CN101605797A

CN101605797A - 治疗炎症疾病和癌症的噻吩并嘧啶酮

Info

Publication number: CN101605797A
Application number: CNA2007800422410A
Authority: CN
Inventors: S·L·怀特; E·A·凯西奇; E·索赛特; F·阮; F·法鲁兹
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2006-11-13
Filing date: 2007-11-13
Publication date: 2009-12-16
Also published as: EP2097422A4; AU2007323836B2; US20100216820A1; SG178786A1; JP5313909B2; WO2008064018A8; NZ576997A; EP2097422A1; KR20090087027A; WO2008064018A1; CA2669399A1; JP2010509373A; EP2441768A1; IL198596A0; AU2007323836A1

Abstract

本发明提供了作为PI3K－δ的抑制剂的式(1)的化合物，其中，Q¹、Q²和Q³中的一者为S，且Q¹、Q²和Q³中的其它两者为－CR¹－。这些化合物用于治疗由PI3K－δ介导的症状，例如，血液性癌症或免疫疾病或骨吸收疾病。本发明还提供了包括式(1)化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗由PI3K－δ介导的症状中的应用。

Description

治疗炎症疾病和癌症的噻吩并嘧啶酮

技术领域

本发明大致涉及一种新型化合物，该化合物是PI3Kδ的选择性抑制剂，并且能够有效地治疗和/或预防与造血细胞的异常增殖有关的症状以及各种具有炎症特征的症状。更具体地说，本发明涉及一种治疗和/或预防某种癌症(特别是血液性癌症，例如白血病)以及各种炎症疾病和免疫疾病(包括类风湿性关节炎和哮喘)的化合物和方法。

背景技术

通过3’-磷酸化的磷脂酰肌醇来进行信号传导的细胞参与了各种细胞过程，例如，恶性转化、生长因子信号传导、炎症以及免疫(参见Rameh，et al，J.Biol.Chem.(1999)274：8347-8350)。最初将对产生这些磷酸化的信号传导产物具有应答的酶-磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶，PI3K)认定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，所述生长因子受体酪氨酸激酶使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇环的3’-羟基位被磷酸化(Panayotou，et al.，Trends Cell Biol.(1992)2：358-360)。

目前，基于其底物特异性而将3种PI 3-激酶(PI3K)酶区分开来。I型PI3K能使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯、以及磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP2)磷酸化，以分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸酯和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯。II型PI3K能使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯磷酸化，而III型PI3K仅能使PI磷酸化。

PI 3-激酶的初步纯化和分子克隆显示出PI 3-激酶是含有p85和p110亚单元的异质二聚体(Otsu，et al.，Cell(1991)65：91-104；Hiles，et al.，Cell(1992)70：419-429)。自此，确定了四种不同的被称为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的I型PI3K，它们各自含有不同的110kDa的催化亚单元和调节亚单元。更具体地说，所述催化亚单元中的三种，即，p110α、p110β和p110δ各自与相同的调节亚单元p85互相作用；而p110γ与不同的调节亚单元p101互相作用。如以下所述，这些PI3K中的每一种在人体的细胞和组织内的表达模式也截然不同。

在Chantry等的J Biol Chem(1997)272的第19236-19241页中描述了对PI 3-激酶的p110δ亚型的确认。发现人体p110δ亚型是以组织特异性的方式(tissue-restricted fashion)表达的。它在淋巴细胞和淋巴组织中的高水平表达表明该蛋白质可能在免疫系统内的由PI3-激酶介导的信号传导中发挥作用。有关所述p110δ亚型的具体内容记载在美国专利No.5858753、No.5822910和No.5985589中。还可以参见Vanhaesebroeck，等的Proc Natl.Acad.Sci.美国(1997)94第：4330-4335页和公开的PCT申请WO 97/46688。

PI3K的δ亚型主要在造血源细胞中表达，因此期望用这种亚型的选择性抑制剂对造血细胞产生主要的影响。这些细胞对血液的各种功能是极为重要的，因为他们关键性地参与了以炎症和免疫应答为特征的疾病以及血液和心血管系统的疾病。因此，希望用选择性抑制剂有效地治疗这种疾病而尽可能的使对其它系统和由PI3K的其它亚型介导的过程所产生影响最小化。事实上，已经在动物模型中证实了PI3Kδ的选择性抑制剂能够减少呼吸道的过敏性炎症以及动物模型内对哮喘的超反应性(hyperresponsiveness)。Lee，K.S.，等的FASEB Journal(2006)20的第：455-465页。选择性的PI3Kδ抑制剂还表现出能够抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)中异常白细胞的增殖，而不会影响正常造血细胞的增殖。Sujobert，P.，等，Blood(2005)106：第1063-1066页。因此，与其它亚型(特别是α、β和γ亚型)相比，δ亚型的选择性是提供对与过度积累、活性或造血细胞的产生有关的疾病进行有效的治疗，但不会阻碍正常造血细胞的功能和/或增殖的化合物的一个重要方面。

在例如美国专利NO.6518277、NO.6667300、NO.6949535和6800620、公开的美国专利申请US 2006/0106038和PCT申请WO 2005/113554中公开了PI3Kδ的选择性抑制剂。然而，仍然需要能有效地治疗增殖性疾病(例如癌症)和过度的或有害的免疫反应(例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮)的其它的治疗剂(therapeutic agent)。本发明提供了一种新型化合物，该化合物是PI3Kδ的有效抑制剂，对δ亚型具有高度选择性而对于PI3K的其它亚型的活性则低得多。这些化合物能有效地对与造血细胞(特别是淋巴细胞和白细胞)的过度的活性、积累或产生有关的疾病(包括淋巴瘤、白血病和过度免疫应答疾病)进行治疗。

发明内容

本发明提供了一种新型化合物，该化合物能够选择性地或特异性地抑制PI3Kδ的活性，并因而在治疗上和在预防上有效地治疗疾病，其中，患者遭受了表达PI3Kδ的细胞的过度活性、积累或产生。本发明包括化合物、药物组合物以及使用上述化合物和组合物的治疗恶性血液病、炎症、自身免疫疾病、过敏性反应(allergic reactions)以及心血管疾病的方法。该方法可以用来对已经患有或可能受到任何由PI3Kδ的表达或活性介导的、或以表达PI3Kδ的细胞的过度生成、活性或积累为特征的症状或病理状况的人或动物进行治疗。特别地，本发明的组合物和方法可以对以下疾病进行治疗：血液性癌症，例如急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增生症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome，MDS)以及多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、硬皮病、干燥综合症(

syndrome)、多发性硬化、重症肌无力、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD：克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎)、血管炎、溶血性贫血、血小板减少症、牛皮癣、I型(胰岛素依赖型)糖尿病和全身性红斑狼疮(SLE)；以及过度免疫系统反应，例如哮喘和过敏性鼻炎。

本发明提供了具有下式(1)的化合物或其药学上可接受的盐和含有具有下式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物的方法。本发明的化合物具有下式所示的结构：

其中，Q¹、Q²和Q³中的一者为S，且Q¹、Q²和Q³中的其它两者为-CR¹-；

其中，各个R¹独立地为H、卤素、OR、NR₂、NROR、NRNR₂、SR、SOR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCOOR、NRCOR、CF₃、CN、COOR、CONR₂、OOCR、COR、或NO₂，

或者R¹可以为被任选地取代的选自由C1-C8烷基、C2-C8杂烷基(heteroalkyl)、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基(heteroalkenyl)、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基(heteroalkynyl)、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基(heteroacyl)、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基(heteroaryl)、C7-C12芳基烷基、以及C6-C12杂芳基烷基(heteroarylalkyl)所组成的组中的成员，

其中，各个R独立地为H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基、或C6-C12杂芳基烷基，

并且其中，位于相同原子或相邻原子上的两个R可以连接以形成3-8元环，该3-8元环任选地含有1个或两个N、O或S作为环的成员；

并且其中，除了H以及通过连接两个R基团而形成的各个环以外的各个R基团被任选地取代；

Z为键，或者为O、NR²、C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基(heteroalkylene)，它们中的每一者能够被至多2个C1-C6烷基或C2-C6杂烷基任选地取代，其中，可以任选地将两个所述烷基或杂烷基进行环化以形成3-7元环，该3-7元环含有最多2个的选自O、N和S中的杂原子作为环的成员；

R³为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们中的每一者能够被至多3个R¹任选地取代，

或者当Z不为键时，R³可以为H；

L选自由-C(R²)₂-、-C(R²)₂-C(R²)₂-、-C(R²)₂-NR²-、以及-C(R²)₂-S(O)_n-所组成的组中，

其中，各个R²独立地为H或被任选地取代的选自由C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C2-C6烯基、以及C2-C6炔基中的成员，并且n为0-2；

并且，当存在于L上时，2个R²可以环化形成3-7元环，该3-7元环含有最多2个选自N、O和S中的杂原子作为环的成员；

Het为单环体系或双环体系，其中至少两个成环原子为N，并且其中至少一个环为芳环，并且Het被选自R⁴、N(R⁴)₂、S(O)_PR⁴、OR⁴、卤素、CF₃、CN、NR⁴OR⁴、NR⁴N(R⁴)₂、SR⁴、SOR⁴、SO₂R⁴、SO₂N(R⁴)₂、NR⁴SO₂R⁴、NR⁴CON(R⁴)₂、NR⁴COOR⁴、NR⁴COR⁴、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、OOCR⁴、COR⁴、以及NO₂中至多3个取代基任选地取代，

其中，各个R⁴独立地为H或被任选地取代的选自由C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基、以及C6-C12杂芳基烷基所组成的组中的成员，

并且其中，位于相同原子或相邻原子上的两个R⁴可以连接以形成3-8元环，该3-8元环任选地含有1个或2个选自N、O和S中的杂原子；

其中，各个被任选地取代的烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、酰基、杂酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基上的任选的取代基选自C1-C4烷基、卤素、CF₃、CN、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、以及NO₂，

其中，各个R’独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基、或C6-12杂芳基烷基，它们中的每一者被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基、以及＝O中的一个或多个基团任选地取代；

并且其中，位于相同原子或相邻原子上的两个R’可以连接以形成3-7元环，该3-7元环任选地含有最多3个选自N、O和S中的杂原子；并且

p为0-2。

本发明提供了用来治疗和/或预防造血细胞的异常增殖的方法，该方法包括通过给予式(1)的化合物或其药物组合物来选择性地抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)在造血细胞内的活性。一方面，该方法涉及给予一定量的具有式(1)的PI3Kδ的选择性抑制剂，该选择性抑制剂能有效地抑制造血细胞的PI3Kδ活性。另一方面，以能够有效地抑制造血细胞内的Akt磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。另一方面，以能够有效地抑制造血细胞内的FOXO3a磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。另一方面，以能够抑制造血细胞内的GAB1磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。另一方面，以能够抑制造血细胞内的GAB2磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。

一方面，该方法通过将PI3Kδ与具有式(1)的化合物接触而在体外进行。另一方面，该方法通过向患者给药具有式(1)的化合物或含有具有式(1)化合物的组合物，所述患者被诊断为患有与表达PI3Kδ型的造血细胞的不期望的增殖或活性或积累有关的症状。该方法通常可以用于治疗任何与淋巴祖细胞和/或骨髓祖细胞(myeloid progenitor cell)的异常增殖有关的症状。一方面，所述症状可以为急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多毛细胞性白血病、真红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化(chronic idiopathic myelofibrosis)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)、顽固性贫血(refractoryanemia)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血、原始细胞过多性难治性贫血、转化型原始细胞过多性难治性贫血、何杰金(氏)淋巴瘤(Hodgkin’slymphom)、B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、弥漫性细胞淋巴瘤(diffuse cell lymphoma)、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、免疫母细胞大细胞性淋巴瘤(immunoblastic large cell lymphoma)、淋巴母细胞性淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)、外套细胞淋巴瘤(mantle celllymphoma)、蕈样真菌病、移植后淋巴组织增生性疾病(post-transplantationlymphoproliferative disorder)、小无裂细胞性淋巴瘤(small non-cleaved celllymphoma)、T细胞淋巴瘤、或浆细胞肿瘤(plasma cell neoplasms)。当PI3K途径在造血细胞内被持续激活时，该方法是特别有效的。

该方法可以进一步包括：向哺乳动物给药雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。该实施方式的一个方面中，mTOR抑制剂选自雷帕霉素、FK506、环孢霉素A(CsA)、以及依维莫司(everolimus)。

在另一种实施方式中，本发明提供了通过选择性抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)在白血病细胞内的活性来治疗和/或预防白血病的方法。一方面，该方法包括：给予能够有效地抑制白血病细胞的PI3Kδ活性的量的PI3Kδ的选择性抑制剂。另一方面，以能够有效地抑制白血病细胞内的Akt磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。另一方面，以能够有效地抑制白血病细胞内的FOXO3a磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。另一方面，以能够抑制白血病细胞内的GAB 1磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。另一方面，以能够抑制白血病细胞内的GAB2磷酸化作用的量来给予PI3Kδ的选择性抑制剂。

PI 3-激酶还表现出参与了白细胞活动的多个方面。已有显示P85相关的PI 3-激酶在位置上与CD28的细胞质区相连，CD28是用来激活T细胞以对抗原产生应答的重要的共刺激分子((Pages，et al.Nature(1994)369：327-329；Rudd，Immunity(1996)4：527-534)。由CD28对T细胞的激活降低了抗原激活的阈值，并且提高了增殖反应的量和持续时间。这些效果是与增加了大量的含有白细胞介素-2(IL2)的基因的转录有关，IL2是一种重要的T细胞生长因子(Fraser，et al.Science(1991)251：313-316)。CD28的突变使得其不能再与PI 3-激酶互相作用，导致了不能启动IL2的产生，是PI 3-激酶在T细胞激活中的关键。

本发明的组合物还能有效地干扰白细胞的功能。因此，本发明还提供一种通过将白细胞与在白细胞内选择性抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物接触来干扰白细胞的功能的方法。根据该方法，所述白细胞可以为嗜中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞或嗜碱性粒细胞。

举例来说，当所述白细胞为嗜中性粒细胞时，该方法可以包括对至少一种嗜中性粒细胞的功能进行干扰，例如，受激超氧化物释放(stimulatedsuperoxide release)、受激胞吐作用(stimulated exocytosis)或趋化移动。优选地，该方法不会显著地对嗜中性粒细胞的细菌吞噬和细菌灭杀进行干扰。当所述白细胞为B淋巴细胞时，该方法可以包括对B淋巴细胞的增殖或通过B淋巴细胞的抗体的产生进行干扰。当所述白细胞为T淋巴细胞时，该方法可以包括对T淋巴细胞的增殖进行干扰。当所述白细胞为嗜碱性粒细胞时，该方法可以包括对通过嗜碱性粒细胞的组胺的释放进行干扰。

PI3Kδ还参与了在发炎的组织中嗜中性粒细胞的积累，而PI3Kδ的选择性抑制剂阻断了在利用脂多糖诱导气管处的炎症的动物模型中的上述效应。Puri，K.L.，Curr.Enz.Inhib.(2006)2：147-161。此外，选择性的PI3Kδ抑制剂在同样的动物模型内的还抑制了过敏性应答。而且，该选择性抑制剂在同样的动物模型中证实了具有抗高血压的活性。因此，得知PI3Kδ选择性抑制剂能有效地治疗各种病症，并且本发明的选择性的PI3Kδ抑制剂能通过减少嗜中性粒细胞在感染组织内的积累来有效地治疗炎症，并能有效地降低过敏性反应的严重性，还能有效地治疗高血压。

具体实施方式

当用于本文时，术语“烷基”被定义为含有所示碳原子数的直链和/或支链烃基，并具有一个未满的价位(open valence)，借此所述烷基连接到基础分子上；典型的实例包括甲基、乙基以及直链和支链的丙基和丁基。除非另有说明，所述烃基最多可以含有16个碳原子，并且通常含有1-8个碳原子。术语“烷基”包括环烷基和“桥连的烷基”，即，C6-C16的双环或多环烃基，例如，冰片基、金刚烷基(adamantyl)、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2]庚基、二环[3.2.1]辛基或十氢萘基(decahydronaphthyl)。术语“环烷基”被定义为环状的C3-C8烃基，例如，环丙基、环丁基、环己基和环戊基。

“烯基”除了含有至少一个碳-碳双键以外，术语“烯基”的定义与“烷基”相同，并且因此，最小的烯基为C2。“炔基”定义与此相似，不同的是，“炔基含有至少一个碳-碳三键。

“环烯基”定义与环烷基相似，不同的是，在环中存在至少一个碳-碳双键。

术语“亚烷基”被定义为具有第二个未满的价位，其它的基团连接在该第二个未满的价位上，即，亚烷基必须连接两种其它亚结构(substructure)。例如说，术语“烷基-C1-C3亚烷基”指的是含有1-3个碳原子的亚烷基，并且它的一个价位上被烷基取代，这使该基团中的亚烷基部分余下的另一个价位成为其连接到基础分子上的位点。

本文中使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”和“杂亚烷基”的定义与术语烷基、烯基、炔基和亚烷基相似，不同的是，“杂”形包括至少一种选自N、O和S中的杂原子来取代相应的烷基、烯基、炔基或亚烷基部分上的碳原子。在这些杂形中，S可以被进一步氧化成S＝O或-SO₂-，即，它可以含有一个或多个＝O取代基。这些基团含有至少一个碳原子，并且通常通过碳而不是杂原子连接到基础分子上。举例来说，杂烷基的实例包括甲氧基甲基和二甲基氨乙基，而-CH₂-SO₂-CH₂-是杂亚烷基的一个实例。

