JPH0720969B2 - ３，４―ジヒドロチエノ〔２，３―ｄ〕ピリミジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は免疫調節剤または制癌剤等として有用な新規2,
3−ジヒドロチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン化合物および
その塩ならびにその医薬用途に関する。

〔従来技術〕

チエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン化合物に関して既に数種
の類似化合物が報告されている。たとえば、ケミカル・
アブストラクツ,79,61411nには3,4−ジヒドロ−３−
（２−クロロフェニル）−2,6−ジメチル−４−オキソ
チエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが催眠作用を有するメタ
カロンアナログとして合成されているが、その作用は弱
い。特公昭47−42271号公報には、中枢神経抑制作用、
抗炎症作用を有するヘキサヒドロ−３−低級アルキル−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−１−オン
化合物が開示され、特開昭52−68197号公報には3,4−ジ
ヒドロ−６−（N,N−ジメチルスルファモイル−４−オ
キソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジンが抗菌作用、抗ウィ
ルス作用、抗バクテリア作用、植物生長調整作用を有す
る化合物の合成中間体として報告されている。

また、インド特許第151496号明細書には高脂血症治療に
用いうるある種のチエノピリミジン化合物が、そして、
Drugs of the Future第10巻第２号1885頁には当該イン
ド特許に包含される２−クロロメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
４（3H）−オンが低脂血剤として有用であることが記載
されている。

さらに、Arch.Pharm.第309巻908〜913頁（1976年）に
は、２−アミノメチル−３−（２−メチルフェニル）−
5,6,7,8−テトラヒドロ（１）ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕
ピリミジン−４（3H）−オン化合物が前記したようなメ
タカロン類縁体として合成された旨の報告がある。

ところで、近年免疫調節作用を有する薬剤が自己免疫性
疾患の予防または治療、癌の治療、制癌剤による副作用
の軽減、感染症の治療等に広く用いられている。なかで
も、自己免疫性疾患の一種である慢性関節リウマチに対
する薬剤としては注射または経口投与用金製剤にその有
用性は認められているものの、副作用が多いなどの問題
点を抱えている。したがって、優れた免疫調節作用を有
し、かつ副作用の少ない化合物が求められている。

〔発明が解決しようとする課題〕

以上の状況下、本発明者らは優れた免疫調節剤を提供す
ることを目的として鋭意検討した結果、新規な2,3−ジ
ヒドロチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン化合物またはその
塩が顕著な免疫調節作用のみならず制癌作用を示すこと
を見出し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式 ｛式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキレンを示す。R¹は水素；アルキル；アリール（当該
アリールは置換されていてもよい）；または−Ｎ（R⁷）
（R⁸）により表わされる基を表わす。ただし、R⁷および
R⁸は同一または異なって水素；アルキル；アラルキル
（当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
（当該アリールは置換されていてもよい）；シクロアル
キルを表わすか；またはR⁷とR⁸とが隣接する窒素原子と
ともに環を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸
素、硫黄、＞Ｎ−R⁹を任意に介在してもよい。〔ただ
し、R⁹は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホル
ミル；アラルキル（当該アラルキルは置換されていても
よい）；アリール（当該アリールは置換されていてもよ
い）；アリールアルケニル；複素環；アリールカルボニ
ル（当該アリールカルボニルは置換されていてもよ
い）；または複素環カルボニルを表わす。〕 R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素；ハロゲン；
ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキ
ル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；または−Ｎ（R¹⁰）
（R¹¹）により表わされる基を表わす。ただし、R¹⁰およ
びR¹¹は同一または異なって水素；アルキル；アルカノ
イル；またはアリールカルボニル（当該アリールカルボ
ニルは置換されていてもよい）を表わす。

R⁵は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
ル；またはアルコキシカルボニルを表わす。

R⁶は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
ル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル；ま
たは−SO₂N(R¹²)(R¹³)により表わされる基を表わす。た
だし、R¹²およびR¹³は同一または異なって水素；アルキ
ル；シクロアルキル；アラルキル（当該アラルキルは置
換されていてもよい）；アリール（当該アリールは置換
されていてもよい）；アリールアルケニル；アルキルま
たはアリール（当該アリールは置換されていてもよい）
で置換されたカルボニルアミノアルキルを表わすか；ま
たはR¹²とR¹³とが隣接する窒素原子とともに環を形成し
てもよく、その環はさらに窒素、酸素、＞Ｎ−R¹⁴を任
意に介在してもよい。ただし、R¹⁴は水素；ヒドロキシ
またはアルキル置換アミノが置換されていてもよいアキ
ル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキル（当該アラ
ルキルは置換されていてもよい）；アリール（当該アリ
ールは置換されていてもよい）；アリールアルケニル；
複素環；アリールカルボニル（当該アリールカルボニル
は置換されていてもよい）；または複素環カルボニルを
表わす。

R⁵、R⁶はともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖
を形成してもよい。ただし、R⁶が水素；ハロゲン；ニト
ロ；アミノ；シアノ；アルキル；またはアルコキシカル
ボニルを表わすとき、またはR⁵、R⁶がともに結合して炭
素数３〜６個のアルキレン鎖を形成する基を表わすと
き、R₁は−Ｎ（R⁷）（R⁸）（ただし、R⁷、R⁸は前記と同
義でる）を表わす。また、R⁵、R⁶がともに結合して炭素
数３〜６個のアルキレン鎖を形成する基を表わすとき、
R²、R³、R⁴はアルキル以外の基を表わす。｝ により表わされる3,4−ジヒドロチエノ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン化合物またはその塩、および一般式 ｛式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキレンを、R¹は水素；アルキル；アリール（当該アリ
ールは置換されていてもよい）；または−Ｎ（R⁷）
（R⁸）により表わされる基を表わす。ただし、R⁷および
R⁸は同一または異なって水素；アルキル；アラルキル
（当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
（当該アリールは置換されていてもよい）；シクロアル
キルを表わすか；またはR⁷とR⁸とが隣接する窒素原子と
ともに環を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸
素、硫黄、＞Ｎ−R⁹を任意に介在してもよい。〔ただ
し、R⁹は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホル
ミル；アラルキル（当該アラルキルは置換されていても
よい）；アリール（当該アリールは置換されていてもよ
い）；アリールアルケニル；複素環；アリールカルボニ
ル（当該アリールカルボニルは置換されていてもよ
い）；または複素環カルボニルを表わす。〕 R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素；ハロゲン；
ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキ
ル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；または−Ｎ（R¹⁰）
（R¹¹）により表わされる基を表わす。ただし、R¹⁰およ
びR¹¹は同一または異なって水素；アルキル；アルカノ
イル；またはアリールカルボニル（当該アリールカルボ
ニルは置換されていてもよい）を表わす。

R⁵は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
ル；またはアルコキシカルボニルを表わす。

R⁶は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
ル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル；ま
たは−SO₂N（R¹²）（R¹³）により表わされる基を表わ
す。ただし、R¹²およびR¹³は同一または異なって水素；
アルキル；シクロアルキル；アラルキル（当該アラルキ
ルは置換されていてもよい）；アリール（当該アリール
は置換されていてもよい）；アリールアルケニル；アル
キルまたはアリール（当該アリールは置換されていても
よい）で置換されたカルボニルアミノアルキルを表わす
か；またはR¹²とR¹³とが隣接する窒素原子とともに環を
形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、＞Ｎ−R
¹⁴を任意に介在してもよい。ただし、R¹⁴は水素；ヒド
ロキシまたはアルキル置換アミノが置換されていてもよ
いアルキル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキル
（当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
（当該アリールは置換されていてもよい）；アリールア
ルケニル；複素環；アリールカルボニル（当該アリール
カルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カ
ルボニルを表わす。

