JP2009532449A - 抗癌活性のある置換キナゾリン - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を保有して、それ故にその抗癌活性のために、従って、ヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、式（Ｉ）の化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を保有して、それ故にその抗癌活性のために、従って、ヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
典型的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）の経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化、及び血管新生が含まれる、細胞のコンテクストに依存した多様な細胞機能の調節に中心的な役割を担っている（Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62 に概説されている）。この経路では、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）がロードされたＲａｓへの結合時にＲａｆファミリーメンバーが形質膜へ動員されて、Ｒａｆタンパク質のリン酸化及び活性化が生じる。次いで、活性化されたＲａｆは、ＭＥＫをリン酸化及び活性化して、これが続いてＥＲＫをリン酸化及び活性化する。活性化時に、ＥＲＫは細胞質から核へ転位して、Ｅｌｋ−１及びＭｙｃのような転写因子のリン酸化及び活性調節が生じる。
このＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性の増殖、増殖阻害性シグナルへの非感受性、浸潤する能力と転移、血管新生を促進すること、及びアポトーシスの阻害を引き起こすことによって腫瘍形成性の表現型へ貢献すると報告されてきた（Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm に概説されている）。事実、すべてのヒト腫瘍のほぼ３０％でＥＲＫリン酸化が高まっている（Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822）。このことは、その経路の主要メンバーの過剰発現及び／又は突然変異の結果であるかもしれない。
３種のＲａｆセリン／スレオニンプロテインキナーゼのアイソフォームがＲａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、及びＡ−Ｒａｆと報告されていて（Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40 に概説されている）、これらの遺伝子は、遺伝子重複より生じたと考えられている。３種のＲａｆ遺伝子はいずれもほとんどの組織で発現されているが、Ｂ−Ｒａｆは神経細胞組織において、そしてＡ−Ｒａｆは尿生殖組織において高レベルで発現されている。このきわめて相同的なＲａｆファミリーメンバーは、重複してはいるが区別できる生化学的活性及び生物学的機能を有する（Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46）。マウスの正常な発生には、３種のＲａｆ遺伝子すべての発現が必要とされるが、妊娠を完了させるには、ｃ−ＲａｆとＢ−Ｒａｆの両方が必要とされる。Ｂ−Ｒａｆ（−／−）マウスは、内皮細胞のアポトーシス増加により引き起こされる血管出血によりＥ１２．５で死亡する（Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297）。Ｂ−Ｒａｆは、報告によれば、細胞増殖に関与する主要なアイソフォームであり、腫瘍遺伝子Ｒａｓの第一標的である。体細胞ミスセンス突然変異の活性化は、専らＢ−Ｒａｆで同定され、悪性皮膚メラノーマでは６６％の頻度で生じて（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）、限定されないが、乳頭甲状腺腫瘍（Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627）、胆管癌（Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712）、結腸及び卵巣癌（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）が含まれる広範囲のヒト癌においても存在している。Ｂ−Ｒａｆにおける最も頻繁な突然変異（８０％）は、６００位でのバリンに代わるグルタミン酸の置換である。これらの突然変異は、Ｂ−Ｒａｆの基底キナーゼ活性を高めて、Ｒａｓ及び増殖因子受容体の活性化が含まれる上流の増殖ドライブからのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達に脱共役して、ＥＲＫの構成的な活性化をもたらすと考えられている。突然変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）及びメラノサイト（Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342）において形質転換していて、メラノーマ細胞の生存能力及び形質転換に必須であることも示された（Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードの重要な推進因子として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存した腫瘍における介入の可能なポイントを代表する。
アストラゼネカ社は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤へ指向したいくつかの国際特許出願を出願してきた：ＷＯ２００５／１２３６９６、ＷＯ２００６／００３３７８、ＷＯ２００６／０２４８３４、ＷＯ２００６／０２４８３６、ＷＯ２００６／０４０５６８、ＷＯ２００６／０６７４４６、及びＷＯ２００６／０７９７９１。本出願は、新規のＢ−Ｒａｆ阻害剤である一群の化合物に基づくものであり、これらの化合物は、それらをヒトのような温血動物への in vivo 投与に特に適したものにする、有益な効力、代謝、及び／又は毒性学上のプロフィールを保有し得ることが期待されている。
従って、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009532449
［式中：
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり（ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ７より選択される基により置換されていてもよい）；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−、又はヘテロシクリル−Ｒ９−より選択され（ここでＲ１は、炭素上で、１以上のＲ１０により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基により置換されていてもよい）；
ｎは、０〜４より選択され；ここでＲ１の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１２−、又はヘテロシクリル−Ｒ１３−より選択され（ここでＲ２は、炭素上で、１以上のＲ１４により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基により置換されていてもよい）；
Ｘは、ＮＲ１６又はＯであり；
Ｒ３とＲ６は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、又はヘテロシクリル−Ｒ１８−より独立して選択され（ここでＲ３とＲ６は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１９により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により置換されていてもよい）；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより独立して選択され（ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ１６は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ２１により置換されていてもよい）；
