TW200940539A - RAF inhibitor compounds and methods of use thereof - Google Patents
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Description
200940539 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物，包含該化合物之醫藥組合物’ 製造該化合物之方法，及該化合物於治療上之用途。更特 定言之，其係關於可用於抑制Raf激酶及治療藉其所媒介病 症之某些經取代之ΙΗ-ρ比嗤并[3,4-b]p比咬化合物。 【先前技術】
Raf/MEK/ERK途徑係對細胞存活、生長、增生及腫瘤發生 為重要的。Li, Nanxin等人，”癌症治療之B-Raf激酶抑制劑.·· 研究藥物上之現行見解.第8卷，第6期（2007): 452-456。Raf 激酶係以三種異構重組物存在，A-Raf、B-Raf及C-Raf。在此 三種異構重組物中，研究已証實B-Raf係充作初期MEK活化 劑。在人類癌症中，B-Raf為最常突變基因之一。B-Raf激酶 代表一種關於以臨床前標的有效確認、流行病學及藥物能 力為基礎之抗癌療法之優越標的。
B-Raf之小分子抑制劑係正針對抗癌療法進行發展。 Nexavar® (索拉非尼伯（sorafenib)甲苯確酸鹽）為多激酶抑制 劑，其包括B-Raf之抑制，且係被許可用於治療患有已進展 腎細胞癌與不可切除肝細胞癌之病患。其他Raf抑制劑亦已 被揭示或已進入臨床試驗’例如SB-590885、RAF-265、 PLX-4032及XL-281。其他B-Raf抑制劑亦為已知，參閱例如美 國專利申請案公報2006/0189627、美國專利申請案公報 2006/0281751、美國專利申請案公報2007/0049603、國際專利 申請案公報W0 2007/002325及國際專利申請案公報WO 138592 200940539 2007/002433 〇 吡唑并吡啶類係為已知，參閱例如國際專利申請案公報 WO 03/068773與國際專利申請案公報wo 2007/013896。
激酶抑制劑係為已知，參閱例如國際專利申請案公報WO 2005/062795 〇 國際專利申請案公報WO 2008/079906與國際專利申請案公 報WO 2008/079909亦揭示激酶抑制劑。
國際專利申請案公報WO 2006/066913、國際專利申請案公 報WO 2008/028617及國際專利申請案公報WO 2009/012283亦揭 示激酶抑制劑。 【發明内容】 於一方面，本發明係關於化合物，其係為Raf激酶之抑制 劑，特別是B-Raf抑制劑。某些過高增生性病症之特徵為Raf 激酶功能之過度活化作用，例如藉由蛋白質之突變或過度 表現。因此本發明化合物可用於治療過高增生性病症，譬
如癌症。 更明確言之，本發明之一方面係提供式I化合物：
及其立體異構物、互變異構物、前體藥物以及藥學上可接 受之鹽，其中R1，R2，R3，R4及R5均如本文定義。 138592 200940539 更明確言之，本發明之一方面係提供式ι化合物
及其立體異構物、互 ,D1 d2 3 I/、構物以及藥學上可接受之鹽，其 魯 中R，R，R3，R4n5W^M。 本發明之另—方面係提供式πι之中間化合物：
IH 農11 其中尺^仏以—均如本文定義。 本發明之另一方面係提供切之令間化合物 R5
IV 其中R5係於本文中定義。 本發明之另一方面係提 疾病或病症之方本甘藉由㈣所調制 状用劣炳症之方法，其包括 予右兮吾夕士政 、需要此種治療之哺乳動物投 予有效量之本發明化合物， 藥學上可接受之鹽。此籍'广/ 構物、前體藥物或 浹病與病症之實例包括但不限於 138592 200940539 過高增生病症（譬如癌症，包括黑色素瘤及皮膚之其他癌 症）、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛及神經外傷性疾 病。 、 本發月之另方面係提供預防或治療藉由B-Raf所調制 疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投 予有效置之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接 又之皿A種疾病與病症之實例包括但不限於過高増生病 症（譬如癌症，包括黑色素瘤及皮膚之其他癌症）、神經變 性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛及神經外傷性疾病。 本土月之另-方面係提供預防或治療癌症之方法，其包 括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明：合 物，或其立體異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽，單 獨或併用-或多種具有抗癌性質之其他化合物。 本么月之另-方面係提供預防或治療癌症之方法，其包 括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明：人 ::或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，單獨或併用一 或多種具有抗癌性質之其他化合物。 本發明之另-方面係提供一種在哺乳動物中治療過高增 :病之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之 本發明化合物。 =發明之另-方面係提供預防或治療腎臟病之方法，其 2對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明化合 ’或其立體異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽 獨或併用—或多種其他化合物。 4赞明之另—方面係提供 138592 200940539 預防或治療多囊腎臟病之方 哺乳動物投予有效量之本發明化=括對需要此種治療之 化合物。 了接又之鹽，早獨或併用一或多種其他 *之另方面係提供本發明化合物，供使用於治療 上0 ❹ 面係提供本發明化合物，用於治療過高 二二。：進:？體實施例，，過高增生疾… 一 進乂，為如本文定義之特定癌症）。 病本:ΓΓ方面係提供本發明化合物，用於治療腎臟 束Γ 體實施例中，腎臟病可為多囊腎臟病。 用：：另一方面係提供本發明化合物於藥劑製造上之 用途，该樂劑係用於治療s择 施例中，過高婵生症广/、、 β θ 進一步具體實 "、病可為癌症（或又再進一步，為如本文 疋義之特定癌症）。 本^發1日月·^ g _ + 面係提供本發明化合物於藥劑製造上之 用途，该樂劑係用於'Λ 、σ療腎臟病。於進—步具體實施例中， 腎蜮病可為多囊腎臟病。 考务明之其_ -i- 面係提供本發明化合物於藥劑製造上之 病患：5…係作為B射抑制劑用於治療接受癌症療法之 本發明之另一 -μ. ^ 面係提供本發明化合物於藥劑製造上之 二之^劑係作為咖抑制劑用於治療接受多囊腎臟病 138592 200940539 發月之$方面係提供—種醫藥粗合物，其包含本發 明化合物，供使用於治療過高增生疾病。 發月之另方面係提供_種醫藥組合物，其包含本發 明化合物，供使用於治療癌症。 -月之另方面係提供—種醫藥組合物，其包含本發 月化α物，供使用於治療多囊腎臟病。 月之另方面係提供—種醫藥組合物，其包含本發 明二合物’其立體異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽， 及藥學上可接受之載劑或賦形劑。 本發明之另一方面係提供—種醫藥組合物，其包含本發 明化合物，或其藥學上可接受之鹽，&藥學上可接受之載 劑或賦形劑。 ^發明之另一方面包括製備之方法，分離之方法，及純 化本發明化合物之方法。 本發明之另一方面係提供關於製備式I化合物之中間物。 某些式1化合物可作為關於其他式I化合物之中間物使用。 發明詳述 現在詳細參考本發明之某些具體實施例，其實例係說明 於所伴隨之結構與介昼4 . 興化予式中。雖然本發明將搭配所列舉之 具體實施例加以描述’但應明瞭的是，其並非意欲將本發 明限制於此等呈體恭浐么丨 接、、、體Α例。反之’本發明係意欲涵蓋所有 代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項 :界定之本發明範圍内。熟諳此藝者將明瞭許多類似或相 虽於本文中料之方法與物f，其可用於本發明之實施。 138592 200940539 本發明絕非受限於所述之方法與物質。在一或多項所併入 之文獻及類似資料與本申請案不同或矛盾之情況中，包括 但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類 似情況，本申請案將加以控制。 定義 "烷基"一詞包括碳原子之線性或分枝鏈基團。在一項實 例中，烷基為一至六個碳原子（c!-c6)。於其他實例中，烷 基為q-Cs、（^-(^或心-心。一些烷基部份基團已被縮寫，例 如甲基（"Me")、乙基（"Et")、丙基（"Pr")及丁基C'Bu”），而其他 縮寫係用以指稱化合物之特定異構物，例如1-丙基或正-丙 基（"n-Pr”）、2-丙基或異丙基（ni-Prn)、1-丁 基或正-丁基（”n-Bun)、 2-曱基-1-丙基或異丁基C'i-Bu”）、1-曱基丙基或第二-丁基 ("s-Bu")、1，1-二甲基乙基或第三-丁基（"t-Bu")等。烷基之其他 實例包括1-戊基（正-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基（-CH(CH2CH3)2)、2-曱基-2-丁基 (-C(CH3)2CH2CH3)、3-f*-2-T*(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-T* -1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基（-CH2CH(CH3) CH2CH3)、l-S*(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-&*(-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3)、3-G*(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、21*-2-戊基（-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-曱基-2-戊基（-CH(CH3)CH(CH3) 012013)、4-曱基-2-戊基（-01(013)01201(013)2)、3-曱基-3-戊 基（-C(CH3 )(CH2 CH3 )2)、2-曱基-3-戊基（-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2)、 2,3-二甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2)及 3,3-二甲基-2-丁基 (-CH(CH3)C(CH3)3 〇縮寫有時係搭配元素縮寫與化學結構使 138592 200940539 用’例如甲醇（"MeOH")或乙醇（"EtOH”）。 在整個本申請案中所使用之其他縮寫包括例如爷基 ('’Bn")、苯基 ΓΡΙΓ)及乙醯基（"Ac")。
"稀基"一詞係指線性或分枝鏈單價烴基，具有至少一個 不飽和位置，意即碳-碳雙鍵，其中烯基可視情況獨立被一 或多個本文中所述之取代基取代，且包括具有，•順式”與,， 反式π取向，或者，”E”與”Z”取向之基團。在_項實例中， 稀基為二至六個碳原子。於其他實例中，烯基為 Q-c：3。實例包括但不限於乙烯基（ethenyl)或乙烯基（vin州 (-ch=ch2)、丙小烯基(_CH=CHCH3)、丙·2_稀基( CH2CH=CH2)、 2-曱基丙-1-烯基、丁小稀基、丁冬稀基、丁各稀基、丁 a 一稀基2甲基丁 —u-二烯、己小稀基、己_2稀基、己各稀 基、己-4-烯基、己心}二烯基。 ”炔基” 一詞係指線性或分枝狀單價烴基，具有至少一啦 不飽和位置，意即碳_碳參鍵’其中炔基可視情況獨立被一
或多個本文中所述之取代基取代。在—項實例中，快基屬 二至十八個碳原子（c2-c6)。於其他實例中，快基為c2_c3。 實例包括但不限於乙快基(_CsCH)、丙4块基( Gee⑹ 丙-2-炔基（炔丙基，CH2GCH)、丁小块基、丁 _2_块基及丁-炔基。 歸基與，，块基，，術語亦包括碳原子之線性或分枝鍵基 團，含有至少一個不飽和鍵。 壤烧基係指非芳族飽和或部份不飽和烴環基，其中環 烧基可視情㈣讀―或多彳目本文巾料之取代基取代。 138592 -10- 200940539 在一項實例令，環烷基為3至6個碳原子（C3_Q卜於其他實 例中，環烷基為Cs_C4或。在其他實例中，作為單環2 %烷基，係為q-c：6或C5_C6。在另一項實例中，作為雙環之 環烧基，係為C7_Cl2。#環狀環烧基之實例包括環丙基、 裱丁基、環戊基、1-環戊小烯基、μ環戊_2烯基、J_環戊冬 烯基、環己基、；μ環己小稀基、環己_2_婦基、L環己各婦 基、環己二缔基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環 Φ 十-基及環十二基。具有7至12個環原子之雙環狀環院基之 舉例排列，包括但不限於[4,4]、[4,5]、[5,5] ' [5 6]或_環 系統。舉ί牧橋接雙環狀環院基包括但不限於雙環并[221] 庚烷、雙環并[2.2.2]辛烷及雙環并[3 2 2]壬烷。 ”雜環族，，或，，雜環，|或，,雜環基，，術語係指飽和或部份不 2和（意即具有-或多個雙鍵及/或參鍵在環内）環狀基團， 、中至少-個環原子為雜原子’獨立選自氮' 氧及硫，其 餘環原子為碳。於_箱且 項八體實靶例中，雜環基包括飽和或 份不飽和4-6員雜環其。*& w ^雜衣基可視情況被一或多個本文 中所述之取代基取代。舉你 +例之雜％基包括但不限於環氧乙 規基、氮丙啶基、環嵇Γ栌装 卜 烷基、一氮四圜基、環氧丙烷基、 裱硫丙烷基、1，2-環二护芬批甘 ^ „ ，丨L丙烷基、I，3-環二硫丙烷基、四氫吡 ^土、六氫0基、二氫峨。定基、四氫p比咬基、嗎福淋基、 福4基、硫氧陸圜基m井基、高六氫t井基、
兩虱p比D定基、一氮七圊、P I 故 圜烷基、氧七園基、硫七圜基、1，4- 氧疏陸圜基、1，4-二氧七圊其，」# — 乳七圜基、Μ-乳硫七圜基、M_氧氣七 園基、M_二硫七圜基、认硫氮七圜基與认二氣七園烧、 138592 • 11 · 200940539 1，4_二硫陸圜基、1，4-氮硫陸園基、氧氮七圜稀基、二氮七圜 稀基、硫氮七圜烯基、二氫P塞吩基、二氫略喃基、二氫唉 喃基、四風P夫喃基、四氣p塞吩基、四氫p辰VJ南基、四氫硫代 哌喃基、1-二氫吡咯基、2-二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、二 氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二氧陸園基、以二 氧伍圜基、二氫卩比D坐基、四氫p比嗤基、
伍圜基、四虱卩比0坐基.、二氫哺β坐基、四氫D米唾基、〇密咬嗣 基、1,1-二酮基-硫代嗎福啉基、3_氮雙環并[31〇]己烷基、3 氮雙環并[4.1.0]庚烷基及氮雙環并[2 2 2]己烷基。雜環包括4 至6員環’含有一或兩個選自氧、氮及硫之雜原子。
”雜芳基"一詞係指芳族環狀基團，其中至少一個環原子 為雜原子，獨立選自氮、氧及硫，其餘環原子為碳。雜芳 基可視情況被一或多個本文中所述之取代基取代。在一項 實例中，雜芳基包括5_6員雜芳基。雜芳基之其他實例包括 但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡哩 基、二唑基、吡畊基、四唑基、呋喃基、嘧吩基、異噚唾 基噻坐基4唑基、異嘍唑基、吡咯基、喹啉基、異嗟 啉基、啕哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、唓啉基、啕唾 基、•井基、呔畊基、嗒畊基、三畊基、異♦朵基、喋咳 基、嗓呤基、1，2,3-三唾基、U，4_三唾基、i•氧_2,3’二唾基、 1-氧-2,4-二唾基、㉙处二唾基、卜号部二唾基、}硫幻 二嗤基、im唾基、㈣办二。坐基、μ_3,4-二哇基、 咬咕基、苯并以基、苯并硫苯基m坐基、苯并号 唾基、4料基”奎㈣基”㈣基及吱喃并錢基。雜 138592 -12- 200940539 個選自氧、氮及 芳基包括5至6員芳族環，含有一、二或 硫之雜原子。 ’’鹵素”係指F、C1、Br或j。 縮寫”TLC”表示薄層層析法。 ”治療”或”治療作素丨丨# ±卜，士 、乍業術浯係指治療、預防、舒減或阻止 措施。在-項實財’ ^療作業包括治療與舒減治療。對 本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於 ❹ 病徵之減輕，疾病程度之縮小，疾病之被安定化(意即不會 惡化m病進展之㈣或減緩，疾錄態之改善或舒 減’及緩解（無論是部份或全部），無論是可測得或不可測 得。”治療作業”亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期 比較時’延長存活期。需要治療者包括已經具有症狀或病 症者，以及易患有症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲 被預防者。 "治療上有w或”有之措辭係意謂本發明化人 物當被投μ要治療之哺乳動物時，足以①治療或預㈣ 足疾病、症狀或病症’⑼減弱、改善或；肖除特定疾病 ' 症 狀或病症之-或多種病徵’或(Ui)預防或延遲本文中所述特 定疾病、症狀或病症之〜❹種賴展開之量。相應於此 種量之化合物量’係依-些因素而改變，譬如狀化合物、 疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體 重），但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。 ”癌症，’與"癌性"術語係指或福述哺乳動物中之生理學 症狀，其典型上特徵為異常或未經調節之細胞生長。，,腫瘤 138592 -13- 200940539 匕3 或多種癌細胞。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋 巴瘤胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性病症。此種 心症之更特疋貫例包括鱗狀細胞癌（例如上皮鱗狀細胞 癌）肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌（，，NSCLC”）、肺 臟之腺癌及肺臟之鱗狀癌瘤，腹膜之癌症，肝細胞癌，胃 π或月癌，包括胃腸癌，胰癌、神經膠質母細胞瘤、子宮 頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、 直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、 腎臟或腎癌、前列腺癌、女陰癌、曱狀腺癌、肝癌瘤、肛 門癌瘤、陰莖癌瘤，以及頭部與頸部癌。癌症術語可—般 性地用以包括各種癌症類型或明確地（如上文所列示）。 藥學上可接受”之措辭表示該物質或組合物係於化學上 及/或毒物學上可與其他成份（包括配方）及/或以其治療之 哺乳動物相容。 於本文中使用之”藥學上可接受鹽"之措辭，係指本發明 化合物之藥學上可接受之有機或無機鹽。 本發明化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必是藥 學上可接受之鹽，且其可作為關於製備及/或純化本發明化 合物，及/或分離本發明化合物之對掌異構物之中間物使 用。 ”哺乳動物”一詞係意謂溫血動物，其具有或係處於發展 本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、 猶、大白鼠、#鼠、大類鼠’及靈長類動物，包括人類。 B-Raf抑制劑化合物 138592 -14- 200940539 本發明係提供化合物 療藉由B-Raf所調制之疾 及其醫藥配方，其可有效地用於治 病、症狀及/或病症。 本發明之1具體實施例係提供式I化合物
及其立體異構物、前體藥物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽，其中： R與R2係獨立選自氫、商素、CN、（VC3烧基及CVC3烷 氧基； R3為氫、函素*Ci_C3烷基； R4為c3-c5環烷基、Ci_c6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、 苯基、5-6員雜芳基或NRgRh，其中環烷基、烷基、烯基、 炔基、苯基及雜芳基係視情況被ORc、鹵素、苯基、C3-C4 環烷基或視情況被鹵素取代之(^-(：4烷基取代； R5為： 氫， 鹵素， CN， NRcRd， ORe， SRf， 138592 -15- 200940539 苯基，視情況被一至三個Ra基團取代， 5-6員雜芳基，視情況被Ci_c4烷基取代， 飽和或部份不飽和C3-C6環烷基，視情況被画素或 G -C4烧基取代， 飽和或部份不飽和4_6員雜環基，視情況被C! -C4烷基 取代， C2-C6炔基’視情況被鹵素、〇Rc或NRcRd取代’ G-C：6烯基’視情況被鹵素、〇RC或NRCRd取代，或 ci<：6院基’視情況被一至三個Rb基團取代； 各Ra係獨立選自鹵素、CF3、Ci_C4烷基或_〇(Ci_C4烷基）， 其中烷基或烷氧基係視情況被OH、NRcRd或視情況被q -C3 烷基取代之5-6員雜環基取代； 各R係獨立選自鹵素、OH、〇CH3、酮基、-NRcRd或C3-C6 壤烧基； 各R與Rd係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取代之 C】-C4烧基；
Re係選自4-6員雜環基與Ci_c6烷基，視情況被鹵素、〇H、 〇CH3 C3 -C6環烷基或4-6員雜環基取代；
Rf為C! -C6燒基；且 基，或 R 〃、R係獨立選自氫與視情況被鹵素取代之Ci々烷 一起形成4至6員雜環。 b，其中： 、鹵素或Ci -C3姨*基， 矽與妒和彼等所連接之氮_ 式I化合物包括以下化合物 R1、R2及R3係獨立選自氫、 138592 200940539 R4為C3-C4環烷基；CVQ烷基，視情況被OH、鹵素、苯 基或C3-C4環烷基取代；苯基，視情況被鹵素或視情況被鹵 素取代之Q -C4烷基取代；5-6員雜芳基，視情況被A -C4烷 基取代；或NRgRh ; . R5為氫、鹵素、CN、NRcRd、ORe、SRf，苯基，視情況被 一至三個Ra基團取代，5-6員雜芳基，視情況被CrQ烷基取 代’ C3-C6環烷基，視情況被_素或Cl_c4烷基取代，飽和或 部份不飽和4-6員雜環基，視情況被q -C4烷基取代，C2-C6 炔基’視情況被NRcRd取代，C2-C6烯基，或（：厂(：6烷基，視 情況被一至三個Rb基團取代； 各Ra係獨立選自_素、Cp3、Ci_C4烷基或_0(Cl_C4烷基）， 其中烧基或烷氧基係視情況被〇H、NRCRd或視情況被Cl _c3 院基取代之5-6員雜環基取代； 各Rb係獨立選自鹵素、〇H、〇CH3、酮基、_NRCRd或c3_C6 環烷基； φ 各把與Rd係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取代之 Q-C4烷基；
Re係選自4-6員雜環基與Ci_C6烷基，視情況被鹵素、 OCH3、c：3 -C：6環淀基或4_6員雜環基取代； • 圮為^-心烷基；且
Rg與Rh係獨立選自氫與視情況被鹵素取代之Ci烷 基’或 矽與妒和彼等所連接之氮-起形成4至6員雜環。 本發明之一項具體實施例係提供式I化合物： 138592 -17- 200940539
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其 中：
R1與R2係獨立選自氫、鹵素、CN、C! -C3烷基及q -C3烷 氧基； R3為氫、鹵素或心-心烷基； R4為C3 -C5環烧基、C! -C6烧基、C2 -Cg稀基或C2 -C6快基， 其中環烷基、烷基、烯基及炔基係視情況被OR。、函素或 C3 -C4環烧基取代；
R5為氫、鹵素、CN、NRcRd、ORe，苯基，視情況被一至 二個Ra基團取代’ 5-6員雜芳基，視情況被q -C4烧基取代， 飽和或部份不飽和c：3 -C：6環烷基，視情況被自素或Ci _c4烷基 取代，飽和或部份不飽和5_6員雜環基，C2_C6炔基，視情況 被ORc取代，CyC6烯基，視情況被〇Re取代，或烷基， 視情況被一至三個Rb基團取代；
Ra係獨立選自_素、CF3 ' (VC4烧基或-0(Ci_C4烷基 其中烧基或说氧基係視情況被OH、NReRd或視情況被C] 烷基取代之5-6員雜環基取代； 係'獨立選自1^素、〇H、QCH3、酮基或撕CRd ; 各R與R係獨立選自氫與烧基；且 138592 -18- 200940539
Re為C! -C；6炫基’視情況被_素或C3 -C6環烧基取代。 式I化合物包括以下化合物，其中： R1、R2及R3係獨立選自氫、鹵素或（^-(：3烷基； R4為C3 -C4環烧基或Q -C6烧基，視情況被〇H、鹵素或c3 -C4 . 環烷基取代； . R5為氫、鹵素、CN、NRcRd、ORe，苯基，視情況被一炱 二個Ra基團取代’ 5-6員雜芳基’視情況被q -C4燒基取代’ C3_C6環烷基，5_6員雜環基’ cvc6烯基，或Cl_c6烷基，視 情況被一至三個Rb基團取代； 各…係獨立選自鹵素、CF3、Q-C4烷基或-〇(Cl_c4烷基）， 其中烧基或炫*氧基係視情況被〇H、NRC Rd或視情況被q -C3 烧基取代之5-6員雜環基取代； 各R係獨立選自函素、OH、OCH3、嗣基或-NRC Rd ;
Re與Rd係獨立選自氫與（：1-(：4烷基；且
Re為C! -C6烷基，視情況被鹵素或c3-c6環烷基取代。 ❿ 在某些具體實施例中，R1與R2係獨立選自氫、齒素、CN、
Ci-C3烷基或(^-0：3烷氧基。 在某些具體實施例中’ R1、R2及R3係獨立選自氫、鹵素 或Ci -C3烧基。 在某些具體實施例中，R1、R2及R3係獨立選自氫、F及α。 在某些具體實施例中，R1為氫、鹵素、CN、Ci _C3烷基或 Ci烷氧基。 在某些具體貫施例中，R1為氫、鹵素或Cl _c3烧基。 在某些具體實施例中，R1為氫。 138592 -19- 200940539 在某些具體實施例中， 尺1為17或(：1。 為南素。在某些具體實施例中， 在某些具體實施例中 例中，R1為甲基。 在某些具體實施例中 q-Cs烷氧基。 在某些具體實施例中 在某些具體實施例中 在某些具體實施例中 R2為F或C1。 R1為C】-C3烷基。在某些具體實施 R2為氫、鹵素、CN、q -C3烷基或 ’ 為氫、鹵素或^-^烷基。 ’ R2為氫。 R2為鹵素。在某些具體實施例中 R2為q -c3烷基。在某些具體實施 在某些具體實施例中 例中，R2為甲基。 在式1之某些具體實施例中，R2為α。 在式I之某些具體實施例中，R2為氫。 在某些具體實施例中，R3為氫、㈣或Μ成基 在某些具體實施例中，R3為氣。 在某些具體實施例中，R3為鹵素 R3為F或α。 在某些具體實施例中 在某些具體實施例中，R1與R2為F，且R3為氫。 在某些具體實施例中，1^為？，且”為〇1，及r3為氫。 在某些具體實施例中，ri為α，且尺2為17，及r3為氫。 在某些具體實施例中，R1為F，且R2與R3為氫。 在某些具體實施例中，R1與R3為氫，且R2為F。 在某些具體實施例中’ R2與R3為F，且!^為氫。 138592 -20· 200940539 在某些具體實施例中，R1為Cl，且R2與R3為氫。 在某些具體實施例中，R1、R2及R3為F。 在某些具體實施例中，R1為F，且R2為曱基，及R3為氫。 在某些具體實施例中，R1為曱基，且R2為F，及R3為氫。 在某些具體實施例中，R1為F，且R2與R3為氫。 在某些具體實施例中，R1為C1，且R2與R3為氫。 在某些具體實施例中，R2為F，且R1與R3為氫。 在某些具體實施例中，式I之殘基：
其中波狀線表示該殘基在式I中之連接點，係選自：
138592 -21 · 200940539
在某些具體實施例中’R4為C3-C5環烷基、(^-(：6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6員雜芳基或NRgRh，其中環烷 基、烷基、烯基、炔基及苯基係視情況被〇rc、齒素、苯基、 A -C4環烧基或視情況被函素取代之Ci _C4烷基取代。 在某些具體實施例中，Rc係獨立選自氳、苯基及視情況 被酮基取代之c! -C4烧基。在某些具體實施例中，Rc為氫。 在某些具體實施例中，#為〇：3_(：5環烷基、Ci_C6烷基、C2_C6 烯基、Q-C6炔基、苯基、5_6員雜芳基或NRgRh，其中環烷 基、烷基、烯基、炔基及苯基係視情況被〇H、鹵素、苯基、 Cs-C4%烷基或視情況被_素取代之Ci_C4烷基取代。 在某些具體實施例中，圮為心^環烷基、Ci_c6烷基、C2_c6 烯基或€2_(：6快基’其切絲、院基、隸及快基係視情 138592 200940539 況被ORc、齒素或C3 -C4環烷基取代。 在某些具體實施例中，R4為環丙基、乙基、丙基、丁基、 異 丁基、-ch2ch2ch2oh、-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、 -CH2CH2CF3、苯基曱基、環丙基甲基、苯基、2_氟苯基、3_ . 氟苯基、4_氟苯基、2,5-二氟笨基、4-氯基-3-三氟曱基苯基、 1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、毗啶-2-基、吡啶-3-基、噻 吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3X：H2CH3、 -NHCH(CH3)2、-NHCH2CHF2、-N(CH3)2或四氳吡咯-1-基。 . 在某些具體實施例中，R4為環丙基、乙基、丙基、異丁 基、-CH2CH2CH2OH、-ch2ch2ch2f、苯基甲基、環丙基甲 基、苯基、2-氟苯基、3-氟笨基、4-氟苯基、2,5-二氟苯基、 4-氯基-3-三氟曱基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、吱喃-2-基、 吡啶-2-基、吡咬-3-基、4吩-2-基或-NHCH2 CH3。 在某些具體實施例中，R4為丙基、丁基、異丁基、 -CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3 或環丙基甲基。 〇 在某些具體實施例中，R4為（VC：5環烷基或心-仏烷基，視 情況被OH、鹵素或C3-C4環烷基取代。 在某些具體實施例中’ R4為C3<：5環烷基。在某些具體實 施例中’ R4為C3 -C：4環烷基。在某些具體實施例中，R4為環 丙基或環丁基。 在某些具體實施例中，R4為Cs-C：5環烷基。在某些具體實 施例中’ R4為C3 -C4環烷基。在某些具體實施例中，R4為環 丙基。 在某些具體實施例中，R4為q -C6烧基。在某些具體實施 138592 •23- 200940539 例中，R4為乙基、丙基、丁基或異丁基。 在某些具體實施例中，^為^七6烷基。在某些具體實施 例中’ R4為丙基、丁基或異丁基。 在某些具體實施例中’ R4為視情況被〇RC取代之Ci_C6^ 基。在某些具體實施例中，RC為氫。在某些具體實施例中， R4為視情況被OH取代之q-Q烷基。在某些具體實施例中， R4 為-CH2CH2CH2OH。 · 在某些具體實施例中，R4為視情況被_素取代之_C6烧 基。在某些具體實施例中，R4為-CF3、-CH2C1、<Ή2(：Ρ3、 ❹ -ch2ch2ch2f、-CH2CH2CF3、-CF2CF3 或-CF2CF2CF3 〇
在某些具體實施例中，R4為視情況被函素取代之q _C6烧 基。在某些具體實施例中，R4為_Cp3、_CH2CF3、_CH2CH2CH2F 、-ai2CH2CF3、-cf2cf3 或-cf2cf2cf3。在某些具體實施例中， R4 為-CH2 CH2 CH2 F 或-CH2 CH2 CF3。 在某些具體實施例中’圮為^-仏烷基，視情況被OH、鹵 素或C3 -C4環烧基取代。在某些具體實施例中，R4為環丙基 0 甲基（-CH2-環丙基）或環丁基甲基（_ch2_環丁基）。在某些具 體實施例中，R4為環丙基甲基（_CH2_環丙基）。 在某些具體實施例中，R4為視情況被苯基取代之q -C6烧 基。在某些具體實施例中，R4為苯基甲基。 · 在某些具體實施例中，R4為苯基，視情況被ORC、鹵素、 q-C：4環烷基或視情況被_素取代之Cl_C4烷基取代。在某些 具·體實施例中，R4為視情況被鹵素取代之苯基。在某些具 體實施例中’ R4為視情況被(^-(^烷基取代之苯基，該Ci_C4 138592 -24- 200940539 烷基視情況被鹵素取代。在某此呈 禾二具體實施例中，R4為苯基， 視情況被鹵素與視情況被鹵素取仲 不取代之<^-(：4烷基取代。在某 些具體實施例中，R4為苯基 苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、 基-3-三氣甲基苯基。 。在某些具體實施例中，R4為 4-氟苯基、2,5-二氟苯基或4_氣
在某些具體實施例中，R4為5·6員雜芳基，視情況被⑽、 i素、c3-c4環歸或視情況被_素取代之^以基取代。 在某些具體實施例中雜芳基，視情況被Ci C4 烷基取代。在某些具體實施例中’ κ、5·6員雜芳基，視情 況被⑽、齒素、c3-c4環烷基或視情泥被齒素取代之Ci_c4 烷基取代’其中雜芳基含有一或兩個雜原子，S自氧、氮 及硫所組成之組群。在某些具體實施例中，R4為5 6員雜芳 基，視情況被OR。、_素、CVC：4環烷基或視情況被齒素取 代之C】-C：4烷基取代，其中雜芳基為咪唑基、呋喃基、毗啶 基或硫苯基。在某些具體實施例中，圮為〗-甲基_1H咪唑斗 基、吱喃-2-基、p比唆-2-基、p比咬-3-基或嗓吩_2_基。 在某些具體實施例中，R4為NRgRh。在某些具體實施例中， Rg與Rh係獨立選自氫與視情況被_素取代之q Cs烧基。在 某些具體實施例中’ Rh為氫或甲基。在某些具體實施例中， Rg為視情況被鹵素取代之Ci -C5烧基。在某些具體實施例 中’Rg為甲基、乙基、丙基、異丙基或2,2-二氟乙基。在某 些具體實施例中，R4係選自下列組成之組群：_NHCH2 CH3、 -nhch2ch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-nhch(ch3 )2、-NHCH2CHF2 及-n(ch3)2 〇 138592 •25- 200940539 在某些具體實施例中，4 連接之氮—起 R_gR，其㈣㈣和彼等所 為_，龙中在某些具體實施例令士 "中砂與Rh和彼等所連 雜環，其中雜浐人 虱起形成4至6員 ”中雜％含有-或兩個選自氮與貝 些具體實施例t，R4為卿Rh m ，原子。在某 氮-起形成5員雜環；破等所連接之 其中―彼等所連接之;具 含有h t ^讀環，其中雜環 〇 +基。原子。在某些具體實施例中,為四氣峨洛 以至tit!體實施例中’為W為氫，且R4為丙基， 卜
〇 “在式la之某些具體實施例中，r5係選自_〇扣1七3烧基）， 苯基’視情況被-或兩㈣素取代，及飽和Ad烧基， 視It況被i素或甲基取代。在式Ia之某些具體實施例中， R5:選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、苯基、3_ 氯苯基、4-氯苯基、3_氣苯基、4良苯基、2,3二氣苯基、3,4_ —氟苯基、3,5-二氟苯基、環丙基、2,2_二氟環丙基、2_甲基 環丙基、環丁基及環戊基。 在式1a之某些具體實施例中，R5為烷基）。在式la 之某些具體實施例中，r5係選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、 138592 -26- 200940539 異丙氧基。在式la之某些具體實施例中，R5係選自甲氧基 與乙氧基。在式la之某些具體實施例中，r5為曱氧基。在 式la之某些具體實施例中，R5為乙氧基。 在式la之某些具體實施例中，r5為苯基，視情況被一或 . 兩個鹵素取代。在式以之某些具體實施例中，R5係選自苯 基、3-氣苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯 基、3,4-二氟苯基及3,5-二氟苯基。 _ 在式la之某些具體實施例中，R5為飽和c3_C5環烷基，視 情況被鹵素或曱基取代。在式la之某些具體實施例中，R5 係選自環丙基、2,2-二氟環丙基、2-曱基環丙基、環丁基及 環戊基。在式la之某些具體實施例中，R5係選自環丙基、 二氟環丙基及2-曱基環丙基。在式ia之某些具體實施例 中’ R5為環丙基。在式la之某些具體實施例中，ρ5為2,2_二 氟環丙基。在式la之某些具體實施例中，R5為2_甲基環丙基。 在某些具體實施例中，R1為Cl，R2為F，R3為氫，且R4 Φ 為丙基，以致式1化合物具有式Ial (式I之子集）之結構：
在式Ial之某些具體實施例中’ R5係選自_〇(Ci _C3烷基）， 笨基，視情況被一或兩個鹵素取代，及飽和c3_c5環烷基， 視情況被_素或曱基取代。在式Iai之某些具體實施例中， R5係選自曱氧基、乙氧基、異丙氧基及環丙基。 138592 -27- 200940539 在式Ial之某些具體實施例中，妒為_〇(Ci_C3烷基）。在式 Ial之某些具體實施例甲，r5係選自曱氧基、乙氧基及異丙 氧基。在式Ial之某些具體實施例中，r5係選自甲氧基與乙 氧基。在式Ial之某些具體實施例中，R5為甲氧基。在式Ial 之某些具體實施例中，R5為乙氧基。 在式Ial之某些具體實施例中，r5為飽和C3_C5環烷基，視 情況被鹵素或甲基取代。在式lal之某些具體實施例中，R5 為環丙基。
在某些具體實施例中，Rl為F，R2為Q，R3為氫，且R4 為丙基，以致式I化合物具有式之子集）之結構··
Η
Ia2 。 在式Ia2之某些具體實施例中，R5係選自_〇(Ci %烷基）’ 笨基，視情況被一或兩個鹵素取代，及飽和c3 _C5環烷基， 視情況被画素或甲基取代。在式Ia2之某些具體實施例中， R5係選自甲氧基與環丙基。 在式Ia2之某些具體實施例中，R5為_〇(Ci _C3烷基）。在式 Ia2之某些具體實施例中，r5為曱氧基。 在式Ia2之某些具體實施例中，R5為飽和C3_C5環烷基，視 情況被鹵素或甲基取代。在式Ia2之某些具體實施例中，r5 為壤丙基。 在某些具體實施例中，R3為氫，且r4為丙基，以致式；! 138592 -28- 200940539 化合物具有式lb (式I之子集）之結構：
Ο R2
Η Ν • lb 其中R1與R2係獨立選自！^C1，且R5係選自_0(Cl_C3烷基）， 苯基’視情況被一或兩個由素取代’及飽和（：3_(：5環烷基， 視情況被鹵素或曱基取代。 ❹ 在式lb之某些具體實施例中，r5係選自甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、苯基、3_氣苯基、4_氯苯基、3_氟苯基、 4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、環丙 基、2,2-二氟環丙基、2-曱基環丙基、環丁基及環戊基。 在式lb之某些具體實施例中，R5係選自甲氧基與乙氧基。 在式lb之某些具體實施例中，R5為甲氧基。在式让之某些 具體實施例中，R5為乙氧基。 φ 在式1b之某些具體實施例中，R5係選自環丙基、2,2-二氟 環丙基及2-甲基環丙基。在式Ib之某些具體實施例中，R5 為環丙基。在式历之某些具體實施例中，R5為2,2-二氟環丙 基。在式Ib之某些具體實施例中，R5為2甲基環丙基。 在某些具體實施例中’ R5為虱、鹵素、CN、NRC Rd、〇Re、 SRf，苯基，視情況被一至三個Ra基團取代，56員雜芳基， 視情況被(^-(：4烷基取代，飽和或部份不飽和^^環烷基， 視情況被幽素或〇1-(：4烷基取代，飽和或部份不飽和4_6員雜 環基，視情況被Cl-C4烷基取代，C^C6炔基，視情況被豳素、 138592 -29- 200940539 ORc或NW取代，c2_c^基’視情況被鹵素、〇R£^NRCRd 取代，或Ci -C6烷基，視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中’ R5為氫、鹵素、CN、NRCRd、〇Re， 苯基’視情況被一至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基，視情 況被Q-C4烷基取代’飽和或部份不飽*C3_C6環烷基，視情 況被q-C4烷基取代，飽和或部份不飽和5_6員雜環基，C2_C6 炔基’視情況被ORC取代’ C2_C6烯基，視情況被〇RC取代， 或-C6烷基’視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，R5為氫、CN、NRC Rd、ORe、SRf， 苯基，視情況被一至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基，視情 況被q-C：4烷基取代，飽和或部份不飽和C3_C6環烷基，視情 況被鹵素或Ci -C4烷基取代，飽和或部份不飽和4 6員雜環 基，視情況被q-c：4烷基取代，C2_C6炔基，視情況被_素、 OR或NRcRd取代，CyC：6烯基，視情況被鹵素、〇RC或NRCRd 取代，或q -C：6烷基，視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，r5為氫、CN、NRCRd、〇Re，苯基， 視情況被一至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基，視情況被 q -Q烷基取代，飽和或部份不飽和c3_c6環烷基，視情況被 Q-C：4烷基取代，飽和或部份不飽和5 6員雜環基，C2_C6炔 基，視情況被〇Re取代，C2_C6烯基，視情況被〇RC取代，或 ci -C6烷基，視情況被—至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，RS為(^、见^尺(1、€^、3圮，苯基， 視情況被-至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基，視情況被 4<：4烧基取代，飽和或部份不飽和^^環烧基，視情況被 138592 ‘30- 200940539 鹵素或Ci -C4院基取代，飽和或部份不飽和4-6貝雜％基’視 情況被Ci -C4烷基取代，C2-C6炔基，視情況被鹵素、ORc或 NReRd取代，C2-C6烯基，視情況被鹵素、〇Re或NReRd取代， 或心-心烷基，視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，R5為CN、NRcRd、ORe，苯基，視 情況被一至三個Ra基團取代，5-6員雜芳基，視情況被 烷基取代，飽和或部份不飽和C3-C6環烷基，視情況被Cl _C4 烷基取代’飽和或部份不飽和5-6員雜環基，C2-C6炔基，視 情況被〇Re取代’ C2 -C；6稀基’視情況被orc取代，或q _c6 烧基，視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，各Ra係獨立選自鹵素、q _c4 烷基或-CKq-C：4烷基），其中烷基或烷氧基係視情況被〇H、 NRcRd或視情況被q-C：3烷基取代之5_6員雜環基取代。 在某些具體實施例中’各Rb係獨立選自鹵素、〇H、〇CH3、 酮基、-NReRd或C3-C6環烷基。
酮基或-NRcRd。