R⁵、R⁶はともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖
を形成してもよい。｝ により表わされる化合物またはその塩を有効成分として
含有することを特徴とする免疫調節剤または制癌剤に関
する。

上記の定義を各置換基毎にさらに詳細に説明する。

Ａに関して、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、プロピレン、イソプロピリデンを例示す
ることができる。

R¹に関して、アルキルとは直鎖または分枝鎖状の、好ま
しくは炭素数１〜５個のアルキル（メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチ
ルなど）をいう。

R¹に関して、アリール（当該アリールは置換されていて
もよい）とは、好ましくはアルキル（メチル、エチル等
の炭素数１〜４個のアルキル）、ハロゲン（塩素、臭
素、フッ素等）、アルコキシ（メトキシ、エトキシ等の
炭素数１〜４個のアルコキシ等）で置換されていてもよ
いフェニルをいう。

−Ｎ（R⁷）（R⁸）におけるR⁷とR⁸に関して、アルキルは
直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数１〜４個のア
ルキルであり、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第３級ブチルがあげられる。

R⁷とR⁸に関して、シクロアルキルは、好ましくは炭素数
３〜７個のシクロアルキルであり、たとえばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルがあげられる。

R⁷とR⁸に関して、アリールはアルコキシ（たとえばメト
キシ、エトキシ等の炭素数１〜４個のアルコキシ）、ハ
ロゲン（フッ素、塩素等）等で置換されていてもよく、
好ましくは炭素数６〜10個のアリールである。当該アリ
ールとしては、たとえばフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、ｏ−クロロフェニルがあげられる。

R⁷とR⁸に関して、アラルキルはアルキル（メチル、エチ
ル等の炭素数１〜４個のアルキル）等で置換されていて
もよく、好ましくは炭素数６〜10個のアリールと、好ま
しくは炭素数１〜４個のアルキルを有し、たとえばベン
ジル、ｐ−メチルベンジル、２−フェニルエチルがあげ
られる。

R⁷とR⁸とが隣接する窒素原子とともに環を形成する場
合、好ましくは４員〜８員の環であって、飽和、不飽和
の何れであってもよい。かかる環としては、１−ピロリ
ル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ等
があげられる。当該環は、さらに窒素、酸素、硫黄、＞
Ｎ−R⁹を任意に介在していてもよく、かかるものの例と
しては、たとえば１−ピペラジニル、１−ホモピペラジ
ニル、１−イミダゾリル、１−トリアゾリル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、チアゾリジニルがあげられる。

R⁹に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖のいずれでも
よく、好ましくは炭素数１〜６個のアルキルであり、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルがあげられる。当
該アルキルはヒドロキシで置換されていてもよく、かか
る基としてはたとえば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシプロピルがあげられる。ま
た、当該アルキルにアルキルアミノがモノまたはジ置換
された基としてはモノまたはジアルキルアミノアルキル
があげられ、当該アミノに置換されるアルキルは、通常
炭素数１〜４個のものであり、かかる置換アルキルとし
ては、たとえば２−メチルアミノエチル、２−ジエチル
アミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルがあげられ
る。

R⁹に関して、シクロアルキルは、好ましくは炭素数３〜
６個のシクロアルキルであり、たとえばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルがあげられる。

R⁹に関して、アリールはアルキル（メチル、エチル等の
炭素数１〜４個のアルキル）、アルコキシ（メトキシ、
エトキシ等の炭素数１〜４個のアルコキシ）、ハロゲン
（フッ素、塩素等）等で置換されていてもよい、好まし
くは炭素数６〜10個のアリールであり、当該アリールと
しては、たとえばｏ−メトキシフェニル、2,4−ジメト
キシフェニル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフェニル、3,4
−ジフルオロフェニルがあげられる。

R⁹に関して、アラルキルは好ましくは炭素数１〜３個の
アルキルと、好ましくは炭素数６〜10個のアリールを有
し、ハロゲン（フッ素、塩素等）、ハロゲン化アルキル
（トリフルオロメチル等）等で置換されていてもよい。
かかる基としてはたとえばベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｍ−トリフルオロメチルベンジル、ｏ−フルオロベ
ンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルが
あげられる。

R⁹に関して、アリールアルケニルは、直鎖または分枝鎖
状の、好ましくは炭素数２〜４個のアルケニルと、好ま
しくは炭素数６〜10個のアリールを有し、たとえばシン
ナミルがあげられる。

R⁹に関して、アリールカルボニルはヒドロキシ、ハロゲ
ン（フッ素、塩素等）等により置換されていてもよく、
好ましくは炭素数６〜10個のアリールを有するものであ
って、たとえばベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｏ
−ヒドロキシベンゾイルがあげられる。

R⁹に関して、複素環カルボニルにおける複素環は窒素、
酸素、硫黄などの複素原子を１個または２個有する飽和
あるいは不飽和の複素環であって、２環以上の縮合環で
あってもよく、たとえば２−フロイル、２−テノイル、
ニコチノイルがあげられる。

R²、R³、R⁴に関して、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素をいう。ハロゲンが置換されていてもよいア
ルキルは直鎖または分枝鎖状の好ましくは炭素数１〜４
個のアルキルであり、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、トリフルオ
ロメチルがあげられる。アルコキシは好ましくは炭素数
１〜４個のアルコキシであり、たとえばメトキシ、エト
キシ、プロポキシがあげられる。

−Ｎ（R¹⁰）（R¹¹）におけるR¹⁰、R¹¹に関して、アルキ
ルは直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数１〜４個
のアルキルであり、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルがあげられ
る。

R¹⁰、R¹¹に関して、アルカノイルは直鎖または分枝鎖状
の、好ましくは炭素数２〜５個のアルカノイルであり、
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ルがあげられる。

R¹⁰、R¹¹に関して、アリールカルボニルはハロゲン（フ
ッ素、塩素等）により置換されていてもよく、好ましく
は炭素数６〜10個のアリールを有し、たとえばベンゾイ
ル、ｐ−クロロベンゾイルがあげられる。

R⁵に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖状の、好まし
くは炭素数１〜４個のアルキルであり、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級
ブチルがあげられる。

R⁵に関して、アルコキシカルボニルは、好ましくは直鎖
または分枝鎖状の炭素数１〜４個のアルコキシを有し、
たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルがあげられ
る。

R⁶に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖状の、好まし
くは炭素数１〜４個のアルキルであり、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級
ブチルがあげられる。

R⁶に関して、アルコキシカルボニルは、好ましくは直鎖
または分枝鎖の炭素数１〜４個のアルコキシを有し、た
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルがあげられ
る。

R⁶に関して、ハロゲン化スルホニルにおけるハロゲンと
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいい、当該基として
は、たとえばクロロスルホニルがあげられる。

−SO₂N（R¹²）（R¹³）におけるR¹²、R¹³に関して、アル
キルは直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数１〜４
個のアルキルであり、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルがあげられ
る。

R¹²、R¹³に関して、シクロアルキルは好ましくは炭素数
３〜７個のシクロアルキルであり、たとえばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルがあげられる。

R¹²、R¹³に関して、アリールはアルキル（メチル、エチ
ル等の炭素数１〜４個のアルキル）、アルコキシ（メト
キシ、エトキシ等の炭素数１〜４個のアルコキシ）、ハ
ロゲン化アルキル（トリフルオロメチル等）等で置換さ
れていてもよく、好ましくは炭素数６〜10個のアリール
であり、たとえばフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ
−トリル、ｍ−トリフルオロメチルフェニルがあげられ
る。