ｍは、３であり；ここでＲ６の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
Figure 2009532449
は、（ｉ）単結合（ここでＲ５は、上記に定義される通りである）、又は（ｉｉ）二重結合（ここでＲ５は、非存在である）のいずれかであり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、及びＲ２１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−、又はヘテロシクリル−Ｒ２３−より独立して選択され（ここでＲ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、及びＲ２１は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ２４により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２５より選択される基により置換されていてもよい）；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、及びＲ２３は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−又は−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より独立して選択され（ここでＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はＣ１−６アルキルであり、ｓは、０〜２である）；
Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ２０、及びＲ２５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。同様の慣例が他の残基へ適用され、例えば「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、及び２−フェニルエチルが含まれる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定される基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定される基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
「ヘテロシクリル」は、そのうち少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結されている、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系若しくは二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」の特別な例は、ピラゾリルである。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、そのうち少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結されている、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系の環であり、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、一部飽和又は不飽和の単環系若しくは二環系の炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。特に、「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環系の環、又は９若しくは１０の原子を含有する二環系の環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特別な例は、フェニルである。
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル、及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニル、及びイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノ、及びイソプロピルスルホニルアミノである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル」の例には、Ｎ−（メトキシ）スルファモイル及びＮ−（エトキシ）スルファモイルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル」の例には、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メトキシ）スルファモイル及びＮ−（プロピル）−Ｎ−（エトキシ）スルファモイルが含まれる。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有する場合があり、本発明には、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を保有する、すべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。さらに本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を保有する、式（Ｉ）の化合物の一部及び全部の互変異性型に関する。
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を保有するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、本明細書の上記又は下記に明確化する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ７より選択される基により置換されていてもよい。
環Ａは、フェニルである。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、又はＣ１−６アルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のＲ１０により置換されていてもよく；ここでＲ１０は、ハロ又はシアノより選択される。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、又はイソプロピルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のＲ１０により置換されていてもよく；ここでＲ１０は、ハロ又はシアノより選択される。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又は１−シアノ−１−メチルエチルより選択される。
ｎは、１又は２より選択され；ここでＲ１の意義は、同じであっても異なっていてもよい。
Ｒ２は、水素である。
Ｘは、ＮＲ１６である。
Ｘは、ＮＨである。
Ｘが、Ｏである。
Ｒ３とＲ６は、水素である。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ４は、メチルである。
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
Figure 2009532449
は、単結合であり、ここでＲ５は、上記に定義される通りである。
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
Figure 2009532449
は、二重結合であり、ここでＲ５は、非存在である。
故に、本発明のさらなる側面において、（上記に図示したような）式（Ｉ）：
［式中、環Ａは、カルボシクリルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、又はＣ１−６アルキルより選択され（ここでＲ１は、炭素上で、１以上のＲ１０により置換されていてもよく；ここでＲ１０は、ハロ又はシアノより選択される）；
ｎは、１又は２より選択され；ここでＲ１の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ３とＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、３であり；ここでＲ６の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
