KR890000184B1 - 신규 6-치환-s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

신규 6-치환-s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR890000184B1
KR890000184B1 KR1019830000174A KR830000174A KR890000184B1 KR 890000184 B1 KR890000184 B1 KR 890000184B1 KR 1019830000174 A KR1019830000174 A KR 1019830000174A KR 830000174 A KR830000174 A KR 830000174A KR 890000184 B1 KR890000184 B1 KR 890000184B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
formula
phenyl
compound
Prior art date
Application number
KR1019830000174A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840003254A (ko
Inventor
옥셀리 에밀리오
바론 도메니코
타르지아 기오르기오
기운타 아델
Original Assignee
그루포 레페티트 에스.피.에이
레나토 스가르비
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그루포 레페티트 에스.피.에이, 레나토 스가르비 filed Critical 그루포 레페티트 에스.피.에이
Publication of KR840003254A publication Critical patent/KR840003254A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR890000184B1 publication Critical patent/KR890000184B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals

Abstract

내용 없음.

Description

신규 6-치환-s-트리아졸로[3, 4-a]프탈라진 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 S-트리아졸로[3, 4-a]프탈라진 유도체, 그의 제조방법 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 S-트리아졸로[3, 4-a]프탈라진류는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시된다.
Figure kpo00001
식중, R는 수소원자, 히드록시기, (C1-C6)알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 카르보-(C1-C4)알콕시기, 클로로기, 메르캅토기, (C1-C4) 알킬티오기, (C1-C4) 알킬술피닐기, (C1-C4) 알킬술포닐기, 구조식 -N
Figure kpo00002
의 아미노기 또는 치환 아미노기를 나타내며, 여기서 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, (C1-C4) 알킬기, (C2-C4) 알케닐기, 또한 하기한 기들로부터 독립적으로 선택한 1 또는 2개의 기로 치환된 (C1-C4) 알킬기, 즉 히드록시기, (C1-C4) 알콕시기, 할로겐원자, 카르복시기, 시아노기 및 아미노카르보닐기,모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노-카르보닐기, (C1-C4) 알콕시카르보닐기, (C1-C4) 알콕시티오카르보닐기 및 (C1-C4) 알킬티오카르보닐기, 페닐-(C1-C4) 알킬기 또는 치환 페닐-(C1-C4) 알킬기(여기에서, 알킬 부분은 위에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있음)이거나, 또는 R4및 R5는 인접 질소원자와 함께 4, 5, 6 또는 7-원 포화 헤케로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, (C1-C4) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 히드록시기 및 카르보-(C1-C4) 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 갖거나, 또는 R는 구조식 -OR6의 알콕시 또는 시클로알콕시기[여기에서, R6는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노기, (C1-C4)알콕시기, 할로겐원자, 옥소기, 카르복시기, 아미노카르보닐기, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐기, (C1-C4)-알콕시카르보닐기, (C1-C4)알콕시티오카르보닐기 및 (C1-C4) 알킬티오카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기를 나타내거나, 또는 R6는 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 더 함유하고, (C1-C4) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 히드록시기 및 카르보-(C1-C4) 알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환제를 임의로 가질 수 있는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로시클릭고리이거나, 또는 R6는 1개 이상의 히드록시기 및 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C5-C8) 시클로알킬기임]이고, R1은 할로겐원자, 히드록시기, (C1-C4) 알킬티오기, (C1-C4)알킬술피닐기, (C1-C4) 알킬술포닐기, 페닐기, 치환페닐기, 구조식
Figure kpo00003
의 아미노기 또는 치환아미노기(여기에서 R7및 R8은 위의 R4및 R5에 대해서 정의한 것과 같음) 및 구조식 -OR9의 알콕시기 또는 시클로알콕시기(여기에서, R9은 위의 R6에 대하여 정의한 것과 같음)이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 니트로기를 나타내며, 단 R2및 R3가 모두 수소 원자이고, R1이 클로로인 경우에는 R는 반드시 수소원자, 메틸기, 페닐기 또는 4-니트로페닐기 이외의 것이고, R1이 히드록시기인 경우에는, R는 반드시 페닐기 이외의 것이고, 또한 R 및(또는) R1이 각각 -O-R6또는 -OR9(여기에서, R6및 R9은 위에서 정의한 포화헤테로 고리임)경우에는, 상기 헤테로시클 고리중의 헤테로 원자는 산소원자에 직접 결합될 수 없다.
본 발명의 화합물 중 적합한 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)에서 R가 페닐기 또는 치환페닐기 이고, R1이 구조식
Figure kpo00004
의 아미노기 또는 치환아미노기이거나, 구조식 OR9의 알콕시기 또는 시클로알콕시기(여기에서, R7, R8및 R9은 위에서 정의한 것과 같음)이고, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, (C1-C4) 알킬기 및 (C1-C4) 알콕시기를 나타내는 화합물이다.
본 명세서에서 기재된 "치환페닐기"란 용어는 페닐기 중의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 (C1-C6)알킬기, (C1-C6) 알콕시기, 할로겐원자, 페닐기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 및 디-(C1-C4)알킬아미노기, (C2-C4)알카노일아미노기, 피페리디노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 카르복시기 및 카르바밀기 중에서 각각 독립적으로 선택된 기로 대체된 페닐기를 의미한다.
"알킬기" 또는 "알콕시기"와 이 기들을 함유하는 다른 치환체 중에서 알킬 또는 알콕시 부분은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며, 이 기들은 용어 앞의 괄호안에 명시된 범위내에서 다수의 탄소 원자들을 함유한다.
그리하여, 예를들면 "(C1-C4)알킬기"는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 함유할 수 있는 직쇄 또는 분자쇄 알킬기를 나타낸다. "할로겐원자"는 염소원자, 브롬원자, 불소원자 및 요오드원자를 의미한다.
시험관 내에서 벤조디아제핀 수체 결합 시험에서 시험했을 경우 본 발명의 화합물들은 경우에 따라서 벤조디아제핀의 것보다 우수한 효력을 갖는 쥐의 뇌벤조디아제핀의 특이 수체로부터3H-디아제팜을 전위시킨 쥐의 뇌 벤조디아제핀 수체에 대하여 선택적으로 작용함을 나타냈다. 또한, 본 발명의 화합물들은 생체내에서 시험했을 때, 특이 뇌수체로부터3H-디아제팜을 전위시킬 수 있음을 나타냈다. 벤조디아제핀 수체에 대한 상기 작용은 이 분야에 통상적으로 이용되고 잇는 약리학적 시험에 의하여 동물중에서 검출할 수 있는 항불안 작용을 나타내고, 또한 실제로 나타냄을 보여준다. 이와같은 작용은 유효 투여량으로 시험하였을 때, 진정, 운동신경 부조화 등과 같은 벤조디아제핀류에 전형적으로 관련한 부작용을 동반하지 않는다는 것이 특히 중요하다.
s-트리아졸로 [3,4-a]프탈라진 고리계는 제이.두루이(J.Druey)와 비.에이취.링기어(B.H.Ringier)에 의해서, Helvetica Cchimica Acta 34, 제195페이지에 기재된 "s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 계열의 합성 및 이화학적 특성들"의 기사에 최초로 기재되었다. 그 후, 이와 같은 새로운 고리계의 연구가 상당히 진정되어, 수개의 다른 s-트리아졸로 [3,4-a]프탈라진 유도체들의 합성법이 개발되었는데, 특히 이들 화합물의 항고혈압성에 관하여 관심을 갖게 되었다 [예를들면, Chem. Abstracts 80, 37056a, (1974) 및 Dissertation Abstr. Intern. B 32, 제7호, 3859(1972) 참조].
이 연구는 트리아졸로-프탈라진 구조를 갖는 히드랄라진 및 부드랄라진의 대사 작용의 확인에 의해서 더 자극되었다(Arzneimittel-Forsch, 1977, Ⅱ, 27, 2388-95 ; Chem. Pharm. Bull. 22, No.12, 3006-09(1974) 및 Chem. Pharm. Bull. 24, No. 11, 2850-58(1976) 참조). 또한, 다른 약리작용을 갖고, 소염제 [예를들면, 일본국 특허출원 제104949호/74, 일본국특허공개 제032598호/1966(Derwent : Farmdoc 33086 X) 참조]로서 특히 활성을 갖고, 항암작용(Chem. Abstr. 81, 3864t, 1974 참조) 및 기관지 확장 작용(Chem. Abstr. 80, 37073d, (1974) 참조)을 갖는 수개의 다른 트리아졸로[3,4-a]프탈라진이 지금까지 합성되어 왔었다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 하기 일반식(Ⅱ)의 4-치환-1-히드라지노-프탈라진을 적당한 고리화제로 고리화시키고, 통상적인 방법에 따라서 트리아졸로[3,4-a]프탈라진 핵의 3-위치에서 치환체를 임의로 전환시키는 것이다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서, R1, R2및 R3는 위에서 정의한 것과 같다.
