 수득하였다.
단계 12
3-메톡시메틸-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산의 제조
Figure 112014004962246-pct00801
1-카복시메틸-3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(97mg, 0.21mmol)를 테트라하이드로푸란 및 물(2:1, 3ml) 중의 수산화리튬 일수화물(27mg, 0.64mmol)로 2시간 동안 비누화시켰다. 반응 혼합물을 4N HCl을 사용하여 산성화시키고, 밤새 동결건조시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계 합성에 바로 사용하였다.
단계 13
3-메톡시메틸-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00802
3-메톡시메틸-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산(0.049mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸(7mg, 0.052mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(10mg, 0.052mmol)를 무수 DMF(1ml)에 용해시켰다. 3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5일아민(12mg, 0.053mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하며, 역상 HPCL를 사용하여 정제하여, 표제 생성물 9.15mg을 수득하였다. 질량 분광법: 649, 체류 시간: 3.93분.
실시예 126
단계 1
2-플루오로메틸-아크릴산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00803
디클로로메탄(1ml) 중의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST)(363㎕, 2.76mmol)의 용액에 -78℃에서 디클로로메탄(3ml) 중의 2-하이드록시메틸아크릴산 에틸 에스테르(300mg, 2.31mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, -78℃로 재냉각시킨 다음, 추가의 DAST(100㎕, 0.76mmol)를 가하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 탄산나트륨으로 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 디클로로메탄 용액을 짧은 실리카겔 패드를 통해 바로 통과시키고, 디클로로메탄으로 용출시켜, 생성물 분획을 수집하였다. 합한 분획(약 12ml)은 추가 농축없이 다음 합성 단계에서 바로 사용될 것이다.
단계 2
1-벤질-3-플루오로메틸-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00804
N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(548㎕, 2.14mmol)을 이전 반응으로부터의 2-플루오로메틸아크릴산 에틸 에스테르의 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(0.5ml) 중의 트리플루오로아세트산(67㎕, 0.87mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 내에 실온으로 가온시킨 다음, 바로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:5, 1:4, 1:3)의 용액으로 용출시켜 표제 생성물(143mg)을 오일로서 수득하였다.
실시예 127
3-알릴-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00805
피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 2(실시예 1, 단계 1 참조)(4.58g, 20mmol)를 THF(100ml)에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤 욕 속에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, LDA(12ml, 2.0M, 24mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(5.3ml, 61mmol)를 순수한 상태로 가하였다. 반응물을 자연적으로 실온으로 가온시킨 다음 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 2X150mL로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 4:1 헥산/에틸 아세테이트을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(3.6g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (292, MNa).
실시예 128
단계 1
(S,S)-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00806
40ml의 디옥산 중의 (S,S)-5-(4-브로모-페닐)-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(4.09g, 11.5mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(4.0g, 15.7mmol), KOAc(3.2g) 및 Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(800mg)의 혼합물을 배기시키고, N2로 수차례 충전시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 150ml의 에틸 아세테이트와 30ml의 물을 가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조 생성물을 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.3g)로서 수득하였다. MS (401, MH)
단계 2
(S,S)-5-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-페닐]-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00807
(S,S)-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(800mg, 2mmol), 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(340mg, 2.6mmol), K2CO3(552mg, 4mmol) 및 Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(160mg)의 혼합된 DMF/H2O(5ml/5ml) 용액을 배기하고, N2로 수차례 충전하였다. 이어서, 반응물을 18시간에 걸쳐 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 40ml의 에틸 아세테이트와 10ml의 물을 가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물(420mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
유사한 방법으로, 화학식 106a:
Figure 112014004962246-pct00808
를 2-클로로-5-플루오로-피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 대체하여 제조하였다.
실시예 129
4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00809
4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르를 4-[4-(3급 부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐보론산(문헌 참조; C. Chen et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 2633)로 대체하여 상기한 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 130
(S,S)-5-(5-비닐-피리미딘-2-일)-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르
Figure 112014004962246-pct00810
(S,S)-5-(5-브로모-피리미딘-2-일)-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(177mg, 0.5mmol), 트리부틸 비닐 주석(634mg, 2mmol) 및 Cl2Pd(dppf)CH2Cl2(60mg)를 DMF(3ml)에서 혼합하였다. 혼합물을 3일에 걸쳐 90℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 에틸 아세테이트(50ml)와 H2O(10ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O(10ml), 염수(10ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 농축시킨 여액을 33% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(54mg)로서 수득하였다. MS (303, MH).
실시예 131
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00811
5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(문헌[참조; Can. J. Chem. 1988, 66(3), 420]의 과정에 따라 제조함)(133mg, 0.81mmol)을 EtOH/CH3Ph(4mL/2mL) 중의 SnCl2(1.0g)과 혼합하여 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 1.0N NaOH(10ml)와 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 조 생성물을 10:2 CH2Cl2/메탄올(2N NH3)을 사용하여 예비 TLC로 정제하였다. 표제 화합물(15.0mg)을 황색 고체로서 분리하였다.
실시예 132
4-하이드록시-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00812
2-브로모-티아졸(0.27ml, 2.99mmol)을 Et2O(8ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. BuLi(1.3ml, 2.5M)을 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, Et2O(5ml) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(720mg, 3.61mmol)를 적가하였다. 반응 온도를 밤새 자연적으로 실온으로 상승시킨다. H2O(10ml)를 가하여 반응물을 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 33% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(800mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 133
단계 1
4-티아졸-2-일-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00813
아세토니트릴(15ml) 중의 1-티아졸-2-일-피페라진(2g, 12mmol), 트리에틸아민(2.4g, 24mmol) 및 IDMAP(150mg, 1.2mmol)의 용액에 디-3급 부틸 디카보네이트를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20ml)을 가하고, 형성된 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 형성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 공기중에서 건조시킨 후, 2.8g의 생성물이 수득되었다(90% 수율).
단계 2
4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00814
0℃에서 클로로포름(5ml) 중의 4-티아졸-2-일-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(0.5g, 1.9mmol) 및 탄산세슘(0.62mmol)을 함유하는 혼합물에 브롬(110ml)을 시린지를 통해 가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 유기 층을 수집하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성물 0.6g이 수득되었다(95% 수율).
실시예 134
5-티아졸-2-일-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00815
2-브로모티아졸(200mg,1.22mmol), 팔라듐 아세테이트(15mg, 0.06mmol), 나트륨 3급 부톡사이드(217mg, 2.26mmol), (S,S) 2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(280mg, 1.4mmol) 및 2-디-t-부틸포스피노)-비페닐(37mg, 0.118mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 디옥산(10ml) 속에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(40ml)와 H2O(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 5% MeOH/DCM로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(180mg, 52% 수율).
실시예 135
단계 1
4-(5-피리미딘-2-일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00816
4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(100mg, 0.29mmol), 2-트리부틸스탄나닐-피리미딘(130mg, 0.36mmol), 불화세슘(85mg, 0.56mmol) 및 팔라듐 디-3급 부틸포스핀을 함유하는 환저 플라스크를 Ar로 3회 탈기시켰다. 디옥산을 가하고, 형성된 반응 혼합물을 Ar하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하며, 조 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2
2-(2-피페라진-1-일-티아졸-5-일)-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00817
상기 단계에서 수득된 조 생성물에 90% TFA(1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 잔류물을 예비-HPLC를 사용하여 정제하여, 목적하는 생성물(45mg, 2단계 동안 44% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
단계 3
5-[(1-{2-옥소-2-[4-(5-피리미딘-2-일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-1H-인다졸-3-카복실산 메틸아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00818
0℃에서 DMF(0.5ml) 중의 [3-(3-메틸카바모일-1H-인다졸-5-일카바모일)-피롤리딘-1-일]-아세트산(15mg, 0.043mmol, 인다졸 65 대신에 실시예 85의 인다졸을 사용하여 실시예 98과 유사한 과정으로 제조함) 및 HOBt(7mg, 0.052mmol)의 용액에 EDCl(10mg, 0.052mmol)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 상기 단계로부터 제조된 2-(2-피페라진-1-일-티아졸-5-일)-피리미딘(18mg, 0.052mmol)을 가한 다음 DIEA(7㎕)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시킨 다음 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(5ml)를 가한 다음, 물(10ml)을 가하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 예비-HPLC를 사용하여 정제하였다. HCl(1N, 2ml)을 가하고, 용액을 진공하에 건조되도록 하였다. 이어서, 형성된 잔류물을 아세토니트릴/물(3:1)에 용해시키고, 동결건조시켜, 목적하는 생성물(10mg, 38% 수율)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 136
단계 1
4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00819
아세토니트릴(15ml) 중의 4-(4-브로모-페닐)-피페리딘(2.8g, 12mmol), 트리에틸아민(2.4g, 24mmol) 및 DMAP(150mg, 1.2mmol)의 용액에 디-3급 부틸 디카보네이트를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20ml)을 가하고, 형성된 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 형성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 공기중에서 건조시킨 후, 3.8g의 생성물이 수득되었다(95% 수율).
단계 2
4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00820
4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(100mg, 0.29mmol), 2-트리부틸스탄나닐-피리미딘(130mg, 0.36mmol), 불화세슘(85mg, 0.56mmol) 및 팔라듐 디-3급 부틸포스핀을 함유하는 혼합물을 Ar로 3회 탈기시켰다. 디옥산을 가하고, 형성된 반응 혼합물을 Ar하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하며, 조 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3
2-(4-피페리딘-4-일-페닐)-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00821
상기 단계에서 수득된 조 생성물에 90% TFA(1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 잔류물을 예비-HPLC를 사용하여 정제하여, 목적하는 생성물(38mg, 2단계 동안 37% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 137
단계 1
4-티아졸-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00822
(N-3급-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르(100mg, 0.32mmol), 2-브로모티아졸(64mg, 0.39mmol), PdCl2(dppf)(24mg, 0.03mmol) 및 인산칼륨(213mg, 1mmol)의 혼합물을 Ar로 3회 탈기시키고, 디옥산을 가하였다. 이어서, 형성된 반응 혼합물을 Ar하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 실리카겔 컬럼(10% 에틸 아세테이트/DCM) 상에서 크로마토그래피하여, 목적하는 생성물(30mg, 35% 수율)을 수득하였다.
단계 2
4-티아졸-2-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00823
상기 단계에서 수득된 생성물에 90% TFA(1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 잔류물을 예비-HPLC를 사용하여 정제하여, 목적하는 생성물(15mg, 5O% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 138
단계 1
4-(메톡시-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00824

N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(851mg, 8.72mmols)를 디클로로메탄(6ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. N,N'-디이소프로필에틸아민(1.66ml, 9.53mmols)을 가하고, 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 추가의 사용을 위해 0℃에서 유지시켰다. Boc-이소니페코트산(2g, 8.72mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.2g, 8.88mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(1.83g, 9.58mmols)를 DMF(15ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 N,O-디메틸하이드록실아민의 용액을 교반하면서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 표제 화합물(1.88g, 79%)을 수득하였다. LCMS m/e (295, M + Na).
삭제
단계 2
4-포밀-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00825
에테르(4ml) 중의 수소화리튬알루미늄(1M THF 용액, 4.4ml)의 혼합물에 -60℃에서 에테르(6ml) 중의 4-(메톡시-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(1g, 3.67mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 가온시킨 다음 -60℃로 재냉각시켰다. 셀라이트를 가하고, 반응물을 물(3ml) 중의 KHSO4(1g)의 용액으로 급냉시키며, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 냉각 1N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(656mg, 84%)을 수득하였다. (문헌 참조; Org. Prep. Proced. Int., 2000, 32, 96.)
실시예 139
단계 1
4-메틸-벤젠설포닐 아지드의 제조
Figure 112014004962246-pct00826
아세톤(60ml) 중의 토실 클로라이드(4g, 21mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 나트륨 아지드(1.37g, 21mmol)의 용액을 가하고, 생성된 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 아세톤을 제거하고, 수성 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 토실 아지드(4g, 97%)를 수득하였다. (문헌 참조; Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.)
단계 2
(1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00827
THF(50ml) 중의 NaH(광유 중의 60%, 0.83g, 20.8mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF(50ml) 중의 (2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(3.1g, 18.7mmol)를 적가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 토실 아지드(4g, 20mmol)를 한번에 가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.9g, 81%)을 오일로서 수득하였다. (문헌 참조; Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.)
단계 3
4-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00828
0℃에서, 메탄올(16ml)중의 4-포밀-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(358mg, 1.68mmol) 및 탄산칼륨(464mg, 3.36mmol)의 교반 혼합물에 메탄올(2ml) 중의 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(323mg, 1.68mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하며, 농축시켰다. 잔류물을 헥산중의 에틸 아세테이트(1:5)의 용액을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(308mg, 88%)을 무색 결정으로서 수득하였다. LCMS m/e (154, M - t-Bu + 2H). (문헌 참조; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3714.)
단계 4
4-페닐에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00829
요오도벤젠(135㎕, 1.2mmol), 4-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(209mg, 1mmol) 및 트리에틸아민(167㎕, 1.2mmol)을 아세토니트릴(6ml)에 용해시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(35mg, 0.05mmol) 및 CuI(10mg, 0.05mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 50℃에서 2시간 동안 교반을 계속한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:4; 1:2)의 용액을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(74mg)을 수득하였다. LCMS m/e (230, M - t-Bu + 2H)
단계 5
4-페닐에티닐-피페리딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00830
4-페닐에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 TFA로 10분 동안 처리하고 농축시키며, 동결건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 140
단계 1
4-피리미딘-2-일에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00831
2-브로모피리미딘(175mg, 1.1mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(35mg, 0.05mmol) 및 CuI(10mg, 0.05mmol)의 현탁액에 4-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(209mg, 1mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하며, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 미반응 2-브로모피리미딘(130mg)을 수득한 후에 표제 화합물(23mg)을 수득하였다. LCMS m/e (288, M + H).