术语“卤素(halo)”或“卤化物(halogen)”在本文中被定义为包括氟、溴、氯和碘。通常，在具有式(1)和(2)的化合物中氟和溴为优选。

单独或结合形式的术语“芳基”在本文中被定义为单环或多环芳基，例如苯基或萘基。除非另有说明，“芳基”可以为被例如一个或多个取代基(特别是1-3个取代基)取代或未被取代。本发明的芳基的优选的取代基包括卤素、烷基、苯基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基(alkoxyalkyl)、卤烷基(haloalkyl)、硝基和氨基。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、氯苯基、氟苯基、氨基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、羧基苯基等。氟、氯、CF₃、CN、甲基、甲氧基、二甲基氨基(dimethylamino)、氨基以及被氨基取代的烷基和杂烷基是适合作为芳环(无论是单环结合到其它芳环、非芳环或杂芳环上)上取代基的典型的实例。

术语“杂芳基”在本文中被定义为含有一个或两个芳香族环并含有氮原子、氧原子或硫原子中的至少一个的作为芳香族环的成员的单环或双环体系，并且所述芳香族环可以被例如一个或多个(特别适合1-3个)的取代基所取代或未取代，所述取代基为例如卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、卤烷基、硝基和氨基。通常F、Cl、NH₂、MeNH(甲基氨基)、OMe、Me和CF₃以及被氨基取代的烷基或杂烷基是本发明的杂芳基的优选取代基。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基(oxazolyl)、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、三唑基、异三唑基、异噁唑基(isoxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻唑基和噻二唑基(thiadiazolyl)。

“药学上可接受的盐”指的是任何在生理学上可接受程度的盐，因此能与其它制剂的成分相容并不会对受用者产生损害。一些具体的优选的实例为：醋酸盐、三氟醋酸酯、盐酸盐、甲烷磺酸盐(methanesulfonate)、琥珀酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐以及草酸盐，它们是在化合物具有碱性(可质子化(protonatable))特征时形成的。相似地，当本发明的组合物含有酸性(脱质子化)特征时，所述药学上可接受的盐包括碱加成型产物。用于脱质子化的本发明的化合物的补偿离子的非限制性实例包括钠、镁、钙、铵、钾、锂、锌及类似的阳离子。

本文中使用的“炎症疾病”可以指任何疾病、紊乱或综合症，其中过度的或不规律的炎症应答导致了过度炎症症状、宿主组织损伤(host tissuedamage)、或组织功能的丧失。“炎症疾病”还指由白细胞的聚集和/或嗜中性粒细胞的趋化作用介导的病理状态。这些紊乱包括但不限于，其中发生了过度免疫活性(例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、哮喘和过敏)的症状。

本文中所用的“炎症”指的是由于伤害或组织损伤引起的局部保护性应答，以破坏、削弱或屏蔽(隔绝)引起伤害的试剂和受伤的组织。炎症显著地与白细胞和聚集和/或嗜中性粒细胞趋化作用有关。炎症可能是由致病微生物和病毒感染以及非感染性途径(例如，心肌梗塞或中风后的创伤或再灌流、对外源抗原的免疫应答以及自身免疫应答)导致的。因此，本发明中的免疫疾病包括了与特异性防御系统的反应有关并与非特异性防御系统的反应有关的疾病。

本文中使用的术语“特异性防御系统”指的是与特定的抗原存在反应的免疫系统的组成。由特异性防御系统的应答产生的炎症的实例包括：对外源抗原的经典应答、自身免疫疾病和T细胞介导的延迟型超敏反应应答。对实体移植的组织和器官(例如肾和骨髓移植)的排斥的慢性炎症疾病和移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)是特异性防御系统的免疫性反应的进一步的实例。

本文使用的术语“非特异性防御系统”指的是由没有免疫记忆的白细胞(例如，粒细胞和巨噬细胞)介导的免疫疾病。至少部分地由非特异性防御系统的反应导致的炎症的实例包括：与例如成人(急性)呼吸窘迫综合症(adult(acute)respiratory distress syndrome，ARDS)或多器官损伤综合症、再灌注损伤、急性肾小球肾炎、反应性关节炎、具有急性炎症组成的皮肤病、急性化脓性脑膜炎、或其它中枢神经系统的炎症疾病(例如中风)、热损伤、炎性肠炎、颗粒细胞输血相关综合症、以及细胞因子诱导的毒性的状况有关的炎症。

本文中使用的“选择性抑制剂”指的是对PI3K的一种亚型(通常为δ亚型)的抑制活性高于它对至少一种其它亚型的抑制活性的化合物。在使用了选择性PI3Kδ抑制剂的方法中，优选该化合物在基于细胞的分析中，对PI3Kδ的选择性抑制至少是它相对于至少一种其它I型PI3K亚型(α、β和γ)的10倍。更优选地，该化合物在基于细胞的分析中，对PI3Kδ的选择性抑制至少是其它I型PI3K亚型的20倍。更优选地，该化合物在生物化学分析中对PI3Kδ的抑制比其它I型PI3K亚型的高50倍的活性。因此，PI3Kδ选择性抑制剂化合物比传统的PI3K抑制剂(例如，渥曼青霉素和LY294002的“非选择性PI3K抑制剂”)对PI3Kδ具有更高的选择性。

本文中使用的术语“异常增殖”表示细胞增殖偏离了正常的、合适的或所期望的过程。比如说，异常的细胞增殖可以包括DNA或其它细胞组成受损或有缺陷的细胞的不恰当的增殖。异常的细胞增殖可以包括以与这样的症状相关为特征的细胞增殖，所述症状是由不适宜的高水平的细胞分裂、不适宜的低水平的细胞凋亡或它们二者所导致、介导的，所述症状产生了不适宜的高水平的细胞分裂、不适宜的低水平的细胞凋亡或它们二者。这种症状的特征可以为，细胞、细胞组或组织(无论是癌性的或非癌性的、良性或恶性的)的单发性或多发性局部异常增殖(local abnormal proliferation)。

本文中使用的术语“造血细胞”通常指血细胞(包括但不限于淋巴祖细胞、骨髓祖细胞、自然杀伤细胞、T细胞、B细胞、浆细胞、红细胞、巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞)和粒性白细胞(例如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)。

本文所用的术语“用量有效(amount effective)”或“有效量(effectiveamount)”表示足以产生所需或规定效果的剂量。

本文所用术语“自身免疫疾病”是指任何一种具有以下特征的疾病：组织伤害伴随有由体液或细胞介导的对身体自身组成的应答。类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮(SLE)是具体的实例。

本文使用“过敏性疾病”来指任何由过度的过敏性应答导致的症状、组织损害或组织功能丧失；哮喘通常是这种过敏性应答的结果。本文中使用的“关节炎疾病”是指任何以导致各种病因的关节炎性病变为特征的疾病。本文中使用的“皮炎”指的是皮肤病大家族的任何一种，它以导致各种病因的皮肤炎症为特征。本文中使用的“移植排斥(Transplant rejection)”是指任何针对移植的组织，例如器官或细胞(如，骨髓)的免疫反应，其特征在于所移植的组织及周围的组织的功能的丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。

本文中所用的“治疗(treating)”指的是预防紊乱在易于患上但并未诊断出患上该紊乱的动物内的发生；抑制该紊乱，即，阻止紊乱的发展；减轻该紊乱，即，使紊乱衰退；或使紊乱好转，即，降低与该紊乱有关的症状的严重性。“紊乱(disorder)”包括了内科紊乱、疾病、状况、症状等，没有特别的限制。

本发明的选择性PI3Kδ抑制剂为具有下式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：

或者R¹可以为被任选地取代的选自由C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基、以及C6-C12杂芳基烷基所组成的组中的成员，

并且其中，位于相同原子或相邻原子上的两个R可以连接以形成3-8元环，该3-8元环任选地含有一个或两个N、O或S作为环的成员；

并且其中，除了H以及通过连接两个R基团而形成的各个环以外的各个R基团能够被任选地取代；

Z为键，或者为O、NR²、C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基、它们中的每一者能够被至多2个C1-C6烷基或C2-C6杂烷基任选地取代，其中，可以任选地将两个所述烷基或杂烷基进行环化以形成3-7元环，该3-7元环含有最多2个选自O、N和S中的杂原子作为环的成员；

R³为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们中的每一者能够至多3个R¹任选地取代，

或者当Z不为键时，R³可以为H；

并且，当存在于L上时，2个R²可以环化形成3-7元环，该3-7元环可以含有最多2个选自N、O和S中的杂原子作为环的成员；

Het为单环体系或双环体系，其中至少两个成环原子为N，并且其中至少一个环为芳环，并且Het被选自R⁴、N(R⁴)₂、S(O)_PR⁴、OR⁴、卤素、CF₃、CN、NR⁴OR⁴、NR⁴N(R⁴)₂、SR⁴、SOR⁴、SO₂R⁴、SO₂N(R⁴)₂、NR⁴SO₂R⁴、NR⁴CON(R⁴)₂、NR⁴COOR⁴、NR⁴COR⁴、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、OOCR⁴、COR⁴、以及NO₂中的至多3个取代基任选地取代，

p为0-2。

在本发明的一些实施方式中，Q¹为S且Q²和Q³各表示CR¹。在本发明的其它实施方式中，Q²为S且Q¹和Q³各表示CR¹。在另外的实施方式中，Q³为S且Q¹和Q²各表示CR¹。Q¹、Q²和Q³中的至少一个通常为CH，并且在该实施方式中某些情况的，它们中的两个为CH。当Q¹、Q²或Q³中的R¹不为H时，R¹通常为C1-C4烷基、CF₃、CN、或卤素，或者R¹可以为下文所述的被氨基取代的烷基或杂烷基。

在一些实施方式中，在噻吩环上的表示被氨基取代的烷基或杂烷基，例如-(CH₂)_P-NR’₂或-O-(CH₂)_P-NR’₂或-NR’-(CH₂)_p-N(R’)₂，其中，p为1-4并且各个R’为H或C1-C4烷基，并且其中位于一个N上的两个R’可以环化以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地含有选自N、O和S中的额外的杂原子。这些被氨基取代的烷基和杂烷基的具体的实例包括但不限于：

在一些实施方式中，Z表示键；在其它实施方式中，Z表示(CH₂)_1-4。当Z为键时，R³通常表示芳环或杂芳环；在这些实施方式中的一些情况下，R³为被任选地取代的苯环或吡啶环。在这些实施方式中，R³通常被至少一个通过在苯环的对位或间位连接到Z上的取代基所取代。在这些实施方式中的一些情况下，R³被1-3个取代基取代，例如卤素、CN、甲基、CF₃或如以上描述R¹的被氨基取代的烷基或杂烷基。当Z为键时，R³通常为苯基、被卤素取代的苯基、二卤素苯基(dihalo phenyl)或苯腈(cyanophenyl)。在其它的实施方式中，Z为键或(CH₂)_1-2，且R³表示可以被取代的环烷基。

在具有式(1)的化合物的一些优选实施方式中，L为C(R²)₂或C(R²)₂NH或C(R²)₂S，其中，各个R²独立地为H或C1-C4烷基、C2-C4烯基、或C2-C4炔基。在一些实施方式中，L为CH(R²)或CH(R²)NH或CH(R²)S，其中，R²表示甲基或乙基或任何被任选地取代的C1-C6烷基，或者R²可以为如用来描述R¹的被氨基取代的烷基。当L的一端为杂原子时，L通常通过该杂原子与Het连接；并且L的该杂原子通常连接到Het的碳原子上。

在多个实施方式中，连接子“L”的中心CH(R)是手性的，并且通常优选该立构中心的S对映异构体。在其它实施方式和中，该立构中心为R对映异构体。通常，当L为CH(R²)NH或CH(R²)S时，N或S不连接到Het上，并且CH(R²)直接键接到嘧啶酮环(pyrimidinone ring)上。在另一种实施方式中，L为-CH(R²)-NR²-，其中，这两个R²基团连接以形成环，通常为5-6元环。在这些环状连接子中，CH(R²)处还存在手性中心，并且该手性中心可以为R或S构象；通常优选S对映异构体。

Het是被任选地取代的单环或双环，并且Het的至少一个环通常为含有至少两个氮原子作为环的成员的杂芳环。在多个实施方式中，Het为双环芳香族杂环。在具有式(1)的化合物的一些实施方式中，Het表示可以被C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基所取代的嘌呤环(purine ring)，或为如用来描述R¹的被氨基取代的烷基或杂烷基。在其它实施方式中，Het表示吡唑并嘧啶环(pyrazolopyrimidine ring)或吡咯并嘧啶环(pyrrolopyrimidine ring)，它们中的每一个可以被类似地取代。在其它的实施方式中，Het表示也可以被类似地取代的嘧啶环或三嗪环。

当Het表示双环基团时，它可以在Het的环上任何空位处附着到L上。在多个实施方式中，L附着到与双环基团的两个环共有的碳原子相邻的碳原子或氮原子上。在多个实施方式中，Het表示6，5-双环杂芳香族基团，并且L可以附着到5元环上，也可以附着到6元环上。在一些实施方式中，Het为使用了以下原子编号规定的嘌呤环：

Het的一些具体但不限制其范围的实例，包括以下，其中，[L]表示Het在该处附着到连接子“L”上，并且-X表示在存在取代基的情况下优选的附着点。在一些实施方式中，除了H之外就没有其它的取代基了(各个X表示H)；在其它表示多于一个X的情况中，至少一个X为H。在多个实施方式中，各个不是H的X表示氨基或被取代的氨基、烷基或芳基、或卤化物。对于X，优选的基团包括NH₂、F、Cl、Me、CF₃和苯基。

当L连接在嘌呤或嘌呤类似物(例如以下所描述的杂环)(即使当环为嘌呤类似物时，为了简便而使用嘌呤编码方法)的N-9上时，L表示CH₂或CH(R²)。当L连接在嘌呤或嘌呤类似物(例如在此所描述的杂环)的C-6上时，L通常为CH(R²)-NH、CH(R²)-S或CH(R²)-N(R²)，并且在这些实施方式中，由Het表示的杂环通常连接到L的杂原子上。在多个这些实施方式中，在连接子L的碳原子上的R²为甲基或乙基，并且当R²在连接子的氮上时，其通常为H。

在具有式(1)的化合物的一些优选实施方式中，R³表示被任选地取代的苯基，且Z为键。特别优选的苯基包括未取代的苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基和2，6-二氟苯基。

在具有式(1)的化合物的一些优选实施方式中，-L-Het表示-CH₂-Het、-CH₂-NH-Het、-CH₂-S-Het、-CHMe-Het、-CHMe-S-Het、-CHMe-NH-Het、-CHEt-Het、-CHEt-S-Het、或-CHEt-NH-Het。

在具有式(1)的化合物的一些优选实施方式中，Het表示在6位连接到L的嘌呤。在其它优选实施方式中，当-L-Het为-CH₂-Het、-CHMe-Het或-CHEt-Het时，Het为在嘌呤的9位连接到L的嘌呤。当Het为嘌呤环时，它有时候可以被氨基、氟、甲基或CF₃取代；并且有时它是未被取代的。在其它优选实施方式中，Het为吡唑并嘧啶，并且将当吡唑并嘧啶的嘧啶环和嘌呤重叠以标记环上位置时，Het在相应于嘌呤环的6位或9位处连接到L。

具有以上描述的优选特征的任意组合的具有式(1)的化合物在一些情况下为特别优选的。

通常地，PI3Kδ的选择性抑制剂可以为具有式(2a)或(2b)或(2c)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：各个J和各个Y独立地选自由F、Cl、Br、CN、Me、CF₃、OMe、CONR² ₂、COOR²、NMe₂、NH₂、NHMe、-Q-(CH₂)_q-OR²、以及-Q-(CH₂)_q-N(R²)₂所组成的组中，其中q为0-4，且Q不存在或者选自O、S和NR²；

m为0-2且k为0-3；

L选自-C(R²)₂-、-C(R²)₂-NR²-和-C(R²)₂-S-，

各个R独立地为H或被任选地取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、或C2-C4炔基、或被任选地取代的C2-C4杂烷基；

并且在一个原子上或相邻原子上存在2个R²时，这2个R²能环化以形成被任选地取代的3-7元环，并且可以含有最多2个选自N、O和S中的杂原子作为环的成员；

Het选自由以下物质所组成的组中：

其中，[L]表示Het上附着L的原子；并且

各个X独立地为H、F、Cl、Br、Me、CF₃、OH、OMe、NH₂、NHAc、或NHMe；

并且在各个被任选地取代的烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、酰基、杂酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基上的任选的取代基选自C1-C4烷基、卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、以及NO₂，

其中，各个R’独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基、或C6-12杂芳基烷基，它们中的每一者均能够被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基、以及＝O中的基团任选地取代；

并且其中，位于相同或相邻原子上的2个R’可以连接以形成3-7元环，该3-7元环任选地含有最多3个选自N、O和S中的杂原子；

且p为0-2。

具有式(2)(包括式(2a)和式(2b)和式(2c))的化合物是本发明范围内优选的化合物。在这些化合物中，m通常为0或1，并且J在存在时通常为F、Cl或CF₃。各个Y独立地进行选择，并且至少一个Y表示Me、OMe、CN、CF₃或卤素。在一些实施方式中，Y为F、Me或CN。式(2)中Het基团的X被独立地选择，并且通常各个X为H、F、Cl、Me、CF₃、苯基、或NH₂。

在具有式(2)的化合物的一些优选实施方式中，所示苯环选自未被取代的苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基和2，6-二氟苯基。

在具有式(2)的化合物的一些优选实施方式中，-L-Het表示-CH₂-Het、-CH₂-NH-Het、-CH₂-S-Het、-CHMe-Het、-CHMe-S-Het、-CHMe-NH-Het、-CHEt-Het、-CHEt-S-Het、或-CHEt-NH-Het。