或-NRcRd 〇 各係獨立選自氫、苯基及視情 各把係獨立選自氫與(^-€：4烷基。 各^係獨立選自氫、苯基及視情 在某些具體實施例中，各 況被酮基取代之心-仏烷基。 在某些具體實施例中，各 在某些具體實施例中，各 況被酮基取代之(^-(：4烷基。 138592 -31- 200940539 在某些具體實施例中，各Rd係獨立選自氫與Cl _C4烷基。 在某些具體實施例中，Re為4-6員雜環基或Q-C6烷基，視 情況被鹵素、OH、OCH3、c3-c6環烷基或4-6員雜環基取代。 在某些具體實施例中，尺。為Cl_C6烷基，視情況被鹵素或 C3-C6環烷基取代。 在某些具體實施例中，Rf為Q -C6烷基。 在某些具體實施例中’ R5為氫、鹵素、CN、NRcRd、〇Re、 SRf ’苯基’視情況被一至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基， 視情況被(^-(：4烧基取代’ c3_c6環烷基，視情況被鹵素或 q-C4烧基取代’飽和或部份不飽和4·6員雜環基，視情況被 CVC：4烧基取代’（VC6炔基’視情況被NReRd取代，c2-C6稀 基’或q -C6烷基，視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體貫施例中，R5為氫、鹵素、CN、NRC Rd、ORe， 苯基’視情況被一至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基，視情 況被Ci -C4烷基取代，C：3 -C6環烷基，5-6員雜環基，c2-C6烯 基，或Ci -Q烷基’視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，R5為氫、CN、NRcRd、〇Re、sRf， 苯基’視情況被一至三個Ra基團取代’ 5-6員雜芳基，視情 況被C! -C4炫基取代，C3_C6環烷基’視情況被_素或q _c4 烷基取代，飽和或部份不飽和4-6員雜環基，視情況被 烷基取代，Q-c：6炔基’視情況被]^。“取代，c2_C6烯基， 或（^-(：6烷基’視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中’ R5為氫、CN、NRcRd、〇Re，苯基， 視情況被一至三個Ra基團取代，5-6員雜芳基，視情況被 138592 -32- 200940539 CVC4烷基取代’（VQ環烷基，5-6員雜環基，c2_C6烯基， iq-C6烷基’視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，R5為CN、NRcRd、ORe、SRf，苯基， 視情況被一至二個Ra基團取代’ 5-6員雜芳基，視情況被 q -C4烧基取代，c：3 -C：6環烷基，視情況被_素或Ci _C4烧基取 代，飽和或部份不飽和4-6員雜環基，視情況被q _C4烷基取 代，CVC：6炔基，視情況被NRcRd取代，c2-C6烯基，或CVC6 烷基，視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中，R5為CN、NRcRd、ORe，苯基，視 情況被一至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基，視情況被 烷基取代，C：3 -C：6環烷基，5-6員雜環基，C2 -C6烯基，或q -C6 烷基，視情況被一至三個Rb基團取代。 在某些具體實施例中’ R5係選自氫、Br、I、CN、曱胺 基、一甲胺基、二乙胺基、異丙基胺基、苯基胺基、 -NHC(=0)CH3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2曱 氧基乙氧基、2-氟基乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羥乙氧基、 環氧丙烷-3-基氧基、3_羥基丙氧基、環丁基甲氧基、環氧丙 烷-3-基甲氧基、四氫呋喃_3_基氧基、甲硫基、乙硫基、苯 基、3-氯苯基、4_氯苯基、3_氟苯基、4_氟苯基、4三氟甲基 苯基、3-((二曱胺基）甲基）苯基、3_(2_(二曱胺基）乙氧基）苯 基、4-(2仁甲胺基）乙氧基）苯基、3_((2,2_二甲基4,3_二氧伍圜 -4-基）甲氧基）笨基、3_(2,3_二羥基丙氧基）苯基、3_(嗎福啉基 甲基）苯基、3-(六氫吡啶-1-基甲基）苯基、2,3_二氟苯基、3,4_ 一氟笨基、3,5-二氟苯基、峨咬-2-基、p比咬-3-基、p比。定_4_基、 138592 -33- 200940539 1-曱基-im坐-4-基、呋喃_2_基、瓜咪〇坐小基、環丙基、環 丁基、％戊基、2,2-二氟環丙基、2_甲基環丙基、一氮四圜 -3-基、1-曱基一氮四園_3基、四氫呋喃各基、四氫吡咯小 基、六氫吡啶斗基、嗎福啉基、4-甲基六氫吡畊-1-基、1-曱 基-1，2,3,6-四氮叶1：。定-4-基、_(：三〇：112风(：112(：：]^)2、_(；^=(：；112、甲 基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、CH2CH2CH2〇H、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、_ch2c(=〇)〇CH3、CF3、-CH2OH、2,2,2- 二氟乙基、-C(=0)CH3及-c(=〇)環丙基。 在某些具體實施例中，R5係選自氫、Br、I、甲胺基、二 曱胺基、曱氧基、苯基、3_氣笨基、4_氯苯基、3_氟苯基、 4-1苯基、4-三氟甲基苯基、3_((二甲胺基）曱基）苯基、3_(2 (二 曱胺基）乙氧基）苯基、4-(2-(二曱胺基）乙氧基）苯基、3-((2,2-二甲基-1，3-二氧伍園斗基）甲氧基）苯基、3_(2,3-二羥基丙氧基） 苯基、3-(嗎福啉基甲基）苯基、2,3_二氟苯基、3,4_二氟苯基、 3,5-二氟苯基、吡啶-3-基、吡啶_4_基、1_甲基-1H-吡唑-4-基、 呋喃-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、六氫吡啶_4_基、嗎 福啉基、-CH=CH2、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 -CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2N(CH3)2 ' -CH2C(=0)0CH3 及 CF3。 在某些具體實施例中，R5為氫。 在某些具體實施例中，R5為鹵素。在某些具體實施例中， R5為F、Cl、Br或I。在某些具體實施例中，R5為Br。在某 些具體實施例中，R5為I。 在某些具體實施例中，R5為CN。 在某些具體實施例中，R5為NRcRd。在某些具體實施例 138592 -34- 200940539 中，以與！^係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取代之(^-(：4 烷基。在某些具體實施例中，R5為甲胺基、二曱胺基、二 乙胺基、異丙基胺基、苯基胺基或_NHC(=0)CH3。 在某些具體實施例中，R5為NRcRd。在某些具體實施例 中，1^與1^係獨立選自氫、苯基及^-心烷基。在某些具體 實施例中，R5為甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、異丙基胺 基或本基胺基。 在某些具體實施例中，R5為NRcRd。在某些具
中，RC與Rd係獨立選自氫與〇1<4烷基。在某些具體實施例 中’R為甲胺基或二曱月安基。 在某些具體實施例中，R5為〇Re。在某些具體實施例中， 為6員雜環基或Ci -q烷基，視情況被鹵素、〇H、、 C3 (：6環烧基或4_6員雜環基取代。在某些具體實施例中，把 為Cl_C6烷基，視情況被0Η或OCH3取代。在某些具體實施 例中，Re為CVC«基，視情況被C3_C6環烧基取代。在某此 ^體實施例中，基，視情況被環丁基取代。在 某些具體實施例中，Re為4_6 員雜環基。在某些具體實施例 、驾自/ 雜^基，其中雜環基含有-或兩個雜原子， 為4-6員雜環基，其中成雜=有1些具體實施例中，把 及硫所組叙轉。0此=;個雜料，選自氧、氮 …員雜環基，其中雜環基^某些具體實施例中’ 基。在某些具體實农基為^軋丙烷基或四氫呋喃 實㈣中，^基、乙基、丙基、異兩 138592 -35- 200940539 f、2-曱氧基乙基、域基乙基、2,2,2_三氧乙基、2經乙基、 環氧丙H基、3_㈣基、環丁基甲基、環氧丙烧各基甲基 或四氫呋喃-3-基。在某些具體實施例中，r5為曱氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、2·曱氧基乙氧基、2氣基乙氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、2_經乙氧基、環氧丙規_3基氧基、3經基 丙氧基、環丁基甲氧基、環氧丙烧各基甲氧基或四氯咬二 -3-基氧基。 在某些具體實施例中’ R5為〇R、在某些具體實施例中， 把為^-心烷基，視情況被_素或C3_C6環烷基取代。在某些 具體實施例中，Re為甲基。在某些具體實施例中，R5為甲 氧基。 ‘ 在某些具體實施例中，R5為SRf。在某些具體實施例中， 1^為CrC：6烷基。在某些具體實施例中，R5為曱硫基或乙硫 基。 在某些具體實施例中，R5為苯基，視情況被一至三個Ra 基團取代。在某些具體實施例中，各Ra係獨立選自函素、 CFS、Ci-C：4烷基或-CKq-C；4烷基），其中烷基或烷氧基係視情 況被OH、NRcRd或視情況被q-C3烷基取代之5_6員雜環基取 代。在某些具體實施例中，RC與Rd係獨立選自氫與ciC4统 基。 在某些具體實施例中，R5為苯基。 在某些具體實施例中，R5為被一個Ra基團取代之苯基。 在某些具體實施例中，Ra係選自鹵素、CF3、q -C4烧基或 -CXCi -c4烧基），其中烷基或烧氧基係視情況被OH、NRCRd 138592 •36- 200940539 或視情況被烷基取代之5-6員雜環基取代。在某些具體 實施例中，RC與W為甲基。在某些具體實施例中'了把為 -CXCi -C4烷基）’視情況被OH或視情況被Ci _c3烷基取代之5 6 員雜環基取代。在某些具體實施例中，Rag_〇(Ci_C4烷基卜 - 被視情況被Cl_C3烷基取代之5-6員雜環基取代，其中雜環基 為二氧伍圜。在某些具體實施例中，Μ為Cli院基，^ 5-6員雜環基取代，其中雜環基為嗎福啉基。在某些具體實 〇 施例中，R5係選自3-氣苯基、4-氣笨基、3-氟苯基、4_Ε苯 基、4-三氟甲基苯基、：3_((二甲胺基）甲基）苯基、3(2<二曱胺 基）乙氧基）苯基、4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基、3_((2,2_二甲基 -1，3-二氧伍圜-4-基）甲氧基）苯基、3_(2,3_二羥基丙氧基）苯基= 3-(嗎福啉基甲基）苯基及3_(六氫吡啶小基甲基）苯基。 在某些具體實施例中，R5為被一個Ra基團取代之苯基。 在某些具體實施例中，Ra係選自鹵素、eh、Ci _C4烷基或 -OA-C4烷基），其中烷基或烷氧基係視情況被〇h、NRcRd _ 或視情況被Ci-C3烷基取代之5-6員雜環基取代。在某些具體 貫施例中，R與Rd為甲基。在某些具體實施例中，γ為 . _〇(Cl 烷基），視情況被〇H或視情況被Cl -C3烷基取代之5_6 員雜環基取代。在某些具體實施例中’ Ra&_〇(CiQ烷基）， 被視If况被c! -C3烧基取代之5-6員雜環基取代，其中雜環基 為1，3-二氧伍圜基。在某些具體實施例中，…為心-。烷基， 被5-6員雜環基取代，其中雜環基為嗎福啉基。在某些具體 實施例中’ R5係選自3_氯苯基、4_氣苯基、3_氟苯基、4_氟 苯基、4-三氟曱基苯基、3-((二甲胺基）甲基）苯基、3-(2-(二甲 138592 •37- 200940539 胺基）乙氧基）苯基、4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基、3-((2,2-二甲 基-1，3-二氧伍圜-4-基）甲氧基）苯基、3_(2,3_二羥基丙氧基）苯基 及3-(嗎福啉基甲基）苯基。 在某些具體實施例中，R5為被鹵素取代之苯基。在某些 具體實施例中’ R5為被F或C1取代之苯基。在某些具體實施 例中’ R5係選自3-乳苯基、4-氯苯基、3-氟苯基及4-氟苯基。 在某些具體實施例中，R5為被CF3取代之苯基。在某些具 體實施例中，R5為4-三氟曱基苯基。 在某些具體實施例中，R5為苯基’被視情況經NRCRd取代 之<^-0：4烷基取代。在某些具體實施例中，RC與Rd為甲基。 在某些具體實施例中，R5為3-((二甲胺基）曱基）苯基。 在某些具體實施例中，R5為被_〇(Cl _C4烷基）取代之苯基， 該-Ο%-C：4烷基）視情況被〇H、NRCRd或視情況被q &烷基 取代之5-6員雜環基取代。在某些具體實施例中，RC與Rd為 曱基。在某些具體實施例中’ r5為被_〇(Ci _C4烷基）取代之 苯基，該-ocCi-c：4烷基）係被視情況被Ci_C3烷基取代之5_6員 雜環基取代’其中雜環基為i,3_二氧伍園基。在某些具體實 施例中’ R5係選自3-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基、4_(2_(二甲胺 基）乙氧基）苯基、3-((2,2-二曱基-1，3-二氧伍圜_4_基）曱氧基）苯 基及3-(2,3-二羥基丙氧基）苯基。 在某些具體實施例中，R5為苯基，視情況被兩個Ra基團 取代。在某些具體實施例中，各^為_素。在某些具體實 施例中，各Ra為F。在某些具體實施例中，R5為2 3_二氟苯 基、3,4_二氟苯基及3,5-二氟苯基。 138592 -38- 200940539 在某些具體實施例中，R5為苯基，視情況被一或兩個Ra 基團取代。在某些具體實施例中，各Ra為鹵素。在某些具 體實施例中，R5係選自3-氣苯基、4-氣苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基及3,5-二氟苯基。 在某些具體實施例中，R5為苯基，視情況被一或兩個Ra 基團取代。在某些具體實施例中，Ra係選自鹵素、CF3、q _C4 烷基或-CKq -C：4烷基），其中烷基或烷氧基係視情況被〇H ' NRC Rd或視情況被q -C3院基取代之5-6員雜環基取代。在某 些具體實施例中’ Rc與Rd為甲基。在某些具體實施例中， R5係選自3-氣苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-三氟 曱基苯基、3-((二曱胺基）甲基）苯基、3_(2_(二甲胺基）乙氧基） 苯基、4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基、2,3_二氟苯基、3,4_二i 本基、3,5-一氟苯基、3-((2,2-二甲基_1，3_二氧伍圜_4_基）甲氧基） 苯基、3-(2,3-二羥基丙氧基）苯基及嗎福啉基甲基）苯基。 在某些具體實施例中’ R5為5-6員雜芳基，視情況被Ci_Q 烷基取代。在某些具體實施例中，R5為5_6員雜芳基，視情 況被Q-C4烷基取代，其中雜芳基含有一或兩個選自氧、氮 及硫之雜原子。在某些具體實施例中，R5為5 6員雜芳基， 視情況被C! -C：4烧基取代，其中雜芳基含有一或兩個選自氧 與氮之雜原子。在某些具體實施例中，R5為5 6員雜芳基， 視情況被Ci-C：4烷基取代，其中雜芳基係選自吡啶基、吡唑 基、呋喃基及咪唑基。在某些具體實施例中，R5係選自吡 啶-2-基、吡啶_3_基、毗啶-4-基、甲基_m吡唑斗基、呋喃 -2-基及1H-味ϋ坐-1-基。 138592 -39- 200940539 在某些具體實施例中，R5為5-6員雜芳基，視情況被q -C4 烷基取代。在某些具體實施例中，R5為5_6員雜芳基，視情 況被q-c：4烷基取代，其中雜芳基係選自吡啶基、吡唑基及 吱喃基。在某些具體實施例中’ R5係選自峨咬各基、峨咬 -4-基、1-曱基-1H-吡唑-4-基及呋喃_2·基。 在某些具體實施例中，R5為飽和或部份不飽和q _C6環炫 基’視情況被鹵素或C〗-C4烧基取代。在某些具體實施例中， R5為飽和Q-C：6環烷基’視情況被函素或(^—(^烷基取代。在 某些具體實施例中，R5為飽和C3_C6環烷基，視情況被鹵素 或4-(：4烧基取代’其中環烷基係選自環丙基、環丁基及環 戍基。在某些具體實施例中，R5為飽和C3_C6環烷基。在某 些具體實施例中，R5為飽和C3_C6環烷基，其中環烷基係選 自環丙基、環丁基及環戊基，在某些具體實施例中，R5係 選自環丙基、環丁基及環戊基。在某些具體實施例中，R5 為環丙基、2,2-二氟環丙基或2-曱基環丙基。 在某些具體實施例中，R5為飽和或部份不飽和C3_C6環烷 基’視情況被_素或(^—(^烷基取代。在某些具體實施例中， R5為飽和C3_C6環烷基，視情況被鹵素或q -C4烷基取代。在 某些具體實施例中，R5為飽和C3-C6環烷基。在某些具體實 施例中’ R5係選自環丙基、環丁基及環戊基。在某些具體 實施例中，R5為環丙基。 在某些具體實施例中，R5為飽和或部份不飽和4-6員雜環 基’視情況被Ci-C4烷基取代。在某些具體實施例中，R5為 飽和4-6員雜環基，視情況被Q-C4烷基取代。在某些具體實 138592 -40- 200940539 施例中 R為飽和4-6員雜環基。在某些具體實施例中，R5 為4-6貝雜環基，視情況被q-C4烷基取代，其中雜環基含有 一或兩個選自氧、氮及硫之雜原子。在某些具體實施例中， R5為4-6員雜環基，視情況被烷基取代，其中雜環基為 ； 一氮四圜基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六 • 氩吡井基或嗎福啉基。在某些具體實施例中，R5為部份不 飽和4-6員雜環基，視情況被& 烷基取代。在某些具體實 _ 施例中，R5為部份不飽和4_6員雜環基，視情況被Ci_C4烷基 取代，其中雜環基含有一或兩個選自氧、氮及硫之雜原子。 在某些具體實施例中，R5為部份不飽和4-6員雜環基，視情 况被q -C4燒基取代’其中雜環基為6四氫吡啶基。在 某些具體實施例中，R5為4_6員雜環基，視情況被Ci_C4烷基 取代，其中雜環基含有一或兩個選自氮與氧之雜原子。在 某些具體實施例中，R5為一氮四圜_3_基、μ曱基一氮四圜_3_ 基、四氫呋喃-3-基、四氫吡咯小基、六氫吡啶斗基、嗎福 ® 林基、4-曱基六氫吨畊-1-基或1-曱基-1，2,3,6-四氫吡咬-4-基。 在某些具體實施例中，R5為飽和或部份不飽和4_6員雜環 基，視情況被Q -C3烷基取代。在某些具體實施例中，R5為 . 飽和4_6員雜環基，視情況被(^-(：3烷基取代。在某些具體實 施例中，R5為4-6員雜環基，視情況被(^々烷基取代，其中 雜環基含有一或兩個選自氧與氮之雜原子。在某些具體實 施例中，R5為4-6員雜環基，視情況被Ci_C3烷基取代，其中 雜環基為一氮四圜基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、六氫吡 唆基、六氫P比P井基或嗎福淋基《在某些具體實施例中，R5 138592 -41· 200940539 t氣四圜3基、L甲基—氮四圜_3_基、四氫咬°南_3_基、四 虱峨洛小基、六氫切_4_基、嗎福琳基或4·曱基六氫峨呼小 基。 在某些具體實施财’ R5為飽㈣部份純和5·6員雜環 基。在某些具體實施例中，R5為飽和5-6員雜環基。在某些 八體實施例中’ R5為％員雜環基，其中雜環基為六氮吨咬 基或嗎福卩林基。右宜此目胁杳^ 在某些具體實施例中，R5為六氫吡啶斗 或嗎福淋基。 在某些具體實施财，r5為飽和或部份*鮮46員雜環 基’視情況被cvw基取代。在某些具體實施例中，以 部份不飽和4-6員雜環基’視情況被Ci_c々基取代。在某些 -體實施例中’ R5為部份不飽和4 6貢雜環基，其中雜環灵 含有-或兩個氮雜原子。在某些具體實施例中，r5為部： 不飽和4-6員雜環基，其中雜環基為U，3,6-四氫峨咬基。在 某些具體實施例中，R5為μ曱基切細心以·基。 在某些具體實施例中，R5為％炔基，視情況被0RC或 騰W取代。在某些具體實施例中，RIM块基，視情 況被NR中取代。在某些具體實施例中，Re與Rd為氫或c & 炫基。在某些具體實施例中’R5為-gCCh2N(CH2CH3)2。4 、在某些具體實施例中，r5acVC6烯基，視情況被⑽取 代。在某些具體實施例中’ R、C2_Q稀基。在某些具體實 施例中，R5為-CH=CH2。 在某些具體實施例中，RqCl_C6烧基，視情況被一至三 個Rb基團取代。在某些具體實施例中，各Rb係獨立選自齒 138592 -42- 200940539 素、OH、〇CH3、_基、_NRCRc^ C3_c6環烷基。在某些具體 實施例中，Rc與Rd係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取 代之C! -C：4烷基。在某些具體實施例中，R5係選自甲基、乙 基、異丙基、異 丁基、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2N(CH3)2、 _CH2C(=0)0CH3、CF3、-CH2OH、2,2,2-三氟乙基、-C(=0)CH3 ' 及-c(=o)環丙基。 在某些具體實施例中’ R5為Cl_C6烷基，視情況被一至三 個妒基團取代。在某些具體實施例中，各Rb係獨立選自鹵 Ο 素、OH、OCH3、酮基或_NRcRd。在某些具體實施例中，RC 與Rd係獨立選自氫與^-^烷基。在某些具體實施例中，R5 係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、_CH2CH2CH2〇H、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(=0)0CH3 及 CF3。 在某些具體實施例中’ R5為Ci -C6烧基，視情況被一至三 個Rb基團取代。在某些具體實施例中，各Rb係獨立選自鹵 素、OH、OCH3、酮基、_NRcRd及C3-C6環烷基。在某些具體 ❹ 實施例中’ Rb為CrC6環烷基，其中環烷基為環丙基。在某 些具體實施例中，Rc與Rd係獨立選自氫與心^^烷基。在某 些具體實施例中，R5係選自曱基、乙基、異丙基、異丁基、 -CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2N(CH3)2、CF3、_CH2〇H、2,2,2- 三氟乙基、-c(=o)ch3及-c(=o)環丙基。 在某些具體實施例中，圮為^-心烷基，視情況被一至三 個Rb基團取代。在某些具體實施例中，各Rb係獨立選自函 素、OH、OCH3或-NRC Rd。在某些具體實施例中，rc與Rd係 獨立選自氫與Q -C4烧基。在某些具體實施例中，R5係選自 138592 •43- 200940539 甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2N(CH3)2 及 CF3。 在某些具體實施例中，R5為烷基。在某些具體實施 例中，R5係選自曱基、乙基、丙基、異丙基及異丁基。 在某些具體實施例中，妒為心-仏烷基，被一個Rb基團取 代。在某些具體實施例中，Rb係選自OH、酮基及NRCRd。 . 在某些具體實施例中，R5係選自_CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2OH 及-c(=o)ch3。 在某些具體實施例中，尺5為q-Q烷基，被一個Rb基團取 Ο 代。在某些具體實施例中，Rb係選自0H與NRCRd。在某些具 體實施例中，R5 係選自 _CH2 CH2 CH2 OH 與 _CH2 CH2 CH2 N(CH3 )2。 在某些具體實施例中，^為^-匸6烷基，被兩個Rb基團取 代。在某些具體實施例中，各Rb係選自酮基與環烷 基。在某些具體實施例中，R5為_C(=〇)環丙基。 在某些具體實施例中，R5為Cl_C6烷基，被兩個妒基團取 代。在某些具體實施例中，各Rb係選自酮基與〇CH3。在某 些具體實施例中，R5為_CH2c(=〇)〇CH3。 © ，被三個Rb基團取 在某些具體實施例 在某些具體實施例中，R5為Ci _C6烷基， 代。在某些具體實施例中，Rb為函素。在某 中’ R5為CF3或2,2,2-三氟乙基。 ，被三個Rb基團取 在某些具體實施例 在某些具體實施例中，圮為（：1_(：6烷基， 代。在某些具體實施例中，Rb為鹵素。在 中，R5 為 CF3。 不對稱或對掌 應明瞭的是，本發明之某些化合物可含有 138592
魯 200940539 中心，因此係以不同立體 狢明仆人& "構形式存在。所意欲的是，太 發明化合物之所有立體異 疋本 構物、對掌異構物w 包括但不限於非對映異 外、…: 性異構物，以及其混合物，學如 合物’係構成本發明之-部份。 ° 於本文所示之結構令，扃 學並夫y $、 何特定對掌性料之立體化 子jni禾4日疋之情〉兄下，目丨 有立體異構物係意欲被涵蓋在 包含作為本發明之化合物。在立體化學係藉由代 表特U態之實心楔形或虛線指定之情況下，則該立體異 構物係因此被指定且經定義。 亦應明瞭的是，式！化合物包括互變異構形式。互變異構 物為可藉由互變異構現象相互轉化之化合物。這通常係由 :氫原子或質子之潛移’伴隨著單鍵與相鄰雙鍵之轉換而 發生。例如，胸t唑并[3,4七]吡啶為—種互變異構形式，而 7H-吡唑并[3,4七]吡啶為另一種互變異構形式。式工之其他互 變異構物亦可在其他位置處形成，包括但不限於磺醯胺或 R位置，依取代而疋。式I化合物係意欲包括所有互變異構 形式。 式I化合物包括互變異構物7H-吡唑并[3,4-b]吡啶，如式π 所示：
138592 -45-
II 200940539 其中R1，R2 R3, R4 及 R5 均 如本文定 義
III 係提供式ΙΠ中間物·· 其中R20為氫、Ci_c6烷基、苄 均如本文定義。 戍本基，且W，R2，R3及R4 項具體實施例中，只20 i p 為C1-C6烷基、苄基或 ❹ 在式m之 苯基。 於本發明之另—項具體實施例中，係提供切中
NH； 間物： 在式IV之某些具體實施例中，r5為CN。 在式IV之某些具體實施例中，R5為〇Re。 在式IV之某些具體實施例中，R5為SRf。 在式IV之某些具體實施例中，R5為苯基，視情況被一至 三個Ra基團取代。 在式IV之某些具體實施例中，R5為5_6員雜芳基，視情況 被Ci -C4烧基取代。 在式IV之某些具體實施例中，R5為飽和或部份不飽和 138592 •46- 200940539 C3 -C6環烧基，視情況被_素或c! -C4烧基取代。 在式IV之某些具體實施例中，R5為飽和或部份不飽和4-6 員雜環基，視情況被烷基取代。 在式IV之某些具體實施例中，尺5為02-(：6炔基，視情況被 鹵素、011£：或\尺(：11(1取代。 在式IV之某些具體實施例中，R5為C2-C6烯基，視情況被 鹵素、ORc或NRcRd取代。 在式IV之某些具體實施例中，炉為（：1-<：6烷基，視情況被 一至三個Rb基團取代。 於本發明之另一項具體實施例中，係提供式IVa (式jy之 子集）之中間物：
其中Re係選自4-6員雜環基與Cl_c；6烷基，視情況被函素、 OH、OCH3、C3 -C6環烷基或4-6員雜環基取代。 在式IVa之某些具體實施例中，Re係選自46員雜環基與 Q-C6烧基，視情況被齒素、〇H、〇啤、環烷基或 員雜環基取代，其中雜環基含有—或兩個選自^ 之雜原子。在式IVa之某些具體實施例中，Re係選自= 雜環基與心-匸6烷基，視情況被幽素、0H、〇Cnq環 烧基或4-6員雜環基取代，其中雜環基含有—個氧雜原子。 在式!Va之某些具體實施例中，Re係選自“員雜環基與 138592 -47- 200940539 Q -C6炫基’視情況被_素、〇H、〇CH3、C3 -C6環烧基或4-6 員雜環基取代，其中雜環基係選自環氧丙烷基與四氫呋喃。 在式IVa之某些具體實施例中，^為^^^烷基，視情況被 鹵素、OH、00¾、C3-C6環烷基或4-6員雜環基取代。在式 IVa之某些具體實施例中，^為心―^烷基，視情況被画素、 OH、OCH3、q-C6環烷基或4-6員雜環基取代，其中雜環基 -含有一個氧雜原子。在式IVa之某些具體實施例中，『為 · CVC6烷基，視情況被齒素、〇H、〇CH3、& ^環烷基或46 員雜環基取代，其中雜環基係選自環氧丙烧基與四氫吱_。© 在式IVa之某些具體實施例中，Re係選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、-ch2cf3、-ch2CH2F、_CH2ch2〇h、CH2CH2〇cH3、 CH2CH2CH2OCH3、環氧丙烧_3_基、四氫派锋_3基、環 丁基）及-CH2(環氧丙烷各基）。 式1Va化合物包括3_曱氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_胺、3_ 乙氧基1H吡唑并[3,4七]吡啶_5_胺、3_丙氧基_1H-吡唑并[3,4七] 峨咬-5-胺、3-異@氧基.,比。坐并[3,悔比咬_5_胺、3_(2_甲氧 基乙氧基HH4唾并[3,4_b]m胺、3 (2氣基乙氧基）ih_ 峨嗤并[3,4卻比咬_5_胺、3似2_三氟乙氧基）_iH♦坐并[3，州 峨d 3_(5·胺基.❹并[3,4懒以·基氧基）丙]—醇、' 2-(5-胺基·1H_P比嗤并[3,4_b>比咬各基氧基）乙醇、3爾丙龄 · 基氧基Η細卜坐并似顿卜定_5_胺、3_(四氫咬喃3基氧基册 峨唾并[3’4帅比咬m(環氧丙烧-3-基甲氧基）-m-峨嗤并 [3,蝴㈣_5·胺及3_(環丁基甲氧基）_m_n并⑽风咬各 138592 -48· 200940539 係提供式IVb (式IV之 於本發明之另一項具體實施例中 子集）之中間物：
nh2 IVb 其中V為0, 1，2或3，且Ra係如本文定義。 在式IVb之某些具體實施例中，▽為〇。 在式1Vb之某些具體實施例中，▽為1。 在式1¥1)之某些具體實施例中，v為2。 在式1Vb之某些具體實施例中，¥為3。 在式m之某些具體實施例中，"_素。在式ivb之某 些具體貫施例中，。在式m之某些具體實施例 中，把為？或C1，且丫為1或2。 式IVb化合物包括3_苯基_m♦坐并[3,4七风咬$胺、冲 氯苯基HH-峨唾并[3,4懒咬·5_胺、3_(4_氯$基)ih峨唾并 [3,4蝴卜定 _5_胺、3_(3·1 苯基 HH_❹并[3,4·^·5•胺、3_(4_ 說苯基ΗΗ-峨》坐并[3,4七风咬-5-胺、3_(2,3_二氣苯基)_m♦坐 并[3,4-_咬-5-胺、3_(3,4_二氟苯基）_1Η_峨唑并p，4 b]吡啶-^ 胺及3-(3,5-—氟苯基）_ih-p比哇并[3,4-b]p比咬-5-胺。 式IVb化合物包括3_(4_(三氟甲基）苯基）_1H吡唑并[3,4七]吡 咬-5-胺、3-(3-(2仁甲胺基）乙氧基）苯基)_1H_p比唑并[3，州吡啶 -5-胺、3-(4-(2仁甲胺基）乙氧基）苯基）.吡唑并[3，州吡啶_5_ 138592 -49- 200940539 胺、3_(3-((二甲胺基）曱基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-bK啶-5-胺、 3-(3-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4—b]吡啶-3-基）苯氧基）丙烷-1，2-二醇、 3-(3-((2,2-二甲基'3·二氧伍圜斗基）曱氧基）苯基）_1H4唑并 P，4-b]吡啶-5-胺、3-(3-(嗎福啉基曱基）苯基）_1H-吡唑并p，4-b] 口比咬-5-胺及3-(3-(六氫吡啶小基甲基）苯基）·1Η_吡唑并[3,4_b]吡 啶-5-胺。 於本發明之另一項具體實施例中，係提供式IVc (式IV之 子集）之中間物：
其中Rz為鹵素或q -C：4烷基，且w為〇, 1或2。 在式IVc之某些具體實施例中，w為〇。 在式IVc之某些具體實施例中，评為1。 在式IVc之某些具體實施例中，w為2。 在式1Vc之某些具體實施例中，Rz為鹵素。在式IVc之某 些具體實施例中，F κ IVc之某些具體實施例中， R為F ’且w為2。 在式IVc之某些具體實施例中，把為^乂烷基。在式ivc 之某些具體實施例中，RZ為甲基。在式IVe之某㉟具體實施 例中，Rz為曱基，且w為1。 式IVc化合物包括3-環丙基_1H-吡唑并[3,4_b]吡啶各胺、 138592 -50- 200940539 3-(2,2_二氟環丙基）-1如比唑并[3,4_b]吡啶_5_胺、（R》3 (2 2_二氟 環丙基)-胸匕β坐并[3,4_b>比味_5_胺、⑸_3 (2 2二氣環丙基邮 吡唑并[3,4-b]吡啶_5_胺、3_(2_曱基環丙基）_1H吡唑并d叫吡 啶-5-胺及3-((順式）-2-甲基環丙基）_1H_吡唑并[3,4 b]吡啶各胺。 . 亦應明瞭的是，某些化合物可作為關於其他式^化合 物之中間物使用。 進一步明瞭的是，本發明化合物可以未溶劑化合以及溶 φ 劑化合形式存在，伴隨著藥學上可接受之溶劑，譬如水、 乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式 兩者。 "前體藥物"一詞，當被使用於本申請案中時，係指本發 明化合物之先質或衍生物形式，其與母體化合物或藥物比 較係為較不活性或不活性，且係能夠於活體内經生物代謝 成較具活性母體形式。參閱，例如Wilman，，，癌症化學療法之 前體藥物”生物化學學會會報，14，第375-382頁，第615屆會 ❿ 議Belfast (1986)，與Stella等人，，，前體藥物：對標的藥物傳輸 之化學途徑"，導引藥物傳輸，B〇rchardt等人（編著），第247-： 267頁，Hu_a出版社（1985)。本發明之前體藥物包括但不限 . 於含磷酸鹽之前體藥物、含硫代碳酸鹽之前體藥物、含硫 酸鹽之前體藥物、含肽之前體藥物、D-胺基酸改質之前體 藥物、糖基化之前體藥物、含/3-内醯胺之前體藥物、含視 情況經取代之苯氧基乙醯胺之前體藥物、含視情況經取代 之苯基乙醯胺之前體藥物、5-氟基胞嘧啶及其他5-氟基脲嘧 咬核芬前體藥物，其可被轉化成較具活性細胞毒性自由態 138592 -51- 200940539 藥物。 在如實例A中所述之檢測中，式I化合物之前體藥物並未 如式I化合物一樣具活性。但是，前體藥物係能夠於活體内 被轉化成較具活性新陳代謝產物，意即式I化合物。式I化 合物之前體藥物包括具有式V之化合物：
其中1^，112，113，114及115均如本文定義。 化合物之合成 本發明化合物可經由合成途徑合成，其包括類似化學技 藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明 後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo)、Alfa Aesar (Ward Hill，ΜΑ)或 TCI (Portland，OR)，或容 易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備（例如，藉由一般性 地描述於Louis F. Fieser與Mary Fieser，有機合成之試劑.v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 版（亦可經由 Wiley InterScience® 網站取 得）或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4，Aufl.編著 Springer-Verlag, Berlin,包括補充本（亦可經由Beilstein線上資料 庫取得）中之方法製成）。 為達說明目的，圖式1-18係顯示關於製備本發明化合物 以及關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟之更詳細 200940539 描述，可參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭的是，其 他δ成途徑可用以合成本發明化合物。雖然特定起始物質 與試劑係描述於圖式中且於下文討論，但其他起始物質與 試劑可容易被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此 外，藉由下文所述之方法所製成之許多化合物可在明白此 揭示内容之後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進—步 修改》 乂
圖式1
圖式1係顯不關於製備化合物4之一般方法，其中ri r2 R3及R4均如本文定義。苯甲酸1係被酯化成苯甲酸曱酯2， 藉由以二甲基石夕烧基重氮甲烧在Me〇H中之處理，或經由 Fischer酿化條件，譬如以氣化三曱基矽烷（"^奶"）在Me〇H 中之處理。酯2之還原作用係使用標準條件進行，譬如以 Pd/C與％之處理。式ilia (式III之子集）之雙-續醢胺係藉由 本胺3以氯化確醯，於驗存在下，譬如NEt3，在有機溶劑譬 如二氣甲烷（"DCM”）中之處理而獲得。式nia之水解作用係 在驗性條件下’譬如NaOH水溶液，於適當溶劑系統譬如THF 及/或MeOH中達成，以提供化合物4。 138592 -53- 200940539
圖式2 圖式2係顯示關於製備式mb (式m之子集）化合物之一 般方法’其中ri，r2，Κ3及R4均如本文定義。苯胺5係在有機 溶劑中’譬如DCM，於鹼譬如NEt3存在下磺醯基化，以提 供式Htb化合物。
N'SV Η
圖式3係說明關於製備式j化合物之一般方法，其中r1， R2, R3, R4及R5均如本文定義。式1¥之5_胺基吡唑并吡啶與 酸4之偶合係以活化試劑’譬如邮二甲胺基丙基)界乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（"EDCr) ’於添加劑存在下，譬如羥基苯 并坐（H〇Bt )，在適當溶劑譬如二曱基甲醯胺（，，dmf")中進 行0 138592 -54- 200940539
圖式4 e 圖式4係說明關於製備式I化合物之另一種一般方法，其 中111，112，113，尺4及尺5均如本文定義。式1乂之5-胺基吡唑并11比 啶與式fflb之雙-磺醯胺基酸之偶合係以活化試劑，譬如 EDCI ’於添加劑存在下，譬如HOBt，在適當溶劑譬如dmf 中進行。化合物6之水解作用係以含水鹼，譬如Na〇H，在 溶劑系統中達成，譬如四氫呋喃（"THF”）及/或MeOH。
nh2 r\
MeO^ . 1水解作用 2.去除保護 圖式5 圖式5係說明關於製備式I化合物之另一種一般方法，其 ，，R及尺均如本文定義。S胺基吡唑并吡啶7，其 138592 -55- 200940539 中PG為氮保護基’譬如甲苯磺醯基，與式nia之雙-續醯胺 基S曰之偶合係以Α〗Μ%，在適當溶劑譬如甲苯中進行。化合 物8之水解作用，
1. 碘化作用 2. 保護 9 接著為去除保護，係提供式I化合物。
IVd I 1. Suzuk丨偶合 2. BuchwakJ 胺化 Μ 下 丫 3.去除保護
PG 10 圖式6 圖式6係顯示關於製備式jyd (式ly之子集）化合物之一 般方法，其中R15為芳基或雜芳基”比唾并峨唆9係例如藉 由N-峨基琥㈣亞胺進行峨化，且^坐氮可例如以氣化 2_(三甲基矽烷基）乙氧基甲烷（"SEMa")，在溶劑中，譬如 DMF，於鹼譬如NaH存在下保護，以提供化合物仞，其中 為氮保護基。於觸媒存在下，譬如肆（三苯膦）把，與化合物 1〇之Suzuki交又偶合反應係用以安裝Rls。與胺化試劑譬如 胺基曱酸第三-丁酯之後續Buchwald偶合反應，接著為於酸 譬如HC1存在下之總體去除保護，係提供式wd之笨胺。
1. 保護 2. 硝化作用 3. 還原作用
X
PG .Ve
_ 4 醯胺偶合
1.去除保護 偶合
Ic 圖式7 138592 •56- 200940539
圖式7係說明關於安裝R5基團以提供式Ic (式！之子集）化 合物之方法’其中RU為芳基或雜芳基。❹并，其 中X為^ ’可例如以甲苯俩基，利用氯化f苯續醯， 在溶劑中’譬如二氯曱院或挪’於鹼譬如K2C〇3或麵存 在:保4。石肖化作用，例如以四丁基確酸録，接著為頌基 之迴原作用’在標準條件下’譬如SnCl2二水合物，係提供 fIVe (式1V之子集）化合物，其中PG為氮保護基，譬如甲 苯化、醯基。式iVe之苯胺與苯甲酸4係在標準條件下偶合， 以提供醯胺12。保護基在驗性條件下之移除，例如以 ¥〇3 ’於適當溫度下，例如此至回流，接著為交叉偶合 反應，例如Suzuki、Stille或Negishi反應，於觸媒存在下，譬 如肆(三賢膦)鈀，可用以安裝多種芳基 RmN 0 \KCN 13 R5 r5Y^cn ο N NH2 H
Y 0 14
OR jCN 鹼
1S 16 圖式8 圖式8係顯示關於製備化合物16之一般方法，其中r5係如 本文疋義。〇：-氰基酮15係經由α_取代之酮13，其中又為_素， 或適虽脫離基，譬如曱烷磺酸鹽或曱苯磺酸鹽，與NaCN或 KCN，在適當有機溶劑譬如DMF中之反應而製成。或者，“ 氰基酮15係藉由酯14以CH3CN與適當鹼譬如NaH或Na〇tBu 之處理而製成。使α_氰基酮15接受肼，在溶劑中，譬如 138592 -57- 200940539
EtOH，於約8〇°C下，係提供3-取代-1H-吡唑-5-胺16。
IV 圖式9
圖式9係顯示關於製備式IV化合物之一般方法，其中r5 係如本文定義。3-取代-1H-吡唑-5-胺16以硝基丙二醛鈉單水 合物17，在適當溶劑中，譬如AcOH，於約90°C下之處理， 係獲得3-取代-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶18。在化合物18中 之硝基官能基之標準還原作用，譬如經由以Pd/C與H2之處
1. 鋰化作用 2. 醯化作用 獲得式IV之3-取代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
圖式10 圖式10係提供製備式IV化合物中之R5之類似物之替代途 徑’其中R5係如本文定義。2-氟基吡啶19可以適當鹼，孽 s 如艘二異丙基胺C，LDA，，），在溶劑中，譬如四氫呋喃，於低 溫下鋰化。其接著為與酯之反應’以提供經醯基化之吨咬 20。化合物21係藉由吡啶20以肼’於高溫下，在溶劑譬如 乙醇中之環化作用而製成。化合物21可藉由標準硝化條件 進行硝化，譬如混合之硝酸與硫酸或四丁基硝酸銨與三氣 醋酸酐在二氣甲烷中。以SnCl2 · 2H2〇在醋酸乙酯中之後續 138592 -58· 200940539 如乙醇中之氳化作用 還原作用，或以鈀/碳觸媒在溶劑譬 係提供式IV之5-胺基衍生物。
N〇2 18b
❹ 圖式11 圊式η係顯示關於製借式IVf (式IV之子集）化合物之一 般方法’其中R^Rd係如本文^義。胺16a (化合 物16之子集）以硝基丙二路鈉單水合物，在適當溶劑中， 譬如AcOH，於9(TC下之處理，係獲得5_硝基_ih吡嗤并[3,4 b] 11比唆18a (化合物18之子集）”比唾并峨咬版係例如藉由漠， 於鹼譬如NaOH存在下演化，而得漠基硝基”比唾叫化合物 18之子集）。化合物18b以氮親核劑，在高溫例如12(rc至16〇 C下之處理，係獲得3-胺基吡唑并[3,4_b]峨啶18c (化合物18 之子集）。在化合物18c中之硝基官能基之標準還原作用， 譬如經由以Pd/C與Η?之處理，獲得式jvf之3_N_取代_1H吡唑 并[3,4-b]p比咬-5-胺。 138592 -59- 200940539
Id 圖式12 圖式12係顯示關於製備式Id (式I之子集）化合物之一般 方法，其中R1，R2, R3,圮及Re均如本文定義。使氣吡啶酯22 與肼縮合，以形成吡唑并吡啶23。吡唑并吡啶23係藉由選 擇性N-烷基化作用，在溶劑中，譬如二甲亞颯（"DMSO")，使 用NaOH作為鹼與經取代之氯化苄譬如4-曱氧基氣化苄進行 保護，以提供化合物24。24之0-烷基化作用，其方式是以 NaH在DMF中之去質子化作用，及以適當親電子劑譬如碘 化甲烷之烷基化作用，係提供化合物25。與例如胺基甲酸 第三-丁酯之Pd-催化Buchwald偶合，係引進經保護之氮官能 基，且以三氟醋酸（"TFA")在室溫下之後續酸性去除保.護， 係提供式IVa-PG之苯胺。與化合物4之標準醯胺-鍵結偶 合，及在純TFA中之N-去除保護，伴隨著加熱，係提供式Id 之？比α坐并P比咬。 138592 -60- 200940539
Η 26 1) 酸水解 2) 中和作用
18e
AcOH 90 C 還原性胺化
18f
圖式13 圖式13係說明製備N，N-二烷基-5-硝基-1H-毗唑并P,4-b]吡 啶-3-胺類18f(化合物18之子集）之一般方法，其中Rcl與Rdl 係獨立為q -C4烧基。3,5-二胺基吡嗤26 (Settepani，J.A.等人，" 雜環族胺類.III. 3,5-二胺基吡唑之合成J. Org. Chem.第33 卷，第6期（1968):第2606-2606頁）以硝基丙二醛鈉單水合物 17 ’在AcOH中’於90°C下之處理’係獲得N-(5-硝基-1H-峨唑 并[3,4-b]吡啶-3-基）乙醯胺18d (化合物18之子集）。化合物18d 於高溫下之酸性水解’接著為中和作用，產生5_確基_1H_p比 唑并[3,4-b]吡啶各胺18e (化合物18之子集卜5_硝基_1H吡唑 并[3’4-b],比咬各胺18e之還原胺化作用，譬如經由以醛與 NaBH(〇Ac)3之處理，係獲得N，N_二烷基_5_硝基_ih吡唑并 [3,4-b>比咬-3-胺類⑻。
11
%? NTS、r4 Η 圖式14 A I貝不製備式Ie化合物之-般方法，其中R25為 138592 •61 - 200940539 Q -C：6環院基或Ci -C5貌基’視情況被鹵素、〇H、0Ch3、NRC Rd 或Ci -C：6環烧基取代，且Rl，R2，R3及R4均如本文定義。化合 物11 ’其中X為鹵素，可被金屬化及添加至親電子劑中， 譬如醛。所形成之醇以氧化劑譬如Dess_Martin過碘烷之氧化 作用，接著為N-H基團之阻斷，可用以製備化合物27，其 中PG為保護基，譬如本甲氧基芊基。然後，化合物27可接 文硝化作用、還原作用、與化合物4之偶合及去除保護，如 上文所时淪，且在實例中詳盡地說明，以提供式私化合物。
3圖弋15係顯示製備式w化合物之一般方法，其中^，r2， 句如本文疋義。可將化合物18a以礙處理以試 4甲氧基氯化爷保護，接著以適當觸媒，譬如埃化 ❹ 物鋼與二氮菲’在溶劑譬如甲苯中處理，係建立其中醇類 :错以偶合之條件，而產生化合物18g-PG，其中PG為保護 I人譬如4'甲氧基苄基。然後，可使化合物18哪還原，與 盡二偶合’及去除保護，如上文所討論，且在實例中詳 盡地魂明，以提供式1(1化合物。 138592 -62· 200940539
圖式16
圖式16係顯示關於製備式I化合物之-般方法，其中Ri， R2, R3, R4及R5均如本文定義。苯曱酸28係於硝酸存在下， 不含溶劑或於另一種酸譬如硫酸或三氟醋酸存在下硝化， 以提供經硝化之苯甲酸1。化合物i可與式！y化合物，使用 活化試劑’譬如EDCI，於添加劑存在下，譬如HOBt，在適 當溶劑譬如DMF或DCM中偶合，以提供化合物29。化合物 29可以多種方式被還原成苯胺30，例如藉由SnCl2二水合物、 Zn/酸或經由氫化作用。式I之磺醯胺係藉由苯胺30以磺醯 氣，於鹼存在下，譬如毗咬’在有機溶劑譬如DCM中之處 理而獲得。 138592 -63· 200940539 OHC>
ReOH
^CHO T Na H20 N〇2
NC 31 HCI
圖式17 圖式17係顯示關於製備式Id化合物之一般方法，其中Rl， R2, R3, R4及Re均如本文定義。丙二腈31係被轉化成亞胺基 酯HC1鹽32，其方式是以醇Re〇H，於Ηα存在下，在有機溶 劑譬如乙醚中之處理。然後，使化合物32與肼單鹽酸鹽， 在適當溶劑譬如MeOH中縮合，以提供3-烷氧基_ih_吡唑_5_ 胺16b (化合物16之子集）。16b以硝基丙二醛鈉單水合物17， 在適當溶劑中，譬如40，於9(rc下之環化作用，獲得3_ 烧氧基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶18g (化合物18之子集）。 在化合物18g中之硝基官能基之標準還原作用，譬如經由以 Pd/C與％之處理，係獲得式IVa之3_取代_1H吡唑并[3,4 b]吡啶 _5_胺。標準醯胺-鍵結偶合係提供式Id之吡唑并吡唆。 138592 64· 200940539
❹
囷式18 圖式18係說明關於製備式If (式I之子集）化合物之—般 方法’其中R1，R2, R3, R5, Rg及Rh均定義於本文中。可將化 合物3以鹼，譬如三乙胺，與氣化胺磺醯33，在溶劑譬如 DCM中處理’以產生磺胺醯胺34。水解作用可在弘上，以 鹼，譬如氫氧化鈉，在適當溶劑或溶劑混合物譬如THF與 MeOH中進行’以提供酸知（化合物4之子集）。如與式IV化 合物之醯胺鍵結偶合可以偶合劑，譬如EDCI，在溶劑譬如 DMF中進行，以提供式if化合物。 因此，本發明之另一項具體實施例係提供一種關於製備 式1(或式I之子集）化合物之方法，其包括 ⑻使式IV化合物：
H2N
其中R5係如本文定義； 138592 «65-
IV 200940539 與化合物4偶合：
N'S、R4 Η 4 其中R1，R2, R3及R4均如本文定義； 以提供式I化合物； (b) 使式IV化合物：
IV h2n、 其中R5係如本文定義； 與式III化合物偶合：
FT III 芊基或苯基，且R1，R2，R3及R4 其中R20為氫、（^-(^烷基 均如本文定義； 以提供化合物6 :
o々 ρ4ι 3 4 nr 6 138592 -66- 200940539 接著為水解作用，以提供式i化合物； (c) 使式IVe化合物：
PG IVe 其中X為鹵素，且PG為胺保護基； 與化合物4偶合：
4 其中R!，R2，R3及R4均如本文定義； 以提供化合物12 :
12 接著為去除保護與交叉-偶合反應，係提供式Ic化合物··
Ic 其中R15為苯基，視情況被一至三個Ra基團取代’或5或6 員雜芳基，視情況被Cl-c4烷基取代；或 138592 -67· 200940539 ⑹ 使式IVa-PG化合物：
Re〇
IVa-PG 其中PG為保護基’且Re係如本文定義； 與化合物4進行醯胺-鍵結偶合：
4 其中及R4均如本文定義； 接者為去除保§蔓’以提供式Id化合物：
本發明之另一項具體實施例係提供一種關於製備(或 式1之子集）化合物之方法，其包括： .⑻ 使化合物30 :
30 其中R】，R2，R3及R5均如本文定義；與氯化磺醯： 138592 -68- 200940539 其中R4係如本文定義 應，以提供式I化合物： 〇、、"〇 crs、R4 於驗存在下，且在有機 溶劑中 ❹
(b) 使式IVa胺： N.