더 구체적으로, R가 (C1-C6) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기 도는 카르보-(C1-C4)-알콕시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 4-치환-1-히드라지노-프탈라진(Ⅱ)를 일반식
Figure kpo00006
[여기에서, R'는 (C1-C6) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기 또는 카르보-(C1-C4) 알콕시기를 나타내고, X는 염소원자 또는 -OR"(여기서, R"는 메틸기, 에틸기, 같은기
Figure kpo00007
, 트리플루오로아세틸기 또는 에톡시카르보닐기 임)]의 산 유도체와 반응시켜서 편리하게 제조할 수 있다. 이 반응은 불활성 유기용매 중에서, 반응 과정 중에 생성되는 유기 또는 무기산을 차단시키는 3급 유기 질소 염기의 존재하에 행하는 것이 유리하다.
적합한 용매로서는 디옥산, 테트라히드로푸란 및 저급지방족 할로겐화 및 방향족 탄화수소 등이 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 적합한 3급 유기 질소 염기로서는 트리알킬아민, 피리딘, 피콜린 등이 있다. 이 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도 범위내에서 행할 수 있으며, 반응 시간은 사용된 반응물질과 반응이 행해지는 온도에 의존하게 된다. 일반적으로, 반응은 일반식(Ⅱ)의 4-치환 1-히드라지노-프탈라진 유도체의 용액에 등몰량 또는 적합하기로는 약간 과량의 산 유도체의 용액을 참가한 후, 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 약2내지 약12시간 동안 가열시켜서 행한다. 이와 같이하여 얻은 목적 생성물을 이 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려진 표준 단리 기술 및 정세 기술을 사용해서 단리, 정제시킨다.
그리하여, 예를들면, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 반응 용매를 증발시키고, 잔류물을 소량의 물로 세척하고, 적당한 결정화 용매로 최종적으로 결정화시켰다.
R가 수소원자인 화합물(Ⅰ)은 고리화제로서 트리알킬오르토포르메이트를 사용하여 쉽게 얻을 수 있으며, 한편 R가 메르캅토기인 화합물(Ⅰ)은 수산화나트륨 수용액 또는 클로로포름 존재하에 1-히드라지노프탈라진(Ⅱ)을 이황화탄소로서 고리화시켜서 제조할 수 있다.
R가 메르캅토기인 화합물(Ⅰ)이 얻어지면 산화 염소화법, 예를들면 염소기류를 저온으로 냉각시킨 물/클로로포름 중의 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-3-티올로의 용액으로 통과시킴으로써 R가 염소원자인 대응하는 화합물(Ⅰ)로 쉽게 전환시킬 수 있다.
이와같이 도입된 3-클로로 치환체는 구조식
Figure kpo00008
의 아민 또는 일반식 MeOR6(여기에서, Me는 알칼리 금속 양이온임)의 알칼리 금속 알콕시드 또는 시클로알콕시드로 전위를 행하여 R가 구조식
Figure kpo00009
Figure kpo00010
의 아미노기 또는 구조식 -OR6의 알콕시기 또는 시클로알콕시기인 대응하는 화합물(Ⅰ)을 형성하며, 위식중, R4, R5, 및 R6는 상기 정의한 것들과 같다.
특히, 이 전위 반응은 3-클로로-트리아졸로[3,4-a] 프탈라진 유도체를 적어도 등몰량 또는 적합하기로는 과량의 적합하게 선택된 아민 HNR4R5또는 알콕시드 MeOR6와 함께 환류시킴으로써 편리하게 행할수 있다. 아민 HNR4R6를 사용하는 경우에, 유기용매의 사용은, 과량의 아민 자체를 사용함으로써, 흔히 피할 수 있으며, 한편 알콕시드 MeOR6를 사용할 경우에는, 반응의 진행을 방해하지 않는 유기 용매가 필요하다. 적당한 유기 용매의 예로서는 저급 지방족 알코올, 글리콜, 및 이들의 저급알킬 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등이 있다.
R 또는 R1, 또는 R와 R1모두가 -NR4R5이고, R4및 R5중 적어도 1개가 히드록시 -(C1-C4) 알킬기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 얻어질 경우에, 이 화합물은 이 기술분야에 공지된 기술에 의하여 대응하는 할로겐 -(C1-C4) 알킬 유도체로 전환될 수 있다. 이 화합물, 적합하기로는 클로로-(C1-C4) 알킬 유도체는 알칼리 금속 시안화물(MeCN) 또는 알칼리금속 (C1-C4)알콕시드와 함께 교대로 반응시켜서 R4및 (또는)R5가 독립적으로 시아노기 또는 알콕시드기로 치환된 (C1-C4)알킬기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물을 얻을 수 있다.
R4및(또는) R5가 (C1-C4) 알킬 니트릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 경우에, 시아노기를 이 기술 계통에 공지된 여러가지의 기술에 의해서 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 이 화합물은 시아노기를 (C1-C4) 알콕시카르보닐기로 치환시킨 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 전환반응은 시아노 유도체를 적당한 히드록시-(C1-C4) 알킬 용매 중에 용해시키고, 이 혼합물에 염화수소 가스의 기류를 포화될 때까지 통과시키고, 반응계를 가열, 환류시키고, 이어서 공지의 기술에 의해서 생성물을 회수하는 공정으로 행한다.
또한, R가 메르캅토기이고, 상기 일반식(Ⅱ)의 히드라지노프탈라진을 이황화탄소로 고리화시켜서 얻은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 더 처리해서 R가 (C1-C4) 알킬티오, (C1-C4) 알킬술피닐 또는 (C1-C4) 알킬술포닐기인 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다.
특히, R가 메르캅토기인 화합물(Ⅰ)을 (C1-C4) 알킬요오드화물로 처리하면 R가 (C1-C4) 알킬티오기인 대응하는 화합물을 좋은 수율로 얻을 수 있다. 이어서, 이 (C1-C4) 알킬티오 유도체를, 예를들면 m-클로로과벤조산으로 산화시켜서 대응하는 (C1-C4) 알킬술피닐 유도체를 얻거나, 또는 과산화수소로 산화시켜서 대응하는 (C1-C4) 알킬술피닐 유도체를 직접 얻을 수 있다.
필요에 따라서, 위와같이 하여 얻은 (C1-C4) 알킬술피닐 유도체를 앞에서 약술한 방법에 의하여 아민
Figure kpo00011
또는 알콕시드 MeOR6(여기에서, R4, R5, 및 R6는 상기 정의한 바와 같음)와의 반응에 의해서, R가 구조식
Figure kpo00012
의 아미노기 또는 구조식 -OR6의 알콕시기 또는 시클로알콕시기(여기에서, R4, R5또는 R6는 상기 정의한 바와 같음)인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R가 (C1-C4) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 또는 카르보-(C1-C4) 알콕시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 일반식(Ⅱ)의 4-치환-1-히드라지노프탈라진을 일반식 R'CHO(여기에서, R'은 (C1-C6) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기 도는 카르보-(C1-C4)-알콕시기를 나타냄)의 알데히드로 처리하고, 이어서 얻어진 하기 일반식(Ⅲ)의 히드라지논을 산화제로 처리하여 고리화시켜서 목적하는 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물을 얻는 공정으로 된다.
Figure kpo00013
산화성 고리화 반응을 행하기 위하여 이용될 수 있는 여러가지 유용한 산화제 중에는 브롬, 사초산납, N-브로모아세트 아미드, 이산화망간 등이 있다.
중간체 히드라존(Ⅲ)을 유도하는 제1단계에서, 등몰량의 알데히드 R'CHO를 일반식(Ⅱ)의 1-히드라지노-프탈라진의 산부가염 수용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 수분동안 교반하면서 가열시켰을 경우에 매우 높은 수율이 얻어지는 것을 발견하였다.