在具有式(2)的化合物的一些优选实施方式中，Het表示在6位连接到L的嘌呤。在其它优选实施方式中，当-L-Het为-CH₂-Het、-CHMe-Het或-CHEt-Het时，Het为在嘌呤的9位连接到L的嘌呤。当Het为嘌呤环时，它有时未被取代，它有时候可以被氨基、氟、芳基、甲基或CF₃取代；并且有时它是未被取代的。在其它优选实施方式中，Het为吡唑并嘧啶，并且当将吡唑并嘧啶的嘧啶环和嘌呤重叠以标记环上位置时，Het在相应于嘌呤环的6位或9位处连接到L。

当具有式(1)或式(2)化合物中存在立构中心时，该化合物和方法包括本发明的化合物的外消旋混合物或者特定的对映异构体。如果存在多于一个立构中心时，可以使用异构体的任意混合物(包括各个单个非对映异构体的外消旋形式)。在优选的实施方式中，立构中心存在于式(1)或(2)中的连接基团“L”上，通常使用该立构中心的S-对映异构体。然而，本发明的化合物和方法包括前述化合物的各种可能的立体异构体和结合异构体、以及含有这些化合物的两种或两种以上的异构体的混合物。

在一些实施方式中，所述化合物和方法包括具有式(1)或(2)的含有被氨基取代的烷基或杂烷基以改进溶解度特性的PI3Kδ的选择性抑制剂，例如提供这些化合物以形成盐。这种被氨基取代的烷基或杂烷基可以连接到这些化合物上的任意的环上，包括Het或式(1)中的连接子“L”上，或者也可以在Z或式(1)中的R³上。取代的氨基基团为这些化合物提供了溶解度特征，并以此改进了它们的药代动力学特性而不损害它们对PIDK的δ亚型的选择性。可以作为本发明的化合物上的取代基的合适的氨基取代基团包括-(CH₂)_P-NR’₂和-O-(CH₂)_P-NR’₂，其中，p为1-4并且各个R’为H或C1-C4烷基(通常为Me)，并且其中，位于一个N上的两个R’可以环化以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地含有其它的杂原子，例如N、O或S。

本发明的化合物易于从现有的起始原料使用本领域已知的方法制得。提供了这些用来形成具有式(1)和(2)的化合物的噻吩并嘧啶酮(thienopyrimidinones)的部分的方法的实例，例如在公布的PCT申请WO03/050064中。申请中的方案A提供了一种路径，通过该路径可以制得具有式(2a)的化合物的噻吩并嘧啶酮部分，并且方案B-G的途径可以制得具有式(2b)的化合物的噻吩并嘧啶酮部分。具有式(2c)的化合物可以类似地从相应于化合物B1的合适的噻吩异构体的现有的起始原料制得。将连接到这些噻吩并嘧啶酮中间产物的嘧啶酮环2位上的被保护的氨基进行转化的方法是本领域已知的，并且可以在例如美国专利No.6518277、No.6667300、No.6949535和No.6800620，和公布的美国专利申请US 2006/0106038和PCT申请WO 2005/113554中找到。这些参考文献也提供了确定这些化合物作为PI3Kδ抑制剂的活性的方法，因此，这些方法是本领域公知的。

以下反应式说明了本发明范围内的所选择的化合物的制备。

反应式I、IC491597的制备

反应式II、本发明其它化合物的制备

反应式III、本发明其它化合物的制备

中间物B4、D5和E5可以用于烷基化多种已知材料，以引入另外的Het基团。在本文的实施例16中提供了这种方法的例子。

本发明的优选实施方式包括在上文反应式中描述的反应以及附随的例子。示例性的化合物包括(3a)和(3b)，它们的相对活性数据如表I所示(相对于参考化合物(4a)和(4b))：

这些化合物的S-对映异构体是特别优选的实施方式。

在本发明的一些实施方式中，在式(1)或(2)中，Het是在9位(嘌呤的N-9)或6位(嘌呤的C-6)与L连接的嘌呤。化合物(3a)是本发明化合物的一个例子，其中，Het为在嘌呤的N-9位上与连接基团连接的嘌呤，化合物(3b)是本发明化合物的一个例子，其中，Het是在嘌呤的C-6位上与连接基团L连接的嘌呤。这些化合物中的每一种均具有较高的活性，并且与它对其它的PI3K亚型的活性相比，这些化合物中的每一种均对PI3Kδ的抑制作用具有较高的选择性，如下表所示，表中将这两种化合物与具有相似的嘌呤和连接单元的其它的PI3K抑制剂(参比化合物4a和4b)进行了对比。

本发明的方法包括了多种治疗动物体的模式，优选为哺乳动物，更优选为灵长类动物，进一步优选为人类。在哺乳动物中，能够被治疗的动物为，例如，伴侣动物(宠物)包括狗和猫；农场动物，包括牛、马、绵羊、猪和山羊；实验室动物，包括大鼠、小鼠、兔子、几内亚猪和非人类的灵长类动物；以及动物园动物。非哺乳动物包括，例如，鸟、鱼、爬行动物和两牺动物。

如上文所描述，术语“PI3Kδ选择性抑制剂”通常是指抑制PI3Kδ异构酶的活性高于抑制PI3K家族的其它异构酶的活性的化合物。通过确定每种化合物抑制所述活性至预定的程度所需的浓度并随后对结果进行比较，能够得到作为酶活性(或其它生物活性)抑制剂的化合物的相对效力。代表性的，优选的检测是能够在生物化学分析中抑制50％的活性的浓度，即，50％的抑制浓度或“IC₅₀”。可以使用本领域技术人员公知的技术进行IC₅₀检测。通常来说，可以在存在研究的抑制剂浓度范围时，通过检测给定酶的活性来确定IC₅₀。然后将得到的酶活性的实验数值与使用的抑制剂浓度标绘在一起。能够显示出50％的酶活性(与不存在任何抑制剂的酶活性相比)的抑制剂浓度即为IC₅₀值。类似地，通过对活性进行适当的测定，能够确定其它的抑制浓度。例如，在一些设置中，希望建立90％的抑制浓度，即，IC₉₀等。

因此，PI3Kδ选择性抑制剂可选择地理解为是指，对PI3Kδ显示出的50％的抑制浓度(IC₅₀)比对任何或者所有的其它I型PI3K家族成员的IC₅₀值低至少10倍(在另一方面，低至少20倍，在又一方面，低至少30倍)的化合物。在本发明的可替换实施方式中，术语PI3Kδ选择性抑制剂可以理解为是指，对PI3Kδ显示出的IC₅₀比对任何或者所有的其它I型I3K家族成员的IC₅₀值低至少50倍(在另一方面，低至少100倍，在又一方面，低至少200倍，在再一方面，低至少500倍)的化合物。PI3Kδ选择性抑制剂以如上所述的能够选择性抑制PI3Kδ的剂量进行典型地给药。

本发明的方法还能够在体内或体外应用于细胞群体。“在体内”是指在动物或人类的有生命个体内。在这部分内容中，本发明的方法可以如下文所述地治疗性地用于个体。本发明的方法还可以预防性地应用，包括但不限制于当存在与能够通过本发明的方法治疗的给定病症有关的特定危险因素时，特别是存在两种或三种这种因素时。很多这种危险因素与个体的复发危险有关。具有较高复发危险的个体包括但不限制于具有包括3、5和/或7号染色体在内的染色体异常的个体。其它的危险因素包括但不限制于以下因素：与被诊断患有与造血细胞的异常增殖有关的病症的个体具有近亲关系；患具有伸舌样痴呆症(Down′s syndrome)或由异常染色体引起的其它疾病；反复地或大量地暴露在苯和/或其它有机溶剂下；暴露在高剂量的电离射线中；接受包括特定化疗试剂的治疗；在怀孕期间暴露在诊断X-射线中；感染人T-细胞白血病病毒；以及吸烟和/或大量的暴露在烟气中。可能表示需要进行预防性治疗的其它危险因素为本领域技术人员所公知，和/或可以通过主治医生很容易地确定。

“体外”是指有生命的个体的外部。体外细胞群体的例子包括体外细胞培养物和生物样品，包括但不限制于获得自个体的体液或组织样品。这些样品可以通过本领域已知的方法获得。示例性的生物学体液样品包括血液、脑脊液、尿液、唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活组织检查物。在这部分内容中本发明可以用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，本发明可以用于在体外检测PI3Kδ选择性抑制剂对给定的症状、细胞型、个体以及其它参数的最佳给药时间表和/或剂量。从这些应用中收集的信息可以用于实验目的或者在临床中制订体内治疗的方案。本发明可能适用的其它体外应用将在下文中描述或对本领域技术人员来说变得显而易见。

PI3K5主要在造血细胞内表达，因此，PI3Kδ的选择性抑制剂的直接作用在造血细胞内是最明显的。造血细胞典型地分化成淋巴祖细胞或骨髓祖细胞，这两种细胞最终分化成多种成熟的细胞型，包括但不限制于粒性白细胞。一种类型的造血细胞的异常增殖通常会阻碍其它造血细胞型的产生或存活，这将导致受损的免疫、贫血和/或血小板缺少症。本发明的方法通过抑制造血细胞的异常增殖从而治疗和/或预防了造血细胞的异常增殖。结果，它们还能够改善衍生自主效应(例如，粒性白细胞或淋巴细胞的极端体系或局部水平)的症状和次级状况。

涉及造血细胞的异常增殖(包括衍生自淋巴祖细胞的细胞和/或衍生自骨髓祖细胞的细胞的过度生成)的多种的疾病状态、紊乱和状况(下文称作病症)包括但不限制于白血病(leukemias)、淋巴瘤(lymphomas)、骨髓增生症(myeloproliferative disorders)、骨髓增生异常综合症(myelodysplasticsyndromes)、以及浆细胞肿瘤(plasma cell neoplasms)。

一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防造血细胞异常增殖的方法，该方法包括：使用式(1)或式(2)的化合物在造血细胞内选择性地抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。因此，一方面本发明的方法包括给予能够有效地抑制造血细胞内PI3Kδ活性的剂量的PI3Kδ选择性抑制剂。

本发明的方法通常可以用于治疗和/或预防涉及造血细胞的异常增殖的病症。因此，本发明的方法可以用于治疗和/或预防涉及淋巴祖细胞和/或骨髓祖细胞的异常增殖的病症，包括但不限制于：白血病，如急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病；慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、以及毛细胞性白血病；骨髓增生症，如真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、以及特发性血小板增多症；骨髓增生异常综合症，如顽固性贫血、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(refractory anemia with ringedsideroblasts)、原始细胞过多性难治性贫血(refractory anemia with excessblasts)、以及转化型原始细胞过多性难治性贫血(refractory anemia with excessblasts in transformation)；以及淋巴瘤，例如何杰金(氏)淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)和非何杰金(氏)淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphomas)，如B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、弥散性细胞淋巴瘤(diffuse celllymphoma)、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、免疫母细胞大细胞性淋巴瘤(immunoblastic large cell lymphoma)、淋巴母细胞性淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)、外套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、蕈样真菌病(mycosis fungoides)、移植后淋巴组织增生性疾病(post-transplantationlymphoproliferative disorder)、小无裂细胞性淋巴瘤(small non-cleaved celllymphoma)、T-细胞淋巴瘤；以及浆细胞肿瘤如骨髓瘤。

在一种实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防白血病的方法，该方法包括在白血病细胞中选择性地抑制磷酸脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。该实施方式的一个方面中，所述方法包括给予能够有效抑制造血细胞的PI3Kδ活性的剂量的PI3Kδ选择性抑制剂。

如此处所用，术语“白血病”通常是指具有以下特征的癌症：在血液和/或骨髓中至少一种白细胞和/或白细胞前体的数量不可控地增加。所述白血病包括但不限制于：急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；急性髓细胞性白血病(AML)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；慢性髓细胞性白血病(CML)；以及毛细胞性白血病。“白血病细胞”典型性地包括前述提到的白血病的细胞。

在异常增殖的造血细胞中，PI3K途径被持续地激活。在此实施方式的一个方面，相对于正常的造血细胞(即，非异常增殖的造血细胞)，未经治疗的异常增殖的造血细胞中的磷酸化Akt蛋白的水平较高。在另一方面，在各实例中相对于正常的造血细胞，未经治疗的造血细胞中的磷酸化FOXO3a蛋白的水平较高，和/或未经治疗的造血细胞中的磷酸化GAB 1蛋白或磷酸化GAB 2蛋白的水平较高。

因此，一方面，在异常增殖的造血细胞中给予能够有效地抑制Akt磷酸化作用的剂量的PI3Kδ选择性抑制剂。在另一方面，在异常增殖的造血细胞中给予能够有效地抑制FOXO3a磷酸化作用的剂量的PI3Kδ选择性抑制剂。在另一方面，在异常增殖的造血细胞中给予能够有效地抑制GAB 1磷酸化作用和GAB 2磷酸化作用的剂量的PI3Kδ选择性抑制剂。

例如，涉及可以通过PI3Kδ的选择性抑制剂(例如本发明的化合物)进行治疗的造血细胞的异常增殖的某些前述病症的动物模型包括：注射有人ALL细胞的非肥胖型糖尿病-重症联合免疫缺陷(NOD/scid)小鼠(ALL模型)；注射有人ALL细胞(例如HPB-ALL细胞)的无胸腺(rnu/rnu)裸大鼠(ALL模型)；注射有人CML细胞的非肥胖型糖尿病-重症联合免疫缺陷(NOD/scid)小鼠(CML模型)；近亲的斯普拉-道来/查尔斯大学生物系(SD/Cub)大鼠(自发性T-细胞淋巴瘤/白血病模型)；Emu-立早应答基因X-I(IEX-I)小鼠(T-细胞淋巴瘤模型)；注射有短尾猴艾伯斯坦-巴尔病毒(cynomogulus-EpsteinBarr virus)的兔子(T-细胞淋巴瘤模型)；注射有猕猴疱疹病毒4(Herpes viruspapio)的兔子(T-细胞淋巴瘤模型)；表达p210bcr/abl的转基因小鼠(首建鼠，ALL模型；子代鼠，CML模型)；注射有U266细胞的非肥胖型糖尿病-重症联合免疫缺陷/γ缺失型(NOG)小鼠(多发性骨髓瘤模型)；以及注射有5T33细胞的C57Bl/KaLwRij小鼠(多发性骨髓瘤模型)。

异常的细胞增殖是指偏离正常的、固有的或期望的进程的细胞增殖。异常的细胞增殖是癌症的标志。癌症通常可以分成影响器官和/或结缔组织(包括但不限制于硬骨和软骨)的实体瘤；以及源自造血细胞的恶性血液病。造血细胞典型地分化成淋巴祖细胞或骨髓祖细胞，这两种细胞最终分化成多种成熟的细胞型，包括但不限制于粒性白细胞。衍生自淋巴祖细胞的细胞包括但不限制于：天然杀伤细胞、T细胞、B细胞、以及浆细胞。衍生自骨髓祖细胞的细胞包括但不限制于：红血球(红细胞)；巨核细胞(产生血小板的细胞)；单核细胞；巨噬细胞，和粒性白细胞，如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。由于前述的白细胞是身体免疫系统的整体组成部分，造血细胞的异常增殖能够损害个体抗感染的能力。此外，一种类型的造血细胞的异常增殖常常阻碍其它型造血细胞的产生或存活，从而导致贫血和/或血小板减少症。因此，对造血细胞异常增殖的抑制作用对于造血细胞癌有关的其它病症的治疗是有益的。

白血病是具有以下特征的癌症：血液和/或骨髓中的至少一种类型的白细胞和/或白细胞前体的数量存在不可控地增加。白血病通常分成急性的或慢性的，它们与临床病程的速度以及白细胞分化的程度有关。在急性白血病中，所涉及的细胞系(通常是指母细胞)显示出较少的分化或未出现分化。另一方面，在慢性白血病中，所涉及的细胞系(通常是指母细胞)通常分化更良好但免疫机能不全。根据细胞谱系，白血病还可以进一步地分成髓细胞性白血病(包括衍生自骨髓祖细胞的细胞时)或淋巴细胞性白血病(包括衍生自淋巴祖细胞的细胞时)。此外，在经过细胞毒素剂(例如射线、烷基化试剂、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))治疗的患者中能够发生继发性白血病。PI3Kδ的抑制剂减少了这些造血细胞的产率，因此，至少减慢了各种形式的白血病的进展。选择性抑制剂(例如式(1)所示的化合物)在实现该效果时对典型地利用了PI3K的其它亚型的其它类型的细胞功能的破坏作用最小。

淋巴瘤是发生在淋巴组织(包括但不限制于淋巴结、骨髓、脾脏和免疫系统的其它器官)的淋巴细胞内的癌症，并且淋巴瘤的特征在于淋巴细胞的增殖不可控。存在两种基本分类的淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，它的特点是存在称作里-施细胞(Reed-Sternberg cell)标志细胞型；以及非何杰金(氏)淋巴瘤，它包括淋巴细胞癌的较大的不同基团。根据淋巴细胞的谱系(包括但不限制于B细胞、T细胞和天然杀伤细胞)，通常可以对非何杰金(氏)淋巴瘤进行分类，可以被进一步地分成无痛(缓慢的进程或较低的程度)病程的癌症；和剧烈(快速发展或者处于中等的或高等的程度)病程的癌症。所述非何杰金(氏)淋巴瘤包括但不限制于B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥散性细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞大细胞性淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、蕈样真菌病、移植后淋巴组织增生性疾病、小无裂细胞性淋巴瘤和T-细胞淋巴瘤。；以及浆细胞肿瘤如骨髓瘤。此外，PI3Kδ的选择性抑制剂通过其抗造血细胞的选择性活性而降低了淋巴瘤的生长速率。

