JP2009532449A - 抗癌活性のある置換キナゾリン - Google Patents
抗癌活性のある置換キナゾリン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009532449A JP2009532449A JP2009503647A JP2009503647A JP2009532449A JP 2009532449 A JP2009532449 A JP 2009532449A JP 2009503647 A JP2009503647 A JP 2009503647A JP 2009503647 A JP2009503647 A JP 2009503647A JP 2009532449 A JP2009532449 A JP 2009532449A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、B−Raf阻害活性を保有して、それ故にその抗癌活性のために、従って、ヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、式(I)の化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
Description
本発明は、B−Raf阻害活性を保有して、それ故にその抗癌活性のために、従って、ヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
典型的なRas、Raf、MAPプロテインキナーゼ/細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ(MEK)、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)の経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化、及び血管新生が含まれる、細胞のコンテクストに依存した多様な細胞機能の調節に中心的な役割を担っている(Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62 に概説されている)。この経路では、グアノシン三リン酸(GTP)がロードされたRasへの結合時にRafファミリーメンバーが形質膜へ動員されて、Rafタンパク質のリン酸化及び活性化が生じる。次いで、活性化されたRafは、MEKをリン酸化及び活性化して、これが続いてERKをリン酸化及び活性化する。活性化時に、ERKは細胞質から核へ転位して、Elk−1及びMycのような転写因子のリン酸化及び活性調節が生じる。
このRas/Raf/MEK/ERK経路は、不死化、増殖因子非依存性の増殖、増殖阻害性シグナルへの非感受性、浸潤する能力と転移、血管新生を促進すること、及びアポトーシスの阻害を引き起こすことによって腫瘍形成性の表現型へ貢献すると報告されてきた(Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm に概説されている)。事実、すべてのヒト腫瘍のほぼ30%でERKリン酸化が高まっている(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822)。このことは、その経路の主要メンバーの過剰発現及び/又は突然変異の結果であるかもしれない。
3種のRafセリン/スレオニンプロテインキナーゼのアイソフォームがRaf−1/c−Raf、B−Raf、及びA−Rafと報告されていて(Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40 に概説されている)、これらの遺伝子は、遺伝子重複より生じたと考えられている。3種のRaf遺伝子はいずれもほとんどの組織で発現されているが、B−Rafは神経細胞組織において、そしてA−Rafは尿生殖組織において高レベルで発現されている。このきわめて相同的なRafファミリーメンバーは、重複してはいるが区別できる生化学的活性及び生物学的機能を有する(Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46)。マウスの正常な発生には、3種のRaf遺伝子すべての発現が必要とされるが、妊娠を完了させるには、c−RafとB−Rafの両方が必要とされる。B−Raf(−/−)マウスは、内皮細胞のアポトーシス増加により引き起こされる血管出血によりE12.5で死亡する(Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297)。B−Rafは、報告によれば、細胞増殖に関与する主要なアイソフォームであり、腫瘍遺伝子Rasの第一標的である。体細胞ミスセンス突然変異の活性化は、専らB−Rafで同定され、悪性皮膚メラノーマでは66%の頻度で生じて(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)、限定されないが、乳頭甲状腺腫瘍(Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627)、胆管癌(Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712)、結腸及び卵巣癌(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)が含まれる広範囲のヒト癌においても存在している。B−Rafにおける最も頻繁な突然変異(80%)は、600位でのバリンに代わるグルタミン酸の置換である。これらの突然変異は、B−Rafの基底キナーゼ活性を高めて、Ras及び増殖因子受容体の活性化が含まれる上流の増殖ドライブからのRaf/MEK/ERKシグナル伝達に脱共役して、ERKの構成的な活性化をもたらすと考えられている。突然変異したB−Rafタンパク質は、NIH3T3細胞(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)及びメラノサイト(Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)において形質転換していて、メラノーマ細胞の生存能力及び形質転換に必須であることも示された(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)。Raf/MEK/ERKシグナル伝達カスケードの重要な推進因子として、B−Rafは、この経路に依存した腫瘍における介入の可能なポイントを代表する。
アストラゼネカ社は、B−Raf阻害剤へ指向したいくつかの国際特許出願を出願してきた:WO2005/123696、WO2006/003378、WO2006/024834、WO2006/024836、WO2006/040568、WO2006/067446、及びWO2006/079791。本出願は、新規のB−Raf阻害剤である一群の化合物に基づくものであり、これらの化合物は、それらをヒトのような温血動物への in vivo 投与に特に適したものにする、有益な効力、代謝、及び/又は毒性学上のプロフィールを保有し得ることが期待されている。
従って、本発明は、式(I):
[式中:
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり(ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R7より選択される基により置換されていてもよい);
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R8−、又はヘテロシクリル−R9−より選択され(ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により置換されていてもよい);
nは、0〜4より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R12−、又はヘテロシクリル−R13−より選択され(ここでR2は、炭素上で、1以上のR14により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R15より選択される基により置換されていてもよい);
Xは、NR16又はOであり;
R3とR6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R17−、又はヘテロシクリル−R18−より独立して選択され(ここでR3とR6は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR19により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により置換されていてもよい);
R4、R5、及びR16は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、及びN,N−(C1−6アルキル)カルバモイルより独立して選択され(ここでR4、R5、及びR16は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR21により置換されていてもよい);
mは、3であり;ここでR6の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり(ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R7より選択される基により置換されていてもよい);
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R8−、又はヘテロシクリル−R9−より選択され(ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により置換されていてもよい);
nは、0〜4より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R12−、又はヘテロシクリル−R13−より選択され(ここでR2は、炭素上で、1以上のR14により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R15より選択される基により置換されていてもよい);
Xは、NR16又はOであり;
R3とR6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R17−、又はヘテロシクリル−R18−より独立して選択され(ここでR3とR6は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR19により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により置換されていてもよい);
R4、R5、及びR16は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、及びN,N−(C1−6アルキル)カルバモイルより独立して選択され(ここでR4、R5、及びR16は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR21により置換されていてもよい);
mは、3であり;ここでR6の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
は、(i)単結合(ここでR5は、上記に定義される通りである)、又は(ii)二重結合(ここでR5は、非存在である)のいずれかであり;
R10、R14、R19、及びR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R22−、又はヘテロシクリル−R23−より独立して選択され(ここでR10、R14、R19、及びR21は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR24により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R25より選択される基により置換されていてもよい);
R8、R9、R12、R13、R17、R18、R22、及びR23は、直結合、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−N(R27)C(O)−、−C(O)N(R28)−、−S(O)s−、−SO2N(R29)−又は−N(R30)SO2−より独立して選択され(ここでR26、R27、R28、R29、及びR30は、水素、C1−6アルコキシカルボニル、又はC1−6アルキルであり、sは、0〜2である);
R7、R11、R15、R20、及びR25は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R10、R14、R19、及びR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R22−、又はヘテロシクリル−R23−より独立して選択され(ここでR10、R14、R19、及びR21は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR24により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R25より選択される基により置換されていてもよい);