이어서, 일반식(Ⅲ)의 중간체 히드라존을 알칼리화시켜서 산 수용액에서 석출시킨 후, 여과시켜서 회수했다. 필요에 따라서, 이 석출물을 적당한 결정화 용매중에서 간단히 결정화시켜서 정제시키거나, 또는 그 자체로 다음 산화 단계에서 사용할 수 있다. 반응의 진행을 방해하지 않는 유기 용매 존재하에 행하는 산화성 고리화 반응에 있어서, 산화제는 히드라존 화합물과 같은 비율로 사용하거나, 적합하기로는 약간 과량으로 사용한다.
후속 단계로 박층 크로마토그라피를 행해도 좋은 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 과량의 산화제를 제거하거나 또는 중화시키기 위하여 편리하게 처리할 수 있으며, 얻어진 고리화 생성물을 반응 혼합물을 다량의 냉수로 희석해서 생성물을 석출시키고, 여과시켜서 분리시킨후, 결정화시켜서 정제했다.
적합한 실시 방법에 의하여, 이 산화단계는 대응하는 알칼리금속염 존재하에 저급 알칸산, 전형적으로 아세트산나트륨 존재하에 아세트산 중에서 일반식(Ⅲ)의 히드라존을 현탁시키고, 여기에 같은 저급 알칸산중의 브롬용액을 첨가시킴으로써 행한다. 이 반응은 실온에서 온화하게 진행되며, 일반적으로 두시간 내에 완료된다. 이와 같이하여 얻은 화합물의 회수 및 정제하는 상기한 바와 같이 행한다.
상기 방법에 의해서, R1이 할로겐원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 얻어진 경우에, 이 화합물을 3-위치의 클로로치환체의 치환에 대해서 상기한 통상의 방법에 의해서, R1이 (C1-C4) 알킬티오기, 아미노기 또는 치환 아미노기 및 알콕시기 또는 시클로알콕시기인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
이 최종 방법이 R1, R2및 R3이 동일한 의미를 갖지만, 치환체 R1에 대해서는 다른 의미(이 경우에 있어서, 통상의 트리아졸로-프탈라진 중간체가 이용될 수 있기 때문임)를 갖는 일련의 트리아졸로-프탈라진을 제조함에 있어서 특히 편리한 것을 이 기술계통의 숙련자들에게는 용이하게 명백해질 것이다.
R가 OR6인 본 발명의 화합물과 R1이 OR9인 화합물들을 제조하는 다른 방법은 하기 일반식(Ⅴ)의 3-히드록시-s-트리아졸로-프탈라진 또는 하기 일반식(Ⅵ)의 6-히드록시-s-트리아졸로프탈라진을 알칼리 금속 수소화물로서 처리하여 히드록시기의 대응하는 알칼리 금속염을 얻는 방법이다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
이어서, 상기 일반식(V)의 화합물의 알칼리 금속을 구조식 X-R(여기에서, R는 위에서 정의한 것과 같으며, X는 클로로, 브로모 및 요오드 중에서 선택된 것임)의 화합물과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 목적 생성물을 얻는다.
이와 유사한 방법으로, 일반식(Ⅵ)의 화합물의 알칼리 금속염은 구조식 X-R1(여기에서, R1및 X는 위에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 목적 생성물을 얻는다.
일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 서로 다른 방법에 의해서 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 편리한 방법은 대응하는 3-클로로 또는 6-클로로 유도체를 빙초산 중에서 무수 아세트산 나트륨과 각각 반응시키는 방법이다. 일반식(Ⅱ)의 출발물질 4-치환-1-히드라지노프탈라진은 제이. 드루이(J.Druey) 및 비. 에이취. 링거(B. H. Ringier)에 의해서 Helv. Chim. Acta, 34, 195(1951) 에 기재된 방법에 따라서 하기 일반식(Ⅳ)의 적당한 4-치환-1-클로로-프탈라진을 히드라진 수화물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
순서대로, 일반식(Ⅳ)의 4-치환-1-클로로-프탈라진은 프탈라진 유도체에 대해서 화학분야에 널리 알려진 종래의 합성법들에 의해서 제조될 수 있다.
3-위치의 치환체가 (C1-C6) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기 또는 카르보-(C1-C4) 알콕시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 다른 제조방법은 일반식(Ⅳ)의 4-치환-1-클로로-프탈라진유도체를 구조식
Figure kpo00017
(R'는 위에서 정의한 것과 같음)의 히드라진 유도체 과량으로 직접 처리하는 것이다. 이 반응은 환류 온도에서 저급 알카놀, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 불활성 유기 용매중에서 행하는 것이 적합하다. 이어서, 이와 같이하여 얻은 일반식(Ⅰ)의 고리화시킨 생성물을 단리시키고, 이 기술분야에 잘 알려진 표준 단리 및 정제기술을 이용하여 단리 및 정제한다. 그리하여, 예를들면, 반응 혼합물을 농축건조시키고, 잔류물을 물로 조심스럽게 세척하고, 적당한 유기용매로 결정시켰다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 에 의해서 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
6-클로로-3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]-프탈라진
진한 HCl을 맑은 용액이 얻어질 때까지 물 900㎖ 중의 1-히드라지노-4-클로로-프탈라진(0.1몰) 현탁액에 서서히 첨가했다. 이어서, 가능한한 최소량의 에탄올 중에 용해시킨 벤즈알데히드(0.1몰)을 60/70℃로 가열시킨 상기 용액에 적가하고, 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가시켜 pH8로 조절하였다. 생성되는 히드라존을 여과시켜 수집하고, 이소프로판올 (융점 174°-175℃)를 사용해서 결정화시켰다. 이어서, 이 히드라존(0.1몰)을 무수아세트산 나트륨(0.3몰)을 함유하는 아세트산 900㎖중에 현탁시키고, 얻어진 현탁액에 아세트산 60㎖중에 용해시킨 브롬 용액(0.105몰)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 60분 동안 격렬하게 교반시킨 뒤, 이 혼합물을 빙수 5ℓ에 붓고, 분리된 고체를 여과시켜 회수하고, 이어서 처음에 메타중아황산나트륨의 묽은 수용액으로, 이어서 물로 세척하고, 최종적으로 결정화시켜서 표제의 화합물을 74% 수율로 얻었다.
융점 172°-174℃.
상기 실시예 1과 같은 방법을 반드시 사용하여, 하기 구조식의 기타 여러가지의 3-치환-6-클로로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 제조하였다.
Figure kpo00018
상기 화합물들과 하기 구조식의 히드라존 중간체들을 하기 표Ⅰ에 기재했다.
Figure kpo00019
[표 1]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예 15]
3-(2-브로모페닐)-6-클로로-1,2,4-트리아졸로-[3,4-a]프탈라진
디옥산 50㎖중에 용해시킨 염화 2-브로모벤조일(0.12몰)의 용액을 1-히드라지노-4-클로로프탈라진(0.1몰), 트리에틸아민(0.12몰) 및 디옥산 200㎖의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하고, 얻어진 잔류물을 소량의 물로 세척하고, 메탄올로 결정화시켜 표제의 화합물을 얻었다(수율 60%, 융점 203°-204℃).
전술한 실시예의 방법과 반드시 같은 방법을 이용하여, 일반식(Ia)의 다른 트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 제조하였다.
이 화합물들을 하기 표Ⅱ에 기재했다.
[표 2]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 27]
3-페닐-6-(1-피롤리디닐)-1,2,4-트리아졸로-[3,4-a]프탈라진
6-클로로-3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 5%, 피롤리딘 5㎖, 에탄올 35㎖ 및 KI(촉매량)의 혼합물을 내압 용기에 붓고, 100℃에서 8시간 동안 가열시켰다.
이어서 이 반응 혼합물을 냉각시킨후, 용매를 증발시켜서 제거하고, 잔류물을 소량의 물로 완전히 세척하고, 에탄올을 사용하여 결정화시켜서 표제의 화합물을 얻었다(수율 82%, 융점 208°-209℃).