所述骨髓增生症还包括骨髓中的特定类型血细胞的过度产生。所述骨髓增生症包括但不限制于：真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化和特发性血小板增多症。在真性红细胞增多症中，红细胞在骨髓中过度产生并在血液中累积。在慢性特发性骨髓纤维化中，衍生自骨髓祖细胞的细胞的异常增殖导致骨髓中的纤维化，并最终导致骨髓衰竭(即，源自骨髓祖细胞的细胞的产生不足)。在特发性血小板增多症中，大量的血小板过度地产生，但血液中的其它细胞是正常的。PI3Kδ的选择性抑制剂降低了这些造血细胞的过度产生，由此改善了这些状况。

骨髓增生异常综合症(往往是指白血病前期或“潜袭型(smoldering)”白血病)是骨髓功能不正常的其它病症，称作“无效造血”。未成熟的母细胞发育不正常并且过度地产生，导致缺少有用的成熟血细胞。骨髓增生异常综合症可以随着对其它疾病进行的药物或射线治疗而发展，或者以任何未知的原因而发展。根据显微镜成像的骨髓和血细胞的形态，可以对骨髓增生异常综合症进行分类。所述骨髓增生异常综合症包括但不限制于：顽固性贫血、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血、原始细胞过多性难治性贫血、以及转化型原始细胞过多性难治性贫血。

所述浆细胞肿瘤(包括但不限制于如骨髓瘤)是类似白血病的骨髓浆细胞的恶性肿瘤。与典型的白血病不同，恶性的浆细胞(还称作骨髓瘤细胞)在骨髓中累积，很少进入血流中。骨髓瘤细胞在骨髓中的持续累积破坏了正常骨髓的功能(最常见的反应为贫血)，减少了白细胞和血小板的数量，引起对周围骨骼的损害，并抑制了正常的免疫功能(反应为有效的免疫球蛋白的水平降低，以及对感染的易感性增加)。骨髓瘤细胞通常以局部肿瘤的形式生长(浆细胞瘤)。这种浆细胞瘤可以是单个的或多个的，并且它们可以受限制于骨髓和骨(髓质)中，或者发展到骨外软组织中(髓外浆细胞瘤)。当骨中或骨外部存在多个浆细胞瘤时，该症状还被称作多发性骨髓瘤。

这种症状典型可以通过一种或多种疗法进行治疗，包括但不限制于：手术、射线治疗、化疗、免疫疗法、以及骨髓和/或干细胞的移植。通常利用这些治疗方法的结合，本发明的化合物可以与手术、射线治疗、免疫疗法、以及骨髓和/或干细胞移植法结合使用。

所述手术包括患病组织的大量去除。虽然手术能够有效地用于去除特定的肿瘤，例如，乳腺肿瘤、结肠肿瘤、以及皮肤肿瘤，但不能够用于治疗位于外科医生难以接近的位置的肿瘤。此外，典型地，手术不能够用于治疗不固定的癌症，包括但不限制于：白血病和骨髓瘤。

射线治疗涉及使用源自X-射线、γ射线、中子、以及其它来源(“辐射”)的高能射线，以杀死快速分裂的细胞如癌细胞，并使肿瘤萎缩。射线治疗为本领域技术人员所公知(Hellman，Cancer：Principles and Practice of Oncology，248-275，4th ed.，vol.1(1993))。射线治疗可以在体外进行(外照射放射治疗)。选择性地，射线治疗可以通过将具有能够产生辐射的放射性材料置于肿瘤内或肿瘤附近，或置于靠近癌细胞的区域而进行。系统性的射线治疗使用的放射性物质包括但不限制于放射性标记的单克隆抗体，该单克隆抗体能够在体内循环或者定位于体内的特定区域或器官。近距离放射疗法(brachytherapy)包括将放射性的“种子”设置在靠近肿瘤的位置。射线治疗是非特异性的并且常常引起其它暴露的组织损伤。此外，射线治疗经常对个体产生副作用(例如，恶心、疲劳、白血球数低等等)，这些副作用严重影响个体的生命质量，并影响个体对继续进行射线治疗方案的意愿。

化疗涉及使用通过能够破坏细胞复制或细胞新陈代谢而起作用的化学治疗剂进行给药(例如，通过破坏DNA新陈代谢、DNA合成、DNA转录、纺锤体微管的功能，或者以引入DNA损伤的方式破坏染色体的结构完整性)。化疗通常是非特异性的，因此它们对正常的健康细胞与癌症细胞具有同样的影响。维持DNA的完整性对正常细胞的细胞活力来说是必要的。化疗制剂必须具有足以杀死癌症细胞而不对正常细胞产生过大伤害的能力。因此，典型地，抗癌药物具有较低的治疗指数，即，有效剂量与过度的毒性剂量之间的范围很小，因为这种药物对正常细胞与肿瘤细胞均具有较高的损害百分比。此外，化疗引发的副作用显著地影响了需要治疗的个体的生命质量，从而影响了个体对继续进行化学治疗方案的意愿。

因此，本发明的化合物和方法可以用于减少射线治疗、免疫疗法或化疗所需的用以控制这些症状的剂量，从而克服了这些传统治疗方法的局限性。

在涉及造血细胞异常增殖的多种病症中，存在两个主要的治疗阶段：诱导缓解和缓解后治疗。缓急后治疗可以指巩固治疗。不常有地，第三阶段的治疗涉及长期低剂量的化疗(维持治疗)。虽然维持治疗可以减少复发的可能性，但一般共识是当给予延长的维持治疗时增加与治疗有关的死亡率的危险的利大于弊。

通过结合使用两种或两种以上的药物在多数患者中能够实现诱导缓解，以从血液和/或骨髓中清除掉所有能够检测到的癌细胞。对于除了患有急性前髓细胞性白血病(APL)(是急性髓细胞性白血病(AML)癌症亚型)的患者以外，诱导缓解对所有患者来说是基本的标准治疗。诱导缓解通常涉及使用药物阿糖胞苷并随意地配以蒽环类抗生素(包括但不限制于柔红霉素、米托蒽醌、或去甲氧基柔红霉素)进行给药。有时，还可以使用第三药物进行给药(例如，依托泊苷或硫鸟嘌呤)。典型地，治疗的强度能够引起严重的骨髓抑制。可以使用骨髓集落刺激因子(G-CSF和GM-CSF)进行给药，以诱导骨髓祖细胞的产生并缩短诱导治疗以后的粒细胞减少症的周期。关于急性前髓细胞性白血病，可以使用(M3阶段)维甲酸(全反式维甲酸，ATRA)以诱导白血病细胞的终末分化(即，诱导增育的未成熟细胞分化成非增育的特化的成熟细胞)。

血液和骨髓中可检测到的癌细胞的消失不必然意味着体内所有的恶性细胞均已被杀死。因此，在诱导缓解阶段完成以后，通常迅速给予与缓解治疗中使用的相同的或类似的药物以相同的剂量进行额外的治疗，或者以比缓解治疗中使用的剂量低的剂量进行额外的治疗。在一些治疗方案中，通过使用阿糖胞苷进行巩固治疗。

一方面，本发明的方法可以用于对具有或被认为患有炎症疾病的患者进行治疗性的或预防性的治疗。本发明一方面衍生自PI3Kδ在炎症过程的调节方面的介入。没有刻意地被任何理论束缚而建立了理论，由于炎症包括被白血球(例如，嗜中性粒细胞、淋巴细胞等)激活作用和趋向性游走(chemotactictransmigration)典型性调节的进程，并且由于PI3Kδ能够调节这种现象，PI3Kδ的拮抗剂能够用于抑制与炎症有关的损伤。

本发明的治疗方法包括用于治疗与炎症性细胞激活有关的疾病的方法。“炎症性细胞激活”是指由以下因素产生的诱导作用：增生性细胞应答的刺激(包括但不限制于细胞因子、抗原、或自我抗体)、可溶性调节物的产生(包括但不限制于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类、或血管活性胺)、或者炎性细胞中(单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒性白细胞(即，多形核白细胞如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、以及嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞、以及内皮细胞)新的或增加数量的调节物(包括但不限制于：主要组织相容性抗原或细胞粘附因子)的细胞表面表达。本领域的技术人员应该理解的是，这些细胞中的表型中的一种或它们的组合的激活作用将作用于炎症疾病的起始、永续、或恶化。

本发明的化合物被发现用于抑制嗜中性粒细胞释放过氧化物。嗜中性粒细胞释放过氧化物对任意的各种刺激(包括感染信号)进行应答来作为细胞杀伤机制。例如，已知过氧化物的释放是由肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导的，所述肿瘤坏死因子是由巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞与细菌细胞壁组分(如脂多糖(LPS))的接触而释放的。TNFα是炎症过程的异常有效和混杂的激活剂，参与了嗜中性粒细胞和多种其它细胞型的激活作用、白血球/内皮细胞粘着的诱导作用、发热、增加的I型MHC(主要组织相容化合物)的生成、以及血管生成的刺激。选择性地，过氧化物的释放可以由甲酰基-Met-Leu-Phe(fMLP)或者由甲酰化的甲硫氨酸嵌段在N-末端的其它的肽而刺激产生。这种肽通常不存在于真核细胞中，但具有细菌的基本特征，向免疫系统指示了细菌的存在。表达fMLP受体的粒性白细胞(例如，嗜中性粒细胞和巨噬细胞)受到刺激，使这些肽的梯度向受感染的区域移动(即，趋化性)。如在此处所证实的，本发明的化合物抑制了在应答TNFα或fMLP中由嗜中性粒细胞刺激的过氧化物的释放。嗜中性粒细胞的其它功能(包括受激胞吐作用和定向的趋化性移行)也显示出可被本发明的PI3Kδ抑制剂所抑制。因此，本发明的化合物可以期望被用于治疗例如由任何一种或所有的这些嗜中性粒细胞功能所调节的疾病(例如炎症疾病)。

本发明使所述方法能够治疗以下疾病：例如，关节炎，包括类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊髓炎；眼-口-生殖器三联综合征；败血症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、革兰氏阳性败血症、以及中毒性休克综合症；继发自败血症、外伤或出血的多重器官伤害综合症；睛不和症(ophthalimic disorders)，例如，过敏性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎、以及与甲状腺有关的眼病；嗜酸细胞肉芽肿；肺或呼吸系统疾病，例如哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、ARDS、慢性肺炎性疾病(例如，肺慢性阻塞性疾病)、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、齿槽炎、脉管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒；心肌、脑部或四肢的再灌注损伤；纤维化如囊肿性纤维化；瘢痕瘤的形成或疤痕组织的形成；动脉粥状硬化；自身免疫性疾病，如多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多种形式的糖尿病、以及肢端动脉痉挛综合征(Raynaud′s syndrome)；移植排斥疾病，如移植物抗宿主疾病(GVHD)和同种异体移植物排斥；慢性肾小球性肾炎；炎性肠疾病，如慢性炎性肠病(CIBD)、节段性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、以及坏死性小肠结肠炎；炎症性皮肤病，如接触性皮炎、异位性皮炎、牛皮癣、或荨麻疹；源于感染的发热和肌痛；中枢或末梢神经系统炎性疾病如脑膜炎、脑炎、源于微创伤的脑部或脊髓损伤；干燥综合症；涉及白细胞渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗体-抗原复合物介导的疾病；低血容量性休克；I型糖尿病；急性的和迟发性超敏感性；源自白细胞的体液不调(dyscrasia)和新陈代谢的疾病状态；热损伤；与粒性白细胞输入有关的综合症(granulocytetransfusion-associated syndromes)；以及细胞因子诱导的毒性。

所述方法在患有或者被认为患有再灌注损伤(即，由伴随着再灌注后的组织或器官经历了一段时间的局部缺血的状态导致的损伤)的患者的治疗中是有用的。术语“局部缺血”是指由于动脉血流入的阻塞引起的局部性组织贫血。伴随着再灌注的短暂性局部缺血特异性地导致嗜中性粒细胞的激活和通过感染区域的血管的内皮组织的迁移。活化的嗜中性粒细胞的累积反过来导致反应性氧代谢物的产生，所述反应性氧代谢物是有关组织或器官的损伤部分。“再灌注损伤”现象通常与以下状况有关：例如，脉管性脑中风(vascularstroke)(包括全脑缺血和局灶性缺血)、出血性休克、心肌缺血或梗塞、器官移植、以及脑血管痉挛。举例说明，再灌注损伤发生在心旁路手术操作的末期，或者当心脏发生收血障碍而开始再灌注时的心脏停博期间。期望PI3Kδ活性的抑制将能够减少这些状况中的再灌注损伤。

关于神经系统，全心缺血发生在流向全脑的血液停止了一段时间的情况下。全心缺血是由心脏停搏引起的。局灶性缺血发生在大脑局部丧失了其正常的血液供应的情况下。局灶性缺血由脑血管的栓塞(thromboembolyticocclusion)、外伤性颅脑损伤、水肿、或脑肿瘤产生的。即使是暂时性的，全脑缺血和局灶性缺血能够引起广泛的神经损伤。虽然随着发生局部缺血超过几小时或甚至几天后才会产生神经组织损伤，但在向大脑的血流停止的起始几分钟内也会产生一些永久性的神经组织损伤。

局部缺血还发生在患有心肌梗塞和其他心脏疾病(其中冠状动脉阻塞是动脉粥样硬化、血栓、或痉挛的结果)的心脏中。因此，本发明还可以用于治疗心脏组织损伤，特别是由心肌缺血引起的损伤或由哺乳动物的再灌注损伤引起的损伤。

另一方面，PI3Kδ活性的选择性抑制剂(例如本发明的化合物)能够用于治疗骨疾病的方法中，特别是破骨细胞功能异常或不良的疾病。PI3Kδ的选择性抑制剂显示出能够在体外抑制破骨细胞功能。例如，见美国专利No.No.6800620。因此，本发明的PI3Kδ选择性抑制剂在对骨质疏松症、帕哲病(Paget′s disease)、与骨吸收障碍有关的希望破骨细胞的功能得到恢复的疾病进行的治疗中具有重要性。

另一方面，本发明包括了使用选择性的PI3Kδ抑制性化合物来抑制造血起源的癌细胞的生长或增殖，特别是淋巴起源的癌细胞，更具体的是与B淋巴细胞或B淋巴细胞前体有关的或衍生自它们的癌细胞。对使用本发明的方法的治疗具有顺从性的癌症包括但不限制于：淋巴瘤，如淋巴和网状内皮组织的恶性肿瘤(例如，伯基特淋巴瘤、何杰金(氏)淋巴瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤等等)；多发性骨髓瘤；以及白血病(如淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(骨髓细胞性)白血病等等)。在优选的实施方式中，PI3Kδ抑制性化合物可以用于抑制或控制慢性髓细胞性(骨髓细胞性)白血病细胞的生长或增殖。

另一方面，本发明包括用于抑制嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞的功能的方法，从而促进具有过度的或不期望的嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞活性特征的疾病的治疗。根据所述方法，本发明的化合物能够用于对嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞中磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的表达或活性进行选择性的抑制。优选情况下，所述方法以能够足以抑制由嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞产生的受激的组胺释放的剂量来使用式(1)或(2)所示的PI3Kδ抑制剂。因此，PI3Kδ的选择性抑制剂的应用在治疗具有组胺释放特征的疾病的治疗(即，过敏性紊乱，包括以下疾病，例如，肺慢性阻塞性疾病(COPD)、哮喘、ARDS、肺气肿、以及相关疾病)中具有价值。

根据本发明的方法可以包括：将PI3Kδ的选择性抑制剂与一种或多种能够增强所述抑制剂的活性或能够对所述抑制剂的活性或在治疗中的应用进行补充的其它的试剂一起使用。当与PI3Kδ的选择性抑制剂一起给予时，这种额外的因子和/或试剂可以产生增强效应甚至协同效应，或者使副作用最小化。

在一种实施方式中，本发明的方法还包括：给予哺乳动物的目标雷帕霉素(mTOR)抑制剂。该实施方式的一个方面，所述mTOR抑制剂为雷帕霉素。也可以使用其它的mTOR抑制剂，包括FK506、环胞素A(CsA)、以及依维莫司。

在一种实施方式中，本发明的方法可以包括：在给予PI3Kδ的选择性抑制剂之前、期间或之后，给予含有本发明的选择性PI3Kδ抑制剂和特定的细胞因子、淋巴素、其它的血细胞生成因子、溶解血栓剂或抗-凝血因子、或抗炎剂的药剂。本领域的普通技术人员能够容易地确定所述特定的细胞因子、淋巴素、其它的血细胞生成因子、溶解血栓剂或抗-凝血因子、和/或抗炎剂是否在治疗中增强了或补充了PI3Kδ的选择性抑制剂的活性或者应用。