R8、R9、R12、R13、R17、R18、R22、及びR23は、直結合、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−N(R27)C(O)−、−C(O)N(R28)−、−S(O)s−、−SO2N(R29)−又は−N(R30)SO2−より独立して選択され(ここでR26、R27、R28、R29、及びR30は、水素、C1−6アルコキシカルボニル、又はC1−6アルキルであり、sは、0〜2である);
R7、R11、R15、R20、及びR25は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。例えば、「C1−6アルキル」には、C1−4アルキル、C1−3アルキル、プロピル、イソプロピル、及びt−ブチルが含まれる。同様の慣例が他の残基へ適用され、例えば「フェニルC1−6アルキル」には、フェニルC1−4アルキル、ベンジル、1−フェニルエチル、及び2−フェニルエチルが含まれる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
任意選択の置換基が「1以上の」基より選択される場合、この定義には、特定される基の1つより選択されるすべての置換基、又は特定される基の2以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
「ヘテロシクリル」は、そのうち少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される4〜12の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結されている、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系若しくは二環系の環であり、ここで−CH2−基は、−C(O)−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−オキシド、及びキノリン−N−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」の特別な例は、ピラゾリルである。本発明の1つの側面において、「ヘテロシクリル」は、そのうち少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される5若しくは6の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結されている、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系の環であり、−CH2−基は、−C(O)−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成していてもよい。
「カルボシクリル」は、3〜12の原子を含有する、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系若しくは二環系の炭素環であり;ここで−CH2−基は、−C(O)−により置き換えられていてもよい。特に、「カルボシクリル」は、5若しくは6の原子を含有する単環系の環、又は9若しくは10の原子を含有する二環系の環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は1−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特別な例は、フェニルである。
「C1−6アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1−6アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n及びt−ブトキシカルボニルが含まれる。「C1−6アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「C1−6アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「C1−6アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「N,N−(C1−6アルキル)2アミノ」の例には、ジN−メチルアミノ、ジ(N−エチル)アミノ、及びN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。「C2−6アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び1−プロペニルである。「C2−6アルキニル」の例は、エチニル、1−プロピニル、及び2−プロピニルである。「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」の例は、N−(メチル)スルファモイル及びN−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−6アルキル)2スルファモイル」の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−6アルキル)カルバモイル」の例は、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニル、及びエチルアミノカルボニルである。「N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル」の例は、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、及びメチルエチルアミノカルボニルである。「C1−6アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニル、及びイソプロピルスルホニルである。「C1−6アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノ、及びイソプロピルスルホニルアミノである。「N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル」の例には、N−(メトキシ)スルファモイル及びN−(エトキシ)スルファモイルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル」の例には、N−(メチル)−N−(メトキシ)スルファモイル及びN−(プロピル)−N−(エトキシ)スルファモイルが含まれる。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はtris−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
式(I)のある化合物は、キラル中心及び/又は幾何異性中心(E及びZ−異性体)を有する場合があり、本発明には、B−Raf阻害活性を保有する、すべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。さらに本発明は、B−Raf阻害活性を保有する、式(I)の化合物の一部及び全部の互変異性型に関する。
また、式(I)のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、B−Raf阻害活性を保有するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、本明細書の上記又は下記に明確化する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
環Aは、カルボシクリルである。
環Aは、カルボシクリルである。
環Aは、ヘテロシクリルであり;ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R7より選択される基により置換されていてもよい。
環Aは、フェニルである。
環Aは、フェニルである。
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、又はC1−6アルキルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく;ここでR10は、ハロ又はシアノより選択される。
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、又はイソプロピルより選択され;ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく;ここでR10は、ハロ又はシアノより選択される。
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又は1−シアノ−1−メチルエチルより選択される。
nは、1又は2より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよい。
nは、1又は2より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよい。
R2は、水素である。
Xは、NR16である。
Xは、NHである。
Xは、NR16である。
Xは、NHである。
Xが、Oである。
R3とR6は、水素である。
R4は、C1−6アルキルである。
R3とR6は、水素である。
R4は、C1−6アルキルである。
R4は、メチルである。
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
は、単結合であり、ここでR5は、上記に定義される通りである。
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
は、二重結合であり、ここでR5は、非存在である。
故に、本発明のさらなる側面において、(上記に図示したような)式(I):
[式中、環Aは、カルボシクリルであり;
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、又はC1−6アルキルより選択され(ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく;ここでR10は、ハロ又はシアノより選択される);
nは、1又は2より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
Xは、NHであり;
R3とR6は、水素であり;
R4は、C1−6アルキルであり;
mは、3であり;ここでR6の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
故に、本発明のさらなる側面において、(上記に図示したような)式(I):
[式中、環Aは、カルボシクリルであり;
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、又はC1−6アルキルより選択され(ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく;ここでR10は、ハロ又はシアノより選択される);
nは、1又は2より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
Xは、NHであり;
R3とR6は、水素であり;
R4は、C1−6アルキルであり;
mは、3であり;ここでR6の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
は、二重結合であり、ここでR5は、非存在である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、(上記に図示したような)式(I):
[式中、環Aは、フェニルであり;
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又は1−シアノ−1−メチルエチルより選択され;
nは、1又は2より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
Xは、NHであり;
R3とR6は、水素であり;
R4は、メチルであり;
mは、3であり;ここでR6の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
故に、本発明のさらなる側面において、(上記に図示したような)式(I):
[式中、環Aは、フェニルであり;
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又は1−シアノ−1−メチルエチルより選択され;
nは、1又は2より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素であり;
