JP6701088B2 - Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2014年3月19日に出願された米国仮特許出願第61/955,717号、2014年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/980,484号、2014年5月20日に出願された米国仮特許出願第62/000,923号、2014年8月4日に出願された米国仮特許出願第62/033,008号、2014年10月3日に出願された米国仮特許出願第62/059,766号、2014年11月4日に出願された米国仮特許出願第62/075,173号、及び2015年1月9日に出願された米国仮特許出願第62/101,980号に対する優先権を主張するものであり、これらの全体は、引用により本明細書中に組み込まれる。
(背景)
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが見出されている(Gaestelらの文献、Current Medicinal Chemistry(2007) 14: 2214-2234)。
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の1つのクラスである。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び/又はそれ自体をリン酸化(すなわち、自己リン酸化)する酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、その基質利用に基づいて3つの主要なグループ:主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ(例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEGF受容体、src、abl)、主にセリン及び/又はトレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン/トレオニンキナーゼ(例えば、mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、並びにチロシン、セリン、及び/又はトレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、並びに生じたリン酸化脂質及び脂質由来の生物活性有機分子は、細胞の増殖、移動、接着、及び分化を含む、多くの異なる生理的過程において役割を果たす。ある種の脂質キナーゼは膜に関連しており、それらは、細胞膜内に含まれるか又は細胞膜と関連している脂質のリン酸化を触媒する。そのような酵素の例としては、ホスホイノシチドキナーゼ(例えば、PI3-キナーゼ、PI4-キナーゼ)、ジアシルグリセロールキナーゼ、及びスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路は、ヒト癌において最も高度に突然変異しているシステムの1つである。PI3Kシグナル伝達は、ヒトの多くの他の疾患における重要な因子でもある。PI3Kシグナル伝達は、アレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠動脈症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む、多くの疾患状態に関与している。
PI3Kは、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の3'-OH基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの独特のかつ保存されたファミリーのメンバーである。PI3Kファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する15種のキナーゼを含む。クラスI PI3K(p110α、p110β、p110δ、及びp110γ)は、通常、チロシンキナーゼ又はGタンパク質共役受容体により活性化されてPIP3を生じ、これが、下流エフェクター、例えば、Akt/PDK1経路の下流エフェクター、mTOR、Tecファミリーキナーゼ、及びRhoファミリーGTPアーゼを関与させる。クラスII及びIIIのPI3Kは、PI(3) P及びPI(3,4) P2の合成を介して、細胞内輸送において重要な役割を果たす。これらのPI3Kは、細胞成長を制御するか(mTORC1)又はゲノム完全性を監視する(ATM、ATR、DNA-PK、及びhSmg-1)タンパク質キナーゼである。
クラスI PI3Kのデルタ(δ)アイソフォームは、特に、いくつかの疾患及び生物学的過程に関係があるとされている。PI3K-δは、主に、白血球、例えば、T細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、B細胞、及びマクロファージを含む、造血細胞で発現される。PI3K-δは、哺乳動物の免疫系機能、例えば、T細胞機能、B細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、及び好中球活性に一体的に関与する。免疫系機能におけるその一体的な役割のために、PI3K-δは、望ましくない免疫応答、例えば、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症による血管新生、関節リウマチ、及び自己免疫疾患、例えば、狼瘡、喘息、肺気腫、並びに他の呼吸器疾患に関連するいくつかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与する他のクラスI PI3KとしてはPI3K-γが挙げられ、これは、白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎症、関節リウマチ、及び自己免疫疾患、例えば、狼瘡に関係があるとされている。例えば、PI3K-γ及びPI3K-δは、白血球で高発現されており、適応免疫及び自然免疫と関連付けられている;したがって、これらのPI3Kアイソフォームは、炎症性障害及び血液悪性腫瘍における重要なメディエーターであることができる。
クラスI PI3Kのガンマ(γ)アイソフォームは、p101調節サブユニットと関連する触媒サブユニットp110γからなる。PI3K-γは、ヘテロ三量体Gタンパク質のβ/γサブユニットとの関連を介してGタンパク質共役受容体(GPCR)により調節される。PI3K-γは、主に造血細胞及び心筋細胞で発現され、炎症、自然免疫応答、骨髄細胞分化、免疫細胞輸送、及び肥満細胞機能に関与する。PI3K-γの阻害剤は、とりわけ、種々の炎症性疾患、アレルギー、及び心血管疾患を治療するのに有用である。
PI3K-δとは異なり、クラスI PI3Kのベータ(β)アイソフォームは、遍在的に発現しているように見える。PI3K-βは、主に、PTEN陰性癌(Edgarらの文献、Cancer Research(2010) 70(3): 1164-1172)、並びに乳癌及び卵巣癌などのHER2過剰発現癌を含む、様々なタイプの癌に関係があるとされている。
(概要)
本明細書に記載されるのは、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的には影響を及ぼすことなく、クラスI PI3Kの1以上のアイソフォームを選択的に阻害することができる化合物である。例えば、いくつかの実施態様において、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害することができるが、PI3K-α及び/又はPI3K-βの活性に実質的には影響を及ぼすことのない阻害剤の非限定的な例が開示されている。一実施態様において、本明細書に提供される阻害剤は、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ活性と関連する疾患状態を改善するのに有効であり得る。一実施態様において、該化合物は、PI3K-δと比べてPI3K-γを選択的に阻害することができる。
一態様において、本明細書に提供されるのは、式(I'')もしくは(A'')の化合物、又はこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中、R3a、z、R1c、R2c、R1、X、B、及びWdは、本明細書に定義されている。
一態様において、本明細書に提供されるのは、式(I')もしくは(A')の化合物、又はこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中、R1、X、B、及びWdは、本明細書に定義されている。
一態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)もしくは(A)の化合物、又はこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中、R1、X、B、及びWdは、本明細書に定義されている。
一実施態様において、式(I'')、(I')、(I)、(A'')、(A')、又は(A)の化合物は、主に(S)-立体化学配置にある。一実施態様において、式(I'')、(I')、(I)、(A'')、(A')、又は(A)の化合物は、約25％超、約55％超、約80％超、約90％超、及び約95％超から選択されるエナンチオマー過剰率を有するSエナンチオマーである。一実施態様において、該化合物は、該化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物中に存在する。
ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、PI3Kガンマアイソフォームを選択的に調節する。ある実施態様において、該化合物は、アルファ又はベータアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比によって測定することができる。一実施態様において、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームと比べたPI3Kガンマアイソフォームの選択性は、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームに対するIC50値とPI3Kガンマアイソフォームに対するIC50値との比によって測定される。
ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、PI3Kデルタアイソフォームと比べてPI3Kガンマアイソフォームを選択的に調節する。非限定的な例として、選択性の比は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比によって測定することができる。一実施態様において、PI3Kデルタアイソフォームと比べたPI3Kガンマアイソフォームの選択性は、PI3Kデルタアイソフォームに対するIC50値とPI3Kガンマアイソフォームに対するIC50値との比によって測定される。
ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、PI3Kデルタアイソフォームを選択的に調節する。ある実施態様において、該化合物は、アルファ又はベータアイソフォームと比べてデルタアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比によって測定することができる。一実施態様において、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームと比べたPI3Kデルタアイソフォームの選択性は、PI3Kアルファ又はベータアイソフォームに対するIC50値とPI3Kデルタアイソフォームに対するIC50値との比によって測定される。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3キナーゼを阻害する方法であって、該PI3キナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、PI3キナーゼを阻害する方法が提供され、ここで、該PI3キナーゼは、細胞内に存在する。阻害は、とりわけ、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患(例えば、精神神経障害)、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象で生じることができる。ある実施態様において、第2の治療剤が該対象に投与される。
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べてPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、該阻害は、細胞内で生じる。本明細書に開示される方法の非限定的な例は、PI3キナーゼガンマアイソフォームを有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物と接触させることを含むことができる。一実施態様において、そのような接触は、細胞内で生じることができる
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べてPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、該阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患(例えば、精神神経障害)、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象で生じ、該方法は、有効量の本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を該対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3キナーゼと関連する障害に罹患している対象を治療する方法であり、該方法は、ある量の本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を該対象に投与することによって、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べてPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に調節することを含み、ここで、該量は、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べたPI3キナーゼガンマアイソフォームの選択的調節に十分である。
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べてPI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、該阻害は、細胞内で生じる。本明細書に開示される方法の非限定的な例は、PI3キナーゼデルタアイソフォームを有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物と接触させることを含むことができる。一実施態様において、そのような接触は、細胞内で生じることができる
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べてPI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、該阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患(例えば、精神神経障害)、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象で生じ、該方法は、有効量の本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を該対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3キナーゼと関連する障害に罹患している対象を治療する方法であり、該方法は、ある量の本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を該対象に投与することによって、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べてPI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に調節することを含み、ここで、該量は、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べたPI3キナーゼデルタアイソフォームの選択的調節に十分である。
ある実施態様において、PI3キナーゼデルタアイソフォームと比べてPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、該阻害は細胞内で生じる。本明細書に開示される方法の非限定的な例は、PI3キナーゼガンマアイソフォームを有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物と接触させることを含むことができる。一実施態様において、そのような接触は、細胞内で生じることができる
ある実施態様において、PI3キナーゼデルタアイソフォームと比べてPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、該阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患(例えば、精神神経障害)、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象で生じ、該方法は、有効量の本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を該対象に投与することを含む。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3キナーゼと関連する障害に罹患している対象を治療する方法であり、該方法は、ある量の本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を該対象に投与することによって、PI3キナーゼデルタアイソフォームと比べてPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に調節することを含み、ここで、該量は、PI3キナーゼデルタアイソフォームと比べたPI3キナーゼガンマアイソフォームの選択的調節に十分である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、炎症性疾患、免疫疾患、又は呼吸器疾患に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、本明細書に記載される、例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物)を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該化合物は、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4である。一実施態様において、該対象は哺乳動物である。一実施態様において、該哺乳動物はヒトである。一実施態様において、該対象はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法又は化合物によって治療される障害は、癌である。いくつかの実施態様において、該癌は、固形腫瘍もしくは軟部組織腫瘍(例えば、カルチノイド、上皮性悪性腫瘍、もしくは肉腫)、造血組織腫瘍(例えば、ヘム悪性腫瘍)、又は転移性病変、例えば、本明細書に開示される癌もしくは腫瘍のいずれかの転移性病変である。一実施態様において、該癌は、骨への転移性癌である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法又は化合物によって治療される癌は、軟部組織腫瘍、ヘム悪性腫瘍、又は血液癌である。一実施態様において、該癌は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害、肥満細胞癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は多発性骨髄腫(MM)である。一実施態様において、該癌は、白血病又はリンパ腫である。一実施態様において、該白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、又は肥満細胞癌である。一実施態様において、該リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫もしくはバーキットリンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、ホジキン病、又は非ホジキンリンパ腫、或いはこれらの転移性病変である。
一実施態様において、本明細書に開示される方法又は化合物によって治療される癌は、固形腫瘍(例えば、カルチノイド、上皮性悪性腫瘍、もしくは肉腫)、又はこれらの転移性病変である。一実施態様において、該癌は、肺癌(例えば、非小細胞肺癌もしくは小細胞肺癌);皮膚癌;黒色腫;前立腺癌;膠芽腫;子宮内膜癌;膵癌(例えば、膵腺癌(例えば、膵管腺癌(PDA));腎細胞癌;結腸直腸癌;乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌);甲状腺癌;肉腫、肝臓癌、もしくは肝細胞癌(HCC)、頭頸部癌、子宮頸癌もしくは外陰癌、食道癌、胃癌、副腎癌、又は卵巣癌、或いはこれらの転移性病変である。一実施態様において、該固形腫瘍は、前立腺癌、乳癌、もしくは膠芽腫、又はこれらの転移性病変である。
いくつかの実施態様において、治療される癌又は腫瘍は、膵癌(例えば、膵腺癌もしくは膵管腺癌)、乳癌、結腸直腸癌、結腸癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌)、皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、消化管癌(例えば、カルチノイドもしくは間質性)、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、脳腫瘍、又はこれらの転移性病変のうちの1つ又は複数から選択される固形線維性腫瘍である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法又は化合物を用いて治療される癌又は腫瘍は、頭部癌、頸部癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、中咽頭癌、喉頭癌、下咽頭癌、唾液腺癌、傍神経節腫、膵癌、胃癌、皮膚癌、食道癌、子宮内膜癌、肝胆管系癌、骨癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、リンパ系癌、血液癌、骨髄癌、中枢神経癌、脳腫瘍、又はこれらの転移性病変のうちの1つ又は複数から選択される癌又は腫瘍である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法又は化合物によって治療される障害は、炎症性疾患又は免疫疾患である。一実施態様において、該炎症性疾患又は該免疫疾患は、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節炎(例えば、関節リウマチ)、乾癬、エリテマトーデス、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、湿疹、強皮症、クローン病、又は多発性硬化症である。一実施態様において、該障害は関節リウマチである。一実施態様において、該障害は関節リウマチであり、かつ該化合物の量は、関節リウマチと関連する1以上の症状を改善するのに有効であり、ここで、該関節リウマチと関連する症状は、独立に、関節の腫脹の軽減、血清抗コラーゲンレベルの低下、骨吸収の低下、軟骨損傷の軽減、パンヌスの減少、又は炎症の低下である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法又は化合物によって治療される障害は、呼吸器疾患である。一実施態様において、該呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、又は気管支拡張症である。一実施態様において、該障害は喘息である。
ある実施態様において、PI3キナーゼアルファ又はベータアイソフォームと比べてPI3キナーゼガンマアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、該阻害は、呼吸器疾患に罹患している対象で生じる。一実施態様において、該呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、又は気管支拡張症である。一実施態様において、該呼吸器疾患は喘息である。一実施態様において、該呼吸器疾患はCOPDである。一実施態様において、該方法は、化学療法剤、細胞毒性剤、及び放射線から選択される1以上の治療剤の投与をさらに含む。一実施態様において、該化合物は、mTOR阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、該化合物は: IgE産生もしくはIgE活性を阻害する薬剤、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、mTOR阻害剤、ラパマイシン、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、抗IgE抗体、プレドニゾン、コルチコステロイド、ロイコトリエン阻害剤、XOLAIR、ADVAIR、SINGULAIR、又はSPIRIVAのうちの1つ又は複数と組み合わせて投与される。一実施態様において、該化合物は:有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン薬、血管形成阻害剤、抗アンドロゲン薬、又は抗受容体キナーゼ抗体のうちの1つ又は複数と組み合わせて投与される。一実施態様において、該化合物は:メシル酸イマチニブ、ボルテゾミブ、ビカルタミド、ゲフィチニブ、ADRIAMYCIN、アルキル化剤、アルキルスルホネート、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスファオラミド(triethylenethiophosphaoramide)、トリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロスウレア(nitrosureas)、抗生物質、代謝拮抗物質、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、5-フルオロウラシル(5-FU)、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、抗副腎薬(anti-adrenals)、葉酸補充剤、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、タキサン、抗ホルモン剤、抗エストロゲン薬、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、オナプリストン、トレミフェン、抗アンドロゲン薬、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン;メルカプトプリン;シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン;ビノレルビン、ビンブラスチン、イホスファミド、マイトマイシンC、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、HERCEPTIN、AVASTIN、ERBITUX、RITUXAN、TAXOL、ARIMIDEX、TAXOTERE、又はセツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、抗CD20抗体、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、オビヌツズマブ(GAZYVA)、及びゲムツズマブから選択される抗受容体チロシンキナーゼ抗体のうちの1つ又は複数と組み合わせて投与される。一実施態様において、該化合物は:ボルテゾミブ、ADRIAMYCIN、アルキル化剤、代謝拮抗物質、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキセート、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、メトレキセート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、シクロホスファミド、タキサン、抗ホルモン剤、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、イホスファミド、マイトマイシンC、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、HERCEPTIN、AVASTIN、ERBITUX、RITUXAN、TAXOL、ARIMIDEX、又はTAXOTEREのうちの1つ又は複数と組み合わせて投与される。一実施態様において、該化合物は:非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイド、プレドニソン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキセート、シクロスポリン、抗CD20抗体、ENBREL、REMICADE、HUMIRA、AVONEX、又はREBIFのうちの1つ又は複数と組み合わせて投与される。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物(例として、例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物)を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該化合物は、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4である。一実施態様において、該癌は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害、肥満細胞癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は多発性骨髄腫(MM)から選択される。一実施態様において、該癌は、白血病又はリンパ腫である。一実施態様において、該白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、急性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、又は肥満細胞癌から選択される。一実施態様において、該リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫もしくはバーキットリンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、ホジキン病、又は非ホジキンリンパ腫から選択される。一実施態様において、該化合物は、本明細書に提供される1以上の治療剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、炎症性疾患又は免疫疾患に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物(例として、例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物)を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該化合物は、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4である。一実施態様において、該炎症性疾患又は該免疫疾患は、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、湿疹、強皮症、クローン病、又は多発性硬化症である。一実施態様において、該炎症性疾患又は該免疫疾患は関節リウマチである。一実施態様において、該化合物は、本発明に提供される1以上の治療剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、呼吸器疾患に罹患している対象においてPI3キナーゼを阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式Iの化合物)を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、又は気管支拡張症である。一実施態様において、該呼吸器障害は喘息である。一実施態様において、該化合物は、本発明に提供される1以上の治療剤と組み合わせて投与される。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象においてPI3K-γを阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物(例として、例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物)を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該化合物は、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物を作製する方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含む反応混合物である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含むキットである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の疾患又は障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様において、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における本明細書に記載の疾患又は障害の治療のための本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害の治療のための本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における本明細書に記載の疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
本明細書に記載の化合物、組成物、又は方法のさらなる特徴又は実施態様には、以下のうちの1つ又は複数が含まれる:
いくつかの実施態様において、該化合物は、PI3K-ガンマ阻害剤、例えば、選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又はその医薬として許容し得る形態である。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。一実施態様において、該化合物は、式(XVII)の化合物である。一実施態様において、該1以上の化合物は、PI3Kガンマ阻害剤、例えば、選択的PI3K-ガンマ阻害剤である。
いくつかの実施態様において、該化合物は、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、もしくは88、又はこれらの医薬として許容し得る形態のうちの1つ又は複数から選択される。一実施態様において、該1以上の化合物は、PI3Kガンマ阻害剤、例えば、選択的PI3K-ガンマ阻害剤である。
一実施態様において、該化合物は、式(I'')、(I’)、もしくは(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。一実施態様において、該化合物は、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。
一実施態様において、該化合物は、化合物4(本明細書において「化合物BB」とも呼ばれる)又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 。いくつかの実施態様において、化合物4は、PI3Kガンマ阻害剤、例えば、選択的PI3K-ガンマ阻害剤である。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象に、約2mg、1〜3mg、1〜5mg、1〜10mg、0.5〜20mg、又は0.1〜50mgの用量(例えば、治療的有効用量)で投与される。いくつかの実施態様において、該用量(例えば、治療的有効用量)は、約2mg、1〜3mg、1〜5mg、1〜10mg、0.5〜20mg、0.1〜50mg、0.1〜75mg、0.5〜75mg、1〜75mg、0.1〜100mg、0.5〜100mg、又は1〜100mgである。いくつかの実施態様において、該用量は、約1〜10mgである。いくつかの実施態様において、該用量は、約1〜50mgである。いくつかの実施態様において、該用量は、約1〜100mgである。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象に、約0.029mg/kg、0.014〜0.14mg/kg、0.02〜0.04mg/kg、0.01〜0.05mg/kg、0.01〜0.1、又は0.01〜0.5mg/kgの用量(例えば、治療的有効用量)で投与される。一実施態様において、該投与は、気管内で行われる。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象に、例えば、2日に1回、1日に1回、又は1日に2回から選択される治療スケジュールで投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、それが、PI3K-ガンマを選択的に阻害するが、PI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害を達成するような用量で投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与される。本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は化合物は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC20よりも高くは上昇しないような用量で投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象に、該対象の体内の該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、24時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、PI3K-ガンマのIC50を上回るような用量で投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象に、該対象の体内の該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、24時間の少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、又は99％の間、PI3K-ガンマのIC90を上回るような用量で投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該対象はヒトであり、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、約8〜15時間、又は約10〜13時間の半減期を有する。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、PI3Kガンマ阻害剤、例えば、選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)による治療は、例えば、両方の阻害剤が同じ用量で及び/又は同じ投与経路によって投与される場合、PI3Kデルタ選択的阻害剤による治療よりも効果的である。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、PI3Kガンマ阻害剤、例えば、選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)による治療は、例えば、両方の阻害剤が同じ用量で及び/又は同じ投与経路によって投与される場合、PI3Kデルタ選択的阻害剤による治療よりも効果的(例えば、少なくとも10％、20％、40％、60％、又は80％効果的)である。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該対象は、PI3K-δ阻害剤に不応性であるか、又はPI3K-δ阻害剤に応答できないでいる。
(炎症性疾患)
該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を用いて、対象の炎症性疾患を治療又は予防する方法が開示されている。ある実施態様において、該炎症性疾患は、COPD、関節炎、喘息、乾癬、強皮症、筋炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、CREST症候群、全身エリテマトーデス、シェーグレン症候群、脳脊髄炎、又は炎症性腸疾患(IBD)から選択される。いくつかの実施態様において、炎症性疾患は、COPD又は関節炎である。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、それが、PI3K-ガンマを選択的に阻害するが、PI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害を達成するような用量で投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与される。ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物、例えば、化合物4)は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC20よりも高くは上昇しないような用量で投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該対象は、PI3K-δ阻害剤に不応性であるか、又はPI3K-δ阻害剤に応答できないでいる。
ある実施態様において、対象の関節炎又は骨膜骨形成を治療又は予防する方法が開示されている。該方法は、該対象に、PI3Kガンマ阻害剤、例えば、選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、治療的有効量、例えば、関節炎を治療又は予防するのに十分な量で投与することを含む。ある実施態様において、該対象は、骨膜骨形成を有するもしくは骨膜骨形成を有するリスクがあるか、又は骨膜骨形成を有するもしくは骨膜骨形成を有するリスクがあることが確認される。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、骨膜骨形成が低下しているか、又は骨膜骨形成が低下していることが確認され、例えば、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値(例えば、治療を受けていない対照)と比較して、少なくとも10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％、又は82％低下している骨膜骨形成又は骨膜骨幅の低下を示す。
ある実施態様において、該治療的有効量は、骨膜骨形成又は骨膜骨幅を、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％、又は82％低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、又は3ポイント低下している骨膜骨形成もしくは骨膜骨幅についての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、骨膜骨形成又は骨膜骨幅についての組織病理学的スコアを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、又は3ポイント低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％、もしくは57％低下している炎症を有するか、又は該炎症を有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、炎症を、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％、又は57％低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、もしくは3ポイント低下している炎症についての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、炎症についての組織病理学的スコアを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、又は3ポイント低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％、or 60％、70％、もしくは71％低下しているパンヌスを有するか、又は該パンヌスを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、パンヌスを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％、もしくは60％、70％、又は71％低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、もしくは3ポイント低下しているパンヌスについての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、パンヌスについての組織病理学的スコアを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、又は3ポイント低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％、もしくは59％低下している軟骨損傷を有するか、又は該軟骨損傷を有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、軟骨損傷を、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％、もしくは59％低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、もしくは3ポイント低下している軟骨損傷についての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、軟骨損傷についての組織病理学的スコアを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、又は3ポイント低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％、もしくは65％低下している骨吸収を有するか、又は該骨吸収を有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、骨吸収を、該PI3Kガンマ阻害剤の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％、又は65％低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、もしくは3ポイント低下している骨吸収についての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、骨吸収についての組織病理学的スコアを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも1、2、もしくは3ポイント低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して低下している関節腫脹を有するか、又は該関節腫脹を有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、関節腫脹を、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して低下している関節腫脹についての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して低下している関節腫脹についての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤の投与後、参照値と比較して低下している抗コラーゲンレベルを有するか、又は該レベルを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、抗コラーゲンレベルを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤の投与後、参照値と比較して低下している抗コラーゲンレベルについての組織病理学的スコアを有するか、又は該スコアを有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、抗コラーゲンレベルを、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、それが、PI3K-ガンマを選択的に阻害するが、PI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害を達成するような用量で投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与される。ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC20よりも高くは上昇しないような用量で投与される。
他の実施態様において、炎症性疾患に罹患している対象における好中球の遊走又は浸潤を低下させる方法が提供される。該方法は、該対象に、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、該対象における好中球の遊走又は浸潤を低下させ又は阻害するのに十分な量で投与することを含む。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも約10％、20％、40％、60％、80％、もしくは90％低下している好中球の遊走を有するか、又は該好中球の遊走を有することが確認される。
ある実施態様において、該治療的有効量は、好中球の遊走を、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも約10％、20％、40％、60％、80％、もしくは90％低下させるのに十分な量である。
(癌)
該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を用いて対象の癌を治療又は予防する方法が開示されている。ある実施態様において、該癌は、例えば、本明細書に記載される、固形腫瘍(例えば、肺癌、黒色腫、乳癌、肉腫、肝細胞癌、頭頸部癌、子宮頸癌もしくは外陰癌、食道癌、胃癌、副腎癌、結腸癌、又は膠芽腫)、或いは血液癌(例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL))であるか、或いはこれらであることが確認される。一実施態様において、該癌は、黒色腫、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸癌、又は膠芽腫である。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、それが、PI3K-ガンマを選択的に阻害するが、PI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害を達成するような用量で投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与される。ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC20よりも高くは上昇しないような用量で投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該対象は、PI3K-δ阻害剤に不応性であるか、又はPI3K-δ阻害剤に応答できないでいる。いくつかの実施態様において、該対象は、免疫療法治療を受けていない。いくつかの実施態様において、該対象は、免疫療法治療に応答する又は応答している。一実施態様において、該免疫療法治療は、PD-1又はPD-L1阻害剤による治療である。
他の実施態様において、対象における腫瘍微小環境へのCXCL12誘導性のCD3+ T細胞の遊走、又はCXCL12誘導性の分化したマクロファージの遊走を低下させる方法が提供される。該方法は、該対象に、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、該対象における腫瘍微小環境へのCXCL12誘導性のCD3+ T細胞の遊走、又はCXCL12誘導性の分化したマクロファージの遊走を低下させ又は阻害するのに十分な量で投与することを含む。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、p-AKTレベルが低下しているか、又はp-AKTレベルが低下していることが確認される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤は、それが、PI3K-ガンマを選択的に阻害するが、PI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害を達成するような用量で投与される。
本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与される。本明細書に開示される方法又は使用のいくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物は、対象の血液中の該化合物のレベルが、選択された期間、例えば、24時間以内に、所定のレベル、例えば、PI3K-デルタのIC20よりも高くは上昇しないような用量で投与される。
いくつかの実施態様において、癌を有する対象における腫瘍促進性免疫細胞の1以上の活性を低下させる方法が提供される。該方法は、該対象に、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、該腫瘍促進性免疫細胞の1以上の活性を低下させ又は阻害するのに十分な量で投与することを含む。
いくつかの実施態様において、該腫瘍促進性免疫細胞は、T細胞、M2マクロファージ、間質細胞、樹状細胞、内皮細胞、又は骨髄細胞である。一実施態様において、該骨髄細胞は、腫瘍関連抑制性骨髄細胞である。一実施態様において、該腫瘍関連抑制性骨髄細胞は、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、単球性未成熟骨髄細胞(iMc)、又は顆粒球性iMc/好中球である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍微小環境における腫瘍促進性免疫細胞の数が低下しているか、又は該数が低下していることが確認される。
ある実施態様において、投与されるものの量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍微小環境における腫瘍促進性免疫細胞の数の減少をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、抗腫瘍免疫細胞の活性が増大しているか、又は該活性が増大していることが確認される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、抗腫瘍免疫細胞の活性の増大をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍微小環境への抗腫瘍免疫細胞の浸潤が増大しているか、又は該浸潤が増大していることが確認される。
ある実施態様において、PI3K-ガンマ阻害剤の量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍微小環境への抗腫瘍免疫細胞の浸潤の増大をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫細胞の数が増加しているか、又は該数が増加していることが確認される。
ある実施態様において、PI3K-ガンマ阻害剤の量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫細胞の数の増加をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該癌はCLLである。いくつかの実施態様において、該腫瘍微小環境はCLL増殖中心である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍体積が低下しているか、又は腫瘍体積が低下していることが確認される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍体積の低下をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍体積の少なくとも10％、20％、30％、50％、60％、又は60％の低下をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、該癌細胞におけるアポトーシスのレベルが増大しているか、又は該レベルが増大していることが確認される。
ある実施態様において、PI3Kガンマ阻害剤の量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、該癌細胞におけるアポトーシスのレベルの増大をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、該癌細胞におけるアポトーシスが10％、20％、30％、40％、もしくは50％増大しているか、又は該アポトーシスが10％、20％、30％、40％、もしくは50％増大していることが確認される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物の投与後、参照値と比較して、該癌細胞におけるアポトーシスの10％、20％、30％、40％、又は50％増加をもたらすのに十分である。
ある実施態様において、該抗腫瘍免疫細胞はM1マクロファージである。
ある実施態様において、1つの活性は、細胞の遊走、又は抗腫瘍免疫細胞へのシグナル伝達のうちの1つ又は複数から選択される。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は該化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍促進性免疫細胞におけるp-AKTのレベルが低下しているか、又は該レベルが低下していると判断される。
ある実施態様において、該量は、該PI3Kガンマ阻害剤又は該化合物の投与後、参照値と比較して、該腫瘍促進性免疫細胞におけるp-AKTを低下させるのに十分である。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は該化合物の投与後、参照値と比較して、p-AKTのレベルが約10％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％低下しているか、又は該レベルが約10％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％低下していると判断される。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は該化合物の投与後、参照値と比較して、p-AKTのレベルが約10％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％低下しているか、又は該レベルが約10％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％低下していると判断される。
ある実施態様において、該対象は、肺癌、乳癌、結腸癌、もしくは膠芽腫を有するか、又はこれらを有すると判断される。ある実施態様において、該乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
いくつかの実施態様において、癌を有する対象の腫瘍微小環境におけるM2マクロファージのレベルを低下させる方法が提供される。該方法は、該対象に、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、腫瘍微小環境におけるM2マクロファージのレベルを低下させるのに十分な量で投与することを含む。
ある実施態様において、M2マクロファージのレベルを低下させることは、腫瘍関連骨髄細胞のM2マクロファージへの分化を低下させ又は阻害することを含む。M2マクロファージへの分化は、該化合物の投与後の参照値と比較したARG1レベルの減少によって測定することができる。
ある実施態様において、該ARG1レベルは、該化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下している。
ある実施態様において、M2マクロファージへの分化は、該化合物の投与後の参照値と比較したVEGFレベルの減少によって測定される。
ある実施態様において、該VEGFレベルは、該化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下している。
ある実施態様において、該対象は、骨髄細胞のM1マクロファージへの分化のレベルが正常であるか、又は該レベルが正常であると判断される。
ある実施態様において、該量は、該化合物によって、骨髄細胞のM1マクロファージへの分化が低下しないようなものである。
ある実施態様において、該対象は、該化合物の投与後、参照値と比較して、エフェクターT細胞による抗腫瘍免疫攻撃の減少、腫瘍の血管新生の低下、ECM分解の低下、腫瘍成長の減少、もしくはこれらの任意の組合せを有するか、又はこれらを有すると判断される。
ある実施態様において、該癌は、固形腫瘍(例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、もしくは膠芽腫から選択される癌)であるか、又は該腫瘍であると判断される。
ある実施態様において、該癌は、血液癌であるか、又は血液癌であると判断される。
(さらなる組合せ療法:)
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、対象に、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)並びに免疫モジュレーターを投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、該PI3K媒介障害は、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である。
一実施態様において、該癌は、造血系起源のもの、例えば、白血病又はリンパ腫、例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は未分化大細胞型リンパ腫から選択される癌である。一実施態様において、該リンパ腫は濾胞性B細胞リンパ腫である。
他の実施態様において、該癌は、固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、結腸癌、黒色腫、又は膠芽腫から選択される癌である。一実施態様において、該癌は、黒色腫、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸癌、又は膠芽腫である。
いくつかの実施態様において、該対象は、免疫療法治療を受けていない。いくつかの実施態様において、該対象は、免疫療法治療に応答する又は応答している。一実施態様において、該免疫療法治療は、PD-1又はPD-L1阻害剤による治療である。
一実施態様において、該免疫モジュレーターは、免疫チックポイント療法、例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-ベータ、もしくはIDO/TDOの阻害剤、又はこれらの任意の組合せから選択される免疫チックポイント療法である。一実施態様において、該免疫チックポイント療法は、CTLA-4、PD-1、又はPD-L1の阻害剤である。該免疫チックポイント療法は、抗体もしくはその断片、阻害性核酸、可溶性リガンド、又は免疫チックポイント療法(例えば、CTLA-4、PD-1、もしくはPD-1リガンド)と免疫グロブリンのFc領域との融合体から選択することができる。
ある実施態様において、該免疫モジュレーターは、共刺激分子の活性化因子である。一実施態様において、該共刺激分子のアゴニストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、又はCD83リガンドのアゴニスト(例えば、作動性抗体もしくはその抗原結合性断片、又は可溶性融合体)から選択される。
ある実施態様において、該免疫モジュレーターは、共刺激リガンド、MCSF/CSF-1R阻害剤、免疫刺激剤、CXCR4/CXCL12阻害剤、CCL2阻害剤、又はCCR2阻害剤から選択される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物及び該免疫モジュレーターは、単一の剤形中にある。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物及び該免疫モジュレーターは、別々の剤形中にある。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物及び該免疫モジュレーターは、同時に投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物は、該免疫モジュレーターの後に投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物は、該免疫モジュレーターの前に投与される。
ある実施態様において、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、又は50％の腫瘍成長の低下をもたらすのに十分な量である該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物、該免疫モジュレーター、又はその両方の有効量が低下する。
ある実施態様において、該対象は、該PI3Kガンマ阻害剤又は該化合物の投与後、参照値と比較して、腫瘍成長が少なくとも10％、20％、30％、40％、もしくは50％低下しているか、又は腫瘍成長が少なくとも10％、20％、30％、40％、もしくは50％低下していると判断される。
ある実施態様において、該方法は、免疫チックポイント療法、例えば、PD-1又はPD-L1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体)の投与を含む。
ある実施態様において、該方法は、有効量のPI3K-δ阻害剤又は該化合物を該対象に投与することをさらに含む。
ある実施態様において、対象の血液中のPI3Kガンマ阻害剤のレベルは、治療直後の選択された期間、例えば、24時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、99%、又は99％の間、所定の値、例えば、PI3K-ガンマのIC50を上回る。
ある実施態様において、対象の血液中のPI3Kガンマ阻害剤のレベルは、治療直後の選択された期間、例えば、24時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、99%、又は99％の間、所定の値、例えば、PI3K-デルタのIC50を下回る。ある実施態様において、対象の血液中の該PI3Kガンマ阻害剤又は該化合物のレベルは、治療直後の選択された期間、例えば、24時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、99%、又は99％の間、所定の値、例えば、PI3K-デルタのIC20を下回る。
該PI3Kガンマ阻害剤と該免疫モジュレーターの前述の組合せを含む組成物も提供される。該組成物は、同じ又は別々の剤形中に提供することができる。該組成物は、医薬として許容し得る賦形剤をさらに含むことができる。
他の実施態様において、本発明は、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、PI3Kガンマ阻害剤(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)とPI3K-δ阻害剤の相乗的組合せを投与することを含む、方法を特徴とする。
ある実施態様において、該PI3K媒介障害は、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である。
一実施態様において、該癌は、造血系起源のもの、例えば、白血病又はリンパ腫、例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は未分化大細胞型リンパ腫から選択される癌である。
他の実施態様において、該癌は、固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、結腸癌、又は膠芽腫から選択される癌である。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤及び該PI3K-δ阻害剤は、単一の剤形中にある。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤及び該PI3K-δ阻害剤は、別々の剤形中にある。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤及び該PI3K-δ阻害剤は、同時に投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤は、該PI3K-δ阻害剤の後に投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤は、該PI3K-δ阻害剤の前に投与される。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤は、選択的PI3K-δ阻害剤であり、例えば、約1超〜＜10、約10超〜＜50、又は約50超〜＜350のデルタ/ガンマ選択性比を有する。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされる、該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、化合物4の濃度は、該PI3Kガンマ阻害剤を該PI3K-δ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該PI3Kガンマ阻害剤を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされる、該PI3K-δ阻害剤の濃度は、該第2の治療剤を該PI3Kガンマ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該PI3K-δ阻害剤を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされる、該PI3Kガンマ阻害剤の用量は、該PI3Kガンマ阻害剤を該PI3K-δ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該PI3Kガンマ阻害剤を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされる、該第2の治療剤の用量は、該第2の治療剤を該PI3Kガンマ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該PI3K-δ阻害剤を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、該組合せは、該PI3Kガンマ阻害剤と該PI3K-δ阻害剤の組合せについての0.7、0.5、又は0.1未満である組合せ指数値によって示されるように相乗的である。
ある実施態様において、該組合せ指数値は50％阻害において評価される。
ある実施態様において、該組合せ指数値は50％成長阻害において評価される。
ある実施態様において、該組合せは、該PI3Kガンマ阻害剤と該第2の治療剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である。
ある実施態様において、該組合せは、阻害又は成長阻害に関して、該PI3Kガンマ阻害剤と該PI3K-δ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である。
ある実施態様において、該組成物によってもたらされる抗癌作用は、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態による単剤療法によってもたらされる抗癌作用よりも大きく、例えば、少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい。
ある実施態様において、該組成物によってもたらされる抗癌作用は、該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態による単剤療法によってもたらされる抗癌作用よりも大きく、例えば、少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい。
ある実施態様において、該組成物の1以上の副作用は、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含み、PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含まない単剤療法を、同じ治療効果を達成する用量で投与することの副作用と比較して低下する。
ある実施態様において、該組成物の1以上の副作用は、該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含み、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含まない単剤療法を、同じ治療効果を達成する用量で投与することの副作用と比較して低下する。
別の態様において、本発明は、PI3Kガンマ阻害剤(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)とPI3K-δ阻害剤の相乗的組合せを含む組成物を特徴とする。該組成物は、同じ又は別々の剤形中に提供することができる。
ある実施態様において、該PI3K-δ阻害剤は、選択的PI3K-δ阻害剤であり、例えば、約1超〜＜10、約10超〜＜50、又は約50超〜＜350のデルタ/ガンマ選択性比を有する。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤対該PI3K-δ阻害剤のモル比は、約10000:1〜約1:10000の範囲にある。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤対該PI3K-δ阻害剤のモル比は、約10:1〜約1:10の範囲にある。
ある実施態様において、該組成物は、約0.01mg〜約75mgの範囲の量の該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態及び約0.01mg〜約1100mgの範囲の量の該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含む。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態及び該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態は、唯一の治療的活性成分である。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態及び該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態は、単一の剤形中にある。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態及び該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態は、別々の剤形中にある。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤と該PI3K-δ阻害剤の組合せは、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患の治療において相乗的である。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされるPI3Kガンマ阻害剤の濃度は、化合物4を該PI3K-δ阻害剤と組み合わせて投与する場合、化合物4を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされる第2の治療剤の濃度は、該第2の治療剤を該PI3Kガンマ阻害剤と組み合わせて投与する場合、第2の治療剤を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされるPI3Kガンマ阻害剤の用量は、該PI3Kガンマ阻害剤を該PI3K-δ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該PI3Kガンマ阻害剤を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、阻害、例えば、50％阻害を達成するのに必要とされる第2の治療剤の用量は、該第2のPI3K-δ阻害剤を該PI3Kガンマ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該PI3K-δ阻害剤を個別に投与する場合よりも低い(例えば、少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い)。
ある実施態様において、該組合せは、該PI3Kガンマ阻害剤と該PI3K-δ阻害剤の組合せについての0.7、0.5、又は0.1未満である組合せ指数値によって示されるように相乗的である。
ある実施態様において、該組合せ指数値は50％阻害において評価される。
ある実施態様において、該組合せ指数値は50％成長阻害において評価される。
ある実施態様において、該組合せは、該PI3Kガンマ阻害剤と該PI3K-δ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である。
ある実施態様において、該組合せは、阻害又は成長阻害に関して、該PI3Kガンマ阻害剤と該PI3K-δ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である。
ある実施態様において、該組成物によってもたらされる抗癌作用は、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態による単剤療法によってもたらされる抗癌作用よりも大きく、例えば、少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい。
ある実施態様において、該組成物によってもたらされる抗癌作用は、該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態による単剤療法によってもたらされる抗癌作用よりも大きく、例えば、少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい。
ある実施態様において、該組成物の1以上の副作用は、該PI3Kガンマ阻害剤もしくは該化合物、又はその医薬として許容し得る形態を含み、PI3K-δ阻害剤もしくは該化合物、又はその医薬として許容し得る形態を含まない単剤療法を、同じ治療効果を達成する用量で投与することの副作用と比較して低下する。
ある実施態様において、該組成物の1以上の副作用は、該PI3K-δ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含み、該PI3Kガンマ阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含まない単剤療法を、同じ治療効果を達成する用量で投与することの副作用と比較して低下する。
ある実施態様において、該組成物は、医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む。
(骨障害)
別の態様において、本発明は、骨障害を治療又は予防する方法、例えば、骨形成障害を有する対象の破骨細胞活性を低下させる方法を特徴とする。該方法は、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、骨障害を治療又は予防するのに十分な量で投与することを含む。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤の有効量は、該化合物の投与後、参照値と比較して、該対象における破骨細胞の数を低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該PI3Kガンマ阻害剤の有効量は、該化合物の投与後、参照値と比較して、該対象における破骨細胞の数を約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、該化合物の投与後、参照値と比較して、破骨細胞の数が低下しているか、又は破骨細胞の数が低下していると判断される。
ある実施態様において、該対象は、該化合物の投与後、参照値と比較して、破骨細胞の数が約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、もしくは90％低下しているか、又は破骨細胞の数が約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、もしくは90％低下していると判断される。
ある実施態様において、該有効量は、マクロファージの破骨細胞への分化の減少をもたらすのに十分な量である。
ある実施態様において、該有効量は、マクロファージの破骨細胞への分化を約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下させるのに十分な量である。
ある実施態様において、該対象は、マクロファージの破骨細胞への分化が減少しているか、又は該分化が減少していると判断される。
ある実施態様において、該対象は、マクロファージの破骨細胞への分化が約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、もしくは90％低下しているか、又はマクロファージの破骨細胞への分化が約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、もしくは90％低下していると判断される。
ある実施態様において、分化は、TRAP陽性細胞を同定することにより測定される。
ある実施態様において、これは、分化した破骨細胞の機能の破壊をもたらさない。
ある実施態様において、該骨形成障害は、骨粗鬆症、骨粗鬆症偽性神経膠腫、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、パジェット病、高ホスファターゼ血症、線維性異形成、骨形成不全症、原発性及び二次性副甲状腺機能亢進症並びに関連症候群、高カルシウム尿症、転移性溶骨性癌(甲状腺の髄様癌、前立腺癌、腎臓癌、乳癌、及び肺癌を含む)、又は骨軟化症である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、溶骨性癌転移、骨折修復、関節リウマチ、又は骨及び関節の損傷に対する他の自己免疫疾患の治療において使用される。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の骨形成障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。
一実施態様において、該対象における破骨細胞の数は、該化合物の投与後、参照値と比較して、約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する。一実施態様において、破骨細胞へのマクロファージ細胞の分化は、該化合物の投与後、参照値と比較して、約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する。一実施態様において、破骨細胞へのマクロファージ細胞の分化は、TRAP陽性細胞を同定することにより測定される。
一実施態様において、該方法は、分化した破骨細胞の機能の破壊をもたらさない。
一実施態様において、該骨形成障害は、骨粗鬆症、骨粗鬆症偽性神経膠腫、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、パジェット病、高ホスファターゼ血症、線維性異形成、骨形成不全症、原発性及び二次性副甲状腺機能亢進症並びに関連症候群、高カルシウム尿症、転移性溶骨性癌(甲状腺の髄様癌、前立腺癌、腎臓癌、乳癌、及び肺癌を含む)、又は骨軟化症である。
(放射線療法との組合せ:)
別の態様において、本発明は、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている対象に、有効量のPI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法を特徴とする:
Figure 0006701088
 。
実施態様において、該治療は、例えば、放射線療法を投与する前、放射線療法を投与した後、又は放射線療法を投与するのと同時のいずれかであることができる。別の実施態様において、該治療は、例えば、放射線療法を投与した後、又は放射線療法を投与するのと同時のいずれかであることができる。別の実施態様において、該治療は、放射線療法を投与した後であることができる。
ある実施態様において、該癌は:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される。ある実施態様において、該固形腫瘍は、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、膠芽腫、又はこれらの転移性病変である。一実施態様において、放射線及び/又はPI3K-ガンマ阻害の組合せは、腫瘍支持性骨髄細胞の放射線照射された腫瘍への蓄積を低下させ又は妨害し、それにより、放射線療法後の腫瘍再成長を障害するようなものである。
(気管内投与)
いくつかの態様において、本開示は、対象の肺又は呼吸器疾患を治療する(例えば、改善、予防、及び/又は管理する)方法であって、それを必要としている対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量のPI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)、又はこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法を提供する:
Figure 0006701088
 。
いくつかの態様において、本開示は、肺又は呼吸器疾患に罹患している対象の肺における持続性の抗炎症作用を誘発する方法であって、該対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量の該PI3Kガンマ阻害剤もしくは本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含み、ここで、該化合物が、経口投与によって提供される期間よりも長い期間、肺に保持される、方法を提供する。
いくつかの実施態様において、該化合物は、該化合物を、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日に5回、又は2日に1回投与するのに十分である期間、肺に保持される。
いくつかの実施態様において、該化合物は、経口投与によって提供される期間よりも約1時間、約3時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、又は約72時間長く、肺に保持される。
いくつかの実施態様において、該化合物は、0.01μg/kg/日未満、0.02μg/kg/日未満、0.05μg/kg/日未満、0.1μg/kg/日未満、0.2μg/kg/日未満、0.5μg/kg/日未満、1μg/kg/日未満、2μg/kg/日未満、5μg/kg/日未満、10μg/kg/日未満、20μg/kg/日未満、50μg/kg/日未満、又は100μg/kg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、約0.01μg/kg/日、約0.02μg/kg/日、約0.05μg/kg/日、約0.1μg/kg/日、約0.2μg/kg/日、約0.5μg/kg/日、約1μg/kg/日、約2μg/kg/日、約5μg/kg/日、約10μg/kg/日、約20μg/kg/日、約50μg/kg/日、又は約100μg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、約0.01μg/kg/日〜約100μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約50μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約20μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約10μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約5μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約1μg/kg/日、約0.05μg/kg/日〜約1μg/kg/日、又は約0.1μg/kg/日〜約1μg/kg/日の用量で投与される。
いくつかの実施態様において、該化合物は、1日に1回(QD)、1日に2回(BID)、1日に3回(TID)、又は1日に4回(QID)投与される。
いくつかの実施態様において、有効量の該化合物の投与は、肺もしくは呼吸器疾患の治療と関連する1以上の一般的な副作用をもたらさないか、又は該副作用の低下をもたらす。いくつかの実施態様において、該肺又は呼吸器疾患の治療と関連する一般的な副作用は、口腔カンジダ症、鵝口瘡、発声障害、反射性咳、気管支痙攣、成長不全、骨密度の減少、播種性水痘感染、痣ができやすいこと、白内障、緑内障、副腎抑制、胃のもたれ、頭痛、肝臓検査異常、皮疹、チャーグストラウス症候群、口の中の不快な味、咳、掻痒、咽頭痛、くしゃみ、鼻詰まり、息切れ、喘鳴、ウイルス性疾患、上気道感染症、副鼻腔炎、目が回ることもしくは目眩がすること、蕁麻疹、声の変化、舌の腫脹、又は嚥下困難である。
いくつかの実施態様において、有効量の該化合物の投与は、肺又は呼吸器疾患と関連する症状のうちの1つ又は複数を軽減する。いくつかの実施態様において、該肺又は呼吸器疾患と関連する症状は、喘鳴、咳嗽、胸部圧迫感、息切れ、呼吸困難、又は副筋の使用である。
いくつかの実施態様において、吸入による有効量の該化合物の投与によって、該化合物の投与用量の約20％よりも多く、約30％よりも多く、約40％よりも多く、又は約50％よりも多くが、投与から約24時間後に該対象の肺に残存する結果がもたらされる。
いくつかの実施態様において、吸入による有効量の該化合物の投与によって、該化合物の肺濃度が、投与から約5時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高いという結果がもたらされる。いくつかの実施態様において、吸入による有効量の該化合物の投与によって、該化合物の肺濃度が、投与から約12時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高いという結果がもたらされる。いくつかの実施態様において、吸入による有効量の該化合物の投与によって、該化合物の肺濃度が、投与から約24時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高いという結果がもたらされる。
いくつかの実施態様において、該肺又は呼吸器疾患は、肺炎症、喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺障害(COPD)、慢性気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、拘束性肺疾患、呼吸器感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺塞栓症、肺動脈高血圧、肺水腫、肺出血、及び肺過形成からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、該肺又は呼吸器疾患は慢性閉塞性肺障害である。いくつかの実施態様において、該肺又は呼吸器疾患は喘息である。いくつかの実施態様において、該喘息は、重症又は難治性喘息、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、1型のブリットル型喘息、2型のブリットル型喘息、喘息発作、喘息発作重積状態、運動誘発性喘息、及び職業性喘息からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、該対象は哺乳動物である。いくつかの実施態様において、該対象はヒトである。
いくつかの実施態様において、該方法は、追加の治療剤、例えば、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Daliresp(ロフルミラスト)、Dulera(フロ酸モメタゾン＋フマル酸ホルモテロール二水和物)、Alvesco(シクレソニド)、Brovana(酒石酸アルホルモテロール)、Spiriva HandiHaler(臭化チオトロピウム)、Xolair(オマリズマブ)、Qvar(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、Xopenex(レバルブテロール)、DuoNeb(硫酸アルブテロール及び臭化イプラトロピウム)、Foradil Aerolizer(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)、Accolate(ザフィルルカスト)、Singulair(モンテルカストナトリウム)、Flovent Rotadisk(Rotadisk(プロピオン酸フルチカゾン吸入粉末)、Tilade(ネドクロミルナトリウム)、Vanceril(ジプロピオン酸ベクロメタゾン、84mcg)、Zyflo(ジレウトン)、及びAzmacort(トリアムシノロンアセトニド)吸入エアロゾルのうちの1つ又は複数から選択される薬剤の投与をさらに含む。
PI3Kアイソフォームの略語は、ギリシャ文字か又は対応する名称のどちらかとして、全体を通して互換的に提供されている。例えば、PI3K-γ及びPI3K-ガンマという用語、又はPI3K-δ及びPI3K-デルタという用語は、全体を通して互換的に使用されている。
(引用による組み込み)
本明細書で言及される刊行物、特許、及び特許出願は全て、各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願があたかも具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されているかのように同程度に引用により本明細書中に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先される。
(図面の簡単な説明)
図1は、平均足首直径によって経時的に測定されたコラーゲン誘導関節炎ラットモデルにおける化合物BBの効果を示している。
図2は、炎症、パンヌス、軟骨損傷、骨吸収、及び骨膜骨形成についての個々の組織病理学的スコアによって測定されたコラーゲン誘導関節炎ラットモデルにおける化合物BBの効果を示している。
図3は、骨膜骨量によって測定されたコラーゲン誘導関節炎ラットモデルにおける化合物BBの効果を示している。
図4は、マウス空気嚢モデルにおけるIL-8誘導好中球遊走に対する化合物BBの効果を示している。
図5は、マウス空気嚢モデルにおけるIL-8誘導好中球遊走に対する化合物AAの効果を示している。
図6は、TMD8細胞株におけるPI3Kデルタ選択的化合物の化合物AAとPI3Kガンマ選択的化合物の化合物BBの組合せの相乗効果を示したアイソボログラムを示している。
図7は、Farage細胞株におけるPI3Kデルタ選択的化合物の化合物AAとPI3Kガンマ選択的化合物の化合物BBの組合せの相乗効果を示したアイソボログラムを示している。
図8は、慢性リンパ性白血病(CLL)関連末梢T細胞の遊走に対するPI3Kデルタ選択的化合物の化合物AA及びPI3K選択的化合物の化合物BBの効果を示している。
図9は、T細胞におけるCXCL12誘導性pAKTがPI3K-γ依存性であることを示している。
図10は、リポ多糖(LPS)誘導性炎症ラットモデルを化合物AA又は化合物BBに曝露させたときの気管支肺胞洗浄(BAL)試料中の1ミリリットル当たりの全細胞数を示したグラフである。
図11は、リポ多糖(LPS)誘導性炎症ラットモデルを化合物AA又は化合物BBに曝露させたときの気管支肺胞洗浄(BAL)試料中の1ミリリットル当たりの好中球数を示したグラフである。
図12は、リポ多糖(LPS)誘導性炎症ラットモデルを化合物AA又は化合物BBに曝露させたときの気管支肺胞洗浄(BAL)試料中の1ミリリットル当たりのTNFαピクトグラムを示したグラフである。
図13は、M2表現型マクロファージにおけるCXCL12(SDF-1a)誘導性p-AKTに対する化合物AA及び化合物BBの効果を示している。
図14は、M2マクロファージとCLL細胞との共培養がCLL細胞の生存の延長をもたらしたことを示している。
図15は、骨髄前駆細胞の分化及び特定のT細胞間の相互作用の模式図である。
図16は、骨髄細胞のM1マクロファージ又はM2マクロファージへの分化を示している。
図17は、化合物BBがRANKLによって促進される骨髄マクロファージからの破骨細胞の分化を妨げることを示している。
図18は、投与から1又は5時間後の血漿中の化合物BBの平均未結合濃度を示している。
図19は、化合物BBの未結合血漿濃度の24時間経時変化を示している。5本の水平な線は、4つのPI3KアイソフォームのIC50(及び1つのIC90)を表している。上から下へ、これらの水平な線は、PI3K-αのIC50、PI3K-βのIC50、PI3K-δのIC50、PI3K-γのIC90、及びPI3K-γのIC50に対応している。
図20は、2、7.5、又は15mg/kg POで投与された雌C57マウスの平均血漿未結合化合物88の濃度-時間プロファイルを示している。
図21は、化合物AAがコンカナバリンAによって誘導されるヒトT細胞活性化モデルにおいてIFN-γの極めて選択的な阻害剤であることを示している。化合物BBは、このアッセイでは、アイソフォーム選択的濃度でほとんど又は全く効果がない。
図22A及び22Bは、ぞれぞれ、様々な用量の化合物BB及び化合物AAに応答してM2表現型に分極したマウスマクロファージにおけるARG1(アルギナーゼ-1)のレベルを示している。
図23は、CLL細胞の生存がM2マクロファージ共培養によって増強されることを示している。x軸は時間に対応し、y軸は％CLL生存に対応している。
図24A及び24Bは、それぞれ、化合物BBが骨髄由来サプレッサー細胞分化アッセイでVEGF及びARG1を抑制することを示している。
図25A及び25Bは、化合物BBがルイス肺癌モデルで単剤活性を示すことを示している。
図26は、NMP溶液中で12日間毎日経口投与した後の腫瘍及び血漿中の平均未結合化合物BB濃度を示している。
図27A及び27Bは、CT26結腸癌モデルで抗PD-L1チェックポイント阻害剤と一緒に投与された化合物BBの効果を示している。図27Aは、腫瘍体積に対する経時的な効果を示している。図27Bは、経時的な生存率を示している。
図28は、シクロホスファミド処理後のMDSC増幅がCT26結腸癌モデルで化合物BBにより減少することを示している。
図29A及び29Bは、MC38結腸癌モデルにおける、それぞれ、単独の及び5-FUと組み合わせた化合物BBの効力を示している。x軸は時間を表し、y軸はmm3で示した腫瘍サイズを表している。
図30は、MC38腫瘍において化合物BBで処理した後のCD3 IHC解析を示している。
図31Aは、ビヒクルについてのCD3と腫瘍体積の相関を示している。図31Bは、化合物BBについてのCD3と腫瘍体積の相関を示している。
図32A及び32Bは、DoHH2ヒト濾胞性B細胞リンパ腫モデルにおける化合物BB及び/又は化合物AAの効果を示している。図32Bは反復試験である。
図33Aは、同所性4T1乳癌モデルでの化合物BB及び/又はPDL-1阻害による腫瘍成長の低下を示している。
図33Bは、同所性4T1乳癌モデルでの化合物BB及び/又はPDL-1阻害による全ルシフェラーゼフラックスの低下を示している。
図34は、化合物BBが皮下4T1乳癌モデルで単剤活性を示すことを示している。
図35は、化合物BB単独で腫瘍成長の低下を達成する一方、化合物BBと5-FUの共投与がさらなる低下を達成することを示している。
図36は、化合物BBが皮下4T1乳癌モデルで単剤活性を示した一方、ドセタキセル、パクリタキセル、又は5-FUとの共投与が腫瘍成長のさらなる低下を達成したことを示している。
図37A、37B、37C、37D、37E、37F、37G、及び37Hは、化合物BBで処理したマウス又は対照マウス由来の癌組織におけるCD11b+又はCD68+骨髄細胞量を示している。
図38A及び38Bは、処理した及び未処理の腫瘍における様々な免疫細胞のレベルを示している。具体的には、図38Aは、TAMが化合物BBで処理したLLC腫瘍粥モデルで減少していることを示している。図38Bは、単球性iMCが化合物BBで処理したCT26皮下腫瘍で減少していることを示している。
図39は、化合物BBがLLC腫瘍粥モデルでCD206+ M2分極抑制性マクロファージを低下させることを示している。
図40は、β-アクチンに対する正規化によって、GAPDH及び18S遺伝子の安定発現が与えられることを示している。
図41は、PDL-1抗体あり又はなしでの、マーカーCd8b1、Pdcd1/PD1、Cd4、Cd3e、Foxp3、及びClla4に対する化合物BBの効果を示している。
図42Aは、M2マクロファージマーカーのVEGF及びARG-1が、PDL-1抗体あり又はなしで、化合物BBにより低下することを示している。図42Bは、M2マクロファージマーカーのARG1、VEGFa、及びADMに対する、PDL-1抗体あり又はなしでの、化合物BBの効果を示している。
図43は、化合物BBの経口曝露がラット、イヌ、及びサルで大きいことを示している。
図44は、化合物BBが用量-曝露比例性を示すことを示している。
図45は、毒性試験における未結合の化合物BBの濃度を示している。
図46は、間質細胞との共培養あり及びなしでの初代ヒトCLL細胞の生存を示している。
図47A及び図47Bは、GL-261同系神経膠腫モデルにおける、インプラント後、9日目〜20日目の腫瘍体積に対する化合物BB QDの効果、及び全ルシフェラーゼフラックスを示している。図47Cは、インプラント後、9日目〜25日目の腫瘍体積に対する化合物BB QDの効果を示す反復試験である。
図48は、LLC腫瘍粥モデルにおいて、化合物BB+/-シクロホスファミドで処理した後の腫瘍成長を示している。
図49A、49B、49C、49D、及び49Eは、LLC腫瘍粥モデルにおいて、化合物BB+/-シクロホスファミドで処理した後のCD11b/Gr-1プロットを示している。図49Aは、CD45+に対してCD3である細胞のパーセンテージを示している。図49Bは、CD45+に対してCD11b+Gr-1-である細胞のパーセンテージを示している。図49Cは、CD45+に対してCD11b+Gr-1+である細胞のパーセンテージを示している。図49Dは、CD45+に対してCD11b-Gr-1-である細胞のパーセンテージを示している。図49Eは、CD45+に対してCD11b-Gr-1+である細胞のパーセンテージを示している。
図50A、50B、50C、及び50Dは、LLC腫瘍粥モデルにおいて、化合物BB+/-シクロホスファミドで処理した後のMDSCパネルCD11b/Ly6C/Ly6Gを示している。図50Aは、CD45に対してCD11b+である細胞のパーセンテージを示している。図50Bは、CD45+に対してCD11b+Ly6C+ある細胞のパーセンテージを示している。図50Cは、CD45+に対してCD11b+Ly6C+Ly6G+である細胞のパーセンテージを示している。図50Dは、CD45+に対してCD11b+Ly6C-Ly6G-である細胞のパーセンテージを示している。
図51A、51B、51C、51D、及び51Eは、LLC腫瘍粥モデルにおいて、化合物BB+/-シクロホスファミドで処理した後のCD3/CD4/CD8プロットを示している。図51Aは、CD45+に対してCD3+である細胞のパーセンテージを示している。図51Bは、CD45+に対してCD4+CD8-である細胞のパーセンテージを示している。図51Cは、CD45+に対してCD4+CD8+である細胞のパーセンテージを示している。図51Dは、CD45+に対してCD4-CD8+である細胞のパーセンテージを示している。図51Eは、CD45+に対してCD4-CD8-である細胞のパーセンテージを示している。
図52A、52B、52C、52D、及び52Eは、化合物BB+/-シクロホスファミドで処理したLLC腫瘍粥モデルにおける、全細胞のパーセントとして表された、CD45+、CD11b+、又はCD206+である細胞のパーセンテージを示している。図52Aは、全細胞のパーセントとして表されたCD45+である細胞のパーセンテージを示している。図52Bは、全細胞のパーセントとして表されたCD11bである細胞のパーセンテージを示している。図52Cは、全細胞のパーセントとして表されたCD206である細胞のパーセンテージを示している。図52Dは、全細胞のパーセントとして表されたCD11bである細胞のパーセンテージを示している。図52Eは、全細胞のパーセントとして表されたCD206である細胞のパーセンテージを示している。
図53A、53B、53C、53D、及び53Eは、テモゾロミド処理後のGL-261腫瘍に対する化合物BBの効果を示している。
図54Aは、ビヒクルと比べたTMZ処理の効果を示している。図54Bは、TMZ処理後の腫瘍体積に対する化合物BBの効果を示している。
図55A、55B、及び55Cは、ビヒクルと比べた、腫瘍由来細胞によって媒介されるT細胞増殖の阻害に対する化合物BB及び抗PDL-1の効果を示している。図55Aは、ビヒクルで処理した腫瘍由来細胞によって媒介されるT細胞増殖の効果を示している。図55Bは、化合物BBで処理した腫瘍由来細胞によって媒介されるT細胞増殖の効果を示している。図55Cは、抗PDL-1で処理した腫瘍由来細胞によって媒介されるT細胞増殖の効果を示している。
図56A及び56Bは、化合物BB及び抗PDL-1で処理したマウス由来の腫瘍から単離された細胞が、ビヒクルで処理したマウスの腫瘍由来細胞と比較して、脾臓T細胞増殖の阻害がより小さいことを示している。
図57は、化合物BBがエクスビボT細胞増殖アッセイにより免疫抑制環境を低下させることを示している。
図58は、化合物BBで処理したLLC担持マウスがT細胞におけるリン酸化AKTのエクスビボ全血刺激を阻害することを示している。
図59は、化合物BBで処理したLLC担持マウスが単球におけるリン酸化AKTのエクスビボ全血刺激を阻害することを示している。
図60は、B細胞におけるCXCL12又は抗IgD誘導性pAKTに対する化合物BBの効果を示している。
図61は、雄のビーグル犬における化合物BBの単一用量未結合血漿濃度対時間プロファイルを示している。
(詳細な説明)
一実施態様において、提供されるのは、ヘテロシクリル化合物、並びに限定されないが、その塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む、その医薬として許容し得る形態である。
別の実施態様において、提供されるのは、様々な疾患及び障害を治療及び/又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法である。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
別の実施態様において、提供されるのは、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、そのような予防を必要としている患者に、予防的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法である。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、別の薬物(「第2の活性剤」)又は治療と組み合わせて投与される。第2の活性剤としては、その例が本明細書に提供されている小分子及び巨大分子(例えば、タンパク質及び抗体)、並びに幹細胞が挙げられる。本明細書に提供される化合物の投与と組み合わせて使用することができる他の方法及び療法としては、外科手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、及び本明細書に記載の様々な障害を治療、予防、又は管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法が挙げられるが、これらに限定されない。
また提供されるのは、本明細書に提供される方法で使用することができる医薬組成物(例えば、単一単位剤形)である。一実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに任意に1以上の第2の活性剤を含む。
具体的な実施態様が論じられているが、本明細書は単に例示的なものであって、限定的なものではない。本明細書を概観することにより、本開示の多くのバリエーションが当業者に明らかとなるであろう。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本明細書が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「該(the)」は、文脈によりそうでないことが明確に定められない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容誤差を意味し、これは、一つには、その値がどのようにして測定又は決定されるかによって決まる。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、所与の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
本明細書で使用される場合、「薬剤」又は「生物活性剤」又は「第2の活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学的な化合物、又は他の部分を指す。非限定的な例としては、単純なもしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、又は化学療法化合物、及びこれらの代謝産物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子並びにオリゴマー(例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド)、並びに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、様々な天然供給源、例えば、植物又は動物抽出物などは、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者は、本開示の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを容易に認識することができる。
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的機能を惹起又は増強する、例えば、標的タンパク質又はポリペプチドの活性又は発現を増大させる能力を有する化合物又は薬剤を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書中のいくつかのアゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的ポリペプチドがそのメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質又はポリペプチドの生物活性を惹起又は増強する化合物及び/又は薬剤も、この定義に特に含まれる。
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は互換的に使用されており、これらは、例えば、標的タンパク質又はポリペプチドの活性又は発現を阻害することによって、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物又は薬剤を指す。したがって、「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書中のいくつかのアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的タンパク質又はポリペプチドのシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質又はポリペプチドの生物活性を阻害する化合物も、この定義に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される生物活性の非限定的な例としては、腫瘍の発生、成長、もしくは伝播、又は自己免疫疾患において現れるような望ましくない免疫応答と関連するものが挙げられる。この文脈において使用される「阻害」又は「阻害剤」という用語は、所与の分子、例えば、PI3Kアイソフォームの特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、又はそれを上回る活性、例えば、PI3K活性の阻害がこの用語に含まれる。したがって、阻害が100％である必要はない。
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は「化学療法剤」は、腫瘍状態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の1つのクラスは化学療法剤を含む。「化学療法」は、1以上の化学療法薬及び/又は他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、もしくは口腔内投与、又は吸入を含む様々な方法によるか、或いは坐剤の形態で、癌患者に投与することを意味する。
「細胞増殖」という用語は、細胞数が分裂の結果として変化する現象を指す。この用語は、細胞形態が増殖性シグナルに従って変化する(例えば、大きさが増加する)細胞成長も包含する。
「腫瘍」という用語は、悪性であるか良性であるかを問わない、任意の新生物性細胞の成長及び増殖、並びに任意の前癌細胞及び前癌組織並びに癌細胞及び癌組織を指す。本明細書で使用される場合、「新生物性」という用語は、異常な組織成長をもたらす、悪性であるか良性であるかを問わない、任意の形態の調節不全の又は無調節な細胞成長を指す。したがって、「新生物性細胞」には、調節不全の又は無調節な細胞成長を有する悪性及び良性細胞が含まれる。
「癌」という用語は、固形腫瘍及び血行性腫瘍を含むが、これらに限定されない。「癌」という用語は、限定されないが、膀胱、骨、又は血液、脳、乳房、頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、喉、及び子宮の癌を含む、皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患を指す。
造血系起源は、血液の細胞要素、例えば、リンパ球、白血球、血小板、赤血球、及びナチュラルキラー細胞が生成されるプロセスである、造血の間に生成される細胞を含むことを指す。造血系起源の癌としては、リンパ腫及び白血病が挙げられる。
「抵抗性の」又は「不応性の」又は「難治性の」は、癌が、例えば、癌が治療に応答しない点まで低下した治療に対する応答性を有する場合を指す。癌は、治療の開始時に抵抗性であり得るか、又はそれは、治療の間に抵抗性になり得る。癌対象は、該癌が治療に対して抵抗性になるようにする1以上の突然変異を有し得るか、又は該対象は、治療の間にそのような突然変異を発生させてしまうことがあり得る。一実施態様において、該癌又は対象は、所与の治療的治療に応答できないでいる(例えば、所与の治療に対して、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又は100％応答できないでいる)。治療の失敗は、例えば、腫瘍体積又は腫瘍の再成長が起こる前の時間の長さによって測定することができる。
「過剰増殖性癌性疾患又は障害」とは、悪性であるか良性であるかを問わない、全ての新生物性細胞の成長及び増殖を意味し、これには、全ての癌化細胞及び癌化組織並びに全ての癌性細胞及び癌性組織が含まれる。過剰増殖性疾患又は障害としては、前癌病変、異常な細胞成長、良性腫瘍、悪性腫瘍、及び「癌」が挙げられるが、これらに限定されない。
組合せ療法又は「と組み合わせて」は、特定の障害又は疾病を治療するための複数の化合物又は薬剤の使用を指す。例えば、化合物4は、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「と組み合わせて」とは、他の療法と化合物4を同時に投与し、及び/又は送達用に一緒に製剤化しなければならないということを意味するものではないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。化合物4は、1以上の他の追加の薬剤と同時に、該薬剤の前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、もしくは16週間前に)、又は該薬剤の後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、もしくは16週間後に)投与することができる。一般に、各々の治療剤は、その特定の薬剤について決定された用量及び/又は時間スケジュールで投与される。他の治療剤は、本明細書中の化合物4とともに、単一の組成物中で又は別々に異なる組成物中で投与することができる。より大きい組合せ、例えば、3剤併用療法(triple therapy)も本明細書で想定されている。
本明細書で使用される場合、「単剤療法」は、同じ適応症、例えば、癌を治療するために、薬剤を個別に(例えば、単一の化合物又は薬剤として)、例えば、第2の活性成分なしで使用することを指す。例えば、この文脈において、単剤療法という用語は、癌を治療するためにPI3K阻害剤又は第2の薬剤のいずれかを個別に使用することを含む。
「相乗作用」又は「相乗的」という用語は、2以上の薬剤の個々の効果と比較して相加的効果を上回る該薬剤の組合せの効果を包含する。ある実施態様において、相乗作用又は相乗効果は、2以上の薬剤を、例えば、医薬組成物において、又は治療方法において組み合わせて使用することの有利な効果を指す。ある実施態様において、1以上の有利な効果は、PI3K阻害剤を本明細書に記載の第2の治療剤(例えば、1以上の第2の治療剤)と組み合わせて使用することにより達成される。
実施態様において、相乗効果とは、ある効果を達成するために、より低い投薬量の一方又は両方の該薬剤が必要とされるということである。例えば、該組合せは、該薬剤が単剤療法として投与された場合に同じ治療効果を達成するのに必要とされるその薬剤の用量よりも低い投薬量で該薬剤のうちの少なくとも1つが投与された場合、選択された効果、例えば、治療効果をもたらすことができる。ある実施態様において、PI3K阻害剤(例えば、化合物4)と第2の薬剤(本明細書に記載のもの)の組合せにより、該PI3K阻害剤が単剤療法として投与された場合に同じ治療効果を達成するのに必要とされるよりも低い投薬量で該PI3K阻害剤を投与することが可能になる。
実施態様において、相乗効果は、PI3K阻害剤(例えば、化合物4、又はその医薬として許容し得る形態)と第2の治療剤(例えば、本明細書に記載の1以上の追加の治療剤、又はその医薬として許容し得る形態)の組合せが、該PI3K阻害剤と該第2の薬剤の相加効果よりも大きい治療効果をもたらすことを指す。
実施態様において、相乗効果とは、組合せ指数値が、例えば、本明細書において実施例に記載されているように、例えば、選択された阻害率又は成長阻害率(例えば、50％)で、例えば、所与の効果について、選択された値未満であることを意味する。実施態様において、相乗効果とは、相乗作用スコアが1以上であることを意味する。ある実施態様において、相乗作用スコアは1よりも大きい。ある実施態様において、相乗作用スコアは3よりも大きい。
組合せ指数(CI)は、効力の変化の尺度である。組合せ指数は当技術分野で公知であり、例えば、その内容が引用により本明細書に組み込まれる、Chouらの文献、Adv Enzyme Regul 1984; 22: 27-55及び米国特許公開第2013/0295102号に記載されている。1よりも大きいCI値は拮抗効果を示し; 1.0というCI値は相加効果を示し; 1未満のCI値は組合せによって得られる相乗効果を示す。CI値は、様々な阻害率又は成長阻害率で決定することができる。
CIは、選択された効果レベルを達成するのに要求される単剤用量と比べて、組合せで必要とされる2つの薬物の各々の元の(単剤療法)用量に対する比率の推定値を提供する。例えば、組合せ指数が0.1という値を有する場合、該組合せが同じ選択された効果レベルを達成するのに、わずか約10分の1という個々の薬剤の合計比率量(選択された効果を達成するために単剤療法として投与される場合のその薬剤の量に対する比として表される)しか必要とされない。例えば、選択された効果を達成するのに、単独で100mg/kgの用量の薬物A又は単独で200mg/kgの用量の薬物Bが必要とされ、かつ組合せ指数が0.1である場合、約5mg/kgの薬物Aと10mg/kgの薬物Bならば、選択された効果を達成することになる(これらの単剤の各々の元の用量の20分の1を合計すると、10分の1になる)。これらの単剤の用量は、その比率値の合計が組合せ指数になる限り、同じ比率値まで減らされる必要はなく;したがって、この例では、約8mg/kgの薬物Aと4mg/kgの薬物Bの用量でも、選択された効果を達成することになる(これは、薬物Aの元の用量の0.08倍、及び薬物Bの初期用量の0.02倍であり;部分量の合計(0.08＋0.02)は、0.1の組合せ指数と等しい)。
一実施態様によれば、相乗作用スコアは、Loewe相加性を超える組合せ効果の量である。1つの例において、相乗作用スコアは、相乗的相互作用の強さを特徴付けるスカラー量である。相乗作用スコアは、以下のように計算することができる:
Figure 0006701088
 。この例ではマトリックス中の各々の成分薬剤及び組合せ点の阻害比率を全てのビヒクル処理対照ウェルの中央値と比べて計算する。例となる相乗作用スコア式により、相加性のLoeweモデルを用いて成分薬剤の活性から数値として得られるモデル表面を超えるマトリックス中の各々の点での実験的に観察された活性量が積分される。相乗作用スコア式(上記)の追加の項は、個々の薬剤に使用される様々な希釈係数について標準化するために、及び実験全体にわたる相乗作用スコアの比較を可能にするために使用される。正の阻害ゲーティング又はIデータ乗数を含めると、ゼロ効果レベル付近のノイズが取り除かれ、相乗的相互作用の結果が高い活性レベルで生じるものに偏る。他の実施態様によれば、相乗作用スコアは、相乗作用スコアの曲率が中央値及び初期値(例えば、用量0の値)を導入することにより外挿される曲線フィッティングアプローチに基づいて計算することができる。
相乗作用スコア量を自己交差解析に使用することができる。自己交差の相乗作用スコアは定義により相加的であり、したがって、0という相乗作用スコアを保持すると考えられる。しかしながら、一部の自己交差相乗作用スコアは0に近いが、多くはそれよりも大きく、実験ノイズ又は単剤用量応答の非最適曲線フィッティングがスコアのわずかな乱れの一因となっていることが示唆される。この戦略は、細胞株を中心にしており、細胞株パネル活性の全体的な評価に対して、各々の細胞株における自己交差挙動に焦点を当てたものである。相乗作用スコアが平均自己交差＋2標準偏差又は3標準偏差よりも大きい組合せは、それぞれ、95％及び99％信頼水準で相乗効果の候補とみなすことができる。相加性は、0という相乗作用スコアを保持するはずであり、2又は3標準偏差の相乗作用スコアは、95％及び99％の統計的有意水準での相乗作用を示す。
Loewe量(Loewe Vol)を用いて、Loewe相加性モデルを超える組合せ相互作用の全体的な大きさを評価することができる。Loewe量は、表現型活性の相乗的増加(正のLoewe量)と相乗的拮抗作用(負のLoewe量)を区別するときに特に有用である。拮抗作用が観察された場合、Loewe量を評価して、拮抗作用と特定の薬物標的-活性又は細胞遺伝子型の間に何らかの相関関係があるかどうかを検討すべきである。このモデルは、相加性を非相乗的な組合せ相互作用と定義し、その場合、組合せ用量マトリックス表面は、それ自体と交差するどちらかの薬物と区別されないはずである。Loewe相加性の計算は:
(X/XI)＋(Y/YI)＝1を満たすILoewe
であり、ここで、XI及びYIは、観察された組合せ効果Iについての単剤有効濃度である。例えば、50％阻害が1μMの薬物A又は1μMの薬物Bによって別々に達成される場合、0.5μMのAと0.5μMのB組合せも50％阻害するはずである。
本明細書で使用される「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法的同等表現は、2以上の薬剤を、両方の薬剤及び/又はそれらの代謝産物が対象内で同時に存在するように対象に投与することを包含する。共投与は、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間での投与、又は両方の薬剤が存在する1つの組成物中での投与を含む。
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、下に示すような、疾患治療を含むが、これに限定されない、意図される用途を達成するのに十分である本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の量を指す。治療的有効量は、意図される用途(インビトロもしくはインビボ)、又は治療されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なることができ、これは、当業者によって容易に決定されることができる。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着及び/又は細胞遊走の低下を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、選択される具体的な化合物、従うべき投与レジメン、それが他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうかということ、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運搬される物理的送達系によって異なる。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「軽減する」、及び「改善する」という用語は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療的利益を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。治療的利益とは、治療されている基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療的利益は、患者が基礎疾患にまだ罹患している可能性があるとしても、患者において改善が見られるように、基礎疾患と関連する生理的症状の1つ又は複数を根絶又は改善することによって得られる。
本明細書で使用される場合、「予防」及び「予防する」という用語は、限定されないが、予防的利益を含む有益な又は所望の結果を得るための手法を指すために本明細書で使用される。予防的利益のために、医薬組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある患者、又は疾患の生理的症状の1つもしくは複数を訴える患者に、この疾患の診断を下すことができなかった場合でも投与することができる。
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記の治療的利益及び/又は予防的利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは疾病の出現の遅延もしくは消失、疾患もしくは疾病の症状の発症の遅延もしくは消失、疾患もしくは疾病の進行の減速、停止、もしくは逆転、又はこれらの任意の組合せが含まれる。
「シグナル伝達」又は「シグナル伝達経路」は、刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発する過程である。シグナル伝達経路の「モジュレーター」は、同じ特定のシグナル伝達経路に位置付けられる1以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を強化するか(アゴニスト)又は抑制もしくは阻害する(アンタゴニスト)ことができる。
ある実施態様において、シグナル伝達は、1以上のホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)によって媒介される。PI3Kは、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。いくつかのクラスのPI3Kが哺乳動物細胞に存在し、これには、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ(RTK)によって通常活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ); G-タンパク質共役受容体(GPCR)によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)が含まれる。PI3Kは、PI3Kによって誘発されたシグナルを直接的に及び/又は間接的に伝達するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物活性を発揮し、該活性には、形質膜におけるホスホチジルイノシトール 3,4,5-三リン酸(phophotidylinositol, 3,4,5-triphosphate)(PIP3)というセカンドメッセンジャーの生成、ヘテロ3量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てが広範なタンパク質キナーゼ活性化のカスケードを引き起こすcAMP、DAG、及びIP3などのさらなるセカンドメッセンジャーの生成が含まれる(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70: 535-602に概説されている)。ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、PI3キナーゼ又はPI3K)アイソフォーム、例えば、PI3K-α、β、δ、又は-γのうちの1つ、2つ、3つ、又はそれより多くを阻害する。
生体分子との関連において、「減少させる」、「抑制する」、「改善する」、「低下させる」、「阻害する」などは、所与の分子のレベル又は活性(例えば、1以上の機能)を減少させることを含む。所与の分子のレベル、例えば、mRNAもしくはタンパク質のレベル、又は活性は、試料中で、又は本明細書中の実施例に記載のアッセイを用いて測定することができる。
障害もしくは疾病、又は障害もしくは疾病と関連する症状を「減少させる」、「改善する」、「低下させる」、「阻害する」(など)は、障害又は疾病の1以上の症状の重症度及び/又は頻度を低下させるか、或いは障害もしくは疾病及び/又は障害もしくは疾病の1以上の症状の発症を低下又は遅延させることを含む。いくつかの実施態様において、該症状は、対照レベルと比べて、少なくとも約2％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は少なくとも約95％低下する。
この文脈において使用される「阻害」又は「阻害する」という用語は、所与の分子、例えば、PI3Kアイソフォームの特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、活性、例えば、PI3K活性の、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、又はそれを上回る阻害がこの用語に含まれる。したがって、阻害が100％である必要はない。ある実施態様において、本明細書に開示されるPI3K阻害剤は、ガンマアイソフォームのPI3キナーゼ(「PI3K-γアイソフォーム)を阻害する。
生物活性剤に適用される「選択的阻害」又は「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的又は間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる薬剤の能力を指す。例えば、PI3Kの別のアイソフォームと比べてPI3Kのあるアイソフォームを選択的に阻害する化合物は、第2のアイソフォームに対する該化合物の活性と比べて、第1のアイソフォームに対する少なくとも約1倍よりも大きい(例えば、少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、又は1000倍の)活性を有する。ある実施態様において、これらの用語は、(1)アルファ、ベータ、もしくはデルタアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害する本明細書に記載の化合物;又は(2)アルファもしくはベータアイソフォームと比べてデルタアイソフォームを選択的に阻害する本明細書に記載の化合物を指す。非限定的な例として、選択性の比は、約1倍超、約2倍超、約3倍超、約5倍超、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、ここで、選択性は、IC50値の比によって測定することができ、このIC50値の比はさらに、例えば、インビトロ又はインビボアッセイ、例えば、本明細書に記載の実施例に記載されているアッセイによって測定することができる。一実施態様において、第2のPI3Kアイソフォームに対する第1のPI3Kアイソフォームの選択性は、該第2のPI3Kアイソフォームに対するIC50値と該第1のPI3Kガンマアイソフォームに対するIC50値との比によって測定される。例えば、化合物のデルタ/ガンマ選択性比は、IC50などに換算したデルタアイソフォームに対する該化合物の阻害活性とIC50などに換算したガンマアイソフォームに対する該化合物の阻害活性との比によって測定することができる。デルタ/ガンマ選択性比が1よりも大きい場合、該化合物は、デルタアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害する。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物のPI3KガンマアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約500nM未満、約400nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約75nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、約5nM未満、又は約1nM未満であることができる。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物のPI3KデルタアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約500nM未満、約400nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約75nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、約5nM未満、又は約1nM未満であることができる。
ある実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、アルファ、ベータ、又はデルタアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害する(本明細書では「PI3K-γ選択的阻害剤」とも呼ばれる。一実施態様において、該PI3K-γ阻害剤は、アルファ又はベータアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、該PI3K-γ阻害剤は、アルファ、ベータ、及びデルタアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、該PI3K-γ阻害剤は、アルファ及びベータアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、該PI3K-γ阻害剤は、アルファ及びベータアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害するが、デルタアイソフォームと比べてガンマアイソフォームを選択的に阻害するものではない。非限定的な例として、選択性の比は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、ここで、選択性は、様々な手段の中でもとりわけ、IC50値の比によって測定することができる。一実施態様において、別のPI3Kアイソフォームと比べたPI3Kガンマアイソフォームの選択性は、他のPI3Kアイソフォームに対するIC50値とPI3Kガンマアイソフォームに対するIC50値との比によって測定される。ある実施態様において、本明細書に開示される化合物のPI3キナーゼガンマアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約100nM未満、約10nM未満、又は約1nM未満であることができる。例えば、PI3KのあるアイソフォームをPI3Kの別のアイソフォームと比べて選択的に阻害する化合物は、第2のアイソフォームに対する該化合物の活性と比べて、第1のアイソフォームに対する少なくとも2倍(例えば、少なくとも約3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、又は1000倍)の活性を有する。
ある実施態様において、PI3K-γ選択的阻害剤は、PI3K-γ非選択的阻害剤又はPI3K-γ低選択的阻害剤(例として、例えば、PI3K-α、β、δ、及びγを阻害する、PI3K汎阻害剤)による治療と比較してより低い用量(例えば、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、又は約80％)で、対象に使用又は投与される。
「放射線療法」は、患者を、放射線放出体、例えば、アルファ-粒子放出放射性核種(例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種)、低線エネルギー転移(LET)放射線放出体(例えば、ベータ放出体)、転換電子放出体(例えば、ストロンチウム-89及びサマリウム-153-EDTMP)、又は限定されないが、x線、ガンマ線、及び中性子を含む高エネルギー放射線に曝露させることを意味する。放射線療法は、施術者に公知のルーチンの方法及び組成物を用いて実施することができる。
本明細書で使用される場合、「参照値」は、所与の値を比較することができる値を指す。いくつかの実施態様において、参照値は、対照(例えば、未処理の対照、例えば、未処理のもしくはプラセボ処理した対象又は未処理の試料);治療なしでの疾患経過;健常対象又は健常対象の平均;様々な時間間隔を置いた、例えば、治療前、治療中、又は治療後の対象)を指す。
投与が想定される「対象」としては、ヒト(例えば、任意の年齢層の男性又は女性、例えば、小児対象(例えば、幼児、子供、青年)又は成人対象(例えば、若年成人、中年成人、もしくは老人))、並びに/或いは他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル);ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び/又はイヌなどの商業関連の哺乳動物を含む哺乳動物;並びに/或いはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び/又は七面鳥などの商業関連の鳥類を含む鳥類が挙げられるが、これらに限定されない。
「インビボ」という用語は、対象の体内で起こる事象を指す。
「インビトロ」という用語は、対象の体外で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外側で行われる任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞又は死細胞を利用する細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイは、無傷細胞を利用しない無細胞アッセイも包含する。
(化学的定義)
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得るエステル」は、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸を含む、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得るエノールエーテル」は、式-C=C(OR)(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択することができる)の誘導体を含むが、これらに限定されない。医薬として許容し得るエノールエステルは、式-C=C(OC(O)R)(ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択することができる)の誘導体を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、開示された化合物の「医薬として許容し得る形態」は、開示された化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含むが、これらに限定されない。一実施態様において、「医薬として許容し得る形態」は、開示された化合物の医薬として許容し得る塩、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は、医薬として許容し得る塩である。本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る塩」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益/リスク比に見合っている塩を指す。医薬として許容し得る塩は当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、医薬として許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences(1977)66: 1-19で詳細に記載している。本明細書に提供される化合物の医薬として許容し得る塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が挙げられる。医薬として許容し得る無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸とともに、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン-m,n-ビススルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施態様において、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ナフタレン-m,n-ビススルホン酸などが挙げられる。
適当な塩基から誘導される医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム陽イオン、4級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオンが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、1級、2級、及び3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は溶媒和物(例えば、水和物)である。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的な分子間力によって結合している化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物又はその医薬として許容し得る塩でできたものであることができる。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。医薬として許容し得る溶媒和物及び水和物は、例えば、1〜約100個、もしくは1〜約10個、又は1〜約2、約3、もしくは約4個の溶媒分子又は水分子を含み得る複合体である。本明細書で使用される「化合物」という用語は、化合物及び化合物の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態はプロドラッグである。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態を生じるようにインビボで変換される化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であり得るが、例えば、加水分解(例えば、血液中での加水分解)によって、インビボで活性化合物に変換される。場合によっては、プロドラッグは、親化合物と比べて改善された物理的特性及び/又は送達特性を有する。プロドラッグは、通常、親化合物と関連する薬学的及び/又は薬物動態的に基づく特性を増強するように設計される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生物において、溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供することが多い(例えば、Bundgard, H.の文献、プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)(1985)、7〜9、21〜24ページ(Elsevier, Amsterdam)を参照されたい。プロドラッグの考察は、その両方が引用により本明細書中に完全に組み込まれる、Higuchi, T.らの文献、「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro drugs as Novel Delivery Systems)」、A.C.S. Symposium Series、第14巻、及び薬物設計におけるバイオリバーシブル担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。プロドラッグの例示的な利点としては、その物理的特性、例えば、親化合物と比較して、生理的pHでの非経口投与のために水溶性が増強されていること、又はそれが、消化管からの吸収を増強すること、又はそれが、長期保存のために薬物安定性を増強することができることを挙げることができるが、これらに限定されない。
「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときに、活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図される。本明細書に記載される、活性化合物のプロドラッグは、修飾がルーチンの操作又はインビボのいずれかで切断されて親活性化合物になるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基が任意の基に結合している化合物を含み、この任意の基は、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されたとき、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例としては、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体、又は活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、及びベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、Burgerの医薬品化学及び創薬(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)、172〜178、949〜982(Manfred E. Wolff編、第5版、1995)、及びプロドラッグの設計(Design of Prodrugs)(H. Bundgaard編、Elsevier, New York, 1985)に記載の方法を用いて調製することができる。
例えば、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子と、(C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロリジノ-、又はモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基との置換によって形成される医薬として許容し得るエステルを含むことができる。
同様に、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシル、及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで、各々のα-アミノアシル基は、独立に、天然に存在するL-アミノ酸から選択される)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、及びグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル)などの基との置換によって形成されることができる。
開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子と、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル(ここで、R及びR'は、各々独立に、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジル、天然α-アミノアシル、又は天然α-アミノアシル-天然α-アミノアシルである)、-C(OH) C(O) OY1(式中、Y1は、H、(C1-C6)アルキル、又はベンジルである)、-C(OY2) Y3(式中、Y2は(C1-C4)アルキルであり、かつY3は、(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、又はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである)、-C(Y4) Y5(式中、Y4は、H又はメチルであり、かつY5は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノである)、モルホリノ、ピペリジン-1-イル、或いはピロリジン-1-イルなどの基との置換によって形成されることができる。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は異性体である。「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「アトロプ異性体」は、単結合の周りの束縛された回転に起因する立体異性体であり、当業者に公知の方法によって分割又は単離することができる。例えば、オルト又はメタ置換フェニルを有する本明細書に提供される式(I)の化合物の特定のB置換基は、アトロプ異性体を形成することができ、その場合、それらを分離又は単離することができる。