更具体地但不限制地，本发明的方法包括：将PI3Kδ的选择性抑制剂与以下物质中的一种或多种一起进行给药：TNF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN、G-CSF、Meg-CSF、GM-CSF、血小板生成素、干细胞因子、以及红细胞生成素。根据本发明的组合物还可以包括其它已知的血管生成素(如Ang-2、Ang-4和Ang-Y)、生长因子，如，骨形成蛋白-1、骨形成蛋白-2、骨形成蛋白-3、骨形成蛋白-4、骨形成蛋白-5、骨形成蛋白-6、骨形成蛋白-7、骨形成蛋白-8、骨形成蛋白-9、骨形成蛋白-10、骨形成蛋白-11、骨形成蛋白-12、骨形成蛋白-13、骨形成蛋白-14、骨形成蛋白-15、骨形成蛋白受体IA、骨形成蛋白受体IB、衍生自脑的神经营养因子、纤毛神经营养因子、纤毛神经营养因子受体α、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子1、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子2α、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子2β、血管内皮细胞生长因子β、内皮素1、表皮生长因子、衍生自表皮的中性粒细胞吸引剂、成纤维细胞生长因子4、成纤维细胞生长因子5、成纤维细胞生长因子6、成纤维细胞生长因子7、成纤维细胞生长因子8、成纤维细胞生长因子8b、成纤维细胞生长因子8c、成纤维细胞生长因子9、成纤维细胞生长因子10、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、衍生自胶质细胞系的中性粒细胞因子受体α1、衍生自胶质细胞系的中性粒细胞因子受体α2、与生长有关的蛋白质、与生长有关的蛋白质α、与生长有关的蛋白质β、与生长有关的蛋白质γ、结合于肝磷脂的表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子II、胰岛素样生长因子结合蛋白、角质化细胞生长因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受体α、神经生长因子、神经生长因子受体、神经营养因子-3、神经营养因子-4、胎盘生长因子、胎盘生长因子2、血小板衍生的上皮细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、血小板衍生的生长因子A链、血小板衍生的生长因子AA、血小板衍生的生长因子AB、血小板衍生的生长因子B链、血小板衍生的生长因子BB、血小板衍生的生长因子受体α、血小板衍生的生长因子受体β、前-B细胞生长刺激因子、干细胞因子、干细胞因子受体、转化生长因子α、转化生长因子β、转化生长因子β1、转化生长因子β1.2、转化生长因子β2、转化生长因子β3、转化生长因子β5、潜在的转化生长因子β1、转化生长因子β结合蛋白I、转化生长因子β结合蛋白II、转化生长因子β结合蛋白III、I型肿瘤坏死因子受体、II型肿瘤坏死因子受体、尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体、和嵌合蛋白质、以及它们的生物学上或免疫学上的活性片段。

此外，非限制性的，本发明的方法可以包括将PI3Kδ的选择性抑制剂与一种或多种化学治疗剂一起进行给药，所述化学治疗剂包括但不限制于：烷基化试剂、嵌入试剂、抗代谢物、天然产物、生物学反应修饰剂、混杂试剂(miscellaneous agents)、以及激素和拮抗剂。用于本发明方法的烷基化试剂包括但不限制于：氮芥，如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、以及苯丁酸氮芥；亚硝基脲，如亚硝脲氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、和司莫司汀(甲基-环亚硝脲)；氮丙啶/甲基三聚氰胺，如三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine，TEM)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)(塞替派)、以及六甲密胺(hexamethylmelamine，HMM)(六甲蜜胺(altretamine))；烷基磺酸盐，如白消安；三嗪，如氮烯唑胺(DTIC)。所述抗代谢物包括但不限制于：叶酸类似物(包括甲氨蝶呤、三甲曲沙、以及培美曲塞二钠)，嘧啶类似物(包括5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脱氧核苷、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮杂胞苷、2，2-二氟脱氧胞苷酸)，嘌呤类似物(包括6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2’-脱氧考福霉素(喷司他丁(pentostatin))、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、以及2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)，2-CdA))。本发明的方法所用的嵌入试剂包括但不限制于：溴化乙锭和吖啶。本发明的方法所用的天然产物包括但不限制于抗有丝分裂药物，如紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、长春花生物碱(包括长春碱(VLB)、长春新碱、长春地辛、以及长春瑞滨)、泰索帝、磷雌氮芥、以及磷酸雌二醇氮芥。本发明所用的其它的天然产物包括：表鬼臼毒素，如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)；抗生素，如放线菌素D、道诺霉素(柔红霉素)、多柔比星(doxorubicin)、米托蒽醌、伊达比星(idarubicin)、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素C、更生霉素和放线菌素D；以及酶，如L-门冬酰胺酶。本发明方法所用的生物学反应修饰剂包括但不限制于：干扰素-α、IL-2、G-CSF和GM-CSF。本发明的方法所用的混杂试剂包括但不限制于：铂配位络合物，如顺铂和卡铂；蒽二酮如米托蒽醌；取代的尿素如羟基脲；甲基肼衍生物如N-甲基肼(MIH)和甲基苄肼；肾上腺皮质抑制剂，如米托坦(o，p^*-DDD)和氨鲁米特。本发明方法所用的激素和拮抗剂包括但不限制于：肾上腺皮质类固醇类/拮抗剂，如泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；黄体酮，如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮；雌激素，如己烯雌酚和乙炔基雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬(tamoxifen)；雄激素，如丙酸睾丸酮和氟甲睾酮；抗雄激素，如氟他胺(flutaminde)、促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林(leuprolide)；以及非类固醇类抗雄激素，如氟他胺。

一方面，所述化疗是DNA损伤的化疗。与本发明的方法互补使用的DNA-损伤的化疗试剂的具体类型包括，例如，烷基化试剂和嵌入试剂。

本发明的方法还可以包括：将PI3Kδ的选择性抑制剂与光动力疗法结合使用。典型地，光敏剂通过口服、静脉内、或局部的方式进行给药，并由外部光源激活。本发明方法所用的光敏剂包括但不限制于：补骨脂素、镥化光敏药物(lutetium texaphyrin，LuTex)、苯卟啉衍生物(BPD)(如维替泊芬和光光卟啉卟吩姆钠(PH))、酞菁、以及它们的衍生物。典型地，使用激光来激活光敏剂。还可以使用发光二极管(LEDs)和荧光光源，但这些光源不能够形成更长的治疗时间。

此外，非限制性地，本发明的方法可以包括：将PI3Kδ的选择性抑制剂与至少一种抗血管生成的试剂一起进行给药，所述抗血管生成的试剂包括但不限制于：纤溶酶原片段如血管他丁和内皮他丁；血管钙化类固醇如角鲨胺；基质金属蛋白酶抑制剂如Bay-129566；抗血管内皮生长因子(抗-VEGF)亚型抗体；抗-VEGF受体抗体；靶向VEGF亚型以及它们的受体的抑制剂；生长因子(例如，VEGF、PDGF、FGF)受体酪氨酸激酶催化活性的抑制剂(如SU11248)；FGF生成抑制剂(如干扰素α)；甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂(如TNP-470)；铜还原疗法如四硫钼酸；FGF-触发的血管生成抑制剂(如沙利度胺及其类似物)；血小板因子4；以及凝血酶敏感素。

此外，本发明的方法还可以包括骨髓移植(BMT)和/或外周血干细胞移植(PBSCT)操作。所述移植可以选择性地为自体移植、同源移植、或异体移植。

本发明的方法考虑了具有式(1)所示结构的PI3Kδ的选择性抑制剂化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物的应用：

其中，Q¹、Q²、Q³、Z、R³、L以及Het如上文所定义。

本发明的抑制剂可以与以下载体分子共价或非共价结合：包括但不限制于：线性聚合物(例如，聚乙二醇、聚赖氨酸、葡聚糖等)、支链聚合物(见美国专利Nos.4289872和5229490；PCT公开No.WO 93/21259)、脂质、胆固醇类(例如类固醇)、或者碳水化合物或低聚糖。本发明的药物组合物所用的载体的具体例子包括：基于碳水化合物的聚合物，如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖(如环糊精)、纤维素及纤维素衍生物。此外，可以考虑使用脂质体、微粒体或中心体、包合络合物、或其它类型的载体。

其它载体包括一种或多种的水溶性聚合物联结物，如聚乙二醇，或如美国专利Nos.4640835、4496689、4301144、4670417、4791192和4179337所描述的聚丙二醇。本领域公知的其它可用的载体聚合物包括：单甲基聚乙二醇、聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)-聚乙二醇、聚乙二醇均聚物、聚丙烯氧化物/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化的多元醇(例如丙三醇)和聚乙烯醇、以及这些聚合物的混合物。

所述方法包括：对需要的个体给药抑制剂本身，或者如此处所述的结合给药，在每种情况下随机地包括一种或多种合适的稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、控制释放基质、着色剂/调味剂、载体、赋形剂、缓释剂、稳定剂、助溶剂、本领域公知的其它材料以及它们的组合。

可以使用用作药学上可接受的(即，无菌的且无毒的)载体、赋形剂或介质的任何的药学上可接受的液体、半固体的或固体的稀释剂。示例性的稀释剂包括但不限制于：聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、硬脂酸镁、磷酸钙、液体石蜡、可可豆脂油以及可可属植物油、羟苯甲酯和羟苯丙酯、滑石粉、海藻酸盐、碳水化合物特别是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、缓释葡聚糖、阿拉伯胶、以及淀粉。一些商业上可用的稀释剂为

STA-Rx

和这些组合物能够影响PI3Kδ的抑制剂化合物的物理状态、稳定性、体内的释放率、以及体内的清除率(例如，见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.pp.1435-1712(1990)，该文献的全文在此一并引入作为参考)。(106)

例如，所述药学上可接受的填充剂可以包括乳糖、维晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、葡萄糖、甘露醇和/或蔗糖。

还可以使用无机盐(包括三磷酸钙、碳酸镁、以及氯化钠)作为所述药物组合物中的填充剂。可以使用氨基酸所述药物组合物中的缓冲剂组分。

所述崩解剂可以包括在所述抑制剂的固态剂型中。用作崩解剂的材料包括但不限制于淀粉，包括商业化的基于淀粉的崩解剂

淀粉羟乙酸钠、

羧甲基纤维素钠、高纯直链淀粉(ultramylopectin)、海藻酸钠、明胶、陈皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵、以及膨润土均可以用作药物组合物中的崩解剂。其它的崩解剂包括不溶性离子交换树脂。粉末状胶质(Powdered gums)(包括如琼脂、刺梧桐树胶(karaya)或黄蓍胶(tragacanth)在内的粉末状胶质)可以用作崩解剂和粘合剂。海藻酸及其钠盐也可以用作崩解剂。

所述粘合剂用于将治疗剂结合在一起，以形成坚硬的片剂，并且所述粘合剂包括源自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其它可以包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可以用于醇溶液，以促进治疗成分的造粒。

所述治疗组分的制剂中可以包括耐磨剂以防止在制备制剂的过程中产生粘附现象。所述润滑剂可以用作治疗组分与模壁之间的层，并且所述润滑剂包括但不限制于：硬脂酸包括它的镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油以及蜂蜡。还可以使用可溶性润滑剂，例如，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、多种分子量的聚乙二醇、4000和

6000。

可以添加能够在配制剂过程中改善治疗组分的流动性能以及能够在压缩过程中有助于重新排列的助流剂。合适的助流剂包括淀粉、滑石粉、热解硅胶以及含水的硅铝化合物。

为了促进治疗组分溶入水性环境中，可以加入表面活性剂作为湿润剂。可以使用天然的或合成的表面活性剂。所述表面活性剂可以包括阴离子去污剂，例如，月桂基硫酸钠、磺琥辛酯钠、以及十六烷基磺酸钠。可以使用阳离子去污剂，例如，氯化苯甲烃铵和氯化苄乙氧铵。能够用于药物制剂的非离子化去污剂包括：聚月桂乙二醇400；聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)；聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60；单硬脂酸甘油酯；聚山梨醇酯40、60、65和80；蔗糖脂肪酸酯；甲基纤维素；以及羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独地存在于本发明的药物组合物中或以不同的比例作为混合物的形式而存在。

期望得到可控的释放剂型。本发明的抑制剂可以掺入至能够允许以渗透或者浸出机制的方式释放的惰性基质中，例如，胶质。还可以将缓慢退化的基质掺入到药物制剂中，例如，海藻酸盐、多糖。可控释放的其他形式是基于

治疗系统(Alza Corp.)的方法，即，药物被封入在半透膜内，该半透膜由于渗透作用能够通过单个的小孔使水进入并将所述抑制剂化合物导出。一些肠溶包衣还可以具有延缓释放的作用。

本发明的药物组合物中还可以含有着色剂和调味剂。例如，本发明的抑制剂可以制剂化(例如，通过脂质体或微球包囊作用)，然后进一步包含在食用制品中，例如，含有着色剂和调味剂的饮料。

所述治疗剂还可以以膜衣片剂的形式给出。用于包覆药物组合物的非肠道材料包括：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、以及聚乙二醇。用于包覆所述药物组合物的肠道材料包括邻苯二甲酸酯。可以使用这些材料的混合物以提供最佳的薄膜包衣。所述薄膜包衣的制备可以在涂布器内进行、在流化床内进行、或者通过从压包衣的方式进行。

所述组合物可以以固体的、半固体的、或液体的或气体的形式进行给药，或者可以以干粉的形式(例如低压冻干形式)进行给药。所述药物组合物可以以便于递送的方式进行包装，例如，包括胶囊(capsules)、药囊(sachets)、扁囊剂(cachets)、明胶剂(gelatins)、纸剂(papers)、片剂(tablets)、胶囊(capsules)、栓剂(suppositories)、糖丸(pellets)、丸剂(pills)、含片(troches)、锭剂(lozenges)、或本领域公知的其它形式。包装的类型取决于期望的给药途径。还可以考虑可移植的持续释放剂型作为经皮肤的剂型。

在本发明的方法中，所述抑制剂化合物可以以多种途径进行给药。例如，所述药物组合物可以为经注射的，或者口服的、经鼻腔的、经皮肤的或其它的给药形式进行给药，包括，例如，通过静脉的、皮内的、肌肉内的、乳房内的、腹膜内的、膜内的、眼内的、眼球后的、肺内的(例如，气雾剂药物)、或皮下注射(包括长期释放的储存给药，例如，从脾被膜、脑或角质层下的植入)；通过舌下的、肛门的、阴道内的、或外科植入的方式，例如，在脾被膜、脑或角质层下的植入。所述治疗可以一段时间内的由单剂量或多剂量组成。通常，本发明的方法包括使用有效剂量的本发明抑制剂与如上文描述的药学上可接受的稀释剂、防腐剂、助溶剂、乳化剂、佐剂、和/或载体共同进行给药。

一方面，本发明提供了口服给药本发明的药物组合物的方法。口服的固体剂型如雷明顿的药物科学的第89章(Remington′s Pharmaceutical Sciencessupra at chapter 89)所述。所述固体剂型包括：片剂(tablets)、胶囊(capsules)、丸剂(pills)、含片(troches)或锭剂(lozenges)、以及扁胶囊(cachets)或糖丸(pellets)。此外，还可以使用脂质体或类蛋白的包囊作用来制备所述组合物(例如，在美国专利No.4925673中报道的类蛋白微球体)。所述脂质体的包囊作用与多种聚合物进行衍生的脂质体(例如，美国专利No.5013556)。通常，所述制剂可以包括本发明的化合物和惰性组分，该惰性组分能故保护在胃部免受降解并允许生物活性材料在肠道内的释放。

所述抑制剂可以包含在所述制剂中作为细小的多颗粒剂，该细小的多颗粒剂为粒子大小约为1mm的颗粒或片剂形式。用于胶囊给药的材料的剂型还可以是粉末剂、轻压缩栓剂、甚至可以为片剂。所述胶囊可以通过压缩制备。

还可以在此考虑根据通过肺部递送本发明的PI3Kδ的抑制剂。根据本发明的这个方面，通过吸入合适的组合物，所述抑制剂被递送至哺乳动物的肺部，所述PI3Kδ的抑制剂穿过肺部上皮层进入血液中。

考虑为了用于实现本发明，可以使用广范围内的设计用于肺部递送所述治疗产品的机械设备，包括但不限制于喷雾器、定量吸入器、以及粉末吸入装置，上述设备为本领域技术人员所公知。适用于实现本发明的商业上可用的设备的具体例子为Mallinckrodt，Inc.公司(St.Louis，Mo)生产的Ultra喷雾器；Marquest Medical Products公司(Englewood，Colorado)生产的Acorn

喷雾器；Glaxo Inc.，Research Triangle Park(North Carolina)生产的

定量吸入器；Fisons Corp生产(Bedford，Mass)的粉末吸入装置。

所有的这些设备需要使用适于调配本发明的化合物的剂型。典型地，每种剂型特意地对应于其所使用的设备，并除了在治疗中使用稀释剂、佐剂和/或载体以外，还可以使用合适的喷射剂材料。

为了最有效地递送至远端肺部，当用于肺部给药的方法中时，本发明的抑制剂制备成平均粒子直径小于10μm(或微米)的微粒形式最有利，例如，0.5-5μm。

适用于喷雾器(喷射喷雾器或超声喷雾器)的剂型典型地包括溶解在水中的本发明化合物，其浓度约为0.1-100mg的抑制剂/ml的溶液，1-50mg的抑制剂/ml的溶液，或者为5-25mg的抑制剂/ml的溶液。所述剂型还可以包括缓冲剂。所述喷雾剂剂型还可以含有表面活性剂，以减少或防止由溶液以雾化的形式进行喷雾引起的抑制剂的表面诱导聚集反应。

用于定量吸入器设备的剂型通常包括细分散粉末，该细分散粉末含有在表面活性剂促进下悬浮在推进剂中的本发明抑制剂。所述推进剂可以为任何用于此目的的常规材料，例如，含氯氟烃(chlorofluorocarbon)，氢氯氟烃化合物(hydrochlorofluorocarbon)，氢氟碳化合物(hydrofluorocarbon)，碳氢化合物，包括三氯氟甲烷(trichlorofluoromethane)、二氟二氯甲烷(dichlorodifluoromethan)、二氯四氟乙烷(dichlorotetrafluoroethanol)、以及1，1，1，2-四氟乙烷，或它们的组合。合适的表面活性剂包括失水山梨醇三油酸酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性剂。