R¹²、R¹³に関して、アラルキルは好ましくは炭素数１〜
３個のアルキルと好ましくは炭素数６〜10個のアリール
を有し、ハロゲン（フッ素、塩素等）等で置換されてい
てもよい。かかる基としてはたとえばベンジル、ｐ−フ
ルオロベンジルがあげられる。

R¹²、R¹³に関して、アリールアルケニルは直鎖または分
枝鎖状の、好ましくは炭素数２〜４個のアルケニルと、
好ましくは炭素数６〜10個のアリールを有し、たとえば
シンナミルがあげられる。

R¹²、R¹³に関して、アルキル置換カルボニルアミノアル
キルにおけるアルキル置換カルボニルは直鎖または分枝
鎖状の好ましくは炭素数２〜５個のアルカノイルであ
り、アルキルは直鎖または分枝鎖状の好ましくは炭素数
１〜６個のアルキルであり、たとえば２−アセチルアミ
ノエチル、４−アセチルアミノブチル、６−プロピオニ
ルアミノヘキシルがあげられる。また、アリール置換カ
ルボニルアミノアルキルのアリールはハロゲン（フッ
素、塩素等）等で置換されていてもよく、好ましくは炭
素数６〜10個のアリールであり、アルキルは上述の通り
直鎖または分枝鎖状の好ましくは炭素数１〜６個のアル
キルである。かかる基としては、たとえば４−ベンゾイ
ルアミノブチル、６−（ｐ−クロロベンゾイル）アミノ
ヘキシルがあげられる。

R¹²とR¹³とが隣接する窒素原子とともに環を形成する場
合、好ましくは４員〜８員の環であって、飽和、不飽和
の何れであってもよい。かかる環としては、たとえば１
−ピロリル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペ
リジノなどが挙げられる。当該環は、さらに窒素、酸
素、硫黄、＞Ｎ−R¹⁴を任意に介在していてもよく、か
かるものの例としては、たとえば１−ピペラジニル、１
−ホモピペラジニル、１−イミダゾリル、１−トリアゾ
リル、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリジニルが
あげられる。

R¹³に関して、アルキル置換アミノが置換されていても
よいアルキル；シクロアルキル；アリール（当該アリー
ルは置換されていてもよい）；アラルキル（当該アラル
キルは置換されていてもよい）；アリールアルケニル；
複素環；ホルミル；アリールカルボニル（当該アリール
カルボニルは置換されていてもよい）；および複素環カ
ルボニルとしては、それぞれR⁸に関して述べたと同様の
ものが例示される。

R⁵、R⁶がともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖
を形成する基とは、隣接するチオフェン環とシクロペン
タチオフェン環、テトラヒドロベンゾチオフェン環、シ
クロヘプタチオフェン環を形成する。

本発明化合物の式（Ｉ）で表わされる化合物の塩は塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、およびシュウ酸、フ
マル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、
サリチル酸等の有機酸との医薬上許容されうる酸付加塩
が好ましい。また、水和物（１水和物、1/2水和物、1/4
水和物等）も含まれる。

本発明化合物（Ｉ）中、キラル炭素原子が存在する場合
は、本発明はそれぞれの光学異性体をも包含するもので
ある。

一般式（Ｉ）の化合物中、好ましい化合物群はR⁶が−SO
₂N（R¹²）（R¹⁰）（ただし、R¹²、R¹³は前記と同義であ
る。）を表わす化合物、あるいは、R⁶が水素；ハロゲ
ン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキル；またはアルコ
キシカルボニルを表わすか、またはR⁵、R⁶がともに結合
して炭素数３〜６個のアルキレン鎖を形成する基を表わ
し、かつR¹が−Ｎ（R⁷）（R⁸）（ただし、R⁷、R⁸は前記
と同義である。）を表わす化合物である。また、より好
ましい化合物は、3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフ
ェニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）メチ
ル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェ
ニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル
−5,6−ジメチル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン;3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（２−クロロフ
ェニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）メチ
ル−４−オキソ（１）ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン;3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６
−エトキシカルボニル−２−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）メチル−５−メチル−４−オキソチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフ
ェニル）−２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイ
ルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒドロ−３−
（２−クロロフェニル）−６−エチル−２−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）メチル−４−オキソチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒドロ−３−（２−フルオ
ロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフ
ェニル）−２−モルホリノメチル−４−オキソ−６−ス
ルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒ
ドロ−６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル−４−オキソ
チエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒドロ−６−ク
ロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（４−エチル
−１−ピペラジニル）メチル−４−オキソチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン;3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロ−
４−ニトロフェニル）−２−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）メチル−６−ニトロ−４−オキソチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン；および3,4−ジヒドロ−３−（２−
クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジンならびにその塩および水和物か
ら選ばれる化合物である。

本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、たとえば次の
方法によって製造することができる。

第１法 式（II） （式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義で
ある。） により表わされる化合物をハロゲノスルホン酸（特に、
クロロスルホン酸）、ハロゲン化スルフリル（特に、塩
化スルフリル）と反応させることによって、またはスル
ホン化後、ハロゲン化することによって式（III） （式中、X¹はハロゲンを表わし、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴お
よびR⁵は前記と同意義である。） により表わされる化合物が製造される。

本反応は、たとえば次のようにして行われる。

即ち、式（II）の化合物を、無溶媒あるいはクロロホ
ルム、四塩化炭素等の有機溶媒中、クロロスルホン酸と
室温から100℃の温度（好ましくは70〜100℃）にて反応
させるか、式（II）で表わされる化合物を、テトラヒ
ドロフラン、ヘキサン等の有機溶媒中、塩化スルフリル
と反応させるか、式（II）の化合物を、発煙硫酸ある
いは95％硫酸−無水酢酸にて70〜100℃に加熱後、塩基
処理して得られたスルホン酸塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩等）を五塩化リン、オキシ塩化リンと加熱（100〜2
00℃）することによって製造することができる。

なお、式（II）の化合物は、ケミカル・アブストラク
ツ,79,61411nおよびM.S.Mankasらの方法（J.Med.Chem.1
5,106（1972））に記載の方法等によって製造すること
ができる。

第２法 式（III）の化合物は、さらに次のようにして製造する
ことができる。

式（II）の化合物をニトロ化することによって式（I
V） （式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義で
ある。） により表わされる化合物を製造する。

当該ニトロ化反応は、自体公知の方法、たとえば硫酸の
存在下、硝酸と50〜60℃に加熱する方法、硝酸無水酢酸
にて低温下反応させる方法、発煙硝酸−氷酢酸法等によ
って行われる。

式（IV）の化合物を還元することによって式（Ｖ） （式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義で
ある。） により表わされる化合物を製造する。

当該還元としては、化学的還元、たとえば酸性条件下で
の還元（亜鉛、鉄、塩化スズ等と酢酸、濃塩酸等とによ
る）、硫化物による還元（硫化ナトリウム、ポリ硫化ナ
トリウム、硫化水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、
硫化アンモニウム等と含水アルコール系溶媒中加熱還流
する方法）、ラネーニッケル、10％パラジウム／炭素、
酸化パラジウム等を触媒として水素添加する方法等が例
示される。

式（Ｖ）の化合物をジアゾ化後、ハロゲン化第二銅−
二酸化硫黄で処理することによって式（III）の化合物
が製造される。

即ち、式（Ｖ）の化合物に亜硝酸ナトリウム、強酸（硫
酸、濃塩酸、臭化水素等）および弱酸（酢酸等）を０〜
５℃にて反応させることによってジアゾニウム塩を製造
し、これをハロゲン化第二銅（塩化第二銅、臭化第二銅
等）と二酸化硫黄の酢酸溶液中へ加えることによって、
式（III）の化合物、たとえば６−塩化スルホニル置換
化合物、６−臭化スルホニル置換化合物が製造される。