「立体異性体」は、原子が空間内で配置される様式のみが異なる異性体である。本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、任意の及び全ての幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、E-及びZ-異性体とも呼ばれる二重結合シス-及びトランス-幾何異性体; R-及びS-エナンチオマー;ジアステレオマー、(d)-異性体及び(l)-異性体、これらのラセミ混合物;並びにこれらの他の混合物を、本開示の範囲内に含まれるものとして含む。
ある実施態様において、記号
Figure 0006701088
 は、本明細書に記載の単結合又は二重結合であることができる結合を表す。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基の配置又は炭素環式環周辺の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体及びその混合物である。炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「Z」又は「E」配置にあると表され、ここで、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC基準に準拠して使用される。別途規定されない限り、二重結合を描いた構造は、「E」異性体と「Z」異性体の両方を包含する。
或いは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「シス」又は「トランス」と呼ぶことができ、その場合、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環周辺の置換基の配置も、「シス」又は「トランス」と表すことができる。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表される。
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である1対の立体異性体である。任意の割合の1対のエナンチオマーの混合物は、「ラセミ」混合物として知られることもある。「(±)」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン-インゴールド-プレログ(Cahn-Ingold-Prelog) R-S体系に準拠して規定することができる。化合物がエナンチオマーであるとき、各々のキラル炭素における立体化学は、R又はSのどちらかによって規定することができる。その絶対配置が不明である分割化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性又は左旋性)によって(+)又は(-)と表すことができる。本明細書に記載の化合物のいくつかは、1以上の不斉中心を含み、そのため、各々の不斉原子における絶対立体化学に関して、(R)-又は(S)-と規定することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じることができる。本化学物質、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に実質的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能性のある異性体を含むことが意図される。光学活性のある(R)-及び(S)-異性体は、例えば、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、又は従来の技術を用いて分割することができる。
組成物の「エナンチオマー過剰率」又は「％エナンチオマー過剰率」は、以下に示す方程式を用いて計算することができる。以下に示す例において、組成物は、90％の一方のエナンチオマー、例えば、Sエナンチオマー、及び10％の他方のエナンチオマー、例えば、Rエナンチオマーを含む。
ee＝(90-10)/100＝80％
したがって、90％の一方のエナンチオマー及び10％の他方のエナンチオマーを含む組成物は、80％のエナンチオマー過剰率を有すると言われる。本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約75％、約90％、約95％、又は約99％のエナンチオマー過剰率のSエナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Rエナンチオマーより高いエナンチオマー過剰率のSエナンチオマーを含む。他の実施態様において、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約75％、約90％、約95％、又は約99％のエナンチオマー過剰率のRエナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Sエナンチオマーより高いエナンチオマー過剰率のRエナンチオマーを含む。
例えば、異性体/エナンチオマーは、いくつかの実施態様において、対応するエナンチオマーを実質的に含まないように提供することができ、また、本明細書で互換的に使用されるように、「光学的に濃縮された」、「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋な」、及び「非ラセミの」と呼ぶこともできる。これらの用語は、1つのエナンチオマーの量が、ラセミ組成物の対照混合物中のその1つのエナンチオマーの量を超える(例えば、重量で1:1を超える)組成物を指す。例えば、Sエナンチオマーのエナンチオマー的に濃縮された調製物は、調製物の総重量(例えば、S及びR異性体の総重量)に対して、約50重量％を超える、例えば、少なくとも約75重量％、さらに例えば、少なくとも約80重量％のSエナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施態様において、濃縮は、約80重量％をはるかに超えて、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、又は「実質的に非ラセミの」調製物を提供するものであることができ、これらは、調製物の総重量に対して、少なくとも約85重量％、例えば、少なくとも約90重量％、さらに例えば、少なくとも約95重量％の1つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも約90重量％の1つのエナンチオマーから構成されている。他の実施態様において、該化合物は、少なくとも約95重量％、約98重量％、又は約99重量％の1つのエナンチオマーから構成されている。
いくつかの実施態様において、化合物は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、該混合物の個々の化合物が、主に(S)-又は(R)-異性体配置で存在する化合物の混合物である。例えば、いくつかの実施態様において、該化合物混合物は、約10％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約55％超、約60％超、約65％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、又は約99％超の(S)-エナンチオマー過剰率を有する。いくつかの実施態様において、該化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約99.5％、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰率を有する。いくつかの実施態様において、該化合物混合物は、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(S)-エナンチオマー過剰率を有する。
他の実施態様において、該化合物混合物は、約10％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約55％超、約60％超、約65％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、又は約99％超の(R)-エナンチオマー過剰率を有する。いくつかの実施態様において、該化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、もしくは約99.5％、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー過剰率を有する。いくつかの実施態様において、該化合物混合物は、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(R)-エナンチオマー過剰率を有する。
他の実施態様において、該化合物混合物は、その立体化学配向を除いて同一の化学物質、すなわち、(S)-又は(R)-異性体を含有する。例えば、本明細書に開示される化合物が-CH(R)-単位を有し、Rが水素でない場合、該-CH(R)-は、同一の化学物質(すなわち、(S)-又は(R)-立体異性体)の各々について(S)-又は(R)-立体化学配向を取る。いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物(すなわち、立体異性体の混合物)は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。別の実施態様において、同一の化学物質の混合物(すなわち、立体異性体の混合物)は、主に(S)-異性体又は主に(R)-異性体を含有する。例えば、いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物(すなわち、立体異性体の混合物)中の(S)-異性体は、(S)-異性体と(R)-異性体の混合物の総重量に対して、約55重量％、約60重量％、約65重量％、約70重量％、約75重量％、約80重量％、約85重量％、約90重量％、約95重量％、約96重量％、約97重量％、約98重量％、約99重量％、もしくは約99.5重量％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物(すなわち、立体異性体の混合物)中の(S)-異性体は、約10％〜約99.5％、約20％〜約99.5％、約30％〜約99.5％、約40％〜約99.5％、約50％〜約99.5％、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(S)-エナンチオマー過剰率で存在する。
他の実施態様において、同一の化学物質の混合物(すなわち、立体異性体の混合物)中の(R)-異性体は、(S)-異性体と(R)-異性体の混合物の総重量に対して、約55重量％、約60重量％、約65重量％、約70重量％、約75重量％、約80重量％、約85重量％、約90重量％、約95重量％、約96重量％、約97重量％、約98重量％、約99重量％、もしくは約99.5重量％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物(すなわち、立体異性体の混合物)中の(R)-異性体は、約10％〜約99.5％、約20％〜約99.5％、約30％〜約99.5％、約40％〜約99.5％、約50％〜約99.5％、約55％〜約99.5％、約60％〜約99.5％、約65％〜約99.5％、約70％〜約99.5％、約75％〜約99.5％、約80％〜約99.5％、約85％〜約99.5％、約90％〜約99.5％、約95％〜約99.5％、約96％〜約99.5％、約97％〜約99.5％、約98％〜約99.5％、もしくは約99％〜約99.5％、又は約99.5％を上回る(R)-エナンチオマー過剰率で存在する。
エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、キラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、又は不斉合成によって調製することができる。例えば、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Jacques編、Wiley Interscience, New York, 1981); Wilenらの文献、Tetrahedron 33: 2725(1977);炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(E.L. Eliel編、McGraw-Hill, NY, 1962);並びに分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions) p. 268(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972年)を参照されたい。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は互変異性体である。本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、水素原子の少なくとも1回のホルマール移動及び価数の少なくとも1回の変化(例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から二重結合へ、もしくは三重結合から単結合へ、又はその逆)から得られる2以上の相互変換可能な化合物を含むタイプの異性体である。「互変異性化」は、酸塩基化学反応の一部と考えられる、プロトトロピー型又はプロトンシフト型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」又は「プロトンシフト型互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を伴う。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含む、いくつかの因子によって決まる。互変異性化が可能な場合(例えば、溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化(すなわち、互変異性体対を提供する反応)は、酸もしくは塩基によって触媒させることができるか、又は外部薬剤の作用もしくは存在なしで起こることができる。例示的な互変異性化としては、ケト-エノール;アミド-イミド;ラクタム-ラクチム;エナミン-イミン;及びエナミン-(異なる)エナミン互変異性化が挙げられるが、これらに限定されない。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオン互変異性体と4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体例は、ピリジン-4-オール互変異性体とピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。
別途明記されない限り、本明細書に図示される構造は、1以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、本構造を有する化合物は、水素が該分子中の1以上の原子においてジュウテリウムもしくはトリチウムによって置換もしくは濃縮されていること、又は炭素が該分子中の1以上の原子において13Cもしくは14Cによって置換もしくは濃縮されていることを除き、本開示の範囲内にある。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、ジュウテリウムによって置換又は濃縮されている1以上の水素原子を有する同位体標識化合物である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、トリチウムによって置換又は濃縮されている1以上の水素原子を有する同位体標識化合物である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、13Cによって置換又は濃縮されている1以上の炭素原子を有する同位体標識化合物である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、14Cによって置換又は濃縮されている1以上の炭素原子を有する同位体標識化合物である。
本開示はまた、1以上の原子が、天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に記載されているものと同一である同位体標識化合物を包含する。開示された化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、それぞれ、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。ある同位体標識された開示された化合物(例えば、3H及び/又は14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体(すなわち、3H)及び炭素-14同位体(すなわち、14C)は、調製の簡便性及び検出可能性を可能にすることができる。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム(すなわち、2H)との置換は、より大きな代謝安定性から得られる特定の治療的利点(例えば、インビボ半減期の延長又は投薬必要量の低下)を与えることができる。同位体標識された開示された化合物は、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって調製することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の割合の原子同位体も含有し得る化合物である。本明細書に開示される化合物の同位体バリエーションは全て、放射性であるか否かを問わず、本開示の範囲内に包含される。
「医薬として許容し得る担体」又は「医薬として許容し得る賦形剤」には、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などが含まれる。医薬活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、本明細書に開示される治療組成物におけるその使用が想定される。補助的な活性成分を医薬組成物中に組み込むこともできる。
具体的な官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載されている。化学元素は、元素周期表、CAS版、化学及び物理学のハンドブック(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics)、第75版、内表紙に従って同定され、具体的な官能基は、通常、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能部分及び反応性は、有機化学(Organic Chemistry)、Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith及びMarchの文献、マーチの最先端有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)、第5版、John Wiley & Sons社, New York, 2001; Larockの文献、包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH Publishers社, New York, 1989;並びにCarruthersの文献、有機合成のいくつかの現代的方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)、第3版、Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
値の範囲が記載されているとき、その範囲内の各々の値及びサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及びC5-6アルキルを包含することが意図される。
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、いくつかの実施態様において、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル(例えば、C1-C10アルキル)を指す。線状又は直鎖アルキルは、分岐のないアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピルを指す。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し;例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子など、10個までかつ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義は、数値範囲が示されない「アルキル」という用語の存在も対象とする。いくつかの実施態様において、アルキルは、C1-C6アルキル基である。いくつかの実施態様において、アルキル基は、1〜10、1〜6、1〜4、又は1〜3個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、限定されないが、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙げられ;一方、飽和分岐アルキルとしては、限定されないが、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは、親分子に単結合で結合している。本明細書で別途明記されない限り、アルキル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「ペルハロアルキル」は、水素原子全てが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、水素原子の全ては、各々フルオロで置換されている。いくつかの実施態様において、水素原子の全ては、各々クロロで置換されている。ペルハロアルキル基の例としては、-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Clなどが挙げられる。「ハロアルキル」は、水素原子の1以上が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから独立に選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。
「アルキル-シクロアルキル」は、アルキル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)シクロアルキルラジカルを指す。「アルキル-シクロアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「アルケニル-シクロアルキル」及び「アルキニル-シクロアルキル」という用語は、「アルキル-シクロアルキル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、かつ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
「アルキルアリール」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)アリールラジカルを指す。「アルキルアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「-(アルケニル)アリール」及び「-(アルキニル)アリール」という用語は、「-(アルキル)アリール」に関する上記の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、かつ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)ヘテロアリールラジカルを指す。「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「-(アルケニル)ヘテロアリール」及び「-(アルキニル)ヘテロアリール」という用語は、「-(アルキル)ヘテロアリール」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、かつ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
「アルキル-ヘテロシクリル」は、アルキル及びヘテロシクリルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロシクリル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)ヘテロシクリルラジカルを指す。「アルキル-ヘテロシクリル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「-(アルケニル)ヘテロシクリル」及び「-(アルキニル)ヘテロシクリル」という用語は、「-(アルキル)ヘテロシクリル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、かつ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、かついくつかの実施態様において、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C10アルケニル)を指す。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子など、10個までかつ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様において、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えば、C2-C5アルケニル)。アルケニルは、親分子構造に単結合で結合されており、これには、例えば、エテニル(すなわち、ビニル)、プロパ-1-エニル(すなわち、アリル)、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどがある。1以上の炭素-炭素二重結合は、内部のもの(例えば、2-ブテニルに見られるもの)又は末端のもの(例えば、1-ブテニルに見られるもの)であることができる。C2-4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例としては、前述のC2-4アルケニル基、及びペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。本明細書で別途明記されない限り、アルケニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、いくつかの実施態様において、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C10アルキニル)を指す。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルキニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子など、10個までかつ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を有する(例えば、C2-C5アルキニル)。アルキニルは、親分子構造に単結合で結合されており、これには、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。本明細書で別途明記されない限り、アルキニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合された、直鎖、分岐、環形状、及びこれらの組合せの基、-O-アルキル(いくつかの実施態様において、1〜10個の炭素原子を含む)を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書で別途明記されない限り、アルコキシ基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」という用語は、「アルコキシ」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルク(alk)」という接頭辞は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン(alkyn)」で置換されており、かつ元の「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されている通りである。
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル炭素を介して親分子構造に結合している式(アルコキシ)(C=O)-の基(いくつかの実施態様において、1〜10個の炭素原子を有する)を指す。したがって、C1-C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合した1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を含む。C1-C6という表示は、原子数にカルボニル炭素を含まない。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルコキシ基と分岐鎖アルコキシ基の両方を包含するアルコキシ基を含む。本明細書で別途明記されない限り、アルコキシカルボニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。「アルケノキシカルボニル」及び「アルキノキシカルボニル」という用語は、「アルコキシカルボニル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルク(alk)」という接頭辞は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン(alkyn)」で置換されており、かつ元の「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されている通りである。
「アシル」は、R-C(O)-基、例えば、限定されないが、H、(アルキル)-C(O)-、(アルケニル)-C(O)-、(アルキニル)-C(O)-、(アリール)-C(O)-、(シクロアルキル)-C(O)-、(ヘテロアリール)-C(O)-、(ヘテロアルキル)-C(O)-、及び(ヘテロシクロアルキル)-C(O)-を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、アシルのカルボニル炭素に、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を表す、C1-C10アシルラジカルである。例えば、C4-アシルは、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書で別途明記されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「アシルオキシ」は、R(C=O)O-ラジカルを指し、ここで、「R」は、本明細書に記載の通りである、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり得る。アシルオキシ基は、酸素官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施態様において、アシルオキシ基は、アシルのカルボニル炭素に、アシルオキシ基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を表すC1-C4アシルオキシラジカルであり、例えば、C4-アシルオキシは、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書で別途明記されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「アミノ」又は「アミン」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-、又は-RbN(Rb)Rb-ラジカル基を指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。-N(Rb)2基が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3-、4-、5-、6-、7-、又は8員環を形成することができる。例えば、-N(Rb)2は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書で別途明記されない限り、アミノ基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、基-N+(H)(Ra)O-及び-N+(Ra)(Ra)O-(ここで、Raは上記の通りである)のN-オキシドを指すこともでき、ここで、該N-オキシドは、N原子を介して親分子構造に結合している。N-オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素又はm-クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより調製することができる。当業者は、N-酸化を行うための反応条件を熟知している。
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」は、本明細書で別途明記されない限り、式-C(O)N(Rb)2又は-NRbC(O)Rbを有する化学的部分を指し、ここで、Rbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アミド(amido)又はアミド(amide)ラジカルは、C1-C4アミド(amido)又はアミド(amide)ラジカルであり、これは、ラジカル中の炭素の総数にアミド(amide)カルボニルを含む。-C(O)N(Rb)2が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3-、4-、5-、6-、7-、又は8員環を形成することができる。例えば、-C(O)N(Rb)2ラジカルのN(Rb)2部分は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書で別途明記されない限り、アミド(amido)Rb基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」という用語は、アミノ酸又はペプチド分子を含む。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、アミド(amide)基に変換され得る。そのようなアミド(amide)を生成させるための手順及び具体的な基は当業者に公知であり、かつその全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Greene及びWutsの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第4版、John Wiley & Sons, New York, NY, 2006などの参照情報源中に容易に見出すことができる。
「アミジノ」は、本明細書で別途明記されない限り、-C(=NRb)N(Rb)2、-N(Rb)-C(=NRb)-Rb、及び-N(Rb)-C(=NRb)-ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「アリール」は、芳香族である共役パイ電子系を有する(例えば、環状配列中で共有される6、10、又は14個のπ電子を有する)少なくとも1つの炭素環式環(例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル)を有する6〜14個の環原子を有するラジカル(例えば、C6-C14又はC6-C10アリール)を指す。一実施態様において、置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名されている。他の実施態様において、自由原子価を有する炭素原子から水素原子を1つ取り除くことにより、その名前が「-イル」で終わる一価の単環式又は多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「6〜10アリール」などの数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し;例えば、「6〜10個の環原子」は、アリール基が、6個の環原子、7個の環原子など、10個までかつ10個を含む環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する環原子対を共有する環)基を含む。本明細書で別途明記されない限り、アリール部分は、1以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。一実施態様において、別途明記されない限り、「アリール」は、上で定義されているようなアリール環が1以上のシクロアルキル又はヘテロシクリル基と縮合しており、ここで、親分子構造への結合点が該アリール環上にある環系も含む。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている1以上の置換基によって任意に置換されている(アリール)アルキル-ラジカルを指す。「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。「アラルケニル/アリールアルケニル」及び「アラルキニル/アリールアルキニル」という用語は、「アラルキル/アリールアルキル」に関する上の記載を反映し、ここで、「アルキル」は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、かつ「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されている通りである。
「アジド」は、-N3ラジカルを指す。
「カルバメート」は、本明細書で別途明記されない限り、以下のラジカル: -O-(C=O)-N(Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C=O)-O-、及び-N(Rb)-(C=O)-ORbのいずれかを指し、ここで、各々のRbは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「カルボネート」は、-O-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-ORラジカルを指し、ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり得、これらは、本明細書に記載されている通りである。
「カルボニル」は、-(C=O)-ラジカルを指す。
「カルボキシアルデヒド」は、-(C=O)Hラジカルを指す。
「カルボキシル」は、-(C=O)OHラジカルを指す。
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
「シクロアルキル」、又はその代わりに、「カルボシクリル」は、炭素及び水素のみを含み、かつ飽和又は部分不飽和であり得る、単環式又は多環式ラジカルを指す。部分不飽和シクロアルキル基は、炭素環が少なくとも1つの二重結合を含む場合には「シクロアルケニル」、又は炭素環が少なくとも1つの三重結合を含む場合には「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基(例えば、C3-C10シクロアルキル)を含む。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「3〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し;例えば、「3〜10個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子など、10個までかつ10個を含む炭素原子からなり得ることを意味する。「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない架橋及びスピロ縮合環構造も含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する環原子対を共有する環)基も含む。いくつかの実施態様において、それは、C3-C8シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施態様において、それは、C3-C5シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の実例となる例としては、以下の部分:限定するものではないが、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを含むC3-6カルボシクリル基も挙げられるが、これらに限定されない。C3-8カルボシクリル基の例としては、前述のC3-6カルボシクリル基、及びシクロヘプチル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルなどが挙げられる。C3-10カルボシクリル基の例としては、前述のC3-8カルボシクリル基、及びオクタヒドロ-1H-インデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ[4.5]デカニルなどが挙げられる。本明細書で別途明記されない限り、シクロアルキル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。一実施態様において、別途明記されない限り、「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、上で定義されているようなシクロアルキル又はカルボシクリル環が1以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合されており、ここで、親分子構造への結合点が該シクロアルキル又はカルボシクリル環上にある環系も含む。
「シクロアルキル-アルキル」は、シクロアルキル及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、シクロアルキル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(シクロアルキル)アルキルラジカルを指す。「シクロアルキル-アルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。「シクロアルキル-アルケニル」及び「シクロアルキル-アルキニル」という用語は、「シクロアルキル-アルキル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、かつ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
「シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(シクロアルキル)ヘテロシクリルアルキルラジカルを指す。「シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
「シクロアルキル-ヘテロアリール」は、シクロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(シクロアルキル)ヘテロアリールラジカルを指す。「シクロアルキル-ヘテロアリール」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
本明細書で使用される場合、「共有結合」又は「直接結合」は、2つの基を接続する単一の結合を指す。
「エステル」は、式-COORのラジカルを指し、ここで、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択される。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、エステル化され得る。そのようなエステルを生成させるための手順及び具体的な基は当業者に公知であり、かつその全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Greene及びWutsの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第4版、John Wiley & Sons, New York, NY, 2006などの参照情報源中に容易に見出すことができる。本明細書で別途明記されない限り、エステル基は、1以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「エーテル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Rb-O-Rbラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又はその代わりに「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、1以上のハロ基又はその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチルなどを含む。アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基の各々は、本明細書に定義されている通りであり、かつ本明細書に定義されている通りに任意にさらに置換されていてもよい。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それぞれ、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、及びリン、又はこれらの組合せから選択される1以上の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルを含む。鎖の全長を表す数値範囲、例えば、C1-C4ヘテロアルキルが与えられることがあり、この例では、鎖の全長は4原子の長さまでであることができる。例えば、-CH2OCH2CH3ラジカルは「C4」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記述中にヘテロ原子中心を含む。親分子構造への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素のいずれかを介するものであることができる。例えば、N含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の1以上のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。1以上の窒素原子も、存在する場合、任意に四級化されていてよい。例えば、ヘテロアルキルは、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された骨格鎖も含む。例示的なヘテロアルキル基としては、限定するものではないが、エーテル、例えば、メトキシエタニル(-CH2CH2OCH3)、エトキシメタニル(-CH2OCH2CH3)、(メトキシメトキシ)エタニル(-CH2CH2-OCH2OCH3)、(メトキシメトキシ)メタニル(-CH2OCH2OCH3)、及び(メトキシエトキシ)メタニル(-CH2OCH2CH2OCH3)など;アミン、例えば、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3)などが挙げられる。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基は、各々、1以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「ヘテロアルキル-アリール」は、ヘテロアルキル及びアリールが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれヘテロアルキル及びアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)アリールラジカルを指す。「ヘテロアルキル-アリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキル-ヘテロアリール」は、ヘテロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアルキル及びヘテロアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)ヘテロアリールラジカルを指す。「ヘテロアルキル-ヘテロアリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキル-シクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキル-シクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」、又はその代わりに「ヘテロ芳香族」は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜6個の環ヘテロ原子を有する5〜18員の単環式又は多環式(例えば、二環式もしくは三環式)芳香族環系の(例えば、環状配列中で共有される6個、10個、又は14個のπ電子を有する)ラジカルを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される(「5〜18員ヘテロアリール」)。ヘテロアリール多環系は、1以上の環中に、1以上のヘテロ原子を含み得る。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し;例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の環原子、7個の環原子、8個の環原子、9個の環原子、10個の環原子など、18個までかつ18個を含む環原子からなり得ることを意味する。一実施態様において、自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。
例えば、N含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の1以上のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。1以上の窒素原子も、存在する場合、任意に四級化されていてよい。ヘテロアリールは、ピリジニルN-オキシドなどの、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された環系も含む。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」は、上で定義されているようなヘテロアリール環が1以上のアリール基と縮合しており、ここで、親分子構造への結合点が、アリール上もしくはヘテロアリール環上のどちらかにある環系、又は上で定義されているようなヘテロアリール環が1以上のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合しており、ここで、親分子構造への結合点がヘテロアリール環上にある環系も含む。1つの環がヘテロ原子を含有しない多環ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)については、親分子構造への結合点が、ヘテロ原子を担持する環(例えば、2-インドリル)又はヘテロ原子を含有しない環(例えば、5-インドリル)のどちらかの上にあることができる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員芳香族環系(「5〜10員ヘテロアリール」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員芳香族環系(「5〜8員ヘテロアリール」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員芳香族環系(「5〜6員ヘテロアリール」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル(pridinyl)、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。
本明細書で別途明記されない限り、ヘテロアリール部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「ヘテロアリール-アルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアリール)アルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-アルキル」は、ヘテロアリール基の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアリール)ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール-シクロアルキル」は、ヘテロアリール及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアリール)シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-シクロアルキル」は、ヘテロアリール基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロカルボシクリル」は各々、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む任意の3〜18員非芳香族ラジカル単環又は多環部分を指す。ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系、又は四環系であってもよく、ここで、多環系は、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系であってもよい。ヘテロシクリル多環系は、1以上の環中に、1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和であることができる。部分不飽和ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも1つの二重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルケニル」と、又はヘテロシクリルが少なくとも1つの三重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルキニル」と呼ぶことができる。それが本明細書中に見られるときはいつでも、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各々の整数を指し;例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロシクリル基が5個の環原子、6個の環原子、7個の環原子、8個の環原子、9個の環原子、10個の環原子など、18個までかつ18個を含む環原子からなり得ることを意味する。一実施態様において、自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロシクリルラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピペリジル基は、ピペリジリデンである。
N含有ヘテロシクリル部分は、環原子の少なくとも1つが窒素原子である非芳香族基を指す。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクリルは、ピペリジニルN-オキシドなどの、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された環系も含む。ヘテロシクリルは、環のいずれかの任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」は、上で定義されているようなヘテロシクリル環が1以上のカルボシクリル基と縮合しており、ここで、結合点がカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環のどちらかの上にある環系、又は上で定義されているようなヘテロシクリル環が1以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、ここで、親分子構造への結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含む。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員非芳香族環系(「3〜10員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員非芳香族環系(「5〜8員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員非芳香族環系(「5〜6員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル-2,5-ジオンが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、及びトリアジナニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルなどが挙げられる。
別途明記されない限り、ヘテロシクリル部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル-アルキル」は、ヘテロシクリル及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロシクリル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロシクリル)アルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリル-アルキル」は、ヘテロシクリル基の任意の原子を介して親分子構造に結合している。「ヘテロシクリル-アルケニル」及び「ヘテロシクリル-アルキニル」という用語は、「ヘテロシクリル-アルキル」に関する上の記載を反映しており、ここで、「アルキル」という用語は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と置き換えられ、かつ「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書に記載されている通りである。
「イミノ」は、本明細書で別途明記されない限り、「-C(=N-Rb)-Rb」ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子内に包埋されているか又は分子に付加されている認められている化学物質である。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
「オキサ」は、-O-ラジカルを指す。
「オキソ」は、=Oラジカルを指す。
「ホスフェート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(ORb)2ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、該水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられ得る。
「ホスホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、該水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられ得る。
「ホスフィネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、該水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられ得る。
「脱離基又は脱離原子」は、反応条件下で出発材料から切断され、それにより、特定の部位での反応を促進する、任意の基又は原子である。そのような基の好適で非限定的な例としては、別途規定されない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、及びトシルオキシ基が挙げられる。
「保護基」は、有機合成においてそれと従来関連付けられている意味、例えば、化学反応が別の保護されていない反応部位上で選択的に実施され得るように及び選択的反応が終了した後、その基が容易に除去され得るように多官能性化合物中の1以上の反応部位を選択的にブロックする基という意味を有する。様々な保護基は、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、T.H. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第4版、John Wiley & Sons, New York(2006)に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在するヒドロキシ基の少なくとも1つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミン及び他の反応基も同じように保護され得る。
本明細書で使用される場合、「置換された」又は「置換」という用語は、基原子(例えば、炭素又は窒素原子)上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、水素の代わりに用いたとき、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応による変換を自然には受けない化合物を生じる置換基と置き換えられていることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、基の1以上の置換可能な位置に置換基を有することができ、かつ任意の所与の構造中の2以上の位置が置換される場合、置換基は、各々の位置で同じもの又は異なるもののいずれかである。置換基としては、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボネート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、及び-O-P(=O)(ORa)2から個々にかつ独立に選択される1以上の基を挙げることができ、ここで、各々のRaは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部分の各々は、本明細書に定義されている通りに任意に置換されていてもよい。例えば、シクロアルキル置換基は、1以上の環炭素において置換されたハロゲン化物などを有し得る。上記の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、かつ上記の参考文献、例えば、Greene及びWutsの文献中に見出すことができる。
「シリル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Si(Rb)3ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「スルファニル」、「スルフィド」、及び「チオ」は各々、本明細書で別途明記されない限り、ラジカル-S-Rbを指し、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。例えば、「アルキルチオ」は、「アルキル-S-」ラジカルを指し、「アリールチオ」は、「アリール-S-」ラジカルを指し、これらの各々は、S原子を介して親分子基に結合している。「スルフィド」、「チオール」、「メルカプト」、及び「メルカプタン」という用語は各々、基-RbSHを指すこともできる。
「スルフィニル」又は「スルホキシド」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O)-Rbラジカルを指し、ここで、「スルフィニル」については、RbはHであり、「スルホキシド」については、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「スルホニル」又は「スルホン」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O2)-Rbラジカルを指し、ここで、Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「スルホンアミジル」又は「スルホンアミド」は、本明細書で別途明記されない限り、以下のラジカル: -S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-N(Rb)-、又は-N(Rb)-S(=O)2-を指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。-S(=O)2-N(Rb)2又は-N(Rb)-S(=O)2-Rb中のRb基は、それらが結合している窒素と一緒になって、4-、5-、6-、7-、又は8員ヘテロシクリル環を形成することができる。いくつかの実施態様において、この用語は、C1-C4スルホンアミドを指定し、ここで、スルホンアミド中の各々のRbは、合計で1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素、又は4個の炭素を含む。
「スルホキシル」は、-S(=O)2OHラジカルを指す。
「スルホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(=O)2-ORbラジカルを指し、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
「チオカルボニル」は、-(C=S)-ラジカルを指す。
「ウレア」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2又は-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-ラジカルを指し、ここで、各々のRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されていてもよい。
置換基が、左から右に記述されたそれらの従来の化学式によって規定される場合、それらは、その構造を右から左に記述することによってもたらされるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は、-OCH2-と同等である。
(化合物)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1はフェニルではない。
一実施態様において、Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5である。一実施態様において、Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールへの結合点は、炭素原子である。
一実施態様において、R1cは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
一実施態様において、R1cは水素である。一実施態様において、R1cはアルキルである。一実施態様において、R1cは、メチル又はエチルである。一実施態様において、R1cはメチルである。一実施態様において、R1cはエチルである。
一実施態様において、R2cは水素である。
一実施態様において、式(I'')中、XはNであり、かつR2cは水素である。
一実施態様において、zは0である。他の実施態様において、zは1である。他の実施態様において、zは2である。他の実施態様において、zは3である。
一実施態様において、各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、又はハロゲンである。一実施態様において、各々のR3aの例は、独立に、水素、メチル、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールへの結合点は、炭素原子であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは水素であり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1はフェニルではない。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I’)もしくは式(A’)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、ハロアルキル、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1はフェニルではない。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)もしくは式(A)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
Figure 0006701088
 である場合、R1はフェニルではない。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I'')、(I’)、(I)、(A'')、(A’)、又は(A)の化合物の混合物であり、ここで、該混合物の個々の化合物は、主に、(S)-又は(R)-異性体配置で存在する。例えば、該化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー純度を有する。他の実施態様において、該化合物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー純度を有する。
他の実施態様において、該化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施態様において、該化合物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー純度を有する。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中、R1、B、Wd、及びXは、本明細書に定義されている通りである。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中、R1、B、Wd、及びXは、本明細書に定義されている通りである。
ある実施態様において、R1は、分岐アルキル、5もしくは6員アリール、5もしくは6員ヘテロアリール、5もしくは6員シクロアルキル、又は5もしくは6員ヘテロシクロアルキル、
Figure 0006701088
 シクロプロピル、又はメチルであり、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R7、R8、及びR9は、独立に、炭素1〜4個のアルキル、アミノ、ヒドロキシル、又は炭素1〜4個のアルコキシである。
ある実施態様において、R1は、5〜10員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、5又は6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はピリジニルである。ある実施態様において、R1はピリミジニルである。ある実施態様において、R1は、5員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はチアゾリルである。ある実施態様において、R1はピラゾリルである。ある実施態様において、R1はイミダゾリルである。ある実施態様において、該ヘテロアリールは、1以上のアルキルで置換されている。
いくつかの実施態様において、R1は:メチル、
Figure 0006701088
 である。
いくつかの実施態様において、Bは、0、1、2、又は3回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、1又は2回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、パラ位においてRzで任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位においてRzで任意に一置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位においてRzで任意に一置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位においてRzで任意に二置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位においてRzで任意に二置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位及びオルト位においてRzで任意に二置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、メタ位及びパラ位においてRzで任意に二置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位及びパラ位においてRzで任意に二置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、オルト位が置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Rzは、ハロ又はアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、メチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Bは、シクロヘキシル又は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、5もしくは6員アリール又は3〜6員シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、
Figure 0006701088
 である。
いくつかの実施態様において、Bは、次の部分の1つである: -CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
。
いくつかの実施態様において、Bは、表1に示されている部分から選択される。
表1.本明細書に記載の化合物の例示的なB部分
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
いくつかの実施態様において、Wdは、アリール(例えば、単環式アリール又は二環式アリール)である。いくつかの実施態様において、Wdは、置換された又は置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Wdは、二環式アリール(例えば、置換された又は置換されていなナフチル)である。いくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。
ある実施態様において、Wdは、ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール、例えば、単環式5もしくは6員ヘテロアリール;又は二環式ヘテロアリール、例えば、5/6-二環式ヘテロアリールもしくは6/6-二環式ヘテロアリール)である。
いくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 であり;
式中
X1、X2、及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり;
X4、X5、及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり;かつ
ここで、Wd基の各々は、1以上のR10、R11、R12、及びR13で任意に置換されており、ここで、R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、ウレア、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成し;かつ
結合点は、Wd基上の任意の開位置にある。
いくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 であり;
式中
X1、X2、及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり;
X4、X5、及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり;かつ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、ウレア、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する。
ある実施態様において、X1はNである。いくつかの実施態様において、X1はCR13である。いくつかの実施態様において、X1はCである。
ある実施態様において、X2はNである。いくつかの実施態様において、X2はCR13である。いくつかの実施態様において、X2はCである。
ある実施態様において、X3はNである。いくつかの実施態様において、X3はCR13である。
ある実施態様において、X4はNである。いくつかの実施態様において、X4はCR13である。いくつかの実施態様において、X4はSである。
ある実施態様において、X5はNR12である。いくつかの実施態様において、X5はCR13である。いくつかの実施態様において、X5はOである。いくつかの実施態様において、X5はSである。
ある実施態様において、X6はNである。いくつかの実施態様において、X6はNHである。いくつかの実施態様において、X6はCR13である。いくつかの実施態様において、X6はNHである。いくつかの実施態様において、X6はOである。
いくつかの実施態様において、各々のR10は、独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル又はCF3)、アルコキシル、アミノ(例えば、シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ)、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ)、又はNH2)、アリール(例えば、置換された又は置換されていないフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えば、N-モルホリニル)、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR10は、独立に、水素、アルキル(例えば、メチル)、アミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、メチルアミノもしくはNH2)、ヘテロシクリル(例えば、N-モルホリニル)、ヘテロアリール(例えば、4-ピラゾリル)、アミド又はハロ(例えば、クロロ)である。一実施態様において、R10はNH2である。一実施態様において、R10はHである。
ある実施態様において、各々のR11は、独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル又はCF3)、アルコキシル、アミノ(例えば、シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ)、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ)、又はNH2)、アリール(例えば、置換された又は置換されていないフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えば、N-モルホリニル)、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR11は、独立に、水素、アミノ、ハロ(例えば、ブロモ)、アリール(例えば、フェニル)又はアルキル(例えば、メチル)である。一実施態様において、R11はHである。
ある実施態様において、各々のR12は、独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル又はCF3)、アルコキシル、アミノ(例えば、シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ)、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ)、又はNH2)、アリール(例えば、置換された又は置換されていないフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えば、N-モルホリニル)、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR12は、独立に、水素、アミノ、又はアルキル(例えば、メチル)である。一実施態様において、R12はHである。
ある実施態様において、各々のR13は、独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル又はCF3)、アルコキシル、アミノ(例えば、シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ)、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ)、又はNH2)、アリール(例えば、置換された又は置換されていないフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えば、N-モルホリニル)、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、各々のR13は、独立に、水素、アミノ(例えば、NH2)、アミド(例えば、NH-C(=O)Me)、又はアルキル(例えば、メチル)である。一実施態様において、R13はHである。
いくつかの実施態様において、Wdは:
Figure 0006701088
 であり、式中、X1及びX2のうちの一方はCであり、かつ他方はNであり;かつR10、R11、R12、及びR13は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R10は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル又はCF3)、アルコキシル、アミノ(例えば、シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ)、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノもしくはジメチルアミノ)、又はNH2)、アリール(例えば、置換された又は置換されていないフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル)、ヘテロシクリル(例えば、N-モルホリニル)、或いはアミドである。いくつかの実施態様において、R10は、水素、アルキル(例えば、メチル)、アミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、メチルアミノ又はNH2)、ヘテロシクリル(例えば、N-モルホリニル)、ヘテロアリール(例えば、4-ピラゾリル)、アミド又はハロ(例えば、クロロ)である。一実施態様において、R10はNH2である。一実施態様において、R10はHである。具体的な実施態様において、X1及びX2のうちの一方はCであり、かつ他方はNであり; R10はH又はNH2であり;かつR11、R12、及びR13は、本明細書に定義されている通りである。具体的な実施態様において、R11、R12、及びR13の全てがHである。具体的な実施態様において、R11、R12、及びR13のうちの2つはHであり、かつR11、R12、及びR13のうちの1つは、アルキル(例えば、メチル又はCF3)、ハロ、シアノ、アリール(例えば、フェニル)、又はヘテロアリール(例えば、5又は6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル)であり;いくつかの実施態様において、該アリール及びヘテロアリールは、例えば、ハロ(例えば、F又はCl)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル又はCF3)、アルコキシル(例えば、メトキシ、OCF3、エトキシ、又はイソプロピルオキシ)、スルホニル(例えば、S(O)2Me)、スルホンアミジル(例えば、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-ピロリジニル、S(O)2-N-モルホリニル、S(O)2-N-ピペラジニル、S(O)2-4-メチル-N-ピペラジニル、NHS(O)2Me、NHS(O)2Et、NHS(O)2-c-Pr)、又はスルホニルウレア(例えば、NHS(O)2N(Me)2)などの、1以上の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、Wdは:
Figure 0006701088
 であり、式中、X3は、N又はCR13であり;かつR10、R11、R12、及びR13は、本明細書に定義されている通りである。具体的な実施態様において、X3はN又はCR13であり; R10はH又はNH2であり;かつR11、R12、及びR13は、本明細書に定義されている通りである。具体的な実施態様において、R10はNH2である。具体的な実施態様において、X3はNである。具体的な実施態様において、R11及びR12のうちの一方はHであり、かつ他方は、アルキル(例えば、メチルもしくはCF3)、ハロ、シアノ、アリール(例えば、フェニル)、又はヘテロアリール(例えば、5もしくは6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル)であり;いくつかの実施態様において、該アリール及びヘテロアリールは、例えば、ハロ(例えば、FもしくはCl)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチルもしくはCF3)、アルコキシル(例えば、メトキシ、OCF3、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ)、スルホニル(例えば、S(O)2Me)、スルホンアミジル(例えば、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-ピロリジニル、S(O)2-N-モルホリニル、S(O)2-N-ピペラジニル、S(O)2-4-メチル-N-ピペラジニル、NHS(O)2Me、NHS(O)2-c-Pr)、又はスルホニルウレア(例えば、NHS(O)2N(Me)2)などの、1以上の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、Wdは:
Figure 0006701088
 であり、式中、X1及びX2のうちの一方はNであり、かつ他方はCR13であり;かつR10、R11、R12、及びR13は、本明細書に定義されている通りである。具体的な実施態様において、X1及びX2のうちの一方はNであり、かつ他方はCR13であり;かつR10はH又はNH2であり;かつR11、R12、及びR13は、本明細書に定義されている通りである。具体的な実施態様において、X1はNであり、かつX2はCR13である。具体的な実施態様において、X1はNであり、かつX2はCHである。具体的な実施態様において、R10はNH2である。具体的な実施態様において、R11、R12、及びR13はHである。具体的な実施態様において、R11、R12、及びR13のうちの少なくとも1つはHではない。具体的な実施態様において、R11、R12、及びR13の1回の出現はHではなく、かつR11、R12、及びR13の他の出現はHであり、かつR11、R12、及びR13の該1回の出現(これは、水素ではない)は、アルキル(例えば、メチルもしくはCF3)、ハロ、シアノ、アリール(例えば、フェニル)、又はヘテロアリール(例えば、5もしくは6員ヘテロアリール、例えば、とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル)であり;いくつかの実施態様において、該アリール及びヘテロアリールは、例えば、ハロ(例えば、FもしくはCl)、シアノ、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチルもしくはCF3)、アルコキシル(例えば、メトキシ、OCF3、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ)、スルホニル(例えば、S(O)2Me)、スルホンアミジル(例えば、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-ピロリジニル、S(O)2-N-モルホリニル、S(O)2-N-ピペラジニル、S(O)2-4-メチル-N-ピペラジニル、NHS(O)2Me、NHS(O)2-c-Pr)、又はスルホニルウレア(例えば、NHS(O)2N(Me)2)などの、1以上の置換基で任意に置換されている。
例示的な実施態様において、Wdは、次の部分のうちの1つである:
Figure 0006701088
Figure 0006701088
式中、R11及びR12は、本明細書に定義されている通りである。
いくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。いくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。いくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。いくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。
いくつかの実施態様において、XはCHである。いくつかの実施態様において、XはNである。
いくつかの実施態様において、式(I'')、(I')、又は(I)中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、式(I'')、(I')、又は(I)中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが
Figure 0006701088
 である場合、R1は、(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1であり; R1xは、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルであり、ここで、該テトラヒドロフラニル又はピロリジニルは、オキソで任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、式(A'')、(A')、又は(A)中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが
Figure 0006701088
 である場合、R1はフェニルではない。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式IIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1、B、及びXは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、XがCHであり、かつBが置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式IIIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1及びBは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、Bが置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式IVの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1及びBは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
式II、III、及びIVのいくつかの実施態様において、Bは、0、1、2、又は3回出現するRzで置換されているフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、1又は2回出現するRzで置換されているフェニルである。いくつかの実施態様において、RZは、ハロ又はアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、メチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Bは、シクロヘキシル又は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、5又は6員アリール又は3〜6員シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、
Figure 0006701088
 である。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式Vの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1及びXは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、XがCHである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式VIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式VIIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式VIIIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、X及びR1は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、XがCHであり、かつWdが
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
式II〜VIIIのいくつかの実施態様において、R1は、分岐アルキル、5もしくは6員アリール、5もしくは6員ヘテロアリール、5もしくは6員シクロアルキル、又は5もしくは6員ヘテロシクロアルキル、
Figure 0006701088
 シクロプロピル、又はメチルであり、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R7、R8、及びR9は、独立に、炭素1〜4個のアルキル、アミノ、ヒドロキシル、又は炭素1〜4個のアルコキシである。
ある実施態様において、R1は、5〜10員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、5又は6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はピリジニルである。ある実施態様において、R1はピリミジニルである。ある実施態様において、R1は、5員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はチアゾリルである。ある実施態様において、R1はピラゾリルである。ある実施態様において、R1はイミダゾリルである。ある実施態様において、該ヘテロアリールは、1以上のアルキルで置換されている。
式II〜VIIIのいくつかの実施態様において、R1は:メチル、
Figure 0006701088
 である。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式IXの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1、B、及びWdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式Xの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1、B、及びWdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
式I〜Xのいくつかの実施態様において、R1は、
Figure 0006701088
 であり、ここで、RA及びR7〜R9は、本明細書に定義されている通りである。
ある実施態様において、R1は、5〜10員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、5〜6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はピリジニルである。ある実施態様において、R1はピリミジニルである。ある実施態様において、R1は、5員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はチアゾリルである。ある実施態様において、R1はピラゾリルである。ある実施態様において、R1はイミダゾリルである。ある実施態様において、該ヘテロアリールは、1以上のアルキルで置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式XIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1及びWdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式XIIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、R1及びWdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、Wdが
Figure 0006701088
 である場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式XIIIの化合物であり、
Figure 0006701088
 式中、B及びWdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式XIVの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、B及びWdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式XVの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、Wdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Wdは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、該化合物は、式XVIの化合物である:
Figure 0006701088
 式中、Wdは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Wdは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。式IX〜XVIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。
式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は水素ではない。式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は、線状アルキル又は水素ではない。式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は、線状C1〜C3アルキル又は水素ではない。式I〜XIIのいくつかの実施態様において、R1は、メチル又は水素ではない。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(A)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態であり:
Figure 0006701088
 式中、R1、B、Wd、及びXは、本明細書に定義されている通りである。ある実施態様において、R1は、アルキル又はヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はヘテロアリールである。ある実施態様において、R1はアルキルである。ある実施態様において、Bはフェニルである。ある実施態様において、XはCH又はNである。ある実施態様において、XはCHである。ある実施態様において、XはNである。ある実施態様において、Wdは
Figure 0006701088
 である。
ある実施態様において、式(A'')、(A')、又は(A)の化合物は、トランスとシスの混合物である(例えば、その場合、R1はトランス又はシスである)。ある実施態様において、R1はトランスである。ある実施態様において、R1はシスである。ある実施態様において、トランスのシスに対するパーセンテージは、約50％、約50％超、約55％超、約60％超、約65％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、又は約99％超である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XVIIの化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 式中:
R1及びBは、各々、独立に、線状又は分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CH又はNであり;
ここで、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、Wdが
Figure 0006701088
 であり、かつR1が線状アルキルである場合、該線状アルキルは、少なくとも3個連続して結合している炭素を含み;
ここで、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが
Figure 0006701088
 である場合、R1はSi(CH3)3ではない。
式XVIIのいくつかの実施態様において、R1は、分岐アルキル、5もしくは6員アリール、5もしくは6員ヘテロアリール、5もしくは6員シクロアルキル、又は5〜6員ヘテロシクロアルキル、
Figure 0006701088
 シクロプロピル、又はメチルであり、
ここで、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、R7、R8、及びR9のうちの少なくとも2つは、水素ではない。
式XVIIのいくつかの実施態様において、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルである。
式XVIIのいくつかの実施態様において、R7、R8、及びR9は、独立に、炭素1〜4個のアルキル、アミノ、ヒドロキシル、又は炭素1〜4個のアルコキシである。
式XVIIのいくつかの実施態様において、R1は:メチル、
Figure 0006701088
 である。
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、0、1、2、又は3回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、置換されていないフェニルである。いくつかの実施態様において、Bは、1又は2回出現するRzで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Rzは、ハロ又はアルキルである。いくつかの実施態様において、Bは、メチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Bは、シクロヘキシル又は任意に置換されたアルキルである。
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、5もしくは6員アリール又は3〜6員シクロアルキルである。
式XVIIのいくつかの実施態様において、Bは、
Figure 0006701088
 である。
式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。式XVIIのいくつかの実施態様において、Wdは、
Figure 0006701088
 である。
式XVIIのいくつかの実施態様において、XはCHである。いくつかの実施態様において、XはNである。
式XVIIのいくつかの実施態様において、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり;Wdが、
Figure 0006701088
 であり、かつR1が線状アルキルである場合、該線状アルキルは、少なくとも4個連続して結合している炭素を含む。
式XVIIのいくつかの実施態様において、該化合物は、次式を有する:
Figure 0006701088
 。
式XVIIのいくつかの実施態様において、該化合物は、次式を有する:
Figure 0006701088
 。
いくつかの実施態様において、R1は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、R1はヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、イオン性又は極性基で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、イオン性又は極性基は、該化合物の溶解性、安定性、もしくは代謝を増大させるか、又はオフターゲット効果を低下させる化合物の一部である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、次式の化合物である:
Figure 0006701088
 式中、X、B、及びWdは、本明細書に定義されている通りであり;
Hetはヘテロアリールであり;かつ
R1bは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(アルキル)、又はS(O)2N(アルキル)2である。
ある実施態様において、アルキルはC1〜C8アルキルである。ある実施態様において、アルキルはC1〜C6アルキルである。他の実施態様において、アルキルはC1〜C3アルキルである。ある実施態様において、アルケニルはC2〜C8アルケニルである。ある実施態様において、アルケニルはC2〜C6アルケニルである。他の実施態様において、アルケニルはC2〜C3アルケニルである。ある実施態様において、アルキニルはC2〜C8アルキニルである。ある実施態様において、アルキニルはC2〜C6アルキニルである。他の実施態様において、アルキニルはC2〜C3アルキニルである。
ある実施態様において、シクロアルキルはC3〜C8シクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキルはC3〜C6シクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキルはC3〜C4シクロアルキルである。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、3〜14員の飽和されたもしくは一部飽和された環である。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3〜10員である。他の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3〜6員である。他の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは6員である。ある実施態様において、アリールはC6〜C14芳香族環である。ある実施態様において、アリールはC6〜C10である。他の実施態様において、アリールはC6である。ある実施態様において、ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、5〜14員の芳香族環である。ある実施態様において、ヘテロアリールは5〜10員である。他の実施態様において、ヘテロアリールは5〜6員である。他の実施態様において、ヘテロアリールは6員である。
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、以下から選択される化合物ではない:
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。
ある実施態様において、式(I'')、(I')、(I)、(A'')、(A')、又は(A)の化合物は、(S)-立体化学配置にある。
ある実施態様において、式(I'')、(I')、(I)、(A'')、(A')、又は(A)の化合物は、75％を超えるエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである。
ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、もしくは表14の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。
ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表3、表4、表5、もしくは表6の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。
ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表3もしくは表4の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表3の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表5の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表7の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表9の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表11の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表13の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表4の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表6の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表8の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表10の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表12の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。ある実施態様において、式(I')又は(A')の化合物は、表14の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である。
表3
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表4
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表5
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表6
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表7
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表8
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表9
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表10
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表11
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表12
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表13
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表14
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いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、以下のもの、又はその医薬として許容し得る形態である:
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 。
本明細書に提供されるのは、以下の構造を有する化合物AAである:
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 。
化合物AAは、国際出願WO2013/032591号において、化合物359として開示されている。国際出願WO2013/032591号の表4に記載されているように、化合物AAは、100nM未満のPI3K-デルタIC50、1uM〜100nMのPI3K-ガンマIC50、1uM〜10uM超のPI3K-アルファ IC50、及び1uM〜10uM超のPI3K-ベータ IC50を有する。
本明細書に提供されるのは、以下の構造の化合物4である化合物BBである:
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 。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の1以上の化合物は、PI3キナーゼに結合する(例えば、選択的に結合する)。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の1以上の化合物は、PI3キナーゼの-γ又は-δサブタイプに選択的に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の1以上の化合物は、PI3キナーゼのγ-サブタイプに選択的に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の1以上の化合物は、PI3キナーゼのδ-サブタイプに選択的に結合する。一実施態様において、本明細書に記載の1以上の化合物は、γと比べてδに選択的に結合する。一実施態様において、本明細書に記載の1以上の化合物は、δと比べてγに選択的に結合する。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療又は予防する方法であって、治療的有効量の本明細書に提供される化合物又は本明細書に提供される組成物を、該対象に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療又は予防するための医薬の製造における、本明細書に提供される化合物の使用である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、対象のPI3K媒介障害の治療又は予防において使用するためのものである。ある実施態様において、該障害は、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である。ある実施態様において、該PI3K媒介障害は、PI3K-γ媒介障害である。ある実施態様において、該PI3K媒介障害は、PI3K-δ媒介障害である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、細胞又は対象において、PI3Kデルタと比べてPI3Kガンマを選択的に阻害する方法であって、本明細書に提供される化合物を、該細胞に接触させるか又は該対象に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、細胞又は対象において、PI3Kデルタと比べてPI3Kガンマを選択的に阻害する方法であって、
(i)化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88、及び89から選択される化合物;又は
(ii)化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86、及び90から選択される化合物;又は
(iii)化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57、及び68から選択される化合物;又は
(iv)化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74、及び91から選択される化合物
を、該細胞に接触させるか又は該対象に投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、該化合物は、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88、及び89から選択される。ある実施態様において、該化合物は、化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86、及び90から選択される。ある実施態様において、該化合物は、化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57、及び68から選択される。ある実施態様において、該化合物は、化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74、及び91から選択される。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物を合成する方法である。本明細書に提供されるのは、PI3K-γ選択的化合物を製造する方法であって、(a)非末端アルキンが置換されている二環式ヘテロ環基と(b)アミド基の両方を含む化合物を合成することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該化合物は、PI3K-δと比べてPI3K-γに選択的に結合する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物のp110α、p110β、p110γ、又はp110δに対するIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、又は約0.5nM未満でさえある。
いくつかの実施態様において、非限定的な例示的化合物は、本明細書に開示される1以上の機能的特徴を示す。例えば、1以上の本明細書に提供される化合物は、PI3キナーゼに選択的に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物のp110α、p110β、p110γ、又はp110δに対するIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満、又は約50pM未満である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物のうちの1つ又は複数は、インビトロキナーゼアッセイで測定したとき、タイプI又はクラスIホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)の1以上のメンバーを、約100nM、約50nM、約10nM、約5nM、約100pM、約10pM、もしくは約1pM、又はそれ未満のIC50値で選択的に阻害することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物のうちの1つ又は複数は、タイプI又はクラスIホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)の1つ又は2つのメンバー、例えば、PI3-キナーゼα、PI3-キナーゼβ、PI3-キナーゼγ、及びPI3-キナーゼδを選択的に阻害することができる。いくつかの態様において、本明細書に提供される化合物のうちのいくつかは、他の全てのタイプのPI3-キナーゼと比較したとき、PI3-キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様において、本明細書に提供される化合物のうちのいくつかは、タイプIのPI3-キナーゼの残りのものと比較したとき、PI3-キナーゼδ及びPI3-キナーゼγを選択的に阻害する。他の態様において、本明細書に提供される化合物のうちのいくつかは、他の全てのタイプのPI3-キナーゼと比較したとき、PI3-キナーゼγを選択的に阻害する。
また別の態様において、タイプI PI3-キナーゼの1以上のメンバーを選択的に阻害する阻害剤、又はその代わりに、1以上のタイプI PI3-キナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、他のタイプI PI3-キナーゼの残りのものに対する該阻害剤のIC50よりも少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約2000倍、少なくとも約5000倍、又は少なくとも約10,000倍低い、所与のタイプI PI3-キナーゼに対する50％阻害濃度(IC50)を示す化合物を指すことを理解することができる。一実施態様において、阻害剤は、PI3-キナーゼβと比較したとき、PI3-キナーゼδを、PI3-キナーゼδに対しては少なくとも約10倍低いIC50で選択的に阻害する。ある実施態様において、PI3-キナーゼδに対するIC50は約100nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβに対するIC50は約1000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼδに対するIC50は約50nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβに対するIC50は約5000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼδに対するIC50は約10nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβに対するIC50は、約1000nM超、約5,000nM超、又は約10,000nM超である。一実施態様において、阻害剤は、PI3-キナーゼβと比較したとき、PI3-キナーゼγを、PI3-キナーゼγに対しては少なくとも約10倍低いIC50で選択的に阻害する。ある実施態様において、PI3-キナーゼγに対するIC50は約100nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβに対するIC50は約1000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼγに対するIC50は約50nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβに対するIC50は約5000nM超である。ある実施態様において、PI3-キナーゼγに対するIC50は約10nM未満であり、一方、PI3-キナーゼβに対するIC50は、約1000nM超、約5,000nM超、又は約10,000nM超である。
PI3Kガンマ化合物、例えば、PI3Kガンマ阻害剤は、PI3Kガンマを阻害することができ、かつ任意に、他のPI3Kアイソフォーム、例えば、PI3Kデルタも阻害することができる。一実施態様において、PI3Kガンマ阻害剤は、PI3Kデルタの阻害剤でもあり、すなわち、PI3KガンマとPI3Kデルタの二重阻害剤である。一実施態様において、該二重阻害剤は、PI3Kデルタに対するそのIC50の10倍以内であるPI3Kガンマに対するIC50を有する。
PI3Kガンマ選択的化合物、例えば、PI3Kガンマ選択的阻害剤は、他のタイプI PI3-キナーゼの残りのものに対する該化合物のIC50よりも少なくとも約10倍低い、PI3Kガンマに対する50％阻害濃度(IC50)を示すことができる。いくつかの実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、他のタイプI PI3-キナーゼの残りのものに対する該化合物のIC50よりも少なくとも約20倍、少なくとも約30倍、少なくとも約40倍、少なくとも約50倍、少なくとも約60倍、少なくとも約70倍、少なくとも約80倍、少なくとも約90倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約2000倍、少なくとも約5000倍、又は少なくとも約10,000倍低い、PI3Kガンマに対する50％阻害濃度(IC50)を示す。一実施態様において、阻害剤は、PI3-キナーゼδと比較したとき、PI3-キナーゼγを、PI3-キナーゼγに対しては少なくとも約10倍低いIC50で選択的に阻害する。いくつかの実施態様において、PI3Kガンマ選択的化合物は、PI3Kガンマに対する約1.8nMのIC50、約180nMのPI3Kベータ又はPI3KデルタIC50、PI3Kガンマに対する約16nMのIC90値、及びPI3Kベータ又はPI3Kデルタに対する約45nMのIC20値を有する。
PI3Kデルタ化合物、例えば、PI3Kデルタ阻害剤は、PI3Kデルタを阻害することができ、かつ任意に、他のPI3Kアイソフォーム、例えば、PI3Kガンマも阻害することができる。一実施態様において、PI3Kデルタ阻害剤は、PI3Kガンマの阻害剤でもある。
PI3Kデルタ選択的化合物、例えば、PI3Kデルタ選択的阻害剤は、他のタイプI PI3-キナーゼの残りのものに対する該化合物のIC50よりも少なくとも約10倍低い、PI3Kデルタに対する50％阻害濃度(IC50)を示すことができる。いくつかの実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、他のタイプI PI3-キナーゼの残りのものに対する該化合物のIC50よりも少なくとも約20倍、少なくとも約30倍、少なくとも約40倍、少なくとも約50倍、少なくとも約60倍、少なくとも約70倍、少なくとも約80倍、少なくとも約90倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約2000倍、少なくとも約5000倍、又は少なくとも約10,000倍低い、PI3Kデルタに対する50％阻害濃度(IC50)を示す。一実施態様において、阻害剤は、PI3-キナーゼγと比較したとき、PI3-キナーゼδを、PI3-キナーゼδに対しては少なくとも約10倍低いIC50で選択的に阻害する。
(医薬組成物)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに不活性固体希釈剤及び充填剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含む、医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、第2の活性剤、例えば、追加の治療剤(例えば、化学療法薬)を含む。
(製剤)
医薬組成物は、以下のもの:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性の液剤又は懸濁剤)、錠剤(例えば、口腔、舌下、及び全身吸収の対象となるもの)、カプセル剤、静注剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、並びに十二指腸経路;例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤又は徐放性製剤としての、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注入を含む、非経口投与;例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、もしくは制御放出パッチもしくはスプレーとしての、局所適用;例えば、ペッサリー、クリーム剤、ステント、又はフォームとしての、膣内又は直腸内;舌下;眼内;肺内;カテーテル又はステントによる局所送達;髄腔内、又は鼻腔内に適したものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
医薬組成物中で利用することができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びこれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、及び/又は抗酸化剤を含むこともできる。本明細書に記載の化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬を、担体及び任意に、1以上の補助成分と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、本明細書に開示される化合物を、液体担体、又は微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G編、臨床薬物データのハンドブック(Handbook of Clinical Drug Data)、第10版、McGraw-Hill, 2002; Pratt及びTaylor編、薬物作用の原理(Principles of Drug Action)、第3版、Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung編、基礎及び臨床薬理学(Basic and Clinical Pharmacology)、第12版、McGraw Hill, 2011; Goodman及びGilman編、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)、第10版、McGraw Hill, 2001;レミントンの医薬品科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindaleの文献、特別薬局方(The Extra Pharmacopoeia)、第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたく;これらは全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。例えば、何らかの望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はさもなければ医薬として許容し得る組成物の任意の他の成分と有害な形で相互作用することによって、任意の従来の賦形剤媒体が本明細書に提供される化合物と適合しない場合を除き、賦形剤の使用は、本開示の範囲内にあることが想定される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物には、CD44(分化抗原群44)を標的とするナノ粒子製剤が含まれる。CD44は、癌の発生及び進行と関連する細胞シグナル伝達カスケードにおいて役割を果たす膜貫通型糖タンパク質である。CD44は、特定の癌の表面に過剰発現され、ヒアルロン酸は、これらの過剰発現されるCD44に対する親和性を有する。ヒアルロン酸に基づく標的化薬物送達系(例えば、ヒアルロン酸修飾されたメソ多孔質シリカナノ粒子)は、薬物を癌細胞に送達する有効な手段であり得る。例えば、S. Arpiccoらの文献、Molecules, 2014, 19, 3193-3230を参照されたい。
いくつかの実施態様において、開示された医薬組成物中に提供される化合物のうちの1つ又は複数の濃度は、約100％、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19％、約18％、約17％、約16％、約15％、約14％、約13％、約12％、約11％、約10％、約9％、約8％、約7％、約6％、約5％、約4％、約3％、約2％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％、又は約0.0001％、w/w、w/v、又はv/v未満である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数の濃度は、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19.75％、約19.50％、約19.25％、約19％、約18.75％、約18.50％、約18.25％、約18％、約17.75％、約17.50％、約17.25％、約17％、約16.75％、約16.50％、約16.25％、約16％、約15.75％、約15.50％、約15.25％、約15％、約14.75％、約14.50％、約14.25％、約14％、約13.75％、約13.50％、約13.25％、約13％、約12.75％、約12.50％、約12.25％、約12％、約11.75％、約11.50％、約11.25％、約11％、約10.75％、約10.50％、約10.25％、約10％、約9.75％、約9.50％、約9.25％、約9％、約8.75％、約8.50％、約8.25％、約8％、約7.75％、約7.50％、約7.25％、約7％、約6.75％、約6.50％、約6.25％、約6％、約5.75％、約5.50％、約5.25％、約5％、約4.75％、約4.50％、約4.25％、約4％、約3.75％、約3.50％、約3.25％、約3％、約2.75％、約2.50％、約2.25％、約2％、約1.75％、約1.50％、約1.25％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％、又は約0.0001％、w/w、w/v、又はv/v超である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数の濃度は、約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、又は約1％〜約10％、w/w、w/v、又はv/vの範囲にある。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数の濃度は、約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、又は約0.1％〜約0.9％、w/w、w/v、又はv/vの範囲にある。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数の量は、約10g、約9.5g、約9.0g、約8.5g、約8.0g、約7.5g、約7.0g、約6.5g、約6.0g、約5.5g、約5.0g、約4.5g、約4.0g、約3.5g、約3.0g、約2.5g、約2.0g、約1.5g、約1.0g、約0.95g、約0.9g、約0.85g、約0.8g、約0.75g、約0.7g、約0.65g、約0.6g、約0.55g、約0.5g、約0.45g、約0.4g、約0.35g、約0.3g、約0.25g、約0.2g、約0.15g、約0.1g、約0.09g、約0.08g、約0.07g、約0.06g、約0.05g、約0.04g、約0.03g、約0.02g、約0.01g、約0.009g、約0.008g、約0.007g、約0.006g、約0.005g、約0.004g、約0.003g、約0.002g、約0.001g、約0.0009g、約0.0008g、約0.0007g、約0.0006g、約0.0005g、約0.0004g、約0.0003g、約0.0002g、又は約0.0001g以下である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数の量は、約0.0001g、約0.0002g、約0.0003g、約0.0004g、約0.0005g、約0.0006g、約0.0007g、約0.0008g、約0.0009g、約0.001g、約0.0015g、約0.002g、約0.0025g、約0.003g、約0.0035g、約0.004g、約0.0045g、約0.005g、約0.0055g、約0.006g、約0.0065g、約0.007g、約0.0075g、約0.008g、約0.0085g、約0.009g、約0.0095g、約0.01g、約0.015g、約0.02g、約0.025g、約0.03g、約0.035g、約0.04g、約0.045g、約0.05g、約0.055g、約0.06g、約0.065g、約0.07g、約0.075g、約0.08g、約0.085g、約0.09g、約0.095g、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95g、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g、又は約10gを上回る。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数の量は、約0.0001〜約10g、約0.0005〜約9g、約0.001〜約8g、約0.005〜約7g、約0.01〜約6g、約0.05〜約5g、約0.1〜約4g、約0.5〜約4g、又は約1〜約3gの範囲にある。
(1A.経口投与用の組成物)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、経口消費に好適な液体医薬組成物である。経口投与に好適な医薬組成物は、各々所定量の活性成分を粉末として、或いは顆粒、溶液、又は水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン中に含む、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の剤形、又は液体、又はエアロゾルスプレーとして提供することができる。そのような剤形は、調剤法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、1以上の成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に1以上の補助成分とともに圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠は、任意に、限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性剤もしくは分散剤などの賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。
本開示は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、製薬技術において水(例えば、約5％)を添加することができる。無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。例えば、製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形を無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水医薬組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密に混合させて組み合わせることができる。担体は、投与のために望ましい調製物の形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。経口剤形用の医薬組成物を調製する際に、経口液体調製物(例えば、懸濁液、溶液、及びエリキシル剤)もしくはエアロゾルの場合、通常の医薬用媒体のいずれか、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などを担体として利用することができ;又は経口固体調製物の場合、いくつかの実施態様において、ラクトースを使用しないで、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物の場合、粉末、カプセル、及び錠剤が挙げられる。いくつかの実施態様において、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにこれら混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中で使用するための好適な増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤を、本明細書に提供される医薬組成物中で用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多過ぎると、ボトル中で崩壊し得る錠剤が生成されることがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに十分ではないことがあり、したがって、剤形からの活性成分の放出の速度及び程度が変化することがある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させるほど少な過ぎることも多過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に開示される化合物の剤形を形成させることができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与の様式に基づいて異なることができ、当業者により容易に認識されることができる。約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を医薬組成物中で使用することができる。医薬組成物及び剤形を形成させるために使用し得る崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び剤形を形成させるために使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約1重量パーセント未満の量で、任意に添加することができる。
水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合、その中の活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの様々な組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素、並びに例えば、乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わせることができる。
錠剤は、コーティングしないか、又は既知の技術によってコーティングし、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長期にわたって持続的な作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
医薬組成物及び剤形を形成させるために使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を利用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を利用することができるか、又は少なくとも1つの親水性界面活性剤と少なくとも1つの親油性界面活性剤の混合物を利用することができる。
好適な親水性界面活性剤は、通常、少なくとも約10のHLB値を有し、一方、好適な親油性界面活性剤は、通常、約10以下のHLB値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性-親油性バランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を有する界面活性剤は、より親油性又は疎水性で、かつ油への溶解性がより高く、一方、より高いHLB値を有する界面活性剤は、より親水性で、かつ水溶液への溶解性がより高い。親水性界面活性剤は、通常、約10よりも大きいHLB値を有する化合物、及びHLB基準が通常適用されない陰イオン性、陽イオン性、又は双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用、及び化粧品用のエマルジョンの製剤化を可能にするために一般に使用されるおおよその目安に過ぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであることができる。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチン及び水素化レシチン;リゾレシチン及び水素化リゾレシチン;リン脂質及びその誘導体;リゾリン脂質及びその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylate);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上述のグループの中で、イオン性界面活性剤としては、例として:レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、及びこれらの誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylate);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルスルフェート、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、並びにこれらの塩及び混合物であることができる。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールのうちの少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体;ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;並びにこれらの混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び水素化植物油のうちの少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカリドであることができる。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG-6グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG-8グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸PEG-100、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、Tween 40、Tween 60、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、PEG10-100ノニルフェノール系列、PEG15-100オクチルフェノール系列、及びポロキサマーが挙げられる。
好適な親油性界面活性剤としては、単なる例として:脂肪アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロール及びステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノグリセリド及びジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールのうちの少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;並びにこれらの混合物が挙げられる。このグループの中で、親油性界面活性剤の非限定的な例は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含むか、又はポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドのうちの少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物の良好な可溶化及び/もしくは溶解を保証するために、並びに該化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含むことができる。これは、非経口使用のための医薬組成物、例えば、注射用の医薬組成物にとってとりわけ重要であり得る。親水性薬物及び/もしくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増大させるか、又は医薬組成物を安定なもしくは均一な溶液もしくは分散液として維持するために、可溶化剤を添加することもできる。
好適な可溶化剤の例としては、以下のもの:アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体;約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)又はメトキシPEG;アミド及び他の窒素含有化合物、例えば、2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン;エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バレロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体;並びに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200〜100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
含めることができる可溶化剤の量は、特には制限されない。所与の可溶化剤の量は、生体許容量に制限することができ、この量は、当業者により容易に決定されることができる。場合によっては、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含め、過剰の可溶化剤を、医薬組成物を対象に提供する前に、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて除去することが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤の組み合わせた重量に基づいて、約10重量％、25重量％、50重量％、100重量％、又は最大約200重量％の重量比であることができる。望ましい場合、約5％、2％、1％、又はさらにそれ未満などの、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。典型的には、可溶化剤は、約1重量％〜約100重量％、より典型的には、約5重量％〜約25重量％の量で存在することができる。