用于从粉末吸入装置给药的剂型包括细分散干粉末，该细分散干粉末含有本发明的化合物，还可以含有便于从所述设备中分散出的量的膨松剂或稀释剂(例如，乳糖、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇)，例如，为所述制剂重量的50-90％。

还可以考虑通过经鼻的方式来递送本发明的化合物。经鼻的递送在将治疗产品给药至鼻腔内后，能够允许所述抑制剂直接进入血液中而无需使治疗产品沉积在肺部。经鼻给药的剂型可以包括葡聚糖和环葡聚糖(cyclodextran)。也可以考虑穿过其它粘膜的递送方式。

可以通过在细胞培养物或实验室动物中进行标准的药学操作来确定PI3Kδ的选择性化合物的毒性和治疗效力，例如，确定LD50(致死50％的种群的剂量)和ED50(对50％的种群具有治疗效果的剂量)。此外，通过其它治疗(包括但不限制于射线、化学治疗剂、光动力疗法、射频消蚀、抗血管生成制剂、以及它们的组合)的细胞培养物或实验室动物中确定所述信息。

在本发明方法的实践中，通常以下述的日剂量、或更长或更短间隔内的等效剂量(例如，每隔一日、每周两次、每周一次、每天两次或三次)来提供所述药物组合物：1pg至1000mg的化合物/kg体重，0.01mg-100mg的化合物/kg体重，0.1mg-20mg的化合物/kg体重。所述抑制剂组合物可以通过以下方式进行给药：起始大剂量，随后连续输注以维持药物产品的治疗循环水平。本领域的普通技术人员通过良好的医疗实践以及待治疗的个体的临床状况能够确定出最佳疗效的剂量和给药方式。给药的频率取决于所述剂型的药物动力学参数以及给药的途径。

本领域的普通技术人员通过给药的途径以及期望的剂量来确定最佳的药物剂型(例如，见雷明顿的药物科学，最新版，其公开的全部内容在此一并引入作为参考)。这种剂型可以影响身体状况、稳定性、在体内释放的速率、以及给药的试剂的体内清除速率。根据给药的途径，可以根据体重、体表面积或器官大小计算出合适的剂量。本领域的技术人员不需要不适当的实验，可以常规地对所述计算进行进一步的精化，以确定用于涉及每种上述制剂的治疗的合适的剂量，特别着眼于此处公开的剂量信息和分析，以及在人体临床试验中观察到的药物代谢动力学数据。通过建立的用于确定血中浓度剂量的分析，并结合内科医师对改变药物作用的多种因素(例如，药物的具体活性，感染的严重程度，个体的反应，个体的年龄、状况、体重、性别和饮食，给药的时间以及其它临床因素)的适当考虑，能够确定出合适的剂量。如研究所导出的，将出现关于合适的剂量水平以及用于多种症状(包括造血细胞的异常增殖)的治疗的持续时间的更进一步的信息。

实施例

以下提供的实施例仅用于说明本发明，而不应该理解为限制本发明的范围。

实施例1

IC491691的制备：6-溴-3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基硫甲基)-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(6-bromo-3-phenyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one)

D2：2-乙酰氨基-噻吩-3-羧酸苯酰胺

将在DMF(2mL)中的商购得到的2-乙酰氨基-噻吩-3-羧酸(200mg，1.08mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N，N，N’，N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)(426mg，1.12mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(376μL，2.16mmol)和苯胺(148μL，1.62mmol)的溶液在室温下搅拌16小时。接着用H₂O(7mL)处理反应混合物，搅拌5分钟，形成褐色(tan)沉淀。通过用滤纸进行过滤而收集所述沉淀。然后，将所述沉淀溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并用3N的盐酸(2×15mL)进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩而得到未经进一步纯化的产物。液相色谱/质谱(LC/MS)(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 261(MH+)。

D3：2-甲基-3-苯基-3H-噻吩并[2，3，d]嘧啶-4-酮

将处于封闭管中的2-乙酰氨基-噻吩-3-羧酸苯酰胺(115mg，0.442mmol)的三氯氧化磷(5mL)溶液加热至125℃并保持48小时。将反应混合物冷却至室温，并进行浓缩而得到残留物。然后将所述残留物溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)进行洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩而得到未经进一步纯化的产物，该产物为绿色粘性残留物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 243(MH+)。

D4：6-溴-2-甲基-3-苯基-3H-噻吩并[2，3，d]嘧啶-4-酮

下面描述用于制备IC-A7的一般步骤。将2-甲基-3-苯基-3H-噻吩并[2，3，d]嘧啶-4-酮(118mg，0.487mmol)的乙酸(3mL)溶液用乙酸钾(72mg，0.731mmol)进行处理，接着添加溴(38μL，0.731mmol)。通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯为9/1)进行纯化而获得产物。LC/MS (AP-ESI，CH₃CO₂H0.05％)m/z 323(MH+)。

D5：6-溴-2-溴甲基-3-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

将6-溴-2-甲基-3-苯基-3H-噻吩并[2，3，d]嘧啶-4-酮(90mg，0.280mmol)的四氯化碳(3mL)溶液用N-溴代丁二酰亚胺(84mg，0.476mmol)进行处理，接着添加过氧化二苯甲酰(68mg，0.280mmol)。将得到的混合物加热至回流并保持7.5小时，然后将混合物冷却至室温，通过硅胶进行过滤。所述硅胶管塞用乙酸乙酯(20mL)进行冲洗，通过旋转蒸发将合并的滤液浓缩以得到粗产物(80mg)。通过高效液相色谱(HPLC)(5.0×25cm的C-18Vydac柱，含有0.05％的CH₃CO₂H的10-20％的CH₃CN/H₂O)进行纯化，并接着进行冷冻干燥得到为白色固体的纯净的产物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 401(MH+)。

IC491691：6-溴-3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基硫甲基)-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

将处于DMF(500μL)中的6-溴-2-溴甲基-3-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(18mg，0.045mmol)用6-巯基嘌呤一水合物(8mg，0.045mmol)进行处理，接着添加碳酸钾(8mg，0.045mmol)。得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后通过添加饱和的氯化钠水溶液(5mL)而使反应混合物骤冷，得到白色沉淀。过滤之后，获得为白色固体的产物。借助于HPLC(1×18mm的C-18Luna柱，含有0.05％的CF₃CO₂H的10-20％的CH₃CN/H₂O)对粗制的反应混合物进行纯化，冷冻干燥之后得到产物，该产物为蓬松的白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.52(s，1H)，8.44(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(m，5H)，4.37(s，2H)；LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z(MH+)473。

实施例2

IC491693的制备：2-(6-氨基-嘌呤-9-基甲基)-6-溴-3-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(2-(6-amino-purin-9-ylmethyl)-6-bromo-3-phenyl-3H-thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one)

下面描述用于制备IC491691的一般步骤。在搅拌下用腺嘌呤(6.5mg，0.048mmol)对6-溴-2-溴甲基-3-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(18mg，0.045mmol)进行处理，接着添加碳酸钾(6.5mg，0.047mmol)。借助于HPLC(1×18mm的C-18Luna柱，含有0.05％的CF₃CO₂H的10-20％CH₃CN/H₂O)对粗制的反应混合物进行纯化，冷冻干燥之后得到产物，该产物为蓬松的白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.58(m，6H)，5.05(s，2H)；LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 456(MH+)。

实施例3

IC491791的制备：2-[1-(4-氨基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(2-[1-(4-amino-benzoimidazol-l-yl)-ethyl]-3-phenyl-3H-thieno[3，2-d]pyrimidin-4-one)

E2：(2-苯氨羰基-噻吩-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

((2-phenylcarbamoyl-thiophen-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester))

向3-叔丁氧基碳酰氨基-噻吩-2-羧酸(1.5g，6.17mmol)的DMF(15mL)溶液中添加二异丙基乙胺(DIEA)(2.14mL，12.3mmol)、苯胺(0.844mL，9.26mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(2.68g，7.04mmol)，在室温下搅拌3小时。然后用H₂O(30mL)对反应混合物进行处理。添加乙酸乙酯(75mL)，接着加入饱和的碳酸钠水溶液，并对有机层进行洗涤。然后依次用H₂O(60mL)、饱和的碳酸钠水溶液(1×60mL)、H₂O(60mL)、1N的HCl(1×60mL)和H₂O(60mL)对所述有机层再次进行洗涤。然后，用硫酸镁对所述有机层进行干燥，过滤并进行浓缩而得到为金黄色的油状物的产物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 319(MH+)。

E3：3-氨基-噻吩-2-羧酸苯酰胺

将(2-苯氨羰基-噻吩-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩得到残留物。将所述残留物溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后用饱和的碳酸钠溶液(1×50mL)进行洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并进行浓缩而得到未经进一步纯化的产物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 219(MH+)。

E4：3-(2-氯-丙酰氨基)-噻吩-2-羧酸苯酰胺

在0℃下，向3-氨基-噻吩-2-羧酸苯酰胺(1.25g，5.73mmol)的溶液中添加2-氯丙酰氯(0.477mL，4.81mmol)，并搅拌1小时。然后用H₂O(20mL)对反应混合物进行处理。用二氯甲烷(1×25mL)对水层进行萃取。合并有机层，并用硫酸镁进行干燥，过滤并进行浓缩而得到未经进一步纯化的为淡白色(pale-white)固体的产物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 309(MH+)。

E5：2-(1-氯-乙基)-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮

将处于密封管中的3-(2-氯-丙酰氨基)-噻吩-2-羧酸苯酰胺(600mg，1.94mmol)的三氯氧化磷(15mL)溶液加热至125℃并保持48小时。将反应混合物冷却至室温，然后进行浓缩而得到残留物。然后，将该残留物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并用水(2×25mL)进行洗涤。有机萃取液用硫酸镁进行干燥，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩而得到未经进一步纯化的产物，该产物为绿色粘性残留物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 291(MH+)。

IC491791：2-[1-(4-氨基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮

将腺嘌呤(26mg，0.194mmol)添加至2-(1-氨基-乙基)-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(47mg，0.162mmol)的DMF溶液中，接着加入碳酸钾(22mg，0.162mmol)。然后，将得到的反应混合物在油浴中加热至125℃并保持5分钟。接着将反应混合物冷却至室温，然后用H₂O(10mL)进行处理以得到沉淀。收集所述沉淀并在真空烘箱中进行干燥，得到粗产物。通过HPLC(250×21.20mm的C-18Luna柱，含有0.05％的CF₃CO₂H的10-20％CH₃CN/H₂O)进行纯化，冷冻干燥之后得到为蓬松的白色固体的产物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.37(s，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.44(m，2H)，7.36(m，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，5.49(q，J＝6.8Hz，1H)，1.75(d，J＝6.4Hz，3H)。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 390(MH+)。

注释：通过以下方法也可以将中间体E5转化为游离胺E6；E6对于制备本发明范围之内的其它的化合物是有用的。例如：请见实施例6。

E6：2-(1-氨基-乙基)-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮

将处于密封管中的2-(1-氯-乙基)-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(564mg，1.94mmol)的7N的NH₃/MeOH溶液加热至85℃并保持48小时，然后冷却至室温并进行浓缩，而得到产物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 272(MH+)。

实施例4

IC491793的制备：3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylsulfanyl)-ethyl]-3H-thieno[3，2-d]pyrimidin-4-one)

IC491793：3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。

将6-巯基嘌呤(33mg，0.194mmol)添加至处于DMF中的2-(1-氯-乙基)-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(47mg，0.162mmol)(E5，制备方法如上所示)中，接着加入碳酸钾(22mg，0.162mmol)。得到的混合物在室温下搅拌18小时。然后，用H₂O(3mL)对反应混合物进行处理，并且水层用乙酸乙酯(3×15mL)进行萃取。有机萃取液用硫酸镁进行干燥，过滤并进行浓缩而得到粗产物。所述粗产物接着通过HPLC(250×21.20mm的C-18Luna柱，含有0.05％的CF₃CO₂H的10-20％CH₃CN/H₂O)进行纯化，冷冻干燥之后得到产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.40(d，J＝8.0Hz，2H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.34(m，2H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，5.11(q，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H0.05％)m/z 407(MH+)。

实施例5

IC491835的制备：3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-thieno[3，2-d]pyrimidin-4-one)

IC491835：3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。

将6-溴嘌呤(292mg，1.47mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(0.361mL，2.07mmol)添加至2-(1-氨基-乙基)-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(125mg，0.461mmol)(E6，制备方法如上所示)的乙醇(10mL)溶液中。将得到的溶液在密封管中加热至85℃并保持4天，然后冷却至室温并进行浓缩。然后，用HPLC(250×21.20mm的C-18Luna柱，含有0.05％的CF₃CO₂H的10-20％CH₃CN/H₂O)对未经处理的残留物进行纯化，冷冻干燥之后得到为浅黄色(light yellow)固体的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.66(brs，1H)，8.36(br s，2H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.46(m，3H)，4.88(m，1H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 390(MH+)。

实施例6

IC491597的制备：3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基硫甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(3-phenyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-thieno[3，2-d]pyrimidin-4-one)

B2：3-乙酰氨基-噻吩-2-羧酸苯酰胺

一般步骤：将处于二氯甲烷(65mL)中的由商购得到的3-乙酰氨基-噻吩-2-羧酸(3.0g，16.2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸酯(HATU)(9.24g，24.3mmol)、DIEA(7.05mL，40.5mmol)以及苯胺(2.21mL，24.3mmol)所形成的混合物在室温下搅拌16小时。然后，通过旋转蒸发将反应混合物浓缩，得到粘稠的残留物。将所述残留物用乙酸乙酯(25mL)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、H₂O(1×50mL)、1N的HCl(2×50mL)和H₂O(1×50mL)进行洗涤。然后，有机萃取物用硫酸镁进行干燥，过滤并进行浓缩而得到粗产物。用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯为1∶1)进行纯化，得到纯净的产物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 261(MH+)。

B3：2-甲基-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮

将处于密封管中的3-乙酰氨基-噻吩-2-羧酸苯酰胺(358mg，1.38mmol)的三氯氧化磷(7.5mL)溶液加热至105℃并保持1.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温而形成沉淀。通过旋转蒸发将反应混合物浓缩以得到残留物。将所述残留物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20mL)进行洗涤。有机萃取液用硫酸镁进行干燥，过滤并进行浓缩而得到未经进一步纯化的产物，该产物为棕橙色(brown-orange)的油状物。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 243(MH+)。

B4：2-溴甲基-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮

下面描述用于制备IC-A7的一般步骤。用乙酸钾(61mg，0.620mmol)对搅拌着的2-甲基-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(100mg，0.413mmol)的乙酸溶液进行处理，接着加入溴(32μL)。用HPLC(5.0×25cm的C-18Vydac柱，含有0.05％的CF₃CO₂H的10-20％CH₃CN/H₂O)对粗产物进行纯化，随后进行冷冻干燥而得到纯净的产物，该产物为白色固体。LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 323(MH+)。

IC491597：3-苯基-(9H-嘌呤-6-基硫甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮通过实施例1描述的步骤制备该化合物。用6-巯基嘌呤一水合物(5mg，0.0294mmol)对搅拌着的2-溴甲基-3-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(6mg，0.0186mmol)的DMF(100μL)溶液进行处理，接着加入碳酸钾(3mg，0.06mmol)。借助于HPLC(1×18mm的C-18Luna柱，含有0.05％的CF₃CO₂H的10-20％CH₃CN/H₂O)对未经处理的反应混合物进行纯化，进行冷冻干燥之后得到为蓬松的白色固体的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.46(明显为尖锐的二重峰(apparent fine d)，J＝1.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.22(dd，J＝2.2Hz，5.1Hz，1H)，7.49(m，6H)，6.56(s，1H)，4.40(apparent fine d，J＝1.8Hz)；LC/MS(AP-ESI，CH₃CO₂H 0.05％)m/z 393(MH+)。

实施例7

制备3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并-[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyllthieno-[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

7a.合成[2-(苯胺基碳酰基)-3-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯

(tert-butyl[2-(anilinocarbonyl)-3-thienyl]carbamate)

在氮气条件下，向搅拌着的[A]3-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-2-羧酸(4.078g，16.76mmol)、苯胺(2.29mL，25.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.84mL，33.5mmol)的干燥的N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中分批加入N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(7.648g，20.12mmol)。90分钟之后加入乙酸乙酯(500mL)，然后用水(250mL)、饱和的NaHCO₃水溶液(200mL)、水(300mL)、0.1N的HCl(400mL)和盐水(150mL)进行洗涤。有机层用MgSO₄进行干燥，过滤并进行蒸发而得到褐色的油状物。该油状物在120g的SiO₂上进行色谱分离，用1500mL的10％乙酸乙酯-己烷进行洗脱。得到为白色固体的产物(4.95g，92％)。

7b.3-氨基-N-苯基噻吩-2-酰胺的合成

在约1分钟内将三氟乙酸(10.0mL)添加至搅拌着的[2-(苯胺基碳酰基)-3-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯(4.95g，15.5mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液中，然后搅拌1小时。之后，蒸发脱去溶剂，得到淡黄色(pale yellow)固体，将该固体溶解于乙酸乙酯(250mL)中，并用饱和的NaHCO₃水溶液(125mL)和盐水(50mL)进行洗涤。有机溶液用MgSO₄进行干燥，过滤并进行蒸发而得到产物，该产物为琥珀色的胶质(3.44g，100％)并在静置过程中处于凝固状态。