NH2 N
IVa HO
4 其中F係如本文定羲’與式4化合物偶合 N〜 R2 Η ❹ 其均如本文定義，以提供式μ化合物
ReO
Id (c) 使式IV化合物：
N
ΝΗα Ν 138592 -69·
IV 200940539 其中R5係如本文定義，與化合物4a偶合：
其中1^，112，113，1^及妒均如本文定義，以提供式1£化合物： R3
在方法⑻之某些具體實施例中，驗為峨。定。在某些具體 實施例或方法⑻中，溶劑為二氣甲烷。 在製備式I化合物時，可能必須保護中間物之遠距官能基 (例如一級或二級胺類等）。對於此種保護之需求將依遠距 官能基之性質及製備方法之條件而改變。適當胺基保護基 (NH-Pg)包括乙酿基、三氟乙醯基、第三丁氧幾基（”b〇c|，）、 卞氧羰基（"CBz")及9-第基曱基烯氧基羰基（"Fm〇c”）。對於此 種保護之需求係容易地藉由熟諳此藝者測定。關於保護基 及其用途之一般描述，可參閱T. w Greene等人，Greene氏有 機合成保護基.New York : Wiley Imei:seieneeK)6。 分離之方法 可有利地使反應產物自彼此及/或自起始物質分離。各步 驟或一系列步驟之所要產物係藉由此項技藝中常用之技術 分離及/或純化（後文為分離）至所要之均一性裎度。典蜇 138592 -70· 200940539 上’此種分離係涉及多相贫t 曰几> M 土 卒取、自溶劑或溶劑混合物之結 日日化作用、蒸餾、昇華作 或層析。層析可涉及任何數目 之方法，包括例如：逆相蛊 一 〇正相，尺寸排阻；離子交換； 焉、中及低壓液相層析方半 .^ 去與裝置；小規模分析；模擬移 動床（"SMB")及預備之薄. 砂 次厗層層析，以及小規模薄層與急 驟式層析之技術。熟諳此蓺 將應用最可能達成所要分離 之技術。 ❹ ❹ 非對映異構混合物可以使队_ 〃、物理化學差異為基礎，藉熟諳 此藝者所習知之方法，嬖如 g如藉層析及/或分級結晶，被分離 成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物 混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活 性化合物(例如對掌性輔助齊卜譬如對掌性醇或Μ—氏氣 化酿）反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉 化（例如水解）成其相應之純對堂 ，對莩異構物，而被分離。對掌 異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。 單-立體異構物，例如對掌異構物，實質上不含其立體 異構物’可經由外消旋混合物之解析，使用一種方法獲得， 譬如非對映異構物使用光學活性解析劑形成(刪，E.與 wnen，s•有機化合物之立趙化學.jQhnW^&s_ 公司，敝L〇chmuller，CH.等人，，對掌異構物之層析解析： 選擇性回 mGmatogi··，113(3) (1975):第 283.302 頁）。本發 明對掌性化合物之外消旋混合物可藉任何適當方法分離與 單離’包括：⑴㈣掌性化合物形成離子性非對映異構 鹽’及藉分級結晶或其他方法分離，（2)以對掌性衍化試劑 138592 71 200940539 形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，及轉化成純 立體異構物，及（3)直接在對掌性條件下分離實質上純或富 含之立體異構物。參閱：Wainer，Irving W.編著藥物立體化 學：分析方法及藥理學· New York : Marcel Dekker公司，1993。 在方法⑴下，非對映異構鹽可經由對掌異構上純對掌性 鹼，譬如番木鰲鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、曱基―分 苯基乙胺（安非他命）等，與帶有酸性官能基（譬如羧酸與磺 酸）之不對稱化合物反應而形成。非對映異構鹽可被引致， 以藉分級結晶或離子性層析分離。關於胺基化合物之光學 異構物之分離，添加對掌性羧酸或磺酸，譬如樟腦磺酸、 酒石酸、苯乙醇酸或乳酸，可造成非對映異構鹽形成。 或者，藉由方法⑵，係使欲被解析之受質與對掌性化合 物之一種對掌異構物反應，以形成非對映異構對（Eliel, Ε.與 Wilen, S.有機化合物之立體化學· New York : John Wiley & Sons 公司，1994，第322頁）。非對映異構化合物可經由使不對稱 化合物與對掌異構上純對掌性衍化試劑（譬如蓋基衍生物） 反應而形成，接著分離非對映異構物，及水解而產生純或 富含之對掌異構物。測定光學純度之方法係涉及製造外消 旋混合物之對掌性酯類，譬如蓋基酯，例如（-)氯曱酸堇酯， 於鹼存在下，或Mosher酯，醋酸α-曱氧基-α-(三氟曱基）苯酯 (Jacob III，Peyton. "(± )-5-溴基正菸鹼之解析.高對掌異構純度 之（R)-與（S)-正菸鹼之合成J. Org· Chem.第47卷，第21期 (1982):第4165-4167頁），及分析NMR光譜，關於兩種非向 性異構對掌異構物或非對映異構物之存在。非向性異構化 138592 -72- 200940539 合物之安定非對映異構物可藉由正相-與逆相層析分離與 單離，按照分離非向性異構萘基-異喳啉類之方法（wo 96/15111)。 藉由方法（3)，兩種對掌異構物之外消旋混合物可藉層 析，使用對掌固定相分離(Lough，WJ.編著對掌性液相層析 法· New York : Chapman 與 Hall, 1989 ; Okamoto, Yoshio 等人"二氫 吡啶對掌異構物藉由高性能液相層析法之光學解析，使用 多醣之苯基胺基甲酸酯類作為對掌固定相J. of Chromatogr.第513卷（1990):第375-378頁）。富含或純化之對 掌異構物可藉由用以區別其他具有不對稱碳原子之對掌性 分子之方法區別，譬如旋光與圓二色性。 生物學評估 B-Raf突變蛋白質447-717 (V600E)係與已經以Hsp90複合之 查伯酮（chaperone)蛋白質Cdc37共表現（Roe，S. Mark等人 "Hsp90之機制藉由蛋白質激酶-專一共查伯酮p50cdc37之調 節Cell.第 116 卷（2004):第 87-98 頁；Stancato, LF 等人 ”Raf 係 以與Hsp90及p50之天然雜複合物存在，其可於不含細胞系 統中重製J· Biol. Chem. 268(29) (1993):第 21711-21716 頁）。 測定Raf在試樣中之活性，可藉由多種直接與間接偵測方 法（US 2004/0082014)。人類重組B-Raf蛋白質之活性可藉由檢 測放射性標識磷酸鹽併入重組MAP激酶(MEK)中，進行活體 外評估，該激酶為B-Raf之一種已知生理學受質，根據US 2004/0127496 與 WO 03/022840。V600E 全長 B-Raf 之活性 / 抑制， 係藉由度量經放射性標識磷酸鹽從[r-33P]ATP進入FSBA-改 138592.doc -73· 200940539 質之野生型瓶中之併入量進行估計（參閲實 投藥與醫藥配方 予本::途化二:可藉適合待治療症狀之任何合宜途徑投 二T 腔、非經腸(包括皮下、肌内、靜脈内、 動脈内、皮内、勒内及硬膜外)、經皮、直腸、鼻 括面頰與舌下）、陰道、腹膜腔内、肺内及鼻内。 化合物可以任何合宜投藥形式投h例如片劑、粉末、 膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖裝、喷霧劑、_、凝 二、二液、貼藥等。此種組合物可含有習用於醫藥製劑 之、，例如稀釋劑、載劑、PH改變劑、增甜劑、膨鬆 化劑及其他活性劑。若非經腸投藥係為所要’則組合㈣ 為無菌’且呈適用於注射或灌注之溶液或懸浮液形式。 典型配方係藉由將本發明化合物與载劑或賦形劑一起混 合而製成。適當載劑與賦形劑係為熟諳此藝者所習知，且 係詳細描述於例如AnSel，H〇ward c等人，Ansd之醫藥劑型與 ^ ^ ^ ^ . Philadelphia ： Lippincott, WilHams & Wilkins, 2004 ；
Germaro, Alfonso R•等人，Remingt〇n :製藥科學與實務. Philadelphia： Lippincott, Williams & Wilkins, 2000； ^ Rowe, Raym〇nd c> 醫藥賦形劑手冊.Chicago’㈣出版社，施中。此等配方亦 可包含-或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、 潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明化 劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味 劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物（意即本發明化 合物或其醫藥組合物）之優美呈現形式’或幫助醫藥產物 138592 -74- 200940539 (意即藥劑）之製造。 本發明之一項具體實施例包括一種醫藥組合物，其包含 式匕σ物或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。於進一 步具體實施例中，本發明係提供-種醫藥組合物，其包含 式1化σ物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，伴隨著 藥學上可接受之載劑或職形劑。 e
本發明之另一項具體實施例係提供一種包含式I化合物 之醫藥組合物，用於治療過高增生疾病。 本發明之另—項具體實施例係提供-種包含式I化合物 之醫藥組合物，用於治療癌症。 不發明化合物治療之方法 本發明包括治療或預防疾病或症狀之方法，其方式是投 予-或多種本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接 ，之鹽。於-項具體實施例中，人類病患係以式！化合物， 3其立體異構物或藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之 載劑、佐劑或媒劑’以可測得地抑制B_Raf活性之量么療。 =另一項具體實施例中，人類病患係以以化合物;*或其 立體異構物、互變異構物、前體、 及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，以二=鹽’ B-Raf活性之量治療。 彳了測传地抑制 仍伞赞明之另 種在哺乳動 乳動物投予 、互變異構 項具體實施例中’耶φ 物中化療過间增生疾病之方法，其包括！ 治療上有效量之式1化合物，或其立體# 物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 138592 -75· 200940539 於本發明之另-項具體實施例中，係提供—種在哺 物中治療過，增生疾病之方法，《包括對該哺乳動物投予 治療上有效量之式!化合物’或其立體異構物或藥學上可接 受之鹽。 於本發明之另-項具體實施例中，係提供一種在哺乳動 物中治療腎臟病之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上 有效量之式I化合物’或其立體異構物、互變異構物、前體 ❹ 藥物或藥學上可接受之鹽。於進一步具體實施例令，腎臟 病為多囊腎臟病。 於另-項具體實施例中’為—種在需要治療之哺乳動物 :治療或預防癌症之方法’纟中此方法包括對該哺乳動物 投予治療上有效量之式丨化合物，或其立體異構物或藥學上 可接受之鹽。《症係選自乳房、卵巢、子宮頸、前列腺、 睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞瘤、神經胚 細胞瘤 '胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌、大細
胞癌、NSCLC、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、 胰臟、腺癌、曱狀腺、濾泡癌、未鑒別之癌、乳頭癌、精 細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌 '肝癌與膽道、腎臟癌、 髓樣病症、淋巴樣病症、有毛細胞、面頰腔與咽（口腔）、 唇部、舌部、口部、咽、小腸、結腸_直腸、大腸、直腸、 腦部與中樞神經系統、霍奇金(Hodgkin)氏症及白血病。本發 明之另一項具體實施例係提供式合物或其立體異構物 或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於 治療癌症。 138592 -76- 200940539 於另一項具體實施例中，為一種在需要治療之哺乳動物 中m療或預防癌症之方法，其中此方法包括對該哺乳動物 投予冶療上有效量之化合物，或其立體異構物、互變異 構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 本發明之另一項具體實施例係提供式I化合物或其立體 異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽於藥 劑製造上之用途’該藥劑係用於治療癌症。
本發月之另項具體實施例係提供式I化合物或其立體 ’、構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽於藥 劑？造上之用％，該藥劑係用於治療腎臟病。於進一步具 體只把例中’腎臟病為多囊腎臟病。 、於另項具體實施例中，為一種預防或治療癌症之方 人其i括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之式I 化口物，或其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學 :接又之鹽’單獨或併用—或多種具有抗癌性質之其他 於項具體實施例中，為一種預防或治療癌症之方 化人物需要此種治療之哺乳動物投予有效量之式I 用二；其立體異構物或藥學上可接受之鹽，單獨或併 用2多種具有抗癌性質之其他化合物。 在項進—步具體實施例中，癌症為肉瘤。 具體實施例中，癌症為癌瘤。在-項進 呈體實y 5癌瘤為鱗狀細胞癌。於另一項進一步 /、體貫加例中，癌瘤為腺瘤或腺癌。 138592 -77· 200940539 於另-項具體實施例中，為—種治療或預防藉由挪所 調制之疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之嗔乳 動物投予有效量之式ϊ化合物，或其立體異構物或藥學上可 接受之鹽。此種疾病與病症之實例包括但不限於癌症。癌 症係選自乳房、印巢、子宮頸、前列腺、畢丸、尿生殖道、 食道、喉、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、 角質棘皮广留、肺臟、表皮樣癌、大細胞癌、nsclc、小細 胞癌、肺臟腺癌、骨頭、社賜_始 月頌⑺腸、腺瘤、胰臟、腺癌、甲狀
腺、濾泡癌、未鑒別之癌、乳頭癌、精細胞瘤、黑色素瘤、 肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌、趙樣病症、淋巴樣 病症、有毛細胞、面頰腔與咽（口腔）、唇部、舌部、口部、 咽、小腸、結腸-直腸'大腸、直腸、腦部與中樞神經系統、 霍奇金（Hodgkin)氏症及白血病。 ❹ 於另一項具體實施例中’為-種治療或預防藉由Β-Raf所 调制之疾病或病症之方法包括對需要此種治療之哺乳 動物投予有效量之式；!化合物，或其立體異構物、互變異構 物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 於本發明之另—項具體實施例中，為—種預防或治療腎 =病之方m括對需要此種治療之哺乳動物投予有效 里之式I’或其立體異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽， 單獨或❹-或多種其他化合物。於本發明之另一項^ 貫施例中’為一種預防或治療多囊腎臟病之方法，其包括 對需要此種治療之·動物投予有效量之式1化合物，或其 立體異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽，單獨或併用 138592 -78- 200940539 一或多種其他化合物。 本發明之另一項具體實施例係提供式I化合物或其立體 異構物或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療癌症。癌症係選自乳房、卵巢、子宮頸、前列 - 腺、睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞瘤、神 、屋胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌、 大細胞癌、NSCLC、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、 〇 腺瘤、胰臟、腺癌、甲狀腺、濾泡癌、未鑒別之癌、乳頭 癌、精細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、 腎臟癌知樣病症、淋巴樣病症、有毛細胞、面頰腔與咽（口 腔）、唇部、舌部、口部、咽、小腸、結腸-直腸、大腸、 直腸、腦部與中樞神經系、统、霍奇金_幽氏症及白血病。 於進一步具體實施例中，為式！化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係作為b-Raf抑制劑，用於治,賴受癌症療法之 病患。 藝本發明之另—項具體實施例係提供式I化合物或其立體 異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽於藥 : 劑製造上之用途’該藥劑係用於治療癌症。 : 本發明之另—項具體實施例係提供式I化合物或其立體 異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療多囊腎臟病。於進一 步具體實施例中，腎臟病為多囊腎臟病。 本發明之另一項具體實施例係提供式I化合物，供使用於 138592 -79· 200940539 本發明之另一項具體實施例係提供式i化合物，用於治療 過高增生疾病。於進一步具體實施例中，過高增生疾病為 癌症（如進一步經定義且可個別地選自上述者）。 本發明之另一項具體實施例係提供式I化合物，用於治療 腎臟病。於進一步具體實施例中，腎臟病為多囊腎臟病。 組合療法 · 本發明化合物’及其立體異構物與藥學上可接受之鹽， 可單獨採用或併用其他治療劑，以供治療。本發明化合 可併用一或多種其他藥物，例如抗過高增生性、抗癌或化 學冶療劑。對本發明之化合物，醫藥组合配方或服藥使用 法之第二種化合物較佳係具有互補活性，以致其不會不利 地影響彼此。此種藥物係適當地以對於所意欲目的有效之 篁存在於組合f。化合物可一起以單一醫藥組合物或個別 地投藥’ @當個別投予時，其可同時或以任何順序相繼地 發生。此種相繼投藥可於時間上接近或於時間上遠離。 化予/σ療浏為可用於治療癌症而不管作用機制為何之 ❹ 化合物。化學治療劑包括被使用於"標的療法，與習用化學 ; 化5物。欲被作為組合療法使用之許多適當化學 治療劑係意欲使用於本發明之方法中。本發明意欲涵蓋但·’ 、、才又予許夕抗癌劑，譬如：會引致細胞凋零之藥劑； 多核替酸（例如核糖酵素）；多肽（例如酵素）；藥物；生物擬 去.S物驗’燒基化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激 ^ 。物，與抗癌藥、毒素及/或放射性核素共軛之單 生物回應改變劑（例如干擾素[例如IFN-a等]與間白 138592 -80· 200940539 血球活素[例如IL-2等]等）；繼承性免疫療法劑；造血生長 因子；會引致腫瘤細胞分化之藥劑（例如全反式-視黃酸 等）；基因療法試劑；反有意義療法試劑與核苷酸；腫瘤疫 苗；血管生成之抑制劑等。 化學治療劑之實例包括婀羅提尼伯（Erlotinib)(TARCEVA®， Genentech/OSI Pharm.)、博替左米（Bortezomib)(VELCADE®， Millennium Pharm.)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)(FASLODEX®， AstraZeneca)、山尼汀尼伯（Sunitinib)(SUTENT®，Pfizer)、列特羅 °坐（Letrozole)(FEMARA®，Novartis)、愛馬 i丁尼伯（Imatinib)甲烧績 酸鹽（GLEEVEC®，Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、草酸 銘（Eloxatin®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿喊咬）、曱酿四氫葉酸、雷 帕黴素（喜洛利莫斯（Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉巴 提尼伯（Lapatinib)(太可伯（TYKERB)®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼伯（Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼伯 (Sorafenib)(NEXAVAR® , Bayer)、伊利諾提肯（Irinotecan) (CAMPTOSAR®，Pfizer)與吉非汀尼伯（Gefitinib)(IRESSA®， AstraZeneca)、AG1478、AG1571 (SU 5271 ; Sugen)，烷基化劑， 譬如嘧替哌（thiotepa)與CYTOXAN®環磷醯胺；烷基磺酸鹽， 譬如白血福恩（busulfan)、因普洛硫烧（improsulfan)及喊醯硫 烧；氣丙咬類，譬如苯并多巴、卡巴S昆（carboquone)、美圖瑞 多巴（meturedopa)及脉多巴（uredopa); —氮參圜與甲基三聚氰 胺類，包括阿催塔胺（altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯 磷醯胺、三乙烯硫基磷醯胺及三甲基三聚氰胺；聚乙醯類 (尤其是布拉塔辛(bullatacin)與布拉塔辛酮（bullatacinone));喜樹 138592 -81- 200940539 驗（包括合成類似物拓波提肯（topotecan));布里歐制菌素；可 里制菌素；CC-1065 (包括其阿多傑利辛（ad〇zelesin)、卡皆列 辛（carzelesin)及必皆列辛（bizeiesin)合成類似物）；隱藻素（特別 疋隱藻素1與隱藻素8);多拉制菌素；都卡黴素（duocarmycin) (包括合成類似物，KW-2189與CB1-TM1);約魯色洛賓 (eleutherobin),況拉提制菌.素（pancratistatin);沙可迪克叮 (sarcodictyin);史豐吉制菌素（spongistatin);氮芥末類，譬如苯 丁酸氮芥（chlorambucil)、萘氮芥、氯基磷醢胺、雌氮芥 (estramustine)、依發斯醯胺（if0Sfamide)、氮芬、氮芥氧化物鹽 酸鹽、苯丙胺酸氮芬、諾維必清（novembichin)、膽固醇苯乙 酸氮芥、潑尼氮芥(prednimustine)、氣乙環磷醯胺、尿嘯咬芬； 亞硝基脲類’譬如亞硝基脲氮芥、吡葡亞硝脲、弗提氮芥 (fotemustine)、環己亞硝脲、尼氮芥（nimustine)及蘭尼氮芥 (ranimnustine);抗生素，譬如烯二炔抗生素（例如鈣血黴素 (calicheamicin)，尤其是鈣血黴素7^11與鈣血黴素ωιι (Angew Chem. Inti. Ed. Engl. (1994) 33 : 183-186);代内黴素（dynemicin)， 包括代内黴素A;雙膦酸鹽，譬如可若宗酸鹽（clodronate);伊 斯伯拉黴素（esperamicin);以及新制癌菌素發色團及相關色素 蛋白烯二炔抗生素發色團）、阿可拉辛黴素（aclacinomysin)、 放線菌素、歐昨黴素（authramycin)、氮絲胺酸、博來黴素、 卡提諾黴素（cactinomycin)、卡拉必素（carabicin)、洋紅黴素、 嗜癌素、色黴素、達克汀黴素、道諾紅菌素、迭托紅菌素 (detorubicin)、6-重氮基-5-酮基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多 克索紅菌素）、嗎福p沐基-多克索紅菌素、氰基嗎福”林基-多 138592 • 82· 200940539 克索紅菌素、2-二氫吡咯并-多克索紅菌素及脫氧多克索k 菌素）、表紅菌素、約索紅菌素（esombicin)、依達紅菌素、馬 些諾黴素（marcellomycin)，絲裂黴素，譬如絲裂黴素C，黴菌 酚酸、諾加拉黴素、橄欖黴素、佩普羅黴素（peplomycin)、甲 基絲裂黴素、嗓吟黴素、奎拉黴素（quelamycin)、洛多紅菌素 (rodombicin)、鏈黑菌素、鏈黴亞硝基素、殺結核菌素、由苄 尼梅斯（ubenimex)、吉諾制菌素、嗤紅菌素(zombicin);抗新陳 代謝劑，譬如胺甲喋呤與5-氟尿嘧啶（5-FU);葉酸類似物， 譬如丹諾嗓吟（denopterin)、胺甲碟吟、蝶酿嗓呤、胺三甲嗓 呤（trimetrexate);嘌呤類似物，譬如弗達拉賓（fludarabine)、6-疏基嗓吟、《•塞米普林(thiamiprine)、硫基鳥嘌呤；嘴咬類似物， 譬如安西塔賓（ancitabine)、氮西替定（azacitidine)、6-氣脲嘴咬 核嘗、卡莫p失（carmofur)、阿糖胞嘗、二去氧脲嘴咬核嘗、 多西弗利叮（doxifluridine)、恩諾西塔賓（enocitabine)、5-氟脫氧 尿芬；雄激素，譬如二甲睪酮、卓莫史坦嗣（dromostanolone) 丙酸鹽、表提歐史坦醇（epitiostanol)、美提歐史坦（mepitiostane)、 睪丸内脂；抗-腎上體，譬如胺基導眠能（aminoglutethimide)、 米托坦（mitotane)、三洛斯坦（trilostane);葉酸補充物，譬如弗 若林（frolinic)酸；醋葡内酯（aceglatone);酸填酿胺糖誓；胺基 乙酿丙酸；恩尼魯拉西（eniluracil);阿姆薩素（amsacrine);貝斯 他布西（bestrabucil);雙安催（bisantrene);約達催薩（edatraxate); 迪發弗胺（defofamine);秋水仙胺；迪阿濟目昆（diaziquone);也佛 尼辛（elfomithine);耶律普寧（elliptinium)醋酸鹽；艾波希酮 (epothilone);乙環氧啶；硝酸鎵；羥基脲；香菇糖；洛尼丹 138592 -83- 200940539 寧（lonidainine);美坦習諾（maytansinoid)，譬如美坦生（maytansine) 與安沙米托辛（ansamitocins);絲裂胍腙(mitoguazone);絲裂黃酮 (mitoxantrone);莫比坦莫（mopidanmol);尼爪俄林（nitraerine);戊 托制菌素（pentostatin);盼那美特（phenamet);皮拉紅菌素 (pirarubicin);洛索山酮（losoxantrone);鬼臼素酸；2-乙基酿肼； 甲基苄肼；PSK®多醣複合物（JHS天然產物，Eugene，OR) ; -70-丙亞胺；利坐素（rhizoxin);西坐非蘭（sizofiran);螺錯；細交鍵 孢菌酮酸；三環偶氮醌（triaziquone) ; 2,2',2"-三氯三乙胺；單端 抱素（尤其是T-2毒素、維拉苦林(verracurin) A、杆孢菌素A及 安瓜定（anguidine));胺基曱酸酯；長春花素；氮烯咪胺；甘 露醇氮齐；米托布朗妥（mitobronitol);絲裂乳酸寨紛(mitolactol); 雙溴丙基p底啡；加西托辛（gacytosine);阿拉伯糖芬（"Ara-C"); 環磷醯胺；嚙替哌（thiotepa);類紅豆杉物質，例如TAXOL® (培 克里他索（paclitaxel) ; Bristol-Myers Squibb 腫瘤學，Princeton，NJ.)、 ABRAXANETM(不含克雷莫弗（Cremophor))、培克里他索 (paclitaxel)之白蛋白設計毫微粒子配方（美國醫藥夥伴， Schaumberg，Illinois)及 TAXOTERE® (多謝他索（doxetaxel); Rh0ne-Poulenc Rorer, Antony, France);氯安布西（chloranmbucil); GEMZAR® (真西塔賓（gemcitabine)); 6-硫基鳥嘌呤；疏基嘌呤； 胺甲喋呤；鉑類似物，譬如順氣胺鉑與碳氣胺鉑；長春花 鹼；衣托糖苷（etoposide)(VP-16);依發斯醯胺（ifosfamide);絲裂 黃酮（mitoxantrone);長春新驗；NAVELBINE® (威諾賓（vinorelbine)) ;諾凡從（novantrone);天尼誓（teniposide);伊達催克沙特 (edatrexate);道諾黴素；胺基β票吟；卡配西塔賓（capecitabine) 138592.doc -84- 200940539 (XELODA®);愛邦宗酸鹽（ibandronate) ; CPT-ll ;拓樸異構酶抑 制劑RFS 2000 ;二氟曱基鳥胺酸(DMFO);類視色素，譬如視 黃酸；及任何上述之藥學上可接受鹽、酸類及衍生物。 亦被包含在"化學治療劑”之定義中者為：（i)抗激素劑， 其係在腫瘤上用以調節或抑制激素作用，譬如抗雌激素劑 與選擇性雌激素受體調制劑（SERMs)，包括例如他摩西吩 (tamoxifen)(包括 NOLVADEX® ;他摩西吩(tamoxifen)檸檬酸鹽）、 瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)、4_經基他摩西吩、 三氧西吩（trioxifene)、飢歐西吩(keoxifene)、LY117018、翁那普 利史東（onapristone)及 FARESTON® (托瑞米吩（toremifme)檸檬酸 鹽）；（ii)芳香酶抑制劑，其會抑制在腎上腺中調節雌激素生 產之酵素芳香酶，例如4(5)-咪唑、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、MEGASE® (甲地孕酮醋酸鹽）、AROMASIN® (約克美斯烧（exemestane) ; Pfizer)、弗美斯烧（formestan)、發德 羅 坐（fadrozole)、RIVISOR® (波羅嗤（vorozole))、. FEMARA® (列特 羅吐（letrozole) ; Novartis)及 ARIMIDEX® (安那史嗤（anastrozole); AstraZeneca) ; (iii)抗雄性激素劑，譬如弗如醯胺（flutamide)、尼 如醯胺（nilutamide)、二卡如醯胺（bicalutamide)、留普内醋 (leuprolide)及郭捨瑞林（goserelin);以及卓沙西塔賓（troxacitabine) (1，3-二氧伍圜核甞胞嘧啶類似物）；（iv)蛋白酶抑制劑；（v)脂 質激酶抑制劑；（vi)反有意義寡核苷酸，特別是會抑制基因 在牽涉迷行細胞增生之發出訊息途徑中之表現者，例如 PKC- a、Ralf及H-Ras; (vii)核糖酵素，譬如VEGF表現抑制劑（例 如ANGIOZYME®)與HER2表現抑制劑；（viii)疫苗，譬如基因 138592.doc • 85· 200940539 療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXIID® ; PROLEUKIN®rIL-2;拓樸異構酶1抑制劑，譬如LURTOTECAN® ; ABARELIX®rmRH ; (ix)抗血管生成劑，譬如貝發西馬伯 (bevacizumab)(AVASTIN®，Genentech);及（X)任何上述之藥學上 可接受鹽、酸類及衍生物。 亦被包含在”化學治療劑”之定義中者為治療抗體，譬如 阿連圖馬伯（alemtuzumab)(Campath)、貝發西馬伯（bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech);些圖西馬伯（cetuximab)(ERBITUX®， Imclone);片尼圖努馬伯（panitumumab)(VECTIBIX®，Amgen)、利 圖西馬伯（rituximab)(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idee)、柏圖祖 馬伯（pertuzumab)(OMNITARG®，2C4，Genentech)、搓史圖諸馬 伯（trastuzumab)(HERCEPTIN® ， Genentech)、托西圖莫伯 (tositumomab)(Bexxar, Corixia)及抗體藥物共輕物、堅圖住馬伯 歐坐加黴素（gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®，Wyeth)。 具有治療潛力作為化學治療劑，且併用本發明PI3K抑制 劑之人化單株抗體包括：阿連圖馬伯（alemtuzumab)、阿波利 諸馬伯（apolizumab)、阿些利諸馬伯（aselizumab)、阿利馬伯 (atlizumab)、貝品諸馬伯（bapineuzumab)、貝發西馬伯 (bevacizumab)、比發圖馬伯莫天辛（bivatuzumab mertansine)、肯 圖馬伯莫天辛（cantuzumab mertansine)、些地利馬伯（cedelizumab) 、捨托利馬伯佩弗（certolizumab pefol)、西弗圖馬伯 (cidfusituzumab)、西圖馬伯（cidtuzumab)、達可利諸伯（daclizumab) 、也苦利馬伯（eculizumab)、也發利祖馬（efalizumab)、約普圖 諸馬伯（epratuzumab)、耳利馬伯（erlizumab)、非維諸馬伯 138592 -86- 200940539 (felvizumab)、風托利馬伯（fontolizumab)、堅圖住馬伯歐坐加黴 素（gemtuzumab ozogamicin)、衣圖馬伯歐坐加黴素（inotuzumab ozogamicin)、衣皮利馬伯（ipilimumab)、拉貝圖馬伯（labetuzumab)、 林圖主馬伯（lintuzumab)、馬圖馬伯（matuzumab)、美波利馬伯 (mepolizumab)、莫塔維馬伯（motavizumab)、莫托維馬伯 (motovizumab)、那塔利諸馬（natalizumab)、尼莫圖馬伯 (nimotuzumab)、諾洛維馬伯（nolovizumab)、努馬維馬伯 (numavizumab)、歐瑞利馬伯（ocrelizumab)、歐馬利祖馬 (omalizumab)、柏利維馬伯（palivizumab)、巴可利馬伯 (pascolizumab)、佩西圖馬伯（pecfosituzumab)、佩克圖馬伯 (pectuzumab)、柏圖祖馬伯（pertuzumab)、佩西利馬伯（pexelizumab) 、瑞利維馬伯（ralivizumab)、瑞尼必祖馬（ranibizumab)、瑞斯利 維馬伯（reslivizumab)、瑞斯利馬伯（reslizumab)、瑞西維馬伯 (resyvizumab)、洛維利馬伯（rovelizumab)、路普利馬伯（raplizumab) 、喜布圖馬伯（sibrotuzumab)、喜普利馬伯（siplizumab)、松圖馬 p 伯（sontuzumab)、塔卡圖馬伯貼拉西傳（tacatuzumab tetraxetan)、 塔多西馬伯（tadocizumab)、塔利馬伯（talizumab)、貼非巴馬伯 (tefibazumab)、托西利馬伯（tocilizumab)、托拉利馬伯（toralizumab) 、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、圖可圖馬伯謝莫白企球素 (tucotuzumab celmoleukin)、圖可西圖馬伯（tucusituzumab)、由馬維 馬伯（umavizumab)、鄂托沙馬伯（urtoxazumab)及維西利馬伯 (visilizumab) ° 【實施方式】 實例 138592 -87- 200940539 為說明本發明，故加人下述實例。但是，應明瞭的是， 此等實例並非限制本發明，而僅只是意欲指出實施本發明 之^法。熟諳此藝者將明瞭所述之化學反應可容易地修改 以製備多種本發明之其他化合物，且製備本發明化合物之 替代方法係被視為在本發明之範圍内。例如，未經舉例之 根據本發明化合物之合成，可成功地藉由熟諸此藝者所明 瞭之修正進行，例如藉由適當地保護干擾基團，利用此項 技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑及/或藉由施 打反應條件之例行修正。或者，於本文中所揭示或此項技 藝中已知之其他反應，係被認定為具有製備本發明其他化 合物之應用性。 在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度係 以攝氏度數提出。試劑係講自市售供應商，譬如邮咖舰比 、AlfaAeSar或Τα，且使用之而無需進一步純化，除非另有 指出。 下文所提出之反應係一般性地於氮或氬之正壓力下，或 使用乾燥管（除非另有述及），在無水溶劑中進行，且反應 燒瓶典型上係裝有橡膝中隔，經由注射器，引進受質與試 劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。 管柱層析純化係在具有矽膠管柱之Bi〇tage系統（製造 者：Dyax公司）上，或在矽膠Seppak藥筒（waters)上或在 Tdedyne Ise〇 〇Hnbiflash純化系統上’使用預充填料藥筒進 行。]HNMR光譜係被記錄在¥把3〇儀器上，於4〇〇MHz下操 作。ΐΗ-NMR 光譜係以 CDCl3、CD2Cl2、CD3〇D、D2〇、^咖 13S592 -88- 200940539 4 -丙酮或（CD3 h CO溶液獲得（以ppm報告），使用四曱基矽烧 (0.00 ppm)或殘留溶劑（CDC13 : 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D20 : 4.79 ppm ; d6-DMSO : 2.50 ppm ; d6丙酮：2.05 ; (CD3)2CO : 2.05) 作為參考標準。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫： s (單峰），d(二重峰），t(三重峰），q(四重峰），qn (五重 峰），sx(六重峰）’ m(多重峰），br (變寬），dd (二重峰之 二重峰），dt (三重峰之二重峰）。偶合常數，當給予時，係 以赫茲（Hz)作報告。
實例A B-RafICS()檢測擬案 人類重組B-Raf蛋白質之活性可於活體外藉由併入放射 性標識之磷酸鹽至重組MAP激酶（MEK)之檢測評估，該激酶 為B-Raf之一種已知生理學受質，根據US 2004/0127496與WO 03/022840。具催化活性之人類重組B-Raf蛋白質係從被人類 B-Raf重組桿狀病毒表現載體感染之Sf9昆蟲細胞藉純化獲 得。 V600E全長B-Raf之活性/抑制，係藉由度量經放射性標識 磷酸鹽自[r_33P]ATP進入FSBA-改質之野生型MEK中之併入 量估計。30-微升檢測混合物含有25mM Na Pipes, pH 7.2, lOOmM KC1，lOmM MgCl2, 5mM 分甘油磷酸酯，100 _ 釩酸 Na，4 /zM ATP，500 nCi [r-33P]ATP，1 /zM FSBA-MEK 及 20nM V600E 全長 B-Raf。培養係在22°C下，於Costar 3365板（Coming)中進行。在 檢測之前，係將B-Raf與FSBA-MEK在檢測緩衝液中，於1.5x (個別為20微升30nM與1.5 #)下，一起預培養15分鐘，且檢 138592.doc -89 - 200940539 測係藉由添加10毫升10 ATP起始。在60-分鐘培養之後， 藉由添加100微升25% TCA，使檢測混合物淬滅，使板在旋 轉振盪器上混合1分鐘，並使產物捕獲在Perkin_Elmer GF/B濾 板上’使用Tomtec Mach III採集器。在密封板之底部後，將 35微升Bio-Safe II (國際研究產物）閃爍藥液添加至各井中， 並將板頂部密封’及在Topcount NXT (Packard)中計數。 實例1-149之化合物係在上述檢測中測試，且發現具有 IC5〇低於 1 //M。
實例B
2,6-二氟-3-(N_(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸甲酯 步驟A :於1升燒瓶中，添加2,6_二氟·3_硝基苯甲酸（17 〇 克，83.7毫莫耳）與]yieOH (170毫升，0.5Μ)。將燒瓶置於冷水 浴中’並將裝有三甲基矽烷基（"TMS”）重氮曱烷在己烷中之 2M溶液（209毫升，419毫莫耳）之添液漏斗連接至燒瓶。將 TMS重氮甲烧溶液慢慢添加至反應燒瓶中，歷經2小時期 間。需要大為過量之試劑，以使反應達到完成，如藉由在 進步添加試劑時’停止N2釋出而測得。在真空中移除揮 發性物質’而得2,6-二氟-3-硝基苯曱酸甲酯，為固體（18 2克， 99%)。將此物質直接取至步驟b。 步驟B:於氮大氣下，將1〇% (重量）pd/活性碳（446克，419 毫莫耳）添加至裝有2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯（18.2克，83.8 200940539 毫莫耳）之1升燒瓶中。添加EtOH (350毫升，〇·25Μ)，然後， 使A通過反應混合物，歷經15分鐘。將反應混合物於兩個 Η2氣瓶下攪拌過夜。隔天，將反應混合物以新的％氣瓶再 沖洗，且再攪拌4小時。如藉由TLC所測得，在起始物質與 . 中間物羥胺之消耗時，使N2氣體經過反應混合物進行沖洗。 . 接著，使混合物經過玻璃微纖維過濾（MGF/F”）紙過濾兩次。 ' 移除揮發性物質，而得3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯，為油狀 物（15.66克，99%)。將此物質直接取至下一步驟。 步驟C :將氣化丙烷-1-續醯（23.46毫升，209.3毫莫耳）慢慢 添加至3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯（15.66克，83.7毫莫耳）與三 乙胺（35.00毫升’ 251.1毫莫耳）在ch2C12(175毫升，0.5M)中之 溶液内’保持在冷卻水浴中。將反應混合物在室溫下授拌1 小時。添加水（300毫升），並分離有機層，以水(2 χ 3〇〇毫升） 與鹽水（200毫升）洗滌，接著脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及 濃縮成油狀物。使粗產物藉管柱層析純化，以15%醋酸乙 ❹ 酯（"Et〇Ac")/己烧溶離。將經單離之溶離份以己炫研製，而 得2,6-二氟-3-(N-(丙基績醯基）丙基續醯胺基）苯甲酸甲酯，為 . 固體（24·4克，73%產率，歷經3個步驟）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6H). m/z (APCI-負）M-(S02Pr) = 292.2.
實例C
138592 -91 - 200940539 2,6-二氟-3-(丙基磺醮胺基）苯甲酸 將IN NaOH水溶液（150毫升，150毫莫耳）添加至2,6·二氟 -3-(N-(丙基績醯基）丙基橫醯胺基）苯甲酸曱酯（20.0克，50.1毫 莫耳）在4:1 THF/MeOH (250毫升，0.2M)中之溶液内β將反應 混合物在室溫下攪拌過夜。然後，於真空（水浴溫度35〇c ) 中移除大部份有機溶劑。將IN HC1 (150毫升）慢慢添加至混 合物中，並過濾所形成之固體，且以水(4 X 50毫升）沖洗。 接著，將此物質以EtzO (4 X 15毫升）洗滌，獲得2,6-二氟-3-(丙 基磺醯胺基）苯曱酸，為固體（10.7克，77%產率）。iHNMR(400 MHz, d6-DMSO) d 9.74 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-負）M-l = 278.0.
實例D
2,6-—氟-3-(N-(丙基確酿基）丙基確雄胺基）苯甲酸 將氣化丙烷-1-確醯（1.225毫升，10.92毫莫耳）添加至3_胺基 -2,6-二氟苯甲酸(0.573克，331〇毫莫耳）、三乙胺（2 〇3〇毫升， 14.56毫莫耳）及CH2C12(17毫升，〇·2Μ)之已冷卻至〇〇c之混合 物中。使反應混合物溫熱至室溫， ，並擾拌1小時。然後，使
濃HC1酸化至pH值為約1。 j a曰宅开）洗滌’接著，使用 將經酸化之水層以醋酸乙酯（2 ： 138592.doc •92- 200940539 50毫升）萃取，且使合併之醋酸乙酯萃液脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物以己烷研製， 而得2,6-二氟-3-(N-(丙基磺醯基）丙基-磺醯胺基）苯曱酸，為固 體（0_948 克，74% 產率）。1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) 5 7.90-7.84 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.01 (t, J =7.5 Hz, 6H). m/z (APCI-負）M-(S02Pr) = 278.1.
實例E
2,3,6-三氟-5-(丙基磺醢胺基）苯甲酸 2,3,6-三氟-5-(丙基磺醯胺基）苯甲酸（8.5%)係根據實例D之 一般程序製成，以3_胺基_2,5,6_三氟苯甲酸取代3-胺基-2,6-二 氟苯甲酸。
實例F
6-氟基-2-甲基-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲睃 6-氟基-2-曱基-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸 (11%)係根據實例D之一般程序製.成，以3-胺基-6-氟基-2-甲基 苯甲酸取代3-胺基-2,6-二氟苯甲酸。
實例G 138592.doc •93· 200940539
2-氟基_6_甲基·3-(Ν-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸 2-氟基-6-甲基-3-(Ν-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸 (3%)係根據實例D之—般程序製成，以3_胺基_2氟基_6甲基 苯甲酸取代3-胺基-2,6-二氟苯甲酸。 實例Η
2-氟基·5-(丙基磺醯胺基）苯曱酸 於室溫下’使氣化丙烷-1-磺醯（0.0871毫升，0.774毫莫耳） 溶於10% Na/O3 (1.65毫升，1.55毫莫耳）中。添加5-胺基-2-氟 苯甲酸(0.100克’ 0.645毫莫耳），並加熱至60°C過夜。再一次 添加氯化丙烷-1-確醯（0.0871毫升，0.774毫莫耳），且將反應 混合物於60°C下再加熱一小時。使反應混合物冷卻至室溫， 以水稀釋，以10% Na2C03來到pH值為10，並以DCM萃取（2x)。 © 然後，以IN HC1使反應混合物來到pH值為2，以DCM萃取 (3x)，及濃縮成固體2-氟基-5-(丙基磺醯胺基）苯曱酸(29%)。 ：
實例I
2-氯基-5-(丙基磺醯胺基）苯曱酸 2-氣基-5-(丙基磺醯胺基）苯曱酸（14%)係根據關於實例Η 138592 -94- 200940539 之一般程序製成，以5-胺基-2-氯苯甲酸取代5-胺基-2-氟苯甲 酸。
實例J
2-氯基_6_氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸 : 步驟A :使2-氣基-6-氟苯甲酸(2.00克，11.5毫莫耳）溶於硫 酸（20毫升）中，並冷卻至〇°C。添加硝酸（0.529毫升，12.6毫 © 莫耳），且使反應混合物溫熱至室溫，歷經一小時。以水稀 釋反應混合物，及將含水部份以DCM萃取（3x)，以Na2S04 脫水乾無’濃縮成固體2-氣基-6-敗基-3-石肖基苯甲酸（97%)， 將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟B :使2-氯基-6-氟基-3-硝基苯甲酸(0.100克，0.455毫莫 耳）與Zn粉（0.298克，4.55毫莫耳）溶於THF (4毫升）與飽和 NHUCl水溶液（2毫升）中，並於室溫下攪拌過夜。使反應混 ⑩ 合物經過石夕藻土過濾，濃縮成固體，且溶於水中。以IN HC1 調整pH值至2 ’並將含水部份以DCM萃取（3x)。使有機部份 以NaJCU脫水乾燥，及濃縮成固體3_胺基_2_氯基各氟笨曱酸 (49%) ’將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。 : 步驟C : 2-氯基-6-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸（13%)係根 據關於實例Η之一般程序製成，以3_胺基_2_氯基各氟苯曱酸 取代5-胺基-2-氟苯甲酸。 138592 •95- 200940539
6-氣基-2-氟基-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸苄酯 步驟A:於裝有攪拌棒與橡膠隔片之經火焰乾燥燒瓶中， 添加4-氣基-2-氟苯胺（5.00克，34.35毫莫耳）與無水THF (170 · 毫升）。使此溶液冷卻至-78°C，然後添加n-BuLi (14.7毫升， 1.07當量在己烷中之2.5M溶液），歷經15分鐘期間。將此混 - 合物於-78°C下攪拌20分鐘，接著，將1,2-雙（氯基二曱基矽烷 ^ 基）乙烷（7.76克，1.05當量）之THF溶液（25毫升）慢慢添加（歷 經10分鐘期間）至反應混合物中。將其攪拌1小時，然後， 慢慢添加己烷中之2.5M n-BuLi (15.11毫升，1.1當量）。使混合 物溫熱至室溫，歷經一小時後，使混合物冷卻回復至-78°C。 慢慢添加第三次分配之n-BuLi (15.66毫升，1.14當量），且將 混合物於-78°C下攪拌75分鐘。接著慢慢添加氣曱酸苄酯 (7.40克，1.2當量），及將混合物於-78°C下攪拌一小時。然後 移除冷卻浴。使混合物溫熱30分鐘，接著，以水（70毫升） © 與濃HC1 (25毫升）使反應淬滅。使混合物持續溫熱至室溫。 然後，以EtOAc萃取混合物。將萃液以飽和Na2HC03溶液洗 ： 滌兩次，以水一次，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所形 成之殘留物於65 Biotage (30%醋酸乙酯/己烷）上急驟，以產 生3-胺基-6-氯基-2-氟基苯甲酸苄酯（4.3克，45%)，為油狀物。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.37-7.48 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H, J = 8, 2), 6.87 (t, 1H, J = 8), 5.61 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H). 步驟B :使3-胺基-6-氯基-2-氟基苯曱酸芊酯（4.3克，15.37 138592 -96- 200940539 毫莫耳）溶於無水二氯曱烷（270毫升）中。添加三乙胺（536 毛升2.5 s里），並使混合物冷卻至〇〇c。然後，經由注射 器添加氯化丙烷-1-確醯（3.63毫升，323毫莫耳，21當量）， 且造成沉澱物。一旦添加完成，立即使混合物溫熱至室溫， 及當藉TLC (3:1己烷：醋酸乙g旨）测定時，起始物質已消耗。 然後，將混合物以二氯曱烷（200毫升）稀釋，以2ΜΗα水溶 液（2 X 100毫升）、飽和Na2HC〇3溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，並濃縮。使所形成之殘留物於65 Bi〇tage層析系統上純 化（40%醋酸乙酯/己烷），以產生6_氣基_2_氟基各(丙基磺 醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸苄酯（5 5克，72%),為油狀物， 其係於靜置時慢慢地固化。NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.28-7.45
(m, 7H), 5.42 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J =8).
實例L
6-氣基-2·氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸
使6-氯基-2-氟基-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸 芊酯（5.4克，10.98毫莫耳）溶於THF (100毫升）與1M KOH水溶 液（100毫升）中。使此混合物回流16小時，然後使其冷卻至 室溫。接著，以2M HC1水溶液使混合物酸化至pH值為2， 並以EtOAc萃取（2x)。將萃液以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮成固體，將其以己烷/醚研製，而得6-氯基-2-氟基 -3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸（2.2克，68%)，為固體。NMR 138592 -97· 200940539 (DMSO-d6, 400 MHz) (5 9.93 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J = 8), 7.38 (dd, 1H, J = 8, 2), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 8).
實例M
2-氟基-3·(丙基磺醯胺基）苯甲酸
使6-氣基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸(0.5克，1.69毫莫 耳）溶於曱醇（15毫升）中，並添加Pearlman氏觸媒（一當量， 0.5克，20% Pd(OH)2/碳，50重量％水）。使此混合物接受氫 氣瓶’歷經3小時，然後經過GF/F濾紙過濾。使濾液濃縮成 2-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸(396毫克，90%)，為固體。 MS (M-H+) 262. NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.36 (s, 1Η), 9.76 (s, 1H), 7.58-7.70 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 8), 3.10 (t, 2H, J = 8), 1.69-1.80 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 8).