Figure 2009532449
は、二重結合であり、ここでＲ５は、非存在である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
故に、本発明のさらなる側面において、（上記に図示したような）式（Ｉ）：
［式中、環Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又は１−シアノ−１−メチルエチルより選択され；
ｎは、１又は２より選択され；ここでＲ１の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ３とＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
ｍは、３であり；ここでＲ６の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
Figure 2009532449
は、二重結合であり、ここでＲ５は、非存在である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の１つ又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、該方法（ここで意義は、他に特定しなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2009532449
のアミンを式（ＩＩＩ）：
Figure 2009532449
のイソシアネートと反応させること；
方法ｂ）式（ＩＶ）：
Figure 2009532449
の化合物を式（Ｖ）：
Figure 2009532449
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｃ）式（ＶＩ）：
Figure 2009532449
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
Figure 2009532449
の化合物と反応させること；
方法ｄ）Ｒ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物について；Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ４−Ｌ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｌは、置換可能基であり、Ｒ４は、水素ではない］の化合物と反応させること；
方法ｅ）ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は、炭素上で１以上のＲ２１により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−６アルキルである式（Ｉ）の化合物について；ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は水素である式（Ｉ）の化合物を式（ＩＸ）：
Figure 2009532449
［式中、Ｒ１６は、炭素上で１以上のＲ２１により置換されていてもよいＣ１−５アルキルである］の化合物と反応させること；
方法ｆ）ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は、水素ではない式（Ｉ）の化合物について；ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は水素である式（Ｉ）の化合物を式（Ｘ）：
Ｒ１６−Ｌ （Ｘ）
［式中、Ｌは、置換可能基であり、Ｒ１６は、水素ではない］の化合物と反応させること；
方法ｇ）式（ＸＩ）：
Figure 2009532449
のイソシアネートを式（ＸＩＩ）：
Figure 2009532449
のアミンと反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む。
Ｌは置換可能基であり、Ｌに適した意義は、例えば、ハロ、例えば、クロロ又はブロモである。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）及び方法ｇ） イソシアネートとアミンは、ＴＨＦ又はＤＣＭのような適正な溶媒において２５℃以上の温度で一緒に反応させてよい。
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）と活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下で、そして上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
式（ＩＩ）のアミンは、スキーム１：
Figure 2009532449
に従って製造してよい。
式（ＸＩ）のイソシアネートは、式（ＩＩ）の化合物とトリホスゲンを標準条件下で反応させることによって製造してよい。
式（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法ｂ）及び方法ｃ） 式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、適正な触媒とそれぞれＰｄ２（ｄｂａ）３及びＢＩＮＡＰのようなリガンド、そしてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基を利用するカップリング化学によって一緒に反応させることができる。通常、この反応には、しばしば８０℃〜１００℃の範囲の温度条件が必要とされる。
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２：
Figure 2009532449
［ここでＰｇは、好適な保護基である］に従って製造してよい。
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３：
Figure 2009532449
［ここでＰｇは、好適な保護基である］に従って製造してよい。
式（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩａ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法ｄ） 式（Ｉ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＦ又はＣＨ３ＣＮのような溶媒において、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で一緒に反応させることができる。通常、この反応には、５０℃〜１００℃の範囲の温度条件が必要とされる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法ｅ） 式（Ｉ）及び（ＩＸ）の化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を使用して、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＣＨ３ＣＮのような好適な溶媒を６〜８のｐＨ範囲で利用する標準的な還元アミノ化化学によって反応させることができる。この反応は、典型的には、２５℃で実施する。この反応は、ギ酸を利用することによって実施してもよい。通常、この反応には、７０℃のような温度条件が必要とされる。
式（ＩＸ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
方法ｆ） 式（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦ又はＣＨ３ＣＮのような様々な溶媒において、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で一緒に反応させることができる。通常、この反応には、５０℃〜１００℃の範囲の温度条件が必要とされる。
式（Ｘ）の化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られている標準法によって製造してよい。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
上記に述べたように、本発明に定義した化合物は、該化合物のＢ−ｒａｆ阻害活性より生じると考えられる抗癌活性を保有する。これらの特性は、例えば、下記に示す手順を使用して評価してよい：
Ｂ−Ｒａｆ in vitro ＥＬＩＳＡアッセイ
酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）アッセイフォーマット（Ｂ−Ｒａｆ基質のリン酸化を測定する）、ヒト組換え精製Ｈｉｓ由来（脱タグ付き）ＭＥＫ１を使用して、ヒト組換え精製野生型Ｈｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性を in vitro で定量した。この反応は、３８４ウェルプレート中２５μｌの全反応量において、４０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）ヘミナトリウム塩（ＨＥＰＥＳ）中の２．５ｎＭ Ｂ−Ｒａｆ、０．１５μＭ ＭＥＫ１、及び１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、５ｍＭ １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及び０．２Ｍ ＮａＣｌ（１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液）を様々な濃度の化合物を伴うか又は伴わずに利用した。Ｂ−Ｒａｆと化合物を１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液において２５℃で１時間プレインキュベートした。１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中のＭＥＫ１及びＡＴＰの添加により反応を開始して、２５℃で５０分間インキュベートして、１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中１０μｌの１７５ｍＭ ＥＤＴＡ（最終濃度：５０ｍＭ）の添加により反応を止めた。次いで、５μｌのアッセイミクスを１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中５０ｍＭ ＥＤＴＡで２０倍希釈し、３８４ウェルの黒い高タンパク結合プレートへ移して、４℃で１２時間インキュベートした。０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含有するｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水においてプレートを洗浄し、５０μｌ Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（ピアス）を用いて２５℃で１時間ブロックし、ＴＢＳＴ中で洗浄し、ＴＢＳで１０００倍希釈した５０μｌのウサギポリクローナル抗ホスホＭＥＫ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）とともに２５℃で２時間インキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳで２０００倍希釈した５０μｌのヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ連結抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）とともに２５℃で１時間インキュベートして、ＴＢＳＴで洗浄した。５０μｌの蛍光発生ペルオキシダーゼ基質（Ｑｕａｎｔａｂｌｕ−ピアス）を加えて、４５〜６０分のインキュベーションに続いて、５０μｌのＱｕａｎｔａｂｌｕＳＴＯＰ（ピアス）を加えた。ＴＥＣＡＮ Ｕｌｔｒａプレートリーダーを使用する３２５ｎｍでの励起と４２０ｎｍでの放射時に、青い蛍光産物を検出した。データをグラフ化して、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔ（マイクロソフト）を使用してＩＣ５０を計算した。
Ｂ−Ｒａｆ in-vitro ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
下記に記載のように、ＭＴ Ｂ−Ｒａｆ基質、ビオチニル化ＨＩＳ−ＭＥＫ−ＡＶＩ（ＰＬＡＺＡ内部データベース、構築体＃ｐＡＺＢ０１４１）のリン酸化を測定する増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay）（ＡＬＰＨＡ）（パーキン・エルマー、マサチューセッツ州）を使用して、精製した全長Ｈｉｓタグ付き突然変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）酵素（ＭＴ Ｂ−Ｒａｆ）の活性を in vitro で定量した。ＭＴ Ｂ−Ｒａｆを昆虫細胞中で発現させて、Ｎｉ＋２アガロースに続くＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅクロマトグラフィーによりアフィニティ精製した。典型的な収量は、＞９０％の純度で１．０８ｍｇ／ｍｌであった。
目的の化合物の存在及び非存在時でのＭＴ Ｂ−Ｒａｆ基質のリン酸化を定量した。簡潔に言えば、１．２ｘ緩衝液中の０．１２ｎＭ ＭＴ Ｂ−Ｒａｆ、８４ｎＭビオチニル化ＨＩＳ−ＭＥＫ−ＡＶＩ、及び２４μＭ ＡＴＰからなる５μｌの酵素／基質／アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）ミクスを２μｌの化合物とともに２５℃で２０分間プレインキュベートした。１．２ｘ緩衝液中２４ｍＭ ＭｇＣｌ２からなる５μｌのＭｅｔａｌミクスで反応を開始して、２５℃で６０分間インキュベートして、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１３６ｍＭ ＮａＣｌ、３．４ｎＭ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体（カタログ番号９１２１，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，マサチューセッツ州）、４０μｇ／ｍｌストレプタビジンドナービーズ（パーキン・エルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号６７６０００２）、及び４０μｇ／ｍｌ プロテインＡアクセプタビーズ（パーキン・エルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号６７６０１３７）からなる５μｌの検出ミクスの添加により反応を止めた。プレートを暗所において２５℃で１８時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキン・エルマー、マサチューセッツ州）６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ放射により、リン酸化基質を検出した。データをグラフ化して、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔ（マイクロソフト）を使用してＩＣ５０を計算した。
上記の in vitro ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイにおいて試験するとき、本発明の化合物は、３０μＭ未満の活性を明示した。例えば、以下の結果を入手した：
Figure 2009532449
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤として経口使用に、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として非経口注射に（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）、軟膏剤又はクリーム剤として局所投与に、又は坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する、慣用のやり方で製造してよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物へ投与して、通常は、これが治療有効量を提供する。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、１日用量は、治療する宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変動するものである。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実践者が決定してよい。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