단계 2
2-피페리딘-4-일에티닐-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00832
4-피리미딘-2-일에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 TFA로 10분 동안 처리하고 농축시키며 동결건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 141
5-({1-[2-옥소-2-(4-페닐에티닐-피페리딘-1-일)-에틸]-피롤리딘-3-카보닐}-아미노)-1H-인다졸-3-카복실산 메틸아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00833
[3-(3-메틸카바모일-1H-인다졸-5-일카바모일)-피롤리딘-1-일]-아세트산(0.13mmol), 4-페닐에티닐-피페리딘(0.13mmol), 1-하이드록시벤즈트리아졸(18mg, 0.13mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(27mg, 0.14mmol) 및 DIEA(45㎕, 0.26mmol)의 용액을 밤새 교반하고, 바로 역상 HPLC로 정제하여, 표제 생성물 16mg을 수득하였다
실시예 142
5-({1-[2-옥소-2-(4-피리미딘-2-일에티닐-피페리딘-1-일)-에틸]-피롤리딘-3-카보닐}-아미노)-1H-인다졸-3-카복실산 메틸아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00834
실시예 141과 유사한 과정에 따르되, 4-페닐에티닐-피페리딘 대신에 2-피페리딘-4-일에티닐-피리미딘을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 143 내지 151
실시예 135, 단계 3과 유사한 과정에 따르되, 적절히 치환된 피페라진 및 적절히 치환된 인다졸, 및 실시예 87에서 MeNH2에 대해 적당한 아민을 사용하여, 표 9의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112014004962246-pct00835
Figure 112014004962246-pct00836
실시예 152 내지 155
실시예 85와 유사한 과정을 따르되, 실시예 128-134의 과정에 따라 제조한 바와 같은 적절히 치환된 피페라진 유도체를 사용하여, 표 10의 화합물을 제조하였다.
Figure 112014004962246-pct00837
실시예 156
실시예 125와 유사한 과정에 따라, 실시예 125, 단계 5로부터의 화합물 90을 단계 10에서의 화합물 96 대신에 사용하고 4-피페라진-1-일-티아졸릴을 단계 11에서 2-(4-피페라진-1-일-페닐)-피리미딘 대신에 사용하여, 표 11의 화합물을 제조하였다.
Figure 112014004962246-pct00838
실시예 157 및 158
실시예 125와 유사한 과정에 따르되, 실시예 128에서와 같은 적당한 피롤리덴 및 치환된 피페라진을 사용하여, 표 12의 화합물을 제조할 수 있다. 표 12에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00839
Figure 112014004962246-pct00840
실시예 159 내지 164
본 명세서에 기재된 것, 예를 들면, 실시예 98, 133 및 135에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표 13의 화합물을 제조하였다. 표 13에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00841
Figure 112014004962246-pct00842
Figure 112014004962246-pct00843
실시예 165
Figure 112014004962246-pct00844
단계 1
3-메틸-1-티아졸-2-일-피페라진의 제조
Figure 112014004962246-pct00845
디옥산 25ml(v/v 5/1) 중의 2(R)-메틸 피페라진(300mg, 3mmol), 2-브로모 티아졸(0.27ml, 3mmol), (2-비페닐릴디-3급 부틸포스핀(134mg, 0.449mmol), 팔라듐 아세테이트(101mg, 0.45mml) 및 탄산세슘(1.46g, 4.49mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 유지시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시키고, 12% MeOH/MeCl2/NH4OH로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 백색 고체(145mg, 26%)로서 수득하였다.
단계 2
1-[2-(2-메틸-4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00846
3-메틸-1-티아졸-2-일-피페라진(11mg, 0.060mmol), {3-[3-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세트산, 트리플루오로아세테이트(30mg, 0.06mmol), EDCl.HCl(11mg, 0.06mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(9mg, 0.066)mmol) 및 NMM(0.04ml)의 혼합물을 DMF(2ml) 속에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50ml)로 희석시키고, 염수(20ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 아세토니트릴:물로 용출시키면서 역상 HPLC(C18 컬럼) 상에서 정제하여, 생성물을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3로염기성화된 MeCl2에 용해시키고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 생성물(10mg)을 수득하였다. LCMS MH 548. 체류 시간: 2.36분.
실시예 166 내지 179
본 명세서에 기재된 것, 예를 들면, 실시예 85, 98, 137 및 136에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표 14의 화합물을 제조하였다. 표 14에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00847
Figure 112014004962246-pct00848
Figure 112014004962246-pct00849
Figure 112014004962246-pct00850
실시예 181 및 183 내지 259
본 명세서에 기재된 것, 예를 들면, 실시예 1, 3 내지 60, 85, 98, 128, 183, 184에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 표 15의 화합물을 제조하였다. 표 15에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00851
Figure 112014004962246-pct00852
Figure 112014004962246-pct00853
Figure 112014004962246-pct00854
Figure 112014004962246-pct00855
Figure 112014004962246-pct00856
Figure 112014004962246-pct00857
Figure 112014004962246-pct00858
Figure 112014004962246-pct00859
Figure 112014004962246-pct00860
Figure 112014004962246-pct00861
Figure 112014004962246-pct00862
Figure 112014004962246-pct00863
Figure 112014004962246-pct00864
Figure 112014004962246-pct00865
Figure 112014004962246-pct00866
Figure 112014004962246-pct00867
실시예 260 내지 334
아래에 기재된 제법 1 내지 15로부터 제조된 중간체를 사용하고, 상기한 반응식에 기재된 과정에 따라, 표 16의 화합물을 제조하였다. 표 16에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
제법 1
Figure 112014004962246-pct00868
-78℃로 냉각된 THF 50ml 중의 LDA(33.5mmol, 16.7ml, 톨루엔 중의 2M)의 용액에 THF 50ml 중의 화합물 1D(5.9g, 25.7mmol)의 용액을 적가하였다. 조 생성물을 78℃에서 45분 동안 교반하였다. 조 생성물에 파라-포름알데히드(12g, 400mmol)의 크래킹으로부터 새로 발생하는 포름알데히드 가스를 버블링시켰다. 조 생성물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 조 생성물에 포화 NH4Cl(200ml)을 가하였다. 조 생성물을 실온으로 가온하였다. 조 생성물을 EtOAc에 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산(3:7) 내지 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하여 바이오태그(Biotage) 상에서 정제하여, 생성물 6.6g(57%)을 황색 오일로서 수득하였다.
제법 2
Figure 112014004962246-pct00869
MeOH(100ml) 중의 에스테르 2D(2.5g, 9.6mmol)의 용액에 실온에서 1N NaOH(48ml, 48.2mmol)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물에 1N HCl(47.5ml, 47.5mmol)을 가하였다. 조 생성물을 실온에서 5분 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물의 PH를 PH 페이퍼를 사용하여 5로 되도록 하였다. 조 생성물을 하기 제법 3에서 아민 4D와의 HATU 커플링에 사용하기 위해 고진공하에서 진공에서 농축시키고, 톨루엔으로 2회 공비화(공비증류: azeotropping)시키며, 건조시켰다.
제법 3
Figure 112014004962246-pct00870
DMF(15ml) 및 CH2Cl2(75ml) 중의 산 3D 및 아민 4D(5.52g, 12.5mmol)의 현탁액에 실온에서 DIPEA(5ml, 28.8mmol) 및 HATU(5.8g, 12.5mmol)를 가하였다. 조 생성물을 질소 스트림하에 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물에 염수와 CH2Cl2를 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물에 MeOH(200ml), THF(20ml) 및 NaOH(1N, 25ml, 25mmol)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물에 HCl(1N, 20ml)을 가하였다. 조 생성물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 조 생성물을 진공에서 농축시키고, H2O 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산(2:5) 내지 EtOAc/헥산(3:2)을 사용하여 바이오태그 상에서 정제하여, 회백색 고체 5D 2.8g(42%)을 수득하였다. MS (M+H+ = 697.25).
제법 4
Figure 112014004962246-pct00871
CH2Cl2(65ml) 중의 알콜 5D(3.9g, 5.6mmol)의 용액에 실온에서 고체 NaHCO3(1.4g, 16.8mmol) 및 DMP(3.6g, 8.4mmol)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 생성물에 포화 나트륨 티오설페이트와 포화 NaHCO3(150ml:150ml)를 실온에서 가하였다. 조 생성물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 6D 3.9g(정량적)을 수득하였다. MS (M+H+, 695.24)
제법 5
Figure 112014004962246-pct00872
MeOH(18ml) 중의 조 알데히드 6D(571mg, 0.82mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(1.13g, 8.2mmol) 및 디메틸-1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(문헌[참조; Miller, S.; Liepold, B.; Roth,g, J.; Bestmann, H. J. Synlett, 1996, 521-522]에 따라 제조함)(474mg, 2.5mmol)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 생성물에 포화 NaHCO3 및 EtOAc를 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산(3:7)을 사용하여 제조 플레이트를 통해 정제하여, 화합물 7D(72%) 408mg을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+, 691.4, rt = 6.15)
제법 6
Figure 112014004962246-pct00873
THF(2ml) 중의 조 알데히드 6D(315mg, 0.45mmol)의 용액에 28중량% NH4OH(6ml)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 2분간 교반한 다음, 요오드(126mg, 0.50mmol)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 조 생성물을 포화 Na2SO3로 급냉시키고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 조 생성물을 CH2Cl2로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산(2:5)을 사용하여 제조 플레이트를 통해 정제하여, 화합물 8D(45%) 139mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H+, 692.27).
제법 7
Figure 112014004962246-pct00874
-40℃로 냉각된 THF(5ml) 중의 조 알데히드 6D(600mg, 0.86mmol)의 용액에 테브 시약의 용액(Tebbe's reagent)(0.5ml, 0.25mmol, 톨루엔 중의 0.5M 용액)을 가하였다. 조 생성물을 1.5시간내에 0℃로 가온시켰다. 조 생성물을 에테르로 희석시키고, 실온에서 1N NaOH(1ml, 1mmol)로 급냉시켰다. 조 생성물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산을 사용하여 바이오태그를 통해 정제하여, 화합물 9D(28%) 165mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+Na+, 715.24).
제법 8
Figure 112014004962246-pct00875
MeOH(10ml) 중의 올레핀 9D(60mg, 0.086mmol)의 용액에 촉매량의 탄소상 10중량% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜, 화합물 10D(47mg)를 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 그대로 사용하였다. MS (M+Na+, 717.28).
제법 9
3-프로프-2-이닐-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00876
피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 1(6mmol)를 THF(20ml)에 용해시키고, 드라이 아이스-아세톤 욕 속에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, LDA(5ml, 2.0M, 10mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 프로파르길 브로마이드(1.5ml)를 순수한 상태로 가하였다. 반응물을 실온으로 자연적으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 2 X 50mL로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여, 표제 화합물(0.65g)을 회백색 검으로서 수득하였다. MS (267, M+H)
제법 10
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-3-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸- 5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00877
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드 3E(0.085g, 0.13mmol) 및 CuI(1.3mg)를 밀봉 용기 속에서 Ar하에 9:1 DMF/MeOH(1ml)에 현탁시켰다. 이어서, TMSN3(23mg, 0.2mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 농축된 조 잔류물을 10% 2N-NH3/MeOH/CH2Cl2에서 예비-TLC로 정제하여, 화합물 4E를 고체(36mg)로서 수득하였다. MS (686, M+H)
제법 11
3-(3-메톡시-프로필)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00878
3-알릴-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 5E(538mg, 2mmol)를 THF(4ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BH3(3.8ml, 1.0M THF 용액)을 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 15분 동안 실온으로 되도록 하였다. 이어서, 8ml의 1:1 EtOH/THF, 8ml의 PH7 완충액 및 8ml의 30% H2O2를 순서대로 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50ml)와 염수(30ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 화합물 6E(326mg)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (310, M+Na).
3-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 6E(90mg)를 실온에서 THF/DMF의 혼합물(1.5ml/0.5ml)에 용해시켰다. MeI(0.1ml)를 가한 다음, NaH(40mg, 40% 현탁액)를 가하였다. 90분 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 화합물 7E(96mg)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (324, M+Na).
제법 12
3-플루오로-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00879
n-부틸 리튬(2.5M/헥산, 3.83ml; 9.575mmol)을 -78℃에서 디이소프로필아민(1.36ml; 9.62mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF(10ml) 중의 피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(2g, 8.72mmol)의 용액을 적가하여 1시간 동안 -40℃로 가온시킨 다음, -70℃로 냉각시켰다. THF(15ml) 중의 N-플루오로벤젠-설폰이미드(3.02g, 9.57mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc(2x150ml)로 세척하였다. 유기 층을 1N HCl(30ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10% v/v EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물을 무색 오일(1.38g: 64% 수율)로서 수득하였다. MS (ESMS, MH 249).