[실시예 28-84]
하기 표Ⅲ에 기재한 실시예 28-84의 화합물들을 실시예 27의 방법과 반드시 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
[표 3]
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
[실시예 85]
6-에톡시-3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
6-클로로-3-페닐-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 9.9g을 무수 에탄올 45㎖ 중에 용해시킨 소듐 에톡시드 2.7g 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 내압 용기중에서 100℃로 가열시켰다. 8시간 후에, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축, 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔류물을 소량의 물로 세척하고, 이소프로판올로 결정화시켜서 표제의 화합물 7g을 얻었다. (융점 172°-173℃)
[실시예 86]
3-(2-브로모페닐)-6-에톡시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
3-(2-브로모페닐)-6-클로로-트리아졸로[3,4-a]프탈라진(0.01몰)을 디메틸포름아미드 50㎖중의 소듐 에톡시드의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 진공하에서 농축, 건조시켰다. 잔류물을 소량의 물로 세척하고, 메탄올을 사용하여 결정화시켜서 표제의 화합물을 얻었다(수율 68%, 융점 157°-158℃).
[실시예 87-101]
하기 표Ⅳ에 기재한 하기 일반식(Ib)의 6-에톡시-3-치환 트리아졸로[3,4-a]프탈라진류를 상기 실시예 86에서 기재한 방법에 따라서 제조하였다.
Figure kpo00036
[표 Ⅳ]
Figure kpo00037
Figure kpo00038
상기 실시예 86의 방법에 따라서, 하기 실시예 102-104의 화합물들을 제조하였다.
[실시예 102]
6-(2-히드록시에톡시)-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3, 4 -a]프탈라진
결정화 용매 : 에탄올/클로로포름, 수율 89%, 융점 252°-254℃.
[실시예 103]
6-(4-히드록시부톡시)-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3, 4 -a]프탈라진
결정화 용매 : 에탄올/클로로포름, 수율 40%, 융점 180°-182℃.
[실시예 104]
4[[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로-[3,4-a]프탈라진-6-일]옥시]부탄산 에틸 에스테르
결정화 용매 : 에틸 아세테이트/에틸 에테르. 수율 59%, 융점 114°-117℃.
[실시예 105]
6-(2-메톡시에톡시)-3(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 4.5g을 2-메톡시에탄올 80㎖중에 용해시킨 나트륨 0.4g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하고, 메탄올로 결정화시켜서 표제의 화합물2.9g을 얻었다(융점 174°-176℃).
[실시예 106]
N-(3-클로로프로필)-N-메틸-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-아민클로로포름 5㎖ 중에 용해시킨 N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]트탈라진-6-아민(실시예 32의 화합물) 2.8g에 N, N-디메틸포름아미드를 몇 방울 적가시킨후, 클로로포름 5㎖중의 염화티오닐 1.1㎖를 첨가했다. 이 혼합물을 약 5시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 농축, 건조시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 냉수용액으로 용해시켰다. 표제의 생성물을 여과시켜서 모은 후, 에탄올을 사용해서 결정화시켜서 표제의 생성물을 얻었다(수율 85%, 융점 113°-115℃).
[실시예 107]
4-[[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]메틸아미노]부타노니트릴 실시예 106의 화합물 2.5g을 에탄올 20㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 요오드화 칼륨 0.4g및 시안화 칼륨 0.75g을 첨가했다. 이 혼합물을 약8시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 가온 여과시킨 후, 여액을 농축, 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 염화메틸렌(2×25㎖)으로 추출시켰다. 유기층을 모아서 황산나트륨으로 건조시키고, 농축, 건조시켰다. 표제의 화합물인 잔류물을 메탄올로 결정화시켰다 (수율 70%, 융점 117°-119℃).
[실시예 108]
4-[[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로-[3,4-a]프탈라진-6-일]-메틸아미노]-부타노산에틸에스테르
상기 실시예의 화합물 3.8g을 에탄올 50㎖ 중에 용해시켰다. 이 냉 알코올 용액을 무수 염화수소로 포화시켰다. 이 혼합물을 약 6시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 냉수 용액으로 용해시키고, 여과시켰다. 얻어진 고체 생성물을 에틸에테르를 사용하여 결정화시켜서, 표제의 화합물을 얻었다(수율 57%, 융점 103°-105℃).
[실시예 109]
6-에틸티오-3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
광유 1g의 50% 수소화나트륨을 무수 디메틸포름 아미드 50㎖에 현탁시키고, 10분 동안 교반시켰다. 이어서 이 혼합물에 무수 디메틸포름 아미드 10㎖ 중에 용해시킨 에탄티올 1.5㎖의 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 최종적으로, 이 혼합물에 6-클로로-3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 5.9g 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜서 제거하고, 생성된 잔류물을 물로 수회 세척한 후, 이소프로판올로 결정화시켜서 표제의 화합물 4.7g 얻었다(융점 190°-191℃).
[실시예 110]
3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-티올로
반응을 상기 실시예와 같이 반드시 행하되, 예외로 과량의 에탄티올 7㎖를 사용하였다. 융점 203°-204℃(이소프로판올).
[실시예 111]
6-에틸술피닐-3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
m-클로로과벤조산 3.1g을 염화메틸렌 50㎖ 중에 용해시킨 실시예 109의 화합물 4.6g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 처음에 묽은 메타중아황산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 이어서 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다.
이 유기용액을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 제거해서 조잔류물을 얻고, 이것을 에탄올로 결정화시켜서 정제하여 표제의 화합물 3.7g을 얻었다(융점 147°-149℃).
[실시예 112]
6-(에틸-술포닐)-3-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
빙초산 65㎖ 중의 실시예 109의 화합물 4.6g의 현탁액에 36% H2O25.7㎖을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 94시간 동안 방치시켰다. 이어서, 이 혼합물을 냉수 200㎖로 희석시키고, 고상물을 여과시켜 희수하고, 이소프로판올로 결정화시켜서 표제의 화합물 4.3g을 얻었다(융점 187°-189℃).
[실시예 113]
6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로 및 6-페닐-N-(2-프로페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-아민
2-프로페닐-이소티오시아네이트 16.9g 무수 메탄올 200㎖ 중의 1-히드라지노-4-페닐프탈라진 40g의 현탁액에 적가했다.
이 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨 후, 여과시켰다. 수집한 고상물 49g(융점 150-170℃)을 빙초산 750㎖에 현탁시키고, 약6시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 여과시켜서 6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로 14.8g을 얻었다. 융점 301 -303℃(에탄올/클로로포름). 이어서, 이 여과한 빙초산 용액을 증발, 건조시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 건조시키고, 염화메틸렌에 용해시키고 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 6-페닐-N-(2-프로페닐)-1,2,4-트리아졸로-[3,4-a]프탈라진-3-아민 16.2g 얻었다(융점 175°-176℃).
[실시예 114]
6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
4-페닐-1-히드라지노프탈리진 30g과 트리에틸오르토포로메이트 200㎖의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 과량의 오르토포르메이트를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에탄올을 사용해서 결정화시켜서 표제의 화합물 26g을 얻었다(융점 198°-199℃).
[실시예 115]
8-클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
4-페닐-1-히드라지노 프탈라진 대신에 6-클로로-4-페닐-1-히드라지노프탈라진을 사용하여 실시예 114의 방법과 반드시 같은 방법을 이용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 융점 189°-190℃(에탄올에서).
[실시예 116]
8-클로로-3-메틸-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
1.6-디클로로-4-프탈라진 8g, 아세틸 히드라진 4.4g 및 부탄올 100㎖의 혼합물을 25시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 소량의 물로 조심스럽게 세척하고, 에탄올로 결정화시켜서 표제의 화합물 6g을 얻었다(융점 236°-238℃).
[실시예 117]
6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로
15% KOH수용액 50㎖ 및 이화화탄소 16.4㎖를 에탄올 400㎖중의 4-페닐-1-히드라지노프탈라진 32.2g의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 농축, 건조시켰다. 잔류물을 뜨거운 1% NaOH 1000㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 여과하고, 아세트산을 첨가하여 산성화시켰다. 표제의 화합물을 여과시켜서 회수하고 에탄올/클로로포름으로 결정화시켜서 순수한 화합물 35.8g을 얻었다. 융점 301°-303℃.
[실시예 118 및 119]
실시예 117과 실질적으로 동일한 방법으로 행하되, 괄호안에 나타낸 적당한 1-히드라지노프탈라진 유도체로부터 반응을 출발해서 하기에 의하여 실시예들의 화합물들을 제조하였다 :
실시예 118 : 6-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로(4-(4-메톡시페닐)-1-히드라지노프탈라진으로부터).
수율 : 93%, 융점 314°-317℃(에탄올/클로로포름에서)
실시예 119 : 8-클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로(6-클로로-4-페닐-1-히드라지노프탈라진으로부터).