第３法 式（III）の化合物と式（VI） （式中、R¹²およびR¹³は前記と同意義である。） により表わされる化合物とを反応させることによって式
（VII） （式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹²およびR¹³は前記
と同意義である。） により表わされる化合物を製造することができる。

本反応は、好ましくは水またはクロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、エーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒
中、あるいはそれらの混合溶媒中で行われる。また、本
反応は適当な有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン
等）あるいは無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下に行われる。反応
温度は、好適には−20℃〜溶媒の沸点までの温度であ
る。

第４法 式（VIII） 式中、X²はハロゲンであり、Ａ、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹²
およびR¹³は前記と同意義である。） により表わされる化合物と式（IX） （式中、R⁷およびR⁸は前記と同意義である。） により表わされる化合物とを反応させることによって式
（Ｘ） （式中、Ａ、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹²およびR¹³は
前記と同意義である。） により表わされる化合物を製造することができる。

当該反応は、通常適当な溶媒（水、アセトン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド等、またはそれらの混合溶媒）中、有機塩
基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン等）または無機塩基
（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等）の存在下、０〜80℃の温度で実施される。

式（VIII）の化合物は式（VII）の化合物（但し、R¹は
水素またはアルキルを示す。）をＮ−ブロモサクシンイ
ミド、Ｎ−クロロサクシンイミド、臭素、塩素、フッ素
などのハロゲン化剤と反応させることにより製造され
る。

本ハロゲン化反応は、通常酢酸、四塩化炭素、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等の
有機溶媒中、過酸化物（ジベンゾイルパーオキサイド、
ｍ−クロロ過安息香酸、ｔ−ブチルハイドロパーオキサ
イド、過酢酸等）またはアゾイソブチロニトリル（AIB
N）の存在下、または光照射下に行われる。

第５法 式（II）の化合物をＮ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−
クロロサクシンイミド、臭素、塩素、フッ素などのハロ
ゲン化剤と反応させることにより、式（XI） （式中、Halは塩素、臭素、フッ素を示し、Ａ、R¹、
R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義である。） により表わされる化合物を製造する。

ハロゲン化反応は、第４法に記載の条件下に進行する。

式（XI）の化合物をジメチルホルムアミドまたはピリ
ジン等の有機溶媒中、150〜250℃でシアン化第一銅と処
理することにより、式（XII） （式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義で
ある。） により表わされる化合物が製造される。

第６法 式（XIII） （式中、R¹ _aは水素、ハロゲン、アルキルまたはアリー
ルを示し、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記と同意義であ
る。） により表わされる化合物を閉環するか、また、R¹ _aがハ
ロゲンの場合には式（IX）の化合物と反応させた後に閉
環することによって式（Ｉ）の化合物が製造される。

本閉環反応は、式（XIII）の化合物を無水ベンゼン、無
水トルエン、無水キシレン等の溶媒中、オキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、塩化チ
オニル等の存在下に加熱還流することによって行われ
る。

R¹ _aがハロゲンの場合、式（IX）の化合物の反応は第４
法と同様に行われる。

式（XII）の化合物は式（IV） （式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記と同意義であ
る。） により表わされる化合物と式（XV） R¹ _a−ACOOH （XV） （式中、R¹ _aは前記と同意義である。） により表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反
応させることによって製造される。

式（XV）の化合物の反応性誘導体としては、酸ハライ
ド、酸無水物、活性アミン、活性エステル、ニトリル等
が例示される。また、式（XV）の化合物またはその反応
性誘導体としては、具体的には、たとえば、酸ハライド
類（アセチルクロライド、クロロアセチルクロライド
等）、アセトニトリル類（クロロアセトニトリル、ブロ
モアセトニトリル等）、アセトアミド類（クロロアセト
アミド）等が例示される。

本反応は、適当な溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、
トルエン、バンゼン等）中、塩基（トリエチルアミン、
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下
に、０〜50℃で反応させることによって行われる。

第７法 式（XVI） （式中、R¹ _a、R⁵およびR⁶は前記と同意義である。） により表わされる化合物を式（XVII） （式中、R²、R³およびR⁴は前記と同意義である。） により表わされる置換アニリン共存下、閉環するか、ま
たはR¹ _aがハロゲンを示す場合は式（IX）の化合物と反
応することによって式（Ｉ）の化合物が得られる。

本反応は、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル
等と加熱還流により行われ、反応温度は、R¹ _aがハロゲ
ンを示す場合の式（IX）の化合物との反応は第４法と同
様である。好適には30〜70℃である。

式（Ｉ）の化合物は自体既知の方法にて医薬上許容され
うる塩とされ、また該塩は自体既知の方法にて遊離の化
合物とされる。

また、式（Ｉ）の化合物中、キラル炭素原子が存在する
場合は、一般にラセミ体として得られるが、これは常法
により光学異性体に分割することにより光学活性な化合
物を得ることができるし、または光学活性な原料化合物
を用いることによっても合成することができる。

〔作用・効果〕

本発明の目的化合物である式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容される塩はヒト、ウシ、ウマ、イヌ、マウ
ス、ラット等の哺乳動物に対して抗体産生抑制作用、遅
延型過敏反応増強作用等の免疫調節作用および制癌作用
を有し、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、
強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性結合組織病、結
節性動脈周囲炎、壊死性血管炎などの全身性（臓器非特
異性）自己免疫疾患、自己免疫疾患；自己免疫性甲状腺
疾患、自己免疫性糖尿病、重症筋無力症、シェーグレン
症候群、抗GBM抗体病（自己免疫性腎炎）、自己免疫性
心疾患、自己免疫性血液疾患、自己免疫性肝疾患などの
臓器特異性自己免疫疾患などの予防または治療剤、また
はヒトおよび各種哺乳動物の皮膚、骨髄のほか様々な臓
器の移植時における拒絶反応の抑制剤あるいは制癌剤と
して有用である。

薬理実験例1.抗体産生抑制作用 雄性MRL/lマウス（一群６匹）を用いて、12〜15週令の
４週間の間、0.5％メチルセルロースに懸濁した試験化
合物を経口投与（10mg/kg）し、16週令の時点で眼底採
血により血清を採取した。この血清中に含まれるIgG、I
gM、抗DNA抗体およびIgMリウマチ因子量を標準的ELISA
法により測定し、対照群に対する抑制率（％）を求め、
第１表に結果をまとめた。また、これらの実験群に関し
てはこの後もさらに投与を続け、最終死亡日を確認し、
平均生存日数を算出した（表には対照群を100％とした
ときの比率を示す）。なお、対照群としては0.5％メチ
ルセルロースを同じ期間腹腔内投与した。

第１表に示したように、本発明化合物は、経口投与にお
いて、自己免疫疾患モデルMRL/lマウスの加齢に伴う抗
体産生の上昇に対して抑制効果を示し、また、延命傾向
も示すことが認められた。

薬理実験例2.アジュバント関節炎に対する作用 （ａ）予防実験 ８〜10週令の雄性Lewisラット（成和実験動物供給）を
１群８匹とし、アジュバントとして流動パラフィンに懸
濁した結核死菌（R₃₅H₅型）0.5mg/0.1mlを尾根部皮内に
接種した。試験化合物は感作日から21日目まで１日１回
経口投与した。足容積の測定はアジュバント接種前およ
び接種後10、15、18、21および28日目に水置換法で測定
し、効果の判定はアジュバント接種前の足容積を基準
に、各々の時点での変化値を求め、対照群に対する有意
性を一元配置分散分析法で行った。抑制率は21日目の変
化値から求めた。その結果、実施例２の化合物および実
施例11の化合物は30mg/kg経口投与でそれぞれ34.6％、5
5.3％の抑制率を示した。