제법 13
3-(1-아세톡시-에틸)-1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(3)의 제조
Figure 112014004962246-pct00880
0℃에서 MeCl2(100ml) 중의 트리플루오로아세트산(0.5g, 4.38mmol)을 메틸-3-아세톡시-2-메틸렌부티레이트(5g, 29.03mmol)(1) 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸벤질아민(6.89g, 29.03mmol)(2)의 용액에 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(200ml), NaHCO3(30ml) 및 H2O(100ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 오일을 수득하고, 이를 30% v/v (EtOAc/헥산)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물 (3)을 무색 오일(7.53g, 85% 수율)로서 수득하였다. ESMS MH, 306 (C17H23NO4)
제법 14
1-벤질-3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산(4)의 제조
Figure 112014004962246-pct00881
H2O(5ml) 중의 수산화리튬(0.6g, 14.29mmol)을 실온에서 THF:MeOH(5:1 v/v)(30ml) 중의 3-(1-아세톡시-에틸)-1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(3F)(2g, 6.55mmol)의 용액에 가한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 용매를 증발시켜, 생성물 4F를 리튬염으로서 수득하였다. (2.Og, 100%) ESMS (MH, 250)
제법 15
Figure 112014004962246-pct00882
빙욕에서 냉각된 CH2Cl2(60ml) 중의 화합물 22G(1.54g, 6.24mmol) 및 TEA(1.16 ml, 8.11mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(0.6ml, 7.49mmol)를 적가하였다. 조 생성물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 조 생성물에 물을 가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 조 23G 2.06g을 수득하였다. MS (M+H+, 317.4)
Figure 112014004962246-pct00883
Figure 112014004962246-pct00884
Figure 112014004962246-pct00885
Figure 112014004962246-pct00886
Figure 112014004962246-pct00887
Figure 112014004962246-pct00888
Figure 112014004962246-pct00889
Figure 112014004962246-pct00890
Figure 112014004962246-pct00891
Figure 112014004962246-pct00892
Figure 112014004962246-pct00893
Figure 112014004962246-pct00894
Figure 112014004962246-pct00895
Figure 112014004962246-pct00896
Figure 112014004962246-pct00897
Figure 112014004962246-pct00898
Figure 112014004962246-pct00899
Figure 112014004962246-pct00900
Figure 112014004962246-pct00901
Figure 112014004962246-pct00902
Figure 112014004962246-pct00903
Figure 112014004962246-pct00904
Figure 112014004962246-pct00905
실시예 335
Figure 112014004962246-pct00906
CH2Cl2(3ml) 중의 화합물 7D(실시예 260-334에서의 제법 5)(206mg, 0.30mmol)의 용액에 TFA(3ml)를 가하였다. 조 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 부분적으로 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH(5ml)로 급냉시켰다. 조 생성물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔으로 2회 공비화시킨 다음, 사요하기 전에 고진공하에 건조시켰다. 디옥산(2ml) 중의 이러한 조 아민 및 TEA(0.3ml, 과량)에 실온에서 조 화합물 23G(실시예 260-334에서 제법 15)(132mg, 0.42mmol)를 가하였다. 조 생성물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 물로 급냉시키고, EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH/CH2Cl2(5/95) 중의 2M NH3을 사용하여 제조 플레이트를 통해 정제하여, 회백색 고체 116mg(62%)을 수득하였다. LGMS (M+H+, 647.4, 체류 시간 = 2.98분)
실시예 336
3-메톡시메틸-1-{2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-아세틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00907
Figure 112014004962246-pct00908
Figure 112014004962246-pct00909
2-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-피리미딘 트리플루오로아세트산 염의 제조를 위한 과정
Figure 112014004962246-pct00910
단계 1: 4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀(68g, 0.27mol)을 실온에서 트리플루오로아세트산(205ml)의 용액에 소량씩 나누어 가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여, 4-(4-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 담황색 오일로서 수득하였다. 황색 오일을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 4-(4-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(단계 1로부터의 조 생성물)을 실온에서 디클로로메탄(500ml) 속에서 교반하였다. 트리에틸아민(148ml, 1.06mol)을 가한 다음 (BoC)2O(87g, 0.40mol)를 가하여다. 현탁액이 서서히 용해되며, 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(X2)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 실리카의 짧은 패드를 통해 크로마토그래피하였다. 생성물 4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 갖는 분획을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여, 담황색 오일을 수득하며, 이를 실온에서 정치시키면서 고화되어 백색 고체(91g, 정량적)로 된다.
Figure 112014004962246-pct00911
단계 3: 4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(19.5g, 0.058mol), 비스(피나콜레이트)디보론(22.Og, 0.086mol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.74g, O.OO58mol), 칼륨 아세테이트(17.Og, 0.17mol)를 환류 응축기가 장착된 1L 2구 환저 플라스크로 칭량부가하였다. 메틸 설폭사이드(400ml)를 가하고, 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징시킨 다음, 이를 질소하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 탄산칼륨(4Og, 0.29mol), 2-브로모피리미딘(11.Og, 0.070mol) 및 물(200ml)을 가하였다. 혼합물을 다시 질소로 20분 동안 퍼징시켰다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(2.4g, 0.0029mol)를 가하고, 최종 혼합물을 100℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리ㅎ고, 유기 층을 물(X2)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(X1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 충분한 목탄과 함께 교반하여 황색 고체를 수득하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액 중의 용매를 진공에서 제거하여, 4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 암갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(단계 3으로부터의 조 생성물)를 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(22ml, 0.29mol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 디에틸 에테르르 가하고, 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 염(14.4g, 71%)을 수득하였다.
2-클로로-1-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논의 제조
Figure 112014004962246-pct00912
2-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-피리미딘 트리플루오로아세테이트(2.3g, 9.7mmol)를 디클로로메탄 75ml에 용해시키고, 트리에틸아민 4.1ml를 0℃에서 가하였다. 클로로아세틸클로라이드(0.92ml, 11.7mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(80ml)의 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하며, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 결정성 생성물 2.41g을 수득하였다.
3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 키랄성 염 분해
Figure 112014004962246-pct00913
메탄올(50ml) 중의 3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(6.1g, 35.8mmol)의 용액에 L-타르타르산(5.11g, 34mmol)을 가하고, 형성된 혼합물을 초음파 처리하여 타르타르산을 확실히 분해시켰다. 용액을 실온에서 정치시키고, 10분 미만 후에 결정이 형성되기 시작하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 형성된 결정을 여과하고, 냉각 메탄올로 세척하고, 메탄올 25ml를 사용하여 재결정화하여, 물질 2.2g을 수득하였다.
3-메톡시메틸-1-{2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-아세틸}-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00914
아세토니트릴 25ml 중의 3-메톡시메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 타르타르산 염(1.54gm, 4.85mmol)에 2-클로로-1-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논(2.2gm, 5.82mmol), 트리에틸아민(3.4ml, 24.3mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 즈발시키고, 물로부터 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 혼합물을 2-3% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 1.5gm를 수득하였다.
3-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00915
3-브로모-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸(24.3gm, 50mmol)을 교반하고, 디옥산/물(150/60ml) 속에서 질소하에 탈기시켰다. 피리딘-2-클로로-4-보론산(8.7gm. 55mmol), Pd(dppf)Cl2(4.1gm, 5mmol) 및 K3PO4(26.5g, 125mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키며, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 20% 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여, 표제 생성물 22gm를 수득하였다.
3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00916
질소하의 튜브에 ZnCl2(THF 중의 0.5M, 18.02mmol) 36.2ml를 가한 다음, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(34ml, THF 용액 중의 0.5M, 16mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. NMP(23ml)을 가하고, 5분 동안 교반한 다음, 3-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸(5.5gm, 10.6mmol) 및 Pd[P(tBu)3]2(0.108gm, 0.22mmol)를 가하였다. 튜브를 질소하에 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 5-20% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여, 표제 생성물 2.1g을 수득하였다.
3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00917
3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸(2gm)을 50% 메탄올/톨루엔 20mol에 용해시키고, 50중량% 10% Pd/C 0.4gm의 존재하에 18시간 동안 벌룬 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
3-메톡시메틸-1-{2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}아세틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00918
3-메톡시메틸-1-{2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-아세틸}-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(500mg, 1.11mmol)를 50% 메탄올/디클로로메탄 10ml의 용액에 가하였다. 1N NaOH 5ml를 가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 1N HCl 5.5ml를 가하고, 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 조 반응 혼합물에 3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민(601mg, 1.22mmol), HATU(464mg, 6.66mmol), 트리에틸아민(0.93ml, 6.66mmol) 및 10ml의 50% N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄을 가하였다. 반응 혼합물 18시간 동안 교반한 다음, 염수로 세척하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 증발시킨 후, 조 반응 혼합물을 1-3% 2N NH3/메탄올/디클로로메탄을 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 생성물 570mg을 수득하였다.
3-메톡시메틸-1-{2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-아세틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00919
3-메톡시메틸-1-{2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-아세틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일]-아미드(570mg, 0.63mmol)를 트리플루오로아세트산(TFA) 4ml, 디클로로메탄 10ml 및 물 2ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 3-5% 2N NH3/메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 생성물 444mg을 수득하였다. MS(M+1)= 669. 체류 시간(분) 2.67.
3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민 및 3-(테트라하이드로피란-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00920
단계 1: 트리플루오로-메탄설폰산 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 에스테르의 제조
-78℃에서 THF(10ml) 중의 4-테트라하이드로피라논(2g, 0.02mol)의 용액에 LiHMDS(1M, 11ml)를 시린지를 통해 적가하였다. 이어서, 형성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 간단히 가온시키고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피린(7.85g, 0.02mol)을 4회로 나누어 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거한후, 잔류물을 크로마토그래피(DCM/헥산 = 80/20로 용출시킴)를 사용하여 정제하여, 생성물을 무색 오일(3g)로서 수득하였다.
단계 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란의 제조
디옥산(20ml) 중의 트리플루오로-메탄설폰산 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 에스테르(2.7g, 11.6mmol), PdCl2(dppf)(440mg, 0.6mmol) 및 칼륨 아세테이트(3g, 36mmol)를 함유하는 250ml 환저 플라스크를 Ar로 3회 수세하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 충전된 컬럼을 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 헥산)를 사용하여 정제하여, 생성물을 백색 고체(2g, 81% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
디옥산(10ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란(0.8g, 3.8mmol), 3-브로모-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸(2g, 4.0mmol), PdCl2(dppf)(150mg, 0.2mmol) 및 인산칼륨(2.6g, 12mmol)을 함유하는 혼합물을 Ar로 수세하고, Ar하에 80℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS 결과, 반응이 완료된 것으로 나타나며, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼(디클로로메탄 중의 10 헥산) 상에서 정제하여, 생성물 1.2g(64% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민 및 3-(테트라하이드로-피란-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
메탄올 중의 3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸(100mg, 0.2mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 20mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 진공하 에 배기시키고, 수소 가스를 충전하였다. 3회 반복한 후, 반응물을 수소 대기하에 실온에서 밤새 유지시켰다. LCMS 결과, 출발 물질이 완전히 소모되고, 3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민과 3-(테트라하이드로-피란-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민 둘 다가 수득되었음을 나타내었다. 두 가지 생성물을 예비-HPLC를 사용하여 분리하여, 두 가지 생성물을 각각 60% 및 40% 수율로 수득하였다.
제법 16
단계 1: (2-니트로페닐)-(2-트리메틸실라닐티아졸-5-일)메타논의 제조
Figure 112014004962246-pct00921
-78℃에서 THF 중의 2-트리메틸시실릴티아졸(2.0g, 12.7mmol)의 용액에 BuLi(5.08ml, 2.5M, 12.7mmol)를 가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 메틸 2-니트로벤조에이트(2.69ml, 19.1mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염화암모늄 용액을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2H(680mg)를 수득하였다.
단계 2: (2-아미노페닐)-티아졸-5-일-메타논의 제조
Figure 112014004962246-pct00922
에탄올/H2O(12ml/0.5ml) 중의 화합물 2H(631mg, 2.72mmol)의 용액에 철(1.5g, 27.2mmol)을 가한 다음, 진한 HCl(0.5ml)을 가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 환류되도록 가열하여 여과하였다. 여액을 1.0N NaOH(5ml)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3H(280mg)를 수득하였다.
단계 3: 3-티아졸-5-일-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00923
0℃에서 50% 황산 3ml 중의 화합물 3H(241mg, 0.103mmol)의 용액에 아질산나트륨(97.4mg, 0.125mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 5분 동안 교반하여 0℃로 냉각시켰다. 이에 SnCl2(673mg, 0.310mmol)를 가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N NaOH 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4H(149mg)를 수득하 였다.
단계 4: 5-니트로-3-티아졸-5-일-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00924
0℃에서 진한 황산 2ml 중의 화합물 4H(149mg, 0.74mmol)의 용액에 질산칼륨(82.3mg, 0.81mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하여 빙수에 부었다. 황색 고체를 여과하여 수집하고 진공하에 건조시켜, 화합물 5H(98mg)를 수득하였다.
단계 5: 3-티아졸-5-일-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00925
메탄올 중의 화합물 5H(98mg, 0.39mmol) 및 촉매량의 탄소상 Pd(5%)의 현탁액을 수소 대기하에 밤새 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜, 화합물 6H(62mg)를 수득하였다.
제법 17
단계 1: 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct00926
디옥산/EtOH/H2O(7/3/2) 3ml 중의 화합물 7H(200mg, 0.413mmol), 3-트리플루오로메틸페닐보론산(94mg, 0.498mmol), Pd(PPh3)4(48mg, 0.041mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.45ml)의 현탁액을 마이크로파를 사용하여 10분 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8H(189mg)를 수득하였다.
단계 2: 3-{3-트리플루오로메틸-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00927
메탄올 중의 화합물 8H(189mg, 0.350mmol) 및 촉매량의 탄소상 Pd(5%)의 현탁액을 수소 대기하에 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜, 화합물 9H(139mg)를 수득하였다.
단계 3: 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00928
TFA/DCM(1/1) 2ml 중의 화합물 9H(139mg, 0.268mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10H(61.7mg)를 수득하였다.
제법 18
3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00929
3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-일아민을 10H를 제조하기 위한 반응과 실질적으로 동일한 반응을 사용하여 제조하였다. 제1 단계를 위한 보론산은 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐보론산이었다.
제법 19
3-사이클로헥실-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00930
3-사이클로헥실-IH-인다졸-5-일아민을 10H를 제조하기 위한 반응과 실질적으로 동일한 반응을 사용하여 제조하였다. 제1 단계를 위한 보론산은 1-사이클로헥센-보론산이었다.
제법 20
3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct00931
3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일아민을 10H를 제조하기 위한 반응과 실질적으로 동일한 반응을 사용하여 제조하였다. 제1 단계를 위한 보론산은 3-플루오로-4-피리딘보론산 피나콜 에스테르였다.
제법 21
4-플루오로-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(7I)의 제조
Figure 112014004962246-pct00932
4-하이드록시-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(6I)(500mg, 1.76mmol)를 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DAST(0.46ml, 3.52mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼(헥산 중의 12.5% 에틸 아세테이트로 용출시킴)으로 정제하여, 회백색 고체(443mg)를 표제 화합물로서 수득하였다.