医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る添加剤及び/賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤としては、限定されないが、剥離剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤(viscomodulator)、張性調節剤(tonicifier)、香味剤、着色剤、オイル、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール性防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤を挙げることができる。例示的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコール性防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータ-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィト酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエンド(hydroxytoluened)(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、及びEuxylが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施態様において、防腐剤はキレート剤である。
例示的な油としては、アーモンド油、アプリコットカーネル油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ボラージ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、ココアバター油、ココナッツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ(sasquana)油、セイバリー油、サジー油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚芽油が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、加工を促進するために、安定性を増強するために、又はその他の理由で、酸又は塩基を医薬組成物中に組み込むことができる。医薬として許容し得る塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などが挙げられる。また好適なのは、医薬として許容し得る酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ハイドロキノスルホン酸(hydroquinosulfonic)、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基である。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムを使用することもできる。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の好都合でかつ医薬として許容し得る陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであることができる。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。
好適な酸は、医薬として許容し得る有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ハイドロキノスルホン(hydroquinosulfonic)酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
(1B.非経口投与用の製剤)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)非経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
開示された医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を含む、水性もしくは油性懸濁液、又はエマルジョン、並びにエリキシル、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。
生理食塩水中の水溶液も従来通り注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びこれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を利用することもできる。
生理食塩水中の水溶液も従来通り注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びこれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を利用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合、所要の粒径の維持のためのコーティング剤、例えば、レシチンの使用によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、所要量の本明細書に開示される化合物を、適当な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙された他の様々な成分とともに組み入れ、その後、濾過滅菌することによって調製される。通常、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基礎分散媒と上に列挙されたもの由来の適当な他の成分とを含む滅菌ビヒクル中に組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の調製方法は、活性成分と任意の追加成分との粉末を事前に滅菌濾過したその溶液から生じさせる真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによるか、又は使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。注射用組成物は、約0.1〜約5％w/wの本明細書に開示される化合物を含むことができる。
(1C.局所投与用の製剤)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、局所(例えば、経皮)投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)局所投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、局所(local)又は局所(topical)投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の調製物、例えば、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルジョン、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド(DMSO)系溶液に製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、ある部位を活性成分に長時間曝露させることができる。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選択部位により即時的に曝露させることができる。
医薬組成物は、皮膚角質層の透過性障壁を横断する治療分子の透過の増大又は送達の補助を可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含むこともできる。局所製剤分野の当業者に公知のこれらの透過促進分子が多数存在する。そのような担体及び賦形剤の例としては、保湿剤(例えば、ウレア)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン(例えば、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、並びにポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
開示された方法で使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達装置(「パッチ」)を利用する。そのような経皮パッチを用いて、別の薬剤とともに又は別の薬剤なしで、制御された量の本明細書に提供される化合物の連続的又は不連続的な注入を提供することができる。
医薬品送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、及び第5,001,139号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的送達、拍動性送達、又は応需型送達のために構築することができる。
本明細書に記載の医薬として許容し得る皮内組成物の送達で使用するための好適な装置としては、短い針の装置、例えば、米国特許第4,886,499号;第5,190,521号;第5,328,483号;第5,527,288号;第4,270,537号;第5,015,235号;第5,141,496号;及び第5,417,662号に記載の装置が挙げられる。皮内組成物は、皮膚への針の有効な貫通長を制限する装置、例えば、PCT公開WO 99/34850号に記載の装置及びその機能的同等物によって投与することができる。液体ジェット注射器を介して、及び/又は角質層を貫通して、真皮に到達するジェットを生成させる針を介して真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射装置が好適である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第5,480,381号;第5,599,302号;第5,334,144号;第5,993,412号;第5,649,912号;第5,569,189号;第5,704,911号;第5,383,851号;第5,893,397号;第5,466,220号;第5,339,163号;第5,312,335号;第5,503,627号;第5,064,413号;第5,520,639号;第4,596,556号;第4,790,824号;第4,941,880号;第4,940,460号;並びにPCT公開WO 97/37705号及びWO 97/13537号に記載されている。粉末形態のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速するために圧縮ガスを使用する弾道粉末/粒子送達装置が好適である。その代わりに又はそれに加えて、従来の注射器を皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。
局所投与可能な製剤は、例えば、該製剤の総重量に対して、約1％〜約10％(w/w)の本明細書に提供される化合物を含むことができるが、該製剤中の本明細書に提供される化合物の濃度は、溶媒中の該化合物の溶解度限界と同じ程度の高さであることができる。いくつかの実施態様において、局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約9％(w/w)の本明細書に提供される化合物、例えば、約1％〜約8％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約7％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約6％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約5％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約4％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約3％(w/w)、及びさらに例えば、約1％〜約2％(w/w)の本明細書に提供される化合物を含むことができる。局所投与用の製剤は、本明細書に記載のさらなる医薬として許容し得る賦形剤のうちの1つ又は複数をさらに含むことができる。
(1D.吸入投与用の製剤)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)吸入投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含有する。
吸入又は吹送用の医薬組成物は、医薬として許容し得る水性もしくは有機溶媒、又はこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体の医薬組成物は、本明細書に記載の好適な医薬として許容し得る賦形剤を含むことができる。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、局所又は全身効果のために、経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。医薬として許容し得る溶媒中の医薬組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸入することができるか、又は噴霧装置をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、又は粉末の医薬組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から、例えば、経口的又は経鼻的に投与することができる。
また本明細書に提供されるのは、吸入によって投与される製剤である。当技術分野で公知の全てのタイプの吸入性製剤を本明細書に提供される方法との関連において使用することができる。
乾燥粉末吸入器において、投与される用量は、非加圧乾燥粉末の形態で貯蔵され、吸入器の作動時に、粉末の粒子が患者によって吸入される。乾燥粉末吸入器は、患者の息が装置内で原動力を提供する唯一のガス源である「受動的」装置、又は圧縮ガスの源もしくは代替エネルギー源が使用される「能動的」装置であることができる。本明細書に提供される製剤は、受動的装置又は能動的装置のどちらかを用いて投与することができる。
できる限り多くの割合の活性材料の粒子が肺の深部に送達されることが望ましいが、通常、できる限り少ない他の成分が肺の深部に浸透することが好ましい。したがって、粉末は、通常、活性材料の粒子、及び該活性材料の粒子を担持する担体粒子を含む。該担体粒子は、任意の薬理学的に不活性な材料又は吸入に相応しい材料の組合せから構成され得る。いくつかの実施態様において、担体粒子は、1以上の結晶糖から構成される。いくつかの実施態様において、該担体粒子は、1以上の糖アルコール又はポリオールから構成され得る。いくつかの実施態様において、該担体粒子は、デキストロース又はラクトースの粒子である。いくつかの実施態様において、該担体粒子の量は、該組成物の総重量に基づいて、最大95重量％、最大90重量％、最大80重量％、又は最大50重量％である。
添加材料を用量が投与される患者にとって適応となる用量で提供することもできる。(例えば、WO 01/82906号を参照されたい)。指標材料とも呼ばれる添加材料は、乾燥粉末吸入器用に製剤化された粉末中に存在するか、又は添加剤が、吸入時に発生した気流中に、活性材料を含む粉末と同時にもしくは連続的に取り込まれるようになるように、別々の形態で、例えば、吸入器内の別々の場所に存在することができる。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を担体材料との組合せで含む製剤である。
本明細書に提供される製剤は、吸入される場合、いくつかの実施態様において、治療効果まで3時間、2時間、1時間、30分、15分、10分、又は5分未満の時間を示す。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製剤は、吸入される場合、約1〜48時間の治療持続期間を有する。
本発明のある実施態様において、各々の用量は、ブリスターパックの「ブリスター」に貯蔵される。これに関して、活性剤は酸化しやすいものであり得るので、投与の前に該活性剤の酸化を防止する(又は実質的に制限する)ことが重要となることがある。したがって、いくつかの実施態様において、投与前の製剤の空気への曝露は、各々の用量を密閉ブリスターに貯蔵することによって防止される。いくつかの実施態様において、酸化は、複数のブリスターを、例えば、ホイル、例えば、アルミホイルでできた密閉バッグなどのさらなる密閉容器中に入れることによってさらに防止される(又は制限される)。いくつかの実施態様において、密閉ブリスター(及び任意の密閉バッグ)の使用は、製剤中に抗酸化剤を含める必要性を最小限に抑えることができる。
活性成分の粒子をそれらが吸収され得る肺に乾燥粉末吸入器によって投与する場合、該粉末の粒径特徴は、特に重要である。特に、活性成分を肺の深部に効果的に送達するために、活性粒子は、吸入器の作動時に小さくかつ十分に分散したものであるべきである。いくつかの実施態様において、少なくとも35％の微粒子画分が吸入器装置の作動時に発生する。いくつかの実施態様において、少なくとも60％、少なくとも70％、又は少なくとも80％の微粒子画分が作動時に発生する。
ある実施態様において、該製剤は、賦形剤材料の微粒子も含むことができ、これは、担体材料としての使用に好適であると上で言及されているもののうちの1つなどの材料、例えば、デキストロース又はラクトースなどの結晶糖であることができる。微細な賦形剤材料は、両方が存在する場合、担体粒子と同じ又は異なる材料のものであることができる。ある実施態様において、存在する任意の担体粒子及び/又は任意の微細な賦形剤材料が、それ自体、口腔咽頭領域で感作を誘導することができる材料のものである場合、該担体粒子及び/又は該微細な賦形剤材料も指標材料であることができる。例えば、該担体粒子及び/又は任意の微粒子賦形剤は、マンニトールを含むことができる。ある実施態様において、該微細な賦形剤材料の量は、存在する場合、該組成物の総重量に基づいて、最大50重量％、最大30重量％、又は最大20重量％であることができる。
本明細書に提供される製剤は、送達及び放出を助けるための追加の賦形剤とともに製剤化することもできる。ある実施態様において、粉末は、該粉末の流動性を助ける比較的大きい担体粒子とともに製剤化することができる。大きい担体粒子の例としては、90ミクロンを超える空気力学的質量中位径を有するラクトース粒子が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、疎水性微粒子を担体材料内に分散させることができる。例えば、該疎水性微粒子を多糖マトリックス内に分散させ、組成物全体を肺に直接送達するための微粒子として製剤化することができる。多糖は、活性剤の即時放出に対するさらなる障壁として作用する。これは、制御放出プロセスをさらに助けることができる。好適な多糖の例としては、キサンタンゴムが挙げられる。疎水性材料の例としては、固体状態の脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、又はこれらの誘導体(例えば、エステル及び塩)が挙げられるが、これらに限定されない。そのような材料の具体的な例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、並びに他の天然及び合成の肺界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製剤は、肺経由での送達のために認可されている、ステアリン酸金属塩、特に、ステアリン酸マグネシウムを含む。
本明細書に提供される製剤は、担体及び活性成分の他に、1以上の力制御添加剤(FCA)を含むこともできる。いくつかの実施態様において、該FCAは、組成物全体の約0.1重量％〜約10重量％、約0.15重量％〜5重量％、又は約0.5重量％〜約2重量％の量で提供することができる。いくつかの実施態様において、FCAとしては、接着防止材料が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、FCAとしては、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、レシチン、及びフマル酸ステアリルナトリウム、並びに引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,153,224号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、本明細書に提供される製剤は、活性成分及び1以上の接着防止剤しか含まない「担体非含有」製剤であることができる。そのような担体非含有製剤は、その開示全体が引用により本明細書中に組み込まれるWO 97/03649号に記載されている。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「接着防止材料」という用語は、粉末の粒子間の凝集を減少させる添加材料を指す。これらの材料としては、ロイシン及びレシチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該接着防止材料は、アミノ酸を含む。アミノ酸は、接着防止材料として存在する場合、活性材料の高い吸引可能画分、さらには、粉末の優れた流動性を提供することが分かっている。いくつかの実施態様において、該アミノ酸は、ロイシン、特に、L-ロイシンである。いくつかの実施態様において、D形及びDL形を使用することもできる。該接着防止材料は、以下のアミノ酸:ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、システイン、フェニルアラニンのうちのいずれかの1つ又は複数を含むことができる。いくつかの実施態様において、該接着防止材料としては、ステアリン酸マグネシウム又はコロイド状二酸化ケイ素を挙げることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製剤は、エアロゾル製剤である。いくつかの実施態様において、該エアロゾル製剤は、キャニスターに含めることができる。エアロゾル製剤の例としては、エアロゾル溶液製剤及びエアロゾル懸濁液製剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、該エアロゾル製剤は、本明細書に提供される化合物を、任意に、噴射剤中又は噴射剤/溶媒系中の他の活性成分、及び任意に、らなる医薬として許容し得る添加剤又は賦形剤と組み合わせて含有することができる。
噴射剤は、任意の加圧液化噴射剤であることができ、限定されないが、HFA 134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)、及びこれらの混合物を含む、ハイドロフルオロアルカン(HFA)又は様々なHFAの混合物であることが好ましい。
溶媒は、通常、噴射剤の極性よりも大きい極性を有し、1以上の物質、例えば、医薬として許容し得るアルコール(例えば、エタノール)、ポリオール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、又はこれらの混合物を含むことができる。いくつかの実施態様において、溶媒は、低級分岐又は線状アルキル(C1-C4)アルコール、例えば、エタノール及びイソプロピルアルコールである。一実施態様において、共溶媒はエタノールである。
いくつかの実施態様において、製剤の活性成分は、噴射剤/溶媒系に実質的に完全かつ均一に溶解しており、すなわち、製剤は溶液製剤である。
任意に、製剤は、無毒でかつ製剤の他の成分と悪い形で相互作用しない実質的に不活性な物質である他の医薬として許容し得る添加剤又は賦形剤を含むことができる。いくつかの実施態様において、製剤は、1以上の共溶媒、界面活性剤、炭水化物、リン脂質、ポリマー、湿潤剤、安定化剤、滑沢剤、又は低揮発性成分を含むことができる。
いくつかの実施態様において、好適な量の酸(有機酸又は無機酸(鉱酸))を安定剤として使用することができる。例としては、医薬として許容し得る一塩基酸又は多塩基酸、例えば:ハロゲン化水素(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)、リン酸、硝酸、硫酸、及びハロゲンオキソ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、低揮発性成分は、吸入器の作動時にエアロゾル粒子の空気動力学的質量中位径(MMAD)を増大させるために、及び/又は噴射剤/溶媒系への活性成分の溶解性を向上させるために使用することができる。いくつかの実施態様において、低揮発性成分は、25℃で、0.1kPaよりも低い、又は0.05kPaよりも低い蒸気圧を有する。低揮発性成分の例としては:エステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸アスコルビル、トコフェロールエステル;グリコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール;並びに表面活性剤、例えば、飽和有機カルボン酸(例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸)及び不飽和カルボン酸(例えば、オレイン酸又はアスコルビン酸)が挙げられるが、これらに限定されない。低揮発性成分の量は、0.1〜10％w/w、0.5〜5％(w/w)、又は1〜2％(w/w)と様々に異なり得る。
いくつかの実施態様において、作動時にエアロゾル液滴のMMADを増大させることなく、活性成分の溶解性に有利に影響を及ぼすために、0.005〜0.3％(w/w)の量の水を製剤に添加することができる。
(1E.眼内投与用の製剤)
いくつかの実施態様において、本開示は、眼科的障害を治療するための医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、有効量の本明細書に開示される化合物、及び眼内投与に好適な医薬賦形剤を含むことができる。眼内投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を含む点眼薬もしくはスプレー剤、液剤、又は水性もしくは非水性液中の懸濁剤、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。他の投薬形態としては、眼球内注射、硝子体内注射、局所、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものが挙げられる。いくつかの例においては、本明細書に開示される化合物は、界面膜によって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水エマルジョンなどの化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、強膜近傍、及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路を使用することができると考えられる。全身又は非経口投与は実施可能であり、これには、静脈内、皮下、及び経口送達が含まれるが、これらに限定されない。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体浸食性もしくは非生体浸食性装置の硝子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又はゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与である。
点眼薬は、活性成分を、滅菌水溶液、例えば、生理食塩水、緩衝溶液などに溶解させることによるか、又は使用前に粉末組成物を組み合わせて溶解させることによって調製することができる。当技術分野で公知であるような、他のビヒクルを選択することができ、これには:平衡塩溶液、食塩水溶液、水溶性ポリエーテル、例えば、ポリエチエングリコール(polyethyene glycol)、ポリビニル、例えば、ポリビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、石油誘導体、例えば、鉱油及び白色ワセリン、動物性脂肪、例えば、ラノリン、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲル、植物性脂肪、例えば、ピーナッツ油、及び多糖、例えば、デキストラン、及びグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、点眼薬中に通常使用される添加剤を添加することができる。そのような添加剤としては、等張化剤(例えば、塩化ナトリウムなど)、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど)、増粘剤(例えば、サッカリド、例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなど;例えば、ヒアルロン酸又はその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなど;例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸など;例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又は当業者に公知の他の薬剤)が挙げられる。
いくつかの例において、コロイド粒子は、少なくとも1つのカチオン剤及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はステアリン酸ポリオキシルを含む。いくつかの例において、カチオン剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、又はこれらの混合物である。いくつかの例において、カチオン剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、又はこれらの混合物である。いくつかの例において、第4級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム、ハロゲン化ステアラルコニウム、又は2以上のこれらの混合物である。いくつかの例において、カチオン剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム(benzethenium chloride)、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又は2以上のこれらの混合物である。いくつかの例において、油相は、鉱油及び軽質鉱油、中鎖トリグリセリド(MCT)、ココナッツ油;水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、又は水素化大豆油を含む水素化油;ポルオキシル(poluoxyl)-40水素化ヒマシ油、ポリオキシル-60水素化ヒマシ油、又はポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
(1F.制御放出投与のための製剤)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)制御放出投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
活性剤、例えば、本明細書に提供される化合物は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が、引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;第6,699,500号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組合せを用いて、1以上の活性剤の低速放出又は制御放出を提供し、様々な割合の所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性剤と併せた使用のために容易に選択することができる。したがって、提供される医薬組成物は、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などの、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。いくつかの実施態様において、医学的処置における制御放出調製物の使用は、疾患、障害、又は状態を最小限の時間で治癒させるか又は制御するために最小限の薬物物質が利用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び対象の投薬遵守の向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
いくつかの実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療効果を適切に生じる量の本明細書に開示される化合物を最初に放出し、かつ長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために他の量の該化合物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。体内での該化合物のこの一定レベルを維持するために、化合物は、代謝され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度で剤形から放出されるべきである。活性剤の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
ある実施態様において、医薬組成物は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる(Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201(1987); Buchwaldらの文献、Surgery 88: 507(1980); Saudekらの文献、N. Engl. J. Med. 321: 574(1989)を参照されたい)。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施態様において、制御放出系は、当業者によって決定される適切な部位で対象内に配置することができ、例えば、そのため、全身用量のごく一部しか必要としない(例えば、Goodsonの文献、制御放出の医学的応用(Medical Applications of Controlled Release)、115-138(第2巻、1984)を参照されたい)。他の制御放出系は、Langerによる総説(Science 249: 1527-1533(1990))で論じられている。1以上の活性剤は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。その結果、1以上の活性剤は、放出速度を制御する段階で、外側高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中の活性剤の割合は、その具体的な性質、及び対象の必要性に大きく左右される。
(投薬量)
本明細書に記載の化合物(例えば、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)は、治療的有効量の本明細書に記載の1以上の化合物、及び/又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される、1以上の追加の治療剤、例えば、化学療法剤を含む医薬として許容し得る組成物の形態で送達することができる。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、(例えば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与することができる(例えば、一方の治療薬は経口投与されるが、もう一方の治療薬は静脈内投与される)。他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々ではあるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)で投与することができる。また他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
選択される投薬量レベルは、種々の因子によって決まり、これには、例えば、利用される特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、利用されている特定の化合物の排泄又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、治療の持続時間、利用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康、及び過去の病歴、並びに医療分野で周知の同様の因子が含まれる。
一般に、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬の好適な1日用量は、いくつかの実施態様において、治療効果をもたらすのに有効な最小用量であることができる、該化合物の量である。そのような有効用量は、通常、本明細書に記載の因子によって決まる。通常、患者に対する本明細書に記載の化合物の用量は、示された効果を求めて使用されるとき、1日当たり約0.0001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.01mg〜約100mg、又は1日当たり約0.1mg〜約100mg、又は1日当たり約0.0001mg〜約500mg、又は1日当たり約0.001mg〜約500mg、又は約0.01mg〜1000mg、又は1日当たり約0.01mg〜約500mg、又は1日当たり約0.1mg〜約500mg、又は1日当たり約1mg〜50mg、又は1日当たり約5mg〜40mgの範囲である。いくつかの実施態様において、範囲は、約1mg〜約100mg、約1mg〜約200mg、約1mg〜約500mg、約1mg〜約1000mg、約100mg〜約200mg、約100mg〜約500mg、約100〜約750mg、約100mg〜約1000mgである。例示的な投薬量は、1日当たり約10〜30mgである。いくつかの実施態様において、70kgのヒトの場合、好適な用量は、約0.05〜約7g/日、例えば、約0.05〜約2.5g/日となるであろう。本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者にとって毒性があるものになることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変化させることができる。いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分であることがあるが、他の例において、さらにより大きい用量を、例えば、そのようなより大きい用量を1日を通して投与するためにいくつかの小さい用量に分割することにより、いかなる有害な副作用も生じさせることなく利用することができる。
本明細書に提供される動物における薬物動態試験から、化合物4の有効用量範囲が示唆される。一般的に言うと、PI3K-γを特異的に阻害するために、所定の閾値(例えば、PI3K-γのIC50、IC60、IC70、IC80、又はIC90)を上回る薬物の未結合血漿濃度を、選択された時間(例えば、1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、24時間、2日間、3日間、5日間、又は7日間)生じさせる用量の特異的PI3K-γ阻害剤を投与することができる。この用量は、該血漿濃度が、第2の所定の閾値(例えば、PI3K-δ、-α、又はβのIC20、IC30、IC40、又はIC50)を、選択された時間(例えば、1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、24時間、2日間、3日間、5日間、又は7日間)下回るように選択されてもよい。いくつかの実施態様において、該PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、PI3K-γのIC90を上回る化合物4の未結合血漿濃度を、少なくとも1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、又は24時間生じさせる用量で投与される。いくつかの実施態様において、該PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、PI3K-γのIC50を上回る化合物4の未結合血漿濃度を、少なくとも1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、又は24時間生じさせる用量で投与される。
非ヒト動物試験に基づくと、PI3K-γのIC90での曝露を達成するための予測されるヒト用量は、約2mgである。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書における方法は、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4を、ヒトに投与することを含み、ここで、各々の用量は、約2mg、1〜3mg、1〜5mg、1〜10mg、0.5〜20mg、又は0.1〜50mgである。いくつかの実施態様において、該用量(例えば、治療的有効用量)は、約2mg、1〜3mg、1〜5mg、1〜10mg、0.5〜20mg、0.1〜50mg、0.1〜75mg、0.5〜75mg、1〜75mg、0.1〜100mg、0.5〜100mg、又は1〜100mgである。いくつかの実施態様において、該用量は、約1〜10mgである。いくつかの実施態様において、該用量は、約1〜50mgである。いくつかの実施態様において、該用量は、約1〜100mgである。70kgのヒトにおいて、2mgの用量は、0.029mg/kgに相当する。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書における方法は、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4を、ヒトに投与することを含み、ここで、各々の用量は、約0.029mg/kg、0.014〜0.14mg/kg、0.02〜0.04mg/kg、0.01〜0.05mg/kg、0.01〜0.1、又は0.01〜0.5mg/kgである。
いくつかの実施態様において、化合物は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、又は2週間に1回投与することができる。投与スケジュールは、「休薬期間」を含むことができ、例えば、薬物は、2週間服用、1週間非服用、もしくは3週間服用、1週間非服用、もしくは4週間服用、1週間非服用などで、又は連続的に休薬期間なしで投与することができる。化合物は、経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、鼻腔内、舌下に、又は任意の他の経路によって投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、複数用量で投与される。投与は、1日当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は7回以上であることができる。投与は、約1カ月に1回、約2週間に1回、約1週間に1回、又は約1日おきに1回であることができる。別の実施態様において、本明細書に開示される化合物及び別の薬剤は、1日当たり約1回〜1日当たり約6回、一緒に投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物及び薬剤の投与は、約7日未満の間、継続される。また別の実施態様において、投与は、約6日、約10日、約14日、約28日、約2カ月、約6カ月、又は約1年よりも長い間、継続される。いくつかの例において、連続投与は、必要な限り実現され、維持される。
本明細書に提供される非ヒト動物試験に基づくと、ヒトにおける化合物4の経口半減期は、約10〜13時間であると予想される。この結果から、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4の投与のタイミングについての情報が与えられる。例えば、いくつかの実施態様において、該タイミングは、薬物の未結合血漿濃度が、所定の閾値(例えば、PI3K-γのIC50、IC60、IC70、IC80、又はIC90)を、選択された時間(例えば、1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、24時間、2日間、3日間、5日間、又は7日間)上回るように選択される。投与のタイミングはまた、該血漿レベルが、第2の所定の閾値(例えば、PI3K-δ、-α、又はβのIC20、IC30、IC40、又はIC50)を、選択された時間(例えば、1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、24時間、2日間、3日間、5日間、又は7日間)下回るように選択されてもよい。いくつかの実施態様において、該PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、PI3K-γのIC90を上回る化合物4の未結合血漿濃度を、少なくとも1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、又は24時間生じさせるタイミングで投与される。いくつかの実施態様において、該PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、PI3K-γのIC50を上回る化合物4の未結合血漿濃度を、少なくとも1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、又は24時間生じさせるタイミングで投与される。
したがって、いくつかの実施態様において、本明細書における方法は、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4を、約1日に1回、ヒトに投与することを含む。実施態様において、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、2日に1回、ヒトに投与される。実施態様において、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、1日に2又は3回、ヒトに投与される。
本明細書に開示される医薬組成物の投与は、必要な限り継続させることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される薬剤は、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約14日、又は約28日よりも長い間、投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される薬剤は、約28日、約14日、約7日、約6日、約5日、約4日、約3日、約2日、又は約1日未満の間、投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される薬剤は、例えば、慢性作用の治療のために、慢性的に継続して投与される。
本明細書に記載の化合物は、他の治療(例えば、追加の化学療法薬、放射線療法、又は外科手術)と組み合わせて投与することができるので、各々の薬剤又は療法の用量は、単剤療法の対応する用量よりも少なくすることができる。単剤療法の用量は、例えば、1日に体重1kg当たり約0.0001〜約200mg、又は約0.001〜約100mg、又は約0.01〜約100mg、又は約0.1〜約100mg、又は約1〜約50mgの範囲であることができる。いくつかの実施態様において、該用量は、1日当たり約1mg/kg、約5mg/kg、約7.5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約50mg/kg、約75mg/kg、又は約100mg/kgである。いくつかの実施態様において、該用量は、1日当たり約1mg/kg、約7.5mg/kg、約20mg/kg、又は約50mg/kgである。
本明細書に提供される化合物が、1以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、かつ該薬剤が、本明細書に提供される化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬剤及び本明細書に提供される化合物の単位用量形態を相応に調整することができる。
(キット)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、キットである。キットは、好適な包装中に、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物、及び使用のための指示、臨床試験の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含むことができる。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び/もしくは利点を表示もしくは規定している、並びに/又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入材料、臨床試験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。
いくつかの実施態様において、記憶補助が、例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に数字の形で、キットに備えられ、該数字はそのように指定された錠剤又はカプセル剤が摂取されるべき治療計画の日に対応する。そのような記憶補助の別の例は、例えば、次のように、「第1週、月曜日、火曜日...など、...、第2週、月曜日、火曜日、...」などと、カードにプリントされたカレンダーである。記憶補助の他のバリエーションが容易に明らかになるであろう。「1日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤又はいくつかの錠剤もしくはカプセル剤であることができる。
キットは、別の薬剤をさらに含むことができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物及び該薬剤は、キット中の別々の容器に入った別々の医薬組成物として提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物及び該薬剤は、キット中の1つの容器に入った単一の医薬組成物として提供される。好適な包装、及び使用のための追加の物品(例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への暴露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなど)は、当技術分野で公知であり、キットに含めることができる。他の実施態様において、キットは、活性剤を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む医療提供者に対して提供、販売、及び/又は宣伝することができる。キットは、いくつかの実施態様において、消費者に直接販売することもできる。
そのようなキットの一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、かつ医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みが形成される。この窪みは、包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤が窪みに配置され、窪みが形成された方向とは反対のホイルの面において、比較的硬い材料のシートでプラスチックホイルに対して密閉がなされる。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間において窪みの中に密閉される。シートの強度は、手で窪みに圧力をかけることによって、窪みの場所でシートに開口を形成させることにより、錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができる程度のものである。その後、錠剤又はカプセル剤を該開口を通して取り出すことができる。
キットは、1以上の活性剤を投与するために使用し得る医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性剤が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、好適なビヒクルの密封容器を含むことができ、このビヒクル中で、活性剤を溶解させて、非経口投与に好適である、微粒子を含まない滅菌溶液を形成させることができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸化リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、貯蔵寿命又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために、医薬分野で長期の貯蔵をシミュレートする手段として、水を添加することができる(例えば、約5％)。無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。例えば、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水医薬組成物は、それらを好適な製剤キットに含めることができるように、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
(治療方法)
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのいくつかのクラスが哺乳動物細胞に存在し、これには、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ(RTK)によって通常活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ); Gタンパク質共役受容体(GPCR)によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)が含まれる。PI3Kは、PI3Kによって媒介されるシグナルを直接的に及び/又は間接的に伝達するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この生物学的活性には、形質膜でのセカンドメッセンジャーホホチジルイノシトール(phophotidylinositol)3,4,5-三リン酸(PIP3)の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせるcAMP、DAG、及びIP3などのさらなる二次メッセンジャーの生成が含まれる(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70: 535-602に概説されている)。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニット(p85)SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3は、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有酵素(例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作用を通じて下流のエフェクター経路を活性化する(Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Signal. 23(4): 603-8)。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、p85ファミリーの調節サブユニットではなく、むしろp101又はp84ファミリーの調節サブユニットと関連している。PI3K-γは、GPCRと関連し、PIP3の極めて迅速な誘導に関与する。PI3K-γは、RASによって活性化されることもできる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、キナーゼを有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物と接触させることによって、PI3キナーゼ活性を調節する(例えば、選択的に調節する)方法である。調節は、キナーゼ活性の阻害(例えば、低下)又は活性化(例えば、増強)であることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、キナーゼを溶液中の有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象となるキナーゼを発現する細胞、組織、器官を本明細書に提供される化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象に有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することによって、該対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、キナーゼ活性は、本明細書に提供される化合物と接触させた場合、そのような接触のないキナーゼ活性と比較して、約25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％を超えて阻害される(低下する)。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象を、該対象におけるPI3キナーゼの活性を阻害するか又は低下させるのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該対象(哺乳動物、例えば、ヒトを含む)におけるPI3キナーゼ活性を阻害する方法である。
いくつかの実施態様において、キナーゼは、脂質キナーゼ又はタンパク質キナーゼである。いくつかの実施態様において、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、PI3キナーゼδなどの様々なアイソフォームを含むPI3キナーゼ; DNA-PK; mTOR; Abl、VEGFR、エフリン受容体B4(EphB4); TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2); FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT-3);血小板由来成長因子受容体(PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src;上皮成長因子受容体(EGFR); KIT;インスリン受容体(IR);及びIGFRから選択される。
本明細書で使用される場合、「PI3K媒介障害」は、異常なPI3K媒介性シグナル伝達経路が関与する疾患又は状態を指す。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K-δ又はPI3K-γ媒介障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3K-δ及びPI3K-γのうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、PI3Kを発現する細胞を、インビトロ又はインビボで、有効量の本明細書に提供される化合物又は組成物と接触させることを含む、方法である。PI3Kは、免疫、癌、及び血栓症を含む多種多様な状態と関連付けられている(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2010)、Current Topics in Microbiology and Immunology, DOI 10.1007/82_2010_65に概説されている)。例えば、クラスI PI3K、特に、PI3K-γ及びPI3K-δアイソフォームは、白血球で高度に発現され、適応免疫及び自然免疫と関連付けられている;したがって、これらのPI3Kは、炎症性障害及び血液悪性腫瘍における重要なメディエーターであると考えられる(Harris, SJらの文献(2009) Curr Opin Investig Drugs 10(11): 1151-62); Rommel C.らの文献(2007) Nat Rev Immunol 7(3): 191-201; Durand CAらの文献(2009) J Immunol. 183(9): 5673-84; Dil N, Marshall AJの文献(2009) Mol Immunol. 46(10): 1970-8; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4): 2328-35; Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008; 122(4): 811-819.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3): 573-86に概説されている)。
(PI3K-γの活性)
PI3K-γは、p101及びp84(p87PIKAP)アダプタータンパク質と関連し、かつ標準的にはGPCRを介してシグナルを伝達するクラス1B PI3Kである。チロシンキナーゼ受容体及びRASを介する非標準的な活性化が起こることもある。活性化されたPI3K-γは、AKT及びBTKを含む下流エフェクタータンパク質のドッキング部位としての役割を果たすPIP3の産生を引き起こし、これらの酵素をそれらが活性化され得る細胞膜に運ぶ。PI3K-γの足場としての役割が提唱されており、また、RAS/MEK/ERK経路の活性化に寄与し得る。RAS経路との相互作用は、細胞内又は動物内のキナーゼ不活性(kinase dead)PI3K-γに起因する活性を説明するものである。PI3K-γは、種々の免疫細胞及び経路の機能に不可欠である。好中球、好塩基球、又は単球細胞遊走を引き起こすケモカイン応答(IL-8、fMLP、及びC5aを含む)は、PI3K-γに依存的である(HIRSCHらの文献、「炎症におけるGタンパク質共役型ホスホイノシチド3-キナーゼの中心的役割(Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation)」、Science 287: 1049-1053(2000); SASAKIらの文献、「胸腺細胞発生、T細胞活性化、及び好中球遊走におけるPI3Kγの機能(Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration)」、Science 287: 1040-1046(2000); LIらの文献、「化学誘引物質媒介性シグナル伝達におけるPLC-β2及び-β3並びにPI3Kγの役割(Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction)」、Science 287: 1046-1049(2000))。PI3K-γ依存性好中球遊走の必要性は、PI3K-γノックアウトマウスのK/BXN血清移入関節炎モデルでの関節炎発症の欠如により立証されている(Randisらの文献、Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24)。同様に、該マウスは、オボアルブミン誘発喘息モデルで細胞炎症及び気道過敏性を発症しない(Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12)。PI3K-γ欠損マウスは、Tヘルパー細胞機能にも欠陥を有する。活性化に応答したT細胞サイトカインの産生及び増殖が低下し、Tヘルパー依存性ウイルス除去に欠陥がある(Sasakiらの文献、Science, 2000, 287, 1040-46)。EAEを含むT細胞依存性炎症性疾患モデルもPI3K-γ欠損マウスでは発症せず、T細胞活性化異常と細胞遊走異常の両方がこのモデルでの効力に寄与し得る(Comerfoldの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095)。イミキモド乾癬モデルを用いて、炎症応答におけるPI3K-γの重要性も立証されている。PI3K-γ欠損マウスをこのモデルで用いると、皮膚におけるγδ T細胞の蓄積、並びに樹状細胞の成熟及び遊走が遮断される(ROLLERらの文献、「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)δ又はPI3Kγの遮断は、IL-17を減少させ、イミキモド誘導乾癬様皮膚炎を改善する(Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis)」、J. Immunol. 189: 4612-4620(2012))。細胞輸送におけるPI3K-γの役割も、腫瘍炎症が癌の成長及び転移に重要である腫瘍モデルで立証することができる。ルイス肺癌モデルでは、腫瘍における単球の活性化、遊走、及び分化に欠陥がある。この欠陥は、PI3K-γ欠損マウスにおいて(Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19, 715-27)又はPI3K-γを標的とする阻害剤で処理したときに、腫瘍の成長及び長期生存の低下をもたらす。膵癌では、PI3K-γが不適切に発現されることがあり、この固形腫瘍癌又はPI3K-γが機能的な役割を果たしている他の癌では、PI3K-γの阻害が有益であり得る。
例えば、理論によって束縛されることを望むものではないが、PI3K-γは、Gr1+CD11b+骨髄細胞で発現し、骨髄細胞浸潤を直接促進し、結果として、膵腺管癌の免疫抑制を促進する。Hardamonらの文献、会報: AACR第103回年次総会2012, Cancer Research: April 15, 2012;第72巻、第8号、補遺1。PI3K-γの阻害は、血液悪性腫瘍の治療に対する有望性も示している。ptenのT細胞指向性ノックアウトを利用するT-ALLモデルでは、両遺伝子の遺伝子欠失によって示されるように、PI3K-δとPI3K-γはどちらも疾患の適切な発症に不可欠である(Subramaniamらの文献、Cancer Cell 21, 459-472, 2012)。さらに、このT-ALLモデルでは、小分子阻害剤による両キナーゼの処理により、これらのマウスの長期生存がもたらされる。CLLでは、ケモカインネットワークが、ナース様細胞、間質細胞、及びTヘルパー細胞を含む偽小胞状微小環境を支持する。正常なケモカインシグナル伝達及びT細胞生態におけるPI3K-γの役割により、CLLでこの標的を阻害する価値が示唆される(BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害(Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia)」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33(2012))。したがって、PI3K-γ阻害剤は、細胞輸送及びT細胞又は骨髄細胞機能が重要である免疫系の疾患にとって治療的に興味深いものである。腫瘍学では、腫瘍炎症に依存的である固形腫瘍、又は高レベルのPI3K-γ発現を有する腫瘍を標的とすることができる。血液癌については、TALLにおける及び潜在的にはCLLにおけるPI3K-γ及びPI3K-δアイソフォームの特別な役割により、これらの疾患におけるこれらのPI3Kの標的化が提案される。
特定の理論によって限定されるものではないが、PI3K-γは、とりわけ、炎症、関節炎、喘息、アレルギー、多発性硬化症(MS)、及び癌において役割を果たすことが示されている(例えば、Ruckleらの文献、Nature Rev., Drug Discovery, 2006, 5, 903-18; Schmidらの文献、「腫瘍炎症における骨髄細胞(Myeloid cells in tumor inflammation)」、Vascular Cell, 2012, doi: 10.1186/2045-824X-4-14)。例えば、PI3K-γは、白血球の活性化及び遊走に関与する複数のシグナル伝達経路において機能する。PI3K-γは、MSのモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)において自己反応性CD4+ T細胞のプライミング及び生存を推進することが示されている。EAEの開始から投与された場合、PI3K-γ阻害剤は、臨床疾患の阻害及び逆転、並びにCNSにおける脱髄及び細胞の病的状態の軽減を引き起こすことが示されている(Comerfordらの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095)。PI3K-γは、胸腺細胞発生、T細胞活性化、好中球遊走、及び酸化的破壊も調節する(Sasakiらの文献、Science, 2000, 287, 1040-46)。さらに、アレルギー性の気道の過敏性、炎症、及びリモデリングは、PI3K-γ欠損マウスでは発症しないことが示されている(Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12)。PI3K-γは、化学誘引物質誘発性のホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェート(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate)産生に必要であることが示されており、かつマウス好中球における化学誘引物質誘発性のスーパーオキシド産生及び走化性において、並びに免疫グロブリンλ軽鎖から構成されるT細胞依存性抗原特異的抗体の産生において重要な役割を有する(Liらの文献、Science, 2000, 287, 1046-49)。PI3K-γは、炎症におけるマクロファージ蓄積に必要とされる重要なシグナル伝達分子であると報告されている(Hirschらの文献、Science, 2000, 287, 1049-53)。癌において、p110γの薬理学的又は遺伝学的遮断により、移植された及び自然発症した腫瘍の炎症、成長、及び転移が抑制され、PI3K-γが腫瘍学における重要な治療標的となり得ることを示唆している(Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19, 715-27)。例えば、PI3K-γは、ヒトの膵管腺癌(PDAC)において腫瘍特異的に大量に蓄積することが示されており、これは、膵癌におけるPI3K-γの役割を示している(Edlingらの文献、Human Cancer Biology, 2010, 16(2), 4928-37)。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K-ガンマ媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。
一実施態様において、該対象は、癌、炎症性疾患、もしくは自己免疫疾患から選択されるPI3K-ガンマ媒介障害を有するか、又はそれを有するリスクに曝されている。一実施態様において、該癌は固形腫瘍である。一実施態様において、該癌は:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される。
一実施態様において、該癌は血液癌である。
一実施態様において、該炎症性疾患は関節炎である。
一実施態様において、該対象はヒトである。一実施態様において、該対象は、バイオマーカーの使用により、PI3K-ガンマ媒介障害を有するか、又はそれを有するリスクに曝されていることが確認される。
一実施態様において、該治療的有効用量は、1日当たり約2mg、約1〜3mg、約1〜5mg、約1〜10mg、約0.5〜20mg、約0.1〜50mg、1日当たり約0.1〜75mg、1日当たり約0.1〜100mg、1日当たり約0.1〜250mg、1日当たり約0.1〜500mg、1日当たり約0.1〜1000mg、1日当たり約1〜50mg、1日当たり約1〜75mg、1日当たり約1〜100mg、1日当たり約1〜250mg、1日当たり約1〜500mg、1日当たり約1〜1000mg、1日当たり約10〜50mg、1日当たり約10〜75mg、1日当たり約10〜100mg、1日当たり約10〜250mg、1日当たり約10〜500mg、1日当たり約10〜1000mg、1日当たり約100〜500mg、又は1日当たり約100〜1000mgである。一実施態様において、該治療的有効用量は、約0.029mg/kg、約0.014〜0.14mg/kg、約0.02〜0.04mg/kg、約0.01〜0.05mg/kg、約0.01〜0.1、又は約0.01〜0.5mg/kgである。一実施態様において、該化合物は、2日毎に1回、投与される。一実施態様において、該化合物は、1日に1回、投与される。一実施態様において、該化合物は、1日に2回、投与される。
一実施態様において、該化合物は、該対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC50よりも高いような用量で投与される。一実施態様において、該化合物は、該対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC90よりも高いような用量で該化合物が投与される。一実施態様において、該化合物は、該対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間以内に、該化合物のPI3K-デルタ阻害のIC20又はIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与される。一実施態様において、該化合物のレベルは、該患者の血漿から測定される。一実施態様において、該化合物のレベルは、該患者の組織から測定される。一実施態様において、該化合物は、それが、該対象においてPI3K-ガンマの少なくとも50％の阻害をもたらすが、該対象においてPI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害をもたらすような用量で投与される。
一実施態様において、該対象はヒトであり、該化合物は、該対象において、約10〜13時間の半減期を有する。一実施態様において、該方法は、該対象に、P-gp基質である第2の治療剤を投与することをさらに含む。一実施態様において、該第2の治療剤はNorvir(リトナビル)である。
(PI3K-δ及び/又はPI3K-γの活性)
PI3K-δは、B細胞のシグナル伝達及び発生、抗体産生、T細胞機能、Th1及びTh2分化、並びに肥満細胞及び好塩基球の脱顆粒の障害において役割を有する。特定の理論によって限定されるものではないが、PI3K-γは、T細胞機能、好中球及びマクロファージ動員、マクロファージ活性化、好中球の酸化的破壊、並びに樹状細胞遊走において役割を有する。PI3K-δ及び/又はPI3K-γアイソフォームの阻害は、例えば、関節炎、喘息、多発性硬化症(MS)、及び腫瘍モデルにおいて、炎症及び癌に対する効力をもたらすことができる。例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γの欠損は、K/BxN関節炎モデル(Kyburzらの文献、Springer Semin. Immunopathology, 2003, 25, 79-90)又は関節炎のK/BxN血清移入モデルにおいて効力をもたらすことができ(Randisらの文献、Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24)、該モデルでは、免疫複合体の認識がPI3K-δとPI3K-γの両方に依存するのに対し、細胞遊走はPI3K-γに依存的であることが示されている。PI3K-δ又はPI3K-γの欠損は、マウスオボアルブミン(OVA)誘発性のアレルギー性喘息モデルにおいて効力をもたらすこともでき(Leeらの文献、FASEB J., 2006, 20, 455-65; Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12)、該モデルでは、PI3K-δ又はPI3K-γのいずれかの阻害がオボアルブミン誘発性の肺浸潤を阻害し、かつ気道の応答性を改善することが示されている。PI3K-δ又はPI3K-γの欠損は、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎(MSのモデル)において効力をもたらすこともでき、該モデルでは、PI3K-γ欠失が、PI3K-δ欠失と比べて、より良好な効力をもたらし得ることが示されており(Haylock-Jacobらの文献、J. Autoimmunity, 2011, 36, 278-87; Comerfordらの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095)、該効力には、T細胞受容体誘発性のCD4+ T細胞活性化、白血球浸潤、及びTh1/Th17応答、並びに樹状細胞輸送の低下が含まれる(Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095)。さらに、PI3K-γの阻害は、腫瘍炎症及び成長の減少をもたらすこともできる(例えば、ルイス肺癌モデル、Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19(6), 715-27)。PI3K-δ欠失と組み合わせたPI3K-γ欠失は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)において生存の増大をもたらす(Subramaniamらの文献、Cancer Cell, 2012, 21, 459-72)。PI3K-δとPI3K-γの両方の阻害剤は、PTEN欠失T-ALL細胞株(MOLT-4)において有効であることも示されている。PTENホスファターゼの腫瘍抑制機能が存在しない場合、PI3K-δ又はPI3K-γだけで白血病の発症を支持することができるのに対し、両アイソフォームの不活化は腫瘍機能を抑制する。したがって、PI3K-δ及び/又はPI3K-γの阻害剤は、炎症、例えば、関節炎、アレルギー性喘息、及びMSの治療において;及び例えば、固形腫瘍関連の炎症、血管新生、及び腫瘍進行の低下などの効果による癌の治療において有用であることができる。
B細胞の発生及び機能におけるPI3K-δの重要性は、阻害剤研究及び遺伝的モデルから支持される。PI3K-δは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達の重要なメディエーターであり、AKT、カルシウム流出、PLCγ、MAPキナーゼ、P70S6k、及びFOXO3a活性化の上流にある。PI3K-δは、IL4R、S1P、及びCXCR5シグナル伝達にも重要であり、toll様受容体4及び9に対する応答を調節することが示されている。PI3K-δの阻害剤は、B細胞発生(辺縁帯細胞及びB1細胞)、B細胞活性化、走化性、リンパ系組織への遊走及びホーミングにおける、並びにIgEの産生をもたらす免疫グロブリンクラススイッチングの制御におけるPI3K-δの重要性を示している。Clayton Eらの文献(2002) J Exp Med. 196(6): 753-63; Bilancio Aらの文献(2006) Blood 107(2): 642-50; Okkenhaug K.らの文献(2002) Science 297(5583): 1031-4; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4): 2328-35; Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008; 122(4): 811-819.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3): 573-86)。
T細胞では、PI3K-δは、T細胞受容体及びサイトカインシグナル伝達における役割を有することが示されており、AKT、PLCγ、及びGSK3bの上流にある。PI3K-δ欠失もしくはキナーゼ不活化(kinase-dead)ノックインマウスにおいて、又は阻害剤研究において、Tヘルパー細胞2(TH2)応答の低下、メモリーT細胞特異的欠陥(DTH低下)、抗原依存性細胞輸送の欠陥、及びケモカイン(例えば、S1P、CCR7、CD62L)に対する走化性/遊走の欠陥をもたらす、増殖、活性化、及び分化を含むT細胞の欠陥が観察されている(ギャルソン F.らの文献(2008) Blood 111(3): 1464-71; Okkenhaug Kらの文献(2006). J Immunol. 177(8): 5122-8; Soond DRらの文献(2010) Blood 115(11): 2203-13; Reif Kの文献(2004). J Immunol. 2004; 173(4): 2236-40; Ji H.らの文献(2007) Blood 110(8): 2940-7; Webb LMらの文献(2005) J Immunol. 175(5): 2783-7; Liu Dらの文献(2010) J Immunol. 184(6): 3098-105; Haylock-Jacobs Sらの文献(2011) J Autoimmun. 2011; 36(3-4): 278-87; Jarmin SJらの文献(2008) J Clin Invest. 118(3): 1154-64)。
数多くの刊行物によって、本明細書でより詳細に記載されているような、免疫細胞及び悪性細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割が支持されている。
PI3K-δ及びPI3K-γアイソフォームは、白血球で優先的に発現され、そこでは、該アイソフォームは、免疫細胞の発生及び機能における明白でかつ重複しない役割を有する。例えば、PURI及びGOLDの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼデルタの選択的阻害剤:自己免疫性炎症性疾患及びB細胞悪性腫瘍を治療する可能性があるB細胞機能のモジュレーター(Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies)」、Front. Immunol. 3: 256(2012); BUITENHUISらの文献、「造血の調節におけるPI3K-PKBシグナル伝達モジュールの役割(The role of the PI3K-PKB signaling module in regulation of hematopoiesis)」、Cell Cycle 8(4): 560-566(2009); HOELLENRIEGEL及びBURGERの文献、「ホスホイノシチド3'-キナーゼデルタ:慢性リンパ球性白血病におけるBCRシグナル伝達の停止(Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia)」、Oncotarget 2(10): 737-738(2011); HIRSCHらの文献、「炎症におけるGタンパク質共役型ホスホイノシチド3-キナーゼγの中心的役割(Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation)」、Science 287: 1049-1053(2000); LIらの文献、「化学誘引物質媒介性シグナル伝達におけるPLC-β2及び-β3並びにPI3Kγの役割(Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction)」、Science 287: 1046-1049(2000); SASAKIらの文献、「胸腺細胞発生、T細胞活性化、及び好中球遊走におけるPI3Kγの機能(Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration)」、Science 287: 1040-1046(2000); CUSHINGらの文献、「自己免疫疾患及び炎症性疾患の標的としてのPI3Kδ及びPI3Kγ(PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases)」、J. Med. Chem. 55: 8559-8581(2012); MAXWELLらの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼδシグナル伝達の減衰は自己免疫疾患を抑制する(Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease)」、J. Autoimmun. 38: 381-391(2012); HAYLOCK-JACOBSらの文献、「PI3Kδは、エフェクターT細胞アポトーシスを阻害し、かつTh17分化を促進することによって、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発病を推進する(PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation)」、J. Autoimmun. 36: 278-287(2011); SOONDらの文献、「PI3K p110δは、マウス及びヒトでの一次及び二次免疫応答におけるT細胞サイトカイン産生を調節する(PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans)」、Blood 115(11): 2203-2213(2010); ROLLERらの文献、「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)δ又はPI3Kγの遮断は、IL-17を減少させ、イミキモド誘導乾癬様皮膚炎を改善する(Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis)」、J. Immunol. 189: 4612-4620(2012); CAMPSらの文献、「PI3Kγの遮断は、関節リウマチのマウスモデルにおいて関節の炎症及び損傷を抑制する(Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis)」、Nat. Med. 11(9): 936-943(2005)を参照されたい。白血球シグナル伝達における重要な酵素として、PI3K-δ及びPI3K-γは、分化、活性化、及び遊走を含む、正常なB細胞、T細胞、及び骨髄細胞機能を促進する。例えば、HOELLENRIEGEL及びBURGERの文献、「ホスホイノシチド3'-キナーゼデルタ:慢性リンパ球性白血病におけるBCRシグナル伝達の停止(Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia)」、Oncotarget 2(10): 737-738(2011); CUSHINGらの文献、「自己免疫疾患及び炎症性疾患の標的としてのPI3Kδ及びPI3Kγ(PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases)」、J. Med. Chem. 55: 8559-8581(2012)を参照されたい。PI3K-δ又はPI3K-γ活性は、自己免疫疾患及び炎症性疾患の前臨床モデルにとって重要である。例えば、HIRSCHらの文献、「炎症におけるGタンパク質共役型ホスホイノシチド3-キナーゼγの中心的役割(Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation)」、Science 287: 1049-1053(2000); LIらの文献、「化学誘引物質媒介性シグナル伝達におけるPLC-β2及び-β3並びにPI3Kγの役割(Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction)」、Science 287: 1046-1049(2000); SASAKIらの文献、「胸腺細胞発生、T細胞活性化、及び好中球遊走におけるPI3Kγの機能(Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration)」、Science 287: 1040-1046(2000); CUSHINGらの文献、「自己免疫疾患及び炎症性疾患の標的としてのPI3Kδ及びPI3Kγ(PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases)」、J. Med. Chem. 55: 8559-8581(2012); MAXWELLらの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼδシグナル伝達の減衰は自己免疫疾患を抑制する(Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease)」、J. Autoimmun. 38: 381-391(2012); HAYLOCK-JACOBSらの文献、「PI3Kδは、エフェクターT細胞アポトーシスを阻害し、かつTh17分化を促進することによって、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発病を推進する(PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation)」、J. Autoimmun. 36: 278-287(2011); SOONDらの文献、「PI3K p110δは、マウス及びヒトでの一次及び二次免疫応答におけるT細胞サイトカイン産生を調節する(PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans)」、Blood 115(11): 2203-2213(2010); ROLLERらの文献、「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)δ又はPI3Kγの遮断は、IL-17を減少させ、イミキモド誘導乾癬様皮膚炎を改善する(Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis)」、J. Immunol. 189: 4612-4620(2012); CAMPSらの文献、「PI3Kγの遮断は、関節リウマチのマウスモデルにおいて関節の炎症及び損傷を抑制する(Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis)」、Nat. Med. 11(9): 936-943(2005)を参照されたい。免疫機能におけるPI3K-δ及びPI3K-γの重要な役割を考慮すると、PI3K-δ及び/又はγの阻害剤は、免疫関連の炎症性疾患又は腫瘍性疾患における治療的可能性を有する。
PI3K-δ及びPI3K-γは、B細胞及びT細胞悪性腫瘍の成長及び生存の中核をなすものであり、これらのアイソフォームの阻害は、これらの疾患を効果的に制限することができる。例えば、SUBRAMANIAMらの文献、「T-ALLの治療における非古典的腫瘍遺伝子の標的化(Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL)」、Cancer Cell 21: 459-472(2012); LANNUTTIらの文献、「B細胞悪性腫瘍の治療のためのp110δ選択的ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤であるCAL-101は、PI3Kシグナル伝達及び細胞生存能力を阻害する(CAL-101 a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability)」、Blood 117(2): 591-594(2011)を参照されたい。PI3K-δ及びPI3K-γは、細胞内BCRシグナル伝達及び腫瘍細胞とその微小環境の相互作用を媒介することによって、特定のB細胞悪性腫瘍の成長及び生存を支持する。例えば、PURI及びGOLDの文献、「ホスホイノシチド3-キナーゼデルタの選択的阻害剤:自己免疫性炎症性疾患及びB細胞悪性腫瘍を治療する可能性があるB細胞機能のモジュレーター(Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies)」、Front. Immunol. 3: 256(2012); HOELLENRIEGELらの文献、「ホスホイノシチド3'-キナーゼデルタ阻害剤CAL-101は、慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達及びケモカインネットワークを阻害する(The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leuckemia)」、Blood 118(13): 3603-3612(2011); BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害(Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia)」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33(2012)を参照されたい。BCRシグナル伝達の増大はB細胞悪性腫瘍の中心的な病理学的機構であり、PI3K活性化は、BCR経路活性化の直接的な結果である。例えば、BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害(Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia)」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33(2012); HERISHANUらの文献、「リンパ節微小環境は、慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達、NF-κB活性化、及び腫瘍増殖を促進する(The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia)」、Blood 117(2): 563-574(2011); DAVISらの文献、「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における慢性活性型B細胞受容体シグナル伝達(Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma)」、Nature 463: 88-92(2010); PIGHIらの文献、「マントル細胞リンパ腫細胞のホスホ-プロテオーム解析は、B細胞受容体シグナル伝達の生存促進的な役割を示唆する(Phospho-proteomic analysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptor signaling)」、Cell Oncol.(Dordr) 34(2): 141-153(2011); RIZZATTIらの文献、「マントル細胞リンパ腫細胞の遺伝子発現プロファイリングは、PI3K-AKT、WNT、及びTGFβシグナル伝達経路由来の遺伝子の異常発現を明らかにする(Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrant expression of genes from the PI3K-AKT, WNT and TGFβ signaling pathways)」、Brit. J. Haematol. 130: 516-526(2005); MARTINEZらの文献、「マントル細胞リンパ腫の分子シグナチャーは、細胞生存に有利に働く複数のシグナルを明らかにする(The Molecular Signature of Mantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival)」、Cancer Res. 63: 8226-8232(2003)を参照されたい。腫瘍微小環境における悪性B細胞と支持細胞(例えば、間質細胞、ナース様細胞)の相互作用は、腫瘍細胞の生存、増殖、ホーミング、及び組織保持にとって重要である。例えば、BURGERの文献、「慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達経路の阻害(Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia)」、Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33(2012); HERISHANUらの文献、「リンパ節微小環境は、慢性リンパ球性白血病におけるB細胞受容体シグナル伝達、NF-κB活性化、及び腫瘍増殖を促進する(The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia)」、Blood 117(2): 563-574(2011); KURTOVAらの文献、「多様な骨髄間質細胞は、CLL細胞を自然発生的及び薬物誘発性アポトーシスから保護する:間質細胞接着媒介性の薬物抵抗性を評価するための信頼性がありかつ再現性がある系の開発(Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drug-induced apoptosis: development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance)」、Blood 114(20): 4441-4450(2009); BURGERらの文献、「ナース様細胞共培養物における及びBCR刺激後の慢性リンパ球性白血病B細胞によるT細胞ケモカインCCL3及びCCL4の高レベル発現(High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation)」、Blood 113(13) 3050-3058(2009); QUIROGAらの文献、「B細胞抗原受容体シグナル伝達は、慢性リンパ球性白血病細胞の遊走及び生存を増強する:新規の脾臓チロシンキナーゼ阻害剤R406による特異的標的化(B-cell antigen receptor signaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration and survival: specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor, R406)」、Blood 114(5): 1029-1037(2009)を参照されたい。特定の悪性B細胞での阻害剤によるPI3K-δ、γの阻害は、BCR媒介性の細胞内生存シグナル伝達、及びその成長にとって重要であるその微小環境との重要な相互作用を遮断することができる。
PI3K-δ及びPI3K-γは、特定のT細胞悪性腫瘍の生存及び増殖においても直接的な役割を果たしている。例えば、SUBRAMANIAMらの文献、「T-ALLの治療における非古典的腫瘍遺伝子の標的化(Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL)」、Cancer Cell 21: 459-472(2012)を参照されたい。異常なPI3K-δ及びPI3K-γ活性は、特定のT細胞悪性腫瘍の発生及び成長に必要なシグナルを提供する。BTKは、B細胞で発現されるが、それは、T細胞では発現されず、そのため、BTKは、T細胞悪性腫瘍の治療のための実行可能な標的ではない。例えば、NISITANIらの文献、「抗原受容体により刺激された脾臓B細胞におけるブルートンのチロシンキナーゼ発現の転写後調節(Posttranscriptional regulation of Bruton’s tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells)」、PNAS 97(6): 2737-2742(2000); DE WEERSらの文献、「ブルートンのチロシンキナーゼ遺伝子は、免疫グロブリン遺伝子再編成前の初期前駆B細胞段階から成熟B細胞段階まで、B細胞分化の間ずっと発現される(The Bruton’s tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages)」、Eur. J. Immunol. 23: 3109-3114(1993); SMITHらの文献、「ブルートンの無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ遺伝子BTKの発現は、T胸腺細胞及び形質細胞において選択的に下方調節される(Expression of Bruton’s Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene, BTK, Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells)」、J. Immunol. 152: 557-565(1994)を参照されたい。PI3K-δ及び/又はγ阻害剤は、T細胞悪性腫瘍において独特の治療的可能性を有する。
好中球では、PI3K-γと一緒のPI3K-δは、免疫複合体に対する応答、遊走を含むFCγRIIシグナル伝達、及び好中球呼吸バーストの一因となっている。ヒト好中球は、PI3K-γ依存的な様式で、ホルミルペプチド受容体(FMLP)又は補体成分C5a(C5a)に応答したPIP3の迅速な誘導を受け、その後、PI3K-δ依存的であり、かつ呼吸バーストに不可欠であるより長いPIP3産生期間が続く。免疫複合体に対する応答は、PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βが一因であり、自己免疫疾患のモデルにおける組織損傷の重要なメディエーターである(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Pinho Vの文献(2007) J Immunol. 179(11): 7891-8; Sadhu C.らの文献(2003) J Immunol. 170(5): 2647-54; Condliffe AMらの文献(2005) Blood 106(4): 1432-40)。ある種の自己免疫疾患では、PI3K-βの優先的な活性化が関与し得ることが報告されている(Kulkarniらの文献、Immunology(2011) 4(168) ra23: 1-11)。PI3Kβ欠損マウスが、FcγR依存的な自己抗体誘導性皮膚水疱形成モデルにおいて非常に保護され、FcγR依存的な炎症性関節炎モデルにおいて部分的に保護されるのに対し、PI3K-βとPI3K-δの複合欠損が、炎症性関節炎における完全に近い保護をもたらすことも報告された(同上)。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者から回収されたマクロファージでは、グルココルチコイド応答性をPI3K-δの阻害剤による細胞の処理によって回復させることができる。マクロファージはまた、アルツス反応(FCγR及びC5aシグナル伝達)を介した免疫複合体に対する応答をPI3K-δ及びPI3K-γに依存している(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Marwick JAらの文献(2009) Am J Respir Crit Care Med. 179(7): 542-8; Konrad Sらの文献(2008) J Biol Chem. 283(48): 33296-303)。
テオフィリンは、PI3キナーゼ(例えば、PI3K-デルタ)を阻害することにより、インビトロで及び喫煙マウスにおいてインビボで、ヒストンデアセチラーゼ-2及びコルチコステロイド感受性を増大させる。PI3Kは、COPD肺で活性化され、特定のPI3K阻害剤は、コルチコステロイド抵抗性を逆転させる際にテオフィリンの効果を模倣することが示されている。Yasuo, T.らの文献、Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 897-904。理論によって束縛されることを望むものではないが、COPDを治療するためにPI3K阻害剤(例えば、本明細書に提供される化合物)を使用する論理的根拠は、PI3K阻害剤が対象のコルチコステロイド感受性を増大させることができるということである。
肥満細胞では、幹細胞因子(SCF)及びIL3依存的な増殖、分化、及び機能は、走化性と同様に、PI3K-δ依存的である。肥満細胞のサイトカイン放出及び脱顆粒をもたらすFCγR1のアレルゲン/IgE架橋は、PI3K-δ阻害剤による処理によってひどく阻害され、アレルギー性疾患におけるPI3K-δの役割を示唆している(Ali Kらの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11; Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3): 455-65; Kim MSらの文献(2008) Trends Immunol. 29(10): 493-501)。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、CXCL10、CCL3、S1P、及びCXCL12を含むケモカインに対する、又は腹膜内のLPSに応答した、効率的な遊走をPI3K-δとPI3K-γの両方に依存している(Guo Hらの文献(2008) J Exp Med. 205(10): 2419-35; Tassi Iらの文献(2007) Immunity 27(2): 214-27; Saudemont Aの文献(2009) Proc Natl Acad Sci U S A. 106(14): 5795-800; Kim Nらの文献(2007) Blood 110(9): 3202-8)。
免疫細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例えば、喘息、及び炎症性呼吸器疾患、例えば、COPDにまで及ぶ炎症性障害におけるこれらの酵素の役割を支持する。広範にわたる証拠は、実験的動物モデルで入手可能であるか、又は当技術分野で認識されている動物モデルを用いて評価することができる。一実施態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物を用いて、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例えば、喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害を治療する方法である。
例えば、PI3K-δ及び/又は-γの阻害剤は、関節リウマチのいくつかの自己免疫動物モデルで抗炎症活性を有することが示されている(Williams, O.らの文献(2010) Chem Biol, 17(2): 123-34; WO 2009/088986号; WO2009/088880号; WO 2011/008302号;各々、引用により本明細書中に組み込まれる)。PI3K-δは、RA滑膜組織で(特に、線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)を含む滑膜表層で発現されており、選択的PI3K-δ阻害剤は、滑膜細胞の成長及び生存を阻害するのに有効であることが示されている(Bartokらの文献(2010) Arthritis Rheum 62 Suppl 10: 362)。いくつかのPI3K-δ及び-γ阻害剤は、当技術分野で認められているRAのモデル、例えば、コラーゲン誘導関節炎及びアジュバント誘導関節炎で関節炎の症状(例えば、関節の腫脹、血清誘導コラーゲンレベルの低下、関節病変及び/又は炎症の軽減)を改善することが示されている(WO 2009/088986号; WO2009/088880号; WO 2011/008302号;各々、引用により本明細書中に組み込まれる)。
PI3K-δの役割は、DTHモデルを含む、T細胞依存的応答のモデルでも示されている。多発性硬化症のマウス実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、PI3K-γ/δ二重突然変異体マウスは抵抗性である。PI3K-δ阻害剤は、EAE疾患の誘導、及びインビトロとインビボの両方におけるTH-17細胞の発生を遮断することも示されている(Haylock-Jacobs, S.らの文献(2011) J. Autoimmunity 36(3-4): 278-87)。
全身エリテマトーデス(SLE)は、様々な段階において、メモリーT細胞、B細胞のポリクローナルな拡大及び形質細胞への分化、並びに内在性の損傷関連分子パターン分子(DAMPS)に対する自然免疫応答、並びに補体系及びFC受容体を介した免疫複合体に対する炎症応答を必要とする複合病である。これらの経路及び細胞型と併せたPI3K-δ及びPI3K-γの役割は、阻害剤による遮断が、これらの疾患において有効であることを示唆している。狼瘡におけるPI3Kの役割は、狼瘡の2つの遺伝的モデルからも予測される。ホスファターゼ及びテンシンホモログ(PTEN)の欠失は、PI3K-δを含むクラス1AのPI3Kの遺伝子導入による活性化と同様に、狼瘡様表現型を生じさせる。遺伝子導入によって活性化されたクラス1Aの狼瘡モデルにおけるPI3K-γの欠失は保護的であり、狼瘡のマウスMLR/lprモデルにおけるPI3K-γ選択的阻害剤による処理は、症状を改善させる(Barber, DFらの文献(2006) J. Immunol. 176(1): 589-93)。
アレルギー性疾患において、PI3K-δは、遺伝的モデル及び阻害剤処理により、受動的皮膚アナフィラキシーアッセイにおいて肥満細胞活性化に不可欠であることが示されている(Ali Kらの文献(2008) J Immunol. 180(4): 2538-44; Ali Kの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11)。免疫複合体に対する応答(アルツス反応)の肺測定において、PI3K-δノックアウトは抵抗性であり、マクロファージ活性化及びC5a産生における欠陥を示している。ノックアウト研究、及びPI3K-δとPI3K-γの両方に対する阻害剤を用いた研究は、オボアルブミン誘導アレルギー性気道炎症及び過敏性モデルにおけるこれらの酵素の両方の役割を支持している(Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3): 455-65)。好酸球、好中球、及びリンパ球の浸潤、並びにTH2サイトカイン(IL4、IL5、及びIL13)の低下は、Ova誘導喘息モデルにおいて、PI3K-δ特異的阻害剤とPI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の両方で見られた(Lee KSらの文献(2006) J Allergy Clin Immunol 118(2): 403-9)。
PI3K-δ及びPI3K-γ阻害を、COPDを治療する際に使用することができる。COPDの喫煙マウスモデルにおいて、PI3K-δノックアウトは、煙誘導グルココルチコイド抵抗性を発症しないが、野生型及びPI3K-γノックアウトマウスは、それを発症する。PI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の吸入製剤は、好中球増加症及びグルココルチコイド抵抗性によって測定したとき、LPS又は煙COPDモデルにおいて炎症を遮断した(Doukas Jらの文献(2009) J Pharmacol Exp Ther. 328(3): 758-65)。
(特定の癌におけるPI3K-δ及び/又はPI3K-γアイソフォーム)
クラスI PI3K、特に、PI3K-δ及びPI3K-γアイソフォームは癌とも関連している(例えば、Vogt, PKらの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 79-104; Fresno Vara, JAらの文献(2004) Cancer Treat Rev. 30(2): 193-204; Zhao, L及びVogt, PK.の文献(2008) Oncogene 27(41): 5486-96に概説されている)。PI3K、例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γの阻害剤は、抗癌活性を有することが示されている(例えば、Courtney, KDらの文献(2010) J Clin Oncol. 28(6): 1075-1083); Markman, Bらの文献(2010) Ann Oncol. 21(4): 683-91; Kong, D及びYamori, Tの文献(2009) Curr Med Chem. 16(22): 2839-54; Jimeno, Aらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3542); Flinn, IWらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3543); Shapiro, Gらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3500); Wagner, AJらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3501); Vogt, PKらの文献(2006) Virology 344(1): 131-8; Ward, Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3): 207-13; WO 2011/041399号; US 2010/0029693号; US 2010/0305096号; US 2010/0305084号;各々、引用により本明細書中に組み込まれる)。
一実施態様において、本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、医薬として有効な量の本明細書に提供される化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、血液の癌を治療する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、医薬として有効な量の本明細書に提供される化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、固体腫瘍を治療する方法である。PI3K(特に、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ)の阻害剤を用いて治療することができる癌の種類としては、例えば、白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133: 403-414; Chapuis, Nらの文献(2010) Clin Cancer Res. 16(22): 5424-35; Khwaja, Aの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 169-88);リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133: 403-414);肺癌、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌(例えば、Herrera, VAらの文献(2011) Anticancer Res. 31(3): 849-54);黒色腫(例えば、Haluska, Fらの文献(2007) Semin Oncol. 34(6): 546-54);前立腺癌(例えば、Sarker, Dらの文献(2009) Clin Cancer Res. 15(15): 4799-805);膠芽腫(例えば、Chen, JSらの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7: 841-850);子宮内膜癌(例えば、Bansal, Nらの文献(2009) Cancer Control. 16(1): 8-13);膵癌(例えば、Furukawa, Tの文献(2008) J Gastroenterol. 43(12): 905-11);腎細胞癌(例えば、Porta, C及びFiglin, RAの文献(2009) J Urol. 182(6): 2569-77);結腸直腸癌(例えば、Saif, MW及びChu, Eの文献(2010) Cancer J. 16(3): 196-201);乳癌(例えば、Torbett, NEらの文献(2008) Biochem J. 415: 97-100);甲状腺癌(例えば、Brzezianska, E及びPastuszak-Lewandoska, Dの文献(2011) Front Biosci. 16: 422-39);並びに卵巣癌(例えば、Mazzoletti, M及びBroggini, Mの文献(2010) Curr Med Chem. 17(36): 4433-47)が挙げられる。
数多くの刊行物によって、血液癌の治療におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割が支持されている。PI3K-δ及びPI3K-γは、ヘム区画、並びに前立腺、乳房、及び膠芽腫を含む固形腫瘍で高度に発現されている(Chen J.S.らの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7(4): 841-50; Ikeda H.らの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8)。
急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血液癌では、PI3K-δの過剰発現及び構成的活性化によって、PI3K-δ阻害が治療となるモデルが支持されている。Billottet Cらの文献(2006) Oncogene 25(50): 6648-59; Billottet Cらの文献(2009) Cancer Res. 69(3): 1027-36; Meadows, SA、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL; Ikeda Hらの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8; Herman SEらの文献(2010) Blood 116(12): 2078-88; Herman SEらの文献(2011). Blood 117(16): 4323-7。
一実施態様において、本明細書に記載されるのは、限定されないが、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血液癌を治療する方法である。
PI3K-δ阻害剤(CAL-101)は、血液悪性腫瘍を有する患者の第1相治験で評価され、悪い予後特徴を有する患者のCLLで活性を示している。CLLでは、PI3K-δの阻害は、腫瘍細胞に直接作用するだけでなく、それは、腫瘍細胞がその微小環境と相互作用する能力にも作用する。この微小環境には、間質細胞、T細胞、ナース様細胞、及び他の腫瘍細胞との接触、並びにこれらの細胞に由来する因子が含まれる。CAL-101は、CCL3、CCL4、及びCXCL13を含む間質細胞及びT細胞由来因子の発現、並びにこれらの因子に応答するCLL腫瘍細胞の能力を抑制する。CLL患者におけるCAL-101治療は、迅速なリンパ節縮小、及び循環中へのリンパ球の再分布を誘導し、BCRを介する持続性生存シグナルに影響を及ぼして、細胞生存の低下、及びアポトーシスの増加をもたらす。単剤CAL-101治療は、マントル細胞リンパ腫及び難治性非ホジキンリンパ腫でも活性があった(Furman, RRら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL; Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL; Webb, HKら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL; Meadowsら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL; Kahl, Bら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL; Lannutti BJらの文献(2011) Blood 117(2): 591-4)。
PI3K-δ阻害剤は、インビトロでPI3K-δ陽性神経膠腫に対する活性を示している(Kashishian Aら、ポスター発表:米国癌研究学会第102回年次総会(The American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting); 2011年4月2日〜6日; Orlando, FL)。この腫瘍サブセットでは、PI3K-δ阻害剤による処理は、単独か又は細胞傷害剤と組み合わせてかのいずれかで、有効であり得る。
PI3K-δ阻害剤が固形腫瘍で作用する別の機構は、腫瘍細胞のその微小環境との相互作用を含む。PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βは、腫瘍浸潤性のリンパ球、マクロファージ、及び好中球を含む、腫瘍に浸潤する免疫細胞で発現される。PI3K-δ阻害剤は、これらの腫瘍関連免疫細胞の機能、並びにそれらが間質、腫瘍、及び互いからのシグナルに応答するやり方を修飾することができ、このような方法で、腫瘍細胞及び転移に作用することができる(Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL)。
PI3K-δは内皮細胞でも発現される。PI3K-δ選択的阻害剤で処理されたマウスの腫瘍は、放射線療法によってより容易に死滅することが示されている。この同じ研究では、毛細血管網形成がPI3K阻害剤によって損なわれ、この欠陥が放射線によるより大きな死滅の一因となると仮定されている。PI3K-δ阻害剤は、腫瘍が間質細胞、免疫細胞、及び内皮細胞を含む、その微小環境と相互作用するやり方に影響を及ぼし、単独で、又は別の療法と併せて、治療となることができる(Meadows, SAらの論文発表:第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition); 2010年12月4日〜7日; Orlando, FL; Geng Lらの文献(2004) Cancer Res. 64(14): 4893-9)。
したがって、本明細書に提供されるのは、癌又は疾患(限定されないが、血液悪性腫瘍、又は特定の型もしくは亜型の癌もしくは疾患、例えば、特定の型もしくは亜型の血液悪性腫瘍を含む)を、PI3K-γ選択的阻害剤で治療又は予防する方法であって、PI3Kの他のアイソフォーム(例えば、PI3K-α及び/又はPI3K-β)の阻害剤の投与と関連する有害作用が軽減される、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、該癌又は疾患を、PI3K-γ非選択的又はPI3K-γ低選択的阻害剤(例えば、PI3K-α、β、δ、及びγを阻害する、例えば、PI3K汎阻害剤)による治療と比較して、より低い(例えば、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、又は約80％の)用量のPI3K-γ選択的阻害剤で治療又は予防する方法である。
例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Schmidらの文献(2011) Cancer Cell 19, 715-727において、腫瘍への骨髄細胞輸送の促進におけるPI3K-γ経路の役割、並びに乳癌、膵癌、及び肺癌での腫瘍炎症及び成長の抑制におけるp100γの遮断の役割が報告されている。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、膵癌をPI3K阻害剤で治療又予防する方法である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、乳癌をPI3K阻害剤で治療又予防する方法である。さらに他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、肺癌をPI3K阻害剤で治療又予防する方法である。一実施態様において、該PI3K阻害剤は、1以上の他のPI3Kアイソフォームと比べて選択的又は非選択的であるPI3K-γ阻害剤である。一実施態様において、該PI3K阻害剤は、PI3K-γ選択的阻害剤である。
理論によって束縛されることを望むものではないが、腫瘍成長は、腫瘍微小環境の2種類の免疫細胞:エフェクター細胞(これは、細胞傷害性細胞及びM1マクロファージを含み、かつ抗腫瘍活性を有する)、並びにサプレッサー細胞(これは、M2マクロファージ、MDSC(骨髄由来サプレッサー細胞)、Treg(調節性T細胞)、及び調節性樹状細胞を含み、これらは、エフェクター細胞を阻害するので、腫瘍促進活性を有する)による影響を受けると考えられている。大量のサプレッサー細胞は、腫瘍免疫寛容と腫瘍成長の増強とをもたらし得る。
これらの細胞型のうちのいくつかを簡潔に説明する。M1は、炎症促進性(抗腫瘍性)表現型のMDSC又はTAMを表す。M2は、抗炎症性(腫瘍促進性)表現型のMDSC又はTAMを表す。
PI3K-γは、少なくともいくつかの癌細胞型では発現されない。Schmidらの文献、2011, Cancer Cell 19。したがって、いくつかの実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、癌細胞自体に実質的な直接的作用を有することなく、癌細胞成長を低下させる。例えば、いくつかの実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、腫瘍微小環境、例えば、癌細胞にごく近接する免疫細胞の変化を通じて、癌細胞成長を阻害する。
文献中の証拠と併せて、本明細書における実施例に提供されている証拠から、PI3K-γ阻害剤が腫瘍関連骨髄細胞を減少させることができるという考えが支持される。例えば、PI3K-γ欠損マウスにおいて、腫瘍関連骨髄細胞が減少する。Schmidらの文献、2011, Cancer Cell 19。まとめると、これらのデータは、巨大なクラスのPI3K-γ阻害剤が腫瘍関連骨髄細胞を減少させ、それにより、癌細胞に対する免疫応答を増大させ、癌を治療するはずであることを示している。理論によって束縛されることを望むものではないが、PI3K-γは、以下のメカニズムによって作動することができる。PI3K-γシグナル伝達は、免疫抑制性の創傷治癒遺伝子、例えば、アルギナーゼ1、TGFベータ1、PDGFBB、MMP9、及びMMP13の発現を誘導し、かつ炎症促進性因子、例えば、IL12、iNos、及びインターフェロンガンマを抑制することにより、腫瘍促進性M2細胞に向かう免疫細胞と抗腫瘍M1細胞から離れる免疫細胞のバランスを傾けることができる。阻害剤を用いてPI3K-γシグナル伝達を遮断すると、T細胞を活性化する遺伝子発現プログラムを刺激することにより、抗腫瘍M1細胞の方にバランスが傾く。Kanedaらの文献、PI3-キナーゼガンマは、マクロファージM1-M2スイッチを制御し、それにより、腫瘍の抑制及び進行を促進する[要旨](PI3-kinase gamma controls the macrophage M1-M2 switch, thereby promoting tumor immunosuppression and progression. [abstract])。所収:米国癌研究学会第105回年次総会会報; 2014年4月5日〜9日; San Diego, CA. Philadelphia(PA): AACR; Cancer Res 2014; 74(19 Suppl):要旨nr 3650. doi: 10.1158/1538-7445.AM2014-3650。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるPI3K-γ阻害剤は、T細胞応答の恒常性維持的な下方調節を遮断するために、患者に投与される。理論によって束縛されることを望むものではないが、これにより、身体が癌細胞に対する効果的な免疫応答を惹起することが可能になり得る。このタイプの例示的な薬剤としては、免疫チェックポイント治療薬、例えば、CTLA-4、PD-1、又はPD-L1に対して作用する薬剤、例えば、CTLA-4、PD-1、又はPD-L1に結合する抗体が挙げられる。免疫チェックポイント治療薬は、以下でより詳細に説明されている。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるPI3K-γ阻害剤は、腫瘍微小環境の免疫抑制細胞を排除するために、患者に投与される。免疫抑制細胞は、例えば、T調節性細胞(例えば、CD8+細胞傷害性T細胞の死を誘導するメディエーターを分泌する細胞);腫瘍関連マクロファージ(TAM;例えば、T細胞の活性を遮断し、血管形成を促進する、M2(腫瘍促進性)TAMS);又は骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC;例えば、T細胞の分化及び増殖を阻害するメディエーターを分泌する細胞)であり得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、腫瘍関連骨髄細胞の遊走又は分化を低下させるために、患者に投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、同系モデル系で単剤活性を示す化合物である。いくつかの実施態様において、該化合物は、本明細書で論じられる第2の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、該投与は、腫瘍微小環境におけるMDSCのレベル;腫瘍微小環境におけるM2 TAMSのレベル;腫瘍微小環境におけるT-調節性細胞のレベル、又はこれらの任意の組合せの低下をもたらす。いくつかの実施態様において、該投与は、腫瘍微小環境におけるT-エフェクター細胞のレベルの不変又は増大をもたらす。実施態様において、該投与は、腫瘍に対する免疫応答の増大、例えば、細胞傷害性T細胞、M1炎症性TAM、又はこれらの組合せのレベル又は腫瘍攻撃活性の増大をもたらす。
いくつかの実施態様において、MDSCは、以下の性質:抗腫瘍免疫攻撃を抑制する性質;腫瘍の血管新生を誘導する性質;例えば、転移の一因となり得るECM分解を誘導する性質;及び腫瘍成長を支持する性質のうちの1つ又は複数を有する。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に記載のPI3K-γ阻害剤の投与は、MDSCにおけるこれらの機能のうちの1つ又は複数を阻害する。
TAM(腫瘍関連マクロファージ)も、以下の性質:抗腫瘍免疫攻撃を抑制する性質;腫瘍の血管新生を誘導する性質;例えば、転移の一因となり得るECM分解を誘導する性質;及び腫瘍成長を支持する性質のうちの1つ又は複数を有し得る。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に記載のPI3K-γ阻害剤の投与は、TAMにおけるこれらの機能のうちの1つ又は複数を阻害する。
実施態様において、PI3K-γ阻害剤は、化学療法及び/又は放射線療法を受けている患者に投与される。理論によって束縛されることを望むものではないが、いくつかの実施態様において、化学療法又は放射線療法は、TAM及びMDSCによる、癌部位、例えば、腫瘍の再増殖を引き起こす創傷治癒応答をもたらす。PI3K-γ阻害剤の投与は、いくつかの実施態様において、微少環境におけるTAM及びMDSCのレベルを低下させ、腫瘍細胞成長に対するそれらの支持を減少させ、及び/又は免疫系が癌細胞を攻撃するのを可能にする。Claire E. Lewisの文献、「ゼブラフィッシュでの腫瘍に浸潤する免疫細胞のイメージング(Imaging immune cell infiltrating tumors in zebrafish)」、AACR年次総会(2014年4月5日)を参照されたい。
理論によって束縛されることを望むものではないが、PI3Kガンマ阻害剤を放射線に対する補助療法として使用する論理的根拠は、腫瘍を支持する骨髄細胞が放射線照射した腫瘍に蓄積するのを妨げ、それにより、放射線療法後の腫瘍再成長を障害することである。これは、放射線照射後の腫瘍への骨髄細胞遊走の阻害剤(例えば、AMD3100)が腫瘍脈管形成及び腫瘍再成長を遮断することを示したKioiらの研究(2010) Clin Invest. 120(3): 694-705によって裏付けられる。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される障害又は疾患を治療する方法であって、本明細書に提供される化合物、例えば、PI3Kγ選択的阻害剤、PI3Kδ選択的阻害剤、又はPI3Kγ/δ二重阻害剤を投与することを含む、方法である。特定の理論によって限定されるものではないが、いくつかの実施態様において、PI3K-γアイソフォームの選択的阻害は、非選択的PI3K阻害剤の投与と関連する有害作用が最小化又は軽減される治療レジメンを提供することができる。特定の理論によって限定されるものではないが、いくつかの実施態様において、PI3K-δアイソフォームの選択的阻害は、非選択的PI3K阻害剤の投与と関連する有害作用が最小化又は軽減される治療レジメンを提供することができる。特定の理論によって限定されるものではないが、いくつかの実施態様において、PI3K-δ及びγアイソフォームの選択的阻害は、非選択的PI3K阻害剤の投与と関連する有害作用が最小化又は軽減される治療レジメンを提供することができる。特定の理論によって限定されるものではないが、該有害作用は、PI3Kの他のアイソフォーム(例えば、α又はβ)の阻害を回避することによって軽減することができると考えられる。
一実施態様において、該有害作用は高血糖症である。別の実施態様において、該有害作用は発疹である。別の実施態様において、該有害作用は、PI3Kのβアイソフォームの阻害に起因し得る男性の生殖能力の障害である(例えば、Ciraoloらの文献、Molecular Biology of the Cell, 21: 704-711(2010)を参照されたい)。別の実施態様において、該有害作用は、PI3K-βの阻害に起因し得る精巣の毒性である(例えば、Wislerらの文献、Amgen SOT, Abstract ID # 2334(2012)を参照されたい)。別の実施態様において、該有害作用は、胚性致死である(例えば、Biらの文献、J Biol Chem, 274: 10963-10968(1999)を参照されたい)。別の実施態様において、該有害作用は血小板凝集の障害である(例えば、Kulkarniらの文献、Science, 287: 1049-1053(2000)を参照されたい)。別の実施態様において、該有害作用は好中球の機能障害である(同上)。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌(例えば、結腸癌、黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膠芽腫、固形腫瘍、及び造血系起源の癌(例えば、DLBCL、CLL、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫))を治療又は予防する方法であって、対象に、PI3K阻害剤(例えば、PI3K-γ阻害剤、例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を投与することを含む、方法である。
特定の理論によって束縛されるものではないが、癌を治療又は予防するためにPI3K阻害剤を使用する論理的根拠は、腫瘍に由来する(例えば、CT26マウス腫瘍に由来する)細胞が、本明細書に提供される実施例で示されるように、T細胞増殖を含む抗腫瘍免疫細胞機能を抑制することができ、かつ本明細書に提供される化合物による治療がこの抑制を解除することができるということである。腫瘍微小環境は、抑制性骨髄細胞(例えば、骨髄由来サプレッサー細胞又はMDSC及びM2マクロファージ)が存在するために、免疫エフェクター細胞の活性化及び増殖を阻害することができる。本明細書に提供される化合物は、腫瘍微小環境におけるM2マクロファージの数及び活性に影響を及ぼし、例えば、腫瘍促進性マクロファージであるM2のレベルを低下させ又は抑制することができる。抗炎症性サイトカイン及び他の因子を産生するM2マクロファージの低下又は抑制は、T細胞増殖を含む抗腫瘍免疫の増大を引き起こす。したがって、本明細書に提供される化合物は、癌、例えば、結腸癌、黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膠芽腫、固形腫瘍、及び造血系起源の癌(例えば、リンパ腫、DLBCL、CLL、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫)を治療又は予防することができる。さらに、本明細書に提供される実施例において、抗PDL1もまた、T細胞上のPD1と腫瘍細胞及び調節性細胞上のPDL1との相互作用を遮断することにより、T細胞増殖の抑制を解除することができることも示されている。抗PDL-1と化合物BBの両方によって増殖及び生存するように誘導される細胞傷害性T細胞は、腫瘍成長を減速させると仮定される。本明細書に提供される化合物は、T細胞の増殖及び活性化を引き起こし得る免疫抑制を緩和することができる。本明細書に提供される化合物は、T細胞媒介性免疫を誘導することにより、癌を治療又は予防することができる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、腫瘍体積を減少させることができる。一実施態様において、PI3K阻害剤、例えば、本明細書に提供される化合物と抗PDL1の組合せは、T細胞媒介性の腫瘍免疫を誘導することによって癌を治療又は予防する際に有効である。いくつかの実施態様において、T細胞機能に対する本明細書に提供される化合物の効果は、腫瘍組織及び血清中の炎症促進性サイトカインレベル、例えば、MSD炎症促進性パネルを解析することによって評価することができる。別の実施態様において、該炎症促進性サイトカインは、IFN-γ、IL-1β、IL-10、IL-12 p70、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、KC/GRO、及びTNF-αから選択される。一実施態様において、T細胞機能に対する本明細書に提供される化合物の効果は、IFN-γレベルを解析することによって評価することができる。例えば、本明細書に提供される化合物、例えば、化合物4で処理された腫瘍組織及び血清は、IFN-γレベルを解析することによって評価することができる。
(精神神経障害の治療)
他の実施態様において、PI3K(例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ)の阻害を用いて、精神神経疾患、例えば、自己免疫性脳障害を治療することができる。感染性因子及び免疫因子は、限定されないが、シデナム舞踏病(SC)(Garvey, M.A.らの文献(2005) J. Child Neurol. 20: 424-429)、トゥレット症候群(TS)、強迫神経症(OCD)(Asbahr, F.R.らの文献(1998) Am. J. Psychiatry 155: 1122-1124)、注意欠陥/多動性障害(AD/HD)(Hirschtritt, M.E.らの文献(2008) Child Neuropsychol. 1: 1-16; Peterson, B.S.らの文献(2000) Arch. Gen. Psychiatry 57: 364-372)、神経性無食欲(Sokol, M.S.の文献(2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 10: 133-145; Sokol, M.S.らの文献(2002) Am. J. Psychiatry 159: 1430-1432)、鬱病(Leslie, D.L.らの文献(2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47: 1166-1172)、及び自閉症スペクトラム障害(ASD)(Hollander, E.らの文献(1999) Am. J. Psychiatry 156: 317-320; Margutti, P.らの文献(2006) Curr. Neurovasc. Res. 3: 149-157)を含む、いくつかの精神神経疾患の発病に関係があるとされている。小児強迫神経症及びチック障害の一部は、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)に分類されている。PANDAS障害は、神経精神症状の発症及び増悪が連鎖球菌感染より始まる障害の一例を提供する(Kurlan, R., Kaplan, E.L.の文献(2004) Pediatrics 113: 883-886; Garvey, M.A.らの文献(1998) J. Clin. Neurol. 13: 413-423)。PANDAS障害の多くは、神経学的作用を生じさせる、連鎖球菌関連エピトープ、例えば、GlcNAcに対する抗体応答から生じる共通の作用機序を共有している(Kirvan. C.A.らの文献(2006) J. Neuroimmunol. 179: 173-179)。中枢神経系(CNS)エピトープを認識する自己抗体も、ほとんどのPANDAS対象の血清中に見られる(Yaddanapudi, K.らの文献(2010) Mol. Psychiatry 15: 712-726)。このように、いくつかの精神神経疾患は、免疫及び自己免疫成分と関連付けられており、このため、それらは、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ阻害を含む療法に好適なものとなっている。
ある実施態様において、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ阻害剤を用いて、精神神経疾患(例えば、自己免疫性脳障害)を治療する(例えば、その1以上の症状を軽減又は改善する)方法が、単独で又は組合せ療法として記載されている。例えば、本明細書に記載の1以上のPI3K-δ及び/又はPI3K-γ阻害剤を、単独で又は任意の好適な治療剤及び/もしくは治療法、例えば、栄養補助食品と組み合わせて、精神神経疾患の治療に使用することができる。本明細書に記載のPI3K-δ及び/又はPI3K-γ阻害剤を用いて治療することができる例示的な精神神経疾患としては、PANDAS障害、シデナム舞踏病、トゥレット症候群、強迫神経症、注意欠陥/多動性障害、神経性無食欲、鬱病、及び自閉症スペクトラム障害が挙げられるが、これらに限定されない。広汎性発達障害(PDD)は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、及び特定不能のPDD(PDD-NOS)を含む、例示的な種類の自閉症スペクトラム障害である。PI3K-δ及び/又はPI3K-γ阻害剤の活性を評価するための動物モデルは当技術分野で公知である。例えば、PANDAS障害のマウスモデルは、例えば、Yaddanapudi, K.らの文献(2010)前掲;及びHoffman, K.I.らの文献(2004) J. Neurosci. 24: 1780-1791に記載されている。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の関節リウマチもしくは喘息を治療するための、又は対象の関節リウマチ関連症状もしくは喘息関連症状を軽減するための方法であって、有効量のPI3K-γ阻害剤を、それを必要としている対象に投与することを含み、PI3Kの1以上の他のアイソフォームの阻害剤の投与と関連する有害作用の1つ又は複数が軽減される、方法である。一実施態様において、PI3Kの1以上の他のアイソフォームは、PI3K-α、PI3K-β、及び/又はPI3K-δである。一実施態様において、PI3Kの1以上の他のアイソフォームは、PI3K-α及び/又はPI3K-βである。一実施態様において、該方法は、対象の関節リウマチを治療するため、又は対象の関節リウマチ関連症状を軽減するためのものである。別の実施態様において、該方法は、対象の喘息を治療するため、又は対象の喘息関連症状を軽減するためのものである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を用いて、限定されないが、1種類以上のPI3キナーゼの機能不全と関連する疾患を含む、疾患状態を治療する方法である。一実施態様において、p110δキナーゼ活性によって媒介される状態及び障害の詳細な説明は、あらゆる目的のために引用により完全に本明細書に組み込まれる、Saduらの文献、WO 01/81346号に示されている。
いくつかの実施態様において、本開示は、対象の過剰増殖性障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施態様において、該方法は、癌、例えば、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽腫、眼球内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓(renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫)、又はウイルス誘発性癌の治療に関する。いくつかの実施態様において、該方法は、非癌性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺の良性過形成(例えば、良性前立腺肥大(BPH))の治療に関する。
(癌の治療)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における癌細胞の腫瘍微小環境を調節する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「腫瘍微小環境」は、腫瘍が位置する細胞内及び細胞外環境を指す。この位置には、周囲血管、免疫細胞、線維芽細胞、分泌されたシグナル伝達分子、及び細胞外マトリックスが含まれ得る。腫瘍微小環境には、新生物性腫瘍に成長及び生存支持を提供する非新生物性間質細胞及び免疫細胞が含まれる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「免疫療法」は、疾患と闘うために体自身の免疫系を刺激し、増強し、又は抑制する治療を指す。免疫療法治療に好適であり得る疾患には、癌、炎症性疾患、及び感染性疾患が含まれるが、これらに限定されない。免疫療法には、様々な形で作用する種々の治療が含まれる。例えば、免疫系防御を全体として高めることを意図したものもあれば;癌細胞を特異的に認識して攻撃するように、免疫系の教育を助けるものもある。癌免疫療法には、細胞ベースの療法(別名、癌ワクチン)、抗体療法、及びサイトカイン療法(例えば、インターロイキン-2及びインターフェロン-α)が含まれるが、これらに限定されない。
多くの癌は、腫瘍微小環境におけるエフェクター細胞を標的とする治療(例えば、免疫チックポイント療法、例えば、PD-1/PD-L1阻害剤及びCTLA-4阻害剤)、腫瘍微小環境におけるサプレッサー細胞を標的とする治療(例えば、CSF-1R阻害剤(MDSC及びTAMに作用する)並びにIDO/TDO阻害剤)を含む、1以上の免疫療法の治療に感受性があることが知られている。特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)は、腫瘍微小環境におけるMDSC、TAM、及び他の構成要素に作用することができる。腫瘍微小環境におけるTAMの役割は、例えば、Lewis及びPollardの文献、Cancer Res. 2006; 66:(2). January 15, 2006に記載されている。
一実施態様において、該化合物の投与後、腫瘍微小環境における1以上の腫瘍促進性免疫細胞の数が低下するか、又は腫瘍微小環境における1以上の腫瘍促進性免疫細胞の活性が低下しもしくは阻害される。 いくつかの実施態様において、該腫瘍促進性免疫細胞は、T細胞、M2マクロファージ、間質細胞、樹状細胞、内皮細胞、又は骨髄細胞である。一実施態様において、該骨髄細胞は腫瘍関連抑制性骨髄細胞である。一実施態様において、該腫瘍関連抑制性骨髄細胞は、(i)CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G+、(ii)CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G-、(iii)CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G+、又は(iv)CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G-によって特定される。一実施態様において、該腫瘍関連抑制性骨髄細胞は、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、単球性未成熟骨髄細胞(iMc)、又は顆粒球性iMc/好中球である。一実施態様において、TAMは、CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G-によって特定される。一実施態様において、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)は、CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G+によって特定される。一実施態様において、単球性未成熟骨髄細胞(iMc)は、CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G-によって特定される。一実施態様において、顆粒球性iMc/好中球は、CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G+によって特定される。例えば、Coussens LM.らの文献、Cancer Discov. 2011 Jun; 1(1): 54-67を参照されたい。
一実施態様において、腫瘍微小環境におけるM2マクロファージの活性化は、該化合物の投与後に低下し又は阻害される。一実施態様において、M2マクロファージにおけるp-AKTレベルは、該化合物の投与後に低下する。一実施態様において、腫瘍微小環境におけるM2マクロファージ細胞の数は、該化合物の投与後に低下する。一実施態様において、M2マクロファージ細胞の腫瘍微小環境への遊走は、該化合物の投与後に低下し又は阻害される。一実施態様において、腫瘍微小環境における骨髄細胞のM2マクロファージ細胞への分化は、該化合物の投与後に低下し又は阻害される。一実施態様において、該M2マクロファージ細胞への分化は、アルギナーゼ-1(ARG1)レベル又はVEGFレベルによって測定され、該ARG1レベル又はVEGFレベルは、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する。
一実施態様において、腫瘍微小環境における骨髄由来サプレッサー細胞の数は、該化合物の投与後に低下する。一実施態様において、骨髄細胞の骨髄由来サプレッサー細胞への分化は、該化合物の投与後に低下し又は阻害される。一実施態様において、該骨髄由来サプレッサー細胞への分化は、アルギナーゼ-1(ARG1)レベル、VEGFレベル、又はiNOSレベルによって測定され、該ARG1レベル、VEGFレベル、又はiNOSレベルは、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する。
一実施態様において、血管形成促進因子の産生は、該化合物の投与後に低下し又は阻害される。一実施態様において、血管形成促進因子は、マクロファージ又はMDSC分化の低下又は阻害によって低下し又は阻害される。一実施態様において、血管形成促進因子はVEGFである。
一実施態様において、MDSC(例えば、ヒトMDSC)機能に対する本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)の効果は、iNOS及びアルギナーゼの発現並びにROS及びIL-10の産生によって測定されるか、(例えば、CD8+を用いた共培養アッセイにおける)MDSCの抑制機能によって測定されるか、刺激物質(例えば、CXCL12、IL-1b、TNF-α、又はCSF1)に応答したpAKTの活性化によって測定されるか、又はトランスウェル走化性アッセイ(T細胞及びMDSC)によって測定される。
一実施態様において、MDSC(例えば、マウスMDSC)機能及びマクロファージM2分極に対する本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)の効果は、骨髄から骨髄細胞を単離し、IFNg又はIL-4で分極させ、その後、TNF-α、IL-12の分泌、M1におけるROS産生、及びIL-10、IL-1b、もしくはVEGFについて試験することによって測定されるか、又は本明細書もしくは別所に提供される方法によって測定される。