（ｂ）治療実験 （ａ）と同様に感作し、15日目に関節炎を発症した動物
を選び、１群７匹とした。試験化合物は15日から30日目
まで１日１回経口投与した。効果の判定は15日目の足容
積を基準とした30日目の変化値から対照群に対する抑制
率を求めた。その結果、実施例２の化合物は10mg/kg投
与で95.0％、30mg/kg投与で139.6％の抑制率を、実施例
11の化合物は10mg/kg投与で124.8％、30mg/kg投与で13
2.7％の抑制率を示した。

薬理実験例3.ラットコラーゲン関節炎に対する作用 （ａ）予防実験 体重150〜200gの雄性Sprague−Dawleyラットの除毛した
背部皮内にII型コラーゲン乳濁液1ml（0.1N酢酸2mg/ml
とFreund's incomplete adjuvantの1:1エマルジョン）
を５ヵ所に分割して投与し、７日後に尾根皮内に前述の
乳濁液0.2mlを投与し、再感作を行った。試験化合物液
は感作日から27日まで１日１回経口投与した。足容積は
コラーゲン投与前から経時的に測定し、投与前の足容積
を基準に変化値を求め、一元配置分散分析を行い、対照
群に対する有意性を検討した。抑制率は19日目の変化値
から求めた。その結果、実施例11の化合物は10mg/kg投
与で24.1％、30mg/kg投与で45.4％の抑制率を示した。

（ｂ）治療実験 （ａ）と同様に感作し、14日目に関節炎を発症した動物
を選び、１群６匹とした。試験化合物液は14日から27日
まで１日１回経口投与した。効果の判定は14日目の足容
積を基準とした30日目の変化値から対照群に対する抑制
率を求めた。実施例11の化合物は30mg/kg投与で192.5％
の抑制率を示した。

薬理実験例4.マウス糸球体腎炎に対する作用 マウスの腎皮質より得たGBM（Glomerular basement mem
brane）高含有画分を生理食塩水溶液に20％になるよう
に懸濁し、Freund's complete adjuvant（以下FCAと言
う）と1:1のエマルジョンを作成し、このエマルジョン3
mlを脱毛したウサギ背部皮内に数カ所に分割して投与し
た。これを１週毎に計５回感作し、最終感作から10日目
にウサギ頸動脈より全採血し抗GBM血清を得た。次に、
ウサギ免疫グロブリン（RGG、シグマ社）を生理食塩水
溶液に溶解した液（4mg/ml）とFCAとの1:1のエマルジョ
ンを作成し、このエマルジョン3mlを脱毛したウサギ背
部皮内に数カ所に分割して投与した。これを１週毎に計
５回感作し、最終感作から10日目にウサギ頸動脈より全
採血し抗GBM血清を得た。次に、ウサギ免疫グロブリン
（RGG、シグマ社）を生理食塩水溶液に溶解した液（4mg
/ml）とFCAとの1:1のエマルジョンを体重20g前後の雌性
C57Bl/6マウス（１群９〜10匹）腹腔内に0.25ml投与し
て、マウス糸球体腎炎を作成した。５日後、尾静脈より
抗GBM血清を0.05ml静脈内投与し、経日的に尿タンパク
量を測定した。尿タンパク量は陰性０点、痕跡１点、30
mg/dl2点、100mg/dl3点、300mg/dl4点および2000mg/dl
以上５点でスコアを求め、各群の平均スコアを算出し
た。試験化合物液は抗GBM血清投与より15日間連続投与
した。作用は、抗GBM血清投与日の尿タンパク量のスコ
アを基準に16日目の変化値から対照群に対する抑制率に
より評価した。その結果、実施例11の化合物は10mg/kg
投与で35.2％、30mg/kg投与で92.9％の抑制率を示し
た。

薬理実験例5.実験的アレルギー性脳脊髄炎に対する作用 モルモット脳脊髄を0.5％フェノール溶液により40％エ
マルジョンを作製し、これに等量のFreund's complete
adjuvantを加えてエマルジョンとし、１群10匹の雄性Wi
starラット（体重270〜330g）の両後肢足蹠に0.1mlずつ
注射した。同時に、２×10⁹個/mlの百日咳死菌を両大腿
筋肉内に0.125mlずつ注射して感作した。実験的アレル
ギー性脳脊髄炎の発症の判定はLevineらの方法（Arch.I
nt.Pharmacodyn.Ther.第230巻第309頁1977年）にしたが
って初期症状である尾の麻痺で行い、結果は平均発症日
数で求めた。なお、試験化合物液は感作日から20日間連
続経口投与した。実施例11の化合物を30mg/kg投与した
ところ、平均発症日は20.5±2.30日で、一方、対照群の
それは12.0±0.35日であった。したがって、実施例11の
化合物は実験的アレルギー性脳脊髄炎の発症日を有意に
遅延させ、その発症率を50％低下させた。

薬理実験例6.遅延型過敏反応増強作用 遅延型過敏症はUyekiらの方法（Proc.Soc.Exptl.Biol.M
ed.第132巻第1140〜1146頁1969年）に準じて誘発した。
メチル化ヒト血清アルブミン抗原はCrowleらの方法 （J.Allergy第42巻第140〜156頁1968年）により調製し
た。0.25％メチル化ヒト血清アルブミン溶液を１群７〜
９匹のマウス背部皮下に0.1ml注射して感作した。試験
化合物液の最終投与１時間後に、0.1％メチル化ヒト血
清アルブミン溶液をマウス左後肢足蹠皮下に0.025ml注
射し、その24時間後にBabaらの測定方法（Acta Path.Ja
p.第27巻第165〜183頁1977年）により、足の長さ（mm）
を実体顕微鏡下で、10倍に拡大して測定した。抗原誘発
注射前後の測定値の差を求め、結果は平均値とその標準
誤差で示し、一元配置で有意差検定を行った。

なお、試験化合物はすべて0.5％メチルセルロース溶液
に溶解または懸濁して試験化合物液とし、その投与は感
作日から３日間連続経口投与した。実施例１の化合物は
10mg/kg投与で0.98±0.12mmの厚さを示し、メチル化ヒ
ト血清アルブミン誘発遅延型過敏症を有意に増強した。

薬理実験例7.マウスP388白血病細胞に対する作用 雌性CDF1マウスに１×10⁶個のマウスP388白血病細胞を
腹腔内移植し、移植翌日より５日間連日（１日１回）試
験化合物を腹腔内に投与した。１群６匹のマウスの生死
を観察し、生存日数の平均値（MST）から次式によりT/C
（％）値を求めた。

T/C（％）＝ （処置群のMST/無投与群のMST）×100その結果、実施例
11の化合物は250mg/kg投与でT/C＝212％を、500mg/kgで
T/C＝245％を示した。

毒性試験 実施例２および11の化合物1000mg/kgをそれぞれラット
に経口投与したところ、全例生存した。

本発明の式（Ｉ）の化合物その医薬上許容される塩を医
薬として用いる場合、適当な担体、賦形剤、希釈剤等と
混合して、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、
坐剤、軟膏剤等の形態で経口的または非経口的に投与さ
れ得る。投与量は患者の症状、体重、年齢等により変わ
り得るが、たとえば制癌や免疫抑制の用途に対して経口
的に投与する場合、通常成人１日当たり、10〜500mgを
１回から数回に分けて投与するのが適当である。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−ク
ロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン クロルスルホン酸140mlに、室温で3,4−ジヒドロ−３−
（２−クロロフェニル）−２−メチル−４−オキソチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン54.8gを少量ずつ加える。油浴
にて70〜75℃に加熱、1.5時間攪拌後、反応混合物を冷
やし、氷水2l中に注意深く注ぐ。析出する結晶を吸引濾
過し、融点172〜174℃の標題化合物65gを得る。