Xは、NHであり;
R3とR6は、水素であり;
R4は、メチルであり;
mは、3であり;ここでR6の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
は、二重結合であり、ここでR5は、非存在である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の1つ又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の1つ又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、該方法(ここで意義は、他に特定しなければ、式(I)に定義される通りである)は:
方法a)式(II):
方法a)式(II):
のアミンを式(III):
のイソシアネートと反応させること;
方法b)式(IV):
方法b)式(IV):
の化合物を式(V):
[式中、Lは、置換可能基である]の化合物と反応させること;
方法c)式(VI):
方法c)式(VI):
[式中、Lは、置換可能基である]の化合物を式(VII):
の化合物と反応させること;
方法d)R4が水素ではない式(I)の化合物について;R4が水素である式(I)の化合物を式(VIII):
R4−L (VIII)
[式中、Lは、置換可能基であり、R4は、水素ではない]の化合物と反応させること;
方法e)XがNR16であり、R16は、炭素上で1以上のR21により置換されていてもよい−CH2−C2−6アルキルである式(I)の化合物について;XがNR16であり、R16は水素である式(I)の化合物を式(IX):
方法d)R4が水素ではない式(I)の化合物について;R4が水素である式(I)の化合物を式(VIII):
R4−L (VIII)
[式中、Lは、置換可能基であり、R4は、水素ではない]の化合物と反応させること;
方法e)XがNR16であり、R16は、炭素上で1以上のR21により置換されていてもよい−CH2−C2−6アルキルである式(I)の化合物について;XがNR16であり、R16は水素である式(I)の化合物を式(IX):
[式中、R16は、炭素上で1以上のR21により置換されていてもよいC1−5アルキルである]の化合物と反応させること;
方法f)XがNR16であり、R16は、水素ではない式(I)の化合物について;XがNR16であり、R16は水素である式(I)の化合物を式(X):
R16−L (X)
[式中、Lは、置換可能基であり、R16は、水素ではない]の化合物と反応させること;
方法g)式(XI):
方法f)XがNR16であり、R16は、水素ではない式(I)の化合物について;XがNR16であり、R16は水素である式(I)の化合物を式(X):
R16−L (X)
[式中、Lは、置換可能基であり、R16は、水素ではない]の化合物と反応させること;
方法g)式(XI):
のイソシアネートを式(XII):
のアミンと反応させること、そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を外すこと;
iii)医薬的に許容される塩を生成することを含む。
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を外すこと;
iii)医薬的に許容される塩を生成することを含む。
Lは置換可能基であり、Lに適した意義は、例えば、ハロ、例えば、クロロ又はブロモである。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法a)及び方法g) イソシアネートとアミンは、THF又はDCMのような適正な溶媒において25℃以上の温度で一緒に反応させてよい。
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)と活性エステル(例えば、ペンタフルオロフェニルエステル)が含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下で、そして上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−40〜40℃の範囲の温度で実施してよい。
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)と活性エステル(例えば、ペンタフルオロフェニルエステル)が含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下で、そして上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−40〜40℃の範囲の温度で実施してよい。
式(II)のアミンは、スキーム1:
に従って製造してよい。
式(XI)のイソシアネートは、式(II)の化合物とトリホスゲンを標準条件下で反応させることによって製造してよい。
式(XI)のイソシアネートは、式(II)の化合物とトリホスゲンを標準条件下で反応させることによって製造してよい。
式(IIa)、(III)及び(XII)の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法b)及び方法c) 式(IV)及び(V)の化合物と式(VI)及び(VII)の化合物は、適正な触媒とそれぞれPd2(dba)3及びBINAPのようなリガンド、そしてナトリウムtert−ブトキシドのような好適な塩基を利用するカップリング化学によって一緒に反応させることができる。通常、この反応には、しばしば80℃〜100℃の範囲の温度条件が必要とされる。
式(IV)の化合物は、スキーム2:
[ここでPgは、好適な保護基である]に従って製造してよい。
式(VI)の化合物は、スキーム3:
式(VI)の化合物は、スキーム3:
[ここでPgは、好適な保護基である]に従って製造してよい。
式(IVa)、(V)、(VIa)及び(VII)の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
式(IVa)、(V)、(VIa)及び(VII)の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法d) 式(I)及び(VIII)の化合物は、DMF又はCH3CNのような溶媒において、K2CO3又はCs2CO3のような塩基の存在下で一緒に反応させることができる。通常、この反応には、50℃〜100℃の範囲の温度条件が必要とされる。
式(VIII)の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法e) 式(I)及び(IX)の化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を使用して、THF、ジクロロメタン、又はCH3CNのような好適な溶媒を6〜8のpH範囲で利用する標準的な還元アミノ化化学によって反応させることができる。この反応は、典型的には、25℃で実施する。この反応は、ギ酸を利用することによって実施してもよい。通常、この反応には、70℃のような温度条件が必要とされる。
方法e) 式(I)及び(IX)の化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を使用して、THF、ジクロロメタン、又はCH3CNのような好適な溶媒を6〜8のpH範囲で利用する標準的な還元アミノ化化学によって反応させることができる。この反応は、典型的には、25℃で実施する。この反応は、ギ酸を利用することによって実施してもよい。通常、この反応には、70℃のような温度条件が必要とされる。
式(IX)の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法f) 式(I)及び(X)の化合物は、DMF又はCH3CNのような様々な溶媒において、K2CO3又はCs2CO3のような塩基の存在下で一緒に反応させることができる。通常、この反応には、50℃〜100℃の範囲の温度条件が必要とされる。
方法f) 式(I)及び(X)の化合物は、DMF又はCH3CNのような様々な溶媒において、K2CO3又はCs2CO3のような塩基の存在下で一緒に反応させることができる。通常、この反応には、50℃〜100℃の範囲の温度条件が必要とされる。
式(X)の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入;ハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入;並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入;ハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入;並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい(例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1991)を参照のこと)。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばtris(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基(例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい)、又は例えばt−ブチル基(例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい)、又は、例えばベンジル基(例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい)である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
上記に述べたように、本発明に定義した化合物は、該化合物のB−raf阻害活性より生じると考えられる抗癌活性を保有する。これらの特性は、例えば、下記に示す手順を使用して評価してよい:
B−Raf in vitro ELISAアッセイ
酵素結合免疫吸着検定(ELISA)アッセイフォーマット(B−Raf基質のリン酸化を測定する)、ヒト組換え精製His由来(脱タグ付き)MEK1を使用して、ヒト組換え精製野生型His−B−Rafプロテインキナーゼの活性を in vitro で定量した。この反応は、384ウェルプレート中25μlの全反応量において、40mM N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)ヘミナトリウム塩(HEPES)中の2.5nM B−Raf、0.15μM MEK1、及び10μMアデノシン三リン酸(ATP)、5mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール(DTT)、10mM MgCl2、1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、及び0.2M NaCl(1xHEPES緩衝液)を様々な濃度の化合物を伴うか又は伴わずに利用した。B−Rafと化合物を1xHEPES緩衝液において25℃で1時間プレインキュベートした。1xHEPES緩衝液中のMEK1及びATPの添加により反応を開始して、25℃で50分間インキュベートして、1xHEPES緩衝液中10μlの175mM EDTA(最終濃度:50mM)の添加により反応を止めた。次いで、5μlのアッセイミクスを1xHEPES緩衝液中50mM EDTAで20倍希釈し、384ウェルの黒い高タンパク結合プレートへ移して、4℃で12時間インキュベートした。0.1% Tween20(TBST)を含有するtris緩衝化生理食塩水においてプレートを洗浄し、50μl Superblock(ピアス)を用いて25℃で1時間ブロックし、TBST中で洗浄し、TBSで1000倍希釈した50μlのウサギポリクローナル抗ホスホMEK抗体(Cell Signaling)とともに25℃で2時間インキュベートし、TBSTで洗浄し、TBSで2000倍希釈した50μlのヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ連結抗体(Cell Signaling)とともに25℃で1時間インキュベートして、TBSTで洗浄した。50μlの蛍光発生ペルオキシダーゼ基質(Quantablu−ピアス)を加えて、45〜60分のインキュベーションに続いて、50μlのQuantabluSTOP(ピアス)を加えた。TECAN Ultraプレートリーダーを使用する325nmでの励起と420nmでの放射時に、青い蛍光産物を検出した。データをグラフ化して、Excel Fit(マイクロソフト)を使用してIC50を計算した。
上記に述べたように、本発明に定義した化合物は、該化合物のB−raf阻害活性より生じると考えられる抗癌活性を保有する。これらの特性は、例えば、下記に示す手順を使用して評価してよい:
B−Raf in vitro ELISAアッセイ