一実施態様において、骨髄及びCD8+に対する本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)の効果は、インビボモデル(例えば、MC38及び4T1)によって測定される。一実施態様において、該効果は、TGI、MDSC、及びマクロファージ浸潤、CD8+、及びCD8+におけるIFN-ガンマ産生によって測定される。
一実施態様において、骨髄及びCD8+に対する本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)の効果は、骨髄浸潤物のQT-PCR又は細胞内FACSによって測定される。一実施態様において、該効果は、機能マーカー(例えば、iNOS、アルギナーゼ、又はIL-10)の発現によって測定される。
一実施態様において、該化合物の投与後、腫瘍微小環境における1以上の抗腫瘍免疫細胞の数が増加するか、又は腫瘍微小環境における1以上の抗腫瘍免疫細胞の活性が増大する。
一実施態様において、1以上の免疫療法の治療に感受性がある癌は血液癌である。一実施態様において、該血液癌は慢性リンパ球性白血病(CLL)である。一実施態様において、該腫瘍微小環境はCLL増殖中心である。一実施態様において、該血液癌はリンパ腫である。
一実施態様において、1以上の免疫療法の治療に感受性がある癌は固形腫瘍である。一実施態様において、該固形腫瘍は、肺癌、乳癌、結腸癌、又は膠芽腫である。一実施態様において、該癌は:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される。一実施態様において、該固形腫瘍は、黒色腫、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸癌、又は膠芽腫である。
一実施態様において、該固形腫瘍は黒色腫である。一実施態様において、該固形腫瘍は肺癌である。一実施態様において、該固形腫瘍は非小細胞肺癌である。一実施態様において、該固形腫瘍は腎細胞癌である。黒色腫、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、及び腎細胞癌は、免疫療法に感受性があることが知られている。予後不良と高いTAM細胞数とを関連付けるデータが、乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、食道癌、表在癌、上皮性悪性腫瘍、黒色腫、及び濾胞性リンパ腫で報告されている。例えば、Lewis及びPollardの文献、Cancer Res. 2006; 66:(2). January 15, 2006を参照されたい。1つの抗PD-1抗体薬であるニボルマブ(Opdivo - Bristol Myers Squibb)は、計296名の患者を用いた臨床試験において、非小細胞肺癌、黒色腫、及び腎細胞癌で完全な又は部分的な応答を生じさせた。
一実施態様において、該固形腫瘍は頭頸部癌である。頭頸部腫瘍は免疫原性が高い傾向があり、かつ強い抗PD-1/PD-L1効力を有する。一実施態様において、該固形腫瘍は膀胱癌である。膀胱癌も強い抗PD-1/PD-L1効力を有する。TAM細胞の数の多さは、膀胱癌における予後の不良及び腫瘍血管形成の増大と関連付けられている。
一実施態様において、該固形腫瘍は乳癌である。一実施態様において、該乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。TAM細胞の数の多さは、乳癌の予後の不良と関連付けられている。例えば、Lewis及びPollardの文献、Cancer Res. 2006; 66:(2). January 15, 2006を参照されたい。一実施態様において、該固形腫瘍は卵巣癌である。一実施態様において、該固形腫瘍は結腸癌である。乳癌、卵巣癌、及び結腸癌は、免疫療法(例えば、ベバシズマブ及びトラスツズマブ)に感受性があることが知られており、抗PD-1/PD-L1効果も有し得る。
一実施態様において、該固形腫瘍は膠芽腫である。一実施態様において、該固形腫瘍は多形性膠芽腫である。PI3K-ガンマ発現が脳のミクログリアで上方調節されることが報告されている。特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供されるPI3K-γ阻害剤(例えば、化合物BB)は、P-糖タンパク質阻害活性を有し得、したがって、血液脳関門を横断することができる。
一実施態様において、該化合物の投与後、参照値と比較して、エフェクターT細胞による抗腫瘍免疫攻撃が増大するか、腫瘍の血管新生が低下するか、細胞外マトリックス(ECM)分解が低下するか、又は腫瘍成長が減少する。
一実施態様において、該癌の腫瘍体積は、該化合物の投与後に低下する。一実施態様において、該癌の腫瘍体積は、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、50％、60％、又は60％低下する。
一実施態様において、該癌細胞のアポトーシスのレベルは、該化合物の投与後に増大する。一実施態様において、該癌細胞のアポトーシスのレベルは、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、又は50％増大する。
いくつかの実施態様において、該対象は、免疫療法治療を受けていない。いくつかの実施態様において、該対象は、放射線療法治療を受けていない。いくつかの実施態様において、該対象は、化学療法治療を受けていない。
いくつかの実施態様において、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該対象は、免疫療法による事前の治療又は過去の治療に対して応答性である。一実施態様において、該免疫療法治療は、PD-1又はPD-L1阻害剤などのチェックポイント治療である。一実施態様において、該対象は喫煙者である。喫煙者の患者は、黒色腫又は肺癌、腎臓癌、結腸癌、消化管癌、もしくは頭頸部癌の患者に対する第I相臨床試験において、非喫煙者の患者よりも良好に免疫療法(例えば、PD-L1阻害剤MPDL3280A)に応答することが報告されている。
一実施態様において、該癌は黒色腫であり、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該対象は、2以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。
一実施態様において、該癌は、頭頸部癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、腎細胞癌、又は膀胱癌であり、該対象は、1つの免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。
一実施態様において、該癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、卵巣癌、膠芽腫、又は結腸癌であり、該対象は、免疫療法治療を受けていない。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の黒色腫を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、イピリムマブ(Yervoy)、インターロイキン-2、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、又はトラメチニブである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の肺癌(例えば、非小細胞肺癌)を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、又はデノスマブである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の腎細胞癌を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、ベバシズマブ、インターロイキン-2、アキシチニブ、カルフィルゾミブ、エベロリムス、インターフェロン-α、レナリドミド、パゾパニブ、シロリムス(ラパマイシン)、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、サリドマイド、又はチボザニブである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の膀胱癌を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の頭頸部癌を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、セツキシマブ、ニモツズマブ、ベバシズマブ、又はエルロチニブである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、ベバシズマブ又はトラスツズマブである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の卵巣癌を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、ベバシズマブである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の結腸癌を治療、予防、又は管理する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該免疫療法治療は、ベバシズマブ、セツキシマブ、又はパニツムマブである。
いくつかの実施態様において、本開示は、造血系起源の癌を治療する方法に関する。ある実施態様において、該造血系起源の癌は、リンパ腫又は白血病である。いくつかの実施態様において、該造血系起源の癌は、B系統ALL及びT系統ALLを含む急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)、並びにワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM);末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGL)、急性骨髄球性白血病(AML)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM)、別名、骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、及び好酸球増加症候群(HES))から選択される。
いくつかの実施態様において、本開示は、固形腫瘍を治療する方法に関する。いくつかの実施態様において、該固形腫瘍は、卵巣癌、結腸癌、線維肉腫、膵癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、黒色腫、及び膠芽腫から選択される。いくつかの実施態様において、該固形腫瘍はCNS腫瘍である。一実施態様において、該CNS腫瘍は膠芽腫である。本明細書に提供されるADMEデータは、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)が血液脳関門を横断する良好な透過性を示し得、CNS腫瘍における有効濃度を達成することができることを示している。
一実施態様において、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、P-gp(P-糖タンパク質)の阻害剤であり得る。P-糖タンパク質は、例えば、中枢神経系疾患の治療において使用される様々な薬物の侵入を妨げる。特定の理論によって束縛されるものではないが、P-gp基質は、PI3K-γ阻害剤で治療されている患者において、正常なレベルのP-gp活性の維持を助けることができる。いくつかの実施態様において、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、腫瘍から排出されない場合があり、したがって、腫瘍内でPI3K-γ阻害剤の有効濃度を維持することができる。例えば、該濃度は、約少なくとも6時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、又は少なくとも48時間維持されることができる。一実施態様において、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、1日に1回投与することができる。
いくつかの実施態様において、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、P-gp基質である第2の治療薬と組み合わせて患者に投与される。別の実施態様において、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、第2の治療薬、例えば、P-gp基質である制癌剤の排出を阻害することができる。したがって、本明細書に提供されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、腫瘍内で共投与された制癌剤の濃度を維持するのに有効であり得る。例えば、該濃度は、約少なくとも6時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、又は少なくとも48時間維持されることができる。一実施態様において、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、1日に1回投与することができる。
P-糖タンパク質は血液脳関門の構成要素であり、該関門の内皮細胞の表面に存在する。本明細書に提供されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、P-糖タンパク質阻害剤であることができ、したがって、血液脳関門を横断することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、CNS腫瘍又は脳腫瘍(例えば、膠芽腫)内で有効濃度を維持することができる。
本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」は、異常な組織塊を指す。固形腫瘍は、良性又は悪性であり得る。固形腫瘍は、(例えば、白血病などの造血系起源の癌とは対照的に)血流外の解剖学的部位で成長し、成長中の腫瘍塊に栄養分などを供給するために、小血管及び毛細血管の形成を必要とする。固形腫瘍は、それらを形成する癌の種類に因んで命名される。固形腫瘍の非限定的な例としては、肉腫、上皮性悪性腫瘍(上皮腫瘍)、黒色腫、及び膠芽腫がある。
いくつかの実施態様において、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法に関する。「腫瘍の成長を阻害すること」は、腫瘍成長を減速させること及び/又腫瘍サイズを低下させることを指す。したがって、「腫瘍の成長を阻害すること」は、腫瘍細胞を死滅させること及び腫瘍細胞成長を減速又は停止させることを含む。
例示的な固形腫瘍としては、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺癌、乳房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、希突起膠腫;髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、結腸直腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮細胞癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌)、肺癌(例えば、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌)、神経芽腫、神経線維腫(例えば、1型又は2型の神経線維腫症(NF)、神経鞘腫症)、神経内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵癌(例えば、膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本開示は、造血系起源の癌を治療又は予防する方法であって、対象に、ガンマ選択的化合物を投与することを含む、方法に関する。ある実施態様において、該造血系起源の癌は、リンパ腫又は白血病である。いくつかの実施態様において、該造血系起源の癌は、B-系統ALL及びT-系統ALLを含む急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM);末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGL)、急性骨髄球性白血病(AML)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM)別名 骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、及び好酸球増加症候群(HES))から選択される。
いくつかの実施態様において、本開示は、固形腫瘍を治療する方法であって、対象に、ガンマ選択的化合物を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施態様において、該固形腫瘍は、卵巣癌、結腸癌、線維肉腫、膵癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、黒色腫、及び膠芽腫から選択される。
いくつかの実施態様において、本開示は、炎症性疾患を治療する方法であって、対象に、ガンマ選択的化合物を投与することを含む方法に関する。
いくつかの実施態様において、該ガンマ選択的化合物は、＞1〜＜10、10〜＜50、又は50〜＜350のデルタ/ガンマ選択性比を有しており、約1倍超、約2倍超、約3倍超、約5倍超、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超のガンマ/デルタ選択性比を有する化合物と組み合わせることができる。
本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物で、本明細書に提供される方法に従って治療することができる患者としては、例えば、乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬化症;虚血性脳卒中、BPH;乳癌、例えば、腺管癌、小葉癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、及び炎症性乳癌;卵巣内の腺癌及び卵巣から腹腔内に移動した腺癌などの上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;子宮頸癌、例えば、扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む子宮頸上皮内の腺癌;前立腺癌、例えば、以下から選択される前立腺癌:腺癌もしくは骨に移動した腺癌;膵癌、例えば、膵管組織内の類上皮癌及び膵管内の腺癌;膀胱癌、例えば、膀胱内の移行細胞癌、尿路上皮癌(移行細胞癌)、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌;白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、NK細胞白血病(例えば、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、及び骨髄異形成症候群(MDS);骨癌;肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌(NSCLC)、並びに小細胞肺癌;皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び扁平上皮細胞癌に発達することがある皮膚状態である光線角化症;眼網膜芽腫;皮膚もしくは眼球内(眼)黒色腫;原発性肝癌;腎臓癌;甲状腺癌、例えば、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌;リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、NK細胞リンパ腫(例えば、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍)、及びバーキットリンパ腫;カポジ肉腫; B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及び肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)及び成人T細胞白血病/リンパ腫;並びにヒトパピローマウイルス(HPV)及び子宮頸癌;中枢神経系癌(CNS)、例えば、神経膠腫(星状細胞腫、未分化星状細胞腫、もしくは多形性膠芽腫)、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、及び髄芽腫を含む原発性脳腫瘍;末梢神経系(PNS)癌、例えば、神経線維腫及びシュワン細胞腫を含む聴神経腫及び悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、悪性線維性細胞腫(malignant fibrocytoma)、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、並びに悪性ミュラー管混合腫瘍;口腔及び口腔咽頭癌、例えば、下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び口腔咽頭癌;胃癌、例えば、リンパ腫、胃間質腫瘍、及びカルチノイド腫瘍;精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精巣上皮腫を含む胚細胞腫瘍(GCT)、並びにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍;胸腺癌、例えば、胸腺腫、胸腺悪性上皮腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫カルチノイドもしくはカルチノイド腫瘍;直腸癌;並びに結腸癌を有すると診断された患者が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物、又は該化合物の医薬として許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体で、本明細書に提供される方法に従って治療することができる患者としては、例えば、限定されないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫)、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺癌、乳房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、希突起膠腫;髄芽腫)、気管支癌、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌、食道癌(例えば、食道の腺癌、バレット腺癌)、ユーイング肉腫、家族性好酸球増加症、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮細胞癌(OSCC))、重鎖病(例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病)、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌(例えば、腎芽腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌)、肺癌(例えば、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌)、白血病(例えば、B-系統ALL及びT-系統ALLを含む、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM);末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGL)、急性骨髄球性白血病(AML)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL))、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL))、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM)、別名、骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES))、神経芽腫、神経線維腫(例えば、1型又は2型神経線維腫症(NF)、神経鞘腫症)、神経内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、外陰部のパジェット病、陰茎パジェット病、乳頭腺癌、膵癌(例えば、膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍(PNT)、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、横紋筋肉腫、網膜芽腫、唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫垂癌)、軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様癌)、並びにワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む、疾病を有すると診断された患者が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の理論によって限定されるものではないが、一実施態様において、治療又は予防されている癌又は疾患、例えば、血液障害又は血液悪性腫瘍は、高い発現レベルの1以上のPI3Kアイソフォーム(例えば、PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ、もしくはPI3K-γ、又はこれらの組合せ)を有する。一実施態様において、本明細書に提供される方法、組成物、又はキットによって治療又は予防することができる癌又は疾患としては、限定されないが、とりわけ、骨髄障害、リンパ障害、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、肥満細胞障害、及び骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)を含む、血液障害又は血液悪性腫瘍が挙げられる。一実施態様において、該血液障害又は血液悪性腫瘍としては、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T細胞ALL(T-ALL)、B細胞ALL(B-ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、芽球期CML、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、CLL/SLL、形質転換CLL、リヒター症候群、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞NHL、T細胞NHL、無痛性NHL(iNHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、侵攻性B細胞NHL、B細胞リンパ腫(BCL)、リヒター症候群(RS)、T細胞リンパ腫(TCL)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、形質転換菌状息肉腫、セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、リンパ形質細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫(MM)、アミロイド症、MPD、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症(MF)、真性赤血球増加症(PV)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄異形成症候群(MDS)、血管免疫芽球性リンパ腫、高リスクMDS、及び低リスクMDSが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、血液悪性腫瘍は再発性である。一実施態様において、血液悪性腫瘍は不応性である。一実施態様において、癌又は疾患は、小児の患者(幼児の患者を含む)におけるものである。一実施態様において、癌又は疾患は、成人の患者におけるものである。本明細書に提供される方法、組成物、又はキットによって治療又は予防されることになっている癌又は疾患のさらなる実施態様は、本明細書の別所に記載されている。
例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCLLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCLL/SLLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は、形質転換CLL又はリヒター症候群である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はSLLである。一実施態様において、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物(例えば、本明細書に提供されるPI3K-γ選択的化合物)は、T細胞及び骨髄細胞(例えば、マクロファージ又は分極M2マクロファージ)の遊走及び/又は活性化を阻害し、これらの細胞によって提供される腫瘍微小環境(TME)内の悪性CLL細胞に対する生存及び/又は増殖の支持を低下させる。一実施態様において、特定の理論によって限定されるものではないが、CD3+ T細胞のCLL関連ケモカインCXCL12への遊走は、本明細書に提供される化合物(例えば、本明細書に提供されるPI3K-γ選択的化合物)によって遮断される。別の実施態様において、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物(例えば、本明細書に提供されるPI3K-γ選択的化合物)は、化学療法後の骨髄細胞の腫瘍への遊走を阻害することに対するその作用を通じて、化学療法後の骨髄細胞によって媒介される癌の再成長を遮断する。
例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はiNHLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はB細胞NHL(例えば、侵攻性B細胞NHL)である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はMCLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はRSである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はAMLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はMMである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はT-ALLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はB-ALLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はTCLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALCLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は白血病である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はリンパ腫である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はT細胞リンパ腫である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はMDS(例えば、低悪性度MDS)である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はMPDである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は肥満細胞障害である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はホジキンリンパ腫(HL)である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はPTCLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCTCL(例えば、菌状息肉腫又はセザリー症候群)である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はWMである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCMLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はFLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は形質転換菌状息肉腫である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はセザリー症候群である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は急性T細胞白血病である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は急性B細胞白血病である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はバーキットリンパ腫である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は骨髄増殖性新生物である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は脾臓辺縁帯である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は節性辺縁帯である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は節外性辺縁帯である。
一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はB細胞リンパ腫である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、B細胞リンパ腫を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を投与することを含む、方法である。また本明細書に提供されるのは、B細胞リンパ腫と関連する症状の1つ又は複数を治療又は軽減する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該B細胞リンパ腫はiNHLである。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫は濾胞性リンパ腫である。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫はワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)である。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫は辺縁帯リンパ腫(MZL)である。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫はMCLである。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫はHLである。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫はaNHLである。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫はDLBCLである。別の実施態様において、該B細胞リンパ腫はリヒターリンパ腫である。
一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はT細胞リンパ腫である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、T細胞リンパ腫を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を投与することを含む、方法である。また本明細書に提供されるのは、T細胞リンパ腫と関連する症状の1つ又は複数を治療又は軽減する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該T細胞リンパ腫は末梢T細胞リンパ腫(PTCL)である。別の実施態様において、該T細胞リンパ腫は皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)である。
一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はセザリー症候群である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、セザリー症候群を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を投与することを含む、方法である。また本明細書に提供されるのは、セザリー症候群と関連する症状の1つ又は複数を治療又は軽減する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を投与することを含む、方法である。セザリー症候群と関連する症状としては、腫瘍性CD4+リンパ球による表皮向性、ポートリエ微小腫瘍、紅皮症、リンパ節腫脹症、末梢血中の異型T細胞、及び肝脾腫大症が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、セザリー症候群を治療又は管理するための治療的有効量は、1日に2回投与される、約25mg〜75mgである。他の実施態様において、該治療的有効量は、その各々が1日に2回投与される、約50mg〜約75mg、約30mg〜約65mg、約45mg〜約60mg、約30mg〜約50mg、又は約55mg〜約65mgである。一実施態様において、該有効量は、1日に2回投与される、約60mgである。
一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は再発性である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は不応性である。ある実施態様において、治療又は予防されることになっている癌は、本明細書に記載の特定のサブタイプの癌である。ある実施態様において、治療又は予防されることになっている血液悪性腫瘍は、本明細書に記載の特定のサブタイプの血液悪性腫瘍である。本明細書に提供される癌又は血液悪性腫瘍のタイプ又はサブタイプの特定の分類は、当技術分野で公知である。特定の理論によって限定されるものではないが、再発し又は不応性になる癌の多くは癌を治療するために投与される特定の前治療に対する抵抗性を発生させると考えられる。したがって、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物は、特定の前治療によって利用される機構とは異なる癌を治療するための代替機構を提供することにより、二次治療を提供することができる。したがって、一実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を投与することを含む、方法であり、ここで、該癌又は血液悪性腫瘍は、前治療後に再発するか、又は前治療に不応性である。
例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は不応性iNHLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は不応性CLLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は不応性SLLである。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は、リツキシマブ療法に不応性である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は、化学療法に不応性である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は、放射免疫療法(RIT)に不応性である。例示的な実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍は、iNHL、FL、脾臓辺縁帯、節性辺縁帯、節外性辺縁帯、又はSLLであり、該癌又は血液悪性腫瘍は、リツキシマブ療法、化学療法、及び/又はRITに不応性である。
別の例示的な実施態様において、癌又は血液悪性腫瘍はリンパ腫であり、かつ該癌は、限定されないが、イブルチニブ又はONO-4059などのBTK阻害剤による治療後に再発するか、又は該治療に対して不応性である。別の例示的な実施態様において、癌又は血液悪性腫瘍はCLLであり、かつ該癌は、限定されないが、イブルチニブ及びAVL-292などのBTK阻害剤による治療後に再発するか、又は該治療に対して不応性である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の固形腫瘍を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。
一実施態様において、該固形腫瘍は:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される。
一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、該化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、又は50％の腫瘍成長の低下をもたらすのに十分な用量で投与される。
一実施態様において、該方法は、免疫モジュレーターを該対象に投与することをさらに含む。一実施態様において、該免疫モジュレーターは、PDL-1阻害剤又は抗PDL-1抗体である。
一実施態様において、該方法は、PI3K-デルタ阻害剤を該対象に投与することをさらに含む。
一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、該対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC50よりも高いような用量で投与される。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、該対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-デルタ阻害のIC50よりも低いような用量で投与される。一実施態様において、該化合物のレベルは、対象の血漿から測定される。一実施態様において、該化合物のレベルは、対象の組織から測定される。
一実施態様において、該対象は、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、5-FU、又はテモゾロミドで過去に治療されたことがある。
一実施態様において、該化合物の抗腫瘍効果は、該化合物による治療の中止後、一定期間維持される。一実施態様において、該一定期間は、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、又は6日である。
(炎症性障害の治療)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における自己免疫疾患を含む、炎症性障害を治療する方法である。該方法は、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性皮膚疾患、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞動脈炎」としても知られる)、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症(例えば、炎症性脱毛症)、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、及び外陰部痛が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害としては、骨吸収障害及び血栓症が挙げられる。
炎症は多くの形態で起こり、これには、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、散在性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大型、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産的、増殖性、偽膜性、膿性、硬化性、血清可塑性、漿液性、単純性、特異的、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、及び/又は潰瘍性の炎症が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な炎症性疾患としては、座瘡、貧血(例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血)、喘息、動脈炎(例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎)、関節炎(例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風発作(gout flare)、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎)、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、憩室炎、糖尿病(例えば、Ｉ型糖尿病、2型糖尿病)、皮膚疾患(例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症(痒み))、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛(例えば、片頭痛性頭痛、緊張性頭痛)、イレウス(例えば、術後イレウス及び敗血症時のイレウス)、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎(疼痛性膀胱症候群)、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)、狼瘡、多発性硬化症、斑状強皮症、重症筋無力症、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病)と関連する神経炎症、前立腺炎、頭蓋放射線損傷と関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、リウマチ性多発性筋痛、再灌流障害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、スクレロドーマ、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷又は損傷(例えば、凍傷、化学刺激物質、毒素、瘢痕化、火傷、身体的損傷)、血管炎、白斑、並びにウェゲナー肉芽腫症と関連する炎症が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、炎症性障害は、関節炎(例えば、関節リウマチ)、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎、及び前立腺炎から選択される。ある実施態様において、炎症性疾患は、急性炎症性疾患(例えば、感染に起因する炎症など)である。ある実施態様において、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患(例えば、喘息、関節炎、及び炎症性腸疾患に起因する疾患)である。化合物は、外傷と関連する炎症、及び非炎症性筋肉痛を治療する際にも有用であることができる。
免疫障害、例えば、自己免疫障害としては、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変性性関節疾患、例えば、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩痛、乾癬性、及び若年性関節炎を含む)、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚疾患(例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症(痒み))、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)、再発性多発性軟骨炎(例えば、萎縮性多発性軟骨炎及び全身性多発性軟骨軟化症)、並びに消化管運動促進剤によって改善される障害(例えば、イレウス、術後イレウス、及び敗血症時のイレウス;胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD);好酸球性食道炎、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺;食物不耐性及び食物アレルギー、並びに他の機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良(NUD)及び非心臓性胸痛(NCCP、肋軟骨炎を含む))が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法であって、対象(例えば、哺乳動物)に、他の全てのタイプI PI3キナーゼと比較して、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害する治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。PI3K-δ及び/又はPI3K-γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療するのに有利であり得る。例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は限定されないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、アナフィラキシー、もしくは移植片対宿主病を含む、望ましくない免疫応答に関連する疾患と関連する炎症性応答を阻害することができる。PI3K-δ及び/又はPI3K-γの選択的阻害はさらに、細菌、ウイルス、及び/又は真菌感染を低下させる能力の付随的な低下を伴わずに、炎症性応答又は望ましくない免疫応答の低下を提供することができる。PI3K-δとPI3K-γの両方の選択的阻害は、対象における炎症応答を、PI3K-δ又はPI3K-γのみを選択的に阻害する阻害剤によって提供されるものよりも大きい程度に阻害するのに有利であり得る。一態様において、対象方法のうちの1つ又は複数は、インビボでの抗原特異的抗体産生を、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれよりも大きく低下させるのに有効である。別の態様において、対象方法のうちの1つ又は複数は、インビボでの抗原特異的IgG3及び/又はIgGM産生を、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれよりも大きく低下させるのに有効である。
一態様において、対象方法のうちの1つ又は複数は、限定されないが、関節腫脹の軽減、血清抗コラーゲンレベルの低下、並びに/又は骨吸収、軟骨損傷、パンヌス、及び/もしくは炎症などの関節病態の軽減を含む、関節リウマチと関連する症状を改善するのに有効である。別の態様において、対象方法は、足首の炎症を、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、もしくは60％、又は約75％〜90％軽減するのに有効である。別の態様において、対象方法は、膝の炎症を、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、もしくは60％、又は約75％〜90％、又はそれよりも大きく軽減するのに有効である。さらに別の態様において、対象方法は、血清抗II型コラーゲンレベルを、少なくとも約10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、もしくは87％、又は約90％、又はそれよりも大きく軽減するのに有効である。別の態様において、対象方法は、足首の組織病理学的スコアを、約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、もしくは90％、又はそれよりも大きく低下させるのに有効である。さらに別の態様において、対象方法は、膝の組織病理学的スコアを、約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、もしくは90％、又はそれよりも大きく低下させるのに有効である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の関節炎を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該治療は、対象の骨膜骨形成の低下をもたらす。一実施態様において、該治療は、参照値と比較して、対象の骨膜骨形成の少なくとも10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％、又は82％の低下をもたらす。一実施態様において、該骨膜骨形成は、組織病理学的スコア又は骨膜骨幅によって測定される。一実施態様において、該治療は、参照値と比較して、対象の炎症の少なくとも10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％、又は57％の低下、パンヌスの少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％、又は60％、70％、又は71％の低下、軟骨損傷の少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％、又は59％の低下、又は骨吸収の少なくとも10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％、又は65％の低下をもたらす。一実施態様において、該治療は、対象の関節腫脹又は抗コラーゲンレベルの低下をもたらす。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3Kのδアイソフォームが、他のPI3Kアイソフォーム、例えば、PI3K-α及び/又はPI3K-βよりも大きい程度に関係があるとされる障害又は状態を治療するための方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3Kのγアイソフォームが、他のPI3Kアイソフォーム、例えば、PI3K-α及び/又はPI3K-βよりも大きい程度に関係があるとされる障害又は状態を治療するための方法である。PI3K-δ及び/又はPI3K-γの選択的阻害は、PI3K-α及び/又はPI3K-βを阻害する選択性の低い化合物を上回る利点、例えば、副作用プロファイルの改善、又は細菌、ウイルス、及び/もしくは真菌感染を低下させる能力の低下の軽減を提供することができる。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を用いて、限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、又は呼吸のための神経及び筋肉を侵す疾患を含む、呼吸器疾患を治療する方法である。例えば、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気流の閉塞又は制限を特徴とする気道疾患群に対する包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態としては:慢性気管支炎、肺気腫、及び気管支拡張症が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態、又は本明細書に記載の医薬組成物は、内毒素血症及び敗血症の治療に使用することができる。一実施態様において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、関節リウマチ(RA)の治療に使用される。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、接触性又はアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触蕁麻疹、全身接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、過剰の物質がその皮膚に対して用いられた場合、又は皮膚が特定の物質に対して感受性である場合に生じることがある。湿疹と呼ばれることもあるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性の皮膚疾患である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、炎症性疾患に罹患している対象における好中球の遊走又は浸潤を低下させる方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。一実施態様において、該好中球の遊走又は浸潤は、該化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも約10％、20％、40％、60％、80％、又は90％低下する。一実施態様において、該炎症性疾患は、COPD、関節炎、喘息、乾癬、強皮症、筋炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、CREST症候群、全身エリテマトーデス、シェーグレン症候群、脳脊髄炎、及び炎症性腸疾患(IBD)からなる群から選択される。一実施態様において、該炎症性疾患は、COPD又は関節炎である。一実施態様において、該対象は、PI3K-デルタ阻害剤治療に非応答性又は不応性である。
(他の障害又は疾病の治療)
いくつかの実施態様において、本開示は、対象における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ及び慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚病、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、並びに類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈又は大動脈の任意の硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特にアテローム斑による動脈の硬化である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の心血管疾患を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法である。心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、及び頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本開示は、対象の糖尿病を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
さらに、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、座瘡を治療するために使用することができる。ある実施態様において、該炎症性疾患及び/又は免疫障害は皮膚疾患である。いくつかの実施態様において、該皮膚疾患は、掻痒症(痒み)、乾癬、湿疹、火傷、又は皮膚炎である。ある実施態様において、該皮膚疾患は乾癬である。ある実施態様において、該皮膚疾患は掻痒症である。
ある実施態様において、炎症性障害及び/又は免疫障害は、胃腸障害である。いくつかの実施態様において、該胃腸障害は、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)から選択される。ある実施態様において、該胃腸障害は炎症性腸疾患(IBD)である。
さらに、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性又は続発性の自己免疫性腎疾患である。それは、無症候であるか、又は血尿及び/もしくはタンパク尿を示すことがある。数多くのタイプが認められており、急性、亜急性、又は慢性糸球体腎炎に分類される。原因は、感染性(細菌性、ウイルス性、もしくは寄生性病原体)、自己免疫性、又は傍腫瘍性である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、多臓器不全の治療のための、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。また、本明細書に提供されるのは、対象の肝疾患(糖尿病を含む)、胆嚢疾患(胆石を含む)、膵炎もしくは腎疾患(増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎疾患を含む)、又は疼痛の治療のための、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における未分化胚芽細胞着床の予防のための、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、特発性血小板減少性紫斑病、ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、及び灰色血小板症候群を含む、血小板凝集又は血小板粘着を伴う障害の治療のための、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、骨格筋萎縮、骨格肥大、又は筋肥大である疾患の治療のための、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、本明細書で論じられている癌、移植関連障害(例えば、拒絶反応率の低下、移植片対宿主病など)、筋硬化症(MS)、アレルギー性障害(例えば、関節炎、アレルギー性脳脊髄炎)、及び他の免疫抑制関連障害、代謝障害(例えば、糖尿病)、血管損傷後の内膜肥厚の低下、並びにミスフォールドタンパク質障害(例えば、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、ハンチントン病、嚢胞性線維症、黄斑変性症、網膜色素変性症、及びプリオン病)(mTOR阻害は、ミスフォールドタンパク質凝集体の効果を軽減することができるので)を含む、障害の治療のための、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。これらの障害には、過誤腫症候群、例えば、結節硬化症並びにカウデン病(カウデン症候群及び多発性過誤腫症候群とも呼ばれる)も含まれる。
さらに、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、アミロイドーシス(全身性及び限局性アミロイドーシス;並びに原発性及び続発性アミロイドーシスを含む)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、好酸球性胃腸炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス(皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを含む)、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、色素性絨毛結節性滑膜炎(別名、腱鞘巨細胞腫)、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎(例えば、眼球ブドウ膜炎)、膣炎、血管炎、又は外陰炎の治療に使用することができる。
さらに、本明細書に提供される化合物は、通年性アレルギー性鼻炎、腸間膜炎、腹膜炎、先端皮膚病、皮膚脈管炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、多形性紅斑、間擦疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレルギー、重症アレルギー反応/アナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性結膜炎、脈絡網膜炎、結膜炎、感染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼炎、トラコーマ、ブドウ膜炎、眼の炎症、眼内リンパ腫、MALTリンパ腫、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽頭炎、鼻咽喉炎、唾液腺炎、筋骨格系の炎症、成人発症スティル病、ベーチェット病、滑液包炎、軟骨石灰化症、指炎、フェルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性変形性関節症、関節周囲炎、ライター症候群、ロスリバーウイルス感染、急性呼吸呼吸窮迫症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、喘息、重症難治性喘息、咽頭炎、胸膜炎、鼻咽喉炎、季節性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息重積状態、気管気管支炎、鼻炎、漿膜炎、髄膜炎、視神経脊髄炎、ポリオウイルス感染、アルポート症候群、亀頭炎、精巣上体炎、睾丸副睾丸炎、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症(ベルジェ病)、精巣炎、子宮傍結合組織炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳糜心膜炎、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、HIV関連動脈炎、頭蓋内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管静脈炎、モンドール病、動脈周囲炎、又は心外膜炎の治療に使用することができる。
他の態様において、本明細書に提供される化合物は、自己免疫性肝炎、空腸炎、腸間膜炎、粘膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周囲炎、腹膜炎、回腸嚢炎、直腸炎、偽膜性大腸炎、S字結腸炎、卵管腹膜炎、S字結腸炎、脂肪肝炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ・ストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性大腸症候群、胃腸炎、急性全腸炎、肛門炎、膵性組織壊死、胆嚢炎、大腸炎、クローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎ウイルス感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回腸炎、回盲部炎、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡(皮膚/全身性/腎炎)、AIDS、無ガンマグロブリン血症、AIDS関連症候群、ブルトン病、チェディアック・東症候群、分類不能型免疫不全症、ディ・ジョージ症候群、ガンマグロブリン異常症、免疫グロブリン欠損症、ヨブ症候群、ネゼロフ症候群、貪食殺菌機能障害(Phagocyte bactericidal disorder)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進症、川崎病、リンパ節症、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、ノンネ・ミルロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血管周囲炎、静脈炎、胸膜心膜炎、結節性多発動脈炎、脈管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血栓血管炎、閉塞性血栓血管炎、血栓性心内膜炎、血栓性静脈炎、又はCOPDの治療に使用することができる。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、白血球の機能を破壊するか又は破骨細胞の機能を破壊する方法である。該方法は、白血球又は破骨細胞を、機能を破壊する量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態、又は本明細書に提供される医薬組成物のうちの1つ又は複数を対象の目に投与することによる眼科的疾患の治療のための方法である。
本明細書に提供される化合物を、点眼薬、眼内注射、硝子体内注射によって局所的に、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によって投与するための方法がさらに提供される。いくつかの例において、本明細書に提供される化合物は、界面フィルムによって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水エマルジョンなどの化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であり、ここで、該疾患又は障害は:クローン病;皮膚狼瘡;多発性硬化症;関節リウマチ;及び全身性エリテマトーデスである。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であり、ここで、該疾患又は障害は:強直性脊椎炎;慢性閉塞性肺疾患;重症筋無力症;眼球ブドウ膜炎、乾癬;及び乾癬性関節炎である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であり、ここで、該疾患又は障害は:成人発症スティル病;炎症性脱毛症;アミロイドーシス;抗リン脂質症候群;自己免疫性肝炎;自己免疫性皮膚疾患、ベーチェット病;慢性炎症性脱髄性多発性神経炎;好酸球性胃腸炎;炎症性筋疾患、天疱瘡、リウマチ性多発性筋痛;再発性多発性軟骨炎;シェーグレン症候群;側頭動脈炎;潰瘍性大腸炎;血管炎;白斑、及びウェゲナー肉芽腫である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であり、ここで、該疾患又は障害は:痛風性炎症;サルコイドーシス;及び全身性硬化症である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物を用いて、疾患又は障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であり、ここで、該疾患又は障害は:喘息;関節炎(例えば、関節リウマチ及び乾癬性関節炎);乾癬;強皮症;筋炎(例えば、皮膚筋炎);狼瘡(例えば、皮膚エリテマトーデス(「CLE」)もしくは全身性エリテマトーデス(「SLE」));又はシェーグレン症候群である。
該疾患又は障害の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、当技術分野で公知の様々な動物モデルを用いて試験することができる。例えば:喘息の治療、予防、及び/又は管理における効力は、例えば、Leeらの文献(2006) J Allergy Clin Immunol 118(2): 403-9に記載されているova誘導喘息モデルを用いて評価することができ;関節炎(例えば、関節リウマチ又は乾癬性関節炎)の治療、予防、及び/又は管理における効力は、例えば、Williamsらの文献(2010) Chem Biol, 17(2): 123-34、WO 2009/088986号、WO2009/088880号、及びWO 2011/008302号に記載されている自己免疫動物モデルを用いて評価することができ;乾癬の治療、予防、及び/又は管理における効力は、その全てが、例えば、Boehnckeらの文献(2007) Clinics in Dermatology, 25: 596-605に記載されている、表皮、血管系、又は免疫細胞における標的突然変異を伴うトランスジェニック又はノックアウトマウスモデル、自然突然変異から得られるマウスモデル、及びヒトの皮膚又は免疫細胞の異種移植を伴う免疫不全マウスモデルを用いて評価することができ;線維症又は線維症状態(fibrotic condition)の治療、予防、及び/又は管理における効力は、腎線維症の片側尿管閉塞モデル(Chevalierらの文献、Kidney International(2009) 75: 1145-1152参照)、ブレオマイシン誘導肺線維症モデル(Moore及びHogaboamの文献、Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol.(2008) 294: L152-L160参照)、種々の肝/胆管線維症モデル(Chuangらの文献、Clin Liver Dis(2008) 12: 333-347、及びOmenetti, Aらの文献(2007) Laboratory Investigation 87: 499-514(胆管結紮モデル)参照)、又はいくつかの骨髄線維症マウスモデル(Varicchio, L.らの文献(2009) Expert Rev. Hematol. 2(3): 315-334参照)を用いて評価することができ;強皮症の治療、予防、及び/又は管理における効力は、例えば、Yamamotoらの文献(1999) J Invest Dermatol 112: 456-462に記載されている、ブレオマイシン(「BLM」)の反復局所注射によって誘導されるマウスモデルを用いて評価することができ;皮膚筋炎の治療、予防、及び/又は管理における効力は、例えば、Phyanagiらの文献(2009) Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127に記載されている、ウサギミオシンによる免疫によって誘導される筋炎マウスモデルを用いて評価することができ;狼瘡(例えば、CLE又はSLE)の治療、予防、及び/又は管理における効力は、例えば、Ghoreishiらの文献(2009) Lupus, 19: 1029-1035、Ohlらの文献(2011) Journal of Biomedicine and Biotechnology, Article ID 432595(14ページ)、Xiaらの文献(2011) Rheumatology, 50: 2187-2196、Pauらの文献(2012) PLoS ONE, 7(5): e36761(15ページ)、Mustafaらの文献(2011) Toxicology, 290: 156-168、Ichikawaらの文献(2012) Arthritis and Rheumatism, 62(2): 493-503、Ouyangらの文献(2012) J Mol Med, DOI 10.1007/s00109-012-0866-3(10ページ)、Rankinらの文献(2012) Journal of Immunology, 188: 1656-1667に記載されている様々な動物モデルを用いて評価することができ;並びにシェーグレン症候群の治療、予防、及び/又は管理における効力は、例えば、Chioriniらの文献(2009) Journal of Autoimmunity, 33: 190-196に記載されている様々なマウスモデルを用いて評価することができる。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、喘息を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「喘息」は、原因を問わず、気道狭窄を包含する。喘息の一般的な誘因としては、環境刺激物(例えば、アレルゲン)、冷たい空気、温かい空気、香料、湿った空気、運動又は労作、及び情動ストレスへの暴露が挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書に提供されるのは、喘息と関連する1以上の症状を治療、予防、及び/又は管理する方法である。該症状の例としては、激しい咳、気道狭窄、及び粘液産生が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、関節炎を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「関節炎」は、全ての種類及び症状の関節炎を包含する。例としては、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患又は障害は、関節リウマチである。別の実施態様において、該疾患又は障害は、乾癬性関節炎である。また、本明細書に提供されるのは、関節炎と関連する1以上の症状を治療、予防、及び/又は管理する方法である。該症状の例としては、関節変形に進行する関節痛、又は体器官、例えば、血管、心臓、肺、皮膚、及び筋肉の損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、乾癬を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「乾癬」は、全ての種類及び症状の乾癬を包含する。例としては、尋常性乾癬(例えば、慢性の尋常性乾癬、中等度の尋常性乾癬、及び重度の尋常性乾癬)、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性紅皮症、炎症性腸疾患(IBD)と関連する乾癬、並びに関節リウマチ(RA)と関連する乾癬が挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書に提供されるのは、乾癬と関連する1以上の症状を治療、予防、及び/又は管理する方法である。該症状の例としては:銀色の鱗屑で覆われた皮膚の紅斑;小さな落屑性の領域;出血している場合がある、乾燥した、ひび割れた皮膚;掻痒;灼熱感;ひりひりとした痛み;肥厚した、陥凹した、又は隆起した爪;並びに腫脹し、かつこわばった関節が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、線維症及び線維症状態を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「線維症」又は「線維症状態は、全ての種類及び症状の線維症又は線維症状態を包含する。例としては、組織線維症の形成又は沈着;線維性病変の大きさ、細胞充実度(例えば、線維芽細胞もしくは免疫細胞数)、組成;又は細胞内含有量の低下;線維性病変のコラーゲン又はヒドロキシプロリン含有量の低下;線維形成タンパク質の発現又は活性の低下;炎症応答と関連する線維症の軽減;線維症と関連する体重減少の低下;或いは生存期間の延長が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、線維症状態は、原発性線維症である。一実施態様において、線維症状態は、特発性である。他の実施態様において、線維症状態は、疾患(例えば、感染性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性もしくは癌性疾患、及び/又は結合組織疾患(connective disease));毒素;損傷(例えば、環境危険因子(例えば、石綿、炭塵、多環式芳香族炭化水素)、喫煙、創傷);医学的処置(例えば、外科的切開、化学療法、もしくは放射線療法)、或いはこれらの組合せと関連する(例えば、これらに続発する)。
いくつかの実施態様において、線維症状態は、強皮症又は狼瘡、例えば、全身性エリテマトーデスから選択される自己免疫疾患と関連する。いくつかの実施態様において、線維症状態は、全身性である。いくつかの実施態様において、線維症状態は、全身性硬化症(例えば、限定性全身性硬化症、びまん性全身性硬化症、もしくは皮膚硬化のない強皮症)、腎性全身性線維症、嚢胞性線維症、慢性移植片対宿主病、又はアテローム性動脈硬化症である。
ある実施態様において、線維症状態は、肺の線維症状態、肝臓の線維症状態、心臓もしくは血管系の線維症状態、腎臓の線維症状態、皮膚の線維症状態、胃腸管の線維症状態、骨髄もしくは造血組織の線維症状態、神経系の線維症状態、眼の線維症状態、又はこれらの組合せである。
他の実施態様において、線維症状態は、筋肉、腱、軟骨、皮膚(例えば、皮膚の表皮もしくは内皮)、心組織、血管組織(例えば、動脈、静脈)、膵組織、肺組織、肝組織、腎組織、子宮組織、卵巣組織、神経組織、精巣組織、腹膜組織、結腸、小腸、胆道、腸、骨髄、造血組織、又は眼(例えば、網膜)組織の1つ又は複数から選択される組織に作用する。
いくつかの実施態様において、線維症状態は、眼の線維症状態である。いくつかの実施態様において、線維症状態は、緑内障、黄斑変性症(例えば、加齢黄斑変性症)、黄斑浮腫(例えば、糖尿病性黄斑浮腫)、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症)、又はドライアイ疾患である。
ある実施態様において、線維症状態は、肺の線維症状態である。ある実施態様において、肺の線維症状態は:肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、通常型間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎(CFA)、気管支拡張症、及び強皮症肺疾患のうちの1つ又は複数から選択される。一実施態様において、肺の線維症は、疾患、毒素、損傷、医学的処置、又はこれらの組合せに続発する。例えば、肺の線維症は:石綿症及び珪肺症などの疾患経過;職業上の危険;環境汚染物質;喫煙;自己免疫性結合組織障害(例えば、関節リウマチ、強皮症、及び全身性エリテマトーデス(SLE));結合組織障害、例えば、サルコイドーシス;感染性疾患、例えば、感染症、特に、慢性感染症;限定されないが、放射線療法、並びに薬物療法、例えば、化学療法(例えば、ブレオマイシン、メトトレキセート、アミオダロン、ブスルファン、及び/又はニトロフラントインによる処理)を含む、医学的処置のうちの1つ又は複数と関連する(例えば、これらに続発する)ことがある。一実施態様において、本明細書に提供される方法で治療される肺の線維症状態は、癌治療、例えば、癌(例えば、扁平上皮細胞癌、精巣癌、ブレオマイシンによるホジキン病)の治療と関連する(例えば、該治療に続発する)。一実施態様において、肺の線維症状態は、自己免疫性結合組織障害(例えば、強皮症又は狼瘡、例えば、SLE)と関連する。
ある実施態様において、線維症状態は、肝臓の線維症状態である。ある実施態様において、肝臓の線維症状態は:脂肪肝疾患、脂肪症(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁鬱滞性肝疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC))、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、又は胆管症のうちの1つ又は複数から選択される。他の実施態様において、肝(hepatic)又は肝(liver)線維症としては、アルコール依存症、ウイルス感染、例えば、肝炎(例えば、C型、B型、又はD型肝炎)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、進行性塊状線維症、毒素又は刺激物(例えば、アルコール、調合薬、及び環境毒素)への暴露と関連する肝(hepatic)線維症が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、線維症状態は、心臓の線維症状態である。ある実施態様において、心臓の線維症状態は、心筋線維症(例えば、放射線心筋炎、外科手術合併症(例えば、心筋術後線維症)、感染性疾患(例えば、シャーガス病、細菌性、旋毛虫性、もしくは真菌性心筋炎)と関連する心筋線維症);肉芽腫性、代謝性蓄積障害(例えば、心筋症、ヘモクロマトーシス);発達障害(例えば、心内膜線維弾性症);動脈硬化、又は毒素もしくは刺激物への暴露(例えば、薬物誘導性心筋症、薬物誘導性心毒性、アルコール性心筋症、コバルト中毒もしくはコバルト被曝)である。ある実施態様において、心筋線維症は、心組織の炎症性障害(例えば、心筋サルコイドーシス)と関連する。いくつかの実施態様において、線維症状態は、心筋梗塞と関連する線維症状態である。いくつかの実施態様において、線維症状態は、鬱血性心不全と関連する線維症状態である。
ある実施態様において、線維症状態は、腎臓の線維症状態である。ある実施態様において、腎臓の線維症状態は:腎線維症(例えば、慢性腎線維症)、損傷/線維症と関連する腎症(例えば、糖尿病と関連する慢性腎症(例えば、糖尿病性腎症))、狼瘡、腎臓の強皮症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症、ヒト慢性腎疾患(CKD)と関連する腎線維症、慢性進行性腎症(CPN)、尿細管間質性線維症、尿管閉塞症、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症、進行性糸球体腎症(PGN)、内皮性/血栓性微小血管障害、HIV関連腎症、又は毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への暴露と関連する線維症のうちの1つ又は複数から選択される。一実施態様において、腎臓の線維症状態は、腎臓の強皮症である。いくつかの実施態様において、腎臓の線維症状態は、移植腎症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、又は巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)である。
ある実施態様において、線維症状態は、皮膚の線維症状態である。ある実施態様において、皮膚の線維症状態は:皮膚線維症(例えば、肥大性瘢痕、ケロイド)、強皮症、腎性全身性線維症(例えば、重度腎不全患者におけるガドリニウム(これは、MRIの造影物質としてよく使用される)への暴露後に生じる)、及びケロイドのうちの1つ又は複数から選択される。
ある実施態様において、線維症状態は、胃腸管の線維症状態である。ある実施態様において、線維症状態は:強皮症と関連する線維症;放射線誘導性腸線維症;前腸炎症性障害、例えば、バレット食道及び慢性胃炎と関連する線維症、並びに/又は後腸炎症性障害、例えば、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、及びクローン病と関連する線維症のうちの1つ又は複数から選択される。いくつかの実施態様において、胃腸管の線維症状態は、強皮症と関連する線維症である。
ある実施態様において、線維症状態は、骨髄又は造血組織の線維症状態である。ある実施態様において、骨髄の線維症状態は、骨髄の慢性骨髄増殖性新生物、例えば、原発性骨髄線維症(本明細書では、特発性骨髄化生又は慢性特発性骨髄線維症とも呼ばれる)の内在性の特徴である。他の実施態様において、骨髄線維症は、悪性疾患、又はクローン性の増殖性疾患により引き起こされる状態と関連する(例えば、これらに続発する)。他の実施態様において、骨髄線維症は、血液学的障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄異形成、有毛細胞白血病、リンパ腫(例えば、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫)、多発性骨髄腫、又は慢性骨髄性白血病(CML)のうちの1つ又は複数から選択される血液学的障害)と関連する。さらに他の実施態様において、骨髄線維症は、非血液学的障害(例えば、骨髄への固形腫瘍転移、自己免疫障害(例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合型結合組織障害、もしくは多発性筋炎)、感染症(例えば、結核症)、又はビタミンD欠乏症と関連する二次性副甲状腺機能亢進症から選択される非血液学的障害と関連する(例えば、該非血液学的障害に続発する)。いくつかの実施態様において、線維症状態は、特発性又は薬物誘導性骨髄線維症である。いくつかの実施態様において、骨髄又は造血組織の線維症状態は、全身性エリテマトーデス又は強皮症と関連する。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、強皮症を治療、予防、及び/又は管理する方法である。強皮症は、皮膚及び/又は他の結合組織の硬化及び拘縮を伴う疾患群である。強皮症は、限局性(例えば、皮膚のみを侵す)、又は全身性(例えば、血管及び/もしくは内臓器官などの他の系を侵す)であり得る。強皮症の一般的な症状としては、レイノー現象、胃食道逆流症、並びに皮膚の変化(例えば、腫脹した指及び手、又は肥厚した皮膚部分)が挙げられる。いくつかの実施態様において、強皮症は、限局性、例えば、限局性強皮症又は線状強皮症である。いくつかの実施態様において、該疾患は、全身性硬化症、例えば、限定性全身性硬化症、びまん性全身性硬化症、又は皮膚硬化のない強皮症である。
限局性強皮症(限局性皮膚線維症)としては、限局性強皮症及び線状強皮症が挙げられる。限局性強皮症は、通常、中央が白く、境界が紫色の、肥厚した卵形の皮膚部分を特徴とする。線状強皮症は、子供により多く見られる。線状強皮症の症状は、主に、身体の片側に現われ得る。線状強皮症では、硬化した皮膚の帯又は縞が、一方もしくは両方の腕もしくは脚に、又は前頭に生じることがある。剣創(前頭線状強皮症又は限局性剣創状強皮症)は、通常、頭皮又は顔の線状病変を特徴とする限局性強皮症の一種である。
全身性強皮症(全身性硬化症)としては、例えば、限定性全身性硬化症(限定性皮膚全身性硬化症、又はCREST症候群とも呼ばれる)、びまん性全身性硬化症(びまん性皮膚全身性硬化症とも呼ばれる)、及び皮膚硬化のない強皮症が挙げられる。CRESTは、限定性強皮症に付随し得る以下の合併症:石灰沈着症(例えば、指のもの)、レイノー現象、食道機能不全、手指硬化症、及び毛細血管拡張症を表す。通常、限定性強皮症は、主に、手、腕、及び顔を侵す皮膚症状を伴う。限定性亜型及びびまん性亜型は、皮膚病変の度合いに基づいて区別され、限定性疾患では、四肢近位部及び胴体が免れている。例えば、Denton, C.P.らの文献(2006)、Nature Clinical Practice Rheumatology, 2(3): 134-143を参照されたい。限定性亜型は、通常、レイノー現象の長い既往歴も伴うのに対し、びまん性亜型では、レイノー現象の発症は、他の症状と同時に存在することができるか、又は後で起こり得る。限定性亜型とびまん性亜型は両方とも、内臓器官を侵し得る。限定性全身性硬化症の典型的な内臓症状としては、孤立性肺高血圧症、重度腸病変、及び肺線維症が挙げられる。びまん性全身性硬化症の典型的な内臓症状としては、腎クリーゼ、肺線維症、及び心疾患が挙げられる。びまん性全身性硬化症は、通常、急速に進行し、皮膚及び1以上の内臓器官(例えば、腎臓、食道、心臓、又は肺)の広い領域を侵す。皮膚硬化のない強皮症は、患者が、皮膚硬化の非存在下で内臓器官の血管損傷及び線維性損傷を発症する稀な障害である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、炎症性筋疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「炎症性筋疾患」は、全ての種類及び症状の炎症性筋疾患を包含する。例としては、筋力低下(例えば、近位筋力低下)、皮膚発疹、歩行又は起立後の疲労、躓き又は転倒、嚥下障害、発声障害、呼吸困難、筋肉痛、筋圧痛、体重減少、軽度の発熱、肺の炎症、光過敏症、皮下又は筋肉内のカルシウム沈着(石灰沈着症)、及び本明細書に開示される又は当技術分野で公知の炎症性筋疾患の生物学的付随現象(biological concomitant)が挙げられるが、これらに限定されない。炎症性筋疾患(例えば、皮膚筋炎)の生物学的付随現象としては、例えば、サイトカイン(例えば、I型インターフェロン(例えば、IFN-α及び/又はIFN-β)、インターロイキン(例えば、IL-6、IL-10、IL-15、IL-17、及びIL-18)、並びにTNF-α)、TGF-β、B細胞活性化因子(BAFF)のレベルの変化(例えば、増加)、IFN誘導性遺伝子(例えば、I型IFN誘導性遺伝子)の過剰発現が挙げられる。炎症性筋疾患の他の生物学的付随現象としては、例えば、赤血球沈降速度(ESR)の上昇及び/又はクレアチンキナーゼのレベルの上昇を挙げることができる。炎症性筋疾患のさらなる生物学的付随現象としては、自己抗体、例えば、抗合成酵素自己抗体(例えば、抗Jo1抗体)、抗シグナル認識粒子抗体(抗SRP)、抗Mi-2抗体、抗p155抗体、抗PM/Sci抗体、及び抗RNP抗体を挙げることができる。
炎症性筋疾患は、急性炎症性筋疾患又は慢性炎症性筋疾患であることができる。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、慢性炎症性筋疾患(例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、又は封入体筋炎)である。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、アレルギー反応、別の疾患(例えば、癌又は結合組織疾患)、毒物、薬物、又は感染性因子(例えば、ウイルス)への暴露によって引き起こされる。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、狼瘡、関節リウマチ、又は全身性硬化症と関連する。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、特発性である。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、及び免疫媒介性壊死性筋疾患から選択される。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患は、皮膚筋炎である。
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、皮膚疾患(例えば、皮膚炎)を治療、予防、及び/又は管理する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、皮膚疾患(例えば、痒み及び/又は炎症)と関連する症状を軽減することができる。いくつかのそのような実施態様において、本明細書に提供される化合物は、局所的に(例えば、局所クリーム剤、点眼薬、点鼻薬、又は鼻スプレー剤として)投与される。いくつかのそのような実施態様において、化合物は、PI3Kデルタ阻害剤(例えば、他のPI3Kアイソフォームの阻害よりも大きいPI3Kデルタの阻害を示すPI3K阻害剤)である。いくつかの実施態様において、PI3Kデルタ阻害剤は、肥満細胞の脱顆粒を予防する。
本明細書で使用される場合、「皮膚疾患」は、皮膚の任意の炎症性疾患(例えば、湿疹又は皮膚炎、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、口囲皮膚炎)、及び随伴症状(例えば、皮膚発疹、痒み(掻痒症)、腫脹(浮腫)、枯草熱、アナフィラキシー))を含む。多くの場合、そのような皮膚疾患は、アレルゲンによって引き起こされる。本明細書で使用される場合、「皮膚疾患」には、例えば、皮膚発疹(例えば、アレルギー性発疹、例えば、アレルゲン、例えば、ツタウルシ、有毒オーク、もしくはドクウルシへの暴露によって生じる発疹、又は他の疾患もしくは疾病によって引き起こされる発疹)、虫刺され、軽い火傷、日焼け、浅い切り傷、及び擦り傷も含まれる。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患と関連する症状、又は皮膚疾患もしくは皮膚疾患と関連する症状は、皮膚発疹によって引き起こされる皮膚発疹又は痒み(掻痒症)である。
皮膚疾患(例えば、皮膚発疹)は、自然発症性であり得、或いはそれは、例えば、アレルゲン(例えば、ツタウルシ、有毒オーク、もしくはドクウルシ)への暴露、薬物、食物、虫刺され、吸入抗原、情動ストレス、暑さへの暴露、寒さへの暴露、又は運動によって誘導され得る。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、皮膚発疹(例えば、掻痒性発疹、例えば、蕁麻疹)である。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、虫刺されである。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、別の疾患(例えば、炎症性筋疾患、例えば、皮膚筋炎)と関連する。
いくつかの実施態様において、対象(例えば、炎症性筋疾患及び/又は皮膚疾患の治療を必要としている対象)は、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、又はこれらの組合せのレベルの上昇又は活性の上昇を示す。ある実施態様において、対象は、IFN-αのレベルの上昇を示す。いくつかの実施態様において、炎症性筋疾患、又は皮膚疾患を治療すること(例えば、減少させること又は阻害すること)は、対象中又は対象に由来する試料中のIFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のうちの1つ又は複数を阻害すること(例えば、そのレベルを減少させること、又はその生物学的活性を減少させること)を含む。いくつかの実施態様において、該方法は、対象中又は対象に由来する試料中のIFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のレベルを減少させる。いくつかの実施態様において、該方法は、対象中又は対象に由来する試料中のIFN-αのレベルを減少させる。いくつかの実施態様において、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のレベルは、全血又はPBMCの試料中で評価されるレベルである。いくつかの実施態様において、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のレベルは、皮膚生検又は筋生検によって得られる試料中で評価されるレベルである。いくつかの実施態様において、該試料は、皮膚生検によって得られる。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、筋炎を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「筋炎」は、全ての種類及び症状の筋炎を包含する。例としては、骨化性筋炎、線維筋炎、特発性炎症性筋疾患、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、及び化膿性筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患又は障害は、皮膚筋炎である。また、本明細書に提供されるのは、筋炎と関連する1以上の症状を治療、予防、及び/又は管理する方法である。該症状の例としては:筋力低下;腕を挙げる時の困難;嚥下又は呼吸時の困難;筋肉痛;筋圧痛;疲労;発熱;肺の問題;消化管潰瘍;腸穿孔;皮下の石灰沈着;ひりひりする痛み;関節炎;体重減少;及び発疹が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、狼瘡を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「狼瘡」は、全ての種類及び症状の狼瘡を指す。例としては、全身性エリテマトーデス;ループス腎炎;皮膚症状(例えば、皮膚エリテマトーデスで見られる症状、例えば、皮膚病変又は皮膚発疹); CNS狼瘡;心血管症状、肺症状、肝症状、血液学的症状、消化管症状、及び筋骨格症状;新生児エリテマトーデス;小児全身性エリテマトーデス;薬物誘導性エリテマトーデス;抗リン脂質症候群;及び狼瘡症状をもたらす補体欠損症候群が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、狼瘡は、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、薬物誘導性狼瘡、又は新生児狼瘡である。別の実施態様において、狼瘡は、CLE、例えば、急性皮膚エリテマトーデス(ACLE)、亜急性皮膚エリテマトーデス(SCLE)、間欠性皮膚エリテマトーデス(腫脹性エリテマトーデス(LET)としても知られる)、又は慢性皮膚狼瘡である。いくつかの実施態様において、間欠性CLEは、慢性円板状エリテマトーデス(CDLE)又は深在性エリテマトーデス(LEP)(エリテマトーデス性脂肪織炎としても知られる)である。CLEの種類、症状、及び発症機序は、例えば、Wenzelらの文献(2010)、Lupus, 19, 1020-1028に記載されている。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、シェーグレン症候群を治療、予防、及び/又は管理する方法である。本明細書で使用される場合、「シェーグレン症候群」は、全ての種類及び症状のシェーグレン症候群を指す。例としては、原発性及び続発性シェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書に提供されるのは、シェーグレン症候群と関連する1以上の症状を治療、予防、及び/又は管理する方法である。該症状の例としては:ドライアイ;ドライマウス;関節痛;腫脹;こわばり;腫脹した唾液腺;皮膚発疹;ドライスキン;膣の乾燥;持続性乾性咳嗽;及び持続性疲労が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の骨障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、本明細書に提供されるPI3K-γ選択的化合物)、もしくは医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法である。本明細書で使用される場合、「骨障害」は、骨障害の全てのタイプ及び症状を包含する。例示的な骨障害としては、骨癌、骨転移、骨粗鬆症、骨折修復、虚血壊死(骨壊死)、骨棘(bone spur)(骨棘(osteophytes))、頭蓋骨癒合症、コフィン・ローリー症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維性異形成、フォング病(爪膝蓋骨症候群)、骨の巨細胞腫瘍、若木骨折、低ホスファターゼ血症、クリッペル・ファイル症候群、代謝性骨疾患、変形性関節症、変形性骨炎(骨のパジェット病)、嚢胞性線維性骨炎(線維性骨炎又は骨のフォン・レックリングハウゼン病)、恥骨骨炎、硬化性骨炎(condensing osteitis)(硬化性骨炎(osteitis condensas))、離断性骨軟骨症、骨軟骨腫(骨腫瘍)、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨減少症、大理石骨病、多孔性骨化過剰症、原発性副甲状腺機能亢進症、腎性骨ジストロフィー、ソルター・ハリス骨折、及び膝関節液貯留が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該骨障害は全身性骨障害である。別の実施態様において、該骨障害は局所性骨障害である。一実施態様において、該骨障害は、過剰な骨形成と関連する。別の実施態様において、該骨障害は、過剰な骨吸収と関連する。一実施態様において、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物は、骨髄マクロファージからの破骨細胞の分化を阻害する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される疾患又は障害と関連する症状は、対照レベルと比べて、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、又は少なくとも95％軽減される。対照レベルには、当技術分野で公知の任意の適切な対照が含まれる。例えば、対照レベルは、処理される試料もしくは対象における処理前のレベルであることができ、或いはそれは、対照集団におけるレベル(例えば、該疾患もしくは障害を有しない対象におけるレベル又は該疾患もしくは障害を有しない対象に由来する試料におけるレベル)であることができる。いくつかの実施態様において、減少は、例えば、適切なパラメトリック又はノンパラメトリック統計比較を用いて評価したとき、統計的に有意である。
(肺又は呼吸器障害の治療、予防、及び/又は管理方法)
特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)の吸入による投与は、肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する際に本明細書に記載の様々な治療的利益を与えることができることが分かった。したがって、ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、それを必要としている対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量の本明細書に提供される化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。
さらに、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物の吸入による投与は、患者の肺における該化合物の持続的保持をもたらすことが分かった。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、肺又は呼吸器疾患に罹患している対象の肺における持続性の抗炎症効果を誘発する方法であって、該対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量の本明細書に提供される化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法であり、ここで、該化合物は、長期間(例えば、経口投与によってもたらされるよりも長い期間)、肺に保持される。
いくつかの実施態様において、該化合物は、経口投与によってもたらされるよりも約1時間、約3時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、又は約72時間長く肺に保持される。
いくつかの実施態様において、患者に最初に投与された化合物の量の80％よりも多く、70％よりも多く、60％よりも多く、50％よりも多く、40％よりも多く、30％よりも多く、又は20％よりも多くが、吸入による投与から24時間後に、肺に残っている。
いくつかの実施態様において、吸入による投与の後の肺における該化合物の濃度は、該投与から5時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高い。いくつかの実施態様において、吸入による投与の後の肺における該化合物の濃度は、該投与から12時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高い。いくつかの実施態様において、吸入による投与の後の肺における該化合物の濃度は、該投与から24時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高い。
いくつかの実施態様において、該化合物は、0.01μg/kg/日未満、0.02μg/kg/日未満、0.05μg/kg/日未満、0.1μg/kg/日未満、0.2μg/kg/日未満、0.5μg/kg/日未満、1μg/kg/日未満、2μg/kg/日未満、5μg/kg/日未満、10μg/kg/日未満、20μg/kg/日未満、50μg/kg/日未満、又は100μg/kg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、約0.01μg/kg/日、約0.02μg/kg/日、約0.05μg/kg/日、約0.1μg/kg/日、約0.2μg/kg/日、約0.5μg/kg/日、約1μg/kg/日、約2μg/kg/日、約5μg/kg/日、約10μg/kg/日、約20μg/kg/日、約50μg/kg/日、又は約100μg/kg/日の用量で投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、約0.01μg/kg/日〜約100μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約50μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約20μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約10μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約5μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約1μg/kg/日、約0.05μg/kg/日〜約1μg/kg/日、又は約0.1μg/kg/日〜約1μg/kg/日の用量で投与される。
一実施態様において、該化合物は、1日に1回(QD)投与される。別の実施態様において、該化合物は、1日に2回(BID)投与される。別の実施態様において、該化合物は、1日に3回(TID)投与される。別の実施態様において、該化合物は、1日に4回(QID)投与される。
一実施態様において、該対象は哺乳動物である。別の実施態様において、該対象はヒトである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、それを必要としている対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量のPI3Kγ阻害剤、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該PI3Kγ阻害剤は、約1超〜＜10、約10超〜＜50、又は約50超〜＜350のデルタ/ガンマ選択性比を有する。いくつかの実施態様において、該PI3Kγ阻害剤は、約1超、約5超、約10超、約15超、約20超、約25超、約50超、約75超、約100超、約150超、約200超、約250超、約300超、約350超、約500超、又は約1000超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、それを必要としている対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量の化合物4、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。一実施態様において、化合物4はPI3Kγ阻害剤である。一実施態様において、該化合物、例えば、化合物4は、約1超〜＜10、約10超〜＜50、又は約50超〜＜350のデルタ/ガンマ選択性比を有する。一実施態様において、該化合物、例えば、化合物4は、約50超〜＜350のデルタ/ガンマ選択性比を有する。一実施態様において、該化合物、例えば、化合物4は、約50超〜＜150のデルタ/ガンマ選択性比を有する。一実施態様において、該化合物、例えば、化合物4は、約75超〜＜125のデルタ/ガンマ選択性比を有する。一実施態様において、該化合物は、約100超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。いくつかの実施態様において、該化合物は、約1超、約5超、約10超、約15超、約20超、約25超、約50超、約75超、約100超、約150超、約200超、約250超、約300超、約350超、約500超、又は約1000超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。
(吸入による投与)
気道の多くの疾患は、吸入による治療剤の直接適用による治療に応答することが知られている。そのような投与は、薬物が所望の部位及びその作用が必要とされ得る場所に直接堆積されるという点で、薬剤のより優れた利用をもたらすことができる。したがって、特定の理論によって限定されるものではないが、吸入による投与は、治療効力を達成するのに必要とされる用量を顕著に低下させることができ、これはさらに、望ましくない副作用及び薬剤の費用の著しい軽減をもたらすことができる。気道に送達される薬物粒子が1〜5ミクロンのサイズである場合に薬物のバイオアベイラビリティが最適となることが産業界で一般に認められている。
様々な方法及び装置を用いて、本明細書に提供される化合物を吸入により送達することができる。吸入可能な製剤は、最終的にはその肺送達のために、口又は鼻経由で投与することができる。例えば、乾燥粉末吸入器(DPI)は、通常、薬物(活性薬物と担体)を高速の気流中に導入するための手段を有するが、これを用いて、本明細書に提供される方法を実施することができる。高速の気流は、微粉化された粒子のクラスターを崩壊させるか、又は薬物粒子を担体から分離するための一次機構として使用される。薬剤の粉末形態を投薬するのに有用な吸入装置、例えば、米国特許第3,507,277号;第3,518,992号;第3,635,219号;第3,795,244号;及び第3,807,400号に記載されているものが本開示によって包含される。ある実施態様において、そのような装置は、吸入時に粉末をカプセルから投薬するのを助けるプロペラ手段も含み、そのため、粉末をカプセルから吸引することを吸入空気のみに頼る必要がない。(例えば、その全てが引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第2,517,482号;第3,831,606号;第3,948,264号;及び第5,458,135号を参照されたい)。ある実施態様において、振動を用いて吸入ガス流への粉末の浮遊を容易にすること、及びシンセティックジェットを用いて薬物粉末をブリスターパックからエアロゾル化することも本明細書に提供される。(例えば、引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,318,434号及び第7,334,577号を参照されたい)。いくつかの実施態様において、ブリスターパック中の制御された分量又は用量の医薬又は包装済み薬物も包含され、該ブリスターパックは、円錐形、先端が円形の円錐形、円形であり得る、壊れやすい冠状の上部部材、例えば、米国特許第7,080,644号に記載されているものを含む。
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、定量吸入器(MDI)を用いて投与される。MDIは、通常、液体噴射剤が充填された加圧キャニスターを有する。薬物は、該噴射剤に懸濁されているか又は溶解されているかのどちらかである。該MDIは、既知の分量の噴射剤を計量するための、したがって、薬物を計量するための定量バルブを有する。該キャニスターをMDI筐体に対して押し下げると、既知の分量の噴射剤が放出される。該噴射剤は蒸発し、患者による吸入に好適な薬物の微細エアロゾルが残る。ある実施態様において、スペーサー内に呼気作動機構を含むMDIも本明細書に包含される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ネブライザー、例えば、ジェットネブライザーを用いて投与される。ネブライザーは、薬物を、水性媒体中の懸濁液として、又は水性媒体に溶解したものとして担持する微細エアロゾルミスト/液滴を生じさせる。ジェットネブライザーは、圧縮空気を用いて水溶液を霧化する。薬物は、長期間にわたる反復的な非強制吸入によって患者に投与することができる。
そのような肺送達に好適な装置の例としては、エアジェット、超音波、又は振動メッシュ装置、例えば、Pari LC Star、Aeroeclipse II、Prodose(HaloLite)、Acorn II、T Up-draft II、Sidestream、AeroTech II、Mini heart、MisterNeb、Sonix 2000、MABISMist II、及び他の好適なエアロゾル系が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該ネブライザーは、振動メッシュネブライザーであり、これには、AERONEB PRO、AERONEB SOLO、AERONEB GO、AERONEB LAB、OMRON MICROAIR、PARI EFLOW、RESPIRONICS I-NEB、又は他の好適な装置が含まれ得る。
(肺又は呼吸器疾患)
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物を用いて、肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法である。肺又は呼吸器疾患の例としては、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏症肺炎、好酸球増加症を伴う肺浸潤、環境肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、炎症後肺線維症、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、隔膜の障害、横隔膜の障害、喉頭の障害、気管の障害、急性肺損傷、低換気、過換気、睡眠時無呼吸、急性呼吸窮迫症候群、中皮腫、肉腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、石綿症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎(NSIP)、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎(BOOP、特発性器質化肺炎又はCOPとも呼ばれる)、リンパ球性間質性肺炎(LIP)、急性間質性肺炎、侵襲性肺炎球菌疾患、肺炎球菌性肺炎、インフルエンザ、非結核性抗酸菌、胸水、胸膜腔疾患、蓄膿症、胸膜炎、塵肺症、ニューモシスティス、呼吸器ウイルス感染、急性気管支炎、誤嚥性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、ニューモシスチス・イロベチ(pneumocystic jiroveci)肺炎、肺炎、肺放線菌症、肺胞タンパク症、肺炭疽症、肺水腫、肺動脈塞栓、肺塞栓症、急性胸部症候群、特発性肺ヘモジデローシス、肺出血、肺過形成、肺炎症、肺組織球症X、好酸性肉芽腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、職業性肺疾患、粉塵の吸入による肺疾患、化学物質のガス及び蒸気による呼吸器疾患、リポイド肺炎、肺高血圧症、肺動脈高血圧、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞疾患、肺血管疾患、リウマチ性肺疾患、結合組織病関連間質性肺疾患(例えば、全身性硬化症(SSc又は強皮症)関連間質性肺疾患、多発性筋炎関連間質性肺疾患、皮膚筋炎関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身エリテマトーデス関連間質性肺疾患、シェーグレン症候群と関連する間質性肺疾患、混合結合組織病関連間質性肺疾患、及び強直性脊椎炎関連間質性肺疾患)、拘束性肺疾患、気道感染(上気道及び下気道)、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症(別名、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)又は壊死性肉芽腫性血管炎(NGV))、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎(MPA)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ脈管筋腫症(LAM)、放射線誘発性肺疾患(別名、放射線肺炎)、肺血管炎、ウイルス性肺炎、肺炎球菌性肺炎、細菌性肺炎、気管支肺炎、上皮腫瘍、乳頭腫、腺腫、扁平上皮細胞癌、小細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、カルチノイド腫瘍、唾液腺タイプの癌、軟部組織腫瘍、限局性線維性腫瘍、類上皮血管内皮腫、胸膜肺芽腫、軟骨腫、胸膜の石灰化線維性偽腫瘍、先天性気管支周囲筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性肺リンパ管腫症、線維形成性小円形細胞腫瘍、中皮腫、腺腫様腫瘍、上皮型中皮腫、肉腫型中皮腫、二相型中皮腫、過誤腫、硬化性血管腫、明細胞腫瘍、生殖細胞新生物、胸腺腫、黒色腫、並びに二次性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物を用いて、リンパ増殖性疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法である。リンパ増殖性疾患の例としては、リンパ球性間質性肺炎、結節性リンパ様過形成、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物を用いて治療、予防、及び/又は管理される肺又は呼吸器疾患は、閉塞性肺疾患又は障害である。いくつかの実施態様において、該閉塞性肺疾患は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、気管支拡張症、細気管支拡張症、細気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、又は肺気腫である。
ある実施態様において、本明細書に提供される肺又は呼吸器疾患の治療、予防、及び/又は管理において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態の治療的又は予防的有効量は、1日当たり約0.005〜約1,000mg、1日当たり約0.01〜約500mg、1日当たり約0.01〜約250mg、1日当たり約0.01〜約100mg、1日当たり約0.1〜約100mg、1日当たり約0.5〜約100mg、1日当たり約1〜約100mg、1日当たり約0.01〜約50mg、1日当たり約0.1〜約50mg、1日当たり約0.5〜約50mg、1日当たり約1〜約50mg、1日当たり約2〜約25mg、又は1日当たり約5〜約10mgである。
ある実施態様において、該治療的又は予防的有効量は、1日当たり約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100、又は約150mgである。
一実施態様において、本明細書に記載の疾病に対する本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態の推奨される1日用量範囲は、1日1回の単一用量で又は1日を通した分割用量で、1日当たり約0.5mg〜約50mgの範囲に収まる。いくつかの実施態様において、投薬量は、1日当たり約1mg〜約50mgの範囲である。いくつかの実施態様において、投薬量は、1日当たり約0.5〜約5mgの範囲である。1日当たりの具体的な用量としては、1日当たり0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50mgが挙げられる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、1日当たり0.1mg未満、約0.1mg、約0.5mg未満、約0.5mg、約0.1〜約1.0mg、約0.5〜約1.0mg、約1mg、又は約2mgの用量で投与される。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、1日当たり0.2mg未満、約0.2mg、1.0mg未満、約1.0mg、約0.2〜約2.0mg、約1.0〜約2.0mg、約2mg、又は約4mgの用量で投与される。
一実施態様において、該用量は、1日当たり0.1mg未満である。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約0.1mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり0.5mg未満である。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約0.5mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約0.1〜約1.0mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約0.5〜約1.0mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約1mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約2mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり0.2mg未満である。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約0.2mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり1.0mg未満である。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約1.0mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約0.2〜約2.0mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約1.0〜約2.0mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約2mgである。
別の実施態様において、該用量は、1日当たり約4mgである。
具体的な実施態様において、推奨される出発投薬量は、1日当たり0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、又は50mgであることができる。別の実施態様において、推奨される出発投薬量は、1日当たり0.5、1、2、3、4、又は5mgであることができる。該用量は、15、20、25、30、35、40、45、及び50mg/日まで増量することができる。
ある実施態様において、該治療的又は予防的有効量は、約0.001〜約100mg/kg/日、約0.01〜約50mg/kg/日、約0.01〜約25mg/kg/日、約0.01〜約10mg/kg/日、約0.01〜約9mg/kg/日、0.01〜約8mg/kg/日、約0.01〜約7mg/kg/日、約0.01〜約6mg/kg/日、約0.01〜約5mg/kg/日、約0.01〜約4mg/kg/日、約0.01〜約3mg/kg/日、約0.01〜約2mg/kg/日、又は約0.01〜約1mg/kg/日である。
ある実施態様において、該治療的又は予防的有効量は、約0.01〜約25mg/kg/日、約0.01〜約20mg/kg/日、約0.01〜約15mg/kg/日、約0.01〜約10mg/kg/日、約0.05〜約25mg/kg/日、約0.05〜約20mg/kg/日、約0.05〜約15mg/kg/日、又は約0.05〜約10mg/kg/日である。
投与される用量は、mg/kg/日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与用の用量は、mg/m2/日と表すことができる。当業者であれば、対象の身長もしくは体重のどちらか、又はその両方を所与として、用量をmg/kg/日からmg/m2/日に変換する方法を容易に理解するであろう(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照されたい)。例えば、65kgのヒトの場合の1mg/kg/日という用量は、38mg/m2/日とほぼ等しい。
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、1日に1回(QD)投与するか、又は1日に2回(BID)、1日に3回(TID)、及び1日に4回(QID)などの複数の1日用量に分割することができる。さらに、投与は、連続的(すなわち、連日にわたって毎日、又は毎日)、間欠的、例えば、周期的(すなわち、数日、数週間、数カ月の薬物を与えない休止を含む)であることができる。本明細書で使用される場合、「毎日(daily)」という用語は、治療的化合物、例えば、化合物4が、例えば、一定期間、1日に1回又は複数回投与されることを意味することが意図される。「連続的な」という用語は、治療的化合物、例えば、化合物4が、少なくとも10日間〜52週間途切れることなく毎日投与されることを意味することが意図される。本明細書で使用される「間欠的な」又は「間欠的に」という用語は、規則的な間隔又は不規則な間隔のどちらかで停止及び開始することを意味することが意図される。例えば、化合物4の間欠的な投与は、1週間当たり1〜6日間の投与、周期的な投与(例えば、連続2〜8週間の毎日の投与、その後、最大1週間の投与のない休止期間)、又は1日おきの投与である。本明細書で使用される「周期的(cycling)」という用語は、治療的化合物、例えば、化合物4が、毎日又は連続的に、しかし、休止期間を伴って投与されることを意味することが意図される。
いくつかの実施態様において、投与の頻度は、約1日に1回の投与から約1カ月に1回の投与の範囲にある。ある実施態様において、投与は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日おきに1回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、又は4週間に1回である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に1回投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に2回投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に3回投与される。さらに別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に4回投与される。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、1日に2回(BID)投与される。一実施態様において、該用量は、約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、2.5、5、10、15、20、25、又は50mg BIDである。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、0.1mg未満、約0.1mg、0.5mg未満、約0.5mg、約0.1〜約1.0mg、約0.5〜約1.0mg、約1mg、又は約2mg BIDの用量で投与される。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、0.2mg未満、約0.2mg、1.0mg未満、約1.0mg、約0.2〜約2.0mg、約1.0〜約2.0mg、約2mg、又は約4mg BIDの用量で投与される。
一実施態様において、該用量は、0.1mg BID未満である。
別の実施態様において、該用量は、約0.1mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、0.5mg BID未満である。
別の実施態様において、該用量は、約0.5mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約0.1〜約1.0mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約0.5〜約1.0mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約1mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約2mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、0.2mg BID未満である。
別の実施態様において、該用量は、約0.2mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、1.0mg BID未満である。
別の実施態様において、該用量は、約1.0mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約0.2〜約2.0mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約1.0〜約2.0mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約2mg BIDである。
別の実施態様において、該用量は、約4mg BIDである。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、1日に1回(QD)投与される。一実施態様において、該用量は、1日当たり約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、2.5、5、10、15、20、25、又は50mg QDである。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、0.1mg未満、約0.1mg、0.5mg未満、約0.5mg、約0.1〜約1.0mg、約0.5〜約1.0mg、約1mg、又は約2mg QDの用量で投与される。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、0.2mg未満、約0.2mg、1.0mg未満、約1.0mg、約0.2〜約2.0mg、約1.0〜約2.0mg、約2mg、又は約4mg QDの用量で投与される。
一実施態様において、該用量は、0.1mg QD未満である。
別の実施態様において、該用量は、約0.1mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、0.5mg QD未満である。
別の実施態様において、該用量は、約0.5mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約0.1〜約1.0mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約0.5〜約1.0mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約1mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約2mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、0.2mg QD未満である。
別の実施態様において、該用量は、約0.2mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、1.0mg QD未満である。
別の実施態様において、該用量は、約1.0mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約0.2〜約2.0mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約1.0〜約2.0mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約2mg QDである。
別の実施態様において、該用量は、約4mg QDである。
一実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約100μM、約0.005〜約10μM、約0.01〜約10μM、約0.01〜約5μM、約0.005〜約1μM、約0.005〜約0.5μM、約0.005〜約0.5μM、約0.01〜約0.2μM、又は約0.01〜約0.1μMの範囲の、該化合物の定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。一実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約100μMの定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約10μMの定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約10μMの定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約5μMの定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約1μMの定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約0.5μMの定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約0.2μMの該化合物の定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。さらに別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約0.1μMの該化合物の定常状態での肺濃度を生じるのに十分である。本明細書で使用される場合、「定常状態での肺濃度」という用語は、化合物の一定期間の投与後に達する濃度である。ひとたび定常状態に達すれば、該化合物の肺濃度の時間依存性曲線上に微小なピーク及びトラフが存在する。
一実施態様において、投与される量は、約0.005〜約100μM、約0.005〜約10μM、約0.01〜約10μM、約0.01〜約5μM、約0.005〜約1μM、約0.005〜約0.5μM、約0.01〜約0.2μM、又は約0.01〜約0.1μMの範囲の、該化合物の最大肺濃度(ピーク濃度)を生じるのに十分である。一実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約100μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約10μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約10μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約5μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約1μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約0.5μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約0.2μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。さらに別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約0.1μMの該化合物の最大肺濃度を生じるのに十分である。
一実施態様において、投与される量は、複数用量で投与されたとき、約0.005〜約100μM、約0.005〜約10μM、約0.01〜約10μM、約0.01〜約5μM、約0.005〜約1μM, 約0.005〜約0.5μM、約0.01〜約0.2μM、又は約0.01〜約0.1μMの範囲の、該化合物の最小肺濃度(トラフ濃度)を生じるのに十分である。一実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約100μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約10μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約10μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約5μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約1μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.005〜約0.5μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。また別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約0.2μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。さらに別の実施態様において、投与される該化合物の量は、約0.01〜約0.1μMの該化合物の最小肺濃度を生じるのに十分である。
一実施態様において、投与される量は、約50〜約10,000ng*hr/mL、約100〜約50,000ng*hr/mL、約100〜25,000ng*hr/mL、又は約10,000〜25,000ng*hr/mLの範囲の、該化合物の曲線下面積(AUC)を生じるのに十分である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、1日に1回、1日〜6カ月間、1週間〜3カ月間、1週間〜4週間、1週間〜3週間、又は1週間〜2週間投与される。
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に1回、1週間、2週間、3週間、又は4週間投与される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に1回、1週間投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に1回、2週間投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に1回、3週間投与される。さらに別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に1回、4週間投与される。
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、1日に2回、1日〜6カ月間、1週間〜3カ月間、1週間〜4週間、1週間〜3週間、又は1週間〜2週間投与される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に2回、1週間、2週間、3週間、又は4週間投与される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に2回、1週間投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に2回、2週間投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に2回、3週間投与される。さらに別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1日に2回、4週間投与される。
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、例えば、単回ボーラス注射、又は経口錠剤もしくは丸剤などの単一用量として;或いは例えば、長時間の連続注入又は長時間の分割ボーラス投与など、長い時間をかけて送達することができる。該化合物は、必要な場合、例えば、患者が疾患の安定もしくは退行を経験するまで、又は患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで反復して投与することができる。
(慢性閉塞性肺疾患)
一実施態様において、該閉塞性肺疾患又は障害は、例えば、0.7未満の1秒量努力呼気肺活量(FEV1)対努力肺活量(FVC)比によって診断される、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物の投与は、投与後に0.7を上回るFEV1/FEC比の検出可能な増加、例えば、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、又はそれより大きい増加をもたらす。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のCOPD関連症状を軽減する方法であって、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を、吸入によって、該COPD関連症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、方法である。一実施態様において、該対象は、哺乳動物対象、例えば、動物モデル、又は治療プロトコルの一部としてのものである。一実施態様において、該化合物は、単剤として、又は別の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて使用される。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のCOPDを治療、予防、及び/又は管理する方法であって、有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を、それを必要としている対象に、吸入によって投与することを含む、方法である。一実施態様において、該化合物は、単剤として投与される。別の実施態様において、該化合物は、別の薬剤又は治療モダリティと組み合わせて投与される。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「COPD」又はCOPDと関連する「症状」は、本明細書に開示される又は当技術分野で公知のCOPDの全てのタイプの徴候を包含する。COPDの例としては、肺気腫、慢性気管支炎、及び気管支拡張症が挙げられるが、これらに限定されない。COPDの症状の例としては、喘鳴、咳嗽、胸部圧迫感、息切れ、呼吸困難、咳をして粘液/痰が出ること、及び副筋の使用が挙げられるが、これらに限定されない。症状は、夜間もしくは早朝、又は運動もしくは冷気に応答して悪化することが多い。一実施態様において、喘息の症状は、息切れ又は呼吸困難である。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、COPD又はCOPDと関連する症状を「減少させる」、「改善する」、「軽減する」、「阻害する」、「治療する」(など)は、COPDの1以上の症状の重症度及び/又は頻度を低下させること、並びにCOPD及び/又はCOPDの1以上の症状を(例えば、症状の発作の重症度及び/又は頻度を低下させることによって)予防することを含む。
いくつかの実施態様において、症状は、対照レベルと比べて、少なくとも約2％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は少なくとも約95％軽減される。対照レベルには、当技術分野で公知の任意の適当な対照が含まれる。例えば、対照レベルは、処理される試料もしくは対象における処理前のレベルであることができ、又はそれは、対照集団におけるレベル(例えば、COPDを有しない対象におけるレベルもしくはCOPDを有しない対象に由来する試料におけるレベル)であることができる。いくつかの実施態様において、減少は、例えば、適当なパラメトリック又は非パラメトリック統計比較を用いて評価したとき、統計的に有意である。
ある実施態様において、該対象は、COPDの動物モデル、COPDを有するヒト、又はCOPDを発症するリスクを有する対象(例えば、ヒト)である。いくつかの実施態様において、該対象は、COPDの家族歴を有するヒト、COPDと関連する遺伝子を保有するヒト、COPDと関連するバイオマーカーが陽性であるヒト、又はこれらの組合せである。いくつかの実施態様において、該対象は、COPDと診断されている。いくつかの実施態様において、該対象は、COPDと関連する1以上の兆候又は症状を有する。いくつかの実施態様において、該対象は、COPDを発症するリスクがある(例えば、該対象は、個々に又は他の遺伝子もしくは環境因子との組合せで、COPDの発症と関連する遺伝子を保有する)。
一実施態様において、該対象は、過去にCOPDと診断されたことがあるか、或いは本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態が投与される前に、少なくとも1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月間、気流閉塞の突発的症状(例えば、息切れ、喘鳴、及び/又は胸部圧迫感)を有している。一実施態様において、該対象は、過去にCOPDと診断されたことがあるか、或いは本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、又は多形が投与される前に、少なくとも6カ月間、気流閉塞の突発的症状(例えば、喘鳴及び/又は胸部圧迫感)を有している。
いくつかの実施態様において、該対象は、過去にCOPDの治療を受けたことがある。いくつかの実施態様において、該対象は、過去にCOPDの治療を受けたことがあるが、標準治療に応答しない。一実施態様において、該標準治療は、ステロイド、例えば、コルチコステロイドである。いくつかの実施態様において、該対象は、例えば、過去のステロイドによる治療からステロイド抵抗性を発症したことがある。いくつかの実施態様において、該対象は、過去の治療の結果ではない先天的なステロイド抵抗性を有し得る。ステロイド抵抗性は、PI3K阻害剤、例えば、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)によって克服することができる。したがって、本明細書に提供される化合物とステロイドによる組合せ療法は、有益であり得る。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のCOPDを治療、予防、及び/又は管理する方法であって、有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、COPDに対する治療を過去に施されたことがある。
いくつかの実施態様において、該対象は、過去にCOPDの治療を受けたことがない。
一実施態様において、任意の特定の理論によって限定されるものではないが、有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態の投与は、COPD治療の1以上の一般的な副作用をもたらさないか、又は該副作用の低下をもたらす。該COPD治療の一般的な副作用としては:アレルギー反応、例えば、発疹、蕁麻疹、顔面、口、及び舌の腫脹、並びに呼吸障害;突然の呼吸障害;心臓に対する作用、例えば、血圧の上昇、動悸及び不整脈、並びに胸痛;神経系に対する作用、例えば、振戦及び神経過敏;副腎機能の低下;血液成分の変化;免疫系の衰弱及び感染の可能性が高いこと;骨ミネラル密度の低下;眼の障害、例えば、緑内障及び白内障;子供の成長遅滞;肺炎;口及び喉の鵝口瘡;喉の炎症;嗄声及び変声;ウイルス性呼吸器感染;頭痛;並びに筋肉痛及び骨痛が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、該副作用は、対照レベルと比べて、少なくとも約2％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は少なくとも約95％軽減される。対照レベルには、当技術分野で公知の任意の適当な対照が含まれる。例えば、該対照レベルは、他のCOPD療法(例えば、アルブテロール、レバルブテロール、イプラトロピウム、チオトロピウム、テルブタリン、テオフィリン、ホルモテロール、サルメテロール、フルカチゾン(flucatisone)、メチルプレドニゾン、及びプレドニゾン)で治療された対象における副作用レベルであることができる。いくつかの実施態様において、減少は、例えば、適当なパラメトリック又は非パラメトリック統計比較を用いて評価したとき、統計的に有意である。