제법 21A
단계 1:
Figure 112014004962246-pct00933
질소하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 1,4-디브로모벤젠(1.0g, 4.24mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(1.7ml, 4.24mmol, 헥산 중의 1.6M)을 서서히 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 -20℃로 1시간내에 가온시켰다. 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 피페리돈(703mg, 3.53mmol)의 용액을 -78℃에서 가하고, 혼합물을 동 일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(X2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트 - 헥산, 5:1(v/v)]하여, 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(1.0g, 80%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112014004962246-pct00934
4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(800mg, 2.25mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(856mg, 3.37mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(184mg, 0.23mmol), 칼륨 아세테이트(660mg, 6.74mmol)를 밀봉 튜브에 계량부가하였다. 메틸 설폭사이드(20ml)를 가하고, 혼합물을 질소로 20분간 퍼징시킨 다음, 이를 질소하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 탄산칼륨(1.55, 11.2mmol), 2-브로모피리미딘(429mg, 2.70mmol) 및 물(10ml)을 가하였다. 혼합물을 다시 질소로 20분간 퍼징시켰다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(260mg, 0.23mmol)을 가하고, 최종 혼합물을 100℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(X2)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(X1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트-헥산, 1:1(v/v)]하여, 4-하이드록시-4-(4-피리미딘-2-일페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(639mg, 80%)를 무색 오일로서 수득하였다.
제법 22
4-메톡시-4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(9I)의 제조
Figure 112014004962246-pct00935
4-하이드록시-4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(8I)(138mg, 0.39mmol)을 DMF(2ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MeI(0.1ml)를 가한 다음, NaH(26mg, 광유 중의 60% 현탁액)를 가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조 TLC 플레이트(50% 에틸 아세테이트/헥산으로 현상시킴)로 정제하여, 무색 필름(80mg)을 표제 화합물로서 수득하였다.
제법 23
4-브로모-2,6-디메틸-피리딘(11)의 제조
Figure 112014004962246-pct00936
2,6-디메틸-피리딘-4-올(10I)(6.16g, 50mmol), PBr5(11.9g, 27.65mmol) 및POBr3(2.5ml, 24.6mmol)을 합하고, CHCl3(2.5ml)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 고체 KOH를 PH가 7-8로 될 때까지 가한 다음, Et2O(3x75ml)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 증점성 투명 조 오일(10.1g)을 표제 화합물로서 수득하였다.
제법 24
2,6-디메틸-4-피리딘 보론산(12)의 제조
Figure 112014004962246-pct00937
THF(10ml) 중의 4-브로모-2,6-디메틸-피리딘(910mg, 4.9mmol) 및 트리이소프로필 보레이트(2.3ml, 10mmol) 를 -78℃ 욕 속에서 냉각시켰다. BuLi(2.7M, 7ml)을 적가하였다. 3시간 후, 욕을 제거하였다. 반응물을 pH가 1로 될 때까지 1N HCl로 산성화시켰다. 분리된 수성 층을 NaOH로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 백새 고체(800mg)가 표제 화합물로서 수득되었다.
제법 25
2-트리플루오로메틸-4-피리딘 보론산(14)의 제조
Figure 112014004962246-pct00938
표제 화합물을 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Chem. Het. Cpds, 1997, p. 995]에 기재된 바와 본질적으로 유사한 과정에 의해 2-트리플루오로메틸-피리딘-4-올(13I)로부터 제조하였다.
실시예 337
Figure 112014004962246-pct00939
단계 1: 2-알릴옥시-아크릴산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112014004962246-pct00940
(2-알릴옥시-2,2-비스-에톡시카보닐-에틸)-트리메틸-암모늄 클로라이드를 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; J. Am. Chem. Soc. 191S7, 109, 1170-1186]과 본질적으로 유사한 과정에 따라 제조하였다. 0℃에서, NaOH(1N, 6ml)의 용액을 DMSO 및 물(9:1, 35ml) 중의 (2-알릴옥시-2,2-비스-에톡시카보닐-에틸)-트리메틸- 암모늄 요오다이드(2.1g)의 교반 용액에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물로 3회, 염수로 세척하며, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물(431mg)을 수득하였다.
단계 2: 3-알릴옥시-1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112014004962246-pct00941
디클로로메탄(10ml) 중의 2-알릴옥시-아크릴산 에틸 에스테르(431mg) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(847㎕)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(21ml)을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 조 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(25-100%)의 용액으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(341mg)을 수득하였다.
단계 3: 3-프로폭시-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112014004962246-pct00942
3-알릴옥시-1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(145mg), 암모늄 포르메이트(126mg), 10% Pd/C(20mg) 및 메탄올(4ml)의 혼합물을 40분 동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 오일(84mg)로서 수득하였다.
단계 4: 1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-3-프로폭시-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성
Figure 112014004962246-pct00943
3-프로폭시-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르로부터의 1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-3-프로폭시-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성은 코어 구조에 피롤리딘 잔기를 갖는 화합물, 예를 들면, 1, 3, 60, 85, 98, 128, 183 및 184를 제조하기 위한 상기한 과정과 본질적으로 유사하였다.
제법 26
3-모르폴린-4-일메틸-1-[2-옥소-2-(4-티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-피롤리딘-3-카복실산 [3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성을 위한 중간체
Figure 112014004962246-pct00944
단계 1: 2-모르폴린-4-일메틸-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112014004962246-pct00945
아세토니트릴(2ml) 중의 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(119㎕, 1mmol) 및 K2CO3(138mg, 1eq)의 혼합물에 모르폴린(96㎕, 1.1mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하여, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로 용출시켜, 표제 화합물을 투명 오일(110mg, 59%)로서 수득하였다.
단계 2: 1-벤질-3-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112014004962246-pct00946
디클로로메탄(2ml) 중의 2-모르폴린-4-일메틸-아크릴산 메틸 에스테 르(110mg, 0.594mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)-벤질아민(182㎕, 0.71mmol)의 교반 냉각 용액(0℃)에 트리플루오로아세트산(9㎕, 0.12mmol)을 서서히 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 직접 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 투명 오일(86mg, 45%)로서 수득하였다.
제법 27
1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-3-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 합성을 위한 중간체
Figure 112014004962246-pct00947
디클로로메탄(3ml) 중의 2-트리플루오로메틸-아크릴산 메틸 에스테르(308mg, 2mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(529㎕, 4.8mmol)의 교반 냉각 용액(0℃)에 트리플루오로아세트산(31㎕)을 서서히 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(1:4)로 용출시키면서 직접 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-벤질-3-트리플루오로메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 오일(438mg, 76%)로서 수득하였다.
제법 28
3-디플루오로메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(2J)의 제조
Figure 112014004962246-pct00948
3-포밀-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(1J)(270mg, 1mmol)를 실온에서 CH2Cl2(5ml)에 용해시킨 다음, DAST(1.0ml)를 가하였다. 16시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시킨 다음, CH2Cl2(2x5ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼(헥산 중의 20% 내지 33% 에틸 아세테이트로 용출시킴)을 사용하여 정제하여, 화합물 2J(280mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
제법 29
3-부트-2-이닐-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00949
3-부트-2-이닐-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테 르(5J)는 3-브로모-프로핀을 1-브로모-부트-2-인으로 대체함으로써 3-프롭-2-이닐-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르와 본질적으로 유사하게 제조하였다.
제법 30
3-메틸설파닐-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00950
피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르(4.3gm, 20mmol)를 톨루엔 28ml 및 메탄올 3.5ml에 용해시켰다. 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄 2N 용액(13ml, 26mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜, 화합물 4.3gm를 오일(2K)로서 수득하였다.
테트라하이드로푸란(15ml)에 용해된 오일(2K)(0.5gm, 2.1mmol)에 헥산 중의 1.2ml의 리튬 디이소프로필아미드 2N 용액을 적가하고, 반응 혼합물 -78℃에서 1시간 동안 교반하여, 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액(25ml)을 가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회(3x25ml) 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물(3K) 0.386g을 수득하였다.
제법 31
1-벤질-3-에톡시-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00951
디클로로메탄(30ml) 중의 2-에톡시아크릴레이트(3g, 20mmol)(본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Helv. Chem. Acta. 1989, 72, 213-223]에 따라 제조함) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(6.36ml, 24mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디클로로메탄(2ml) 중의 트리플루오로아세트산(0.072ml, 0.3mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 조 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용액(1:2)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(6K)(2.1g, 37%)을 수득하였다.
제법 32
1-벤질-3-이소프로폭시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00952
디클로로메탄(25ml) 중의 2-이소-프로폭시메틸아크릴레이트(2g, 14mmol)(본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Syn. commun. 1977, 7, 43-48]에 따라 제조함) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(4.26ml, 17mmol)의 교반 용 액에 0℃에서 디클로로메탄(2ml) 중의 트리플루오로아세트산(0.2ml, 3mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 조 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용액(1:2)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(8K)(1.06g, 28%)을 수득하였다.
실시예 338 내지 347
본 명세서, 예를 들면, 실시예 1, 3 내지 60, 85, 98, 128, 183, 184에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 표 17의 화합물을 제조하였다. "Ex"는 실시예를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00953
Figure 112014004962246-pct00954
Figure 112014004962246-pct00955
Figure 112014004962246-pct00956
실시예 348 및 349
단계 1: 2-디메틸아미노메틸-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00957
무수 CH3CN(20ml) 중의 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(1g, 5.59mmol)의 교반 용액에 THF(3.07ml, 6.14mmol) 중의 디메틸아민의 2M 용액에 이어 K2CO3(0.93g, 6.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하여, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 1-벤질-3-디메틸아미노메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00958
디클로로메탄(25ml) 중의 2-디메틸아미노메틸-아크릴산 메틸 에스테르(0.266g, 1.86mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질-아민(1.43ml, 5.59mmol)의 냉각 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(83㎕, 1.12mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 72시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(60ml)을 반응 혼합물에 가하여 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(50ml)으로 희석시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용액(1:2)에 이어 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9/1/0.01)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(400mg, 78%)을 수득하였다.
단계 3: 3-디메틸아미노메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct00959
1-벤질-3-디메틸아미노메틸-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(400mg), 10% Pd/C(40mg) 및 메탄올(30ml)의 혼합물을 밤새 45psi에서 수소 파르 진탕기에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 농축시켜, 표제 화합물을 오일(260mg, 96%)로서 수득하였다.
화합물(5L)을 사용하고, 본 명세서, 예를 들면, 실시예 1, 3 내지 60, 85, 98, 128, 183, 184에 기재된 바와 필수적으로 유사한 과정에 따라, 표 18의 화합물을 제조하였다. "Ex"는 실시예를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00960
실시예 350 내지 352
본 명세서, 실시예 1, 3 내지 60, 85, 98, 128, 183, 184에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 표 19의 화합물을 제조하였다. "Ex"는 실시예를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct00961
제법 33
3-{[3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-6-일]-메틸-카바모일}-3-메톡시-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(4M)
Figure 112014004962246-pct00962
3-[3-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-6-일카바모일]-3-메톡시-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(3M)(216mg, 0.3mmol)를 실온에서 THF(10ml)에 용해시켰다. 이 용액에 NaH(40mg, 광유 중의 60% 현탁액, 1mmol)를 가하였다. 10분 동안 교반한 후, CH3I(0.6ml, 9.6mmol)를 가하였다. 4시간 후 포화 NH4Cl로 급냉시켜 반응물을 후처리하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 층을 건조시키고, 진공에서 건조시켜, 화합물(4M)을 수득하였다. 화합물(4M)은 조 생성물로서 사용된다.
제법 34
2-[6-{3-R-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피리미딘의 제조
Figure 112014004962246-pct00963
피페라진을 등가량의 2-R-메틸 피페라진으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 98, 단계 7에 기재된 바와 필수적으로 동일한 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(ESMS MH.256) 95% 수율.
실시예 353
3-에티닐-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00964
화합물(23G)를 등가량의 2-[6-(3-R-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피리미딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 335와 필수적으로 동일한 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(60%). LCMS(MH, 644.4) 체류 시간 = 2.52분.
이러한 라세미체를 70:30 헥산:이소프로판올(0.2% 디에틸아민 함유)로 용출시키면서 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 두 개의 단독 이성체로 분해시켰다.
이성체 A (LCMS) MH 644
이성체 B (LCMS) MH 644
실시예 354
3-(1-하이드록시-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(1N)(표 16의 실시예 323)의 제조
Figure 112014004962246-pct00965
단계 1: 3-(1-아세톡시-에틸)-1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(2N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00966
트리플루오로아세트산(0.5g,4.38mmol)을 0℃에서 MeCl2(50ml)중의 메틸-3-아세톡시-2-메틸렌부티레이트(5g, 29.03mmol) 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴 벤질아민(I5.89g, 29.03mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(200ml) 및 H2O(50ml) 및 포화 NaHCO3 용액(50ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (v:v) EtOAc:헥산(3:1)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 화합물(2N)을 무색 오일(7g, 81.7%)로서 수득하였다. LCMS(MH1 306) 체류 시간 = 2.08분.
단계 2: 1-벤질-3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(3N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00967
2M HCl(25ml)을 실온에서 MeOH(50ml) 중의 3-(1-아세톡시-에틸)-1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(2N)(5g, 16.39mmol)의 용액에 가한 다음 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 생성물(4.3g, 100%)을 수득하였다. ESMS(MH, 264).
단계 3: 1-벤질-3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산, 리튬염(4N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00968
수산화리튬 일수화물(0.95g, 16.37mmol)을 실온에서 MeOH/THF(1/1, 30ml) 중의 1-벤질-3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(3N)(4g, 15.20mmol)의 용액에 가한 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜, 생성물(4N)을 고체(4g, 100%)로서 수득하였다. ESMS(MH, 250).
단계 4: 1-벤질-3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1-트리틸-인다졸-5-일]-아미드(5N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00969
트리에틸아민(0.5ml, 6.81mmol) , EDCl(200mg, 1.047mmol), HOBT.H2O(150mg, 1.11mmol)을 실온에서 DMF(3ml) 중의 인다졸(200mg, 0.426mmol) 및 1-벤질-3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산,리튬염(4N)(200mg, 0.803mmol)의 용액에 가한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1:1 v:v EtOAc:헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물(5N)(80mg, 27%)을 수득하였다. ESMS(MH, 701).