實例N
O F H 3·(環丙基曱基磺醯胺基)_2,6-二氟苯曱酸 步驟A:將環丙基氣化曱烷磺醯（1.27克，8.20毫莫耳）添加 至3-胺基-2,6-二氟苯甲酸（0.430克，2.48毫莫耳）、三乙胺（152 毫升，10.9毫莫耳）及CH2C12(12毫升，0.2M)之已冷卻至ot 之混合物中。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌〗小時。然 後’使混合物於飽和NaHC〇3 (75毫升）與醋酸乙酯（5〇毫升） 之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯（50毫升）洗蘇，接著， 138592 •98- 200940539 以辰HC1酸化至pH值為1。將經酸化之水層以醋酸乙醋（2 X 50毫升）萃取兩次，且使合併之醋酸乙酯萃液脫水乾燥 (NaJO4)，過濾，及濃縮，以提供粗製3·(1_環丙基_N (環丙基 甲磺酸基）甲基磺醯胺基）-2,6-二氟苯曱酸(380毫克，37%)。 • 步驟B:將INNaOH之溶液（2.78毫升，2.78毫莫耳）添加至 粗製3-(1-環丙基-N-(環丙基甲磺醯基）甲基磺醯胺基）_2,6-二氟 本甲酸（380宅克’ 0.928毫莫耳）在4:1 THF/MeOH (5毫升，0.2M) ❿ 中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後移除 大部份有機溶劑。將1NHC1 (3毫升）慢慢添加至混合物中， 以酸化至pH值為1。以醋酸乙酯（75毫升）萃取經酸化之水 層。將醋酸乙酯萃液以水(2 X 20毫升）、鹽水（2〇毫升）洗條， 脫水乾燥（Naz SO4)，過濾，及濃縮。殘留物以段2 〇之研製， 獲得3-(環丙基曱基石黃醯胺基)-2,6-二氟苯甲酸，為固體（139毫 克，51%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (s，1H)，7.60-7.54 (m， 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 3.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10-0.99 (m, 1H), ⑩ 0.58-0.53 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H) ； m/z (APCI-i ) M-l = 289.9. 實例0
2,6·二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）苯曱酸 2,6-二氣-3-(Ν-(3-氣基丙基續醯基）-3-氟基丙基項醯胺基）苯 曱酸甲酯係根據關於實例Β之一般程序製成，以氣化3_氟基 丙基磺醯取代氯化丙烷-1-磺醯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6：) ^ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 138592 -99- 200940539 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H). 2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）苯甲酸係根據關於實例 C之一般程序製成，以2,6-二氟-3-(N-(3-氟基丙基磺醯基）-3-氟 基丙基磺醯胺基）苯曱酸甲酯取代2,6-二氟-3-(N-(丙基磺醯 基)-丙基磺醯胺基）苯曱酸甲酯。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.39 (sx, 2H), 0.87 (t, 3H).
實例P
3-(丁基磺醯胺基)-2,6-二氟苯甲酸
2,6-二氟-3-(N-(丁基磺醯基）-丁基磺醯胺基）苯甲酸曱酯係 根據關於實例B之一般程序製成，以氯化丁烷-1-磺醯取代 氣化丙烷-1-磺醯。4 NMR (500 MHz，DMSO-de) 6 7.99-7.94 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.42 (sx, 4H), 0.89 (t, 6H). 3-(丁基磺醢胺基）-2,6-二氟苯甲酸係根據關於實例C之一 般程序製成，以2,6-二氟-3-(N-(丁基磺醯基）-丁基磺醯胺基） 苯甲酸曱酯取代2,6-二氟-3-(N-(丙基磺醯基）-丙基磺醯胺基） 苯甲酸甲酯。4 NMR (400 MHz, DMS0-d6) <5 14.05 (br s，1H)，9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.39 (sx, 2H), 0.87 (t, 3H).
實例Q 138592 -100- 200940539 2,6_二氟-3-(2-曱基丙基磺醯胺基）苯曱酸 2.6- 一氣-3-(N-(2-甲基丙基石黃酿基）-2-甲基丙基-績酿胺基）苯 甲酸曱酯係根據關於實例B之一般程序製成，以氯化2-甲基 丙基磺醯取代氯化丙烷-1-橫醯。m/z (LC-MS) M+1 = 428.4. ❹ 2.6- 二氟-3-(2-甲基丙基磺醯胺基）苯甲酸係根據關於實例 C之一般程序製成，以2,6-二氟-3-(N-(2-曱基丙基磺醯基）-2-曱 基丙基磺醯胺基）苯甲酸甲酯取代2,6-二氟-3-(N-(丙基磺醯 基）-丙基磺醯胺基）苯甲酸甲酯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.01 (s, 1Η), 9.71 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H) ； m/z (LC-MS) M+l = 294.3.
實例R
6-氣基·2-氟基-3-(3-氟-N-(3-氟基丙基續醯基）丙基續醯胺基）苯 甲酸芊酯 6-氯基-2-氟基-3-(3-氟-N-(3-氟基丙基磺醯基）丙基磺醯胺基） 苯曱酸苄酯（92%)係根據關於實例κ步驟B之一般程序製 成，以氣化3-氟基丙烧-1-績酿取代氯化丙炫> 小*黃醢。
實例S
6-氯基-2-氟基-3-(3-氟基丙基確醢胺基）苯甲酸 138592 •101 · 200940539 6-氯基-2-氟基_3_(3_氟基丙基磺醯胺基）苯甲酸(71%)係根據 關於實例L之一般程序製成，以6-氯基-2-氟基-3-(3-氟-N-(3-氟 基丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸芊酯取代6-氣基-2-氟 基-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸芊酯。
實例T
2-氟基：(3-氟基丙基磺醯胺基）苯甲酸 2-氟基-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）苯甲酸（81%)係根據關於實 例Μ之一般程序製成，以6_氣基_2_氟基-3-(3-氟基丙基磺醯胺 基）苯曱酸取代6-氣基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸。
實例U
2,6-二氟-3-(3-氟-Ν·(3-氟基丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸 將氯化3-氟基丙烷-ΐ_磺醯（14.3毫升，129毫莫耳）慢慢添加 至3-胺基-2,6-二氟苯曱酸曱酯（24.1克，129毫莫耳）與吡啶 (31.2毫升，386毫莫耳）在CH2C12 (360毫升）中之溶液内。將反 應混合物在室溫下攪拌超過兩天。以二氯曱烷稀釋反應混 合物。然後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液、IN HC1 及鹽水洗滌’接著脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮成油狀 物，獲得2,6-二氟-3-(3-氟-N-(3-氟基丙基磺醯基）丙基磺醯胺 138592 -102- 200940539 基）苯曱酸曱酯（38_1 克）。1H NMR (400 MHz，CDC13，ppm) 7.69 (dt， 1H), 7.00 (dt, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.56 (dd, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H).
實例V
2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）苯甲酸 使2,6-二氟-3-(N-(3-氟基丙基橫酿基）丙基續酿胺基）苯曱酸 ® 酯〇8克，120毫莫耳）溶於5:2 THF/MeOH (250毫升）中，並添 加氫氧化鋰（8.77克，366毫莫耳）在水（50毫升）中之溶液。將 反應混合物在室溫下攪拌四小時。然後，於真空中移除大 部份有機溶劑。將2.5N HC1 (500毫升）慢慢添加至混合物中， 且過濾所形成之固體，及以冷醚沖洗，而得2,6-二氟-3-(3-氣
基丙基磺醯胺基）苯甲酸，為固體(29.3克，81%產率）。1 η NMR (400 MHz, CDCl3ppm) 9.85 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.21 (dt, 1H), 4.54 (td, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H). φ
實例W
O F H r 2,5-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸 步驟A:使2,5-二氟苯甲酸(2.01克，9.90毫莫耳，31.3%產率） 溶於濃硫酸（25毫升）中，並冷卻至0°C。添加硝酸（1.46毫升， 34.8毫莫耳），且將反應混合物在室溫下攪拌一小時。以Dcm 萃取（3x)溶液，及使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃 138592 -103· 200940539 縮。使殘留物藉管柱層析純化（1:1己烷：1%HCO〇H/Et〇Ac)， 獲得2,5_二氟-3-補基苯甲酸(2.01克，31.3%)，為固體。 步驟B :使2,5-二氟-3-硝基苯曱酸(2.00克，9.847毫莫耳）溶 於Me0H (60毫升）中。添加TMSC1 (6.220毫升，49.24毫莫耳）， 並將反應混合物於回流下攪拌4小時。使反應混合物濃縮至 約20毫升’且過濾所產生之結晶，及在高真空下乾燥，提 供2,5-二氟-3-硝基笨曱酸曱酯（1.55克，72·4%)，為結晶性固體。 步驟C: 3-胺基-2,5-二氟苯甲酸甲酯（96.5%)係根據關於實例 B步驟B之一般程序製成，以2,5_二氟_3_硝基苯曱酸曱酯取 代2,6·二氟-3-硝基苯曱酸曱酯。 步驟D : 2,5-二氟-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸 甲酯係根據關於實例B步驟C之一般程序製成，以3-胺基 -2,5-二氟苯曱酸甲酯取代3-胺基-2,6-二氟苯曱酸甲酯。 步驟E : 2,5-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸（83.8%，兩個步 驟）係根據關於實例C之一般程序製成，以2,5-二氟-3-(N-(丙 基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯曱酸甲酯取代2,6-二氟-3-(N-(丙 基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯曱酸曱酯。旧NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.67 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 0.95-0.99 (m, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 278.1.
實例X
2,6-二氟-3-(2,2,2-三氟乙基磺醯胺基）苯甲酸 138592 -104- 200940539 步驟A :將氯化2,2,2-三氟乙基-續醯(459毫升，4.15毫莫耳） 慢慢添加至3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯（311克，1.66毫莫耳） 與吡啶（0.806毫升，9.97毫莫耳）在二氯甲烷（8.92毫升，ι39 毫莫耳）中之溶液内’同時，使用丙酮乾冰浴，施用外部冷 卻。將反應混合物攪拌45分鐘，並移除乾冰浴。使反應混 合物再保持攪拌一小時。將混合物以EtOAc (1〇〇毫升）稀释， 以水（2 X 25毫升）與鹽水（25毫升）洗務，脫水乾燥（Na2 s〇4)， 過濾，然後濃縮成油狀物。使粗產物藉管柱層析純化，以 15% EtOAc/己烧溶離，而得2,6-二氟-3-(2-三氟ι乙基續醯胺基） 苯甲酸甲酯，為固體（513毫克，92.6%產率）。】η NMR (400 MHz， d6-DMS0) δ 8.10-8.01 (m, 1Η), 7.48 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). 步驟B : 2,6-二氟-3-(2-三氟乙基磺醯胺基）苯甲酸係根據關 於實例C之一般程序製成，以2,6-二氟-3-(2-三氟乙基磺醯胺 基）苯曱酸曱酯取代2,6-二氟-3-(N-(丙基磺醯基）_丙基續醯胺 基）苯曱酸甲酯。4 NMR (500 MHz, d^-DMSO) (5 14.08 (br s，1H)， 9.75 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.15-3.11 (s, 2H).
實例Y 2,6-二氟-3-(3,3,3-三氟丙基續醯胺基）苯曱酸
步驟A: 2,6-二氟-3-(N-(3,3,3-三氟丙基續醯基）_3,3,3_三氟丙基 -石黃醯胺基）苯甲酸曱酯係根據關於實例B之一般程序製 成’以氣化3,3,3-三氣丙基續醢取代氣化丙烧小確酿。1 η NMR 138592 -105- 200940539 (400 MHz, d6-DMSO) (5 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H). 步驟B : 2,6-二氟-3-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基）苯曱酸係根據 關於實例C之一般程序製成，以2,6-二氟-3-(N-(3,3,3-三氟丙基 磺醢基）-3,3,3-三氟丙基磺醯胺基）苯甲酸甲酯取代2,6-二氟 -3-(N-(丙基續醯基）_丙基續醯胺基）苯甲酸甲酯。in NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H).
實例Z
0 F H 2,6-二氟-3-(2-氣基甲基磺醯胺基）苯甲酸 步驟A : 2,6-二氟-3-(N-(2-氣基甲磺醯基)-2-氣基甲基-續醯胺 基）苯曱酸曱酯係根據關於實例B之一般程序製成，以2-氣 基氯化甲基磺醯取代氯化丙烷-1-磺醯。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.08-7.97 (m, 1Η), 7.45 (t, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (s, 3H). 步驟B : 2,6-二氟-3-(2-氯基曱基磺醯胺基）苯甲酸係根據關 於實例C之一般程序製成’以2,6-二氟-3-(N-(2-氣基甲績酿 基)-2-氯基曱基磺醯胺基）苯曱酸甲酯取代2,6_二氟-HN-(丙基 磺醯基）-丙基磺醯胺基）苯甲酸曱酯。lH NMR (500 MHz， d6-DMS0) δ 14.10 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.19-3.15 (s, 2H).
實例AB 200940539
〇 ci 〇=各飞 ο Ν~ 2_氣基-6_氟基-3-(Ν-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸苄酯 步驟Α: 3-胺基-2-氯基-6-氟基苯曱酸苄酯（56%)係根據關於 - 實例Κ之一般程序製成，以2-氣基-4-氟苯胺取代4-氣基-2-氟 苯胺。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 7.48-7.32 (m，5Η)，7.11-7.05 (t， ' 1H), 6.94-6.89 (q, 1H), 5.53-5.49 (s, 2H), 5.41-5.39 (s, 2H). _ 步驟B :使3-胺基-2-氣基-6-氟基苯甲酸苄酯（330毫克，1.2 毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（11.8毫升）中。添加三乙胺（0.494 笔升，3.54毫莫耳）’ ·並使混合物冷卻至〇°c。然後，經由注 射器添加氯化丙烷-1-續醯(0.332毫升，2.95毫莫耳）。一旦添 加完成，立即使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌16小時。 將混合物以二氣曱烷（11毫升）稀釋，及以水（2 X 50毫升）與 鹽水（25毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。將所形 成之殘留物直接施加至矽膠管柱，且以醋酸乙酯_己炫之梯 ❹ 度液（5%至40%)溶離’以提供2-氣基-6-說基-3-(Ν-(丙基石黃酿 基）丙基磺醯胺基）苯曱酸苄酯（413毫克，0.840毫莫耳，711% 產率）。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 8.00-7.94 (q，1Η)，7.59-7.52 (t, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 5.48-5.44 (s, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.05-0.98 (t, 6H).
實例AC
2-氣基·6-氟基-3-(丙基續酿胺基）苯曱酸 138592 -107- 200940539 步驟A .使2-氯基-6-氟基-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基） 苯甲酸苄酯（413.2毫克，0.840毫莫耳）溶於THF (8 4毫升）與 2.0M LiOH水溶液（1 ·26毫升）中。使混合物回流16小時然後， 使其冷卻至環境溫度。以毫升）使混合物酸化至 pH值為〇，接著，使用飽和碳酸氫鈉調整至值為4。以 EtOAc萃取（2χ)混合物。將萃液以水（2χ)與鹽水（1χ)洗滌，以 . 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得2_氣基_6_氟基_3_(丙基磺醯 ’· 胺基）苯甲酸苄酯（174.5毫克，0.4523毫莫耳，53.9%產率）。 MS (APCI-負）m/z = 384.1 (M-Η). ❹ 步驟B :使2-氯基-6-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸苄酯 (174.5毫克’ 0.4523毫莫耳）溶於3:1二氧陸園：水(7 5毫升）中， 並以氫氧化銷（100.7毫克，0.5879毫莫耳）處理。將反應混合 物加熱至80°C ’歷經16小時’然後’使其冷卻至環境溫度。 以濃HC1使混合物酸化至PH值為〇。將反應混合物攪拌10分 鐘’接著，使用飽和碳酸氫鈉調整pH值至pH值為4。以EtO Ac 萃取（2x)混合物。將萃液以水（2X)與鹽水（lx)洗滌，以硫酸鈉 0 脫水乾燥’及濃縮’而得2-氯基-6-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯 甲酸(75.7 毫克 ’ 0.2560 毫莫耳，56.6% 產率）。MS (APCI-負）m/z =293.9 (M-H).
實例AD
2,6·二氣·3_(丙基磺醯胺基）苯曱酸 步驟A :使2,6-二氯-3-硝基苯曱酸（2.13克，9.03毫莫耳）溶 138592 -108- 200940539 於2:1 THF :飽和NH4 Cl水溶液中，並冷卻至〇°c。將混合物 以鋅（11.8克，181毫莫耳）處理。使反應混合物溫熱至環境 溫度，且攪拌24小時。使反應混合物經過gf/F紙過濾，同 時以THF沖洗。使用i.om HC1使混合物酸化至PH值為1，並 以15% 2-丙醇：DCM萃取（3x)。將萃液以水與鹽水洗滌，以 硫酸納脫水乾燥，及濃縮，而得3-胺基_2,6-二氣苯甲酸（1.4〇 克，6.82 毫莫耳 ’ 75.5% 產率）。MS (APCI-負）m/z = 203.6 (M-H). 步驟B :使3-胺基-2,6-二氯苯甲酸（1.40克，6.82毫莫耳）溶 於無水二氣甲烷（66.7毫升）中。添加三乙胺（4.09毫升，29.4 毫莫耳），並使混合物冷卻至〇。〇。然後，經由注射器添加 氯化丙烧-1-續醯（2.48毫升’ 22毫莫耳）。一旦添加完成’立 即使混合物溫熱至環境溫度，且攪拌1小時》使混合物在真 空中濃縮’並以乙醚稀釋。將混合物以0.25M NaOH (80毫升） 洗滌’且使用1.0M HC1使水層酸化至pH值為1。將水層以15% 2-丙醇：DCM (2 X 300毫升）萃取。收集有機層，以硫酸鈉脫 水乾燥，及濃縮，而得2,6-二氯-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸（1.55 克，4.96 毫莫耳，74.4% 產率）。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 9.77-9.75 (s, 1H), 7.84-7.80 (d, 1H), 7.71-7.68 (d, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 3H). 實例1
2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）·Ν·(1Η·吡唑并[3,4-b]<*比啶-5_基）苯甲 醯胺 138592 -109- 200940539 步驟A :使ΐΗ-\»比嗤-5-胺（5.3克’ 64毫莫耳）與2-溴基丙二酿 (9.9克’ 64毫莫耳）懸浮於醋酸（1〇〇毫升）中。將反應混合物 於N2下加熱至回流’歷經6小時。使反應混合物冷卻至室 溫，並濃縮’而得固體。使粗製固體懸浮於Me〇H(2〇〇毫升） 中，且吸附至碎勝（200克）上。使粗產物藉管柱層析純化， 以己烷/醋酸乙酯（4:1)、己烷/醋酸乙酯（2:1)溶離，獲得5_溴 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，為固體（3.1克，25%)。 步驟B··將NaH (0.082克，2.06毫莫耳，在礦油中之6〇%懸 浮液）分次添加至5-溴基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（0.204克，1.03 毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之冷(〇。匚）溶液内。將反應混 合物在0°C下攪拌10分鐘，然後，經由注射器逐滴添加2 (三 甲基石夕烧基）乙氧基氯化甲院(0.31毫升，〇·292毫莫耳）。使反 應混合物在室溫下留置過夜。以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋反 應混合物，並小心地以水（10毫升）使反應淬滅。分離水層， 且以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙 酯（50:1)溶離，獲得5-溴基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱 基)-1Η-峨嗤并[3,4-b]吡啶(0.146克，43%)，為油狀物。 步驟C :將Pd2(二苯亞曱基丙酮）3(，，pd2dba3"; 〇〇31克，〇〇33 笔莫耳）添加至5-溴基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）1H_ 吡唑并[3,4-b]吡啶（0.110克，0.335毫莫耳）、胺基甲酸第三丁 酯（0.118 克 ’ 1.00 耄莫耳）、黃磷(xantph〇s)(〇 〇39 克，〇 〇67 毫莫 耳）、Cs2C〇3(0.163克，0.503毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之懸浮 液内。將反應混合物以氬滌氣1〇分鐘，並於氬氣下加熱至 138592 -110· 200940539 回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且濃縮。使粗產物 藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（9:1)溶離，獲得^((^(三 甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基胺基甲 酸第三-丁酯（0.100克，82%)，為油狀物。 • 步驟D :使1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-1H_吡唾并 ’ [3,4-b]吡啶-5-基胺基曱酸第三-丁酯(o.loo克，0.274毫莫耳）溶 - 於一氧陸圜中之4N HC1 (8毫升）内，並使反應混合物在室溫 下留置過夜。濃縮反應混合物。使所形成之固體懸浮於DCM 中’且以三乙胺中和。使粗產物藉管柱層析純化，以醋酸 乙酯溶離’獲得1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（0.036克，95%)，為 油狀物。 步驟E :使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（0.036克，0.〇27毫莫 耳）、2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸(0.075克，0.27毫莫耳）、 EDCI (0.056 克，0.30 毫莫耳）及 HOBt (0.040 克，0.30 毫莫耳）溶 於DMF (8毫升）中，並於室溫下攪拌π小時。將反應混合物 Q 以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋，且以水（3 X 30毫升）洗滌有機 層。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱 層析純化，以己烷/醋酸乙酯（1:1)溶離，獲得2,6-二氟-3-(丙 基磺醯胺基:)-Ν-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醯胺(0.064克， 60%)，為固體。1 η NMR (400 MHz，CD3 0D) 3 8.7 (s, 1H)，8.6 (s，1H)， 8.1 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz，3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 394.2. 實例2 138592 • 111 - 200940539
Ν·(3·溴基-lH-p比吐并[3,4-b>比咬·5·基)-2,6-二氟-3-(丙基績醯胺 基）苯甲醢胺 步驟A :將溴（1.91毫升’ 37]毫莫耳）逐滴添加至m_吡唑 并[3,4-b>比啶（2.6克，21.8毫莫耳）在CHCl3 (1〇〇毫升）中之溶液 内’並使反應混合物在室溫下留置過夜。濃縮反應混合物， 且使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯（2〇〇毫升）與飽和 NaHC〇3 (50毫升）中。將水層以醋酸乙酯（5〇毫升）萃取。使合 併之有機層脫水乾燥’過濾，及濃縮，獲得3_溴基_1H_吡唑 并[3,4-b>比咬（3.7克，86%)，為固體。 步驟B :將NaH (1.8克，44.9毫莫耳，在礦油中之6〇%懸浮 液）分次添加至3-溴基-lH-p比唾并[3,4-b>比咬（3.7克，18.7毫莫 耳）在無水THF (50毫升）中之冷（〇。〇)溶液内。1〇分鐘後，添 加氣化4-曱苯-1-項醯（5.3克，28.0毫莫耳）。移除冷浴，並使 反應混合物在室溫下留置過夜。將反應混合物置於冰浴中， 以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋，且小心地以水（2〇毫升）使反應 卒滅將水層以醋酸乙6旨（3 X 50毫升）萃取。使合併之有機 層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化， 以己烷/醋酸乙酯（7:3)溶離，獲得3_溴基小甲苯磺醯基_1H_ 吨。坐并[3,4七]吡啶(4.6克，70%)，為固體。 步驟C:將三氟醋酸酐rTFAA" ; 7.3毫升，52 2毫莫耳）逐 滴添加至四丁基硝酸銨（16.4克，52.2毫莫耳）在DCM (2〇〇毫 升）中之冰冷溶液内，歷經2〇分鐘《將所形成之溶液在〇(>c 138592 -112· 200940539 下攪拌10分鐘，並經由套管轉移至3-溴基-1-甲苯績醯基4H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.6克，13.1毫莫耳）在DCM (20毫升）中之冰 冷溶液。移除冷浴’且使反應混合物在室溫下留置過夜。 以水（100毫升）使反應混合物淬滅，並以DCM (50毫升）萃取 • 水層。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產 物藉管柱層析純化，以DCM/己烷（2:1)溶離，獲得3-溴基-5-硝基-1-曱苯項醯基-1H-吡唑并[3,4-b]p比咬（4.2克，81%)，為固 體。 e 步驟D :將SnCl2二水合物（0.85克，3.79毫莫耳）添加至3-溴 基-5-硝基-1-甲苯續醯基-1H-吲唑（0.300克，0.76毫莫耳）在醋 酸乙酯（25毫升）中之懸浮液内’並將反應混合物加熱至回 流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且以飽和NaHC〇3(25毫 升）使反應淬滅。使所形成之懸浮液經過矽藻土墊過濾，並 以醋酸乙酯（100毫升）洗滌濾餅。將水層以醋酸乙酯（3 X 5〇 毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過遽，及濃縮。使 © 粗產物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（1:1)溶離，獲得 3->臭基-1-曱苯磺醯基_1H_吲唑_5_胺（〇 256克，92%)，為固體。 ： 步驟E ••將K2C〇3(0.233克，1.68毫莫耳）添加至3-溴基小甲 苯磺醯基—1H_吡唑并[3,4七]吡啶-5-胺（0.206克，0.56毫莫耳）在 MeOH/H2〇 (3:1，8毫升）中之溶液内’並將反應混合物在室 /m下授拌過仪。漢縮反應混合物。使所形成之殘留物溶於 水（10毫升）中，且以醋酸調整？11值至約7。將水層以醋酸乙 酉曰（3 X 50毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及 /辰縮使粗產物藉管柱層析純化，以己烧/醋酸乙酯（1:4)溶 138592 -113- 200940539 離，獲得3-溴基-1H-吡唑并[3,4 b]吡啶_5胺（〇 〇36克，3〇%)，為 固體。 步驟F : N-(3-潰基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_基）_2,6_二氟_3 (丙 基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據實例1步驟E，使用3_溴基-1H_ p比嗤并[3,4-b]峨咬-5-胺製成_61克，76%)。丨η匪尺（4〇〇 MHz， CD3OD) (5 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m，2H)，1.1 (t，J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 472.2, 474.2. 實例3
❹ 2,6-二氟-N-(3-苯基-1H-峨唾并[3,4-b>比咬-5-基)-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺
步驟A :將N-碘基琥珀醯亞胺（8.1克，34.1毫莫耳）添加至 5-溴基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（4.5克，22.7毫莫耳）在二氣乙烧 (100毫升）中之溶液内，並將反應混合物加熱至回流過夜。 使反應混合物冷卻至室溫，且以THF (300毫升）稀釋。將有 機層以飽和Naz S2 〇3 (100毫升）與鹽水（100毫升）洗滌。使有機 層脫水乾無’過濾、，及濃縮成固體。將粗產物以Dcm與醋 酸乙酯研製，獲得5-溴基-3-碘基-1H-吡唑并[3,4七]吡咬（5.5 克，75%)，為固體。 步驟B :將NaH (1.31克，32.7毫莫耳，在礦油中之60%懸浮 液）分次添加至5-漠基-3-峨基-lH-p比峻并[3,4-b]p比咬（5_3克， 16.4毫莫耳）在無水DMF (40毫升）中之冷（0°C )溶液内。將反 138592 -114- 200940539 應混合物在o°c下攪拌10分鐘，然後，經由注射器逐滴添加 2-(二甲基矽烷基）乙氧基氯化甲烷(4 91毫升，27 8毫莫耳）。 移除冷浴，並將反應混合物在室溫下攪拌i小時。將反應混 合物置於冰浴中，以醋酸乙酯（4〇〇毫升）稀釋，且小心地以 水（50毫升）使反應淬滅。分離水層，並以醋酸乙酯X 5〇毫 升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 產物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（2〇:1)溶離，獲得5_ 溴基-3-碘基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_m_吡唑并 [3,4-b]p比唆(6.59 克，89%)，為固體。 步驟C :將PdCl^dppf)二氣曱烷加成物（〇 〇17克，〇 〇2毫莫 耳）添加至5-溴基-3-硖基-1-((2-(三甲基石夕烧基）乙氧基）甲 基）-1Η-吡唑并[3,4七>比啶(0.185克，0,41毫莫耳）、苯基二羥基 硼烷（0.050克，0.41毫莫耳）及Na2C03 (0.064克，0.61毫莫耳） 在二甲基醚（"DME”)/EtOH/H2〇 (5:2:1，8毫升）中之懸浮液内。 將反應混合物以氬條氣10分鐘’接著於氬氣下加熱至9〇°c， 歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並濃縮。使粗產物 藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（50:1)溶離，獲得5-溴基 -3-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_iH-吡唑并[3,4-b]吡 啶（0.080克，49%)，為油狀物。 步驟D : 2,6-二敗-N-(3-苯基-lH-p比峻并[3,4-b]p比咬-5-基）-3-(丙 基磺醯胺基）苯甲醯胺係根據實例1步驟C、D及E，使用5-漠基各苯基-1-((2-(三甲基石夕院基）乙氧基）曱基）-1Η-ρ比嗤并 [3,4七]吡啶製成。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 9.0 (s，1H)，8.7 (s， 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 138592 -115- 200940539 1H)，3.1 (m，2H)，1.9 (m，2H)，1.1 (t，J = 7.6 Hz，3H); m/z (APCI-負）M-l =470.3. 實例4
2,6-二氟-N-(3-曱基-lH-p比唑并[3,4-1)>比啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺 步驟A:於5毫升反應容器中，添加3-曱基-1H-吡唑-5-胺（68 ❹ 毫克，0.70毫莫耳）、硝基丙二醛鈉單水合物（121毫克，0.77 毫莫耳）及AcOH (2毫升）。將燒瓶在氮大氣下加熱至9〇°C過 仪。隔天，將混合物倒入水（10毫升）中，並過滤沉澱物， 且以水（3 X 5毫升）沖洗。將沉澱物以最少Et2〇研製，以提 供3-曱基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，為固體（65毫克，52% 產率）。 步驟B:於25毫升圓底燒瓶中，添加3_甲基_5硝基_1H吡 唑并[3,4-b]吡啶（39毫克，〇·22毫莫耳）與ι〇% (重量）pd/活性碳 ❹ (12毫克，0.0Π毫莫耳）。添加Et〇H (1〇毫升），接著使％ 通過反應混合物，歷經15分鐘。將容器於％氣瓶下留置攪 拌4小時，然後，使其經過〇45微米pvDI^t器過濾。移除揮 發]·生物貝而得3-曱基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶-5-胺，為固體（3〇 毫克，92%產率）。 步驟C : 2,6_二氟-N♦甲基·1Η-❹并[3,4懒咬-5-基）-3-(丙 基磺醢胺基)苯甲醯胺係根據實例1步驟E，使用3·甲基. (：坐并[3,4冲比疋_5_胺製成（28毫克，產率）。上η (樣 138592 -116- 200940539 MHz, d6-DMSO) <5 13.24 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z (APCI-正）M+l = 410.1. 步驟C以3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代實例1步驟 E之ΙΗ-峨°坐并[3,4-b]p比咬-5-胺。
實例5
Ο F M Ν·(3_環丙基·1Η.吡唑并[3,4-b]峨啶-5-基)·2,6-二氟-3-(丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺 步驟Α: 3-環丙基-5-硝基-lH-p比。坐并[3,4-b>比咬係根據實例4 步驟A製成，以3-環丙基-1H-P比唑-5-胺取代3-曱基-lH-p比唑-5- 胺。 步驟A之產量：9.67克（83%) ❹ 步驟B : 3_環丙基-1H-吡唑并[3,4-b>比啶-5-胺係根據實例4 步驟B製成’以3-環丙基-5-瑣基-lH-p比唾并[3,4-b]p比咬取代3-曱基-5-确基-ΙΗ-峨〇坐并[3,4-b]p比。定。 步驟B之產量：7.92克（86%) 步驟C : N-(3-環丙基-1H-吡唑并[3,4七]峨啶-5-基）-2,6-二氟 -3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據實例4步驟c製成，以3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代3-曱基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-胺。1H NMR (400 MHz’ d6-DMSO) δ 13.19 (s，1H)，11.08 (s, 1Η), 9.81 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 138592 •117- 200940539 7.30-7.26 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H)，1.03-0.93 (m, 7H). m/z (APCI-正）M+l = 436.1. 步驟C之產量：5.22克（52%) 實例6
N-(3-已基-1H-»»比吐并[3,4-b]i»比咬-5-基）·2,6·二氣-3-(丙基績酿胺 基）苯甲醯胺 步驟A : 3-乙基-5-硝基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶係根據實例4 步驟A製成，以3-乙基-1H-吡唑-5-胺取代3-甲基-1H-吡唑-5-胺。 步驟B: 3-乙基-lH-p比"坐并[3,4-b]p比咬-5-胺係根據實例4步驟 B製成，以3-乙基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶取代3-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。 步驟C : N-(3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙 基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據實例4步驟C製成，以3-乙基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 13.25 (s，1H)，11.08 (s，1H)，9.81 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.94 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H)，1.32 (t，J = 8.0 Hz, 3H)，1.00 (t，J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-正）M+l = 424.1. 實例7
138592 118- 200940539 2-(5·(2,6-二氟-3-(丙基磺醢胺基）苯甲醯胺基)_1H_吡唑并[3,4_b] 吡啶-3_基）醋酸曱酯 步驟A : 2-(5-頌基-ΙΗ-ρ比唾并[3,4-b>比咬-3-基）醋酸係根據實 例4步驟A製成’以2-(5-胺基-1H-吡唑-3-基）醋酸取代3_甲基 -lH-p比。坐-5-胺。 步驟B :於圓錐形反應小玻瓶中，添加2-(5-硝基_1H_吡唑 并[3,4-b]p比σ定-3-基）醋酸（20.0毫克，0.0900毫莫耳）、MeOH (2 毫升）及氣基三甲基矽烷（114微升，0.900毫莫耳）。將反應容 器密封’並在65°C加熱板塊中放置18小時。隔天，移除揮 發性物質，且將殘留物以Et20研製。藉過濾移除所形成之 固體。'/辰細濾液’獲得2-(5-确基-1H-P比唾并[3,4-b]T>比咬-3-基） 醋酸曱酯，將其直接取至下一步驟。 步驟C : 2-(5-胺基-lH-p比唑并[3,4-b]吡》定-3-基）醋酸甲酯係根 據實例4步驟B製成，以2-(5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基） 醋酸甲酯取代3-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡唆。 步驟D : 2-(5-(2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺基）_ih-吡 唾并[3,4-1小比啶-3-基）醋酸甲酯係根據實例4步驟c製成，以 2-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）醋酸甲酯取代3-甲基-1H-峨嗤并[3,4-b>比啶-5-胺。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.69-8.67 (m, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-正）M+l = 468.0. 實例8 138592 -119- 200940539 Η
2,6-二氣-Ν-(3-(六氫ρ比啶_4_基）_m吡唑并[3,4钟比啶_s•基）κ丙 基磺醯胺基）苯甲醯胺 步驟A :於5毫升圓錐形反應小玻瓶中，添加φ(2氰基乙 . 醯基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯（348毫克’ 1 379毫莫耳）、肼 - 單水合物（329.4微升，6896毫莫耳）及Et〇H(4毫升）。將反應 谷器密封，並加熱至8〇°c，歷經2〇小時。移除揮發性物質，© 而得4-(5-胺基-1H-吡唑_3·基）六氫吡啶+羧酸第三_丁酯，為泡 沫物（367毫克，99%)。 步驟B . 4-(5-確基_ιΗ·ρ比唑并[3,4_b]吡啶_3基）六氫吡啶小緩 酸第二-丁酯係根據實例4步驟A製成，以4 (5胺基_1H吡唑 -3-基）六氫被咬-1-幾酸第三_丁酯取代3_甲基_1H‘唑！胺。 步驛C : 4-(5-胺基4H-吡唑并[3,4七]吡啶_3_基）六氫吡啶+緩 酸第二-丁酯係根據實例4步驟b製成，以4-(5-硝基-1H-吡唑 并[3,4七>比啶-3-基）六氫吡啶小羧酸第三丁酯取代3甲基_5_ 〇 硝基-lH-p比°坐弁[3,4-b]p比淀。 步驟D ·· 4-(5-(2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺基”扎吡 ： 唾并[3,4-b]欢咬-3-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯係根據實例 ： 4步驟C製成’以4-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）六氫？比 咬-1-羧酸第三-丁酯取代3-甲基-lH-p比唑并[3,4-b>比咬-5-胺。 步驟E :於室溫下，將4-(5-(2,6-二氟-3-(丙基磺醢胺基）笨甲 酿胺基）-lH々比吐并[3,4-b]吡啶-3-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁 138592 •120· 200940539 酯（7毫克’ 0.01毫莫耳）以HC1在二氧陸園中之0.5M溶液（0.5 毫升’ 2毫莫耳）處理1小時。在真空中移除揮發性物質， 而得2,6-二氟-N-(3-(六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺鹽酸鹽，為固體（5毫克， . 83%)。NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.87-8.90 (m, 1H)，8.62-8.58 (m， 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.76-3.52 (m, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.93-1.83 (m，2H)，1.06 (t, J = 7.4 Hz，3H). m/z (APCI-正）M+l = 479 2 實例9
© 2,6-二氟-N-(3-(3-經丙基)-1H-p比吐并[3,4-b]p比咬-5-基)-3-(丙基續 醯胺基）苯甲醢胺 步驟A:將IN NaOH (15.9毫升，15.9毫莫耳）添加至3_碘基
-1-曱苯磺醯基-1H-峭唑-5-胺（4.2克，10.6毫莫耳）在THF/MeOH 〇 (4:1 ’ 100毫升）中之溶液内，並將反應混合物在室溫下挽掉 1小時。以醋酸調整PH值至約7，且濃縮反應混合物。使所 ； 形成之固體溶於水（1〇〇毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫升）中。將水 層以醋酸乙酯（100毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥，， 過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，以己烧/醋酸乙 酯（9:1)、己烷/醋酸乙酯（4:1)溶離’獲得3-溴基_5_硝基_1Η-ρΛ 唑并[3，4-b]吡啶（1.9克，74%)，為固體。 步驟B:將三乙胺（4毫升）添加至3-溴基-5-硝基小曱苯確酿 基-1H-吡唑并[3,4-b]峨啶（0.825克，3.40毫莫耳）、第三_丁基_ 138592 -121- 200940539 甲基（丙-2-炔基氧基μ夕烷(〇·89克，5.09毫莫耳）在THF (20毫 升）中之溶液内。將PdCl2(PPh3)2(0.119克，0.170毫莫耳）添加 至混合物中’並將混合物於室溫下攪拌5分鐘，然後添加 Cul (0.065克’ 0.34毫莫耳）。將反應混合物於氬氣下加熱至 回流’歷經40小時。使反應混合物冷卻至室溫，且濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（4:1)溶離，獲 知3K第二-丁基二甲基石夕烧基氧基）丙小块基)_5_确基比 。坐并[3,4-b]吡啶φ·193克，17%)，為固體。 步驟C :將10% (重量）Pd/活性碳（0.017克，0.016毫莫耳） 添加至3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙小炔基）_5_硕基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（0.053克，0·160毫莫耳）在醋酸乙酯/EtOH (1:1，6毫升）之混合物中之溶液内。將反應混合物以氮滌氣 5分鐘’然後於氫氣瓶下授拌過夜。使反應混合物經過GF/p 紙過濾。將濾餅以醋酸乙酯沖洗’並濃縮濾液。使粗產物 藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（2:1)、己烷/醋酸乙酯 (1:1)溶離’獲得3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）丙基）_ih-吡唑并[3,4七]吡啶-5-胺（0.028克，57%)，為油狀物。 步驟D : N-(3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙基)_1H-吡 。坐并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺 (0.034克’ 66%)係根據實例1步驟E ,使用3-(3-(第三-丁基二 曱基石夕烧基氧基）丙基)-1Η-ρ比唾并[3,4-b>比咬-5-胺製成。 步驟E :將氟化四-正-丁基銨（"TBAF，； 0.12毫升，0.12毫莫 耳’ 1.0M ’在THF中）添加至N-(3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基 氧基）丙基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯 138592 -122- 200940539 胺基）苯甲醯胺（0.034克，0.060毫莫耳）在(4 〇毫升）中之 溶液内，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混 合物’且使粗產物藉管柱層析純化’以醋酸乙酯、酷酸乙 酯/MeOH (50:1)溶離’獲得2,6-二氟(3-(3-羥丙基ΗΗ-吡唑并 • [3,4七风啶_5_基）各(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（0.014克，52%)， • 為固體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 8.7 (s, 1Η), 8·6 (s, 1H)，7 7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.7 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.1-3.0 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 452 3 β 實·、
Η 2,6-二氟-Ν·(3-(吱喃·2·基比唑并[3,4姊比啶·5_基)各(丙基磺 醯胺基）苯甲醯胺 步驟A · 3-(ρ夫喃_2-基)-5-硝基-lH-p比唾并[3,4七>比唆係根據實 例4步驟Α製成，以3_(咬喃基）_ΐΗ_ρ比嗤_5_胺取代3-曱基_出_ φ ρ比唾-5-胺。 步驟Β : 3-(咳喃_2-基ΗΗ-吡唑并[3,4钟比啶-5-胺係根據實例 : 4步驟Β製成，以3-(咬喃-2-基）-5-硝基-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶取 代3-曱基-5-碗基-1Η-吡唑并p，4-b]吡啶。 步驟C : 2,6二氟-N-(3-(咬喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b>比啶-5-基)-3-(丙基績酿胺基）苯甲醯胺係根據實例4步驟c製成，以 3-0夫喃-2-基HH-吡唑并[3,4七]峨啶-5-胺取代3-甲基-1H-吡唑并 [3,4卻比咬-5-胺。iH nmr (4〇〇 MHz，d6_DMS〇)占 13 9〇 (s，m)， 11.21 (s，1H)’ 9.82 (s，1H)，8.96-8.94 (m，1H)，8.70-8.68 (m，1H)，7.92-7.91 138592 -123- 200940539 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz，3H). m/z (APCI-正）M+l = 462.1. 實例11
2,6-二敗-3-(丙基磺醯胺基)_ν·(3·(三氟甲基）-1Η·ι»比唑并[3,4-b>比 啶_5_基）苯甲醯胺 . ❹ 步驟A:將鐘二異丙基胺（8.2毫升，14.8毫莫耳，1.8M，在 庚烧中）添加至已在乾冰/丙酮浴中冷卻至_78。〇之THF (2〇毫 升）中。逐滴添加2-氟基吡啶（1.07毫升，12.4毫莫耳），並將 所形成之混合物於_781下攪拌3小時。將三氟醋酸乙酯（2 〇6 毫升，17.2毫莫耳）逐滴添加至此懸浮液中。使反應混合物 慢慢溫熱至室溫。1小時後，將混合物倒入1M鹽酸（35毫升） 中，且以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之醋酸乙酯萃液以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而產生22,2_ ❹ 三氟小(2-氟基吡啶-3-基）乙酮之水合物（1.9克，9〇%)，為半固 體0 步驟B:將肼水合物（3〇6毫升，63〇毫莫耳）添加至無水乙 醇（50毫升）中之2,2,2-二氟氟基p比咬_3_基）乙酮（19克，9 〇 毫莫耳）内，並將混合物加熱至回流過夜。使已冷卻之反應 混合物蒸發，而得固體’使其在水與醋酸乙g旨之間作分液 ，理。以另一份之醋酸乙酿萃取水層。將合併之醋酸乙酯 卒液以鹽水洗條兩次，以妒赫 Λ規酸鎂脫水乾煉，過濾，及蒸發， 138592 -124- 200940539 而產生3-(三氟甲基）-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶（1.43克，85%)，為 固體。 步驟C:將三氟醋酸酐（2.6毫升’ 18.7毫莫耳）添加至四丁 基硝酸銨（5.7克’ 18.7毫莫耳）在二氯甲烷（5〇毫升）中，已於 - 冰浴中冷卻至0°c之溶液内。5分鐘後，分次添加3_(三氟甲 . 基）-1Η_吡唑并[3,4七]吡啶（〇.5克，2.67毫莫耳）。將所形成之溶 液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶 ❹ 液處理，並分離液層。以二氣甲烷萃取水層。將合併之有 機層以飽和碳酸氫納水溶液洗務，以硫酸鎮脫水乾燥，過 濾，及蒸發成油狀物。使粗產物藉管柱層析純化，以己烷/ 酉曰酸乙Sa (2:1)溶離，獲得5-确基-3-(三氟甲基）_ih-p比嗤并[3,4七] 峨唆（0.19克，31%)，為固體。 步驟EK將SnCl2.2H2〇 (1.3克，5.7毫莫耳）添加至醋酸乙 酯（20毫升）中之5_硝基_3_(三氟甲基”沁吡唑并[3,4 b风啶 (0.19克，0.82毫莫耳）内。將所形成之溶液加熱至回流，歷 〇 經3小時。將已冷卻之黃色溶液以稀碳酸氫鈉水溶液處理。 經過矽藻土過濾所形成之漿液，並以醋酸乙酯洗滌濾餅。 , 分離液層’且將有機層以鹽水洗條，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及蒸發’而產生3-(三氟曱基）-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（0.17克，99%)，為薄膜。 步驟E: 2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）_N_(3_(三氟曱基）_出_吡唑 并[3,4-b]p比啶-5-基）苯曱醯胺係根據實例1步驟£，使用3_(三 氟甲基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺製成（0.0055克，1.3%)。iH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.77 (br s, 2H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.18-7.13 138592 -125- 200940539 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, 3H). mJz (APCI- 正）M-l = 462.2. 實例12
N-(3-環丁基·1Η_吡唑并[3,4_b]峨啶-5•基)_2,6_二氟丨(丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺 步驟A. 3-環丁基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶係根據實例4 ❹ 步驟A製成，以3-環丁基-1H-吡唑-5-胺取代3-甲基·1H•吡唑_5_ 胺。 步驟B : 3-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺係根據實例4 步驟B製成’以3-環丁基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]峨咬取代3-甲基-5-石肖基-lH-p比吐并[3,4-b]i»比咬。 步驟C : N-(3-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氣 -3-(丙基續酿胺基）苯曱醯胺係根據實例4步驟c製成，以3-% 丁基-lH-p比β坐并[3,4-b]p比σ定-5-胺取代3-甲基-1H-P比β坐并[3,4-b] ❹ 吡啶-5-胺。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 13.29 (s，1H)，11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), : 7.31-7.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-正）M+l = 450.1. 實例13 138592 -126- 200940539
N-(3-環戊基-1H-吡唑并[3,4-b>比啶-5-基）-2,6·二氟-3.(丙基績醯 胺基）苯甲醯胺 ， 步驟Α: 環戊基-5-碗基-lH-p比唾并[3,4-b]p比咬係根據實例4 • 步驟A製成’以3-環戊基-1H-吡唑-5-胺取代3-曱基-1H-吨唾_5_ ^ 胺。 φ 步驟B : 環戊基-1H-吹唑并[3,4-b]吡啶-5-胺係根據實例4 步驟B製成’以3-環戊基-5-頌基-lH-p比哇弁[3,4-b]p比咬取代3_ 甲基-5-石肖基-lH-p比嗤并[3,4-b]p比咬。 步驟C : N-(3-環戊基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二 -3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺係根據實例4步驟c製成，以3_ 環戊基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-胺。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 13.22 (s，1H)，11.08 (s， 1H), 9.81 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), Φ 7.30-7.25 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.92-1.66 (m，8H)，1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-正）M+l = .. 464.2. 實例14
2,6-二氟-N-(3-異丙基_ih_被唑并[3,4-b>比啶-S-基）-3-(丙基磺醯 胺基）苯甲醢胺 步驟A: 3-異丙基-5_硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶係根據實例4 138592 -127- 200940539 步驟A製成’以3-異丙基-1H-吡唑-5-胺取代3-曱基-1H-吡唑-5- 胺。 步驟B : 3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-bM啶-5-胺係根據實例4 步驟B製成，以3-異丙基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶取代3-甲基-5-硝基-1Η-Ι»比嗤并[3,4-b>比咬。 ❹ 步驟C : 2,6-二氟-N-(3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3-(丙基橫醢胺基）苯甲醯胺係根據實例4步驟C製成，以 3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代3-曱基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 13.24 (s，1H)， 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z (APCI-正）M+l = 438.1. 實例15
O F H Ν-(3·(3-(2·(二甲胺基）乙氧基）苯基)-1Η-峨唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2,6-二氟-3-(丙基罐醯胺基）苯甲酿胺 步驟A:將重氮烯-l，2-二羧酸二異丙酯（1.56克，7.34毫莫耳） 逐滴添加至3-溴酚（1.155克，6.68毫莫耳）、2-(二曱胺基）乙醇 (0.65克，7.34毫莫耳）及三苯膦（1.93克，7.34毫莫耳）在THF (20 毫升）中之0°C溶液内。使混合物溫熱至室溫，歷經16小時， 然後在減壓下移除揮發性物質。使所形成之殘留物於醋酸 138592 .128- 200940539 乙酉曰（20宅升）與IN HCl (20毫升）之間作分液處理，並收集水 層，且以醋酸乙酯洗滌。以飽和NaHC〇3 (50毫升）使水層中 和，以醋酸乙醋萃取，及脫水乾燥（MgS〇4)。經由矽膠層析 純化（以4% MeOH/DCM溶離），獲得2-(3-溴基苯氧基）_N，N_二甲 • 基乙胺（1.03克，63%)，為油狀物。 . 步驟B :使2_(3_漢'基苯氧基）-N，N-二甲基乙胺（5〇〇毫克，2 〇5 ' 毫莫耳）、4,4,4’，4’，5,5,5，，5·-八曱基 _2,2，-雙（U，2-二氧硼伍圜）（0.629 @ 克 ’ 2.48 毫莫耳）、KOAc (0.603 克 ’ 6.14 毫莫耳）及 PdCl2(dppf) • DCM (0.050克’ 0.0614毫莫耳）之混合物懸浮於二氧陸圜（6 宅升）中’並以鼠脫氣10分鐘。將混合物加熱至9〇°c，歷經 16小時。然後’使混合物冷卻至室溫，且經過GF/F紙過爐。 將濾液以5% NaCl水溶液（2 X 50毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及經由矽膠層析純化（以8% Me〇H/DCM溶離），而 得N，N-二曱基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯氧 基）乙胺（111 毫克，19%)，為油狀物。1η NMR (400 MHz, CDC13) ❿ δ 7.41-7.28 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.34 (s, 12H). 步驟 C :將 Pd(PPh3 )4 (0.0075 克，0.0065 毫莫耳）添加至 N-(3-溴基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯 甲酿胺（0.031 克，0.065 毫莫耳）、n，N-二曱基-2-(3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯氧基）乙胺(0.029克，0.098毫莫耳） 及 K2C03(0,072 克，0.52 毫莫耳）在 MeCN/H20 (4:1，1 毫升）中 之懸浮液内。將反應混合物在微波反應器中加熱至16〇。〇， 歷經30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋， 138592 -129- 200940539 並經過GF/F紙過濾。以醋酸乙酯（50毫升）沖洗濾餅。將渡 液轉移至分離漏斗，且以水（3 X 20毫升）洗滌有機層。使有 機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化， 以 DCM/MeOH (10:1)、含有 1% 三乙胺之 DCM/MeOH (10:1)溶離， 獲得N-(3-(3-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基）-m-吡唑并[3,4七]吡啶 -5-基）-2,6-二氟-3-(丙基續醯胺基）苯曱酿胺（0.010克，27%)，為 固體。1H NMR (400 MHz，CD3OD) (5 9.0 (s，1H)，8.7 (s，1H)，7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.3 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-iL ) M+l = 559.1. 實例16
Ν·(3-(3-((2,2-二曱基-1，3-二氧伍園-4_基）曱氧基）苯基).:1¾比唑 并[3,4-b>比啶-5-基）·2,6·二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 ❹ 步驟A : 4-((3-溴基苯氧基）甲基）-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜 (81%產率）係按照實例15步驟Α製成，以（2,2-二甲基-ΐ，3·二氧 伍圜-4-基）曱醇取代2-(二甲胺基）乙醇。 步驟B : 2-(3-((2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜_4_基）甲氧基）苯 基）-4,4,5’5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜（77%產率）係按照實例15 步驟B製成’以4-((3-溴基苯氧基）甲基)-2,2-二甲基_1，3_二氧伍 圜取代2-(3-溴基苯氧基）-N,N-二甲基乙胺^ NMR (400 MHZ， CDC13) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 138592 -130- 200940539 4.51-4.44 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). 步驟C : N-(3-(3-((2,2-二曱基-1，3-二氧伍圜-4-基）甲氧基）苯 基）-出-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯 - 甲醯胺（71%產率）係按照實例15步驟C製成，以2-(3-((2,2-二甲 基-1,3-二氧伍圜-4-基）曱氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 • 硼伍圜取代N，N-二甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）苯氧基）乙胺。1H NMR (400 MHz，CD3OD) <5 9.0 (s, 1H)，8.7 Ο (s, 1Η), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.3 (s, 3H)，1.1 (t, J = 7.6 Hz，3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 600.3. 實例17
Ν-(3-(3·(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-m-峨唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟·3·(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 將IN HC1 (1.0毫升）添加至Ν-(3-(3-((2,2-二曱基-U-二氧伍園 斗基）甲氧基）苯基ΗΗ-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙 基續醯胺基）苯甲酿胺（0.050克，0.083毫莫耳）在THF/MeOH (2:1，3毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌過夜。 濃縮反應混合物，且使殘留物溶於醋酸乙酯（50亳升）與飽 和NaHC〇3 (50毫升）中。將水層以醋酸乙醋（3 X 50毫升）萃取。 使合併之有機層脫水乾燥，過渡，及濃縮。使粗產物藉管 138592 -131 · 200940539 柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，獲得N-(3-(3-(2,3-二羥基丙氧 基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺 基）苯曱醢胺（0.008克’ 17%)，為固體。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H)，1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 560.1. 實例18
N-(3·漠基-1H-峨唑并[3,4-b]吡啶-S·基)-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺 基）苯曱醯胺 步驟A:將三甲基鋁（0.21毫升，〇 41毫莫耳，在甲苯中之 2.0Μ洛液）添加至3-溴基_1_甲苯續醯基_出_吡唑并[3 4_b]吡咬 -5-胺（0.050克，0.136毫莫耳）在曱笨（1〇毫升）中之冷((rc )懸浮 液内。移除冷浴’並將混合物於室溫下攪拌2〇分鐘。添加 2’6-二氟-3-(N-(丙基磺醯基）丙基磺醯胺基）苯甲酸甲酯（〇._ 克，0.15毫莫耳），且將反應混合物加熱至9〇£>c，歷經2小時。 使反應混合物冷卻至室溫，及以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋。 小心添加30%酒石酸鉀鈉水溶液（5〇毫升），並將所形成之乳 化液於室溫下攪拌3〇分鐘。以醋酸乙酯（2 X 5〇毫升）萃取水
物直接使用於下一步驟。 步驛 B ·將 CO, rm S1 古，1 no 主tr、.