(喘息)
別の具体的な実施態様において、該閉塞性肺疾患又は障害は喘息である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物の投与は、肺活量測定又はピークフローメーターによって決定される、喘息の1以上の症状、例えば、気道閉塞の検出可能な改善をもたらす。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の喘息関連症状を軽減する方法であって、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を、吸入によって、該喘息関連症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、方法である。一実施態様において、該対象は、哺乳動物対象、例えば、動物モデル、又は治療プロトコルの一部としてのものである。一実施態様において、該化合物は、単剤として、又は別の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて使用される。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の喘息を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を、それを必要としている対象に、吸入によって投与することを含む、方法である。一実施態様において、該化合物は、単剤として投与される。別の実施態様において、該化合物は、別の治療剤又は治療モダリティと組み合わせて投与される。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「喘息」又は喘息と関連する「症状」は、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の喘息の全てのタイプの徴候を包含する。喘息の例としては、重症及び/もしくは難治性喘息、アトピー型(外因性)喘息、非アトピー型(内因性)喘息、1型のブリットル型喘息、2型のブリットル型喘息、喘息発作、喘息発作重積状態、運動誘発性喘息、又は職業性喘息が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該喘息は、重症又は難治性喘息である。喘息の症状の例としては、喘鳴、咳嗽、胸部圧迫感、息切れ、及び副筋の使用が挙げられるが、これらに限定されない。症状は、夜間もしくは早朝、又は運動もしくは冷気に応答して悪化することが多い。喘息は、症状の頻度、1秒量努力呼気肺活量(FEV1)、及び最大呼気速度に従って臨床的に分類される。一実施態様において、喘息の症状は、喘鳴又は胸部圧迫感である。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「喘息」又は喘息と関連する「症状」は、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の喘息の生物学的付随現象も包含する。例としては、免疫複合体、サイトカイン(例えば、インターフェロン(例えば、I型インターフェロン、例えば、IFN-α及び/又はIFN-β);インターロイキン(例えば、IL-6、IL-8、IL-1、及びIL-18)、並びにTNF-α)のレベルの上昇、抗dsDNA自己抗体レベルの上昇、IFN-α及び/又はIFN-β誘導性遺伝子の過剰発現、IP-10のレベルの上昇、sCD40Lのレベルの上昇、C3由来のC3bのレベルの低下、末梢iNKT細胞頻度の低下、iNKT細胞のB細胞媒介刺激の不全、B細胞上でのCD1d発現の変化、ナチュラル調節性T細胞(Treg)の数の低下、C反応性タンパク質のレベルの変化、IL-4のmRNAの過剰発現、IL-21のmRNAの過剰発現、並びに血清抗コラーゲンレベルの上昇が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該症状は、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1の過剰発現である。一実施態様において、該症状は、IFN-αの過剰発現である。一実施態様において、該症状は、IL-6の過剰発現である。いくつかの実施態様において、該症状は、IL-4のmRNAの過剰発現又はIL-21のmRNAの過剰発現である。いくつかの実施態様において、該症状は、血清抗コラーゲンレベルの上昇である。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、喘息又は喘息と関連する症状を「減少させる」、「改善する」、「軽減する」、「阻害する」、「治療する」(など)は、喘息の1以上の症状の重症度及び/又は頻度を低下させること、並びに喘息及び/又は喘息の1以上の症状を(例えば、症状の発作の重症度及び/又は頻度を低下させることによって)予防することを含む。
いくつかの実施態様において、症状は、対照レベルと比べて、少なくとも約2％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は少なくとも約95％軽減される。対照レベルには、当技術分野で公知の任意の適当な対照が含まれる。例えば、対照レベルは、処理される試料もしくは対象における処理前のレベルであることができ、又はそれは、対照集団におけるレベル(例えば、喘息を有しない対象におけるレベルもしくは喘息を有しない対象に由来する試料 におけるレベル)であることができる。いくつかの実施態様において、減少は、例えば、適当なパラメトリック又は非パラメトリック統計比較を用いて評価したとき、統計的に有意である。
ある実施態様において、該対象は、喘息の動物モデル、喘息を有するヒト、又は喘息を発症するリスクを有する対象(例えば、ヒト)である。いくつかの実施態様において、該対象は、喘息の家族歴を有するヒト、喘息と関連する遺伝子を保有するヒト、喘息と関連するバイオマーカーが陽性であるヒト、又はこれらの組合せである。いくつかの実施態様において、該対象は、喘息と診断されている。いくつかの実施態様において、該対象は、喘息と関連する1以上の兆候又は症状を有する。いくつかの実施態様において、該対象は、喘息を発症するリスクがある(例えば、該対象は、個々に又は他の遺伝子もしくは環境因子との組合せで、喘息の発症と関連する遺伝子を保有する)。
一実施態様において、該対象は、過去に喘息と診断されたことがあるか、或いは本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態が投与される前に、少なくとも1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月間、気流閉塞の突発的症状(例えば、喘鳴及び/又は胸部圧迫感)を有している。一実施態様において、該対象は、過去に喘息と診断されたことがあるか、或いは本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態が投与される前に、少なくとも6カ月間、気流閉塞の突発的症状(例えば、喘鳴及び/又は胸部圧迫感)を有している。
一実施態様において、該対象は、対照値の少なくとも95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、又は50％の1秒量努力呼気肺活量(FEV1)値を有する。一実施態様において、該対象は、対照値の少なくとも70％の1秒量努力呼気肺活量(FEV1)値を有する。一実施態様において、該対照値は、米国胸部学会(ATS)/欧州呼吸器学会(ERS)の基準に基づいて計算することができる。
一実施態様において、該対象は、アレルゲンに対する皮膚プリックテストに対して陽性の応答を有する。一実施態様において、該陽性の応答は、皮膚テスト膨疹の硬化の直径がが対照膨疹の直径よりも大きい(例えば、少なくとも2mm大きい)ということを意味する。アレルゲンは、喘息の状態の診断又は判定において使用することができる本明細書に提供される又は当技術分野で公知の任意のアレルゲンであることができる。
一実施態様において、該対象は、吸入アレルゲン曝露に対する少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は50％の即時性喘息応答(EAR)を有する。一実施態様において、該対象は、吸入アレルゲン曝露に対する少なくとも20％の即時性喘息応答を有する。一実施態様において、EAR応答は、最後のアレルゲン曝露から0〜＜3時間以内の曝露前からの2回連続のFEV1の減少である。
一実施態様において、該対象は、吸入アレルゲン曝露に対する少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は50％の遅発性喘息応答(LAR)を有する。一実施態様において、該対象は、吸入アレルゲン曝露に対する少なくとも15％の遅発性喘息応答を有する。一実施態様において、LAR応答は、最後のアレルゲン曝露から3〜10時間以内の曝露前からの2回連続のFEV1の減少である。
一実施態様において、該対象は、吸入アレルゲン曝露に対する少なくとも20％の即時性喘息応答及び少なくとも15％の遅発性喘息応答を有する。吸入アレルゲンは、喘息の状態の診断又は判定において使用することができる本明細書に提供される又は当技術分野で公知の任意の吸入アレルゲンであることができる。
一実施態様において、該対象は、C反応性タンパク質のレベルの上昇を示す。一実施態様において、該対象は、少なくとも1.0mg/LのC反応性タンパク質のレベルの上昇を示す。一実施態様において、該対象は、少なくとも7mg/LのC反応性タンパク質のレベルの上昇を示す。
いくつかの実施態様において、該対象は、抗核抗体(例えば、抗スミス抗体、抗二本鎖DNA(dsDNA)抗体、抗U1 RNP、SS-a(もしくは抗Ro)、SS-b(もしくは抗La))、抗リン脂質抗体、抗ss DNA抗体、抗ヒストン抗体、又は抗カルジオリピン抗体のレベルの上昇を示す。いくつかの実施態様において、該対象は、抗dsDNA抗体のレベルの上昇を示す。いくつかの実施態様において、該対象は、抗Sm抗体のレベルの上昇を示す。
いくつかの実施態様において、該対象は、喘息又は喘息の亜型と関連することが知られている1以上の抗原に対する自己抗体を示す。いくつかの実施態様において、該対象は、Sm/抗RNP又はRo/La自己抗原に対する自己抗体を示す。
喘息と関連する抗体のレベルは、任意の好適な方法、例えば、当技術分野で公知の方法、例えば、間接免疫蛍光を用いて評価することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法は、前述の抗体のうちの1つ又は複数のレベルの増大を低下させ又は妨害する。
いくつかの実施態様において、該対象は、IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、又はIL-1のレベルの上昇を示す。一実施態様において、該対象は、IFN-αのレベルの上昇を示す。別の実施態様において、該対象は、IL-6のレベルの上昇を示す。別の実施態様において、該対象は、IL-4又はIL-21のmRNAのレベルの上昇を示す。
いくつかの実施態様において、該対象は、喘息と関連する遺伝子に突然変異(例えば、SNP)を有する。一実施態様において、該遺伝子は、STAT4、IRF5、BANK1、ITGAM、PD1、FAM167A-BLK、IRF5-TNP03、KIAA1542、TNFAIP3、XKR6、1q25.1、PXK、ATG5、ICA1、XKR6、LYN、及びSCUB2、又はこれらの組合せから選択される。いくつかの実施態様において、該対象は、HLAクラスII遺伝子のDR3及びDQ2変異体、又はDR2及びDQ6変異体を保有する。いくつかの実施態様において、該対象は、1以上の補体タンパク質の欠損、例えば、第6番染色体上のC4AもしくはC2遺伝子、又は第12番染色体上のC1r及びC1s遺伝子によってコードされる補体タンパク質の欠損を有する。
いくつかの実施態様において、該対象は、過剰なPI3K活性又はPI3Kシグナル伝達経路の1以上の成分(例えば、Akt(PKB)、mTOR、Tecキナーゼ(例えば、Btk、Itk、Tec)、ホスホリパーゼC、PDK1、PKCs、NFκB、Rac、GEF(例えば、Vav-1)、もしくはRac)の異常な活性(例えば、過剰なもしくは低下した活性)を示す。
いくつかの実施態様において、該対象は、本明細書に提供される又は当技術分野で公知の喘息の動物モデルである。例としては、マウスリポ多糖(LPS)誘導肺炎症モデル、及びマウスオボアルブミン誘導アレルギー性気道炎症モデルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、該対象は、過去に喘息の治療を受けたことがある。いくつかの実施態様において、該対象は、過去に喘息の治療を受けたことがあるが、標準治療に応答しない。したがって、一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の喘息を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法であり、ここで、該対象は、喘息に対する治療を過去に施されたことがある。
いくつかの実施態様において、該対象は、過去に喘息の治療を受けたことがない。
一実施態様において、任意の特定の理論によって限定されるものではないが、有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態の投与は、喘息治療の1以上の一般的な副作用をもたらさないか、又は該副作用の低下をもたらす。該喘息治療の一般的な副作用としては、口腔カンジダ症、鵝口瘡、発声障害(嗄声)、反射性咳、気管支痙攣、成長不全、骨密度の減少、播種性水痘感染(臓器に広がる鶏痘)、痣ができやすいこと、白内障、緑内障、副腎抑制、胃のもたれ、頭痛、肝臓検査異常、皮疹、チャーグストラウス症候群、口の中の不快な味、咳、掻痒、咽頭痛、くしゃみ、鼻詰まり、息切れ、喘鳴、ウイルス性疾患、上気道感染症、副鼻腔炎、目が回ることもしくは目眩がすること、蕁麻疹、声の変化、舌の腫脹、又は嚥下困難が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、該副作用は、対照レベルと比べて、少なくとも約2％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は少なくとも約95％軽減される。対照レベルには、当技術分野で公知の任意の適当な対照が含まれる。例えば、対照レベルは、他の喘息療法(例えば、Xolair、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、モンテルカスト、及びプレドニゾン)で治療された対象における副作用レベルであることができる。いくつかの実施態様において、減少は、例えば、適当なパラメトリック又は非パラメトリック統計比較を用いて評価したとき、統計的に有意である。
一実施態様において、喘息の退行は、アレルゲン曝露後のFEV1のアレルゲン曝露前からの最大減少のレベルの減少(例えば、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％減少)である。アレルゲン曝露後のFEV1のアレルゲン曝露前からの最大減少のレベルは、EAR又はLARで測定することができる。
一実施態様において、喘息の退行は、アレルゲン曝露後のFEV1の曲線下面積(AUC)の減少(例えば、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％減少)である。
一実施態様において、喘息の退行は、アレルゲン曝露後のFEV1(PC20)の20％下落を誘導するのに必要とされるメタコリンの量の減少(例えば、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％減少)である。
一実施態様において、喘息の退行は、対象の呼気酸化窒素レベルの減少(例えば、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％減少)である。
一実施態様において、喘息の退行は、対象のC反応性タンパク質(CRP)レベルの減少(例えば、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％減少)である。
一実施態様において、喘息の退行は、アレルゲン曝露後の対象の誘発喀痰中の白血球数及び/又は白血球百分率数の減少(例えば、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％減少)である。
(組合せ療法)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさらには重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)と組み合わせて使用する組合せ療法のための方法である。一態様において、そのような療法は、相乗的又は相加的治療効果を提供するために、対象化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを含むが、これらに限定されない。
「と組み合わせて」とは、他の療法とPI3Kモジュレーターを同時に投与し、及び/又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを意味することを意図するものではないが、これらの送達方法は本開示の範囲内にある。本明細書に提供される化合物は、1以上の他の療法(例えば、1以上の他の追加の薬剤)と同時に、その前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、もしくは16週間前に)、又はその後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、もしくは16週間後に)投与することができる。一般に、各々の治療剤は、その特定の薬剤について決定された用量及び/又は日程で投与される。他の治療剤は、本明細書に提供される化合物とともに、単一の組成物中で又は別々に異なる組成物中で投与することができる。3剤併用療法(triple therapy)も本明細書で想定される。
一般に、組み合わせて使用される追加の治療剤は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されると考えられる。いくつかの実施態様において、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低い。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、癌又は血液悪性腫瘍に対する一次治療であり、すなわち、それは、癌もしくは血液悪性腫瘍又はそれらの1以上の症状を治療することを意図した別の薬物又は療法を過去に投与されたことがない対象で使用される。
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、癌又は血液悪性腫瘍に対する二次治療であり、すなわち、それは、癌もしくは血液悪性腫瘍又はそれらの1以上の症状を治療することを意図した別の薬物又は療法を過去に投与されたことがある対象で使用される。
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、癌又は血液悪性腫瘍に対する三次又は四次治療であり、すなわち、それは、癌もしくは血液悪性腫瘍又はそれらの1以上の症状を治療することを意図した2つ又は3つの他の薬物又は療法を過去に投与されたことがある対象で使用される。
2つの薬剤を投与する実施態様において、該薬剤を任意の順序で投与することができる。例えば、2つの薬剤を、同時に(すなわち、本質的に同時に、もしくは同じ治療において)又は逐次的に(すなわち、一方のすぐ後に他方を、もしくはその代わりに、該2つの投与の間に間隔を置いて)投与することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、逐次的に(すなわち、第1の治療薬の後に)投与される。
一態様において、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。そのような組合せは、そのような作用が生じる場合、1以上のPI3K-δ阻害剤の使用と関連する高レベルのIgEの望ましくない作用を軽減することができる。これは、特に、関節リウマチなどの自己免疫及び炎症性障害(AIID)の治療において有用であり得る。さらに、mTORの阻害剤と組み合わせた本明細書に提供されるPI3K-δ、PI3K-γ、又はPI3K-δ/γ阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害の増強を介する相乗作用を示すこともできる。
別々の、しかし、関連する態様において、本明細書に提供されるのは、PI3K-δ阻害剤、及びIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、PI3K-δと関連する疾患の組合せ治療である。他の例示的なPI3K-δ阻害剤がこの組合せに適用可能であり、それらは、例えば、引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,800,620号に記載されている。そのような組合せ治療は、限定されないが、関節リウマチを含む自己免疫及び炎症性疾患(AIID)を治療するのに特に有用である。
IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、それらには、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901などが挙げられる。
自己免疫疾患のために、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、限定されないが、Enbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Avonex(登録商標)、及びRebif(登録商標)を含む一般処方薬と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療のために、対象化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態、又は医薬組成物を、限定されないが、Xolair(登録商標)、Advair(登録商標)、Singulair(登録商標)、及びSpiriva(登録商標)を含む一般処方薬と組み合わせて投与することができる。
本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、炎症性状態、例えば、脳脊髄炎、喘息、及び本明細書に記載の他の疾患の症状を緩和するように作用する他の薬剤とともに製剤化又は投与することができる。これらの薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸;イブプロフェン;ナプロキセン;インドメタシン;ナブメトン;トルメチン;などが挙げられる。コルチコステロイドは、炎症を軽減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。このタイプの例示的な薬物は、プレドニゾンである。クロロキン(Aralen)又はヒドロキシクロロキン(Plaquenil)を、狼瘡を有する一部の個体で使用することもできる。それらは、狼瘡の皮膚及び関節症状に対して処方することができる。アザチオプリン(Imuran)及びシクロホスファミド(Cytoxan)は、炎症を抑制し、かつ免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えば、メトトレキセート及びシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防ぐために利用される。それらは、血小板が付着するのを防ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマジンまで様々なものがある。狼瘡の治療で使用される他の化合物としては、ベリムマブ(Benlysta(登録商標))が挙げられる。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象における異常な細胞成長を阻害する医薬組成物であって、ある量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を、ある量の抗癌剤(例えば、化学療法剤又は生物療法剤)と組み合わせて含む、医薬組成物である。現在、多くの化学療法薬が当技術分野で公知であり、本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン薬から選択される。非限定的な例としては、化学療法剤、細胞毒性剤、及び非ペプチド小分子、例えば、Gleevec(登録商標)(メシル酸イマチニブ)、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、Casodex(商標)(ビカルタミド)、Iressa(登録商標)(ゲフィチニブ)、Tarceva(登録商標)(エルロチニブ)、及びAdriamycin(登録商標)(ドキソルビシン)、並びに多くの化学療法剤がある。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamines); BTK阻害剤、例えば、イブルチニブ(PCI-32765)、AVL-292、ダサチニブ、LFM-AI3、ONO-WG-307、及びGDC-0834; HDAC阻害剤、例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、モセチノスタット、アブレキノスタット、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、及びケベトリン; EZH2阻害剤、例えば、限定されないが、EPZ-6438(N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-5-(エチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-4-メチル-4'-(モルホリノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド)、GSK-126((S)-1-(sec-ブチル)-N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-3-メチル-6-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド)、GSK-343(1-イソプロピル-N-((6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキサミド)、El1、3-デアザネプラノシンA(DNNep、5R-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-3-シクロペンテン-1S,2R-ジオール)、EZH2を標的とする小干渉RNA(siRNA)二重鎖(S. M. Elbashirらの文献、Nature 411: 494-498(2001))、イソリキリチゲニン、並びに例えば、その全てが引用により本明細書中に組み込まれる、米国公開第2009/0012031号、第2009/0203010号、第2010/0222420号、第2011/0251216号、第2011/0286990号、第2012/0014962号、第2012/0071418号、第2013/0040906号、及び第2013/0195843号に提供されているもの; JAK/STAT阻害剤、例えば、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルクソリチニブ、パクリチニブ、CYT387、バリシチニブ、GLPG0636、TG101348、INCB16562、CP-690550、及びAZD1480; PKC-β阻害剤、例えば、エンザスタウリン; SYK阻害剤、例えば、限定されないが、GS-9973、PRT 062607、R406、(S)-2-(2-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(1-ヒドロキシプロパン2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、R112、GSK143、BAY61-3606、PP2、PRT 060318、R348、並びに例えば、その全てが引用により本明細書中に組み込まれる、米国公開第2003/0113828号、第2003/0158195号、第2003/0229090号、第2005/0075306号、第2005/0232969号、第2005/0267059号、第2006/0205731号、第2006/0247262号、第2007/0219152号、第2007/0219195号、第2008/0114024号、第2009/0171089号、第2009/0306214号、第2010/0048567号、第2010/0152159号、第2010/0152182号、第2010/0316649号、第2011/0053897号、第2011/0112098号、第2011/0245205号、第2011/0275655号、第2012/0027834号、第2012/0093913号、第2012/0101275号、第2012/0130073号、第2012/0142671号、第2012/0184526号、第2012/0220582号、第2012/0277192号、第2012/0309735号、第2013/0040984号、第2013/0090309号、第2013/0116260号、及び第2013/0165431号に提供されているもの; SYK阻害剤、例えば、R788（フォスタマチニブ）；SYK/JAK二重阻害剤、例えば、PRT2070;ナイトロジェンマスタード、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロロナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プララトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキセート;デホファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクライン(nitracrine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン; PSK.R(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン; 2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(Ara-C);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル(例えば、TAXOL(商標))及びドセタキセル(例えば、TAXOTERE(商標))及びABRAXANE(登録商標)(パクリタキセルタンパク質結合粒子);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;並びに上記のもののいずれかの医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)が挙げられる。同じく好適な化学療法用の細胞調整剤として挙げられるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(Nolvadex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、LY 117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)を含む、抗エストロゲン薬;並びに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;クロラムブシル;ゲムシタビン; 6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;カンプトテシン-11(CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)である。望ましい場合、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物は、一般に処方される抗癌薬、例えば、Herceptin(登録商標)、Avastin(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Taxol(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Taxotere(登録商標)、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナファイド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍原性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW 2992、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、CBV(化学療法)、カリクリン、クリゾチニブ、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-1、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール-ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126、及びゾスキダルと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、限定されないが、IPI-926(米国特許第7,812,164号参照)を含む、ヘッジホッグ阻害剤から選択される。他の好適なヘッジホッグ阻害剤としては、例えば、その開示全体が、引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,230,004号、米国特許出願公開第2008/0293754号、米国特許出願公開第2008/0287420号、及び米国特許出願公開第2008/0293755号に記載及び開示されているものが挙げられる。他の好適なヘッジホッグ阻害剤の例としては、各々引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許出願公開US 2002/0006931号、US 2007/0021493号、及びUS 2007/0060546号、並びに国際出願公開WO 2001/19800号、WO 2001/26644号、WO 2001/27135号、WO 2001/49279号、WO 2001/74344号、WO 2003/011219号、WO 2003/088970号、WO 2004/020599号、WO 2005/013800号、WO 2005/033288号、WO 2005/032343号、WO 2005/042700号、WO 2006/028958号、WO 2006/050351号、WO 2006/078283号、WO 2007/054623号、WO 2007/059157号、WO 2007/120827号、WO 2007/131201号、WO 2008/070357号、WO 2008/110611号、WO 2008/112913号、及びWO 2008/131354号に記載されているものが挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤のさらなる例としては、例えば、Von Hoff Dらの文献、N. Engl. J. Med. 2009; 361(12): 1164-72; Robarge K.Dらの文献、Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19): 5576-81; Yauch, R. L.らの文献(2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress: 1-3(10.1126/science.1179386); Rudin, C.らの文献(2009) New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)に記載されているGDC-0449(RG3616又はビスモデギブとしても知られる);例えば、Siu Lらの文献、J. Clin. Oncol. 2010; 28: 15s(補遺;要旨2501);及び米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT006701891号に記載されているBMS-833923(XL139としても知られる);例えば、Pan S.らの文献、ACS Med. Chem. Lett, 2010; 1(3): 130-134に記載されているLDE-225;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT01106508号に記載されているLEQ-506;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT00953758号に記載されているPF-04449913;米国特許出願公開第2010/0286114号に開示されているヘッジホッグ経路アンタゴニスト;例えば、米国特許出願公開第2010/0093625号に記載されているSMOi2-17;例えば、Rominger C.M.らの文献、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3): 995-1005に記載されているSANT-1及びSANT-2; Lucas B.S.らの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12): 3618-22に記載されている1-ピペラジニル-4-アリールフタラジン又はその類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
他のホルモン療法及び化学療法剤としては、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及び酢酸メゲストロール)、LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン及びロイプロリド)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド及びビカルタミド)、光線力学療法(例えば、ベルトポルフィン(vertoporfin)(BPD-MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、及びデメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA))、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU))、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン及びトレオスルファン)、トリアゼン(例えば、ダカルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン)、タキソイド又はタキサン(例えば、パクリタキセル又はパクリタキセル同等品、例えば、ナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセル(Abraxane)、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、Taxoprexin)、ポリグルタメート結合型パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX)、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP) ANG1005(パクリタキセル3分子に結合したアンジオペップ-2)、パクリタキセル-EC-1(erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル)、及びグルコースコンジュゲート型パクリタキセル、例えば、2'-パクリタキセルメチル 2-グルコピラノシルスクシネート;ドセタキセル、タキソール)、エピポドフィリン(例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC)、代謝拮抗物質、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びEICAR)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、ヒドロキシウレア及びデフェロキサミン)、ウラシル類似体(例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール-ウラシル、カペシタビン)、シトシン類似体(例えば、シタラビン(ara C、シトシンアラビノシド)、及びフルダラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン)、ビタミンD3類似体(例えば、EB 1089、CB 1093、及びKH 1060)、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作用性神経毒(例えば、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン)、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ ATPアーゼ阻害剤(例えば、タプシガルジン)、サリドマイド、レナリドマイド(REVLIMID(登録商標))、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTIN(商標)、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、イマチニブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOK(商標))、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及び/又はXL228)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade))、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダホロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)、及びOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、並びにヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な生物療法剤としては、インターフェロン、サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ)、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤、及び/又は免疫調節剤(例えば、IL-1、2、4、6、7、12、15、もしくは21)、免疫細胞成長因子(例えば、GM-CSF)、並びに抗体(例えば、Herceptin(トラスツズマブ)、T-DM1、AVASTIN(ベバシズマブ)、ERBITUX(セツキシマブ)、Vectibix(パニツムマブ)、Rituxan(リツキシマブ)、Bexxar(トシツモマブ)、又はPerjeta(ペルツズマブ))が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、該生物療法剤は、免疫療法剤、例えば、癌ワクチン、例えば、腫瘍ワクチンである。例示的な癌ワクチンとしては、Aduro(GVAX); Advaxis(ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、ADXS31-142(ADXS-PSA)); ALVAC-CEAワクチン; Avax Technologies(ACワクチン); Amgen(タリモジーン・ラハーパレプベック); Biovest International(フェーズIIIのBiovaxID); Bavarian Nordic(PROSTVAC); Celldex Therapeutics(CDX110、CDX1307、及びCDX1401); The Center of Molecular Immunology(CimaVax-EGF); CureVacはmRNAベースの癌免疫療法を開発している; CV9104; Dendreon Corp(Neuvenge); Galena Biopharma(NeuVax); Antigen Express(Ae-37); Geron Corporation(GRNVAC1); GlobeImmune(Tarmogens、GI-4000、GI-6207、GI-6301); Heat Biologics (ImPACT療法); Immatics biotechnologies(IMA901); Merck(Stimuvax); Panacela Labs社(MOBILANアデノウイルスベースの治療); Prima BioMed(Cvac); Scancell Holdings(SCIB1)が挙げられる。
実施態様において、該生物療法剤は、細胞療法、例えば、樹状細胞療法又はキメラT細胞療法、例えば、CARTである。樹状細胞療法は、樹状細胞に患者の腫瘍から得られた抗原をローディングし、その後、該患者自身のT細胞を腫瘍抗原に対して感作するために、該樹状細胞を該患者に投与することを含むことができる。キメラ抗原受容体(CAR)は、T細胞に対する腫瘍特異性を付与するために使用することができる人工受容体である。α-葉酸受容体、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、CEA、EGP-2、EGP-40、erb-B2、erb-B 2,3,4、FBP、胎児アセチルコリン受容体、FD2、Her2/neu、IL13R-a2、KDR、k-軽鎖、LeY、L1細胞接着分子、MAGE-A1、メソテリン、CMV感染細胞、MUC1、NKG2Dリガンド、癌胎児性抗原h5T4、PSCA、PSMA、TAA、TAG-72、及びVEGF-R2に対する特異性を有するCARが作製されている。
一実施態様において、該生物療法剤は、抗CD37抗体、例えば、限定されないが、IMGN529、K7153A、及びTRU-016である。別の実施態様において、該生物療法剤は、抗CD20抗体、例えば、限定されないが、131Iトシツモマブ、90Yイブリツモマブ、111Iイブリツモマブ、オビヌツズマブ(GAZYVA)、及びオファツムマブである。別の実施態様において、該生物療法剤は、抗CD52抗体、例えば、限定されないが、アレムツズマブである。
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、HSP90阻害剤から選択される。HSP90阻害剤は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノン又はハイグロキノン(hygroquinone)アンサマイシンHSP90阻害剤(例えば、IPI-493及び/又はIPI-504)であることができる。HSP90阻害剤の非限定的な例としては、IPI-493、IPI-504、17-AAG(タネスピマイシンもしくはCNF-1010としても知られる)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(VER-49009としても知られる)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、マクベシン(例えば、マクベシンI、マクベシンII)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71、又はPF-04928473(SNX-2112)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、PI3K阻害剤(例えば、本明細書に提供されるPI3K阻害剤及び本明細書に提供されないPI3K阻害剤を含む)から選択される。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのガンマアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのアルファアイソフォームの阻害剤である。他の実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kの1以上のアルファ、ベータ、デルタ、及びガンマアイソフォームの阻害剤である。組み合わせて使用することができる例示的なPI3K阻害剤は、例えば、各々引用により本明細書中に組み込まれる、WO 09/088990号、WO 09/088086号、WO 2011/008302号、WO 2010/036380号、WO 2010/006086号、WO 09/114870号、WO 05/113556号; US 2009/0312310号、及びUS 2011/0046165号に記載されている。医薬組成物と組み合わせて使用することができるさらなるPI3K阻害剤としては、RP-6530、TG 100-115、RV1729、AMG-319、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL499、XL756、XL147、PF-4691502、BKM 120、CAL-101(GS-1101)、CAL 263、SF1126、PX-886、及び二重PI3K阻害剤(例えば、Novartis BEZ235)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該PI3K阻害剤は、イソキノリノンである。一実施態様において、該PI3K阻害剤は:(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンという化学名を有するRP-6530である。一実施態様において、該PI3K阻害剤は: 6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)プテリジン-2,4-ジアミンという化学名を有するTG 100-115である。一実施態様において、該PI3K阻害剤は: 6-(2-((4-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)ヘキサ-5-インアミドという化学名を有するRV1729である。
任意の特定の理論によって束縛されるものではないが、各々のPI3Kアイソフォームの役割は、細胞型及び上流開始シグナルに非常に依存的であり、したがって、特異的なアイソフォームの薬理学的阻害は、様々な生理学的転帰をもたらすことができると考えられる。PI3Kは、細胞の成長及び生存を含む重要な細胞プロセスの調節において中心的な役割を有する、多数のアイソフォームで存在する脂質キナーゼである。Puriらの文献、Frontiers in Immunology. 2012, 3: 256。PI3K-δとPI3K-γはどちらも、CLL及びNHL腫瘍細胞で発現される。PI3Kを介したシグナル伝達は、それらが、細胞内BCRシグナル伝達を媒介し、腫瘍細胞とその微小環境との相互作用を促進するので、これらの悪性腫瘍の成長及び生存を支持するのに重要である。Puriらの文献、Frontiers in Immunology. 2012, 3: 256。
悪性B細胞におけるPI3K-δの特異的機能は、それがこれらの疾患を制御するための治療標的となる論理的根拠を支持する。PI3K-δ阻害は、悪性細胞の間質微小環境との相互作用を妨げ、それにより、ケモカイン媒介性のCLL及び他のB細胞悪性腫瘍の刺激を妨害し、細胞を薬理学的な刺激又は自然な刺激によるアポトーシスに向けてプライミングする。PI3K-δの薬理学的阻害は、CLL及びB細胞リンパ腫を含む、B細胞由来悪性腫瘍の様々なモデルで疾患活動性を低下させる。PI3K-δ阻害は、CLLを含む、B細胞悪性腫瘍の様々な前臨床モデルにおいて他の抗腫瘍剤の治療可能性を向上させる。Lannuttiらの文献、Blood. 2011, 117, 591-594。
悪性B細胞微小環境を維持する細胞におけるPI3K-γの役割により、これらの疾患を制御するためのPI3K-γの治療的阻害の可能性が生み出される。PI3K-γは、T細胞の活性化及び遊走並びにGPCR関連のケモカインシグナル伝達において役割を果たす。Reifらの文献、J Immunol. 2004; 173: 2236-2240。PI3K-γは、腫瘍関連マクロファージ(TAM)の接着及び輸送も媒介する。Reifらの文献、J Immunol. 2004; 173: 2236-2240。Hasanらの文献、Int Immunopharmacology. 2010, 10, 1017-1021; Laffargueらの文献、Immunity. 2002, 16, 441-451。悪性細胞での必須の細胞活動において、PI3K-δとPI3K-γの間に動的な相互作用又は「クロストーク」が存在する。特定の腫瘍型において、PI3K-γは、PI3K-δの非存在下で腫瘍形成を促進することができる。Subramaniamらの文献、Cancer Cell. 2012, 21, 459-472。
特定の腫瘍型において、二重のアイソフォーム阻害が前臨床モデルにおける最適な腫瘍成長阻害に必要である場合がある。Subramaniamらの文献、Cancer Cell. 2012, 21, 459-472。実施例で示されるように、いくつかの細胞株(例えば、NHL(例えば、濾胞性リンパ腫)、DLBCL、マントル細胞、多発性骨髄腫、T細胞リンパ腫)において、PI3K-δとPI3K-γの組合せ阻害は、どちらかのアイソフォーム単独の阻害よりも大きい成長阻害を示す。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、PI3Kガンマ選択的化合物及びPI3Kデルタ化合物又はPI3Kデルタ選択的化合物を含む医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、PI3K媒介障害の治療又は予防において相乗的である。
また本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3Kガンマ選択的化合物を、PI3Kデルタ化合物又はPI3Kデルタ選択的化合物と組み合わせて投与することを含む、方法である。また本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害のPI3Kデルタ化合物治療を増強する方法であって、PI3Kガンマ選択的化合物を該PI3Kデルタ化合物と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物をPI3Kデルタ化合物と組み合わせて投与することにより、相乗効果がもたらされる。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物をPI3Kデルタ化合物と組み合わせて投与することにより、相加効果がもたらされる。別の実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物をPI3Kデルタ化合物と組み合わせて投与することにより、デルタ選択的化合物を単独で投与することと比較して、より早い応答時間がもたらされる。
また本明細書に提供されるのは、CLLと診断された対象における末梢T細胞の遊走を阻害する方法であって、PI3Kガンマ選択的化合物を該対象に投与することを含む、方法である。
また本明細書に提供されるのは、細胞の成長を阻害する方法であって、該細胞を、PI3Kガンマ選択的化合物とPI3Kデルタ選択的化合物との組合せで接触させることを含む、方法である。一実施態様において、該細胞は癌細胞である。別の実施態様において、該細胞は対象のものである。一実施態様において、該対象は、増殖性疾患、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患に罹患している。
一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、PI3Kデルタアイソフォームと比べてPI3Kガンマアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、1超、約5超、約10超、約50超、約100超、約200超、約400超、約600超、約800超、約1000超、約1500超、約2000超、約5000超、約10,000超、又は約20,000超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、1超〜約5、約5〜約10、約10〜約50、約50〜約850の範囲、又は約850超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。一実施態様において、デルタ/ガンマ選択性比は、PI3Kデルタアイソフォームに対する該化合物のIC50を、PI3Kガンマアイソフォームに対する該化合物のIC50で除することによって決定される。
一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態である。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態であり、ここで、R1は、ヘテロアリール(例えば、5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリール)である。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、もしくは88、又はこれらの医薬として許容し得る形態である。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、化合物4、7、9、19、27、35、37、41、52、73、80、もしくは88、又はこれらの医薬として許容し得る形態である。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、PI3Kガンマアイソフォームと比べてPI3Kデルタアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超、約5超、約10超、約50超、約100超、約200超、約400超、約600超、約800超、約1000超、約1500超、約2000超、約5000超、約10,000超、又は約20,000超のガンマ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超〜約5、約5〜約10、約10〜約50、約50〜約850の範囲、又は約850超のガンマ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該ガンマ/デルタ選択性比は、PI3Kガンマアイソフォームに対する阻害剤のIC50をPI3Kデルタアイソフォームに対する阻害剤のIC50で除することにより決定される。
ある実施態様において、該PI3K阻害剤は、PI3Kデルタ選択的化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、PI3Kアルファアイソフォームと比べてPI3Kデルタアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超、約5超、約10超、約50超、約100超、約200超、約400超、約600超、約800超、約1000超、約1500超、約2000超、約5000超、約10,000超、又は約20,000超のアルファ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超〜約5、約5〜約10、約10〜約50、約50〜約850の範囲、又は約850超のアルファ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該アルファ/デルタ選択性比は、PI3Kアルファアイソフォームに対する阻害剤のIC50をPI3Kデルタアイソフォームに対する阻害剤のIC50で除することにより決定される。
ある実施態様において、該PI3K阻害剤は、PI3Kデルタ選択的化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、PI3Kベータアイソフォームと比べてPI3Kデルタアイソフォームを選択的に阻害する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超、約5超、約10超、約50超、約100超、約200超、約400超、約600超、約800超、約1000超、約1500超、約2000超、約5000超、約10,000超、又は約20,000超のベータ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超〜約5、約5〜約10、約10〜約50、約50〜約850の範囲、又は約850超のベータ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該ベータ/デルタ選択性比は、PI3Kベータアイソフォームに対する化合物のIC50をPI3Kデルタアイソフォームに対する化合物のIC50で除することにより決定される。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、GSK-2269557(2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール)、GS9820(CAL-120、(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン)、GS-1101(5-フルオロ-3-フェニル-2-([S)]-1-[9H-プリン-6-イルアミノ]-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン)、AMG319、もしくはTGR-1202((S)-2-(l-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-lH-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-l-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン)、又はこれらの混合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物はGS1101である。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれるWO 2005/113556号に記載されているPI3Kデルタ阻害剤である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、約200超、約250超、約300超、約500超、約600超、又は約700超のアルファ/デルタIC50比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、約50超、約75超、約80超、約90超、又は約100超のベータ/デルタIC50比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、約50超、約75超、約80超、約100超、約200超、約300超、約400超、又は約500超のガンマ/デルタIC50比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、第2005/113556号に記載されている化合物番号113又は107である。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれるWO2014/006572号に記載されているPI3Kデルタ阻害剤である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、約100超、約250超、約500超、約750超、又は約1000超のアルファ/デルタ選択性比を有するPI3Kデルタ阻害剤である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、約10超、約20超、約30超、約40超、又は約50超のベータ/デルタ選択性比を有するPI3Kデルタ阻害剤である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、約1超、約10超、約25超、約30超、又は約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3Kデルタ阻害剤である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO2014/006572号に記載されている化合物番号A1、A2、B、B1、又はB2である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO2014/006572号に記載されている化合物番号B1である。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれるWO 2013/032591号に記載されているPI3Kデルタ阻害剤である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO 2013/032591号に記載されている式(I)の化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、PI3Kデルタアイソフォームについての100nM未満のIC50(nM)及びPI3Kアルファ、ベータ、又はガンマについての約100nM超、約1μM超、又は約10μM超のIC50(nM)を有する、WO 2013/032591号に記載されている化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超、約10超、又は約100超のアルファ/デルタ選択性比、ベータ/デルタ選択性比、又はガンマ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO 2013/032591号に記載されている化合物番号13、30、41、55、57、124、167、183、185、187、191、196、226、230、232、234、235、326、327、328、333、334、336、337、338、356、359、378、439、440、443、又は455である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO 2013/032591号に記載されている化合物番号183、230、234、235、326、333、336、337、338、又は359である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO 2013/032591号に記載されている化合物番号359である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態、及びPI3Kデルタ選択的化合物を含む医薬組成物であり、ここで、該PI3Kデルタ選択的化合物は、GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101もしくはイデラリシブ)、AMG319、又はTGR-1202、或いはこれらの混合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物はGS1101である。一実施態様において、該組成物は、PI3K媒介障害の治療又は予防において相乗的である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれるWO2011/146882号に記載されている化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、PI3Kデルタアイソフォームについての100nM未満のIC50(nM)及びPI3Kアルファ、ベータ、又はガンマについての約100nM超、約1μM超、又は約10μM超のIC50(nM)を有する、WO2011/146882号に記載されている化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超、約10超、又は約100超のアルファ/デルタ選択性比、ベータ/デルタ選択性比、又はガンマ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO2011/146882号に記載されている化合物番号69である。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれるWO2013/012915号に記載されている化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、PI3Kデルタアイソフォームについての100nM未満のIC50(nM)及びPI3Kアルファ、ベータ、又はガンマについての約100nM超、約1μM超、又は約10μM超のIC50(nM)を有する、WO2013/012915号に記載されている化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超、約10超、又は約100超のアルファ/デルタ選択性比、ベータ/デルタ選択性比、又はガンマ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO2013/012915号に記載されている化合物番号I-41又はI-106である。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれるWO2013/012918号に記載されている化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、PI3Kデルタアイソフォームについての100nM未満のIC50(nM)及びPI3Kアルファ、ベータ、又はガンマについての約100nM超、約1μM超、又は約10μM超のIC50(nM)を有する、WO2013/012918号に記載されている化合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、1超、約10超、又は約100超のアルファ/デルタ選択性比、ベータ/デルタ選択性比、又はガンマ/デルタ選択性比を有する。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO2013/012918号に記載されている化合物番号19、28、37、38、51、59、60、89、92、103、106、107、108、又は109である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、WO2013/012918号に記載されている化合物番号103又は106である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態を、PI3Kデルタ選択的化合物と組み合わせて投与することを含む、方法であり、ここで、該PI3Kデルタ選択的化合物は、GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101)、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害のPI3Kデルタ選択的化合物治療を増強する方法であって、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態を、PI3K選択的デルタ化合物と組み合わせて投与することを含む、方法であり、ここで、該PI3Kデルタ選択的化合物は、GSK-2269557、GS9-820、GS-1101(Cal-101)、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物はGS1101である。一実施態様において、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態を該PI3Kデルタ選択的化合物と組み合わせて投与することにより、相乗効果がもたらされる。
また本明細書に提供されるのは、細胞の成長を阻害する方法であって、該細胞を、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態とPI3Kデルタ選択的化合物との組合せで接触させることを含む、方法であり、ここで、該PI3Kデルタ選択的化合物は、GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101)、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である。一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物はGS1101である。一実施態様において、該細胞は癌細胞である。別の実施態様において、該細胞は対象のものである。一実施態様において、該対象は、増殖性疾患、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患に罹患している。
一実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、米国特許公開第20140058103号、第20140051699号、第20140045825号、第20140011819号、第20130231356号、第20130225557号、第20120245144号、第20100305084号、第20100256167号、第20100168139号、第20100152211号、及び第20100029693号から選択される化合物である。一実施態様において号、第該PI3Kデルタ選択的化合物は、米国特許第8,653,077号、第8637,533号、第8623,881号、第8,586,597号、第8,569,296号、第8,563,540号、第8,492,389号、第8,440,651号、第8,138,195号、第7,932,260号、及び第6,949,535号から選択される化合物である。
例えば、150超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に提供される化合物を、1000というガンマ/デルタ選択性比を有する化合物と様々な量(例えば、10:1又は40:1のガンマ選択的化合物とデルタ選択的化合物の比)で組み合わせて、細胞株(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株、例えば、SU-DHL-4、TMD-8、及びFarage)における相乗効果をもたらすことができる。
PI3Kガンマ選択的化合物とPI3Kデルタ選択的化合物の組成物又は組合せ療法は、PI3K媒介障害の治療又は予防において相乗効果をもたらすことができる。一実施態様において、該障害は癌である。一実施態様において、該癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(例えば、TMD-8及びFarage細胞株)、B細胞リンパ腫(例えば、karpas-422細胞株)、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は未分化大細胞型リンパ腫(例えば、HH細胞株)である。
いくつかの実施態様において、該相乗効果は、アイソボログラムによって特徴付けることができる。効力の変化は、通常、その効果に達するのに必要とされる単剤用量と比較したとき、所望の効果レベルを達成するのにどのくらい少ない化合物が組合せで必要とされるのかということを示すアイソボログラムを用いて示される。アイソボログラム表示及び組合せ指数計算のための効果レベルの選択は、Chalice Analyzerにおいて手動又は自動のどちらかで選択することができる。効力の変化は、組合せ指数(CI)としてスコア化される。Chouらの文献、Adv Enzyme Regul 1984; 22: 27-55。CIは、選択された効果レベルを達成するのに要求される単剤用量と比べて、どのくらいの化合物が組合せで必要とされたかの概算値であり、0.1という値は、同じ効果レベルに達するのに、単剤の同等量のわずか10分の1が組合せに必要であったことを意味する。相加効果はCI＝1.0である。相乗効果はCI＜1である。拮抗効果はCI＞1.0である。
いくつかの実施態様において、相乗効果は、相乗作用スコアによって特徴付けられる。
様々な刺激を用いて、T細胞又はCLL細胞の遊走を優先的に誘導することができる。例えば、CCL19及びCCL21刺激は、CLLとT細胞の両方の遊走を選択的に誘導する。CXCL13がCLL細胞特異的であるのに対し、CXCL12はT細胞特異的である。したがって、CXCL13及びCXCL12という刺激を用いて、それぞれ、CLL細胞及びT細胞の遊走を誘導することができる。本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物は、癌促進性細胞遊走、例えば、CXCL12誘導性T細胞遊走を阻害することができる。いくつかの実施態様において、pAKTレベルの上昇は、CXCL12誘導性遊走機構が活性化されていることを示す。結果として、いくつかの実施態様において、PI3Kガンマ選択的化合物、例えば、化合物4は、T細胞において、AKTシグナル伝達を妨害し及び/又はpAKTレベルを低下させる。一実施態様において、該PI3Kガンマ選択的化合物は、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する化合物、例えば、化合物4である。別の実施態様において、該PI3Kデルタ選択的化合物は、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有する化合物である。該ガンマ選択的化合物は、CLL PBMCにおける癌促進性細胞遊走、例えば、CXCL12誘導性T細胞遊走を阻害するのにデルタ選択的化合物よりも強力であり得る。癌促進性細胞の遊走を阻害する能力は、癌の成長を促進する細胞の癌細胞ニッチへの遊走を遮断することにより、癌の成長を止めることができる。別の実施態様において、ガンマ又はデルタ選択的化合物は、癌細胞自体の遊走を阻害し、癌細胞の播種を制限することができる。したがって、本明細書に提供されるガンマ選択的化合物を用いて、癌を治療及び/もしくは予防するか、又は癌の進行もしくは転移を減速させることができる。ガンマ選択的化合物とデルタ選択的化合物の組合せによる治療は、例えば、B細胞媒介性癌において、デルタ選択的化合物単独と比較して、より早い応答時間を有し得る。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態は、癌治療用の化学療法(例えば、テモゾロミド)と組み合わせて投与される。一実施態様において、該癌は、膠芽腫(例えば、多形性膠芽腫)である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の膠芽腫を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の化合物4、又はその医薬として許容し得る形態を、化学療法と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該化合物は、化学療法の後に投与される。一実施態様において、該化合物は、化学療法と同時に投与される。一実施態様において、該化合物は、化学療法の前に投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、放射線療法と組み合わせて、対象における異常な細胞成長の阻害又は過剰増殖性障害の治療に使用する方法である。放射線療法を施すための技術は当技術分野で公知であり、これらの技術を本明細書に記載の組合せ療法に使用することができる。この組合せ療法での本明細書に提供される化合物の投与は、本明細書に記載されている通りに決定することができる。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の固形腫瘍を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を、放射線療法と組み合わせて投与することを含む、方法である。
一実施態様において、該固形腫瘍は:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される。
一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、放射線療法が投与された後に投与される。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、放射線療法が投与されるのと同時に投与される。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、放射線療法を中止した後に単独で投与される。
放射線療法は、限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射療法、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線療法、及び恒久的又は一時的な組織内近接照射療法を含む、いくつかの方法のうちの1つ、又は方法の組合せによって投与することができる。本明細書で使用される「近接照射療法」という用語は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその近くで体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体(例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、及びLuの放射性同位体)への暴露を含むことが意図される。本明細書に提供される細胞調整剤としての使用のための好適な放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば、固体源としてのI-125、I-131、Yb-169、Ir-192、固体源としてのI-125、又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線、もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であることができる。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えば、I-125又はI-131の溶液から作製される流体であることもできるし、又は放射性流体は、Au-198、Y-90などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを用いて生成させることができる。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性ミクロスフェアに包埋することができる。
任意の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、異常細胞を、そのような細胞を死滅させ及び/又はその成長を阻害する目的で、放射線による治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本明細書に提供されるのは、対象における異常細胞を、放射線による治療に対して敏感にする方法であって、該対象に、ある量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法であり、この量は、異常細胞を放射線による治療に対して敏感にするのに有効である。この方法で使用される化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段によって決定することができる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤、解糖阻害剤、又はオートファジー阻害剤から選択される、ある量の1以上の物質と組み合わせて使用することができる。
他の治療剤、例えば、MMP-2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP-9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤、及びCOX-11(シクロオキシゲナーゼ11)阻害剤を、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態、又は本明細書に記載の医薬組成物とともに使用することができる。そのような治療剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD001)、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なCOX-II阻害剤の例としては、CELEBREX(商標)(アレコキシブ(alecoxib))、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172号(1996年10月24日公開)、WO 96/27583号(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO 98/07697号(1998年2月26日公開)、WO 98/03516号(1998年1月29日公開)、WO 98/34918号(1998年8月13日公開)、WO 98/34915号(1998年8月13日公開)、WO 98/33768号(1998年8月6日公開)、WO 98/30566号(1998年7月16日公開)、欧州特許公開第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許公開第931,788号(1999年7月28日公開)、WO 90/05719号(1990年5月31日公開)、WO 99/52910号(1999年10月21日公開)、WO 99/52889号(1999年10月21日公開)、WO 99/29667号(1999年6月17日公開)、PCT国際出願PCT/IB98/01113号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)、及び欧州特許公開第780,386号(1997年6月25日公開)に記載されており、これらは全て、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。いくつかの実施態様において、MMP-2及びMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんど又は全くないものである。他の実施態様としては、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、及びMMP-13)と比べてMMP-2及び/もしくはAMP-9を選択的に阻害するものが挙げられる。MMP阻害剤のいくつかの非限定的な例は、AG-3340、RO 32-3555、及びRS 13-0830である。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、3-メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(商標))、バフィロマイシンA1、5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、タイプ2A又はタイプ1のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、cAMPの類似体、及びcAMPレベルを上昇させる薬物、例えば、アデノシン、LY204002、N6-メルカプトプリンリボシド、並びにビンブラスチンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、限定されないが、ATG5(これは、オートファジーに関係があるとされる)を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はsiRNAを使用することもできる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の心血管疾患を治療する方法、及び/又は該疾患を治療するための医薬組成物であって、ある量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに心血管疾患の治療に使用されるある量の1以上の治療剤を含む、方法及び医薬組成物である。
心血管疾患用途で使用するための例示的な薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリン及びサリチレート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、及びアニソイル化プラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)、抗血小板剤、例えば、アセチルサリチル酸(ASA)及びクロピドロゲル(clopidrogel)、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチン及びアルキル化剤、インターカレート剤、成長調節因子、例えば、インターロイキン、形質転換成長因子-ベータ、及び血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対するモノクローナル抗体、ステロイド性と非ステロイド性の両方の抗炎症剤、並びに血管の緊張、機能、動脈硬化、及び介入後の血管又は器官損傷に対する治癒応答を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組合せで又はコーティングに含めることもできる。さらに、コーティングを用いて、血管壁内に局所的に治療的送達をもたらすことができる。膨潤性ポリマーへの活性剤の組込みにより、該活性剤は、ポリマーの膨潤時に放出される。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、滑沢剤としても知られる液体又は固体の組織バリアとともに製剤化又は投与することができる。組織バリアの例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、及びヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)とともに投与することができる薬剤としては、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、又はモルヒネ;狭心症製剤、例えば、ジルチアゼム;抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、又はネドクロミル;抗感染症薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、又はペンタミジン;抗ヒスタミン薬、例えば、メタピリレン;抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、又はフルチカゾン;鎮咳薬、例えば、ノスカピン;気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール;利尿薬、例えば、アミロライド;抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、又はオキシトロピウム;ホルモン薬、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、又はプレドニゾロン;キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、又はテオフィリン;並びに治療用タンパク質及びペプチド、例えば、インスリン又はグルカゴンが挙げられる。必要に応じて、薬剤を、塩の形態で(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、或いはエステル(例えば、低級アルキルエステル)としてとして用いて、薬剤の活性及び/又は安定性を最適化することができることが当業者に明らかであろう。
組合せ療法に有用な他の例示的な治療剤としては、上記の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びその放出因子、甲状腺及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;コルチコステロイド及びその合成類似体;副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、及び内分泌膵臓の薬理、石灰化及び骨代謝回転に作用する薬剤:カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビタミン、ビタミンB群、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、K、及びE、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト;抗コリンエステラーゼ剤;神経筋接合部及び/又は自律神経節で作用する薬剤;カテコールアミン、交感神経興奮様薬、及びアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はアンタゴニスト;並びに5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT、セロトニン)受容体アゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤としては、疼痛及び炎症のための薬剤、例えば、ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ2の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤、及びロイコトリエン阻害剤を挙げることもできる。
本明細書で想定されるさらなる治療剤としては、利尿薬、バソプレッシン、腎臓の水保持に作用する薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療で有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療のための薬剤、及び脂質異常症の治療のための薬剤が挙げられる。
本明細書で想定される他の治療剤としては、胃液酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流症の治療のための薬剤、運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される薬剤が挙げられる。治療剤としては、原虫感染症を治療するために使用されるもの、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び/もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、並びに/又は蠕虫症の化学療法で使用される薬物が挙げられるが、これらに限定されない。他の治療剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム-スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβ-ラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)複合体疾患、及びハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ)、抗CD20抗体(リツキシマブ、トシツモマブ)、並びに他の抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、及び免疫賦活剤が、本明細書における方法によって想定される。さらに、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラル、及びビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、並びに抗血小板薬もまた、本明細書における方法によって想定される。
例示的な実施態様において、腎臓癌を治療するために、本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物をソラフェニブ及び/又はアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害を治療するために、本明細書に提供される化合物をドキソルビシン、タキソテール(タキソール)、及び/又はシスプラチン(カルボプラチン)と組み合わせることができる。卵巣癌を治療するために、本明細書に提供される化合物を、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、トポテカン、及び/又はタモキシフェンと組み合わせることができる。乳癌を治療するために、本明細書に提供される化合物を、パクリタキセルもしくはドセタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、タモキシフェン、レトロゾール、エルロチニブ、ラパチニブ、PD0325901、ベバシズマブ、トラスツズマブ、OSI-906、及び/又はOSI-930と組み合わせることができる。肺癌を治療するために、本明細書に提供される化合物を、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、エルロチニブ、PD0325901、及び/又はベバシズマブと組み合わせることができる。
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理される障害は、血液癌、例えば、リンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫; NHL)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、及び白血病(例えば、CLL)であり、本明細書に提供される化合物は: HDAC阻害剤、例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、及びACY-1215; mTOR阻害剤、例えば、エベロリムス;抗葉酸剤、例えば、プララトレキセート;ナイトロジェンマスタード、例えば、ベンダムスチン;任意にオキサリプラチンとさらに組み合わせたゲムシタビン;リツキシマブとシクロホスファミドの組合せ; PI3K阻害剤、例えば、RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL 499、GDC-0941、及びAMG-319;血管新生阻害剤、例えば、ポマリドミド、又はBTK阻害剤、例えば、イブルチニブ、AVL-292、ダサチニブ、LFM-AI3、ONO-WG-307、及びGDC-0834と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理される障害はDLBCLであり、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、本明細書に提供されるHDAC阻害剤と組み合わせて使用される。1つの特定の実施態様において、該HDAC阻害剤はACY-1215である。
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理される障害はDLBCLであり、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、本明細書に提供されるBTK阻害剤と組み合わせて使用される。1つの特定の実施態様において、該BTK阻害剤はイブルチニブである。一実施態様において、該BTK阻害剤はAVL-292である。
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理される障害はDLBCLであり、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、本明細書に提供されるIRAK阻害剤と組み合わせて使用される。1つの特定の実施態様において、該IRAK4阻害剤は、ND-2110又はND-2158である。
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理される障害はWMであり、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、本明細書に提供されるBTK阻害剤と組み合わせて使用される。1つの特定の実施態様において、該BTK阻害剤はイブルチニブである。一実施態様において、該BTK阻害剤はAVL-292である。
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理される障害はWMであり、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、本明細書に提供されるIRAK4阻害剤と組み合わせて使用される。1つの特定の実施態様において、該IRAK4阻害剤は、ND-2110又はND-2158である。
いくつかの実施態様において、治療、予防、及び/又は管理される障害はT-ALLであり、対象/患者はPTEN欠損を有し、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、ドキソルビシン及び/又はビンクリスチンと組み合わせて使用される。
炎症(例えば、関節炎、喘息)が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば: PI3K阻害剤、例えば、RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL 499、GDC-0941、及びAMG-319; JAK阻害剤、例えば、イブルチニブ及びAVL-292などのBTK阻害剤;トファシチニブ及びGLPG0636; SYK阻害剤、例えば、ホスタマチニブと組み合わせることができる。
喘息が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば:ベータ2-アゴニスト、例えば、限定されないが、アルブテロール(Proventil(登録商標)、又はVentolin(登録商標))、サルメテロール(Serevent(登録商標))、ホルモテロール(Foradil(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、ピルブテロール(MaxAir(登録商標))、及び硫酸テルブタリン;コルチコステロイド、例えば、限定されないが、ブデソニド(例えば、Pulmicort(登録商標))、フルニソリド(例えば、AeroBid Oral Aerosol Inhaler(登録商標)又はNasalide Nasal Aerosol(登録商標))、フルチカゾン(例えば、Flonase(登録商標)又はFlovent(登録商標))、及びトリアムシノロン(例えば、Azmacort(登録商標));肥満細胞安定化剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム(例えば、Intal(登録商標)又はNasalcrom(登録商標))及びネドクロミル(例えば、Tilade(登録商標));キサンチン誘導体、例えば、限定されないが、テオフィリン(例えば、Aminophyllin(登録商標)、Theo-24(登録商標)、又はTheolair(登録商標));ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えば、限定されないが、ザフィルルカスト(Accolate(登録商標))、モンテルカスト(Singulair(登録商標))、及びジレウトン(Zyflo(登録商標));並びにアドレナリン作動薬、例えば、限定されないが、エピネフリン(Adrenalin(登録商標)、Bronitin(登録商標)、EpiPen(登録商標)、又はPrimatene Mist(登録商標))と組み合わせることができる。
関節炎が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば: TNFアンタゴニスト(例えば、TNF抗体もしくは断片、可溶性TNF受容体もしくは断片、その融合タンパク質、又は小分子TNFアンタゴニスト);他の生物学的抗リウマチ薬(例えば、IL-6アンタゴニスト、IL-1アンタゴニスト、共刺激モジュレーター);抗リウマチ薬(例えば、メトトレキセート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、クルロロキン(chrloroquine)、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン(sulfasalzine)、ペニシラミン);筋弛緩剤;睡眠薬;非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);鎮痛薬;麻酔薬;鎮静薬;局所麻酔薬;神経筋遮断薬;抗微生物薬(例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗微生物薬);抗乾癬薬;コルチコステロイド;タンパク同化ステロイド;サイトカイン又はサイトカインアンタゴニスト;カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス)と組み合わせることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、式Iの化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88)、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体)は、関節リウマチの治療のための薬剤と組み合わせて投与される。関節リウマチの治療のための薬剤の例としては、様々なNSAID、コルチコステロイド、スルファサラジン、オーラノフィン、メトトレキセート、アザチオプリン、ペニシラミン、シクロスポリン、Arava(レフルノミド)、TNF阻害剤(例えば、Enbrel(エタネルセプト)、Remicade(インフリキシマブ)、Humira(アダリムマブ)、Simponi(ゴリムマブ)、及びCimzia(セルトリズマブ))、IL-1阻害剤(例えば、Kineret(アナキンラ))、T細胞共刺激調節剤(例えば、Orencia(アバタセプト))、抗CD20(例えば、Rituxan(リツキシマブ))、及びIL-6阻害剤(例えば、Actemra(トシリズマブ))が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該薬剤は、Cimzia(セルトリズマブ)である。別の実施態様において、該薬剤は、Actemra(トシリズマブ)である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、式Iの化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び 88)、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体)は、リウマチのための薬剤と組み合わせて投与される。リウマチのための薬剤の例としては、Rayos(プレドニゾン)、Stendra(アバナフィル)、Actemra(トシリズマブ)、Duexis(イブプロフェン及びファモチジン)、Actemra(トシリズマブ)、Krystexxa(ペグロティカーゼ)、Vimovo(ナプロキセン＋エソメプラゾール)、Cimzia(セルトリズマブペゴール)、Colcrys(コルヒチン)、Pennsaid(ジクロフェナクナトリウム局所用溶液)、Simponi(ゴリムマブ)、Uloric(フェブキソスタット)、Orencia(アバタセプト)、Elaprase(イデュルスルファーゼ)、Orencia(アバタセプト)、Vioxx(ロフェコキシブ)、Enbrel(エタネルセプト)、Humira(アダリムマブ)、Remicade(インフリキシマブ)、Bextra、Kineret、Remicade(インフリキシマブ)、Supartz、Mobic(メロキシカム)、Vivelle(エストラジオール経皮システム)、Lodine XL(エトドラク)、Arava、Salagen、Arthrotec、エトドラク、ケトプロフェン、Synvisc、トルメチンナトリウム、Azulfidine EN-tab錠(スルファサラジン遅延放出錠、USP)、及びNaprelan(ナプロキセンナトリウム)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、ベリムマブ、AGS-009、ロンタリズマブ、ビタミンD3、シファリムマブ、AMG 811、IFNαキノイド(Kinoid)、CEP33457、エプラツズマブ、LY2127399、オクレリズマブ、アタシセプト、A-623、SBI-087、AMG557、ラキニモド、ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノレート、レフルノミド、メトトレキセート、CNTO 136、タミバロテン、N-アセチルシステイン、CDP7657、ヒドロキシクロロキン、リツキシマブ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、ONX 0914、IMO-3100、DV1179、スルファサラジン、及びクロロキノンから選択される。一実施態様において、第2の薬剤は、メトトレキセート、スルファサラジン、クロロキン、又はヒドロキシクロロキンである。一実施態様において、第2の薬剤はメトトレキセートである。
乾癬が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば:ブデソニド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、IL-1受容体アンタゴニスト、抗IL-1βモノクローナル抗体、抗IL-6モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル-イミダゾール化合物、TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF、及びPDGFの抗体又はアゴニスト、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90、又はこれらのリガンドの抗体、メトトレキセート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、IRAK、NIK、IKK、p38、MAPキナーゼ阻害剤、IL-1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性p55 TNF受容体、可溶性p75 TNF受容体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎症性サイトカイン、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、並びにTGFβと組み合わせることができる。
骨髄の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、Jak2阻害剤(限定されないが、INCB018424、XL019、TG101348、又はTG101209を含む)、免疫モジュレーター、例えば、IMID(登録商標)(限定されないが、サリドマイド、レナリドマイド、又はパノリノマイド(panolinomide)を含む)、ヒドロキシウレア、アンドロゲン、赤血球生成刺激剤、プレドニソン、ダナゾール、HDAC阻害剤、又は他の薬剤もしくは治療モダリティ(例えば、幹細胞移植、もしくは放射線)と組み合わせることができる。
心臓の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、エプレレノン、フロセミド、ピクノジェノール、スピロノラクトン、TcNC100692、トラセミド(例えば、トラセミドの持続放出形態)、又はこれらの組合せと組み合わせることができる。
腎臓の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、シクロスポリン、シクロスポリンA、ダクリズマブ、エベロリムス、ガドホベセット三ナトリウム(gadofoveset trisodium)(ABLAVAR(登録商標))、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、メシル酸マチニブ(matinib mesylate)、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニソン、シロリムス、スピロノラクトン、STX-100、タモキシフェン、TheraCLEC(商標)、又はこれらの組合せと組み合わせることができる。
皮膚の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、ボセンタン(Tracleer)、p144、ペントキシフィリン;ピルフェニドン;プラバスタチン、STI571、ビタミンE、又はこれらの組合せと組み合わせることができる。
消化器系の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、ALTU-135、ブセリパーゼアルファ(INN)、DCI1020、EUR-1008(ZENPEP(商標))、イブプロフェン、Lym-X-Sorb粉末、パンクレアーゼMT、パンクレリパーゼ(例えば、遅延放出型パンクレリパーゼ)、ペンタデカン酸(pentade canoic acid)(PA)、レパグリニド、TheraCLEC(商標)、トリヘプタデカノイン(THA)、ULTRASE MT20、ウルソジオール、又はこれらの組合せと組み合わせることができる。
肺の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、18-FDG、AB0024、ACT-064992(マシテンタン)、エアロゾルインターフェロン-ガンマ、エアロゾル化ヒト血漿由来アルファ-1アンチトリプシン、アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤、アンブリセンタン、アミカシン、アミロライド、アミトリプチリン、抗シュードモナスIgYガーグル、ARIKACE(商標)、AUREXIS(登録商標)(テフィバズマブ)、AZAPRED、アザチオプリン、アジスロマイシン、アジスロマイシン、AZLI、アズトレオナムリジン、BIBF1120、Bio-25プロバイオティック、ボセンタン、Bramitob(登録商標)、カルファクタントエアロゾル、カプトプリル、CC-930、セフタジジム、セフタジジム、コレカルシフェロール(ビタミンD3)、シプロフロキサシン(CIPRO(登録商標)、BAYQ3939)、CNTO 888、コリスチンCF、血漿交換(PEX)とリツキシマブとコルチコステロイドの組合せ、シクロホスファミド、ダプソン、ダサチニブ、デヌホソル四ナトリウム(INS37217)、ドルナーゼアルファ(PULMOZYME(登録商標))、EPI-hNE4、エリスロマイシン、エタネルセプト、FG-3019、フルチカゾン、FTI、GC1008、GS-9411、高張食塩水、イブプロフェン、イロプロスト吸入、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、吸入型重炭酸ナトリウム、吸入型ピルビン酸ナトリウム、インターフェロンガンマ-1b、インターフェロン-アルファロゼンジ、等張食塩水、IW001、KB001、ロサルタン、ルシナクタント、マンニトール、メロペネム、メロペネム点滴液、ミグルスタット、ミノサイクリン、Moli1901、MP-376(吸入用レボフロキサシン溶液)、ムコイド型菌体外多糖緑膿菌(P. aeruginosa)免疫グロブリンIV、ミコフェノール酸モフェチル、n-アセチルシステイン、N-アセチルシステイン(NAC)、6％NaCl、吸入用酸化窒素、オブラマイシン、オクトレオチド、オリゴG CF-5/20、オマリズマブ、ピオグリタゾン、ピペラシリン-タゾバクタム、ピルフェニドン、ポマリドマイド(CC-4047)、プレドニソン、プレバスタチン、PRM-151、QAX576、rhDNAse、SB656933、SB-656933-AAA、シルデナフィル、タモキシフェン、テクネチウム[Tc-99m]硫黄コロイド及びインジウム[In-111] DTPA、テトラチオモリブデート、サリドマイド、チカルシリン-クラブラネート、臭化チオトロピウム、チオトロピウムRESPIMAT(登録商標)吸入剤、トブラマイシン(GERNEBCIN(登録商標))、トレプロスチニル、ウリジン、バルガンシクロビル(VALCYTE(登録商標))、バルデナフィル、ビタミンD3、キシリトール、ジレウトン、又はこれらの組合せと組み合わせることができる。
肝臓の線維症又は線維症状態が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、アデホビルジピボキシル、カンデサルタン、コルヒチン、ATGとミコフェノール酸モフェチルとタクロリムスの組合せ、シクロスポリンマイクロエマルジョンとタクロリムスの組合せ、弾性率測定法、エベロリムス、FG-3019、扶正化(Fuzheng Huayu)、GI262570、グリチルリチン(グリチルリチン酸一アンモニウム、グリシン、L-システイン一塩酸塩)、インターフェロンガンマ-1b、イルベサルタン、ロサルタン、オルチプラズ、ORAL IMPACT(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2aとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロンアルファ-2b(SCH 54031)、ペグインターフェロンアルファ-2bとリバビリンの組合せ、プラジカンテル、プラゾシン、ラルテグラビル、リバビリン(REBETOL(登録商標)、SCH 18908)、リトナビルブースト型プロテアーゼ阻害剤、ペントキシフィリン(pentoxyphilline)、タクロリムス、タウロウルソデオキシコール酸、トコフェロール、ウルソジオール、ワルファリン、又はこれらの組合せと組み合わせることができる。
嚢胞性線維症が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、552-02、5-メチルテトラヒドロフォレート及びビタミンB12、Ad5-CB-CFTR、アデノ随伴ウイルス-CFTRベクター、アルブテロール、アレンドロネート、アルファトコフェロール＋アスコルビン酸、アミロライドHCl、aquADEKTM、アタルレン(PTC124)、AZD1236、AZD9668、アジスロマイシン、ベバシズマブ、ビアキシン(クラリスロマイシン)、BIIL 283 BS(アメルベント)、ブプロフェン(buprofen)、炭酸カルシウム、セフタジジム、コレカルシフェロール、コリン補充、CPX、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子、DHAが豊富なサプリメント、ジギトキシン、ココサヘキサエン酸(cocosahexaenoic acid)(DHA)、ドキシサイクリン、ECGC、組換えヒト(ecombinant human)IGF-1、還元型(educed)グルタチオンナトリウム塩、エルゴカルシフェロール(ビタミンD2)、フルオロメトロン、ガドブトロール(GADOVIST(登録商標)、BAY86-4875)、ゲンタマイシン、グレリン、グラルギン、グルタミン、成長ホルモン、GS-9411、H5.001CBCFTR、ヒト組換え成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、高圧酸素、高張食塩水、IH636ブドウ種子プロアントシアニジン抽出物、インスリン、インターフェロンガンマ-1b、IoGen(ヨウ素分子)、イオサルタンカリウム(iosartan potassium)、等張食塩水、イトラコナゾール、IV硝酸ガリウム(GANITE(登録商標))点滴液、酢酸ケトロラク、ランソプラゾール、L-アルギニン、リネゾリド、ルビプロストン、メロペネム、ミグルスタット、MP-376(吸入用レポフロキサシン溶液)、生理食塩水IV、Nutropin AQ、ω-3トリグリセリド、pGM169/GL67A、pGT-1遺伝子脂質複合体、ピオグリタゾン、PTC124、QAU145、サルメテロール、SB656933、SB656933、シンバスタチン、シタグリプチン、ナトリウム4-フェニルブチレート、標準化されたウコンの根の抽出物、tgAAVCF、TNF遮断薬、TOBI、トブラマイシン、トコトリエノール、非抱合型イソフラボン100、1:1のビタミン:酒石酸水素コリン(2-ヒドロキシエチル)トリメチルアンモニウム塩、VX-770、VX-809、酢酸亜鉛、又はこれらの組合せと組み合わせることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤(例えば、PI3Kδ阻害剤)は、mTORの阻害剤と組み合わせて投与される。IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、それらには、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。IgE活性を阻害する薬剤には、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901などが含まれる。
強皮症が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば:免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル(Cellcept(登録商標))、及びシクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))); T細胞指向性療法(例えば、ハロフジノン、バシリキシマブ、アレムツズマブ、アバタセプト、ラパマイシン); B細胞指向性療法(例えば、リツキシマブ);自家造血幹細胞移植;ケモカインリガンド受容体アンタゴニスト(例えば、CXCL12/CSCR4軸を標的とする薬剤(例えば、AMD3100)); DNAメチル化阻害剤(例えば、5-アザシチジン);ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、トリコスタチンA);スタチン(例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン);エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ボセンタン(登録商標)); V型ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、Sildenafil(登録商標));プロスタサイクリン類似体(例えば、トレポスチニル(trepostinil));サイトカイン合成及び/又はシグナル伝達の阻害剤(例えば、メシル酸イマチニブ、ロシグリタゾン、ラパマイシン、抗形質転換成長因子β1(抗TGFβ1)抗体、ミコフェノール酸モフェチル、抗IL-6抗体(例えば、トシリズマブ));コルチコステロイド;非ステロイド性抗炎症薬;光線療法;並びに血圧の薬(例えば、ACE阻害剤)と組み合わせることができる。
炎症性筋疾患が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば:局所クリーム剤もしくは軟膏剤(例えば、局所コルチコステロイド、タクロリムス、ピメクロリムス);シクロスポリン(例えば、局所シクロスポリン);抗インターフェロン療法、例えば、AGS-009、ロンタリズマブ(rhuMAb IFNα)、ビタミンD3、シファリムマブ(MEDI-545)、AMG 811、IFNαキノイド、又はCEP33457と組み合わせることができる。いくつかの実施態様において、他の療法は、IFN-α療法、例えば、AGS-009、ロンタリズマブ、ビタミンD3、シファリムマブ(MEDI-545)、又はIFNαキノイド;コルチコステロイド、例えば、プレドニソン(例えば、経口プレドニソン);免疫抑制療法、例えば、メトトレキセート(Trexall(登録商標)、Methotrexate(登録商標)、Rheumatrex(登録商標))、アザチオプリン(Azasan(登録商標)、Imuran(登録商標))、静脈内免疫グロブリン、タクロリムス(Prograf(登録商標))、ピメクロリムス、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、及びシクロスポリン(Gengraf(登録商標)、Neoral(登録商標)、Sandimmune(登録商標));抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))及びクロロキン(Aralen(登録商標));全身放射線照射;リツキシマブ(Rituxan(登録商標)); TNF阻害剤(例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))); AGS-009;ロンタリズマブ(rhuMAb IFNα);ビタミンD3;シファリムマブ(MEDI-545); AMG 811; IFNαキノイド; CEP33457; IgE産生を阻害する薬剤、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物; IgE活性を阻害する薬剤、例えば、抗IgE抗体(例えば、オマリズマブ及びTNX-90);並びにさらなる療法、例えば、理学療法、運動、休養、言語療法、日光回避、温熱療法、及び外科手術である。
筋炎(例えば、皮膚筋炎)が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば:コルチコステロイド;コルチコステロイド節減薬、例えば、限定されないが、アザチオプリン及びメトトレキセート;静脈内免疫グロブリン;免疫抑制剤、例えば、限定されないが、タクロリムス、シクロホスファミド、及びシクロスポリン;リツキシマブ; TNFα阻害剤、例えば、限定されないが、エタネルセプト及びインフリキシマブ;成長ホルモン;成長ホルモン分泌促進物質、例えば、限定されないが、MK-0677、L-162752、L-163022、NN703イパモレリン、ヘキサレリン、GPA-748(KP102、GHRP-2)、及びLY444711(Eli Lilly);他の成長ホルモン放出刺激物質、例えば、限定されないが、Geref、GHRH(1-44)、ソマトレリン(GRF 1-44)、ThGRFジェノトロピン、L-DOPA、グルカゴン、及びバソプレッシン;並びにインスリン様成長因子と組み合わせることができる。
シェーグレン症候群が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば:ピロカルピン;セビメリン;非ステロイド性抗炎症薬;関節炎治療薬;抗真菌剤;シクロスポリン;ヒドロキシクロロキン;プレドニソン;アザチオプリン;及びシクロファミドと組み合わせることができる。
本明細書に提供される化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、両方ともその全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Goodman及びGilmanの文献、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、 第10版、Hardman、Limbird、及びGilman編;又は医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)に見出すことができる。
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、治療されている状態に応じて、本明細書に提供される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態は、上記の他の薬剤と共投与される。組合せ療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物又はその医薬として許容し得る形態は、第2の薬剤と同時に又は別々に投与することができる。この併用投与は、2つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を含むことができる。すなわち、本明細書に記載の化合物、及び上記の薬剤のいずれかを、同一剤形中に一緒に製剤化して、同時に投与することができる。或いは、本明細書に提供される化合物、及び上記の薬剤のいずれかを同時に投与することができ、この場合、両方の該薬剤は別々の製剤中に存在する。別の代替法では、本明細書に提供される化合物を投与し、その後すぐに、上記の薬剤のいずれかを投与することができ、又はその逆も同様にすることができる。個別投与プロトコルにおいて、本明細書に提供される化合物及び上記の薬剤のいずれかを、数分間隔、又は数時間間隔、又は数日間隔で投与することができる。
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態の投与は、該化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態は、同様の有用性を有する薬剤の許容された投与様式のいずれかによって、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与することができ、該投与様式には、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、もしくは吸入剤としてのもの、或いは例えば、ステントなどの含浸もしくは被覆されたデバイス、又は動脈に挿入される円筒形ポリマーを介するものが含まれる。
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態が、1以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、かつ該薬剤が、本明細書に提供される化合物よりも短い半減期を有している場合、該薬剤及び本明細書に提供される化合物の単位用量形態を相応に調整することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物及び第2の薬剤は、別々の組成物、例えば、医薬組成物中で投与される。いくつかの実施態様において、該PI3Kモジュレーター及び該薬剤は別々に投与されるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)を経由する。他の実施態様において、該PI3Kモジュレーター及び該薬剤は、同じ組成物、例えば、医薬組成物中で投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、式Iの化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体)は、肺又は呼吸器疾患のための薬剤と組み合わせて投与される。肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、Dymista(塩酸アゼラスチン及びプロピオン酸フルチカゾン)、Kalydeco(アイバカフトール)、Qnasl(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)鼻エアロゾル、Rayos(プレドニソン)遅延放出錠、Surfaxin(ルシナクタント)、Tudorza Pressair(臭化アクリジニウム吸入粉末)、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Daliresp(ロフルミラスト)、Xalkori(クリゾチニブ)、Cayston(吸入溶液用のアズトレオナム)、Dulera(フロ酸モメタゾン＋フマル酸ホルモテロール二水和物)、Teflaro(セフタロリンフォサミル)、Adcirca(タダラフィル)、Tyvaso(トレプロスチニル)、Alvesco(シクレソニド)、Patanase(塩酸オロパタジン)、Letairis(アンブリセンタン)、Xyzal(二塩酸レボセチリジン)、Brovana(酒石酸アルホルモテロール)、Tygacil(チゲサイクリン)、Ketek(テリスロマイシン)、Spiriva HandiHaler(臭化チオトロピウム)、Aldurazyme(ラロニダーゼ)、Iressa(ゲフィチニブ)、Xolair(オマリズマブ)、Zemaira(アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤)、Clarinex、Qvar(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、Remodulin(トレプロスチニル)、Xopenex、Avelox I.V.(塩酸モキシフロキサシン)、DuoNeb(硫酸アルブテロール及び臭化イプラトロピウム)、Foradil Aerolizer(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)、Invanz、NasalCrom鼻スプレー、Tavist(フマル酸クレマスチン)、Tracleer(ボセンタン)、Ventolin HFA(硫酸アルブテロール吸入エアロゾル)、Biaxin XL(クラリスロマイシン遅延放出錠)、セファゾリン及びデキストローズUSP、Tri-鼻スプレー(トリアムシノロンアセトニドスプレー)、Accolate、Cafcit注射液、Proventil HFA吸入エアロゾル、Rhinocort Aqua鼻スプレー、Tequin、Tikosynカプセル、Allegra-D、フマル酸クレマスチンシロップ、Curosurf、Dynabac、Infasurf、Priftin、Pulmozyme(ドルナーゼアルファ)、Sclerosol胸腔内エアロゾル、Singulair、Synagis、Ceftin(セフロキシムアキセチル)、Cipro(シプロフロキサシンHCl)、Claritin RediTabs(10mgロラタジン速崩錠)、Flonase鼻スプレー、Flovent Rotadisk、硫酸メタプロテレオール(Metaprotereol Sulfate)吸入溶液(5％)、Nasacort AQ(トリアムシノロンアセトニド)鼻スプレー、Omnicef、Raxar(グレパフロキサシン)、Serevent、Tilade(ネドクロミルナトリウム)、Tobi、Vanceril 84mcgダブルストレングス(ジプロピオン酸ベクロメタゾン、84mcg)吸入エアロゾル、Zagam(スパルフロキサシン)錠剤、Zyflo(ジレウトン)、Accolate、Allegra(塩酸フェキソフェナジン)、Astelin鼻スプレー、Atrovent(臭化イプラトロピウム)、Augmentin(アモキシシリン/クラブラネート)、Azmacort(トリアムシノロンアセトニド)吸入エアロゾル、Breathe Right、Claritinシロップ(ロラタジン)、Claritin-D 24時間遅延放出錠(10mgロラタジン、240mg硫酸プソイドエフェドリン)、Covera-HS(ベラパミル)、Nasacort AQ(トリアムシノロンアセトニド)鼻スプレー、OcuHist、Pulmozyme(ドルナーゼアルファ)、RespiGam(呼吸器多核体ウイルス免疫グロブリン静注)、Tavist(フマル酸クレマスチン)、Tripedia(吸収ジフテリア・破傷風トキソイド・無細胞百日咳ワクチン)、Vancenase AQ 84mcgダブルストレングス、Visipaque(イオジキサノール)、Zosyn(滅菌ピペラシリンナトリウム/タゾバクタムナトリウム)、Cedax(セフチブテン)、並びにZyrtec(セチリジンHCl)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、Arcapta、Daliresp、Dulera、Alvesco、Brovana、Spiriva HandiHaler、Xolair、Qvar、Xopenex、DuoNeb、Foradil Aerolizer、Accolate、Singulair、Flovent Rotadisk、Tilade、Vanceril、Zyflo、又はAzmacort吸入エアロゾルである。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、Spiriva HandiHalerである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、式Iの化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体)は、免疫又は感染性疾患のための薬剤と組み合わせて投与される。免疫又は感染性疾患のための薬剤の例としては、Horizant(ガバペンチンエナカルビル)、Qnasl(ベクロメタゾン二プロピオン酸塩)鼻エアロゾル、Rayos(プレドニソン)遅延放出錠、Stribild(エルビテゲラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩)、Tudorza Pressair(臭化アクリジニウム吸入粉末)、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Benlysta(ベリムマブ)、Complera(エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩)、Daliresp(ロフルミラスト)、Dificid(フィダキソマイシン)、Edurant(リルピビリン)、Firazyr(イカチバント)、Gralise(ガバペンチン)、Incivek(テラプレビル)、Nulojix(ベラタセプト)、Victrelis(ボセプレビル)、Cayston(吸入溶液用のアズトレオナム)、Egrifta(注射用テサモレリン)、Menveo(髄膜炎ワクチン)、Oravig(ミコナゾール)、Prevnar13(肺炎球菌13価コンジュゲートワクチン)、Teflaro(セフタロリンフォサミル)、Zortress(エベロリムス)、Zymaxid(ガチフロキサシン眼科用溶液)、Bepreve(ベシル酸ベポタスチン眼科用溶液)、Berinert(C1エステラーゼ阻害剤(ヒト))、Besivance(ベシフロキサシン眼科用懸濁液)、Cervarix〔ヒトパピローマウイルス2価(16型及び18型)ワクチン、組換え〕、Coartem(アルテムエーテル/ルメファントリン)、Hiberix(ヘモフィルスbコンジュゲートワクチン;破傷風トキソイドコンジュゲート)、Ilaris(カナキヌマブ)、Ixiaro(日本脳炎ワクチン、不活化、沈降)、Kalbitor(エカランチド)、Qutenza(カプサイシン)、Vibativ(テラバンシン)、Zirgan(ガンシクロビル眼科用ゲル)、Aptivus(チプラナビル)、Astepro(塩酸アゼラスチン鼻スプレー)、Cinryze(C1阻害剤(ヒト))、Intelence(エトラビリン)、Moxatag(アモキシシリン)、Rotarix(ロタウイルスワクチン、生、経口)、Tysabri(ナタリズマブ)、Viread(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩)、Altabax(レタパムリン)、AzaSite(アジスロマイシン)、Doribax(ドリペネム)、Extina(ケトコナゾール)、Isentress(ラルテグラビル)、Selzentry(マラビロク)、Veramyst(フロ酸フルチカゾン)、Xyzal(レボセチリジン二塩酸塩)、Eraxis(アニデュラファンギン)、Gardasil(4価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、Noxafil(ポサコナゾール)、Prezista(ダルナビル)、Rotateq(ロタウイルスワクチン、生、経口、5価)、Tyzeka(テルビブジン)、Veregen(クネカテチン)、Aptivus(チプラナビル)、Baraclude(エンテカビル)、Tygacil(チゲサイクリン)、Ketek(テリスロマイシン)、Tindamax、tinidazole、Xifaxan(リファキシミン)、Amevive(アレファセプト)、FluMist(インフルエンザウイルスワクチン)、Fuzeon(エンフビルチド)、Lexiva(ホスアンプレナビルカルシウム)、Reyataz(硫酸アタザナビル)、Alinia(ニタゾキサニド)、Clarinex、Daptacel、Fluzone防腐剤無添加、Hepsera(アデホビルジピボキシル)、Pediarixワクチン、Pegasys(PEGインターフェロンアルファ-2a)、Restasis(シクロスポリン眼科用エマルジョン)、Sustiva、Vfend(ボリコナゾール)、Avelox I.V.(塩酸モキシフロキサシン)、Cancidas、Peg-Intron(PEGインターフェロンアルファ-2b)、Rebetol(リバビリン)、Spectracef、Twinrix、Valcyte(バルガンシクロビルHCl)、Viread(フマル酸テノホビルジソプロキシル)、Xigris(ドロトレコギンアルファ[活性化])、ABREVA(ドコサノール)、Biaxin XL(クラリスロマイシン遅延放出錠剤)、Cefazolin及びDextrose USP、小児用モトリンコールド、Evoxac、Kaletraカプセル及び経口溶液、Lamisil(塩酸テルビナフィン)溶液(1％)、Lotrisone(クロトリマゾール/ジプロピオン酸ベタメタゾン)ローション、Malarone(アトバクオン;塩酸プログアニル)錠剤、Rapamune(シロリムス)錠剤、Rid Mousse、Tri-Nasalスプレー(トリアムシノロンアセトニドスプレー)、Trivagizole 3(クロトリマゾール)膣用クリーム、Trizivir(硫酸アバカビル;ラミブジン;ジドブジンAZT)錠剤、Agenerase(アンプレナビル)、Cleocin(リン酸クリンダマイシン)、Famvir(ファムシクロビル)、Norvir(リトナビル)、Panretinゲル、Rapamune(シロリムス)経口溶液、Relenza、Synercid I.V.、Tamifluカプセル、Vistide(シドホビル)、Allegra-D、CellCept、フマル酸クレマスチンシロップ、Cleocin(リン酸クリンダマイシン)、Dynabac、REBETRON(商標)組合せ療法、Simulect、Timentin、Viroptic、INFANRIX(沈降ジフテリア・破傷風トキソイド・無細胞百日咳ワクチン)、Acyclovirカプセル、Aldara(イミキモド)、Aphthasol、Combivir、Condyloxゲル0.5％(ポコフィロックス)、Famvir(ファムシクロビル)、Flagyl ER、Flonase鼻スプレー、Fortovase、INFERGEN(インターフェロンアルファコン-1)、Intron A(インターフェロンアルファ-2b、組換え)、Norvir(リトナビル)、Rescriptor錠剤(メシル酸デラビルジン錠剤)、SPORANOX(イトラコナゾール)、Stromectol(イベルメクチン)、Taxol、Trovan、VIRACEPT(メシル酸ネルフィナビル)、Zerit(スタブジン)、Albenza(アルベンダゾール)、Apthasol(アンレキサノクス)、Carringtonパッチ、Confide、Crixivan(硫酸インジナビル)、Gastrocrom経口濃縮物(クロモリンナトリウム)、Havrix、Lamisil(塩酸テルビナフィン)錠剤、Leukine(サルグラモスチム)、経口Cytovene、RespiGam(呼吸器多核体ウイルス免疫グロブリン静注)、Videx(ジダノシン)、Viramune(ネビラピン)、Vistide(シドホビル)、Vitrasertインプラント、Zithromax(アジスロマイシン)、Cedax(セフチブテン)、Clarithromycin(ビアキシン)、Epivir(ラミブジン)、Intron A(インターフェロンアルファ-2b、組換え)、Invirase(サキナビル)、Valtrex(バラシクロビルHCl)、ウエスタンブロット確認装置、Zerit(スタブジン)、並びにZyrtec(セチリジンHCl)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、HDAC阻害剤、例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、パノビノスタット、ACY-1215、又はロミデプシンなどである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、mTOR阻害剤、例えば、エベロリムス(RAD001)などである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ又はカルフィルゾミブなどである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、PKC-β阻害剤、例えば、エンザスタウリン(LY317615)などである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、JAK/STAT阻害剤、例えば、INCB16562又はAZD1480などである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、抗葉酸剤、例えば、プララトレキセートなどである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、ファルネシル基転移酵素阻害剤、例えば、チピファルニブなどである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、抗体又は生物薬剤、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、又はブレンツキシマブベドチン(SGN-035)などである。一実施態様において、第2の薬剤はリツキシマブである。一実施態様において、第2の薬剤はリツキシマブであり、組合せ療法は、iNHL、FL、脾臓辺縁帯、節性辺縁帯、節外性辺縁帯、及び/又はSLLを治療、予防及び/又は管理するためのものである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、ベンダムスチン及び1つの追加の活性剤と組み合わせて使用される。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はiNHLである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、リツキシマブ及び1つの追加の活性剤と組み合わせて使用される。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はiNHLである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、ベンダムスチン及びリツキシマブと組み合わせて使用される。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はiNHLである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブと組み合わせて使用される。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCLLである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、抗体又は生物剤、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、又はブレンツキシマブベドチン(SGN-035)などと組み合わせて使用される。一実施態様において、該第2の薬剤はリツキシマブである。一実施態様において、該第2の薬剤はリツキシマブであり、該組合せ療法は、iNHL、FL、脾臓辺縁帯、節性辺縁帯、節外性辺縁帯、及び/又はSLLを治療、予防、及び/又は管理するためのものである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、抗体-薬物コンジュゲート、例えば、イノツズマブオゾガマイシン又はブレンツキシマブベドチンなどと組み合わせて使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、細胞毒性剤、例えば、ベンダムスチン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシンもしくはダウノマイシン、ドキソルビシン)、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、クロファラビン、ネララビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ、メトトレキセート、又はプララトレキセートなどと組み合わせて使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、1以上の他の抗癌剤又は化学療法剤、例えば、フルダラビン、イブルチニブ、ホスタマチニブ、レナリドマイド、サリドマイド、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、又はR-CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンもしくはヒドロキシダウノマイシン、ビンクリスチンもしくはオンコビン、プレドニゾン)などと組み合わせて使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、サイトカインに対する抗体(例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体)と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、又はPI3Kデルタ阻害剤である。いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、ケモカインに対する抗体である。
特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に記載の標的組合せ療法は、副作用を軽減し、及び/又は効力を増強する。例えば、一実施態様において、本明細書に提供されるのは、CLLを、本明細書に記載の化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)、並びに第2の活性剤(例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、及び/又はPI3Kデルタ阻害剤)で治療するための組合せ療法である。
さらに、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)は、BTK経路にもMEK経路にも影響を及ぼさないことが分かった。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、BTK阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該BTK阻害剤はイブルチニブである。一実施態様において、該BTK阻害剤はAVL-292である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はiNHLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCLLである。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、MEK阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該MEK阻害剤は、トラメチニブ/GSK1120212(N-(3-{3-シクロプロピル-5-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル}フェニル)アセトアミド)、セルメチノブ(selumetinob)(6-(4-ブロモ-2-クロロアニリノ)-7-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルベンズイミダゾール-5-カルボキサミド)、ピマセルチブ/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)イソニコチンアミド)、XL-518/GDC-0973(1-({3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)-3-[(2S)-ピペリジン-2-イル]アゼチジン-3-オール)、ラファメチニブ/BAY869766/RDEA119(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド)、TAK733((R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7(3H,8H)-ジオン)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド)、RO5126766(3-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)-4-ピリジル]メチル]-4-メチル-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-2-オン)、WX-554、RO4987655/CH4987655(3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-((3-オキソ-1,2-オキサジナン-2-イル)メチル)ベンズアミド)、又はAZD8330(2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCTCLである。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、EZH2阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該EZH2阻害剤は、EPZ-6438、GSK-126、GSK-343、El1、又は3-デアザネプラノシンA(DNNep)である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はiNHLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCTCLである。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、bcl-2阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該BCL2阻害剤は、ABT-199(4-[4-[[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロヘクス-1-エン-1-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-N-[[3-ニトロ-4-[[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ]フェニル]スルホニル]-2-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ]ベンズアミド)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-クロロフェニル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]-N-[4-[[(2R)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルスルファニルブタン-2-イル]アミノ]-3-ニトロフェニル]スルホニルベンズアミド)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-クロロ-4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド)、GX15-070(メシル酸オバトクラックス、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチリデン]-4-メトキシピロール-2-イリデン]インドール;メタンスルホン酸)))、又はG3139(オブリメルセン)である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はiNHLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCLLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCTCLである。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iNHLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該患者は高齢患者である。別の実施態様において、iNHLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iNHLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、ベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、iNHLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iNHLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせ、さらにベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、iNHLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iNHLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、レナリドマイドと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、iNHLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、CLLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該患者は高齢患者である。別の実施態様において、CLLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、CLLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、ベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、CLLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、CLLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせ、さらにベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、CLLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、CLLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、レナリドマイドと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、CLLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、DLBCLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該患者は高齢患者である。別の実施態様において、DLBCLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、DLBCLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、ベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、DLBCLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせ、さらにベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、DLBCLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、R-GDP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン)と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発性又は不応性である。別の実施態様において、該治療は、R-CHOPによる治療の後に行われる。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、DLBCLを治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、イブルチニブと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、DLBCLは、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、T細胞リンパ腫(PTCL又はCTCL)を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、T細胞リンパ腫(PTCL又はCTCL)を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、ベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、T細胞リンパ腫(PTCL又はCTCL)を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせ、さらにベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、T細胞リンパ腫(PTCL又はCTCL)を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、ロミデプシンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、T細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、ベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、リツキシマブと組み合わせ、さらにベンダムスチンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、マントル細胞リンパ腫を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、イブルチニブと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、マントル細胞リンパ腫は、再発性又は不応性である。
さらに、特定の理論によって限定されるものではないが、癌細胞は、ドキソルビシン及び本明細書に提供される化合物に対する示差感受性プロファイルを示すことが分かった。したがって、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、ドキソルビシンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、AraCと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はAMLである。
具体的な実施態様において、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88、又はその医薬として許容し得る形態は、本明細書に提供される1以上の第2の薬剤又は第2の療法と組み合わせて使用される。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、抗体-薬物コンジュゲート、例えば、イノツズマブオゾガマイシン又はブレンツキシマブベドチンなどである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、細胞毒性剤、例えばベンダムスチン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アントラシクリン(例えば、ダウノルビシン又はダウノマイシン、ドキソルビシン)、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、クロファラビン、ネララビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ、メトトレキセート、又はプララトレキセートなどである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、1以上の他の抗癌剤又は化学療法剤、例えば、フルダラビン、イブルチニブ、ホスタマチニブ、レナリドミド、サリドマイド、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニソン、又はR-CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンもしくはヒドロキシダウノマイシン、ビンクリスチンもしくはオンコビン、プレドニソン)などである。
いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、サイトカインに対する抗体(例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体)である。いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、又はPI3Kデルタ阻害剤である。いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、ケモカインに対する抗体である。
特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に記載の標的組合せ療法は、副作用を軽減し、及び/又は効力を増強する。例えば、一実施態様において、本明細書に提供されるのは、CLLを、本明細書に記載の化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、並びに第2の活性剤(例えば、IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1阻害剤、JAK3阻害剤、汎JAK阻害剤、BTK阻害剤、SYK阻害剤、及び/又はPI3Kデルタ阻害剤)で治療するための組合せ療法である。
さらに、特定の理論によって限定されることなく、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)は、BTK経路にもMEK経路にも影響を及ぼさないことが分かった。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩又は溶媒和物)を、BTK阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該BTK阻害剤はイブルチニブである。一実施態様において、該BTK阻害剤はAVL-292である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCLLである。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩又は溶媒和物)を、MEK阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該MEK阻害剤は、タメチニブ、セルメチノブ(selumetinob)、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119、GSK1120212(トラメチニブ)、ピマセルチブ、レファメチニブ、PD-0325901、TAK733、MEK162/ARRY438162、RO5126766、WX-554、RO4987655/CH4987655又はAZD8330である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCTCLである。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩又は溶媒和物)を、bcl-2阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該BCL2阻害剤は、ABT-199、ABT-737、ABT-263、GX15-070(メシル酸オバトクラックス)又はG3139(Genasense)である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はDLBCLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。別の実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はCTCLである。
さらに、特定の理論によって限定されるものではないが、癌細胞は、ドキソルビシン及び本明細書に提供される化合物に対する示差感受性プロファイルを示すことが分かった。したがって、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩又は溶媒和物)を、ドキソルビシンと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はALLである。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌又は血液悪性腫瘍を治療又は管理する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩又は溶媒和物)を、AraCと組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該癌又は血液悪性腫瘍はAMLである。
具体的な実施態様において、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88、又はこれらの医薬として許容し得る形態は、本明細書に提供される1以上の第2の薬剤又は第2の療法との組み合わせにおいて使用される。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態、及びPI3K-デルタ阻害剤を含む、医薬組成物である。
一実施態様において、該PI3K-デルタ阻害剤は、PI3K-デルタ選択的阻害剤である。一実施態様において、該PI3K-デルタ阻害剤は、GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である。一実施態様において、該PI3K-デルタ阻害剤は、次式のもの又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 。
一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態と該PI3K-デルタ阻害剤のモル比は、約10000:1〜約1:10000の範囲にある。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態と該PI3K-デルタ阻害剤のモル比は、約10:1〜約1:10の範囲にある。一実施態様において、該組成物は、約0.01mg〜約75mgの範囲の量の該化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び約0.01mg〜約1100mgの範囲の量の該PI3K-デルタ阻害剤を含む。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び該PI3K-デルタ阻害剤は、唯一の治療的活性成分である。
一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び該PI3K-デルタ阻害剤は、単一の剤形中にある。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び該PI3K-デルタ阻害剤は、別々の剤形中にある。一実施態様において、該組成物は、医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む。
一実施態様において、該組成物は、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患の治療において相乗的である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の該組成物を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を、PI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。
一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、該PI3K-デルタ阻害剤と同時に投与される。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、該PI3K-デルタ阻害剤の後に投与される。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、該PI3K-デルタ阻害剤の前に投与される。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態は、該PI3K-デルタ阻害剤の投与を中止した後に、単独で投与される。
一実施態様において、該PI3K媒介障害は、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である。一実施態様において、該癌は、造血系起源のものである。一実施態様において、該癌は、白血病又はリンパ腫である。一実施態様において、該白血病又はリンパ腫は、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は未分化大細胞型リンパ腫である。
一実施態様において、該癌は固形腫瘍である。一実施態様において、該癌は:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される。
一実施態様において、該PI3K-デルタ阻害剤はPI3K-デルタ選択的阻害剤である。一実施態様において、該PI3K-デルタ阻害剤は、次式のもの又はその医薬として許容し得る形態である:
Figure 0006701088
 。
一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び該PI3K-デルタ阻害剤は、単一の剤形中にある。一実施態様において、該化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び該PI3K-デルタ阻害剤は、別々の剤形中にある。
一実施態様において、50％阻害を達成するのに必要とされる該化合物の濃度は、該化合物を該PI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該化合物を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い。一実施態様において、50％阻害を達成するのに必要とされる該PI3K-デルタ阻害剤の濃度は、該PI3K-デルタ阻害剤を該化合物と組み合わせて投与する場合、該PI3K-デルタ阻害剤を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い。一実施態様において、50％阻害を達成するのに必要とされる該化合物の用量は、該化合物を該PI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該化合物を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い。一実施態様において、50％阻害を達成するのに必要とされる該PI3K-デルタ阻害剤の用量は、該PI3K-デルタ阻害剤を該化合物と組み合わせて投与する場合、該PI3K-デルタ阻害剤を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い。
一実施態様において、該組合せは、該化合物と該PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての0.7、0.5、又は0.1未満である組合せ指数値によって示されるように相乗的である。一実施態様において、該組合せ指数値は50％阻害において評価される。一実施態様において、該組合せ指数値は50％成長阻害において評価される。一実施態様において、該組合せは、化合物4と該PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である。一実施態様において、該組合せは、阻害又は成長阻害に関して、該化合物と該PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である。
一実施態様において、該PI3K媒介障害は癌であり、該組合せによってもたらされる抗癌作用は、化合物4、又はその医薬として許容し得る形態のみによってもたらされる抗癌作用よりも少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい。一実施態様において、該PI3K媒介障害は癌であり、該組合せによってもたらされる抗癌作用は、該PI3K-デルタ阻害剤のみによってもたらされる抗癌作用よりも少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい。
一実施態様において、該組合せを同じ治療効果を達成する用量で投与したとき、該化合物又はその医薬として許容し得る形態のみの投与と関連する1以上の副作用は軽減される。一実施態様において、該組合せを同じ治療効果を達成する用量で投与したとき、該PI3K-デルタ阻害剤のみの投与と関連する1以上の副作用は軽減される。
(免疫モジュレーターとの組合せ)
理論によって束縛されることを望むものではないが、腫瘍成長は、腫瘍微小環境の少なくとも2種類の免疫細胞:抗腫瘍活性を有するエフェクター細胞(細胞傷害性細胞及びM1マクロファージを含む)、並びにエフェクター細胞を阻害し、又は腫瘍細胞もしくは腫瘍血管系に直接的な成長刺激を提供するので腫瘍促進活性を有する腫瘍関連サプレッサー細胞(M2マクロファージ、MDSC、Treg、及び調節性樹状細胞を含む)による影響を受けると考えられている。大量のサプレッサー細胞は、腫瘍免疫寛容と腫瘍成長の増強とをもたらし得る。組合せ癌療法は、この機構を考慮して設計することができる。
例えば、実施態様において、本明細書に記載のPI3K-γ阻害剤(又は本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88))は、エフェクターT細胞におけるT細胞応答の恒常性維持的な下方調節を遮断する第2の治療薬と組み合わせて投与される。この第2の薬剤は、下記の免疫チックポイント療法であってもよい。別の例として、実施態様において、本明細書に記載のPI3K-γ阻害剤は、腫瘍微小環境の抑制性細胞を減少又は消失させる、例えば、MDSC、TAM、もしくはM2マクロファージ、又はこれらの任意の組合せを枯渇させることができる第2の治療薬と組み合わせて投与される。この薬剤は、例えば、CSF1R阻害剤、CCL2阻害剤、CXCR4阻害剤、MEK阻害剤、もしくはMTOR阻害剤、又はこれらの任意の組合せを含むことができる。いくつかの実施態様において、該第2の薬剤は、免疫療法、例えば、腫瘍ワクチン、例えば、本明細書に記載の腫瘍ワクチンである。いくつかの実施態様において、該第2の薬剤は、細胞療法、例えば、本明細書に記載の、例えば、樹状細胞又はキメラT細胞である。いくつかの実施態様において、該第2の薬剤は、インターロイキン、例えば、IL7、IL12、IL15、又はIL21である。非限定的な理論によれば、一部のインターロイキンは、免疫細胞集団の成長を刺激することによって、抗癌作用を発揮する。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)は、ワクチン、例えば、癌ワクチン(例えば、樹状細胞腎臓癌(DC-RCC)ワクチン)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、化合物とDC-RCCワクチンの組合せは、癌、例えば、本明細書に記載の癌(例えば、腎臓癌、例えば、転移性腎細胞癌(RCC)又は明細胞腎細胞癌(CCRCC))を治療するために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、1以上の免疫チェックポイント療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の癌を治療する方法であって、該対象に、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、1以上の免疫チェックポイント療法(例えば、PD-1又はPD-L1阻害剤)と組み合わせて投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の固形癌を治療する方法であって、該対象に、化合物4、又はその医薬として許容し得る形態を、1以上のPD-1又はPD-L1阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法である。一実施態様において、該癌は、黒色腫、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、又は腎細胞癌である。一実施態様において、該癌は黒色腫である。一実施態様において、該癌は膀胱癌である。一実施態様において、該癌は肺癌である。一実施態様において、該癌は非小細胞肺癌である。一実施態様において、該癌は腎細胞癌である。一実施態様において、該癌は頭頸部癌である。一実施態様において、該癌は乳癌である。一実施態様において、該癌はトリプルネガティブ乳癌である。一実施態様において、該癌は結腸癌である。一実施態様において、該癌は膠芽腫である。一実施態様において、該癌は卵巣癌である。
いくつかの実施態様において、該対象は、免疫療法治療を受けていない。いくつかの実施態様において、該対象は、放射線療法治療を受けていない。いくつかの実施態様において、該対象は、化学療法治療を受けていない。
いくつかの実施態様において、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該対象は、免疫療法による事前の治療又は過去の治療に応答する。一実施態様において、該免疫療法治療は、チェックポイント治療、例えば、PD-1又はPD-L1阻害剤である。一実施態様において、該対象は喫煙者である。
一実施態様において、該癌は黒色腫であり、該対象は、1以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。一実施態様において、該対象は、2以上の免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。
一実施態様において、該癌は、頭頸部癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、腎細胞癌、又は膀胱癌であり、該対象は、1つの免疫療法治療で事前に治療されているか又は過去に治療されたことがある。
一実施態様において、該癌は、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、卵巣癌、膠芽腫、又は結腸癌であり、該対象は、免疫療法治療を受けたことがない。
いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法は、CTLA-4、PD-1、もしくはPD-L1、又はこれらの任意の組合せを阻害する。該免疫チックポイント療法は、例えば、小分子又は抗体であってもよい。いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法は、プログラム細胞死1(別名、PD-1)を阻害する抗体である。別の実施態様において、該免疫チックポイント療法はニボルマブ(別名、Opdivo)である。いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法は、抗PD-L1(プログラム細胞死リガンド1、別名、分化抗原群274(CD274))、抗PDL2、又は抗CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球抗原4、別名、分化抗原群(CD152))抗体である。特定の抗PD-1、抗PD-L1、及び抗CTLA-4抗体は、前臨床及び臨床腫瘍モデルにおいて活性を有する。Cancer Res; 73(12) June 15, 2013; Curran M Aらの文献、PNAS 2010; 107: 4275-4280; Topalianらの文献、N Engl J Med 2012; 366: 2443-2454; Wolchokらの文献、2013. NEJM 369。
2つの主なタイプの免疫チェックポイント療法:共刺激分子の活性化因子、及び免疫チェックポイント分子の阻害剤がある。
該免疫チックポイント療法が共刺激分子の活性化因子である場合、それは、例えば、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、又はCD83リガンドのアゴニスト(例えば、作動性抗体もしくはその抗原結合性断片、又は可溶性融合体)から選択することができる。ある実施態様において、該免疫チックポイント療法は、OX40の阻害剤又は抗OX40 abである。
第2の状況において、該免疫チックポイント療法は、免疫チェックポイント分子、例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4 及び/又はTGFRベータの阻害剤である。例えば、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、もしくはCTLA4、又はこれらの任意の組合せを阻害することができる。
阻害性分子の阻害は、DNA、RNA、又はタンパク質レベルで実施することができる。例えば、阻害性核酸(例えば、dsRNA、siRNA、又はshRNA)を用いて、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の実施態様において、阻害性シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド(例えば、PD-1-IgもしくはCTLA-4 Ig)、又は該阻害性分子に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片;例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、及び/もしくはTGFRベータに結合する抗体もしくはその断片(本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる)、又はこれらの組合せである。
抗体分子は、例えば、完全抗体又はその断片(例えば、Fab、F(ab')2、Fv、もしくは単鎖Fv断片(scFv))であってもよい。抗体分子は、例えば、二重特異性抗体分子の形態のものであってもよい。一実施態様において、該二重特異性抗体分子は、PD-1又はPD-L1に対する第1の結合特異性、及び第2の結合特異性、例えば、TIM-3、LAG-3、又はPD-L2に対する第2の結合特異性を有する。ある実施態様において、抗体分子は、注射(例えば、皮下又は静脈内)により、約1〜30mg/kg、例えば、約5〜25mg/kg、約10〜20mg/kg、約1〜5mg/kg、又は約3mg/kgの用量で投与される。投与スケジュールは、例えば、1週間に1回から2、3、又は4週間に1回まで様々であり得る。
ある実施態様において、該免疫チックポイント療法は、PD-1、例えば、ヒトPD-1の阻害剤である。別の実施態様において、該免疫チックポイント療法は、PD-L1、例えば、ヒトPD-L1の阻害剤である。一実施態様において、該PD-1又はPD-L1の阻害剤は、PD-1又はPD-L1に対する抗体分子である。該PD-1又はPD-L1阻害剤は、単独で、又は他の免疫チェックポイント療法と組み合わせて、例えば、LAG-3、TIM-3、もしくはCTLA4の阻害剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施態様において、該PD-1又はPD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体分子は、LAG-3阻害剤、例えば、抗LAG-3抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施態様において、該PD-1又はPD-L1の阻害剤、例えば、該抗PD-1又はPD-L1抗体分子は、TIM-3阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子と組み合わせて投与される。また他の実施態様において、該PD-1又はPD-L1の阻害剤、例えば、該抗PD-1抗体分子は、LAG-3阻害剤、例えば、抗LAG-3抗体分子、及びTIM-3阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子と組み合わせて投与される。免疫チェックポイント療法とPD-1阻害剤(例えば、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、及び/又はTGFRのうちの1つ又は複数)との他の組合せも本発明の範囲内である。当技術分野で公知の又は本明細書に開示されるPI3K阻害剤分子はいずれも、前述のチェックポイント分子の阻害剤の組合せで使用することができる。
いくつかの実施態様において、該抗PD-1抗体はニボルマブである。ニボルマブの代替名としては、MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、又はBMS-936558が挙げられる。いくつかの実施態様において、該抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号: 946414-94-4)である。ニボルマブは、PD1を特異的に遮断する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン5C4)及びPD1に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、US 8,008,449号及びWO2006/121168号に開示されている。
他の実施態様において、該抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(商標名KEYTRUDA、旧名ランブロリズマブ、別名、Merck 3745、MK-3475、又はSCH-900475)は、PD1に結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、Hamid, O.らの文献(2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44、WO2009/114335号、及びUS 8,354,509号に開示されている。
いくつかの実施態様において、該抗PD-1抗体はピジリズマブである。ピジリズマブ(CT-011; Cure Tech)は、PD1に結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化抗PD-1モノクローナル抗体は、WO2009/101611号に開示されている。他の抗PD1抗体は、US 8,609,089号、US 2010028330号、及び/又はUS 20120114649号に開示されている。他の抗PD1抗体としては、AMP 514(Amplimmune)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、該PD-1阻害剤は、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPD-Ll又はPD-L2の細胞外又はPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。いくつかの実施態様において、該PD-1阻害剤はAMP-224である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤、例えば、本明細書に記載のPI3K-γ阻害剤(例えば、化合物4)は、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPD-Ll又はPD-L2の細胞外又はPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)と一緒に投与される。いくつかの実施態様において、該組合せ療法は、本明細書に記載の癌の治療方法で使用される。
いくつかの実施態様において、該PD-Ll阻害剤は抗PD-Ll抗体である。いくつかの実施態様において、該抗PD-Ll阻害剤は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、又はMDX-1105から選択される。
一実施態様において、該PD-L1阻害剤はMDX-1105である。MDX-1105、別名、BMS-936559は、WO2007/005874号に記載の抗PD-Ll抗体である。
一実施態様において、該PD-L1阻害剤はYW243.55.S70である。YW243.55.S70抗体は、WO 2010/077634号に記載の抗PD-Ll(それぞれ、配列番号20及び21に示される、重鎖及び軽鎖可変領域配列)である。
一実施態様において、該PD-L1阻害剤はMDPL3280A(Genentech/Roche)である。MDPL3280Aは、PD-L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクローナル抗体である。MDPL3280A及びPD-L1に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第7,943,743号及び米国公開第20120039906号に開示されている。
他の実施態様において、該PD-L2阻害剤はAMP-224である。AMP-224は、PD1とB7-H1の相互作用を遮断するPD-L2 Fc融合可溶性受容体(B7-DCIg; Amplimmune;例えば、WO2010/027827号及びWO2011/066342号に開示されている)である。
一実施態様において、該LAG-3阻害剤は抗LAG-3抗体分子である。一実施態様において、該LAG-3阻害剤はBMS-986016である。
いくつかの実施態様において、抗PD-Ll結合アンタゴニストは、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、又はMDX-1105から選択される。MDX-1105、別名、BMS-936559は、WO2007/005874号に記載の抗PD-Ll抗体である。抗体YW243.55.S70(それぞれ、配列番号20及び21に示される、重鎖及び軽鎖可変領域配列)は、WO 2010/077634号に記載の抗PD-Llである。
いくつかの実施態様において、該抗PD-1抗体はニボルマブである。ニボルマブの代替名としては、MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、又はBMS-936558が挙げられる。いくつかの実施態様において、該抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号: 946414-94-4)である。ニボルマブ(BMS-936558又はMDX1106とも呼ばれる; Bristol-Myers Squibb)は、PD-1を特異的に遮断する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン5C4)及びPD-1に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、US 8,008,449号、EP2161336号、及びWO2006/121168号に開示されている。
いくつかの実施態様において、該抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(ランブロリズマブ、MK-3475、MK03475、SCH-900475、又はKEYTRUDA(登録商標)とも呼ばれる; Merck)は、PD-1に結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブ及び他のヒト化抗PD-1抗体は、Hamid, O.らの文献(2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44、US 8,354,509号、及びWO2009/114335号に開示されている。
ピジリズマブ(CT-011; Cure Tech)は、PD1に結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化抗PD-1モノクローナル抗体は、WO2009/101611号に開示されている。
他の抗PD1抗体としては、とりわけ、AMP 514(Amplimmune)、例えば、US 8,609,089号、US 2010028330号、及び/又はUS 20120114649号に開示されている抗PD1抗体が挙げられる。
いくつかの実施態様において、該抗PD-L1抗体はMSB0010718Cである。MSB0010718C(A09-246-2とも呼ばれる; Merck Serono)は、PD-L1に結合するモノクローナル抗体である。ペンブロリズマブ及び他のヒト化抗PD-L1抗体は、WO2013/079174号に開示されている。
MDPL3280A(Genentech/Roche)は、PD-L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクローナル抗体である。MDPL3280A及びPD-L1に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第7,943,743号及び米国公開第20120039906号に開示されている。他の抗PD-L1結合剤としては、YW243.55.S70(重鎖及び軽鎖可変領域はWO2010/077634号の配列番号20及び21に示されている)並びにMDX-1105(BMS-936559とも呼ばれる、例えば、WO2007/005874号に開示されている抗PD-L1結合剤)が挙げられる。
AMP-224(B7-DCIg; Amplimmune;例えば、WO2010/027827号及びWO2011/066342号に開示されている)は、PD1とB7-H1の相互作用を遮断するPD-L2 Fc融合可溶性受容体である。
いくつかの実施態様において、該抗LAG-3抗体はBMS-986016である。BMS-986016(BMS986016とも呼ばれる; Bristol-Myers Squibb)は、LAG-3に結合するモノクローナル抗体である。BMS-986016及び他のヒト化抗LAG-3抗体は、US 2011/0150892号、WO2010/019570号、及びWO2014/008218号に開示されている。
ある実施態様において、本明細書に開示される組合せ療法には、共刺激分子又は阻害分子、例えば、共阻害リガンド又は受容体のモジュレーターが含まれる。
一実施態様において、共刺激分子の共刺激モジュレーター、例えば、アゴニストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、又はCD83リガンドのアゴニスト(例えば、作動性抗体もしくはその抗原結合性断片、又は可溶性融合体)から選択される。
別の実施態様において、本明細書に開示される組合せ療法には、共刺激分子、例えば、CD28、CD27、ICOS、及びGITRの共刺激ドメインを含む陽性シグナルと関連するアゴニストが含まれる。
例示的なGITRアゴニストとしては、例えば、GITR融合タンパク質及び抗GITR抗体(例えば、二価抗GITR抗体)、例えば、米国特許第6,111,090号、欧州特許第090505B1号、米国特許第8,586,023号、PCT公開WO 2010/003118号及び2011/090754号に記載されているGITR融合タンパク質、又は例えば、米国特許第7,025,962号、欧州特許第1947183B1号、米国特許第7,812,135号、米国特許第8,388,967号、米国特許第8,591,886号、欧州特許第EP 1866339号、PCT公開WO 2011/028683号、PCT公開WO 2013/039954号、PCT公開WO2005/007190号、PCT公開WO 2007/133822号、PCT公開WO2005/055808号、PCT公開WO 99/40196号、PCT公開WO 2001/03720号、PCT公開WO99/20758号、PCT公開WO2006/083289号、PCT公開WO 2005/115451号、米国特許第7,618,632号、及びPCT公開WO 2011/051726号に記載されている抗GITR抗体が挙げられる。
一実施態様において、該阻害剤は、可溶性リガンド(例えば、CTLA-4-Ig)、又はPD-L1、PD-L2、もしくはCTLA4に結合する抗体もしくは抗体断片である。例えば、癌(例えば:黒色腫、例えば、転移性黒色腫;肺癌、例えば、非小細胞肺癌;又は前立腺癌から選択される癌)を治療するために、例えば、本明細書に開示される化合物、例えば、化合物4を、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与することができる。例示的な抗CTLA4抗体としては、トレメリムマブ(かつてはチシリムマブ、CP-675,206として知られた、Pfizerから入手可能なIgG2モノクローナル抗体)及びイピリムマブ(CTLA-4抗体、別名、MDX-010、Yervoy、CAS番号477202-00-9)が挙げられる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、抗PD-L1阻害剤(例えば、ニボルマブ)及びCTLA-4抗体(例えば、イピリムマブ)と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ニボルマブ及びイピリムマブと組み合わせて投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、抗PD-L1又は抗CTLA-4抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、抗PD-L1抗体と組み合わせて投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)は、抗CTLA-4抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、該抗PD-L1抗体は、BMS-936559、MPDL3280A、及びMDX-1105から選択される。いくつかの実施態様において、該抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ及びトレメリムマブから選択される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、乳癌、結腸癌、膵癌、黒色腫、膠芽腫、又は肺癌を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)、又はその医薬として許容し得る誘導体(例えば、塩もしくは溶媒和物)を、抗PD-L1又は抗CTLA-4抗体と組み合わせて投与することを含む、方法である。別の実施態様において、該癌は、上皮性悪性腫瘍(例えば、進行性もしくは転移性癌)、黒色腫、又は肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。一実施態様において、該癌は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌である。一実施態様において、該癌は、黒色腫、例えば、進行性黒色腫である。一実施態様において、該癌は、他の療法に応答しない進行性又は切除不能黒色腫である。他の実施態様において、該癌は、BRAF突然変異(例えば、BRAF V600E突然変異)を有する黒色腫である。別の実施態様において、該癌は、肝細胞癌、例えば、ウイルス感染を伴う又は伴わない、進行性肝細胞癌、例えば、慢性ウイルス性肝炎である。別の実施態様において、該癌は、前立腺癌、例えば、進行性前立腺癌である。また別の実施態様において、該癌は、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。また別の実施態様において、該癌は、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)(例えば、転移性RCC又は明細胞腎細胞癌(CCRCC))である。
例えば、癌(例えば:黒色腫、例えば、転移性黒色腫;肺癌、例えば、非小細胞肺癌;又は前立腺癌から癌)を治療するために、例えば、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)を、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与することができる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、及び88)は、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブもしくはダブラフェニブ)とともに又は該阻害剤なしで、抗CTLA4抗体(例えば、イピリムマブ)で治療した後に投与される。
いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法は共刺激リガンドである。いくつかの実施態様において、該共刺激リガンドは、OX40L、41BBL、CD153、ICOSL、又はCD40Lである。
いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法はMCSF/CSF-1R阻害剤である。抗CSF-1RはTAMを枯渇させ、腫瘍成長阻害をもたらすことができる。Cancer Cell 25, 1-14, June 16, 2014。いくつかの実施態様において、該CSF-1R阻害剤は、BLZ945、GW2850、RO5509554、又はPLX3397である。いくつかの実施態様において、該CSF-1R阻害剤は、BLZ945又はGW2850である。いくつかの実施態様において、該CSF-1R阻害剤はPLX3397である。
いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法は免疫刺激剤である。いくつかの実施態様において、該免疫刺激剤は、GMCSF、TLRリガンド、41BBL、又はICOSLである。
いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法はCXCR4/CXCL12阻害剤である。いくつかの実施態様において、該CXCR4/CXCL12阻害剤は、AMD3100、AMD11070、AMD12118、AMD11814、又はAMD13073である。いくつかの実施態様において、該CXCR4/CXCL12阻害剤はAMD3100である。
いくつかの実施態様において、該免疫療法は、CCL2及び/又はCCR2アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、該CCL2及び/又はCCR2のアンタゴニストは、抗CCL2又はCCR2抗体である。CCL2はケモカインであり、CCR2はケモカイン受容体である。CCL2及びCCR2は、非限定的な理論によれば、MDSC遊走において役割を果たす。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、BTK阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、該BTK阻害剤は、イブルチニブ、AVL-292、ダサチニブ、LFM-AI3、ONO-WG-307、及びGDC-0834などのBTK阻害剤である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、IDO(インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ)阻害剤又はTDO(トリプトファン 2,3-ジオキシゲナーゼ)阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、該IDO阻害剤は、インドキシモド、NLG919、INCB024360、F001287、ノルハルマン、ロスマリン酸、又はアルファ-メチル-トリプトファンである。IDO阻害剤はTMEの内部で作用するが、それらはMDSCを特異的に標的とするものではない。樹状細胞によるIDOの過剰発現は、免疫抑制性腫瘍微小環境を生み出す。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、Tyro-3(Skyとも呼ばれる)、Axl、及びMerを含む受容体チロシンキナーゼ(RTK)サブファミリーであるTAMファミリーの1以上のメンバーの阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、該TAM阻害剤は、BGB324(R428)、S49076、TP0903、CEP-40783、ONO-9330547、ボスチニブ(SKI606、PF5208763)、カボザンチニブ(XL184)、スニチニブ(SU11248)、フォレチニブ(XL880、GSK1363089)、MGCD265、BMS777607(ASLAN002)、LY2801653、SGI7079、アムバチニブ(SGI-0470-02、MP470)、SNS314、PF-02341066、ジアミノピリミジン、スピロインドリン、UNC569、UNC1062、UNC1666、UNC2025、又はLDC1267である。さらなるTAM阻害剤としては、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Mollardらの文献、Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912、及び2014年8月19日にオンラインで最初に発表されたFeneyrollesらの文献、Mol. Cancer Ther. 13(9)に記載されているものが挙げられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、免疫チェックポイント療法の投与と同時又はその前に対象に投与される。いくつかの実施態様において、免疫刺激剤は、免疫チェックポイント療法の投与と同時又はその前に対象に投与される。いくつかの実施態様において、化学療法(例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン、又は放射線)は、免疫チェックポイント療法の投与と同時又はその前に対象に投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、ARG1阻害剤と組み合わせて投与される。理論によって束縛されることを望むものではないが、腫瘍関連骨髄細胞は、腫瘍微小環境からアルギニンを枯渇させるアルギナーゼ-1の発現、それによる抗腫瘍免疫細胞の死又は阻害によって、腫瘍内に免疫抑制性微小環境を樹立することが報告されている。Schmidらの文献、会報: AACR第103回年次総会2012, Cancer Research: April 15, 2012;第72巻、第8号、補遺1。PI3Kガンマ又はアルギナーゼ-1発現の抑制がインビトロにおける骨髄細胞誘導性のT細胞の死を遮断したことが報告されている(同上)。非限定的な理論によれば、PI3Kガンマ阻害は、アルギナーゼ-1発現を遮断し、それにより、腫瘍内のCD8+ T細胞の数を増加させ、腫瘍細胞のT細胞媒介性細胞傷害性を刺激し、腫瘍の成長及び転移を抑制する。組合せ療法は、この機構に一致して設計することができる。
例えば、いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるPI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4は、ARG1阻害剤と組み合わせて投与される。該ARG1阻害剤は、例えば、阻害性核酸、例えば、siRNA、阻害性抗ARG-1抗体、又はアルギニンの類似体であってもよい。ARG1の他の例示的な阻害剤としては、N-ヒドロキシ-グアニジウム又はN-ヒドロキシ-ノル-l-アルギニン、及びボロン酸誘導体、例えば、2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸、及びS-(2-ボロノエチル)-l-システイン、α-α-二置換アミノ酸に基づくアルギナーゼ阻害剤[例えば、(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸]、並びにピセアタンノール-3'-O-β-d-グルコピラノシド(PG)が挙げられる。Steppanらの文献、「内皮機能不全の治療のための新規アルギナーゼ阻害剤の開発(Development of novel arginase inhibitors for therapy of endothelial dysfunction.)」、Front Immunol. 2013 Sep 17; 4: 278. doi: 10.3389/fimmu.2013.00278。
本明細書に開示されるPI3Kγ阻害剤は、T細胞活性化に対するPI3Kδ阻害剤の抑制効果と比較したとき、T細胞活性化に対する最小限の効果を有し得る。ルイス肺癌の腫瘍成長は、PI3Kγノックアウトマウスで低下させることができ、腫瘍関連抑制性骨髄細胞浸潤の減少を有することができる。腫瘍関連抑制性骨髄細胞としては、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び腫瘍関連マクロファージ(TAM)を挙げることができる。PI3Kγノックアウトマウスは、M2表現型が失われているTAMを有する。M2細胞は免疫抑制性であり、腫瘍成長を支持する。本明細書に提供されるPI3K阻害剤は、M2表現型を(例えば、インビトロ分化系で)遮断し、それにより、腫瘍成長を減速させることができる。
例えば、ConAに応答したIFN-γの阻害によって測定されるT細胞活性化に対するPI3Kγ阻害剤及びPI3Kδ阻害剤の効果から、PI3K-δがT細胞活性化を媒介する際に役割を果たす一方、PI3K-γは、T細胞活性化に対して最小限の効果しか有しないことが示された。このアッセイにおけるPI3Kδ阻害剤のIC50は3nMであり、PI3Kγ阻害剤のIC50は2500nMである。PI3K-γ阻害剤の投与は、T細胞遊走の障害をもたらすことができるが、T細胞の増殖及び活性化に対して低下した効果を有し得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるPI3Kγ阻害剤は、エフェクターT細胞を阻害することなく、腫瘍関連抑制性骨髄細胞に対する強い効果を有することができる。本明細書に開示されるPI3Kγ阻害剤は、抗腫瘍T細胞効果を遮断することなく、腫瘍関連抑制性骨髄細胞に対する強い効果を有することができ、したがって、T細胞活性を増大させることができる。一実施態様において、この効果は、CTLA4アンタゴニスト並びに/又はPD-1及びPDL1アンタゴニストを投与することによって増強することができる。本明細書に開示されるPI3Kγ阻害剤は、T細胞の活性化及び増殖を増大させることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、抗腫瘍T細胞に対する効果を阻害することなく、腫瘍関連抑制性骨髄細胞を遮断する方法であって、有効量の本明細書に開示されるPI3Kγ阻害剤又はその医薬として許容し得る塩を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、抗腫瘍T細胞に対する効果を阻害することなく、腫瘍関連抑制性骨髄細胞を遮断する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該対象は、肺癌、乳癌、膠芽腫、又はリンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)を有する。
さらに本発明に提供されるのは、キナーゼを、キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによる、キナーゼ活性を調節する方法である。調節することは、キナーゼ活性を阻害すること又は活性化することであり得る。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、キナーゼを、キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、溶液を、該溶液中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、細胞を、該細胞におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該細胞におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、組織を、該組織におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該組織におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、生物を、該生物体におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該生物体におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、動物を、該動物におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該動物におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、哺乳動物を、該哺乳動物におけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該哺乳動物におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、ヒトを、該ヒトにおけるキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に提供される化合物と接触させることによって、該ヒトにおけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、キナーゼを本明細書に提供される化合物と接触させた後のキナーゼ活性の％は、該接触する工程がないときのキナーゼ活性の1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、又は99％未満である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態、及び免疫モジュレーターを含む医薬組成物である。
一実施態様において、該免疫モジュレーターは、PD-1、PD-L1、LD-L2、CTLA-4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-ベータ、もしくはIDO/TDOの阻害剤、又はこれらの組合せである。一実施態様において、該免疫モジュレーターはPD-L1の阻害剤である。一実施態様において、該免疫モジュレーターは、抗体もしくはその断片、阻害性核酸、可溶性リガンド、又はPD-1リガンドと免疫グロブリンのFc領域との融合体である。一実施態様において、該免疫モジュレーターは、共刺激リガンド、MCSF/CSF-1R阻害剤、免疫刺激剤、CXCR4/CXCL12阻害剤、CCL2阻害剤、又はCCR2阻害剤である。一実施態様において、該免疫モジュレーターは、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、5-FU、又はテモゾロミドである。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に治療的有効量の該組成物を投与することを含む、方法である。
(肺及び呼吸器疾患のための組合せ療法)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1以上の療法と組み合わせて投与される。そのような療法としては、治療剤及び他の医療介入、行動療法(例えば、日光を避けること)などが挙げられる。
「と組み合わせて」とは、他の療法と本明細書に提供される化合物を同時に投与し、及び/又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを意味することを意図するものではないが、これらの送達方法は本開示の範囲内にある。本明細書に提供される化合物は、1以上の他の療法(例えば、1以上の他の追加の薬剤)と同時に、該療法の前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、もしくは16週間前に)、又は該療法の後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、もしくは16週間後に)投与することができる。一般に、各々の治療剤は、その特定の薬剤について決定された用量及び/又は日程で投与される。他の治療剤は、本明細書に提供される化合物とともに、単一の組成物中で又は別々に異なる組成物中で投与することができる。3剤併用療法(triple therapy)も本明細書で想定される。
一般に、組み合わせて使用される追加の治療剤は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されると考えられる。いくつかの実施態様において、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低い。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、肺又は呼吸器疾患に対する一次治療であり、すなわち、それは、肺もしくは呼吸器疾患又は該疾患の1以上の症状を治療することを意図した別の薬物を過去に投与されたことがない対象で使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、肺又は呼吸器疾患に対する二次治療であり、すなわち、それは、肺もしくは呼吸器疾患又は該疾患の1以上の症状を治療することを意図した別の薬物を過去に投与されたことがある対象で使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、肺又は呼吸器疾患に対する三次又は四次治療であり、すなわち、それは、肺もしくは呼吸器疾患又は該疾患の1以上の症状を治療することを意図した2つ又は3つの他の薬物を過去に投与されたことがある対象で使用される。
2つの薬剤を投与する実施態様において、該薬剤を任意の順序で投与することができる。例えば、2つの薬剤を、同時に(すなわち、本質的に同時に、もしくは同じ治療において)又は逐次的に(すなわち、一方のすぐ後に他方を、もしくはその代わりに、該2つの投与の間に間隔を置いて)投与することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、逐次的に(すなわち、第1の治療薬の後に)投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物及び第2の薬剤は、別々の組成物、例えば、医薬組成物として投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物及び該薬剤は、別々に、しかし、同じ経路で(例えば、両方とも吸入によって)投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物及び該薬剤は、同じ組成物、例えば、医薬組成物中で投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、PI3Kδ阻害剤又はPI3Kγ阻害剤)は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、PI3Kδ阻害剤又はPI3Kγ阻害剤)は、mTORの阻害剤と組み合わせて投与される。IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、それらには、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901などが挙げられる。
炎症(例えば、COPD、喘息)が治療、予防、及び/又は管理されるある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば: PI3K阻害剤、例えば、RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL 499、GDC-0941、及びAMG-319; BTK阻害剤、例えば、イブルチニブ及びAVL-292; JAK阻害剤、例えば、トファシチニブ及びGLPG0636; SYK阻害剤、例えば、ホスタマチニブと組み合わせることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、炎症性疾患、例えば、COPD、喘息、及び本明細書に記載の他の疾患の症状を緩和するように作用する他の薬剤と組み合わせることができる。これらの薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸;イブプロフェン;ナプロキセン;インドメタシン;ナブメトン;及びトルメチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドを用いて、炎症を低下させ、免疫系の活動を抑制する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、肺又は呼吸器疾患のための薬剤と組み合わせて投与される。肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、アブサキサン(注射用懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子)、Adempas(リオシグアト)、Anoro Ellipta(ウメクリジニウム及びビランテロール吸入粉末)、Breo Ellipta(フロ酸フルチカゾン及びビランテロール吸入粉末)、Opsumit(マシテンタン)、Qnasl(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)鼻エアロゾル、Sirturo(ベダキリン)、Dymista(塩酸アゼラスチン及びプロピオン酸フルチカゾン)、Kalydeco(アイバカフトール)、Qnasl(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)鼻エアロゾル、Rayos(プレドニゾン)遅延放出錠、Surfaxin(ルシナクタント)、Tudorza Pressair(臭化アクリジニウム吸入粉末)、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Daliresp(ロフルミラスト)、Xalkori(クリゾチニブ)、Cayston(吸入溶液用のアズトレオナム)、Dulera(フロ酸モメタゾン＋フマル酸ホルモテロール二水和物)、Teflaro(セフタロリンフォサミル)、Adcirca(タダラフィル)、Tyvaso(トレプロスチニル)、Alvesco(シクレソニド)、Patanase(塩酸オロパタジン)、Letairis(アンブリセンタン)、Xyzal(二塩酸レボセチリジン)、Brovana(酒石酸アルホルモテロール)、Tygacil(チゲサイクリン)、Ketek(テリスロマイシン)、Spiriva HandiHaler(臭化チオトロピウム)、Aldurazyme(ラロニダーゼ)、Iressa(ゲフィチニブ)、Xolair(オマリズマブ)、Zemaira(アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤)、Clarinex、Qvar(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、Remodulin(トレプロスチニル)、Xopenex(レバルブテロール)、Avelox I.V.(塩酸モキシフロキサシン)、DuoNeb(硫酸アルブテロール及び臭化イプラトロピウム)、Foradil Aerolizer(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)、Invanz、NasalCrom鼻スプレー、Tavist(フマル酸クレマスチン)、Tracleer(ボセンタン)、Ventolin HFA(硫酸アルブテロール吸入エアロゾル)、Biaxin XL(クラリスロマイシン持続放出錠)、セファゾリン及びデキストロースUSP、Tri-鼻スプレー(トリアムシノロンアセトニドスプレー)、Accolate(ザフィルルカスト)、Cafcit注射液、Proventil HFA吸入エアロゾル、Rhinocort Aqua鼻スプレー、Tequin、Tikosynカプセル、Allegra-D、フマル酸クレマスチンシロップ、Curosurf、Dynabac、Infasurf、Priftin、Pulmozyme(ドルナーゼアルファ)、Sclerosol胸腔内エアロゾル、Singulair(モンテルカストナトリウム)、Synagis、Ceftin(セフロキシムアキセチル)、Cipro(シプロフロキサシンHCl)、Claritin RediTabs(10mgロラタジン速崩錠)、Flonase鼻スプレー、Flovent Rotadisk、硫酸メタプロテレオール(Metaprotereol Sulfate)吸入溶液(5％)、Nasacort AQ(トリアムシノロンアセトニド)鼻スプレー、Omnicef、Raxar(グレパフロキサシン)、Serevent、Tilade(ネドクロミルナトリウム)、Tobi、Vanceril 84mcgダブルストレングス(ジプロピオン酸ベクロメタゾン、84mcg)吸入エアロゾル、Zagam(スパルフロキサシン)錠剤、Zyflo(ジレウトン)、Allegra(塩酸フェキソフェナジン)、Astelin鼻スプレー、Atrovent(臭化イプラトロピウム)、Augmentin(アモキシシリン/クラブラネート)、Azmacort(トリアムシノロンアセトニド)吸入エアロゾル、Breathe Right、Claritinシロップ(ロラタジン)、Claritin-D 24時間遅延放出錠(10mgロラタジン、240mg硫酸プソイドエフェドリン)、Covera-HS(ベラパミル)、OcuHist、RespiGam(呼吸器多核体ウイルス免疫グロブリン静注)、Tripedia(吸収ジフテリア・破傷風トキソイド・無細胞百日咳ワクチン)、Vancenase AQ 84mcgダブルストレングス、Visipaque(イオジキサノール)、Zosyn(滅菌ピペラシリンナトリウム/タゾバクタムナトリウム)、Cedax(セフチブテン)、並びにZyrtec(セチリジンHCl)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Daliresp(ロフルミラスト)、Dulera(フロ酸モメタゾン＋フマル酸ホルモテロール二水和物)、Alvesco(シクレソニド)、Brovana(酒石酸アルホルモテロール)、Spiriva HandiHaler(臭化チオトロピウム)、Xolair(オマリズマブ)、Qvar(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、Xopenex(レバルブテロール)、DuoNeb(硫酸アルブテロール及び臭化イプラトロピウム)、Foradil Aerolizer(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)、Accolate(ザフィルルカスト)、Singulair(モンテルカストナトリウム)、Flovent Rotadisk(プロピオン酸フルチカゾン吸入粉末)、Tilade(ネドクロミルナトリウム)、Vanceril(ジプロピオン酸ベクロメタゾン、84mcg)、Zyflo(ジレウトン)、及びAzmacort(トリアムシノロンアセトニド)吸入エアロゾルである。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、Spiriva HandiHaler(臭化チオトロピウム)である。
肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、Tudorza Pressair(臭化アクリジニウム)、Atrovent(イプラトロピウム)、及びSpiriva(チオトロピウム)から選択されるアセチルシステイン(ムコミスト)が挙げられるが、これらに限定されない。
肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、短時間作用型ベータ2作動薬及び長時間作用型ベータ2作動薬から選択されるベータ2作動薬が挙げられる。短時間作用型ベータ2作動薬としては、Proventil(アルブテロール)、Tornalate(ビトルテロール)、Xopenex(レバルブテロール)、Maxair(ピルブテロール)、及びAlupent(メタプロテレノール)が挙げられるが、これらに限定されない。長時間作用型ベータ2作動薬としては、Brovana(酒石酸アルホルモテロール)、Foradil(ホルモテロール)、Arcapta Neohaler(マレイン酸インダカテロール)、及びSerevent(サルメテロール)が挙げられるが、これらに限定されない。
肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、2つの薬剤の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該組合せは、吸入によって投与される。2つの薬剤の組合せとしては、Combivent(アルブテロールとイプラトロピウム)及びAnoro Ellipta(ウメクリジニウムとビランテロールの吸入粉末)から選択されるベータ2作動薬と抗コリン作動薬が挙げられるが、これらに限定されない。2つの薬剤の組合せとしては、Advair(フルチカゾンとサルメテロール)、Breo Ellipta(フロ酸フルチカゾンとビランテロールの吸入粉末)、Dulera(フロ酸モメタゾンとフマル酸ホルモテロール)、及びSymbicort(ブデソニドとホルモテロール)から選択されるベータ2作動薬とコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、Vanceril Beclovent(ベクロメタゾン)、Pulmicort(ブデソニド)、Alvesco(シクレソニド)、Aerobid(フルニソリド)、Flovent(フルチカゾン)、Asmanex(フロ酸モメタゾン)、及びAzmacort(トリアムシノロン)から選択されるコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、Singulair(モンテルカスト)、Accolate(ザフィルルカスト)、及びZyflo(ジレウトン)から選択されるロイコトリエン阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、Intal(クロモリンナトリウム)及びTilade(ネドクロミル)から選択される肥満細胞安定化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
肺又は呼吸器疾患のための薬剤の例としては、Daliresp(ロフルミラスト)から選択されるホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態は、免疫又は感染性疾患のための薬剤と組み合わせて投与される。免疫又は感染性疾患のための薬剤の例としてはKineret(アナキンラ)、Lovenox(エノキサパリンナトリウム)注射液、Makena(カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン注射液)、Myalept(注射用メトレレプチン)、Qnasl(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)鼻エアロゾル、Simponi(ゴリムマブ)、Sitavig(アシクロビル)口腔錠、Tecfidera(フマル酸ジメチル)、Tivicay(ドルテグラビル)、VariZIG、水痘帯状疱疹免疫グロブリン(ヒト)、Flublok(季節性インフルエンザワクチン)、Flucelvax(インフルエンザウイルスワクチン)、Fulyzaq(crofelemer)、Horizant(ガバペンチンエナカルビル)、Qnasl(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)鼻エアロゾル、Rayos(プレドニゾン)遅延放出錠、Stribild(エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル)、Tudorza Pressair(臭化アクリジニウム吸入粉末)、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Benlysta(ベリムマブ)、Complera(エムトリシタビン/リルピビリン/フマル酸テノホビルジソプロキシル)、Daliresp(ロフルミラスト)、Dificid(フィダキソマイシン)、Edurant(リルピビリン)、Firazyr(イカチバント)、Gralise(ガバペンチン)、Incivek(テラプレビル)、Nulojix(ベラタセプト)、Victrelis(ボセプレビル)、Cayston(吸入溶液用のアズトレオナム)、Egrifta(注射用のテサモレリン)、Menveo(髄膜炎ワクチン)、Oravig(ミコナゾール)、Prevnar 13(肺炎球菌13価コンジュゲートワクチン)、Teflaro(セフタロリンフォサミル)、Zortress(エベロリムス)、Zymaxid(ガチフロキサシン眼科用溶液)、Bepreve(ベシル酸ベポタスチン眼科用溶液)、Berinert(C1エステラーゼ阻害剤(ヒト))、Besivance(ベシフロキサシン眼科用懸濁液)、Cervarix[ヒトパピローマウイルス2価(16型及び18型)ワクチン、組換え]、Coartem(アルテメーター/ルメファントリン)、Hiberix(ヘモフィルスbコンジュゲートワクチン;破傷風トキソイドコンジュゲート)、Ilaris(カナキヌマブ)、Ixiaro(日本脳炎ワクチン、不活化、沈降)、Kalbitor(エカランチド)、Qutenza(カプサイシン)、Vibativ(テラバンシン)、Zirgan(ガンシクロビル眼科用ジェル)、Aptivus(チプラナビル)、Astepro(塩酸アゼラスチン鼻スプレー)、Cinryze(C1阻害剤(ヒト))、Intelence(エトラビリン)、Moxatag(アモキシシリン)、Rotarix(ロタウイルスワクチン、生、経口)、Tysabri(ナタリズマブ)、Viread(フマル酸テノホビルジソプロキシル)、Altabax(レタパムリン)、AzaSite(アジスロマイシン)、Doribax(ドリペネム)、Extina(ケトコナゾール)、Isentress(ラルテグラビル)、Selzentry(マラビロク)、Veramyst(フロ酸フルチカゾン)、Xyzal(レボセチリジン二塩酸塩)、Eraxis(アニデュラファンギン)、Gardasil(4価ヒトパピローマウイルス(6型、11型、16型、18型)組換えワクチン)、Noxafil(ポサコナゾール)、Prezista(ダルナビル)、Rotateq(ロタウイルスワクチン、生、経口5価)、Tyzeka(テルビブジン)、Veregen(クネカテキン)、Baraclude(エンテカビル)、Tygacil(チゲサイクリン)、Ketek(テリスロマイシン)、Tindamax、チニダゾール、Xifaxan(リファキシミン)、Amevive(アレファセプト)、FluMist(インフルエンザウイルスワクチン)、Fuzeon(エンフビルチド)、Lexiva(ホスアンプレナビルカルシウム)、Reyataz(硫酸アタザナビル)、Alinia(ニタゾキサニド)、Clarinex、Daptacel、Fluzone防腐剤無添加、Hepsera(アデホビルジピボキシル)、Pediarixワクチン、Pegasys(ペグインターフェロンアルファ-2a)、Restasis(シクロスポリン眼科用エマルジョン)、Sustiva、Vfend(ボリコナゾール)、Avelox I.V.(塩酸モキシフロキサシン)、Cancidas、Peg-Intron(ペグインターフェロンアルファ-2b)、Rebetol(リバビリン)、Spectracef、Twinrix、Valcyte(バルガンシクロビルHCl)、Xigris(ドロトレコギンアルファ[活性化])、ABREVA(ドコサノール)、ビアキシンXL(クラリスロマイシン持続放出錠)、セファゾリン及びデキストロースUSP、小児用モトリンコールド、Evoxac、Kaletraカプセル及び経口溶液、Lamisil(塩酸テルビナフィン)溶液(1％)、Lotrisone(クロトリマゾール/ジプロピオン酸ベタメタゾン)ローション、Malarone(アトバコン;塩酸プログアニル)錠剤、Rapamune(シロリムス)錠剤、Rid Mousse、Tri-鼻スプレー(トリアムシノロンアセトニドスプレー)、Trivagizole 3(クロトリマゾール)膣用クリーム、Trizivir(硫酸アバカビル;ラミブジン;ジドブジンAZT)錠剤、Agenerase(アンプレナビル)、Cleocin(リン酸クリンダマイシン)、Famvir(ファムシクロビル)、Norvir(リトナビル)、Panretinゲル、Rapamune(シロリムス)経口溶液、Relenza、Synercid I.V.、Tamifluカプセル、Vistide(シドホビル)、Allegra-D、CellCept、フマル酸クレマスチンシロップ、Dynabac、REBETRON(商標)組合せ療法、Simulect、Timentin、Viroptic、INFANRIX(沈降ジフテリア・破傷風トキソイド・無細胞百日咳ワクチン)、Acyclovir Capsules、Aldara(イミキモド)、Aphthasol、Combivir、Condyloxゲル0.5％(ポコフィロックス(pokofilox))、Flagyl ER、Flonase鼻スプレー、Fortovase、INFERGEN(インターフェロンアルファコン-1)、Intron A(インターフェロンアルファ-2b、組換え)、Rescriptor錠剤(メシル酸デラビルジン錠)、SPORANOX(イトラコナゾール)、Stromectol(イベルメクチン)、Taxol、Trovan、VIRACEPT(メシル酸ネルフィナビル)、Zerit(スタブジン)、Albenza(アルベンダゾール)、Apthasol(アムレキサノックス)、Carringtonパッチ、Confide、Crixivan(硫酸インジナビル)、Gastrocrom経口濃縮物(クロモリンナトリウム)、Havrix、Lamisil(塩酸テルビナフィン)錠剤、Leukine(サルグラモスチム)、経口Cytovene、RespiGam(呼吸器多核体ウイルス免疫グロブリン静注)、Videx(ジダノシン)、Viramune(ネビラピン)、Vitrasertインプラント、Zithromax(アジスロマイシン)、Cedax(セフチブテン)、クラリスロマイシン(ビアキシン)、Epivir(ラミブジン)、Invirase(サキナビル)、Valtrex(バラシクロビルHCl)、並びにZyrtec(セチリジンHCl)が挙げられるが、これらに限定されない。
以下に提供される実施例及び調製物は、本明細書に提供される化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに説明及び例証する。本開示の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって何ら限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、別途特記されない限り、単一のキラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。2以上のキラル中心を有する分子は、別途特記されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。
(化合物の合成)
いくつかの実施例において、本明細書に提供される化合物は、当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、本明細書に提供される化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。スキーム1は、アミンA-30、F-50、X-40、及びH50の合成を示している。スキーム2は、アミドD-20及び式Iの合成を示している。
スキーム1
Figure 0006701088
 具体的には、方法Aのスキーム1において、イソキノリノンアミン化合物A-30を2工程で生成させる。例えば、第1工程において、化合物A-10を化合物A-20に変換する。化合物A-20をtert-ブチル(1-メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートとカップリングさせて、化合物A-30を得る。いくつかの実施態様において、イソキノリノン化合物を方法Hに従って調製することができる。例えば、化合物H-10をtert-ブチル(1-メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートとカップリングさせて、化合物H-20を生成させ、その後、これをH-30に変換する。化合物H-30をB-NH2と反応させて、化合物H-40を形成させ、その後、これを、例えば、酸で処理して、H-50を得る。
方法Fにおいて、キナゾリノンF-50を生成させる。例えば、化合物F-10を化合物F-20に変換し、これを2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸とカップリングさせて、F-30を形成させる。その後、化合物F-30を化合物F-40に変換する。化合物F-40を脱保護して、化合物F-50を得る。或いは、キナゾリノンX-40を、2-アミノ-6-クロロ安息香酸から出発して化合物X-10を生成させて調製することができる。該化合物X-10を化合物X-20に変換することができる。化合物X-20を2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸とカップリングさせて、化合物X-30を生成させることができ、これを所望の化合物X-40に変換することができる。
スキーム2において、アミン化合物A30、F50、X-40、又はH50をWd-C(O)OHで処理して、アミドD20を得、これをアルキンで処理して、式(I)の化合物を生成させる。
スキーム2
Figure 0006701088
(化学的実施例)
本明細書に記載の化学物質は、本明細書中の1以上の例示的スキーム及び/又は当技術分野で周知の技術に従って合成することができる。
反対のことが規定されない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、通常、-10℃〜200℃の温度範囲内で行われる。さらに、別途規定される場合を除き、反応時間及び反応条件は、おおよそのものであり、例えば、約大気圧で、約-10℃〜約110℃の温度範囲内で、ある期間、すなわち、例えば、約1〜約24時間かけて行われることが意図され;一晩放置される反応は、いくつかの実施態様において、平均で約16時間であることができる。
「溶媒」、「有機溶媒」、及び「不活性溶媒」という用語は、各々、それらとともに記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、メチレンクロリド(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどを含む。反対のことが規定されない限り、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。反対のことが規定されない限り、限定試薬の各々のグラムに関して、溶媒1cc(又はmL)は、1体積当量に相当する。
本明細書に記載の化学物質及び中間体の単離及び精製は、望ましい場合、任意の好適な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどによって達成することができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書の以下の実施例を参照することにより与えられる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順を使用することもできる。
望ましい場合、非限定的な例示的化合物の(R)-及び(S)-異性体は、存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成によるか;例えば、結晶化、気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成によるか; 1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元と、それに続く、修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離;又はキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下での気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。或いは、特定のエナンチオマーを、光学的に活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によるか、又は一方のエナンチオマーをもう一方のエナンチオマーに不斉転換で変換することによって合成することができる。さらに、本明細書に提供される化合物のアトロプ異性体(すなわち、単結合の周りの束縛された回転に起因する立体異性体)を当業者に公知の方法によって分割又は単離することができる。例えば、オルト又はメタ置換フェニルを有するあるB置換基は、アトロプ異性体を形成することができ、ここで、それらは、分離及び単離することができる。
本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る酸と任意に接触させて、対応する酸付加塩を形成させることができる。また、本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る塩基と任意に接触させて、対応する塩基付加塩を形成させることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、通常、一般に周知の合成方法の適切な組合せによって合成することができる。これらの化学物質を合成するのに有用な技術は、本開示に基づいて、関連技術の当業者にとって見てすぐに分かるものでもあるし、利用しやすいものでもある。任意に置換される出発化合物及び他の反応剤の多くは、例えば、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)から市販されているか、又は一般に利用される合成方法を用いて当業者によって容易に調製されることができる。
以下の考察は、化合物を作製する際に使用可能な多様な方法の一部を説明するために提供されており、本明細書に提供される化合物を調製する際に使用することができる反応又は反応シークエンスの範囲を限定することを意図するものではない。
(一般的な合成方法)
本明細書における化合物が一般的に記載されているが、それは、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。該実施例は、単に特定の態様及び実施態様の例示を目的として含まれているに過ぎず、これらの態様及び実施態様を限定することを意図するものではない。
(i)アミンコアの一般的な合成方法:
Figure 0006701088
 (S)-3-(1-アミノエチル)-イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件:
室温で、DCM(1.2M、例えば、1275mL)中の所与のo-メチル安息香酸(A-1)(1当量、例えば、1.5mol)及びDMF(触媒量、例えば、2mL)の撹拌混合物に、塩化オキサリル(1.1当量、例えば、1.65mol)を5分間かけて添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌する。その後、該混合物を真空中で濃縮する。残渣をDCM(150mL)に溶解させ、得られた溶液(溶液A)を次の工程でそのまま使用する。
DCM(1.2M、例えば、1350mL)中のアニリン(1.05当量、例えば、1.58mol)及びトリエチルアミン(2.1当量、例えば、3.15mol)の撹拌混合物に、反応温度を氷水浴で25℃〜40℃に維持しながら、上記の溶液A(例えば、150mL)を滴加する。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水(例えば、1000mL)を添加する。有機層を分離し、水(2回、例えば、1000mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。生成物をn-ヘプタン(例えば、1000mL)に懸濁させ、室温で30分間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、ヘプタン(例えば、500mL)ですすぎ、真空中でさらに乾燥させると、アミド(A-2)が得られる。
アルゴン雰囲気下、-30℃で、無水THF(例えば、250mL)中のアミド(A-2)(1当量、例えば、173mmol)の撹拌混合物に、n-ブチルリチウム(2.5当量、2.5M、例えば、432mol)のヘキサン溶液を、内部温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、30分間かけて滴加する。その後、得られた混合物を-30℃で30分間撹拌する。
アルゴン雰囲気下、-30℃で、無水THF(例えば、250mL)中の(S)-tert-ブチル 1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(1.5当量、例えば、260mmol)の撹拌混合物に、内部温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、塩化イソプロピルマグネシウム(1.65当量、1M、例えば、286mmol)のTHF溶液を30分間かけて滴加する。得られた混合物を-30℃で30分間撹拌する。その後、内部温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、この溶液を上記の反応混合物にゆっくりと添加する。得られた混合物を-15℃で1時間撹拌する。反応混合物を水(例えば、50mL)でクエンチし、その後、-10℃〜0℃において濃HClで酸性化し、pHを1〜3に合わせる。混合物を室温まで温めておき、真空中で濃縮する。残渣をMeOH(例えば、480mL)に溶解させ、その後、濃HCl(例えば、240mL)を室温で素早く添加する。得られた混合物を還流状態で1時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、容量を約450mLにまで減らす。残渣をヘプタン及び酢酸エチルの2:1混合物(例えば、2×500mL)で抽出する。内部温度を-10℃〜0℃に維持しながら、水層を濃水酸化アンモニウムで塩基性化して、pH値を9〜10に合わせる。その後、混合物をDCM(例えば、3×300mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣を室温でMeOH(例えば、1200mL)に溶解させる。この溶液に、D-(-)-酒石酸(0.8当量、例えば、21g、140mmol)を室温で一度に添加する。室温で30分間撹拌した後、白色の固体が沈殿し、混合物を室温で10時間スラリー化させる。固体を濾過により回収し、MeOH(例えば、3×50mL)ですすぐ。回収された固体を水(例えば、500mL)に懸濁させ、その後、室温で濃水酸化アンモニウム溶液で中和して、pHを9〜10に合わせる。混合物をDCM(例えば、3×200mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、(S)-3-(1-アミノエチル)-イソキノリン-1(2H)-オン(A-3)が得られる。
Figure 0006701088
 3-(アミノメチル)-イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件:
DCM(1M、例えば、400mL)中の安息香酸(B-1)(1当量、例えば、400mmol)、塩化オキサリル(2当量、例えば、101g、800mmol)、及びDMF(触媒量、例えば、0.2ml)の混合物を、室温で2時間撹拌する。該混合物を真空中で濃縮すると、酸塩化物(B-2)が得られる。得られた生成物を、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用する。
DCM(1.4M、例えば、300mL)中のR2NH2アミン(1.05当量、例えば、420mmol)及びトリエチルアミン(1.7、例えば、700mmol)の混合物を室温で10分間撹拌する。この混合物に、酸塩化物(B-2)(1当量、例えば、400mmol)を滴加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌する。反応混合物を水(例えば、300mL)に注ぎ入れ、DCM(例えば、3×200mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物が得られる。該生成物をイソプロピルエーテル(例えば、300mL)に懸濁させ、還流状態で30分間撹拌し、その後、0〜5℃に冷却する。沈殿物を濾過により回収し、真空中でさらに乾燥させると、生成物のアミド(B-3)が得られる。
アルゴン雰囲気下、-78℃で、アミド(B-3)(1.0当量、例えば、0.1mol)の無水THF(0.4M、例えば、225mL)撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(2.5M、3当量、例えば、120mL、0.3mol)のヘキサン溶液を、内部温度を-78℃〜-50℃に維持しながら、1時間かけて滴加する。得られた混合物を-70℃で1時間撹拌し、その後、シュウ酸ジエチル(1.2当量、例えば、17.5g、0.12mol)を素早く添加する(添加時に温度が-20℃に上昇する)。混合物を-50℃で10分間撹拌し、その後、水(例えば、100mL)でクエンチする。無機塩を濾過により除去し、濾液を酢酸エチル(例えば、2×100mL)で洗浄する。合わせた有機層を、ブライン(例えば、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物が半固体として得られる。該生成物を、イソプロピルエーテル(例えば、100mL)中、室温で10分間スラリー化させる。固体を濾過により回収し、真空中でさらに乾燥させると、生成物(B-4)が得られる。得られた生成物を次の工程でそのまま使用する。
化合物(B-4)(1当量、例えば、88mmol)を、0.9MでHCl/MeOH(100mL、例えば、10M)で溶解させ、得られた混合物を還流状態で1時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル(100mL)中、室温で30分間スラリー化させる。固体を濾過により回収し、酢酸エチル(3×50mL)ですすぎ、真空中でさらに乾燥させると、生成物(B-5)が得られる。
窒素雰囲気下、-78℃で、水素化アルミニウムリチウム(3当量、例えば、15.6g、410mmol)の無水THF(0.3M、例えば、500mL)撹拌懸濁液に、(B-5)(1当量、例えば、137mmol)を10分間かけてゆっくりと添加する。得られた混合物を-30℃まで温めておき、30分間撹拌する。その後、該混合物を-78℃に冷却し、水(例えば、100mL)で注意深くクエンチする。該混合物を室温まで温めておき、シリカゲル(例えば、20g)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。生成物混合物をH2O(例えば、200mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(例えば、3×200mL)で抽出する。合わせた有機層を、ブライン(例えば、100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。生成物を酢酸エチル(例えば、30mL)に懸濁させ、10分間撹拌する。固体を濾過により回収し、真空中でさらに乾燥させると、生成物(B-6)が得られる。
三臭化リン(1.2当量、例えば、3.42g、12.6mmol)及びDMF(2.0当量、例えば、1.6g、21.0mmol)をCH3CN(0.13M、例えば、100mL)に溶解させ、得られた混合物を-10℃で10分間撹拌する。この混合物に、アルコール(B-6)(1.0当量、10.5mmol)を何回かに分けて添加する。得られた混合物を室温まで温めておき、さらに30分間撹拌する。反応混合物を0〜5℃で飽和NaHCO3水溶液で中和し、その後、濾過する。濾液を酢酸エチル(例えば、3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20％酢酸エチル-石油エーテル)により精製すると、生成物の臭化物(B-7)が得られる。
室温で、DMF(例えば、20mL)中のフタルイミド(1.1当量、例えば、6.93mmol)の撹拌混合物に、カリウム-tert-ブトキシド(1.5当量、例えば、1.1g、9.45mmol)を何回かに分けて10分間かけて添加し、その後、臭化物(B-7)(1.0当量、例えば、6.3mmol)を添加する。得られた混合物を100℃で2時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却させておき、その後、氷水(例えば、30mL)に注ぎ入れる。混合物を酢酸エチル(例えば、3×20mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、16％酢酸エチル-石油エーテル)により精製すると、生成物のジオン(B-8)が得られる。
ジオン(B-8)(1.0当量、例えば、1.5mmol)及びヒドラジン水和物(例えば、8.0当量、600mg、12mmol)をEtOH(例えば、20mL)に溶解させ、得られた混合物を還流状態で1時間撹拌する。該混合物を室温まで冷却させておき、その後、濾過する。濾過ケーキをEtOH(例えば、10mL)で洗浄する。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、2.5％MeOH-DCM)により精製すると、アミン(B-9)が得られる。
(ii)アミド合成の一般的な方法:
Figure 0006701088
 無水DMF(例えば、5mL)中のアミン(D-1)(1.0当量、例えば、0.5mmol)、Wd-COOHカルボン酸(1.1当量、例えば、0.55mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量、例えば、0.17mL、1.0mmol)の混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.3当量、例えば、0.65mmol)及びEDC塩酸塩(1.3当量、例えば、0.65mmol)を順次添加し、得られた混合物を室温で2〜16時間撹拌する。氷水又は飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、その後、10分間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥させる。回収された固体をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、0〜10％MeOH-DCM)によりさらに精製すると、生成物のアミド(D-2)が得られる。
方法E:
アミン(D-1)(1当量、例えば、0.25mmol)、Wd-COOHカルボン酸(1.1当量)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.3当量)のジメチルホルムアミド(0.1M)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)で、その後、EDC塩酸塩(1.3当量、例えば、63mg)で処理する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。該反応混合物を水(5×溶媒)で希釈し、酢酸(1.5当量)を添加し、その後、混合物を氷浴中で40分間撹拌する。得られた沈殿物を濾過により回収し、水(例えば、3×3mL)で洗浄する。回収された固体を真空中で乾燥させると、アミド(D-2)が得られる。
Figure 0006701088
 トルエン(例えば、800mL)中のニトロ安息香酸(F-1)(1.0当量、1.0mol)及びDMF(例えば、2.0mL)の撹拌混合物に、塩化チオニル(4.0当量、例えば、292mL、1.0mol)を(15分間かけて)滴加し、得られた混合物を還流状態で1.5時間撹拌する。該混合物を室温まで冷却させておき、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCM(例えば、100mL)に溶解させると、溶液Aが形成され、これを次の工程でそのまま使用する。
DCM(1.6M、例えば、700mL)中の所与のアミンR2-NH2(1.1当量、例えば、102.4g、1.1mol)及びトリエチルアミン(2.0当量、例えば、280mL、2.0mol)の撹拌混合物に、反応温度を10℃未満に維持しながら、溶液Aを滴加する。得られた混合物を室温まで温めておき、その後、室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水(例えば、1.0L)で希釈し、15分間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、イソプロピルエーテル(例えば、3×100mL)及び石油エーテル(例えば、3×100mL)ですすぎ、その後、真空中で乾燥させると、生成物のアミド(F-2)が得られる。
室温で、トルエン(0.3M、例えば、60mL)中のニトロ-ベンズアミド(F-2)(1.0当量、例えば、20.0mmol)及びDMF(触媒量)の混合物に、塩化チオニル(8.2当量、例えば、12mL、164mmol)を(5分間かけて)滴加し、得られた混合物を還流状態で2時間撹拌する。該混合物を室温まで冷却させておき、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCM(例えば、10mL)に溶解させると、溶液Bが形成され、これを次の工程でそのまま使用する。
DCM(0.8M、例えば、20mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(0.8当量、例えば、16.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量、例えば、4.0g、31.0mol)の撹拌混合物に、反応温度を0〜10℃に維持しながら、溶液Bを滴加する。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水(例えば、100mL)でクエンチする。有機層を分離し、水層をDCM(例えば、2×80mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル(例えば、100mL)中で15分間スラリー化させる。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、生成物(F-3)が得られる。
15℃で、亜鉛末(10.0当量、例えば、7.2g、110mmol)の氷酢酸(2.8M、例えば、40mL)懸濁液に、(F-3)(1.0当量、例えば、11.0mmol)の氷酢酸(0.3M、例えば、40mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌する。該混合物を氷水(例えば、200mL)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、pHを8に合わせる。得られた混合物をDCM(例えば、3×150mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(7％酢酸エチル-石油エーテル)により精製すると、生成物(F-4)が得られる。
化合物(F-4)(1.0当量、例えば、0.5mmol)を塩化水素メタノール溶液(8当量、例えば、2N、20mL)に溶解させ、得られた混合物を室温で2時間撹拌する。該混合物を真空中で濃縮する。残渣を水(30mL)で希釈し、その後、温度を5℃未満に維持しながら、飽和水性NaHCO3で中和して、pHを8に合わせる。得られた混合物をDCM(例えば、3×30mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル(例えば、10mL)中でスラリー化させる。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、生成物(F-5)が得られる。
キナゾリノン(F-5)を用いて、例えば、方法Dを用いて、アミンをWd基にカップリングさせて、本明細書に記載の化合物を合成することができる。
Figure 0006701088
 或いは、キナゾリノンコアを有する化合物を、PCT公開第WO2013082540号における手順に従って調製することができる。
方法FFにおいて、2-アミノ-6-クロロ安息香酸(63mmol、1.0当量)を、250mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(60mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下に置き、50℃まで加熱する。ピリジン(2.0当量)を添加し、その後、内部温度を60℃未満に維持しながら、トリホスゲン(30mLのアセトニトリル中、0.34当量)の溶液を滴加する。その後、混合物を50℃で2時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去する。残りの残渣を、50mLの水に分散させ、濾過する。得られた固体を最小量のアセトニトリルで洗浄して、汚れを除去し、その後、乾燥させると、所望の無水物X-1が得られる。
無水物X-1(25.5mmol、1.0当量)を、アルゴン雰囲気下、200mLの丸底フラスコ中で、ジオキサン(40mL)に懸濁させる。アニリン(1.0当量)を滴加する。加熱を40℃で開始させ、100℃まで徐々に上昇させる。4時間後、出発物質の大部分が消費され、その後、反応液を冷却させておく。その後、溶媒を真空下で除去すると、油状物が得られ、これをトルエンに再溶解させ、その後、溶媒がほぼ分配状態に見えるまで、ヘキサンを添加する。混合物を14時間撹拌し、その後、固体がフラスコ中に現れた。この固体を真空濾過により単離し、ヘキサンで洗浄すると、所望のアミドX-2が高収率で得られる。
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(33.0mmol、2.0当量)を、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(70mL)に溶解させ、その後、N-メチルモルホリン(2.2当量)を滴加する。その後、混合物をアセトン/ドライアイス浴中で-17℃に冷却し、その後、イソブチルクロロホルメート(無水テトラヒドロフラン10mL中、2.0当量)の溶液を該混合物に滴加し、その後、30分間撹拌する。その後、アミンX-2の溶液(無水テトラヒドロフラン10mL中10当量)を添加する。その後、ドライアイス浴を取り外し、混合物を室温で90分間撹拌する。その後、これを60℃までさらに2時間加熱し、その後、それを冷却させておく。その後、MTBE(150mL)及び水(150mL)を、激しく撹拌しながら、順に添加する。相を分離し、有機相を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後、溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配5〜30酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製すると、X-3がカップリングされた生成物として得られる。
その後、化合物X-3(4.9mmol、1.0当量)をアセトニトリル(100mL)に懸濁させる。その後、トリエチルアミン(48当量)を撹拌しながら添加し、その後、クロロトリメチルシラン(15当量)を滴加する。その後、フラスコを密閉し、90℃まで3日間加熱する。反応液を冷却させておき、その後、溶媒を真空下で除去する。その後、残渣を酢酸エチル(120mL)に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム(1×100mL)、水(1×100mL)、及びブライン(1×100mL)で順に洗浄する。その後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、環化生成物X-4が得られる。該生成物は、後続の反応でそのまま使用することができるか、又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することができる。
Figure 0006701088
 (S)-3-(1-アミノエチル)l-8-(トリフルオロメチル)イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件:
0〜5℃で、2-アミノ-6-メチル安息香酸(G-1)(20.0g、132.0mmol、1.0当量)のH2O(55mL)懸濁液に、濃HCl(36.5％、64mL、749mmol、5.7当量)をゆっくりと添加する。15分間撹拌した後、混合物を、0〜5℃で、亜硝酸ナトリウム(12.02g、174.0mmol、1.32当量)のH2O(36mL)溶液に滴加し、得られた混合物を1時間撹拌する。その後、得られた溶液を、0〜5℃で、KI(60.5g、364.5mmol、2.76当量)のH2O(150mL)溶液に添加する。反応混合物を室温まで温めておき、室温で一晩撹拌する。該混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜20％酢酸エチル-石油エーテル)により精製すると、生成物の2-ヨード-6-メチル安息香酸(G-2)が得られる。
室温で、DCM(350mL)中の2-ヨード-6-メチル安息香酸(G-2)(305.3mmol、1.0当量)及びDMF(0.3mL)の撹拌混合物に、塩化オキサリル(466.4mmol、1.5当量)を滴加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCM(50mL)に溶解させ、得られた溶液(溶液A)を次の工程でそのまま使用する。
反応温度を氷水浴で30℃未満に制御しながら、DCM(350mL)中のR3-置換アニリン(335.7mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(915.0mmol、3.0当量)の撹拌混合物に、溶液A(150mL)を滴加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水(200mL)でクエンチする。有機層を分離し、水(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。生成物をイソプロピルエーテルですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物のアミド(G-3)が得られる。
DMF(130mL)中のアミド(G-3)(18.0mmol、1.0当量)、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(72.9mmol、4.0当量)、及びCuI(3.63mmol、0.2当量)の混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌する。該混合物を室温まで冷却させておき、その後、真空中で濃縮して、溶媒を除去する。得られた残渣を酢酸エチル(60mL)と水(60mL)に分配し、水層を酢酸エチル(2×60mL)で抽出する。合わせた有機層を水(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物のトリフルオロメチルアミド(G-4)が得られる。
アルゴン雰囲気下、-40℃で、無水THF(25mL)中のアミド(G-4)(10.1mmol、1.0当量)の撹拌混合物に、n-ブチルリチウム(2.5M、25.3mmol、2.5当量)のTHF溶液を(15分間かけて)滴加し、添加中、内部温度を-30℃〜-20℃に制御する。得られた混合物を-30℃でさらに1時間撹拌する。アルゴン雰囲気下、-30℃で、無水THF(20mL)中の(S)-tert-ブチル 1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(11.1mmol、1.1当量)の撹拌混合物に、塩化イソプロピルマグネシウム(12.6mmol、1.25当量)のTHF溶液を(15分間かけて)滴加し、添加中、内部温度を-20℃未満に制御する。得られた混合物を-15℃で1時間撹拌する。その後、この溶液を、-30℃で上記の反応混合物に(10分間かけて)ゆっくりと添加し、得られた混合物を-30℃でさらに30分間撹拌する。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、その後、-5℃で、濃HClで酸性化して、pHを5に合わせる。該混合物を室温に温めておき、真空中で濃縮する。残渣をMeOH(10mL)に溶解させ、その後、室温で濃HCl(10mL)を素早く添加する。得られた混合物を還流状態で2時間撹拌し、室温に冷却し、その後、真空中で濃縮する。残渣を水(15mL)に懸濁させ、内部温度を5℃未満に維持しながら、濃水酸化アンモニウムで塩基性化して、pHを9〜10に合わせ、その後、DCM(3×15mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をMeOH(70mL)に溶解させる。この溶液に、室温で、D-(-)-酒石酸(8.1mmol、0.8当量)を一度に添加する。室温で30分間撹拌した後、固体が沈殿すると、混合物を室温で10時間スラリー化させる。沈殿物を濾過により回収し、MeOH(3×4.0mL)ですすぐ。回収された固体を水(30mL)に懸濁させ、その後、室温で、濃水酸化アンモニウム溶液で中和して、pHを9〜10に合わせる。混合物をDCM(3×15mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物の(S)-3-(1-アミノエチル)-8-(トリフルオロメチル)イソキノリン-1(2H)-オン(G-5)が得られる。
Figure 0006701088
 (S)-3-(1-アミノエチル)-イソキノリン-1(2H)-オンの一般的な調製条件:
窒素下、火炎乾燥した丸底フラスコ中で、o-メチル安息香酸(H-1)(1当量、例えば、46.9mmol)をTHF(1M、例えば、50mL)に溶解させる。得られた均質な黄色の溶液を-25℃に冷却し、n-ヘキシルリチウム(4.3当量、例えば、202mmol;ヘキサン中2.3M)をゆっくりと添加し、その後、溶液が濃い赤色になると、-20℃で20分間撹拌する。
(S)-Tert-ブチル 1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(1.3当量、例えば、61.0mmol)を、N2下で第2の乾燥した丸底フラスコに仕込み、70mLの乾燥THFに懸濁させ、-10℃に冷却する。塩化イソプロピルマグネシウム(2M、2.7当量、例えば、127mmol)をゆっくりと添加すると、透明な黄色の溶液が結果として得られる。その後、この溶液を、第1の丸底フラスコ中にカニューレでゆっくりと滴下する。添加が終了した後、暗色の溶液をゆっくりと室温に温め、室温で2時間撹拌する。その後、反応混合物を-10℃に再冷却し、N2下、-10℃で、酢酸エチル(例えば、15mL)及びイソ酪酸(例えば、10mL)を入れた別のフラスコ中に、カニューレで素早く添加する。この間に、混合物は、オレンジ色の混濁したものから透明で均質なものに変わる。添加後、混合物を5分間撹拌し、その後、水(例えば、10mL)を速やかに添加し、それを室温で10分間激しく撹拌する。
その後、混合物を分液漏斗に移し、水(例えば、200mL)を添加して、塩を溶解させる(pH〜9)。水層をEtOAc(例えば、3×400mL)で抽出する。その後、水層をHCl(2M)でpH 3にまで酸性化し、その後、EtOAc(例えば、3×500mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗物質が得られ、これを、MeOH/DCM(2〜10％MeOHの勾配)を用いて、シリカゲルのパッドに通して真空下で濾過すると、濃縮後に酸H-2が得られる。
撹拌子が入った50mL丸底フラスコに、無水酢酸(1.5M、例えば、10mL)中の安息香酸H-2(1当量、例えば、14.63mmol)を入れ、その後、生成物への完全な変換がLC/MSによって示されるまで、70℃で2.5時間撹拌する。無水酢酸を減圧下で蒸発させ、粗残渣をcombiflash(EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製すると、ラクトンH-3が得られる。
撹拌子が入った50mLの乾燥した丸底フラスコに、2mLのDCM(0.8M)中のアミンR2NH2(5.1当量、例えば、1.54mmol)を入れ、その後、トリメチルアルミニウム(5.1当量、例えば、1.54mmol)を該溶液に添加し、15分間撹拌する。その後、DCM(1.5M、例えば、2mL)中のラクトンH-3(1.0当量、例えば、0.31mmol)の溶液を添加する。その後、LC/MS分析が所望の生成物の完全な形成を示すまで、該混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を10mLのロシェル塩でクエンチし、2時間撹拌する。その後、該混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、黄色の粘液H-4が得られ、これを次の工程でそのまま使用する。
イソプロパノール(0.06M、例えば、5mL)中のアミドH-4(1当量、0.31mmol)に、3mLの濃HCl(300当量)を添加した。その後、LC/MSによって残存する出発物質がないことが示されるまで、該混合物を、油浴中、65℃で3時間加熱する。その後、フラスコを熱源から取り外し、溶媒を減圧下で蒸発させると、黄色の固体H-5が得られ、これを後続の変換でそのまま使用する。
(iii)アルキン合成の一般的な方法:
Figure 0006701088
 密閉容器に、PdCl2(MeCN)2及びX-Phos(3:1の比のX-Phos対PdCl2(MeCN)2、5〜15mol％の触媒)、炭酸セシウム(1.5〜3.0当量)、及びプロピオニトリル(0.5M)を仕込む。混合物を5分間撹拌し、その後、臭化アリール基質又はヨウ化アリール基質を添加した。さらに5分間撹拌した後、TMS-アセチレン(3.0当量)を添加し、フラスコを密閉し、室温で10分間加熱し、その後、95℃で1時間加熱する。反応液を冷却させておき、その後、それをシリカゲル上で直接濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンの勾配)を用いて精製すると、アルキンI-1が得られる。
その後、アルキンI-1(1.0当量)をテトラヒドロフラン(0.13M)に溶解させ、TBAF(1.1当量、テトラヒドロフラン中1.0M)を仕込む。得られた混合物を室温で6時間撹拌し、その後、それを飽和重炭酸塩溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、シリカゲル上で濃縮し、ここで、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンの勾配)により直接精製すると、アリールアルキンI-2が得られる。
Figure 0006701088
 アルデヒド(1.0当量)を無水メタノール(0.2〜0.5mM)に溶解させ、炭酸セシウム(1.0当量)を仕込み、0〜5℃に冷却した。ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(1.0当量)を滴加し、その後、反応液を1〜18時間撹拌させておき、その後、粗混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製すると、所望のアルキンJ-1が得られた。
Figure 0006701088
 2級アミン(1.0当量)をアセトニトリル(0.42M)に溶解させ、炭酸カリウム(1.1当量)を添加した。白色の懸濁液を0〜5℃で5分間撹拌し、その時点の後、臭化プロパルギル(1.01当量)を3分間かけて滴加した。その後、反応液を、0〜5℃でさらに15分間、その後、室温で15時間撹拌した。その後、不均質な混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、MTBEで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、セライトに通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、所望のアルキンK-1が得られた。
(実施例1)
Figure 0006701088
 化合物4を、次の手順に従って、化合物Aから3工程で調製した:化合物Aを方法Aに従って調製した。それを、次の手順に従って、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸にカップリングさせた。化合物A(27.4mmol、1.0当量)、HOBt水和物(1.2当量)、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(1.05当量)、及びEDC(1.25当量)を、撹拌子の入った200mLの丸底フラスコに添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)を添加し、懸濁液を室温で2分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(4.0当量)を添加すると、その後、懸濁液は均質となり、これを22時間撹拌すると、反応フラスコ中に固体ケーキが形成された。固体混合物を水(600mL)に添加し、3時間撹拌した。得られたクリーム色の固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させた。その後、該固体を塩化メチレン(40mL)に溶解させ、その後、トリフルオロ酢酸(10当量、20mL)を添加し、反応液を室温で30分間撹拌した。その後、LC/MS分析によると、出発物質はもはや存在しない。その後、溶液を濃縮し、塩化メチレン/エタノール(1:1 v/v)混合物と共蒸発させ、その後、高真空下で一晩乾燥させた。得られた固体を60mLのエタノールで1時間粉砕し、その後、真空濾過により回収した。その後、ベージュ色の固体を炭酸ナトリウム溶液(100mL)で中和し、その後、塩化メチレン(350mL)の入った分液漏斗に移した。水層を追加の100mLの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させると、淡黄色の固体が得られ、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash、24gカラム、0〜5％のメタノール/塩化メチレンの勾配)を用いて精製すると、アミドBが得られた。ESI-MS m/z: 459.4[M+H]＋。
アミドBを密閉チューブに入れ(0.67mmol、1.0当量)、その後、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(15mol％)、X-Phos(45mol％)、及び炭酸セシウム(3.0当量)を入れた。プロピオニトリル(5mL)を添加し、混合物をアルゴンで1分間バブリングした。4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(1.24当量)を添加し、得られたオレンジ色の混合物を密閉し、油浴中で85℃で1.5時間撹拌した。得られた黒褐色の混合物を冷却させておいた。この時点で、LC/MS分析によると、出発物質はもはや存在しなかった。その後、混合物をアセトニトリル及び塩化メチレンを用いて、綿の短いプラグに通して濾過した。合わせた濾液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash、4gカラム、0〜5％の塩化メチレン/メタノールの勾配)を用いて精製した。得られた物質を、逆相HPLC(15〜90％の0.1％ギ酸を含むアセトニトリル/0.1％ギ酸を含む水)でさらに精製すると、所望の化合物4が得られた。ESI-MS m/z: 529.5[M+H]＋。
以下の化合物を類似の方法で調製した。アルキンは、市販されていたか、又は本明細書に記載されている方法I、J、もしくはKを用いて調製された。
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
(実施例2)
Figure 0006701088
 化合物Aを方法Fに従って調製した。それを、実施例1の化合物Bのための類似の方法を用いて、化合物AA1に変換した。その後、化合物1を、次の手順に従って、化合物AA1から2工程で調製した:化合物AA1(0.55mmol、1.0当量)、PdCl2(MeCN)2(10mol％)、X-Phos(30mol％)、及び炭酸セシウム(2.6当量)をプロピオニトリル(4mL)に懸濁させた。混合物をアルゴンで25分間バブリングし、その後、トリメチル(プロパルギル)シラン(1.3当量)を添加し、反応液を密閉して、90℃まで加熱した。混合物を4.5時間加熱しておき、その後、それを冷却し、酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル(2g)上で濃縮した。その後、粗物質を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO Combiflash Si-12g、10〜55％アセトン/塩化メチレンの勾配)を用いて精製すると、化合物Bと脱保護された化合物1の混合物が得られた。
該混合物(0.23mmol、1.0当量)を無水テトラヒドロフラン(6mL)に再溶解させた。THF中のTBAF(1.0M、1.2当量)を添加し、得られた混合物を、TLC分析による化合物1への完全な変換まで、室温で45分間撹拌した。その後、反応液をシリカゲル(1g)上で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim Si-25g HPシリサイクル、14〜45％アセトン/塩化メチレンの勾配)により精製すると、化合物1が得られた。ESI-MS m/z: 464.1[M+H]＋。
(実施例3)
Figure 0006701088
 化合物kkを、標準的なBoc保護条件下で、化合物A(実施例2)から調製した。その後、それを、化合物llを得るために、トリエチルシリルアセチレンの代わりに3,3-ジメチルブタ-1-インを用いたことを除いて、実施例2の化合物Bのための類似のカップリング手順を用いて、化合物llに変換した。
化合物ll(0.094mmol、1.0当量)を無水塩化メチレン(2mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(400uL、55当量)を添加し、LC/MS分析によって出発物質がもはや存在しないという時点まで、反応液を室温で2時間撹拌させておいた。反応液を重炭酸ナトリウム溶液で注意深くクエンチし、水層を塩化メチレンで抽出した(2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質を、逆相クロマトグラフィー(Interchim、アセトニトリルと0.1％ギ酸を含む水の勾配)を用いて精製すると、遊離アミンが得られ、これを、その後、方法Dを用いて、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸にカップリングさせ、その後、実施例11と類似の条件を用いて再びBoc脱保護すると、所望の化合物3が得られた。ESI-MS m/z: 505.1[M+H]＋。
(実施例4)
Figure 0006701088
 N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の3-ブチン-2-オール(10mL、128mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で、水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)撹拌スラリー(鉱油中60％分散液、(7.65g、2.5当量))に、30分間かけて添加した。30分後、硫酸ジメチル(1.5当量)を0℃で30分間かけて添加した。その後、混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、酢酸をゆっくりと添加し(1.05当量)、反応液を、撹拌しながら、さらに2時間、室温まで温めておいた。生成物を、分留により、反応混合物(58〜63℃)から直接単離すると、エーテル4-aが得られ、これを次の工程でそのまま使用した。その後、化合物4-aを、実施例1に見られるのと類似の薗頭条件を用いて、化合物Aにカップリングさせると、化合物22が生成した。ESI-MS m/z: 507.5[M+H]＋。
(実施例5)
Figure 0006701088
 化合物25を、実施例1の化合物Bと類似の方法で調製した。その後、それを、実施例1の薗頭条件を用いて、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールにカップリングさせると、化合物25が得られた。ESI-MS m/z: 493.4[M+H]＋。
(実施例6)
Figure 0006701088
 化合物23を、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりに5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾールを用いたことを除いて、実施例5の化合物25と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z: 493.4[M+H]＋。
(実施例7)
Figure 0006701088
 化合物24を、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりにエチニルシクロプロパンを用いたことを除いて、実施例5の化合物25と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z: 453.4[M+H]＋。
(実施例8)
Figure 0006701088
 化合物44を実施例5からの副生成物として単離した。ESI-MS m/z: 453.4[M+H]＋。
(実施例9)
Figure 0006701088
 化合物21を、実施例1の化合物4の調製のための類似のカップリング条件を用いて、化合物AA1から調製した。ESI-MS m/z: 530.2[M+H]＋。
(実施例10)
Figure 0006701088
 3-アミノピラジン-2-カルボン酸を、方法Dを用いて化合物Aにカップリングさせると、化合物10-aが得られた。その後、それを、実施例1の化合物4の調製のため類似のカップリング条件を用いて、化合物29に変換した。ESI-MS m/z: 490.3[M+H]＋。
(実施例11)
Figure 0006701088
 ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸を、方法Dを用いて、化合物Aにカップリングさせると、化合物11-aが得られた。その後、それを、実施例1の化合物4の調製のための類似のカップリング条件を用いて、化合物39に変換した。ESI-MS m/z: 514.4[M+H]＋。
(実施例12)
Figure 0006701088
 1,5-ナフチリジン-4-カルボン酸を、方法Dを用いて、化合物Aにカップリングさせると、化合物12aが得られた。その後、それを、実施例1の化合物4の調製のための類似のカップリング条件を用いて、化合物42に変換した。ESI-MS m/z: 525.3[M+H]＋。
(実施例13)
Figure 0006701088
 化合物13-a(0.058mmol、1.0当量)を無水アセトニトリル(2mL)に溶解させた。ヨウ化ナトリウム(1.5当量)を添加し、その後、TMS-Cl(1.5当量)を添加すると、その時点以降、溶液は黄色の懸濁液に変わった。その後、混合物を65℃まで5時間加熱し、その後、LC/MS分析によって出発物質はもはや存在しなかった。反応液を冷却させておき、水(4mL)に注ぎ入れ、15分間撹拌し、その後、それを水と塩化メチレンに分配した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗物質を、逆相HPLC(Interchim、10〜90％アセトニトリル/0.1％ギ酸を含む水の勾配)を用いて精製すると、所望の化合物31が得られた。ESI-MS m/z: 542.4[M+H]＋。
(実施例14)
Figure 0006701088
 化合物33を、実施例13に見られるものと類似の条件を用いて、化合物14-aから調製した。ESI-MS m/z: 542.4[M+H]＋。
(実施例15)
Figure 0006701088
 化合物34(0.47mmol、1.0当量)をアセトン(5mL)及び水(4mL)に溶解させた。p-トルエンスルホン酸(25mol％)を添加し、濁った混合物を50℃まで加熱した。その後、混合物を冷却させておき、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。その後、残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を分離し、SiO2(3g)に吸着させ、その後、それを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、24g Siカラム、25〜100％酢酸エチル/ヘキサンの勾配)により精製すると、所望のアルデヒド36が得られた。ESI-MS m/z: 477.2[M+H]＋。
(実施例16)
Figure 0006701088
 5-エチル-1H-ピラゾール(1.1mmol、1.0当量)を塩化メチレン(10mL)に溶解させた。その後、トリエチルアミン(3.0当量)及びBoc無水物(1.0当量)を添加し、反応液を2時間撹拌させておいた。水(100mL)を添加し、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を水(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、アルキン16-aが得られ、これを次の工程でそのまま使用した。
窒素流下、耐圧フラスコ(15mL)に、化合物B(0.22mmol、1.0当量)、X-Phos(45mol％)、ジクロロビス(アセトニトリル)Pd(15mol％)、及び炭酸セシウム(1.1当量)を仕込んだ。プロピオニトリル(3mL)を添加し、溶液をアルゴンで1分間バブリングした。その後、アルキン16-a(2.5当量)を添加し、その後、Boc無水物(1.0当量)を添加し、反応液を密閉し、100℃まで1時間加熱した。その後、反応液を濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレン(3mL)に再度溶解させ、その後、トリフルオロ酢酸(800uL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。その後、反応液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 0〜30％メタノール/塩化メチレン)により精製すると、化合物43が得られた。ESI-MS m/z: 515.4[M+H]＋。
(実施例17)
Figure 0006701088
 化合物17-aを方法Fに従って調製した。その後、それを、実施例9の化合物21と類似の方法で、化合物55に変換した。ESI-MS m/z: 468.3[M+H]＋。
(実施例18)
Figure 0006701088
 密閉チューブ(30mL)に、化合物B(0.69mmol、1.0当量)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(10mol％)、X-Phos(30mol％)、及び炭酸セシウム(1.5当量)を仕込んだ。アセトニトリル(10mL)を添加し、その後、エチニルトリメチルシラン(0.4mL)を添加し、混合物をアルゴンで1分間パージした。その後、反応液を密閉し、油浴中で85℃まで加熱した。45分後、エチニルトリメチルシランの追加のアリコート(1.0mL)を添加し、75℃まで14時間再加熱し、その後、LC/MS分析によって出発物質はもはや存在しなかった。混合物を濾過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash、12gカラム、0〜5％メタノール/塩化メチレンの勾配)により精製すると、化合物18-aが得られた。
化合物18-a(0.57mmol、1.0当量)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させた。TBAF(0.8mL、1.0M)のテトラヒドロフラン溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌すると、この時点で、脱保護された生成物が、LC/MS分析により所望のピークとして観察された。溶液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash、12gカラム、0〜5％メタノール/塩化メチレンの勾配)を用いて精製すると、化合物18-bが得られた。
撹拌子の入ったオーブン乾燥した丸底フラスコに、CuI(0.34mmol、1.0当量)、1,10-フェナンスロリン(1.0当量)、及びKF(1.0当量)を仕込んだ。無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を添加し、混合物を空気雰囲気下で15分間撹拌した。その後、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(5.0当量)を添加し、混合物を空気雰囲気下で100℃まで加熱した。化合物18-bの溶液(2mLのN,N-ジメチルホルムアミド中、1.0当量)を、シリンジポンプを用いて、4時間かけて添加した。化合物18-bの添加が終了した後、反応液を100℃でさらに1.5時間撹拌した。この時点で、反応液を冷却させておき、その後、水(100mL)を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上で濃縮し、その後、物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash、4gカラム、0〜10％メタノール/塩化メチレンの勾配)により精製した。粗物質を、逆相HPLC(Interchim、0〜10％アセトニトリル/0.1％ギ酸を含む水の勾配)を用いてさらに精製すると、所望のアルキン58が得られた。ESI-MS m/z: 517.5[M+H]＋。
(実施例19)
Figure 0006701088
 3-キヌクリドン塩酸塩(9.6mmol、1.0当量)を塩化メチレン(30mL)に懸濁させ、炭酸カリウム溶液を添加した(1.0M、16mL)。混合物を30分間撹拌し、その後、有機層を回収し、水層を塩化メチレン(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、対応する遊離塩基が得られた。