酵素結合免疫吸着検定(ELISA)アッセイフォーマット(B−Raf基質のリン酸化を測定する)、ヒト組換え精製His由来(脱タグ付き)MEK1を使用して、ヒト組換え精製野生型His−B−Rafプロテインキナーゼの活性を in vitro で定量した。この反応は、384ウェルプレート中25μlの全反応量において、40mM N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)ヘミナトリウム塩(HEPES)中の2.5nM B−Raf、0.15μM MEK1、及び10μMアデノシン三リン酸(ATP)、5mM 1,4−ジチオ−DL−スレイトール(DTT)、10mM MgCl2、1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、及び0.2M NaCl(1xHEPES緩衝液)を様々な濃度の化合物を伴うか又は伴わずに利用した。B−Rafと化合物を1xHEPES緩衝液において25℃で1時間プレインキュベートした。1xHEPES緩衝液中のMEK1及びATPの添加により反応を開始して、25℃で50分間インキュベートして、1xHEPES緩衝液中10μlの175mM EDTA(最終濃度:50mM)の添加により反応を止めた。次いで、5μlのアッセイミクスを1xHEPES緩衝液中50mM EDTAで20倍希釈し、384ウェルの黒い高タンパク結合プレートへ移して、4℃で12時間インキュベートした。0.1% Tween20(TBST)を含有するtris緩衝化生理食塩水においてプレートを洗浄し、50μl Superblock(ピアス)を用いて25℃で1時間ブロックし、TBST中で洗浄し、TBSで1000倍希釈した50μlのウサギポリクローナル抗ホスホMEK抗体(Cell Signaling)とともに25℃で2時間インキュベートし、TBSTで洗浄し、TBSで2000倍希釈した50μlのヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ連結抗体(Cell Signaling)とともに25℃で1時間インキュベートして、TBSTで洗浄した。50μlの蛍光発生ペルオキシダーゼ基質(Quantablu−ピアス)を加えて、45〜60分のインキュベーションに続いて、50μlのQuantabluSTOP(ピアス)を加えた。TECAN Ultraプレートリーダーを使用する325nmでの励起と420nmでの放射時に、青い蛍光産物を検出した。データをグラフ化して、Excel Fit(マイクロソフト)を使用してIC50を計算した。
B−Raf in-vitro AlphaScreenアッセイ
下記に記載のように、MT B−Raf基質、ビオチニル化HIS−MEK−AVI(PLAZA内部データベース、構築体#pAZB0141)のリン酸化を測定する増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)(ALPHA)(パーキン・エルマー、マサチューセッツ州)を使用して、精製した全長Hisタグ付き突然変異体B−Raf(V600E)酵素(MT B−Raf)の活性を in vitro で定量した。MT B−Rafを昆虫細胞中で発現させて、Ni+2アガロースに続くQ−Sepharoseクロマトグラフィーによりアフィニティ精製した。典型的な収量は、>90%の純度で1.08mg/mlであった。
下記に記載のように、MT B−Raf基質、ビオチニル化HIS−MEK−AVI(PLAZA内部データベース、構築体#pAZB0141)のリン酸化を測定する増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)(ALPHA)(パーキン・エルマー、マサチューセッツ州)を使用して、精製した全長Hisタグ付き突然変異体B−Raf(V600E)酵素(MT B−Raf)の活性を in vitro で定量した。MT B−Rafを昆虫細胞中で発現させて、Ni+2アガロースに続くQ−Sepharoseクロマトグラフィーによりアフィニティ精製した。典型的な収量は、>90%の純度で1.08mg/mlであった。
目的の化合物の存在及び非存在時でのMT B−Raf基質のリン酸化を定量した。簡潔に言えば、1.2x緩衝液中の0.12nM MT B−Raf、84nMビオチニル化HIS−MEK−AVI、及び24μM ATPからなる5μlの酵素/基質/アデノシン三リン酸(ATP)ミクスを2μlの化合物とともに25℃で20分間プレインキュベートした。1.2x緩衝液中24mM MgCl2からなる5μlのMetalミクスで反応を開始して、25℃で60分間インキュベートして、20mM HEPES、102mMエチレンジアミン四酢酸、1.65mg/ml BSA、136mM NaCl、3.4nM Phospho−MEK1/2(Ser217/221)抗体(カタログ番号9121,Cell Signaling Technology,マサチューセッツ州)、40μg/mlストレプタビジンドナービーズ(パーキン・エルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号6760002)、及び40μg/ml プロテインAアクセプタビーズ(パーキン・エルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号6760137)からなる5μlの検出ミクスの添加により反応を止めた。プレートを暗所において25℃で18時間インキュベートした。EnVisionプレートリーダー(パーキン・エルマー、マサチューセッツ州)680nm励起、520〜620nm放射により、リン酸化基質を検出した。データをグラフ化して、Excel Fit(マイクロソフト)を使用してIC50を計算した。
上記の in vitro AlphaScreenアッセイにおいて試験するとき、本発明の化合物は、30μM未満の活性を明示した。例えば、以下の結果を入手した:
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤として経口使用に、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として非経口注射に(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる)、軟膏剤又はクリーム剤として局所投与に、又は坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する、慣用のやり方で製造してよい。
式(I)の化合物は、通常、1〜1000mg/kgの範囲内の単位用量で温血動物へ投与して、通常は、これが治療有効量を提供する。好ましくは、10〜100mg/kgの範囲の1日用量を利用する。しかしながら、1日用量は、治療する宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変動するものである。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実践者が決定してよい。
式(I)の化合物は、通常、1〜1000mg/kgの範囲内の単位用量で温血動物へ投与して、通常は、これが治療有効量を提供する。好ましくは、10〜100mg/kgの範囲の1日用量を利用する。しかしながら、1日用量は、治療する宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変動するものである。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実践者が決定してよい。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
我々は、本発明に定義する化合物、又はその医薬的に許容される塩が有効な抗癌剤である(その特性は、そのB−Raf阻害特性より生じると考えられている)ことを見出した。従って、本発明の化合物は、B−Rafにより単独又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、該化合物は、B−Raf阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。
従って、本発明の化合物は、B−Rafの阻害を特徴とする、癌を治療するための方法を提供する。即ち、該化合物は、B−Rafの阻害により単独又は一部仲介される抗癌効果を産生するために使用してよい。
本発明のそのような化合物は、B−Rafの活性化突然変異が、限定されないが、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、及び肺癌が含まれる多くのヒト癌において観察されてきたので、広範囲の抗癌特性を保有することが期待される。このように、本発明の化合物は、これらの癌に対する抗癌活性を保有することが期待される。さらに、本発明の化合物は、ある範囲の白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓のような組織における癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に対する活性を保有することが期待される。特に、本発明のそのような化合物は、有利にも、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待される。より特別には、本発明のそのような化合物、又はその医薬的に許容される塩は、B−Rafと関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣のある種の腫瘍が含まれる、その増殖及び拡散をB−Rafに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害することが期待される。特に、本発明の化合物は、メラノーマの治療に有用である。
従って、本発明のこの側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるB−Raf阻害効果の産生のための医薬品の製造への使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるB−Raf阻害効果の産生のための医薬品の製造への使用を提供する。
本発明のこの側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための医薬品の製造への使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるB−Raf阻害効果の産生における使用を提供する。
本発明のこの側面により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる側面により、B−Raf阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる側面により、抗癌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面の追加の特徴により、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面において、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物におけるB−Raf阻害効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面において、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面において、上記に定義したような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物におけるメラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療における使用に提供する。
上記に定義したB−Raf阻害治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用の外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の1以上を含めてよい:
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレアのような抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体のトラスツズマブ[HerceptinTM]と抗erbb1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354に開示されるような化合物、並びに他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙した標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ;