曱苯磺醯 138592 •132· 200940539 醯基）丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（0.100克，0.136毫莫耳）在 MeOH/H2〇 (4:1 ’ 10毫升）中之溶液内，並將反應混合物加熱 至60°C ’歷經1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並濃縮。 使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，且以水（5〇毫 升）洗滌。使粗產物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯 (2:1)、己烷/醋酸乙酯（ι:1)溶離，獲得N_(3_溴基_1H_吡唑并 P’4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（0.024 克，37% ’2個步驟），為固體。iH NMR (400 MHz, CD3 OD) (5 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t，J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 472.2, 474.2. 實例19
N-(3-(二甲胺基)-1H-p比唑并[3,4钟比啶-5-基)·2,6·二氟-3-(丙基績 醯胺基）苯甲醯胺 〇 步驟A :將1Η-吡唑-5-胺（0.804克，9.48毫莫耳）與硝基丙二 搭鈉單水合物（1_56克，9.96毫莫耳）在醋酸（12毫升）中之懸 , 浮液加熱至90°C過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入 水（5〇毫升）中。藉過濾收集所形成之固體。將固體以水(3 χ 20毫升）洗滌，及在真空中乾燥，獲得5-硝基_ιΗ_吡唑并[3,4 b] 吡啶（1.40克，84%)，為固體。 步驟B :將4N NaOH (5.12毫升，20.5毫莫耳）添加至5_硝基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.84克，5.12毫莫耳）在二氧陸圜（3〇毫 升）中之冷(〇°C)溶液内，接著為溴（1.05毫升，205毫莫耳）。 138592 -133- 200940539 移除冷浴’並使反應混合物在室溫下留置30分鐘。將反應 混合物以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，且以飽和Na2S2O3(50毫 升）使反應淬滅。將水層以醋酸乙酯（100毫升）萃取。使合併 之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析 純化，以己烷/醋酸乙酯（9:1)溶離，獲得3_溴基_5硝基-1H_ 吡唑并P，4-b]吡啶（1_1〇克，88%)，為固體。 · 步驟C:將水中之40%二甲胺（2.6毫升，21毫莫耳）添加至 ’ 3-溴基-5-确基-1H-吡唑并[3,4-b>比啶（0.063克，0.26毫莫耳）在 DMF (6.0毫升）中之溶液内，並將混合物在微波反應器中於 © 140°C下放置15小時。以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋反應混合 物，且以水(3 X 50毫升）洗滌有機層。使有機層脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙 酯（4:1)溶離，獲得N，N-二甲基_5_硝基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_3_ 胺(0.012克，22%)，為固體。 步驟 D : N3，N3-二曱基 _1H_吡唑并[3,4_b]吡啶 _3,5_二胺（〇 〇〇8 克，78%)係根據實例4步驟B製成，以N，N_二甲基_5確基_lH_ 吡唑并[3,4-b]吡啶各胺取代3_甲基：硝基.吡唑并[3 4七]吡 0 咬。 步驟E : N-(3-(二曱胺基）_1H_吡唑并[3,4七]吡啶_5基）2,6•二氟 · -3-(丙基磺醢胺基）苯甲醯胺（〇〇〇7克，35%)係根據實例4步驟 ： C製成，以N3，N3-二甲基_ιΗ_吡唑并[3,4七]吡啶_3,5二胺取代l 曱基-lH-p比唾并[3,4-b]吡啶 _5_胺。1 H NMR (4〇〇 MHz，％ 〇D)占 8.7 (s，1H)，8.5 (s，1H)，7.7 (m，1H)，7.1 (m，1Η)，3.1 (m，8H)，1.9 (m，2H) 1.1 (t，J = 7.6 Hz，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 439.1. 138592 -134- 200940539 實例20
2,6-二氟-Ν_(3·甲氧基-1H_峨唑并[3,4-b>比啶-S-基)-3-(丙基磺醯 胺基）苯甲酿胺 步驟A:使5-溴基-2-氯基菸鹼酸甲酯（1〇 〇4克，40.08毫莫耳） ' 溶於無水EtOH (400毫升）中。添加肼水合物（8.97毫升，120.3 0 毫莫耳）’並將反應混合物加熱至8〇°c，歷經8小時。過濾 沉澱物，且以1:1 EtOH/Et2 0洗滌，獲得5_溴基-瓜吡唑并p,4_b] 吡啶-3-醇（7.23克，84%)，為固體。 步驟B :使5-溴基-1H-吡唑并[3,4-b]p比啶-3-醇（8.68克，40.56 毫莫耳）與1-(氯基甲基)-4-甲氧基苯（16.50毫升，121.7毫莫耳） 溶於DMSO (250毫升）中。添加粉末狀Na〇H (2 433克，6〇·84毫 莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合 物於EtOAc與水之間作分液處理，且分離。以Et〇Ac萃取(3χ) ❹ 水層。將合併之有機層以水（3x)、飽和NaHC03水溶液（3χ)、 鹽水洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，獲得油性固體。 將此固體以EtOAc研製，且乾燥，以提供孓溴基小(4-曱氧基 芊基）-1Η-吡唑并[3,4钟比啶-3-醇（7.0克，51.7%)，為固體。 步驟C :使5-溴基-1-(4-曱氧基芊基)_iH4唑并[3,4 b]吡啶_3_ 醇(0.200克’ 0.599毫莫耳）溶於DMF中。添加氫化鈉（〇 0287克， 0.718毫莫耳）’並授拌10分鐘。添加蛾化曱燒(〇 0448毫升， 0.718毫莫耳），且將反應混合物授拌過夜。使溶液於水與 EtOAc之間作分液處理。將有機層以水（3χ)、鹽水洗滌，以 138592 •135- 200940539
NasSO4脫水乾燥，及濃縮成油狀物，使其藉管柱層析純化 (2:1己烷/EtOAc)，獲得5-溴基-3-曱氧基-1-(4-曱氧基苄基）_1H-吡唑并P，4-b]吡啶（0.11克，52.3%)，為油狀物。 步驟D :使5-溴基-3-甲氧基-1-(4-曱氧基苄基）_1Η_吡唑并 [3,4七]吡啶（0.109克，0.313毫莫耳）、胺基甲酸第三-丁酯（0.110 克，0.939 毫莫耳）、Cs2C03 (0.153 克，0.470 毫莫耳）、pd2dba3* CHCI3 (0.0324克，0.0313毫莫耳）及4,5-雙（二苯基膦基)_9,9二甲 基二苯并哌喃（0.0362克’ 0.0626毫莫耳）溶於THF中，以氬脫 氣15分鐘，並加熱至回流過夜。使溶液於水與Et〇Ac之間作 分液處理。將有機部份以水（3x)、鹽水洗滌，以Na2S04脫水 乾燥，及濃縮成油狀物’使其藉管柱層析純化（4:1己烷 /EtOAc)，獲得3-曱氧基-1-(4-甲氧基芊基)_ih-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基胺基曱酸第三-丁酯（0.0298克，24.8%)，為油狀物。 步驟E :使3-甲氧基-1-(4-曱氧基苄基）-iH-吡唑并[3,4七>比啶 -5-基胺基甲酸第三-丁酯（0.0159克，0.0414毫莫耳）溶於三4 醋酸（2.0毫升）中’並於室溫下攪拌1小時。使反應混合物濃 縮，以提供3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基）_1H_吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺，將其直接使用於下一步驟。 步驟F :使3-甲氧基-1-(4-曱氧基芊基）_ih-吡唑并[3,4姊比啶 -5-胺（0.0118克，0.0414毫莫耳）、2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯 曱酸（0·0127 克，0.0455 毫莫耳）、EDCI (0.00873 克，0.0455 毫莫 耳）及HOBt (0.00615克，0.0455毫莫耳）溶於DMF (1.5毫升）中， 並於室溫下攪拌過夜。使溶液於水與Et〇Ac之間作分液處 理。將有機層以水（3x)、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及 138592 •136- 200940539 濃縮成油狀物，使其藉管柱層析純化（4:1至3:2己烷/EtOAc)， 獲得2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1-(4-曱氡基芊基）_1H_吡唑并[3,4七] 叶匕咬-5-基）-3-(丙基續醯胺基）苯甲醯胺（〇 〇〇3克，13.3%)，為油 狀物。 步驟G:使2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1_(4-甲氧基苄基）_1H_P比唑并 [3,4七>比啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（〇〇〇3〇克，〇 〇〇55
毫莫耳）溶於TFA (2毫升）中，並加熱至回流，歷經8小時。 濃縮反應混合物，且藉管柱層析純化（1:1己烷/gtOAc)，以提 供2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶_5_基）_3_(丙基磺 酿胺基）苯甲酿胺（0.0021克，9〇%) ’為固體。i η胃尺(4〇〇 MHz, (CD3)2CO) 5 8.65-8.66 (m，2H)，7 65_7 71 (m, 1H), 7 15 7 2〇 机 m)， 4.07 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 3H)； m/z (APCI-正）M+l = 426.1. 表1中之下列化合物係按照上述程序製成 ___ 表 1
結構 〇a_r
名稱 MS/NMR N-(3-(4-氣苯 基）-1Η-ρ比σ坐并 [3,4-b]p比淀-5-基)-2,6-二氣 -3-(丙基確醢胺 基）笨甲醯胺 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負） M-l = 504.2, 506.2 138592 -137- 200940539 22 4， rVNH Ν、ΝΗ 2,6-二氟-Ν-(3-破 基-1Η-ρ比唾并 [3,4-b]pj：b ^ -5-基）-3-(丙基續酿 胺基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H)，1.9 (m，2H)，1.1 (t， J - 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 520.1 23 F1rs ΗΝ^_ Ν、ΝΗ N-(3-(3,4-二氟苯 基)-1Η-ρ比唾并 P，4-b]p比咬-5-基)-2,6-二氟 -3-(丙基績醢胺 基）苯甲酿胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)，7.4 (m，1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 506.3 24 FVp ΗΝ*^_ ν、νη 2,6-二氟-3-(丙基 磺醯胺基）-N-(3-(4-(三氟甲基）苯 基）-1Η-ρ比唾并 [3,4-b>比咬-5-基） 苯甲醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負） M-l = 538.2 25 ν、νη N-(3-(3,5-二氟苯 基）-1Η-ρ比°坐并 [3,4七>比咬-5-基)-2,6-二氟 -3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ； 7.2 (m5 1H), 7.0 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 506.2
Ο 138592.doc -138- 200940539
26 4, HN八 N、NH 2,6-二氟-N-(3-(3-氟苯基)-lH-吡 唑并[3,4-b]吡啶 -5-基）-3-(丙基磺 醢胺基）苯甲醯 胺 NMR (400 MHz, CD3OD) (5 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 488.2 27 Ij V-NH HN-^V F赠 N、NH 2,6-二氟-N-(3-(4-氟苯基)-1Η-p比。坐并[3,4-b]p比 啶-5-基）-3-(丙基 磺醯胺基）苯甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) (5 8.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負） M-l = 488.2 28 Jj V-NH F N、NH N-(3-(2,3-二氟苯 基）-1Η-吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基)-2,6-二氣 -3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.7 (s, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負） M-l = 506.3 29 4， F^prNH ηνΆ〇 n、nh 2,6-二氟-3-(丙基 磺醯胺基）-N-(3-(吡啶-3-基）-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）苯曱 醯胺 :H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.2 (br s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 8.4 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 471.2 138592 139· 200940539 30 4， 令NH ηνΆ n、nh 2,6-二氟-3-(丙基 磺醯胺基）-N-(3-(p比 σ定-4-基）_ 1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）苯甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負） M-l = 471.2 31 CI/^V0 N、NH N-(3-(3-氯苯 基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基)-2,6-二氟 -3-(丙基磺醯胺 基）苯曱醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.9 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負） M-l = 504.2, 506.2 32 4’ n^nh 2,6-二氟-N-(3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基續酿 胺基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 474.2 33 〇i/ ΛΓ 3人0 |°〇yV 、/ N-NH \ N-(3-(4-(2-(二曱 胺基）乙氧基） 苯基）-m-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基)-2,6-二氟 -3-(丙基磺醯胺 基）苯曱醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.9 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 4.2 (t, T = 5.4 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.4 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-正） M+l = 559.1 © ❹ 138592 -140- 200940539
34 4, F贫Η ηνΑ /Ν、 Ν~ΝΗ Ν-(3-(3-((二甲胺 基）甲基）苯 基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟 -3-(丙基續酸胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.4 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 529.1 35 令ΝΗ ν、ΝΗ Ν 1 N-(3-(3-(二甲胺 基）丙基）-1Η-吡 唑并P，4-b]吡啶 -5-基）-2,6-二氟 -3-(丙基確龜胺 基）苯甲醯胺 lB NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-正） M+l = 481.1 36 4， 今:Η ΗΝ^〇 Ν、νη 2,6-二氟-3-(丙基 磺醯胺基）-N-(3-乙烯基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醯胺 lH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 420.2 37 4， 今:Η 1 Ν'-ΝΗ 2,6-二氟-N-(3-異 丁基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺 lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ； m/z (APCI-正）M+l = 452.1 138592 -141 - 200940539 38 今:H HN-A N、nh 2,6-二氟-队(3-丙 基-1H-吡唑并 [3,4-b]^b ^ -5-基）-3-(丙基績酿 胺基）苯甲醯胺 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.1-1.0 (m, 6H) ； m/z (APCI-正）M+l = 438.1 39 〇==早 ANH n-nh 2,6-二氟-N-(3-(3-(嗎福啉基甲 基）苯基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 π定-5-基）-3-(丙基 磺醯胺基）苯曱 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 571.1 q、/ oq FJX 2,6-二氟-Ν-(3-嗎 福ρ林基-ΙΗ·!1比σ坐 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.9 (m, 40 X o^v N-NH 并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯 胺基）苯曱醯胺 4H), 3.4 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-正） M+l = 481.1
138592 142- 200940539
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.19 (s, 41
N-(3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）-3-(環丙 基曱基磺醯胺 基)-2,6-二氟苯 曱醯胺 1H)，11.07 (s，1H)，9.84 (s，1H)，8.65-8.63 (m， 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.12-1.04 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H)；
❹ 42
2,6-二氟-N-(3-(曱胺基）-lH-吡 唑并[3,4-b]吡啶 -5-基）-3-(丙基 磺醯胺基）笨曱 醯胺 m/z (APCI-jL ) M+l = 448.1 NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.6 (s，1H)， 8.4 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-正） M+l = 425.1 實例43 OF « N 冰二氟.Ν-(3·(1·曱基山2,3,6_四氫吡啶.4_基)_1H_峨唑并[3,4钟比 咬基）.3_(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 步驟A : 4-(5-(2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺基）_1H_吡 。坐并[3,4灿比啶-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-幾酸第三_丁酯（3〇%) 係根據關於實例I5步驟C之一般程序製成，以4_(4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-二氧侧伍圜基）-5,6-二氫p比咬-1(2H)-叛酸第三_丁醋
138592 -143- 200940539 (Eastwood, Paul R. ”4-芳基四氫吡啶經由與環狀乙烯基二經基 棚烧化物之把所媒介Suzuki交叉偶合之多用途合成"
Tetrahedron Lett· 41(19) (2000):第 3705-3708 頁）取代 N，N-二甲基 _2_(3_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚伍園-2-基）苯氧基）乙胺。 步驟B :將4-(5-(2,6-二氟-3-(丙基續酿胺基）苯甲酿胺基） 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁醋（27 毫克’ 0.47毫莫耳）在CI^Cl2 (5毫升）中之溶液，以三氟醋酸 (3毫升）處理。2小時後，在減壓下移除揮發性物質，留下 2,6-二氟-3-(丙基績醢胺基）-N-(3-(l，2,3,6-四氫p比咬-4-基比 也并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺之三氟醋酸鹽（22毫克，定量 產率）。 步驟C :將37%甲醛水溶液（1〇〇微升）添加至2,6-二氟各(丙 基磺醯胺基）-Ν-(3-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]nls咬 -5-基）苯甲醯胺（22毫克，0.046毫莫耳）在5:1 CH2Cl2/MeOH (6 毫升）中之溶液内，接著為一滴AcOH。5分鐘後，添加三乙 醯氧基石朋氫化鈉（49毫克’ 5當量），並將反應混合物於環境 溫度下授拌2小時。以MeOH使反應混合物淬滅，濃縮，及 藉矽膠層析純化（10:90:1 MeOH/CHCl3/NH4〇H)，而得 2,6-二氣 -Ν·(3-(1-曱基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-1^1-吡唑并[3,4七]咐咬-5- 基)-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺，為白色固體（14毫克，62%)。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90-8.88 (m, 1Η), 8.62-8.60 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 491.0. 138592 -144- 200940539 實例44
N-(3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5·基）-2·氟基-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺
Ν-(3-環丙基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2-氟基-3-(丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺（84%)係根據關於實例1步驟e之一般程序製 成，以3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]峨咬-5-胺取代1Η-ρ比唑并 [3,4-b>比啶-5-胺，且以2-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸取代2,6_ 二氟-3-(丙基磺醯胺基）笨甲酸。1 η NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 13.15 (s, 1Η), 10.67 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 7H) ； m/z (APCI-| ) M-l = 416.3.
氣-Ν·(3-環丙基-1H-峨唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2氟基-3-(丙基磺 醯胺基）苯甲醢胺 6-氣-N-(3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]峨啶-5-基）-2-氟基-3-(丙基 石頁醯胺基）苯曱醯胺（85%)係根據關於實例1步驟e之一般程 序製成’以3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代1H-毗唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺’且以6-氣基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸 取代2,6-二氟-3-(丙基續醯胺基）苯甲酸。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 13.19 (s, 1Η), 11.06 (s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.65-8.64 (m, 138592 -145- 200940539 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 7H) ； m/z (APCI-正）M+l = 452.1. 實例46 6-氣基-2-氣基-3-(3-氟基丙基績醯胺基)-N-(3-曱氧基-lH-p比啥
并[3,4_bK啶-5-基）苯甲醯胺 6-氯基-2-氟基-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）-N-(3-甲氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺(42%，歷經兩個步驟）係根據 關於實例20步驟F與G之一般程序製成，以6-氣基-2-氟基 -3-(3-氟基丙基磺醯胺基）苯甲酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺 基）苯曱酸。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 12.61 (s，1H)，11.08 (s， o 1H), 10.12 (s, 1H), 8.59-8.57 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H) ； m/z (APCI-jE ) M+l = 460.0. 實例47
2-氟基·3_(3·氟基丙基磺醢胺基)-N-(3·甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5·基）苯曱醯胺 2-氟基-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）-Ν·(3-甲氧基-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醯胺（47%，歷經兩個步驟）係根據關於 實例20步驟F與G之一般程序製成，以2-氟基-3-(3-氟基丙基 138592 • 146- 200940539 石買酿胺基）本曱酸取代2,6-二氣-3-(丙基碌酿胺基）苯甲酸。1 η NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 12.56 (s，1Η)，10.69 (s，1Η)，9.97 (s，1Η)， 8.65-8.63 (s，1H)，8.48-8.46 (m，1H)，7.61-7.51 (m，2H)，7.35-7.30 (m 1H) 4.64-4.60 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.21-2.07 (m，2H) ; m/z (APCI-正）M+l = 426.1. 實例48
2,6-二氟-N-(3-(苯基胺基)-1H-p比唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3-(丙基績 醯胺基）苯甲醯胺 步驟A :將NaH (0.165克，4.11毫莫耳，在礦油中之6〇%懸 浮液）分次添加至3-漠基-5-硝基-lH-p比唾并[3,4-b]p比咬(0,5克， 2.06毫莫耳）在無水DMF (20毫升）中之冷(〇。〇)溶液内。將反 應混合物在0°C下攪拌10分鐘，並經由注射器逐滴添加2 (三 曱基石夕烧基）乙氧基氣化甲烷(〇_617毫升，3.50毫莫耳）。移除 © 冷浴，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物 置於冰浴中，以醋酸乙酯（4〇〇毫升）稀釋，並小心地以水（5〇 ·· 毫升）使反應淬滅。分離水層’且以醋酸乙酯（3 X 50毫升） ; 萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產 物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（2〇…溶離，獲得3_ >臭基-5-硝基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_1H•吡唑并 [3,4-b]吡。定（0.636 克，83%)，為固體。 步驟Β :將苯胺（0.035毫升，〇.386毫莫耳）、pd2dba3(〇 〇24 克 ’ 〇.0257 毫莫耳）、黃磷(xantphos) (0.030 克，0.0714 毫莫耳）、 138592 •147- 200940539 Κ3Ρ〇4(0.120克’ 0.566毫莫耳）添加至3-漠基_5_硝基_1_((2_(三甲 基矽烧基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶（0.096克，0.257 毫莫耳）在曱苯（10毫升）中之懸浮液内，並將混合物加熱至 回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且經過矽藻土過渡。 以醋酸乙醋洗滌濾餅。使合併之濾液濃縮，獲得粗產物5_ 硝基-N-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_m吡唑并 [3,4-b>比唆-3-胺。將此物質使用於下一步驟，無需純化。 步驟C :將SnCl2二水合物（0.243克，1.28毫莫耳）添加至5_ 罐基-N-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_m吡唑并 [3,4七风啶-3-胺（0.099克，0.257毫莫耳）在醋酸乙酯（25毫升） 中之懸浮液内，並將反應混合物加熱至回流過夜。使反應 混合物冷卻至室溫，且以飽和NaHC03水溶液（25毫升）使反 應淬滅。使所形成之懸浮液經過矽藻土墊過濾，並以醋酸 乙酯（100毫升）洗滌濾餅。將水層以醋酸乙酯（3 χ 50毫升）萃 取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物 藉管柱層析純化’以己烧/醋酸乙酯（1:1)、己烧/醋酸乙醋 (1:2)溶離，獲得Ν3-苯基-1Η-Ρ比唾并[3,4-b]p比咬-3,5-二胺（0.012 克’ 21% ’歷經3個步驟），為固體。 步驟D : 2,6-二氟-N-(3-(苯基胺基）_1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3-(丙基續醢胺基）苯甲醯胺係根據實例1步驟E，使用N3_ 苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,5-二胺製成（1〇毫克，39%產 率）。β NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 8.8 (s，1H)，8.5 (s，1H)，7.7 (m， 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m，2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 487.1. 138592 -148· 200940539
N-(3仁乙胺基)-1Η_吨唑并[3,4.b]p比啶-5基）_2,6.二氟_3_(丙基磺 醯胺基）苯甲醯胺 步驟A : N-(5-硝基·ιη-吡唑并[3,4_b]吡啶各基）乙醯胺（93〇毫 克，74%產率）係根據實例4步驟A製成，以1H-吡唑-3,5-二胺 取代3-甲基-1H-吡唑-5-胺。 步驟B :將N-(5-硝基-1H-吡唑并p，4-b]吡啶-3-基）乙醯胺（530 毫克 ’ 2.40 毫莫耳）、EtOH (2.4 毫升，1M)及濃 HC1 (37%) (2.5 毫升，68.6耄莫耳）之混合物加熱至85艺，歷經3小時。移除 揮發性物質，而得5-硝基-lH-p比唾并[3,4-b>比咬-3-胺鹽酸鹽 (500毫克，97%產率），為固體。 步驟C :使5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺鹽酸鹽懸浮於 EtOAc (300毫升）與水（1〇〇毫升）中。將混合物以Na〇H之2M溶 液（1027微升，2.05毫莫耳）處理《分離有機層，以水(2 χ 5〇 毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（Ν%3〇4)，過濾，及 濃縮，而得5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺（275毫克，75% 產率），為固體。 步驟D :將乙醛（0.258克，5.86毫莫耳）與一滴醋酸添加至 5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺（0.105克，0.586毫莫耳）在 THF/二氣乙烷（"DCE") (12毫升，1:1)中之溶液内。添加 NaBH(OAc)3 (1.24克’ 5.86毫莫耳），並使混合物在室溫下留置 138592 -149- 200940539 60小時。將反應混合物以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，且以水（1〇 毫升）使反應淬滅。將水層以醋酸乙醋（2 X 50毫升）萃取。使 合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱 層析純化，以己烧/醋酸乙S旨（9:1)、己烧/醋酸乙g旨（4:1)溶 離，獲得N，N-二乙基-5-硝基-1H-吡唾并[3,4-bM咬_3_胺（22毫 克，16%產率），為固體。 步驟 E : N3，N3-·^-乙基-1H-P比》坐并[3,4-b]p比咬-3,5-二胺（1〇 亳 克’ 52%產率）係根據實例2步驟D製成，以n，N-二乙基_5-硝 基-1H-吡唑并[3,4-b>比啶-3-胺取代3-溴基-5-硝基小曱苯續醯 基-1H-P比α坐并[3,4-b]p比α定。 步驟F : N-(3-(二乙胺基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b>比咬-5-基）_2 6-二良 -3-(丙基磺醢胺基）苯曱醯胺（13毫克，57%產率）係根據實例i 步驟E製成，以N3，N3-二乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,5_二胺取 代 1H-吡嗤并[3,4-b]吡啶-5-胺。iH NMR (400 MHz, CD3C)D：) δ 8 7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.2 (m, 6H),1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-it) M+l =： 467 1 實例50
2,6-二氟-N-(3-(甲硫基)_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶_5.基)_3_(丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺 步驟A :將2-氰基醋酸乙酯（2.〇〇毫升，18 7毫莫耳）逐滴添 加至NaH (1.50克，37.5毫莫耳，60%，在礦油中）在苯（2〇毫 升）中之冷懸浮液(〇。〇内，接著添加CS2(17毫升，281毫莫 138592 -150- 200940539 耳）。慢慢添加DMF (4毫升）。將混合物攪拌3〇分鐘，然後 添加Mel (3.52毫升，56.2毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫 下攪拌過夜。添加苯（50毫升）’並以冰水使黃色漿液淬滅。 分離有機層，脫水乾燥，過攄，及濃縮。使粗產物藉管柱 層析純化，以己烷/醋酸乙酯（4:1)溶離，獲得2-氰基_3,3_雙（甲 ’‘ 硫基）丙烯酸乙酯（2.2克，54%)，為固體。 ' 步驟B:將2-氰基~3,3-雙（甲硫基）丙烯酸乙酯（2.2克，1αι* ❹莫耳）與肼（0.325毫升，ι〇·ι毫莫耳）在2_丙醇（2〇毫升）中之溶 液，於回流下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並濃 縮。使粗產物藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯（11)溶 離，獲得5-胺基冬(甲硫基>1Η_吡唑_4_羧酸乙酯（1 2克，59%)， 為固體。m/z (APCI-正）Μ+1 = 202.0. 步驟C ·使5-胺基各(甲硫基比。坐-4-叛酸乙酯（1.2克， 5.96毫莫耳）溶於Li〇H (U4克，47 7毫莫耳）在Me〇H/H2〇 (4〇 宅升’ 9:1)中之溶液内。將所形成之溶液於回流下加熱72 〇 小時。使反應混合物冷卻至室溫，並濃縮。以水稀釋殘留 物’且藉過濾移除不溶性物質。將濾液以醋酸乙酯X 100 毫升）萃取’及使合併之有機層脫水乾燥，過濾，並濃縮， 而得3-(曱硫基）_1Η-吡唑_5_胺（〇·61克’ 79%)，為固體。心（APCI_ 正）M+1 = 130.0. 步驟D: 3-(甲硫基）_5_硝基_1H_p比唑并[3,4 b]吡啶係根據實例 4步驟A，使用3-(甲硫基）_1H_吡唑各胺製成（〇·6〇〇克，83%)。 m/z (APCI-^ ) M-l = 2〇9.2. 步驟E ’ 3-(甲硫基）4H_吡唑并[3,4七]吡啶_5胺係根據實例4 138592 -151- 200940539 步驟B，使用3-(甲硫基）-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶製成 (0.500 克，97%)。m/z (APCI-正）M+1 = 181丄 步驟F : 2,6-二氟-N-(3-(甲硫基）_ιΗ_吡唑并[3,4_b]吡变_5_ 基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據實例1步驟e，使用 3-(甲硫基）-1Η-峨嗤并[3,4-b]吡啶-5-胺製成（0.075克，61%)。ιΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1Η), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (mj 1H), 3.1 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), U (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 442.0.
Ν-(3-(1Η·咪唑-1·基)-lH_峨唑并[3,4.b]峨啶·5基）_2,6 二氟 _3_(丙基 磺醯胺基）苯曱醯胺 步驟A:將咪唑(280毫克，4Λ毫莫耳）、碳酸鉀（14〇克， 10毫莫耳）、L-脯胺酸（95毫克，〇82毫莫耳）及碘化亞銅（78 毫克，0.41毫莫耳）添加至DMS〇 (5毫升）中之3_溴基各硝基·❹ 峨坐并峨咬(500毫克’ 2.1毫莫耳）内。將所形成之混合物在 密封小玻瓶中於110。。下加熱過夜。以水與1〇%異丙醇(實丫 DCM稀釋反應混合物。經過石夕蒸土過遽所形成之聚液，並 分離液層。以另—份之祕歸⑽萃取水層。將合併之有 ' 機層以鹽水洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒗發， 而產生3-(m-咪嗤小基）-5_硝基.吨唆并[3,卿比咬（22〇毫 克，46%產率），為固體。 138592 -152- 200940539 步驟B :將SnCl2 · 2H20 (1.03克，4.56毫莫耳）添加至醋酸 乙醋（100毫升）中之3_(1H_咪唑小基）_5_瑣基-1H_吡唑并[3,4_b] 峨啶（210毫克’ 0.912毫莫耳）内。將混合物加熱至回流，歷 經1小時。以醋酸乙酯稀釋已冷卻之反應混合物，並以飽和 • 碳酸氫鈉水溶液逐滴處理。將漿液攪拌30分鐘，然後經過 石夕藻土過濾。將濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗條， * 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發’而產生3-(1Η-咪唑-1-❹基）-1Η-吡峰并[3,4-b]吡啶-5-胺（90毫克，49%產率），為固體。
步驟C:將2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸（14〇毫克，0.495 毫莫耳）、HOBt· %0 (89毫克，0.584毫莫耳）及EDCI (120毫 克’ 0.674毫莫耳）添加至DMF (10毫升）中之3_(1H_咪唑l 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（90毫克，0.450毫莫耳）内。將 混合物於環境溫度下攪拌過夜。蒸發反應混合物，並使殘 留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將醋酸乙酯以鹽水 洗蘇’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮成油狀物。使粗 © 產物藉管柱層析純化（10:1 DCM : MeOH)，接著，將其以DCM 研製，而得Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-'· 二U_(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（57.7毫克，28%產率），為固 0 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (S, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 3.14-3.09 (m，2H)，1.92-1.82 (m，2H：)，1.06 (t，3H) ; m/z (ESI-正）M+l 462.2. 實例52 138592 153- 200940539
2,6·二氟-3-(3-氟基丙基確酿胺基)·Ν-(3七比咬-2-基)·1Η·ρ比嗅并 [3,4-1)]峨啶-5-基）苯甲醯胺 步驟A :使3-(2-峨°定基）-3-酮基丙烧赌（3.0克，〇.37莫耳）溶 於乙醇（22毫升）中’並於回流下，以肼（1.9毫升，ο·%]莫耳） · 處理24小時。使反應混合物濃縮，以鹽水稀釋，並於醋酸 乙醋（2 X 50毫升）中萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4) ❹ ’濃縮’及藉碎膠層析純化，以二氣甲院中之2_2〇%曱醇溶 離’而付3-(ρ比咬-2-基）-lH-pj：b *坐-5-胺（3.0克，91%產率）。 步驟B .於50毫升反應容器中，添加3-(p比咬_2_基比坐 -5-胺（1.5克，9.4毫莫耳）、硝基丙二醛鈉單水合物（154克， 9.8毫莫耳）及水（9毫升）。將燒瓶加熱至1〇〇。〇過夜，並將已 冷卻之反應混合物以醋酸乙酯（3 X 25毫升）萃取。使合併之 有機層脫水乾燥（MgS〇4) ’以提供粗製3-(υ比。定_2_基）_5-；g肖基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（2.0克，88%產率），為固體。 ® 步驟C:於50毫升圓底燒瓶中，添加醋酸乙酯（1〇毫升）與 曱醇（10毫升）中之3-(p比咬-2-基）-5-石肖基-lH-p比嗤并[3,4-b]p比°定 (0.10克’ 0.41毫莫耳）與二氣化錫（ι·〇克’ 5.2毫莫耳），並加 ： 熱至回流，歷經3小時。使反應混合物冷卻，且倒入飽和碳 酸氫鈉水溶液中，並經過矽藻土過濾。分離有機層，脫水 乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以二氣 甲烷中之10-60%甲醇溶離，而得3々比啶_2_基）_11{_吡唑并[3,4七] 138592 154· 200940539 11比唆-5-胺（52毫克’ 59%產率），為固體。 步驟D : 2,6-二氟-N-(3-(吡啶-2-基）_ih-吡唑并[3,4七]吡啶_5- 基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺係根據實例i步驟E，使用 3-(吡啶基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_5-胺製成（52毫克，45%產 率）。H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 13.98 (s，1H)，11.16 (s，1H)，9.79 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.3, 1H), 8.77 (d, J = 2.3, 1H), 8.74 (d, J = 3.5, 1H), 8.19 (d, J = 8.0, 1H), 7.93 (t, J = 7.8, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.43-7.38 (m,
1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4, 3H) ； m/z (APCI-jL ) M+l = 473.1. 實例53
N-(3-(2,2-二氟環丙基比嗤并[3,4_b]P比唆 _5_基)_2,6_二氟 _3-(丙基確醯胺基）苯甲醯胺
步驟A :使乙腈（0.97毫升’ 18.5毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫 升）中之溶液冷卻至-78°C，並以己虎中之正-丁基链（11.7毫 升，19.0毫莫耳）處理，歷經5分鐘。將反應混合物攪拌3〇 分鐘，然後添加2,2-二氟環丙烷羧酸正-丁酯（3.〇克，16.8毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經2小時。將反應混合 物倒入水（25毫升）中’且藉由添加10%鹽酸水溶液酸化。將 有機層於乙醚（3x30毫升）中萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃 縮’而得粗製3-(2,2-二氟環丙基)-3-酮基-丙腈（2克）。 步驟B:使粗製3-(2,2-二氟環丙基）-3-酮基-丙腈（2克）溶於乙 138592 •155- 200940539 醇（18毫升）中，並於回流下以肼（2 5毫升，〇 〇5〇莫耳）處理％ 小時。使反應混合物濃縮，以鹽水稀釋，且於醋酸乙酯（2 χ 50毫升）中萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，濃縮， 及藉矽膠層析純化，以二氣曱烷中之M5%曱醇溶離，而得 3-(2,2-一氟環丙基）_ih-p比吐-5-胺（1.8克，54%產率）。 步驟C . 3-(2,2-一氟環丙炫ι )_5_硝基-1H-P比嗤并[3,4七>比π定係 根據實例4步驟Α製成，以3-(2,2-二氟環丙烷）_ιη-吡唑胺取 代3-甲基- ΙΗ-ρ比°坐-5-胺。 步驟D : 3-(2,2-二氟環丙烧比唾并[3,4-b]p比咬-5-胺係根 據實例4步驟B製成，以3-(2,2-二氟環丙烷)-5-硝基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶取代3-甲基-5-硝基-lH-p比唑并[3,4-b]吡啶。 步驟E: 2,6-二氟-N-(3-(2,2-二氟環丙烷）-lH-吡唑并[3,4-b>比咬 -5-基）-3-(丙基續醯胺基）笨曱醯胺係根據實例4步驟c製成， 以3-(2,2-二氟環丙烷）-iH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代3-甲基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。使最後產物藉逆相層析純化， 而得外消旋2,6-二氟-N-(3-(2,2-二氟環丙基）-lH-吡唑并[3,4七风 啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.06-9.31 (m, 1H), 8.70 (d, j = 2.2, 1H), 8.62 (d, J = 2.2, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 15.0, 1H), 7.24 (t, J = 8.7, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 1H)，1.82-1.70 (m，1H)，1.03-0.95 (m，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 472丄 將外消旋2,6-二氟-N-(3-(2,2-二氟環丙基）-lH-吡唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺使用對掌性HPLC純化， 138592 -156- 200940539 而仔純對掌異構物：
(R) -N-(3-(2’2-二氟環丙基）_1H_吡唑并[3,4七]吡啶 _5 基）_2,6_二 氟3 (丙基化醯胺基）笨甲醯胺：i H NMR (4〇〇 μ他，d6_DMS〇) • δ 13.60 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 10.03-9.30 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.2, 1H), 8.60 (d, J = 2.2, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 15.0, 1H), 7.22 (t, J = 8.7, 1H), O 3·50-3·30 (m> 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 3H) ； m/z (APCI-j£ ) M+l = 472.1.
OF (S) -N-(3-(2,2-二氟環丙基）_1H4 唑并[3,4_b]吡啶 _5_基）_2,6_二 氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺：lfj NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 10.10-9.27 (m, 1H), 8.69 (d, J = 2.2, 1H), 8.62 (d, J = 2.3, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 15.0, 1H), 7.23 (t, J = 8.6, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.08-0.85 (m, 3H) ； m/z (APCI-jL ) M+l = 472.1. 實例54
2,5·二氟·Ν·(3-甲氧基-lH-p比唑并[3,4-bJ此啶-5-基)-3-(丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺 138592 -157- 200940539 步驟A : 2,5-二氟-N-(3-甲氧基-1-(4-曱氧基芊基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡唆-5-基）-3-(丙基績醯胺基）苯曱醯胺係根據關於實例 20步驟F之一般程序製成，以2,5-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱 酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸。 步驟B : 2,5-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（57%，2個步驟）係根據關於 實例20步驟G之一般程序製成，以2,5-二氟-N-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基芊基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）笨 甲醯胺取代2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基）-1Η-吡唑并 P，4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）笨甲醯胺。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.58 (s, 1Η), 10.75 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.98-1.01 (m，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 426.1. 實例55
2,3,6-三氟·Ν·(3·曱氧基·1Η-ρ比唑并P，4-b]p比唆-5-基)-5-(丙基確酿 胺基）苯甲醯胺 步驟A : 2,3,6-三氟-N-(3-甲氧基-1-(4-曱氧基苄基）-1Η-吡唑并 [3，4-b]p比啶-5-基)-3-(丙基磺醢胺基）笨曱醯胺係根據關於實例 20步驟F之一般程序製成，以2,3,6-三氟-3-(丙基磺醯胺基）苯 甲酸取代2,6-二氟-3-(丙基續醢胺基）苯曱酸。 步驟B : 2,3,6-三氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 138592 -158- 200940539 基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（66%，2個步驟）係根據關於 實例20步驟G之一般程序製成，以2,3,6-二氟-N-(3-甲氧基-H4-曱氧基苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯 曱醯胺取代2,6-二氟-N-(3-甲氧基-H4-甲氧基苄基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]p比咬-5-基）-3-(丙基續醯胺基）苯甲醯胺。ifi NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.63 (s, 1Η), 11.19 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H) ； m/z (APCI-iL ) M+l = 442.2.