我々は、本発明に定義する化合物、又はその医薬的に許容される塩が有効な抗癌剤である（その特性は、そのＢ−Ｒａｆ阻害特性より生じると考えられている）ことを見出した。従って、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆにより単独又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、該化合物は、Ｂ−Ｒａｆ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。
従って、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を特徴とする、癌を治療するための方法を提供する。即ち、該化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害により単独又は一部仲介される抗癌効果を産生するために使用してよい。
本発明のそのような化合物は、Ｂ−Ｒａｆの活性化突然変異が、限定されないが、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、及び肺癌が含まれる多くのヒト癌において観察されてきたので、広範囲の抗癌特性を保有することが期待される。このように、本発明の化合物は、これらの癌に対する抗癌活性を保有することが期待される。さらに、本発明の化合物は、ある範囲の白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓のような組織における癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に対する活性を保有することが期待される。特に、本発明のそのような化合物は、有利にも、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待される。より特別には、本発明のそのような化合物、又はその医薬的に許容される塩は、Ｂ−Ｒａｆと関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣のある種の腫瘍が含まれる、その増殖及び拡散をＢ−Ｒａｆに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害することが期待される。特に、本発明の化合物は、メラノーマの治療に有用である。
従って、本発明のこの側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の産生のための医薬品の製造への使用を提供する。
本発明のこの側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための医薬品の製造への使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の産生における使用を提供する。
本発明のこの側面により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用を提供する。
本発明のさらなる特徴により、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療における使用を提供する。
本発明のこの側面のさらなる側面により、Ｂ−Ｒａｆ阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面のさらなる側面により、抗癌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のこの側面の追加の特徴により、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明のさらなる側面において、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面において、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用に提供する。
本発明のさらなる側面において、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物におけるメラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療における使用に提供する。
上記に定義したＢ−Ｒａｆ阻害治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用の外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレアのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙した標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えば、ＣＤＫ阻害剤（例、フラボピリドール）や細胞周期チェックポイント（例、チェックポイントキナーゼ）の他の阻害剤が含まれる、細胞周期阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼと有糸分裂及びサイトキネシス調節に関与する他のキナーゼ（例、分裂キネシン）の阻害剤；及び、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；並びに
（ｘｉ）エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、並びに、エンドセリンＡ及びＢアンタゴニストが含まれる、エンドセリンアンタゴニスト；例えば、ＺＤ４０５４及びＺＤ１６１１（ＷＯ９６ ４０６８１）、アトラセンタン、及びＹＭ５９８。
このような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ製品は、上記に記載の投与量範囲内の本発明の化合物とその承認された投与量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
療法用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＢ−Ｒａｆの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴では、本明細書に記載した本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
実施例
これから本発明を以下の非限定的な実施例において例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示す；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣにより追跡して、反応時間は、例示のためにのみ示す；
（ｉｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、及び／又は質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも、綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされるならば、製造を繰り返した；
（ｖｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、４００ＭＨｚで決定した；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）比で示す；及び
（ｉｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘ）ある合成について、先の実施例に記載に類似していると記載される場合、使用する量は、先の実施例において使用したものに対するミリモル濃度比の同等量である；
（ｘｉ）以下の略語を使用した：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
ＢＩＮＡＰ （＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＤＣＭ ジクロロメタン；及び
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
（ｘｉｉ） 「ＩＳＣＯ」は、ＩＳＣＯ社（４７００ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｓｔｒｅｅｔ，ネブラスカ州リンカーン、アメリカ）より入手される製品説明書に従って使用する、１２ｇ及び４０ｇ前充填シリカゲルカートリッジを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；及び