수율 : 88%, 융점 328°-330℃(에탄올/클로로포름에서)
[실시예 120]
3-클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
적당한 염소 기류를 6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로 12g, 클로로포름 200㎖ 및 0/+5℃로 냉각시킨 물의 혼합물에 3시간 동안 통과 시켰다. 이어서, 온도를 20℃로 상승시키고, 유기상을 분리시키고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축, 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔류물을 메틸 셀로솔브
Figure kpo00039
에서 결정화시켜서 표제의 화합물 7.8g을 얻었다. 융점 229°-230℃.
[실시예 121]
3, 8-디클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
표제의 화합물을 상기 실시예 120에 기재된 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 행하되, 8-클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로에서 반응을 출발하여 표제의 화합물을 얻었다. 수율 : 55%, 융점 230°-233℃(에틸 셀로솔브
Figure kpo00040
에서).
[실시예 122]
6-페닐-3-(1-피롤리디닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
3-클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 4.5g, 피롤리딘 6㎖ 및 에탄올 40㎖의 혼합물을 강철재 실린더에 붓고, 100℃까지 8시간 동안 가열시켰다. 이어서, 이 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜, 농축, 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔류물을 물로 세척하고, 에탄올에서 결정화시켜서 표제의 화합물 3.5g을 얻었다(융점 245°-247℃).
[실시예 123]
8-클로로-6-페닐-3-(1-피롤리디닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
표제의 화합물은 상기 실시예 에 기재된 방법에 따라서 행하되, 예외로 3-클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 대신에 3,8-디클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다.
수율 : 82%, 융점 245-248℃(에탄올/클로로포름에서)
[실시예 124]
8-클로로-6-페닐-3-[(2-히드록시프로필)-메틸아미노]-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
표제의 화합물을 실시예 122에 기재된 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 행하되, 3,8-디클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 및 (2-히드록시프로필) 메틸아민을 출발물질로 하여 표제의 화합물을 제조하였다.
수율 : 73%, 융점 236°-238℃(에탄올/클로로포름에서).
[실시예 125]
8-클로로-3-에톡시-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
3,8-디클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 5g, 소듐 에톡시드 1.3g 및 무수 에탄올 40㎖의 혼합물을 강철재 봄브에 붓고, 100℃까지 8시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 농축, 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 물로 처리하고, 여과시킨 후, 에탄올/클로로포름에서 결정화시켜서, 표제의 화합물 3.3g을 얻었다. 융점 226°-228℃.
[실시예 126]
8-클로로-3-이소프로필-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
염화이소부티로일(2.8g)을 6-클로로-1-히드라지노-4-페닐-프탈라진 6.5g, 트리에틸아민 2.5g 및 무수 디옥산 70㎖의 혼합물에 첨가했다. 얻어진 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켜서 제거하고, 잔류물을 소량의 물로 조심스럽게 세척하고, 최종적으로 에탄올/클로로포름을 사용하여 결정화시켜서 표제의 화합물 6.1g을 얻었다. 융점 214°-216℃.
[실시예 127 및 128]
실시예 126에 기재된 방법과 정확히 동일한 방법으로 행하되, 예외로 염화이소부티로일 대신에 괄호안에 기재한 산 유도체를 출발물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 127]
8-클로로-3-(3-클로로페닐)-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진(3-클로로벤조일 클로라이드에서).
수율 : 82%, 융점 227°-230℃(에탄올/클로로포름에서).
[실시예 128]
3-카르보에톡시-8-클로로-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진(옥살산 모노에틸 에스테르모노클로라이드에서).
수율 : 77%, 융점 266°-268℃(에탄올/클로로포름에서).
[실시예 129]
6-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
6-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로(4.2g)을 메탄올 32㎖ 중에 용해시킨 KOH 0.9g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 요오드화메틸 2.1g을 서서히 적가한 후, 이 혼합물을 실온에서 4시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 물 100㎖로 세척하고, 고상물을 여과하여 회수하고, 에탄올/클로로포름으로 결정화시켜서 표제의 화합물 4.1g을 얻었다. 융점 218°-220℃.
[실시예 130]
3-메틸티오-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
상기 실시예의 방법에 따라서 반드시 행하되, 6-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-티올로 대신에 6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 융점 220°-221℃(클로로포름/메탄올에서).
[실시예 131]
6-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술피닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
3-클로로과벤조산 2.2g을 염화메틸렌 120㎖ 중에 용해시킨 6-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 4g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 처음에 메타중아황산나트륨으로 세척한 다음, 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 증발시켜서 농축, 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올로 결정화시켜서 표제의 화합물 4g을 얻었다. 융점 201°-203℃.
[실시예 132]
3-메틸술피닐-6-페닐-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
상기 실시예의 방법에 따라서 행하되, 6-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 대신에 6-페닐-3-메틸티오-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 융점 215°-217℃(메틸 셀로솔브
Figure kpo00041
)
[실시예 133]
6-(4-메톡시페닐)-3-(1-피롤리디닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진
6-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술피닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 3.5g 및 피롤리딘 30㎖의 혼합물을 강철재 봄브에서 120/140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 냉각시키고 과량의 아민을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 소량의 물로 조심스럽게 세척하고, 70% 에탄올로 결정화시켜서 표제의 화합물을 얻었다. 수율 45%, 융점 196°-198℃.
[실시예 134]
4-[[3-4(메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]-옥시] 부탄산 에틸 에스테르의 다른 제조방법.
6-히드록시기-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 2.9g을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서 현탁시키고, 여기에 광유중의 50% 수소화나트륨 0.5g을 조금씩 첨가했다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하면서, 4-클로로부탄산 에틸 에스테르 2g을 첨가하고, 교반시킨 혼합물을 단계적으로 60-70℃로 서서히 가열하여 약14시간 동안 이 온도로 유지시켰다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 물 400㎖에 부었다. 이어서 분리된 물에 불용성인 고체를 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻어진 고체를 에틸아세테이트/에틸에테르로 결정화시켜서 표제의 생성물을 얻었다. 수율 59%, 융점 114°-117℃.
[실시예 135]
4-[메틸[2-[[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]옥시]-에틸]아미노]부탄산 에틸 에스테르, 시트르산염
4-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]부탄산 에틸에스테르 3.2g을 N, N-디메틸포름아미드 40㎖중에 용해시키고, 이 용액에 광유 0.8g 중의 50% 수소화나트륨 현탁액을 조금씩 첨가했다. 이 혼합물을 약 30분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물에 6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 첨가했다. 이 혼합물을 60-70℃로 약 5시간 동안 가열하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 표제의 생성물에 해당하는 염기인 잔류물을 물에 용해시키고, 클로로포름으로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 시트르산(15%)를 약간 과량으로 첨가해서 시트르산염으로 단리시켰다. 융점 142 -145℃(메탄올에서).
[실시예 136]
3-[[3-4(메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]옥시]-2-피롤리디논
6-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로-[3,4-a]프탈라진 9.8g을 N, N-디메틸포름아미드 100㎖ 중에 현탁시키고, 광유 1.7g 중의 50% 수소화나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 50-60℃로 가열시키고 약 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 3-브로모-2-피롤리돈 5.5g을 조금씩 첨가했다[이 생성물은 F. Korte, H. Wanholf, Ber. 97, 1976(1964)에 의해 제조함]. 이어서, 이 혼합물을 약 70℃의 온도에서 약 5시간 동안 계속해서 교반한 다음, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 800㎖에 부었다. 여과해서 수집한 잔류물을 에탄올/클로로포름으로 결정화시켜서 표제의 화합물을 얻었다. 수율 82%, 융점 290°-293℃.
[실시예 137]
4-아미노-2-[[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]옥시]-부탄산, 염산염
상기 실시예의 화합물 8g을 진한 염산 중에서 약 8시간 동안 끓였다. 이어서, 증발, 건조시킨 후, 에탄올/에틸 에테르에서 결정화시켜서 표제의 생성물을 얻었다(수율 78%, 융점 205°-208℃).
[실시예 138]
4-아미노-2-[[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]옥시]-부탄산 에틸 에스테르, 염산염
상기 실시예의 화합물을 냉 염화수소 포화 알코올 용액 250㎖ 중에 첨가하였다. 이 혼합물을 약8시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에탄올/에틸 에테르로 결정화시켰다(수율 81%, 융점 208°-210℃). 상기 실시예들의 방법에 의해서, 하기 일반식의 화합물들을 얻었다.