2-氟-N-(3-曱氧基-lH-p比唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3-(丙基磺醯胺基） 苯曱醯胺 步驟A : 2-氟-N-(3-曱氧基-1-(4-甲氧基苄基)-m-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺係根據關於實例2〇步 φ 驟F之一般程序製成，以2-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸取 代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸。 • 步驟B : 2-氟-N-(3-甲氧基-lH-p比嗤并[3,4-b]p比咬-5-基）-3-(丙基 磺醯胺基）苯甲醯胺(74%，2個步驟）係根據關於實例2〇步驟 G之一般程序製成’以2-氟-N-(3-曱氧基-1-(4-曱氧基节基)_ιη· 吡唑并[3’4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酿胺取代2,6_ 一氣-N-(3-曱氧基-1-(4-曱氧基苄基）_ih-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_ 基）-3-(丙基確醯胺基）苯甲醯胺。1h NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ 12.57 (s, 1Η), 10.70 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 138592 -159- 200940539 7.57 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.13-3.17 (m，2H)，1.76-1.78 (m，2H), 0.97-1.00 (m，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 408.1. 實例57
6·氣基-2_氟-Ν·(3-甲氧基·1Η-<»比唑并[3,4-b>比啶·5·基）-3-(丙基磺
醯胺基）苯甲醯胺 步驟A : 6-氣基-2-氟-Ν-(3-甲氧基-Η4-甲氧基苄基）_ιη-ρ比唑 并[3,4-b]吡咬-5-基)-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據關於實 例20步驟F之一般程序製成，以6-氯基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸。 ❹ 步驟B · 6-氣基-2-氣-N-(3-甲氧基-1H-P比唾并[3,4-b]p比咬-5_ 基)-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（77%，2個步驟）係根據關於 實例20步驟G之一般程序製成，以6-氣基-2-氟-N-(3-甲氧基 -1-(4-甲氧基苄基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-1小比σ定-5-基）-3-(丙基續醯胺 基）苯曱醯胺取代2,6-二氟-Ν-(3-甲氧基-1-(4-曱氧基节基）_1Η_ ρ比唾弁[3,4-b]p比咬-5-基）-3-(丙基績酿胺基）笨甲酿胺。1 η NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 12.60 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.15-3.19 (m，2H)，1.73-1.79 (m, 2H), 0.97-1.01 (m，3H) ; m/z (APCI-正） M+l = 442.1，444.0. 實例58 138592 -160- 200940539
2,6-二氟-3-(3·氟基丙基磺醯胺基)·Ν-(3·甲氧基_1H-吡唑并 [3,4-b>比啶-5-基）苯甲醢胺 步驟A : 2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基)-N-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醯胺係根據關 於實例20步驟F之一般程序製成，以2,6-二氟-3-(3-氟基丙基 磺醯胺基）苯曱酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸。 步驟B:2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）-N-(3-甲氧基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺（64%，2個步驟）係根據關於 實例20步驟G之一般程序製成，以2,6-二氟-3-(3-氟基丙基績 醯胺基）-N-(3-曱氧基-H4-曱氧基苄基）-lH-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基）苯甲醯胺取代2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1-(4-甲氧基爷基）_m_ p比D坐弁[3,4-b]p比咬-5-基）-3-(丙基石黃酿胺基）苯甲酿胺。1 η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.59 0 (s，1H)，8.49 (s，1H)，7.54-7.60 (m，1H)，7.27-7.31 (m，1H)，4.64-4.61 (m， 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.07-2.21 (m, 2H) ； m/z (APCI-jL ) M+l = 444.1. 實例59
>^-(3-乙氧基-111-吡唑并[3,4-1)]峨啶-5-基)-2,6-二氟-3_(丙基確醯 胺基）苯甲醯胺 步驟A . 5-演基-3-乙氧基小(4-曱氧基爷基比β坐并[3,4-b] 138592 •161- 200940539 吡啶（62%)係根據關於實例20步驟C之一般程序製成，以峨 化乙烷取代碘化曱烷。 步驟B : 3-乙氧基-1-(4-曱氧基苄基）-1H-p比唑并[3,4-b>比咬-5-基胺基曱酸第三-丁酯（33%)係根據關於實例2〇步驟d之一 般程序製成’以5-溴基-3-乙氧基-1-(4-曱氧基苄基)_ih-p比唾并 [3,4-b]吡啶取代5-溴基-3-甲氧基-1-(4-曱氧基芊基)_1H_吡唑并 [3,4七>比咬。 ’ 步驟C : 3-乙氧基-1-(4-曱氧基苄基）-iH-吡唾并[3,4-b>比咬-5-胺（56%)係根據關於實例20步驟E之一般程序製成，以3-乙氧 ❹ 基-1-(4-曱氧基芊基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基胺基甲酸第三_ 丁醋取代3-甲乳基-1-(4-甲氧基爷基）·ιη-ρ比嗤并[3,4-b]p比咬-5_ 基胺基曱酸第三-丁醋。 步驟D : N-(3-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基）·1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺係根據關於實例 20步驟F之一般程序製成’以3-乙氧基-i_(4-曱氧基苄基）·ιη-ρ比唾并[3,4-b]峨啶-5-胺取代3_曱氧基小(4_曱氧基苄基）_1Η^ _ 唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。 步驟E : N-(3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4七>比啶-5-基）-2,6-二氟 -3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（83%，2個步驟）係根據關於實例 20步驟G之一般程序製成，以N_(3_乙氧基小(4_甲氧基苄 ： 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶·5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯 甲醯胺取代2,6-二氟-Ν-(3-曱氧基-1-(4-甲氧基苄基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺。iH NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ 12.60 (s, 1Η), 11.07 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.58 (s, 138592 -162- 200940539 1H), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H)，0.97-1.01 (m, 3H) ; m/z (APCI-正） M+l = 442.1, 444.0. 實例60
乂(3-乙氧基-111-吡唑并[3,4-1)]吡啶-5-基）-2,6-二氟_3-(3_敦基丙基 巍 磺醯胺基）苯甲醯胺 9 步驟A : N-(3-乙氧基-1-(4-曱氧基苄基比唾并[3,4七>比咬 -5-基）-2,6-一氟-3-(3-氟基丙基績酿胺基）苯甲酿胺係根據關於 實例20步驟F之一般程序製成，以3-乙氧基_ι_(4_甲氧基爷 基）-1Η-吡唑并[3,4七>比啶-5-胺取代3-曱氧基小(4-甲氧基爷 基HH-峨唾并[3,4-b]吡啶-5-胺，且以2,6-二氟各(3-氟基丙基磺 醯胺基）苯甲酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸。 步驟B : N-(3-乙氧基-1H-峨嗤并[3,4-b]p比咬-5-基）_2,6-二氟 ❿ -3_(3-氟基丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（82%，2個步驟）係根據關 於實例20步驟G之一般程序製成，以N-(3-乙氧基小(4-曱氧基 • 午基）-1H4 °坐并[3,4七]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯 胺基）苯曱醯胺取代2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1-(4-甲氧基爷 基）-1Η-吡唑并[3,4-bK啶-5-基)-3-(丙基磺醯胺基）笨曱醯胺。 XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 12.57 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.08-2.20，1.40-1.43 (m, 3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 458.1. 138592 •163· 200940539 實例61
2,6·二氟·Ν·(3·(順式·2_甲基環丙基）-1Η-峨唑并[3,4-b]吡啶·5· 基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 步驟A :使乙腈（0.102毫升’ 1.95毫莫耳）溶於THF中。添 加2’2-二曱基丙_ι_醇化鉀（3.44毫升，5.85毫莫耳），接著添加 2-甲基環丙烷羧酸乙酯（ι·〇克，7.80毫莫耳）。五分鐘後，以 IN HC1使反應混合物淬滅，接著以Et〇Ac分配。將有機層以 水（3x)、鹽水洗滌，以Ν%8〇4脫水乾燥，及濃縮，而得3_(2_ 甲基環丙基）-3-酮基丙烷腈，為油狀物，將其使用於下一步 驟，無需進一步純化。 步驟Β :使3-(2-甲基環丙基）_3_酮基丙烷腈（〇·24〇克，195毫 莫耳）溶於無水乙醇（3毫升）中。添加肼單水合物（〇 728毫升， 9.75毫莫耳），並將反應混合物加熱至8〇艺，歷經汾分鐘。
步驟C : -5-胺（0.〇742 克 掌性HPLC分離，提供3_(順式·2_甲基環丙基: 毫克’ 28%，歷經兩個步驟），為油狀物。 步驟C :將3_(順式_2_甲基環丙基坐
天。使溶液冷卻至室，， 二酸水合物（0.0892克，0.568毫莫耳） 。添加水，並藉過濾收集沉殿 ’且加熱至回流，歷經兩 並藉過濾收集所形成之結晶。將 138592 -164 - 200940539 母液以DCM萃取（3x)，以Ν々3〇4脫水乾燥，及濃縮成固體， 將其與結晶合併，以提供Η順式-2-甲基環丙基）_5•確基_m_ 吡唑并[3,4-b]吡啶（42毫克，65%)，為固體。 步驟D .使3_(順式甲基環丙基）_5_頌基_ih_峨唾并〇b] ； ?比咬（_2克，〇.212毫莫耳）與Pd/C溶於MeOH中。使氫氣通 • 過歷、座1〇刀知，並將反應混合物於氫大氣下攪拌20分鐘。 經過矽蒸土過濾溶液，及濃縮，以提供3·(順式-2-曱基環丙 φ 基）1H_吡唑并[3’4-b]吡啶_5_胺，為油狀物，使用之而無需進 一步純化。 步驟E .使3-(順式-2-甲基環丙基比唑并[3,4-b]p比啶-5-胺（0.0399克，0.212毫莫耳）、2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲 酸（0.0651 克 ’ 0.233 毫莫耳）、EDCI (0.0488 克，0.254 毫莫耳） 及HOBt (0.0344克，0.254毫莫耳）溶於DMF中，並於室溫下授 拌過夜。使溶液於水與Et0Ac之間作分液處理。將有機層以 水（3x)、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮成油狀物， Φ 使其藉管柱層析純化（1:2己烧/EtOAc)，獲得2,6-二氟-N-(3- ((lR，2S)-2-曱基環丙基）_ih-吡唑并[3,4-b>比啶-5-基）-3-(丙基磺醯 胺基）苯曱醯胺（66毫克，69%)，為固體。1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ 13.16 (s, 1Η), 11.07 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.32-1.34 (m, 1H), 1.14-1.22 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 3H)，0.78-0.83 (m，3H); m/z (APCI-正）M+l = 450.1. 實例62 138592 -165- 200940539
N-(3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b>比啶-5·基）-2,6·二氟-3-(3-氟基丙基 磺醯胺基）苯甲醯胺 使3-環丙基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（0.024克，0.138毫莫 耳）、2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醢胺基）苯甲酸(0.045克，0·151 毫莫耳）、EDCI (0.029 克，0.151 毫莫耳）及 HOBt (0.019 克，0.138 毫莫耳）溶於DMF (0.52毫升）中，並於室溫下攪拌16小時。 使反應混合物藉逆相HPLC純化，獲得N-(3-環丙基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）苯曱醯胺 (0.031克，50%)，為固體。111醒11(400^«12，£16-01^0)5 13.17 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.29-3.23 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 3H) ； m/z (ES-MS) 454.2 (100.0%) [M+l].
2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基)-N-(3-甲基-lH-p比唑并[3,4-b>比 啶_5_基）苯曱醯胺 使3-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（〇·1〇〇克，0.675毫莫耳， 實例4 ’步驟B)、2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）苯曱酸 (0.211 克，0.709 毫莫耳）、EDCI (0.136 克，0.709 毫莫耳）及 HOBt (0.091克’ 0.675毫莫耳）溶於DMF (1.9毫升）中，並於室溫下 138592 -166- 200940539 攪拌16小時。使反應混合物藉逆相HPLC純化，獲得2,6_二ι -3-(3-氟基丙基確醯胺基）-N-(3-曱基-lH-p比嗤并[3,4-b>比咬-5-基） 苯曱醯胺（0.085 克，29%)，為固體。1 η NMR (4〇0 MHz, d6-DMSO) δ 13.22 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H) ； m/z (ES-MS) 428.1 (100.0%) [M+l].
實例64
2,6-二氟-N-(3-(經甲基)·1Η_ρ比唑并[3,4钟比啶·5-基)-3-(丙基續醯 胺基）苯甲醯胺 步驟Α:於圓底燒瓶中，添加3_(苄氧基甲基）_1Η吡唑_5_ 胺（1.74克，8.56毫莫耳，Honma，Τ.等人，，，選擇性cdk4抑制劑
發展之新穎途徑：以Cdk4專一胺基酸殘基之位置為基礎之 化合物庫設計J· Med. Chem.第44卷，第26期（2001) : 4628-4640)、硝基丙二酸納單水合物（1.46克，9.42毫莫耳）及醋酸 (8.7毫升）。將反應混合物在i〇〇°c下加熱24小時。將反應混 合物倒入水中’然後以醋酸乙酯萃取（2χ)。使合併之有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉 急驟式層析純化’而得3-(节氧基曱基）-5-確基_ΐΗ-ρ比唾并 [3,4-b]吡啶（1.37 克，56%)，為固體。 步驟B :於-78°C下，將BBr3(7.4毫升，7.4毫莫耳，：[Μ，在 庚烧中）添加至3-(爷氧基甲基）-5-琐基-lH-p比嗤并[3,4-b]p比唆 138592 -167- 200940539 (0.70克’ 2.46毫莫耳）在二氣曱烷(25毫升）中之溶液内，並 將反應混合物在此溫度下攪拌丨小時。添加飽和NaHc〇3水 溶液，接著添加醋酸乙酯。分離液層，且以醋酸乙酯萃取 (2x)水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真二中/辰縮。使粗產物藉急驟式層析純化，而得(5頌基 比。坐并[3,4七>比咬-3-基）甲醇(417毫克，87%)，，為固體。 . 步驟c :於密封微波小玻瓶中，添加（5硝基-lH_吡唑并 — [3,4-b]吡啶-3-基）曱醇(0·10克，〇.515毫莫耳）、鐵(〇 克，6 18 毫莫耳）、氯化銨（0.110克，2.06毫莫耳）及乙醇：水（2.25毫 © 升，4:1)。將混合物在微波反應器中於11(rc下加熱2〇分鐘。 使反應混合物經過石夕藻土墊過渡。以醋酸乙酯稀釋滤液， 並以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。將水層以醋酸乙酯萃取（2χ)。 使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮’而得粗製（5-胺基-lH-p比嗤并[3,4-b]p比咬-3-基）甲酵，將其 使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟D:使（5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b>比啶-3-基）甲醇(0.040克， ^ 0.675毫莫耳）、2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸（0.071克， 0.256 毫莫耳）、EDCI (0.049 克，0.256 毫莫耳）及 HOBt (0.033 克， 0.244毫莫耳）溶於DMF (0.53毫升）中，並於室溫下攪拌16小 時。使反應混合物藉逆相HPLC直接純化，獲得2,6-二氟 ‘ -N-(3-(羥甲基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯 曱醯胺（0.051 克，49%)，為固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.26 (t, 1H),5.36 (t, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 138592 -168- 200940539 1.77 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ； m/z (ES-MS) 426.1 (98.0%) [M+l].
2,6-二氟-3-(丙基續醢胺基）-Ν·(3-(2,2,2-三氟乙基）唾并 [3,4-b]峨啶-5-基）苯曱醯胺 e 步驟A :於圓底燒瓶中’添加3-(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唾 胺（0.145克，0.878毫莫耳’ WO 2008/005956)、硝基丙二醛鈉單 水合物（0.150克，0.966毫莫耳）及水（3.5毫升）。將反應混合 物在85°C下加熱16小時。將反應混合物倒入水中，接著以 醋酸乙酯萃取（2x)。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，而得 5-硝基-3-(2,2,2-二氟乙基比峻并[3,4-b]p比咬（0.078 克，36%)。 步驟B . 3-(2,2,2-二氟乙基比嗤并[3,4-b>比咬-5-胺係根據 實例64步驟C製成，以5_硝基_3_(2,2,2_三氟乙基）_m吡唑并 [3,4-b]p比咬取代（5-确’基比吐并[3,4-b>比咬-3-基）甲醇。 步驟C . 2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）_N_(3_(2,2,2_三氟乙基）_ιΗ_ 吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺係根據實例54步驟D製成， 以3-(2,2’2-三氟乙基）_1H_吡唑并[3,4七]吡啶_5_胺取代（5_胺基 -1H_吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）甲醇。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 13·77 (s, 1Η), 11.13 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.72-8.71 (m, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.77 (m，2H)，1.00 (t，3H) ; m/z (es—MS) 478.1 (100.0%) [M+l]. 實例66 138592 -169· 200940539
2,6-二氟_3·(丙基磺醯胺基)_ν·(3·(®氫呋喃_3_基)-1Η-峨唑并 [3,4-b]峨啶-5-基）苯甲醯胺 步驟A :將KOt-戊基之溶液（1.7M，在曱苯中，7·47毫升， ' 12.7毫莫耳）慢慢添加至乙腈（276微升，5 28毫莫耳）在 (14宅升，0.3M)中之溶液内。逐滴添加四氫咬咕各缓酸甲醋 (550毫克’ 4.23毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌2小 ❹ 時。然後，以0.5M HC1 (30毫升）使混合物淬滅，且以EtOAc (100 毫升）萃取。將有機層以水（3 X 25毫升）與鹽水(25毫升）洗 務’脫水乾燥（Naz SO4) ’過遽’及濃縮。將粗產物3_酮基_3_(四 氫吱喃-3-基）丙腈直接取至步驟b。 步驟B : 3-(四氫呋喃各基）_1H_吡唑_5_胺（195毫克，3〇%產 率’關於步驟A與B)係根據實例8步驟A製成，以3-酮基-3-(四 氫呋喃-3-基）丙腈取代4-(2-氰基乙醯基）六氫吡啶_ι_羧酸第三 -丁醋。 ❹ 步驟C : 5-硝基-3-(四氫呋喃_3·基）-1Η-吡唑并[3,4钟比啶（185 毫克，80%產率）係根據實例4步驟A製成，以3-(四氫呋喃-3- : 基）-1Η-吡唑-5-胺取代3-曱基-1H-吡唑-5-胺。 · 步驟D : 3-(四氫呋喃_3_基）_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶_5_胺（125毫 克，95%產率）係根據實例4步驟B製成，以5-硝基-3-(四氫呋 喃-3-基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶取代3-甲基-5-硝基-1H-吡唑并 [3,4-b]p比咬。 138592 -170- 200940539 步驟E : 2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）-N-(3-(四氫呋喃-3-基HH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺係根據實例1步驟E製成， 以3-(四氫呋喃-3-基）-lH-吡唑并[3,4七]吡啶-5-胺取代1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺（130 毫克，57% 產率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.39 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H)，1.82-1.72 (m, 1H)，1.00 (t, J = 7.4 Hz，3H). m/z (APCI-正）M+l =466.1. 實例67
N-(3-乙醯胺基·1Η·吨唑并[3,4-b]峨啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺 醯胺基）苯甲醢胺 步驟A : N-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）乙醯胺（82毫 © 克，96%產率）係根據實例4步驟B製成，以N-(5-硝基-1H-吡 α坐并[3,4-b]p比°定-3-基）乙酿胺取代3-甲基-5-硝.基-lH-p比唾并 . [3,4-b]p 比0定。
: 步驟B : N-(3-乙醯胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二I -3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（51毫克，51%產率）係根據實例1 步驟E製成，以N-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶-3-基）乙醢胺取 代 1Η-ρ比峻并[3,4-b]i>比唆-5-胺。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 13.23 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 138592 -171 - 200940539 8.65-8.63 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 453.1. 實例68
N-(3-(環丙烷羰基)·1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)_2,6-二氟-3-(丙基 磺醯胺基）苯甲醯胺 步驟A.於〇C下，將i-PrMgCl (0.32毫升，〇·64毫莫耳）添加 至THF (3毫升）中之3-破基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶（3.1毫升，0.61 毫莫耳）内。10分鐘後，添加另一份之i_prMgd (〇 32毫升，0.64 毫莫耳）。10分鐘後，逐滴添加不含溶劑之環丙烧叛甲盤 (0.074耄升，0.98毫莫耳），並於〇〇c下攪拌i小時。將混合物 以EtOAc (5毫升）與氯化銨水溶液稀釋，且以&萃取（2 X $ 毫升）。使所形成之殘留物經由急驟式層析純化，以Et〇Ac 命離，而得環丙基（1H-吡唑并[3,4七]吡啶_3基）甲醇（〇 〇52克， 0.28毫莫耳，44.9%產率）。 步驟B .使環丙基（ιΗ_吡唑并[3,4七]吡啶基）甲醇（2〇〇毫 克，邊毫莫耳）溶於DCM (8毫升）中。將(〇 448克， 1.06毫莫耳）添加至此溶液中，將其在室溫下攪拌分鐘。 添加腾硫代硫酸納在飽和重碳酸鹽水溶液中之溶液並 这成兩相，合液，將其激烈攪拌3〇分鐘。以〇 X忉毫升） 萃取有機層’以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。層析卿Ac)， 獲得環丙基（1H-吡唑并[3,4_b]吡啶冬基）甲酮（ι〇〇毫克， 138592 -172- 200940539 50.5%)，為油狀物，其會在靜置時結晶。 步驟C:於〇。〇下，將NaH(0.030克，0.75毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中之環丙基（iH-p比嗤并[3,4-b]p比咬-3-基）甲酿](1〇〇毫 克’ 0.534毫莫耳）内。1〇分鐘後，添加氯化甲苯續酿（〇 13克， • 0.69毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物 • 在室溫下攪拌16小時，然後，以冰與水使反應淬滅。以EtOAc ’ (3 x 10毫升）萃取混合物，且以硫酸鈉脫水乾燥。管柱層析， φ 獲得環丙基（丨_甲苯磺醯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）甲酮 (127毫克’ 70%)，為油狀物’其會在靜置時結晶。 步驟EK將TFAA(0.083毫升，0.60毫莫耳）逐滴添加至四丁 基硝酸銨（181毫克，595毫莫耳）在DCM (2毫升）中之冰冷溶 液内，歷經20分鐘。將所形成之溶液在〇°c下攪拌1〇分鐘， 並經由套管轉移至環丙基（1_曱苯磺醯基_1H吡唑并[3,4七]峨 啶-3-基）甲酮（0.13克，〇.37毫莫耳）在1)(：^(2毫升）中之冰冷溶 液。移除冷浴’且使反應混合物在室溫下留置過夜。以水 ❷ （4毫升）使反應混合物泮滅’並以DCM (3x3毫升）萃取。使 合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱 -· 層析純化，aDCM/己烷（2:1)溶離，獲得環丙基（5-硝基小曱 苯磺醯基_1Η·吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）f酮（〇,076克，〇 197毫莫 耳，52.9%產率）。 步驟^將NaOH(0.39毫升，0.39毫莫耳）添加至Me〇H (1毫升，4:1)中之環丙基（5_硝基小曱苯磺醯基_ih吡唑并 [3’4-b]吡啶-3-基）甲酮（α〇76克，〇 2〇毫莫耳）内。於化合物在 約5分鐘内溶解後，反應已完成。將反應混合物以氯化銨水 138592 -173· 200940539 溶液（8毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 χ4毫升）萃取。使合併之有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，傾析，及濃縮，以提供環丙基（5_ 硝基-1H-峨唑并[3,4-b]吡啶-3-基）甲酮（0.040克，0.17毫莫耳， 88%產率）。 ' 步驟F:將SnCl2二水合物（0.24克，U毫莫耳）添加至Et〇Ac (1毫升）中之％丙基（5-璃基-lH-p比嗤并[3,4七>比咬-3-基）曱_ . (0.050克，〇·22毫莫耳）内。將反應混合物加熱至回流，歷經 6小時。然後，使混合物冷卻，以Et0Ac (5毫升）、重碳酸鹽 水溶液（5毫升）稀釋，並經過矽藻土過濾。將有機層以Et〇Ac © (3 X 5毫升）萃取’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，以提供（5_ 胺基-1H-吡唑并[3,4-b>比啶-3-基）(環丙基）甲酮（0.035克，〇 17毫 莫耳，80%產率）。 步驟G : N-(3-(環丙烧幾基）-1Η-ρ比坐并[3,4-b]pj：b咬-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（0.002毫克，70%)係根據實 例1步驟E，使用（5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）(環丙基） 甲酮製成。1H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 8.99-9.02 (m，1H), q 8.79-8.82 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H)，1.03-1.09 (m，3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 462.2. 實例69
2,6-二氟-N_(3-(2-甲氧基乙氧基比唑并[3,4-b>比啶-5· 138592 -174- 200940539 基)-3-(丙基績酿胺基）苯甲醢胺 步驟A :將碳酸铯（25.3克，"77.6毫莫耳）添加至DMF (500毫 升）中之3-埃基-5-硝基-lH-p比唑并[3,4-b]吡啶（15克，52毫莫耳） 内。然後添加1-(氯基甲基)_4-曱氧基苯（1〇 57毫升，77 58毫莫 • 耳），將其在室溫下攪拌16小時。接著，將水（1升）添加至 • 反應混合物中，其會造成沉澱物。藉過濾收集固體，並藉 助於ι-PrOH轉移至燒瓶。將濃縮液以Et〇Ac/Et2〇 (3:1 Et〇Ac/ φ Et2〇 ’ 750毫升）研製，獲得3-碘基-1-(4-甲氧基苄基）-5-硝基-1H- 峨嗤并[3,4-b>比咬（12.1克，29.5毫莫耳，56.9%)，為固體。 步驟B :使3-碘基-H4_甲氧基苄基>5_硝基_出_吡唑并[3,4_b] 比咬（2.0克’ 4.88毫莫耳）、ι，ι〇_二氮菲⑴879克，4 88毫莫耳）、 碘化銅（I) (0.929克，4.88毫莫耳）、氟化鉀（4.96克，34.1毫莫 耳）及2-甲氧基乙醇（11丨克，146毫莫耳）懸浮於甲苯(65毫升） 中，並於回流下授拌20小時。使混合物冷卻，以EtOAc稀釋， 經過矽膠填充柱過濾，及濃縮。使粗產物經由管柱層析純 © 化，以6:4 EtOAo己烷溶離，而得^(4—甲氧基苄基）_3_(2_甲氧基 乙氧基）-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(400毫克，1.12毫莫耳， , 22.9%)。 ： 步驟C:將巧(0)(〇.251克，4.49毫莫耳）與氣化銨（0.600克， 11.2毫莫耳）添加至Et〇H (8毫升）與水(3.7毫升）中之1_(4_曱氧 基宇基）-3-(2-甲氧基乙氧基）_5_硝基_ih-p比唾并[3,4七>比咬(402 毫克’ 1.12毫莫耳）内。將混合物於85°c下攪拌5小時。以 EtOAc-水稀釋混合物，並經過GF/p紙過濾。將濾液以重碳酸 鹽水溶液稀釋，且以EtOAc (3 x 12毫升）萃取，以硫酸鈉脫 138592 -175- 200940539 水乾燥，傾析，及濃縮，以提供1-(4-甲氧基苄基）-3-(2-甲氧 基乙氧基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（338毫克，92%)。 步驟D . 2,6-二氟-N-(l-(4-甲氧基芊基）-3-(2-甲氧基乙氧 ) 比坐并[Hb]p比嚏-5-基）-3-(丙基續醯胺基）苯曱醯胺 (125毫克，77 6%)係根據實例上步驟e，使用j (4甲氧基苄 基）3(2-甲氧基乙氧基HH-P比。坐并[3,4-b]p比咬-5-胺（89.7毫克） 製成。
步驟E ·· 2,6-二氟-N-(3-(2-曱氧基乙氧基）_1H-吡唑并[3,4_扑比 定5基）3-(丙基續酿胺基）苯甲酿胺（83毫克，83.4%)係根據實 例20步驟G，使用2,6-二氟-N-(l-(4-曱氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙 氧基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶各基）_3_(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 (125 毫克）製成。iH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.60-8.61 (m，1H)， 8.54-8.55 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.03-1.08 (m，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 49U. 實例70
2,6-二氟-N-(3-(異丙基胺基)-1H-p比唾并[3,4_b]p比咬-5-基)-3·(丙基 確醯胺基）苯甲酿胺 步驟A :將NaOH (40克，999毫莫耳）在η20 (40毫升）中之 溶液，經由添液漏斗慢慢添加至2-氰基醋酸乙酯（53.3毫升， 499.5毫莫耳）與二硫化碳（30.2毫升，499.5毫莫耳）在無水 EtOH (600毫升）中之冷（0°C )溶液内，以致使内部溫度不超過 138592 -176- 200940539 10 C。一旦添加完成，立即將反應混合物在室溫下授拌1〇 分鐘。然後，使反應混合物冷卻至。藉過濾單離所形成 之固體，且以EtOH (1〇〇毫升）、醚（500毫升）洗滌，及在真空 中乾燥，獲得2-氰基-3-乙氧基_3_酮基丙_ι_烯义丨-雙（硫醇化） . 鈉（110.0克，97%)，為固體。
步驟B :將2·氰基-3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯-l，i-雙（硫醇化物） ' (110·0克’ 490毫莫耳）引進至已溶於水（230毫升）中之NaOH φ (32.8克，819.4毫莫耳）之溶液内。將混合物加熱至40°C，歷 經5小時’然後冷卻至室溫。以Et〇H (41〇毫升）稀釋溶液。 分離液層，並將低層以水稀釋至總體積為77〇毫升，使溶液 冷卻至5°C，且添加硫酸二甲酯（77·5毫升，819 4毫莫耳）， 在保持内部溫度低於15 C之速率下。一旦添加完成，立即 使溫度於15°C下保持20分鐘，接著在28-30°C之間，歷經20 分鐘。使溶液冷卻至15°C，並過濾。以4N HC1使濾液酸化 至pH值為約2。藉過濾收集所形成之固體，及在真空下乾 〇 燥’獲得2-氰基_3,3_雙（甲硫基）丙烯酸(35.1克，34%)，為固體。 步驟C :將丙-2-胺（0.9毫升，10.6毫莫耳）逐滴添加至2_氰 基雙（曱硫基）丙烯酸（0.500克，2.64毫莫耳）在MeOH (6毫 升）中之冷（0 C )溶液内，並將混合物於室溫下授拌過夜。隔 天早上，使反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，小心勿將水 浴（浴溫約20°C )加熱。將粗產物（z)-3-(異丙基胺基）_3_(甲硫 基）丙烯腈直接使用於步驟D。 步驟D :將（Z)-3-(異丙基胺基)-3-(曱硫基）丙稀腈（〇 413克， 2.64毫莫耳）與肼單水合物（0.38毫升，7.93毫莫耳）在EtOH (6 138592 -177- 200940539 毫升）中之混合物加熱至回流’歷經16小時。於冷卻至室溫 後’濃縮反應混合物。使殘留物藉管柱層析純化，以醋酸 乙酯、DCM/MeOH (9:1)溶離’獲得N3_異丙基―瓜吡唑^二 胺（0.231克’ 62%，歷經2個步驟），為油狀物。 步驟E :將N3-異丙基-1H-吡唑-3,5-二胺（0.231克，1.85毫莫 耳）與硝基丙二醛鈉單水合物（0.307克，1.95毫莫耳）在水(20 _ 毫升）中之溶液加熱至l〇〇°C過夜。使反應混合物冷卻至室 · 溫’並以醋酸調整pH值至約6。藉過濾收集所形成之固體， β 以水洗滌，及在真空中乾燥，獲得Ν_異丙基_5_硝基_1Η_吡唑 并[3,4-b]峨咬-3-胺（0.243 克，59%)。m/z (APCI-負）Μ-1 = 220.3. 步驟F : N3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]p比咬-3,5-二胺（0.200克， 97%)係根據實例4步驟B，使用N-異丙基-5-硝基-1H-吡唑并 [3,4七>比唆-3-胺製成。ni/z (APCI-正）M+1 = 192.2. 步驟G : 2,6-二氟-Ν-(3-(異丙基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b>比啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（〇1⑻克，9〇%)係根據實例1 步驟E ’使用N3-異丙基-1H-吡唑并[3,4-bM啶-3,5-二胺製成。 ❹ XH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.6 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.3 (d, J = 6.2 Hz, 6H), U . (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 453.1. 實例71
3-(乙基磺醯胺基)_2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1H·峨唑并[3,4-b>比啶 -5-基）苯甲醢胺 138592 -178- 200940539 3-(乙基續酿胺基）-2,6-二亂-N-(3-曱氧基-lH-p比唾并[3,4-b]p比 啶-5-基）苯甲醯胺係根據關於實例20步驟F之一般程序製 成，以3-(乙基磺醯胺基）_2,6_二氟苯曱酸取代2,6-二氟-3-(丙基 磺醢胺基）苯甲酸。1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 12:62-12-65 (s， 1H), 11.12-11.14 (s, 1H), 9.83-9.87 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 4.02 (3, 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 1.26-1.31 (m，3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 410.1.
實例72
6-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-2-氟-N-(3-甲氧基-1Η·ν比吐并[3,4-b>»比 啶-5-基）苯甲醯胺
6-氯基-3-(乙基磺醯胺基）-2-氟-N-(3-曱氧基-1H-说嗤并[3,4-b] 吡啶-5-基）苯甲醯胺係根據關於實例20步驟F之一般程序製 成，以6-氣基-3-(乙基磺醯胺基）-2-氟苯甲酸取代2,6-二氟-3-(丙 基磺醯胺基）苯曱酸。m/z (APC1-負）M-1 = 426丄 實例73
N-(3-環丙基-lH-p比吐并[3,4-b>比咬-5-基)-3-(乙基續酿胺基)-2,6- 二氟苯甲醯胺 N-(3-環丙基-1H-^ °坐并[3,4-b]p比咬-5-基）-3-(乙基績醯胺 基)-2,6-二氟苯甲醯胺係根據關於實例5之一般程序製成，以 3-(乙基磺醯胺基）-2,6-二氟苯甲酸取代3-(乙基確醯胺基）-2,6- 138592 -179- 200940539 二氟苯甲酸。NMR (400 MHz，de-DMSO) (5 13.21-13.23 (s，1H)， 11.11-11.13 (s, 1H), 9.83-9.87 (s, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 8.55-57 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 4H) ; m/z (APCI-負）M-l = 420.2.
❹ 6-氣-N-(3-環丙基-1H-峨唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3-(乙基磺醯胺 基)-2·敗基苯甲酿胺 〇 6-氯-Ν-(3-環丙基-1Η-毗唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(乙基磺醯胺 基）-2-氟基苯曱醯胺苯甲醯胺係根據關於實例5之一般程序 製成，以6-氯基-3-(乙基磺醯胺基）-2-氟苯甲酸取代2,6-二氟 -3-(丙基磺醢胺基）苯曱酸。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.66-8.68 (br s, 1H), 8.46-8.47 (br s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 3H), 1.05-1.12 (m，4H) ; m/z (APCI-負）M-l = 436.1.
2-氯-N-(3_曱氧基.1H-P比唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-(丙基磺醯胺基） 苯甲醯胺 2-氯-N-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-5-(丙基磺醯胺 基）苯曱醯胺係根據關於實例20步驟F之一般程序製成，以 2-氣基-5-(丙基績醯胺基）苯甲酸取代2,6-二氟-3-(丙基續醯胺 138592 •180· 200940539 基）苯甲酸。1HNMR(400 MHz，CD3OD)(5 8·59-8.63 (m，lH)，8.47-8.51 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.09-3.17 (m，2H)，2.76-2.87 (m，2H)，0.99-1.07 (m，3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 422.8. 實例76
N-(3-(3-(二乙胺基）丙-1-炔基）-lH-咏唑并[3,4-b>比啶-5·基）.2,6-二 氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 步驟A :將3-埃基-1-(4-甲氧基苄基）-5-硝基-1H-吡唑并[3,4七] 吡啶（3.5克，8.5毫莫耳）、EtOH (70毫升）、水(30毫升）、Fe⑼ (1.9克，34毫莫耳）及NH4C1 (4.6克，85毫莫耳）添加至250毫 升圓底燒瓶中。使此混合物溫熱至80°C，歷經4小時，然後， 使其冷卻至室溫。使混合物經過GF/F濾紙過濾，及濃縮， 以移除EtOH。將有機層以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮，獲得3-換基-1-(4-甲氧基苄基)-m-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺（2.7克，74%)粗產物，為油狀物。 步驟B : 2,6-二氟-N-(3-(3-羥丙-1-炔基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-基）-3-(丙基續醢胺基）苯甲酿胺（76%)係根據關於實例1步 驟E之一般程序製成，以3-硤基-1-(4-曱氧基芊基）-iH-吡唑并 [3,4-b>比咬-5-胺取代1H-P比唾并[3,4-b]p比咬-5-胺。 步驟C :將2,6-二氟-N-(3-碘基-1-(4-甲氧基苄基）-iH-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（1〇〇毫克，0.156 138592 -181 - 200940539
毫莫耳）、N，N-二乙基丙-2-炔-l-胺（说丨毫克，〇 172毫莫耳）、 二乙胺（212.6微升’ 1.56毫莫耳）、碘化銅（1) (119毫克，〇 〇〇624 毫莫耳）及THF (10毫升）添加至100毫升圓底燒瓶中。接著， 於氮氣下添加Pd(PPh3)4 (7.21毫克，0.00624毫莫耳）。將混合 物加熱至50°C ’歷經24小時。使混合物冷卻至室溫，並以 鹽水（50毫升）稀釋。將混合物以Et〇Ac (5〇毫升）萃取，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得N_(3_(3_(二乙胺基）丙小 炔基）-1-(4-曱氧基爷基）-1H-p比嗤并[3,4-b]p比咬-5-基）-2,6-二氟 -3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（115毫克，88%)，為固體。
步驟D : 2,6-二氟-N-(3-(3-羥丙-1-炔基）-1Η-吡洛并[2,3-b>比咬 -5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（丨2%)係根據關於實例2〇步 驟G之一般程序製成’以N-(3-(3-(二乙胺基）丙小炔基）小(4_曱 氧基苄基ΗΗ-吡唑并[3,4七风啶-5-基）-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺 基）苯曱醯胺取代2,6-二氟-Ν-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺。iH NMR (CDC13) δ 9.45 (br s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.70 (m, 5H), 1.82 (m, 3H), 1.11 (t, J =7.2 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (CDC13) S -124.7 (IF), -115.5 (IF), m/z (APCI-正）M+l = 505.1. 實例77
IP
N
H 6-氯-Ν·(3·乙氧基_1H-p比唑并[3,4-b]吡啶·5·基)-2-氟基_3-(丙基磺 138592 -182· 200940539 醯胺基）苯甲醯胺 步驟A:將5-硝基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶-3-醇（0.4克，2.2毫莫 耳）、DMAP (0.027克’ 0.22毫莫耳）及二碳酸二_第三_丁酯（〇 53 克，2.4毫莫耳）之馮合物於氮氣及室溫下攪拌3天。將反應 • 混合物以EtOAc (200毫升）處理，以飽和NH4C1水溶液、飽和 NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥， 及在減壓下濃縮，而得粗製物質。使粗製物質藉矽膠急驟 ❹ 式管柱層析純化（5:1 =己烧：EtOAc)，而得3-經基-5-硝基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯（〇 35克，56%產率）
° LRMS (ACPI 負）m/e 279,0 (M，l). 步驟B :於&及室溫下，將DIAD在THF中之溶液（1〇毫升） 經由注射泵慢慢添加至3_羥基_5•硝基_m吡唑并[3,4 b]p比啶 -1-叛酸第三-丁酯（0.35克，1.2毫莫耳）、EtOH (0.069克，丨5毫 莫耳）及PPI13 (0.49克，1.9毫莫耳）之溶液中，歷經j小時。將 反應混合物傾倒在水（2〇毫升）上，並以Et〇Ac萃取。將合併 φ 之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮， 而得粗製物質。將粗製物質以Me〇H處理，獲得3乙氧基_5_ 喊基-1H，°坐并[3,4七>比啶小羧酸第三·丁酯，為沉澱物，使 • 濾液濃縮，並以溶液（10:1己烷：EtOAc)處理，以使氧化三苯 膦沉殺。接著，濃縮濾液，及急驟式層析（Si02，1〇:1 =己烷： Et〇Ac)，而得3·乙氧基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶-1-綾酸第 二-丁醋（總計 0.237 克 ’ 62% 產率）。LRMS (ACPI 正）m/e 209.0 ((Μ - Boc)+l), 步驟C ·將3·乙氧基-5-破基-lH-p比嗤并[3,4七]?比咬-1-敌酸第 138592 •183· 200940539 三-丁酯（0.237克，0.769毫莫耳）與Pd/C (0.082克，0.0769毫莫耳， 10重量％)在THF-EtOH溶液（2:1比例，15毫升）中之混合物， 於室溫下攪拌。然後，將氫氣以氣瓶引進至反應混合物中。 2小時後’將混合物與MeOH —起過濾，以移除Pd/C，及濃 縮’而得所要之產物。使粗製物質藉矽膠急驟式管柱層析 純化（Si〇2，5:1 =己烧：EtOAc)，而得5-胺基-3-乙氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.21克，98%產率）。LRMS (ACPI 正）m/e 179,1 ((M-Boc)+l). 步驟D.將6-氯基-2-氟基-3-(丙基確醢胺基）苯甲酸(0.446克， 1.51 毫莫耳）、EDCI (0.723 克，3.77 毫莫耳）及 HOBt (0.578 克， 3.77毫莫耳）在DMF (6毫升）中之混合物，於室溫下擾拌25 分鐘。將5-胺基-3-乙氧基-1H-P比》坐并[3,4-b>比咬-1-缓酸第三_ 丁酯（0.21克’ 0J55毫莫耳）添加至反應混合物中，接著添加 E%N (0.53毫升，3.77毫莫耳）。在攪拌4小時後，將反應混合 物以EtOAc稀釋’以飽和NH4C1水溶液、飽和NaHC03水溶液 及鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，及在減壓下濃 縮，而得粗製物質。使粗製物質藉矽膠急驟式管柱層析純 化（10% MeOH在(¾¾中），而得5-(6-氣基-2-氟基-3-(丙基磺醯 胺基）苯曱酿胺基）-3-乙氧基-lH-p比唾并[3,4-b]p比咬-1-叛酸第 三-丁酯（90毫克，22%產率）。 步驟E :將5-(6-氣基-2-氟基-3-(丙基確醯胺基）苯甲醯胺 基）-3-乙氧基-lH-p比嗤并[3,4-b]p比咬-1-缓酸第三_ 丁酯（〇 〇9〇 克’ 0.162毫莫耳）與TFA (3.12毫升，40.5毫莫耳）在CH2C12(5 毫升）中之混合物’於室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物在 138592 •184- 200940539 j壓下濃縮，使用甲苯以共沸。使粗製物質藉矽膠急驟式 管柱層析純化（5%爪NH3 -MeOH在CH2 Cl2中），而得6·氣_Ν_(3_ 乙氧基-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_基）_2_氟基冬(丙基磺醯胺基） 苯甲醯胺（40 毫克，54% 產率）。LRMS (Acpi 正）we 456 1 (M+1) NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 12.57 (s, 1H), ll.〇8 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.40 (q, 2H),
3.16 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.99 (t, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -124.0. 實例78
2,6-二氟-N-(3-(2-氟基乙氧基)_1H_吡唑并[3,4姊比啶·5基)_3_(丙 基磺醯胺基）苯甲醯胺
步驟A . 3-(2-氟基乙氧基）_5_硝基_ι_甲苯續醯基_1H_p比唑并 [3,4-b]吡啶係根據實例77步驟b之程序，以2_氟基乙醇取代乙 醇，製自5-硝基-1-甲苯續酿基比唾并[3,4七风咬_3醇（ο.% 克，0.718毫莫耳）^將粗製物質於下一步驟中處理，無需進 一步純化。LRMS (ACPI 正）m/e 381.0 (M+1). 步驟B:將3-(2-氟基乙氧基）_5_硝基小曱苯磺醯基^私吡唑 并[3,4-b]吡啶（0.273克，0.718毫莫耳）與k2C03水溶液（1.8毫升， 2M)在MeOH(14毫升）中之混合物，於55〇c下加熱i小時。於 冷卻至室溫後’將混合物以1〇%檸檬酸水溶液稀釋，以Et〇Ac 萃取，以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 138592 •185- 200940539 燥及/辰縮，而得3-(2-氟基乙氧基）_5-硝基-1H_吡唑并[3 4_b] 吡啶。使此物質藉矽膠急驟式管柱層析純化（1% Me〇H在 CHzCl2中），而得3_(2_氟基乙氧基）5硝基•吡唑并[3,4 b]吡 啶’伴隨著副產物。LRMS (ESI 正）m/e 207.0 (M-F). 步驟C . 3-(2-氟基乙氧基）_1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_胺係根據 實例77步驟C之程序，製自3_(2_氟基乙氧基）_5硝基_ih吡唑 并[3,4-冲比咬。使產物藉矽膠急驟式管柱層析純化职〇2，2% 7N Ni^-MeOH在CH/l2中），以提供產物，為固體（64毫克， 46% 產率，3 步驟方法）。LRMS (Apci 正）_ 197 〇 (M+1) iH-NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 12.0 (s，1H)，8.02 (s，1H)，7.08 (s，1H)， 4.98 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.46 (m, 1H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -223.0. 步驟D:將3-(2-氟基乙氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b>比啶-5-胺（0.020 克’ 0.10毫莫耳）、2,6-二氟-3-(丙基磺醢胺基）笨曱酸(0.031克， 0.11 毫莫耳）、EDCI (0.(m 克，0.11 毫莫耳）及 HOBt (0.017 克， 0.11毫莫耳）在DMF (6毫升）中之混合物，於室溫下授拌1小 時。以EtOAc稀釋反應混合物，並以飽和NH4C1水溶液、飽 和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥， 及在減壓下濃縮，而得2,6-二氟-N-(3-(2-氟基乙氧基）-1Η-被唑 并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺。使粗製物質 藉矽膠急驟式管柱層析純化（5% 7N NH3 -MeOH在CH2 Cl2中）， 而得2,6-二氟-N-(3-(2-氟基乙氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（41毫克，88%產率）。LRMS (ACPI 正）m/e 458.1 (M+l). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 12.68 (s， 138592 -186- 200940539 1H), 11.12 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -117.3, -122.6, -223.1. 實例79
❹
6-氯基-2-氟-N-(3-(2-氟基乙氧基)-1H-p比唑并[3,4-b>此啶-5· 基)-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 6-氣基-2-氟-Ν-(3-(2-說基乙氧基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]峨咬-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據實例78步驟D之一般 程序，使用3-(2-氟基乙氧基）-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（0.035 克，0.18毫莫耳）與6-氣基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸 (0.058克’ 0.20毫莫耳）製成。使粗製物質藉矽膠急驟式管柱 層析純化（5至7% 7N NH3 -MeOH在CH2C12中），而得所要之產 物，將其以Eh Ο研製（51毫克，60%產率）。LRMS (ACPI正）m/e 474.0 (M+l). !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 12.68 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -124.0, -223.1. 實例80
138592 200940539 2’6-'—氣_3·(丙基項酿胺基)-N-(3-(2,2,2-三氣乙氧基)_1H-p比嗤并 [3,4-b>比啶-5-基）苯甲醯胺 ❹ 2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺係根據實例78中之一般程序製 成，以三氟乙醇取代乙酵。使粗製物質藉矽膠急驟式管柱 層析純化（5% 7N NH3-MeOH在CH2C12中），而得所要之產物， 將其以 Et20 沖洗（67 毫克，67% 產率）。LRMS (ACPI 正）m/e 494.1 (M+l). ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.07 (q, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.1, -117.1, -122.5.