（ｘｉｉｉ） Ｐａｒｒ水素発生器又はＰａｒｒシェーカー型水素発生器は、触媒の存在下に５気圧（６０ｐｓｉｇ）までの気圧と８０℃までの温度で化学品を水素で処理するためのシステムである。
実施例１
Ｎ−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−イソシアネート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ，０．５３ミリモル）のＴＨＦ溶液を６−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（方法５；１５０ｍｇ，０．５３ミリモル）で処理した。この反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をＥｔＯＨで処理すると、白色の沈殿を生じた。この固形物を真空濾過により採取して、１４０ｍｇ（５６％）の所望の生成物を得た。NMR: 8.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); m/z467。
実施例２〜５
以下の化合物は、指定の出発材料を使用して、実施例１の手順により製造した。
Figure 2009532449
実施例６
Ｎ−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝ウレア
ＣＨＣｌ３中の２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（方法１０，３０ｍｇ，０．１５ミリモル）、トリエチルアミン（０．８９ｍｌ，６．３９ミリモル）、及びトリホスゲン（５１ｍｇ，０．１７ミリモル）の混合物を環流で３分間撹拌した。次いで、６−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（方法５；４４ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を環流で２０分間撹拌した。この反応物を２５℃へ冷やしてから、濾過した。生じる白色の固形物をＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させて、３５ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得た。NMR: 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.25 (m, 5H), 7.23-7.00 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); m/z 467。
出発材料の製造
方法１
（４−メチル−３−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチル−３−ニトロアニリン（１０．０ｇ，０．０６６モル）の溶液をＴＨＦ（２５ｍｌ）に６５℃で溶かした。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１７．２ｇ，０．０７９モル，１．２当量）を３０分にわたり滴下した。次いで、この混合物を窒素下に１２時間還流させた。この反応物を２５℃へ冷やし、溶媒を減圧で除去して、茶褐色のオイルを得た。このオイルをヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）（２００ｍｌ）に溶かして、この溶液へ３０ｇのシリカゲルを加えた。この溶液を５分間撹拌して、シリカを濾過により除去した。次いで、さらなる生成物が検出されなくなるまで、このシリカをヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で繰返し洗浄した。溶媒を合わせて、減圧で濃縮した。生じる黄色い固形物をヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、１４．２ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
方法２
（３−アミノ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−メチル−３−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１；１０．０ｇ，３９．６ミリモル）の溶液をＥｔＯＨ（２２０ｍｌ）に溶かした。この溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）で処理して、Ｐａｒｒ水素発生器に５０ｐｓｉの水素で１２時間入れた。生じる溶液を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧で除去して、８．６８ｇ（９８％）を得た。NMR (300 MHz): 6.86-6.98 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 9H)。
方法３
６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５．００ｇ，０．０２３モル）をＮ−メチルホルムアミド（４０ｍｌ）と１８０℃で１２時間反応させた。この反応物をＨ２Ｏで冷やし、生じる沈殿を真空濾過により採取して、５．２６ｇ（９５％）の黄白色の固形物を得た；m/z 240。
方法４
｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（５０ｍｌ）中の（３−アミノ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法２；３．０８ｇ，０．０１３５ミリモル）、６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（方法３；３．２４ｇ，０．０１３５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２０ｇ，０．０４０５モル、３．０当量）、ＢＩＮＡＰ（８４１ｍｇ，１．３５ミリモル、５モル％）の撹拌混合物をＰｄ２（ｄｂａ）３（６１８ｍｇ，０．６７５ミリモル）で処理した。この反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。次いで、この反応物を１０％ ＮａＯＨ（水溶液）で冷やして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物をＮａＣｌ（飽和）に次いで、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。有機物を減圧で除去して、生じる固形物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理した。生じる沈殿（３．００ｇ，５８％）を真空濾過により採取した；m/z 387。
方法５
６−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法４；３．００ｇ，７．７８ミリモル）の撹拌混合物をＴＦＡ（３０ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧で除去した。生じる固形物を１０％ ＮａＯＨ（水溶液）で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物をＮａＣｌ（飽和）に次いでＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。次いで、この有機物を減圧で除去して、所望の生成物（２．１８ｇ，９９％）を得た；m/z 280。
方法６
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１３．５ｇ，５８．９ミリモル）及びシアン化ナトリウム（４．３３ｇ，８８．４ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）懸濁液を７５℃で５時間撹拌した。この反応混合物を水で冷やして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和）に次いでＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。生じる残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．２ｇ（７０％）の無色のオイルを得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