実施例２ 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−メ
チル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−ク
ロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン23gをテトラヒドロフラン200ml中に懸
濁させ、これをアンモニア水200ml中に一度に注ぐ。室
温で40分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残査に水を加
え、結晶を吸引濾過し、融点251℃の標題化合物15.8gを
得る。

実施例３ 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−メ
チル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニ
ル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン・塩酸塩 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−ク
ロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン5.0gにジクロロメタン80ml、トリエチ
ルアミン4.5ml、Ｎ−メチルピペラジン1.4gを加え、室
温で20分攪拌する。反応混合物を水洗後、濃縮残査に塩
酸ガス飽和イソプロピルアルコールを加え、塩酸塩と
し、メタノールから再結晶して、融点295〜297℃の標題
化合物3.2gを得る。

実施例４ 3,4−ジヒドロ−６−〔Ｎ−（４−アセチルアミノブチ
ル）スルファモイル〕−３−（２−クロロフェニル）−
２−メチル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−ク
ロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン8.0gにジクロロメタン150ml、４−ア
セチルアミノブチルアミン3.3g、トリエチルアミン5.9m
lを加え、室温にて３時間攪拌する。反応混合物を水洗
し、濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、油状物5.71gを得、酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化して、融点203〜206℃（分解）の標題化合物4.
44gを得る。

実施例５ 3,4−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロロ
フェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−メ
チル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン105.5gに酢酸１を加え、油浴100℃で
加熱しながら、１時間15分かけて臭素を滴下する。反応
混合物を２時間攪拌還流後、濃縮し、残査をエタノール
から結晶化して、融点190〜192℃の標題化合物110gを得
る。

実施例６ 3,4−ジヒドロ−２−アセトキシメチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロロ
フェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン10.5gにジメチルホルムアミド10
0ml、酢酸ナトリウム6.0gを加え、80℃で２時間攪拌す
る。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水
洗、濃縮して残査8.7gを得る。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、油状物5.3gを得る。こ
れをエタノールから結晶化し、融点192.5〜194℃の標題
化合物3.4gを得る。

実施例７ 3,4−ジヒドロ−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシメチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−２−アセトキシメチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン9.3gにメタノール200ml、水30
mlおよび濃塩酸14.3mlを加え、２時間攪拌還流する。反
応混合物を濃縮し、残査をメタノールから結晶化させ、
淡黄色結晶6.2gを得、これをメタノールから再結晶して
融点259℃（分解）の標題化合物2.6gを得る。

実施例８ 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（Ｎ−プロピルカルバモイルオキシメチル）−４−オキ
ソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシメチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン1.5gにピリミジン50mlおよび
プロピルイソシアネート2mlを加え、75℃にて１時間攪
拌する。反応混合物を濃縮し、残査に水を加え、次に稀
塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出、水洗す
る。

濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、油状物1.9gを得、これをエタノールから結晶化
し、融点169〜170℃（分解）の標題化合物1.1gを得る。

実施例９ 3,4−ジヒドロ−（２−クロロフェニル）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニルメチル）−４−オキソ−６−
スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロロ
フェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン5.0gにジメチルホルムアミド50m
l、Ｎ−メチルピペラジン1.5gおよび炭酸カリウム3.2g
を加え40℃で1.5時間攪拌する。反応混合物を水にあ
け、酢酸エチルで抽出し、濃縮残査をエタノールから結
晶化、次にメタノール−クロロホルムから再結晶し、融
点233.5〜234℃（分解）の標題化合物1.9gを得る。塩酸
塩の融点は246〜247℃（分解）を示す。

実施例10 3,4−ジヒドロ−６−〔Ｎ−（４−アセチルアミノブチ
ル）スルファモイル〕−３−（２−クロロフェニル）−
２−（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−４−オ
キソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン・塩酸塩 3,4−ジヒドロ−６−〔Ｎ−（４−アセチルアミノブチ
ル）スルファモイル〕−３−（２−クロロフェニル）−
２−メチル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン3
gに酢酸50mlを加え、100〜110℃にて加熱攪拌下2mlの酢
酸に溶かした臭素1.23gを40分かけて滴下する。次に４
時間105℃で攪拌後、反応混合物を濃縮し、4.24gの残査
を得る。これに、ジメチルホルムアミド30ml、Ｎ−エチ
ルピペラジン1.1g、炭酸カリウム1gを加え、室温で６時
間攪拌する。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽
出し、濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、油状物3.1gを得る。塩酸ガス飽和エタノー
ルで塩酸塩とし、アセトン−メタノール−エタノールか
ら結晶化および再結晶して、融点160〜165℃の標題化合
物0.40gを得る。

実施例11 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−４−オキソ
−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロロ
フェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン3gにジメチルホルムアミド40m
l、１−エチルピペラジン0.8mlおよび炭酸カリウム2.7g
を加え室温で１時間攪拌する。反応混合物を水にあけ、
クロロホルムで抽出し、濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチルから結晶化
し、さらにエタノールから再結晶すると融点203〜204℃
（分解）の標題化合物320mgを得る。

実施例12 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−5,6−ジメ
チル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−２−クロロメチル−３−（２−クロロ
フェニル）−４−5,6−ジメチル−オキソチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン15.0gをクロロホルム300mlに溶解し、炭
酸カリウム5.8gを加え、さらに１−エチルピペラジン5.
8gを滴下し、４時間加熱還流する。反応溶液を濾過し、
濾液を減圧下濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、淡黄色結晶として融点12
6〜129℃の標題化合物7.0gを得る。この化合物を塩酸−
メタノール溶液にて塩酸塩とし再結晶すると、融点263
〜265℃（分解）を示す標題化合物の２塩酸塩4gを得
る。

実施例13 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−
４−オキソ（１）ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−２−クロロメチル−３−
（２−クロロフェニル）−４−オキソ（１）ベンゾチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン820mgをクロロホルム40mlに溶
解し、炭酸カリウム300mgを加え、さらに１−エチルピ
ペラジン310mgを滴下し、５時間加熱還流する。反応液
を濾過し、濾液を減圧下濃縮し油状物を得、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し精製する。得られる白
色結晶をエタノールから再結晶すると、融点140〜142℃
の標題化合物680mgを得る。

実施例14 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−エ
トキシカルボニル−２−（４−エチル−１−ピペラジニ
ルメチル）−５−メチル−４−オキソチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン・1/4水和物 アセト酢酸エチル16.7g、Ｎ−（２−クロロフェニル）
シアノアセトアミド25g、硫黄4gおよびエタノール100ml
中に室温にて攪拌下モルホリン20mlを加え、50℃で６時
間攪拌する。反応液中に残る硫黄を濾過後、反応液を室
温で一晩放置した。析出する結晶を濾取すると、Ｎ−
（２−クロロフェニル）−２−アミノ−５−エトキシカ
ルボニル−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
9.49gを得る。このものを酢酸100mlに溶かしクロロアセ
チルクロライド6.35mlを加え１時間還流する。反応液を
氷水にあけ析出する結晶を濾取し、80℃で30分乾燥する
と、Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−クロロアセチル
アミノ−５−エトキシカルボニル−４−メチルチオフォ
ン−３−カルボキサミド10gを得る。