2,6-二氟·Ν·(3·(環氧丙烷·3·基氧基)·1Η·峨唑并[3,4-b]吡啶·5· ❹ 基)-3-(丙基績醯胺基）苯曱醯胺 步驟A:將5-硝基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇（0.2克，1.1毫莫 耳）、4-二曱胺基吡啶（”DMAP，，； 0 014克，〇 η毫莫耳）、三乙 胺（TEA ’ 155微升’ 1.1毫莫耳）及二碳酸二_第三_丁酯（〇24 克，1.0毫莫耳）之經攪拌混合物在THF(1〇毫升）中，於&及 室溫下攪拌5小時。然後，使反應混合物濃縮，以Et2〇洗滌， 並過濾，而得3-羥基-5-硝基_1H_吡唑并[3,4七]吡啶小羧酸第三 -丁酯（0·15 克，47% 產率）。LRMS (ACPI 負）m/e 278.9 (M-1). 步驟B : 5-硝基-3-(環氧丙烷_3_基氧基）_m_吡唑并[3,4 b]吡啶 138592 -188- 200940539 -1-羧酸第二-丁酯係根據得自實例77步驟B之一般程序，以 環氧丙燒士醇取代乙醇’製自3-羥基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4七] 吡啶小羧酸第三-丁酯（〇.2〇克，0.71毫莫耳）。使粗製物質藉 ㈣急驟式管柱層析純化(Si〇2, CH2a2)，以提供產物，為 固體（194 毫克 ’ 8〇·7% 產率）。LRMS (ACPI 負）m/e 235.0 ((M-Boc)-l). 步驟C: 5_胺基·3_(環氧丙烷-3-基氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -1-羧酸第二-丁酯係根據關於實例77步驟C之一般程序製 成。使粗產物藉矽膠急驟式管柱層析純化（8% 7N NH3-MeOH 在ci^ci2中）’而得所要之產物（〇 17克，84%產率）。lrms (ACPI 正）m/e 207.0 ((M-Boc)+l). 步驟D: 3-(環氧丙烷_3_基氧基)_1H_P比唑并[3,4_b]吡啶_5胺係 根據關於實例77步驟E之一般程序製成。使粗產物藉矽膠 急驟式管柱層析純化（8% 7N NH3-MeOH在CH2C12中），而得所 要之產物（84 毫克，69.5% 產率” LRMS (ACPI 正）m/e 207.0 (M+1).
步驟E . 3-(¾氣丙院-3-基氧基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]p比咬-5-胺係 根據關於貫例78步驟D之一般程序製成。使粗產物藉梦膠 急驟式管柱層析純化（8% 7N NH3-MeOH在CH2C12中），而得所 要之產物’將其以Et2 Ο研製（22毫克，12%產率）。LRMS (ACPI 正）m/e 468.1 (M+1). iH-NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 12.68 (s，1H)， 11.12 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.93 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -117.3, -122.6. 實例82 138592 •189· 200940539
2,6-二氟-Ν·(3-(3-羥基丙氧基)·1Η·吡唑并[3,4钟比啶-5-基)-3-(丙 基磺醯胺基）苯甲醯胺 ❹ 步驟A : 3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙氧基)_5琐基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯係根據關於實例77步 驟B之一般程序製成，以3_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙 -1-醇取代乙醇。使粗產物藉矽膠急驟式管柱層析純化（Si〇2， 10%EtOAc在己烷中），以提供產物（375毫克，93%產率）<jLRMS (APCI 負）m/e 452.1 (M-1). ❹ 步驟B : 5-胺基-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙氧 基HH-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三·丁酯係根據關於實例 77步驟C之一般程序製成。使粗產物藉矽膠急驟式管柱層 析純化（Si〇2，5% 7N NHrMeOH，在DCM中），而得所要之產 物（0.31 克，87% 產率）。LRMS (ACPI 正）m/e mo ((M_B〇c)+1) 步驟C : 3-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基氧基）丙醇係 根據關於實例77步驟E之一般程序製成。使粗產物藉矽膠 急驟式管柱層析純化（8% 7N NHyMeOH在CH2C12中），以提供 產物（0.15 克，41% 產率）。LRMS (APCI 正）m/e 209.1 (M+1). 步驟D : 2,6-二氟-N-(3-(3-羥基丙氧基）-iH-吡唑并[3,4-b]吨啶 -5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據關於實例78步驟d 之一般程序製成。使粗製物質藉矽膠急驟式管柱層析純化 (8% 7N NH^MeOH在(:¾¾中），而得所要之產物，將其以 138592 -190- 200940539
Et20 研製（38.7 毫克，24% 產率）。LRMS (ACPI 正）m/e 470.1 (M+l). ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.57 (7,1H), 4.41 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -117.1, -122.5. 實例83
❹ 2,6-二氟·Ν·(3·甲氧基_1Η·吡唑并[3,4_b]吡啶-5-基）-3-(苯基確醯 胺基）苯甲醯胺 步驟A :於環境溫度下，將Ν，Ν_二甲基甲醯胺（17 j毫升） 中之3-曱氧基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（563毫克，3.43毫莫 耳）連續以2,6-二氣-3-頌基苯甲酸(766.2毫克，3.772毫莫耳）、 1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（723 2毫克， 3.772毫莫耳）及1-羥基苯并三唑（5〇9 7毫克，3 772毫莫耳）處 © 理。24小時後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水（4χ)、 瑗酸氫鈉（2χ)及鹽水（ΐχ)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 、 將粗產物以二氣甲烷研製，以提供2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H- . 比唾并[3,4帅比啶_5_基）-3-硝基苯甲醯胺（820.6毫克，2.350毫莫 耳，68.5% 產率），為固體。MS (APCI^ )她=347 8 (M H) 步驟B :使2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 基）-3-硝基苯曱醯胺（762.3毫克，2183毫莫耳）溶於醋酸乙酯 (21.8毫升）中，並以氯化錫（π)脫水物（2463毫克，1〇 91毫莫 耳）處理。將反應混合物加熱至回流，歷經2小時，然後， 138592 -191- 200940539 使其冷卻至環境溫度。以飽和碳酸鈉使反應混合物淬滅， 及過渡。將濾液以水（2χ)、碳酸氫鈉（2χ)及鹽水（ΐχ)洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮’而得3_胺基_2,6_二氟_N_(3甲氧基 -1H-峨嗤并[3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醯胺（588.2毫克，1.842毫莫 耳，84.4% 產率），為固體。11^厘11(4001^1^，(16-〇]奶〇)(5 12.629- 12.519 (s, 1H), 10.980-10.883 (s, 1H), 8.675-8.583 (s, 1H), 8.544-8.458 (s, ' 1H), 6.993-6.811 (m, 2H), 5.297-5.188 (s, 2H), 4.093-3.973 (s, 3H) ； MS · (APCI-正）m/z = 320.3 (M+H). 步驟C:使3-胺基-2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基）苯甲酿胺（0.005克’ 0.0157毫莫耳）溶於CHCl3 (1〇毫升） 中’作成漿液。添加三滴吡啶’接著添加氣化苯磺醯（〇 〇〇6〇〇 毫升’ 0.0470毫莫耳）。將漿液於室溫下攪拌過夜。濃縮反 應混合物，並藉矽膠層析純化，以提供2,6_二氟_N_(3_曱氧基 -1H-峨。坐并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(苯基磺醯胺基）苯甲醯胺（5.7毫 克，79%)，為固體。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.59 (s，1H)， 11.01 (s’ 1Η)，10.39 (br s，1Η)，8.55 (s，1Η)，8.44 (s，1Η)，7.76-7.78 (m， Q 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.17-7.21 (m，1H), 4.01 (s，3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 458.2. 實例84
乂(3-(環丁基甲氧基)_111-1*比唑并[3,4-1)]吡啶-5-基)-2,6-二氟-3-(丙 基磺醯胺基）苯甲醯胺 138592 -192- 200940539 步驟A ·將3-換基-5-碗基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（i.oo克，3.45 毫莫耳）與碳酸鉋（1.69克，5.17毫莫耳）在無水〇]^(35毫升） 中σ併。將對-甲氧基氯化爷（0.702毫升，5_17毫莫耳）添加至 此混合物中，並將混合物於室溫下攪拌22小時。接著，將 • 水（200亳升）添加至反應混合物中，而造成沉澱物，將其藉 過濾收集。將固體以3:1EtoAC/Et20 (50毫升）研製，獲得3_碘 基1-(4-甲氧基苄基)_5_硝基_1H-U比哇并[3,4-b]p比咬（1克，71%), 為固體。 步驟B :於反應小玻瓶中，將3_碘基小(4_甲氧基苄基）5_ 硝基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶(0.100克，0.244毫莫耳）、環丁基甲 醇（1.05毫升，12.19毫莫耳）、ι，ι〇_二氮菲（〇 〇44克，〇 244毫莫 耳）、碘化銅（I) (0.046 克，0.244 毫莫耳）及 40% KF/A12 〇3 (0.248 克’ 1.71毫莫耳）合併，且加熱至115〇c，歷經24小時。於冷 卻至至後，將混合物以EtOAc (20毫升）稀釋，並經過gf/f 濾紙過濾。然後’使濾液濃縮’及通過1〇克SepPak藥筒，以 ❹ DCM溶離。收集溶離份，接著藉預備之TLC純化（2 χ 〇 5毫米 板’ 15%Et〇Ac/己烷），獲得3_(環丁基甲氧基以⑷甲氧基苄 基）·5-硝基-1H_吡唑并[3,4-b]吡啶(22毫克，24.5%)，為固體。 步驟C: 3-(環丁基曱氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b] 峨咬-5-胺（67%)係根據實例2步驟d製成，以3_(環丁基曱氧 基）-1-(4-曱氧基爷基）_5_确基比唾并[3,4-b]p比咬取代3-溴基 -5-硝基-1-甲苯項醯基_1H_峭唑。（mcj正）M+1 = 339丄 步驟D : N-(3-(環丁基甲氧基H_(4_甲氧基苄基）_1H•吡唑并 [3’4-b]峨咬-5-基）_2,6-二氟-3-(丙基磺酿胺基）苯甲醯胺係根據 138592 -193- 200940539 實例1步驟E製成’以3-(環丁基甲氧基）4_(4_甲氧基芊基）_5_ 硝基-1H-吡唑并[3,4姊比啶取代1H-吡唑并[3,4七>比啶-5-胺。m/z (APCI-正）M+1 = 600.0. 步驟E:使N-(3-(環丁基甲氧基)小(4_曱氧基苄基”&吡唑并 [3,4七>比啶-5-基）-2,6-二1-3-(丙基磺酿胺基）苯甲醢胺（〇.〇17 克’ 0.028毫莫耳）溶於TFA (3毫升）中，並溫熱至50°C，歷經 16小時。然後，將混合物加熱至7〇°c，歷經3小時。然後， 於減壓下濃縮反應混合物，且使所形成之殘留物溶於DCM (10毫升）中’以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（2x)，以硫酸鈉脫水 乾燥，及在減壓下濃縮。預備之TLC (2 X 0.5毫米板，7% MeOH/DCM)獲得N-(3-(環丁基甲氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-一氣-3-(丙基績醯胺基）苯曱酿胺（3毫克，22%)，為固 體。1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) 5 8.67-8.62 (m，1H)，8.56-8.52 (m， 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 6H), 1.10-1.02 (m, 3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 480.1. 實例85
2,6.二氟-Ν·(3-(環氧丙烷-3-基曱氧基)-1H-p比唑并[3,4-b]p比啶-5· 基)-3·(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 步驟A :將硝基丙二醛鈉鹽單水合物（3.57克，22.7毫莫耳） 添加至5-胺基-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑-3-醇（5.00克，19.7毫莫 200940539 耳；參閱Elgemeie，Galal H”等人，”作為N-磺醢基化吡唑新種類 之5-胺基-1-芳基磺醯基-4-二氫吡唑-3-酮之新穎合成.，，j.
Chem· Res. (S)·第6版（1999):第384-385頁）在醋酸（30毫升）中之 懸浮液内。將混合物在50°C下加熱4小時。使部份懸浮液冷 • 卻’並以水稀釋。藉真空過濾收集所形成之固體，及在高 • 真空下乾燥，而得5_硝基-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-酵（4.21克’ 12.6毫莫耳，63.8%產率），為固體。 ©步驟B :使5-硝基-1-曱苯磺醯基_1H_吡唑并[3,4七]吡啶_3醇 (0.05克，0.150毫莫耳）溶於DMF (1.5毫升）中。添加碳酸鉋 (0.146克’ 0.450毫莫耳），然後’將3-(璜基甲基）環氧丙烷(0.030 克，0.150毫莫耳；根據US 2〇08/〇〇21〇32製成）添加至混合物 中。將混合物於室溫下攪拌16小時。接著，以水稀釋混合 物’並以EtOAc(2x50毫升）萃取，且將萃液以鹽水洗滌（1χ)， 以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。預備之TLC (〇 5毫米 板，1:1醋酸乙酯/己烷）獲得5-硝基_3_(環氧丙烷_3_基甲氧 φ 基）+甲苯磺醯基_1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（15毫克，19%)，為固 體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 9.54-9.52 (m，1H)，8.83-8.81 (m，1H)， 8.05-7.99 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H). 步驟C :使5-硝基-3-(環氧丙烷_3_基甲氧基H_曱苯磺醯基 -1H-吡唑并[3,4-b]峨啶（0.015克，0.0371毫莫耳）溶於甲醇（0.5毫 升）中。添加碳酸鉀水溶液（0.093毫升，2M，在水中），並使 混合物溫熱至60°C，歷經1小時。然後，將混合物以水（2〇 毫升）稀釋，且以EtOAc(2x2〇毫升）萃取，並使萃液以硫酸 138592 -195- 200940539 鈉脫水乾燥，及濃縮成5-硝基-3-(環氧丙烷_3_基曱氧基）_1H_ 吡唑并[3,4-b]吡啶（5毫克，54%)。使用此物質而無需進一步 純化。m/z (APCI-正）M+1 = 251.2· 步驟D:使5-硝基-3-(環氧丙烷-3-基甲氧基）_1H_吡唑并[3,4_b] p比咬（0.005克，0.020毫莫耳）溶於乙醇（1毫升）與飽和氣化銨 溶液（0.5毫升）中。添加鐵粉（0.0044克，0.080毫莫耳），並使 混合物溫熱至70°C ’歷經1.5小時。接著，使混合物經過gf/F 濾紙過濾。然後’將濾液以5% MeOH/EtOAc萃取（2x)，且使 萃液以硫酸鈉脫水乾燥’及在減壓下濃縮成3_(環氧丙烷_3_ 基甲氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（3毫克，68%)。111/2(八?(：1-正）M+1 = 221.2。使用此物質而無需進一步純化。 步驟E : 2,6-二氟-N-(3-(環氧丙烷-3-基曱氧基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據實例i步 驟E製成，以3-(環氧丙烷_3_基曱氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.60-8.58 (m, 1Η), 8.55-8.53 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.15-3.07 (m，2H), 1.91-1.81 (m，2H), 1.09-1.01 (m, 3H) ; m/z (APCI-正）M+1 = 482.2. 實例86
6-氣基-2·氟-Ν·(3·(環氧丙烧·3·基甲氧基）-1H-p比唑并[3,4-b>比啶 200940539 -5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺 6-氯基-2-氟-N-(3-(環氧丙烷-3-基曱氧基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 咬-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺係根據實例1步驟e製 成，以3-(環氧丙烷各基曱氧基）_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶_5胺取 代1H-峨嗤并[3,4-b]吡啶-5-胺’且以6-氣基-2-氟基-3-(丙基磺醯 胺基）笨曱酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸。iHnMR (400 MHz, CD3OD) (5 8.60-8.57 (m, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 3H) ； m/z (APCI-JE ) M+l = 498.2, 500.2. 實例87
义(3-氰基-111-峨唑并[3,4-1)]吡啶-5-基)-2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醢胺 ❹ 於微波容器中，將N-(3-溴基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6- 二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（0.14克，0.285毫莫耳）、氣 _ 化鋅（0·047 克，0.399 毫莫耳）、Pd2 (dba)3 (0.021 克，0.023 毫莫 耳）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵(0.025克，0.046毫莫 耳）及鋅（0.009克，0.142毫莫耳）與ν，Ν，-二曱基乙醯胺（1.5毫 升）合併’並在微波反應器中加熱至15〇。(：，歷經40分鐘。 過濾反應混合物’且濃縮濾液。使粗製混合物藉逆相HPLC 直接純化’而得Ν-(3-氰基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟 -3-(丙基績醯胺基）苯甲醯胺（0.038克，32%)。1H NMR (400 MHz， 138592 •197· 200940539 d6-DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ； m/z (ES-MS) 421.1 (98.9%) [M+l]. 實例88 6-氣基-2-氟基-3-(3-羥丙基磺醯胺基)-N-(3-甲氧基-1H·峨唑并 [3,4_b>比啶-5-基）苯甲醯胺
步驟A:於100毫升圓底燒瓶中，添加3-胺基-6-氣基-2-氟基 苯甲酸芊酯（1.0克，3.58毫莫耳）、氯化3-(4-甲氧基苯氧基） 丙烷-1-磺醯（2.84克’ 10.7毫莫耳）、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (1.91毫升，10.7毫莫耳）及DCM (15毫升）。將反應混合物在_78 °C下攪拌’直到LC-MS顯示起始物質已被消耗為止（約12小 時）。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並於Et〇Ac (500毫 升）與水（200毫升）之間作分液處理。分離液相，且以Et〇Ac (3 X 200毫升）萃取水相。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)， 過滤’及濃縮’而產生粗製6-氣基-2-氟基-3-(3-(4-甲氧基苯氧 基)-N-(3-(4-曱乳基苯氧基）丙基續酿基）丙基石黃醯胺基）苯曱酸 苄酯。將此粗產物使用於下一步驟。 步驟B :於1〇〇毫升圓底燒瓶中，添加6_氯基_2氟基_3 (3 (4_ 曱氧基苯氧基）-N-(3-(4-曱氧基苯氧基）丙基磺醯基）丙基磺醯 胺基）苯曱酸苄酯（1·08克，L47毫莫耳）、氫氧化鉀(44〇毫升， 4.40毫莫耳）及MeOH (10毫升）。將反應混合物在室溫下攪 拌，直到TLC顯示起始物質已被消耗為止（約12小時）。添 138592 -198- 200940539 加HC1(5毫升，IN)。然後，使反應混合物於Et〇Ac(5〇〇毫升） 與水（1〇〇毫升）之間作分液處理。分離液相，並以EtOAc (3 X 200毫升）萃取水相。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過 濾，及濃縮，而產生粗製6-氣基-2-氟基-3-(3-(4-曱氧基苯氧基） . 丙基磺醯胺基）苯甲酸。使粗產物藉矽膠層析純化（Et0Ac/己 ' 烷，1/4至1/0，v/v)，而得6-氣基-2-氟基-3-(3-(4-曱氧基苯氧基） • 丙基項酿胺基）苯〒酸（0.58克，95.1%)。iH NMR (400 MHZ， ❿ CDC13)占 10.02 (s，1H)，7.39-7.53 (m，2H)，6.81 (m，4H)，4.01 (t，2H)， 3.64 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.11 (m, 2H). 步驟C :於100毫升圓底燒瓶中，添加3_曱氧基_1(4甲氧基 卞基）-1Η-ρ比°坐并[3,4-1^比咬-5-胺（123.0毫克，0.43毫莫耳）、6_ 氯基-2-氟基-3-(3-(4-曱氧基苯氧基）丙基磺醯胺基）苯甲酸 (271.1毫克，0.65宅莫耳）、Nl-((乙基亞胺基）亞甲基）_N3，N3_ 二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽（124.4毫克，〇.65毫莫耳）、1乩苯 并[<1][1，2,3]二嗤-1-醇水合物（99.4毫克，〇·65毫莫耳）、N-乙基-N_ 〇 異丙基丙胺（83.9毫克’ 0.65毫莫耳）及DCM (1.5毫升）。將 反應混合物在室溫下授拌，直到LC-MS顯示起始物質已被 消耗為止（約12小時）。然後，使反應混合物於EtOAc (300毫 . 升）與水（150毫升）之間作分液處理。分離液相，並以EtOAc (3 X 150毫升）萃取水相。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)， 過濾，及濃縮，而產生粗產物。使粗產物藉矽膠層析純化
(EtOAc/ 己烧，1/4 至 1/0，v/v) ’ 而得 6-氯基-2-氟-N-(3-甲氧基-1-(4-曱氧基苄基）-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基）-3-(3-(4-甲氧基苯氧 基）丙基續醯胺基）苯甲醯胺（228.3毫克，77.14%)。LRMS (APCI 138592 -199· 200940539 正）：>95% 純度，254 毫微米，m/e 684.1 與 686.2 (M+l). 步驟D :於100毫升圓底燒瓶中，添加6-氣基-2-氟-N-(3-曱 氧基-1-(4-曱氧基罕基）-1Η-ρ比嗅并[3,4-1小比咬-5-基）-3-(3-(4-曱氡 基苯氧基）丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（228.3毫克，0.33毫莫耳） 與TFA (0.5毫升）。將反應混合物在80°C下攪拌，直到LC-MS 顯示起始物質已被消耗為止（過夜）。然後在減壓下移除 CFgCOOH。使殘留物藉矽膠層析純化（EtOAc/己烷，1/4至1/0， v/v) ’而付6-氯基-2-氣-N-(3-甲氧基-lH-p比β坐并[3,4-b]p比咬-5_ 基）-3-(3-(4-曱氧基苯氧基）丙基確醯胺基）苯甲醯胺（181.4毫 克 ’ 96.38%)。LRMS (APCI 正）：>95% 純度，254 毫微米，m/e 564.1 與 566.1 (M+1). 步驟E:於100毫升圓底燒瓶中，添加6-氣基_2-氟-N-(3-甲氧 基-1H-咕唾并[3,4-b]峨啶-5-基）-3-(3-(4-曱氡基苯氧基）丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺（30.0毫克’ 0.053毫莫耳）、Ce(NH4)2(N02 )6(72.9 毫克’ 0.13毫莫耳）及CH3 CN (0.5毫升）。將反應混合物在室 溫下攪拌，直到LC-MS顯示起始物質已被消耗為止（過夜）。 然後，使反應混合物於EtOAc (200毫升）與水（1〇〇毫升）之間 作分液處理。分離液相，並以EtOAc (3 X 100毫升）萃取水相。 使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，而產生 粗產物。使粗產物藉矽膠層析純化（Et〇Ac/己烷，1/2至1/〇， v/v)，而得不純6-氣基-2-氟基-3-(3-羥丙基磺醯胺基）-N-(3-甲氧 基-1H-峨唾并[3,4-b>比啶-5-基）苯甲醯胺（20.3毫克）。藉預備 HPLC進一步純化’獲得純產物（2 Λ毫克，8 6%)。LRMS (APCI 正）：>95% 純度，254 毫微米，m/e 458.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz， 138592 -200- 200940539 CDC13) δ 8.59 (d, 1), 8.50 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.03 (m, 2H). 實例89 HO- 6-氣基-2-氟-N-(3-(2-羥乙氧基）.1H_吡唑并[3,4钟比啶_5•基）·3·(丙 基續醯胺基）苯甲醢胺
步驟A :將1M NaOH (46.5毫升，46.5毫莫耳）添加至5-胺基 -3-(2-羥乙氧基）-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯（2.00克，9.29毫莫耳，按 Neidlein，Richard等人"得自2_(烷氧羰基氰基亞甲基）+3二氧 伍園類之雜環族化合物·” j· Het· Chem.第26卷（1989):第 1335-1340頁中所述製成）在乙醇(30毫升）中之溶液内，並使 混合物回流過夜。將溶液以具有25% IPA之DCM洗滌，然後， 以濃HC1酸化至pH值為3。發現氣體釋出。將溶液以具有25% IPA之DCM洗滌，且使水層蒸發。將殘留物以甲醇處理，過 濾，及蒸發濾液，而產生粗製2-(5-胺基-1H-吡唑-3-基氧基） 乙醇（3.28克），伴隨著無機鹽。 步驟B :將頌基丙二醒·納鹽單水合物（ι·46克，9.29毫莫耳） 添加至醋酸（10毫升）中之粗製2-(5-胺基-1H-吡唑-3-基氧基）乙 醇（3.汊克）與鹽（理論上1.33克，9.29毫莫耳）内。將其在90°C 下加熱2小時。以水稀釋已冷卻之反應混合物，並將混合物 以含有25% IPA之DCM萃取兩次。使有機萃液以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及蒸發，而產生區域異構物2-(6-硝基吡唑并 138592 •201 · 200940539 [l，5-a]喊咬-2-基氧基）乙醇（0.77克，3 43毫莫耳），為固體。使 2-(6-硝基吡唑并[i，5-a]嘧啶_2_基氧基）乙醇（460毫克，2.9毫莫 耳）懸浮於水（40毫升）中，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2毫升） 處理’並使混合物回流2小時。將已冷卻之反應混合物以含 有25% IPA之DCM萃取三次。使有機萃液以硫酸鎂脫水乾 燥’過濾’及蒸發成油狀物。使粗製物質藉管柱層析，使 用醋酸乙酯純化’以提供2-(5-硝基-1H-吡唑并[3,4七]吡咬-3-基氧基）乙醇(60毫克，0.27毫莫耳，2.9%產率），為固體。 步驟C :將鐵粉（0.075克，1.34毫莫耳）與氯化銨（0.14克， 2.68毫莫耳）添加至乙醇：水（5毫升，2:1)中之2-(5-硝基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基氧基）乙醇（60毫克，0.27毫莫耳）内。 將混合物在密封小玻瓶中於85。(：下加熱。5小時後，過滤反 應混合物’及蒸發’而得粗產物，為固體。使粗製物吸附 於矽膠上，並於矽膠填充柱上，以1〇:1醋酸乙酯：甲醇層 析。溶離份2-5含有2-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基氧基） 乙醇（21.8毫克，0.112毫莫耳，42%產率），為固體。 步驟D : 6-氣基-2-氣-N-(3-(2-經乙氧基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]»1比咬 -5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酿胺（30.2毫克，57%)係根據關於 實例1步驟E之一般程序製成，以6-氣基-3-(丙基磧醯胺基）-2-氟苯曱酸取代3-(丙基磺醯胺基）-2,6-二氟笨甲酸，且以2-(5-胺基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶-3-基氡基）乙醇取代1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺 〇 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) <5 8.58 (br s, 2H)，7.64 (t, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.96 (t, 2H)3.16-3.12 (m, 2H), 1.91-1.81 (m，1H)，1.05 (t，3H) ; m/z (ESI-正）M+l =472.1· 138592 -202- 200940539 實例90 e
2,6-二氟-3-(3-氟基丙基項醯胺基).ν_(3·(2_甲氧基乙氧基)_1Η· ρ比嗤并[3,4-b]p比唆·5-基）苯曱酿胺 2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）_Ν_(3_(2_曱氧基乙氧 基）-1Η-ρ比唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醢胺係根據關於實例丄步 驟E之一般釭序製成，以2,6-二氟-3-(3-氟基丙基績醯胺基）苯 甲酸取代2,6-二氟-3-(丙基石黃醢胺基）苯曱酸，且以}(2_甲氧基 乙氧基HH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代1H-吡唑并[3,4七]吡啶 -5-胺。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59-8.61 (m，1H)，8.53-8.55 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.47.4.54 (m, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H) ； m/z (APCI-iL ) M-l = 488.1.
實例91
6-氣基-2-氟基-3-(3-氟基丙基磺醯胺基)_N_(3-(2-甲氧基乙氧 基）-1Η_ρ比唑并|；3,4-b]i»比啶-5-基）苯甲醯胺 6-氣基-2-氟基-3-(3-氟基丙基磺醯胺基）-N-(3-(2-甲氧基乙氧 基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺係根據關於實例1步 驟E之一般程序製成’以6-氣基-2-氣基-3-(3-敗基丙基續酿胺 基）苯甲酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸，且以3_(2 138592 -203- 200940539 甲氧基乙氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代1H-吡唑并 P，4-b]吡啶-5-胺 〇 β NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.61-8.62 (m，1H)， 8.52-8.54 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 3H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H) ； m/z (APCI-t ) M-l = 502.2. 實例92
6·氣基_2-氟-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-p比唾并[3,4-b]»^b咬-5-基)-3-(丙基磺醢胺基）苯甲醯胺 6-氣基-N-(3-(2-甲氧基乙乳基）-lH-p)：b °坐并[3,4-b]p比咬-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺係根據關於實例1步驟E之一 般程序製成，以6-氣基-2-氣基-3-(丙基績酿胺基）苯甲酸取代 2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸，且以3-(2-曱氧基乙氧 基）-1Η-ρ比峻并[3,4-b>比咬-5-胺取代1Η-ρ比嗤并[3,4-b]p比咬-5-胺。 〇 NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.59-8.61 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 486.1. 實例93
A
H 2,6-二氣-Ν·(3·甲氧基-1H-被唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯 138592 -204- 200940539 胺基）苯甲醯胺 ❹ 將N，N-二曱基曱醯胺（3.0毫升）中之3-曱氧基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺（50毫克，0.305毫莫耳）連續以2,6-二氣-3-(丙基 磺醯胺基）苯甲酸(356毫克，1.14毫莫耳）、EDCI (117毫克， 0.609毫莫耳）及HOBt (82.3毫克’ 0.609毫莫耳）處理，並加熱 至60°C。72小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度。將混 合物以醋酸乙酯稀釋，以水（4x)、碳酸氫鈉（2χ)及鹽水（ix) 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗產物直接施加至 石夕膠管柱，且以醋酸乙酯-己烧之梯度液（30%至100%)溶離， 以提供2,6-二氣-N-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙 基磺醯胺基）苯甲醯胺（67.8毫克，0.0524毫莫耳，35.4%產率）， 為固體。1H NMR (400 MHz，dg-DMSO) <5 12.63-12.59 (s，1H)， 11.04-11.00 (s, 1H), 9.83-9.79 (s, 1H), 8.59-8.570 (d, 1H), 8.47-8.45 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 4.03-4.01 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.02-0.97 (t，3H) ; MS (APCI-負）m/z = 456.1 (M-H). 實例94
❿ 2,6-二氟-Ν-(3·甲氧基·ιη·ρ比唑并[3,4-b]峨啶-5-基)-3-(丙基磺醯 胺基）苯甲醯胺 步驟A : 3-甲氧基_5·硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（38%)係根據 實例4步驟A製成，以3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺（按JP 01013072中 所述製成）取代3-甲基-1H-吡唑-5-胺。 步驟B : 3-甲氧基_1H-吡唑并[3,4七风啶_5胺（99%)係根據實 138592 •205· 200940539 例4步驟B製成，以3_曱氧基_5_硝基_1H_吡唑并[3,4 b]吡啶取 代3-曱基-5-石肖基-lH-p比唾并[3,4-b]p比唆。 步驟C : 2,6-二氟-N-(3-曱氧基-lH-p比唾并[3,4-b]p比唆-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（55%)係根據實例1步驟e製 成’以3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代1H-吡唑并 [3,4-b]吡咬-5-胺。 步驟D :使2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（〇963克，226毫莫耳）溶於乙 醇（23毫升）中’作成漿液。添加24%乙酵化鉀（〇 888毫升，2 26 毫莫耳）’並將漿液加熱至5〇t：，且音振10分鐘，直到固體 溶解為止。使溶液冷卻’經過矽藻土過濾，及濃縮成油狀 物。使此油溶於Ε^Ο中’其會沉澱固體。使均勻懸浮液濃 縮’及在真空下乾燥，以提供（2,6-二氟-3-(3-甲氧基-1H-吡唑 并[3,4-b>比啶-5-基胺曱醯基）苯基）(丙基磺醯基）胺化鉀（1 〇5 克，100%)，為固體。iH NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO) 5 12.56 (s，1H)， 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.61-2.65 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 0.88-0.92 (t, 3H). 實例95
6_氣基-2·氟-N-(3-甲氧基-ΐΗ-ν»比唑并[3,4-b]p比啶-5·基)-3-(丙基磺 醢胺基）苯甲醯胺 步驟A :使3_曱氧基小(4·曱氧基苄基)-识_吡唑并[3,4七]吡啶 -5-胺（0.020克，0·070毫莫耳）、6_氣基氟基-3-(丙基磺醯胺基） 138592 -206- 200940539 苯甲酸(0.023克’ 0.077毫莫耳）、EDCI (0,015克，0.077毫莫耳） 及HOBt (0.010克’ 〇,〇77毫莫耳）溶於DMF (1.0毫升）中，並在 室溫下攪拌兩天。使溶液於水與Et〇Ac之間作分液處理。將 有機層以水（3x)、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮成 - 油狀物。使殘留物藉管柱層析純化（2:1己烷/EtOAc)，獲得6- . 氯基-2-氟-N-(3·曱氧基-1-(4-曱氧基苄基）-lH-吡唑并[3,4七]吡啶 -5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺①〇27克，68%)，為固體。 步驟B :將6-氯基-2-氟-N-(3-甲氧基-1-(4-曱氧基芊基）-lH-吡 擊 。坐并[3,4-b>比啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（0.027克， 0.0480毫莫耳）在TFA中加熱至回流過夜。使反應混合物冷卻 至室溫，並濃縮成油狀物。將DCM添加至此油中，造成沉 澱物’將其藉過濾收集，獲得6_氣基_2_氟_N_(3曱氧基_1H< 嗤并[3,4-b]峨啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（0.0175克， 82%)，為固體。ifi NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 12.60 (s，1H)，11.07 (1H, s), 9.99 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), φ 7.44-7.46 (m，1H)，4.02 (s，3H)，3.15-3.19 (m，2H)，1.73-1.79 (m，2H)， 0.97-1.01 (m，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 442.1. 實例96
2,6-二氟·Ν-(3-曱氧基-1H-峨唑并[3,4_b>比啶·5·基）·3·(Ν-丙基胺 磺醯基胺基）苯甲醯胺 步驟A :於0°C下’將氯化丙基胺磺醯（0.379毫升，2.40毫 莫耳）添加至DCM (1.5毫升）中之3-胺基·2,6-二氟苯甲酸甲酯 138592 •207- 200940539 (0.150毫升，0.802毫莫耳）、TEA (0.335毫升，2.40毫莫耳）内。 使溶液溫熱至室溫過夜。過濾固體，並使上層清液濃縮， 以提供粗製2,6-二氟-3-(N-丙基胺磺醯基胺基）苯曱酸曱酯，將 其直接使用於下一步驟。 步驟B :將NaOH (1M，3.20毫升，3.20毫莫耳）添加至2:1 THF: MeOH (3毫升）中之2,6-二氟-3-(N-丙基胺磺醯基胺基）苯 曱酸甲酯（0.24克，0.80毫莫耳）内。將溶液於室溫下挽拌16 小時’然後，將溶液在70t下攪拌16小時。使溶液在減壓 下濃縮至約一半體積’接著以EtOAc洗滌。調整pH值至約 5 ’並將混合物以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。使有機層以硫酸 納脫水乾燥，傾析，及濃縮，以提供2,6-二氟-3-(N-丙基胺磺 酿基胺基）苯曱酸。 步驟C :使2,6-二氟-3-(N-丙基胺績酿基胺基）苯曱酸（〇 〇95 克，0.32毫莫耳）、3-曱氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（0.053 克 ’ 0.32 毫莫耳）、HOBt (0.044 克，0.32 毫莫耳）及 EDCI (0.062 克’ 0.32毫莫耳）溶於DMF (1.6毫升）中，並於室溫下擾拌16 小時。將混合物以EtOAc (30毫升）稀釋，且以1:1:1水：重碳 酸鹽：鹽水之混合物（3 X 20毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥’及在減壓下濃縮。使殘留物經由管柱層析純化， 以1:1 ’接著以8:2 EtOAc :己烷溶離，提供2,6-二氟-N-(3-甲氧 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(N-丙基胺磺醢基胺基）苯甲 醯胺（0.090 克，0.20 毫莫耳，63% 產率）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57-8.60 (m, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.94-3.30 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 0.85-0.90 138592 • 208 · 200940539 (m，3H) ; m/z (APCI-正）M+l = 441.1. 實例97
3-(N-乙基胺確酿基胺基)-2,6-二氟·Ν-(3-甲氧基比嗤并 [3,4-b>比咬-5-基）苯甲醯胺 ❹ 3-(N-乙基胺確醯基胺基）-2,6-二氟-N-(3-曱氧基_iH-p比嗤并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醢胺係按照實例96製成，於步驟a中， 以乳化乙基胺讀酿取代氯化丙基胺續酿。1H NMR (400 MHz， CD3OD) δ 8.56-8.62 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 1.07-1.16 (m, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 427.1.