方法７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル（方法６；７．２ｇ，４１．１ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（６０％，４．９ｇ，１２３．３ミリモル、３当量）で処理した。次いで、ヨウ化メチルを０℃で滴下した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で冷やして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和）に次いでＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．５ｇ（６６％）の無色のオイルを得た。NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
方法８
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル（方法７；５．５ｇ，２７．１ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１，１００ｍｌ）溶液を水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１．９５ｇ）で処理した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、生じる溶液を水で希釈してから、１０％ ＨＣｌで酸性化した。生じる白色の固形物（４．８３ｇ，９４％）を真空濾過により採取した。NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
方法９
［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法８；１８９ｍｇ，１ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（５５０ｍｇ，２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ，２ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）懸濁液を１２時間還流させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。NMR: 7.05-7.50 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)。
方法１０
２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法９）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理して、この反応物を１２時間撹拌した。生じる固形物を１０％ ＮａＯＨ（水溶液）に溶かして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和）に次いでＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。この粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。NMR: 6.90-7.30 (m, 4H), 1.65 (s, 6H); m/z 160。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009532449
     ［式中：
    環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり（ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ７より選択される基により置換されていてもよい）；
    Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−、又はヘテロシクリル−Ｒ９−より選択され（ここでＲ１は、炭素上で、１以上のＲ１０により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基により置換されていてもよい）；
    ｎは、０〜４より選択され；ここでＲ１の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１２−、又はヘテロシクリル−Ｒ１３−より選択され（ここでＲ２は、炭素上で、１以上のＲ１４により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基により置換されていてもよい）；
    Ｘは、ＮＲ１６又はＯであり；
    Ｒ３とＲ６は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、又はヘテロシクリル−Ｒ１８−より独立して選択され（ここでＲ３とＲ６は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１９により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により置換されていてもよい）；
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより独立して選択され（ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ１６は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ２１により置換されていてもよい）；
    ｍは、３であり；ここでＲ６の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
    式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
    Figure 2009532449
     は、（ｉ）単結合（ここでＲ５は、上記に定義される通りである）、又は（ｉｉ）二重結合（ここでＲ５は、非存在である）のいずれかであり；
    Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、及びＲ２１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−、又はヘテロシクリル−Ｒ２３−より独立して選択され（ここでＲ１０、Ｒ１４、Ｒ１９、及びＲ２１は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ２４により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２５より選択される基により置換されていてもよい）；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、及びＲ２３は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−又は−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より独立して選択され（ここでＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はＣ１−６アルキルであり、ｓは、０〜２である）；
    Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ２０、及びＲ２５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
    Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. 環Ａがフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１が炭素上の置換基であり、ハロ、シアノ、又はＣ１−６アルキルより選択される（ここでＲ１は、炭素上で、１以上のＲ１０により置換されていてもよく、ここでＲ１０は、ハロ又はシアノより選択される）、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  4. ｎが１又は２より選択され；ここでＲ１の意義は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. ＸがＮＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ３とＲ６が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ４がＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. 式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
    Figure 2009532449
     が二重結合である（ここでＲ５は、非存在である）、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  10. 式（Ｉ）：
    Figure 2009532449
     ［式中：
    環Ａは、フェニルであり；
    Ｒ１は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又は１−シアノ−１−メチルエチルより選択され；
    ｎは、１又は２より選択され；ここでＲ１の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｘは、ＮＨであり；
    Ｒ３とＲ６は、水素であり；
    Ｒ４は、メチルであり；
    ｍは、３であり；ここでＲ６の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
    式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−の間の結合：
    Figure 2009532449
     は、二重結合である（ここでＲ５は、非存在である）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  11. Ｎ−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
    Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝ウレア；
    Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝ウレア；
    Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３、４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝ウレア；
    Ｎ−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；及び
    Ｎ−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−メチル−３−［（３−メチル−４−オキソ−３、４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ］フェニル｝ウレアより選択される、式（Ｉ）：
    Figure 2009532449
     の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって：
    方法ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2009532449
     のアミンを式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009532449
     のイソシアネートと反応させること；又は
    方法ｂ）式（ＩＶ）：
    Figure 2009532449
     の化合物を式（Ｖ）：
    Figure 2009532449
     ［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；又は
    方法ｃ）式（ＶＩ）：
    Figure 2009532449
     ［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
    Figure 2009532449
     の化合物と反応させること；又は
    方法ｄ）Ｒ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物について；Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
    Ｒ４−Ｌ （ＶＩＩＩ）
    ［式中、Ｌは、置換可能基であり、Ｒ４は、水素ではない］の化合物と反応させること；又は
    方法ｅ）ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は、炭素上で１以上のＲ２１により置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ２−６アルキルである式（Ｉ）の化合物について；ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は水素である式（Ｉ）の化合物を式（ＩＸ）：
    Figure 2009532449
     ［式中、Ｒ１６は、炭素上で１以上のＲ２１により置換されていてもよいＣ１−５アルキルである］の化合物と反応させること；又は
    方法ｆ）ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は、水素ではない式（Ｉ）の化合物について；ＸがＮＲ１６であり、Ｒ１６は水素である式（Ｉ）の化合物を式（Ｘ）：
    Ｒ１６−Ｌ （Ｘ）
    ［式中、Ｌは、置換可能基であり、Ｒ１６は、水素ではない］の化合物と反応させること；又は
    方法ｇ）式（ＸＩ）：
    Figure 2009532449
     のイソシアネートを式（ＸＩＩ）：
    Figure 2009532449
     のアミンと反応させること、そしてその後必要ならば：
    ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
    ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
    ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法（ここで意義は、他に特定しなければ、請求項１に定義される通りである）。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
  14. 医薬品として使用の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の産生のための医薬品の製造への使用。
  16. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための医薬品の製造への使用。
  17. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療用医薬品の製造への使用。
  18. Ｂ−Ｒａｆ阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
  19. 抗癌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
  20. メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
  21. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の産生に使用への医薬組成物。
  22. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用への医薬組成物。
  23. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物におけるメラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ様悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療に使用への医薬組成物。
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