Figure kpo00042
식중 R1은
Figure kpo00043
출발물질의 제조
실시예 1-25, 113, 114, 117 및 118의 화합물들 제조에 이용한 하기 화합물들, 즉 4-클로로-1-히드라지노-프탈라진, 1-히드라지노-4-페닐-프탈라진 및 1-히드라지노-4-(4-메톡시페닐)-프탈라진은 Helv. Chim. Acta 34, 195(1951)에 기재되어 있으며 여기에 기재된 방법에 의하여 제조했다.
실시예 119, 126, 127 및 128에서 출발물질로 사용된 화합물 6-클로로-4-페닐-1-히드라지노-프탈라진은 다음과 같은 방법에 의하여 제조하였다 : 2-벤조일-4-클로로벤조산 272g을 뜨거운 에탄올 800㎖ 중에 용해시킨 다음, 이 용액에 히드라진 수화물 69㎖을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 저온으로 냉각시켰다. 석출된 고체 결정 204g을 여과 회수하였다(융점 267°-269℃). 상기 생성물 200g 및 POCl3600㎖의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열시키고, 빙수 5l에 조심스럽게 부었다. 첨가 도중, 진한 NH4OH 수용액을 서서회 적가해서 용액의 pH를 7 내지 8이 되도록 조절하였다. 첨가 종료후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 여과하였다. 이와 같이하여 회수한 고체물질을 물로 세척하고, 에탄올로 결정화시켜서 1,6-디클로로-4-페닐프탈라진 중간체((융점 189°-191℃)206g을 얻었다. 이 화합물 210g을 에탄올 800㎖ 및 히드라진 수화물 400㎖의 혼합물에 신속히 첨가하고, 50°-60℃로 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 표제의 결정체 화합물 190g을 얻었다((융점 185°-187℃).
6-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진의 제조
6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 0.5몰 및 아세트산 중에 용융시킨 무수 아세트산 나트륨을 환류온도로 약1시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 여과하여 수집한 후, 에탄올/클로로포름으로 결정화시켰다. 이와 같이하여, 표제의 화합물을 얻었다(수율 85%, 융점 307°-309℃).
본 발명의 화합물들의 약리학적 특성들을 처음에 시험관내에서 이 화합물들에 관하여 벤조디아제핀 수체 결합 시험을 행하여 조사했다.
에이치. 묄러(H.Mohier) 및 티.오까다(T.Okada)에 의해 Life Sciences, 제20권, 제2101-2110페이지 (1977)에 기재된 방법에 따라서 행한 시험에서,3H-디아제팜 수체에 대한 시험 화합물의 친화력은 시험 화합물에 의한 쥐의 뇌막에 대한 특이3H-디아제팜 결합의 억제율을 측정함으로써 정량적으로 평가했다. 본 발명의 대표적인 화합물중 일부의 화합물들에 대하여 얻은 결과를 하기 표Ⅴ에 요약하였다. 이 표에서, 억제율은 다음과 같이 정의되는 억제 상수 Ki로 나타냈다.
Ki=IC50/(1+C/KD)
이 식에서, IC50은 특히3H-디아제팜 결합의 50%를 대치시키는데 요구되는 시험 물질의 농도이고, C는3H-디아제팜의 농도이고, KD는 그 수체(3.4×10-9M)에 대한3H-디아제팜의 친화상수이다.
수체에 대하여 높은 친화력을 갖는 화합물들은 저농도(낮은 IC50치)에서3H-디아제팜을 대치하게 됨으로써 낮은 Ki에 의해서 특징지어진다.
이해를 더 돕기 위하여, 공지의 벤조디아제핀 중 일부의 억제 상수를 하기 표Ⅴ에 점선 밑에 나타냈다.
[표 5]
Figure kpo00044
Figure kpo00045
상기 표에 기재된 화합물중 일부를 또한 생체내에서 약리 시험들을 행한 결과 인체내에서 예상된 항불안 작용이 있는 것으로 나타났다.
항불안 작용을 확인하기 위하여 실시한 약리 시험은 생쥐에 있어서 조건 회피 시험(conditioned avoidance test) 및 항펜틸렌테트라졸 시험이었다. 이 조건 회피 시험은 쿠크(Cook) 및 웨이들리(Weidley)에 의해서 Ann. N. Y. Acad. Sci. 1957, 66,740에 기재된 방법 및 그후 마피(Maffii)에 의해서 변경된 방법(J. Pharm. and Pharmacol, 1959, 11, 129-139)에 따라서 행했다. 이 방법에서, 생쥐를 전기적 쇼크가 전달될 수 있는 그릿드플로어(grid floor)를 설치한 챔버에 넣었다. 또한, 이 챔버에 버저(buzzer) 및 실험실의 꼭대기에 매달고 전기적으로 절연체인 목재 기둥을 장치하였다.
동물들은 즉시 기둥을 기어 올라가며(비조건 반응-U.R.) 및 버저만에 응답하여 기둥에 올라감으로서(조건 회피 반응-CR) 쇼크를 피하는 것을 배운다. 이러한 상황하에 더 노출시킨 후, 쥐는 버저가 작용하기 전에 조건을 받기 시작해서 기둥에 올라갔다. 이 응답이 안정하게 되었을 때, 쥐는 이차 조건 반응(CR2)를 나타내는 것으로 고려되었다.
이어서, 연구될 약제를 이와같이 오랫동안 훈련시킨 동물들에 투여해서 탈조건 효과를 평가하였다. 이 시험에 있어서, 체중 200-450g의 CFHB 위스타 종의 숫쥐를 사용하였으며, 실시예 30, 31, 45, 54, 67, 72, 73, 93, 95, 105, 112 및 114의 화합물들을 복강내로 투여했을 때, 이 화합물들의 대응하는 LD5의 약1/30 내지 1/10 사이의 투여량이 일차 조건 및 비조건 반응(CR 및 U.R.)에 영향을 미치지 않고, 이차 조건 반응(CR2)을 억제하는 효과가 있음을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물중 일부 화합물의 활성에 대하여 생쥐에 있어서 항펜틸렌테트라졸 시험을 행했다. 이 시험은 버거(Berger)에 의해 J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468, (1952)에 기재된 방법에 따라서 행하였다. 더 구체적으로, 펜틸렌테트라졸의 치사량(140㎎/㎏ s.c.)을 항경련 작용을 갖는 화합물의 선택된 복용량을 투여한 후 30분에 10마리의 생쥐에 각각 투여했다. 이들 시험군중의 한 군인 "대조"군은 항경련제를 투여하지 않고 다만 경련을 일으키는 약제만을 투여했다. 이 대조군의 동물은 30분 내에 치사했으므로, 각 시험 투여량에서 피시험 화합물의 효력을 군의 전체 동물의 수효(10) 중 펜틸렌테트라졸의 투여 2시간 후 생존한 군의 동물의 수효로 나타냈다.
이들 시험에서 얻은 결과를 하기 표Ⅵ에 나타냈다.
[표 6]
Figure kpo00046
상기 표에 비추어 본 발명의 구체적인 추가 목적은 진정제로서 본 발명의 화합물을 사용하는데 있다. 여기서 "사용"이란 용어는 신규의 화합물을 제약 조성물로 구체화하는 것을 포함해서, 이 화합물의 공업적 응용면과 사용방법 모두를 의미하는 것이다.
적합한 제약 조성물은 본 발명의 신규 화합물과 유기 또는 무기, 고체 또는 액체 제약 부형제를 혼합한 것이고, 이것은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 적당한 부형제로서는 본 발명의 신규 화합물과 반응하지 않는 물질로서 예를들면, 물, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물성유, 벤질알코올, 폴리알킬렌글리콜, 또는 기타 공지된 의약용 부형제 등이 있다. 이 신규 화합물들을 여러가지 경로로 투여시킬 수 있는데, 적합한 투여경로는 경구 투여, 근육내 또는 정맥내의 투여 방법이다.
경구 투여를 위해서 각 성분들을 정제, 분제, 캡슐제, 과립제, 시럽제, 엘릭시르제 및 액제 형태 등으로 제제한다. 정맥내 또는 근육내 투여의 경우에 있어서, 유효성분을 주사할 수 있는 형태로 제제한다.