7c.3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-苯基噻吩-2-氨基甲酸酯的合成

在3-4分钟内将2-氯丁酰基氯(2.12mL，15.8mmol)滴加至搅拌着的并用-15℃的冰-丙酮浴进行冷却的3-氨基-N-苯基噻吩-2-氨基甲酸酯(3.44g，15.8mmol)和三乙胺(3.29mL，23.6nnol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液中。60分钟之后，撤去冷却浴，加入水(50mL)，接着加入CH₂Cl₂(100mL)。有机层用1N的HCl(50mL)和盐水(50mL)进行洗涤，然后用MgSO₄进行干燥。通过过滤和蒸发得到深琥珀色的胶质，该粘胶在120g的SiO₂上进行色谱分离。用10-15％的乙酸乙酯-己烷进行洗脱而得到产物，该产物为淡黄色的固体(3.48g，68％)。MS(ESI-)m/z 321.1(M-H)^-，对应于C₁₅H₁₅ClN₂O₂S。

7d、2-(1-氯丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下，将磷酰氯(50mL，500mmol)加入至处于耐压长颈瓶中的3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-苯基噻吩-2-氨基甲酸酯(3.48g，10.8mmol)中。将该长颈瓶密封并置于油浴中，在120℃下加热16小时。蒸发脱去溶剂并将残留物溶解于乙酸乙酯(EtOAc)(250mL)中，然后与饱和的NaHCO₃水溶液(150mL)一起搅拌15分钟。有机层用盐水(75mL)进行洗涤，并用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到棕色油状物，该油状物在120g的SiO₂上进行色谱分离。用5-15％EtOAc-己烷进行洗脱，得到粗产物，该粗产物用己烷进行洗涤而得到乳状固体(2.28g，69％)。MS(ESI+)m/z 305.1(M+H)⁺，对应于C₁₅H₁₃ClN₂OS。

7e.2-(1-氨丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下，将2-(1-氯丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.783g，5.850mmol)置于耐压长颈瓶中，并加入处于甲醇(40mL)中的7M的氨水。将该长颈瓶密封，在85℃下加热48小时。过滤除去固体。对滤液进行蒸发，而将残留物在90g的SiO₂上进行色谱分离。用0-15％的MeOH-EtOAc进行洗脱，得到为白色固体的产物(0.911g，54％)。MS(ESI+)m/z 286.2(M+H)⁺，对应于C₁₅H₁₅ClN₃OS。

7f.3-苯基-2-{1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基}-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮的合成

在氮气条件下，将N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.82mmol)添加到搅拌着的并处于耐压长颈瓶中的2-(1-氨丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.039g，0.14mmol)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.098g，0.41mmol)的无水乙醇(3.0mL)悬浮液中。将该长颈瓶密封，在85℃下加热3天。然后，蒸发溶剂而得到琥珀色的胶质/玻璃状物，将该胶质/玻璃状物溶解于EtOAc(20mL)中。得到的溶液用水(10mL)和盐水(10mL)进行洗涤，然后用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到琥珀色的玻璃状物/胶质，该玻璃状物/胶质在40g的SiO₂上进行色谱分离。用0-4％的MeOH-EtOAc进行洗脱，得到为澄清玻璃状物(clear glass)的产物(0.039g，58％)。MS(ESI+)m/z 488.2(M+H)⁺，对应于C₂₅H₂₅N₇O₂S。

7g.3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将三氟乙酸(0.30mL，3.9mmol)添加至搅拌着的3-苯基-2-{1-[9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基}-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶4-酮(37mg，0.076mmol)的干燥的二氯甲烷(2.00mL)溶液中，然后搅拌1小时。蒸发脱去溶剂，将残留的琥珀色的胶质溶解于EtOAc(20mL)中，用饱和的NaHCO₃水溶液(5mL)和盐水(7mL)进行洗涤，然后用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到浅琥珀色的胶质/玻璃状物。加入少量EtOAc，形成固体。通过过滤得到产物，该产物为灰白色的(off white)的固体(19mg，62％)。MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)⁺，对应于C₂₀H₁₇N₇OS。

实施例8

制备3-(2-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3-(2-methylphenyl)-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]thieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

8a.{2-[(2-甲基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯的合成

({2-[(2-methylphenyl)carbamoyl]-3-thienyl}carbamate)

按照实施例1a中的步骤并以3-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-2-羧酸(2.500g，10.28mmol)和2-甲基苯胺(1.64mL，15.4mmol)为起始，得到胶质产物(2.658g，77％)，该产物静置过程中处于结晶状态。

8b.3-氨基-N-(2-甲基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

(3-amino-N-(2-methylphenyl)thiophene-2carboxamide)

按照实施例1b中的步骤并以{2-[(2-甲基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯(2.641g，7.945mmol)为起始，得到为米色(beige)的固体产物(1.954g，100％)。MS(ESI-)m/z 231.2(M-H)^-，对应于C₁₂H₁₂N₂OS。

8c.3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(2-甲基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

(3-[2-(chlorobutanoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)thiophene-2-carboxamide)

按照实施例1c中的步骤并以2-氯丁酰基氯(1.11mL，8.26mmol)和3-氨基-N-(2-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(1.918g，8.256mmol)为起始，得到产物，该产物为胶质并在静置过程中处于凝固状态(1.754g，63％)。MS(ESI-)m/z 335.2(M-H)^-，对应于C₁₆H₁₇ClN₂O₂S。

8d.2-(1-氯丙基)-3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1d中的步骤并使用磷酰氯(20mL，200mmol)和3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(2-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(1.749g，5.192mmol)，得到为乳状固体的产物(1.44g，87％)。MS(ESI+)m/z 319.1(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₅ClN₂OS。

8e.2-(1-氨丙基)-3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1e中的步骤并使用2-(1-氯丙基)-3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.44g，4.52mmol)，得到为黄色的胶质产物(0.346g，25％)。MS(ESI+)m/z 300.2(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₇N₃OS。

8f.3-(2-甲基苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1f中的步骤并使用2-(1-氨丙基)-3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.335g，1.12mmol)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.534g，2.24mmol)，得到为白色泡沫状的产物(0.340g，60％)。MS(ESI+)m/z 502.2(M+H)⁺，对应于C₂₆H₂₇N₇O₂S。

8g.3-(2-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1g中的步骤并使用3-(2-甲基苯基)-2-(1-[[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.337g，0.672mmol)，得到为灰白色产物(0.180g，64％)。MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)⁺，对应于C₂₁H₁₉N₇OS。

实施例9

制备3-(3-甲基苯基)2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3-(3-methylphenyl)-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]thieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

9a.{2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯的合成

({2-[(3-methylpheyl)carbamoyl]-3-thienyl}carbamate)

按照实施例1a中的步骤并使用3-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-2-羧酸(2.500g，10.28mmol)，得到为白色固体的产物(3.21g，94％)。

9b.3-氨基-N-(3-甲基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1b中的步骤并使用{2-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯(3.21g，9.66mmol)，得到为琥珀色胶质的产物(2.33g，100％)。MS(ESI+)m/z 233.2(M+H)⁺，对应于C₁₂H₁₂N₂OS。

9c.3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(3-甲基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1c中的步骤并使用3-氨基-N-(3-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(2.330g，10.03mmol)，得到为黄色的固体的产物(2.248g，66％)。MS(ESI-)m/z 335.2(M-H)^-，对应于C₁₆H₁₇ClN₂O₂S。

9d.2-(1-氯丙基)-3-(3-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1d中的步骤并使用3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(3-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(2.243g，0.006659mol)，得到为黑色的乳状固体的产物(1.47g，69％)。MS(ESI+)m/z 319.1(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₅ClN₂OS。

9e.2-(1-氨丙基)-3-(3-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1e中的步骤并使用2-(1-氯丙基)-3-(3-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.47g，0.00461mol)，得到为褐色固体的产物(0.48g，34％)。MS(ESI+)m/z 300.2(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₇N₃OS。

9f.3-(3-甲基苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1f中的步骤并使用2-(1-氨丙基)-3-(3-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.466g，1.56mmol)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.743g，3.11mmol)，得到为白色泡沫状的产物(0.619g，79％)。MS(ESI+)m/z 502.2(M+H)⁺，对应于C₂₆H₂₇N₇O₂S。

9g.3-(3-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1g中的步骤并使用3-(3-甲基苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.611g，1.22mmol)，得到为白色固体的产物(0.443g，87％)。MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)⁺，对应于C₂₁H₁₉N₇OS。

实施例10

制备3-(4-甲基苯基)2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3-(4-methylphenyl)-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]thieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

10a.{2-[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯的合成

按照实施例1a中的步骤并使用3-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-2-羧酸(2.000g，8.221mmol)和对甲苯胺(1.32g，12.3mmol)，得到为白色固体的产物(2.61g，95％)。

10b.3-氨基-N-(4-甲基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1b中的步骤并使用{2-[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯(2.598g，7.815mmol)，得到为琥珀色胶质的产物(1.82g，100％)。

10c.3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(4-甲基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1c中的步骤并使用2-氯丁酰基氯(1.05mL，7.83mmol)和3-氨基-N-(4-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(1.82g，7.83mmol)，而得到产物，该产物为黄色胶质并在静置过程中逐渐结晶(1.914g，72％)。MS(ESI-)m/z 335.1(M-H)^-，对应于C₁₆H₁₇ClN₂O₂S。

10d.2-(1-氯丙基)-3-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶4(3H)-酮的合成

按照实施例1d中的步骤并使用3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(4-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(1.906g，5.66mmol)，而得到为黄色泡沫状的产物(1.487g，82％)。MS(ESI+)m/z 319.1(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₅ClN₂OS。

10e.2-(1-氨丙基)-3-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1e中的步骤并使用2-(1-氯丙基)-3-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.41g，4.42mmol)，而得到为淡黄色的固体产物(0.344g，26％)。MS(ESI+)m/z 300.2(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₇N₃OS。

10f.3-(4-甲基苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1f中的步骤并使用2-(1-氨丙基)-3-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.343g，1.14mmol)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.547g，2.29mmol)，而得到为白色泡沫状的产物(0.492g，85％)。MS(ESI+)m/z 502.2(M+H)⁺，对应于C₂₆H₂₇N₇O₂S。

10g.3-(4-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1g中的步骤并使用3-(4-甲基苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.487g，0.971mmol)，而得到为乳状固体的产物(0.348g，85％)。MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)⁺，对应于C₂₁H₁₉N₇OS。

实施例11

制备3-(3，5-二氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3-(3，5-difluorophenyl)-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]thieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one

11a.{2-[(3，5-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯的合成

按照实施例1a中的步骤并使用3-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-2-羧酸(2.000g，8.221mmol)和[B]3，5-二氟苯胺(2.65g，20.5mmol)进行6天，而得到为黄色固体的产物(1.447g，49％)。

11b.3-氨基-N-(3，5-二氟苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1b中的步骤并使用{2-[(3，5-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯(1.435g，4.049mmol)，而得到为深黄色(deep yellow)固体的产物(1.012g，98％)。MS(ESI-)m/z 253.2(M-H)^-，对应于C₁₁H₈F₂N₂OS。

11c.3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(3，5-二氟苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1c中的步骤并使用3-氨基-N-(3，5-二氟苯基)噻吩-2-酰胺(1.01g，3.97mmol)，而得到为黄色固体的产物(0.976g，68％)。MS(ESI-)m/z 357.1(M-H)^-，对应于C₁₅H₁₃ClF₂N₂O₂S。

11d.2-(1-氯丙基)-3-(3，5-二氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下，将三甲基氯硅烷(6.00mL，47.3mmol)添加至处于耐压长颈瓶中的3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(3，5-二氟苯基)噻吩-2-酰胺(0.913g，2.54mmol)的乙腈(30.0mL)和三乙胺(18.00mL，129.1mmol)的黄色溶液中。将该密封后的长颈瓶置于油浴中，加热至85℃并保持3.5小时。冷却之后，用旋转蒸发仪除去溶剂并使残留物在水(25mL)和氯仿(50mL)之间进行分配。有机层用盐水(25mL)进行洗涤并用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到褐色固体，该固体在90g的SiO₂上进行色谱分离。用含有10-20％的乙酸乙酯-己烷溶液进行洗脱，得到为白色固体的产物(0.660g，76％)。MS(ESI+)m/z 341.0(M+H)⁺，对应于C₁₅H₁₁ClF₂N₂OS。

11e.2-(1-氨丙基)-3-(3，5-二氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下，将2-(1-氯丙基)-3-(3，5-二氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.650g，1.91mmol)置于耐压长颈瓶中，并加入处于甲醇(25mL)中的7M的氨水。将该长颈瓶密封并置于预先加热至85℃的油浴中，搅拌3天。然后蒸发脱去溶剂，残留物与氯仿(25mL)一起进行搅拌。将悬浮液过滤，得到的滤液在90g的SiO₂上进行色谱分离。用0-10％的MeOH-EtOAc进行洗脱，得到为淡黄色固体的产物(0.307g，50％)。MS(ESI+)m/z 322.1(M+H)⁺，对应于C₁₅H₁₃F₂N₃OS。

11f.3-(3，5-二氟苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下，将N，N-二异丙基乙胺(0.656mL，3.76mmol)添加至搅拌着的并处于小的耐压长颈瓶中的2-(1-氨丙基)-3-(3，5-二氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.242g，0.753mmol)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.359g，1.51mmol)的乙醇(7.0mL)悬浮液中。将该长颈瓶密封，置于85℃的油浴中并保持22小时。然后蒸发脱去溶剂并将残留物溶解于EtOAc(75mL)中，用水(30mL)和盐水(25mL)进行洗涤。该溶液用MgSO₄进行干燥，过滤并进行蒸发而得到琥珀色的胶质。将该胶质在90g的SiO₂上进行色谱分离，用0-4％的MeOH-EtOAc进行洗脱而得到产物，该产物为浅黄色的泡沫状(0.385g，97％)。MS(ESI+)m/z 524.2(M+H)⁺，对应于C₂₅H₂₃F₂N₇O₂S。

11g.3-(3，5-二氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在5-10秒内将三氟乙酸(2.0mL)添加至搅拌着的且为浅黄色的3-(3，5-二氟苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.376g，0.718mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，然后搅拌75分钟。之后蒸发脱去溶剂并将深色的残留物在EtOAc(100mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(50mL)之间进行分配，有机层用盐水(30mL)进行洗涤并用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到为灰白色固体的产物(0.250g，79％)。MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)⁺，对应于C₂₀H₁₅F₂N₇OS。¹HNMR(CDCl₃/CD₃OD)δ0.93(t，3H)，1.95(m，2H)，5.00(m，1H)，6.95(m，1H)，7.00(m，1H)，7.20(m，1H)，7.30(d，1H)，7.85(d，1H)，7.91(s，1H)，8.19(s，1H)。

实施例12

制备3-(3-甲氧基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3-(3-methoxyphenyl)-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]thieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

12a.{2-[(3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲叔丁酸酯的合成

按照实施例1a中的步骤并使用3-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-2-羧酸(2.000g，8.221mmol)和3-甲氧基苯胺(1.38mL，12.3mmol)，而得到为白色固体的产物(2.636g，92％)。

12b.3-氨基-N-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1b中的步骤并使用三氟乙酸(5.0mL，65mmol)和{2-[(3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-3-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯(2.63g，7.55mmol)，而得到产物，该产物为琥珀色胶质并缓慢凝固(1.99g，100％)。

12c.3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

按照实施例1c中的步骤并使用2-氯丁酰基氯(1.06mL，7.93mmol)和3-氨基-N-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-酰胺(1.97g，7.93mmol)，而得到产物，该产物为浅黄色胶质并且在静置过程中结晶(1.743g，62％)。MS(ESI-)m/z315.2(M-H)^-，对应于C₁₆H₁₇ClN₂O₃S。

12d.2-(1-氯丙基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例5d中的步骤并使用3-[(2-氯丁酰基)氨基]-N-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-酰胺(1.635g，4.634mmol)，而得到为乳状固体的产物(0.919g，59％)。MS(ESI+)m/z 335.1(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₅ClN₂O₂S。

12e.2-(1-氨丙基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1e中的步骤并使用2-(1-氯丙基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.915g，2.73mmol)，而得到为橙黄色(lime-yellow)的泡沫状的产物(0.309g，35％)。MS(ESI+)m/z 316.2(M+H)⁺，对应于C₁₆H₁₇N₃O₂S。

12f.3-(3-甲氧基苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1f中的步骤并使用2-(1-氨丙基)-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.306g，0.970mmol)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.463g，1.94mmol)，而得到为白色泡沫状的产物(0.450g，89％)。MS(ESI+)m/z 518.2(M+H)⁺，对应于C₂₆H₂₇N₇O₃S。

12g.3-(3-甲氧基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1g中的步骤并使用3-(3-甲氧基苯基)-2-(1-{[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.449g，0.867mmol)，而得到为白色固体的产物(0.229g，61％)。MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)⁺，对应于C₂₁H₁₉N₇O₂S。¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(m，3H)，1.86(m，1H)，2.07(m，1H)，3.80(s，1.8H)，3.89(s，1.2H)，5.29(m，1H)，6.64(m，1H)，6.90(m，0.4H)，6.97(m，0.6H)，7.09(m，2H)，7.35(m，1H)，7.52(m，1H)，7.81(m，1H)，7.99(s，1H)，8.33(s，1H)，12.93(s，1H)。

实施例13

制备2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]丙基}-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-yl)amino]propyl}-3-phenylthieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one