このクロロアセチルアミノ化合物をオキシ塩化リン120m
lに溶かし10時間還流する。氷水にあけ析出する結晶を
濾取し、クロロホルムに溶解し芒硝で乾燥後、クロロホ
ルムを留去し残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化す
ると、3,4−ジヒドロ−２−クロロメチル−３−（２−
クロロフェニル）−６−エトキシカルボニル−５−メチ
ル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン2.9gを得
る。

この結晶をクロロホルム15mlに溶かし炭酸水素ナトリウ
ム2gおよび１−エチルピペラジン1.5mlを加え60℃で３
時間攪拌する。反応液を水で洗浄し芒硝で乾燥後、クロ
ロホルムを留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し
同溶媒で再結晶すると、融点135〜138℃（分解）の標題
化合物0.4gを得る。

実施例15 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−エ
チル−２−（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−
４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン・２塩酸塩 3,4−ジヒドロ−２−クロロメチル−３−（２−クロロ
フェニル）−６−エチル−４−オキソチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン1.0gをクロロホルム30mlに溶かし、炭酸
カリウム0.50gおよび１−エチルピペラジン0.55mlを加
え、50℃にて２時間攪拌する。反応液を水で洗浄し芒硝
で乾燥後、クロロホルムを留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた油状物
に塩酸−メタノールを加えて結晶化しメタノール−エタ
ノールから再結晶すると融点240〜244℃（分解）の標題
化合物0.58gを得る。

実施例16 3,4−ジヒドロ−６−ブロモ−３−（２−クロロフェニ
ル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−
４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−メ
チル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン22.85g
をクロロホルムに溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド1
9.5gと痕跡量の過酸化ベンゾイルを加え10時間還流す
る。反応液中に析出している結晶を除去後、溶媒を留去
して残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化すると、融
点164.5〜166.5℃の3,4−ジヒドロ−６−ブロモ−３−
（２−クロロフェニル）−２−メチル−４−オキソチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン22.95gを得る。

3,4−ジヒドロ−６−ブロモ−３−（２−クロロフェニ
ル）−２−メチル−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン15gに酢酸100mlを加え、攪拌還流下、シュウ素6.
75gをゆっくり滴下した。酢酸を留去し残渣をエタノー
ルから結晶化し結晶13.87gを得る。このものをジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し炭酸カリウム3gおよび１−エ
チルピペラジン6mlを加え、室温で15分攪拌する。反応
液をクロロホルムで希釈後、水で洗浄し芒硝で乾燥す
る。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、油状物3.4gを得、ヘキサン
−酢酸エチルから結晶化し、同溶媒で再結晶すると融点
155〜157.5℃の標題化合物750mgを得る。

実施例17 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）−２−（４−エチルピペラジニル−１−メチル）−
６−ニトロ−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
・２塩酸塩・1/2水和物 発煙硝酸100mlと硫酸100mlの混合液に氷冷下3,4−ジヒ
ドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−４−
オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン9.56gを加え、氷冷
下30分、その後徐々に室温に戻し室温で１時間攪拌す
る。反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、クロ
ロホルムに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後、芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエタノール
−酢酸エチルから結晶化すると、融点166〜168℃の3,4
−ジヒドロ−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）
−２−メチル−６−ニトロ−４−オキソチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン10.8gを得る。

3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）−２−メチル−６−ニトロ−４−オキソチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン5gに酢酸50mlを加え、攪拌還流下、
シュウ素2.8gを滴下し、滴下後１時間攪拌還流する。反
応液を濃縮し、残渣をエタノールから結晶化すると、融
点198〜204℃の3,4−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３
−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチル−
６−ニトロ−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
5.65gを得る。

3,4−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロロ
−４−ニトロフェニル）−２−メチル−６−ニトロ−４
−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン5.6gをクロロホ
ルムに溶かし炭酸水素ナトリウム2.3gおよび１−エチル
ピペラジン2.1mlを加えて、５時間攪拌還流する。反応
液を水で洗浄し芒硝で乾燥後、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた油状
物に塩酸−メタノールを加え塩酸塩の結晶とし、メタノ
ールから再結晶すると融点320℃以上の標題化合物0.13g
を得る。

実施例18 3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−エ
チル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン クロロスルホン酸10mlに室温で3,4−ジヒドロ−３−
（２−クロロフェニル）−２−エチル−４−オキソチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン3.14gを少量ずつ加える。油浴
にて70〜75℃に加熱し、1.5時間攪拌後、反応混合物を
冷やし氷水中に注ぐ。析出する結晶を吸引濾過し、次に
これをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、アンモニア水
30mlに注ぐ。室温で30分攪拌後、反応混合物を濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製後、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、酢酸エチル
−メタノールから再結晶すると融点253℃の標題化合物2
37mgを得る。