단계 5: 3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(6N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00970
실온에서 MeOH(5ml) 중의 1-벤질-3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1 -트리틸-인다졸-5-일]-아미드(5N)(80mg, 0.114mmol) 및 10% Pd/C(5mg)의 현탁액에 암모늄 포르메이트(100mg,1.58mmol)를 가한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, MeOH(20ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 MeCl2(40ml)에 용해시키며, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 화합물(6N)을 고체(BOmg, 87%)로서 수득하였다. ESMS(MH, 611).
단계 6: 3-(1-하이드록시-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1-트리틸-인다졸-5-일]-아미드(7N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00971
Figure 112014004962246-pct00972
실온에서 DMF(2ml) 중의 3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(6N)(60mg, 0.098mmol) 및 2-클로로-1-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에타논(50mg, 0.158mmol)의 용액에 탄산세슘(60mg, 0.184mmol)을 가한 다음, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 에테르(30ml)로 희석시키고, 불용성 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 7% MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 화합물(7N)을 백색 고체(65mg, 75%)로서 수득하였다. LCMS(MH, 891). 체류 시간 = 4.42분.
단계 7: 3-(1-하이드록시-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(1N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00973
85% TFA(2ml) 중의 3-(1-하이드록시-에틸)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1-트리틸-인다졸-5-일]-아미드(7N)(65mg,0.073mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. EtOAc(50ml), H2O(20ml), 2M NaOH(3ml)를 가하였다. 유기 층을 분리시켰다. MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 5% v/v MeOH:EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 두 개의 부분입체이성체성 라세미체를 수득하였다.
부분입체이성체 A(20mg, 42%) LCMS(MH.649) 체류 시간 = 2.70분.
부분입체이성체 B(18mg, 38%) LCMS(MK649) 체류 시간 = 2.68분.
실시예 355
단계 1: 3-(1-하이드록시-에틸)-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(9N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00974
실온에서 DMF(10ml) 중의 3-(1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(6N)(600mg, 0.98mmol) 및 2-클로로-1-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에타논(360mg, 1.15mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3ml, 1.72mmol)을 가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(100ml) 및 H2O(50ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl 용액(20ml)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 화합물(9N)을 고체(750mg, 84%)로서 수득하였다. ESMS(MH, 906)
단계 2: 3-아세틸-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(1ON)의 제조
Figure 112014004962246-pct00975
-78℃에서 MeCl2(10ml) 중의 옥살릴 클로라이드(180mg, 1.40mmol)의 용액에 DMSO(200mg, 2.56mmol)를 가한 다음, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 MeCl2(5ml) 중의 3-(1-하이드록시-에틸)-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(9N)을 가한 다음, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(200mg,1.96mmol)을 가하고, 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반하였다. 물(50ml)과 MeCl2(150ml)를 가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 화합물(10N)을 고체(600mg, 66%)로서 수득하였다. ESMS(MH, 904)
단계 3: 3-아세틸-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(11N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00976
트리플루오로아세트산(20ml) 중의 3-아세틸-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(10N)(600mg, 0.664mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(100ml) 및 1N NaOH(10ml)를 가하였다. 혼합물을 MeCl2(2x150ml)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 10% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물을 백색 고체(350mg, 79%)로서 수득하였다. LCMS(MH 662.4). 체류 시간(분) 2.21
실시예 356
3-(1-메톡시이미노-에틸)-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(12N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00977
MeOH(5ml) 중의 3-아세틸-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(11N)(100mg,0.15mmol)의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(100mg, 1.197mmol) 및 트리에틸아민(0.2ml, 1.43mmol)을 가한 다음, 실온에서 3ㅅ시 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 고체를 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 7% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 2개의 이성체를 수득하였다:
(6mg, 6%) (Z)-이성체 LCMS(MH, 691.4) 체류 시간 = 2.45분.
(60mg, 63%) (E)-이성체 LCMS(MH, 691.4) 체류 시간 = 2.62분.
실시예 357
3-(1-하이드록시이미노-에틸)-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]아미드(13N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00978
메톡실아민 하이드로클로라이드를 등가량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 356에 기재된 바와 필수적으로 동일한 과정에 따라, 표제 화합물(13N)을 단독 이성체(E)로서 70% 수율로 수득하였다. (E-이성체) LCMS(MH 677) 체류 시간 = 2.44분.
실시예 358
3-[1-(아세틸-하이드라조노)-에틸]-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(14N)의 제조
Figure 112014004962246-pct00979
실온에서 MeOH(5ml) 중의 3-아세틸-1-{2-[2-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(11N)(50mg, 0.075mmol)의 용액에 아세틸 하이드라지드(50mg, 0.674mmol)를 가한 다음, 밤새 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeCl2(100ml) 및 H2O(100ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2% NH4OH를 함유하는 5% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(14N)을 백색 고체(50mg, 92%)로서 수득하였다. LCMS(MH 718.4) 체류 시간 = 2.13분.
실시예 359
3-아미노-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct00980
단계 1: 3-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(1)의 제조
Figure 112014004962246-pct00981
실온에서 DMF(2ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일아민(178mg, 0.379mmol), EDCl.HCl(150mg, 0.785mmol) 및 HOBT(100mg, 0.740mmol)의 용액에 3-아미노-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-3급 부틸 에스테르(86mg, 0.373mmol)를 가하였다. NMM(0.1ml)을 가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(50ml)로 추출하고, H2O(25ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 3% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(1P)(185mg, 71%)을 수득하였다. ESMS(MH 682).
단계 2: 3-아미노-피롤리딘-3-카복실산 [3-{4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드, 하이드로클로라이드(2P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00982
4M HCl/디옥산(2ml)을 실온에서 MeCl2(1ml) 중의 3-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(1P)(60mg, 0.088mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 헥산(20ml)을 가하고, 상청액을 경사여과하였다. 잔류물을 건조시켜, 표제 화합물(2P)을 백색 고체(20mg, 69%)로서 수득하였다. ESMS(MH 340).
단계 3: 3-아미노-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(3P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00983
DMF(1ml) 중의 3-아미노-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드, 하이드로클로라이드(2P)(15mg, 0.036mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(50mg, 0.387mmol)을 가한 다음, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(50ml) 및 H2O(20ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 5% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실라카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(3P)을 백색 고체(10mg, 45%)로서 수득하였다. LCMS(MH 620.3) 체류 시간 = 2.78분
실시예 360
단계 1: 3-[3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일카바모일]-3-포밀아미노-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(4P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00984
실온에서 MeCl2(3ml) 중의 3-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐}-1트리틸-인다졸-5-일카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(1P)(250mg, 0.367mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(77mg, 0.44mmol), DMAP(10mg) 및 NMM(50mg, 0.49mmol)의 용액에 포름산(17mg, 0.36mmol)을 가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 3% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물(4P)을 백색 고체(210mg, 80%)로서 수득하였다. ESMS(MH 710).
단계 2: 3-포밀아미노-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(5P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00985
실온에서 MeCl2(2ml) 중의 3-[3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일카바모일]-3-포밀아미노-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(4P) 0.141(mmol)의 용액에 4M HCl(2ml)을 가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 헥산을 잔류물에 가한 다음, 상청액을 경사여과하였다. 잔류성 고체를 건조시켜, 생성물(5P)을 백색 고체(60mg, 100%)로서 수득하였다. LCMS(MH.368.2) 체류 시간 = 1.91분.
단계 3: 3-포밀아미노-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(6P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00986
DMF(2ml) 중의 3-포밀아미노-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(5P)(60mg, 0.0148mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(50mg, 0.387mmol)을 가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(50ml) 및 H2O(20ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 5% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(6P)을 백색 고체(60mg. 63%)로서 수득하였다. LCMS(MH 648.4) 체류 시간 = 2.81분.
실시예 361
3-아미노-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(7P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00987
실온에서 MeOH(2ml) 중의 3-포밀아미노-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(6P)(10mg, 0.015mmol)의 용액에 2M HCl(2ml)을 가한 다음, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고, 1N NaOH(3ml)로 염기성화시키고, MeCl2(3x50ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 생성물(7P)을 백색 고체(7mg, 73%)로서 수득하였다. LCMS(MH 620.3) 체류 시간 = 2.78분.
실시예 362
3-포밀아미노-1-(2-{2-메틸-4-[4-(5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(8P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00988
2-클로로-1-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에타논을 등가량의 2-클로로-1-[2-메틸-4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-피페라진-1-일]-에타논으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 360의 단계 3에 기재된 바와 필수적으로 동일한 과정에 따라, 표제 화합물(8P)을 수득하였다. 2% NH4OH를 함유하는 5% v/v MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 화합물(8P)를 백색 고체(55mg, 55%)로서 수득하였다. LCMS(MH 676.4) 체류 시간 = 2.96. 생성물은 두 개의 이성체의 혼합물이다.
화합물(8P)를 키랄 HPLC(AD 컬럼) 분석 컬럼(키랄팩 AD 4.6x250) 상에서 단일 이성체로 분리하였다. 0.2% DEA를함유하는 40% IPA/헥산:
24.501분에 용출된 피크 A(이성체 A). LCMS(MH 676.4). 체류 시간(분) 2.96
Figure 112014004962246-pct00989
33.036분에 용출된 피크 B(이성체 B). LCMS(MH 676.4)(10P)
실시예 363
3-아미노-1-(2-{2-메틸-4-[4-(5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(11P)의 제조
Figure 112014004962246-pct00990
화합물(6P)를 등가량의 화합물(8P)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 361과 필수적으로 동일한 과정에 따라, 표제 화합물(11P)를 두 개의 이성체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS(MH 648) 체류 시간 = 2.90분.
실시예 364
Figure 112014004962246-pct00991
화합물(6P)를 등가량의 화합물(9P)(이성체 A, 실시예 372)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 361과 필수적으로 동일한 과정에 따라, 표제 화합물(12P)을 단일 이성체로서 수득하였다. LCMS(MH 648.4) 체류 시간 = 2.90분.
제법 35
단계 1: 5-피리미딘-2-일-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 3급 부틸 에스테르(2Q)의 제조
Figure 112014004962246-pct00992
디옥산/H2O(10ml v/v 4/1) 중의 2-(6-브로모-피리딘-3-일)-피리미딘(1Q)(200mg, 0.85mmol), N-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르(290mg, 0.93mmol), 탄산세슘(500mg, 1.538mmol), PdCl2dppf(30mg)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. EtOAc(200ml)로 추출하고, H2O(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 고체를 수득하고, 이를 30% v/v 아세톤/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물(2Q)를 백색 고체(110mg, 38%)로서 수득하였다. ESMS(MH, 339).
단계 2: 5-피리미딘-2-일-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐(3Q)의 제조
Figure 112014004962246-pct00993
실온에서 MeCl2(5ml) 중의 5-피리미딘-2-일-3',6'-디하이드로-2H-[2,4]비피리디닐-1'-카복실산 3급 부틸 에스테르(2Q)(110mg, 0.325mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산(5ml)을 가한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. MeCl2(100ml), H2O(50ml) 및 10% NaOH(3ml)를 가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 화합물(3Q)을 백색 고체(90mg, 100%)로서 수득하였다. ESMS(MH, 239) LCMS(MH, 239) 체류 시간 = 1.53분.
단계 3: 2-클로로-1-(5-피리미딘-2-일-3',6-디하이드로-2'H-[2,4']디피리디닐-1'-일)-에타논(4Q)의 제조
Figure 112014004962246-pct00994
0℃에서 MeCl2(10ml) 중의 5-피리미딘-2-일-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐(3Q)(0.4g, 1.68mmol) 및 트리에틸아민(0.4g, 2.87mmol)의 용액에 MeCl2(15ml) 중의 클로로아세틸 클로라이드(0.35g, 4.39mmol)를 가한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 가하고, 0℃에서 추가의 시간 동안 교반하였다. MeCl2(100ml)를 가하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 화합물(4Q)를 담황색 고체(0.53g, 100%)로서 수득하였다. ESMS(MH 315).
실시예 365
단계 1 : 3-아미노-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1T)의 제조
Figure 112014004962246-pct00995
실온에서 MeOH(5ml) 중의 3-아미노 피롤리딘 1,3 디카복실산, 1-3급 부틸 에스테르(900mg, 3.9mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)-디아조메탄(헥산 중의 2M: 15ml, 30mmol)을 가하였다. 10분 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜, 화합물(1T)를 오일(0.9g, 98%)로서 수득하였다.
단계 2: 3-포밀아미노-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(2T)의 제조
Figure 112014004962246-pct00996
실온에서 3-아미노-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1T)(900mg, 3.688mmol); 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)(800mg, 4.556mmol); DMAP(20mg) 및 NMM(400mg, 4mmol)의 용액에 포름산(200mg, 4.34mmol)을 가한 다음, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(200ml)로 추출하고, H2O(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 고체를 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 화합물(2T)를 백색 고체(725mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS(MH 273) 체류 시간 = 2.53분.
단계 3: 3-(포밀-메틸-아미노)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(3T)의 제조
Figure 112014004962246-pct00997
수소화나트륨(오일 중의 60%)(10mg, 0.25mmol)을 THF(3ml) 중의 3-포밀아미노-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(2T)(50mg, 0.183mmol)의 용액에 가하였다. DMF(1ml)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.1ml, 1.60mmol)를 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50ml)로 추출하고, H2O(20ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 3% MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 화합물(3T)(50mg, 94%)을 수득하였다. LCMS(MH 287) 체류 시간 = 2.77분.
단계 4: 3-{포밀-메틸-아미노)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(4T)의 제조
Figure 112014004962246-pct00998
실온에서 MeCl2(2ml) 중의 3-(포밀-메틸-아미노)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급 부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(3T)(50mg, 0.175mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산(2ml)을 가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 화합물(4T)를 백색 고체(45mg, 100%)로서 수득하였다. ESMS(MH 187).
단계 5: 3-(포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(5T)의 제조
Figure 112014004962246-pct00999
실온에서 디옥산(5ml) 중의 (3-(포밀-메틸-아미노)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(4T)(90mg, 0.405mmol) 및 2-클로로-1-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논(140mg, 0.447mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.3ml, 2.15mmol)을 가한 다음, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 7% MeOH/MeCl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 화합물(5T)을 백색 고체(1OOmg, 53%)로서 수득하였다. ESMS(MH 464).
