JP2011513331A - ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式Ｉ：

の化合物はＲａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞におけるそのような障害、または関連する病態のインビトロ、インサイチューおよびインビボでの診断、予防または治療のために、式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を使用する方法を開示する。１つの態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である化合物に関する。ある過剰増殖障害は、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰活性化、例えばタンパク質の変異または過剰発現により特徴づけられる。したがって、本発明の化合物は過剰増殖障害、例えば癌の治療において有用である。

Description

本発明は、新規化合物、化合物を含む薬学的組成物、化合物の製造方法、および化合物の治療における使用に関する。より詳細には、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびＲａｆキナーゼにより媒介される障害を治療するのに有用なある置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物に関する。

Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＰＫ経路は細胞生存、成長、増殖および腫瘍化に対し重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは３つのアイソフォーム、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆとして存在する。３つのアイソフォームのうち、研究により、Ｂ−Ｒａｆが主ＭＥＫ活性化因子として機能することが示されている。Ｂ−Ｒａｆはヒトの癌において最もしばしば突然変異した遺伝子の１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは前臨床標的確認、疫学および薬物らしさ（ドラッグアビリティ：ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）に基づき、抗癌治療に対する優れた標的を示す。

Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が、抗癌治療のために開発されている。ネクサバール（登録商標）（トシル酸ソラフェニブ）はマルチキナーゼ阻害剤であり、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含み、進行腎細胞癌および切除不能な肝細胞癌を有する患者の治療用に認可されている。他のＲａｆ阻害剤もまた、開示されており、または臨床試験に入っており、例えば、ＳＢ−５９０８８５、ＲＡＦ−２６５、ＰＬＸ−４０３２およびＸＬ−２８１である。他のＢ−Ｒａｆ阻害剤もまた、公知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５を参照されたい。

ピラゾロピリジン類が公知であり、例えば、特許文献６および特許文献７を参照されたい。

キナーゼ阻害剤が公知であり、例えば、特許文献８を参照されたい。

特許文献９および特許文献１０もまた、キナーゼ阻害剤を開示する。

特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３もまた、キナーゼ阻害剤を開示する。

米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書 米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書 米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書 国際公開第２００７／００２３２５号 国際公開第２００７／００２４３３号 国際公開第０３／０６８７７３号 国際公開第２００７／０１３８９６号 国際公開第２００５／０６２７９５号 国際公開第２００８／０７９９０６号 国際公開第２００８／０７９９０９号 国際公開第２００６／０６６９１３号 国際公開第２００８／０２８６１７号 国際公開第２００９／０１２２８３号

Ｌｉ， Ｎａｎｘｉｎ， ｅｔ ａｌ． "Ｂ−Ｒａｆ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．" Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ． Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． ６ （２００７）： ４５２−４５６

１つの態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である化合物に関する。ある過剰増殖障害は、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰活性化、例えばタンパク質の変異または過剰発現により特徴づけられる。したがって、本発明の化合物は過剰増殖障害、例えば癌の治療において有用である。

より詳細には、本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を提供する：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）。

より詳細には、本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供する：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）。

本発明の別の態様は、式ＩＩＩの中間化合物を提供する：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^２０は本明細書で規定した通りである）。

本発明の別の態様は、式ＩＶの中間体化合物を提供する：

（式中、Ｒ^５は本明細書で規定される）。

本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患および障害の例としては、過剰増殖障害（例えば、メラノーマおよび皮膚の他の癌を含む癌）、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患および障害の例としては、過剰増殖障害（例えば、メラノーマおよび皮膚の他の癌を含む癌）、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の抗癌特性を有する追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の抗癌特性を有する追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の態様は、治療的有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法を提供する。

本発明の別の態様は、腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の態様は、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。

本発明の別の態様は、過剰増殖疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。他の態様では、過剰増殖疾患は癌（またはさらに、本明細書で規定される特定の癌）であり得る。

本発明の別の態様は、腎疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。他の態様では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患であり得る。

本発明の別の態様は、過剰増殖疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。他の実施形態では、過剰増殖疾患は癌（またはさらに、本明細書で規定される特定の癌）であり得る。

本発明の別の態様は、腎疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患であり得る。

本発明の別の態様は、癌治療を受けている患者の治療においてＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎疾患治療を受ける患者の治療においてＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、過剰増殖疾患の治療において使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の別の態様は、癌の治療において使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎疾患の治療において使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製法、分離法、および精製法を含む。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。式Ｉのある化合物は、式Ｉの他の化合物に対する中間体として使用され得る。

以下、本発明のある実施形態について詳細に言及するが、その例は添付の構造および式において説明する。本発明について列挙した実施形態と合わせて記載するが、本発明がそれらの実施形態に制限されるものではないことは理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る代替、改変および等価物全てにおよぶことが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書で記載したものと同様の、または等価の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明はいかなる意味においても、記載された方法および材料に限定されない。定義された用語、用語使用、記載技術などを含むがそれらに限定されない、１つ以上の組み入れられた文献および同様の材料が本出願と異なり、または本出願と矛盾する場合、本出願が規制する。

定義
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分枝鎖基を含む。一例としては、アルキル基は１〜６の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_６）がある。他の例としては、アルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４またはＣ_１−Ｃ_３がある。いくつかのアルキル部分は省略されており、例えば、エチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）であり、他の略称が化合物の特定の異性体を示すために使用され、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）などである。アルキル基の他の例としては、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３）が挙げられる。略称は、時として、基本的な略称および化学構造と併せて使用され、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）およびエタノール（「ＥｔＯＨ」）である。

出願全体で使用される別の略称としては、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）およびアセチル（「Ａｃ」）が挙げられる。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素基を示し、ここで、アルケニル基は任意で、独立して、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得、「シス」および「トランス」配向、または、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。一例としては、アルケニル基は２〜６の炭素原子（Ｃ_２〜Ｃ_６）がある。他の例としては、アルケニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_３がある。例としては、エテニルまたばビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、へクス−１−エニル、へクス−２−エニル、へクス−３−エニル、へクス−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、それらに限定されない。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素基を示し、ここで、アルキニル基は任意で、独立して、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。一例としては、アルキニル基は２〜１８の炭素原子（Ｃ_２〜Ｃ_６）がある。他の例としては、アルキニル基は、Ｃ_２〜Ｃ_３がある。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ_３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニルおよびブト−３−イニルが挙げられるが、それらに限定されない。

「アルケニル」および「アルキニル」という用語はまた、少なくとも１つの不飽和結合を含む炭素原子の直鎖または分枝鎖基を含む。

「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和、または部分的に不飽和の炭化水素環基であり、ここで、シクロアルキル基は任意で、独立して、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。一例としては、シクロアルキル基は３〜６の炭素原子（Ｃ_３〜Ｃ_６）がある。他の例としては、シクロアルキルは、Ｃ_３〜Ｃ_４またはＣ_３〜Ｃ_５がある。他の例としては、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ_３〜Ｃ_６またはＣ_５〜Ｃ_６がある。別の例としては、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ_７〜Ｃ_１２がある。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロへクス−１−エニル、１−シクロへクス−２−エニル、１−シクロへクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７〜１２の環原子を有する二環シクロアルキルの例示的な配列としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系が挙げられるが、それらに限定されない。例示的な架橋二環シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、それらに限定されない。

「複素環」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、飽和、または部分的に不飽和の（すなわち、環内に１つ以上の二重および／または三重結合を有する）環状基を示す。１つの実施形態では、ヘテロシクリルは飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基は任意で、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。例示的なヘテロシクリル基としては、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロ環は酸素、窒素、および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４〜６員環を含む。

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、芳香族環状基を示す。ヘテロアリール基は任意で、本明細書で記載されている１つ以上の置換基により置換され得る。一例では、ヘテロアリールは５〜６員ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の他の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族環を含む。

「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。

略称「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを示す。

「治療する」または「治療」という用語は、治療、予防、緩和または予防手段を示す。一例では、治療は、治療的処置および緩和治療を含む。本発明の目的のために、有益な、または所望の臨床結果としては、検出できるかどうかに関係なく、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化なし）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、および緩解（部分的であるか全体的であるかに関係なく）が挙げられるが、それらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存期間に比べた場合の、生存期間の延長を意味することができる。治療が必要なものとしては、すでに状態もしくは障害を有するもの、状態もしくは障害を有する傾向があるもの、または状態もしくは障害が予防されるべきものが挙げられる。

「治療的有効量」または「有効量」という句は、そのような治療が必要な哺乳類に投与された場合に、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つあるいは複数の症状を減弱、寛解または排除する、（ｉｉｉ）本明細書で記載した特定の疾患、状態、もしくは障害の１つあるいは複数の症状の発症を予防または遅延させるのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、治療の必要な哺乳類の固有性（例えば、体重）などの因子によって変動し得るが、それにもかかわらず、当業者により日常的に決定することができる。

「癌」および「癌の」という用語は、異常な、または未制御の細胞成長により典型的に特徴づけられる哺乳類における生理学的状態を示し、またはそのような状態を説明する。「腫瘍」は１つ以上の癌細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。そのような癌のより特定的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮性扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌または胃ガン、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎ガン、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頸部癌が挙げられる。癌という用語は、一般に、様々な型の癌を含むように、または特定的に（上記で列挙したように）使用され得る。

「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が化学的におよび／または毒物学的に、製剤を構成する他の成分および／またはそれらを用いて治療される哺乳類と適合することを示す。

「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用されるように、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を示す。

本発明の化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではないが、本発明の化合物を調製および／または精製するため、および／または本発明の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩を含む。

「哺乳類」という用語は、本明細書で記載した疾患を有する、または疾患を発症する危険がある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類、例えばヒトが挙げられるが、それらに限定されない。
Ｂ−ＲＡＦ阻害化合物
本発明は、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患、状態および／または障害の治療において有用である可能性のある、化合物、およびその医薬製剤を提供する。

本発明の１つの実施形態は式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および薬学的に許容される塩を提供する：

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換され、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ならびに
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは独立して、水素および任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、または、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成する）。

式Ｉの化合物は、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４が、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、任意でＯＨ、ハロゲン、フェニルもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意でハロゲンもしくは任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、
Ｒ^５が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^ａが、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
各Ｒ^ｂが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄがそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^ｅが４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^ｆがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ならびに
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、水素および任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、または、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈがそれらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成する、化合物を含む。

本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供する：

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲ^ｇ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換され、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソまたは−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、ならびに
Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

式Ｉの化合物は、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４が、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または、ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^ａが、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソまたは−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、ならびに
Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、化合物を含む。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、ＦおよびＣｌから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。

ある実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。

ある実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。

ある実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^２は、ＦまたはＣｌである。

ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^２は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

ある実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^３は、ＦまたはＣｌである。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２はＦであり、Ｒ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＣｌであり、Ｒ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＦであり、Ｒ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２およびＲ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^３は水素であり、Ｒ^２はＦである。

ある実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はＦであり、Ｒ^１は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２およびＲ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はＦである。

ある実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はＦであり、Ｒ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２およびＲ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２およびＲ^３は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^２はＦであり、Ｒ^１およびＲ^３は水素である。

ある実施形態では、式Ｉの残基：

（式中、波線は式Ｉにおける残基の結合点を示す）
は、下記から選択される：

ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニルは、任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換される。

ある実施形態では、Ｒ^ｃは独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｃは水素である。

ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニルは、任意で、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換される。

ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換される。

ある実施形態では、Ｒ^４はシクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨＦ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２またはピロリジン−１−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^４はシクロプロピル、エチル、プロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^４はプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３またはシクロプロピルメチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意でＯＨ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換されたＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４はシクロプロピルまたはシクロブチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４はシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４はエチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４はプロピル、ブチルまたはイソブチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｃは水素である。ある実施形態では、Ｒ^４は、任意でＯＨにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３である。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意でＯＨ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ_２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ_２−シクロブチル）である。ある実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ_２−シクロプロピル）である。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意でフェニルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^４はフェニルメチルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意でＯＲ^ｃ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または、任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、任意でハロゲンにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、任意で、任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、任意で、ハロゲンおよび任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４はフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルまたは４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^４は任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルまたは任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^４は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^４は任意でＯＲ^ｃ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルまたは任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^４は任意でＯＲ^ｃ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルまたは任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはイミダゾリル、フラニル、ピリジニルまたはチオフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^４は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはチオフェン−２−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^４はＮＲ^ｇＲ^ｈである。ある実施形態では、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して水素および任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｈは水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^ｇは任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｇはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または２，２−ジフルオロエチルである。ある実施形態では、Ｒ^４は、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨＦ_２、および−Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より選択される。

ある実施形態では、Ｒ^４はＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に４〜６員複素環を形成する。ある実施形態では、Ｒ^４はＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に４〜６員複素環を形成し、ここで、複素環は窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^４はＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に５員複素環を形成する。ある実施形態では、Ｒ^４はＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に５員複素環を形成し、ここで、複素環は１つの窒素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^４はピロリジン−１−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２はＦであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はプロピルであり、そのため、式Ｉの化合物は式Ｉａ（式Ｉのサブセット）の構造を有する：

式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５は−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、任意で１つまたは２つのハロゲンにより置換されたフェニル、および任意でハロゲンもしくはメチルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルから選択される。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。

式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５は−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）である。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はメトキシおよびエトキシから選択される。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はメトキシである。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はエトキシである。

式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５は任意で１つまたは２つのハロゲンにより置換されたフェニルである。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルから選択される。

式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５は、任意でハロゲンもしくはメチルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルである。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルから選択される。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピルである。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５は２，２−ジフルオロシクロプロピルである。式Ｉａのある実施形態では、Ｒ^５は２−メチルシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^１はＣｌであり、Ｒ^２はＦであり、Ｒ^３は水素であり、およびＲ^４はプロピルであり、そのため、式Ｉの化合物は式Ｉａ１（式Ｉのサブセット）の構造を有する：

式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５は−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、任意で１つまたは２つのハロゲンにより置換されたフェニル、および任意でハロゲンまたはメチルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルから選択される。式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルから選択される。

式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５は−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）である。式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５はメトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシから選択される。式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５はメトキシおよびエトキシから選択される。式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５はメトキシである。式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５はエトキシである。

式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはメチルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルである。式Ｉａ１のある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^１はＦであり、Ｒ^２はＣｌであり、Ｒ^３は水素であり、およびＲ^４はプロピルであり、そのため、式Ｉの化合物は式Ｉａ２（式Ｉのサブセット）の構造を有する：

式Ｉａ２のある実施形態では、Ｒ^５は−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、任意で１つまたは２つのハロゲンにより置換されたフェニル、および任意でハロゲンまたはメチルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルから選択される。式Ｉａ２のある実施形態では、Ｒ^５はメトキシおよびシクロプロピルから選択される。

式Ｉａ２のある実施形態では、Ｒ^５は−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）である。式Ｉａ２のある実施形態では、Ｒ^５はメトキシである。

式Ｉａ２のある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはメチルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルである。式Ｉａ２のある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^３は水素であり、およびＲ^４はプロピルであり、そのため、式Ｉの化合物は式Ｉｂ（式Ｉのサブセット）の構造を有する：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立してＦおよびＣｌから選択され、Ｒ^５は−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、任意で１つまたは２つのハロゲンにより置換されたフェニル、および任意でハロゲンまたはメチルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルから選択される）。

式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。

式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５はメトキシおよびエトキシから選択される。式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５はメトキシである。式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５はエトキシである。

式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、および２−メチルシクロプロピルから選択される。式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピルである。式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５は２，２−ジフルオロシクロプロピルである。式Ｉｂのある実施形態では、Ｒ^５は２−メチルシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、各Ｒ^ａは独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。

ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される。

ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソまたは−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される。

ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される。

ある実施形態では、各Ｒ^ｃは、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。

ある実施形態では、各Ｒ^ｃは、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。

ある実施形態では、各Ｒ^ｄは、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。

ある実施形態では、各Ｒ^ｄは、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルまたは任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は、水素、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、オキセタン−３−イルオキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シクロブチルメトキシ、オキセタン−３−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−３イルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、アゼチジン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ＝ＣＨ_２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、２，２，２−トリフルオロエチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は、水素、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペルジン−４−イル、モルホリノ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は水素である。