エチニルトリメチルシラン(10.6mmol、1.1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-10℃に冷却した。n-ブチルリチウム(THF中2.5M、1.15当量)を7分間かけて添加した。反応液を-10℃で30分間撹拌し、その後、それを-78℃に冷却した。3-キヌクリドン(20mLのTHF中、1.0当量)を20分間かけてフラスコに添加し、さらに15分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外し、反応液を23℃で15時間撹拌させておいた。その後、混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(5×25mL)で抽出した。その後、合わせた有機層を水(1×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、アルキン19-aが得られ、これを次の工程でそのまま使用した。
化合物19-a(7.7mmol、1.0当量)をメタノール(17mL)に溶解させ、炭酸カリウム(1.05当量)で処理した。反応液を室温で4時間撹拌させておき、その後、それをセライトに通して濾過し、塩化メチレン中の10％メタノールで洗浄した。濾液を容量が半分となるまで減圧下で濃縮し、再度濾過し、その後、それらを減圧下で完全に濃縮した。その後、物質をクロロホルム(30mL)に再溶解させ、50％飽和ブライン(10mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(3×20mL)で抽出した。その後、合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、化合物19-bが得られた。
オーブン乾燥した密閉チューブに、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(15mol％)、X-Phos(45mol％)、及び炭酸セシウム(1.2当量)を充填し、その後、プロピオニトリル(5mL)を充填した。化合物B(0.22mmol、1.0当量)を添加し、反応液をアルゴンで15分間脱気した。アルキン19-b(3.0当量)を固体として添加し、混合物をアルゴンでさらに1分間パージした。その後、フラスコを密閉し、100℃まで2.5時間加熱し、その後、LC/MS分析によって出発物質はもはや存在しなかった。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、4:1の比のSi-トリアミン及びシリカゲル(1.5g)に吸着させ、その後、それを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim、12g Siカラム、0〜20％のメタノール中の1Mアンモニア/塩化メチレンの勾配)を用いて精製すると、所望の化合物62が得られた。ESI-MS m/z: 574.6[M+H]＋。
(実施例20)
Figure 0006701088
 化合物20-aを方法Fに従って調製した。その後、それを、方法Dに従って2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸にカップリングさせると、化合物20-bが得られた。Boc基を、以下の手順に従って、トリフルオロ酢酸を用いて、標準的な条件下で脱保護した:化合物20-bを0.06M塩化メチレンに溶解させた。その後、トリフルオロ酢酸(40当量)を添加し、反応液を室温で30分間撹拌させておいた。その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した(2回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物20-cが得られ、これを、次の工程でそのまま使用した。
その後、バイアルに、化合物20-c(0.25mmol、1.0当量)、炭酸セシウム(3.0当量)、PdCl2(CH3CN)2(30mol％)、X-Phos(15mol％)、プロピオニトリル(3mL)、及びDMSO(0.5mL)を充填した。混合物をアルゴンで10分間バブリングした。その後、TMS-アセチレン(4.0当量)を添加し、反応液を密閉し、LC/MS分析によって示したときに出発物質がもはや存在しなくなるまで、100℃まで2時間加熱した。その後、反応液を酢酸エチルとブラインに分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した(1回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物20-dが得られ、これを、次の工程でそのまま使用した。
化合物20-d(0.25mmol、1.0当量)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、その後、テトラヒドロフラン中1MのTBAF(4.0当量、989uL)に溶解させた。15分後、HPLC分析によると、出発物質はもはや存在しなかった。その後、粗反応液を塩化メチレンと水に分配した。水層を最初に塩化メチレンで抽出し(2回)、その後、1N塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層全てをNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗物質が得られ、これを、最初にフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim Si-25g HPシリサイクル、30〜100の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)により精製すると、物質が得られ、これをHPLC(30〜90％メタノール/水中、0.1％トリフルオロ酢酸)によりさらに精製すると、化合物46が得られた。ESI-MS m/z: 450.3[M+H]＋。
(実施例21)
Figure 0006701088
 化合物21-aを方法Fに従って調製した。その後、それを、以下の手順に従ってTES-アセチレンにカップリングさせた:その後、バイアルに、化合物21-a(0.48mmol、1.0当量)、炭酸セシウム(2.6当量)、PdCl2(CH3CN)2(10mol％)、X-Phos(30mol％)、及びアセトニトリル(2mL)を充填した。混合物をアルゴンで10分間バブリングし、その後、TMS-アセチレン(1.3当量)を添加し、反応液を密閉し、LC/MS分析によって示したときに出発物質がもはや存在しなくなるまで、90℃まで2時間加熱した。その後、反応物を酢酸エチルとブラインに分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した(1回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物21-bが得られ、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim Si-25g HPシリサイクル、30〜100の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)を用いて精製した。
その後、化合物21-bをBoc脱保護し、方法Dを用いて3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸にカップリングさせると、化合物21-cが得られた。化合物21-c(0.11mmol、1.0当量)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させ、テトラヒドロフラン中の1M TBAF(3.0当量、320uL)で処理した。35分後、LC/MS分析によって出発物質はもはや存在しなかった。粗混合物を濃縮し、シリカゲル上に予備吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim Si-12g HPシリサイクル、40〜100の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)を用いて精製すると、化合物47が所望の生成物として得られた。ESI-MS m/z: 411.3[M+H]＋。
(実施例22)
Figure 0006701088
 化合物22-aを方法Fに従って調製した。その後、2ドラムのバイアルに、化合物22-a(0.59mmol、1.0当量)、炭酸セシウム(2.6当量)、PdCl2(CH3CN)2(10mol％)、X-Phos(30mol％)、及びプロピオニトリル(2mL)を充填した。混合物をアルゴンで25分間バブリングし、その後、TES-アセチレン(2.0当量)を添加し、反応液を密閉し、LC/MS分析によって示したときに出発物質がもはや存在しなくなるまで、90℃まで3時間加熱した。その後、反応液を酢酸エチルとブラインに分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した(1回)。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物32が得られ、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim Si-25g HPシリサイクル、0〜30の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)を用いて精製すると、所望の物質が得られた。
TES基を除去し、その後、Boc脱保護すると、アミン22-bが得られた。その後、これを、方法Dを用いて2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸にカップリングさせ、その後、Boc脱保護すると、所望の化合物48が得られた。ESI-MS m/z: 388.0[M+H]＋。
(実施例23)
Figure 0006701088
 化合物23-aを方法Fに従って調製した。その後、それをアミンに変換した。その後、これを、方法Dを用いて2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸にカップリングさせ、その後、Boc脱保護すると、所望の化合物50が得られた。ESI-MS m/z: 478.0[M+H]＋。
(実施例24)
Figure 0006701088
 化合物23-bを、方法Dを用いて3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸にカップリングさせると、化合物49が得られた。ESI-MS m/z: 429.0[M+H]＋。
(実施例25)
Figure 0006701088
 化合物45を、4-フルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを用いて、かつ3-アミノピラジン-2-カルボン酸の代わりに2-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸を用いて、化合物49と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z: 486.1[M+H]＋。
(実施例26)
Figure 0006701088
 化合物AをWO2008118468に従って調製した。
その後、ジオキサン/水(4/1 v/v、65mL)中の塩化物A(0.93mmol、1.0当量)、フェニルボロン酸(1.5当量)、Pd(PPh3)4(5mol％)、及び炭酸ナトリウム(2当量)の混合物をアルゴンで10分間脱気した。得られた混合物を85℃まで加熱し、3時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル上に予備吸着させ、酢酸エチル及びヘキサンとともにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、化合物Bが得られた。ESI-MS m/z: 413.3[M+H]＋。
メタノール(10mL)中のフタルイミドB(0.56mmol、1.0当量)及びヒドラジン(20当量)の混合物を75℃まで加熱し、1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、塩化メチレンに再懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させると、化合物Cが得られた。ESI-MS m/z: 283.3[M+H]＋。
化合物C(1.3mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、ヒューニッヒ塩基(2.0当量)及びBoc無水物(1.1当量)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、HPLC分析によって出発物質はもはや存在しなかった。その後、反応液をブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル(2g)上に予備吸着させた。その後、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim、Si-25g、10〜30％の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)を用いて精製すると、化合物Dが得られた。ESI-MS m/z: 383.1[M+H]＋。
化合物D(0.52mmol、1.0当量)を、PdCl2(MeCN)2(15mol％)、X-Phos(45mol％)、及び炭酸セシウム(3.0当量)のプロピオニトリル(5mL)懸濁液を含む25mLの丸底フラスコに添加した。混合物を1分間撹拌し、その後、TMS-プロパルギルシラン(3.0当量)を添加した。その後、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、95℃まで1時間加熱した。LC/MS分析によって出発物質の主として化合物Eへの変換が示され、その後、反応液を冷却させておいた。その後、それを分液漏斗中で酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(1回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル(2g)上で予備吸着させた。得られた物質を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、25gカラム、10〜30％の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)を用いて精製すると、アルキンEが得られた。ESI-MS m/z: 387.1[M+H]＋。
その後、化合物Eを以下の手順に従ってBoc脱保護した:化合物E(0.19mmol、1.0当量)を塩化メチレン(4mL)に溶解させ、その後、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応液を室温で90分間撹拌させておき、その後、HPLC分析によると、出発物質の完全な変換が生じていた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥させた。その後、得られたアミンを、実施例1の化合物AからBへの変換のための類似の手順を用いて、化合物51に変換した。ESI-MS m/z: 447.1[M+H]＋。
(実施例27)
Figure 0006701088
 化合物63を、化合物AA1を出発物質として用いたことを除いて、実施例1の化合物4と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z: 547.2[M+H]＋。
(実施例28)
Figure 0006701088
 化合物4(0.12mmol、1.0当量)をエタノールと酢酸エチルの混合物(20mL、3:1 v/v)に溶解させた。パラジウム炭(19mg、10％Pd)を添加し、反応液を水素雰囲気下に置いた。混合物を室温で41時間撹拌し、その後、それをフィルターディスクに通して濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash、4g Siカラム、0〜5％のメタノール/塩化メチレンの勾配)により精製すると、アルケン53が得られた。ESI-MS m/z: 531.6[M+H]＋。
(実施例29)
Figure 0006701088
 アルゴン下、丸底フラスコ中で、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(1.8mmol、1.0当量)及びピナコルボラン(5.0当量)をトルエン(8mL)中で合わせた。カルボニルクロロヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(10mol％)を添加し、反応液を50℃まで1.5時間加熱し、その後、LC/MS分析によって出発物質はもはや存在しなかった。溶媒を蒸発させ、粗残渣を酢酸エチル(10mL)が入った分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10〜40％の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)を用いて精製すると、アルケン29-aが得られた。
化合物B(0.22mmol、1.0当量)、PdCl2(Amphos)2(10mol％)、及び炭酸ナトリウム(2.0当量)を、アルゴン雰囲気下で、4mLのバイアルに充填した。化合物29-aのジオキサン/水(1.5当量、2mL溶媒、4:1 v/v)溶液を添加し、反応液を、アルゴン下、室温で5分間撹拌した後、85℃まで1時間加熱した。その後、反応液を冷却させておき、塩化メチレン(15mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。その後、水層を追加の塩化メチレン(2×15mL)で洗浄した。有機層を合わせ、その後、水(30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗物質が得られた。該粗物質を、最初にフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Interchim Si-12g、0〜5％のメタノール/塩化メチレンの勾配)により精製し、その後、逆相HPLC(Interchim C18-サンファイアカラム、アセトニトリル/水/0.1％ギ酸)を用いて精製すると、化合物52が得られた。ESI-MS m/z: 531.4[M+H]＋。
(実施例30)
Figure 0006701088
 化合物68を本明細書に記載の方法に従って調製する。ESI-MS m/z: 504.2[M+H]＋。
(実施例31)
Figure 0006701088
 化合物B及びトランス-1-プロペン-1-イルボロン酸を、実施例29の類似の鈴木カップリング条件を用いてカップリングさせると、化合物70が得られた。ESI-MS m/z: 465.2[M+H]＋。
(実施例32)
Figure 0006701088
 化合物B及び4-エチニルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを実施例1の薗頭カップリング条件を用いてカップリングさせると、化合物32aが得られた。その後、化合物32aを塩化メチレン(.007M)に溶解させ、その後、トリフルオロ酢酸(10当量)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌させておき、その後、それを真空下で濃縮した。残渣を過剰の飽和重炭酸ナトリウムで処理した。得られた残渣を真空濾過によって単離し、過剰の水で洗浄すると、化合物72が得られた。ESI-MS m/z: 532.6[M+H]＋。
(実施例33)
Figure 0006701088
 化合物74を、以下の手順に従って、3工程で調製した: 3-ホルミルアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを、方法Jに従って、3-エチニルアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルに変換した。その後、それを化合物Bにカップリングさせ、その後、実施例32の化合物72の合成と類似の方法で脱保護した。ESI-MS m/z: 504.5[M+H]＋。
(実施例34)
Figure 0006701088
 化合物80を、以下の手順に従って、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドから4工程で調製した: 1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(2.1mmol、1.0当量)を20mLの塩化メチレンに溶解させ、その後、トリエチルアミン(3.0当量)及び塩化トリチル(1.0当量)を添加した。反応液を室温で1時間撹拌し、その後、水(1mL)でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30％のメタノール/0.5％トリエチルアミンを含む塩化メチレンの勾配)を用いて精製した。その後、1-トリチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒドは、方法Jを用いてその対応するアルキンに変換し、その後、それを、実施例1の類似のカップリング条件を用いて、化合物Bにカップリングさせた。その後、得られた化合物を、標準的なトリフルオロ酢酸下、塩化メチレン脱保護条件で脱保護し、その後、それを濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0〜5％のメタノール/0.05％トリエチルアミンを含む塩化メチレンの勾配)を用いて精製し、その後、逆相HPLC(Interchim C18-Sunfireアカラム、アセトニトリル/0.01％ギ酸を含む水の勾配)を用いて再精製すると、化合物80が得られた。ESI-MS m/z: 515.0[M+H]＋。
(実施例35)
Figure 0006701088
 化合物82を、以下の手順に従って、3工程で調製した: N-Boc-4-エチニルピレリジン(3.8mmol)をジオキサン(10mL)に溶解させ、ジオキサン中の塩化水素(4M、5.0当量)を添加した。反応液を室温で22時間撹拌させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、10mLのジオキサンで希釈し、減圧下で再度蒸発させた。その後、ジエチルエーテル(20mL)を添加し、混合物を再度蒸発させると、塩酸塩が得られ、これを次の工程でそのまま使用した。塩酸塩(1.05mmol、1.0当量)の塩化メチレン(1mL)懸濁液を氷浴中で0〜5℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基(3.0当量)を添加し、それから、1分間撹拌した後、無水酢酸(2.0当量)を添加した。混合物を1時間撹拌させておき、その後、TLC分析によって出発物質はもはや存在しなかった。その後、反応液を塩化メチレン(5mL)で希釈し、5％クエン酸(1×2mL)、水(1×2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、4gカラム、塩化メチレン中、0〜50％の酢酸エチル)を用いて精製すると、N-アセチル-4-エチニルピペリジンが得られ、これを、実施例1の類似の薗頭カップリング条件を用いて、化合物Bに直接カップリングさせると、化合物82が得られた。ESI-MS m/z: 574.5[M+H]＋。
(実施例36)
Figure 0006701088
 4-エチニルピペリジン塩酸塩(1.1mmol、1.0当量)の懸濁液を塩化メチレン(1mL)に懸濁させ、氷浴中で0〜5℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基(3.0当量)を添加し、それから、1分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル(2.0当量)を添加し、混合物を1時間撹拌させておき、その後、LC/MS分析によって出発物質はもはや存在しなかった。その後、混合物を塩化メチレン(5mL)で希釈し、5％クエン酸(1×2mL)、水(1×2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、12g Si カラム、0〜10％酢酸エチル/塩化メチレンの勾配)を用いて精製すると、N-メタンスルホンアミド-4-エチニルピペリジンが得られ、これを、実施例1の類似の薗頭カップリング条件を用いて、化合物Bに直接カップリングさせると、化合物83が得られた。ESI-MS m/z: 610.6[M+H]＋。
(実施例37)
Figure 0006701088
 化合物88を、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりに4-エチニル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾールを用いたことを除いて、実施例9の化合物21と類似の方法で調製した。(S)-2-アミノ-N-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(146mg、0.317mmol)、炭酸セシウム(198mg、0.608mmol、2当量)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(15mg、0.058mmol、0.2当量)、及びXPhos(87mg、0.182、0.6当量)のプロピオニトリル(2mL)懸濁液をアルゴンで5分間バブリングした。混合物に、4-エチニル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール(73mg、0.6mmol、2当量)を仕込み、95℃まで加熱し、2時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCMとMeOHの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(S)-2-アミノ-N-(1-(5-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドが得られた。ESI-MS m/z: 544.2[M+H]＋。
(実施例38)
Figure 0006701088
 無水クロロホルム中の2-メチル-1-ナフトエ酸(2.5g、13.4mmol)及びDMF(0.67mL)の撹拌混合物に、塩化チオニル(1mL、13.6mmol)を添加し、混合物を還流しながら1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、10mLのDCMに溶解させ、40mLのDCM中のアニリン(2.5mL、27mmol)と40mLの1M水酸化ナトリウム水溶液の二相混合物に添加した。混合物を30分間撹拌し、水層をDCM(3×20mL)で抽出し、冷1M塩酸(20mL)、水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗固体(3.68g、92％)をDCM-ヘキサンから再結晶させると、1.57gの純粋なアミドP2が得られた。M+H 262.23; M-H 260.23。無水THF(8mL)中のアミドP2(1.05g、1mmol、1当量)の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、-10℃で、内部温度を-10℃〜-7℃に維持しながら、ヘキシルリチウムのヘキサン溶液(3.93mL、9.04mol、2.25当量)が8分間かけて滴加した。その後、得られた混合物を-10℃で30分間撹拌する。
無水THF(8mL)中の(S)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸 tert-ブチル(1.12g、4.82mmol、1.2当量)の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、-10℃で、内部温度を-10℃〜-7℃に維持しながら、塩化イソプロピルマグネシウムのTHF溶液(2.53mL、5.06mmol、1.26当量)を7分間かけて滴加した。得られた混合物を-10℃で30分間撹拌した。その後、内部温度を-10℃〜-13℃に維持しながら、この溶液を上記反応混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を-10℃で1時間撹拌し、その後、1時間かけて室温まで温めておく。反応混合物を-5℃〜0℃で20mLの1Mクエン酸と30mLの酢酸エチルの二相混合物に添加した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、水及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(40g、0〜50％酢酸エチル-ヘキサン)により精製すると、1.353gのP3が固体として得られた。M+H 432.42; M-H 431.43。
9mLのアニソール中の3の溶液(1.1g、2.54mmol)を、トリフルオロ酢酸(1.52mL、20.3mmol)で処理し、混合物を50℃で18時間加熱した。該混合物を冷却し、25mLのMTBEで処理し、沈殿した固体を濾過し、MTBE(3×10mL)で洗浄し、乾燥させると、1.07g(2.5mmol)のP4のTFA塩が固体として得られた。
200mgの4のTFA塩(0.467mmol)を6mLのDCMに懸濁させ、水酸化アンモニウム水溶液(2mL、〜6％)で30分間処理した。混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×5mL)で抽出し、水(5mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させると、149mg(0.467mmol)の粗P4が得られた。3mLのDMF中の粗P4(120mg、0.382mmol)、2-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジンカルボン酸(75mg、0.42mmol)、HOBt(70mg、0.46mmol)、EDC(91mg、0.48mmol)、及びヒューニッヒ塩基(0.27mL、1.53mmol)を19時間撹拌した。混合物を6mLのメタノールでゆっくりと希釈し、50℃まで加熱し、室温に冷却した。沈殿した固体を回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させると、89が固体(154mg)として得られた。ESI-MS m/z: 475.46[M+H]＋。
(実施例39)
Figure 0006701088
 化合物90を当技術分野で一般に知られているアミド形成法に従って調製した。ESI-MS m/z: 548.31[M+H]＋。
(実施例40)
化合物91及び92を調製した。
Figure 0006701088
(実施例41)
化合物93〜108を以下の手順に従って調製した。
Figure 0006701088
塩化アリール(0.03〜0.06mmol)、炭酸セシウム(1.2当量)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(0.05当量)、及びXphos(0.15当量)のアセトニトリル(2mL)懸濁液をアルゴンで5分間バブリングした。混合物に、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(2当量)を仕込み、75℃まで加熱し、6時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ACN/水/ギ酸(9.9/90/0.1％〜49.9/50/0.1％)の勾配を用いる半分取HPLC(C-18)で精製すると、所望の化合物(LCMSにより確認された)が得られた。
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
(実施例42)
Figure 0006701088
 マイクロ波適合性バイアル中で、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(700mg、2.343mmol)、(4-メトキシフェニル)メタナミン(3.2g、23.4mmol、20当量)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.4mmol、4当量)をNMP(12mL)に溶解させた。該バイアルを密閉し、マイクロ波照射下で180℃まで加熱し、6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCMとMeOHの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンが得られた。ESI-MS m/z: 400.1[M+H]+。(S)-3-(1-アミノエチル)-8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(720mg、1.8mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(1.2g、4.31mmol、2.4当量)、HOBt(700mg、4.57 mmol、2.5当量)、及びEDC(800mg、4.17mmol、2.3当量)をDMF(30mL)に懸濁させた。反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(2mL、11.45mmol、6.4当量)を仕込み、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、MeOHで粉砕すると、(S)-(3-((1-(8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチルが得られた。ESI-MS m/z: 660.3 [M+H]+。(S)-(3-((1-(8-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチル(360mg、0.546mmol)及びアニソール(238μL、2.183mmol、4当量)をTFA(2mL)に溶解させ、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液に注ぎ入れた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCMの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残渣を、ACN/水/ギ酸の勾配を用いる半分取HPLC(C-18)で精製すると、(S)-2-アミノ-N-(1-(8-アミノ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドが得られた。ESI-MS m/z: 440.2 [M+H]+。
(生物活性評価)
表15．選択された化合物についてのインビトロIC50データ
Figure 0006701088
Figure 0006701088
Figure 0006701088
表15のデータは、次のように符号化されている。
Figure 0006701088
(実施例222: PI3-キナーゼHTRF(商標)アッセイ)
Millipore社から購入したPI3-キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて、本明細書に提供される化合物をスクリーニングした。このアッセイでは、GRP1プレクストリン相同(PH)ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。このアッセイの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成した。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア(それぞれ、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST)を誘引して、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。このFRET複合体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合な様式で分解された。
PI3キナーゼα、β、γ、又はδ活性を、Millipore社から購入したPI3キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いてアッセイした。精製された組換えPI3Kα(カタログ番号14-602-K)、PI3Kβ(カタログ番号14-603-K)、PI3Kγ(カタログ番号14-558-K)、及びPI3Kδ(カタログ番号14-604-K)は、Millipore社から入手した。精製された組換えPI3K酵素を用いて、10μMのATPの存在下で、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート(10μMのPIP2)からホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェート(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate)(PIP3)へのリン酸化を触媒した。アッセイを384ウェルフォーマットで実施し、Perkin Elmer EnVision Xcite Multilabel Readerを用いて検出した。放出比を阻害率に変換し、GraphPad Prismソフトウェアにインポートした。50％の酵素活性の阻害を達成するのに必要な濃度(IC50)は、20μM〜0.1nMの範囲の濃度(12ポイント曲線)を用いて計算した。IC50値は、GraphPad Prism 5で利用可能な非線形回帰モデルを用いて決定した。
(実施例223:化学的安定性)
1以上の対象化合物の化学的安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。対象化合物の化学的安定性を確認するための例示的な手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用される標準緩衝液は、pH 7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが;他の好適な緩衝液を使用することができる。対象化合物を(2つ1組で)100μMのストック溶液から一定分量のPBSに添加して、5μM試験化合物及び1％DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を得る(半減期決定用には、700μLの総試料容量を調製する)。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び24時間インキュベートし;半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、及び24時間インキュベートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応を停止させる。その後、HPLC-MS/MSによる分析まで、試料を-20℃で保存する。所望の場合、対照化合物又は参照化合物、例えば、クロラムブシル(5μM)を、対象となる対象化合物と同時に試験するが、それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料を選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSにより分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の割合は、化学的安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
(実施例224: p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、及びp110γの発現及び阻害アッセイ:)
クラスI PI3-Kは、購入する(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、及びp110γはSigmaから)か、又は以前に記載されている通りに(Knightらの文献、2004)発現させることができる。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ(下記)又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤(2％DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、及び新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含む反応混合物を調製することにより実施する。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPを10又は100μMの最終濃度になるまで添加することにより反応を開始させ、室温で5分間進行させておく。TLC分析のために、その後、105μLの1N HCl、次いで160μLのCHCl3:MeOH(1:1)を添加することにより反応を終了させる。二相混合物をボルテックス処理し、短時間遠心分離し、有機相を、CHCl3でプレコーティングしたゲルローディングピペットチップを用いて新しいチューブに移す。この抽出物をTLCプレート上にスポッティングし、65:35のn-プロパノール:1M酢酸溶液で3〜4時間、展開する。その後、TLCプレートを乾燥させ、Phosphorimager screen(Storm,Amersham)に感光させ、定量する。各々の化合物について、試験した最高濃度(通常、200μM)からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。顕著な活性を示す化合物については、IC50決定を2〜4回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測定の平均値である。
PI3-K活性をアッセイするための他の市販のキット又はシステムが利用可能である。市販のキット又はシステムを用いて、限定されないが、PI 3-キナーゼα、β、δ、及びγを含むPI3-Kの阻害剤及び/又はアゴニストについてスクリーニングすることができる。例示的なシステムは、Upstate製のPI 3-キナーゼ(ヒト)HTRF(商標)アッセイである。アッセイは、製造者により示される手順に従って実施することができる。簡潔に述べると、アッセイは、PI3-Kの活性により形成されるPIP3産物を間接的に測定する時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルマイクロタイタープレート)中で実施する。総反応容量は、1ウェル当たり約20μLである。第1段階では、各々のウェルに、20％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を2μL入れて、2％DMSO最終濃度を得る。次に、0.25〜0.3μg/mLキナーゼ及び10μM PIP2の最終濃度になるように、1ウェル当たり約14.5μLのキナーゼ/PIP2混合物(1×反応緩衝液に希釈したもの)を添加した。プレートを密閉し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始させるために、10μM ATPの最終濃度になるように、1ウェル当たり3.5μLのATP(1×反応緩衝液に希釈したもの)を添加した。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり5μLの停止溶液を添加して反応を停止させ、その後、1ウェル当たり5μLの検出混合物を添加した。プレートを密閉して室温で1時間インキュベートし、その後、適当なプレートリーダーで読み取る。GraphPad Prism 5を用いて、データを解析し、IC50を得る。
(実施例225: B細胞活性化及び増殖アッセイ)
1以上の対象化合物がB細胞の活性化及び増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。このアッセイは、AlamarBlue還元を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞を、Ficoll-Paque(商標)PLUS勾配、次いで、MACS B細胞単離キット(Miletenyi)を用いる磁気細胞分離により純化する。細胞を、B細胞培地(RPMI＋10％FBS＋Penn/Strep＋50μM bME＋5mM HEPES)中、50,000細胞/ウェルで、90μLでプレーティングする。本明細書に提供される化合物をB細胞培地に希釈し、10μLの容量で添加する。プレートを、30分間、37℃及び5％CO2(0.2％DMSO最終濃度)でインキュベートする。その後、10μg/mL LPS又は5μg/mL F(ab')2ロバ抗マウスIgMのどちらかに加え、2ng/mLの組換えマウスIL4をB細胞培地中に含む、50μLのB細胞刺激カクテルを添加した。プレートを、72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。15μLの容量のAlamarBlue試薬を各々のウェルに添加し、プレートを、5時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。AlamarBlueの蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いて、IC50又はEC50値を計算する。
(実施例226:腫瘍細胞株増殖アッセイ)
1以上の対象化合物が腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定することができる。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを実施して、生細胞の代謝活性を測定することができる。このアッセイは、AlamarBlue還元を用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株をATCCから入手し(例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)、T75フラスコ中でコンフルエントになるまで成長させ、0.25％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM＋10％FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、5,000細胞/ウェルで、90μLでプレーティングする。本明細書に提供される化合物を腫瘍細胞培地に希釈し、10μLの容量で添加する。プレートを、72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。10μLの容量のAlamarBlue試薬を各々のウェルに添加し、プレートを、3時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。AlamarBlueの蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いてIC50値を計算する。
(実施例227:インビボでの抗腫瘍活性)
本明細書に記載の化合物は、ヒト及びマウス腫瘍モデルのパネルで評価することができる。一態様において、本明細書に提供される化合物は、当技術分野で公知の方法に従って、以下のモデルで評価することができる。投薬量及び投薬スケジュールはモデルによって異なり得る。結果は、選択的デルタ阻害剤、及びデルタ阻害剤とガンマ阻害剤の組合せのモデルを用いて、及び/又は特異的な抑制性受容体を遮断する抗体を用いて評価することができる。
(パクリタキセル不応性腫瘍モデル)
(1.臨床由来卵巣癌モデル)
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取される。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
(2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植片(突然変異型チューブリン))
A2780Taxは、パクリタキセル抵抗性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株から得られる。その抵抗性機序は、非MDR関連性であることが示されており、ベータ-チューブリンタンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因している。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
(3.HCT116/VM46ヒト結腸癌異種移植片(多剤抵抗性))
HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発生したMDR抵抗性結腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させると、HCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い抵抗性を一貫して示した。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
1以上の本明細書に提供される化合物は、多剤抵抗性ヒト結腸癌異種移植片HCT/VM46又は本明細書に記載のものを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいてインビボで他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
(4.M5076マウス肉腫モデル)
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
(膵臓モデル)
KPCモデルは、突然変異体のKrasG12Dアレルとp53R172Hアレルの両方が膵臓細胞で条件発現されている膵管腺癌(PDA)の遺伝子組換えマウスモデルである。腫瘍は、このマウスにおいて3〜6カ月間かけて自然発症し、新規薬剤の予防及び治療効力を調べるためし使用することができる。これらのKPC腫瘍に由来する細胞を同系B6.129ハイブリッドマウスに養子移植して、より短い潜伏期間を有し、かつ多くの動物が同期的に確立される腫瘍を有することを可能にするモデルを作出することができる。例えば、Cancer Cell 7: 468(2005)を参照されたい。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、単独で又は抗PD-L1と組み合わせて投与することができる。
Pan02モデル:マウス膵臓腺癌細胞株Pan02は、C57BL/6と同系の非転移性腫瘍株である。これを、側腹に皮下注射した後に、又は同所性に膵臓に直接注入した後に調べることができる。例えば、Cancer Res. 44; 717-726(1984)を参照されたい。
(肺モデル)
LLCルイス肺癌モデル: LLC細胞はC57BL/6マウスの自然発症肺腫瘍に由来するものであり、側腹に注射された場合には皮下腫瘍として、又は静脈内に注射され、その後、それが肺に局在化した場合には同所性腫瘍として調べることができる。
LLC細胞は、オボアルブミン由来のペプチドを発現するようにも修飾されている(LL2-OVA細胞)。皮下又は静脈内注射後のこれらの細胞の使用は、OVA特異的CD8+リンパ球の追跡及び腫瘍に対する適応免疫応答における治療効果の測定を可能にする。例えば、Science 330: 827(2010)を参照されたい。
(乳房モデル)
4T1乳癌は、同系BALB/cマウスで成長する移植可能な腫瘍細胞株である。これは、腫瘍原性が高くかつ侵襲性であり、大部分の腫瘍モデルとは異なり、乳腺内の原発性腫瘍からリンパ節、血液、肝臓、肺、脳、及び骨を含む多数の遠位部位へと自然に転移することができる。例えば、Current Protocols in Immunology Unit 20.2(2000)を参照されたい。親4T1細胞株は、ルシフェラーゼを構成的に発現するように改変されている(4T1-luc)。4T1-Luc細胞株は、Balb/cマウスの乳腺脂肪体に同所性に導入することができる。同所性に導入されると、4T-lucモデルは原発部位で急速に成長し、3〜6週間かけて遠位部位で転移を形成する。ヒト乳癌で侵される器官への急速かつ効率的な転移のために、これは、ヒトにおける乳癌の転移進行の研究のための優れたマウスモデルとなっている。このモデルはBalb/cマウスと同系であるので、これを用いて、腫瘍の成長及び転移における免疫系の役割を調べることができる。例えば、Cancer Res. 1992 Mar 15; 52(6): 1399-405を参照されたい。例えば、4T1モデルの癌細胞は肺に転移することができる。4T1腫瘍細胞は6-チオグアニン抵抗性であり、転移細胞は、器官を外植し、解離した細胞を6-チオグアニンを補充した培地中にプレーティングし、6-TG抵抗性のクローン原性腫瘍細胞の数を計数することにより検出及び定量することができる。4T1モデルは、肺転移のモデルとなり得る。例えば、Current Protocols in Immunology Unit 20.2(2000);及びKerbel, R. S.の文献、The Breast 22(2013)、S57-S65を参照されたい。
ルシフェリン発現4T1細胞株の4T1-Lucを、10％熱非働化胎仔ウシ血清を補充した濾過済みのRPMI-1640中、5％CO2大気にて37℃で培養する。50uLのリン酸緩衝生理食塩水中の5000個の4T1-Luc細胞を6〜8週齢のBalb/c雌マウスの乳腺脂肪体に同所性に移植する。腫瘍が約50〜100mm3に達したら、マウスを処理群に無作為に割り付ける。マウスに、ビヒクル又は約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に開示される例示的なPI3Kγ阻害剤を経口投与する。例えば、PI3Kγ阻害剤を、3mg/kgで、1日に1回、連続21日間、単独で、又は3日毎に1回、計5用量、腹腔内投与される抗PD-L1(200ug)もしくはアイソタイプ対照(ラットIgG2bκ; 200ug)抗体と組み合わせて経口投与する。腫瘍及び体重測定を週に3回行う。IVIS 200を用いて画像化されるルシフェリン測定を週2回を行う。試験の最後に、マウスを安楽死させ、経路阻害及び持続的なPI3Kγ経路抑制の免疫応答を評価するために腫瘍を採取する。血漿を薬物動態(PK)解析用に回収する。効力を、例えば、腫瘍体積測定によって決定する。
別の乳房モデルを以下の通りに説明する。注射の前に、PyMT 8119細胞を、5％のFetal Clone II、50ug/mlのゲンタマイシン、2.5ug/mlのフューギゾン(fugizone)、及び1ul/mlのMITOを補充したF12K中で培養する。PyMT 8119細胞をC57Bl6又はヌードマウスの皮下に又は乳腺脂肪体に同所性に注射する(1×10^6細胞/マウス)。腫瘍測定を、注射後7日目から始めて週に3回記録し、式:(長さ×幅×幅)/2＝体積(式中、長さは測定される最長寸法を表し、幅は最短寸法を表す)を用いて腫瘍体積を計算する。
(リンパ腫モデル)
EL4は、C57BL/6 T胸腺腫であり、EG7は、OVAを発現しているEL4のサブクローンである。親EL4株は、ルシフェラーゼを構成的に発現するように改変されており、これにより、Xenogenイメージングプラットフォームを用いた動物全体にわたる腫瘍成長の非侵襲的イメージングが可能になる。
A20は、MHCクラスI及びクラスII H-2d分子を発現する、年を取ったBalb/cAnNマウスに見られる自然発生新生物に由来するBalb/c B細胞リンパ腫細胞株である。親A20細胞株は、ルシフェラーゼを構成的に発現するように改変されている(A20-Luc)。親A20細胞株に由来するルシフェラーゼ発現細胞株のA20-LucをBalb/cマウスの皮下又は静脈内に移植することができる。全身性i.v.同系モデルを用いて、腫瘍の成長及び転移における免疫系の役割を調べることができる。例えば、J. Clin Invest. 2013; 123(6): 2447-2463を参照されたい。
(黒色腫モデル)
B16マウス黒色腫細胞はC57BL/6マウスと同系であり、皮下、皮内、又は静脈内注射の後に調べることができる。いずれかの部位への配置によって、肺及び他の器官への転移が生じることになる。このモデルは、抑制性受容体が抗腫瘍免疫応答で果たす役割に関して広く研究されている。例えば、PNAS 107: 4275(2010)を参照されたい。
B16-F10 lucタグ化腫瘍モデルは、PI3K-γ阻害剤及び他の抗腫瘍剤の効力及び薬力学的効果の評価を可能にする。このモデルは、以下の通りに使用することができる。C57 BLKマウス(雄)を、5〜6週齢で、Jackson Labsに、n＝40匹で注文する。マウスに、QDで、PI3K-γ阻害剤を投与する。PDL-1をE3Dで投与するか、又はビヒクルをQDで投与する。腫瘍測定及び体重測定を3回/週で行う。腫瘍を最終日に又はビヒクルが約2000mm3に達したら採取する。腫瘍を半分に切る。一方の半分を再び半分に切り、1/2を10％NBFで固定し、もう一方を凍結切片用にOCT中で凍結させる。残り半分を処理して一細胞懸濁液にし、2つのパネルを用いるFACSにより評価する。投与量を下の表16に記載する。このモデルのワクチン接種は、処理に対する応答を増強することができる。例えば、Duraiswamy, J.らの文献、Cancer Res, 73(12), 2013, 3591; Curran, M. A.らの文献、PNAS, 107(9), 2010, 4275を参照されたい。
表16
Figure 0006701088
黒色腫は、免疫療法に感受性があることが知られており、これらの腫瘍における予後不良と高いTAM細胞数とを関連付けるデータが報告されている。特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)は、腫瘍微小環境におけるTAM細胞数に影響を及ぼすことができ、当技術分野で公知の1以上の黒色腫モデルで試験することができる。
(結腸癌モデル)
CT26は、N-ニトロソ-N-メチルウレタン(NNMU)誘導性の未分化マウス結腸癌細胞株である。これをクローン化して、CT26.WT(ATCC CRL-2638)と表記される細胞株を作製する。同系CT26結腸癌モデルをBALB/cマウスへのCT26細胞の皮下移植によって確立する。このモデルは、免疫療法の抗腫瘍活性を調べるために広く使用されている(Yuらの文献、Clinical Cancer Research, 2010; Daraiswamyらの文献、Cancer Research, 2013)。このモデルを用いて、本明細書に開示されるPI3K阻害剤の効果を示すことができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物を単独で又は抗PD-L1と組み合わせて投与することができる。
別の結腸癌モデルはCR C57BL/6マウスである。雌CR C57BL/6マウスの側腹の皮下に、0％マトリゲル中の1×106個のMC38腫瘍細胞を供給する。細胞注射量は、マウス1匹当たり0.05mlとする。腫瘍が80〜100mm3の平均サイズに達したら、ペアマッチを作り、本明細書に提供される化合物による処理を開始する。
(膠芽腫モデル)
ヒト神経膠腫のヌードマウス異種移植モデルを用いて、膠芽腫における本明細書に提供される化合物の効果を調べることができる。腫瘍を無胸腺ヌードマウス(Taconic Laboratories)で発生させる。動物の右側腹に、0.1％グルコースを補充した0.1mlのPBS中の5×106個のU87ヒト神経膠腫細胞を皮下注射する。処理した日はいつも、外側ノギスを用いて腫瘍を測定し、体積を計算する。腫瘍が200mm3の体積に達したら、マウスを様々な実験群に無作為に分配し、対照化合物のビヒクルを用いて毎日、又はブランクもしくは本明細書に提供される化合物を用いて様々な用量及びスケジュールで処理する。マウスを、健康状態について及び腫瘍体積について、毎日モニタリングする。一定の日数の処理の後、マウスを屠殺し、腫瘍を摘出し、測定し、計量する。例えば、Dolores Hernan Perez de la Ossaらの文献、PLOS ONE, 2013, vol. 8(1), e54795を参照されたい。
場合によっては、GL261膠芽腫モデルを使用する。これは、皮下又は同所性に行われる同系多形成膠芽腫モデルであり、本明細書に提供される実施例でより詳細に記載される。いくつかの実施態様において、このモデルは、過去に放射線療法による処理を受けたことがあるが、癌の再発がある。本明細書に提供される化合物は、事前処理の後に癌の再発(recurrence)又は再発(relapse)を有するモデルに投与することができる。
(実施例228:ミクロソーム安定性アッセイ)
1以上の対象化合物の安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、1以上の対象化合物の安定性をインビトロアッセイにより確立する。例えば、マウス、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1以上の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフチューブ中で実施される。各々のチューブは、0.1μLの10.0mg/mL NADPH; 75μLの20.0mg/mLマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム; 0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び425μLのddH2Oを含む。陰性対照(NADPHを含まない)チューブは、75μLの20.0mg/mLマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム; 0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び525μLのddH2Oを含む。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することにより反応を開始させる。反応チューブを37℃でインキュベートする。0、5、10、15、30、及び60分の反応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフチューブに100μLの試料を回収する。試料を15,000rpmで遠心分離して、タンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新しいチューブに移す。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS)により測定する。
(実施例229:血漿安定性アッセイ)
1以上の対象化合物の血漿中での安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10: 1019-1026を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を使用するHPLC-MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラット、及びマウスを含む他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に、2000rpmで、4℃で10分間遠心分離する。対象化合物を、400μMのストック溶液から一定分量の予め温めた血漿に添加し、5μM試験化合物及び0.5％DMSOを含む400μL(又は半減期決定用に800μL)の最終アッセイ容量を得る。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び60分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45、及び60分間、インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、5分間振盪させることにより混合する。試料を、6000×gで、4℃で15分間遠心分離し、120μLの上清を清浄なチューブに取り出す。その後、試料を蒸発乾固させ、HPLC-MS/MSによる解析に供する。
一実施態様において、1以上の対照又は参照化合物(5μM)を試験化合物と同時に試験し: 1つの化合物は、低い血漿安定性を有するプロポキシカイン、もう1つの化合物は、中程度の血漿安定性を有するプロパンテリンである。
試料をアセトニトリル/メタノール/水(1/1/2、v/v/v)でもどし、選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSで分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する60分後に残存する親化合物の割合は、血漿安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
(実施例230:血液中でのキナーゼシグナル伝達)
PI3K/Akt/mTORシグナル伝達を、phosflow法(Methods Enzymol.(2007) 434: 131-54)を用いて、血液細胞中で測定する。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性を検出することができるような単一細胞アッセイである。これにより、他のマーカーにより規定される異なる母集団のシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。Phosflowは、非常に定量的でもある。1以上の本明細書に提供される化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。その後、これらの細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質について染色する。試験条件下で、本明細書に提供される特定の阻害剤、例えば、PI3K-δ阻害剤は、抗CD3によって媒介されるAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増強する。本明細書に提供される特定の阻害剤、例えば、PI3K-γ阻害剤は、血液細胞中でのリン酸化AKTのGPCRリガンド(例えば、CCL2、CXCL12、又はIL8)刺激に対して作用する。したがって、1以上の本明細書に提供される化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞をGPCRリガンドと接触させる。その後、これらの細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質について染色する。
同様に、一定分量の全血を、ビヒクル(例えば、0.1％DMSO)又は様々な濃度のキナーゼ阻害剤とともに15分間インキュベートし、その後、刺激を加えて、T細胞受容体(TCR)(抗CD3と二次抗体)を架橋するか、又は抗カッパ軽鎖抗体(Fab'2断片)を用いてB細胞受容体(BCR)を架橋する。約5分及び15分後、試料を(例えば、冷4％パラホルムアルデヒドで)固定し、phosflowに使用する。当業者に公知の細胞表面マーカーに対する抗体を使用する表面染色を用いて、T細胞とB細胞を区別する。その後、Akt及びS6などのキナーゼ基質のリン酸化のレベルを、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体とともに固定細胞をインキュベートすることにより測定する。その後、細胞集団をフローサイトメトリーにより解析する。
(実施例231:コロニー形成アッセイ)
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に、約7日間、約30％血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングし、形成されたコロニーの数を顕微鏡下の目視検査により計数する。
或いは、ヒト末梢血単核細胞を、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)及び陰性(Ph-)患者から、初診時又は再発時に採取する。生細胞を単離し、CD19+ CD34+ B細胞前駆体について濃縮する。一晩の液体培養の後、サイトカイン(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3リガンド、及びエリスロポエチン)と、本開示の化合物と組み合わせた様々な濃度の既知の化学療法剤とを補充したmethocult GF＋H4435(Stem Cell Technologies)中に細胞をプレーティングする。12〜14日後、コロニーを顕微鏡観察により計数する。この方法を用いて、相加的又は相乗的活性の証拠を検討することができる。
(実施例232:キナーゼ阻害剤の白血病細胞に対するインビボ効果)
雌レシピエントマウスに、約4時間の間隔の2回の投与で、各々約5Gyで、γ源から致死量の放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞又はp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射する。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官を解析用に採取する。キナーゼ阻害剤処理を、白血病細胞の注射から約10日後に開始し、マウスが発病するか、又は最大で移植後約35日まで毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により投与する。
末梢血細胞を約10日目(処理前)及び安楽死時(処理後)に回収し、標識された抗hCD4抗体と接触させ、フローサイトメトリーにより計数する。この方法を用いて、既知の化学療法剤と組み合わせた1以上の本明細書に提供される化合物の相乗効果が、試験条件下で、既知の化学療法剤(例えば、Gleevec)単独での処理と比べて白血病血液細胞数を減少させ得ることを示すことができる。
(実施例233:狼瘡疾患モデルマウスの治療)
B細胞のPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、妥当なヒト疾患モデルであると考えられる(S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、Immunity 12: 277-285(2000))。
R2KOマウスは、約4〜6カ月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、及びタンパク尿を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD001(LC Laboratoriesから入手可能)を基準化合物として用い、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおいて狼瘡症状を改善させることが示されている(T. Wuらの文献、J. Clin Invest. 117: 2186-2196)。
全身性自己免疫疾患を自然発症するNZB/W F1マウスは狼瘡のモデルである。マウスNZB/W F1狼瘡モデルは、ヒト狼瘡の多くの特徴を有しており、抗核及び抗dsDNA自己抗体のレベルの上昇;形質細胞様樹状細胞及びIFN-αの重要な役割; T細胞、B細胞、マクロファージの障害(involvement);溶血性貧血;進行性免疫複合体糸球体腎炎;タンパク尿;女性でより顕著な重症度及び発生率;並びに生存の低下を特徴とする。本明細書に提供される化合物による治療は、尿タンパク質スコア、器官重量、血漿抗dsDNA IgGレベル、及び腎臓の組織病理学的検査の評価によって決定することができる。このマウスを、予防モデルについては20週齢から、及び治療モデルについては23週齢から処理する。血液及び尿試料を、全試験期間を通して取得し、抗核抗体(血清希釈液中)又はタンパク質濃度(尿中)について試験する。血清をELISAにより抗ssDNA及び抗dsDNA抗体についても試験する。研究の最後にH&Eで染色した腎臓切片で糸球体腎炎を評価するか、又は生存をエンドポイントとすることができる。例えば、プロテオゾーム(proteozome)阻害剤ボルテジミブ(Bortezimib)は、NZB/Wモデルにおいて予防モデルと治療モデルの両方で疾患を阻止するのに効果的であり、自己抗体産生、腎障害を低下させ、生存率を改善させる(Nature Medicine 14, 748-755(2008))。
R2KO、BXSB、又はMLR/lprなどの狼瘡疾患モデルマウスを、約2カ月齢で、約2カ月間処理する。マウスに、以下の投与を与える:ビヒクル、約10mg/kgのRAD001、又は約1mg/kg〜約500mg/kgの本明細書に提供される化合物。血液及び尿試料を、全試験期間を通して採取し、抗核抗体(血清希釈液中)又はタンパク質濃度(尿中)について試験する。血清をELISAにより抗ssDNA及び抗dsDNA抗体についても試験する。動物を60日目に安楽死させ、脾臓重量及び腎疾患を測定するために組織を採取する。H&Eで染色した腎臓切片で糸球体腎炎を評価する。他の動物を、同じエンドポイントを用いて、処理中止後、約2カ月間調べる。
当技術分野で確立されているこのモデルを利用して、本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤が、狼瘡疾患モデルマウスにおいて、狼瘡症状の発症を抑制し得るか、又はそれを遅延させ得ることを示すことができる。
(実施例234:マウス骨髄移植アッセイ)
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約1時間後、マウスに、継代初期のp190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug; 161(1): 51-6に記載のもの)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリー及び/又は磁気濃縮用に採取する。約10日目に処理を開始し、マウスが発病するまで、又は移植してから最大約35日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)により投与する。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療法薬の用量を特定し;対照は、ビヒクルで処理するか、又はこのモデルにおいて白血病発生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤(例えば、1日2回、約70mg/kgのイマチニブ)で処理する。第1段階では、eGFPを発現するp190細胞を用い、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、及びリンパ節(LN)内の白血病細胞のパーセンテージの計数に限定する。第2段階では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp190細胞を用い、死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝達エンドポイント: pAkt-T308及びS473; pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を含む。イムノブロット検出用の対照として、選別した細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下又は非存在下でインキュベートし、その後、溶解させる。任意に、「phosflow」を用いて、事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、pAkt-S473及びpS6-S235/236を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処理したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットを作成し、当技術分野で公知の方法に従って統計解析を行う。p190細胞の結果を、個別に及び累積的に解析する。
末梢血試料(100〜200μL)を、処理の開始直前の10日目に始めて、週1回、全てのマウスから取得する。血漿を薬物濃度の測定に用い、細胞を白血病マーカー(eGFP又はhCD4)及び本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて解析する。
当技術分野で公知のこの一般的なアッセイを用いて、本明細書に提供される化合物の有効治療用量を白血病細胞の増殖を阻害するのに使用することができることを示すことができる。
(実施例235:マトリゲルプラグ血管新生アッセイ)
試験化合物を含むマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼球内注射する。プラグを、動物に入れて7〜21日後に回収し、組織学的に調べて、血管がそれに進入した度合いを決定する。血管新生は、組織切片の血管を定量することにより測定される。或いは、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識デキストラン150を用いて、血漿容量の蛍光測定を実施する。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる1以上の本明細書に提供される化合物を示すと考えられる。
(実施例236:角膜血管新生アッセイ)
角膜にポケットを生成させ、血管新生誘発製剤(例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内部成長を誘発する。ELVAX(エチレンビニルコポリマー)又はHydronなどの徐放材料を用いて、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入する。或いは、スポンジ材料を使用する。
角膜内の局所誘発型(例えば、スポンジインプラント)血管新生反応(例えば、FGF、VEGF、又は腫瘍細胞によるもの)に対する推定阻害剤の効果。試験化合物を、経口的に、全身に、又は目に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によるか、又はより効果的には、試験阻害剤を充填した浸透圧ポンプの埋め込みなどの持続放出法の使用によるものである。目への投与は、限定されないが、点眼薬、クリーム、エマルジョン、又はゲル剤の局所投与、硝子体内注射を含む、本明細書に記載の方法のいずれかによるものである。
血管反応は、マウスにおいて立体顕微鏡を用いて、実験の全期間にわたる直接観察によりモニタリングする。角膜血管系の最終的な可視化は、蛍光色素標識した高分子量デキストランの投与により達成する。定量は、血管透過面積、血管新生刺激に対する経時的な血管の発達、又は蛍光の場合には、ヒストグラム解析もしくは特定の(バックグラウンド)閾値を超える画素数を測定することにより実施する。
これらの結果は、1以上の本明細書に提供される化合物が血管新生を阻害することを示すことができ、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であり得る。
(実施例237:マイクロタイタープレート血管新生アッセイ)
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1つ当たり5〜10個の細胞スフェロイドとともに、各々のウェルの底部に置くことにより調製する。各々のスフェロイドは、400〜500個の細胞を含む。各々のコラーゲンプラグを、1ウェル当たり1100μLの保存培地で覆い、後で使用するために保存する(1〜3日、37℃、5％CO2)。プレートをシーリングで密封する。試験化合物を、200μLのアッセイ培地に溶解させ、少なくとも1つのウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペッティングして除去する。試験化合物を含むアッセイ培地をピペッティングして、コラーゲンプラグ上に載せる。このプラグを、加湿インキュベーター(37℃、5％CO2)内に24〜48時間置く。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は積算スプラウト長を決定することにより定量する。このアッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanks BSS中の1mLの10％パラホルムアルデヒドを添加し、4℃で保存することにより、後の解析のために保存することができる。これらの結果は、眼球起源の細胞を含む、試験された様々な細胞型における血管新生を阻害する化合物を同定していると考えられる。
(実施例238: PI3K-δ阻害剤とIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤の併用)
本明細書に提供される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤としては、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が挙げられる。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901が挙げられる。
PI3K-δを阻害することができる対象化合物のうちの1つ又は複数は、自己免疫及び炎症性疾患(AIID)、例えば、関節リウマチの治療において有効であり得る。該化合物のうちのいずれかが望ましくないレベルのIgE産生を引き起こす場合、それを、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することを選ぶことができる。さらに、mTORの阻害剤と組み合わせた本明細書に提供されるPI3K-δ又はPI3K-δ/γ阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害の増強を介する相乗効果を示すこともできる。限定されないが、(a)インビトロB細胞抗体産生アッセイ、(b)インビボTNPアッセイ、及び(c)齧歯類コラーゲン誘導関節炎モデルを含む、様々なインビボ及びインビトロモデルを用いて、AIIDに対するそのような組合せ治療の効果を立証することができる。
(a)B細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、ナイロンメッシュに通して分散させ、単一細胞懸濁液を作製する。脾細胞を(浸透圧ショックによる赤血球除去の後に)洗浄し、抗CD43抗体及び抗Mac-1抗体コンジュゲートマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)とともにインキュベートする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁化カラムは不要な細胞を保持し、静止期B細胞はフロースルー中に回収される。純化したB細胞を、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激する。刺激したB細胞を、ラパマイシン、ラパログ、もしくはmTORC1/C2阻害剤などのmTOR阻害剤とともに、又はこれらの阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書に提供されるPI3K-δ阻害剤で処理する。これらの結果は、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgG及びIgE応答に対する実質的効果が皆無か又はそれに近いことを示していると考えられる。しかしながら、PI3K-δ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べて、IgG応答の減少を示すと考えられ、また、B細胞は、PI3K-δ阻害剤のみで処理したB細胞からの応答と比べて、IgE応答の減少を示すと考えられる。
(b)TNPアッセイ
マウスをTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫化し、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、又はmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤:で処理する。抗原特異的血清IgEを、TNP-BSAコートプレート及びアイソタイプ特異的標識抗体を使用するELISAにより測定する。mTOR阻害剤のみで処理したマウスは、ビヒクル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんど又は全く示さず、また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないと考えられる。また、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処理したマウスが、ビヒクルのみで処理したマウスと比べて、抗原特異的IgG3応答の低下を示すと考えられる。さらに、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処理したマウスが、PI3K-δ阻害剤のみで処理したマウスと比べて、IgE応答の減少を示す。
(c)ラットコラーゲン誘導関節炎モデル
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射を与える。6日目に、動物を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を与える。9日目に、正常な(疾患前の)左右の足首関節のノギス測定を行う。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、ラットを処理群に無作為に割り付ける。無作為割付けは、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の証拠が見られた後に行う。
実験に登録する動物を選択した後、処理を開始する。動物に、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、又はラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤を与える。投与は1〜6日目に行う。関節炎確立後の1〜7日目にラットの重量を測定し、足首のノギス測定を毎日行う。7日目に最終的な体重を測定し、動物を安楽死させる。
本明細書に提供される化合物とラパマイシンとを使用する組合せ処理は、PI3K-δ阻害剤のみでの処理よりも大きい効力をもたらすことができる。
(実施例239:遅延型過敏症モデル)
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4:1アセトン/オリーブ油混合物中の0.05％2,4ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)の溶液で感作することにより、DTHを誘導する。マウスを軽く抑えながら、20μLの溶液を各々のマウスの後足蹠に適用する。マウスの後足蹠は、麻酔なしで容易に隔離及び固定することができる解剖学的部位であるので、これらを用いた。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg/kgの本明細書に提供される化合物、又は5mg/kgの用量のデキサメタゾンを経口強制飼養で投与する。30分後、マウスを麻酔し、4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25％DNFBの溶液を左の内耳及び外耳表面に適用する。この適用は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、これらの条件下では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処理に応答する。4:1アセトン/オリーブ油のビヒクル対照溶液を右の内耳及び外耳に適用する。24時間後、マウスを麻酔し、デジタル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定を行う。2つの耳の相違を、DNFBの投与により誘発される腫脹の量として記録する。薬物処理群をビヒクル対照と比較して、耳の腫脹の低下率を出す。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有するので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
(実施例240:ペプチドグリカン-多糖ラット関節炎モデル)
(a)全身関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行う。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 10S A群、D58株(濃度25μg/g体重)の単回注射を腹腔内(i.p.)注射する。各々の動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて左下腹部に投与される500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸のいずれかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。足首測定値の急増、通常、ベースライン測定値の20％超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達することがある。試験化合物による処理は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処理は、0日目又はその後30日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物の重量を測定し、12〜30日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式ノギスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定する。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
(b)単関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行う。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 100P A群、D58株(濃度500μg/mL)の単回注射を関節内(i.a.)注射する。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。2〜3日後に応答し、足首測定値が急増し、通常、最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20％超となる動物を実験に含める。14日目に、全てのレスポンダーを、先に記載した手順を用いて再び麻酔する。動物は、PG-PS(濃度250μL/mL)の静脈内(I.V.)注射を受容する。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される400マイクロリットルの総容量を受容する。ベースライン足首測定値をIV注射の前に測定し、炎症の全期間を通して又は10日目に達するまで継続する。試験化合物による処理は、PO、SC、IV、又はIPである。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処理は、0日目又はその後24日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物の重量を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタルノギスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
(実施例241:喘息のマウスモデル)
喘息の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Nialsらの文献、Dis Model Mech. 1(4-5): 213-220(2008)に記載の様々なマウスモデルを含む従来の動物モデルを用いて評価することができる。
(a)急性アレルゲン刺激モデル
いくつかのモデルが当技術分野で公知であり、そのようなモデルのいずれかを使用することができる。様々なアレルゲンを用いて、喘息様状態を誘導することができるが、その原理は、これらの方法を通じて一貫している。簡潔に述べると、喘息様状態は、アジュバント、例えば、水酸化アルミニウムの存在下でのアレルゲン(例えば、ova、イエダニ抽出物、及びゴキブリ抽出物)の複数回の全身投与によって誘導される。或いは、アジュバントを含まない系を使用することができるが、それは通常、好適な感作を達成するために、より多くの回数の曝露を必要とする。ひとたび誘導されると、動物は、臨床的喘息の多くの重要な特徴、例えば: IgEレベルの上昇;気道炎症;杯細胞過形成;上皮肥大;特定の刺激に対するAHR;並びに初期及び後期気管支収縮を示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ又は複数を逆転又は軽減するかどうかを決定するによって評価することができる。
(b)慢性アレルゲン刺激モデル
慢性アレルゲン刺激モデルは、急性刺激モデルよりも多くの臨床的喘息の特徴、例えば、気道リモデリング及び持続性AHRを再現することを狙いとしている。急性アレルゲン刺激モデルで使用されるものと同様のアレルゲンを使用することができる一方、慢性アレルゲン刺激モデルでは、動物が、最大12週間にわたる低レベルのアレルゲンへの気道の反復曝露を受ける。ひとたび誘導されると、動物は、ヒト喘息の重要な特徴、例えば:アレルゲン依存性感作;気道粘膜への好酸球流入を特徴とするTh2依存性アレルギー性炎; AHR;及び杯細胞過形成、上皮肥大、上皮下又は細気管支周囲線維化から明らかな気道リモデリングを示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ又は複数を逆転又は軽減するかどうかを決定するによって評価することができる。
(実施例242:乾癬のモデル)
乾癬の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Boehnckeらの文献、Clinics in Dermatology, 25: 596-605(2007)に記載の様々なマウスモデルを含む、従来の動物モデルを用いて評価することができる。
一例として、Hongらの文献、J. Immunol., 162: 7480-7491(1999)に記載のCD4+CD45RBhi T細胞の養子免疫伝達に基づくマウスモデルを作製することができる。簡潔に述べると、雌BALB/cBY(ドナー)及びC.B.-17/Prkdc scid/scid(レシピエント)マウスを特定病原体未感染環境で飼育し、6〜8週齢で使用する。マウスCD4濃縮キットを用いて、CD4+ T細胞をBALB/cBy脾細胞から濃縮する。その後、該細胞をPEコンジュゲート抗CD4、FITCコンジュゲート抗CD45RB、及びAPCコンジュゲート抗CD25抗体で標識する。セルソーターを用いて細胞を選別する。CD4+CD45RBhiCD25細胞を回収する。細胞を食塩水に再懸濁させ、4×108細胞/マウスをC.B.-17/Prkdc scid/scidマウスにi.p.注射する。必要な場合、マウスに、LPS、サイトカイン、又は抗体を投与してもよい。マウスを、皮膚病変の外部兆候について、毎週2回モニタリングする。終了後、さらなるエクスビボ研究のために、耳、背部皮膚、リンパ節、及び脾臓を回収してもよい。
(実施例243:強皮症のモデル)
強皮症の治療における化合物の効力を、動物モデルを用いて試験することができる。例示的な動物モデルは、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Yamamotoらの文献、J Invest Dermatol 112: 456-462(1999)に記載されている、ブレオマイシン(「BLM」)の反復局所注射により誘導される強皮症のマウスモデルである。このマウスモデルは、組織学的にも生化学的にも全身性硬化症によく似ている皮膚硬化を提供する。このモデルで観察される硬化性変化としては:肥厚した均質なコラーゲン束及び細胞濾液(cellular filtrates);肥満細胞数の漸増;肥満細胞の脱顆粒;ヒスタミン放出の亢進;皮膚内のヒドロキシプロリンの増加;血清中の抗核酸抗体の存在;並びに形質転換成長因子β-2 mRNAの強い発現が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、強皮症の治療における化合物の効力は、これらの変化のうちの1つ又は複数の軽減をモニタリングすることによって評価することができる。
簡潔に述べると、以下の例示的手順を用いて、強皮症のマウスモデルを作製することができる:特定病原体に感染していない6週齢の体重約20gの雌BALB/Cマウス及びC3Hマウスを購入し、食餌及び水を適宜に与えて維持する。BLMを様々な濃度でPBSに溶解させ、濾過滅菌する。各々の濃度のBLM又はPBSのアリコートを、マウスの剃毛した背中に、1〜4週間毎日、針で皮下注射する。或いは、マウスに1日おきに注射する。
誘導される組織病理学的及び生化学的変化は、本分野で一般に実施される任意の方法を用いて評価することができる。例えば、組織病理学的変化は、標準的なアビジン-ビオチンペルオキシダーゼ技術を、抗L3T4モノクローナル抗体、抗Lyt2モノクローナル抗体、抗マウス汎組織固定マクロファージ抗体、抗幹細胞因子モノクローナル抗体、抗形質転換成長因子-βポリクローナル抗体、及び抗デコリン抗体とともに用いて評価することができる。細胞浸潤物のサイトカイン発現は、いくつかの抗サイトカイン抗体を用いて評価することができる。ヒドロキシプロリンレベルは、皮膚片を塩酸で加水分解し、水酸化ナトリウムで中和し、加水分解物を560nmでp-ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて比色評価することにより評価することができる。ペプシン抵抗性コラーゲンは、生検組織から抽出されたコラーゲン試料を処理し、ポリアクリルアミドスタッキングゲル電気泳動によって解析することにより評価することができる。肥満細胞は、トルイジンブルーで同定することができ、異染顆粒を含む細胞を高解像度の光学顕微鏡下で計数することができる。様々なサイトカインの血清レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイにより評価することができ、サイトカインのmRNAレベルは、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応により評価することができる。血清中の自己抗体は、3T3線維芽細胞をスクリーニングの基質として用いて検出することができる。
(実施例244:筋炎のモデル)
筋炎(例えば、皮膚筋炎)の治療における化合物の効力を、当技術分野で公知の動物モデルを用いて試験することができる。1つのそのような例は、Hargisらの文献、AJP 120(2): 323-325(1985)に記載の家族性イヌ皮膚筋炎モデルである。別の例は、Phyanagiらの文献、Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127(2009)に記載のウサギミオシン誘導性マウスモデルである。
簡潔に述べると、5週齢の雄SJL/Jマウスを使用する。ウサギ骨格筋由来の精製ミオシン(6.6mg/ml)を等量のフロイントの完全アジュバント及び3.3mg/mLlのマイコバクテリウム・ブチリカム(Mycobacterium butyricum)とともに乳化する。マウスを乳化したウサギミオシンで繰り返し免疫化する。ひとたび筋炎が誘導されると、炎症細胞濾過(inflammatory cell filtration)及び壊死筋線維がこのモデルで明白になるはずである。動物の筋肉において、CD4+ T細胞は、主に、筋周膜に位置し、CD8+ T細胞は、主に、筋内膜に及び非壊死性筋線維の周囲に位置する。筋肉において、TNFα、IFNγ、及びパーフォリンが上方調節され、細胞間接着分子1が増加する。
化合物の効力を評価するために、該化合物を適切な経路を介して指定された用量で投与した後、マウスを屠殺し、筋組織を回収する。該筋組織を、液体窒素中で予冷した冷却イソペンタン中ですぐに凍結し、その後、クライオスタット切片を調製する。該切片を、浸潤細胞の数を計数するために、ヘマトキシリン及びエオシンで染色する。各々のマウス由来の3つの切片を調製し、顕微鏡写真を取得する。免疫組織化学的検査のために、筋肉のクライオスタット切片を乾燥させ、冷アセトン中、-20℃で固定する。スライドをPBS中で再水和し、その後、内在性の過酸化物活性を1％過酸化水素中でのインキュベーションにより遮断する。該切片を、抗体希釈剤中のラット抗マウスCD4モノクローナル抗体、ラット抗マウスCD8モノクローナル抗体、ラット抗マウスF4/80モノクローナル抗体、又は正常ラットIgGとともに一晩インキュベートした。試料をPBSで洗浄し、5％正常マウス血清で前処理したビオチンコンジュゲートウサギ抗ラットIgGとともにインキュベートする。PBSで洗浄した後、試料をストレプトアビジン-西洋ワサビペルオキシダーゼとともにインキュベートする。PBSで洗浄した後、ジアミノベンジジンを可視化に使用する。
(実施例245:シェーグレン症候群のモデル)
シェーグレン症候群の治療における化合物の効力を、当技術分野で公知の動物モデル、例えば、Chioriniらの文献、Journal of Autoimmunity 33: 190-196(2009)に記載のものを用いて試験することができる。例としては: NZWマウスと交配したNZBマウスの雑種第1世代で自然発症するマウスモデル(例えば、Jonssonらの文献、Clin Immunol Immunopathol 42: 93-101(1987)参照;不完全フロイントアジュバントのi.p.注射によって誘導されるマウスモデル(同上; Deshmukhらの文献、J Oral Pathol Med 38: 42-27(2009));シェーグレンの表現型が特定の遺伝子型によって発症するNODマウスモデル(例えば、Chaらの文献、Arthritis Rheum 46: 1390-1398(2002); Kongらの文献、Clin Exp Rheumatol 16: 675-681(1998); Podolinらの文献、J Exp Med 178: 793-803(1993);及びRasoolyらの文献、Clin Immunol Immunopathol 81: 287-292(1996)参照);自然発症lpr突然変異で発症するマウスモデル; Id3ノックアウトマウスで発症するマウスモデル(例えば、Liらの文献、Immunity 21: 551-560(2004)参照); PI3Kノックアウトマウスで発症するマウスモデル(例えば、Oakらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 103: 16882-16887(2006)参照); BAFF過剰発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、Groomらの文献、J Clin Invest 109: 59-68(2002)参照); BALB/cマウスへのRo抗原の注射により誘導されるマウスモデル(例えば、Oh-Horaらの文献、Nat. Immunol 9: 432-443(2008)参照);炭酸脱水酵素II型の注射により誘導されるマウスモデル(例えば、Nishimoriらの文献、J Immunol 154: 4865-4873(1995)参照; IL-14過剰発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、Shenらの文献、J Immunol 177: 5676-5686(2006)参照);及びIL-12発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、McGrath-Morrowらの文献、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291: L837-846(2006)参照)が挙げられる。
(実施例246:免疫複合体媒介疾患のモデル)
アルツス反応は、免疫複合体に対する3型免疫応答であり、したがって、免疫複合体媒介疾患、例えば、関節リウマチ、狼瘡、及び他の自己免疫疾患の治療仮説を支持する機械論的モデルであることができる。例えば、PI3Kγ及びδ欠損マウスは、アルツス反応の実験モデルとして使用され、免疫複合体媒介性疾患の治療に関する化合物の治療的潜在能力の評価を提供することができる。アルツス反応は、Konradらの文献、Journal of Biological Chemistry(2008 283(48): 33296-33303に記載されているような、以下の例示的手順を用いて誘導することができる。
PI3Kγ-及びPI3Kδ-欠損マウスを乾燥障壁条件下で維持する。マウスをケタミン及びキシラジンで麻酔し、気管にカニューレを挿入する。適量のプロテインG精製抗OVA IgG Abを適用し、適量のOVA抗原を静脈内投与する。PI3K遮断実験のために、抗OVA igGを適用するとともに、ウォルトマニン(wortmanin)を気管内投与する。炎症開始の2〜4時間後にマウスを屠殺し、当技術分野で公知の方法を用いて所望の経過観察評価を実施することができる。
(実施例247: PI3-キナーゼPromega(商標)アッセイ)
Promega ADP-Glo Maxアッセイキット(カタログ番号V7002)を利用して、ヒトクラスI PI3キナーゼ(Millipore)のα、β、δ、及びγアイソフォームのIC50値を決定した。キナーゼの試料(20nMのα又はδ、40nMのβ又はγアイソフォーム)を、反応バッファー(15mM HEPES pH 7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02％Tween 20、10mM MgCl2、0.2mg/mLウシ-γ-グロブリン)中、化合物とともに室温で15分間インキュベートし、次いで、ATP/diC8-PtdInsP混合物を添加して、3mM ATP及び500uM diC8-PtdInsPの最終濃度を得た。反応液を室温で2時間インキュベートし、次いで、25uLの停止溶液を添加した。室温で40分間インキュベートした後、50uLのPromega検出混合物を添加し、次いで、室温で1時間インキュベートした。その後、プレートを、Envisionプレートリーダー中、発光モードで読み取った。データを、下記の方程式を用いて％阻害に変換した:
Figure 0006701088
 (式中、Sは、試料発光であり、Posは、PI3Kが添加されていない陽性対照であり、Negは、化合物が添加されていない陰性対照である)。その後、データを、化合物濃度に対する％阻害としてプロットした。データを、4パラメータロジスティック方程式:
Figure 0006701088
 に当てはめて、IC50値を決定した。
本明細書に提供される特定の化合物を、上記のような手順を用いて、PI3-キナーゼPromegaアッセイで試験して、α、β、δ、及び/又はγアイソフォームのIC50値を決定した。該IC50値を表15にまとめる。
(実施例248:アイソフォーム選択的細胞アッセイ)
(a)PI3K-δ選択的アッセイ
PI3K-δの選択的阻害における化合物の能力を、RAJI細胞、すなわち、リンパ腫患者に由来するBリンパ球細胞を用いて評価することができる。簡潔に述べると、血清飢餓RAJI細胞を抗ヒトIgMで刺激し、それにより、例えば、Heらの文献、Leukemia Research(2009) 33: 798-802に記載されているような、B細胞受容体を介するシグナル伝達を引き起こす。B細胞受容体シグナル伝達は、B細胞及び特定のB細胞由来癌の活性化、分化、及び生存に重要である。ホスホ-AKTの低下は、特定の疾患におけるB細胞の増殖及び機能を阻害し得る化合物を示す。刺激されたRAJI細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kδの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
本明細書に提供される特定の化合物を、上記のような手順を用いて、RAJI細胞モデルで試験した。ホスホ-AKTのIC50値を表15にまとめる。
(b)PI3K-γ選択的アッセイ
PI3K-γの選択的阻害における化合物の能力を、PAW264.7マクロファージを用いて評価することができる。簡潔に述べると、血清飢餓RAW264.7細胞を既知のGPCRアゴニストC5aで刺激する(例えば、Campsらの文献、Nature Medicine(2005) 11(9): 936-943参照)。細胞を、C5aによる刺激の前に、それと同時に、又はその後に、試験化合物で処理することができる。RAW 264.7細胞は、C5a受容体の活性化によって補体成分断片C5aに応答し、C5a受容体は、マクロファージを活性化し、細胞遊走を誘導する。C5a媒介性AKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3K-γの選択的阻害を示す。したがって、刺激されたRAW 264.7細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kγの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
本明細書に提供される特定の化合物を、上記のような手順を用いて、RAW 264.7細胞モデルで試験した。ホスホ-AKTのIC50値を表15にまとめる。
(c)PI3K-α選択的アッセイ
PI3K-αの選択的阻害における化合物の能力を、SKOV-3細胞、すなわち、ヒト卵巣癌細胞株を用いて評価することができる。簡潔に述べると、突然変異体PI3Kαが構成的活性型であるSKOV-3細胞を試験化合物で処理することができる。したがって、SKOV-3細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kαの選択的阻害を示す。したがって、(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)SKOV-3細胞におけるホスホ-AKTの低下をモニタリングすることにより、PI3Kαの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
(d)PI3K-β選択的アッセイ
PI3K-βの選択的阻害における化合物の能力を、786-O細胞、すなわち、ヒト腎臓癌細胞株を用いて評価することができる。簡潔に述べると、PI3Kβが構成的活性型である786-O細胞を試験化合物で処理することができる。それゆえ、786-O細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kβの選択的阻害を示す。したがって、786-O細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kβの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
(実施例249:慢性リンパ球性白血病のモデル)
TCL-1トランスジェニックマウスモデルは、ヒトTCL1遺伝子をB細胞特異的Igプロモーターの制御下に導入することによって作製される慢性リンパ球性白血病(CLL)のモデルである。TCL1トランスジェニックマウスは、免疫表現型特徴及び臨床的特徴がヒトCLLと非常によく似ている単クローン性B細胞リンパ球増多症を発症する。罹患マウス由来の白血病脾細胞を同系C57BL/6マウスに養子導入して、多くの動物が同期的に確立された疾患を有することを可能にするモデルを作出することもできる。例えば、Johnson, A. J.らの文献、Blood 108(4): 1334-8(2006)を参照されたい。
B細胞特異的なIgVHプロモーター及びIgH-Eエンハンサーの制御下にtcl-1を配置することにより、同様のB細胞表現型が得られ、この表現型では、マウスは正常に成獣に成長するが、その後、高い血液リンパ球数と関連する脾臓、肝臓、及びリンパ節の肥大を発症する。TCL-1マウス由来の形質転換したリンパ球は、ヒトCLLで見られるように、G0〜G1で休止し、クローン性であり、かつCD19+/CD5+/IgM+を発現する。1つのトランスジェニック白血病脾臓を以前に移植を受けたC57BL/6マウスから採取する。無菌条件下で、脾臓を解離させ、赤血球を除去する。2×106個のTCL1白血病脾臓の脾細胞を6〜8週齢の雌C57BL/6レシピエントマウスに静脈内移植する。生着して2週間後から、マウスから顎下採血により週に2回採血して、末梢血を白血病率について調べる。血液試料をCD5とCD19の共発現についてフローサイトメトリーにより評価し、疾患をもとのCD45+集団の二重陽性細胞のパーセンテージとして報告する。動物が末梢血で10〜20％の二重陽性染色に達したら、それを処理群に割り当てる。動物を週に2回計量し、脾腫について触診する。試験の最後に、動物を安楽死させ、脾臓重量及び全身臓器疾患を測定するために組織を採取する。臓器疾患をH&Eで染色した組織切片で評価する。例示的な試験において、本明細書に提供される化合物を単独で又はPI3Kδ阻害剤と組み合わせて投与する。1つの例示的な試験において、本明細書に提供される化合物はPI3Kγ阻害剤である。別の例示的な試験において、PI3Kδ阻害剤は、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有する。また別の例示的な試験において、PI3Kγ阻害剤は、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。
(実施例250:コラーゲン誘導関節炎モデルに対する効果)
ラットコラーゲン関節炎は、前臨床もしくは臨床研究中であるか又はこの疾患で治療薬として現在使用されている多くの抗関節炎剤の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである。このモデルの顕著な特徴は、強くて、容易に測定可能な多関節の炎症の確実な発症及び進行、パンヌス形成と関連した顕著な軟骨破壊、並びに軽度から中等度の骨吸収及び骨膜骨増殖である。
化合物BB(本明細書に開示されるPI3Kガンマ選択的化合物)をコラーゲン誘導関節炎(CIA)のラットモデルに投与した。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に提供される例示的なPI3Kガンマ選択的化合物である。化合物BBを、以下で特定される群において、0.5mg/kg、1.5mg/kg、及び5mg/kgで投与した:
表17
Figure 0006701088
関節のスコアリング:コラーゲン関節炎に罹った足首に、以下の基準に従って、0〜5のスコアを与える:
炎症について、0＝正常; 0.5＝最小限の限局性の炎症; 1＝滑膜/関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤; 2＝軽度の浸潤; 3＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤; 4＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤;及び5＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤。
パンヌスについて、0＝正常; 0.5＝周辺帯のみを侵し、ごくわずかな関節のみを侵す、軟骨及び軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤; 1＝主に周辺帯を侵す、軟骨及び軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤; 2＝軽度の浸潤(周辺帯における脛骨又は足根骨の＜1/4); 3＝中等度の浸潤(周辺帯における脛骨又は小足根骨の1/4〜1/3が侵されている); 4＝顕著な浸潤(周辺帯における脛骨又は足根骨の1/2〜3/4が侵されている);並びに5＝重度の浸潤(周辺帯における脛骨又は足根骨の＞3/4が侵されている、全体構造の重度の歪み)。
軟骨損傷(小足根骨を重視)について、0＝正常; 0.5＝周辺帯のみを侵し、ごくわずかな関節のみを侵す、Tブルー染色の最小限の減少; 1＝最小限＝明らかな軟骨細胞損失もコラーゲン破壊も伴わない、トルイジンブルー染色の最小限から軽度の消失; 2＝軽度＝限局性の軽度の(表在性の)軟骨細胞損失及び/又はコラーゲン破壊を伴う、トルイジンブルー染色の軽度の消失; 3＝中等度＝多発性で中等度の(中間帯域までの深度の)軟骨細胞損失及び/又はコラーゲン破壊を伴う、トルイジンブルー染色の中等度の消失、小足根骨が1/2〜3/4の深度まで侵され、全層損失の領域は稀である; 4＝顕著＝多発性で顕著な(深部帯域までの深度の)軟骨細胞損失及び/又はコラーゲン破壊を伴う、トルイジンブルー染色の顕著な喪失、1つ又は2つの小足根骨表面が軟骨の全層損失を有する;並びに5＝重度＝3以上の軟骨表面を侵す、多発性で重度の(石灰化線までの深度の)軟骨細胞損失及び/又はコラーゲン破壊を伴う、トルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失。
骨吸収について、0＝正常; 0.5＝周辺帯のみを侵し、ごくわずかな関節のみを侵す、最小限の再吸収; 1＝最小限、低倍率では容易に見られない小さい領域の再吸収、稀な破骨細胞; 2＝軽度、低倍率では容易に見られないより多くの領域の再吸収、より多くの破骨細胞、周辺帯における脛骨又は足根の＜1/4が再吸収されている; 3＝中等度、皮質の全層欠損のない髄質骨梁及び皮質骨の明らかな再吸収、一部の髄質骨梁の損失、低倍率で明らかな病変、より多くの破骨細胞、周辺帯における脛骨又は足根骨の1/4〜1/3が侵されている; 4＝顕著、多くの場合、残りの皮質表面の外形の歪みを伴う、皮質骨の全層欠損、髄様骨の顕著な損失、多くの破骨細胞、周辺帯における脛骨又は足根骨の1/2〜3/4が侵されている; 5＝重度、多くの場合、残りの皮質表面の外形の歪みを伴う、皮質骨の全層欠損、髄質骨の顕著な損失、多くの破骨細胞、周辺帯における脛骨又は足根の＞3/4が侵されている、全体構造の重度の歪み。
骨膜性新生骨形成(16倍で測定):急性炎症期の範囲を越える検討は、多くの場合、様々な度合いの骨膜性新生骨形成を示す。骨膜性新生骨形成の度合いを伝えるために、骨膜骨増殖の分布及び最も幅広い場所での骨膜性新生骨形成の幅の測定に基づいて、以下のスコアを適用する。0＝正常、骨膜性増殖なし; 0.5＝最小限の限局性又は多発性増殖、どの場所でも127μm未満の幅(1〜2)である; 1.0＝最小限の多発性増殖、どの場所の幅も127μm〜252μm(3〜4ユニット)である; 2.0＝足根で軽度多発性、いくつかの場所でびまん性、どの場所の幅も253μm〜441μm(5〜7ユニット)である; 3.0＝足根で中等度多発性、他のほとんどの場所でびまん性、どの場所の幅も442μm〜630μm(8〜10ユニット)である; 4.0＝足根で顕著な多発性、他のほとんどの場所でびまん性、どの場所の幅も630μm〜819μm(11〜13ユニット)である; 5.0＝足根で重度多発性、他のほとんどの場所でびまん性、どの場所の幅も＞819μm(＞13ユニット)である。
適当な多重比較事後検定とともに、一元配置ANOVA又はクラスカル・ウォリス(非パラメトリックANOVA)検定を用いて、データを解析した。示されない限り、Bolder BioPATH社は、生(未変換)データのみに対して統計解析を行う。統計検定は、データの正規性及び等分散性に関するある前提を設けており、実験によってこれらの前提が破られる場合、さらなる解析が必要となり得る。全ての検定に関する有意性をp≦0.05に設定した。
図1は、化合物BBがCIAラットモデルで治療効果を有することを示している。このモデルでは、平均足首直径(単位インチ)が9日目から17日目まで測定される。図2は、炎症、パンヌス、軟骨損傷、骨吸収、及び骨膜骨形成についての個々の組織病理学的スコアを示している。より具体的には、図2に示す実験において、動物を、それぞれ、5、1.5、及び0.5mg/kgの化合物BBで処理したとき、炎症は、57％、36％、及び27％低下した。動物を、それぞれ、5、1.5、及び0.5mg/kgの化合物BBで処理したとき、パンヌスは、71％、44％、及び28％低下した。動物を、それぞれ、5、1.5、及び0.5mg/kgの化合物BBで処理したとき、軟骨損傷は、59％、45％、及び28％低下した。動物を、それぞれ、5、1.5、及び0.5mg/kgの化合物BBで処理したとき、骨吸収は、65％、44％、及び25％低下した。動物を、それぞれ、5、1.5、及び0.5mg/kgの化合物BBで処理したとき、骨膜骨形成は、82％、52％、及び52％低下した。図3は骨膜骨量を示している。5mg/kgの化合物BBで処理した動物は、全てのスコアの有意な57〜82％低下を有し、合計スコアの有意な64％低下が得られた。骨膜骨幅も有意に82％低下した。1.5mg/kgの化合物BBで処理した動物は、有意に低下した炎症及び軟骨損傷(45％)スコアを有し、合計スコアの有意な42％低下に寄与した。骨膜骨スコアは有意には低下しなかったが、骨膜骨幅は有意に50％低下した。0.5mg/kgの化合物BBで処理した動物は有意に低下した骨膜骨幅を有した(47％)。スコア化されたパラメータは非有意に27〜52％低下し、合計スコアが非有意に31％低下した。この試験の結果は、化合物BBによる処理が、通常は1.5mg/kg以上で有意であるラットにおけるコラーゲン誘導関節炎の病変に対して有益な効果を有したことを示している。この処理のED50値は2.132mg/kgであった。試験された化合物BBの用量は全て、骨膜骨形成を有意に低下させた。
(実施例251: IL-8促進性マウス空気嚢モデルに対する効果)
この目的は、化合物BB又は化合物AAで処理した後の組換えhIL-8で刺激したマウス空気嚢における浸潤好中球の効果の用量応答評価を検討することである。化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3Kデルタ選択的化合物である。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kガンマ選択的化合物である。Balb/c雄マウス(ストック000651)を、6週齢で、Jackson Labsに、n＝60匹で注文した。
モデル/手順:
空気嚢モデルを偽滑膜空間として用いて、特定のサイトカインの役割及び/又は炎症媒介性事象に対する化合物の効果を調べる。この嚢を組換えヒトIL-8で刺激する。IL-8は、CXCR1及びCXCR2受容体を介してシグナルを伝達することができる炎症促進性CXCケモカインである。IL-8は、好中球を化学誘因し、活性化する。
イソフルランを3〜4％の流量で用いてマウスを麻酔することにより、嚢を発生させる。5mLの滅菌空気の皮下注射の投与により、空気嚢を生成させる。これは、22マイクロフィルターが取り付けられ、該フィルターに25G5/8''の針が取り付けられた5mL注射器を用いて行うことができる。5mLの空気を注射器に引き込み、針が付いたフィルターを注射器の上に置く。背中の肩甲骨内(intrascapular)領域を70％アルコールパッドで消毒してもよい。肩甲骨内領域間の皮膚を掴み、マウスの肩と肩の間の皮下に針を挿入するためのテント状の形を作る。空気が腕又はマウスの頭上を伝っていかないように用心しながら、左手を用いて空気を導いて空気をゆっくりと注射し、長い円筒状の嚢を形成させる(約10秒)。5mL全てを投与した後、針を引き抜き、注射部位を約5秒間つまむ。その後、マウスをケージに戻し、回復の間、最大1時間モニタリングする。マウスは、嚢を形成させる日は1日中チェックし、それから3日間チェックする。3日目に、上記の手順に従って、25G針が付いた3mlの注射器を用いて、マウスに3mlの滅菌空気を再び注射する。
6日目に、マウスを計量し、群に割り当て、その後、化合物を投与する。投与から1時間後、マウスから顎下採血により採血する。約150uLの血液をEDTA入りのマイクロテイナーに回収する。血液試料を氷上に置き、10分間、10,000RMPで、4℃で遠心分離する。血漿をエッペンドルフチューブに入れ、PK群別に解析されるまで-80で保存する。血液を回収した直後に、マウスを麻酔し、25G針が付いた1mLの注射器を用いて、1mLの冷IL-8刺激剤又はPBSを嚢に注射する。その後、嚢の内膜全体が確実に該溶液に曝されるように、嚢を優しく揉む。
試料回収:
刺激から4時間後、マウスをCO2により安楽死させる。マウスから心穿刺により採血し、血液を上記の同じ方法で回収する。その後、嚢滲出液を以下の方法で回収する−20G針が付いた3ml注射器を用いて、1mM EDTAを含む3mlのエンドトキシン非含有冷PBSを嚢に注射する。嚢を揉んで、嚢中の細胞を十分に懸濁させ、針は、液漏れがないよう、嚢の中に確実に保たれるようにする。2mLの洗浄液を嚢から引き、5mLのBD Falcon丸底チューブに入れ、解析まで氷上に置く。洗浄液をCell Dynで解析し、各洗浄試料由来の全好中球数に注目して、細胞像(cell differential)の結果をプロットする。
実験手順の時系列の例を下の表に記載する:
表18:
Figure 0006701088
嚢の注射について、刺激なしモデルには、1mLのエンドトキシン非含有PBSを注射し;刺激モデルには、10ugのIL-8を含む1mLのエンドトキシン非含有PBSを注射する。試薬は、組換えヒトCXCL8/IL-8 - R&D Systems, カタログ# 208-IL-050/CF ロット# BA3313051;エンドトキシン非含有PBS - Teknova, カタログ# P0300;及びEDTA(0.5M) - Sigma, カタログ#E-7889EDTA(0.5M) - Sigma, カタログ#E-7889である。各バイアルは100ugのIL-8を含み−6つをこの実験に使用することができる。1mLのエンドトキシン非含有PBS、10ug/嚢(5.5mLのストック＋50mLのPBS)を添加して、ストックを0.1mg/mLになるように再構成する。最終濃度1mMのEDTAを得るために、0.5Mのストック溶液濃度を用いて、500ulのストック溶液を250mLのPBSに添加して、EDTAを調製する。
化合物BB及び化合物AAを、上記の手順に従って、マウス空気嚢モデルで試験した。化合物BB(PI3Kガンマ選択的化合物)を、IL-8誘導好中球モデルに、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、及び3mg/kgで投与した。化合物AA(PI3Kデルタ選択的化合物)を、IL-8誘導好中球モデルに、10mg/kg、25mg/kg、及び約50mg/kgで投与した。結果をビヒクルと比較した。図4は、化合物BB(PI3Kガンマ選択的化合物)がIL-8誘導好中球遊走を遮断することを示し、図5は、化合物AA(PI3Kデルタ選択的化合物)がIL-8誘導好中球遊走を阻害しないことを示している。この実施例は、本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物を用いて、炎症を軽減及び/又は予防することができることを示している。
(実施例252:ガンマ選択的化合物はデルタ選択的化合物との相乗作用を示す)
この試験の目的は、本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物とPI3Kデルタ選択的化合物の組合せの抗癌作用を評価することである。本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物を、ガンマアイソフォームと比べてPI3Kデルタアイソフォームを選択的に阻害する化合物(例えば、デルタ選択的化合物)と組み合わせて、相乗作用をもたらす。具体的には、約1超〜＜10、約10超〜＜50、又は約50超〜＜350のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に提供される化合物を、約1倍超、約2倍超、約3倍超、約5倍超、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超のガンマ/デルタ選択性比を有する化合物と組み合わせる。
(手順:)
細胞を液体窒素保存状態から解凍する。ひとたび細胞が増幅し、その予想倍加時間で分裂したら、スクリーニングを開始する。細胞を、1536ウェル又は384ウェルのいずれかの黒色の組織培養処理プレート中の成長培地中に播種する。その後、細胞を遠心分離によってアッセイプレート中で平衡化させ、処理前に、投与モジュールに取り付けられたインキュベーター中に37℃で24時間置く。処理時に、1組のアッセイプレート(処理を受けないもの)を回収し、ATPLite(Perkin Elmer)を添加することにより、ATPレベルを測定する。これらのTゼロ(T0)プレートを、超高感度発光を用いて、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーで読み取る。処理されたアッセイプレートを化合物とともに72時間インキュベートする。72時間後、プレートを、エンドポイント解析のためにATPLiteを用いて発色させる。全てのデータ点を、自動化されたプロセスによって回収し、品質を管理し、Zalicusソフトウェアを用いて解析する。以下の品質管理基準に合格した場合、アッセイプレートを容認する:相対ルシフェラーゼ値が実験の全体を通して一貫していること、Z-因子スコアが0.6よりも大きいこと、未処理/ビヒクル対照がプレート上で一貫した挙動をすること。
成長阻害(GI)を細胞生存の尺度として使用する。ビヒクルの細胞生存を投与の時点(T0)及び72時間後(T72)に測定する。0％のGI示度は、成長阻害なしを表し−T72化合物処理シグナルとT72ビヒクルシグナルが一致する。100％のGI示度は、完全な成長阻害を表し−T72化合物処理シグナルとT0ビヒクルシグナルが一致する。細胞数は、GIが100％のウェルでは、処理期間中に増加しておらず、化合物の細胞増殖抑制効果がこの効果レベルでプラトーに達していることを示唆し得る。200％のGI示度は、培養ウェル中の全ての細胞の完全な死滅を表す。200％のGIの活性プラトーに達する化合物は、細胞傷害性であるとみなされる。GIは、以下の検定及び式を適用することにより計算される:
Figure 0006701088
 (式中、Tは、試験品のシグナル量であり、Vは、ビヒクル処理対照の量であり、V0は、時間ゼロでのビヒクル対照の量である)。この式は、国立癌研究所(National Cancer Institute)のNCI-60ハイスループットスクリーンで使用される成長阻害計算から導き出される。
阻害(I)は、以下の通りに定義される。
I ＝(1 - T/V)* 100％
(式中、Tは、処理細胞数であり、Vは、未処理(ビヒクル)細胞数(72時間の時点)である)。Iは、0％(T＝Vのとき)〜100％(T＝0のとき)の範囲である。IC50値は、ビヒクル処理細胞の成長と比較して細胞成長の50％を阻害するのに必要とされる薬物濃度(I＝50％を与える薬物濃度)と定義される。実験の効果の尺度は、未処理のレベル(ビヒクルのみ)と比べた細胞応答の阻害であることができる。未処理ビヒクルレベル及び処理レベルであるV及びTについて、部分阻害I＝1−T/Vを計算する。阻害は、未処理レベルでの0％からT＝0のときの100％の範囲である。阻害レベルは、実際にはレベルを増大させる薬剤の場合、マイナスとなる。いくつかのアッセイについては、活性比r＝T/Vなどの他の効果の尺度がより適切である場合がある。活性比(例えば、刺激された対照と比べた増加倍数)が使用されている場合、効果は、誘導I＝ln(T/V)を用いて測定することができる。この定義を用いると、効果の表示は全て、阻害の場合と同じになる。
組合せ解析のデータを6×6用量マトリックスで収集する。相乗作用は、薬物それ自体の用量相加性(drug-with-itself dose-additive)基準モデルに対して、組合せの応答をその単一の化合物の応答と比較することにより計算される。用量相加性からの偏差は、アイソボログラム上で視覚的に、又は組合せ指数(CI)で数値的に評価することができる。50％阻害でのCI及び50％成長阻害でのCIについては、下の表3を参照されたい。組合せによって、CI＝1.0のときに相加効果が得られ; CI＜1のときに相乗効果が得られ; CI＞1.0のときに拮抗効果が得られる。
効力の変化を、アイソボログラムを用いて評価する。アイソボログラムは、その効果に達するのに必要とされる単剤用量と比較したとき、所望の効果レベルを達成するのに、どのくらいより少ない薬物が組合せで必要とされるのかを示すものである。このアイソボログラムを、示された阻害レベルを超えることに対応する濃度の軌跡を特定することにより作成する。これは、他の単剤の濃度と交わる用量マトリックス中の各々の単剤濃度の交差点を見出すことにより行われる。実際には、各々の垂直濃度CYを一定にしながら、二分法アルゴリズムを用いて、選択された効果レベルを生じるその垂直用量と組み合わせた水平濃度CXを応答曲面Z(CX,CY)中に特定する。次いで、これらの濃度を線形補間によって接続し、アイソボログラム表示を作成する。相乗的相互作用の場合、アイソボログラム等高線は、相加性閾値を下回って、原点に近づき、拮抗的相互作用は、相加性閾値を上回る。エラーバーは、アイソボログラムを作成するのに使用される個々のデータ点に起因する不確実性を表す。各々の交差点の不確実性を、二分法を用いて応答誤差から推定し、Z−σZ(CX,CY)とZ＋σZ(CX,CY)がIcutを交差する濃度を見出す。ここで、σZは、効果の規模に対する残余誤差の標準偏差である。
Loewe相加性を超える組合せ効果を測定するために、相乗作用スコアと呼ばれる相乗的相互作用の強さを特徴付けるスカラー量を考案する。相乗作用スコアは、以下のように計算される:
Figure 0006701088
 。マトリックス中の各々の成分薬剤及び組合せ点の部分阻害を全てのビヒクル処理対照ウェルの中央値と比べて計算する。相乗作用スコア式により、相加性のLoeweモデルを用いて成分薬剤の活性から数値として得られるモデル表面を超えるマトリックス中の各々の点での実験的に観察された活性量が積分される。相乗作用スコア式(上記)の追加の項は、個々の薬剤に使用される様々な希釈係数について標準化するために、及び実験全体にわたる相乗作用スコアの比較を可能にするために使用される。正の阻害ゲーティング又はIデータ乗数を含めると、ゼロ効果レベル付近のノイズが取り除かれ、相乗的相互作用の結果が高い活性レベルで生じるものに偏る。
相乗作用スコア量を自己交差解析に使用する。自己交差の相乗作用スコアは定義により相加的であり、したがって、0という相乗作用スコアを保持すると考えられる。しかしながら、一部の自己交差相乗作用スコアは0に近いが、多くはそれよりも大きく、実験ノイズ又は単剤用量応答の非最適曲線フィッティングがスコアのわずかな乱れの一因となっていることが示唆される。この戦略は、細胞株を中心にしており、細胞株パネル活性の全体的な評価に対して、各々の細胞株における自己交差挙動に焦点を当てたものである。相加性は、0という相乗作用スコアを保持するはずであり、2又は3標準偏差の相乗作用スコアは、組合せが、それぞれ、95％及び99％の統計的に有意なレベルで相乗的であることを示す。
Loewe量(Loewe Vol)を用いて、Loewe相加性モデルを超える組合せ相互作用の全体的な大きさを評価する。Loewe量は、表現型活性の相乗的増加(正のLoewe量)と相乗的拮抗作用(負のLoewe量)を区別するときに特に有用である。拮抗作用が観察された場合、Loewe量を評価して、拮抗作用と特定の薬物標的-活性又は細胞遺伝子型の間に相関関係があるかどうかを検討すべきである。このモデルは、相加性を非相乗的な組合せ相互作用と定義し、その場合、組合せ用量マトリックス表面は、それ自体と交差するどちらかの薬物と区別されないはずである。Loewe相加性の計算は:
(X/XI)＋(Y/YI)＝1を満たすILoewe
であり、ここで、XI及びYIは、観察された組合せ効果Iについての単剤有効濃度である。例えば、50％阻害が1μMの薬物A又は1μMの薬物Bによって別々に達成される場合、0.5μMのAと0.5μMのB組合せも50％阻害するはずである。
PI3Kガンマ選択的化合物とデルタ選択的化合物の例示的な組合せを上記の手順に従って試験した。1つの例示的な試験において、様々な濃度での化合物AAと化合物BBとの組合せ効果を様々な細胞株で調べた。結果を下の表19に記載する。化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3Kδ阻害剤(例えば、デルタ選択的化合物)である。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kγ阻害剤(例えば、ガンマ選択的化合物)である。ガンマ/デルタ選択性比は、PI3Kガンマアイソフォームに対する阻害剤のIC50をPI3Kデルタアイソフォームに対する阻害剤のIC50で除することにより決定される。デルタ/ガンマ選択性比は、PI3Kデルタアイソフォームに対する阻害剤のIC50をPI3Kガンマアイソフォームに対する阻害剤のIC50で除することにより決定される。例示を目的として、図6のアイソボログラム(90％成長阻害におけるもの)及び図7のアイソボログラム(40％成長阻害におけるもの)は、化合物AAと化合物BBの組合せが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)のTMD8及びFarage細胞株において相乗作用をもたらすことを示している。化合物AAと化合物BBの組合せのアイソボログラムは、B細胞リンパ腫細胞株(Karpas-422細胞株)、並びにT細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫細胞株(HH細胞株)における相乗効果も示している(アイソボログラムは示さない)。
表19の成長阻害及び阻害のCI50値は、次のように分類される: S＝0.1〜＜0.5、T＝0.5〜＜0.7、U＝0.7〜＜1、及びW＝≧1。成長阻害及び阻害の相乗作用スコア値は、次のように分類される: A1＝0.01〜＜1、A2＝1〜＜3、及びA3＝＞3。試験された細胞株のタイプは、活性化B細胞様(ABC)のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DBCL)、胚中心B細胞様(GCB)のDBCL、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、及びT細胞リンパ腫である。データは、ガンマ選択的化合物とデルタ選択的化合物の組合せが様々なタイプの癌細胞株で相乗効果をもたらすことを示している。
表19
Figure 0006701088
(実施例253: PI3Kガンマ選択的化合物は悪性B細胞におけるCXCL12誘導性T細胞遊走をインビトロモデルで阻害する)
本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物はCXCL12誘導性T細胞遊走を阻害することができる。具体的に、使用した材料は、培地(RPMI＋0.5％胎仔ウシ血清＋Pen/Strep)、全CLL PBMC(AllCells)、CoStar 24-トランスウェルプレート(5uMインサート)#3421、BD Cytofix Fixation Buffer(#554655)、BD FBS Stain Buffer(BD Biosciences, 554656)、深い96-ウェルプレート(Axygen, P-2ML-SQ-C)、rhCXCL12(R&D, 350-NS-050)、CD-19 APC Cy7(BD #348794 1:20)、CD3-PerCPCy5.5(BD #560835、1:20)、CD5-PE(Biolegend #300608、1:5)、CD4-FITC(BD #561842、1:20)、及びCD8-APC(BD #561953、1:20)であった。
全CLLヒトPBMCを化合物AA又はBBとともに培地中で37℃で45分間プレインキュベートした。300ng/mL CXCL12+/-DMSO又は化合物AA又は化合物BBを含む600uLの基本培地をトランスウェルインサートの下のチャンバーに入れた。化合物を45分間プレインキュベートした後、500〜750KのCLL PBMCを100uLの総量でトランスウェルインサートの上のチャンバーに入れた。細胞を37℃で2〜4時間遊走させておいた。インサートを取り外し、下のチャンバーから得た550uLの培地を深い96-ウェルプレートに移した。細胞を1280rpmで5分間スピンし、培地をはね飛ばした。細胞を400uLのBD Cytofixationバッファーに再懸濁させ、室温で10分間インキュベートした。1mLのBD FBS染色バッファーを添加した。細胞を1280rpmでスピンし、固定バッファーを捨てた。細胞を、BD FBS染色バッファー中で作製した100uLのCD3、CD4、CD8、CD5、CD19抗体カクテルに再懸濁させ、これをその後、室温、暗所で、30〜60分間インキュベートした。1mLのBD FBS染色バッファーを各ウェルに添加し、これをその後、スピンし、はね飛ばした。細胞を150uLのFBS染色バッファーに再懸濁させ、150uLのFBS染色バッファーを既に含むFACSチューブに移した。各試料をFACSで25秒間読み取った。CD3、CD4、CD8、及びCD19/5亜集団に対して個々にゲートをかけ、3連の試料の平均遊走指数を計算する。例えば、Borgeらの文献、haematologica 2010, 95(5): 768-775; de Rooijらの文献、Blood 2012, 119: 2590-2594を参照されたい。
化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kデルタ選択的化合物である。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kガンマ選択的化合物である。図8は、化合物AA(EC50＝694nM)及び化合物BB(EC50＝10nM)の様々な濃度でのCXCL12誘導性CD3+T細胞遊走の細胞阻害率を示している。同様の実験において、EC50を、T細胞の3つのサブセットに関して、PI3K-δ阻害剤(化合物AA)及びPI3K-γ阻害剤(化合物BB)について決定した。結果を以下の表に示す。化合物BBは、CXCL12誘導性T細胞遊走の強力な阻害剤である。
表20
Figure 0006701088
このデータは、化合物BB(ガンマ選択的化合物)がCLL PBMCにおけるCXCL12誘導性CD3+ T細胞遊走を阻害するのに化合物AA(デルタ選択的化合物)よりも強力であることを示している。ガンマ選択的化合物を用いて、成長促進性T細胞のB細胞腫瘍ニッチへの遊走を遮断し、疾患の進行を減速させることができる。これは、無増悪生存期間の延長又は診療所でのB細胞悪性腫瘍に対するより強い応答につながり得る。
化合物BBの遊走阻害の機構を調べた。化合物BBは、PI3K-δ阻害剤(化合物AA)よりも強くT細胞におけるCXCL12誘導性pAKTを阻害することが分かった(図9)。CXCL12誘導性pAKTアッセイで観察されるEC50とT細胞遊走アッセイで観察されるEC50の間には、密な相関関係があった。この結果は、PI3K-γ阻害剤が、pAKTシグナル伝達を遮断することにより、CLL患者のPBMCにおけるT細胞遊走を妨害することを示唆している。PI3K阻害はIL4誘導性のCLL生存を妨げないが(データは示さない)、CLLリンパ節微小環境へのPI3K-γ依存的なT細胞遊走の阻害は、T細胞由来サイトカイン(例えば、IL-4)がPI3K依存的なCLL生存シグナルを生じるのを間接的に妨害し得る。
特定の理論によって束縛されるものではないが、このデータは、B細胞悪性腫瘍における以下のモデルを示唆している。悪性B細胞は、PI3K-δ及びPI3K-γ経路を介して伝達される、BCR活性化及び間葉系細胞からの成長及び生存促進性シグナルを受容する。悪性B細胞の成長及び生存はまた、PI3K依存的及び非依存的機構を介して、T細胞及び骨髄細胞によって支持される。PI3K-δの阻害は、悪性B細胞の増殖を低下させるが;他のPI3K-非依存的シグナルは、腫瘍細胞成長を強化し得る。例えば、化合物BBによる、PI3K-γの阻害は、アクセサリーT細胞及び骨髄細胞の遊走及び/又は分化を遮断し、腫瘍微小環境内のこれらの重要な支持細胞を消滅させることができる。したがって、PI3K-γ阻害の結果としての腫瘍微小環境内の重要な支持細胞の欠如は、悪性B細胞の成長及び生存をより完全に遮断し得る。特定の理論によって束縛されるものではないが、化合物BBは、上記の段階のいずれかで腫瘍の成長及び/又は生存を阻害するように作用し得る。
(実施例254:炎症性腸疾患(IBD)モデル)
試験を実施して、CD4+炎症性腸疾患を有する雌SCIDマウスにおける本明細書に提供される化合物の潜在的効力を評価することができる。このマウスモデルでは、雌C.B-17 SCIDマウスに、正常なBALB/cマウスから得られるCD4+ T細胞サブセットのCD45RBhigh細胞を腹腔内(IP)注射して、大腸で自然発症慢性炎症を誘導する。この処理により生じる肉眼的及び組織病理学的変化は、ヒトのクローン病及び潰瘍性大腸炎で生じる変化に似ている。Leachらの文献、CD4+ T細胞のCD45RBhighサブセットで再構築されたC.B-17 scidマウスにおける炎症性腸疾患(Inflammatory Bowel Disease in C.B-17 scid Mice Reconstituted with the CD45RBhigh Subset of CD4+ T Cells)、American Journal of Pathology, 1996, 148(5), 1503-1515を参照されたい。
試験0日目に、Balb/Cマウスを屠殺し、CD45RBhigh細胞の単離のために、SCID IBD細胞分離プロトコル通りに脾臓を得る。SCIDマウスを計量し、分取された細胞(約4×106細胞/ml、100μl/マウス注射)の腹腔内(IP)注射を受けさせる。試験21日目に、マウスを計量し、体重減少別に処理群に無作為に割り付け、1日1回(QD)の経口(PO)投与を開始する。投与を試験41日まで継続し、マウスを42日目に屠殺する。マウスを様々な群に分けることができる。第1群は正常対照であることができ;第2群はビヒクル対照(H2O中の0.5％CMC、0.05％Tween80)であることができ;比較として、様々な量の本明細書に提供される化合物を様々な群に投与することができる。
各々の動物について、結腸全体(近位及び遠位)を切り取って、処理及び包埋用に8つの均等間隔の小片にする。切片をヘモトキシリン(hemotoxylin)及びエオシン(H&E)で染色する。各々のH&E染色切片について、粘膜下浮腫を、この変化の重症度を最もよく表すと考えられる、粘膜筋板から非接線領域における外部筋層の内部境界までの距離を測定することによって定量する。全体的な粘膜の厚さを最もよく表す、切片の非接線領域における粘膜の厚さも測定する。このパラメータは、腺伸長及び粘膜過形成の指標である。このパラメータを合計スコアに組み込むために、過形成スコアを以下のような測定から導出する: 0＝＜250μm; 1＝250〜349μm; 2＝350〜449μm; 3＝450〜599μm; 4＝600〜699μm;及び5＝≧700μm。
炎症(泡沫マクロファージ、リンパ球、及びPMN浸潤物)の程度には、以下の基準に従って、重症度スコアを割り当てる:
正常＝0
最小＝1(概して限局性で、粘膜の1〜10％を侵しているか、又はびまん性の場合、最小)
軽度＝2(概して限局性で、粘膜の11〜25％を侵しているか、又はびまん性の場合、軽度)
中等度＝3(粘膜の26〜50％が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されており、粘膜の残りの領域ではより軽度)
顕著＝4(粘膜の51〜75％が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されており、粘膜の残りの領域ではより軽度)
重度＝5(粘膜の76〜100％が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されており、粘膜の残りの領域ではより軽度)
上皮細胞消失/損傷を反映するパラメータを病変面積％スコア化法を用いて、個々にスコア化する:なし＝0;粘膜の1〜10％が侵されている＝1;粘膜の11〜25％が侵されている＝2;粘膜の26〜50％が侵されている＝3;粘膜の51〜75％が侵されている＝4;及び粘膜の76〜100％が侵されている＝5。
病変％を用いてスコア化されるパラメータには:(1)結腸腺上皮消失−これは、腺窩上皮及び残りの腺上皮の消失を含む−;並びに(2)結腸浸食−これは、表層上皮の消失を反映し、一般に粘膜出血と関連している(臨床的に及び剖検時に見られる出血を反映している)−が含まれた。
この4つの重要なスコア化されるパラメータ(炎症、腺上皮消失、浸食、過形成)を最後にまとめて、組織病理学的スコアの合計を導く。このスコアの合計は、全体的な損傷を示すものであり、最大スコアが20である。
結腸粘膜における炎症性細胞浸潤物を、下の基準を用いて、全浸潤物中の好中球の近似％について評価する。その後、切片及び動物にわたる相対的なPMN浸潤を半定量するために、全体の近似％に0〜5の炎症スコアを乗じる: 0＝約0％; 10＝約10％; 25＝約25％; 50＝約50％;及び75＝75％以上。その後、切片及び動物にわたる相対的なPMN浸潤を半定量するために、この値に炎症スコアを乗じる。
(実施例255:自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデル)
炎症の治療に対する本明細書に提供される化合物の効果を28日間の半治療マウスEAEモデルで試験することができる。製造元の推奨プロトコル通りに、Hooke Kit(商標) MOG35-55/CFA Emulsion PTX(Hooke Laboratories, Lawrence MA)、カタログ番号EK-0110、ロット番号0104を用いて、60匹のマウスでEAEを誘導することができる。
マウスの背中の2つの部位に、キット(MOG35-55を含む)の乳剤成分を皮下注射する。1つの注射部位は、ネックラインから約1cm尾側の上背の領域にある。第2の部位は、尾の基部から約2cm頭側の下背の領域にある。注射量は、各部位で0.1mLとする。乳剤を注射してから2時間以内に、そして、乳剤を注射してから24時間後に再び、キットの百日咳毒素成分を腹腔内を投与する。各々の注射の容量は0.1mLとする。
EAEを特定のマウスで誘導し、これを、様々な群、例えば、陰性対照の群及び様々な量の本明細書に提供される化合物で処理した群に分けることができる
読み出しは、EAEスコア及び体重の変化である。マウスを毎日スコア化する。EAEを0〜5のスケールでスコア化する:
0--非免疫マウスと比較してマウスの運動機能に明白な変化がない。尾を持ち上げたとき、尾には張りがあり、直立する。後脚は、通常、広がる。マウスが歩いているとき、歩行の傾きも頭の傾きも見られない。
1--尾を引きずる。マウスの尾を持ち上げたとき、直立するのではなく、尾全体が指にもたれかかる。
2--尾を引きずり、後脚が衰弱する。マウスの尾を持ち上げたとき、脚が広がらず、互いにくっつく。マウスが歩くのを観察すると、よろよろと歩いているように見える。
3--尾を引きずり、後脚が完全に麻痺するか(最も一般的);又は尾を引きずり、一方の前脚と一方の後脚が麻痺するか;又は以下の全て:頭がひどく傾き、ケージの端に沿ってしか歩けず、ケージの壁に押し付け、尾を持ち上げたとき、回転する。
4--尾を引きずり、後脚が完全に麻痺し、前脚が一部麻痺する。マウスはごくわずかしかケージを動き回らないが、警戒したり、採餌したりするように見える。通常、マウスが、レベル4のスコアを2日間獲得したら、安楽死が推奨される。重度の麻痺のためにマウスを安楽死させた後、残りの実験の間、そのマウスについて5というスコアを記入する。
5--後脚と前脚が完全に麻痺し、ケージを動き回ることがなくなるか;又はマウスはケージ内で自発的にふらふら歩くか;又はマウスは麻痺のために死んでいるのが見つかる。
試験の最後に、以下の組織を回収し、解析することができ、例えば、PK用の血漿を回収し、血清を回収し、組織学的解析用の脊椎を回収し、脊椎を組織学的に解析し、炎症巣を計数し、脱髄面積を概算し、又はアポトーシスを起こした細胞を計数することができる。
(実施例256:薬物動態及びLPS誘導性好中球増加症の軽減−経口投与)