(x)例えば、CDK阻害剤(例、フラボピリドール)や細胞周期チェックポイント(例、チェックポイントキナーゼ)の他の阻害剤が含まれる、細胞周期阻害剤;auroraキナーゼと有糸分裂及びサイトキネシス調節に関与する他のキナーゼ(例、分裂キネシン)の阻害剤;及び、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;並びに
(xi)エンドセリンAアンタゴニスト、エンドセリンBアンタゴニスト、並びに、エンドセリンA及びBアンタゴニストが含まれる、エンドセリンアンタゴニスト;例えば、ZD4054及びZD1611(WO96 40681)、アトラセンタン、及びYM598。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレアのような抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体のトラスツズマブ[HerceptinTM]と抗erbb1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354に開示されるような化合物、並びに他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙した標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ;
(x)例えば、CDK阻害剤(例、フラボピリドール)や細胞周期チェックポイント(例、チェックポイントキナーゼ)の他の阻害剤が含まれる、細胞周期阻害剤;auroraキナーゼと有糸分裂及びサイトキネシス調節に関与する他のキナーゼ(例、分裂キネシン)の阻害剤;及び、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;並びに
(xi)エンドセリンAアンタゴニスト、エンドセリンBアンタゴニスト、並びに、エンドセリンA及びBアンタゴニストが含まれる、エンドセリンアンタゴニスト;例えば、ZD4054及びZD1611(WO96 40681)、アトラセンタン、及びYM598。
このような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ製品は、上記に記載の投与量範囲内の本発明の化合物とその承認された投与量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
療法用医薬品におけるその使用に加えて、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるB−Rafの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴では、本明細書に記載した本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
実施例
これから本発明を以下の非限定的な実施例において例示するが、ここでは、他に述べなければ:
(i)温度は、摂氏(℃)で示す;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち、18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温で使用して行った;
(iii)全般に、反応の経過は、TLCにより追跡して、反応時間は、例示のためにのみ示す;
(iv)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル、及び/又は質量スペクトルデータを有した;
(v)収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも、綿密なプロセス開発により得ることができるものではない;より多くの材料が必要とされるならば、製造を繰り返した;
(vi)示す場合、NMRデータは、主要な診断プロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として使用して、400MHzで決定した;
(vii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(viii)溶媒比は、容量:容量(v/v)比で示す;及び
(ix)質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)形式において70電子ボルトの電子エネルギーで実施した;示す場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又はエレクトロスプレー(ESP)により実施した;m/zの数値を示す;全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する;そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、(MH)+である;
(x)ある合成について、先の実施例に記載に類似していると記載される場合、使用する量は、先の実施例において使用したものに対するミリモル濃度比の同等量である;
(xi)以下の略語を使用した:
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル
Pd2(dba)3 tris(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
BINAP (+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
TFA トリフルオロ酢酸;
DCM ジクロロメタン;及び
DMSO ジメチルスルホキシド;
(xii) 「ISCO」は、ISCO社(4700 superior street,ネブラスカ州リンカーン、アメリカ)より入手される製品説明書に従って使用する、12g及び40g前充填シリカゲルカートリッジを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する;及び
(xiii) Parr水素発生器又はParrシェーカー型水素発生器は、触媒の存在下に5気圧(60psig)までの気圧と80℃までの温度で化学品を水素で処理するためのシステムである。
実施例
これから本発明を以下の非限定的な実施例において例示するが、ここでは、他に述べなければ:
(i)温度は、摂氏(℃)で示す;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち、18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温で使用して行った;
(iii)全般に、反応の経過は、TLCにより追跡して、反応時間は、例示のためにのみ示す;
(iv)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル、及び/又は質量スペクトルデータを有した;
(v)収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも、綿密なプロセス開発により得ることができるものではない;より多くの材料が必要とされるならば、製造を繰り返した;
(vi)示す場合、NMRデータは、主要な診断プロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として使用して、400MHzで決定した;
(vii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(viii)溶媒比は、容量:容量(v/v)比で示す;及び
(ix)質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)形式において70電子ボルトの電子エネルギーで実施した;示す場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又はエレクトロスプレー(ESP)により実施した;m/zの数値を示す;全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する;そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、(MH)+である;
(x)ある合成について、先の実施例に記載に類似していると記載される場合、使用する量は、先の実施例において使用したものに対するミリモル濃度比の同等量である;
(xi)以下の略語を使用した:
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル
Pd2(dba)3 tris(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
BINAP (+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
TFA トリフルオロ酢酸;
DCM ジクロロメタン;及び
DMSO ジメチルスルホキシド;
(xii) 「ISCO」は、ISCO社(4700 superior street,ネブラスカ州リンカーン、アメリカ)より入手される製品説明書に従って使用する、12g及び40g前充填シリカゲルカートリッジを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する;及び
(xiii) Parr水素発生器又はParrシェーカー型水素発生器は、触媒の存在下に5気圧(60psig)までの気圧と80℃までの温度で化学品を水素で処理するためのシステムである。
実施例1
N−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
1−イソシアネート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(100mg,0.53ミリモル)のTHF溶液を6−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ]−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(方法5;150mg,0.53ミリモル)で処理した。この反応混合物を25℃で5分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をEtOHで処理すると、白色の沈殿を生じた。この固形物を真空濾過により採取して、140mg(56%)の所望の生成物を得た。NMR: 8.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); m/z467。
N−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
1−イソシアネート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(100mg,0.53ミリモル)のTHF溶液を6−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ]−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(方法5;150mg,0.53ミリモル)で処理した。この反応混合物を25℃で5分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をEtOHで処理すると、白色の沈殿を生じた。この固形物を真空濾過により採取して、140mg(56%)の所望の生成物を得た。NMR: 8.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); m/z467。
実施例2〜5
以下の化合物は、指定の出発材料を使用して、実施例1の手順により製造した。
以下の化合物は、指定の出発材料を使用して、実施例1の手順により製造した。
実施例6
N−[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−N’−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}ウレア
CHCl3中の2−(3−アミノフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(方法10,30mg,0.15ミリモル)、トリエチルアミン(0.89ml,6.39ミリモル)、及びトリホスゲン(51mg,0.17ミリモル)の混合物を環流で3分間撹拌した。次いで、6−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ]−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(方法5;44mg,0.15ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物を環流で20分間撹拌した。この反応物を25℃へ冷やしてから、濾過した。生じる白色の固形物をMeOHで洗浄し、真空で乾燥させて、35mg(48%)の所望の生成物を得た。NMR: 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.25 (m, 5H), 7.23-7.00 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); m/z 467。