이러한 조성물은 이 기술 분야에 공지된 방법에 의하여 제제한다. 항불안 치료법에 의한 본 발명의 화합물의 투여 방법은 사용된 특정 화합물, 투여 경로 및 치료 형태 등과 같은 여러가지 요인에 의존하게 된다. 그러나, 양호한 결과는 본 발명의 화합물을 매일 0.1g 내지 2.0g씩 분할시켜 투여함으로써 얻을 수 있다. 그러나, 상기한 범위밖의 1일 복용량은 치료 대상 개개의 조건에 의존해서 또한 이용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 약리학적으로 허용되는 담체와 함께 유효 성분으로서 본 발명의 화합물중 1개 화합물 약 25 내지 약 250㎎로 되는 치료용 조성물을 제공한다.
예로서, 일반식(Ⅰ)의 유효화합물들을 다음과 같이 제제할 수 있다.
Figure kpo00047

Claims (10)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 4-치환-1-히드라지노프탈라진을 고리화시키고, 이어서 통상의 방법에 따라 트리아졸로[3,4-a]프탈라진 핵의 3-위치의 치환체를 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 S-트리아졸로[3,4-a]프탈라진의 제조방법.
    Figure kpo00048
    Figure kpo00049
    상기 식중, R는 수소원자, 히드록시기, (C1-C6) 알킬기, 페닐기, 치환페닐기 [이 치환 페닐기는 (C1-C6) 알킬기, (C1-C6)알콕시기, 클로로기, 플루오로기, 브로모기, 요오도기, 페닐기, 히드록시기, 아미노기, 모노-및 디- (C1-C4) 알킬아미노기, (C2-C4) 알카노일아미노기, 피페리디노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 카르복시기 및 카르바밀기로 되는 군 중에서 선택된 1-3개의 치환체로 치환됨]이거나, 또는 R는 카르보-(C1-C4) 알콕시기, 클로로기, 메르캅토기, (C1-C4) 알킬티오기, (C1-C4) 알킬술피닐기, (C1-C4) 알킬술포닐기, 구조식
    Figure kpo00050
    의 아미노기 또는 치환 아미노기를 나타내며, 여기서 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알케닐기, 또는 하기한 기들로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 (C1-C4)알킬기, 즉, 히드록시기, (C1-C4)알콕시기, 할로겐원자, 카르복시기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐기, (C1-C4)알콕시카르보닐기, (C1-C4)알콕시티오카르보닐기 및 (C1-C4)알킬티오카르보닐기이거나, 또는 R4및 R5는 독립적으로 페닐- (C1-C4)알킬기 또는 치환 페닐- (C1-C4)알킬기(여기서, 알킬 부분과 페닐 부분은 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있음)이거나, 또는 R4및 R5는 인접 질소원자와 함께 4, 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클릭 고리는 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 더 함유할 수 있고, (C1-C4)알킬기, 페닐기, 상기한 바와 같이 치환된 페닐기, 히드록시기 및 카르보-(C1-C4)알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환제를 갖거나, 또는 R는 구조식 -OR6의 알콕시기 또는 시클로알콕시기 [여기서, R6은 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노기, (C1-C4)알콕시기, 할로겐원자, 옥소기, 카르복시기, 아미노카르보닐기, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐기, (C1-C4)알콕시카르보닐기, (C1-C4)알콕시티오카르보닐기 및 (C1-C4)알킬티오카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R6은 4, 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로시클릭 고리(이 고리는 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 더 함유하고, (C1-C4)알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 히드록시기 및 카르보-(C1-C4)알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있음)이거나, 또는 R6은 1개 이상의 히드록시기 및 (C1-C4)알콕시기로 치환될 수 있는 (C5-C8)시클로알킬기임]이고, R1은 할로겐원자, 히드록시기, (C1-C4)알킬티오기, (C1-C4)알킬술피닐기, (C1-C4)알킬술피닐기, 페닐기, 전술한 바와같이 치환된 페닐기, 구조식
    Figure kpo00051
    (여기서, R7및 R8은 상기 R4및 R5에 대해서 정의한 바와 같음)의 아미노기 또는 치환 아미노기 및 구조식 -OR9(여기서, R9는 상기 R6에 대해서 정의한 바와 같음)의 알콕시기 또는 시클로알콕시기에서 선택되고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 및 니트로기를 나타낸다. 다만, R2및 R3이 모두 수소원자이고, R1이 클로로기인 경우에, R는 반드시 수소원자, 메틸기, 페닐기 또는 4-니트로페닐기 이외의 것이고, R1이 히드록시기인 경우에, R는 반드시 페닐기 이외의 것이고, 또한 R 및(또는) R1이 각각 -OR6기 또는 -OR9기 (여기서, R6및(또는) R9는 전술한 바와같은 포화헤테로시클릭 고리임)인 경우에, 이 헤테로시클릭 고리의 헤테로원자는 산소원자에 직접 결합될 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 고리화제로서 트리알킬오르토포르메이트, 이황화탄소 및 구조식
    Figure kpo00052
    의 산 유도체[여기서, R'는 (C1-C6)알킬기, 페닐기, 치환페닐기 또는 카르보-(C1-C4)알콕시기를 나타내고, X는 염소원자 또는 -OR"기(R"는 메틸기, 에틸기, 구조식
    Figure kpo00053
    의 기, 트리플루오로아세틸기 또는 에톡시카르보닐기 임)임]를 사용하여, R이 수소원자, 메르캅토기, (C1-C6)알킬기, 페닐기, 치환 페닐기 및 카르보-(C1-C4)알콕시기인 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대응하는 4-치환-1-히드라지노프탈라진 유도체를 이황화탄소로 고리화하여, 생성된 일반식(Ⅰ)의 트리아졸로[3,4-a]프탈라진(여기서, R 및(또는) R1은 메르캅토기임)을 산화성 염소화 반응시킨 다음, 도임된 3-클로로 및(또는) 6-클로로 치환체를 구조식
    Figure kpo00054
    (여기서, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 아민, 또는 구조식 MeOR6(여기서, R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, Me는 알칼리 금속 양이온임)의 알콕시드 또는 시클로알콕시드로 치환시켜 R및 R1중 적어도 1개가 클로로, 구조식
    Figure kpo00055
    (여기서, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 아미노기 또는 치환 아미노기, 또는 구조식 -OR6(여기서, R6는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 알콕시 또는 시클로알콕시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대응하는 4-치환-1-히드라지노프탈라진 유도체를 이황화탄소로 고리화하여, 생성된 R이 메르캅토기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 요오드화 (C1-C4)알킬과 반응시켜, R1이 (C1-C4)알킬티오기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 메르캅토기인 생성물을 산화제로 산화시켜 R이 (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 하기 일반식(Ⅱ)
    Figure kpo00056
    (식중, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 4-치환-1-히드라지노프탈라진을 구조식 R'-CHO[여기서, R'는 (C1-C6)알킬기, 페닐기, 치환 페닐기 또는 카르보(C1-C4)알콕시기를 나타냄]의 알데히드와 접촉시키고, 생성된 하기 일반식(Ⅲ)
    Figure kpo00057
    (식중, R'는 상기 정의한 바와 같고, R1, R2, R3은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 히드라존을 산화제로 처리하여 고리화시킴을 특징으로 하는, R가 (C1-C6)알킬기, 페닐기, 치환 페닐기 또는 카르보-(C1-C4)알콕시기인 제1항 기재의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. R1이 할로겐원자인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물을 (C1-C4)알칸티올, 구조식
    Figure kpo00058
    (여기서, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 아민 또는 치환 아민, 또는 구조식 MeOR9(여기서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Me는 알칼리 금속 양이온임)의 알칼리 금속 알콕시드 또는 시클로알콕시드로 처리함을 특징으로 하는, R1이 (C1-C4)알킬티오기, 구조식
    Figure kpo00059
    (여기서, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 아미노기 또는 치환 아미노기, 구조식 -OR9(여기서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 알콕시기 또는 시클로알콕시기인 제1항 기재의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 하기 일반식
    Figure kpo00061
    (식중, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 3-클로로-S-트리아졸로프탈라진 또는 하기 일반식
    Figure kpo00062
    (식중, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 6-클로로-S-트리아졸로프|탈라진을 각각 대응하는 3-히드록시 또는 6-히드록시 유도체로 전환시키고, 생성된 중간체를 알칼리 금속 수|소화물과 반응시킨 후, 각각 구조식 XR 또는 XR1(여기서, R 및 R1은 제1항에서 정의한 바|와 같음)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 R가 OR6및 (또는) R1이 OR9(여|기서, R6및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같음)인 제1항 기재의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 하기 일반식
    Figure kpo00061
    (식중, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 3-히드록시-S-트리아졸로프탈라진,또는 하기일반식(Ⅳ)
    Figure kpo00062
    식중, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 6-클로로-S-트리아졸로프탈라진을 각각 대응하는 3-히드록시 또는 6-히드록시 유도체로 전환시키고, 생성된 중간체를 알칼리 금속 수소화물과 반응시킨후, 각각 구조식 XR 또는 XR1(여기서, R 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 R가 OR6및(또는) R1이 OR9(여기서, R6및 R9는 제 1 항에서 정의한 바와 같음)인제 1 항 기재으 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 하기 일반식(Ⅴ)
    Figure kpo00063
    (식중, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 3-히드록시-S-트리아졸로프탈라진, 또는 하기 일반식(Ⅵ)
    Figure kpo00064
    (식중, R, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 6-히드록시-S-트리아졸로프탈라진을 알칼리금속 수소화물과 반응시킨 후, 각각 구조식 XR 또는 XR1(여기서, R 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, R1이 OR6및(또는) R1이 OR9(여기서, R6및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같음)인 제1항 기재의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
KR1019830000174A 1982-01-18 1983-01-18 신규 6-치환-s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 제조방법 KR890000184B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8201273 1982-01-18
GB8201273 1982-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840003254A KR840003254A (ko) 1984-08-20
KR890000184B1 true KR890000184B1 (ko) 1989-03-09

Family

ID=10527683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830000174A KR890000184B1 (ko) 1982-01-18 1983-01-18 신규 6-치환-s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 제조방법