實例98
6-氣基·2_氟基·3_(丙基磺醯胺基)·ν·(1Η·峨唑并[3,4-b]晚啶·5-基） 苯甲醯胺
使1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺（1.55克，11.6毫莫耳）、6-氯基 -2-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯甲酸(3·59克，u.l毫莫耳）、EDCI (2.44克’ 12.7毫莫耳）及HOBt (0.25克，0.16毫莫耳）溶於DMF (30毫升）中’並於室溫下攪拌16小時，使反應混合物濃縮。 將殘留物以醋酸乙酯（5〇〇毫升）稀释，且以水（3 X 50毫升）洗 蘇有機層。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製固 體以DCM(3x50毫升）洗滌，獲得6_氣基_2_氟基各(丙基磺醯 138592 -209- 200940539 胺基）-Ν-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺（2.7克，58%)， 為固體。NMR (400 MHz, CD3OD) <5 8.7 (s, 1H)，8.6 (s，1H)，8.1 (s， 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m/z (APCI-負）M-l = 410.2, 412.2. 實例99
Ο r
(R)-2,6·二氟-3·(丙基磺醯胺基)-N-(3-(四氫呋喃-3-基氧基)-1Η· 吡唑并[3,4-b]p比啶-5·基）苯曱醯胺 標題化合物（20%產率，歷經4個步驟）係根據關於實例78 步驟A至D之一般程序製成，以⑸-四氫呋喃-3·醇取代2-氟基 〇 乙醇。LRMS (APCI-正）m/e 482.1 (M+l). 4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.60-8.58 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 3H). 實例100
2-氣基-6·氟-N-(3-曱氧基-lH-p比唾并[3,4-b>比咬-5-基)-3-(丙基確 醯胺基）苯甲醯胺 將Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2.5毫升）中之2-氯基-6-氟基-3-(丙基 磺醢胺基）苯曱酸(75.7毫克，0.256毫莫耳）連續以3-甲氧基 -ΙΗβ比唑并[；3,4-b]p比咬-5-胺（46.2 毫克，0.282 毫莫耳）、EDCI (54.0 138592 •210· 200940539 毫克，0.282毫莫耳）及H〇m (38·〇毫克，〇 282毫莫耳）處理。 將反應混合物於環境溫度下攪拌24小時。然後，以醋酸乙 醋稀釋混合物，並以水（4χ)、碳酸氫鈉（2x)及鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗產物以DCM研製，而得2_ 氣基-6-氟-N-(3-甲氧基-ΙΗ-ϊτ比唑并[3,4-b>比咬-5-基)-3-(丙基確醯 胺基）本甲醯胺（18.0毫克，0.0407毫莫耳，15.9%產率），為固 體。1H NMR (400 MHz，de-DMSO) δ 12.62-12.56 (s，1H)，11.08-11.03 (s，1Η)，9.78-9.65 (s，1Η)，8.61-8.56 (s，1Η)，8.50-8.45 (s, 1Η)，7.63-7.55 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.03-3.99 (s, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.04-0.95 (t, 3H) ; MS (APCI-負）m/z = 440.1 (M-H). 實例101
2-氣-Ν-(3·環丙基_1Η·峨唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-氟基-3-(丙基磺 醯胺基）苯甲醯胺 〇 使3_環丙基_1H_吡唑并[3,4-b]峨啶-5-胺（0.0744克，0.427毫莫 耳）、2-氯基-6-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸(0.139克，0.470 毫莫耳）、EDCI (0.0901 克 ’ 0.470 毫莫耳）及 HOBt (0.0635 克，0.470 , 毫莫耳）溶於DMF (2毫升）中，並攪拌24小時。將反應混合 物以醋酸乙酯稀釋，且以水(4χ)、飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ) 及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗產物以1:1 DCM/Et20研製’而得2-氣-Ν-(3-環丙基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-6-氟基-3-(丙基磺醯胺基）苯曱醯胺（128毫克，66%產率）， 為固體。1H NMR (400 MHz, dg-DMSO) <5 13.21 (s，1H)，11.08 (s，1H)， 138592 -211 · 200940539 9.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 1H), 1.79-1.80 (m, 2H), 0.95-1.00 (m，7H) ; MS (APCI-負）m/z = 452.2, 454.1 (M+H). 實例102
3-(N-乙基-N-甲基胺績酿基胺基)-2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1Η-1»比 唑并[3,4-1>]?比啶-5·基）苯甲醯胺 步驟A :於-78°C下’將三乙胺（0.260毫升，1.85毫莫耳）與 3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯（0.257毫升，1.85毫莫耳）之溶液逐 滴添加至DCM (3毫升）中之二氯化硫醯（0,156毫升，1.85毫莫 耳）内。2小時後，添加N-曱基乙胺（0.304毫升，3.70毫莫耳）， 接者，使其溫熱至室溫過伏。在減壓下濃縮溶劑，並使殘 留物溶於NaOH (2毫升’ 1M)中’且以EtOAc洗務。使水溶液 pH降低至低於3 ’並以EtOAc (3 X 5毫升）萃取混合物。使合 併之有機層以硫酸納脫水乾燥，傾析，及在減壓下濃縮。 使殘留物經由矽膠層析純化，以7:3己烷：EtOAc溶離，而 得不純3-(N-乙基-N-曱基胺磺醯基胺基）-2,6-二氟苯甲酸曱酯 (0.280 克，49.0% 產率）。
步驟B :將NaOH (0.908毫升’ 1.82毫莫耳）添加至THF: MeOH (3:2 ; 5毫升）中之3-(N-乙基-N-曱基胺磺醯基胺基）_2,6-二氟苯 曱酸甲酯（0.280克，0.908毫莫耳）内。使混合物溫熱至6(rC， 歷經16小時。使已冷卻之混合物在減壓下濃縮，並使殘留 物溶於1M NaOH (4毫升）中，且以EtOAc洗滌。使水溶液PH 138592 •212· 200940539 降低至低於3，及將混合物以EtOAc (3x6毫升）萃取，以提 供粗製3-(N-乙基-N-甲基胺磺醯基胺基）-2,6-二氣苯甲酸(222 毫克’ 83%產率）。 步驟 C:將 HOBt (0.017 克，0.13 毫莫耳）、EDCI (0.054 克，0.28 毫莫耳）及3-曱氧基-lH-p比唾并[3,4-b>比咬-5-胺（0.046克，0.28 毫莫耳）添加至DMF (1毫升）中之3-(N-乙基-N-甲基胺續醯基 胺基）-2,6-二氟苯甲酸(0.075克，0.25毫莫耳）内。將反應混合 Ο
物在室溫下搜拌16小時。以EtOAc (6毫升）稀釋混合物，並 以鹽水（3 X 5毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，傾 析，及在減壓下濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以5% MeOH : DCM溶離’而得3_(N_乙基_N_曱基胺磺醯基胺基）_2,6_ 二氟-N-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4七]吡啶_5_基）苯甲醯胺（〇.〇55 克 0·12 毫莫耳，49% 產率）。1 η NMR (4〇〇 MHz，CD〗〇D)占 8 6〇_ 8.63 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.09-1.14 (m, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 439.0. 表2中之下列化合物係按照上述程序製成。 138592 213- 200940539 表2 實例 # 結構 名稱 MS/NMR 103 F货 F 、N^r^ N-NH 2,6-二氣-N-(3_ (1-甲基一氮四 園-3-基）-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡 -5-基）-3-(丙 基磺醯胺基） 苯曱醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.40 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 2.1, 60.0, 3H), 7.52 (dd, J = 9.1, 15.1, 1H), 7.19 (t, J = 8.7, 2H), 4.98- 1.33 (m, 95H), 0.98 (t, J = 7.4, 5H) ； m/z (LC-MS) M+l = 465.5 104 ΗΝ^Ό N^NH 2,6-二氟-N-(3-(3-(六氫p比咬 -1-基曱基）苯 基）-1Η-吡唑并 P，4-b]吡啶-5-基)-3-(丙基續 醯胺基）苯甲 醢胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 569.1 105 ,JpCFm ΗΝ^Λν N、NH 2,6-二氟-N-(3-(4-曱基六氫吡 畊-1-基）-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡 咬-5-基）-3-(丙 基磺醯胺基） 苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； m/z (APCI-正）M+l = 494.2
138592 214- 200940539 106 F HN 一V n、nh N-(3-溴基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）-2-氟基-3-(丙基 磺醯胺基）苯 曱醯胺 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)，7.7 (m，1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 3.1 (m，2H)，1.9 (m，2H)， 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； m/z (APCI-負）M-l = 454.1, 456.1 107 FVp A。 BrxV^ n、nh N-(3-溴基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）-3-(環丙基甲基 石黃酿胺基）-2,6_ 二氟苯曱醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.1 (m, 1H), 0.6 (m, 2H), 0.4 (m, 2H) ； m/z (APCI- 負）M-l = 484.1, 486.1 108 C，Vp HN*^V n、nh N-(3-溴基-1H-吡唑并[3,4七] 口比。定-5-基）-6-氣基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-負）M-l = 488.1，490.1 109 F A N、nh 2-氣基-3-(丙基 石黃酿胺基）-N-(1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺 XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； m/z (APCI-負）M-l = 376.3 138592 -215· 200940539 110 F Jl fVf HN-^V n、nh 2,6--一 亂-3-(3-氟基丙基磺醯 胺基）-Ν-(1Η-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）苯曱 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H); m/z (APCI-負）M-l =412.1 111 F n9^ J FVp n、nh N-(3-溴基-1H-吡唑并P，4-b] 吡啶-5-基）-2,6-二氟-3-(3-氣基 丙基磺醢胺 基）苯曱醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H) ； m/z (APCI-負）M-l = 490.1， 492.1 112 F Jl 'V-NH ^νΛ n、nh 6-氯基-2-敗基 -3-(3-氟基丙基 續酿胺基）-N-(1H-吡唑并 卩,4七]吡啶-5-基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H) ; m/z (APCI-正） M+l = 430.1, 432.1 113 J V-NH HN*^ N、nh 6-氣基-2-氟-N-(3-(曱硫基)-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺 基）苯曱醯胺 lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； m/z (APCI-正）M+l = 458.0, 460.0
138592 216- 200940539
114 Or HN^C F n、nh 2-氟-N-(3-(曱硫 基）-1Η·吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基)-3-(丙基續 醯胺基）苯甲 醢胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； m/z(APCI-正）M+l = 424.1 115 4, 令NH F Λτ0 N、nh N-(3-乙醯基 -1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-2,6-二氟 -3-(丙基確酿 胺基）苯甲醯 胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01-9.03 (m, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 3H) m/z (APCI-負）M-l = 436.2 116 令NH hn^Sd N、NH 2,6-二氟-N-(3-丙氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡 °定-5-基）-3-(丙 基石黃酿胺基） 苯曱醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58-8.60 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 1.03-1.11 (m, 6H) ； m/z (APCI-正）M+l = 454.1 117 1/ V-NH FVp n、nh 2,6-二氣-3-(丙 基續酿胺基）-N-(3-(四氫p比 咯-1-基）-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）苯曱 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 465.2 138592 217- 200940539 118 Jj 'V-NH A。 、syV n、nh 6-亂-N-(3-(乙硫 基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟基-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.3 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 472.1，474.1 119 4/ 令‘ F -syV n、nh N-(3-(乙硫基）-1H-吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基)-2,6-二氣 -3-(丙基磺醯 胺基）苯甲醯 胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.3 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 456.1 120 F 〇S〆 ,J〇Cfhh n、nh 2,6-二氟-3-(3-亂基丙基續酿 胺基）-N-(3-(曱硫基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）苯 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.3-2.1 (m, 2H) ; m/z (APCI-正） M+l = 460.1 121 FVp HN*^〇 HN^ N、NH N-(3-(—氮四 圜-3-基）-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基)-2,6-二 氟-3-(丙基續 醯胺基）苯甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 14.23-13.08 (m, 1H), 11.36-10.93 (m, 1H), 8.67 (d, J =57.3, 2H), 7.70-7.36 (m, 1H), 7.36-6.96 (m, 1H), 5.59-1.83 (m, 83H), 1.71 (s, 2H), 0.96 (t, J = 7.4, 3H) ； m/z (LC-MS) M+l = 451.5
138592 218- 200940539
122 F HN^〇 MesV0 n、nh 6-氣基-2-氣基 -3-(3-說基丙基 石黃胺基）_N~ (3-(曱硫基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）苯 曱醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.3-2.1 (m, 2H) ; m/z (APCI-正） M+l = 476.1, 478.1 123 'V-nh HN*^V n、nh 6-氯-N-(3-(二曱 胺基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶 -5-基)-2-氣基-3-(丙基 磺醯胺基）苯 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.3 (m, 8H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ； m/z (APCI-正）M+l = 455.1，457.1 124 HN-^〇 n、nh 6-氣基-2-氣基 -3-(丙基磺醯 胺基）-N-(3-(四 氫p比洛-1-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； m/z(APCI-正）M+l = 481.1，483.1 125 4/ 〆% Γ 0]Λή, HN-^V 1 N、nh 6-氯基-2-氟 -N-(3-異丙氧 基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基)-3-(丙基續 醯胺基）苯曱 醯胺 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.50 (d, J = 25.8, 2H), 7.52 (d, J = 8.7, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.20-4.92 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 1.75 (d, J = 7.7, 2H), 1.39 (d, J = 6.1, 5H), 0.99 (t, J = 7.4, 3H) ； m/z (LC-MS) M+l =470.9 138592 -219- 200940539 y 126
3-(環丙基曱基 石黃酿胺基）-2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）苯甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.58 (s, 1Η), 11.05 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4, 1H), 8.47 (d, J = 2.2, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 15.0, 1H), 7.24 (t, J = 8.8, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.11 (d, J = 7.1, 2H), 1.08 (s, 1H), 0.72-0.47 (m, 2H), 0.36 (q, J = 4.6, 2H) ； m/z (LC-MS) M+l =438.4 127 r
2,6-二氟-3-(3-氟基丙基磺醯 胺基）-N-(3-異 丙氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）苯甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.20-9.72 (m, 1H), 8.51 (dd, J =2.3, 20.7, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 14.9, 1H), 7.26 (t, J = 8.7, 1H), 5.21-4.90 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.0, 1H), 4.50 (t, J =6.0, 1H), 2.31-1.95 (m, 3H), 1.39 (d, J = 6.1, 7H) ； m/z (LC-MS) M+l =472.4
J 128
6-亂基-3-(¾丙 基曱基磺醯胺 基)-2-氟-N-(3-曱氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）苯甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.36-9.76 (m, 1H), 8.59 (d, J = 2.4, 1H), 8.47 (d, J = 2.2, 1H), 7.56 (t, J = 8.7, 1H), 7.39 (d, J = 9.1, 1H), 3.98 (d, 3H), 1.06 (s, 1H), 0.72-0.45 (m, 2H), 0.34 (q, J = 4.6,2H) ； m/z (LC-MS) M+l = 454.8 ❹ 138592 220- 200940539
129 oS^O 令NH N、NH 2,6-二氟-3-(2-氟苯基磺醯胺 基)-N-(3-甲氧 基-1H-吡唑并 P，4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.59 (s, 1Η), 11.04 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.01 (s, 3H); MS (APCI-負）m/z =476.1 (M-H) 130 〇K^ f^：nh N、NH 2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1H-吡 唑并P，4-b]吡 啶-5-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑 -4-磺醯胺基） 苯曱醯胺 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.63-12.56 (s, 1H), 11.01-11.02 (s, 1H), 10.22-10.21 (s, 1H), 8.62-8.55 (m, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 4.05-3.99 (s, 3H), 3.73 -3.64 (s, 3H)； MS (APCI-正）m/z = 464.1 (M+H) 131 y^V-NH FVp n、nh 2,6-二氟-3-(4-氣苯基績酿胺 基)-N-(3-曱氧 基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.64-12.58 (s, 1H), 11.06-11.00 (s, 1H), 10.47-10.37 (s, 1H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.49-8.42 (m, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 4.06-3.99 (s, 3H) ； MS (APCI-正）m/z = 478.1 (M+H) 138592 221 · 200940539 132
3-(環丙烷磺醯 胺基）-2,6-二氟 -N-(3-甲氧基 -1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 12.63-12.56 (s, 1H), 11.12-11.06 (s, 1H), 9.84-9.71 (s, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 4.03-3.97 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H) ； MS (APCI-j£ ) m/z = 424.2 (M+H) 133
3-(4-氣基-3-(二 氟曱基）苯基 石黃酿胺基）-2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡 。定-5-基）苯曱 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57-8.53 (m, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.01-7.95 (d, 1H), 7.81-7.76 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.10-7.03 (t, 1H), 4.10-4.06 (s, 3H) ； MS (APCI-正）m/z = 562.1 (M+H) ❹ 134
2,6-二氟-3-(p夫 喃-2-續酿胺 基)-N-(3-甲氧 基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯曱醢胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.59-8.54 (m, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.10-4.06 (s, 3H) ； MS (APCI-正）m/z = 450.1 (M+H) ❹ 138592 222- 200940539
135 °^-^X F n、nh 2,6-二氣-3-(3-氟苯基磺醯胺 基)-N-(3-甲氧 基-1H-吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.61-12.56 (s, 1Η), 11.04-10.99 (s, 1H), 10.56-10.45 (s, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.04-4.00 (s，3H) ; MS (APCI-負） m/z = 476.1 (M-H) 136 〇\X) 令N'H F /0yV^ N、nh 2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1H-吡 唑并P，4-b]吡 啶-5-基）-3-〇比 σ定-2-確酿胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69-8.64 (m, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.12-4.06 (s, 3H)； MS (APCI-正）m/z = 461.1 (M+H) 137 FVp r\ 2,6-二氟-Ν-(3-甲氧基-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）-3-(吡 σ定-3-*^酿胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.60-12.56 (s, 1H), 11.03-10.99 (s, 1H), 10.65-10.60 (s, 1H), 8.94-8.89 (m, 1H), 8.88-8.83 (m, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.18 -8.11 (m, 1H), 7.70-7.63 /0yV N、nh 基）苯甲醯胺 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 4.04-4.00 (s, 3H) ； MS (APCI-正）m/z = 461.1 (M+H) 138592 223- 200940539 138
2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡 唑并P，4-b]吡 。定-5-基）-3-(f塞 吩-2-續酿胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.61-12.55 (s, 1Η), 11.04-11.01 (s, 1H), 10.57-10.48 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.05-3.99 (s, 3H) ； MS (APCI-正）m/z = 466.1 (M+H) 139
3-(2,5-二氟苯 基續酿胺基）-2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡唑并P，4-b] 叶匕11 定-5-基）苯 曱醯胺 !Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.60-12.55 (s, 1H), 11.04-11.00 (s, 1H), 10.85-10.77 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 4.05-3.99 (s, 3H)； MS (APCI-負）m/z = 494.2 (M-H) ❿ 140
2,6-二氟-N-(3-曱氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡 咬-5-基)-3-(苯 基甲基磺醯胺 基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.60-12.56 (s, 1H), 11.07-11.04 (s, 1H), 9.90-9.69 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.24-7.16 (t, 1H), 4.53-4.48 (s, 2H), 4.04-4.01 (s, 3H) ； MS (APCI-正）m/z = 474.1 (M+H) ❹ 138592 224- 200940539
141 4丫 令NH F N、nh 2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡 啶-5-基）-3-(2-甲基丙基磺醢 胺基）苯甲醯 胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.60 (s, 1Η), 11.08 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3, 1H), 8.48 (d, J = 2.2, 1H), 7.56 (td, J = 5.9, 9.0, 1H), 7.27 (t, J = 8.8, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.05 (d, J = 6.4, 2H), 2.20 (dt, J = 6.6, 13.3, 1H), 1.04 (d, J =6.7, 6H) ； m/z (LC-MS) M+l = 440.4 142 4/ c,^yF Q^°xy^ V-J N、nh (R)-6-氯基-2-氟 基-3-(丙基磺 醯胺基）-N-(3-(四氫吱喃 -3-基氧基）-m-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基）苯 甲醯胺 !H NMR (400 MHz, CD3OD) ¢5 8.60-8.58 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 3H) ； LRMS (APCI-jL) m/e 498.0 (M+l) 143 4/ 2,6-二氟-队(3-異丙氧基-1H-吡唑并[3,4-b] ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59-8.57 (m, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.15-5.08 丫 yV 1 N、NH 吡啶-5-基）-3-(丙基磺醯胺 基）苯甲醯胺 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)； m/z (APCI-正）M+l = 454.1 138592 225- 200940539 144 〇V ^νΛ A Ν、νη 6-氣基-3-(乙基 磺醯胺基）-2-氟-N-(1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶 -5-基）苯甲醯 胺 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.68 (s, 1Η), 11.10 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; m/z (APCI-正） M+l = 398.1 145 qV Ο+ΝΗ 令‘ F n、nh 2,6-二氟-3-(N-異丙基胺磺醯 基胺基)-N-(3-甲氧基-1H-吡 唾并[3,4-b]p比 啶-5-基）苯曱 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59-8.60 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H),( 7.65-7.72 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.49-3.56 (m, 1H), 1.12-1.15 (m, 6H) ； m/z (APCI-負）M-l = 439.0 146 。今NH PJpC:H HN八八 n、nh 3-(N-(2,2-二氟 乙基）胺磺醯 基胺基)-2,6-二 氟-N-(3-甲氧 基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）苯甲醯胺 :H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.59-8.63 (m, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 5.76-6.07 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2H) ； m/z (APCI-負）M-l = 461.0 147 〇S〆 y^y-NH FY A。 -°Y>^ N、nh 2-氟-N-(3-曱氧 基-1H-吡唑并 [3,4-b]p)：b ^ -5-基)-5-(丙基續 醯胺基）苯曱 醯胺 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-負）M-l =406.1 ❹ ❹ 138592 -226- 200940539 148 〇4 一 N’、 令N'H F n、nh 3-(N，N-二曱基 胺磺醯基胺 基)-2,6-二 l -N-(3-甲氧基 -lH-p比n圭并 |；3,4-1)]吡啶-5-基）苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59-8.61 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.82 (s, 6H) ； m/z (APCI-負）M-l = 424.9 o; 一 2,6-二氟-N-(3-甲氧基-1H-吡 唾并[3,4-b]p比 1H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 8.58-8.61 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 149 F N、nh °定-5-基）-3-(四 風 口比 胺基）苯曱醯 胺 7.08-7.14 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 4H); m/z (APCI-負）M-l =451.0 實例α
2,6-二氟-Ν-(3_甲氧基-lH-p比唑并[3,4-b>比啶-5-基)-3-(Ν-甲基丙 基磺醯胺基）苯甲醯胺 2,6-二氟-Ν-(3-曱氡基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-3-(Ν-曱基 丙基磺醯胺基）苯甲醯胺（66.4%產率）係根據實例1步驟Ε製 成，以3-甲氧基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺取代1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺’且以2,6-二氟-3-(N-曱基丙基磺醯胺基）苯甲 酸取代2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基）苯曱酸。將2,6-二氟-3-(N-曱 基丙基磺醯胺基）苯甲酸藉管柱層析單離，18%產率，為得 自實例 C之較少副產物。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.86 (br s， 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.54-7.60 (q, 1H), 7.03-7.07 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.12 (t, 2H), 138592 -227- 200940539 L89-L95 (m，2H)，m.n (t，3H) ; _ (Αρα 正）綱=44〇丄 雖然本發明已搭舉之具體實施例加以描述，但應 明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。 反之：本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物， °被匕3在如藉由凊求項所定義之本發明範圍内。因 此’前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。 木字詞，•包含"、，，由…所組成"、丨,包括"、"含有"及,·加入" 專利說明書與下述請求項中使用時，係意欲指定所 種其他拉整數、成份或步驟之存在，但其並未排除一或多 -特徵、整數、成份、步驟或其組群之存在或加入。 138592
Claims (1)
- 200940539 七、申請專利範圍：及其立體異構物、前體藥物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽，其中： R1與R2係獨立選自氫、鹵素、CN、Cl ^烷基及Cl ☆烷 氧基； R3為氫、鹵素或q -C3烷基； R4為Q-C5環烷基、q-C：6烷基、C2_C6烯基或C2_C6炔基、 苯基、5-6員雜芳基或NRgRh，其中環烷基、烷基、烯基、 炔基、苯基及雜芳基係視情況被〇RC、鹵素、苯基、C3_C4 環烷基或視情況被鹵素取代之Ci_C4烷基取代； R5為： 氫， 鹵素， CN， NReRd， ORe， SRf， 苯基’视情況被一至三個Ra基團取代， 138592 200940539 5_6員雜芳基，視情況被烷基取代， 飽和或部份不飽和c3-c6環烷基，視情況被鹵素或 Ci -C4烧基取代， 飽和或部份不飽和4_6員雜環基，視情況被Ci_Q烷基 取代， C2_C6块基，視情況被鹵素、〇RC或NRCRd取代， Q-c：6稀基，視情況被鹵素、〇RC或NRCRd取代，或 ci -C0烷基，視情況被一至三個Rb基團取代；其中烷基或烷氧基係視情況被〇H、NRCRd或視情況被 烷基取代之5-6員雜環基取代；環烷基； 、OH、〇CH3、酮基、-NRcRd 或 C3-C6 各以與^係獨立選自氫、 、苯基及視情況被酮基取代之 ci -C4烧基；，視情況被函素、 雜環基取代； Rf為Ci -C6烧基；且氫與視情況被鹵素取代之q-Cs烷 之氮一起形成4至6員雜環。 矽與舻和彼等所連 一種選自式工之化合物： 138592 200940539I - 及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其 中： ' R1與R2係獨立選自氫、鹵素、CN、CA烷基及烷 ❿ 氧基； R3為氫、鹵素或(^-(：3烷基； R4為q-Cj絲、Ci_Q⑥基、q q炔基， 其中％烧基、烧基、烤基及炔基係視情況被〇RC、齒素或 A -C4環烧基取代； R5為氫、i素、CN、NRCRd、〇Re，苯基，視情況被一 至三個W基團取代，5_6員雜芳基，視情況被CrC4烧基取 @ 代，飽和或部份不飽和C3_Q環烷基，視情況被 鹵素或（VC； 烷基取代，飽和或部份不飽和5 6員雜環基，C2_C6炔基， 視情況被0Re取代，C2-Q烯基，視情況被0RC取代，或Ci_c6 烷基，視情況被一至三個Rb基團取代； ㈣係獨立選自_素、CIW4烧基或-0((VC：4烷基）， /、中烷基或烷氧基係視情況被θΗ、服。“或視情況被q 烷基取代之5-6員雜環基取代； 各Κ係獨立選自鹵素、〇H、OCH3、酮基或-NRcRd ; 各R與Rd係獨立選自氯與C】_C4院基；且 138592 -3- 200940539 1^為<^-(：6烷基，視情況被鹵素或c3-C6環烷基取代。 3.如請求項2之化合物，其中： R1、R2及R3係獨立選自氫、鹵素或Cl _C3烷基； R1為C3-C4環烷基或Cl_c6烷基，視情況被oh、鹵素或 C3 -C4續烧基取代； R2為氫' 鹵素、CN、NRcRd、ORe，苯基，視情況被一至三個Ra基團取代’ 5或6員雜芳基，視情況被Cl_C4烷基 取代’ C3-C6環烷基’ 5或6員雜環基，C2_c6烯基，或Cl_c6 烧基，視情況被一至三個Rb基團取代； 各Ra係獨立選自鹵素、CF3、Cl_c4烷基或_0(Ci_c4烷基）， 其中烷基或烷氧基係視情況或視情況被Ci_c3 烧基取代之5-6員雜環基取代； 各R係獨立選自鹵素、〇H、〇ch3、酮基或-NRcRd ; 把與如係獨立選自氫與^-仏烷基；且 R為q -c：6烷基，視情況被鹵素或C3 _C6環烷基取代。一項之化合物，其中式I之殘基其中波狀線表示該殘基在式；!中之連接點，係選自 138592 1 .如請求項1至3中任—項之化合物，其中Ri、R2及R3係獨立 2 選自氫、鹵素或q -C3烷基。 2009405396.如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1與R2為F，且R3 138592 200940539 為氣。 用求項1至5中任一項之化合物，其中ri、r2及r3為ρ。 8·如凊求項1至5中任一項之化合物，其中以為卩，且圮為 C1，及R3為氫。 … 如咕求項1至5中任一項之化合物，其中R1為α ,且r2為 F，及R3為氫。 1〇.如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1為F，且R2為曱 基’及R3為氫。 如靖求項1至5中任一項之化合物，其中R1為甲基，且R2 為F，及R3為氫。 I2.如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1為F，且r2與r3 為氯。 3.如明求項1至5中任一項之化合物，其中Rl為C1，且R2與r3 為氯。 Μ.如吻求項【至5中任一項之化合物，其中R2為f，且…與r3 為氫。 15. 如請求項丨至5中任一項之化合物，其中R2與R3為F，且Ri 為氣。 16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R4為丙基、丁基、 異 丁基、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3 或環丙基甲基。 17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R4為丙基、丁基、 異丁基、-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3 或 環丙基甲基。 18. 如請求項i至17中任一項之化合物，其中R4為丙基。 138592 200940539 19. 如請求項i至15中任一項之化合物，其中R4為_Cf3、 -CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CF2CF3 或-CF2CF2CF3 〇 20. 如請求項1之化合物’其中R4為環丙基、乙基、丙基、丁 基、異 丁基、-CH2CH2CH2OH、-CH2C1、-CH2CF3、-αΐ20Ή2€Ή2Ρ 、-CH2CH2CF3、苯基甲基、環丙基甲基、苯基、2_氟苯基' 3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氟苯基、4-氣基-3-三氟甲基苯 基、1-甲基-1H-咪嗤-4-基、吱喃-2-基、p比咬_2-基、p比咬_3_ ❹ 基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、 -NHCH(CH3)2、-NHCH2CHF2、-N(CH3)2或四氫吡咯小基。 21. 如請求項20之化合物’其中r4為環丙基、乙基、丙基、異 丁基、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2F、苯基甲基、環丙基 甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氟苯 基、4-氣基-3-三氟甲基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃冬 基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘍吩-2-基或-NHCH2CH3。 22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中r5為氫。 〇 23.如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5為鹵素。 24.如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5為NRcRd。 - 25.如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5為〇Re。 26·如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5為苯基，視情 況被一至三個Ra基團取代。 27. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R5為5_6員雜芳 基’視情況被CrQ烷基取代，其中雜芳基係選自吡啶、吨 嗤及咬鳴。 28. 如請求項1至20中任一項之化合物’其中R5為飽和cs -c6環 138592 200940539 烷基，選自環丙基、環丁基及環戊基。 29. 如凊求項i至2〇中任—項之化合物，其中r5為飽和5 6員雜 環基，選自六氫吡啶與嗎福啉。 30. 如清求項1至20中任一項之化合物，其中R5為C2 _C6烯基。 31，如凊求項1至20中任一項之化合物，其中R5為q &烷基， 視情況被一至三個Rb基團取代。 32·如請求項！至20中任一項之化合物，其中r5係選自氫、玢、 I、曱胺基、二曱胺基、甲氧基、苯基、3_氯苯基、4氯苯 基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-((二甲胺基） 甲基）苯基、3-(2-(二曱胺基）乙氧基）苯基、4_(2_(二曱胺基）乙 氧基）苯基、3-((2,2-二甲基-ΐ，3-二氧伍圜_4-基）曱氧基）苯基、 3-(2,3-二羥基丙氧基）苯基、3_(嗎福啉基曱基）苯基、2,3二氟 苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、 1-甲基-1Η-吡唑-4-基、呋喃-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、 六氫吡啶-4-基、嗎福啉基、_CH=CH2、曱基、乙基、丙基、 異丙基、異 丁基、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2C(=0)0CH3 及 cf3。 33.如請求項1之化合物，其中R5係選自氫、Br、I、CN、曱 胺基'二甲胺基、二乙胺基、異丙基胺基、苯基胺基、 -NHC〇=〇)CH3、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2-甲 氧基乙乳基、2-氟基乙氧基、2,2,2-三氣乙氧基、2-經乙氧 基、環氧丙烷-3-基氧基、3-羥基丙氧基、環丁基曱氧基、 環氧丙烷-3-基曱氧基、四氫呋喃-3-基氧基、甲硫基、乙硫 基、苯基、3-氣苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4- 138592 200940539 三氟甲基苯基、3-((二甲胺基）甲基）苯基、3-(2-(二甲胺基） 乙氧基）苯基、4-(2-(二曱胺基）乙氧基）苯基、3-((2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基）甲氧基）苯基、3-(2,3-二羥基丙氧基）苯基、 3-(嗎福淋基甲基）苯基、3-(六氫峨咬-1-基甲基）苯基、2,3-二 敗本基、3,4-二說苯基、3,5-二氟苯基、p比咬-2-基、p比β定-3-基、ρ比咬-4-基、1-甲基-1Η-Ρ比。坐-4-基、咬喃-2-基、1H-D米嗤-1-基、環丙基、環丁基、環戊基、2,2-二氟環丙基、2-甲基環 0 丙基、一氮四圜-3-基、1-甲基一氮四圜_3_基、四氫呋喃各 基、四氫吡"各-1-基、六氫p比咬_4_基、嗎福淋基、4-甲基六 氫吨11 井-1-基、1-曱基-1，2,3,6-四氫吡啶斗基、_c ξ CCH2N(CH2CH3)2、-CH=CH2、曱基、乙基、丙基、異丙基、 異 丁基、-CH2CH2CH2OH、-(：Η20Ή2(：ϋ2Ν(；(：ϋ3；)2、_CH2CX=C)>· 〇CH3 ' CF3、-CH2 OH、2,2,2-三氟乙基、-C(=〇)CH3 及-C(=0)環 丙基。 34.如請求項i之化合物，其中以為SRf。 ® 35.如請求項1之化合物，其中R5為飽和或部份不飽和4-6員雜 環基，視情況被Cl_c4烷基取代。 • 36. —種如請求項χ或2及在本文實例i至149之任一項中所指 稱之式I化合物。 37. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至％中任一項之化合 物，及藥學上可接受之載劑或賦形劑。 38. -種預防或治療藉由B Raf所調制之疾病或病症之方法，其 包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之如請求項工 至36中任一項之化合物。 138592 200940539 39'種預防或治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之哺 乳動物投予有效量之如請求項丨至36中任一項之化合物， 單獨或併用一或多種具有抗癌性質之其他化合物。 40. 如請求項39之方法，其中癌症為肉瘤。 41. 如靖求項39之方法，其中癌症為癌瘤。 42. 如靖求項41之方法，其中癌瘤為鱗狀細胞癌。 43. 如研求項41之方法，其中癌瘤為腺瘤或腺癌。 44. 如凊求項39之方法，其中癌症為乳房、卵巢、子宮頸、前 歹J腺、睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞瘤、 神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌、 大細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、 骨頭、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、甲狀腺、濾泡癌、未鑒 別之癌 '乳頭癌、精細胞瘤 '黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、 肝癌與膽道、腎臟癌、髓樣病症、淋巴樣病症、有毛細胞、 面頻腔與咽（口腔）、唇部、舌部、口部、咽、小腸、結腸 _直腸、大腸、直腸、腦部與中枢神經系統、霍奇金（Hodgkin) 氏症及白血病。 種在哺乳動物中治療過高增生疾病之方法，其包括對該 哺乳動物投予治療上有效量之如請求項i至36中任一項之 化合物。 46·如請求項1至36巾任-項之化合物，供❹於治療上。 47·如請求項㈣中任一項之化合物，其係用於治療過高增 生疾病。 48·—種如請求項工至允中任一項之化合物於藥劑製造上之用 138592 200940539 途’該藥劑係用於治療過高增生疾病。 49. 一種如請求項1至36中任一項之化合物 切於樂劑製造上之用 途，該藥劑係作為Β-Raf抑制劑用於户洛 、σ欲筏梵癌症療法之病 患。 50. -種預防或、冶療腎臟病之方法，其包括對需要此種治療之 哺乳動物投予有㉛量之如請求項^光中任一項之化人 物，、或其立體異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽，: 獨或併用一或多種其他化合物。 φ φ 51. 如請求項50之方法，其中腎臟病為多囊腎臟病。 52. 如請求項1至36中任一項之化合物， 物其係用於治療腎臟病。 53. 如請求項52之化合物，其中腎臌 丹Υ矿贜病為多囊腎臟病。 54. 一種如請求項1至36中任一瑁夕扎人此 τ饮項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於治療腎臟病。 55. 如請求項54之用途，复中瞥瞄 /、甲腎臟病為多囊腎臟病。 56. 一種醫藥組合物，其台合如社七-s , 匕3如明求項1至36中任一項之化合 物’供使用於治療過高增生疾病。 57. 一種醫藥組合物，其包含如钵七s , 匕3如請求項1至36中任一項之化合 物’供使用於治療癌症。 58. 一種醫藥組合物，其台合如铁+ = A 匕含如凊求項1至36中任一項之化合 物，供使用於治療腎臟病。 59. 如請求項58之組合物，甘士 κ _ 物其中腎臟病為多囊腎臟病。 60. 一種選自式III之化合物： 138592 -11 - 200940539III 其中R1與R2係獨立選自氫、鹵素、CN、Ci _C3烷基及Ci _C3 烷氧基； R3為氫、鹵素或(^-(：3烷基； R4為（VC5環烷基、Cl_c6烷基、C2_C6烯基或C2_c6炔基’ 其中％烧基、燒基、烯基及炔基係視情況被ORC、函素或 C3 -C4環烧基取代； R20為氫、烷基、芊基或苯基；且 Rc為氫或q-Cl·烷基。 y、處 61·如請求項52之化合物’其中R1、R2及R3係獨立選自氣、 素或C! -C3烷基；且 R4為Q -C6烧基。 62. 如請求項6〇之化合物，其中r2〇為C^C6烷基、苄恭戒黎基 63. —種式rv化合物：其中R5為： 氫， 鹵素， 138592 200940539 CN， NReRd， ORe， SRf， 苯基’視情況被一至三個Ra基團取代， 5-6員雜芳基，視情況被Cl_C4烷基取代， " 飽和或部份不飽和C3-C6環烷基，視情況被齒素或 赢 C! -C4烧基取代， 飽和或部份不飽和4-6員雜環基，視情況被烷基 取代， Q-C：6快基，視情況被鹵素、〇RC或NRCRd取代， Q-C：6烯基，視情況被鹵素、〇RC或NRCRd取代，或 Ci -C：6炫基，視情況被一至三個Rb基團取代； 各Ra係獨立選自鹵素、C]p3、Ci_C4烷基或_〇(Ci_C4烷基）， 其中烷基或烷氡基係視情況被0H、NRCRd或視情況被Ci_C3 Ο 烧基取代之5-6員雜環基取代； 各Rt>係獨立選自鹵素、OH ' OCH3、酮基、-NRcRd或C3-C6 . 環烷基； 各Re與Rd係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取代之 Ci -C4烧基； Re係選自4-6員雜環基與Ci_c6烷基，視情況被鹵素、 OH、0(¾3、CVC：6環烷基或4-6員雜環基取代；且 R為G -C6烧基。 64· —種式iVa化合物： 138592 -13- 200940539NH2 其：Re係選自‘6員雜環基與q-c,烷基，視情況被鹵 ,、 〇<：Η3、C3_C：6環烷基或4-6員雜環基取代。 65.如请求項64之化合物，其中Re係選自甲基、乙基、丙基、 CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2〇H、-CH2CH2OCH3、 2 2 H2〇CH3、環氡丙烧_3_基、四氫喊嗔_3基、偶(環 丁基）及-CH2(環氧丙烷各基）。 66.如明求項64之化合物，其係選自下列組成之組群：3甲氡 基1H p比唾并[3,4_b>比咬_5_胺、3乙氧基.峨。坐并口辦比咬 -5-胺、3·丙氧基_1H_吡唑并[3,4七]吡咬-5胺、3異丙氧基孤 吡唑开[3,4七>比咬-5-胺、3_(2_甲氧基乙氧基HH_^ ιι坐并[3，州 吡啶-5-胺、3-(2-氟基乙氧基”沁吡唑并[3,4七]吡啶_5胺、 3-(2,2,2-三氟乙氧基）_1H_吡唑并[3,4七]吡啶丨胺、邱胺基仙_ 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基氧基）丙醇、2_(5胺基_1H吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基氧基）乙醇、3_(環氧丙烷_3•基氧基HH吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-胺、3-(四氫呋喃冬基氧基）_m_吡唑并[3,4七]吡啶 -5-胺、3-(環氧丙烷-3-基甲氧基）_1H_吡唑并[3,4_的吡啶_5_胺及 3-(環丁基甲氧基）-1Η-吡唑并[3,4-b]P比啶-5-胺。 67. —種式IVb化合物： 138592 -14· 200940539其中V為0，1，2或3; 各俨係獨立選自鹵素、cf3、Ci_C4烷基或_0(Ci_c4烷基）， 其中烷基或烷氧基係視情況被OH、NRC Rd或視情況被q -C3 燒1基取代之5-6員雜環基取代；且 各把與！^係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取代之 Ci -C4燒基。 68. 如睛求項67之化合物，其中把為F或α，且v為工或2。 69. 如請求項67之化合物，其中v為〇。 70. 如凊求項67之化合物，其係選自下列組成之組群：3-苯基 1H-吡唾并[3,4帅比啶-5,胺、3-(3-氣苯基）-1Η-ρ比。坐并[3,4卻比 φ 啶_5-胺、3_(4_氯苯基HH-吡嗤并[3,4-b]吡啶-5-胺、3-(3-氟苯 基HH-吡唑并[3,4七]吡啶-5-胺、3-(4-氟苯基）-lH-吡唑并[3,4-b] 比疋 5-胺、3-(2,3- — 氣本基）-1Η-ι»比唾并[3,4-b]t*比咬-5-胺、3-(3,4_ —氟苯基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺及3-(3,5-二氟苯基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。 凡如請求項67之化合物，其係選自下列組成之組群：3_(4_(三 氟甲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺、3-(3-(2-(二曱胺基） 乙氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺、3_(4-(2-(二甲胺基） 乙氧基）苯基）-1Η-峨唾并[3,4-b]p比咬-5-胺、3-(3-((二甲胺基）甲 138592 -15- 200940539 基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_胺、3_(3_(5_胺基_m吡唑并 [3’4-b>比唆_3_基）笨氧基）丙炫_u_二醇、3 (3 ((2,2二曱基_i 3_ 二氧伍圓_4_基）甲氧基）苯基HH-吡唑并[3,4-b]吡啶_5·胺、 3-(3-(嗎福啉基甲基）苯基）_m_吡唑并[3,4 b]吡啶_5-胺及 3_(3_(六氫吡啶小基甲基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。 72. —種式iVc化合物：其中Rz為鹵素或(^-〇4烷基；且 w為0，1或2。 73. 如請求項72之化合物，其中^為ρ，且以為2。 74. 如請求項72之化合物，其中RZ為甲基，且％為1。 75. 如請求項72之化合物，其係選自下列組成之組群：3_環丙 基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_5•胺、3_(2,2_二氟環丙基）_ih吡唑并 ❹ [3’蝴吨啶·5_胺、（R)-3_(2,2_二氟環丙基）_1H吡唑并[3,4姊比啶 _5-胺、（S)-3-(2,2-二氟環丙基）-1H-p比唑并[3,4姊比啶-5-胺、3_(2_ - 曱基環丙基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺及3_((順式）_2_甲基環 丙基）-1Η-ρ比η坐并[3,4-b>比咬-5-胺。 76. —種式v化合物： 138592 -16- 200940539V - 其中R1與R2係獨立選自氫、鹵素、CN、q -C3烷基及Ci -C3 烷氧基； R3為氫、鹵素烷基； ❿ R4為c3-c5環烷基、CVC6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基、 苯基、4-6員雜芳基或NRgRh，其中環烷基、烷基、烯基、 块基、苯基及雜芳基係視情況被〇RC、鹵素、笨基、C3_C4 環烧基或視情況被鹵素取代之Cl_c4烷基取代； R5為： 氫， 鹵素， CN， ❹ NRcRd， ORe， SRf， 苯基，視情況被一至三個Ra基團取代， 5-6員雜芳基，視情況被Ci_C4烷基取代， 飽和或部份不飽和c3_c6環烷基，視情況被_素或 C! -C4炫•基取代， . 飽和或部份不飽和4-6員雜環基，視情況被Ci-q烷基 138592 •17- 200940539 取代， Q-Q炔基，視情況被鹵素、0Rc或NRCRd取代， Q-C：6烯基，視情況被鹵素、〇RC或NRCRd取代，或 Ci-Q烷基，視情況被一至三個Rb基團取代； 各把係獨立選自鹵素、〇ρ3、Cl_C4烷基或_〇(Ci_C4烷基）， 其中烷基或烷氧基係視情況被OH、NRC Rd或視情況被q -C3 烷基取代之5-6員雜環基取代； . 各妒係獨立選自鹵素、〇H、〇ch3、酮基、-NRcRd或c3-C6 ^ 環烷基； ® 各Rc與Rd係獨立選自氩、苯基及視情況被酮基取代之 Ci-Q烷基； Re係選自4-6員雜環基與Ci_c6烷基，視情況被鹵素、 0(¾3、C；3 -C：6環烷基或4-6員雜環基取代； 烷基；且 R與Rh係獨立選自氫與視情況被鹵素取代之q _C5烷 基，或 Q R與R和彼等所連接之氮一起形成4至6員雜環。 77. 78. 士凊求項76之化合物’其巾化合物為2,6二氟_N_(3_曱氧基 # [3’4_b]_ •甲基丙基㈣胺基）苯甲醢 胺。 一種製備式1(或式1之子集)化合物之方法，其包括： ⑻使式IV化合物：138592 IV •18- 200940539 其中R5為氳、豳素、CN、NRCRd、〇Re ,苯基，視情況被 一至三個Ra基團取代，5_6員雜芳基，視情況被烷基 取代，飽和或部份不飽和C3_c6環烷基，視情況被齒素或 q-c：4烷基取代，飽和或部份不飽和56員雜環基，&心6炔 基視情況被〇Re取代，C2-C6烯基，視情況被〇Rc取代， 或ci 烷基，視情況被一至三Rb基團取代；各Ra係獨立選 自鹵素、CF3、Ci -C4烷基或-OA -c4烷基），其中烷基或烷 珍氧基係視情況被NRCRd取代；各Rb係獨立選自鹵素、〇H、 〇CH3、酮基或_NRCRd ;各^與“係獨立選自氫與。々烷 基’且Re為Q -C：6烷基，視情況被齒素或c3 _C6環烷基取代； 與化合物4偶合：4其中R1與R2係獨立選自氫、鹵素、CN、Ci_C3烷基及Ci_C3 炫*氧基；R3為氫、鹵素或心々烷基；R4為C3_Cyt烷基、 Q-c：6烧基、Ci_C6烯基或Ci_C6炔基，其中環烷基、烷基、 稀基及炔基係視情況被0RC、齒素或c3_C4環烷基取代；且 Re為氫或q -C4烷基； 以提供式I化合物：138592 200940539 (b)使式IV化合物：IV 其中R5為氫、鹵素、CN、NRCRd、ORe，苯基，視情況被 一至三個Μ基團取代，5_6員雜芳基，視情況被CiQ烷基 取代，飽和或部份不飽和c：3_C6環烷基，視情況被鹵素或 C1-C4烷基取代，飽和或部份不飽和5 6員雜環基，C2_c6炔 基’視情況被ORc取代’ C：2 -C6烯基’視情況被〇Rc取代， 或Cl _C6烷基，視情況被一至三Rb基團取代；各Ra係獨立選 自鹵素、CF3、q-C：4烷基或烷基），其中烷基或烷 氧基係視情況被NReRd取代；各Rb係獨立選自鹵素、〇H、 OCH3、酮基或_NRcRd ;各RC與Rd係獨立選自氫與^^烷 基，且Re為q -C6烷基，視情況被_素或c3 _C6環烷基取代； 與式ΙΠ化合物偶合：其中R20為氫、q -c6烧基、苄基或苯基；R1與R2係獨立選 自氫、鹵素、CN、Cl-C3烷基及(VC3烷氧基；R3為氫、鹵 素或q-C3烷基；圮為心-心環烷基、Ci_C6烷基、Ci_C6烯基 或(^-(：6炔基’其中環烷基、烷基、烯基及炔基係視情況被 〇Rc、_素或C3-C4環烷基取代；且RC為氫或Ci_C4烷基； 200940539 以提供式6化合物：6 接著為水解作用，以提供式I化合物：⑷使式IVe化合物*·PG IVe其中X為_素，且PG為胺保護基； 與化合物4偶合：✓ S X A N R4 Η •21 · 200940539 Rc為氫或cvc4烷基； 以提供化合物12:12 接著為去除保護與交叉偶合反應，係提供式Ic化合物：Ic 其中R15為苯基，視情況被一至三個1^基團取代，或5 或6員雜芳基，視情況被q-Ct烷基取代；或 ⑹使式IVa-PG化合物： ReOPG IVa-PG 其中PG為保護基’且Re為Ci -C6燒基’視情況被鹵素或C3 -C6 環烷基取代； 與化合物4進行酿妝-鍵結偶合.-22- 138592 4 200940539 其中R1與R2係獨立選自 铯目風、鹵素、CN、Cl_C3烷基及Ci_C3 烧氧基m _素或^院基；以㈤環烧基、 1 6烧基（^(：6稀基或Ci<：6快基，其中環烧基、烧基、 稀基及炔基係視情況被⑽、*素或cvc4㈣基取代；且 Re為氫或C! -C4烧基；接著為去除保護，以提供式Id化合物：Id 79.—種製備式1(或式工之子集）化合物之方法，其包括： ⑻使式IV化合物：IV ❿ 其中R5為： 氫， 鹵素， CN， NRcRd， ORe， SRf， 苯基，視情況被一至三個Ra基團取代’ 5-6員雜芳基，視情況被烷基取代’ 138592 •23· 200940539 飽和或部份不飽和c3_c6環烷基，視情況被鹵素或 烧基取代， 飽和或部份不飽和4-6員雜環基，視情況被Ci_C4烷基 取代， C2_C6炔基，視情況被鹵素、〇把或1^£^(1取代， 匸2_(：6烯基’視情況被鹵素、〇RC或NRCRd取代，或 ci -C6烧基’視情況被一至三個Rb基團取代； 各以係獨立選自鹵素、Cf3、Ci_c4烷基或_〇(Ci_C4烷基）， 其中烷基或烷氧基係視情況被0H、NRCRd或視情況被Cl_c3 烷基取代之5-6員雜環基取代； 各Rb係獨立選自鹵素、OH、OCH3、酮基、-NRcRd或C3-C6 壞燒基； 各Re與Rd係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取代之 烷基； Re係選自4-6員雜環基與CKC6烷基，視情況被鹵素、 、¢)(¾3、（：3-(：6環烷基或4-6員雜環基取代；且 尺£為Ci-C6烷基； 與化合物4偶合：其中R1與R2係獨立選自氫、鹵素、cn、q -c3烧基及q -c3 烧氧基； 138592 200940539 R3為氫、鹵素或(^-(：3烷基； R4為c3-c5環烷基、烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、 苯基、4-6員雜芳基或NRgRh，其中環烷基、烷基、烯基、 炔基、苯基及雜芳基係視情況被0RC、鹵素、苯基、c3_c4 環烷基或視情況被幽素取代2Ci_C4烷基取代；且 矽與妒係獨立選自氫與視情況被幽素取代之^心烷 基，或 於與妒和彼等所連接之氮一起形成4至6員雜環 以提供式I化合物：(b)使式IV化合物：Η h2n 鲁 IV • 其中R5係於上文在步驟（a)中定義； 與式III化合物偶合：138592 -25- 200940539 其中^、^，^，以及圮係於上文在步驟⑻中定義； 以提供式6化合物：接著為水解作用，以提供式I化合物：(c)使式IVe化合物： ferNH2 PG IVe 其中X為鹵素，且PG為胺保護基； 與化合物4偶合：4 其中R1，R2，R3及R4係於上文在步驟⑻中定義； 以提供化合物12 : 138592 -26- 20094053912 接著為去除保護與交叉偶合反應，係提供式Ic化合物其中R15為苯基，視情況被一至三個1^基團取代，或5 或6員雜芳基，視情況被Q-C4烷基取代；或 ⑹使式IVa-PG化合物： ReOPG IVa-PG其中PG為保護基，且^為^-仏烷基，視情況被i素或C3-C6 環烷基取代； 與化合物4進行醯胺-鍵結偶合：〇 R2 π 4 其中R^R^R3及R4係於上文在步驟⑻中定義； 接著為去除保護，以提供式Id化合物： 138592 -27. 200940539Id 80. —種製備式I (或式I之子集）化合物之方法，其包括： ⑻使化合物30 : R330 其中R1與R2係獨立選自氫、鹵素、CN、CVQ烷基及CVQ 炫*氧基； R3為氫、鹵素烷基； R5為： 氫， 鹵素， CN， NRcRd， ORe， SRf， 苯基，視情況被一至三個Ra基團取代， 5-6員雜芳基，視情況被烷基取代， 飽和或部份不飽和C3-C6環烷基，視情況被鹵素或 Ci-Ct烷基取代， 138592 -28- 200940539 飽和或部份不飽和4-6員雜環基，視情況被Cl-c4烷基 取代 C2~C6炔基’視情況被鹵素、0Rc^NRCRd取代， C2_C：6烯基’視情況被鹵素、〇Rc^NRCRd取代，或 Cl-C6烷基’視情況被一至三個Rb基團取代； 各Ra係獨立選自齒素、CF3、CVC4烷基或-CKCrGt烷基）， 其中烧基或烷氧基係視情況被0H、NRCRd或視情況被Ci _c3 烧基取代之5-6員雜環基取代； 各Rb係獨立選自鹵素、OH、0CH3、酮基、-NRC Rd或C3 -C6 環烷基； 各Re與Rd係獨立選自氫、苯基及視情況被酮基取代之 ci -C4烧基；且 Re係選自4-6員雜環基與q -C6烷基，視情況被鹵素、 、OCH3、C：3 -C：6環烷基或4-6員雜環基取代； ^為心-心烷基； ❹ 與氣化磺醯： 〇'、々〇 ci，s、r4 其中R4為C3-C5環烷基、q-Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、苯基、4-6員雜芳基或NRgRh，其中環烷基、烷基、 烯基、炔基、苯基及雜芳基係視情況被〇RC、鹵素、苯基、 -C4環烷基或視情況被鹵素取代之q烷基取代；且 Rg與Rh係獨立選自氫與視情況被鹵素取代之Ci &烷 基，或 矽與Rh和彼等所連接之氮一起形成4至6員雜環； 138592 -29- 200940539 於鹼存在下，且在有機溶劑中反應，以提供式i化合物：(b)使式IVa胺： ReOIVa 其中Re係如步驟⑻中之定義； 與式4化合物偶合：使式IV化合物：138592 -30- 200940539 其中R5係定義於步驟⑻中； 與化合物4a偶合：其中R1, R2, R3, Rg及Rh係定義於步驟⑻中； 以提供式If化合物··If ❿ 138592 -31 - 200940539 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：138592
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