将搅拌着的含有N，N-二异丙基乙胺(0.366mL，2.10mmol)的2-(1-氨丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.100g，0.350mmol)和6-溴-9H-嘌呤-2-胺(0.112g，0.526mmol)的异丙醇(4.00mL)悬浮液置于160℃的微波反应器中并保持2小时。进行冷却之后，将该悬浮液过滤并进行蒸发。得到的残留物在EtOAc(50mL)和水(15mL)之间进行分配。有机层用盐水(15mL)进行洗涤并用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到白色固体，该白色固体在40g的SiO₂上进行色谱分离，用0-6％的MeOH-CHCl₃(MeOH中含有10％的浓NH₄OH水溶液)进行洗脱。得到为灰白色固体的产物(0.098g，67％)。MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)⁺，对应于C₂₀H₁₈N₈OS。¹HNMR(CDCl₃/CD₃OD)δ0.79(t，3H)，1.74(m，1H)，1.85(m，1H)，4.98(m，1H)，7.29(m，2H)，7.39(m，1H)，7.54(m，4H)，7.79(d，1H)。

实施例14

制备2-{1-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基]丙基}-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-{1-[(2-fluoro-9H-purin-6-yl)amino]propyl}-3-phenylthieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

14a.2-(1-{[2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下将N，N-二异丙基乙胺(0.763mL，4.38mmol)添加至处于小的耐压长颈瓶中并搅拌着的2-(1-氨丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.250g，0.876mmol)和6-氯-2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.337g，1.31mmol)的无水乙醇(7.00mL)悬浮液中。将该长颈瓶密封，在85℃下加热15小时。蒸发脱去溶剂并将残留物溶解于EtOAc(75mL)中，然后用水(35mL)和盐水(25mL)进行洗涤。得到的溶液用MgSO₄进行干燥，过滤并进行蒸发而得到澄清的油状物，该油状物在90g的SiO₂上进行色谱分离。用0-5％的MeOH-EtOAc进行洗脱，得到为白色泡沫状的产物(0.429g，96％)。MS(ESI+)m/z 506.1(M+H)⁺，对应于C₂₅H₂₄FN₇O₂S。

14b.2-{1-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基]丙基}-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例1a中的步骤但使用2-(1-{[2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.423g，0.837mmol)，而得到为灰白色固体的产物(0.270g，76％)。MS(ESI+)m/z 422.1(M+H)⁺，对应于C₂₀H₁₆FN₇OS。¹H NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ0.82(t，3H)，1.83(m，2H)，4.78(m，1H)，7.23(d，1H)，7.26(m，1H)，7.52(m，3H)，7.61(m，1H)，7.77(d，1H)，7.85(s，1H)。

实施例15

制备2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-[(6-amino-9H-purin-9-yl)methyl]-3-(2-methylphenyl)thieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

15a.3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(2-甲基苯基)噻吩-2-酰胺的合成

在2-3分钟内将氯乙酰氯(0.642mL，8.08mmol)滴加至搅拌着的且为浅琥珀色的3-氨基-N-(2-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(1.876g，8.076mmol)和三乙胺(1.24mL，8.88mmol)的二氯甲烷(25.0mL)溶液中，该二氯甲烷溶液在-15℃的冰-丙酮浴中进行冷却。1小时之后，加入水(25mL)，接着加入二氯甲烷(100mL)。有机层用1N的HCl(50mL)和盐水(25mL)进行洗涤，然后用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到暗黄色(dirtyyellow)的固体，该固体用少量乙醚进行洗涤而得到褐色的固体(2.000g，80％)。

15b.2-(氯甲基)3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例5d中的步骤但使用3-[(氯乙酰基)氨基]-N-(2-甲基苯基)噻吩-2-酰胺(1.00g，3.24mmol)，而得到为琥珀色的胶质的产物(0.240g，25％)。MS(ESI+)m/z 291.1(M+H)⁺，对应于C₁₄H₁₁ClN₂OS。

15c.2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下，将干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)添加至搅拌着的由腺嘌呤(0.0820g，0.607mmol)和氢化钠(氢化钠∶矿物油为60∶40，0.0362g)形成的混合物中，将该混合物在75℃下加热并保持20分钟。然后，加入2-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.234g，0.805mmol)的干燥的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液并再用约0.5mL的干燥的DMF进行漂洗。反应的颜色变成深洋红色(dark magenta)。1小时之后，将反应冷却并加入EtOAc(100mL)。得到的溶液用水(4×50mL)和盐水(50mL)进行洗涤，并用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到暗褐色(dirty tan)的固体。该固体在40g的SiO₂上进行色谱分离，用0-10％的MeOH-EtOAc进行洗脱，得到为米色的固体的产物(0.090g，38％)。MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)⁺，对应于C₁₉H₁₅N₇OS。¹H NMR(CDCl₃)δ2.22(s，3H)，4.95(d，1H)，5.07(d，1H)，5.63(s，2H)，7.25(m，2H)，7.42(m，1H)，7.48(m，2H)，7.81(d，1H)，7.83(s，1H)，8.28(s，1H)。

实施例16

制备2-[1-(4-氨基-3-苯基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基]-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-[1-(4-amino-3-phenyl-1H-pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-1-yl)propyl]-3-phenylthieno[3，2-d]pyrimidin-4(3H)-one)

在氮气条件下，将N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)添加至搅拌着的由3-苯基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.0462g，0.219mmol)和在矿物油中的氢化钠(氢化钠∶矿物油为60∶40，0.0155g)形成的固体混合物中。将搅拌的混合物在油浴中加热至75℃并保持30分钟，然后加入2-(1-氯丙基)-3-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.100g，0.328mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)溶液，并再用另外的0.2mL的DMF进行漂洗。在加热的条件下，将反应搅拌4小时，然后进行冷却。加入EtOAc(25mL)，然后用水(4×15mL)和盐水(15mL)进行洗涤。得到的溶液进行干燥(MgSO₄)，过滤、进行蒸发并且残留物在40g的SiO₂上进行色谱分离。用0-2％的MeOH-EtOAc进行洗脱得到为灰白色固体的产物(0.053g，50％)。MS(ESI+)m/z 480.1(M+H)⁺，对应于C₂₆H₂₁N₇OS。¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(t，3H)，2.53(m，2H)，5.55(s，2H)，5.80(m，1H)，6.48(d，1H)，6.91(t，1H)，7.23(t，1H)，7.35(d，1H)，7.46(d，1H)，7.54(m，4H)，7.65(m，2H)，7.84(d，1H)，8.06(s，1H)。

实施例17

制备2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(2-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-[(6-amino-9H-purin-9-yl)methyl]-3-(2-methylphenyl)thieno[2，3-d]pyrimidin-4(3H)-one)

17a.合成2-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-3-羧酸甲酯

(2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]thiophene-3-carboxylate)

按照实施例1a中的步骤但使用2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(5.00g，31.8mmol)，而得到为无色的粘性油状物的产物(5.768g，70％)。

17b.2-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-3-羧酸的合成

将1.000M的氢化锂的水溶液(23.5mL)添加至无色的并搅拌着的2-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-3-羧酸甲酯(5.866g，22.80mmol)的四氢呋喃(130.0mL)溶液中。在氮气条件下，将反应置于油浴中，加热至75℃并保持48小时，然后进行冷却。在35℃下蒸发脱去大部分的THF。加入水(100mL)，然后用乙醚(2×100mL)进行洗涤。水层在冰中进行冷却，剧烈搅拌并添加浓H₂SO₄至pH为2。将沉淀过滤并用水(65mL)进行洗涤。干燥之后得到白色固体(4.688g，84％)。

17c.{3-[(2-甲基苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯的合成

按照实施例1c中的步骤但是使用2-[(叔丁氧基碳酰基)氨基]噻吩-3-羧酸(2.001g，8.225mmol)，而得到为浅粉色固体的产物(2.483g，90％)。MS(ESI+)m/z 331.1(M+H)⁺，对应于C₁₇H₂₀N₂O₃S。

17d.2-氨基-N-(2-甲基苯基)噻吩-3-盐酸酰胺的合成

将处于1，4-二噁烷(10.0mL)中的4.00M的盐酸溶液添加至{3-[(2-甲基苯基)氨基甲酰基]-2-噻吩基}氨基甲酸叔丁酯(1.040g，3.128mmol)中，得到的无色的溶液在室温下进行搅拌。5分钟之后，开始沉淀出白色固体并且反应逐渐发展成为淡蓝绿色(pale teal color)。1.5小时之后，加入乙醚(50mL)并且将反应物过滤而得到为淡绿色/蓝色固体的产物(0.902g，100％)。

17e.2-[(氯乙酰基)氨基]-N-(2-甲基苯基)噻吩-3-酰胺的合成

在氮气条件下，将2-氨基-N-(2-甲基苯基)噻吩-3-盐酸酰胺(0.900g，3.35mmol)在干燥的二氯甲烷(12.0mL)中进行搅拌，得到淡蓝-绿色悬浮液。将搅拌的混合物在冰-丙酮浴中冷却至-15℃并添加三乙胺(1.634mL，11.72mmol)。该混合物立刻变成溶液并且颜色转变为略带粉色的浅棕(pale pinkishborwn)色。加入氯乙酰氯(0.2663mL，3.349mmol)，颜色立刻发展成为浅灰色/绿色并出现沉淀。30分钟之后，当颜色成为暗绿色(dirty green)时，将反应从冷却浴中移出。30分钟之后加入水(10mL)和CH₂Cl₂(50mL)。另外再添加水(20mL)和CH₂Cl₂(50mL)，并且有机层用1N的HCl(50mL)和盐水(25mL)进行洗涤。用MgSO₄进行干燥之后，将溶液过滤并进行蒸发。残留物在90g的SiO₂上进行色谱分离并用10-25％的EtOAc-己烷进行洗脱。得到为灰白色的固体产物(0.498g，48％)。MS(ESI-)m/z 307.2(M-H)^-，对应于C₁₄H₁₃ClN₂O₂S。

17f.2-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

按照实施例5d中的步骤但是使用2-[(氯乙酰基)氨基]-N-(2-甲基苯基)噻吩-3-酰胺(0.250g，0.810mmol)，在75℃保持30分钟，而得到为澄清的胶质的产物(0.202g，85％)。MS(ESI+)m/z 291.1(M+H)⁺。对应于C₁₄H₁₁ClN₂OS。

17g.2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(2-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

在氮气条件下，将干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2.50mL)添加至搅拌着的由腺嘌呤(0.139g，1.03mmol)和氢化钠(氢化钠∶矿物油为60∶40，0.055g)组成的混合物中，将该长颈瓶在油浴中加热至75℃，其中，油浴以8.13℃/min达到75℃。30分钟之后，添加2-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.200g，0.688mmol)的干燥的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，并另外用约0.5mL的干燥的DMF进行漂洗。反应的颜色变成深洋红色。30分钟之后，将反应物冷却，并加入EtOAc(100mL)。反应溶液用水(4×50mL)和盐水(50mL)进行洗涤并用MgSO₄进行干燥。过滤并进行蒸发而得到暗褐色的胶质，该胶质在40g的SiO₂上进行色谱分离。用0-10％的MeOH-EtOAc进行洗脱，得到为米色固体的产物(0.077g，29％)。MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)⁺，对应于C₁₉H₁₅N₇OS。¹H NMR(CDCl₃)δ2.22(s，3H)，4.93(d，1H)，5.06(d，1H)，5.61(s，2H)，7.24(d，1H)，7.29(m，1H)，7.42(m，1H)，7.50(m，3H)，7.82(s，1H)，8.29(s，1H)。

以下列举的实施方式进一步地阐述了本发明的各个方面，而本发明的范围不限于此：

1、一种具有式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：

Z为键，或者为O、NR²、C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基(heteroalkylene)，它们中的每一者能够被至多2个C1-C6烷基或C2-C6杂烷基任选地取代，其中，可以任选地将两个所述烷基或杂烷基进行环化以形成3-7元环，该3-7元环含有最多2个选自O、N和S的杂原子作为环的成员；

或者当Z不为键时，R³可以为H；

p为0-2。

2、根据实施方式1所述的化合物，其中，Q¹为S。

3、根据实施方式1所述的化合物，其中，Q²为S。

4、根据实施方式1所述的化合物，其中，Q³为S。

5、根据实施方式1-4中的任意一项所述的化合物，其中，Z为键，且R³为被任选地取代的芳基。

6、根据实施方式5所述的化合物，其中，Het为被任选地取代的双环基团，该双环基团含有稠合在一起的两个芳香族环，其中，所述两个芳香族环中的每一者含有至少一个N作为环的成员。

7、根据实施方式6所述的化合物，其中，Het表示嘌呤环体系。

8、根据实施方式6所述的化合物，其中，Het表示吡唑并嘧啶环体系。

9、根据实施方式6所述的化合物，其中，Het表示吡咯并嘧啶环体系。

10、根据实施方式6-9中的任意一项所述的化合物，其中，L为CHR²。

11、根据实施方式6-9中的任意一项所述的化合物，其中，L为-CHR²-NR²-。

12、根据实施方式6-9中的任意一项所述的化合物，其中，L为-CHR-S(O)_n-，且n为0或2。

13、根据实施方式10-12中的任意一项所述的化合物，其中，L含有手性中心，该手性中心为S立体化学构象。

14、根据实施方式1-11中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。

15、一种治疗血液性癌症的方法，该方法包括向被诊断为患有血液性癌症的患者给药有效量的根据实施方式1-14中的任意一项所述的化合物。

16、根据实施方式15所述的方法，其中，所述血液性癌症为白血病。

17、根据实施方式16所述的方法，其中，所述白血病为急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病或多发性骨髓瘤。

18、一种治疗炎症疾病或免疫疾病的方法，该方法包括向被诊断为患有炎症疾病或免疫疾病的患者给药有效量的根据实施方式1-14中的任意一项所述的化合物。

19、根据实施方式18所述的方法，其中，所述炎症疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、全身性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合症、重症肌无力、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、血管炎、溶血性贫血、血小板减少症、牛皮癣、I型(胰岛素依赖型)糖尿病，或过敏性鼻炎。

20、一种治疗高血压的方法，该方法包括向被诊断患有高血压的患者给药有效量的根据实施方式1-14中的任意一项所述的化合物。

21、一种药物组合物，该药物组合物含有根据实施方式1-14中的任意一项所述的化合物，该化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合在一起。

22、根据实施方式21所述的药物组合物，该药物组合物为用于口服的固体制剂。

23、根据实施方式1-14中的任意一项所述的化合物在制备药剂中应用。

24、根据实施方式23所述的应用，其中，所述药剂是用来治疗血液性癌症或免疫疾病或高血压的药剂。

以上的实施例仅用于阐述而不是限制本发明的范围。本文提及的各个出版物清楚地结合于此作为参考。本文对各种出版物做出的引证不表示这种引证即是现有技术。

Claims

1、一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：

Z为键，或者为O、NR²、C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基，它们中的每一者被至多2个C1-C6烷基或C2-C6杂烷基任选地取代，其中，可以任选地将两个所述烷基或杂烷基进行环化以形成3-7元环，该3-7元环含有最多2个选自O、N和S中的杂原子作为环的成员；

R³为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们中的每一者被至多3个R¹任选地取代，

或者当Z不为键时，R³可以为H；

并且，当2个R²存在于L上时，该2个R²可以环化形成3-7元环，该3-7元环含有最多2个选自N、O和S中的杂原子作为环的成员；

并且其中，位于相同原子或相邻原子上的两个R’可以连接以形成3-7元环，该3-7元环任选地含有最多3个选自N、O和S中的杂原子；

并且

p为0-2。

2、根据权利要求1所述的化合物，其中，Q¹为S。

3、根据权利要求1所述的化合物，其中，Q²为S。

4、根据权利要求1所述的化合物，其中，Q³为S。

5、根据权利要求1-4中的任意一项所述的化合物，其中，Z为键，且R³为被任选地取代的芳基。

6、根据权利要求5所述的化合物，其中，Het为被任选地取代的双环基团，该双环基团含有稠合在一起的两个芳香族环，其中，所述两个芳香族环中的每一者含有至少一个N作为环的成员。

7、根据权利要求6所述的化合物，其中，Het表示嘌呤环体系。

8、根据权利要求6所述的化合物，其中，Het表示吡唑并嘧啶环体系。

9、根据权利要求6所述的化合物，其中，Het表示吡咯并嘧啶环体系。

10、根据权利要求6-9中的任意一项所述的化合物，其中，L为CHR²。

11、根据权利要求6-9中的任意一项所述的化合物，其中，L为-CHR²-NR²-。

12、根据权利要求6-9中的任意一项所述的化合物，其中，L为-CHR-S(O)_n-，且n为0或2。

13、根据权利要求10-12中的任意一项所述的化合物，其中，L含有手性中心，该手性中心为S立体化学构象。

14、根据权利要求1-11中的任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。

15、一种治疗血液性癌症的方法，该方法包括向被诊断为患有血液性癌症的患者给药有效量的权利要求1-14中的任意一项所述的化合物。

16、根据权利要求15所述的方法，其中，所述血液性癌症为白血病。

17、根据权利要求16所述的方法，其中，所述白血病为急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、或多发性骨髓瘤。

18、一种治疗炎症疾病或免疫疾病的方法，该方法包括向被诊断为患有炎症疾病或免疫疾病的患者给药有效量的权利要求1-14中的任意一项所述的化合物。

19、根据权利要求18所述的方法，其中，所述炎症疾病或免疫疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、全身性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合症、重症肌无力、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、血管炎、溶血性贫血、血小板减少症、牛皮癣、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、或过敏性鼻炎。

20、一种治疗高血压的方法，该方法包括向被诊断患有高血压的患者给药有效量的权利要求1-14中的任意一项所述的化合物。

21、一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1-14中的任意一项所述的化合物，该化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合在一起。

22、根据权利要求21所述的药物组合物，该药物组合物为用于口服的固体制剂。

23、权利要求1-14中的任意一项所述的化合物在制备药剂中的应用。

24、根据权利要求23所述的应用，其中，所述药剂是用来治疗血液性癌症或免疫疾病或高血压的药剂。

或其药学上可接受的盐。