N−[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−N’−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}ウレア
CHCl3中の2−(3−アミノフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(方法10,30mg,0.15ミリモル)、トリエチルアミン(0.89ml,6.39ミリモル)、及びトリホスゲン(51mg,0.17ミリモル)の混合物を環流で3分間撹拌した。次いで、6−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ]−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(方法5;44mg,0.15ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物を環流で20分間撹拌した。この反応物を25℃へ冷やしてから、濾過した。生じる白色の固形物をMeOHで洗浄し、真空で乾燥させて、35mg(48%)の所望の生成物を得た。NMR: 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.25 (m, 5H), 7.23-7.00 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); m/z 467。
出発材料の製造
方法1
(4−メチル−3−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
4−メチル−3−ニトロアニリン(10.0g,0.066モル)の溶液をTHF(25ml)に65℃で溶かした。THF(20ml)中の二炭酸ジtert−ブチル(17.2g,0.079モル,1.2当量)を30分にわたり滴下した。次いで、この混合物を窒素下に12時間還流させた。この反応物を25℃へ冷やし、溶媒を減圧で除去して、茶褐色のオイルを得た。このオイルをヘキサン−EtOAc(4:1)(200ml)に溶かして、この溶液へ30gのシリカゲルを加えた。この溶液を5分間撹拌して、シリカを濾過により除去した。次いで、さらなる生成物が検出されなくなるまで、このシリカをヘキサン−EtOAc(4:1)で繰返し洗浄した。溶媒を合わせて、減圧で濃縮した。生じる黄色い固形物をヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、14.2g(85%)の所望の生成物を得た。NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
方法1
(4−メチル−3−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
4−メチル−3−ニトロアニリン(10.0g,0.066モル)の溶液をTHF(25ml)に65℃で溶かした。THF(20ml)中の二炭酸ジtert−ブチル(17.2g,0.079モル,1.2当量)を30分にわたり滴下した。次いで、この混合物を窒素下に12時間還流させた。この反応物を25℃へ冷やし、溶媒を減圧で除去して、茶褐色のオイルを得た。このオイルをヘキサン−EtOAc(4:1)(200ml)に溶かして、この溶液へ30gのシリカゲルを加えた。この溶液を5分間撹拌して、シリカを濾過により除去した。次いで、さらなる生成物が検出されなくなるまで、このシリカをヘキサン−EtOAc(4:1)で繰返し洗浄した。溶媒を合わせて、減圧で濃縮した。生じる黄色い固形物をヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、14.2g(85%)の所望の生成物を得た。NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
方法2
(3−アミノ−4−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−メチル−3−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(方法1;10.0g,39.6ミリモル)の溶液をEtOH(220ml)に溶かした。この溶液を10% Pd/C(650mg)で処理して、Parr水素発生器に50psiの水素で12時間入れた。生じる溶液を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧で除去して、8.68g(98%)を得た。NMR (300 MHz): 6.86-6.98 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 9H)。
(3−アミノ−4−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−メチル−3−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(方法1;10.0g,39.6ミリモル)の溶液をEtOH(220ml)に溶かした。この溶液を10% Pd/C(650mg)で処理して、Parr水素発生器に50psiの水素で12時間入れた。生じる溶液を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧で除去して、8.68g(98%)を得た。NMR (300 MHz): 6.86-6.98 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 9H)。
方法3
6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(5.00g,0.023モル)をN−メチルホルムアミド(40ml)と180℃で12時間反応させた。この反応物をH2Oで冷やし、生じる沈殿を真空濾過により採取して、5.26g(95%)の黄白色の固形物を得た;m/z 240。
6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(5.00g,0.023モル)をN−メチルホルムアミド(40ml)と180℃で12時間反応させた。この反応物をH2Oで冷やし、生じる沈殿を真空濾過により採取して、5.26g(95%)の黄白色の固形物を得た;m/z 240。
方法4
{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
ジオキサン(50ml)中の(3−アミノ−4−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(方法2;3.08g,0.0135ミリモル)、6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(方法3;3.24g,0.0135ミリモル)、Cs2CO3(13.20g,0.0405モル、3.0当量)、BINAP(841mg,1.35ミリモル、5モル%)の撹拌混合物をPd2(dba)3(618mg,0.675ミリモル)で処理した。この反応混合物を80℃まで12時間加熱した。次いで、この反応物を10% NaOH(水溶液)で冷やして、EtOAcで抽出した。この有機物をNaCl(飽和)に次いで、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物を減圧で除去して、生じる固形物をDCM(100ml)で処理した。生じる沈殿(3.00g,58%)を真空濾過により採取した;m/z 387。
{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル
ジオキサン(50ml)中の(3−アミノ−4−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(方法2;3.08g,0.0135ミリモル)、6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(方法3;3.24g,0.0135ミリモル)、Cs2CO3(13.20g,0.0405モル、3.0当量)、BINAP(841mg,1.35ミリモル、5モル%)の撹拌混合物をPd2(dba)3(618mg,0.675ミリモル)で処理した。この反応混合物を80℃まで12時間加熱した。次いで、この反応物を10% NaOH(水溶液)で冷やして、EtOAcで抽出した。この有機物をNaCl(飽和)に次いで、Na2SO4(固体)で乾燥させた。有機物を減圧で除去して、生じる固形物をDCM(100ml)で処理した。生じる沈殿(3.00g,58%)を真空濾過により採取した;m/z 387。
方法5
6−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ]−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン
DCM(30ml)中の{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(方法4;3.00g,7.78ミリモル)の撹拌混合物をTFA(30ml)で処理した。溶媒を減圧で除去した。生じる固形物を10% NaOH(水溶液)で処理して、EtOAcで抽出した。この有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。次いで、この有機物を減圧で除去して、所望の生成物(2.18g,99%)を得た;m/z 280。
6−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ]−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン
DCM(30ml)中の{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(方法4;3.00g,7.78ミリモル)の撹拌混合物をTFA(30ml)で処理した。溶媒を減圧で除去した。生じる固形物を10% NaOH(水溶液)で処理して、EtOAcで抽出した。この有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。次いで、この有機物を減圧で除去して、所望の生成物(2.18g,99%)を得た;m/z 280。
方法6
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
3−(ブロモメチル)安息香酸メチル(13.5g,58.9ミリモル)及びシアン化ナトリウム(4.33g,88.4ミリモル)のDMF(25ml)及び水(1ml)懸濁液を75℃で5時間撹拌した。この反応混合物を水で冷やして、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。生じる残渣を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.2g(70%)の無色のオイルを得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
3−(ブロモメチル)安息香酸メチル(13.5g,58.9ミリモル)及びシアン化ナトリウム(4.33g,88.4ミリモル)のDMF(25ml)及び水(1ml)懸濁液を75℃で5時間撹拌した。この反応混合物を水で冷やして、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。生じる残渣を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.2g(70%)の無色のオイルを得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
方法7
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル(方法6;7.2g,41.1ミリモル)の無水DMSO(80ml)溶液を水素化ナトリウム(60%,4.9g,123.3ミリモル、3当量)で処理した。次いで、ヨウ化メチルを0℃で滴下した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で冷やして、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.5g(66%)の無色のオイルを得た。NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル
3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル(方法6;7.2g,41.1ミリモル)の無水DMSO(80ml)溶液を水素化ナトリウム(60%,4.9g,123.3ミリモル、3当量)で処理した。次いで、ヨウ化メチルを0℃で滴下した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で冷やして、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.5g(66%)の無色のオイルを得た。NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
方法8
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル(方法7;5.5g,27.1ミリモル)のTHF/MeOH/H2O(3:1:1,100ml)溶液を水(20ml)中の水酸化リチウム(1.95g)で処理した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、生じる溶液を水で希釈してから、10% HClで酸性化した。生じる白色の固形物(4.83g,94%)を真空濾過により採取した。NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルエステル(方法7;5.5g,27.1ミリモル)のTHF/MeOH/H2O(3:1:1,100ml)溶液を水(20ml)中の水酸化リチウム(1.95g)で処理した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、生じる溶液を水で希釈してから、10% HClで酸性化した。生じる白色の固形物(4.83g,94%)を真空濾過により採取した。NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
方法9
[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(方法8;189mg,1ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジド(550mg,2ミリモル)、及びジイソプロピルエチルアミン(258mg,2ミリモル)のtert−ブタノール(10ml)懸濁液を12時間還流させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。NMR: 7.05-7.50 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)。
[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(方法8;189mg,1ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジド(550mg,2ミリモル)、及びジイソプロピルエチルアミン(258mg,2ミリモル)のtert−ブタノール(10ml)懸濁液を12時間還流させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。NMR: 7.05-7.50 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)。
方法10
2−(3−アミノフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(方法9)をジオキサン中4M HCl(5ml)で処理して、この反応物を12時間撹拌した。生じる固形物を10% NaOH(水溶液)に溶かして、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。NMR: 6.90-7.30 (m, 4H), 1.65 (s, 6H); m/z 160。
2−(3−アミノフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(方法9)をジオキサン中4M HCl(5ml)で処理して、この反応物を12時間撹拌した。生じる固形物を10% NaOH(水溶液)に溶かして、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNaCl(飽和)に次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。NMR: 6.90-7.30 (m, 4H), 1.65 (s, 6H); m/z 160。
Claims (23)
- 式(I):
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり(ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R7より選択される基により置換されていてもよい);
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルコキシ)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R8−、又はヘテロシクリル−R9−より選択され(ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく;そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R11より選択される基により置換されていてもよい);
nは、0〜4より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R12−、又はヘテロシクリル−R13−より選択され(ここでR2は、炭素上で、1以上のR14により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R15より選択される基により置換されていてもよい);
Xは、NR16又はOであり;
R3とR6は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R17−、又はヘテロシクリル−R18−より独立して選択され(ここでR3とR6は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR19により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R20より選択される基により置換されていてもよい);
R4、R5、及びR16は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、及びN,N−(C1−6アルキル)カルバモイルより独立して選択され(ここでR4、R5、及びR16は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR21により置換されていてもよい);
mは、3であり;ここでR6の意義は、同じであっても異なっていてもよく;
式(I)の−NR5−と−CR3−の間の結合:
R10、R14、R19、及びR21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(ここでaは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R22−、又はヘテロシクリル−R23−より独立して選択され(ここでR10、R14、R19、及びR21は、互いに独立して、炭素上で、1以上のR24により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R25より選択される基により置換されていてもよい);
R8、R9、R12、R13、R17、R18、R22、及びR23は、直結合、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−N(R27)C(O)−、−C(O)N(R28)−、−S(O)s−、−SO2N(R29)−又は−N(R30)SO2−より独立して選択され(ここでR26、R27、R28、R29、及びR30は、水素、C1−6アルコキシカルボニル、又はC1−6アルキルであり、sは、0〜2である);
R7、R11、R15、R20、及びR25は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、又はN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 環Aがフェニルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R1が炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、又はC1−6アルキルより選択される(ここでR1は、炭素上で、1以上のR10により置換されていてもよく、ここでR10は、ハロ又はシアノより選択される)、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- nが1又は2より選択され;ここでR1の意義は、同じであっても異なっていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R2が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがNHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R3とR6が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- R4がC1−6アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- N−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N’−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}ウレア;
N−(3−シアノフェニル)−N’−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}ウレア;
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3、4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}ウレア;
N−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;及び
N−[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−N’−{4−メチル−3−[(3−メチル−4−オキソ−3、4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)アミノ]フェニル}ウレアより選択される、式(I):
- 請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって:
方法a)式(II):
方法b)式(IV):
方法c)式(VI):
方法d)R4が水素ではない式(I)の化合物について;R4が水素である式(I)の化合物を式(VIII):
R4−L (VIII)
[式中、Lは、置換可能基であり、R4は、水素ではない]の化合物と反応させること;又は
方法e)XがNR16であり、R16は、炭素上で1以上のR21により置換されていてもよい−CH2−C2−6アルキルである式(I)の化合物について;XがNR16であり、R16は水素である式(I)の化合物を式(IX):
方法f)XがNR16であり、R16は、水素ではない式(I)の化合物について;XがNR16であり、R16は水素である式(I)の化合物を式(X):
R16−L (X)
[式中、Lは、置換可能基であり、R16は、水素ではない]の化合物と反応させること;又は
方法g)式(XI):
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)あらゆる保護基を外すこと;
iii)医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法(ここで意義は、他に特定しなければ、請求項1に定義される通りである)。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- 医薬品として使用の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるB−Raf阻害効果の産生のための医薬品の製造への使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための医薬品の製造への使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療用医薬品の製造への使用。