단계 6: 3-{포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산, 리튬염(6T)의 제조
Figure 112014004962246-pct01000
디옥산(3ml) 중의 3-(포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(5)(100mg, 0.2159mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(13mg, 0.22mmol)을 가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 화합물(6T)을 백색 고체(95mg, 98%)로서 수득하였다. LCMS(MH 450.2) 체류 시간 = 2.15분.
단계 7: 3-(포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(7T)의 제조
Figure 112014004962246-pct01001
실온에서 DMF(2ml) 및 NMM(0.1ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일아민(110mg, 0.234mmol) 및 3-(포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산, 리튬염(6T)(95mg, 0.211mmol)의 용액에 EDCl.HCl(75mg, 0.39mmol) 및 HOBT.H2O(50mg, 0.37mmol)를 가한 다음, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(50ml)로 추출하고, H2O(2OmL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 v/v 9:1 EtOAc:헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물(7T)를 백색 고체(89mg, 44%)로서 수득하였다. ESMS(MH 901).
단계 8: 3-(포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-{4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(8T)의 제조
Figure 112014004962246-pct01002
실온에서 MeCl2(2ml) 중의 3-(포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1트리틸-인다졸-5-일]-아미드(7T)(89mg, 0.098mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산(2ml)을 가한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCl2(50ml), H2O(25ml) 및 3M NaOH(2ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 고체를 수득한다. 헥산(2x50ml)을 가하고, 상청액을 경사여과한다. 잔류성 고체를 건조시켜, 생성물(8T)를 백색 고체(55mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS(MH 659) 체류 시간 = 2.98분.
생성물(8T)는 2개의 에난티오머의 혼합물이며, 이는 0.2% DEA를 함유하는 60:40 헥산:IPA로 용출되는 키랄팩 AD(4.6x250)에서 분리한다. 유량=0.9ml/분.
피크 A는 29.52분에 용출된다.
피크 B는 35.5분에 용출된다.
실시예 366
3-메틸아미노-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(9T)의 제조
Figure 112014004962246-pct01003
실온에서 4일간 MeOH(5ml) 중의 3-(포밀-메틸-아미노)-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일]-아미드(8T)(11mg, 0.017mmol)의 용액에 2M HCl(2ml)을 가하였다. 용매를 증발시켰다. H2O(20ml)을 가하고, 1N NaOH(2ml)로 염기성화시키고, MeCl2(50ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 10% MeCl2/MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물(9T)(5mg)를 수득하였다. ESMS(MH 631)
실시예 367
3-메톡시메틸-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct01004
단계 1: 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 제조
Figure 112014004962246-pct01005
무수 하이드라진 2ml 중의 3-플루오로-2-포밀피리딘(1.0g, 8.0mmol)의 혼합물을 110℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜, 조 오일(0.5g)을 수득한 다음, NaOH 용액(2N) 10ml에 용해시켰다. 이에 5ml의 NaOH 용액(2N) 중의 브롬(0.6g, 3.7mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, NaHSO3(0.06g)에 이어 HCl 용액(6ml, 4N)을 첨가하여 급냉시켰다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 공기건조시켜, 화합물(2U)(0.66g)을 수득하였다.
단계 2: 3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 제조
Figure 112014004962246-pct01006
디옥산/EtOH/H20(7:3:2) 5ml 중의 화합물(2U)(480mg, 2.45mmol), Pd(PPh3)4(141mg, 0.122mmol), 4-플루오로페닐보론산(412mg, 2.94mmol) 및 탄산나트륨 용액(2.4ml, 2 M, 4.90mmol)의 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파로 처리하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(3U)(362mg)를 수득하였다.
단계 3: 3-(4-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드의 제조
Figure 112014004962246-pct01007
0℃에서 THF 8ml 중의 화합물(3U)(362mg, 1.46mmol)의 용액에 NaH(96mg, 60%, 2.40mmol)를 가한 다음, 클로로트리페닐메탄(570mg, 2.04mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 염화암모늄 용액으로 급냉시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 클로로포름 중의 트리틸 부가물(260mg, 0.57mmol)의 용액에 mCPBA(216mg, 0.86mmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류되도록 가열하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(4U)(169mg)를 수득하였다.
단계 3: 3-(4-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct01008
피리딘 2ml 중의 화합물(4U)(138mg, 0.293mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(67mg, 0.352mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 조 잔류물에 에탄올 아민 3ml를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 얼음에 부었다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 화합물(5U)(117mg)를 수득하였다.
단계 4: 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct01009
TFA/DCM(1:1) 2ml 중의 화합물(5U)(112mg, 0.238mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(6U)(48.1mg)를 수득하였다.
단계 5: 3-메톡시메틸-1-{2-옥소-2-[4-(4-피리미딘-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-피롤리딘-3-카복실산 [3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일]-아미드의 제조
Figure 112014004962246-pct01010
DMF 중의 화합물(7U)(실시예 336 참조, 150mg, 0.283mmol), 펜타플루오로페놀(61.8mg, 0.336mmol) 및 DMAP(51.3mg, 0.42mmol)의 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(0.34ml, DCM 중의 1M, 0.336mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상응하는 에스테르를 수득하였다. 0℃에서 THF 중의 화합물(6U)(62mg, 0.364mmol)의 용액에 NaH(16.0mg, 0.437mmol)를 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 펜타플루오로페닐 에스테르를 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액을 가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여, 화합물(8U)(16.9mg)을 수득하였다.
제법 36
3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 키랄성 염 분해
Figure 112014004962246-pct01011
MeOH(30ml) 중의 화합물(1V)(660mg, 2.65mmol)의 용액에 10% Pd/C(80mg)를 충전하였다. 혼합물을 표준 파르 장치를 사용하여 3bar에서 밤새 수소화시키고, 여과하고, MeOH로 수회 세척하였다.
화합물(2V)(1.32mmol)를 함유하는 메탄올 용액(20ml)에 L-타르타르산(180mg, 1.2mmol)을 가하고, 고체를 초음파 분해에 의해 용액에 흡수시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 잔류물을 수득하고, 이에 MeOH(3ml)를 가하여, 용액을 흔들지않고 -20℃에서 밤새 정치시켰다. 형성된 결정과 MeOH를 피펫으로 제거하고, 결정을 MeOH로 2회 세정하였다. MeOH로부터 재결정화하여, 착물(3V)을 200mg 수득하였다.
실시예 368 내지 383
상기한 실시예와 필수적으로 유사한 과정에 따라, 표 20의 화합물을 제조한다.
Figure 112014004962246-pct01012
Figure 112014004962246-pct01013
Figure 112014004962246-pct01014
Figure 112014004962246-pct01015
Figure 112014004962246-pct01016
실시예 384 내지 436
상기한 실시예와 필수적으로 유사한 과정에 따라, 표 21의 화합물을 제조한다.
Figure 112014004962246-pct01017
Figure 112014004962246-pct01018
Figure 112014004962246-pct01019
Figure 112014004962246-pct01020
Figure 112014004962246-pct01021
Figure 112014004962246-pct01022
Figure 112014004962246-pct01023
Figure 112014004962246-pct01024
Figure 112014004962246-pct01025
Figure 112014004962246-pct01026
Figure 112014004962246-pct01027
Figure 112014004962246-pct01028
Figure 112014004962246-pct01029
Figure 112014004962246-pct01030
실시예 437 내지 509
상기한 실시예와 필수적으로 유사한 과정에 따라, 표 22의 화합물을 제조한다.
Figure 112014004962246-pct01031
Figure 112014004962246-pct01032
Figure 112014004962246-pct01033
Figure 112014004962246-pct01034
Figure 112014004962246-pct01035
Figure 112014004962246-pct01036
Figure 112014004962246-pct01037
Figure 112014004962246-pct01038
Figure 112014004962246-pct01039
Figure 112014004962246-pct01040
Figure 112014004962246-pct01041
Figure 112014004962246-pct01042
Figure 112014004962246-pct01043
Figure 112014004962246-pct01044
Figure 112014004962246-pct01045
Figure 112014004962246-pct01046
Figure 112014004962246-pct01047
Figure 112014004962246-pct01048
Figure 112014004962246-pct01049
실시예 510 내지 602
상기한 실시예와 필수적으로 유사한 과정에 따라, 표 23의 화합물을 제조한다.
Figure 112014004962246-pct01050
Figure 112014004962246-pct01051
Figure 112014004962246-pct01052
Figure 112014004962246-pct01053
Figure 112014004962246-pct01054
Figure 112014004962246-pct01055
Figure 112014004962246-pct01056
Figure 112014004962246-pct01057
Figure 112014004962246-pct01058
Figure 112014004962246-pct01059
Figure 112014004962246-pct01060
Figure 112014004962246-pct01061
Figure 112014004962246-pct01062
Figure 112014004962246-pct01063
Figure 112014004962246-pct01064
Figure 112014004962246-pct01065
Figure 112014004962246-pct01066
Figure 112014004962246-pct01067
Figure 112014004962246-pct01068
Figure 112014004962246-pct01069
Figure 112014004962246-pct01070
Figure 112014004962246-pct01071
Figure 112014004962246-pct01072
Figure 112014004962246-pct01073
제법 37
단계 1: 3-시아노-3-트리메틸실라닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 3급-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01074
0℃에서 CH2Cl2(150ml) 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(1W)(10g, 52.3mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드(8.5ml, 63.6mmol), 칼륨 시아나이드(0.34g, 5.23mmol) 및 18-크라운-6(1.38g, 5.23mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3(200ml)로 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/8 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 목적하는 생성물(2W)(2g, 81%)을 수득하였다.
단계 2: 3-하이드록시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01075
화합물(2W)(5.3g, 25mmol), MeOH(50ml), 디옥산 중의 HCl의 4N 용액(10ml)의 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF(20ml)를 가한 다음, CH2Cl2(50ml), 트리에틸아민(16ml) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(11g)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 에테르(200ml)로 희석시키고, 물(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/1 EtOAc/헥산에 이어 2/1 EtOAC/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 목적하는 생성물(3W)(4.35g, 71%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(벤조[1,3] 디티올-2-일옥시)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01076
CH2Cl2(100ml) 중의 화합물(3W)(2.8g, 11.4mmol)의 용액에 1,3-벤조디티올-2-일륨 테트라플루오로보레이트(5.4g, 22.8mmol)에 이어 피리딘(0.2ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 트리에틸아민(9.6ml)으로 급냉시키고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/4 EtOAc/헥산에 이어 1/2 EtOAC/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 목적하는 생성물(4W)(2.75g, 61%)을 수득하였다.
단계 4: 3-디플루오로메톡시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01077
0℃에서 CH2Cl2(100ml) 중의 화합물(4W)(2.45g, 6.16mmol)의 용액에 DAST(3.97g, 24.64mmol)를 가하였다. 5분 후, NIS(4.29g, 18.5mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하여 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3(60ml)로 조심해서 처리한 다음 15분 동안 교반하였다. CH2Cl2(100ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2 x 100ml)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/4 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 목적하는 생성물(5W)(0.45g, 25%)을 수득하였다.
실시예 603 내지 605
본 명세서, 예를 들면, 실시예 1, 3 내지 60, 85, 98, 128, 183, 184에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 표 24의 화합물을 화합물(5W)로부터 제조하였다. 표 24에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct01078
제법 38
단계 1: 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01079
화합물(6W)(1g, 3.23mmol), 4-브로모-2-플루오로-1-요오도-벤젠(1.46g, 4.85mmol), 탄산칼륨(1.4g, 9.69mmol), Pd(dppf)Cl2(0.264g, 0.323mmol) 및 4/1 디옥산/물(10ml)의 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이를 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200ml)로 희석시켰다. 유기 층을 물(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/10 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 목적하는 생성물(7W)(0.9g, 78%)을 수득하였다.
단계 2: 4-(2-플루오로-4-피리미드-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H 피리딘-1-카복실산 1-3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01080
화합물(7W)(0.9g, 2.53mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(0.96g, 3.79mmol), potassium 아세테이트(0.74g, 7.6mmol), Pd(dppf)Cl2(0.21g, 0.25mmol) 및 디메틸 설폭사이드(10ml)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이를 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨(1.75g, 12.63mmol), 2-브로모피리미딘(0.48g, 3.03mmol) 및 물(10ml)을 가하였다. 혼합물을 다시 질소로 20분 동안 퍼징시켰다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.29g, 0.25mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물(50ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1/5 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여, 목적하는 생성물(8W)을 수득하였다.
제법 39
단계 1: 4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01081
화합물(6W)로부터 화합물(7W)의 제조에 대해 기재된 바와 필수적으로 동일한 과정을 사용하여 화합물(6W)로부터 화합물(9W)를 제조하였다.
단계 2: 4-(3-플루오로-4-피리미드-2-일-페닐)-3,6-디하이드로-2H피리딘-1-카복실산 1-3급 부틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01082
화합물(7W)로부터 화합물(8W)의 제조에 대해 기재된 바와 필수적으로 동일한 과정을 사용하되, 비스(피나콜레이토)디보론 및 2-브로모-피리미딘 대신에 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론 및 2-브로모-6-플루오로-피리미딘을 사용하여, 화합물(10W)를 화합물(9W)로부터 제조하였다.
제법 40
메틸 α,α-디메톡시프로피오네이트의 제조
Figure 112014004962246-pct01083
문헌[참조; Ernest Wenkert, et al.(JACS, 1983, 105, 2021-2029)]과 유사한 과정에 따랐다. MeOH(120ml) 중의 메틸 피루베이트(44g), 트리메틸 오르토포르메이트(62ml), 진한 H2SO4(0.2ml)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 다음 한 시간내에, 용매(약 80ml)를 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, KOH 용액(물 600ml 중의 KOH 1.2g)에 붓고, 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 진공하에 증류시켜, 아세탈(4Og, 62%, 40-43C/1 torr)을 수득하였다.