ある実施形態では、Ｒ^５はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^５はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。ある実施形態では、Ｒ^５はＢｒである。ある実施形態では、Ｒ^５はＩである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＣＮである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＮＲ^ｃＲ^ｄである。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^５はＮＲ^ｃＲ^ｄである。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノまたはフェニルアミノである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＮＲ^ｃＲ^ｄである。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はメチルアミノまたはジメチルアミノである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＯＲ^ｅである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルまたは任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でＯＨまたはＯＣＨ_３により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でシクロブチルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは１つの酸素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシプロピル、シクロブチルメチル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロフラン−３イルである。ある実施形態では、Ｒ^５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、オキセタン−３−イルオキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シクロブチルメトキシ、オキセタン−３−イルメトキシまたはテトラヒドロフラン−３イルオキシである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＯＲ^ｅである。ある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｅはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^５はメトキシである。

ある実施形態では、Ｒ^５はＳＲ^ｆである。ある実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５はメチルチオまたはエチルチオである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、各Ｒ^ａは独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５はフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は１つのＲ^ａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ａは、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^ａは、任意でＯＨ、または任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換された−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）である。ある実施形態では、Ｒ^ａは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換された−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり、ヘテロシクリルは１，３−ジオキソランである。ある実施形態では、Ｒ^ａは、５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニルおよび３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は１つのＲ^ａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ａは、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^ａは、任意でＯＨ、または任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換された−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）である。ある実施形態では、Ｒ^ａは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換された−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり、ヘテロシクリルは１，３−ジオキソランである。ある実施形態では、Ｒ^ａは、５〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルおよび３−（モルホリノメチル）フェニルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５はハロゲンにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^５はＦまたはＣｌにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５はＣＦ_３により置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は４−トリフルオロメチルフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^５は３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換された−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）により置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換された−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）により置換されたフェニルであり、ヘテロシクリルは１，３−ジオキソランである。ある実施形態では、Ｒ^５は、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニルおよび３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で２つのＲ^ａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、各Ｒ^ａはハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒ^ａはＦである。ある実施形態では、Ｒ^５は、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で１つまたは２つのＲ^ａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、各Ｒ^ａはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^５は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で１つまたは２つのＲ^ａ基により置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ^ａはハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換される。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはメチルである。ある実施形態では、Ｒ^５は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルおよび３−（モルホリノメチル）フェニルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは酸素および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはピリジニル、ピラゾリル、フラニルおよびイミダゾリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはピリジニル、ピラゾリルおよびフラニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよびフラン−２−イルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、または部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５は飽和Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５は飽和Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルまたは２−メチルシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、または部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５は飽和Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は飽和４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペルジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^５はアゼチジン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イルまたは１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された飽和の、または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された飽和４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは酸素および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペルジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ^５はアゼチジン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、モルホリノまたは４−メチルピペラジン−１−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は飽和の、または部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は飽和５〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は５〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはピペルジニルまたはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ^５はピペルジン−４−イルまたはモルホリノである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された飽和の、または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ^５は部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ^５は部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＯＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ^５はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルである。ある実施形態では、Ｒ^５は−ＣＨ＝ＣＨ_２である。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、２，２，２−トリフルオロエチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソまたは−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｂはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、シクロアルキルはシクロプロピルである。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、２，２，２−トリフルオロエチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＣＦ_３から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびイソブチルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は１つのＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ＯＨ、オキソおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は１つのＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂは、ＯＨおよびＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^５は２つのＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、オキソおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は２つのＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^ｂは、オキソおよびＯＣＨ_３から選択される。ある実施形態では、Ｒ^５は−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^５は３つのＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^５はＣＦ_３または２，２，２−トリフルオロエチルである。

ある実施形態では、Ｒ^５は３つのＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^ｂはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^５はＣＦ_３である。

本発明のある化合物は不斉中心またはキラル中心を含み、そのため異なる立体異性型で存在し得ることは認識されるであろう。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにそれらに混合物、例えばラセミ混合物を含むがそれらに限定されない、本発明の化合物の立体異性体は全て、本発明の一部を形成することが意図される。

本明細書で示した構造において、いずれの特定のキラル原子の構造化学も明記されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特別な配置を示す実線のくさびまたは点線により明記されている場合、その立体異性体はそのように特定され、規定される。

式Ｉの化合物は互変異性型を含むことも認識されるであろう。互変異性体は互変異性化により相互転換される化合物である。これは普通、水素原子またはプロトンの移動、それに伴う単結合および隣接二重結合の切り換えにより起こる。例えば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは１つの互変異性型であり、７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは別の互変異性型である。式Ｉの他の互変異性体はまた、置換によって、スルホンアミドまたはＲ^５位を含むがそれらに限定されない他の位置で形成し得る。式Ｉの化合物は全ての互変異性型を含むように意図される。

式Ｉの化合物は、式ＩＩとして示される、７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン互変異性体を含む：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）。

本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩの中間体が提供される：

（式中、Ｒ^２０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）。

式ＩＩＩの１つの実施形態では、Ｒ^２０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルまたはフェニルである。

本発明の別の実施形態では、式ＩＶの中間体が提供される：

（式中、Ｒ^５は本明細書で規定した通りである）。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５はＣＮである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５はＯＲ^ｅである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５はＳＲ^ｆである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５は任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニルである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、または部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５は任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲン、ＯＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニルである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５は任意でハロゲン、ＯＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニルである。

式ＩＶのある実施形態では、Ｒ^５は任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

本発明の別の実施形態では、式ＩＶａ（式ＩＶのサブセット）の中間体が提供される。

（式中、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、ヘテロシクリルは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、ヘテロシクリルは１つの酸素ヘテロ原子を含む。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、ヘテロシクリルはオキセタニルまたはテトラヒドロフランから選択される。

式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ヘテロシクリルは１つの酸素ヘテロ原子を含む。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ^ｅは任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ヘテロシクリルはオキセタニルまたはテトラヒドロフランから選択される。式ＩＶａのある実施形態では、Ｒ^ｅはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、オキセタン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、−ＣＨ_２（シクロブチル）および−ＣＨ_２（オキセタン−３−イル）から選択される。

式ＩＶａの化合物としては、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−オール、２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール、３−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンおよび３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンが挙げられる。

本発明の別の実施形態では、式ＩＶｂ（式ＩＶのサブセット）の中間体が提供される。

（式中、ｖは０、１、２または３であり、Ｒ^ａは本明細書で規定した通りである）。

式ＩＶｂのある実施形態では、ｖは０である。

式ＩＶｂのある実施形態では、ｖは１である。

式ＩＶｂのある実施形態では、ｖは２である。

式ＩＶｂのある実施形態では、ｖは３である。

式ＩＶｂのある実施形態では、Ｒ^ａはハロゲンである。式ＩＶｂのある実施形態では、Ｒ^ａはＦまたはＣｌである。式ＩＶｂのある実施形態では、Ｒ^ａはＦまたはＣｌであり、ｖは１または２である。

式ＩＶｂの化合物としては、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、および３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンが挙げられる。

式ＩＶｂの化合物としては、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール、３−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、および ３−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンが挙げられる。

本発明の別の実施形態では、式ＩＶｃ（式ＩＶのサブセット）の中間体が提供される。

（式中、Ｒ^ｚはハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ｗは０、１または２である）。

式ＩＶｃのある実施形態では、ｗは０である。

式ＩＶｃのある実施形態では、ｗは１である。

式ＩＶｃのある実施形態では、ｗは２である。

式ＩＶｃのある実施形態では、Ｒ^ｚはハロゲンである。式ＩＶｃのある実施形態では、Ｒ^ｚはＦである。式ＩＶｃのある実施形態では、Ｒ^ｚはＦであり、ｗは２である。

式ＩＶｃのある実施形態では、Ｒ^ｚはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。式ＩＶｃのある実施形態では、Ｒ^ｚはメチルである。式ＩＶｃのある実施形態では、Ｒ^ｚはメチルであり、ｗは１である。

式ＩＶｃの化合物としては、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、（Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、（Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、および３−（（ｃｉｓ）−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンが挙げられる。

式Ｉのある化合物は、式Ｉの他の化合物のための中間体として使用し得ることも認識されるであろう。

さらに、本発明の化合物は非溶媒和形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどによる溶媒和形態で存在し得ることは認識されるであろう。本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。

本出願において使用されるように「プロドラッグ」という用語は、親化合物または薬物に比べより活性が低い、または不活性であり、インビボで代謝されより活性な親形態となり得る本発明の前駆体または誘導体を示す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ， “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ” Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ， １４， ｐｐ． ３７５−３８２， ６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ （１９８６） ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．， （ｅｄ．）， ｐｐ． ２４７−２６７， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ （１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグとしては、より活性な細胞毒性のない薬物に変換され得る、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意で置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意で置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。

式Ｉの化合物のプロドラッグは実施例Ａで記載したアッセイにおいて式Ｉの化合物ほど活性でない。しかしながら、プロドラッグはインビボでより活性な代謝産物、すなわち、式Ｉの化合物に変換され得る。式Ｉの化合物のプロドラッグとしては、式Ｖを有する化合物が挙げられる：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）。
化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮すると、化学技術分野において周知の過程と類似する過程を含む合成経路により合成し得る。開始材料は一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ （Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ， ＭＡ）、またはＴＣＩ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ｖ． １−２３， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ １９６７−２００６ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ(R)ウエブサイトを介しても入手可能）または補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， ４， Ａｕｆｌ． ｅｄ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）において一般に記載されている方法により調製される）。

説明のため、スキーム１〜１８は本発明の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明のために、下記実施例部分を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用し得ることを認識するであろう。特定の開始材料および試薬をスキームで示し、下記で記載しているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の開始材料および試薬を容易に置き換えることができる。さらに、下記で記載した方法により調製した化合物の多くは、本開示を考慮すると、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。

スキーム１は、化合物４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。安息香酸１を、ＭｅＯＨ中のトリメチルシリルジアゾメタンによる処理により、またはＦｉｓｃｈｅｒエステル化条件、例えば、ＭｅＯＨ中のトリメチルシリルクロリド（「ＴＭＳＣｌ」）による処理を介してエステル化し、安息香酸メチル２とする。エステル２の還元は、標準条件、例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ_２による処理を用いて実施する。式ＩＩＩａ（式ＩＩＩのサブセット）のビス−スルホンアミドは、アニリン３を、塩基、例えばＮＥｔ_３の存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタン（「ＤＣＭ」」中、塩化スルホニルにより処理することにより実施する。式ＩＩＩａの加水分解は、塩基性条件、例えば、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨなどの適当な溶媒系中のＮａＯＨ水溶液下で、達成され、化合物４が得られる。

スキーム２は、化合物ＩＩＩｂ（式ＩＩＩのサブセット、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。アニリン５を有機溶媒、例えばＤＣＭ中で、塩基、例えば、ＮＥｔ_３の存在下でスルホニル化すると化合物ＩＩＩｂが得られる。

スキーム３は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。式ＩＶの５−アミノピラゾロピリジンの酸４とのカップリングは、添加物、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）の存在下、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）などの適した溶媒中、活性化試薬、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣＩ」）を用いて実施する。

スキーム４は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）を調製するための別の一般的方法を示す。式ＩＶの５−アミノピラゾロピリジンの式ＩＩＩｂのビス−スルホンアミド酸とのカップリングは、ＨＯＢｔなどの添加物の存在下、ＤＭＦなどの適した溶媒中、ＥＤＣＩなどの活性化試薬を用いて実施する。化合物６の加水分解は、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ）および／またはＭｅＯＨなどの溶媒系中でＮａＯＨなどの塩基水溶液により達成する。

スキーム５は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。５−アミノピラゾロピリジン７（式中、ＰＧは窒素保護基、例えば、トシルである）の、式ＩＩＩａのビス−スルファミドエステルとのカップリングは、トルエンなどの適した溶媒中、ＡｌＭｅ_３を用いて実施する。化合物８の加水分解、続いて脱保護により式Ｉの化合物が得られる。

スキーム６は、式ＩＶｄの化合物（式ＩＶのサブセット、式中、Ｒ^１５はアリールまたはヘテロアリールである）を調製するための一般的方法を示す。ピラゾロピリジン９を、例えば、ｎ−ヨードスクシンイミドによりヨード化し、ピラゾール窒素を、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（「ＳＥＭＣｌ」）により、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下で保護すると、化合物１０（式中、ＰＧは窒素保護基である）が得られる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下での化合物１０とのＳｕｚｕｋｉ交差カップリング反応を使用してＲ^１５を導入する。その後、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどのアミノ化剤とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応、続いて、ＨＣｌなどの酸の存在下での全体的な脱保護により、式ＩＶｄのアニリンが得られる。

スキーム７は、式Ｉｃの化合物（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ^１５はアリールまたはヘテロアリールである）を提供するためにＲ^５基を導入するための方法を示す。ピラゾロピリジン１１（式中、Ｘはハロゲンである）は例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨなどの塩基の存在下、塩化トシルを使用することによりトシル基で保護し得る。例えば、硝酸テトラブチルアンモニウムによるニトロ化後、標準条件下、例えばＳｎＣｌ_２二水和物でニトロ基を還元すると、式ＩＶｅの化合物（式ＩＶのサブセット、式中、ＰＧは窒素保護基、例えばトシル基である）が得られる。式ＩＶｅのアニリンおよび安息香酸４を標準条件下でカップリングさせると、アミド１２が得られる。例えば、Ｋ_２ＣＯ_３による塩基性条件下、適当な温度、例えば０℃で還流させて保護基を除去し、続いて、交差カップリング反応、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉ反応を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下で使用して、様々なアリールおよびヘテロアリール基を導入することができる。

スキーム８は、化合物１６（式中、Ｒ^５は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。α−置換ケトン１３（式中、Ｘはハロゲンまたは適した脱離基、例えばメシレートまたはトシレートである）の、ＤＭＦなどの適した有機溶媒中での、ＮａＣＮまたはＫＣＮとの反応により、α−シアノケトン１５を調製する。また、α−シアノケトン１５は、エステル１４をＣＨ_３ＣＮおよび適した塩基、例えば、ＮａＨまたはＮａＯｔＢｕで処理することにより調製する。α−シアノケトン１５を約８０℃のＥｔＯＨなどの溶媒中、ヒドラジンに供すると、３−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１６が得られる。

スキーム９は、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ^５は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。３−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１６をニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物１７により、ＡｃＯＨなどの適した溶媒中、約９０℃で処理すると、３−置換−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１８が得られる。例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ_２を用いた処理による、化合物１８におけるニトロ官能基の標準還元により、式ＩＶの３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンが得られる。

スキーム１０は、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ^５は本明細書で規定した通りである）におけるＲ^５類似体を調製するための別の経路を提供する。２−フルオロピリジン１９は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温で、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）などの適した塩基によりリチオ化し得る。この後、エステルと反応させると、アシル化ピリジン２０が得られる。化合物２１は、エタノールなど溶媒中、高温で、ヒドラジンによるピリジン２０の環化により調製する。化合物２１は標準ニトロ化条件、例えば、ジクロロメタン中、硝酸および硫酸混合物または硝酸テトラブチルアンモニウムおよび無水トリフルオロ酢酸によりニトロ化し得る。その後、酢酸エチル中でのＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏによる還元またはエタノールなどの溶媒中での炭素上パラジウム触媒による水素化により式ＩＶの５−アミノ誘導体が得られる。

スキーム１１は、式ＩＶｆの化合物（式ＩＶのサブセット、式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１６ａ（化合物１６のサブセット）をニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物１７により、ＡｃＯＨなどの適した溶媒中、９０℃で処理すると、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１８ａ（化合物１８のサブセット）が得られる。ピラゾロピリジン１８ａは、例えば、臭素により、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ブロモ化すると、ブロモニトロピラゾール１８ｂ（化合物１８のサブセット）が得られる。化合物１８ｂを高温、例えば１２０℃〜１６０℃で、窒素求核試薬により処理すると、３−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１８ｃ（化合物１８のサブセット）が得られる。化合物１８ｃにおける、例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ_２を用いた処理によるニトロ官能基の標準還元により、式ＩＶｆの３−Ｎ−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンが得られる。

スキーム１２は、式Ｉｄの化合物（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^ｅは本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。クロロピリジンエステル２２を、ヒドラジンと縮合させ、ピラゾロピリジン２３を形成させる。ピラゾロピリジン２３を、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）などの溶媒中、塩基としてのＮａＯＨおよび置換塩化ベンジル、例えば４−メトキシベンジルクロリドによる選択的Ｎ−アルキル化により保護すると、化合物２４が得られる。ＤＭＦ中のＮａＨによる脱保護および適した求電子試薬、例えばヨウ化メチルによる２４のＯ−アルキル化により化合物２５が得られる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとのＰｄ触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、保護窒素官能基が導入され、その後、室温で、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）による酸性脱保護により、式ＩＶａ−ＰＧのアニリンが得られる。化合物４との標準アミド結合カップリングおよび純粋ＴＦＡ中での加熱によるＮ−脱保護により式Ｉｄのピラゾロピリジンが得られる。

スキーム１３は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン１８ｆ（式１８のサブセット、式中、Ｒ^ｃ１およびＲ^ｄ１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）を調製する一般的方法を示す。
３，５−ジアミノピラゾール２６（Ｓｅｔｔｅｐａｎｉ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｎｅｓ． ＩＩＩ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３，５−ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒａｚｏｌｅ．” Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ３３， Ｎｏ． ６ （１９６８）： ｐ． ２６０６−２６０６）を、ニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物１７により、ＡｃＯＨ中、９０℃で処理すると、Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド１８ｄ（化合物１８のサブセット）が得られる。高温での化合物１８ｄの酸加水分解後、中和すると、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン１８ｅが得られる（化合物１８のサブセット）。例えば、アルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いた処理による、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン１８ｅの還元的アミノ化により、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン１８ｆが得られる。

スキーム１４は、式Ｉｅの化合物（式中、Ｒ^２５はＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルまたは、任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）を調製する一般的方法を示す。化合物１１（式中、Ｘはハロゲンである）はメタル化し、求電子試薬、例えばアルデヒドに添加することができる。得られたアルコールの、酸化剤、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いた酸化、続いて、Ｎ−Ｈ基のブロックを用いて、化合物２７（式中、ＰＧは保護基、例えば４−メトキシベンジルである）を調製することができる。化合物２７はその後、上記で記載され、実施例において詳述されているように、ニトロ化、還元、化合物４とのカップリングおよび脱保護を受け得、式Ｉｅの化合物が提供される。

スキーム１５は、式Ｉｄの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^ｅは本明細書で規定した通りである）を調製する一般的方法を示す。化合物１８ａは、ヨウ素で処理し、４−メトキシベンジルクロリドなどの試薬で保護することができ、その後、ヨウ化銅およびフェナントロリンなどの適当な触媒により、トルエンなどの溶媒中で処理すると、アルコールをカップリングさせることができる条件が生じ、化合物１８ｇ−ＰＧ（式中、ＰＧは４−メトキシベンジルなどの保護基である）が得られる。化合物１８ｇ−ＰＧを、その後、上記で記載され、実施例において詳述されているように、還元させ、化合物４とカップリングさせ、脱保護することができ、式Ｉｄの化合物が得られる。

スキーム１６は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。安息香酸２８を、硝酸の存在下、添加物なしで、または別の酸、例えば、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下でニトロ化させると、ニトロ化安息香酸１が得られる。化合物１は、活性化剤、例えばＥＤＣＩにより、添加物、例えばＨＯＢｔの存在下、適した溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＣＭ中、式ＩＶの化合物とカップリングさせることができ、化合物２９が得られる。化合物２９は、アニリン４０に多くの様式で、例えば、ＳｎＣｌ_２二水和物、Ｚｎ／酸により、または水素化により還元することができる。アニリン３０を塩化スルホニルを用いて、塩基、例えばピリジンの存在下、有機溶媒、例えばＤＣＭ中で処理することにより式Ｉのスルホンアミドが得られる。

スキーム１７は、式Ｉｄの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^ｅは本明細書で規定した通りである）を調製するための一般的方法を示す。マロノニトリル３１を、ジエチルエーテルなどの有機溶媒中、ＨＣｌの存在下、アルコールＲ^ｅＯＨによる処理により、イミノエステルＨＣｌ塩３２に変換する。その後、化合物３２をＭｅＯＨなどの適した溶媒中、ヒドラジン一塩酸塩と縮合させると、３−アルコキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１６ｂ（化合物１６のサブセット）が得られる。１６ｂをニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物１７により、Ｈ_２Ｏなどの適した溶媒中、９０℃で環化させると、３−アルコキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１８ｇ（化合物１８のサブセット）が得られる。例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ_２を用いた処理による、化合物１８におけるニトロ官能基の標準還元により、式Ｉｖａの３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンが得られる。標準アミド結合カップリングにより式Ｉｄのピラゾロピリジンが得られる。

スキーム１８は、式Ｉｆの化合物（式Ｉのサブセット、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは本明細書で規定される）を調製するための一般的方法を示す。化合物３は、溶媒、例えば、ＤＣＭ中、塩基、例えば、トリエチルアミン、および塩化スルファミル３３を用いて処理することができ、スルファミド３４が生成する。３４に対し、塩基、例えば水酸化ナトリウムにより、適した溶媒または溶媒混合物、例えば、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ中、加水分解を実施することができ、酸４ａ（化合物４のサブセット）が得られる。カップリング剤、例えばＥＤＣＩを用いて、溶媒、例えばＤＭＦ中、４ａおよび式ＩＶの化合物のアミド結合カップリングを実施することができ、式Ｉｆの化合物が得られる。

したがって、本発明の別の実施形態は、式Ｉ（または式Ｉのサブセット）の化合物を調製するために以下：
（ａ）式ＩＶの化合物：

（式中、Ｒ^５は本明細書で規定した通りである）
を、化合物４：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式Ｉの化合物を提供すること、
（ｂ）式ＩＶの化合物：

（式中、Ｒ^５は本明細書で規定した通りである）
を、式ＩＩＩの化合物：

（式中、Ｒ^２０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、化合物６：

を提供し、その後、加水分解させ、式Ｉの化合物を提供すること、
（ｃ）式ＩＶｅの化合物：

（式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基である）
を、化合物４：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、化合物１２：

を提供し、その後、脱保護および交差カップリング反応により、式Ｉｃの化合物：

（式中、Ｒ^１５は任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、または任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５もしくは６員ヘテロアリールである）
を提供すること、または
（ｄ）式ＩＶａ−ＰＧの化合物：

（式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ^ｅは本明細書で規定した通りである）
を、化合物４：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）
とアミド結合カップリングさせ、その後、脱保護し、式Ｉｄの化合物：

を提供すること、を含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ（または式Ｉのサブセット）の化合物を調製するために以下：
（ａ）化合物３０：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は本明細書で規定した通りである）
を、塩化スルホニル：

（式中、Ｒ^４は本明細書で規定した通りである）
と、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ、式Ｉの化合物：

を提供すること、
（ｂ）式ＩＶａのアミン：

（式中、Ｒ^ｅは本明細書で規定した通りである）
を式４の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式Ｉｄの化合物：

を提供すること、または
（ｃ）式ＩＶの化合物：

（式中、Ｒ^５は本明細書で規定した通りである）
を化合物４ａ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは本明細書で規定した通りである）
とカップリングさせ、式Ｉｆの化合物：

を提供すること、を含む方法を提供する。
方法（ａ）のある実施形態では、塩基はピリジンである。ある実施形態または方法（ａ）では、溶媒はジクロロメタンである。

式Ｉの化合物を調製する際には、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン、など）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって異なるであろう。適したアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。そのような保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ． Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６を参照されたい。

分離方法
反応生成物を互いに、および／または開始材料から分離することは好都合であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術により、所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下、分離）される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、１つの溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは多数の方法を含むことができ、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィ法および装置、小規模分析、模擬移動床（「ＳＭＢ」）および分取薄層または厚層クロマトグラフィ―、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィ技術が挙げられる。当業者であれば所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。

ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの物理化学的な差異に基づき、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応により鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することができる。

実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用する、ラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９４； Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ， Ｃ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． “Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ： Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．” Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．， １１３（３）（１９７５）： ｐｐ． ２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、適した方法、例えば、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純粋立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離により分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ， Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．， Ｅｄ． Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， １９９３を参照されたい。

方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの、酸性官能基を有する不斉化合物、例えば、カルボン酸およびスルホン酸との反応により形成させることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーにより分離されるように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸を添加すると、ジアステレオマー塩が得られる。

また、方法（２）により、分離する物質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させ、ジアステレオマー対を形成させる（Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９４， ｐ． ３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメチル誘導体と反応させることにより形成させることができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解し、純粋または濃縮鏡像異性体を得ることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、塩基の存在下でキラルエステル、例えばメンチルエステル、例として、（−）クロロギ酸メンチル、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ， Ｐｅｙｔｏｎ． “Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （Ｒ）− ａｎｄ （Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｐｕｒｉｔｙ．” Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ４７， Ｎｏ． ２１ （１９８２）： ｐｐ． ４１６５−４１６７）を生成させる工程、および２つのアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在に対する^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従う順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。

方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定層を使用するクロマトグラフィーにより分離することができる（Ｌｏｕｇｈ， Ｗ．Ｊ．， Ｅｄ． Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， １９８９； Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｙｏｓｈｉｏ， ｅｔ ａｌ． “Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａ ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ．” Ｊ． ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ． Ｖｏｌ． ５１３ （１９９０）： ｐｐ． ３７５−３７８）。濃縮または精製鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法、例えば旋光度または円二色性により識別することができる。

生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異タンパク質４４７〜７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と同時発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体形成させた（Ｒｏｅ， Ｓ． Ｍａｒｋ， ｅｔ ａｌ． “Ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｈｓｐ９０ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｐ５０^{ｃｄｃ３７}．” Ｃｅｌｌ． Ｖｏｌ． １１６ （２００４）： ｐｐ． ８７−９８； Ｓｔａｎｃａｔｏ， ＬＦ， ｅｔ ａｌ． “Ｒａｆ ｅｘｉｓｔｓ ｉｎ ａ ｎａｔｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ Ｈｓｐ９０ ａｎｄ ｐ５０ ｔｈａｔ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｉｎ ａ ｃｅｌｌ ｆｒｅｅ ｓｙｓｔｅｍ．” Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８（２９） （１９９３）： ｐｐ． ２１７１１−２１７１６）。

試料中のＲａｆの活性の決定は、多くの直接的および間接的検出法により可能である（ＵＳ ２００４／００８２０１４）。ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、ＵＳ ２００４／０１２７４９６およびＷＯ０３／０２２８４０にしたがい、インビトロで、放射標識ホスフェートの、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質である組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）への組み入れにより評価し得る。Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［g−^３３Ｐ］ＡＴＰからＦＳＢＡ−修飾野生型ＭＥＫへの放射標識ホスフェートの組み入れを測定することにより評価した（実施例Ａを参照されたい）。

投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療すべき状態に適切な任意の好都合な経路により投与し得る。適した経路としては、経口、非経口（例えば、皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外）、経皮、直腸、経鼻、局所（例えば、頬側および舌下）、膣内、腹腔内、肺内および鼻内が挙げられる。

化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル、溶液、分散物、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐薬、ゲル、乳剤、パッチなどで投与し得る。そのような組成物は、薬学的調製物中の従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、および他の活性剤を含み得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は滅菌され、注射または注入に適した溶液または懸濁液の形態である。

典型的な製剤は、本発明の混合物と担体または賦形剤とを混合することにより調製される。適した担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００４； Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００； ａｎｄ Ｒｏｗｅ， Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ２００５において詳細に記載されている。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の美しい外観を提供し、または医薬製品（すなわち、薬剤）の製造を補助するための他の公知の添加物を含み得る。

本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。

本発明の別の実施形態は、過剰増殖疾患の治療において使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の別の実施形態は、癌治療おいて使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。

発明の化合物を用いた治療方法
本発明は、１つ以上の、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することにより疾患または状態を治療または予防する方法を含む。１つの実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを用いて治療される。

別の実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩および薬学的許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを用いて治療される。

本発明の別の実施形態では、治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類において腎疾患を治療する方法が提供される。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。

別の実施形態では、治療の必要な哺乳類において癌を治療または予防する方法であって、前記哺乳類に治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。癌は乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病ならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。

別の実施形態では、治療の必要な哺乳類において癌を治療または予防する方法であって、前記哺乳類に治療的有効量の、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の別の実施形態は、腎疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。

別の実施形態では、治療の必要な哺乳類に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を単独で、または、抗癌特性を有する１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む、癌を予防または治療する方法が提供される。

別の実施形態では、治療の必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を単独で、または、抗癌特性を有する１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む、癌を予防または治療する方法が提供される。

１つの他の実施形態では、癌は肉腫である。

別の他の実施形態では、癌は癌腫である。１つの他の実施形態では、癌腫は扁平上皮癌である。１つの他の実施形態では、癌腫は腺腫または腺癌である。

別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。そのような疾患および障害としては、癌が挙げられるが、それに限定されない。癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病ならびに白血病から選択される。

別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉ、またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたは１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。本発明の別の実施形態では、多発性嚢胞腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたは１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病ならびに白血病から選択される。他の実施形態では、癌治療を受けている患者の治療におけるｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の別の実施形態は、癌治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の別の実施形態は、多発性嚢胞腎疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。

本発明の別の実施形態は、治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。

本発明の別の実施形態は、過剰増殖疾患の治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。他の実施形態では、過剰増殖疾患は癌（さらに規定される通りであり、上記のものから個々に選択され得る）である。

本発明の別の実施形態は腎疾患の治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。他の実施形態では、腎疾患は多発性嚢胞腎疾患である。
併用療法
本発明の化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は治療のために単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、１つ以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖薬、抗癌剤または化学療法薬と組み合わせて使用することができる。併用医薬製剤または投与計画の第２の化合物は好ましくは、本発明の化合物に対し相補活性を有し、そのため、それらは互いに悪影響を有さない。そのような薬剤は、意図された目的に対し効果的な量で併用薬中に適切に存在する。化合物は共に、単一の薬学的組成物中で、または別々に投与され得、別々に投与される場合、投与は同時に起き、または任意の順序で連続して起き得る。そのような連続投与は時間的に近接し、または時間的に離れ得る。

「化学療法薬」は、作用機序に関係なく、癌治療に有用な化学化合物である。化学療法薬としては、「標的療法」および従来の化学療法において使用される化合物が挙げられる。併用療法として使用される多くの適した化学療法薬は、本発明の方法において使用するために企図される。本発明は、多くの抗癌剤、例えば、アポトーシスを誘導する作用物質、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物模倣薬、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗薬、ホルモン、白金化合物、抗癌剤、毒素および／または放射性核種とコンジュゲートされたモノクローナル抗体、生物学的応答変更因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａなど］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］）、養子免疫療法薬、造血因子、腫瘍細胞分化を誘導する作用物質（例えば、オールトランスレチノイン酸など）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、血管新生阻害剤、などの投与を企図するが、それらに限定されない。

化学療法薬の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、 Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１ （ＳＵ ５２７１； Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパおよびウレドーパ、エチレンイミンおよびメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロメラミン、アセトゲニン（とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン、抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、とりわけカリチアマイシンγ１ＩおよびカリチアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． （１９９４） ３３：１８３−１８６）、ジネマイシン、例えば、ジネマイシンＡ、ビスホスホネート、例えばクロドロネート、エスペラマイシン、ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、テトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、例えば、ミトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビンン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン類、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アンチアドレナール類、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタチン、葉酸補充薬、例えば、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォールニチン、エリプチニウムアセテート、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、マイタンシノイド類、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン類、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（とりわけ、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、デカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなし）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）、クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、白金類似体類、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イフォスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、ノバントロン、テニポシド、エダトレキセート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イバンドロネート、ＣＰＴ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド類、例えば、レチノイン酸、ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。

「化学療法薬」の定義には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、タモキシフェンシトレートを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフィンシトレート）、（ｉｉ）副腎でエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞過剰増殖に結びつけられるシグナル伝達経路における遺伝子、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）抗血管新生薬、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、および（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体もまた含まれる。

「化学療法薬」の定義には、治療抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、 Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）もまた含まれる。

本発明のＲａｆ阻害剤と組み合わされた化学療法薬として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブおよびビジリズマブが挙げられる。

本発明を説明するために、下記実施例を包含させる。しかしながら、これらの実施例は本発明を制限せず、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者であれば、記載した化学反応は、本発明の多くの他の化合物を調製するように容易に適合し得ること、本発明の化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内にあると考えられることを認識するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変により、例えば、適切に妨害基を保護することにより、記載したもの以外の公知の他の適した試薬を使用することにより、および／または反応条件を日常的に変更することにより、うまく実施し得る。また、本明細書で開示した、または当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。

下記で記載した実施例では、別記しない限り、温度は全て℃で説明する。試薬は商業的供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ ＡｅｓａｒまたはＴＣＩから購入し、別記しない限り、さらに精製せずに使用した。

下記で説明した反応は、一般に窒素またはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中、乾燥チューブ（別記しない限り）を用いて実施させ、反応フラスコには典型的には、基質および試薬をシリンジを介して導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。

カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを有するバイオタージ系（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上または充填済みシリカゲルカートリッジを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系上で実施した。４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ機器で^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照基準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ_３： ７．２５ ｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤ： ３．３１ ｐｐｍ、Ｄ_２Ｏ： ４．７９ ｐｐｍ、ｄ_６−ＤＭＳＯ： ２．５０ ｐｐｍ、ｄ_６−アセトン： ２．０５、（ＣＤ_３）_２ＣＯ： ２．０５）を用いて、ＣＤＣｌ_３、ＣＤ_２Ｃｌ_２、ＣＤ_３ＯＤ、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ｄ_６−アセトンまたは（ＣＤ_３）_２ＣＯ溶液（ｐｐｍで報告）として獲得した。ピーク多重度を報告する場合、下記略称を使用する：ｓ （一重項）、ｄ （二重項）、ｔ （三重項）、ｑ （四重項）、ｑｎ （五重項）、ｓｘ （七重項）、ｍ （多重項）、ｂｒ （ブロード）、ｄｄ （二重項の二重項）、 ｄｔ （三重項の二重項）。結合定数は与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ ＩＣ_５０アッセイプロトコル
ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、ＵＳ ２００４／０１２７４９６およびＷＯ０３／０２２８４０にしたがい、放射標識ホスフェートの組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質への組み入れアッセイ法により、インビトロで評価し得る。触媒的に活性なヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染させたｓｆ９昆虫細胞から精製することにより得られる。

Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［g−^３３Ｐ］ＡＴＰからＦＳＢＡ−修飾野生型ＭＥＫへの放射標識ホスフェートの組み入れを測定することにより評価した。３０μＬのアッセイ混合物は、２５ｍＭのＮａ Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ ｎＣｉ ［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫおよび２０ｎＭのＶ６００Ｅ 全長Ｂ−Ｒａｆを含んだ。インキュベーションは２２℃で、Ｃｏｓｔａｒ ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で実施した。アッセイ前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを共に、アッセイ緩衝液中１．５ｘで（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭが２０μＬ）、１５分間、プレインキュベートさせ、１０ μＬの１０μＭ ＡＴＰを添加することによりアッセイを開始した。６０分のインキュベーション後、１００μｌの２５％ ＴＣＡを添加することによりアッセイ混合物をクエンチし、プレートをロータリーシェーカーで１分間混合し、生成物をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＧＦ／Ｂフィルタプレート上にＴｏｍｔｅｃ Ｍａｃｈ ＩＩＩハーベスターを用いて捕捉させた。プレートの底を密閉した後、３５μＬのＢｉｏ−Ｓａｆｅ ＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを各ウエルに添加し、プレート上面を密閉し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ （Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。

実施例１〜１４９の化合物を上記アッセイにおいて試験し、１μＭ未満のＩＣ_５０を有すること見出した。

実施例Ｂ

メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
工程Ａ：１Ｌフラスコに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）を入れた。フラスコを冷水浴に入れ、ヘキサン（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）に溶解させたトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍ溶液を入れた滴下ロートをフラスコに取り付けた。ＴＭＳジアゾメタン溶液を反応フラスコに、２時間にわたって徐々に添加した。さらに試薬を添加してもＮ_２の発生が中止したことにより決定されるように、反応完了に到達させるには過剰の試薬が必要であった。揮発性物質を真空で除去し、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートを固体として得た（１８．２ｇ、９９％）。材料を直接、工程Ｂで使用した。

工程Ｂ：活性炭上の１０％（ｗｔ．） Ｐｄ（４．４６ ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）が入った１Ｌフラスコに、窒素雰囲気下で添加した。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、その後、Ｈ_２を１５分間、反応混合物に通過させた。反応混合物を２つのＨ_２バルーン下、一晩中撹拌させた。次の日、反応混合物を新しいＨ_２バルーンで再フラッシングし、さらに４時間撹拌した。ＴＬＣにより決定されるように、開始材料および中間体ヒドロキシルアミンが消費されると、Ｎ_２ガスを、反応混合物を通してフラッシングさせた。混合物をその後、ガラスマイクロファイバフィルタ（「ＧＦ／Ｆ」）紙で２度濾過した。揮発性物質を除去し、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエートを油として得た（１５．６６ｇ、９９％）。材料を直接、次の工程で使用した。

工程Ｃ：プロパン−１−スルホニルクロリド（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴中で維持した、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水（２Ｘ３００ｍＬ）、および塩類溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して油とした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１５％酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）／ヘキサンを用いて溶離して精製した。単離した画分をヘキサンで倍散させ、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを固体として得た（２４．４ｇ、３工程で収率７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−（ＳＯ_２Ｐｒ） ＝ ２９２．２。

実施例Ｃ

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を４：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ （２５０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解したメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。有機溶媒の大部分をその後、真空で除去した（水浴温度３５℃）。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を徐々に混合物に添加し、得られた固体を濾過し、水（４Ｘ５０ｍＬ）ですすいだ。材料をその後、Ｅｔ_２Ｏ（４Ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（１０．７ ｇ、収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ２７８．０。

実施例Ｄ

２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−スルホニルクロリド（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０３０ｍＬ， １４．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をその後、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃ＨＣｌで約１のｐＨまで酸性化させた。酸性化させた水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで倍散させ、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（０．９４８ｇ、収率７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ７．９０−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−（ＳＯ_２Ｐｒ） ＝ ２７８．１。

実施例Ｅ

２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８．５％）を、実施例Ｄの一般手順にしたがい、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２，５，６−トリフルオロ安息香酸を用いて調製した。

実施例Ｆ

６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（１１％）を、実施例Ｄの一般手順にしたがい、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて調製した。

実施例Ｇ

２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（３％）を、実施例Ｄの一般手順にしたがい、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸を用いて調製した。

実施例Ｈ

２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を、室温の１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３（１．６５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）に溶解した。５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで一晩中加熱した。プロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を６０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３によりｐＨ１０とし、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２とし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、濃縮して固体、２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸とした（２９％）。

実施例Ｉ

２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１４％）を、実施例Ｈに対する一般手順にしたがい、５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに５−アミノ−２−クロロ安息香酸を用いて調製した。

実施例Ｊ

２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
工程Ａ：２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を硫酸（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。硝酸（０．５２９ｍＬ、１２．６ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで１時間温めた。反応混合物を水で希釈し、水性部分をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、固体、２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９７％）とし、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。

工程Ｂ：２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＺｎダスト（０．２９８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過させ、濃縮して固体とし、水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調整し、水性部分をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、固体、３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４９％）とし、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用した。

工程Ｃ：２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１３％）を、実施例Ｈに対する一般手順にしたがい、５−アミノ−２−フルオロ安息香酸の代わりに３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を用いて調製した。

実施例Ｋ

ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
工程Ａ：撹拌棒およびゴム隔壁を備えたフレーム乾燥フラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ （１４．７ ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液１．０７当量）をその後、１５分にわたり添加した。この混合物を−７８°Ｃで２０分間撹拌し、その後、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を徐々に（１０分にわたって）反応混合物に添加した。これを１時間撹拌し、その後、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１５．１１ｍＬ、１．１当量）を徐々に添加した。混合物を室温まで１時間温めた後、混合物を冷却して−７８℃に戻した。ｎ−ＢｕＬｉの第３の割り当て（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）を徐々に添加し、混合物を−７８℃で７５分間撹拌した。クロロギ酸ベンジル（７．４０ｇ、１．２当量）をその後徐々に添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。冷却浴をその後除去した。混合物を３０分間温め、その後、水（７０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで温め続けさせた。混合物をその後、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を２度飽Ｎａ_２ＨＣＯ_３和溶液で、１度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を６５バイオタージ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）上でフラッシングし、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエートを油として得た（４．３ｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３７−７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８， ２）， ６．８７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８）， ５．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）。

工程Ｂ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエート（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２７０ ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。プロパン−１−スルホニルクロリド（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）をその後、シリンジを介して添加し、沈殿させた。添加が完了した時点で、混合物を室温まで温め、ＴＬＣ（３：１ヘキサン：酢酸エチル）により決定されるように開始材料を消費させた。混合物をその後ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２Ｘ１００ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を６５バイオタージクロマトグラフィー系（４０％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（５．５ｇ、７２％）を油として得、これは放置すると徐々に固化した。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．２８−７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝８）。

実施例Ｌ

６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｍ ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を１６時間還流させ、その後、室温まで冷却させた。混合物をその後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し固体とし、ヘキサン／エーテルで倍散させ、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（２．２ｇ、６８％）。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８， ２）， ３．１１−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８）。

実施例Ｍ

２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パールマン触媒（１当量、０．５ｇ、炭素上の２０％ Ｐｄ（ＯＨ）_２、５０重量％水）を添加した。この混合物を水素バルーンに３時間供し、その後、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮し、２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（３９６ｍｇ、９０％）。ＭＳ （Ｍ−Ｈ＋） ２６２． ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ １３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８）， １．６９−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ８）。

実施例Ｎ

３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
工程Ａ：シクロプロピルメタンスルホニルクロリド（１．２７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．４３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ， １０．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をその後、飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃ＨＣｌで約１のｐＨまで酸性化させた。酸性化させた水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で２度抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を固体として得た（３８０ｍｇ、３７％）。

工程Ｂ：１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を４：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ （５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した粗３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、有機溶媒の大部分を除去した。１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を徐々に混合物に添加し、ｐＨ １まで酸性化した。酸性化した水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（２Ｘ２０ｍＬ）、塩類溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで倍散し、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を固体として得た（１３９ｍｇ、５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０−０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８−０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６−０．３１ （ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ２８９．９。

実施例Ｏ

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに３−フルオロプロピルスルホニルクロリドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０５−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９−３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６−２．１１ （ｍ， ４Ｈ）。

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １４．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ３．１２−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓｘ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例Ｐ

３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりにブタン−１−スルホニルクロリドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９９−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓｘ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ６Ｈ）。

３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １４．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ３．１２−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓｘ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例Ｑ

２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに２−メチルプロピルスルホニルクロリドを用いて調製した。ｍ／ｚ （ＬＣ−ＭＳ） Ｍ＋１ ＝ ４２８．４。

２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ・ １４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｄｄ ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１８−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， ６Ｈ）； ｍ／ｚ （ＬＣ−ＭＳ） Ｍ＋１ ＝ ２９４．３。

実施例Ｒ

ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（９２％）を、実施例Ｋ、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに３−フルオロプロパン−１−スルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例Ｓ

６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（７１％）を、実施例Ｌに対する一般手順にしたがい、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。

実施例Ｔ

２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（８１％）を、実施例Ｍに対する一般手順にしたがい、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。

実施例Ｕ

メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
３−フルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（１４．３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６０ｍＬ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（２４．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１．２ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を、２日以上室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した。反応混合物をその後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌおよび塩類溶液で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し油とし、メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを得た（３８．１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， ｐｐｍ） ７．６９ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２８−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例Ｖ

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を５：２ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（８．７７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、大部分の有機溶媒を真空で除去した。２．５Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を徐々に混合物に添加し、得られた固体を濾過し、冷エーテルですすぎ、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（２９．３ｇ、収率８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３ ｐｐｍ） ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｔ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔｄ， ２Ｈ）， ２．２０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例Ｗ

２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
工程Ａ：２，５−ジフルオロ安息香酸（２．０１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を濃硫酸（２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。硝酸（１．４６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：１％ ＨＣＯＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸を固体として得た（２．０１ｇ、３１．３％）。

工程Ｂ：２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、９．８４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＣｌ（６．２２０ｍＬ、４９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流しながら４時間撹拌した。反応混合物を約２０ｍＬまで濃縮し、生成した結晶を濾過し、高真空下で乾燥させると、メチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートが結晶性固体として得られた（１．５５ｇ、７２．４％）。

工程Ｃ：メチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート（９６．５％）を、実施例Ｂ、工程Ｂに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートの代わりにメチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエートを用いて調製した。

工程Ｄ：メチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂ、工程Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエートの代わりにメチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエートを用いて調製した。

工程Ｅ：２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８３．８％、２工程）を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾエートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０．９９ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ２７８．１。

実施例Ｘ

２，６−ジフルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸
工程Ａ：２，２，２−トリフルオロエチル−スルホニルクロリド（４５９ｍＬ、４．１５ ｍｍｏｌ）を、アセトンドライアイス浴を用いた外部冷却を適用しながら、ジクロロメタン（８．９２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（３１１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。反応混合物をさらに１時間撹拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ２５ｍＬ）および塩類溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、その後、濃縮して油とした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、メチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾエートを固体として得た（５１３ｍｇ、収率９２．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ８．１０−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）。

工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １４．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｓ， ２Ｈ）。

実施例Ｙ

２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
工程Ａ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル−スルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルクロリドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ８．０５−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９−３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６−２．１１ （ｍ， ４Ｈ）。

ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １４．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ３．１２−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例Ｚ

２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸
工程Ａ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチル−スルホンアミド）ベンゾエートを、実施例Ｂに対する一般手順にしたがい、プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに２−クロロメチルスルホニルクロリドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ８．０８−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）。

工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃに対する一般手順にしたがい、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチルスルホンアミド）ベンゾエートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １４．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ３．１９−３．１５ （ｓ， ２Ｈ）。

実施例ＡＢ

ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート
工程Ａ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（５６％）を、実施例Ｋに対する一般手順にしたがい、４−クロロ−２−フルオロアニリンの代わりに２−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ７．４８−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１−７．０５ （ｔ， １Ｈ）， ６．９４−６．８９ （ｑ， １Ｈ）， ５．５３−５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１−５．３９ （ｓ， ２Ｈ）。

工程Ｂ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１１．８ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。プロパン−１−スルホニルクロリド（０．３３２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）をその後、シリンジを介して添加した。添加が完了した時点で、混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌させた。混合物をジクロロメタン（１１ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ５０ｍＬ）および塩類溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を直接シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル−ヘキサン勾配（５％〜４０％）を用いて溶離し、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを得た（４１３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、収率７１．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ８．００−７．９４ （ｑ， １Ｈ）， ７．５９−７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．５０−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４８−５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５−０．９８ （ｔ， ６Ｈ）。

実施例ＡＣ

２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
工程Ａ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（４１３．２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．４ｍＬ）および２．０Ｍ ＬｉＯＨ（１．２６ｍＬ）に溶解した。混合物を１６時間還流させ、その後、周囲温度まで冷却させた。混合物を、１．０Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）でｐＨ０まで酸性化させ、その後、飽和重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を水（２Ｘ）および塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを得た（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ、収率５３．９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） ｍ／ｚ ＝ ３８４．１ （Ｍ−Ｈ）。

工程Ｂ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ）を３：１ ジオキサン：水（７．５ｍＬ）に溶解し、水酸化バリウムで処理した（１００．７ｍｇ、０．５８７９ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却させた。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ０まで酸性化させた。反応混合物を１０分間撹拌させ、その後、飽和重炭酸ナトリウムを使用してｐＨを４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。抽出物を水（２Ｘ）および塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を得た（７５．７ｍｇ、０．２５６０ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） ｍ／ｚ ＝ ２９３．９ （Ｍ−Ｈ）。

実施例ＡＤ

２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
工程Ａ：２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．１３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を２：１ ＴＨＦ：飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に溶解し、０℃まで冷却した。混合物を亜鉛（１１．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して、ＴＨＦですすぎながら濾過した。混合物を、１．０Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、１５％ ２−プロパノール：ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。抽出物を水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸を得た（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、 収率７５．５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） ｍ／ｚ ＝ ２０３．６ （Ｍ−Ｈ）。

工程Ｂ：３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６６．７ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。プロパン−１−スルホニルクロリド（２．４８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をその後、シリンジを介して添加した。添加が完了した時点で、混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を０．２５Ｍ ＮａＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄し、水層を、１．０Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化した。水層を１５％ ２−プロパノール：ＤＣＭ（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を得た（１．５５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率７４．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ９．７７−９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１−７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．０３ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例１

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）および２−ブロモマロンアルデヒド（９．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＮ_２下６時間、加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して固体を得た。粗固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、シリカゲル（２００ｇ）に吸収させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離して精製し、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（３．１ｇ、２５％）。

工程Ｂ：ＮａＨ（０．０８２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％懸濁液）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．２０４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３１ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を室温で一晩中放置した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（３Ｘ５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１）で溶離して精製し、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを油として得た（０．１４６ｇ、４３％）。

工程Ｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１１０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１６３ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ_２（ジベンジリデンアセトン）_３（「Ｐｄ_２ｄｂａ_３」、０．０３１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンで１０分間パージし、アルゴン下一晩中加熱し還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメートを油として得た（０．１００ｇ、８２％）。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（０．１００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキソラン溶液（８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩中放置した。反応混合物を濃縮した。得られた固体をＤＣＭに懸濁させ、トリエチルアミンで中和させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶離して精製し、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを油として得た（０．０３６ｇ、９５％）。

工程Ｅ：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０３６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０７５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して精製し、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（０．０６４ｇ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１（ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ３９４．２。

実施例２

Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：臭素（１．９１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）に溶解した１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を室温で一晩中放置した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に溶解した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（３．７ｇ、８６％）。

工程Ｂ：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にＮａＨ（１．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の懸濁液）を少しずつ添加した。１０分後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩中放置した。反応混合物を氷浴に入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水層を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶離して精製し、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（４．６ｇ、７０％）。

工程Ｃ：無水トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡＡ、７．３ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した硝酸テトラブチルアンモニウム（１６．４ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の冷溶液に、２０分にわたり滴下した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、カニューレにより、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の氷冷水溶液に移した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩中放置した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ヘキサン（２：１）で溶離して精製し、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（４．２ｇ、８１％）。

工程Ｄ：ＳｎＣｌ_２二水和物（０．８５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インダゾール（０．３００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を一晩中加熱し還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して精製し、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを固体として得た（０．２５６ｇ、９２％）。

工程Ｅ：Ｋ_２ＣＯ_３（０．２３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：１、８ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．２０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸によりｐＨを約７に調節した。水層を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離して精製し、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを固体として得た（０．０３６ｇ、３０％）。

工程Ｆ：Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１、工程Ｅにしたがい、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した（０．０６１ｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１（ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４７２．２， ４７４．２。

実施例３

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を一晩中加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）および塩類溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体とした。粗生成物をＤＣＭおよび酢酸エチルで倍散させ、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（５．５ｇ、７５％）。

工程Ｂ：無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にＮａＨ（１．３１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の懸濁液）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．９１ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴に入れ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離して精製し、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（６．５９ｇ、８９％）。

工程Ｃ：ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ジメチルエーテル（「ＤＭＥ」）／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５：２：１、８ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１８５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．０６４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、その後、アルゴン下、９０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１）で溶離して精製し、５−ブロモ−３−フェニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを油として得た（０．０８０ｇ、４９％）。

工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１、工程Ｃ、ＤおよびＥにしたがい、５−ブロモ−３−フェニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１（ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４７０．３。

実施例４

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：５ｍＬの反応容器に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物（１２１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を入れた。フラスコを９０℃まで窒素雰囲気下で一晩中加熱した。次の日、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿を濾過し、水（３Ｘ５ｍＬ）ですすいだ。沈殿を最小量のＥｔ_２Ｏで倍散させ、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（６５ｍｇ、収率５２％）。

工程Ｂ：２５ｍＬの丸底フラスコに３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および活性炭（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）上の１０％（ｗｔ．）Ｐｄを入れた。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、その後、Ｈ_２を、反応混合物に１５分間通過させた。容器をＨ_２バルーン下で４時間撹拌させ、その後、０．４５μｍ ＰＶＤＦフィルタを通して濾過した。揮発性物質を除去し、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを固体として得た（３０ｍｇ、収率９２％）。

工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを実施例１、工程Ｅにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した（２８ｍｇ、収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６−８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４１０．１。

工程Ｃは実施例１、工程Ｅの１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを使用した。

実施例５

Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて調製した。

工程Ａの収率：９．６７ｇ（８３％）
工程Ｂ：３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて調製した。

工程Ｂの収率：７．９２ｇ（８６％）
工程Ｃ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５−８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７−８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９３ （ｍ， ７Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４３６．１。

工程Ｃの収率：５．２２ｇ（５２％）
実施例６

Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて調製した。

工程Ｂ：３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて調製した。

工程Ｃ：Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３−８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７−８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｑ， Ｊ ＝ １５．２， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２４．１。

実施例７

メチル２−（５−（２，６−ジフルオロ）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート
工程Ａ：２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸を、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロール−３−イル）酢酸を用いて調製した。

工程Ｂ：コニカル反応バイアルに、２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（１１４μｌ、０．９００ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器を密閉し、６５℃加熱ブロック内に１８時間入れた。次の日、揮発性物質を除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで倍散させた。得られた固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、メチル２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートを得、これを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ：メチル２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりにメチル２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートを用いて調製した。

工程Ｄ：メチル２−（５−（２，６−ジフルオロ）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりにメチル２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６９−８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５−８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４６８．０。

実施例８

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：５ｍＬのコニカル反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４８ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（３２９．４μＬ、６．８９６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、８０℃まで２０時間加熱した。揮発性物質を除去し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを泡として得た（３６７ｍｇ、９９％）。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。

工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温の０．５Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で１時間処理した。揮発性物質を真空で除去し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド塩酸塩を固体として得た（５ｍｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８７−８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２−８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４７９．２。

実施例９

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：１Ｎ ＮａＯＨ（１５．９ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）に溶解した３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸でｐＨを約７に調節し、反応混合物を濃縮した。得られた固体を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製し、３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１．９ｇ、７４％）。

工程Ｂ：トリエチルアミン（４ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８２５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシ）シラン（０．８９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．１１９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、その後ＣｕＩ（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で４０時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製し、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（０．１９３ｇ、１７％）。

工程Ｃ：活性炭上の１０％（ｗｔ）Ｐｄ（０．０１７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／ＥｔＯＨ（１：１、６ｍＬ）の混合物に溶解した３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０５３ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、その後、水素バルーン下で一晩中撹拌した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して精製し、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを油として得た（０．０２８ｇ、５７％）。

工程Ｄ：Ｎ−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０３４ｇ、６６％）を実施例１、工程Ｅにしたがい、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを使用して調製した。

工程Ｅ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（「ＴＢＡＦ」、０．１２ｍＬ、 ０．１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０３４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離して精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０１４ｇ、５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１−３．０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４５２．３。

実施例１０

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−（フラン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて調製した。

工程Ｂ：３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−（フラン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて調製した。

工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．９０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６−８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０−８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２−７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４６２．１。

実施例１１

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：リチウムジイソプロピルアミド（８．２ｍＬ、１４．８ ｍｍｏｌ、１．８Ｍヘプタン溶液）を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加した。２−フルオロピリジン（１．０７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル（２．０６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下した。反応混合物を室温まで徐々に温めた。１時間後、混合物を１Ｍ塩酸（３５ｍＬ）に注ぎ入れ、２度酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタノンの水和物を半固体として得た（１．９ｇ、９０％）
工程Ｂ：ヒドラジン水和物（３．０６ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解した２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を一晩中加熱して還流させた。冷却した反応混合物を蒸発させて固体を得、これを水と酢酸エチルの間で分配させた。水層を別の酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、２度塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１．４３ｇ、８５％）。

工程Ｃ：無水トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、氷浴中０℃まで冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した硝酸テトラブチルアンモニウム（５．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油とした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離して精製し、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（０．１９ｇ、３１％）。

工程Ｄ：ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を３時間加熱して還流させた。冷却した黄色溶液を、希重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られたスラリーを、セライトを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを膜として得た（０．１７ｇ、９９％）。

工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを実施例１、工程Ｅにしたがい、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した（０．００５５ｇ、１．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７１−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ−１ ＝ ４６２．２。

実施例１２

Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−シクロブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて調製した。

工程Ｂ：３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−シクロブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて調製した。

工程Ｃ：Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２−８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０−８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５０．１。

実施例１３

Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−シクロペンチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて調製した。

工程Ｂ：３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−シクロペンチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて調製した。

工程Ｃ：Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９−８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．６６ （ｍ， ８Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４６４．２。

実施例１４

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、実施例４、工程Ａにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて調製した。

工程Ｂ：３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて調製した。

工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０−８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４３８．１。

実施例１５

Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１．５６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した３−ブロモフェノール（１．１５５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．６５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３４ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下した。混合物を室温まで１６時間にわたって温め、その後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間で分配させ、水層を回収し、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。シリカゲルクロマトグラフィー（４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）により精製し、２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．０３ｇ、６３％）を油として得た。

工程Ｂ：２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６２９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６０３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０５０ｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（６ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで１０分間脱ガスした。混合物を９０℃まで１６時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を５％ ＮａＣｌ水溶液（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルクロマトグラフィー（８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミン（１１１ｍｇ、１９％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）。

工程Ｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．００７５ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４：１、１ｍＬ）中の、Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０３１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミン（０．０２９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０７２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で３０分間１６０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、有機層を水（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）、１％トリエチルアミンを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離して精製し、Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０１０ｇ、２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５５９．１。

実施例１６

Ｎ−（３−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（収率８１％）を、実施例１５、工程Ａにしたがい、２−（ジメチルアミノ）エタノールの代わりに（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて調製した。

工程Ｂ：２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（収率７７％）を実施例１５、工程Ｂにしたがい、２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの代わりに４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４３−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）。

工程Ｃ：Ｎ−（３−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（収率７１％）を、実施例１５、工程Ｃにしたがい、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミンの代わりに２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−オキサボロランを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２−４．１（ｍ， ３Ｈ）， ３．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ６００．３。

実施例１７

Ｎ−（３−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、３ｍＬ）に溶解したＮ−（３−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に溶解した。水層を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶離して精製し、Ｎ−（３−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．００８ｇ、１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６−７．４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１−４．０（ｍ， ３Ｈ）， ３．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ５６０．１。

実施例１８

Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：トリメチルアルミニウム（０．２１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０Ｍのトルエン溶液）を、トルエン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０５０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液に添加した。冷浴を除去し、混合物を室温で２０分間撹拌した。メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。３０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を注意深く添加し、得られたエマルジョンを室温で３０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。

工程Ｂ：Ｋ_２ＣＯ_３（０．１５１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）に溶解したＮ−（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃まで１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して精製し、Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０２４ｇ、３７％、２工程）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１（ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４７２．２， ４７４．２。

実施例１９

Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：酢酸（１２ｍＬ）中１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８０４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）およびニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物（１．５６ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃まで一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾過により回収した。固体を水（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１．４０ｇ、８４％）。

工程Ｂ：４Ｎ ＮａＯＨ（５．１２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）をジオキソラン（３０ｍＬ）に溶解した５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加し、続いて臭素（１．０５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で３０分間放置した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離して精製し、３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１．１０ｇ、８８％）。

工程Ｃ：水に溶解した４０％ジメチルアミン（２．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１４０℃のマイクロ波反応器内に１５時間入れた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを固体として得た（０．０１２ｇ、２２％）。

工程Ｄ：Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミン（０．００８ｇ、７８％）を、実施例４、工程Ｂにしたがい、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを用いて調製した。

工程Ｅ：Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００７ｇ、３５％）を、実施例４、工程Ｃにしたがい、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりにＮ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ８Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４３９．１。

実施例２０

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：メチル５−ブロモ−２−クロロニコチネート（１０．０４ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（８．９７ｍＬ、１２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで８時間加熱した。沈殿を濾過し、１：１ ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（７．２３ｇ、８４％）を固体として得た。

工程Ｂ：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（８．６８ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１６．５０ｍＬ、１２１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）に溶解した。粉末ＮａＯＨ（２．４３３ｇ、６０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３Ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、油状固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃで倍散し、乾燥させて、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オールを固体として得た（７．０ｇ、５１．７％）。

工程Ｃ：５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（０．２００ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。水素化ナトリウム（０．０２８７ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０４４８ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩中撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機層を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、油とし、これをカラムクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを油として得た（０．１１ｇ、５２．３％）。

工程Ｄ：５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１０９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１１０ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１５３ｇ、 ０．４７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３＊ＣＨＣｌ_３（０．０３２４ｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（０．０３６２ｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、アルゴンで１５分間脱ガスし、一晩中加熱して還流させた。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機部分を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、油とし、これをカラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメートを油として得た（０．０２９８ｇ、２４．８％）。

工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（０．０１５９ｇ、０．０４１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを得、これを次の工程で直接使用した。

工程Ｆ：３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０１１８ｇ、０．０４１４ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０１２７、０．０４５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．００８７３ｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．００６１５ｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、一晩中室温で撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機層を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、油とし、これをカラムクロマトグラフィー（４：１〜３：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを油として得た（０．００３ｇ、１３．３％）。

工程Ｇ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００３０ｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、８時間加熱して還流させた。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．００２１ｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＣＯ） δ ８．６５−８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０７ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２６．１。

下記表１の化合物を上記手順にしたがい調製した。

実施例４３

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２，６−ジフロロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３０％）をＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｅａｓｔｗｏｏｄ， Ｐａｕｌ Ｒ． “Ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４−ａｒｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ ｖｉａ ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｕｚｕｋｉ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｉｃ ｖｉｎｙｌ ｂｏｒｏｎａｔｅｓ” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４１（１９） （２０００）： ｐｐ． ３７０５−３７０８）を用いて実施例１５、工程Ｃの一般手順に従って調製した。

工程 Ｂ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２，６−ジフロロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。２時間後、減圧下で揮発性物質を除去し、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩を得た（定量的収率、２２ ｍｇ）。

工程Ｃ：５：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１００μＬ）を加え、次いでＡｃＯＨを１滴加えた。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９ｍｇ、５当量）を加え、反応混合物を周囲温度下で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨによってクエンチし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：９０：１ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して２，６−ジフロロ−Ｎ−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを白色の固体として得た（１４ｍｇ、６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．９０−８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２−８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０４ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４９１．０。

実施例４４

Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８４％）を１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、及び２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例１、工程Ｅの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３−８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９４ （ｍ， ７Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４１６．３。

実施例４５

６−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
６−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８５％）を、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、及び２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例１、工程Ｅの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６５−８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６−８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９２ （ｍ， ７Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５２．１。

実施例４６

６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２工程を通して４２％）を、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆ及びＧの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９−８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４６０．０。

実施例４７

２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２工程を通して４７％）を、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆ及びＧの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５−８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２６．１。

実施例４８

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の冷（０°Ｃ）溶液にＮａＨ（０．１６５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％懸濁液）を少しずつ加えた。反応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌し、その後２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．６１７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）をシリンジで１滴ずつ加えた。冷浴を除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中に置き、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、その後慎重に水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離して精製し、３−ブロモ−５−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（０．６３６ｇ、８３％）。

工程Ｂ：トルエン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０９６ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）懸濁液にアニリン（０．０３５ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０２４ｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３０ｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（０．１２０ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩、加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を合わせて濃縮して５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの粗生成物を得た。この材料を精製せずに次の工程に用いた。

工程Ｃ：酢酸エチル（２５ｍＬ）中の５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．０９９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）懸濁液にＳｎＣｌ_２二水和物（０．２４３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩、加熱し還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をセライトパッドでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離して精製しＮ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンを固体として得た（０．０１２ｇ、３工程を通して２１％）。

工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドをＮ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミン （１０ｍｇ、収率３９％）を用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４８７．１。

実施例４９

Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（９３０ｍｇ、収率７４％）を３−メチル１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミンを用いて実施例４、工程Ａに従って調製した。

工程Ｂ：Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（５３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２．４ｍＬ、１Ｍ）及び濃ＨＣｌ（３７％）（２．５ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）の混合物を８５°Ｃまで３時間加熱した。揮発性物質を除去して５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン塩酸塩を固体として得た（５００ｍｇ、収率９７％）。

工程Ｃ：５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン塩酸塩をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に懸濁させた。混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０２７μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。有機層を分離し、水（２Ｘ５０ｍＬ）及び塩類溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを固体として得た（２７５ｍｇ、収率７５％）。

工程Ｄ：ＴＨＦ／ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）（１２ｍＬ、１：１）に溶解した５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．１０５ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液にアセトアルデヒド（０．２５８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）及び酢酸１滴を加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に６０時間放置した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製し、Ｎ，Ｎ−ジエチル５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを固体として得た（２２ｍｇ、収率１６％）。

工程Ｅ：Ｎ３，Ｎ３−ジエチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミン（１０ｍｇ、収率５２％）を３−ブロモ−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを用いて実施例２、工程Ｄに従って調製した。

工程Ｆ：Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１３ｍｇ、収率５７％）を１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりにＮ３，Ｎ３−ジエチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２ （ｍ， ６Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４６７．１。

実施例５０

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）の冷（０oＣ）懸濁液に２−シアノ酢酸エチル（２．００ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、次いでＣＳ_２（１．７ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（４ｍＬ）を徐々に加えた。ＭｅＩ（３．５２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を加える前に混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ベンゼン（５０ｍＬ）を加え、黄色のスラリーを氷水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製し、エチル２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレートを固体として得た（２．２ｇ、５４％）。

工程Ｂ：２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解したエチル２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．３２５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して精製し、エチル５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを固体として得た（１．２ｇ、５９％）。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２０２．０。

工程Ｃ：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ、９：１）に溶解したＬｉＯＨ（１．１４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液にエチル５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を溶解した。得られた溶液を７２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、不溶性材料をろ過によって除去した。ろ液を酢酸エチル（４Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、ろ過し、濃縮して３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを固体として得た（０．６１ｇ、７９％）。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ １３０．０。

工程Ｄ：３−（メチルチオ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．６００ｇ、８３％）を用いて実施例４、工程Ａに従って調製した。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇａ） Ｍ−１ ＝ ２０９．２。

工程Ｅ：３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（メチルチオ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、９７％）を用いて実施例４、工程Ｂに従って調製した。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ １８１．１。

工程Ｆ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０７５ｇ、６１％）を用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４４２．０。

実施例５１

Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−ピラゾロピリジン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）にイミダゾール（２８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密閉したバイアル中で一晩１１０°Ｃで加熱した。反応混合物を水及び１０％イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）／ＤＣＭで希釈した。得られたスラリーをセライトを通してろ過し、層を分離した。水層を別の１０％ＩＰＡ／ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて塩類溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（２２０ｍｇ、収率４６％）。

工程Ｂ：酢酸エチル（１００ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）にＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１．０３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間、加熱し還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を１滴ずつ加えて処理した。スラリーを３０分間撹拌し、その後セライトを通してろ過した。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを固体として得た（９０ｍｇ、収率４９％）。

工程Ｃ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）に２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（８９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度下で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。酢酸エチルを塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１、ＤＣＭ：メタノール）によって精製し、次いでＤＣＭにより倍散し、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（５７．７ｍｇ、収率２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ４６２．２。

実施例５２

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（２−ピリジル）−３−オキソプロパンニトリル（３．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）をエタノール（２２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（１．９ｍＬ、０．０６２ｍｏｌ）で２４時間、還流状態で処理した。反応混合物を濃縮し、塩類溶液で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の２〜２０％メタノールで溶離して精製し、３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（３．０ｇ、収率９１％）。

工程Ｂ：５０ｍＬの反応容器に３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物（１．５４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び水（９ｍＬ）を入れた。フラスコを１００°Ｃまで一晩加熱し、冷却した反応混合物を酢酸エチル（３Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、粗３−（ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（２．０ｇ、収率８８％）。

工程Ｃ：５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（１０ ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の３−（ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を入れ、３時間加熱して還流させた。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０〜６０％メタノールで溶離して精製し、３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを固体として得た（５２ｍｇ、収率５９％）。

工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した（５２ｍｇ、収率４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １３．９８ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８， １Ｈ）， ７．６２−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ - ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ - ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ - ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ - １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４７３．１。

実施例５３

Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のアセトニトリル（０．９７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）溶液を−７８°Ｃまで冷やし、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１１．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）で５分にわたって処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後ｎ−ブチル２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキシレート（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、１０％塩酸水溶液を加えて酸性化した。有機層をジエチルエーテル（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して粗３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得た（２ｇ）。

工程Ｂ：粗３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−オキソ−プロピオニトリル（２ｇ）をエタノール（１８ｍＬ）に溶解し、還流状態で２４時間、ヒドラジン（２．５ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、塩類溶液で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１〜１５％メタノールで溶離して精製し、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（１．８ｇ、収率５４％）。

工程Ｃ：３−（２，２−ジフルオロシクロプロパン）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−（２，２−ジフルオロシクロプロパン）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて実施例４、工程Ａに従って調製した。

工程Ｄ：３−（２，２−ジフルオロシクロプロパン）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−（２，２−ジフルオロシクロプロパン）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて実施例４、工程Ｂに従って調製した。

工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロパン）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（２，２−ジフルオロシクロプロパン）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例４、工程Ｃに従って調製した。最終生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ - ９．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １５．０， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７， １Ｈ）， ３．５０ - ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ - ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ - ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３−０．９５ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４７２．１。

ラセミ体２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドをキラルＨＰＬＣを用いて精製して純粋な鏡像異性体を得た。

（Ｒ）−Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ - ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １５．０， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７， １Ｈ）， ３．５０ - ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ - ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ - ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ -１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３−０．９５ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４７２．１。

（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ - ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １５．０， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６， １Ｈ）， ３．４８ - ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ - ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ - ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４７２．１。

実施例５４

２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。

工程Ｂ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド （５７％、２工程）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−１．０１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２６．１。

実施例５５

２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，３，６−トリフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。

工程Ｂ：２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（６６％、２工程）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，３，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−１．０１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４４２．２。

実施例５６

２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。

工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７４％、２工程）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−１．００ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４０８．１。

実施例５７

６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。

工程Ｂ：６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７７％、２工程）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−１．０１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４４２．１， ４４４．０。

実施例５８

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。

工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（６４％、２工程）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４４４．１。

実施例５９

Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：５−ブロモ−３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６２％）をヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例２０、工程Ｃの一般手順に従って調製した。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（３３％）を５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて実施例２０、工程Ｄの一般手順に従って調製した。

工程Ｃ：３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（５６％）をｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメートを用いて実施例２０、工程Ｅの一般手順に従って調製した。

工程Ｄ：Ｎ−（３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。

工程Ｅ：Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８３％、２工程）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−１．０１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４４２．１， ４４４．０。

実施例６０

Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミドを３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを、及び２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例、工程Ｆの一般手順に従って調製した。

工程Ｂ：Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８２％、２工程）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．２０， １．４０−１．４３ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５８．１。

実施例６１

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（シス−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：アセトニトリル（０．１０２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解した。カリウム２，２−ジメチルプロパン−１−オラート（３．４４ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いでエチル−２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（１．０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで分配した。有機層を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して３−（２−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリルを油として得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

工程Ｂ：３−（２−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリル（０．２４０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（０．７２８ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０°Ｃまで２０分間加熱した。その後反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって得られたシス及びトランス異性体の混合物をキラルＨＰＬＣによって分離して３−（シス−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを油として得た（７４ｍｇ、２工程で２８％）。

工程Ｃ：３−（シス−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０７４２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及びニトロマロンアルデヒドナトリウム水和物（０．０８９２ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ中、９０°Ｃで一晩加熱した。水を加え、沈殿物をろ過によって回収した。この固体をスラリーとして水に溶解し、２日間加熱し還流させた。溶液を室温まで冷却し、得られた結晶をろ過によって回収した。母液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、固体になるまで濃縮し、得られた固体を結晶と合わせて３−（シス−２−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（４２ｍｇ、６５％）。

工程Ｄ：３−（シス−２−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０４６２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／ＣをＭｅＯＨ中に溶解した。水素ガスを１０分間通過させ、反応混合物を水素雰囲気下で２０分間撹拌した。溶液をセライトを通してろ過し、濃縮して３−（シス−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを油として得、これをさらに精製せずに用いた。

工程Ｅ：３−（シス−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０３９９ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０６５１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４８８ｇ， ０．２５４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０３４４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、室温で一晩撹拌した。その溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を水（３Ｘ）と塩類溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、油になるまで濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー （１：２ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（６６ｍｇ、６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４−１．２２ （ｍ， ３Ｈ） ０．９９−１．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７８−０．８３ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５０．１。

実施例６２

Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミド
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０２４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０４５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０１９ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製してＮ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０３１ｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， １Ｈ）， ３．２９−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１−０．９３ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳ−ＭＳ） ４５４．２ （１００．０％） ［Ｍ＋１］。

実施例６３

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．１００ ｇ、０．６７５ ｍｍｏｌ、実施例４、工程Ｂ）、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（０．２１１ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１３６ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０９１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（０．０８５ｇ、２９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０−８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５−８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， １Ｈ）， ３．２６−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳ−ＭＳ） ４２８．１ （１００．０％） ［Ｍ＋１］。

実施例６４

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：丸底フラスコに３−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．７４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、Ｈｏｎｍａ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． “Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｄｋ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｌｉｂｒａｒｙ Ｄｅｓｉｇｎ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｌｏｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｄｋ４ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ．” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ４４， Ｎｏ． ２６ （２００１）： ４６２８−４６４０）、ニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物（１．４６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．７ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して３−（ベンジルオキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１．３７ｇ、５６％）。

工程Ｂ：−７８°Ｃにおいて、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した３−（ベンジルオキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．７０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ_３（７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、ヘプタン中１Ｍ）を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールを固体として得た（４１７ｍｇ、８７％）。

工程Ｃ：密閉したマイクロ波バイアルに（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（０．１０ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、鉄（０．３４５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１１０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール：水（２．２５ｍＬ、４：１）を入れた。その混合物を１１０°Ｃで２０分間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールの粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

工程Ｄ：（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（０．０４０ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０７１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０３３ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣで精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０５１ｇ、４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．３７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳ−ＭＳ） ４２６．１ （９８．０％） ［Ｍ＋１］。

実施例６５

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：丸底フラスコに３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１４５ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、国際公開公報第２００８／００５９５６号）、ニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物（０．１５０ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）及び水（３．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を８５°Ｃで１６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（０．０７８ｇ、３６％）。

工程Ｂ：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて実施例６４、工程Ｃに従って調製した。

工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例６４、工程Ｄに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．７７ （ｓ， １Ｈ）， １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７２−８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４−８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１４−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳ−ＭＳ） ４７８．１ （１００．０％） ［Ｍ＋１］。

実施例６６

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：ＴＨＦ（１４ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解したアセトニトリル（２７６μＬ， ５．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔ−アミル（トルエン中１．７Ｍ、７．４７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（５５０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３Ｘ２５ｍＬ）と塩類溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンニトリルの粗生成物を直接、工程Ｂに用いた。

工程Ｂ：３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１９５ｍｇ、工程ＡとＢを通じて収率３０％）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンニトリルを用いて実施例８、工程Ａに従って調製した。

工程Ｃ：５−ニトロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８５ｍｇ、収率８０％）を３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて実施例４、工程Ａに従って調製した。

工程Ｄ：３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１２５ｍｇ、収率９５％）を３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに５−ニトロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて実施例４、工程Ｂに従って調製した。

工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した（１３０ｍｇ、収率５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．３９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５−８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４６６．１。

実施例６７

Ｎ−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（８２ｍｇ、収率９６％）を３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりにＮ−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを用いて実施例４、工程Ｂに従って調製した。

工程Ｂ：Ｎ−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５１ｍｇ、収率５１％）を１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりにＮ−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３−８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５−８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５３．１。

実施例６８

Ｎ−（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：０oＣにおいて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、別のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、純シクロプロパンカルバルデヒド（０．０７４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、０oＣで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５ｍＬ）で抽出した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、シクロプロピル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールを得た（０．０５２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４４．９％）。

工程Ｂ：シクロプロピル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解した。デス・マーチン試薬（０．４４８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、室温で１０分間撹拌した。飽和重炭酸塩類溶液溶液中の１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて２相溶液とし、これを３０分間激しく撹拌した。有機層をＤＣＭ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を用いてシクロプロピル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノンを油として得（１００ｍｇ、５０．５％）、そのまま結晶化させた。

工程Ｃ：０°Ｃにおいて、ＤＭＦ（２ ｍＬ）中のシクロプロピル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）にＮａＨ（０．０３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、塩化トシル（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによってシクロプロピル（１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノンを油として得（１２７ｍｇ、７０％）、そのまま結晶化させた。

工程Ｄ： ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した硝酸テトラブチルアンモニウム（１８１ｍｇ、５９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＦＡＡ（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ２０分かけて加えた。得られた溶液を０oＣで１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解したシクロプロピル（１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にカニューレを通して移した。冷浴を除き、反応混合物を室温に一晩放置した。反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３Ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ヘキサン（２：１）で溶離して精製し、シクロプロピル（５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノンを得た（０．０７６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率５２．９％）。

工程Ｅ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１ｍｌ、４：１）中のシクロプロピル（５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。化合物を約５分間溶解した後、この反応は終了した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ ４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮してシクロプロピル（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノンを得た（０．０４０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８８％）。

工程Ｆ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のシクロプロピル（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にＳｎＣｌ_２二水和物（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間加熱し還流させた。その後混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とビカーボネート水溶液（５ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過した。有機層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノンを得た（０．０３５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８０％）。

工程Ｇ：Ｎ−（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．００２ｍｇ、７０％）を（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．９９−９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９−８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １．８２−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０９ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４６２．２。

実施例６９

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム（２５．３ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その後１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．５７ｍＬ、７７．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。その後水（１Ｌ）を反応混合物に加え、沈殿を得た。固体をろ過によって回収し、ｉ−ＰｒＯＨを用いてフラスコに移した。濃縮物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（３：１ ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ、７５０ｍＬ）により倍散して３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１２．１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、５６．９％）。

工程Ｂ：３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．８７９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９２９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４．９６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、及び２−メトキシエタノール（１１．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をトルエン（６５ｍＬ）中に懸濁し、還流状態で２０時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカプラグを通してろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、６：４ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離して精製し、１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２２．９％）。

工程Ｃ：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（３．７ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）にＦｅ（０）（０．２５１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５oＣで５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ−水で希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通してろ過した。ろ液をビカーボネート水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを得た（３３８ｍｇ、９２％）。

工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１２５ｍｇ、７７．６％）を１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（８９．７ｍｇ）を用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。

工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（８３ｍｇ、８３．４％）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１２５ ｍｇ）を用いて実施例２０、工程Ｇに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６０−８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４−８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０８ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４９１．１。

実施例７０

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解した２−シアノ酢酸エチル（５３．３ｍＬ、４９９．５ｍｍｏｌ）及び二硫化炭素（３０．２ｍＬ、４９９．５ｍｍｏｌ）の冷（０oＣ）溶液に、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（４０ｇ、９９９ｍｍｏｌ）の溶液を内部温度が１０oＣを超えないように滴下漏斗を用いて徐々に加えた。添加が終了してすぐに、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。その後反応混合物５oＣに冷却した。得られた固体をろ過によって単離し、ＥｔＯＨ １００ｍＬ）及びエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させてナトリウム２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エン−１，１−ビス（チオレート）を固体として得た（１１０．０ｇ、９７％）。

工程Ｂ：水（２３０ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（３２．８ｇ、８１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エン−１，１−ビス（チオレート）（１１０．０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を導入した。この混合物を４０oＣまで５時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶液をＥｔＯＨ（４１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、低層を水で希釈して全量を７７０ｍＬとした。溶液を５oＣまで冷却し、内部温度を１５oＣ未満で維持する割合で硫酸ジメチル（７７．５ｍＬ、８１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了してすぐに、１５oＣの温度に２０分間維持し、その後２８〜３０oＣの温度に２０分間維持した。溶液を１５oＣまで冷却し、ろ過した。ろ液を４Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨが約２になるまで酸性化した。得られた固体をろ過によって回収し、真空中で乾燥して２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸を固体として得た（３５．１ｇ、３４％） 。

工程Ｃ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸（０．５００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の冷（０oＣ）溶液にプロパン−２−アミン（０．９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、ロータリーエバポレーターを用いて、反応混合物を水浴で加熱しないように注意しながら濃縮した（水浴の温度は約２０oＣ）。（Ｚ）−３−（イソプロピルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリルの粗生成物を直接、工程Ｄに用いた。

工程Ｄ：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｚ）−３−（イソプロピルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリル（０．４１３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．３８ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間加熱し還流させた。室温まで冷却したあと、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでろ過し、酢酸エチル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離してＮ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミンを油として得た（０．２３１ｇ、２つの工程を通じて６２％）。

工程Ｅ：水（２０ｍＬ）中のＮ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（０．２３１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物（０．３０７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）溶液を１００oＣまで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸を用いてｐＨを約６に調整した。得られた固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥してＮ−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２４３ｇ、５９％）を得た。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ２２０．３。

工程Ｆ：Ｎ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミン（０．２００ｇ、９７％）をＮ−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを用いて実施例４、工程Ｂに従って調製した。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ １９２．２。

工程Ｇ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１００ｇ、９０％）をＮ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３ （ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５３．１。

実施例７１

３−（エチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−（エチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに３−（エチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６２−１２−６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２−１１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３−９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８−８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９−８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （３， ３Ｈ）， ３．１１−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４１０．１。

実施例７２

６−クロロ−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６−クロロ−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロ安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４２６．１。

実施例７３

Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（エチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（エチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロベンズアミドを３−（エチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに３−（エチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を用いて実施例５の一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １３．２１−１３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１−１１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３−９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５−５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２６−１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２−１．０４ （ｍ， ４Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４２０．２。

実施例７４

６−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロベンズアミド
６−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロベンズアミドベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロ安息香酸を用いて実施例５の一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６６−８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４６−８．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０９−８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５−１．１２ （ｍ， ４Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４３６．１。

実施例７５

２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例２０、工程Ｆの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５９−８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７−８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−１．０７（ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４２２．８。