上記実施例と同様にして、第２表の実施例19〜58の化合
物が製造される。

以上の実施例と同様にして、次の化合物を製造すること
ができる。

○3,4−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−２
−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−４−オキソ
−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−ベンゾイルオキシメチル−３−
（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−スルファ
モイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−２
−〔（４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−シアノフェニル）−２−
〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−４−オ
キソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン ○3,4−ジヒドロ−２−〔（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）メチル〕−３−（２−ニトロフェニル）−４−オ
キソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−６
−（１−イミダゾリル）クルホニル−２−〔（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−４−オキソチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−〔（４−（４−エトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル）メチル〕−４−オキソ−３
−フェニル−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−アミノフェニル）−２−
〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−６−ス
ルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
２−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−４
−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン ○3,4−ジヒドロ−２−〔（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）メチル〕−４−オキソ−６−スルファモイル−３
−（２−トリフルオロメチルフェニル）チエノ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−〔（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）メチル〕−４−オキソ−６−ピペリジノスルホニ
ル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−〔（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）メチル〕−６−モルホリノスルホニル−４−オキ
シ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−フェ
ニル−６−スルファモイルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−２
−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−スル
ファモイル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）
チエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−２
−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−（２−ニトロフェ
ニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−スル
ファモイル−３−（２−メチルフェニル）チエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（2,4−ジクロロフェニル）−２
−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（2,5−ジクロロフェニル）−２
−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−アミノフェニル）−２−
メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−
２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
メチル−６−（Ｎ−メチルスルファモイル）−４−オキ
ソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−
（N,N−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−４−
オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
メチル−４−オキソ−６−ピペリジノスルホニルチエノ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
メチル−４−オキソ−６−（１−ピロジニル）スルホニ
ルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
メチル−６−モルホリノスルホニルチエノ〔2,3−ｄ〕
ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
エチル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−４−
オキソ−２−プロピル−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−ブチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
ヘキシル−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（２−クロロフ
ェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチエノ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
エチル−６−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−オキ
ソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
エチル−６−（N,N−ジエチルスルファモイル）−４−
オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（２−クロロフ
ェニル）−６−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−オ
キソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン ○3,4−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（２−クロロフ
ェニル）−６−（N,N−ジエチルスルファモイル）−４
−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ｛式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
   ルキレンを示す。R¹は水素；アルキル；アリール（当該
   アリールは置換されていてもよい）；または−Ｎ（R⁷）
   （R⁸）により表わされる基を表わす。ただし、R⁷および
   R⁸は同一または異なって水素；アルキル；アラルキル
   （当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
   （当該アリールは置換されていてもよい）；シクロアル
   キルを表わすか；またはR⁷とR⁸とが隣接する窒素原子と
   ともに環を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸
   素、硫黄、＞Ｎ−R⁹を任意に介在してもよい。〔ただ
   し、R⁹は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが
   置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホル
   ミル；アラルキル（当該アラルキルは置換されていても
   よい）；アリール（当該アリールは置換されていてもよ
   い）；アリールアルケニル；複素環；アリールカルボニ
   ル（当該アリールカルボニルは置換されていてもよ
   い）；または複素環カルボニルを表わす。〕 R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素；ハロゲン；
   ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキ
   ル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；または−Ｎ（R¹⁰）
   （R¹¹）により表わされる基を表わす。ただし、R¹⁰およ
   びR¹¹は同一または異なって水素；アルキル；アルカノ
   イル；またはアリールカルボニル（当該アリールカルボ
   ニルは置換されていてもよい）を表わす。 R⁵は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
   ル；またはアルコキシカルボニルを表わす。 R⁶は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
   ル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル；ま
   たは−SO₂N(R¹²)(R¹³)で表わされる基を表わす。 ただし、R¹²およびR¹³は同一または異なって水素；アル
   キル；シクロアルキル；アラルキル（当該アラルキルは
   置換されていてもよい）；アリール（当該アリールは置
   換されていてもよい）；アリールアルケニル；アルキル
   またはアリール（当該アリールは置換されていてもよ
   い）で置換されたカルボニルアミノアルキルを表わす
   か；またはR¹²とR¹³とが隣接する窒素原子とともに環を
   形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、＞Ｎ−R
   ¹⁴を任意に介在してもよい。ただし、R¹⁴は水素；ヒド
   ロキシまたはアルキル置換アミノが置換されていてもよ
   いアルキル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキル
   （当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
   （当該アリールは置換されていてもよい）；アリールア
   ルケニル；複素環；アリールカルボニル（当該アリール
   カルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カ
   ルボニルを表わす。 R⁵、R⁶はともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖
   を形成してもよい。ただし、R⁶が水素；ハロゲン；ニト
   ロ；アミノ；シアノ；アルキル；またはアルコキシカル
   ボニルを表わすとき、またはR⁵、R⁶がともに結合して炭
   素数３〜６個のアルキレン鎖を形成する基を表わすと
   き、R₁は−Ｎ（R⁷）（R⁸）（ただし、R⁷、R⁸は前記と同
   義である）を表わす。また、R⁵、R⁶がともに結合して炭
   素数３〜６個のアルキレン鎖を形成する基を表わすと
   き、R²、R³、R⁴はアルキル以外の基を表わす。｝ により表わされる3,4−ジヒドロチエノ〔2,3−ｄ〕ピリ
   ミジン化合物またはその塩。
2. 【請求項２】一般式 ｛式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
   ルキレンを示す。R¹は水素；アルキル；アリール（当該
   アリールは置換されていてもよい）；または−Ｎ（R⁷）
   （R⁸）により表わされる基を表わす。ただし、R⁷および
   R⁸は同一または異なって水素；アルキル；アラルキル
   （当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
   （当該アリールは置換されていてもよい）；シクロアル
   キルを表わすか；またはR⁷とR⁸とが隣接する窒素原子と
   ともに環を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸
   素、硫黄、＞Ｎ−R⁹を任意に介在してもよい。〔ただ
   し、R⁹は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが
   置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホル
   ミル；アラルキル（当該アラルキルは置換されていても
   よい）；アリール（当該アリールは置換されていてもよ
   い）；アリールアルケニル；複素環；アリールカルボニ
   ル（当該アリールカルボニルは置換されていてもよ
   い）；または複素環カルボニルを表わす。〕 R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素；ハロゲン；
   ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキ
   ル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；または−Ｎ（R¹⁰）
   （R¹¹）により表わされる基を表わす。ただし、R¹⁰およ
   びR¹¹は同一または異なって水素；アルキル；アルカノ
   イル；またはアリールカルボニル（当該アリールカルボ
   ニルは置換されていてもよい）を表わす。 R⁵は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
   ル；またはアルコキシカルボニルを表わす。 R⁶は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
   ル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル；ま
   たは−SO₂N（R¹²）（R¹³）により表わされる基を表わ
   す。ただし、R¹²およびR¹³は同一または異なって水素；
   アルキル；シクロアルキル；アラルキル（当該アラルキ
   ルは置換されていてもよい）；アリール（当該アリール
   は置換されていてもよい）；アリールアルケニル；アル
   キルまたはアリール（当該アリールは置換されていても
   よい）で置換されたカルボニルアミノアルキルを表わす
   か；またはR¹²とR¹³とが隣接する窒素原子とともに環を
   形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、＞Ｎ−R
   ¹⁴を任意に介在してもよい。ただし、R¹⁴は水素；ヒド
   ロキシまたはアルキル置換アミノが置換されていてもよ
   いアルキル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキル
   （当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
   （当該アリールは置換されていてもよい）；アリールア
   ルケニル；複素環；アリールカルボニル（当該アリール
   カルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カ
   ルボニルを表わす。 R⁵、R⁶はともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖
   を形成してもよい。｝ により表わされる化合物またはその塩を有効成分として
   含有することを特徴とする免疫調節剤。
3. 【請求項３】一般式 ｛式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
   ルキレンを示す。R¹は水素；アルキル；アリール（当該
   アリールは置換されていてもよい）；または−Ｎ（R⁷）
   （R⁸）により表わされる基を表わす。ただし、R⁷および
   R⁸は同一または異なって水素；アルキル；アラルキル
   （当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール
   （当該アリールは置換されていてもよい）；シクロアル
   キルを表わすか；またはR⁷とR⁸とが隣接する窒素原子と
   ともに環を形成してもよく、その環はさらに、窒素、酸
   素、硫黄、＞Ｎ−R⁹を任意に介在してもよい。〔ただ
   し、R⁹は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが
   置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホル
   ミル；アラルキル（当該アラルキルは置換されていても
   よい）；アリール（当該アリールは置換されていてもよ
   い）；アリールアルケニル；複素環；アリールカルボニ
   ル（当該アリールカルボニルは置換されていてもよ
   い）；または複素環カルボニルを表わす。〕 R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素；ハロゲン；
   ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアルキ
   ル；アルコキシ：ニトロ；シアノ；または−Ｎ（R¹⁰）
   （R¹¹）により表わされる基を表わす。ただし、R¹⁰およ
   びR¹¹は同一または異なって水素；アルキル；アルカノ
   イル；またはアリールカルボニル（当該アリールカルボ
   ニルは置換されていてもよい）を表わす。 R⁵は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
   ル；またはアルコキシカルボニルを表わす。 R⁶は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキ
   ル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル；ま
   たは−SO₂N(R¹²)(R¹³)により表わされる基を表わす。た
   だし、R¹²およびR¹³は同一または異なって水素；アルキ
   ル；シクロアルキル；アラルキル（当該アラルキルは置
   換されていてもよい）；アリール（当該アリールは置換
   されていてもよい）；アリールアルケニル；アルキルま
   たはアリール（当該アリールは置換されていてもよい）
   で置換されたカルボニルアミノアルキルを表わすか；ま
   たはR¹²とR¹³とが隣接する窒素原子とともに環を形成し
   てもよく、その環はさらに窒素、酸素、＞Ｎ−R¹⁴を任
   意に介在してもよい。ただし、R¹⁴は水素；ヒドロキシ
   またはアルキル置換アミノが置換されていてもよいアル
   キル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキル（当該ア
   ラルキルは置換されていてもよい）；アリール（当該ア
   リールは置換されていてもよい）；アリールアルケニ
   ル；複素環；アリールカルボニル（当該アリールカルボ
   ニルは置換されていてもよい）；または複素環カルボニ
   ルを表わす。 R⁵、R⁶はともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖
   を形成してもよい。｝ により表わされる化合物またはその塩を有効成分として
   含有することを特徴とする制癌剤。