제법 41
2-메톡시아크릴레이트의 제조
Figure 112014004962246-pct01084
문헌[참조; Ernest Wenkert, et al.(JACS, 1983, 105, 2021-2029)]의 과정을 따랐다. 1구 플라스크에 α,α-디메톡시프로피오네이트(150g) 및 톨루엔설폰산 일수화물(3g)을 충전하고, 단로 증류 헤드를 부착하였다. 혼합물을 140℃(오일욕 온도)에서 가열하고, 메탄올이 먼저 방출되기 시작하였다. 이어서, 오일욕 온도가 190℃ 이상으로 상승한 후에 생성물(76g)이 증류 제거되었다.
제법 42
1-벤질-3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112014004962246-pct01085
디클로로메탄(160ml) 중의 메틸 2-메톡시아크릴레이트(20.8g, 179mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(55ml, 215mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디클로로메탄(10ml) 중의 트리플루오로아세트산(2ml)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산/Et3N(1000:3000:4 내지 1000:1000:3)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(17.7mg, 40%)을 수득하였다.
제법 43
3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 타르타르산 염의 제조
Figure 112014004962246-pct01086
1-벤질-3-메톡시-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 2.49gm를 24시간 동안 55psi 수소에서 10% Pd/C를 사용하여 에탄올 속에서 수소화시켰다. Pd/C를 여과한 다음, 조악한-탈벤질화 생성물의 에탄올 1.6gm를 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 95ml에 용해시키고, L-타르타르산 1.35gm을 가하였다. 24시간 후, 결정을 여과하고, 메탄올로부터 재결정화하여, 표제 생성물 13.4g을 수득하였다.
실시예 606 내지 608
본 명세서, 예를 들면, 제법 38 내지 43, 및 실시예 1, 3 내지 60, 85, 98, 128, 183, 184에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 표 25의 화합물을 제조하였다. 표 25에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct01087
제법 44
3-(2-에틸아미노-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct01088
단계 1: 3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸의 제조
Figure 112014004962246-pct01089
3-브로모-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸(200mg, 0.41mmol), 2-플루오로-4-피리딘 보론산(76mg, 0.54mmol), K3PO4(174mg, 0.82mmol), Pd(dppf)Cl2(34mg, 0.041mmol) 및 4/1 디옥산/H2O(10ml)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200ml)에 붓고, 물(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트의 용액으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(90mg, 44%)을 수득하였다.
단계 2: 에틸-[4-(5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112014004962246-pct01090
THF(20ml) 중의 3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸(800mg, 1.6mmol) 및 2M 에틸 아민의 혼합물을 미봉 튜브 속에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 용액(1:1)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(300mg, 36%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(2-에틸아미노-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct01091
에틸-[4-(5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-아민(30mg), 10% Pd/C(25mg) 및 MeOH(15ml)의 혼합물을 수소 대기하에 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켜, 표제 화합물(4)(26mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
제법 45
3-(2-메틸아미노-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민의 제조
Figure 112014004962246-pct01092
메틸아민을 에틸아민 대신에 단계 2에서 사용하는 것을 제외하고는, 제법 44에서와 필수적으로 동일한 과정에 따라, 3-(2-메틸아미노-피리딘-4-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민을 제조하였다.
실시예 609 내지 613
본 명세서, 예를 들면, 제법 44 및 45, 및 실시예 1, 3 내지 60, 85, 98, 128, 183, 184에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 표 26의 화합물을 제조하였다.
실시예 612의 화합물의 제조에서, 사이클로프로필아민을 제법 44의 단계 2에서 에틸아민 대신에 사용하였다.
표 26에서, "Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
Figure 112014004962246-pct01093
실시예 611
Figure 112014004962246-pct01094
단계 1:
Figure 112014004962246-pct01095
에틸 아세테이트(15ml) 중의 화합물(1)(510mg, 1.06mmol)의 용액에 목탄상 산화백금(825mg, O.O11mmol, 5% Pt, 50% 습윤)을 가하였다. 출발 물질이 사라질 때까지 혼합물을 실온에서 수소(벌룬)하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 화합물 2Z1과 화합물 2Z2의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
Figure 112014004962246-pct01096
단계 1로부터의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, HATU(484mg, 1.27mmol), 화합물(3Z)(274mg, 1.27mmot)에 이어 피리딘(0.11ml, 1.27mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(X2)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피로 정제[헥산-아세톤, 4:1(v/v)]하여 덜 극성인 화합물(4Z2)(241mg, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다. 동일한 용매 시스템으로 계속 용출시켜, 더욱 극성인 화합물(4Z1)(161mg, 23%)을 또한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112014004962246-pct01097
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 수소화나트륨(14mg, 0.34mmol, 오일 중의 60%)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중의 화합물(4A)(152mg, 0.23mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(21㎕, 0.34mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피로 정제[헥산-에틸 아세테이트, 1:1(v/v)]하여, 화합물(5Z)(23mg, 15%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112014004962246-pct01098
화합물(5Z)(15mg, 0.022mmol)을 실온에서 5시간 동안 디클로로메탄(3ml)과 트리플루오로아세트산(1ml)의 혼합물에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피로 정제[메탄올(7N 암모니아)-디클로로메탄, 1:4(v/v)]하여 화합물(6Z)을 황색 오일(3.5mg, 30%)로서 수득하였다.
단계 5:
Figure 112014004962246-pct01099
N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 중의 화합물(6Z)(3.5mg, O.O1Ommol), 화합물(7Z)(3.9mg, 0.012mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4㎕, 0.021mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(X2)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피로 정제[메탄올(7N 암모니아)-디클로로메탄, 1:9(v/v)]하여, 표제 화합물을 황색 오일(2mg, 31%)로서 수득하였다. LCMS MH+ = 615(RT = 2.27분).
분석
커플링된 ERK2 분석:
불활성 ERK2에 대한 화합물의 활성을 커플링된 MEK1/ERK2 IMAP 분석에서 다음과 같이 시험하였다: 화합물을 100% DMSO 중의 25x 최종 시험 농도로 되도록 희석시켰다. 0.4ng 비포스포릴화 마우스 ERK2 단백질을 함유하는 키나아제 완충액(1OmM Tris.HCl pH 7.2, 1OmM MgCb, 0.01% Tween-20, 1mM DTT) 14㎕를 블랙 384-웰 분석 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 25x 화합물 1㎕를 각 웰에 가하고, 실온에서 30분 동안 배양하여, 화합물이 불활성 효소에 결합될 수 있도록 하였다. 초기 배양 동안의 DMSO 농도는 6.7%이다. ERK2 활성은 20% 이하의 DMSO 농도에는 민감하지 않은 것으로 측정되었다. 이후, ERK2를 활성화시키고, 이의 키나아제 활성을 다음의 성분(반응당 최종 농도)을 갖는 키나아제 완충액 10㎕를 첨가하여 측정하였다: 2ng 활성(포스포릴화) 사람 MEK1 단백질 및 4μM (총) ERK2 IMAP 기질 펩타이드(3.9μM 비표지된 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 및 10OnM IPTTPITTTYFFFK(5-카복시플루오레세인)-CONH2) 및 30μM ATP. ERK 활성화 동안의 DMSO 농도는 4%였다. 1시간 후, 결합 완충액(분자 장치)에서 60㎕ IMAP 검출 비드를 첨가하여 반응을 종료시켰다. LJL 에널리스트 형광 분극화 플레이트 판독기(LJL Analyst Fluorescence Polarization plate reader)에서 플레이트를 판독하기 전에, 결합을 30분 동안 평형화시켰다. 화합물 억제도를 DMSO 및 완전 억제된 표준 물질을 기준으로 하여 계산하였다. 활성 화합물을 독립적인 분석으로 재확인하였다.
활성 ERK2 분석:
활성화된 ERK2 활성을 상기한 과정을 사용하여 IMAP 분석 포맷으로 다시 측정하였다. 25x 화합물 1㎕를 0.25ng 완전 포스포릴화된 활성 마우스 ERK2 단백질을 함유하는 키나아제 완충액 14㎕에 가하였다. 30분 동안 배양한 후, 1μM ERK2 IMAP 기질 펩타이드(0.9μM 비표지된 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 및 10OnM IPTTPITTTYFFFK(5-카복시플루오레세인)-CONH2) 및 30μM ATP를 함유하는 키나아제 완충액 10㎕을 가하여 반응을 개시하였다. 반응을 30분 동안 진행시킨 후, 결합 완충액 중의 IMAP 검출 비드 60㎕를 가하여 반응을 종료시켰다. 30분 동안 결합 평형화한 후, 플레이트를 상기와 같이 판독하였다. 활성 화합물을 독립적인 분석으로 재확인하였다.
연질 한천 분석:
비부착 증식은 종양형성 세포주의 특징이다. 사람 종양 세포는 0.3% 아가로스 및 소정 농도의 파네실 트랜스퍼라아제 억제제를 함유하는 성장 배지에 현탁시킬 수 있다. 용액을 상층으로서 동일 농도의 ERK1 및 ERK2 억제제를 함유하는 0.6% 아가로스로 고화된 성장 배지 위에 배치할 수 있다. 상층을 고화시킨 후, 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 10-16일간 배양하여 콜로니(colony)를 과성장시킬 수 있다. 배양 후, 한천위에 MTT(3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS 중의 1mg/mL)의 용액을 배치하여 콜러니를 염색할 수 있다. 콜로니를 계수하고, IC50을 결정할 수 있다.
하기 표 27의 AUC(처음 6시간 동안의 농도-시간 곡선의 아래 면적)(AUC6hr)는 CARRS(Cassette Accelerating Rapid Rat screen)의 프로토콜을 사용하여 측정하였다.
동물 투여 및 샘플 수집
정확한 혈액 샘플링 시간을 촉진시키고, 연속 채혈에 의해 야기되는 동물의 스트레스를 줄이기 위해, 수컷 스프라그-돌리 랫트(Sprague-Dawley rat; Charles River, Co.)에 미리 캐뉼라를 삽입하였다(대퇴부 동맥). 밤새 공복시킨 후, 두 마리의 랫트에 5mL/kg 용량 용적으로 하여 10mg/kg의 투여량으로 한 가지 화합물을 경구 투여하였다. 투여한후 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6시간째에 각 동물로부터 연속적으로 혈액을 헤파린-함유 투브에 수집하고 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 각각의 시점에서 약 100㎕의 혈장을 수집하였다. 혈장 샘플을 분석시까지 -20℃에서 저장하였다.
혈장 샘플 및 표준 곡선 작성
12마리의 랫트 혈장 샘플의 세트를 각각의 NCE(즉, 6시점, n = 2마리 랫트)에 대해 수득하였다. 이러한 12개의 샘플을 각 시점에서 두 마리 랫트에 대해 모아서 각 NCE에 대해 6개의 모여진 샘플(시점당 1개의 샘플)을 제공하였다. 모여진 샘플을 6개의 카세트(총 36개 샘플)로서 분석하여 6개의 화합물에 대한 데이타를 제공하였다. 50㎕ 분취량의 36개 혈장 샘플을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 배치하였다. 추가의 화합물(종종 시험 화합물의 구조적 유사체)을 초기 표준 물질로서 선택하였다. 분석된 각각의 화합물에 대해 미니-감량 곡선을 작성하였다(3점 플러스 제로). 약제-비함유 랫트 혈장을 1mL 분취량으로 측량하고, 각 분취량을 공지된 농도의 화합물로 스파이킹(spiking)하여 목적하는 농도의 표준물질을 생성하였다. 다른 화합물에 대한 선행 연구로부터의 역사적 데이타를 바탕으로 한 모여진 샘플의 예상 농도를 일괄하도록 표준 물질의 농도를 선택하였다. 이러한 작업을 위해, 표준물질을 25, 250 및 2500ng NCE/mL 혈장을 함유하도록 설정하였다. 혈장 표준 물질을 샘플과 함께 이중으로 침전시켰다. 1ng/ml의 농도로 초기 표준물질을 함유하는 아세토니트릴 150㎕를 톰텍 콰드라 96 시스템(Tomtec Quadra 96 system)을 사용하여 각각의 샘플 웰에 가하여 단백질 침전을 발생시켰다. 침전된 샘플과 표준물질을 볼텍싱(vortexing)하고 96웰 플레이트에서 원심분리하였다. 약 50-100㎕의 상청액을 제거하고, 톰텍 콰드라 96 시스템을 사용하여 새로운 96웰 플레이트에 넣었다. 5-10㎕ 용적의 상청액을 HPLC-MS/MS에 의한 분석을 위해 사용하였다. 샘플 전에 한번, 샘플 후에 한번, 미니-표준 곡선을 이중으로 수행하였다. EK라서, 총 14개의 연구 샘플 + 표준 물질을 화합물에 대해 분석하였다. 또한, 용매 블랭크를 14개의 각 세트의 전후 및 각 화합물에 대한 최고 검량 표준 후에 주입하였다. 따라서, 6개의 화합물 세트에 대해 각 HPLC 시스템에 총 103번 주입하였다. 다수의 용매 블랭크를 각 웰로부터 주입할 수 있다. 12개의 용매 블랭크 웰을 각 96웰 플레이트에 대해 설계하였다. 따라서, 6개의 NCE에 대해 한 개의 배치(카세트)를 제조하고, 한 개의 96웰 플레이트 포맷을 사용하여 분석하였다.
HPLC-MS/MS 분석
모든 화합물을 LC/MS/MS 기기를 이용한 선택된 반응 모니터링(SRM) 방법을 사용하여 분석하였다. 방법 전개가 완료되면, CARRS 분석을 위한 표준 주입 순서 주형을 사용하여 분석을 신속하게 시작하였다.
실시예 1, 2, 4-61, 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320-323, 332-347, 356(이성체 Z), 356(이성체 E), 357-360, 362, 362(화합물 9P), 364, 368-436, 440-509, 511-602, 606, 607 및 609-611의 최종 화합물은 0.16 내지 20,000nM의 범위에서 AERK2 IC50을 갖는다.