実施例７６

Ｎ−（３−（３−（ジエチルアミノ）プロップ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：２５０ｍＬの丸底フラスコに３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、Ｆｅ（０）（１．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（４．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を４時間、８０°Ｃまで温め、その後室温まで放冷した。混合物をＧＦ／Ｆろ紙を通してろ過し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。有機層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの粗生成物を油として得た（２．７ｇ、７４％）。

工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロップ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（７６％）を１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅの一般手順に従って調製した。

工程Ｃ：１００ｍＬの丸底フラスコに２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロップ−２−イン−１−アミン（１９．１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１２．６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１９ｍｇ、０．００６２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。次に、窒素存在下でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．２１ｍｇ、０．００６２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０°Ｃまで２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、塩類溶液（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してＮ−（３−（３−（ジエチルアミノ）プロップ−１−イニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１１５ｍｇ、８８％）。

工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロップ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（１２％）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−（３−（ジエチルアミノ）プロップ−１−イニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを用いて実施例２０、工程Ｇの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ９．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ −１２４．７ （１Ｆ），
−１１５．５ （１Ｆ）． ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５０５．１。

実施例７７

６−クロロ−Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素存在下、室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及び塩類溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た（０．３５ｇ、収率５６％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｎｅｇ） ｍ／ｅ ２７９．０ （Ｍ−１）。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．０６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ溶液を、窒素存在下、室温で１時間、徐々にシリンジポンプを用いて加えた。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨで処理し、ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを沈殿として得た。ろ液を濃縮し、溶液（１０：１ヘキサン： ＥｔＯＡｃ）で処理してトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。その後ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけて（二酸化ケイ素、１０：１ ＝ ヘキサン： ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−エトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（合計０．２３７ｇ、収率６２％）を得た。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ２０９．０ （（Ｍ−Ｂｏｃ）＋１）。

工程Ｃ：ＴＨＦ−ＥｔＯＨ溶液（２：１、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−エトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２３７ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．０８２ｇ、０．０７６９ｍｍｏｌ、１０％Ｗｔ）の混合物を室温で撹拌した。その後水素ガスをバルーンを用いて反応混合物に導入した。２時間後、Ｐｄ／Ｃを除去するために混合物をＭｅＯＨと共にろ過し、濃縮して所望の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１＝ヘキサン： ＥｔＯＡｃ）で精製してｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た（０．２１ｇ、収率９８％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ １７９．１ （（Ｍ−Ｂｏｃ）＋１）。

工程Ｄ：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．４４６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．５７８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）混合物を室温で２５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩類溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ ＭｅＯＨ）で精製してｔｅｒｔ−ブチル５−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た（９０ｍｇ、収率２２％）。

工程Ｅ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．１２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で、トルエンを加えて共沸させて濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製して６−クロロ−Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（４０ｍｇ、収率５４％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ４５６．１ （Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ -１２４．０。

実施例７８

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（０．２４ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）から、エタノールの代わりに２−フルオロエタノールを用いて実施例７７、工程Ｂの方法に従って調製した。粗材料をそれ以上精製せずに次の工程で処理した。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ３８１．０ （Ｍ＋１）。

工程Ｂ：ＭｅＯＨ（１４ ｍＬ）中の３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．２７３ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３水溶液（１．８ｍＬ、２Ｍ）の混合物を５５°Ｃで１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％メタノール）によって精製し、３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを副産物と共に得た。ＬＲＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ２０７．０ （Ｍ−Ｆ）。

工程Ｃ：３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを実施例７７、工程Ｃの方法に従って調製した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物を固体として得た（６４ｍｇ、収率４６％、３工程過程）。ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ １９７．０ （Ｍ＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ -２２３．０。

工程Ｄ：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０３１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０１７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及び塩類溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（４１ｍｇ、収率８８％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ４５８．１ （Ｍ＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｑ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −１１７．３， −１２２．６， -２２３．１。

実施例７９

６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０５８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例７８、工程Ｄの一般手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５〜７％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製し、ジエチルエーテルによりトリチュレートして所望の産物を得た（５１ｍｇ、収率６０％）。 ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ４７４．０ （Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −１２４．０， -２２３．１。

実施例８０

２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドをエタノールの代わりにトリフルオロエタノールを用いて実施例７８の一般手順に従って調製した。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｅｔ_２Ｏですすいで所望の生成物を得た（６７ｍｇ、収率６７％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ４９４．１ （Ｍ＋１）． ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ５．０７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −７３．１， −１１７．１， -１２２．５。

実施例８１

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：撹拌した５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」；０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」；１５５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ_２存在下、室温で５時間撹拌した。その後反応混合物を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、ろ過してｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、収率４７％）を得た。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｎｅｇ） ｍ／ｅ ２７８．９ （Ｍ−１）。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）からｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートをエタノールの代わりにオキセタン−３−オールを用いて実施７７、工程Ｂの一般手順に従って調製した。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して生成物を固体として得た（１９４ｍｇ、収率８０．７％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｎｅｇ） ｍ／ｅ ２３５．０ （（Ｍ−Ｂｏｃ）−１）。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを実施例７７、工程Ｃの一般手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の８％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製して所望の生成物を得た（０．１７ｇ、収率８４％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ２０７．０ （（Ｍ−Ｂｏｃ）＋１）。

工程Ｄ： ３−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを実施例７７、工程Ｅの一般手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の８％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製して所望の生成物を得た（８４ｍｇ、収率６９．５％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ２０７．０ （Ｍ＋１）。

工程Ｅ：３−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを実施例７８、工程Ｄの一般手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の８％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｅｔ_２Ｏにより倍散して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、収率１２％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ４６８．１ （Ｍ＋１）． ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｑ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −１１７．３， −１２２．６。

実施例８２

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートをエタノールの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オールを用いて実施例７７、工程Ｂの一般手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して生成物を得た （３７５ｍｇ、収率９３％）。ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ ｎｅｇ） ｍ／ｅ ４５２．１ （Ｍ−１）。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを実施例７７、工程Ｃの一般手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中の５％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製して所望の生成物を得た（０．３１ｇ、収率８７％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ３２３．０ （（Ｍ−Ｂｏｃ）＋１）。

工程Ｃ：３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−オールを実施例７７、工程Ｅの一般手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の８％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製して生成物を得た（０．１５ｇ、収率４１％）。ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ２０９．１ （Ｍ＋１）。

工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを実施例７８、工程Ｄの一般手順に従って調製した。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の８％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｅｔ_２Ｏによりトリチュレートして所望の生成物を得た（３８．７ｍｇ、収率２４％）。ＬＲＭＳ （ＡＣＰＩ ｐｏｓ） ｍ／ｅ ４７０．１ （Ｍ＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ４．５７ （７， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ −１１７．１， -１２２．５。

実施例８３

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（フェニルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．１ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（５６３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を周囲温度下で、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（７６６．２ｍｇ、３．７７２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２３．２ｍｇ、３．７７２ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０９．７ｍｇ、３．７７２ｍｍｏｌ）で順に処理した。２４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、及び塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンにより倍散し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−ニトロベンズアミドを固体として得た（８２０．６ ｍｇ、２．３５０ ｍｍｏｌ、収率６８．５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） ｍ／ｚ ＝ ３４７．８ （Ｍ−Ｈ）。

工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−ニトロベンズアミド（７６２．３ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１．８ｍＬ）に溶解し、無水塩化スズ（ＩＩ）（２４６３ｍｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、その後周囲温度まで放冷した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、ろ過した。ろ液を水（２Ｘ）、重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、及び塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（５８８．２ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ、収率８４．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６２９−１２．５１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８０−１０．８８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７５−８．５８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４４−８．４５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９３−６．８１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９７−５．１８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９３−３．９７３ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） ｍ／ｚ ＝ ３２０．３ （Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｃ：３−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（０．００５ｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）をスラリーとしてＣＨＣｌ_３（１．０ｍＬ）中に溶解した。ピリジンを３滴加え、次いでベンゼンスルホニルクロリド（０．００６００ｍＬ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（フェニルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（５．７ｍｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４５８．２。

実施例８４

Ｎ−（３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中で混合した。この混合物にｐ−メトキシベンジルクロリド（０．７０２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。その後反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、得られた沈殿をろ過によって回収した。固体を３：１ ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）により倍散して３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１ｇ、７１％）。

工程Ｂ：３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタノール（１．０５ ｍＬ、１２．１９ ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０４４ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、及び４０％ＫＦ／Ａｌ_２Ｏ_３ （０．２４８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を反応バイアル中で混合し、１１５°Ｃまで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＧＦ／Ｆろ紙によってろ過した。その後ろ液を濃縮し、１０ｇセップパック（ＳｅｐＰａｋ）カートリッジに通してＤＣＭで溶離した。画分を回収し、その後分取ＴＬＣ（２Ｘ０．５ｍｍプレート、１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して３−（シクロブチルメトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（２２ｍｇ、２４．５％）。

工程Ｃ：３−（シクロブチルメトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（６７％）を３−ブロモ−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インダゾールの代わりに３−（シクロブチルメトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて実施例２、工程Ｄに従って調製した。（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３３９．１。

工程Ｄ：Ｎ−（３−（シクロブチルメトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（シクロブチルメトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ６００．０。

工程Ｅ：Ｎ−（３−（シクロブチルメトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０１７ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解し、５０°Ｃまで１６時間温めた。その後混合物を７０°Ｃまで３時間加熱した。その後反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（２Ｘ０．５ｍｍプレート、７％ ＭｅＯＨ ／ＤＣＭ）によってＮ−（３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（３ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ８．６７−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６−８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０−１．０２ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４８０．１。

実施例８５

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：酢酸（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、Ｅｌｇｅｍｅｉｅ， Ｇａｌａｌ Ｈ．， ｅｔ ａｌ． “Ｎｏｖｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５−ａｍｉｎｏ−１−ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｉｎ−３−ｏｎｅｓ ａｓ ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｎ−Ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｅｄ Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ．” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． （Ｓ）． Ｉｓｓｕｅ ６ （１９９９）： ｐｐ． ３８４−３８５を参照されたい）懸濁液にニトロマロンアルデヒドナトリウム塩一水和物（３．５７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０°Ｃで４時間加熱した。懸濁液の一部を放冷し、水で希釈した。得られた固体を真空ろ過によって回収し、高真空下で乾燥させて５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オールを固体として得た（４．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率６３．８％） 。

工程Ｂ：５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（０．１４６ｇ、０．４５０ｍｍｏｌｅ）を加え、その後３−（ヨードメチル）オキセタン（０．０３０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、米国特許第２００８／００２１０３２号に従って調製した）を混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ （２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート、１：１酢酸／ヘキサン）によって５−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを固体として得た（１５ｍｇ、１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．５４−９．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３−８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３−４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８−４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。

工程Ｃ：５−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム水溶液（０．０９３ｍＬ、水中で２Ｍ）を加え、混合物を６０°Ｃまで１時間温めた。その後混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して５−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（５ｍｇ、５４％）。この材料をそれ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２５１．２。

工程Ｄ：５−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．００５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（０．００４４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０°Ｃまで１．５時間温めた。その後混合物をＧＦ／Ｆろ紙を通してろ過した。その後ろ液を５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを得た（３ｍｇ、６８％）。ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２２１．２。この物質をそれ以上精製せずに用いた。

工程Ｅ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６０−８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５−８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４−４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９−４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４８２．２。

実施例８６

６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、及び２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６０−８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４−８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４−４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９−４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４９８．２， ５００．２。

実施例８７

Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０４７ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び亜鉛（０．００９ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器中でＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）と混合し、マイクロ波反応器中で１５０°Ｃまで４０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗混合物を直接、逆相ＨＰＬＣで精製してＮ−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（０．０３８ｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ３．２０ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ - １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳ−ＭＳ） ４２１．１ （９８．９％） ［Ｍ＋１］。

実施例８８

６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：１００ｍＬの丸底フラスコにベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−１−スルホニルクロリド（２．８４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．９１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。反応混合物を−７８°Ｃで、ＬＣ−ＭＳが、出発材料が消費されたことを示すまで（約１２時間）撹拌した。その後反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して粗ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを得た。この粗生成物を次の工程に用いた。

工程Ｂ：１００ｍＬの丸底フラスコにベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（１．０８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で、ＴＬＣが、出発材料が消費されたことを示すまで（約１２時間）撹拌した。塩酸（５ｍＬ、１Ｎ）を加えた。その後反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して粗６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホンアミド）安息香酸を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１／４〜１／０、ｖ／ｖ）によって精製して６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホンアミド）安息香酸を得た（０．５８ｇ、９５．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）。

工程Ｃ：１００ｍＬの丸底フラスコに３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１２３．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホンアミド）安息香酸（２７１．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２４．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（９９．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８３．９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温でＬＣ−ＭＳが、出発材料を消費されたことを示すまで（約１２時間）撹拌した。その後反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４〜１／０、ｖ／ｖ）によって精製して６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（２２８．３ｍｇ、７７．１４％）。ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ ｐｏｓ）： ＞９５％ ｐｕｒｉｔｙ， ２５４ ｎｍ， ｍ／ｅ ６８４．１ ａｎｄ ６８６．２ （Ｍ＋１）。

工程Ｄ：１００ｍＬの丸底フラスコに６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（２２８．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０°Ｃで、ＬＣ−ＭＳが、出発材料が消費されたことを示すまで（一晩）撹拌した。その後減圧下でＣＦ_３ＣＯＯＨを除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４〜１／０、ｖ／ｖ）によって精製して６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た（１８１．４ ｍｇ、９６．３８％）。ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ ｐｏｓ）： ＞９５％ ｐｕｒｉｔｙ， ２５４ ｎｍ， ｍ／ｅ ５６４．１ ａｎｄ ５６６．１ （Ｍ＋１）。

工程Ｅ：１００ｍＬの丸底フラスコに６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（３−（４−メトキシフェノキシ） プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｃｅ（ＮＨ_４）_２（ＮＯ_２）_６（７２．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で、ＬＣ−ＭＳが、出発材料が消費されたことを示すまで（一晩）撹拌した。その後反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／２〜１／０、ｖ／ｖ）によって精製して不純６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを得た（２０．３ ｍｇ）。分取ＨＰＬＣによってさらに精製して純粋な生成物を得た（２．１ｍｇ、８．６％）。ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ ｐｏｓ）： ＞９５％ 純度， ２５４ ｎｍ， ｍ／ｅ ４５８．２ （Ｍ＋１）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５９ （ｄ， １）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例８９

６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：エタノール（３０ｍＬ）に溶解したエチル５−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、Ｎｅｉｄｌｅｉｎ， Ｒｉｃｈａｒｄ， ｅｔ ａｌ． “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ２−（Ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅｓ．” Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ２６ （１９８９）： ｐｐ． １３３５−１３４０に記載の通りに調製した）の溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（４６．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。溶液を２５％ＩＰＡを含むＤＣＭで洗浄し、その後濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。ガス発生を観測した。溶液を２５％ＩＰＡを含むＤＣＭで洗浄し、水層を蒸発させた。残渣をメタノールで処理し、ろ過し、ろ液を蒸発させて無機塩と共に粗２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノールを得た（３．２８ｇ）。

工程Ｂ：酢酸（１０ｍＬ）中の粗２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノール（３．２８ｇ）と塩（理論上１．３３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）にニトロマロンアルデヒドナトリウム塩一水和物（１．４６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を加えた。これを９０°Ｃで２時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、この混合物を２５％ ＩＰＡを含むＤＣＭで２度抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて位置異性体２−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルオキシ）エタノールを固体として得た（０．７７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）。２−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルオキシ）エタノール（４６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、この混合物を２時間還流した。冷却した反応混合物を２５％ＩＰＡを含むＤＣＭで３度抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで蒸発させた。粗材料を酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノールを固体として得た（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率２．９％）。

工程Ｃ：エタノール：水（５ｍＬ、２：１）中の２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に鉄粉（０．０７５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル中、８５°Ｃで加熱した。５時間後、反応混合物をろ過し、蒸発させて粗生成物を固体として得た。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル：メタノール１０：１を用いたシリカゲルプラグクロマトグラフィーにかけた。画分２〜５が２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール（２１．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体として含んだ。

工程Ｄ：６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（３０．２ｍｇ、５７％）を３−（プロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに６−クロロ−３−（プロピルスルホンアミド）−２−フルオロ安息香酸、及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノールを用いて実施例１、工程Ｅの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， ２Ｈ） ３．１６−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｔ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４７２．１。

実施例９０

２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸、及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５９−８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３−８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７−４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ−１ ＝ ４８８．１。

実施例９１

６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸、及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６１−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２−８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６−４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ５０２．２。

実施例９２

６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸、及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅの一般手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５９−８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２−８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０８ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４８６．１。