- B−Raf阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 抗癌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物におけるB−Raf阻害効果の産生に使用への医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用への医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物におけるメラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療に使用への医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74431906P | 2006-04-05 | 2006-04-05 | |
PCT/GB2007/001232 WO2007113557A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-04-04 | Substituted quinazolines with anti-cancer activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009532449A true JP2009532449A (ja) | 2009-09-10 |
Family
ID=38123834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009503647A Pending JP2009532449A (ja) | 2006-04-05 | 2007-04-04 | 抗癌活性のある置換キナゾリン |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090163525A1 (ja) |
EP (1) | EP2007736A1 (ja) |
JP (1) | JP2009532449A (ja) |
CN (1) | CN101415689A (ja) |
WO (1) | WO2007113557A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068187A1 (ja) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | 第一三共株式会社 | キナゾリン誘導体 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2010504A1 (en) * | 2006-04-18 | 2009-01-07 | AstraZeneca AB | Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP5388854B2 (ja) | 2006-09-26 | 2014-01-15 | セルジーン コーポレイション | 5−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法 |
AU2009222144A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Array Biopharma Inc. | Pyrazole [3, 4-b] pyridine Raf inhibitors |
US20110003809A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-01-06 | Array Biopharma Inc. | Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors |
WO2009111280A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Array Biopharma Inc. | N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer |
CL2009000447A1 (es) * | 2008-02-29 | 2010-01-04 | Array Biopharma Inc Y Genentech Inc | Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf. |
DK2947072T3 (en) | 2008-03-17 | 2017-01-23 | Ambit Biosciences Corp | 1- (3- (6,7-DIMETHOXYQUINAZOLIN-4-YLOXY) PHENYL) -3- (5- (1,1,1-TRIFLUOR-2-METHYLPROPAN-2-YL) ISOXAZOL-3-YL) UREA AS RAF CHINESE MODULATOR IN TREATMENT OF CANCER DISEASES |
ES2714875T3 (es) | 2010-03-09 | 2019-05-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer en pacientes que presentan o desarrollan resistencia a una primera terapia del cáncer |
NZ610939A (en) * | 2010-12-21 | 2014-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel antifungal 5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-a][1,4]- benzodiazepines and 6h-pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines substituted with bicyclic benzene derivatives |
DK2683708T3 (da) | 2011-03-11 | 2018-01-29 | Celgene Corp | Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9682952B2 (en) | 2012-09-04 | 2017-06-20 | Celgene Corporation | Isotopologues of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl) piperidine-2-6-dione and methods of preparation thereof |
CN103102315B (zh) * | 2012-11-01 | 2016-01-20 | 云南大学 | 一种喹唑啉类芳基脲及其制备方法和用途 |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6466924B2 (ja) | 2013-10-04 | 2019-02-06 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
US9775844B2 (en) | 2014-03-19 | 2017-10-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
DE102015009764A1 (de) * | 2015-07-31 | 2017-02-02 | Tesa Se | Reaktives Klebstofffilm-System zur Verklebung unpolarer Oberflächen |
CA2998469A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
ES2848648T3 (es) * | 2015-12-14 | 2021-08-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas de TLR7 y TLR8 |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10799503B2 (en) | 2016-12-01 | 2020-10-13 | Ignyta, Inc. | Methods for the treatment of cancer |
EA202192575A1 (ru) | 2019-03-21 | 2022-01-14 | Онксео | Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака |
TWI817018B (zh) | 2019-06-28 | 2023-10-01 | 美商艾瑞生藥股份有限公司 | 用於治療braf相關的疾病和失調症之化合物 |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0512324D0 (en) * | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2577275A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
EP2010504A1 (en) * | 2006-04-18 | 2009-01-07 | AstraZeneca AB | Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2007
- 2007-04-04 EP EP07732280A patent/EP2007736A1/en not_active Withdrawn
- 2007-04-04 JP JP2009503647A patent/JP2009532449A/ja active Pending
- 2007-04-04 US US12/295,820 patent/US20090163525A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-04 WO PCT/GB2007/001232 patent/WO2007113557A1/en active Application Filing
- 2007-04-04 CN CNA2007800124854A patent/CN101415689A/zh active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068187A1 (ja) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | 第一三共株式会社 | キナゾリン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2007736A1 (en) | 2008-12-31 |
CN101415689A (zh) | 2009-04-22 |
WO2007113557A1 (en) | 2007-10-11 |
US20090163525A1 (en) | 2009-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009532449A (ja) | 抗癌活性のある置換キナゾリン | |
JP2009532450A (ja) | 化合物 | |
JP2009534364A (ja) | キナゾリン−4−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
US20090054469A1 (en) | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors | |
US20080306096A1 (en) | Quinazoline Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Anti-Cancer Agents | |
US20080275022A1 (en) | Substituted Quinazolones as Anti-Cancer Agents | |
US20080146570A1 (en) | Chemical Compounds | |
JP2008516939A (ja) | 化学化合物 | |
EP1789399A1 (en) | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors | |
JP2008505166A (ja) | 抗癌剤としてのアジン−カルボキサミド | |
MX2008008156A (en) | Quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as anti-cancer agents |