실시예 1, 2, 4-28, 61, 86, 88, 89, 92, 95, 98, 100, 120, 125, 132, 142, 152, 154, 168, 176, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 251, 253 -259, 261, 264, 269, 271, 274-276, 282, 286, 289, 290, 292, 294, 302, 303, 304, 306, 314-316, 332, 333, 335, 338, 343, 358, 362, 368-370, 384-390, 440- 493, 510-558, 606 및 611의 최종 화합물은 0.16 내지 18nM의 범위에서 AERK2 IC50을 갖는다.
실시예 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261, 440-450 및 510-517의 최종 화합물은 0.16 내지 1.5nM에서 AERK2 IC50을 갖는다.
실시예 183의 최종 화합물은 0.16nM의 AERK2 IC50을 갖는다. 실시예 186의 최종 화합물은 0.78nM의 AERK2 IC50을 갖는다. 실시예 335의 최종 화합물은 4.9nM의 AERK2 IC50을 갖는다.
표 27은 본 발명의 화합물에 대한 AERK2 IC50 데이타 및 랫트 Auc 데이타를 제공한다.
Figure 112014004962246-pct01100
Figure 112014004962246-pct01101
Figure 112014004962246-pct01102
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성인 약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 환제, 분산성 입제, 캡슐제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 활성 성분 약 5 내지 약 95%로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토오즈이다. 정제, 산제, 샤쉐제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다. 각종 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제조방법은 문헌[참조; A. Gennaro(ed.), Remington: Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition,(2000), Lippincott Williams & Wilkiπs, Baltimore, MD]에서 찾아볼 수 있다.
액체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예로서, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있으며, 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위해 감미제 및 불투명제를 첨가할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환시키기 위한 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달 가능할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적으로 당해 기술분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 적당한 크기의 단위 투여량, 예를 들면, 목적하는 효과를 달성하기 위한 유효량으로 하위분류된다.
제제의 단위 투여량 중의 활성 화합물의 양은, 특정 용도에 따라, 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 250mg으로 다양하거나 조절할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 필요 요건 및 치료하고자 하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 적당한 투여 섭생의 결정은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이루어진다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 하루 동안 몇회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 빈도는 나이, 환자의 상태 및 신장 뿐만 아니라 치료하려는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 1일 투여량 섭생은 2 내지 4회로 나눈 용량으로 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명은 상기한 특별한 양태와 함께 기재하였지만, 이의 다수의 대안, 수정 및 변화는 당해 기술분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 이러한 대안, 수정 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함되는 것으로 한다.

Claims (75)

  1. 화학식 1.0의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 1.0
    Figure 112014004962246-pct01103
    위의 화학식 1.0에서,
    Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 -CH=이고;
    z는 1이며;
    Q는
    Figure 112014004962246-pct01104
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고;
    Q1은 피리딜 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환이며;
    Z1은 -(C(R24)2)w-(여기서, 각각의 R24는 독립적으로 H이고, w는 1, 2 또는 3이다)이고;
    R1은
    (6) R10[여기서 R10은 H, (C1-C6)알킬-, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 치환된 헤테로아릴, 3 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6개의 환 원자를 포함하는 치환된 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬-, -(C6-C10)아릴, 치환된 -(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬-, 및 치환된 (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기서 상기 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 -(C6-C10)아릴, 및 치환된 (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬-의 치환체는 -OH, CN, NO2, 할로, (C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, NHC(O)-(C1-C6)알킬, NH-(C1-C6)알킬, 및 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로 원자로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다],
    (16) -NR32-C(O)-R14[여기서 R32는 H이고, R14는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다],
    (17) -NH-C(O)-N(R10)2[여기서 각각의 R10은 H, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다],
    (18) -N(H)-S(O)2-(C1-C6)알킬,
    (20) -C(O)-NH-(CH)2)p-OR10[여기서 p는 2이고, R10은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다],
    (21) -C(O)N(R10)2[여기서, 각각의 R10은 H, (C1-C6)알킬, 치환된 (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬-, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 및 3 내지 6개의 환 원자를 포함하는 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 치환된 (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬은 -OH 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다],
    (22) -C(O)-NH-C(R10)3[여기서 각각의 R10은 H, (C1-C6)알킬, -OH로 치환된 (C1-C6)알킬, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, 및 할로로 치환된 (C6-C10)아릴이다], 및
    (23) -C(O)-NH-(CH2)-C(O)-N(H)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는
    (1) H,
    (2) -CN,
    (3) 할로,
    (4) C1-C6알킬,
    (5) 치환된 C1-C6알킬[여기서, 치환된 C1-C6알킬은 (a) -OH, (b) -O-(C1-C3)알킬, 및 (d) -N(R40)2(여기서, 각각의 R40은 (i) H, (ii) C1-C3 알킬, 및 (iii) -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다), 및 (e) 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다],
    (6) C2-C4알키닐,
    (7) C2-C6알케닐,
    (8) -(CH2)mR11[여기서 m은 1 내지 6이고, R11은 F, -OH, CN, -S-(C1-C6)알킬, 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 및 -O(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다],
    (9) -N(R26)2[여기서 각각의 R26은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다],
    (10) -OR23[여기서 R23은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다],
    (11) -N(H)C(O)R42[여기서 R42는 C1-C6알킬이다],
    (14)
    Figure 112014004962246-pct01105
    [여기서 Z2는 -NH-, -O-, 및 -CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다],
    (15) -O-(치환된 (C1-C6)알킬)(여기서, 치환된 알킬은 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다),
    (16) -S(O)t-(C1-C6)알킬(여기서 t는 0, 1 또는 2이다),
    (17) -C(O)-(C1-C6)알킬,
    (18)
    Figure 112014004962246-pct01106
    (여기서 알킬은 C1-C6알킬 그룹이다),
    (19)
    Figure 112014004962246-pct01107
    (여기서, 각각의 알킬은 C1-C6알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
    (20)
    Figure 112014004962246-pct01108
    (여기서, 각각의 알킬은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다), 및
    (22) -N(R48)-C(O)-R48(여기서, 각각의 R48은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R3, R4, R6 및 R7은
    (1) H, 및
    (2) C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는
    (1) H,
    (2) C2-C6알케닐,
    (3) 치환된 C2-C6알케닐,
    (4) C1-C6알킬,
    (5) 치환된 C1-C6알킬,
    (14) -C(O)R10(여기서 R10은 C1-C6알킬이다),
    (15) C6-C10아릴헤테로아릴-,
    (16) 치환된 C6-C10아릴-헤테로아릴-,
    (17) 헤테로아릴-(C6-C10)아릴-,
    (18) 치환된 헤테로아릴-(C6-C10)아릴-,
    (19) C6-C10아릴,
    (20) 치환된 C6-C10아릴,
    (21) 헤테로아릴,
    (22) 치환된 헤테로아릴,
    (23) 헤테로아릴헤테로아릴-,
    (24) 치환된 헤테로아릴헤테로아릴-,
    (25) C5-C10아릴아미노헤테로아릴-,
    (26) 치환된 C6-C10아릴아미노헤테로아릴-,
    (27) C1-C6아릴-(C2-C4)알키닐-,
    (28) 치환된 C6-C10아릴-(C2-C4)알키닐-,
    (29) 헤테로아릴-(C2-C4)알키닐- 및
    (30) 치환된 헤테로아릴-(C2-C4)알키닐-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 6개의 환 원자를 포함하고, R5의 치환된 그룹 (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) 및 (30)은 -NH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 할로, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28 및 -C(O)R28로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
    여기서 R5의 치환된 그룹 (3) 및 (5)는 -NH2, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, 및 -C(O)R28로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R5A는 할로, -OH 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R8은 H이며;
    R28은 C1-C6알킬이고;
    각각의 R35는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R36은 H, C1-C6알킬 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1.2 및 1.3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 1.2
    Figure 112014004962246-pct01109
    화학식 1.3
    Figure 112014004962246-pct01110
    상기 화학식 1.2 및 1.3에서,
    R1, R2, R8 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.6 및 2.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 잔기 2.17인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Q가 잔기 2.1 및 2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, Q가 잔기 2.6 및 2.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Q가 잔기 2.6 및 2.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 잔기 2.7이 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112014004962246-pct01111
    상기 잔기 2.7A, 2.7B 및 2.7C에서,
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, Q가 잔기 2.1인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, Q가 잔기 2.6이고 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, Q가 잔기 2.7A이고 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  16. 제10항에 있어서, Q가 잔기 2.7B이고 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Q가 잔기 2.17이고 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Q가 잔기 2.17이고, 각각의 R3, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  19. 제13항에 있어서, 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3의 화합물인 화합물:
    화학식 1.3
    Figure 112014004962246-pct01112
    상기 화학식 1.3에서,
    R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q는 제13항에서 정의한 바와 같다.
  20. 제2항에 있어서, 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3의 화합물이고, Q가 잔기 2.1 및 2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, Q가 잔기 2.1이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3의 화합물이고, Q가 잔기 2.6 및 2.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 잔기 2.7이 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112014004962246-pct01113
    상기 잔기 2.7A, 2.7B 및 2.7C에서,
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  24. 제23항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, Q가 잔기 2.6, 2.7A 및 2.7B로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, Q가 잔기 2.6이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, Q가 잔기 2.7A이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, Q가 잔기 2.7B이고, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, Q가
    (B) R3 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01114
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, 단, 1 또는 2개의 치환체는 H가 아니다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  30. 제1항에 있어서, Q가
    (C) 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹으로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01115
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, Q가
    (D) 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01116
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, Q가
    (E) 1개의 메틸 그룹으로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01117
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Q가 (F)
    Figure 112014004962246-pct01118
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, Q가
    (A) R3 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01119
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 1개 또는 2개의 치환체는 H가 아니다)인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, Q가
    (B) 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹으로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01120
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, Q가
    (C) 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01121
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, Q가
    (D) 1개의 메틸 그룹으로 치환된
    Figure 112014004962246-pct01122
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112014004962246-pct01123
    Figure 112014004962246-pct01124
    Figure 112014004962246-pct01125
    Figure 112014004962246-pct01126
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R1이 (C6-C10)아릴인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, R1이 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, R5가
    Figure 112014004962246-pct01127
    Figure 112014004962246-pct01128
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112014004962246-pct01129
    Figure 112014004962246-pct01130
    Figure 112014004962246-pct01131
    Figure 112014004962246-pct01132
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가
    Figure 112014004962246-pct01133
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R1이
    Figure 112014004962246-pct01134
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112014004962246-pct01135
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  45. 제42항에 있어서, Q가 잔기 2.1 및 2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, Q가 잔기 2.1인 화합물.
  48. 제42항에 있어서, Q가 잔기 2.6 및 2.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 잔기 2.7이 잔기 2.7A, 2.7B 및 2.7C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112014004962246-pct01136
    상기 잔기 2.7A, 2.7B 및 2.7C에서,
    R3, R4, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R5는 제42항에서 정의한 바와 같다.
  49. 제48항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 각각 H인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, Q가 잔기 2.6인 화합물.
  51. 제49항에 있어서, Q가 잔기 2.7B인 화합물.
  52. 제42항에 있어서, Q가 잔기 2.17인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, Q가
    Figure 112014004962246-pct01137
    (여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  54. 제1항에 있어서,
    Figure 112014004962246-pct01138
    Figure 112014004962246-pct01139
    Figure 112014004962246-pct01140
    Figure 112014004962246-pct01141
    Figure 112014004962246-pct01142
    Figure 112014004962246-pct01143
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    Figure 112014004962246-pct01210
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    Figure 112014004962246-pct01214
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    Figure 112014004962246-pct01219
    Figure 112014004962246-pct01220
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    Figure 112014004962246-pct01222
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    Figure 112014004962246-pct01226
    Figure 112014004962246-pct01227
    Figure 112014004962246-pct01228
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01229
    의 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01230
    의 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01231
    의 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01232
    의 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01233
    의 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01234
    의 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01235
    의 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01236
    의 화합물.
  63. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01237
    의 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112014004962246-pct01238
    의 화합물.
  65. 적어도 하나의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 암이 폐암, 췌장암, 결장암, 골수성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성증, 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 간엽 기원의 암, 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 갑상선 미분화암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  67. 제65항에 있어서,
    (A) 흑색종,
    (B) 췌장암,
    (C) 갑상선암,
    (D) 결장직장암,
    (E) 폐암,
    (F) 유방암
    (G) 난소암
    (H) 뇌암,
    (I) 전립선암,
    (J) 골수이형성증 증후군,
    (K) 골수백혈병(myeloid leukemias)
    (L) 골수성 백혈병(myelogenous leukemia),
    (M) 만성 골수단핵구성 백혈병,
    (N) 만성 골수성 백혈병,
    (O) 방광암,
    (P) 비-호지킨 림프종, 또는
    (Q) 다발성 골수종 치료용 약제학적 조성물.
  68. 제2항에 있어서, Q가 잔기 2.1, 2.2, 2.6 및 2.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  69. 제2항에 있어서, Q가 잔기 2.17인 화합물.
  70. 제14항에 있어서, 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3의 화합물인 화합물:
    화학식 1.3
    Figure 112014004962246-pct01239
    .
    상기 화학식 1.3에서,
    R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q는 제14항에서 정의한 바와 같다.
  71. 제15항에 있어서, 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3의 화합물인 화합물:
    화학식 1.3
    Figure 112014004962246-pct01240
    .
    상기 화학식 1.3에서,
    R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q는 제15항에서 정의한 바와 같다.
  72. 제16항에 있어서, 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3의 화합물인 화합물:
    화학식 1.3
    Figure 112014004962246-pct01241
    .
    상기 화학식 1.3에서,
    R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q는 제16항에서 정의한 바와 같다.
  73. 제2항에 있어서, R1이
    Figure 112014004962246-pct01242
    Figure 112014004962246-pct01243
    Figure 112014004962246-pct01244
    Figure 112014004962246-pct01245
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  74. 제2항에 있어서, R5가
    Figure 112014004962246-pct01246
    Figure 112014004962246-pct01247
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  75. 제42항에 있어서, R2가
    Figure 112014004962246-pct01248
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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