実施例９３

２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（３５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１７ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（８２．３ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）で順に処理し、６０°Ｃまで加熱した。７２時間後、反応混合物を周囲温度まで放冷した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、及び塩類溶液（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を直接、シリカゲルカラムにかけ、（３０％から１００％の）濃度勾配酢酸エチル−ヘキサンで溶離して２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（６７．８ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ、収率３５．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６３−１２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０４−１１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３−９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９−８．５７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７−８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２−０．９７ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） ｍ／ｚ ＝ ４５６．１ （Ｍ−Ｈ）。

実施例９４

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３８％）を３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＪＰ ０１０１３０７２に記載の通りに調製した）を用いて実施例４、工程Ａに従って調製した。

工程Ｂ：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９９％）を３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりに３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて実施例４、工程Ｂに従って調製した。

工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５５％）を１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを用いて実施例１、工程Ｅに従って調製した。

工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．９６３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（２３ｍＬ）にスラリーとして溶解した。２４％カリウムエトキシド（０．８８８ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを５０°Ｃまで加熱し、その後固体が溶液となるまで１０分間超音波処理した。溶液を冷却し、セライトを通してろ過し、油になるまで濃縮した。油をＥｔ_２Ｏに溶解し、固体を沈殿させた。均質な懸濁液を濃縮し、真空中で乾燥させてカリウム（２，６−ジフルオロ−３−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）フェニル）（プロピルスルホニル）アミドを固体として得た（１．０５ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８−０．９２ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例９５

６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
工程Ａ：３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０２０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．０２３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０１５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０１０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解し、室温で二日間撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を水（３Ｘ）、塩類溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、油になるまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０２７ｇ、６８％）。

工程Ｂ：６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０２７ｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ中で一晩、加熱し還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、油になるまで濃縮した。油にＤＣＭを加えて沈殿を得、これをろ過して回収し、６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（０．０１７５ｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （１Ｈ， ｓ）， ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−１．０１ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝４４２．１。

実施例９６

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）ベンズアミド
工程Ａ：０℃の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解したメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（０．１５０ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３３５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）に、プロピルスルファモイルクロリド（０．３７９ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで一晩中温めた。固体を濾過し、上清を濃縮し、粗メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）ベンゾエートを得、これを直接次の工程で使用した。

工程Ｂ：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解したメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）ベンゾエート（０．２４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、その後、溶液を７０℃で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で約半量の体積となるまで濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ｐＨを約５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）安息香酸を得た。

工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）安息香酸（０．０９５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−５−アミン（０．０５３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０６２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１：１：１ 水：ビカーボネート：塩類溶液混合物（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１：１、続いて８：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−プロピルスルファモイルアミノ）ベンズアミドを得た（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５７−８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５−０．９０ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４４１．１
実施例９７

３−（Ｎ−エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−（Ｎ−エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを実施例９６にしたがい、工程Ａにおいてプロピルスルファモイルクロリドの代わりにエチルスルファモイルクロリドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５６−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７−８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７−１．１６ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２７．１。

実施例９８

６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１．５５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（３．５９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．４４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体をＤＣＭ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを固体として得た（２．７ｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４１０．２， ４１２．２。

実施例９９

（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
標題化合物（４工程で収率２０％）を実施例７８、工程Ａ〜Ｄに対する一般手順にしたがい、２−フルオロエタノールの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールを用いて調製した。ＬＲＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） ｍ／ｅ ４８２．１ （Ｍ＋１）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６０−８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０３ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例１００

２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（７５．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（４６．２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３８．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で順に処理した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌させた。混合物をその後、酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭで倍散させ、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１８．０ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ、収率１５．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ１２．６２−１２．５６ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８−１１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８−９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０−８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９５ （ｔ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） ｍ／ｚ ＝ ４４０．１ （Ｍ−Ｈ）。

実施例１０１

２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０７４４ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．１３９ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９０１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０６３５ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ）および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１：１ ＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏで倍散させ、２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを固体として得た（１２８ｍｇ、収率６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ１３．２１ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−１．００ （ｍ， ７Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） ｍ／ｚ ＝ ４５２．２， ４５４．１ （Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０２

３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程Ａ：トリエチルアミン（０．２６０ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（０．２５７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃の、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した塩化スルフリル（０．１５６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）に滴下した。２時間後、Ｎ−メチルエタンアミン（０．３０４ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温まで一晩中温めた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＯＨ（２ｍＬ、１Ｍ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性ｐＨを３未満まで低下させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、不純メチル３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾエートを得た（０．２８０ｇ、 収率４９．０％）。

工程Ｂ：ＮａＯＨ（０．９０８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：２、５ｍＬ）に溶解したメチル３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾエート（０．２８０ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６０℃まで１６時間温めた。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性ｐＨを３未満まで低下させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ６ｍＬ）で抽出し、粗３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ安息香酸を得た（２２２ｍｇ、収率８３％）。

工程Ｃ：ＨＯＢｔ（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、塩類溶液（３Ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離して精製し、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドを得た（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６０−８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０−８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９−１．１４ （ｍ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４３９．０。

下記表２の化合物を上記手順にしたがい調製した。

実施例α

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１、工程Ｅにしたがい、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの代わりに３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて調製した。２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸は、カラムクロマトグラフィーにより、収率１８％で、実施例Ｃからの微量副産物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．６０ （ｑ， １Ｈ）， ７．０３−７．０７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１２ （ｔ， ２Ｈ）， １．８９−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．１１ （ｔ， ３Ｈ）； ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝４４０．１。

本発明について、列挙した実施形態と共に記載してきたが、前記実施形態は本発明をそれらの実施形態に制限するものではないことは理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含められ得る、代替物、改変および等価物を全て含むことように意図される。このように、前記記載は、本発明の原理の例示にすぎないと考えられる。

「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」および「包含する」という用語は、本明細書および下記特許請求の範囲で使用される場合、記載された特徴、整数、成分または工程の存在を特定するように意図されるが、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程またはそれらの群の存在または追加を排除しない。

Claims (80)

1. 式Ｉから選択される化合物、ならびにその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および薬学的に許容される塩：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
   Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、もしくはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換され、
   Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
   Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
   Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ならびに
   Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは独立して、水素および任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、または、
   Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成する）。
2. 式Ｉから選択される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
   Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、またはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換され、
   Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソまたは−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、ならびに
   Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。
3. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
   Ｒ^４が、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または、ＯＨ、ハロゲンもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^５が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   各Ｒ^ａが、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
   各Ｒ^ｂが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソまたは−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、ならびに
   Ｒ^ｅが任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
5. 式Ｉの残基：
   

   

   （式中、波線は式Ｉにおける残基の結合点を示す）
   が、下記
   

   

   から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
6. Ｒ^１およびＲ^２がＦであり、Ｒ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
7. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がＦである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
8. Ｒ^１がＦであり、Ｒ^２がＣｌであり、Ｒ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
9. Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
10. Ｒ^１がＦであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
11. Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
12. Ｒ^１がＦであり、Ｒ^２およびＲ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
13. Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２およびＲ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
14. Ｒ^２がＦであり、Ｒ^１およびＲ^３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
15. Ｒ^２およびＲ^３がＦであり、Ｒ^１が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
16. Ｒ^４がプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３またはシクロプロピルメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
17. Ｒ^４がプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３またはシクロプロピルメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
18. Ｒ^４がプロピルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
19. Ｒ^４が−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
20. Ｒ^４がシクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨＦ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２またはピロリジン−１−イルである、請求項１記載の化合物。
21. Ｒ^４がシクロプロピル、エチル、プロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２０記載の化合物。
22. Ｒ^５が水素である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
23. Ｒ^５がハロゲンである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
24. Ｒ^５がＮＲ^ｃＲ^ｄである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
25. Ｒ^５がＯＲ^ｅである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
26. Ｒ^５が任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
27. Ｒ^５が任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジン、ピラゾールおよびフランから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
28. Ｒ^５がシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される飽和Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
29. Ｒ^５がピペルジンおよびモルホリンから選択される飽和５〜６員ヘテロシクリルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
30. Ｒ^５がＣ_２〜Ｃ_６アルケニルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
31. Ｒ^５が任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
32. Ｒ^５が、水素、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペルジン−４−イル、モルホリノ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
33. Ｒ^５が、水素、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、オキセタン−３−イルオキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シクロブチルメトキシ、オキセタン−３−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−３イルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、アゼチジン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ＝ＣＨ_２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、２，２，２−トリフルオロエチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピルから選択される、請求項１記載の化合物。
34. Ｒ^５がＳＲ^ｆである、請求項１記載の化合物。
35. Ｒ^５が任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
36. 請求項１または２で規定され、明細書中の実施例１〜１４９のいずれか１つで指名された式Ｉの化合物。
37. 請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
38. Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
39. 癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物を、単独で、または１つ以上の抗癌特性を有する追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
40. 前記癌が肉腫である、請求項３９記載の方法。
41. 前記癌が癌腫である、請求項３９記載の方法。
42. 前記癌腫が扁平上皮細胞癌である、請求項４１記載の方法。
43. 前記癌腫が腺腫または腺癌である、請求項４１記載の方法。
44. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ヘアリー細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中心神経系癌、ホジキン病および白血病である、請求項３９記載の方法。
45. 治療的有効量の、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類において過剰増殖疾患を治療する方法。
46. 治療において使用するための請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
47. 過剰増殖疾患の治療において使用するための請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
48. 過剰増殖疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物の使用。
49. 癌治療を受けている患者の治療においてＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物の使用。
50. 腎疾患を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
51. 前記腎疾患が多発性嚢胞腎疾患である、請求項５０記載の方法。
52. 腎疾患の治療において使用するための、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
53. 前記腎疾患が多発性嚢胞腎疾患である、請求項５２記載の化合物。
54. 腎疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物の使用。
55. 前記腎疾患が多発性嚢胞腎疾患である、請求項５４記載の使用。
56. 過剰増殖疾患の治療において使用するための請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
57. 癌の治療において使用するための請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
58. 腎疾患の治療において使用するための請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
59. 前記腎疾患が多発性嚢胞腎疾患である、請求項５８記載の組成物。
60. 式ＩＩＩから選択される化合物：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
    Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換され、
    Ｒ^２０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ならびに
    Ｒ^ｃは水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）。
61. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が独立して水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
    Ｒ^４がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項６０記載の化合物。
62. Ｒ^２０がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルまたはフェニルである、請求項６０記載の化合物。
63. 式ＩＶの化合物：
    

    

    （式中、
    Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
    Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
    Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。
64. 式ＩＶａの化合物
    

    

    （式中、Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）。
65. Ｒ^ｅがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、オキセタン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、−ＣＨ_２（シクロブチル）および−ＣＨ_２（オキセタン−３−イル）から選択される、請求項６４記載の化合物。
66. ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−オール、２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール、３−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンおよび３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンからなる群より選択される、請求項６４記載の化合物。
67. 式ＩＶｂの化合物：
    

    

    （式中、
    ｖは０、１、２または３であり、
    各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、ならびに
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される）。
68. Ｒ^ａがＦまたはＣｌであり、ｖが１または２である、請求項６７記載の化合物。
69. ｖが０である、請求項６７記載の化合物。
70. ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、および３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンからなる群より選択される、請求項６７記載の化合物。
71. ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール、３−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、および ３−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンからなる群より選択される、請求項６７記載の化合物。
72. 式ＩＶｃの化合物：
    

    

    （式中、
    Ｒ^ｚはハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、および
    ｗは０、１または２である）。
73. Ｒ^ｚがＦであり、ｗが２である、請求項７２記載の化合物。
74. Ｒ^ｚがメチルであり、ｗが１である、請求項７２記載の化合物。
75. ３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、（Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、（Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、３−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、および３−（（ｃｉｓ）−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンからなる群より選択される、請求項７２記載の化合物。
76. 式Ｖの化合物：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
    Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、もしくはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、４〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換され、
    Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
    Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
    Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ならびに
    Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは独立して、水素および任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、または、
    Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成する）。
77. ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）ベンズアミドである、請求項７６記載の化合物。
78. 式Ｉ（または式Ｉのサブセット）の化合物を調製するために、以下：
    （ａ）式ＩＶの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換され、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、ならびに、Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
    を、化合物４：
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意でＯＲ^ｃ、ハロゲンもしくはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換され、ならびに、Ｒ^ｃは水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
    とカップリングさせ、式Ｉ：
    

    

    の化合物を提供すること、
    （ｂ）式ＩＶの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、飽和の、もしくは部分的に不飽和の５〜６員ヘテロシクリル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でＯＲ^ｃにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換され、各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、ならびに、Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
    を、式ＩＩＩの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^２０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、またはフェニルであり、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、Ｒ^３は水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意でＯＲ^ｃ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換され、ならびに、Ｒ^ｃは水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
    とカップリングさせ、式６の化合物：
    

    

    を提供し、その後、加水分解させ、式Ｉ：
    

    

    の化合物を提供すること、または
    （ｃ）式ＩＶｅの化合物：
    

    

    （式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基である）
    を、化合物４：
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意でＯＲ^ｃ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換され、ならびに、Ｒ^ｃは水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
    とカップリングさせ、化合物１２：
    

    

    を提供し、その後、脱保護および交差カップリング反応により、式Ｉｃの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^１５は任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、または任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５もしくは６員ヘテロアリールである）
    を提供すること、または
    （ｄ）式ＩＶａ−ＰＧの化合物：
    

    

    （式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
    を、化合物４：
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは任意でＯＲ^ｃ、ハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルにより置換され、ならびに、Ｒ^ｃは水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
    とアミド結合カップリングさせ、その後、脱保護し、Ｉｄの化合物：
    

    

    を提供すること、を含む方法。
79. 式Ｉ（または式Ｉのサブセット）を調製するために、以下：
    （ａ）式ＩＶの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
    Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
    Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
    を、化合物４：
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
    Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、４〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換され、
    Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは独立して、水素および任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、または、
    Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成する）
    とカップリングさせ、式Ｉ：
    

    

    の化合物を提供すること、
    （ｂ）式ＩＶの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^５は上記工程（ａ）において規定される）
    を、式ＩＩＩの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^２０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記工程（ａ）で規定される）
    とカップリングさせ、化合物６：
    

    

    を提供し、その後、加水分解させ、式Ｉ：
    

    

    の化合物を提供すること、または
    （ｃ）式ＩＶｅの化合物：
    

    

    （式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基である）
    を、化合物４：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記工程（ａ）で規定される）
    とカップリングさせ、化合物１２：
    

    

    を提供し、その後、脱保護および交差カップリング反応により、化合物Ｉｃ：
    

    

    （式中、Ｒ^１５は任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、または任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５もしくは６員ヘテロアリールである）
    を提供すること、または
    （ｄ）式ＩＶａ−ＰＧの化合物：
    

    

    （式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ^ｅは任意でハロゲンまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
    を、化合物４：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記工程（ａ）で規定される）
    とアミド結合カップリングさせ、
    その後、脱保護し、式Ｉｄの化合物：
    

    

    を提供すること、を含む方法。
80. 式Ｉ（または式Ｉのサブセット）を調製するために、以下：
    （ａ）化合物３０：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
    Ｒ^３は水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＯＲ^ｅ、ＳＲ^ｆ、任意で１〜３のＲ^ａ基により置換されたフェニル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された５〜６員ヘテロアリール、任意でハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意でＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換された飽和の、もしくは部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意でハロゲン、ＯＲ^ｃもしくはＮＲ^ｃＲ^ｄにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、または任意で１〜３のＲ^ｂ基により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    各Ｒ^ａは、独立して、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択され、ここで、該アルキルまたはアルコキシは任意でＯＨ、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは、任意でＣ_１〜Ｃ_３アルキルにより置換された５〜６員ヘテロシクリルにより置換され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、オキソ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素、フェニルおよび任意でオキソにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
    Ｒ^ｅは４〜６員ヘテロシクリルおよび任意でハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
    Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
    を、塩化スルホニル：
    

    

    （式中、
    Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、４〜６員ヘテロアリール、またはＮＲ^ｇＲ^ｈであり、ここで、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは任意で、ＯＲ^ｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換され、
    Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは独立して、水素および任意でハロゲンにより置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、または、
    Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはそれらが結合されている窒素と共に、４〜６員複素環を形成する）
    と、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ、式Ｉの化合物：
    

    

    を提供すること、
    （ｂ）式ＩＶａのアミン：
    

    

    （式中、Ｒ^ｅは上記工程（ａ）で規定した通りである）
    を式４の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は工程（ａ）で規定される）
    とカップリングさせ、式Ｉｄの化合物：
    

    

    を提供すること、または
    （ｃ）式ＩＶの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^５は工程（ａ）で規定される）
    を化合物４ａ：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは工程（ａ）で規定される）
    とカップリングさせ、式Ｉｆの化合物：
    

    

    を提供すること、を含む方法。