LPS誘導性炎症パラメータに対する化合物BB (PI3Kγ阻害剤(例えば、本明細書に提供されるガンマ選択的化合物))及び化合物AA(PI3Kδ阻害剤(例えば、デルタ選択的化合物))の効果を評価するために、化合物BB及び化合物AAを経口投与した。化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有する。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。
この試験には、血漿及び肺組織における該化合物への曝露の評価も含まれる。投与の群及び詳細を下の表に示す。
表21
Figure 0006701088
 参照A＝ブデソニド。
化合物AA及び化合物BBのための経口用(p.o.)ビヒクルは5％NMP及び95％PEG 400である。参照Cは経口用ブデソニドである。該化合物を経口投与し、約1時間後、LPSを気管内に投与し、血漿を回収した。約5時間後、血漿及び気管支肺胞洗浄試料を回収した。
ラットLPS試験における化合物AA及び化合物BBの経口PKのまとめを下の表に示す。
表22
Figure 0006701088
 *＝LPS投与の時点の遊離血漿濃度
**＝LPS投与から約4時間後の遊離血漿濃度
化合物BB及び化合物AA(経口)は、LPS投与から4時間後に気管支肺胞洗浄液(BALF)中の好中球を用量依存的に低下させた。化合物BBは、化合物AAと比較して、好中球流入に対するより大きい効果を有していた(図10、図11、及び図12(SEM付きの平均、p-値は、t-検定によるものである;群はLPS群と個別に比較されている))。これらのデータは、PI3K-γが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)における重要な病理学的細胞型である好中球の肺への浸潤に関与することを示している。
PKの結果は、最大用量レベルの化合物BBと化合物AAの両方の遊離血漿レベルが、それぞれ、ガンマ及びデルタのIC90と等しいか、又はそれよりも大きいが、各々の化合物について、次に近いPI3KアイソフォームのIC50よりもはるかに低いことを示した。
別の例示的な試験において、CD3+ T細胞におけるCXCL12誘導性p-AKTの増加がPI3K-γによって媒介されることが分かった。また別の例示的な試験において、悪性B細胞集団内で、CXCL12誘導性p-AKTの増加がPI3K-δ依存的であることが分かり、CXCL12が、これらの様々な細胞型で異なるPI3Kアイソフォームを通じてシグナルを伝達することが示唆された。
(実施例257:分化したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKT誘導の効果)
骨髄由来細胞及び間葉系間質細胞は、腫瘍微小環境(TME)の成分としてCLL細胞の生存を支持することができる。最近の報告により、CLL細胞保護ナース様細胞がM2分極を有し、固形腫瘍に見られる免疫抑制性腫瘍関連骨髄細胞と類似している可能性があることが示唆されている。Giannoniらの文献、Haematologica 2014, 99(6), 1078-88。この試験の目的は、これらのTME成分をモデル化すること及び分化したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKT誘導に対するPI3Kアイソフォーム選択的阻害剤の効果を評価することである。化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3Kデルタ選択的化合物である。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kガンマ選択的化合物である。
(マクロファージの分化及び分極:)
若いC57B6マウスの長骨を採取し、28ゲージの針で骨髄腔を穏やかに洗浄することにより、骨髄を押し出した。赤血球溶解バッファー(Sigma)を用いて、赤血球を除去した。MCSFを6日間用いて(RPMI及び20％FCS)、培地を3日目に1回交換して(非接着細胞を全て除去した)、骨髄細胞をマクロファージに分化させた。マクロファージを、M0(MCSF)、M1(MCSF、IFNγ、及びLPSを1日間)、又はM2(MCSF、IL4を2日間)に分極させた。
(CXCL12誘導性p-AKT誘導アッセイ:)
分極したマクロファージをAcutaseで浮かせ、分極培地中、ディープウェル(2ml)非接着プレートに、ウェル当たり0.5M細胞(0.5ml)で1時間プレーティングした。DMSO又はDMSO中の被験化合物(0.1％最終DMSO濃度、化合物AA又は化合物BB)を40分間添加した。CXCL12を添加し、細胞をプレートシェーカー上で2分間混合した。1mlの37℃のFACS溶解/固定バッファー(BD bioscience)を添加し、プレートを1分間混合した。プレートをスピンし、デカントし、-80℃で凍結させた。PERCP標識抗リン酸化AKT 473(Cell Signaling Technologies)によるリン酸化AKT染色を実施し、フローサイトメトリーにより測定した。全細胞MFIを用いて、リン酸化AKTのCXCL12誘導に対する被験化合物の効果を計算した。
(結果:)
化合物BBは、分化し、M1分極したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKTを約14nMのIC50値で阻害した。化合物BBは、分化し、M2分極したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKTを約8.4nMのIC50値で阻害した。化合物AAは、分化し、M1又はM2分極したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKTを顕著には阻害しなかった。図13は、M2表現型についてのp-AKT染色の結果を示している。この試験の結果は、CXCL12媒介性のM2活性化が、PI3K-δ選択的阻害剤(化合物AA)よりもPI3K-γ選択的阻害剤(化合物BB)によって強く阻害されるので、該活性化がPI3K-γに依存的であることを示している。
(実施例258: CLLとM2マクロファージ細胞との共培養)
凍結された純化CLL細胞を商業的販売会社(All Cells)から入手した。マクロファージをM0(MCSF)又はM2(MCSF、IL4を2日間)に分極させた。M0又はM2分極マクロファージを、そのそれぞれの分極因子を含むRPMI＋10％FCS中、記載された密度で、96ウェル組織培養プレートにプレーティングした。CLL細胞を、培地又はM0もしくはM2マクロファージを含むウェル当たり150,000細胞で、組織培養プレートにプレーティングした。CLL細胞の経時的な生存をGuava viacount(Millipore)により測定した。M2マクロファージとCLL細胞との共培養は、CLL細胞の生存の延長をもたらした(図14)。この結果は、M2マクロファージ細胞がCLL細胞を細胞死から保護する能力を有し、それが、120時間でのM0細胞の保護効果よりも高められることを示している(データは示さない)。
これらの結果は、PI3K-γ選択的化合物を用いて、M2活性化を強く阻害し、CLL細胞の生存を低下させることにより、CLLを治療することができることを示している。図15は、骨髄前駆細胞の分化及び特定のT細胞間の相互作用の模式図である。図16は、骨髄細胞のM1マクロファージ又はM2マクロファージへの分化を示している。
(実施例259:マクロファージの破骨細胞への分化に対する効果)
最近の報告により、PI3K-γノックアウトマウスは正常な骨芽細胞活性を有するが、破骨細胞活性を欠損しており、それにより、骨形成が増大することが示唆されている。これらのPI3K-γノックアウトマウスでは、骨髄細胞からの破骨細胞の分化が欠損している。Kangらの文献、Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107(29): 12901-12906。この試験の目的は、骨髄マクロファージからの破骨細胞の分化に関してPI3K-γ選択的阻害剤を評価することである。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kガンマ選択的化合物である。
(破骨細胞前駆体としての骨髄由来マクロファージ:)
若いC57B6マウス由来の長骨を採取し、28ゲージの針で骨髄腔を穏やかに洗浄することにより、骨髄を押し出した。細胞をふるいにかけ、赤血球溶解バッファー(Sigma)を用いて、赤血球を除去した。20ng/mlのマウスMCSF(RnD systems)を3日間用いて(RPMI及び20％FCS)、骨髄細胞をマクロファージに分化させた。細胞をPBSで洗浄し、10分間のAccutaseで浮かせた。
(破骨細胞分化アッセイ:)
骨髄マクロファージ細胞を、αMEM 10％FCS中、96ウェルプレートに、ウェル当たり150,000細胞でプレーティングした。細胞をDMSO又はDMSO中の化合物BBで40分間処理した後、サイトカインを添加した。その後、25ng/mlのマウスMCSFを、マウスRANKL(100ng/ml、RnD systems)とともに又はこれなしで、6日間添加した。培地交換(薬物を含む)を3日目及び5日目に行った。その後、細胞を固定し、製造元の指示書に従って、Sigma製の酒石酸耐性酸ホスファターゼ(TRAP)アッセイキットで染色した。3連のウェル(20倍濃度)のトランセクト中のTRAP陽性細胞(破骨細胞及び破骨細胞分化を経ている細胞)を、各ウェルの最も幅の広い部分をくまなく調べることにより、手作業で計数した。
(結果:)
結果を図17に示す。この図は、化合物BBがRANKLによって促進される骨髄マクロファージからの破骨細胞の分化を妨げることを示している。この結果は、PI3K-γ選択的化合物を破骨細胞促進性骨疾患の治療に使用することができることを示している。
(実施例260:薬物動態)
この試験の目的は、CB6F1雌マウスにおける単一及び反復用量投与後の化合物BBの薬物動態を評価することである。化合物BBを、2、7.5、及び15mg/kgで、1日に1回、連続3日間、雌マウス(雌CB6F1マウス、n＝72(5〜6週齢)に経口投与した。動物を3つの投与群:化合物BB＠2mg/kg、PO、5％NMP、95％PEG400;化合物BB＠7.5mg/kg、PO、5％NMP、95％PEG400;及び化合物BB＠15mg/kg、PO、5％NMP、95％PEG400に分けた。
化合物BBを、1日に1回、合計3日間、直近の体重に基づいて10mL/kgの投与量で経口投与した。動物を毎日投与前に計量した。投与初日に、動物を投与後1時間にわたって入念にモニタリングし、用量投与後4時間の間に少なくとも2回、及びその日の最後に、動物を観察した。以後の投与日には、投与前に、動物の状態を記録し;投与から4時間以内に、及びその日の最後に、動物を観察した。動物が臨床的兆候を示している場合は、モニタリングを増やすことができる。動物が軽度から中等度の毒性の臨床的兆候を示している場合、回復させるために、試験責任者と相談して、投与を中断することができる。
試料を、1日目の投与前、最初の投与から0.25、0.5、1、2、4、6、及び24時間後、並びに3日目の投与前(トラフ)、最初の投与から0.25、0.5、1、2、4、6及び24時間後に回収した。動物に単回経口投与を連続3日間毎日受けさせた。1日目の全ての時点について、血液を後眼窩採血により回収した。他の血液試料は全て心穿刺により回収した。血液をK2EDTAチューブに回収し、濡れた氷の上に置いた。回収して15分以内に、試料を、卓上遠心分離機で、4℃で10分間、10,000rpmで遠心分離し、血漿を新しい微量遠心チューブに移した。
図18は、投与から1又は5時間後の血漿中の化合物BBの平均未結合濃度を示している。図19は、化合物BBの未結合血漿濃度の24時間経時変化の測定に関する、上記の試験の結果を示している。この実験は、化合物BBが血清中で優れた安定性を有し、例えば、1日1回の投与に好適であることを示している。
化合物88を用いて、同様の試験を実施した。図20は、2、7.5、又は15mg/kg POが投与された雌C57マウスの平均血漿未結合化合物88の濃度-時間プロファイルを示している。下は、化合物88の結果を詳細に説明する表である:
Figure 0006701088
 これは、化合物88も血清中で優れた安定性を有し、投与に好適であることを示している。
(実施例261: T細胞活性化に対する化合物BBの効果)
この試験の目的は、試験化合物を用いたヒト全血対1:1希釈血液中でのT細胞活性化における様々な抗原(Con-A)の効果を24時間の時点で評価することである。
T細胞活性化培地は、RPMI-1000ml、MEM NEAA-10ml、ピルビン酸ナトリウム(100mM)-10ml、Pen Strep-10ml、2-メルカプトエタノール-1ml、及びFBS-100mlを含む。100ulの全血を96ウェルプレートにプレーティングした。内側の60個のウェルだけを使用し、外側には培地又はPBSを充填した。ヒト全血を5％血清RPMI 1640で1:1希釈し、96ウェルプレートに100ulをプレーティングした。内側の60個のウェルだけを使用し、外側には培地又はPBSを充填した。これらの試料をインキュベーター中で45分間静置させておき、その後、それらを化合物BBで45分間処理した。
DMSO(Sigma hybridmax)を用いて、化合物を希釈した。10mMストックから始めて、1000nMの最大濃度を得るために、300ulのDMSOをディープウェルプレートに添加した。最大濃度になるまで、10mMの化合物ストック10ulを添加した。下の表を参照されたい。
Figure 0006701088
100ulを取り、新しいディープウェルプレート中の900ulの培地に入れ、プレートにテープを貼り、ミキサーの上に5分間置くことにより、DMSOプレートから培地プレートを調製した。
静置しておいた細胞プレートをインキュベーターから取り出した。培地プレートからの12uLの希釈した化合物を添加し(最終DMSOは1％である)、45分間インキュベートした。
Con-Aは以下のように調製した:200ulのストックを1mlの培地に入れ、そのうちの100ulを1mlの培地に入れ、そのうちの100ulを1mlの培地に入れた。最大濃度を用いた。これを24時間後に解析した。
培地中の10倍ストックをウェル当たり12ul添加した。湿度室中、5％CO2で、37℃で24時間インキュベートした。MSD製のマルチプレックスelisaである、Human Pro-Inflammatory Panel 1 IFNg V-Plex Kitで解析した。
Figure 0006701088
図21は、IFN-γの阻害によって測定される、T細胞活性化に対する化合物BB及び化合物AAの効果を示している。化合物BBはPI3K-γに対して極めて選択的であり、化合物AAはPI3K-δに対して極めて選択的であるので、このアッセイでのこれらの化合物の非常に異なるIC50(化合物AAでは3nM、化合物BBでは2500nM)は、PI3K-δがT細胞活性化に重要であり、PI3K-γがあまり重要でないことを示している。
(実施例262:マウスM2 TAM分化に対する化合物BBの効果)
PI3K-γを選択的に阻害する化合物BB及びPI3K-δに極めて選択的である化合物AAを、骨髄細胞のM2 TAMへの分化を遮断するその能力について試験した。結果を、それぞれ、図22A及び図22Bに示す。高いARG1(アルギナーゼ-1)レベルは、骨髄細胞がM2マクロファージに分化していることを示し、したがって、対照と比べてより低いARG1レベルは、M2マクロファージへの分化の妨害を示している。アルギナーゼ-1の発現はアルギニンの腫瘍微小環境を枯渇させ、それにより、T細胞の死滅及びNK細胞の阻害を促進する。Schmidらの文献、会報: AACR第103回年次総会2012, Cancer Research: April 15, 2012;第72巻、第8号、補遺1。化合物BBは、PI3K-δ阻害剤よりもはるかに効果的にM2 TAM分化を阻害した。M2 TAMは癌細胞の生存を促進する(図23)。化合物BBは腫瘍促進性M2細胞への分化を妨げるので、この実験は、化合物BBが対象の抗腫瘍免疫応答を増大させると考えられることを示している。
同様の実験をMDSCに分化している骨髄細胞で実施した。化合物BBは、骨髄由来サプレッサー細胞分化アッセイでVEGF(図24A)とARG1(図24B)の両方を抑制した。
同様の実験をM1分化で実施した。化合物BBは、M1マクロファージ分化に対して観察可能な効果がなかった(データは示さない)。したがって、化合物BBは、M1マクロファージの抗腫瘍活性を妨害しないと考えられる。
(実施例263:ルイス肺癌モデルにおける化合物BBの単剤活性)
化合物BBを、当技術分野で公知であり、かつ本明細書に上で簡潔に記載されているルイス肺癌モデルで試験した。
LLC腫瘍粥モデルを用意し、マウスの後側腹領域に皮下注射した。腫瘍粥を以下のように調製した。LL2-Luc腫瘍細胞をDMEM＋10％FBS中で培養して成長させた。細胞を、1×106細胞/100uLで、C57アルビノマウス(雄)の側腹に皮下(SC)移植した。腫瘍が1000mm3に達したら、腫瘍を摘出した。白い、生きた組織のみを摘出した。目に見える血液又は壊死領域を含む全ての材料を腫瘍組織から分離した。腫瘍組織を、5mLの温かいDMEM(FBSなし)が入ったダウンス式組織ホモジナイザーに入れた。約1〜2グラムの腫瘍組織を回収し、ホモジナイズし、50mLのファルコンチューブにプールし、細胞を計数した。細胞を12,000RPMでスピンし、FBSを捨てた。細胞を1×107細胞/mLになるよう滅菌PBSで再懸濁させた。マウス1匹当たり100uLの細胞を後側腹領域の皮下(SC)に移植した。このプロセスをもう1度繰り返した後、粥腫瘍効力試験を実施した。
図25A及び25Bは、化合物BBがルイス肺癌モデルで単剤活性を示したことを示している。図26は、NMP溶液中で毎日12日間経口投与した後の腫瘍及び血漿中の平均未結合化合物BB濃度を示している。下は、詳細の表である:
Figure 0006701088
 結果は、曝露が用量の増加とともに増大したことを示している。2時間で、化合物BBレベルは、全ての群で細胞のガンマIC50を上回る。7.5mg/kg及び15mg/kgの群の場合、これらは、24時間でガンマIC50を上回る。
(実施例264: CT26及びMC38結腸癌モデルにおける腫瘍成長に対する化合物BBの効果)
この試験の目的は、マウス結腸癌のCT26同種移植片モデルで単剤としての及び抗PD-L1と組み合わせた化合物BBの効力を決定することである。CT26は、N-ニトロソ-N-メチルウレタン-(NNMU)誘導性の未分化結腸癌細胞株である。これをクローン化して、CT26.WT(ATCCカタログ番号CRL-2638)と表記される細胞株を作製した。5〜6週齢の雌のBalb/cマウス(Jackson Labs)に、200μlのPBS中の5×105個のCT26細胞を皮下移植した。CT26細胞を、10％FBSを補充したDMEM中で培養した。腫瘍が〜100mm3の平均体積に達したら、投与を開始した。化合物の投与は、以下の表に従って行った:
表23
Figure 0006701088
化合物BBビヒクル: 5％NMP/95％PEG400
5％NMP/95％PEG400中に0.6mg/mlで調製された化合物BB
アイソタイプ対照(Ultra-LEAF精製ラットIgG2b、kアイソタイプ対照、クローンRTK4530、ロットB180477、Biolegend, カタログ# 70640)
抗PD-L1抗体(Ultra-LEAF精製抗マウスCD274-B7H1、PD-L1-、クローン10F9G2、ロットB178331、Biolegend, カタログ# 124318)
投与レジメン:
化合物BB: 5ml/kgの容量で3週間QD
抗PD-L1: 3日毎に、計4回の投与
体重及び腫瘍体積を週に3回測定した。
図27A及び図27Bは、CT26モデルで抗PD-L1チェックポイント阻害剤と一緒に投与された化合物BBを示している。図27Aは、腫瘍体積に対する経時的な効果を示している。図27Bは、経時的な生存率を示している。
図28は、シクロホスファミド処理後のMDSC増幅が5〜9日の時間枠内に起こること及びこの増幅がCT26モデルで化合物BBによって減少することを示している。
結腸癌の第2のモデルであるM38モデルを用いて、化合物BBの効果をさらに評価した。このモデルでは、同系結腸癌細胞株を皮下に流し込む。実験設定は、以下の通りであった。
雌CR C57BL/6マウスの側腹の皮下に、0％マトリゲル中の1×106個のMC38腫瘍細胞を供給した。細胞注射量はマウス1匹当たり0.05mlとした。腫瘍が80〜100mm3の平均サイズに達したら、ペアマッチを作り、処理を開始した。腫瘍を週に2回ノギスで測定した。
投与及び製剤は、以下の通りであった: D5W中の5-FU; 5％NMP/95％PEG中の化合物BB。投与量は5mL/kgとした。
全ての動物について、血液をイソフルラン麻酔下の末端心穿刺により回収した。血液を血漿用に処理した。さらに、腫瘍組織を回収した。
図29Aは、化合物BB単剤療法がMC38結腸癌モデルで腫瘍成長を有意に阻害したことを示している。図29Bは、MC38モデルで個別に及び組み合わせて使用された化合物BB及び5-FUの効果を示している。
試験の最後に、腫瘍を単離し、10％中性緩衝ホルマリンで固定し、組織学的解析用にパラフィンに包埋した。ビヒクルと化合物BB単剤療法の両方から得た腫瘍切片を免疫組織化学的解析用に切削した。腫瘍切片内のT細胞を、CD3特異的抗体を用いて、自動免疫組織化学装置(Ventana)により同定した。染色したら、Aperioスライドスキャニング装置により、スライドをデジタル処理した。次に、染色された腫瘍切片をDefiniansソフトウェアによって定量して、各々の腫瘍におけるCD3陽性細胞のパーセンテージを評価した。図30は、化合物BBで処理したMC38腫瘍が、ビヒクルと比較したとき、有意により多い腫瘍内CD3+ T細胞を有することを示している。最終腫瘍体積を、それぞれ、ビヒクル試料(図31A)及び化合物BB単剤療法試料(図31B)中のCD3+ T細胞のパーセントの関数としてプロットした。近似曲線をビヒクル及び化合物BB単剤療法のグラフに付け加えた。ビヒクルの最終腫瘍体積がCD3+ T細胞パーセントと相関しなかったのに対し、化合物BB単剤療法のコホートでは、最終腫瘍体積が腫瘍内CD3+ T細胞パーセントと強く相関した(R2＝0.7873)。これらの結果は、PI3K-ガンマを阻害したときのCD3+ T細胞の顕著な流入が腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。
(実施例265: DoHH2ヒト濾胞性B細胞リンパ腫モデルにおける化合物BBの効果)
この試験の目的は、雌CB17.SCIDマウスにおける単独の及びDoHH2ヒト形質転換濾胞性B細胞リンパ腫皮下モデルと組み合わせた化合物AA及び化合物BBの抗腫瘍活性を評価することである。ヒト濾胞性B細胞リンパ腫細胞株のDoHH2を組織培養液(10％胎仔ウシ血清を補充した濾過済みのRPMI-1640)中で成長させ、雌CB17.SCIDマウスの後側腹に皮下移植した(100uLのRPMI-1640培地及び100uLのマトリゲル(LDV非含有)中の5×106個の細胞)。腫瘍が100mm3の体積に達したら、処理を開始した。1群当たり15匹のマウスの投与群において、薬物を以下のように投与した: 1. ビヒクル(5％NMP 95％PEG400)＋ビヒクル; 2.化合物AA(10mg/kg)＋ビヒクル; 3.化合物BB(15mg/kg)＋ビヒクル; 4.化合物AA＋化合物BB。動物に連続21日間投与した。週に3回、腫瘍ノギス測定によって、効力の比較を決定した。
図32A及び32Bは、DoHH2モデルにおけるPI3K-γ(化合物BB)及び/又はPI3K-δ(化合物AA)の阻害の結果を示している。図32Bは反復試験である。PI3K-δ及びPI3K-γの二重阻害は、どちらかのアイソフォーム単独での阻害よりも優れている。
(実施例266:同所性4T1乳癌モデルにおける腫瘍成長に対する化合物BB及び/又はPDL-1阻害の効果)
PI3K-γ選択的阻害剤の化合物BB及び免疫チックポイント療法のPDL-1を、腫瘍成長に対する効果について、4T1乳癌モデルで個別に及び一緒にアッセイした。このモデル系は、実施例227でより詳細に記載されている。簡潔に説明すると、この試験では、腫瘍が約100mm3に達したら、処理を開始した。化合物BB又はビヒクルを、1日に1回、3週間、経口投与した。抗PD-L1又はアイソタイプ対照抗体を、3日毎に、計5回の投与で腹腔内投与した。15匹のマウスの試料において、投与群は、以下の通りであった。1.ビヒクル＋アイソタイプ対照(ラットIgG2b κ、200ug); 2.化合物BB(7.5mg/kg)、PO＋アイソタイプ対照(200ug); 3.ビヒクル＋抗PD-L1(200ug); 4.化合物BB(7.5mg/kg)、PO＋抗PD-L1(200ug)。実験中、腫瘍のルシフェリンフラックスを週に2回測定した。腫瘍ノギス測定によって、効力の比較を決定した。
図33Aは、同所性4T1乳癌モデルでの化合物BB及び/又はPDL-1阻害による腫瘍成長の低下を示している。図33Bは、同所性4T1乳癌モデルでの化合物BB及び/又はPDL-1阻害による全ルシフェラーゼフラックスの低下を示している。図34は、化合物BBが皮下4T1乳癌モデルで単剤活性を示したこと及び化合物BBの抗腫瘍効果が化合物BBによる処理を中断した後に少なくとも6日間維持されたことを示している。
4T1モデルを用いて、化合物BB及び5-FU、ドセタキセル、又はパクリタキセルの抗癌活性も決定した。簡潔に説明すると、腫瘍が〜50mm3の体積に達したら、処理を開始した。化合物BB又はビヒクルを、NMP製剤中15mg/kgで、1日に1回、2週間、balb/c雌マウスに経口投与した。33mg/kg Q7D×2のドセタキセル、10mg/kg Q5D×3のパクリタキセル、50mg/kg QOD×7の5-FU、又は生理食塩水を腹腔内投与した。腫瘍体積及びルシフェリン測定により、効力を決定した。腫瘍測定及び体重測定を週に3回行った。ルシフェリン測定を週に2回行った。
図35は、化合物BB単独で腫瘍成長の低下を達成した一方、化合物BBと5-FUの共投与がさらなる低下を達成したことを示している。図36は、化合物BBが皮下4T1乳癌モデルで単剤活性を示した一方、ドセタキセル、パクリタキセル、又は5-FUとの共投与が腫瘍成長のさらなる低下を達成したことを示している。
場合により、免疫療法で治療されている腫瘍は、一時的なサイズの増加を経験する場合がある。2008 ASCO Abstract #3120 Wolchokを参照されたい。しかしながら、このサイズの増加は、必ずしも癌細胞の成長によるものとは限らない。それどころか、それは、抗腫瘍リンパ球の腫瘍浸潤によるものであることもある。
まとめると、化合物BBは、乳癌、肺癌、結腸癌、及び膠芽腫のモデルで活性を示した。
(実施例267:マウス同系乳房、肺、結腸モデルにおける薬力学的研究)
固形腫瘍免疫浸潤物に対する化合物BBの効果を特徴付けた。
腫瘍内での免疫細胞の分布を決定するために、免疫組織化学検査を実施した。特に、調節性T細胞対エフェクターT細胞(CD3、CD4、CD8、FoxP3)と同様に、CD11b骨髄細胞を調べた。簡潔に説明すると、CD11b又はCD68+についてのIHCを以下の通りに実施した。CD11b抗体は、Abcam、クローンI-70、カタログ# ab 8878から入手することができた。CD68抗体は、Abcam、クローンFA-11、カタログ# ab 53444から入手することができた。組織を冷メタノールで固定し、風乾させ、その後、Res IHC Omni-UltraMap HRP XTプロトコルを用いて染色した。
ベースラインとして、未処理のマウス乳癌細胞は、中等度のレベルのCD11b+骨髄細胞を示した(データは示さない)。図37Aは、化合物BBで処理したとき、試験13日目に、ビヒクルと比較して化合物BBで処理した4T1腫瘍の生存領域でCD11b+骨髄細胞染色が減少したことを示している。特定の理論によって束縛されるものではないが、発癌促進性腫瘍関連骨髄細胞の減少は、細胞傷害性T細胞及び抗腫瘍免疫の活性化をもたらすことができる。図37Bは、化合物BB又はビヒクルで処理した腫瘍組織の画像解析を示しており、ここで、化合物BBは腫瘍におけるCD11b+細胞の減少をもたらした。図37Cは、化合物BB又はビヒクルで処理した腫瘍組織におけるCD11b+細胞又はCD68+細胞のパーセンテージの定量を示している。図37E及び図37Fは、4T1-luc乳腺脂肪体腫瘍由来の腫瘍細胞に対するIHCによるCD11bレベルの定量を示しており;化合物BBは、観察される腫瘍細胞のパーセンテージを低下させる。画像を全ての生存細胞当たりのCD11b+細胞として定量したとき(図37E)、化合物BBで処理した細胞を対照と比較すると、0.0355というスチューデントt-検定のp-値が得られた。画像を全ての可視領域当たりのCD11b+染色された領域として定量したとき(図37F)、化合物BBで処理した細胞を対照と比較すると、0.0441というスチューデントt-検定のp-値が得られた。したがって、化合物BBは、このアッセイにおいてCD11b+細胞の統計的に有意な低下を引き起こす。図37G及び図37Hは、化合物BBがCD11b染色細胞のパーセンテージにいかに影響を及ぼすかということを示すIHC解析をさらに示している。画像を全ての生存細胞当たりのCD11b+細胞として定量したとき(図37G)、化合物BBで処理した細胞を対照と比較すると、0.0864(d16)又は0.3967(d22)というスチューデントt-検定のp-値が得られた。画像を全ての可視領域当たりのCD11b+染色された領域として定量したとき(図37H)、化合物BBで処理した細胞を対照と比較すると、0.2074(d16)又は0.1538(d22)というスチューデントt-検定のp-値が得られた。図37Dが示すように、化合物BBで処理した4T1腫瘍において、CD11b+骨髄細胞とCD68+骨髄細胞の間には強い相関関係がある。
より広範な細胞サブセット解析を得るために、フローサイトメトリーを実施した。特に、この試験では、T細胞対骨髄細胞、骨髄細胞サブセット、調節性T細胞対エフェクターT細胞、及び腫瘍マーカー対WBC(例えば、腫瘍におけるPD-L1発現)が調べられた。
腫瘍関連骨髄細胞の様々な集団、例えば、単球性未成熟骨髄細胞(iMC)、顆粒球性iMc/好中球、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、及び顆粒球性MDSCをフローサイトメトリーによって特定することができる。これらの様々な集団、及びMDSCを検出するためのパネルは、Cancer Discovery 2011; 1: 54-67に記載されている。腫瘍は、その骨髄細胞組成が様々に異なり得る。図38Aに示すように、化合物BBで処理したLLC腫瘍粥モデルでは、浸潤性TAMの数が減少した。この実験は、化合物BBが、腫瘍微小環境におけるあるタイプの免疫抑制細胞を低下させるのに成功したことを示しており、化合物BBが、腫瘍部位又はその近くで免疫抑制を遮断することにより、癌を治療するというモデルを支持している。図38Bに示すように、結腸癌モデル(CT26皮下腫瘍)では、単球性iMCが化合物BBにより減少した。図39は、化合物BBがM2分極した抑制性マクロファージを低下させたことを示している。CD206は(腫瘍促進性)M2マクロファージ又はMDSCに特徴的であり、CD206染色は、対照と比較して、化合物BBで処理したとき、LLC腫瘍粥試料で低下した。
結論として、化合物BBは、抗腫瘍活性と一致する骨髄細胞に対する薬力学的効果を示す。この効果は、4T1-luc乳癌細胞、LLC-luc肺癌細胞、及びCT26結腸癌細胞で観察された。
さらに、分化したマクロファージのM1対M2状態、及び腫瘍全体におけるより幅広い免疫抑制性パネル対炎症性パネルを決定するために、RNAプロファイリングを実施した。
M2マクロファージは、以下のように生成させることができる。マウスを屠殺し、大腿骨及び脛骨を回収する。骨をペトリ皿で70％エタノールに1〜2分間浸漬させ、その後、骨を取り出し、エタノールを3〜4分間蒸発させる。骨の末端のごく一部を切り落として、針が容易に挿入できるようにする。DMEM＋10％FBS＋1％Pen/Strep(完全DMEM)を含む培地を充填した27gの針を用いて、骨の両端から15mlのペトリ皿に骨髄を放出する。骨髄をピペッティングして、骨髄細胞を解離させる。遠心分離し、1×赤血球溶解バッファーをペレットに添加する。赤血球を2分間溶解させ、その後、等量の完全DMEMを添加し、遠心分離する。1匹のマウス由来の骨髄を、7mlのBMM培地(DMEM＋20％FBS＋1％Pen/Strep＋50ng/ml M-CSF)を含む2枚のペトリ皿に分けることができる。細胞をペトリ皿にプレーティングする日を1日目とする。4日目に、3mlのBMM培地を各プレートにを添加する。培養直前にM-CSFを添加する。これらの細胞は、6日目に分極させる準備が整っている。
次に、細胞を分極させることができる。細胞を採取するために、上清を除去し、1×PBSで1回洗浄する。ペトリ皿1枚当たり4mlのAccutase剥離溶液を添加する。5〜10分間放置し、細胞を回収し、ペトリ皿を完全DMEMで洗浄して、皿の上の全ての細胞が得られる。採取時間をより長くすることにより、収率を増加させることができる。この時点で、細胞を実験のためにプレーティングすることができる。
1.DMEM＋10％FBS＋1％Pen/Strepを細胞ペレットにを添加する。
2.細胞を、20ng/mlのM-CSFを含む完全DMEMに入れて、12ウェルプレートにプレーティングする(1ウェル当たり1×10^6細胞/2ml培地)。
3.M1分極については: 20ng/mlのIFNg＋100ng/mlのLPSを24時間添加する。
4.M2分極については: 20ng/mlのIL-4 ng/mlを48時間添加する。
5.処理/阻害剤を同時に加える。
6.試験薬(例えば、試験濃度の化合物BB及び+/-DMSO対照)を添加する。
7.RNAを採取する。
RNAの量及び質を評価して、RT PCRの前に正規化することができる。qRT PCRは、製造元の推奨に従って、ABI製のRNA to CTワンステップキット及び関連遺伝子用のABI taqmanプライマーキットに用いて実施する。細胞をFACSによって解析することになっている場合、採取した後、分化した細胞を溶解させ/固定し(bd)、凍結させる。マウスCD206(Biolegend 161707)及びARG 1(R and D systems IC5868F)の染色は、BSAを含むBD染色バッファー中で行う。
Taqman低密度アレイ(TLDA)による免疫表現型検査のために、RNA発現プロファイリングを実施した。下の表24は、免疫浸潤物の表現型を決定するために使用することができる遺伝子のパネルを示している。
表24.免疫浸潤物の表現型を決定するために使用することができる遺伝子
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KPC膵癌細胞を同系動物に移植し、これをその後、ビヒクル(n＝13)、3mg/kgの化合物BB(n＝7)、抗PDL1(n＝9)、又は化合物BBと抗PDL-1の組合せ(n＝8)で処理した。マウスの腫瘍について、瞬間凍結させた試料を、液体窒素温度でGenogrinderを用いて粉末化し、RNAをTrizolで単離した。次に、試料を、Qiashredderを用いて、その後、RNeasyキットを用いて浄化した。
データは、以下のように解析した。CT値を解析に用いた。各々の試料Si及び各々の遺伝子について、以下の値を計算した:
dCT(Si、遺伝子)＝CT(Si、遺伝子)−CT(Si、ACTB)
ddCT(Si、遺伝子)＝dCT(Si、遺伝子)−中央値(dCT(ビヒクル処理試料、遺伝子))
RQ(Si、遺伝子)＝2^(−ddCT(Si、遺伝子))
これにより、RQ値の行列: 48遺伝子(行)×39試料(列)が得られた。
ビヒクル、化合物BB、抗PDL1、又は化合物BBと抗PDL-1の組合せによる処理を表すために、4つの行をRQ行列に付け加えた。解析では、Rパッケージ非負値行列因子分解(NMF)をランク＝3及び「lee」アルゴリズムとともに用いた。図40は、β-アクチンに対する正規化によって、GAPDH及び18S遺伝子の安定発現が与えられることを示している。
この解析は、M2マクロファージマーカーのVEGF及びARG-1が、PDL-1抗体の有無を問わず、化合物BBによって低下する方向に傾いたことを示している。この結果は、化合物BBがM2マクロファージの分化又は遊走を阻害すること一致している。
この解析は、化合物BB単独で、T調節性遺伝子及びTエフェクター遺伝子を低下させ、樹状細胞活性化マーカーを減少させる傾向をもたらしたことを示している。化合物BBと組み合わせたPDL1抗体は、これらの効果を示さなかった。この解析は、単独の又はPDL1抗体と組み合わせた化合物BBがM2遺伝子のARG-1、VEGFの減少をもたらしたことも示しており、すなわち、化合物BBは、例えば、骨髄細胞のM2細胞への分化を遮断することによって、試料中のM2細胞のレベルを低下させるように思われる。対照として、PDL-1抗体は、予想される炎症促進性遺伝子の誘導をもたらした。図41は、PDL-1抗体の有無を問わない、マーカーのCd8b1、Pdcd1/PD1、Cd4、Cd3e、Foxp3、及びClla4に対する化合物BBの効果を示している。図42Aは、M2マクロファージマーカーのVEGF及びARG-1が、PDL-1抗体の有無を問わず、化合物BBによって低下することを示している。図42Bは、PDL-1抗体の有無を問わない、M2マクロファージマーカーのARG1、VEGFa、及びADMに対する化合物BBの効果を示している。
(実施例268:化合物BBの物理的特性及び薬物動態特性)
化合物BBの物理化学的性質は薬物らしいものであり、この化合物の薬物としての使用に好適である。例えば、化合物BBは、528.6Daの分子量、4.0のcLog P、38℃の人工胃液(simulated gastric fluid)中での4時間を超える安定性、及びpH 3〜10でイオン化を示さないpKaを有する。
化合物BBのADME特性を調べた。これを下の表25に示す。
表25.化合物BBのADME特性
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化合物BBは、高い細胞膜透過性を示す。さらに、この化合物は、CYPを大きくは阻害しない。化合物BBは、齧歯類及び非齧歯類動物種で高い経口バイオアベイラビリティを達成する。化合物BBは、高容量の分布を達成し、細胞/組織に容易に分布すると思われる。それは、高い代謝的安定性も有する。この安定性は、低いクリアランス及び長いインビボ半減期につながる。これらの性質は、インビボ投与に対するこの化合物の好適性を示している。
化合物BBは、P-GP(P-糖タンパク質1)の阻害剤であるように思われる。いくつかの実施態様において、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物BBは、P-gp基質である第2の治療薬と組み合わせて患者に投与される。特定の理論によって束縛されるものではないが、P-gp阻害剤は、P-gp輸送体を過剰発現する腫瘍におけるP-gp基質のレベルの維持を助けることができる。
化合物BBの経口半減期は、ラットで約3.3時間、イヌで約7.1時間、サルで約10.2時間である。このデータに基づき、ヒトでの経口半減期は、10〜13時間であると考えられる。
主要なシトクロムP450アイソフォームの可逆的阻害の可能性は低い。化合物BBは、反応性代謝物を形成しないと考えられる。
1つの例示的な試験において、ラット(7.5mg/kg)、イヌ(5mg/kg)、及びサル(5mg/kg)への経口投与から24時間以内の化合物BBの血漿濃度を測定した。結果を図43に示す。化合物BBの経口曝露は、ラット、イヌ、及びサルで高い。齧歯類及び非齧歯類動物種における良好な経口バイオアベイラビリティ及び低いクリアランスは、高度の経口曝露をもたらす。
別の例示的な試験において、10、25、及び100mg/kgで経口投与した後のラットにおける化合物BBの血漿曝露を(AUC 0〜最後により)測定した。結果を図44に示す。化合物BBの曝露の増加は、用量の増加よりも大きいか、又はそれと同等である。したがって、この化合物は、良好な用量-曝露比例性を示す。
(実施例269:化合物BBの毒性試験)
化合物BBのインビボ毒性試験は、この化合物が非常に低い毒性を有すると考えられることを示した。標的臓器毒性(TOT)試験をラットで実施した。ラットに化合物BBを10日間経口投与した。この試験では、臨床所見/死亡率、体重、臨床病理、トキシコキネティクス、及び選択された組織の組織病理を評価した。調べた組織は:副腎、骨髄(大腿骨)、脳、小腸(GALTを含む)、心臓、大腸、腎臓、胃、肝臓、膵臓、脾臓、精巣、及び胸腺であった。用量は、反復投与忍容性試験、PK、及び血漿タンパク質結合、並びにPI3Kアイソフォームの細胞IC50に基づいて選択した。選択された用量は:α、β、δ、及びγ PI3Kアイソフォームを阻害すると考えられる、高用量: 50mg/kg/日;β、δ、及びγ PI3Kアイソフォームを阻害すると考えられる、中〜高用量: 20mg/kg/日;γ PI3Kアイソフォームのみを阻害すると考えられる、中〜低用量: 7.5mg/kg;及びγ PI3Kアイソフォームのみを阻害すると考えられる、低用量: 1mg/kg/日であった。使用された製剤は、製剤: 0.5％CMC、0.05％Tweenを含む水、化合物BB入りであった。
TOT試験は、化合物BBが10日間良好な忍容性を示すことを示した。どの用量レベルでも、死亡又は臨床的兆候が観察されなかった。ビヒクルと比較して、高用量動物の体重の最小限の減少(5〜8％)が見られた。臨床病理に関して、好中球、リンパ球、及びフィブリノーゲンの最小限の変化が(主に、20及び50mg/kg/日の群で)観察された。組織病理に関して、顕著な肉眼的変化は観察されなかった。脾臓では、主に≧20mg/kg/日の用量で、辺縁帯及び動脈周囲リンパ鞘(PALS)の最小限/軽度のリンパ球減少が見られ、胸腺では、≧7.5mg/kg/日で処理した雄及び50mg/kg/日で処理した雌で、最小限/軽度のリンパ球減少が見られた。
図45は、TOT試験における未結合化合物BBの濃度を示している。遊離の化合物BBは、PI3Kアイソフォームを阻害すると考えられる濃度に達している。遊離血漿濃度に対するPI3Kアイソフォーム阻害データの評価は、投与された用量で所望のアイソフォームが阻害されたことを示している。具体的には、1及び7.5mg/kg/投与で、PI3Kα、β、又はδを実質的に阻害することなく、PI3Kγを選択的に阻害するのに十分に高い濃度が達成された。
(実施例270:癌細胞の生存に対する腫瘍微小環境の効果)
骨髄間質細胞は、CLL細胞をインビトロでの自然発生的なアポトーシスから保護する。これは、CLL細胞をコンフルエントな間質に添加し、その後、CLLの生存を経時的に評価した実験で示される。図46は、CLL細胞が、間質細胞と共培養したときに、より高い生存率を有することを示している。この実験は、間質細胞が生存促進性シグナルをCLL細胞に送り、これらのシグナルがPI3Kによって媒介されることを示唆している。PI3K-δ及びPI3K-γの選択的阻害剤を用いた実験は、TME誘導性のCLL増殖がPI3K-δに依存的であることを示している(データは示さない)。
高レベルのpS6によって測定される、ヒトCLLリンパ節の増殖中心でのPI3Kシグナル伝達の増大が見られるので、このシグナル伝達はインビボでも起こるように思われる。Balakrishnanらの文献、ASH 2013。AKT活性化の指標であるpS6に加えて、これらの増殖中心は、CD3染色によって示される、高レベルのT細胞を有する(データは示さない)。高レベルの増殖は、Ki-67の存在によって示される。
(実施例271: MDSCを同定するための遺伝子のパネルの開発)
この試験の目的は、TAM及びMDSCの浸潤物を測定するために、解離した腫瘍細胞についての骨髄細胞パネルを開発することである。4T1腫瘍を様々な免疫細胞の存在についてFACSによりアッセイした。この試験では、集団内のLy6C及びLy6Gのレベルを定量した。この試験により、4T1細胞は、LLC腫瘍粥モデルよりもはるかに上回って顆粒球(Ly6C+、Ly6G+)が濃縮されていることが示された(データは示さない)。FACS解析により、インビトロ分化したM2(又はM1)細胞が「TAM」MDSC表現型を有することも示された(データは示さない)。
M1細胞についての骨髄細胞パネルの潜在的マーカーとしては: M1 CD68 MHCII、CD68 iNOS(PLoS One, 2013; 8(12): e79769)が挙げられる。
M2細胞についての骨髄細胞パネルの潜在的マーカーとしては: CD68+ CD163+又はCD68+ VEGF+(PLoS One, 2013; 8(12): e79769)が挙げられる。
筋細胞についての骨髄細胞パネルの潜在的マーカーとしては、CD14及びCD16が挙げられるが、これら2つの比には注意を払われたく、例えば、CD14+ CD16-は典型的なパターンであるが、CD14 low CD16 brightは非典型的である。
CSF1Rは、別の潜在的マーカー(Cancer Cell 25, 1-14, June 16, 2014 a2014 Elsevier社)である。このCancer Cellの出版物には、固形腫瘍でのバイオマーカー試験が記載されている。
パネルの他の潜在的マーカーとしては、CD11b F4/80; CD11b LY6C/G; ARG1、CD206、及びMHC発現(これは、マウスのM1細胞とM2細胞を識別することができる);並びにVEGF(これは、TAMのサブセットで高度に発現される)が挙げられる。
(実施例272:膠芽腫モデルにおける化合物BBの効力)
この試験の目的は、GL261-Lucマウス膠芽腫皮下モデルにおける化合物BBの抗腫瘍活性及び免疫調節効果を評価することである。GL261-lucは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子で安定にトランスフェクトされたルシフェラーゼを発現するマウス脳由来細胞株であった。GL261-Luc接着細胞を、10％胎仔ウシ血清及び1％pen/stepを補充した濾過済みのDMEM培地中で組織培養して成長させた。腫瘍接種物を、100uLの滅菌PBS＋マトリゲル中に1×107細胞の濃度で調製した。細胞を、Jackson Laboratoriesから得たC57BL/6アルビノ雄マウス(ストック#000058−6週齢)の右後側腹領域に皮下移植した。腫瘍が~100〜200mm3の体積に達したら、処理を開始する。化合物BB又はビヒクルを、NMP製剤中15mg/kgで、1日に1回、経口投与した。効力を腫瘍体積及びルシフェリン測定により決定した。腫瘍測定及び体重測定を週に2〜3回行った。ルシフェリン測定を週に2回行った。試験の最後に、腫瘍細胞を採取し、FACS、IHCによる解析、RNA解析、又は他の解析用に調製した。
図47Aは、化合物BBが、GL-261同系神経膠腫モデルにおいて、15mg/kg QD、POで腫瘍体積を低下させたことを示している。図47Bは、化合物BBが、同じモデルにおいて、全フラックスを低下させたことを示している。図47Cは、移植後9日目から25日目の腫瘍体積に対する化合物BB QDの効果を示す同じモデルの反復試験である。
(実施例273: LLCモデルにおけるシクロホスファミドあり又はなしでの化合物BBの効力)
この試験の目的は、LLC腫瘍粥モデルにおける化合物BB+/-シクロホスファミドの組合せ効果を評価することである。この実験では、腫瘍が約150mm3に達したとき−12日前後、処理を開始した。ノギス画像及びxenogen画像をモニタリングした。処理群n＝13〜15/群。以下の用量及び製剤を使用した:ビヒクル(5％NMP/95％PEG400/PBS) PO/IP;化合物BB＠15mg/kg QD、PO;シクロホスファミド＠50mg/kg EOD IP;組合せ(化合物BB＋Cyclo)。FACs解析用の試料を移植後23日目に回収した。FACSを用いて、細胞をCD11b及びGr-1のレベルについてアッセイした。Gr1+CD11b+骨髄細胞は、腫瘍で見られる最も一般的な炎症細胞であり、腫瘍内で、これらは、腫瘍血管形成及び免疫抑制を直接的に促進する。Hardamonらの文献、会報: AACR第103回年次総会2012, Cancer Research: April 15, 2012;第72巻、第8号、補遺1。
図48は、この実験の結果を示している。化合物BB単独及びシクロホスファミド単独は、各々、ほぼ同じ量だけ腫瘍成長を低下させた。両方の化合物を一緒に投与したとき、腫瘍成長はさらに減速した。図49A、49B、49C、49D、及び49Eは、化合物BBを15mg/kgで及びシクロホスファミドを50mg/kgで投与したときのCD11b/Gr-1プロットを示している。図49Aは、CD45+に対してCD3である細胞のパーセンテージを示している。図49Bは、CD45+に対してCD11b+Gr-1-である細胞のパーセンテージを示している。図49Cは、CD45+に対してCD11b+Gr-1+である細胞のパーセンテージを示している。図49Dは、CD45+に対してCD11b-Gr-1-である細胞のパーセンテージを示している。図49Eは、CD45+に対してCD11b-Gr-1+である細胞のパーセンテージを示している。
図50A、50B、50C、及び50Dは、化合物BBを15mg/kgで及びシクロホスファミドを50mg/kgで投与したときのMDSCパネルCD11b/Ly6C/Ly6Gを示している。図50Aは、CD45に対してCD11b+である細胞のパーセンテージを示している。図50Bは、CD45+に対してCD11b+Ly6C+である細胞のパーセンテージを示している。図50Cは、CD45+に対してCD11b+Ly6C+Ly6G+である細胞のパーセンテージを示している。図50Dは、CD45+に対してCD11b+Ly6C-Ly6G-である細胞のパーセンテージを示している。
図51A、51B、51C、51D、及び51Eは、化合物BBを15mg/kgで及びシクロホスファミドを50mg/kgで投与したときのCD3/CD4/CD8プロットを示している。図51Aは、CD45+に対してCD3+である細胞のパーセンテージを示している。図51Bは、CD45+に対してCD4+CD8-である細胞のパーセンテージを示している。図51Cは、CD45+に対してCD4+CD8+である細胞のパーセンテージを示している。図51Dは、CD45+に対してCD4-CD8+である細胞のパーセンテージを示している。図51Eは、CD45+に対してCD4-CD8-である細胞のパーセンテージを示している。
(実施例274: LLC腫瘍内マクロファージのCD206レベルに対する化合物BBの効果)
この試験の目的は、単独で又はシクロホスファミドと組み合わせてPO、QD投与された化合物BBの効果を評価することである。C57アルビノマウスに、化合物BBをQD投与した。シクロホスファミドをEOD IP投与した。腫瘍測定及び体重測定を2回/週で行った。腫瘍を最終日に又はビヒクルが約3000mm3に達したら採取した。腫瘍を半分に切った。一方の半分を再び半分に切り、1/2を10％NBFで固定し、もう一方を凍結切片用にOCT中で凍結させた。残り半分を処理して一細胞懸濁液にし、2つのパネルを用いるFACSにより評価した。
FACS用の染色に用いた抗体は、以下の通りであった。
CD4及びCD8aによる染色: 1.25ug/mlのCD45-AF700(BDB560510); 1ug/mlのCD3-FITC(BDB555274); 2.5ug/mlのCD4-PE(BDB553049);及び5ug/mlのCD8a-PerCP(BDB553036)。
CD11b及びGR-1による染色: 1.25ug/mlのCD45-AF700(BDB560510); 1ug/mlのCD3-FITC(BDB555274); 2.5ug/mlのCD11b-APC(BDB553312);及び0.5ug/mlのGR-1-PE-CY7(BDB552985)。
CD206パネルによる染色: 1.25ug/mlのCD45-AF700(BDB560510); 2.5ug/mlのCD11b PE;及び25ug/mlのCD206 APC。
MDSCパネルによる染色: 1.25ug/mlのCD45-AF700(BDB560510); 2.5ug/mlのCD11b PE; 2.5ug/mlのLy6C APC;及び2.5ug/mlのLy6G FITC。
図52A、52B、52C、52D、及び52Eは、化合物BB+/-シクロホスファミドで処理したLLC腫瘍粥モデルにおける、全細胞のパーセントとして表された、CD45+、CD11b+、又はCD206+である細胞のパーセンテージを示している。図52Aは、全細胞のパーセントとして表された、CD45+である細胞のパーセンテージを示している。図52Bは、全細胞のパーセントとして表された、CD11bである細胞のパーセンテージを示している。図52Cは、全細胞のパーセントとして表された、CD206である細胞のパーセンテージを示している。図52Dは、全細胞のパーセントとして表された、CD11bである細胞のパーセンテージを示している。図52Eは、全細胞のパーセントとして表された、CD206である細胞のパーセンテージを示している。
単独で投与される化合物BBとシクロホスファミドと組み合わせて投与される化合物BBの両方で、CD206集団が減少するように思われる。したがって、化合物BBは、M2マクロファージが腫瘍内に遊走するのを妨げることによるか、もしくは未成熟な骨髄細胞がM2細胞に分化するのを妨げることによるかのいずれか、又はその両方によって、腫瘍内のM2マクロファージの数を低下させる。
(実施例275:薬物動態及びLPS誘導性好中球増加症の軽減−気管内投与)
LPS誘導性好中球増加症モデルでの化合物BBの気管内(i.t.)投与の試験を当技術分野で公知の方法を用いて実施する。例えば、化合物BBを、例えば、1μg/kg、10μg/kg、又は100μg/kgの量でラットに気管内投与する。対照の投与を、例えば、以下のように実施する:(1)10mg/kgの化合物BBの経口投与;(2)0.25mL/ラットの生理食塩水(ビヒクル)の気管内投与;(3)1μg LPS/ラットのLSP(ビヒクル)の気管内投与;及び(4)0.3mg/kgのブデノシド(budenoside)の気管内投与。投与から1時間後、LPSによる処理により、好中球増加症を誘導し、投与後の様々な時間での気管支肺胞洗浄(BAL)により、試料を回収し、さらなる検査にかける。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有するPI3Kγ阻害剤である。比較として、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3K-δ阻害剤を用いて、同様の手順を実施する。
肺、気管支肺胞洗浄液(BALF)、及び血漿における化合物BBのレベルを当技術分野で公知の方法を用いて決定する。
(実施例276:慢性閉塞性肺疾患(COPD)の喫煙マウスモデルを用いた試験)
COPDの喫煙マウスモデルに対する本明細書に提供される化合物の効果の試験を当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。
A.以下に提供されるのは、そのような方法の実例である。マウスを、全身曝露箱の中で、4日間、タバコの煙に曝露させる。各々のタバコの煙曝露の前又は肺機能測定の前に、全身曝露を特注の円筒形の32L Perspex箱(例えば、Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany)の中で一定時間実施する。動物をステンレス鋼の仕切りで隔離する。箱の床を追加で(例えば、38℃に)加熱して、動物の生理的体温を維持する。対照動物は、溶媒をプラセボとして投与される。1日目及び2日目、マウスをタバコの主流煙に曝露させる。各々のタバコの煙への曝露を約15分間持続し、その後、新鮮な室内気に8分間曝露させる。2回目のタバコのたびに、新鮮な室内気への曝露を伴ってさらに24分間の休憩を取らせる。半自動式タバコ用ライター及び電子タイマー付き煙発生装置を用いて、タバコへの曝露を制御する(例えば、Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Biberach, Germany)。タバコの煙粒子の濃度をリアルタイム大気粒子モニターによってモニタリングする(例えば、MicroDustPro,Casella, Amherst, NH,USA)。対照動物は、室内気に曝露させる。例えば、L. Wollin,らの文献、Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23(2010) 345-354を参照されたい。
本明細書に提供される化合物を、例えば、当技術分野で公知の方法を用いて、経口又は気管内(i.t.)投与する。例えば、本明細書に提供される化合物を固体又は溶液として経口投与する。或いは、本明細書に提供される化合物を、該化合物の溶液をジェットネブライザーでエアロゾル化することによって気管内投与する。本明細書に提供される化合物を様々な濃度及びスケジュールで投与する。例えば、本明細書に提供される化合物の全身曝露を5分間及び1時間施した後、タバコの煙に曝露させる。
細胞百分率数(Differential cell counts)を気管支肺胞洗浄液(BALF)中で決定する。例えば、全BAL細胞数及び試料中の好中球の量を用いて、本明細書に提供される化合物の効力を評価する。タバコの煙によって誘導される肺炎のモデルでは、BAL全細胞数が増加し、好中球の量も増加する。したがって、対照モデル(本明細書に提供される化合物の投与なし)と比較したときの本明細書に提供される化合物を投与したモデルにおけるBAL全細胞数及び好中球の量の減少は、肺炎の治療における本明細書に提供される化合物の有効性を例証する。例えば、L. Wollin,らの文献、Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23(2010) 345-354を参照されたい。
さらに、例えば、対照モデル(例えば、本明細書に提供される化合物を投与していないモデル)のH&E又はAB/PASで染色した肺切片を、本明細書に提供される化合物を投与したモデルの肺切片と比較する。H&E染色は、肺における炎症及び肺胞性浸潤を示す。AB/PAS染色は、太い気道の杯細胞における粘液含量を示す。例えば、L. Wollinらの文献、Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23(2010) 345-354を参照されたい。
B.以下に提供されるのは、COPDの10日間のタバコの煙モデルの一例である。この試験の目的は、本明細書に提供される化合物による処理が、マウスを10日間タバコの煙に曝露することによって誘導されるステロイド抵抗性肺炎を予防することができるかどうかを決定することである。マウスを最初に5日間タバコの煙に曝露させて、グルココルチコステロイド抵抗性を誘導する。その後、動物を、試験化合物の投与とともに、さらに5日間タバコの煙に曝露させて、グルココルチコステロイド抵抗性を縮小させることができるかどうかを調べる。
具体的には、Balb/c byJマウス(体重24〜26gr; 10〜12週齢)を標準大気又はタバコの煙に10日間曝露させる(「全身曝露」)。マウスが1つのPerspex箱の中で揃って座っているときに、マウスを曝露させる。使用したタバコは、ケンタッキー大学によって規格化された特殊な研究用タバコ:フィルターなしの3R4Fである。用量及び時間を曝露初日から始めて10日目まで増加させる(1日に2回(＝2回の実行);曝露の間隔は5時間とする):
・初日:実行1＝2組のタバコ及び実行2＝3組のタバコ。煙曝露の用量及び時間＝10〜15分。(CO用量＝150〜300ppm; O2濃度＝20.8％、Baccharach PCA3-分析器により測定);
・2日目:実行1＝4組のタバコ及び実行2＝5組のタバコ。煙曝露の用量及び時間＝20〜25分。(CO用量＝150〜300ppm; O2濃度＝20.8％)
・3日目:実行1＝6組のタバコ及び実行2＝7組のタバコ。煙曝露の用量及び時間＝0〜35分。(CO用量＝150〜300ppm; O2濃度＝20.8％);
・4日目から10日目まで:実行1＝7組のタバコ及び実行2＝7組のタバコ。煙曝露の用量及び時間＝35分。(CO用量＝150〜300ppm; O2濃度＝20.8％)。
動物を、提供される化合物又はビヒクル溶液1もしくは2で、6日目から10日目まで毎日、経口的に処理する。デキサメタゾン(5mg/kg)を6日目から10日目まで毎日腹腔内(IP)投与する。個々の動物の体重を1日目から11日目まで毎日モニタリングする。
大気又はCSへの最後の曝露(10日目)の翌日に、マウスを屠殺する。血液を心穿刺によって回収し、単離された血清を回収し、-30℃で保存する。肺を洗浄し、BAL細胞を単離し、計数し、識別する。BAL液をサイトカイン/ケモカインの決定用に保存する。
下は、実験設定の表である:
Figure 0006701088
Figure 0006701088
C.以下に提供されるのは、マウス喫煙モデルである。例えば、Yasuo, T.らの文献、Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 897-904; Sato Tらの文献、Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 530-537;及びKasagi Sらの文献、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 290: 396-404を参照されたい。
タバコの煙の吸入を、フィルターなしの研究用タバコ1R1(Tobacco Health Research Institute, Kentucky Univ., Lexington, KY)及び小動物用のタバコの煙吸入実験系(モデルSIS-CS; Shibata Scientific Technology, Tokyo, Japan)を用いて実施する。モデルSIS-CSは、タバコの煙発生装置(モデルSG-200)と吸入室の両方からなっていた。煙発生装置はラップトップコンピュータによって制御され、タバコの煙は、シリンジポンプの容積(10〜50cm3/1吹き)及び吹き数/分(1〜12吹き)を設定することによって、自動的に発生させられる。
発生したタバコの煙は、マウスボディホルダーがセットされる吸入室(1度に最大12個のボディホルダーをセットすることができる)に送達され、マウスは、その鼻からタバコの煙を吸入する。タバコの煙を、吸入室に送達する前に、タバコの煙と圧縮空気が組み合わされるブレンダーの所で所望の濃度に希釈することができる。12週齢で、マウスをタバコの煙の慢性的吸入の実験に供する。実験設定は以下の通りである:タバコの煙を発生させるための15mlの行程容積及び12吹き/分、圧縮空気により希釈した1.5％のタバコの煙。1.5％のタバコの煙中の全粒子状物質(TPM)の質量濃度は、曝露期間中に採取されるフィルター試料の重量分析によって決定され、23.9mgのTPM/m3である。
最初に、マウスを、5日間喫煙なしで、ボディホルダーの中に1日に30分間入るように訓練し、その後、1.5％のタバコの煙に、1日に15分間で、5日間曝露させる。この導入期間の後、マウスは、1.5％のタバコを、1日に30分間、5日/週で、8週間吸入し続ける。タバコの煙の吸入の対照として、マウスを上記と同じ条件で同じ実験手順に供し、ただし、タバコの煙の代わりに、空気を送達した。
(実施例277:肺炎アッセイ)
本明細書に提供される化合物は、LPS誘導肺炎アッセイ及びオボアルブミン誘導肺炎アッセイのうちの一方又は両方を用いて試験することができる。
LPS誘導肺炎アッセイを実施するために、化合物を経口投与する。ある群には、ビヒクルのみを投与し、別の群では陽性対照としてデキサメタゾンを使用する。LPSを鼻腔内滴下してから6時間後に、肺炎を判定する。以下のパラメータ:気管支肺胞洗浄(BAL)中の白血球の総数及び好中球の数を評価することができる。
オボアルブミン誘導肺炎アッセイでは、化合物を経口投与する。ある群には、ビヒクルのみを投与し、別の群では陽性対照としてデキサメタゾンを使用する。オボアルブミンを連続4日間毎日鼻腔内滴下して4日後に、肺炎を判定する。示された用量での各々の投与(4回の投与)の30分前に、化合物を強制飼養により与える。以下のパラメータ:気管支肺胞洗浄(BAL)中の白血球の総数及び好中球の数を評価することができる。
(実施例278:神経膠腫モデルにおけるテモゾロミドあり又はなしでの化合物BBの効力)
このモデルの目的は、化合物BBで、又はテモロアミド(temoloamide)(TMZ)、次いで、ビヒクル又は化合物BBで連続的に処理したGL-261神経膠腫モデルを評価することである。TMZを、1回/日で7日間、IP投与した。その後、この群を無作為に割り付けて、15mg/kg QDでPO投与される化合物BB、又はビヒクルを受けさせ、腫瘍再成長の遅延を評価した。
動物: Jackson Labsから得たC57アルビノマウス(雄)、n＝80。評価されるパラメータ:
生存中:マウスに化合物BBをQDで投与した。テモゾロミドを、QDで7日間、IP投与した。腫瘍測定及び体重測定を週に2回行ったが、ノギス測定及びxenogen測定は行わなかった。
エンドポイント解析:腫瘍を半分に切った。一方の半分を再び半分に切り、1/2を10％NBFで固定し、もう一方を凍結切片用にOCT中で凍結させた。残り半分を処理して一細胞懸濁液にし、FACSにより評価した。
PDサテライト群−TMZで処理したマウスからの8匹のマウス及びビヒクルで処理したマウスからの8匹のマウスを処理後7日目に屠殺した。腫瘍を処理して一細胞懸濁液にし、FACSにより評価した。
試験の概要を以下の表26に示す:
表26
Figure 0006701088
図53A、53B、53C、53D、及び53Eは、GL-261腫瘍に対するテモゾロミド処理後の化合物BBの効果を示している。図54Aは、ビヒクルと比べたTMZ処理の効果を示し、図54Bは、TMZ処理後の腫瘍体積に対する化合物BBの効果を示している。化合物BBは、テモゾロミドの処理の後、GL-261腫瘍で腫瘍体積を低下させるのに効果的である。
1mg/kgのTMZによる処理と、その後の化合物BBによる処理は、ビヒクルで処理したマウスと比較して、腫瘍体積の有意な低下をもたらした。処理の開始から化合物BBで処理したマウスも、ビヒクルで処理したマウスと比較して、腫瘍体積の有意な低下をもたらした。これら2つの群は互いに有意ではなかったが、処理及びモニタリングをより長くすると、これにより、有意に大きい域が得られる可能性がある。
(実施例279: CT26腫瘍を用いたT細胞増殖に対する化合物BB及び抗PDL-1の効果)
この試験の目的は、CT26腫瘍を用いてT細胞増殖に対する化合物BBの効果を評価することである。CT26は、N-ニトロソ-N-メチルウレタン-(NNMU)誘導性の未分化結腸癌細胞株であった。これをクローン化して、CT26.WT(ATCC CRL-2638)と表記される細胞株を作製した。
試験の期間は、処理下にある1週間であった。5〜6週齢の雌のBalb/cマウス(Jackson Labs)に、100μlのPBS中の5×105個のCT26細胞を皮下移植した。CT26細胞を、10％FBSを補充したRPMI中で培養した。腫瘍が500〜600mm3の平均体積に達したら、投与を開始した。
これらの群を以下のように処理した:
Figure 0006701088
 第1群:ビヒクル(5％NMP/95％PEG)
第2群: 10mg/mlで調製した化合物BB
第3群:*αPD-L1抗体はすぐに使用可能(RTU)であり(1mg/ml)、1回で200ugを投与する。供給元はBioLegendである(カタログ#124318、ロット#B179643)、クローン10F.9G2
第1群及び第2群(それぞれ、ビヒクル及び化合物BB)については、マウスに、5日間、5ml/kgの容量で、QDで、PO投与した。第3群(αPD-L1)については、マウスに、200ug(1mg/mlストックからの200uL)を、1回、IP投与した。
マウスを有害な臨床的効果について毎日モニタリングした。体重及び腫瘍発光を週に2回測定した。試験の最後に、腫瘍を採取し、3つの部分; CTL死滅化アッセイ用に1つ、CSFE増殖アッセイ用に1つ、及びOCT/FFPE用に1つ(2つに分けた)に切り分けた。
ビヒクルで処理した腫瘍を担持する3匹のマウス由来の脾臓をT細胞培地中で物理的に解離させ、70ミクロンフィルターに通した。赤血球を溶解させた後、細胞をプールし、PBS中で成長させ、CFSE(invitrogen)で染色した。洗浄後、これらの細胞を20mlのT細胞培地中で成長させた。半分の細胞は、Dynalマウス活性化因子ビーズ(1:1の濃度でのCD3/CD28架橋)を受容した。CD3/CD28ビーズは、腫瘍担持マウス由来の脾細胞で増殖を誘導する(データは示さない)。
ビヒクルで処理したマウス、化合物BBで処理したマウス、及び抗PDL1で処理したマウス由来の腫瘍を細かく刻み、コラゲナーゼ及びDnアーゼで、37℃で30分間処理し、消化された腫瘍を70ミクロンフィルターに通すことにより、細胞を単離した。これらの細胞を赤血球溶解バッファーで処理し、洗浄し、10mlのT細胞培地に再懸濁させた。各々の腫瘍細胞懸濁液のうちの2mlを2枚の12ウェルプレートの各々にプレーティングした。これらのプレートのうちの一方に、Dynalビーズで活性化されたCSFE標識脾細胞を添加し、もう一方に、活性化されていないCSFE標識脾細胞を添加した。CSFE標識脾細胞は、腫瘍細胞を含まないT細胞培地を有するウェルにも添加した。
4日後、細胞をウェルから採取し、CD3、CD4、及びCD8に対する抗体で染色した。解析はFACSによるものであり、4日後に増殖していない状態(CSFE染色が希釈されていない)に留まった細胞のパーセンテージを測定した。腫瘍細胞を含まないウェルからの、活性化されたか又は活性化されていないかのいずれかの、脾細胞増殖の測定は、増殖についての陽性対照及び陰性対照が得られた。
図55A、55B、及び55Cは、ビヒクルと比べた、T細胞増殖の腫瘍細胞阻害に対する化合物BB及び抗PDL-1の効果を示している。図55Aは、ビヒクルで処理したマウス由来の腫瘍細胞の効果を示している。図55Bは、化合物BBで処理したマウス由来の腫瘍細胞の効果を示している。図55Cは、抗PDL-1で処理したマウス由来の腫瘍細胞の効果を示している。図56A及び図56Bは、化合物BB及び抗PDL-1で処理したマウス由来の腫瘍細胞が、ビヒクルで処理したマウス由来の腫瘍細胞と比較して、脾臓T細胞増殖の阻害がより小さいことを示している。
図57は、化合物BBが、エクスビボT細胞増殖アッセイにより免疫抑制環境を低下させることを示している。
まとめると、T細胞増殖は、CT26マウス腫瘍由来の細胞によって抑制することができるが、化合物BB又は抗PDL1のいずれかによる処理によって、抑制を解除することができる。
(実施例280:化合物BBはCXCL12によるT細胞及び単球におけるリン酸化AKTのエクスビボ全血刺激を阻害する)
C57 BL/6アルビノマウスの後側腹に、1×106個の細胞をSC注射で移植した。細胞移植材料をマウスからマウスに受け継がれる粥から作製した。腫瘍が160〜180mm3になったら、処理を開始した。マウスに、15、7.5、又は3mg/kgのビヒクルを、12日間、QDでPO投与した。12日目に、マウスに投与し、投与から2時間後に、末梢血を心臓スティック回収により回収した。血液をEDTA K2回収チューブに入れ、PD解析用に室温で保存した。
各々の動物の血液を2枚のプレートに等分し、37℃に温めた。PBSを1つのプレートに未刺激対照として添加した。マウスCXCL12/SDF-1を、第2のプレートに、800ng/mLの最終濃度になるように添加し、プレートを37℃のブロックに戻した。インキュベーションから2分後、血液を溶解させ、パラホルムアルデヒドを用いて固定した。試料を洗浄し、フローサイトメトリー解析まで凍結させた。T細胞に、CD3に対する抗体を用いてゲートをかけ、単球にLY6G- LY6Chighとしてゲートをかけた。細胞内pAKT S473を測定し、陽性率をグラフ作成に用いた。図58は、化合物BBで処理したLLC担持マウスがT細胞におけるリン酸化AKTのエクスビボ全血刺激を阻害することを示している。図59は、化合物BBで処理したLLC担持マウスが単球におけるリン酸化AKTのエクスビボ全血刺激を阻害することを示している。図60は、B細胞におけるCXCL12又は抗IgD誘導性pAKTに対する化合物BBの効果を示している。
(実施例281:化合物BBの単一用量イヌPK)
雄のビーグル犬における化合物BBのPKを4つの異なる投薬量: 2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、及び25mg/kgで測定した。図61は、雄のビーグル犬における化合物BBの単一用量未結合血漿濃度対時間プロファイルを示している。
(実施例282:骨髄由来マクロファージ(BMDM)遊走アッセイ)
BMDMをC57Bl/6Jマウスの大腿骨及び脛骨から単離された骨髄から得る。骨髄細胞を、30％L-細胞馴化培地(L929細胞の5日間培養物の上清)、20％FBS、並びにペニシリン及びストレプトマイシンを添加したRPMIの存在下、ペトリ皿で培養する。約10日後、ほぼ全ての細胞は、接着したBMDMになる。遊走アッセイのために、BMDMを6つの異なる濃度の本明細書に提供される化合物で前処理し、BoydenチャンバーをC5aケモカイン(50nM)又はCXCL12の方に向けて用いて、遊走アッセイを実施する。Boydenチャンバーのポリカーボネートに接着した遊走するBMDMを顕微鏡(5視野/試料)で計数し、処理された細胞の数と対照ビヒクルとを関連付けることによって、遊走する細胞の％を計算する。全ての値を用量応答曲線にプロットし、非線形回帰分析(GraphPad Prism program)を用いて、EC50を規定する。BMDMのC5a又はCXCL12への遊走に対するその効果について、化合物BBを試験することができる。
(実施例283: C57Bl/6マウスでのGL-261細胞の同所性腫瘍成長の評価におけるテマゾラミド(Temazolamide)及び放射線療法との組合せ)
この試験の目的は、C57Bl/6マウスでのGL-261細胞の同所性腫瘍成長におけるテマゾラミド(temazolamide)及び放射線療法と組み合わせた本明細書に提供される化合物の効果を評価することである。
60(60)匹の4〜6週齢のC57Bl/6の雄マウスに、腹腔内注射によって投与されるキシラジン(5mg/kg)及びケタミン(100mg/kg)で麻酔をかけ、アルコール及びBetadineで頭蓋骨の手術部位を準備する。眼球後部から後頭部にかけて対角線切開を行う。プレグマを露出させ、小型ドリルを用いて穴を開け、その後、Hamilton Syringeで注射し、10μLの全容量中に1×105個の細胞を1分間に1μLの割合で投与して、細胞をプレグマの2mm右方かつ1mm前方に移植する。皮膚を縫合し、マウスを加温パッドの上で回復させ、その後、そのケージに戻す。動物は全て、12時間毎に72時間、術後疼痛薬を受ける。
手術から5日後、動物をIVISイメージングして、動物1匹当たりの全フラックスを無作為割り付けのために決定する。無作為割り付けの後、第1群の動物には、ビヒクル(経路/スケジュールTBD)を投与し、第2群の動物には、15mg/kgの本明細書に提供される化合物、例えば、化合物BBを投与する。第3群の動物には、本明細書に提供される化合物、例えば、化合物BB、及び脳腫瘍の領域に各々集束させた3分割の2Gyの放射線を投与する。第4群の動物は、0日目、1日目、3日目、5日目、及び6日目というスケジュールで、週に5回、25mg/kgのテマゾラミド(Temazolamide)(i.p.)による処理を受け、0日目、2日目、及び4日目に、15mg/kgの本明細書に提供される化合物、例えば、化合物BBに加えて、腫瘍に対する3(3)分割した2Gyの集束放射線を投与される。第5群及び第6群の動物は、0日目、1日目、3日目、5日目、及び6日目というスケジュールで、週に5回、25mg/kgのテマゾラミド(Temazolamide)(i.p.)による処理を受け、0日目、2日目、及び4日目に、腫瘍に対する3(3)分割した2Gy又は4Gyの集束放射線を投与される。
集束放射線については、上部から切り取られた薄い窓を含む鉛遮蔽体を、頭頂部の腫瘍部位のみを露出している動物の頭上に配置する。マウスが放射線を受けることになる日には、腹腔内注射によって投与されるキシラジン(5mg/kg)及びケタミン(100mg/kg)を用いてマウスに麻酔をかける。マウスを4-mmのポリメタクリル酸メチルプレート上に置く。放射線を25cmの焦点距離で160kVp(15-ma)のX線源により発生させ、1Gy/分の割合で0.35mmのCu濾過システムを用いて硬化させる。動物を計量し、全身の健康状態について毎日モニタリングし、身体状態スコアを割り当てる。腫瘍を、5日目から始めて週に2回、IVISイメージングにより測定し、全フラックスを各々の動物について決定する。実験の詳細を下の表にまとめる:
Figure 0006701088
GL-261細胞を、10％FBSを含むDMEM成長培地中、サブコンフルエンス状態で培養する。細胞を、まず、小型ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開け、その後、Hamilton Syringeを用いて頭蓋へ3mmのところに、〜10μLの容量の無血清培地中、1×105個の細胞で、1分間に1μLの割合で細胞を注射することによる頭蓋内播種によって投与する。
腹腔内注射により投与されるキシラジン(5mg/kg)及びケタミン(100mg/kg)を用いて、マウスに麻酔をかける。マウスを4-mmのポリメタクリル酸メチルプレートの上に置く。上部から切り取られた薄い窓を含む鉛遮蔽体を、放射線照射されることになる頭蓋部位のみを露出している動物の頭上に配置する。0日目、2日目、及び4日目に、腫瘍に2又は4Gyの放射線を直接照射する。放射線を25cmの焦点距離で160kVp(15-ma)のX線源により発生させ、1.0Gy/分の割合で0.35mmのCu濾過システムを用いて硬化させる。
腫瘍の進行を、生存中、週に2回、IVISイメージングにより評価する。マウスに、腹腔内注射により、PBS中の0.1ml/20g体重の15mg/ml D-ルシフェリン-K+生体発光基質を注射する。注射して10(10)分後、マウスにイソフルラン下で麻酔をかけ、最大感度で最大5分の曝露の間、IVIS(登録商標) Luminaの中に入れて、オープン放出フィルターで生体発光を検出する。保存した画像をLiving Image(登録商標)解析ソフトウェアにロードし、最大放射輝度及び最小放射輝度(光子/秒/cm2/ステラジアン)に基づいてカラースケールを合わせる。対象となる同一領域を各々の動物の周りに描き、全フラックスを対象となる各々の領域について光子/秒の単位で決定する。
生存中の動物の腫瘍を測定することに加えて、動物に、週に3回、身体状態スコアを割り当てる。BC2よりも低い身体状態を有する動物を屠殺する。これらの状態を以下のように分類する:
BC5:動物は、肥満状態で、つやがあり、かつ大きい。その骨構造を肉及び脂肪の下に確認することができない。この状態のマウスはうまく毛繕いすることができないことが多く、毛は脂っこくて、汚れているように見える場合がある。
BC4:動物は状態が過度に良好であり、脊椎は、強く圧迫してはじめて触診可能となる。
BC3:動物は状態が良好である。脊椎及び骨盤は触診可能である。
BC2:動物は状態が不十分である。脊柱の分節化は明白であり、骨盤は触診可能である。
BC1:動物は痩せ衰え、骨格構造がよく目立ち、肉がほとんど付いていない。脊椎ははっきりと分節化されている。
全ての動物をこの試験を通して毎日計量した。群の重量変化を平均パーセント重量変化として表す。このモデルにおける動物の死は、通常、麻酔の過剰摂取又は薬物毒性の結果として起こる。動物を毎日モニタリングし、30％を上回る体重減少を示している動物、動き回ったり、食餌や水を獲得したりすることができない動物、及び/又は瀕死状態に見える動物を安楽死させる。腫瘍が潰瘍化しているように見える場合、動物を安楽死させる。いかなる有害作用又は不慮の死もすぐに獣医に報告する。
処理群間の統計的相違は、適当な統計手法を用いて決定する。一元配置ANOVA又は順位に基づくANOVAを用いて、体重増加及び腫瘍放射輝度についての曲線下面積を評価する。
(実施例284:腫瘍成長抑制におけるT細胞の役割)
この目的は、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)で処理した後の腫瘍成長抑制に対するT細胞の役割を調べることである。
方法A:腫瘍細胞をRAG-/-マウスに移植する。これらのマウスは、T細胞又はB細胞のいずれかを産生するその能力に欠陥があり、免疫記憶を獲得することができない。腫瘍細胞を適当な系統バックグラウンドのWT又はRAG-/-マウス(CT26結腸腫瘍細胞については、BALB/C)に移植する。腫瘍担持動物を、WTマウスとRAG-/-マウスの両方について、ビヒクル群及び本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)で処理した群に無作為に割り付ける。RAG-/-マウスと比較したWTでの腫瘍成長動態を比較することにより、効力を評価する。
方法B:この方法は、T細胞マーカーのCD4及びCD8に対する抗体を用いて、T細胞サブセットを除去する。LLC-Brie、CT26結腸癌、又はMC38細胞を適当な宿主系統のマウスに移植する。樹立された腫瘍を有するマウスを下記の処理群に無作為に割り付ける。
CD4及びCD8除去抗体
aCD4/CD8アイソタイプ対照:ラットIgG2bアイソタイプ(BioXcell クローン: LTF-2 カタログ: BE0090-R005 ロット: TBFO)
aCD4:1mg/mlになるようにエンドトキシン非含有PBSに希釈したもの(BioXcell クローン: GK1.5 カタログ: BE0003-1 ロット: TBFO)
aCD8:1mg/mlになるようにエンドトキシン非含有PBSに希釈したもの(BioXcell クローン: YTS 169.4 カタログ: BE0117 ロット: TBFO)
投与レジメン
αCD4/aCD8療法を3日毎に腹腔内に(i.p.)送達する(各々100ug)
試験設計
ビヒクル;ビヒクル＋抗CD4;ビヒクル＋抗CD8;ビヒクル＋抗CD4/CD8;
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB);
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)＋抗CD4;
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)＋抗CD8;
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)＋抗CD4/8。
(実施例285:骨癌モデルにおける溶骨性骨癌)
破骨細胞発生に対する本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)の効果、及びそれがNCTC-2472モデルにおいて骨損傷を予防するかどうかということを評価するために。NCTC-2472腫瘍細胞株を細胞培養で増殖させ、対数成長期にある間に採取した。100,000個の細胞を、試験0日目に、遠位大腿骨の髄腔に直接移植した。
試験0日目に、マウスを計量し、体重別に処理群に無作為に割り付けた。マウスにイソフルランで麻酔をかけ、右膝の関節切開を行った。細胞を29ゲージの針を用いて20ulで注射した。骨の侵入穴に骨ろうを充填して、腫瘍細胞の血管外遊出を防いだ。
2日目から22日目に、以下の群において薬物処理を行った:ビヒクル、化合物BB(15mg/kg)、及び対照としてのレセンドロネート(Resendronate)。週に2回、体重を計った。試験22日目に、マウスをイソフルラン下で瀉血し、大腿骨試料をX線及び組織病理学的解析のために採取した。関連エンドポイントには、骨侵食及び骨形成の異常が含まれる。
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施態様によって範囲を限定されるものではない。実際、記載されているものに加え、本発明の種々の改変が、先の記載及び添付された図面から当業者には明らかとなるであろう。そのような改変は、添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。種々の刊行物、特許及び特許出願が本明細書に引用され、それらの開示はその全体が参照により組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
対象のPI3K-ガンマ媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化１）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化２）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化３）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成２）
対象のPI3K-ガンマ媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化４）
Figure 0006701088
。
（構成３）
前記対象が、癌、炎症性疾患、もしくは自己免疫疾患から選択されるPI3K-ガンマ媒介障害を有するか、又はそれを有するリスクに曝されている、構成1又は2記載の方法。
（構成４）
前記癌が固形腫瘍である、構成3記載の方法。
（構成５）
前記癌が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、構成3記載の方法。
（構成６）
前記癌が血液癌である、構成3記載の方法。
（構成７）
前記炎症性疾患が関節炎である、構成3記載の方法。
（構成８）
前記対象がヒトである、構成1〜7のいずれか一項記載の方法。
（構成９）
前記対象が、バイオマーカーの使用によってPI3K-ガンマ媒介障害を有するか、又はそれを有するリスクに曝されていることが特定される、構成1〜7のいずれか一項記載の方法。
（構成１０）
前記治療的有効用量が、1日当たり約2mg、約1〜3mg、約1〜5mg、約1〜10mg、約0.5〜20mg、約0.1〜50mg、1日当たり約0.1〜75mg、1日当たり約0.1〜100mg、1日当たり約0.1〜250mg、1日当たり約0.1〜500mg、1日当たり約0.1〜1000mg、1日当たり約1〜50mg、1日当たり約1〜75mg、1日当たり約1〜100mg、1日当たり約1〜250mg、1日当たり約1〜500mg、1日当たり約1〜1000mg、1日当たり約10〜50mg、1日当たり約10〜75mg、1日当たり約10〜100mg、1日当たり約10〜250mg、1日当たり約10〜500mg、1日当たり約10〜1000mg、1日当たり約100〜500mg、又は1日当たり約100〜1000mgである、構成1〜8のいずれか一項記載の方法。
（構成１１）
前記治療的有効用量が、約0.029mg/kg、約0.014〜0.14mg/kg、約0.02〜0.04mg/kg、約0.01〜0.05mg/kg、約0.01〜0.1又は約0.01〜0.5mg/kgである、構成1〜10のいずれか一項記載の方法。
（構成１２）
前記化合物が2日毎に1回投与される、構成1〜11のいずれか一項記載の方法。
（構成１３）
前記化合物が1日に1回投与される、構成1〜11のいずれか一項記載の方法。
（構成１４）
前記化合物が1日に2回投与される、構成1〜11のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC 50 よりも高いような用量で投与される、構成1〜14のいずれか一項記載の方法。
（構成１６）
前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC 90 よりも高いような用量で投与される、構成1〜14のいずれか一項記載の方法。
（構成１７）
前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間以内に、該化合物のPI3K-デルタ阻害のIC 20 又はIC 50 よりも高くは上昇しないような用量で投与される、構成1〜14のいずれか一項記載の方法。
（構成１８）
前記化合物のレベルが前記対象の血漿から測定される、構成15〜17のいずれか一項記載の方法。
（構成１９）
前記化合物のレベルが前記対象の組織から測定される、構成15〜17のいずれか一項記載の方法。
（構成２０）
前記化合物が、それが、前記対象においてPI3K-ガンマの少なくとも50％の阻害をもたらすが、該対象においてPI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害をもたらすような用量で投与される、構成1〜14のいずれか一項記載の方法。
（構成２１）
前記対象がヒトであり、前記化合物が、該対象において、約10〜13時間の半減期を有する、構成1〜17のいずれか一項記載の方法。
（構成２２）
前記対象に、P-gp基質である第2の治療剤を投与することをさらに含む、構成1〜21のいずれか一項記載の方法。
（構成２３）
前記第2の治療剤がNorvir(リトナビル)である、構成22記載の方法。
（構成２４）
前記治療が、前記対象における骨膜骨形成の低下をもたらす、構成7記載の方法。
（構成２５）
前記治療が、参照値と比較して、該対象における骨膜骨形成の少なくとも10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％、又は82％の低下をもたらす、構成24記載の方法。
（構成２６）
前記骨膜骨形成が、組織病理学的スコア又は骨膜骨幅によって測定される、構成24又は25記載の方法。
（構成２７）
前記治療が、参照値と比較して、前記対象における炎症の少なくとも10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％、もしくは57％の低下、パンヌスの少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％、もしくは60％、70％、もしくは71％の低下、軟骨損傷の少なくとも10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％、もしくは59％の低下、又は骨吸収の少なくとも10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％、もしくは65％の低下をもたらす、構成7記載の方法。
（構成２８）
前記治療が、前記対象における関節腫脹又は抗コラーゲンレベルの低下をもたらす、構成7記載の方法。
（構成２９）
炎症性疾患に罹患している対象における好中球の遊走又は浸潤を低下させる方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化５）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化６）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化７）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成３０）
炎症性疾患に罹患している対象における好中球の遊走又は浸潤を低下させる方法であって、該対象に、治療的有効量の次式の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化８）
Figure 0006701088
。
（構成３１）
前記好中球の遊走又は浸潤が、前記化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも約10％、20％、40％、60％、80％、又は90％低下する、構成29又は30記載の方法。
（構成３２）
前記炎症性疾患が、COPD、関節炎、喘息、乾癬、強皮症、筋炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、CREST症候群、全身エリテマトーデス、シェーグレン症候群、脳脊髄炎、及び炎症性腸疾患(IBD)からなる群から選択される、構成29〜31のいずれか一項記載の方法。
（構成３３）
前記炎症性疾患がCOPD又は関節炎である、構成32記載の方法。
（構成３４）
前記対象が、PI3K-デルタ阻害剤治療に対して非応答性又は不応性である、構成29〜33のいずれか一項記載の方法。
（構成３５）
対象における癌細胞の腫瘍微小環境を調節する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化９）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化１０）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化１１）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成３６）
対象における癌細胞の腫瘍微小環境を調節する方法であって、該対象に、治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化１２）
Figure 0006701088
。
（構成３７）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における1以上の腫瘍促進性免疫細胞の数が低下するか、又は前記腫瘍微小環境における1以上の腫瘍促進性免疫細胞の活性が低下しもしくは阻害される、構成35又は36記載の方法。
（構成３８）
前記腫瘍促進性免疫細胞が、T細胞、M2マクロファージ、間質細胞、樹状細胞、内皮細胞、又は骨髄細胞である、構成37記載の方法。
（構成３９）
前記骨髄細胞が腫瘍関連抑制性骨髄細胞である、構成38記載の方法。
（構成４０）
前記腫瘍関連抑制性骨髄細胞が、(i) CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G+、(ii) CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G-、(iii) CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G+、又は(iv) CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G-によって特定される、構成39記載の方法。
（構成４１）
前記腫瘍関連抑制性骨髄細胞が、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、単球性未成熟骨髄細胞(iMc)、又は顆粒球性iMc/好中球である、構成39記載の方法。
（構成４２）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境へのT細胞の遊走が低下し又は阻害される、構成35又は36記載の方法。
（構成４３）
前記化合物の投与後に、前記T細胞におけるp-AKTレベルが低下する、構成42記載の方法。
（構成４４）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境におけるM2マクロファージの活性化が低下し又は阻害される、構成35又は36記載の方法。
（構成４５）
前記化合物の投与後に、前記M2マクロファージにおけるp-AKTレベルが低下する、構成44記載の方法。
（構成４６）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境におけるM2マクロファージ細胞の数が低下する、構成35又は36記載の方法。
（構成４７）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境へのM2マクロファージ細胞の遊走が低下し又は阻害される、構成35又は36記載の方法。
（構成４８）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における骨髄細胞のM2マクロファージ細胞への分化が低下し又は阻害される、構成35又は36記載の方法。
（構成４９）
前記M2マクロファージ細胞への分化が、アルギナーゼ-1(ARG1)レベル又はVEGFレベルによって測定され、該ARG1レベル又はVEGFレベルが、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する、構成48記載の方法。
（構成５０）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における骨髄由来サプレッサー細胞の数が低下する、構成35又は36記載の方法。
（構成５１）
前記化合物の投与後に、骨髄細胞の骨髄由来サプレッサー細胞への分化が低下し又は阻害される、構成35又は36記載の方法。
（構成５２）
前記骨髄由来サプレッサー細胞への分化が、アルギナーゼ-1(ARG1)レベル、VEGFレベル、又はiNOSレベルによって測定され、該ARG1レベル、VEGFレベル、又はiNOSレベルが、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する、構成48記載の方法。
（構成５３）
前記化合物の投与後に、血管形成促進因子の産生が低下し又は阻害される、構成35又は36記載の方法。
（構成５４）
前記血管形成促進因子が、マクロファージ又はMDSC分化の低下又は阻害によって低下し又は阻害される、構成53記載の方法。
（構成５５）
前記血管形成促進因子がVEGFである、構成53又は54記載の方法。
（構成５６）
前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における1以上の抗腫瘍免疫細胞の数が増加するか、又は前記腫瘍微小環境における1以上の抗腫瘍免疫細胞の活性が増大する、構成35又は36記載の方法。
（構成５７）
前記癌が血液癌である、構成35〜56のいずれか一項記載の方法。
（構成５８）
前記血液癌が慢性リンパ球性白血病(CLL)である、構成57記載の方法。
（構成５９）
前記腫瘍微小環境がCLL増殖中心である、構成58記載の方法。
（構成６０）
前記癌が固形腫瘍である、構成35〜56のいずれか一項記載の方法。
（構成６１）
前記固形腫瘍が、肺癌、乳癌、結腸癌、又は膠芽腫である、構成60記載の方法。
（構成６２）
前記癌が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫.のうちの1つ又は複数から選択される、構成35〜56のいずれか一項記載の方法。
（構成６３）
前記化合物の投与後に、参照値と比較して、エフェクターT細胞による抗腫瘍免疫攻撃が増大するか、前記腫瘍の血管新生が低下するか、細胞外マトリックス(ECM)分解が低下するか、又は腫瘍成長が減少する、構成35〜62のいずれか一項記載の方法。
（構成６４）
前記化合物の投与後に、前記癌の腫瘍体積が低下する、構成35〜62のいずれか一項記載の方法。
（構成６５）
前記癌の腫瘍体積が、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、50％、60％、又は60％低下する、構成64記載の方法。
（構成６６）
前記化合物の投与後に、前記癌細胞のアポトーシスのレベルが増大する、構成35〜62のいずれか一項記載の方法。
（構成６７）
前記癌細胞のアポトーシスのレベルが、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、又は50％増大する、構成66記載の方法。
（構成６８）
治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態、及びPI3K-デルタ阻害剤を含む医薬組成物:
（化１３）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化１４）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化１５）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成６９）
治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態、及びPI3K-デルタ阻害剤を含む医薬組成物:
（化１６）
Figure 0006701088
。
（構成７０）
前記PI3K-デルタ阻害剤がPI3K-デルタ選択的阻害剤である、構成68又は69記載の組成物。
（構成７１）
前記PI3K-デルタ阻害剤が、GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である、構成68又は69記載の組成物。
（構成７２）
前記PI3K-デルタ阻害剤が、次式のもの又はその医薬として許容し得る形態である、構成68又は69記載の組成物:
（化１７）
Figure 0006701088
。
（構成７３）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態と前記PI3K-デルタ阻害剤とのモル比が約10000:1〜約1:10000の範囲にある、構成68〜72のいずれか一項記載の組成物。
（構成７４）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態と前記PI3K-デルタ阻害剤とのモル比が約10:1〜約1:10の範囲にある、構成73記載の組成物。
（構成７５）
前記組成物が、約0.01mg〜約75mgの範囲の量の前記化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び約0.01mg〜約1100mgの範囲の量の前記PI3K-デルタ阻害剤を含む、構成68〜74のいずれか一項記載の組成物。
（構成７６）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が唯一の治療的活性成分である、構成68〜75のいずれか一項記載の組成物。
（構成７７）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が単一の剤形中にある、構成68〜76のいずれか一項記載の組成物。
（構成７８）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が別々の剤形中にある、構成68〜76のいずれか一項記載の組成物。
（構成７９）
医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、構成68〜78のいずれか一項記載の組成物。
（構成８０）
癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患を治療する際に相乗的である、構成68〜79のいずれか一項記載の組成物。
（構成８１）
対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の構成68〜80のいずれか一項記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成８２）
対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態をPI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、前記方法:
（化１８）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化１９）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化２０）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成８３）
対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態をPI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、前記方法:
（化２１）
Figure 0006701088
。
（構成８４）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が前記PI3K-デルタ阻害剤と同時に投与される、構成82又は83記載の方法。
（構成８５）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が前記PI3K-デルタ阻害剤の後に投与される、構成82又は83記載の方法。
（構成８６）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が前記PI3K-デルタ阻害剤の前に投与される、構成82又は83記載の方法。
（構成８７）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記PI3K-デルタ阻害剤の投与を中止した後に単独で投与される、構成82又は83記載の方法。
（構成８８）
前記PI3K媒介障害が、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である、構成82〜87のいずれか一項記載の方法。
（構成８９）
前記癌が造血系起源のものである、構成88記載の方法。
（構成９０）
前記癌が白血病又はリンパ腫である、構成89記載の方法。
（構成９１）
前記白血病又はリンパ腫が、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は未分化大細胞型リンパ腫である、構成90記載の方法。
（構成９２）
前記癌が固形腫瘍である、構成88記載の方法。
（構成９３）
前記癌が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、構成88記載の方法。
（構成９４）
前記PI3K-デルタ阻害剤がPI3K-デルタ選択的阻害剤である、構成82〜93のいずれか一項記載の方法。
（構成９５）
前記PI3K-デルタ阻害剤が、次式のもの又はその医薬として許容し得る形態である、構成82〜93のいずれか一項記載の方法:
（化２２）
Figure 0006701088
。
（構成９６）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が単一の剤形中にある、構成82〜95のいずれか一項記載の方法。
（構成９７）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が別々の剤形中にある、構成82〜95のいずれか一項記載の方法。
（構成９８）
50％阻害を達成するのに必要とされる前記化合物の濃度が、該化合物を前記PI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該化合物を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い、構成82〜97のいずれか一項記載の方法。
（構成９９）
50％阻害を達成するのに必要とされる前記PI3K-デルタ阻害剤の濃度が、該PI3K-デルタ阻害剤を前記化合物と組み合わせて投与する場合、該PI3K-デルタ阻害剤を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い、構成82〜98のいずれか一項記載の方法。
（構成１００）
50％阻害を達成するのに必要とされる前記化合物の用量が、該化合物を前記PI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該化合物を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い、構成82〜99のいずれか一項記載の方法。
（構成１０１）
50％阻害を達成するのに必要とされる前記PI3K-デルタ阻害剤の用量が、該PI3K-デルタ阻害剤を前記化合物と組み合わせて投与する場合、該PI3K-デルタ阻害剤を個別に投与する場合よりも少なくとも20％、30％、40％、又は50％低い、構成82〜100のいずれか一項記載の方法。
（構成１０２）
前記組合せが、前記化合物と前記PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての0.7、0.5、又は0.1未満である組合せ指数値によって示されるように相乗的である、構成82〜101のいずれか一項記載の方法。
（構成１０３）
前記組合せ指数値が50％阻害において評価される、構成102記載の方法。
（構成１０４）
前記組合せ指数値が50％成長阻害において評価される、構成102記載の方法。
（構成１０５）
前記組合せが、前記化合物と前記PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である、構成82〜104のいずれか一項記載の方法。
（構成１０６）
前記組合せが、阻害又は成長阻害に関して、前記化合物と前記PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である、構成105記載の方法。
（構成１０７）
前記PI3K媒介障害が癌であり、前記組合せによってもたらされる抗癌作用が、前記化合物又はその医薬として許容し得る形態のみによってもたらされる抗癌作用よりも少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい、構成82〜106のいずれか一項記載の方法。
（構成１０８）
前記PI3K媒介障害が癌であり、前記組合せによってもたらされる抗癌作用が、前記PI3K-デルタ阻害剤のみによってもたらされる抗癌作用よりも少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい、構成82〜107のいずれか一項記載の方法。
（構成１０９）
前記組合せを同じ治療効果を達成する用量で投与したときに、前記化合物又はその医薬として許容し得る形態のみの投与と関連する1以上の副作用が低下する、構成82〜108のいずれか一項記載の方法。
（構成１１０）
前記組合せを同じ治療効果を達成する用量で投与したときに、前記PI3K-デルタ阻害剤のみの投与と関連する1以上の副作用が低下する、構成82〜109のいずれか一項記載の方法。
（構成１１１）
治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態及び免疫モジュレーターを含む医薬組成物:
（化２３）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化２４）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化２５）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成１１２）
治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態及び免疫モジュレーターを含む医薬組成物:
（化２６）
Figure 0006701088
。
（構成１１３）
前記免疫モジュレーターが、PD-1、PD-L1、LD-L2、CTLA-4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-ベータ、もしくはIDO/TDO、又はこれらの組合せの阻害剤である、構成111又は112記載の組成物。
（構成１１４）
前記免疫モジュレーターがPD-L1の阻害剤である、構成113記載の組成物。
（構成１１５）
前記免疫モジュレーターが、抗体もしくはその断片、阻害性核酸、可溶性リガンド、又はPD-1リガンドと免疫グロブリンのFc領域との融合体である、構成111又は112記載の組成物。
（構成１１６）
前記免疫モジュレーターが、共刺激リガンド、MCSF/CSF-1R阻害剤、免疫刺激剤、CXCR4/CXCL12阻害剤、CCL2阻害剤、又はCCR2阻害剤である、構成111又は112記載の組成物。
（構成１１７）
前記免疫モジュレーターが、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、5-FU、又はテモゾロミドである、構成111又は112記載の組成物。
（構成１１８）
対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の構成111〜117のいずれか一項記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成１１９）
対象の固形腫瘍を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化２７）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化２８）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化２９）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成１２０）
対象の固形腫瘍を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化３０）
Figure 0006701088
。
（構成１２１）
前記固形腫瘍が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、構成119又は120記載の方法。
（構成１２２）
前記化合物の投与後に、該化合物又はその医薬として許容し得る形態が、参照値と比較して、少なくとも10％、20％、30％、40％、又は50％の腫瘍成長の低下を引き起こすのに十分な用量で投与される、構成121記載の方法。
（構成１２３）
免疫モジュレーターを前記対象に投与することをさらに含む、構成119〜122のいずれか一項記載の方法。
（構成１２４）
前記免疫モジュレーターがPDL-1阻害剤又は抗PDL-1抗体である、構成123記載の方法。
（構成１２５）
PI3K-デルタ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、構成119〜124のいずれか一項記載の方法。
（構成１２６）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC 50 よりも高いような用量で投与される、構成119〜125のいずれか一項記載の方法。
（構成１２７）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-デルタ阻害のIC 50 よりも低いような用量で投与される、構成119〜126のいずれか一項記載の方法。
（構成１２８）
前記化合物のレベルが前記対象の血漿から測定される、構成126〜127のいずれか一項記載の方法。
（構成１２９）
前記化合物のレベルが前記対象の組織から測定される、構成126〜127のいずれか一項記載の方法。
（構成１３０）
前記対象が、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、5-FU、又はテモゾロミドによる治療を過去に受けたことがある、構成119〜129のいずれか一項記載の方法。
（構成１３１）
対象の固形腫瘍を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態を放射線療法と組み合わせて投与することを含む、前記方法:
（化３１）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化３２）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化３３）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成１３２）
対象の固形腫瘍を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態を放射線療法と組み合わせて投与することを含む、前記方法:
（化３４）
Figure 0006701088
。
（構成１３３）
前記固形腫瘍が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、構成131又は132記載の方法。
（構成１３４）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記放射線療法が施された後に投与される、構成131〜133のいずれか一項記載の方法。
（構成１３５）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、放射線療法が施されるのと同時に投与される、構成131〜133のいずれか一項記載の方法。
（構成１３６）
前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記放射線療法を中止した後に、単独で投与される、構成131〜133のいずれか一項記載の方法。
（構成１３７）
対象の骨形成障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化３５）
Figure 0006701088
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、又は-CONR 4 R 5 であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR 3a の例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR 2 、-COOR 3 、-CONR 4 R 5 、又は-Si(R 6 ) 3 であり;
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R 1c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R 2c は、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
W d は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR 1a 又はNであり;
ここで、R 1a は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、S(O) 2 (アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH 2 、NH(アルキル)、N(アルキル) 2 、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH 2 、CONH(アルキル)、CON(アルキル) 2 、S(O)(アルキル)、又はS(O) 2 (アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化３６）
Figure 0006701088
である場合、R 1 は、水素、Si(CH 3 ) 3 、CH 2 Si(CH 3 ) 3 、メチル、(CH 2 )NH 2 、(CH 2 ) 2 NH 2 、(CH 2 )NHSO 2 CH 3 、又は(CH 2 ) n NHC(O)R 1x ではなく; nは1又は2であり; R 1x は、メチル、C 2 アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつW d が、
（化３７）
Figure 0006701088
である場合、R 1 はフェニルではない。
（構成１３８）
対象の骨形成障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化３８）
Figure 0006701088
。
（構成１３９）
前記対象における破骨細胞の数が、前記化合物の投与後に、参照値と比較して、約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する、構成137又は138記載の方法。
（構成１４０）
マクロファージ細胞の破骨細胞への分化が、前記化合物の投与後に、参照値と比較して、約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％低下する、構成137又は138記載の方法。
（構成１４１）
前記マクロファージ細胞の破骨細胞への分化がTRAP陽性細胞によって測定される、構成140記載の方法。
（構成１４２）
分化した破骨細胞の機能の破壊をもたらさない、構成137〜141のいずれか一項記載の方法。
（構成１４３）
前記骨形成障害が、骨粗鬆症、骨粗鬆症偽性神経膠腫、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、パジェット病、高ホスファターゼ血症、線維性異形成、骨形成不全症、原発性及び二次性副甲状腺機能亢進症並びに関連症候群、高カルシウム尿症、甲状腺の髄様癌、又は骨軟化症である、構成137〜142のいずれか一項記載の方法。
（構成１４４）
対象の肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、該対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量の次式の化合物4又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
（化３９）
Figure 0006701088
。
（構成１４５）
肺又は呼吸器疾患に罹患している対象の肺において持続性の抗炎症作用を誘発する方法であって、該対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量の次式の化合物4又はその医薬として許容し得る形態:
（化４０）
Figure 0006701088
を投与することを含み、ここで、該化合物が、経口投与によって提供される期間よりも長い期間、肺に保持される、前記方法。
（構成１４６）
前記化合物が、経口投与によって提供される期間よりも約1時間、約3時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、又は約72時間長く、肺で保持される、構成145記載の方法。
（構成１４７）
前記化合物が、0.01μg/kg/日未満、0.02μg/kg/日未満、0.05μg/kg/日未満、0.1μg/kg/日未満、0.2μg/kg/日未満、0.5μg/kg/日未満、1μg/kg/日未満、2μg/kg/日未満、5μg/kg/日未満、10μg/kg/日未満、20μg/kg/日未満、50μg/kg/日未満、又は100μg/kg/日未満の用量で投与される、構成144〜146のいずれか一項記載の方法。
（構成１４８）
前記化合物が、約0.01μg/kg/日、約0.02μg/kg/日、約0.05μg/kg/日、約0.1μg/kg/日、約0.2μg/kg/日、約0.5μg/kg/日、約1μg/kg/日、約2μg/kg/日、約5μg/kg/日、約10μg/kg/日、約20μg/kg/日、約50μg/kg/日、又は約100μg/kg/日の用量で投与される、構成144〜146のいずれか一項記載の方法。
（構成１４９）
前記化合物が、約0.01μg/kg/日〜約100μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約50μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約20μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約10μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約5μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約1μg/kg/日、約0.05μg/kg/日〜約1μg/kg/日、又は約0.1μg/kg/日〜約1μg/kg/日の用量で投与される、構成144〜146のいずれか一項記載の方法。
（構成１５０）
前記化合物が、1日に1回(QD)、1日に2回(BID)、1日に3回(TID)、又は1日に4回(QID)投与される、構成144〜149のいずれか一項記載の方法。
（構成１５１）
有効量の前記化合物の投与が、肺もしくは呼吸器疾患の治療と関連する1以上の一般的な副作用をもたらさないか、又は該副作用の低下をもたらす、構成144〜150のいずれか一項記載の方法。
（構成１５２）
前記肺又は呼吸器疾患の治療と関連する一般的な副作用が、口腔カンジダ症、鵝口瘡、発声障害、反射性咳、気管支痙攣、成長不全、骨密度の減少、播種性水痘感染、痣ができやすいこと、白内障、緑内障、副腎抑制、胃のもたれ、頭痛、肝臓検査異常、皮疹、チャーグストラウス症候群、口の中の不快な味、咳、掻痒、咽頭痛、くしゃみ、鼻詰まり、息切れ、喘鳴、ウイルス性疾患、上気道感染症、副鼻腔炎、目が回ることもしくは目眩がすること、蕁麻疹、声の変化、舌の腫脹、又は嚥下困難である、構成151記載の方法。
（構成１５３）
有効量の前記化合物の投与が、肺又は呼吸器疾患と関連する症状のうちの1つ又は複数を軽減する、構成144〜152のいずれか一項記載の方法。
（構成１５４）
前記肺又は呼吸器疾患と関連する症状が、喘鳴、咳嗽、胸部圧迫感、息切れ、呼吸困難、又は副筋の使用である、構成153記載の方法。
（構成１５５）
吸入による有効量の前記化合物の投与によって、該化合物の投与用量の約20％よりも多く、約30％よりも多く、約40％よりも多く、又は約50％よりも多くが、投与から約24時間後に前記対象の肺に残存する結果がもたらされる、構成144〜154のいずれか一項記載の方法。
（構成１５６）
吸入による有効量の前記化合物の投与によって、該化合物の肺濃度が、投与から約5時間、約12時間、又は約24時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高いという結果がもたらされる、構成144〜155のいずれか一項記載の方法。
（構成１５７）
前記肺又は呼吸器疾患が、肺炎症、喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺障害(COPD)、慢性気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、拘束性肺疾患、呼吸器感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺塞栓症、肺動脈高血圧、肺水腫、肺出血、及び肺過形成からなる群から選択される、構成144〜156のいずれか一項記載の方法。
（構成１５８）
前記肺又は呼吸器疾患が慢性閉塞性肺障害である、構成157記載の方法。
（構成１５９）
前記肺又は呼吸器疾患が喘息である、構成157記載の方法。
（構成１６０）
前記喘息が、重症又は難治性喘息、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、1型のブリットル型喘息、2型のブリットル型喘息、喘息発作、喘息発作重積状態、運動誘発性喘息、及び職業性喘息からなる群から選択される、構成159記載の方法。
（構成１６１）
前記対象が哺乳動物である、構成144〜160のいずれか一項記載の方法。
（構成１６２）
前記対象がヒトである、構成161記載の方法。
（構成１６３）
追加の治療剤の投与をさらに含む、構成144〜162のいずれか一項記載の方法。
（構成１６４）
前記追加の治療剤が、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Daliresp(ロフルミラスト)、Dulera(フロ酸モメタゾン＋フマル酸ホルモテロール二水和物)、Alvesco(シクレソニド)、Brovana(酒石酸アルホルモテロール)、Spiriva HandiHaler(臭化チオトロピウム)、Xolair(オマリズマブ)、Qvar(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、Xopenex(レバルブテロール)、DuoNeb(硫酸アルブテロール及び臭化イプラトロピウム)、Foradil Aerolizer(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)、Accolate(ザフィルルカスト)、Singulair(モンテルカストナトリウム)、Flovent Rotadisk(Rotadisk(プロピオン酸フルチカゾン吸入粉末)、Tilade(ネドクロミルナトリウム)、Vanceril(ジプロピオン酸ベクロメタゾン、84mcg)、Zyflo(ジレウトン)、並びにAzmacort(トリアムシノロンアセトニド)吸入エアロゾルのうちの1つ又は複数から選択される、構成163記載の方法。
（構成１６５）
PI3Kガンマ選択的化合物及びPI3Kデルタ化合物又はPI3Kデルタ選択的化合物を含む医薬組成物。
（構成１６６）
対象のPI3K媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3Kガンマ選択的化合物をPI3Kデルタ化合物又はPI3Kデルタ選択的化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
（構成１６７）
対象のPI3K媒介障害のPI3Kデルタ化合物治療を増強する方法であって、PI3Kガンマ選択的化合物を該PI3Kデルタ化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
（構成１６８）
前記PI3Kガンマ選択的化合物が、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態である、構成165記載の組成物又は構成166もしくは167記載の方法。
（構成１６９）
前記PI3Kデルタ化合物又は前記PI3Kデルタ選択的化合物が、GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である、構成165記載の組成物又は構成166もしくは167記載の方法。

Claims (120)

  1. 次式の化合物4（化合物BB）又はその医薬として許容し得る塩を含む、対象のPI3K-ガンマ媒介障害を治療又は予防するための医薬組成物であって：
    Figure 0006701088
     該化合物が、免疫チェックポイント療法、MCSF/CSF-1R阻害剤、CCL2阻害剤、又はCCR2阻害剤と組み合わせて該対象に投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
  2. 前記PI3K媒介障害が、癌、骨障害、呼吸器疾患、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、請求項1記載の医薬組成物。
  3. 前記PI3K媒介障害が癌である、請求項2記載の医薬組成物。
  4. 前記癌が固形腫瘍である、請求項3記載の医薬組成物。
  5. 前記癌が、肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肉腫、上皮性悪性腫瘍、及び神経内分泌癌のうちの1つ又は複数から選択される、請求項3記載の医薬組成物。
  6. 前記癌が、膵癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、及びウイルス誘発性癌のうちの1つ又は複数から選択される、請求項3記載の医薬組成物。
  7. 前記癌が、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、請求項3記載の医薬組成物。
  8. 前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、膠芽腫、副腎癌、中皮腫、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、又は尿路上皮癌である、請求項4記載の医薬組成物。
  9. 前記固形腫瘍が乳癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  10. 前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項9記載の医薬組成物。
  11. 前記固形腫瘍が頭頸部癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  12. 前記頭頸部癌が頭頸部扁平上皮細胞癌である、請求項11記載の医薬組成物。
  13. 前記固形腫瘍が肺癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  14. 前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項13記載の医薬組成物。
  15. 前記固形腫瘍が黒色腫である、請求項8記載の医薬組成物。
  16. 前記固形腫瘍が結腸癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  17. 前記固形腫瘍が膠芽腫である、請求項8記載の医薬組成物。
  18. 前記固形腫瘍が腎細胞癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  19. 前記固形腫瘍が膀胱癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  20. 前記固形腫瘍が副腎癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  21. 前記固形腫瘍が中皮腫である、請求項8記載の医薬組成物。
  22. 前記中皮腫が、上皮型中皮腫、肉腫型中皮腫、又は二相型中皮腫である、請求項21記載の医薬組成物。
  23. 前記固形腫瘍が結腸直腸癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  24. 前記固形腫瘍が卵巣癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  25. 前記固形腫瘍が子宮内膜癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  26. 前記固形腫瘍が尿路上皮癌である、請求項8記載の医薬組成物。
  27. 前記癌が血液癌である、請求項3記載の医薬組成物。
  28. 前記血液癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項27記載の医薬組成物。
  29. 前記血液癌が、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGL)、急性骨髄球性白血病(AML)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、肥満細胞症、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、又は骨髄増殖性障害(MPD)である、請求項27記載の医薬組成物。
  30. 前記癌が転移性である、請求項3〜29のいずれか一項記載の医薬組成物。
  31. 前記癌が、前治療後に再発性であるか又は前治療に不応性であり、かつ該前治療が免疫チェックポイント療法である、請求項3〜29のいずれか一項記載の医薬組成物。
  32. 前記化合物が、免疫チェックポイント療法と組み合わせて投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜31のいずれか一項記載の医薬組成物。
  33. 前記免疫チェックポイント療法が、NKG2Cリガンド、NKG2Dリガンド、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG3阻害剤、TIM-3阻害剤、BTLA阻害剤、VISTA阻害剤、TIGIT阻害剤、IDO阻害剤、CSF1阻害剤、ARG1阻害剤、ICOSアゴニスト、CD137アゴニスト、OX40アゴニスト、GITRアゴニスト、CD27アゴニスト、HVEMアゴニスト、TLRリガンド、又はB7-H3抗体である、請求項32記載の医薬組成物。
  34. 前記免疫チェックポイント療法がNKG2Cリガンドである、請求項33記載の医薬組成物。
  35. 前記免疫チェックポイント療法がNKG2Dリガンドである、請求項33記載の医薬組成物。
  36. 前記免疫チェックポイント療法がCTLA-4阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  37. 前記免疫チェックポイント療法がPD-1阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  38. 前記免疫チェックポイント療法がPD-L1阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  39. 前記免疫チェックポイント療法がLAG3阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  40. 前記免疫チェックポイント療法がTIM-3阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  41. 前記免疫チェックポイント療法がBTLA阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  42. 前記免疫チェックポイント療法がVISTA阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  43. 前記免疫チェックポイント療法がTIGIT阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  44. 前記免疫チェックポイント療法がIDO阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  45. 前記免疫チェックポイント療法がCSF1阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  46. 前記免疫チェックポイント療法がARG1阻害剤である、請求項33記載の医薬組成物。
  47. 前記免疫チェックポイント療法がICOSアゴニストである、請求項33記載の医薬組成物。
  48. 前記免疫チェックポイント療法がCD137アゴニストである、請求項33記載の医薬組成物。
  49. 前記免疫チェックポイント療法がOX40アゴニストである、請求項33記載の医薬組成物。
  50. 前記免疫チェックポイント療法がGITRアゴニストである、請求項33記載の医薬組成物。
  51. 前記免疫チェックポイント療法がCD27アゴニストである、請求項33記載の医薬組成物。
  52. 前記免疫チェックポイント療法がHVEMアゴニストである、請求項33記載の医薬組成物。
  53. 前記免疫チェックポイント療法がTLRリガンドである、請求項33記載の医薬組成物。
  54. 前記免疫チェックポイント療法がB7-H3抗体である、請求項33記載の医薬組成物。
  55. 前記免疫チェックポイント療法が、PD-L1阻害剤又は抗PD-L1抗体である、請求項32記載の医薬組成物。
  56. 前記PD-L1阻害剤又は前記抗PD-L1抗体が、YW243.55.S70、MPDL3280A、MSB0010718C、MDX-1105、又はMEDI-4736である、請求項55記載の医薬組成物。
  57. 前記PD-L1阻害剤又は前記抗PD-L1抗体がMPDL3280Aである、請求項56記載の医薬組成物。
  58. 前記免疫チェックポイント療法が、PD-1阻害剤又は抗PD-1抗体である、請求項32記載の医薬組成物。
  59. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、AMP-244、又はAMP-514である、請求項58記載の医薬組成物。
  60. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項59記載の医薬組成物。
  61. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がペンブロリズマブである、請求項59記載の医薬組成物。
  62. 前記免疫チェックポイント療法が、CTLA-4阻害剤又は抗CTLA4抗体である、請求項32記載の医薬組成物。
  63. 前記CTLA-4阻害剤又は前記抗CTLA4抗体が、トレメリムマブ又はイピリムマブである、請求項62記載の医薬組成物。
  64. 前記免疫チェックポイント療法が、PD-1阻害剤又は抗PD-1抗体とCTLA-4阻害剤又は抗CTLA-4抗体の組み合わせである、請求項32記載の医薬組成物。
  65. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、AMP-244、及びAMP-514からなる群から選択され、かつ、前記CTLA-4阻害剤又は前記抗CTLA-4抗体が、トレメリムマブ及びイピリムマブからなる群から選択される、請求項64記載の医薬組成物。
  66. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項65記載の医薬組成物。
  67. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がペンブロリズマブである、請求項65記載の医薬組成物。
  68. 前記免疫チェックポイント療法が、PD-1阻害剤又は抗PD-1抗体、PD-L1阻害剤又は抗PD-L1抗体、及びCTLA-4阻害剤又は抗CTLA-4抗体の組み合わせである、請求項32記載の医薬組成物。
  69. 前記免疫チェックポイント療法が、抗体もしくはその断片、阻害性核酸、可溶性リガンド、又はPD-1と免疫グロブリンのFc領域との融合体；抗体もしくはその断片、阻害性核酸、可溶性リガンド、又はPD-L1と免疫グロブリンのFc領域との融合体；及び、抗体もしくはその断片、阻害性核酸、可溶性リガンド、又はCTLA-4リガンドと免疫グロブリンのFc領域との融合体の組み合わせである、請求項32記載の医薬組成物。
  70. 次式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、対象の固形腫瘍を治療又は予防するための医薬組成物であって：
    Figure 0006701088
     該化合物が、PD-1阻害剤又は抗PD-1抗体と組み合わせて該対象に投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
  71. 前記固形腫瘍が、肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肉腫、上皮性悪性腫瘍、及び神経内分泌癌のうちの1つ又は複数から選択される、請求項70記載の医薬組成物。
  72. 前記固形腫瘍が、膵癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、ウイルス誘発性癌、副腎癌、及び中皮腫のうちの1つ又は複数から選択される、請求項70記載の医薬組成物。
  73. 前記固形腫瘍が、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、膠芽腫、及び尿路上皮癌のうちの1つ又は複数から選択される、請求項70記載の医薬組成物。
  74. 前記固形腫瘍が肺癌である、請求項70記載の医薬組成物。
  75. 前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項74記載の医薬組成物。
  76. 前記固形腫瘍が黒色腫である、請求項70記載の医薬組成物。
  77. 前記固形腫瘍が結腸癌である、請求項70記載の医薬組成物。
  78. 前記固形腫瘍が頭頸部癌である、請求項70記載の医薬組成物。
  79. 前記頭頸部癌が頭頸部扁平上皮細胞癌である、請求項78記載の医薬組成物。
  80. 前記固形腫瘍が乳癌である、請求項70記載の医薬組成物。
  81. 前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項80記載の医薬組成物。
  82. 前記固形腫瘍が副腎癌である、請求項70記載の医薬組成物。
  83. 前記固形腫瘍が中皮腫である、請求項70記載の医薬組成物。
  84. 前記固形腫瘍が膀胱癌である、請求項70記載の医薬組成物。
  85. 前記固形腫瘍が尿路上皮癌である、請求項70記載の医薬組成物。
  86. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである、請求項70〜85のいずれか一項記載の医薬組成物。
  87. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がペンブロリズマブである、請求項86記載の医薬組成物。
  88. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項86記載の医薬組成物。
  89. 前記抗PD-1抗体が、2週間ごとに約1〜5mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項70〜88のいずれか一項記載の医薬組成物。
  90. 前記抗PD-1抗体が、2週間ごとに約3mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項89記載の医薬組成物。
  91. 次式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、対象の乳癌を治療するための医薬組成物であって:
    Figure 0006701088
     該化合物が、抗PD-L1抗体と組み合わせて該対象に投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
  92. 前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項91記載の医薬組成物。
  93. 前記抗PD-L1抗体がMPDL3280Aである、請求項91又は92記載の医薬組成物。
  94. 前記化合物が、さらにパクリタキセルと組み合わせて前記対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項91〜93のいずれか一項記載の医薬組成物。
  95. 前記化合物が、さらにナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセルと組み合わせて前記対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項91〜93のいずれか一項記載の医薬組成物。
  96. 次式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、対象の腎臓癌を治療するための医薬組成物であって:
    Figure 0006701088
     該化合物が、抗PD-L1抗体と組み合わせて該対象に投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
  97. 前記腎臓癌が腎細胞癌(RCC)である、請求項96記載の医薬組成物。
  98. 前記腎細胞癌が転移性腎細胞癌である、請求項97記載の医薬組成物。
  99. 前記抗PD-L1抗体がMPDL3280Aである、請求項96〜98のいずれか一項記載の医薬組成物。
  100. 前記化合物が、さらにベバシズマブと組み合わせて前記対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項96〜99のいずれか一項記載の医薬組成物。
  101. 前記化合物が、約1〜60mgの用量で1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜100のいずれか一項記載の医薬組成物。
  102. 前記化合物が、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、又は約60mgの用量で1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項101記載の医薬組成物。
  103. 前記化合物が、約30mgの用量で1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項102記載の医薬組成物。
  104. 前記化合物が、約40mgの用量で1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項102記載の医薬組成物。
  105. 前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC50よりも高いような用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜100のいずれか一項記載の医薬組成物。
  106. 前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、又は99％の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC90よりも高いような用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜100のいずれか一項記載の医薬組成物。
  107. 前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の6時間、12時間、24時間、又は48時間以内に、該化合物のPI3K-デルタ阻害のIC20又はIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜100のいずれか一項記載の医薬組成物。
  108. 前記化合物のレベルが前記対象の血漿から測定される、請求項105〜107のいずれか一項記載の医薬組成物。
  109. 前記化合物のレベルが前記対象の組織から測定される、請求項105〜107のいずれか一項記載の医薬組成物。
  110. 前記化合物が、それが、前記対象においてPI3K-ガンマの少なくとも50％の阻害をもたらすが、該対象においてPI3K-デルタの10％又は20％未満の阻害をもたらすような用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜100のいずれか一項記載の医薬組成物。
  111. 前記対象がヒトであり、前記化合物が、該対象において、約10〜13時間の半減期を有する、請求項1〜110のいずれか一項記載の医薬組成物。
  112. 前記対象が、基準値と比べて、多い数のMDSCを有する、請求項1〜111のいずれか一項記載の医薬組成物。
  113. 次式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、対象の癌又は黒色腫を治療又は予防するための医薬組成物であって：
    Figure 0006701088
     該対象に、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、又は60mgの1日1回用量の該化合物が投与され、該対象に、PD-1阻害剤又は抗PD-1抗体がさらに投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
  114. 前記癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項113記載の医薬組成物。
  115. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がペンブロリズマブである、請求項113又は114記載の医薬組成物。
  116. 前記PD-1阻害剤又は前記抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項113又は114記載の医薬組成物。
  117. 次式の化合物又はその医薬として許容し得る形態を含む、対象の固形腫瘍又は血液癌を治療又は予防するための医薬組成物であって：
    Figure 0006701088
     該固形腫瘍又は血液癌が、前治療後に再発性であるか又は前治療に不応性であり、該前治療が、免疫チェックポイント療法である、前記医薬組成物。
  118. 前記免疫チェックポイント療法が、PD-1阻害剤又は抗PD-1抗体である、請求項117記載の医薬組成物。
  119. 次式の化合物4又はその医薬として許容し得る形態を含む、肺又は呼吸器疾患に罹患している対象の肺における持続性の抗炎症作用を誘発するための医薬組成物であって：
    Figure 0006701088
     該化合物が、吸入によって該対象に投与されるように用いられることを特徴とし、該化合物が、経口投与によって提供される期間よりも長い期間、肺に保持される、前記医薬組成物。
  120. 次式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、対象の固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって：
    Figure 0006701088
     該対象は、基準値と比べて、多い数のMDSCを有することが確認される、前記医薬組成物。
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