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4788186A (ko)
EP (1) EP0085840B1 (ko)
JP (1) JPS58124786A (ko)
KR (1) KR890000184B1 (ko)
AT (1) ATE22562T1 (ko)
AU (1) AU564026B2 (ko)
CA (1) CA1214168A (ko)
DE (1) DE3366494D1 (ko)
DK (1) DK163145C (ko)
ES (1) ES531458A0 (ko)
FI (1) FI81350C (ko)
GR (1) GR78442B (ko)
HU (1) HU193033B (ko)
IE (1) IE55032B1 (ko)
IL (1) IL67697A (ko)
NO (1) NO161674C (ko)
NZ (1) NZ203021A (ko)
PH (1) PH21834A (ko)
PT (1) PT76107A (ko)
ZA (1) ZA83224B (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1194310B (it) * 1983-07-12 1988-09-14 Lepetit Spa Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti
WO1998004560A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Merck Sharp & Dohme Limited SUBSTITUTED TRIAZOLO PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF THE GABAAα5 RECEPTOR SUBTYPE
YU2899A (sh) 1996-07-25 2000-03-21 Merck Sharp & Dohme Limited Supstituisani triazolo-piridazin derivati kao ligandi za gaba receptore
CA2288789C (en) 1997-05-08 2009-07-21 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as gaba alpha 5 ligands
GB9715977D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2137113B1 (es) * 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
GB9726701D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
AU1041599A (en) * 1997-11-13 1999-06-07 Jose Luis Castro Pineiro Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives
GB9726699D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9723999D0 (en) 1997-11-13 1998-01-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726702D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6110915A (en) * 1997-12-18 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives
WO1999036423A1 (en) * 1998-01-14 1999-07-22 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
GB9801234D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801208D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU748737B2 (en) * 1998-01-21 2002-06-13 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
GB9801210D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801202D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801397D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
BR9908155A (pt) 1998-02-25 2000-10-31 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, processo para intensificar cognição em um sujeito sofrendo de cognição diminuìda
EA002824B1 (ru) * 1998-02-25 2002-10-31 Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед ЗАМЕЩЕННЫЙ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[3,4-а]ПИРИДАЗИН
WO2000027849A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same
GB9824897D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB9929569D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0028583D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2002083140A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP2004527531A (ja) * 2001-04-10 2004-09-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 癌を治療する方法
WO2003084473A2 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Merck & Co., Inc. Method of treating cancer
US20050054647A1 (en) * 2002-12-27 2005-03-10 Detlev Schuppan New pharmaceutical combination
CA2578368C (en) 2004-09-02 2013-07-02 Altana Pharma Ag Triazolophthalazines
NZ555661A (en) 2005-01-05 2010-11-26 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors
CA2591991C (en) * 2005-01-05 2013-11-19 Altana Pharma Ag Triazolophthalazines
KR20120111739A (ko) 2009-12-31 2012-10-10 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물
CN103694244B (zh) * 2014-01-09 2016-03-30 郑州大学 3,6位取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物及其制备和用途
CN104016986B (zh) * 2014-03-13 2016-02-03 郑州大学 3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物、其制备方法和用途
EP4279074A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-22 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Azolo compounds for treatment of fibrotic diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB629177A (en) * 1945-12-21 1949-09-14 Ciba Ltd Manufacture of new hydrazine compounds and derivatives thereof
US2484029A (en) * 1945-12-21 1949-10-11 Ciba Pharm Prod Inc Hydrazine derivatives of pyridazine compounds
JPS5132598A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Eisai Co Ltd Toriazoro * 3 44 ee * futarajinjudotai no goseiho
JPS603080B2 (ja) * 1976-08-10 1985-01-25 三菱化学株式会社 Ｓ―トリアゾロ〔３，４ ―α〕〔５，６，７，８〕テトラヒドロ フタラジン類
GR70309B (ko) * 1979-10-29 1982-09-08 Dow Chemical Co

Also Published As

Publication number Publication date
PT76107A (en) 1983-02-01
JPH048428B2 (ko) 1992-02-17
DK163145C (da) 1992-06-22
FI830100L (fi) 1983-07-19
IE830082L (en) 1983-07-18
AU1055083A (en) 1983-07-28
FI830100A0 (fi) 1983-01-12
IL67697A0 (en) 1983-05-15
FI81350B (fi) 1990-06-29
ES8601995A1 (es) 1985-11-01
NO830110L (no) 1983-07-19
DK163145B (da) 1992-01-27
GR78442B (ko) 1984-09-27
PH21834A (en) 1988-03-17
CA1214168A (en) 1986-11-18
NO161674C (no) 1989-09-13
NZ203021A (en) 1986-05-09
DE3366494D1 (de) 1986-11-06
KR840003254A (ko) 1984-08-20
EP0085840B1 (en) 1986-10-01
FI81350C (fi) 1990-10-10
JPS58124786A (ja) 1983-07-25
DK17983A (da) 1983-07-19
EP0085840A1 (en) 1983-08-17
US4788186A (en) 1988-11-29
ES531458A0 (es) 1985-11-01
ATE22562T1 (de) 1986-10-15
IE55032B1 (en) 1990-05-09
HU193033B (en) 1987-08-28
IL67697A (en) 1990-02-09
AU564026B2 (en) 1987-07-30
NO161674B (no) 1989-06-05
DK17983D0 (da) 1983-01-18
ZA83224B (en) 1983-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890000184B1 (ko) 신규 6-치환-s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 제조방법
EP2281815B1 (en) 4-(Acetylamino)-3-[(4-chlorophenyl)thio]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid ethyl ester intermediate compound
US6451794B1 (en) 2,3-Diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2(COX-2) inhibitors
EP0134946B1 (en) 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives
CA2211669A1 (en) 6-substituted pyrazolo [3,4-d¦ pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
US5840895A (en) Triazole intermediates for tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives
EP0521768B1 (fr) Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant
CH674368A5 (ko)
KR900005836B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘
KR20010101979A (ko) 피리다진-3-온 유도체 및 이를 함유하는 의약
PL166481B1 (en) Method of obtaining novel bezazepine compounds
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
CA1088059A (en) Piperazinyl and homopiperazinyl quinazolines
EP0123254B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
KR920000271B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법
WO1993017023A1 (fr) Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii
US7148222B2 (en) Substituted pyrido-pyridazine derivatives which enhance cognition via the GABA-A receptors
KR900008550B1 (ko) 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법
JPH0676414B2 (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
EP0210653A2 (en) Pyrazolo [4,3-d] pyrimidine derivative, process for its production, and antihyperlipidemic or antiatheroschlerotic agent containing it
JP2007512298A (ja) 治療薬
JPH0676390B2 (ja) ピリダジノン誘導体
CZ20001145A3 (cs) Tricyklické triazolobenzazepinové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19920207

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee