CZ20001145A3 - Tricyklické triazolobenzazepinové deriváty - Google Patents

Abstract

Tricyklické triazolobenzazepinové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jsou látky, které mají antialergický účinek a je proto možno je použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení alergických onemocnění. Způsob výroby derivátů obecného vzorce I a řada meziproduktů k provádění tohoto způsobu.

Description

Tricyklické triazolobenzazepinové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká tricyklických triazolobenzazepinových derivátů s antialergickým účinkem, meziproduktů pro výrobu těchto látek, způsobu jejich výroby a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech bylo zjištěno, že alergické reakce, které jsou vyvolány různými podněty, např. jako imunitní reakce je možno rozdělit na dva základní typy reakcí, a to na okamžité reakce, k nimž dochází okamžitě po působení podnětu a opožděné reakce, k nimž dochází až několik hodin po působení podnětu, jak je uvedeno např. v publikaci Latě Asthmatic Responses, Ρ. M. O’byrne, J. Dolovich, F. E. Hargreave, Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 136, s. 740-751. Potlačení druhého typu reakcí je zvláště důležité.

Klinické zkoušky ukazují, že existuje několik látek, prokazatelně účinných při potlačení opožděných alergických reakcí. Z tohoto důvodu je věnována velká pozornost vývoji dalších látek, které by byly účinné při léčení obou typů reakcí.

Cromoglicat sodný je znám jako reprezentativní látka pro inhibici okamžité i opožděné alergické reakce. Tato látka se klinicky podává inhalací vzhledem k tomu, že při perorálním použití je neúčinná.

Při podávání inhalací však dochází k nevýhodě, která spočívá v tom, že je obtížné správně podávat účinnou látku kojencům, malým dětem i větším dětem a také je obtížné látku kontinuálně podávat nemocným, kteří jsou velmi citlivý na inhalační podněty.

• · • ·

Z uvedených důvodů by bylo velmi důležité mít k dispozici látky, vhodné pro perorální podání a schopné vyvolat inhibici okamžité i opožděné alergické reakce při dobrém účinku.

V posledních letech se v oboru provádí řada studií protialergických látek, zejména pro léčení asthmatu. Byly sledovány některé tricyklické sloučeniny s obsahem 7-členného kruhu, jako dibenzoxepinové deriváty podle zveřejněné japonské patentové přihlášky číslo 10784/1988 a 78292/1993, výsledky byly popsány také v publikaci Journal of Chemical and Pharmaceutical Bulletin, svazek 39, č. 10, s. 2724 a 2729, 1991, dále byly sledovány dibenzoxazepinové deriváty, popsané ve zveřejněných japonských patentových přihláškách č. 184963/1991, 211071/1992 a 65257/1993 a v EP 5180720, a také dibenzocykloheptenové deriváty podle

WO 93/13068. Mimo to byly některé tricyklické benzazepinové deriváty a tricyklické benzothiazepinové deriváty popsány v EP 0686636,

WO 95/18130 a WO 97/00258.

V poslední době se prosazuje podávání prekurzorů účinných látek, jako prostředek pro zlepšení biologické dostupnosti látek podle publikace Keiko Toyo Seizai No Sekkei To Hyoka (Design and Assay of Oral Preparation), ed. Mitsuru Hashida, Yakugyo Jiho Co., Ltd., s. 216-231, 1995. Chemická modifikace karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo jiné skupiny tvorbou esterů, amidoskupiny, acetalu nebo jiné vhodné vazby, může zlepšit biologickou dostupnost účinné látky. Dosud však nebyl popsán žádný prekurzor 1,2,3-triazolových derivátů, modifikovaný uvedeným způsobem.

Podstata vynálezu

Vynález se týká syntézy tricyklických triazolobenzazepinových derivátů, které mají chemicky modifikovaný triazolový kruh při vyšší biologické dostupnosti ve srovnání s odpovídajícími nemodifikovanými sloučeninami.

Podstatu vynálezu tedy tvoří trícyklické triazolobenzazepinové deriváty obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyialkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v aikylové části,

R², R³, R⁴ a R⁵, stejné nebo různé, znamenají:

a) atom vodíku,

b) atom halogenu,

c) hydroxylovou skupinu, popřípadě chráněnou

d) formyl

e) alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu,

f) alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku s jednou nebo větším počtem meziuhlíkových dvojných vazeb, popřípadě substituovaný

1) atomem halogenu,

2) kyanoskupinou,

3) skupinou -COR⁹, kde R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • · · · ·

4) -COOR¹⁰, kde R¹⁰ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

5) -CONR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹², stejné nebo různé znamenají

i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aminoskupina, popřípadě substituovaná alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaným nasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 1 nebo 2 atomy uhlíku, v němž atom dusíku je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo nasycený nebo nenasycený 5- až 7členný heterocyklický kruh, iii) fenyl, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou nebo iv) nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh,

6) nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo vytvářejícím bicyklický kruh, kondenzovaný s dalším kruhem

g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou substituentem ze skupiny

1) atom halogenu,

2) hydroxylová skupina

3) kyanoskupina

4) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

5) fenyl,

6) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

7) fenoxyskupina, • · • · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·

8) aminoskupina, popřípadě substituovaná alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

9) -COR¹³, kde R¹³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyí o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

10) -COOR¹⁴, kde R¹⁴ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

11) -CONR¹⁵R¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem nebo

12) nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyí o 1 až 4 atomech uhlíku

h) skupinu -C=N-OR¹⁶, kde R¹⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyí o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

i) -(CH2)_mOR¹⁷, kde m znamená celé číslo 1 až 4 a R¹⁷ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyí o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž jeden nebo větší počet vodíkových atomů na benzenovém kruhu je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

j) -(CH2)k-COR¹⁸, kde k znamená celé číslo 1 až 4 a R¹⁸ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

k) -(CH₂)j-COOR¹⁹, kde j znamená celé číslo 0 až 4 a R¹⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

l) -(CH₂)_p-NR²⁰R²¹, kde p znamená celé číslo 1 až 4 a R²⁰ a R²¹, stejné nebo odlišné znamenají

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aminoskupinou, popřípadě dále substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

3) fenyialkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v aikylové části,

4) -COR²², kde R²² znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou nebo

5) -SO2R²³, kde R²³ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,

m) -(CH2)_q-CONR²⁴R²⁵, kde q znamená celé číslo 0 až 4 a R²⁴ a R²⁵, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku, nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem nebo mohou skupiny R²⁴ a R²⁵ společně tvořit nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, přičemž tento heterocyklický kruh popřípadě dále obsahuje alespoň jeden atom kyslíku, dusíku nebo síry a může tvořit bicyklický kruh kondenzací s jiným kruhem nebo může být substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

n) -NR²⁶R²⁷, kde R²⁶ a R²⁷, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo skupinu -COR²⁸, kde R²⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovým zbytkem;

R³¹ a R³², stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu,

Q znamená skupinu (i) až (iv) nebo atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku • · • * ^OR³³

I ir o

i)

-.O34 (Π)

NR³^³⁶

Ό. ,.0R^3; jpOR³⁸

O (iv) kde

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, fenyl, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo

R³³ může spolu s R³¹ nebo R³² tvořit alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R³⁴ znamená * · · • · alkyl o 1 až 16 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, karboxylovou skupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, nebo nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, fenyl, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinou, aminoskupinou nebo nitroskupinou,

R³⁵ a R³⁶, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aminoskupinou, popřípadě dále substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou skupiny R³⁵ a R³⁵ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený nebo nenasycený 5- až 7členný heterocyklický kruh a

R³⁷ a R³⁸, stejné nebo odlišné, znamenají alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmakologicky přijatelné soli nebo solváty těchto látek jako prekurzory účinných derivátů.

V jednom z výhodných provedení vynálezu se vynález týká tricyklických benzazepinových derivátů obecného vzorce la _R41

• · « « kde

R⁴¹ a R⁴², stejné nebo odlišné znamenaní atom vodíku, hydroxylovou skupinu, popřípadě chráněnou, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu a R³¹, R³² a Q mají svrchu uvedený význam, jakož i farmakologicky přijatelné soli a solváty těchto látek jako prekurzory účinných derivátů.

Tricyklické triazolbenzazepinové deriváty podle vynálezu je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení alergických onemocnění.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek pro léčení alergických onemocnění, který jako svou účinnou složku obsahuje deriváty obecného vzorce I nebo la nebo jejich farmakologicky přijatelné solí nebo solváty.

Součást podstaty vynálezu tvoří také meziprodukty, které je možno použít pro výrobu derivátů obecného vzorce I a la.

Specifickým meziproduktem je sloučenina obecného vzorce II r2 C00Rp2

.G r31

R32 • · • · kde R⁵¹ znamená nitroskupinu nebo aminoskupinu, R⁵² znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

nebo sůl nebo solvát této sloučeniny.

Dalším vhodným meziproduktem je sloučenina obecného vzorce II’

kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, a její soli nebo solváty.

Dalším meziproduktem podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce VI _R2 COOR

R32 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo její sůl nebo solvát.

Dalším meziproduktem je sloučenina obecného vzorce VI’

VI') kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo její sůl nebo solvát.

Dalším vhodným meziproduktem je sloučenina obecného vzorce Vil r4

R2 /v.

R5 il

CCOR52

-N „N (VII) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo její sůl nebo solvát.

Dalším vhodným meziproduktem je sloučenina obecného vzorce

Vlil • ♦

kde R^S1 znamená ochrannou skupinu na triazolové skupině a zbývající symboly mají svrchu uvedený význam, nebo její sůl nebo solvát.

Dalším vhodným meziproduktem je sloučenina obecného vzorce IXa

ζ'/

..COGR52 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že R⁴¹ a/nebo R⁴² mají význam, odlišný od atomu vodíku, nebo její sůl nebo solvát.

Dalším vhodným meziproduktem podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce XVIa r42

R41

O

CCCR52 (XVIa )

II

·· «· • · * • * · · · • » · * • · t · kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo její sůl nebo solvát.

Všechny svrchu uvedené meziprodukty jsou vhodnými látkami pro výrobu sloučenin obecného vzorce I a la.

Pod pojmem „alkyl“ nebo „alkoxyskupina“ se rozumí samostatné skupiny nebo části jiných skupin s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem.

Alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku zahrnuje zbytky s přímým řetězcem, jako methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl a nhexyl, rozvětvené alkylové zbytky, jako isopropyl, isobutyl, terč.-butyl,

3-pentyl a také cyklické alkylové zbytky, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Alkoxylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku zahrnují skupiny s přímým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, n-butoxyskupina, n-pentyloxyskupina a n-hexyloxyskupina a také alkoxyskupiny s rozvětveným řetězcem, jako je isopropyloxyskupina, isobutyloxyskupina a terc.-butyloxyskupina a dále cyklické alkoxyskupiny, jako jsou cyklopropyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.

Alkylové zbytky o 1 až 16 atomech uhlíku zahrnují kromě svrchu uvedených alkylových zbytků ještě alkylové zbytky o 7 až 16 atomech uhlíku, jako jsou 1-methylhexyl, 5-methylhexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl a pentadecyl.

Pod pojmem „atom halogenu“ se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

• · » • · * » • 9

Heteroatomem je v průběhu přihlášky obvykle atom kyslíku, dusíku nebo síry.

Nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem je heterocyklický kruh, který obsahuje jeden nebo větší počet heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík a síra. Jako příklad takových kruhů je možno uvést pyridinový, imidazolový, oxazolový, thiazolový, pyrimidinový, furanový, thiofenový, pyrrolový pyrrolidinový, piperidinový, tetrahydrofuranový a oxazolinový kruh.

Jako příklad ochranných skupin pro hydroxylovou skupinu ve významu (c) je možno uvést acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 3-oxobutyryl, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, trifenylsilyl, 2-tetrahydropyranyl a trimethylsilylethoxymethoxyskupinou.

(e) alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku je s výhodou alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a zvláště o 1 až 4 atomech uhlíku.

(f) alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku je s výhodou alkenyl o 2 až 6 a zvláště o 2 až 4 atomech uhlíku, zejména vinyl.

Nejméně jeden atom vodíku v alkenylové skupině může být nahrazen (1) atomem halogenu, (2) kyanoskupinou, (3) -COR⁹, (4) -COOR¹⁰, (5) -CONR¹¹R¹² nebo (6) nasyceným nebo nenasyceným 5až 7-členným heterocyklickým kruhem.

V případě, že (5) jde o skupinu -CONR¹¹R¹², znamenají R¹¹ a R¹², které mohou být stejné nebo odlišné atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh.

«*0

V tomto případě může být alkylová skupina dále substituována aminoskupinou, fenylovým zbytkem nebo nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem.

Mimo to mohou být 1 nebo 2 atomy vodíku v této aminoskupině nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku.

Fenylový zbytek může být rovněž substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku. V tomto případě může být uvedený alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku substituován nasyceným 5až 7-členným heterocyklickým kruhem, který obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku a je popřípadě dále substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku. Výhodnými příklady jsou piperidinová, 4-piperidilová,

1-pyrrolidinová, piperazinylová, 4-alkylpiperazinolová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo morfolinová skupina.

(g) alkoxyskupina o 1 až 12 atomech uhlíku je s výhodou alkoxyskupina o 1 až 6 a zvláště o 1 až 4 atomech uhlíku.

Tato alkoxyskupina může být substituována (9) -COR¹³, kde R¹³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.

V tomto případě může být tento fenylový zbytek substituován atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku. Přestože poloha takového substituentu není zvláště omezena, je výhodná poloha na tomto fenylovém kruhu 2 nebo 4.

(g) alkoxyskupina o 1 až 12 atomech uhlíku může být substituována nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem jako substituentem (12). Tento heterocyklický kruh je v výhodou 5- až 6-členný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, jde tedy např. o piperidinový kruh,

4-piperidinyl, 1 -pyrrolidinyl, piperazinyl nebo morfolinový kruh. Dále může být alespoň jeden atom vodíku na heterocyklickém kruhu • ♦·· · ♦ ··· · · · • · · · · · ····

...........

substituován alkyiovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku. Výhodnými příklady těchto skupin jsou benzyl, 4-methylbenzyl, 4chlorbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzy! a 4karboxybenzyl, fenylethyl, 3-fenylpropy a 4-fenylbutyl.

Ve skupině (i) - (CH₂)_mOR¹⁷, znamená m celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2.

Ve skupině (j) - (CH₂)_kCOR¹⁸, znamená k celé číslo 0 až 4, s výhodou 0, 1 nebo 2.

Ve skupině (k) - (CH₂)jCOOR¹⁹ znamená j celé číslo 0 až 4, s výhodou 0, 1 nebo 2.

Ve skupině (m) - (CH₂)_qCONR²⁴R²⁵ znamená q celé číslo 0 až 4, s výhodou 0, 1 nebo 2.

R²⁴ a R²⁵ mohou tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5- až 7-členný heterocyklický kruh. Tento heterocyklický kruh může dále obsahovat jeden nebo větší počet atomů kyslíku, dusíku nebo síry. Mimo to může být heterocyklický kruh substituován alkyiovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku. Výhodnými příklady heterocyklických kruhů mohou být piperazinyl, piperidinyl, Nmethylpiperazinyl, morfolinyl, sukcinimidyl, indolyl, 4-methylindolyl, 5methylindolyl, isoindolyl, ftalimidyl, 4-methylftalimidyl a 1,1-dioxo-2benzothiazolyl.

V obecných vzorcích I a la může Q znamenat atom halogenu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo některou ze skupin (i) až (iv).

• ·

Ve skupině (i) může být alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R³³ substituován alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylovým zbytkem nebo nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, s výhodou jde o 6-členný kruh, obsahující jeden heteroatom. Mimo to může být alespoň jeden atom vodíku na této alkoxyskupině o 1 až 6 atomech uhlíku nahrazen alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku. Dále může být nejméně jeden atom vodíku fenylového a heterocyklického kruhu nahrazen alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou.

Výhodnými příklady alkylových zbytků o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R³³ mohou být methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, nhexyl, isopropyl, isobutyl, terč.butyl, 3-pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1,3-diethoxy-2-propyl, 2-isopropoxyethyl, fenethyl, 3-pyridylmethyl, 4-methoxyfenethyl a 2-(2methoxyethoxy)ethoxyskupina.

R³³ může znamenat fenylový zbytek, který je popřípadě dále substituován alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, s výhodou nitroskupinou. Výhodným příkladem fenylové skupiny ve významu R³³ může být 4-nitrofenyl.

Mimo to může R³³ znamenat nasycený nebo nenasycený 5- až

7-členný heterocyklický kruh, s výhodou jde o 6-členný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 heteroatom. Nejméně jeden atom vodíku na tomto heterocyklickém kruhu může být nahrazen alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, výhodná je nitroskupina. Jako výhodné příklady nasycených nebo nenasycených

5- až 7-členných heterocyklických kruhů ve významu R³³ lze uvést 4piperazinyl, 4-piperidyl a 4-tetrahydropyranyl.

Mimo to může R³³ tvořit spolu s R³¹ nebo R³² alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku. Výhodnou skupinou je methylenová skupina. V případě, že R³³ tvoří methylenovou skupinu se skupinou R³¹ nebo R³², přičemž R³¹ nebo R³² znamená atom vodíku, který není vázán na skupinu R³³, pak skupina -CQR³¹R³² znamená 4-(2-oxo)-1,3dioxolyl.

Ve skupině (ii) může být nejméně jeden atom vodíku v aikylové skupině o 1 až 16 atomech uhlíku ve významu R³⁴ nahrazen atomem halogenu, karboxylovou skupinou, fenylovým zbytkem nebo nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, s výhodou jde o 6-členný heterocyklický kruh, který obsahuje jeden heteroatom. Mimo to může být alespoň jeden atom vodíku na fenylovém nebo heterocyklickém kruhu nahrazen alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou.

Výhodnými příklady alkylových skupin o 1 až 16 atomech uhlíku ve významu R³⁴ mohou být methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, nhexyl, isopropyl, isobutyl, terc.butyl, 3-pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-methylhexyl, 5-methylhexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, pentadecyl, chlormethyl, 3-chlorpropyl, 2karboxyethyl, morfolinomethyl, 4-methoxybenzyl a 4-piperazinylmethyl.

R³⁴ může také znamenat fenyl. Tento fenylový zbytek může být substituován alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, s výhodou aminoskupinou. Výhodným příkladem fenylové skupiny ve významu R³⁴ je 4-aminofenyl.

Mimo to může R³⁴ znamenat nasycený nebo nenasycený 5- až

7-členný heterocyklický kruh, s výhodou 6-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom. Alespoň jeden atom vodíku na tomto heterocyklickém kruhu může být substituován alkoxyskupinou o 1 až 6

....:.. ·..··..· ·., atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, s výhodou aminoskupinou. Výhodnými příklady nasycených nebo nenasycených

5- až 7-členných heterocyklických kruhů ve významu R³⁴ mohou být 3pyridyl a 4-pyridyl.

Ve skupině (iii) může být nejméně jeden atom vodíku na 35 36 alkylové skupině o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R a R substituován aminoskupinou. Výhodným příkladem alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R³⁵ a R³⁶ je například 2-(N,Ndimethylamino)ethyl. Výhodnými příklady nasycených nebo nenasycených 5- až 7-členných heterocyklických kruhů, vytvořených kombinací R a R mohou být 1-morfolinyl, 1-imidazolyl a 4piperazinyl.

Výhodné deriváty obecného vzorce I zahrnují následující látky: skupinu sloučenin, v nichž R¹ až R⁵ znamenají atom vodíku nebo (g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku a Q znamená skupinu (i) v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu sloučenin, v nichž R¹ znamená atom vodíku, R² až R⁵ znamenají atom vodíku nebo (g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku a Q znamená skupinu (i), v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu sloučenin, v nichž R¹, R² a R⁵ znamená atom vodíku, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo (g) alkoxyskupinu o 1 až 12, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku a Q znamená skupinu (i), v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu sloučenin, v nichž R¹, R² a R⁵ znamenají atomy vodíku, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo (f) alkenyl o 2 až 12 atomech * · · · • · ····· ·»·· • · ·· · » · · · » · · • · · · · Η ···· ······· ·· ·· ·· ·· uhlíku a Q znamená skupinu (i), v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu sloučenin, v nichž R¹, R² a R⁵ znamenají atomy vodíku,

R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo (e) alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a Q znamená skupinu (i), v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu sloučenin, v nichž R¹, R² a R⁵ znamenají atom vodíku,

R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo (j) skupinu -(CH2)kCOR¹⁸, (I) -(CH2)_pNR²⁰R²¹, (m) -(CH₂)_qCONR²²R²³ nebo (n) - NR²⁹R³⁰ a Q znamená skupinu (i), v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu sloučenin, v nichž R¹, R², R⁴ a R⁵ znamenají atomy vodíku, R³ znamená (g) alkoxyskupinu o 1 až 12, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku a Q znamená skupinu (i), v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu sloučenin, v nichž R¹, R², R³ a R⁵ znamenají atomy vodíku, R⁴ znamená (g) alkoxyskupinu o 1 až 12, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku a Q znamená skupinu (i), v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku.

V obecném vzorci I a la se skupina -CR³¹R³²Q s výhodou nachází v poloze 2 triazolového kruhu.

Alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R³¹ a R³² v obecném vzorci I a la a také alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině o 1 až 6 atomech uhlíku a v alkoxylové skupině o 1 až 6 atomech uhlíku, ve významu R⁴¹ a R⁴² ve »· ♦ · · a » · · • · · · · · a ·· a a ···· ··«· ····· ·· «· ·· ·· vzorci la je popřípadě nahrazen atomem halogenu. Takto substituované alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků zahrnují trifluormethyl, 2-fluorethyl, difluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trichlormethyl, 2-chlorethyl, dichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, tribrommethyl, 2-bromethyl, dibrommethyl, 2,2,2-tribromethyl, pentafluorethyl, fluormethyl, 3,3,3-trifluorpropy1, 4,4,4-trichlorobutyl,

5,5,5-trifluorpentyl a 6,6,6-trifluorhexyl.

Ochranné skupiny pro případně chráněnou hydroxylovou skupinu ve významu R⁴¹ a R⁴² zahrnují acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 3-oxobutyryl, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 3,4dimethoxybenzyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, terč.butyldimethylsilyl, trifenylsilyl, 2tetrahydropyranyl a trimethylsilylethoxymethoxyskupinu.

R⁴¹ a R⁴² s výhodou znamenají alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště methoxyskupinu nebo isopropyloxyskupinu. Ve zvláště výhodném případě R⁴¹ znamená methoxyskupinu a R⁴² znamená methoxyskupinu nebo isopropyloxyskupinu.

Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce la zahrnuje ty látky, v nichž R⁴¹ a R⁴² znamenají alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště methoxyskupinu

O O nebo isopropoxyskupinu, Q znamená skupinu (i), v níž R s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku.

Z uvedených látek jsou zvláště výhodné následující deriváty podle vynálezu:

2-(1-isopropoxykarbonyloxy-2-methylpropyl)-7,8-dimethoxy4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, « · · · · · · • · · · • · • ·

2-(1-(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy)-2-methylpropyl)- 7,8dimethoxy-4-(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

2-(1-(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy)-2-methylpropyl)-8isopropoxy-7-methoxy-4-(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5c][1]benzazepin a

8-isopropoxy-2-(1-isopropoxykarbonyloxy-2-methylpropyl)-7methoxy-4-(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin.

Ve sloučeninách podle vynálezu zahrnují ochranné skupiny pro karboxylovou skupinu ve významu R⁵² například methyl, ethyl, terč.butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, difenylmethyl, 4-nitrobenzyl, terc.butyldimethylsilyl, trifenylsilyl, 2-fenylsulfonylethyl, 2methoxykarbonylethyl, 2-kyanoethyl a 2-trimethylsily(ethyl.

V průběhu přihlášky může být ochrannou skupinou pro triazolovou skupinu ve významu R⁶¹ například benzyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, dále může jít o difenylmethyl, trifenylmethyl, 4methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl a methoxyethoxyskupinu.

Skupina výhodných meziproduktů pro výrobu derivátů podle vynálezu je skupina sloučenin obecných vzorců II, II’, VI a VI’, zejména zahrnuje tato skupina sloučeniny, v nichž R ² a R⁵ znamenají atomy vodíku, R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, případně chráněnou hydroxyskupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, s výhodou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, která je popřípadě dále substituována a Q znamená skupinu vzorce (i) v níž R³³ s výhodou znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku.

Další skupina výhodných meziproduktů je vyjádřena obecnými vzorci VII a Vlil a zahrnuje sloučeniny, v nichž R² a R⁵ znamená atom vodíku a R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, případně chráněnou hydroxylovou skupinu, případně chráněnou alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž substituentem je s výhodou alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě ještě dále substituovaná.

Jako výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce VI a VI’ je možno uvést následující látky.

ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2-(1-isopropoxykarbonyloxy-2methylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylát, ethyl-2-(1 -isopropylkarbonyloxy-2-methylpropyl)-5-(3-isopropoxy4- methoxybenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylát, ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2-(1 -(1,3-diethoxy-2propoxy)karbonyloxy-2-methylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylát a ethyl-2-(1-(1,3-diethoxy-2-propoxy)karbonyloxy-2-methylpropyl)5- (3-isopropoxy-4-methoxybenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylát.

Jako příklady výhodných meziproduktů obecného vzorce VII je možno uvést následující látky;

methyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxylát, ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxylát, methyl-5-(3-isopropyl-4-methoxybenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4karboxylát a ethyl-5-(3-isopropoxy-4-methoxybenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4karboxylát.

···· ··· «·· • · ····· · * *

• ·

Jako příklady výhodných meziproduktů obecného vzorce IX je možno uvést následující látky:

methyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butinoat, ethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butinoat, methyl-4-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-butinoat a ethyl-4-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-butinoat.

Jako příklady výhodných derivátů obecného vzorce XVI je možno uvést ethyl-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)-4-oxo-2-butinoat a ethyl-4-(5-isopropoxy-4-methoxy-2-nitrofenyl)-4-oxo-2-butinoat.

Ve sloučeninách podle vynálezu mohou existovat tautomery a polohové isomery, odvozené od triazolového kruhu, isomery cis a trans, odvozené od alkenylové skupiny jako substituentu a také enanciomery, odvozené od skupiny -CQR³³R³⁴, přičemž jakékoliv z těchto isomerů a jejich směsí je nutno zahrnout do rozsahu vynálezu.

Deriváty podle vynálezu je možno převést na farmakologicky přijatelné soli. Jde o soli s netoxickými kyselinami. Výhodnými solemi jsou soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné a vápenaté, soli s hydrohalogenovými kyselinami, jako hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy a hydrojodidy a také soli s dalšími anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina dusičná, chloristá, sírová a fosforečná, dále může jít o soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, trifluormethansulfonovou nebo ethansulfonovou a o soli s arylsulfonovými kyselinami, jako kyselinou benzensulfonovou a ptoluensulfonovou. Mimo to je možno použít soli s organickými kyselinami, například s kyselinou fumarovou, jantarovou, citrónovou, vinnou, šťavelovou a maleinovou a také soli s aminokyselinami, jako s kyselinou glutamovou a asparagovou.

• · ·

Vhodnými solváty derivátů podle vynálezu jsou zejména hydráty a solváty s ethanolem.

Výroba derivátů podle vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu mohou být získány jedním z následujících postupů 1 nebo 2.

Způsob 1

Deriváty obecného vzorce I je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III

kde R¹ až R⁵ mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV

kde Q, R³¹ a R³² mají svrchu uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako jsou voda, ethanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, diisopropylether, • · • · methylenchlorid, aceton, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti baze při teplotě 0 až 150 °C po dobu 1 až 48 hodin.

Z použitých bázi je možno uvést organické baze, jako pyridin a triethylamin a anorganické baze, jako uhličitan draselný, sodný nebo česný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. S výhodou se uvedené deriváty připravují v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 20 až 100 °C po dobu 1 až 24 hodin. Deriváty obecného vzorce I se získávají jako směs 1-substituovaného triazolu, 2-substituovaného triazolu a 3substituovaného triazolu v různých poměrech.

Sloučeninu obecného vzorce III je možno připravit například způsobem, který byl popsán v mezinárodních patentových přihláškách WO 95/18130 a WO 97/00258.

Deriváty obecného vzorce I je možno čistit běžnými postupy, například překrystalováním, opakovaným srážením, extrakcí pomocí rozpouštědel, chromatografií na sloupci silikagelu nebo chromatografií na sloupci adsorpčni pryskyřice.

Způsob 2

Deriváty obecného vzorce I je možno také získat tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce lia r2 COOR²^

R31

R32 • · · · kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lib

COOR52 ^R3\.^\.z^NH2

R5 S '^N\X

R31 \

V-o Rú2 (lib) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce lib cyklizuje.

Při redukční reakci je možno použít běžnou katalytickou redukci, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu nebo paladia v rozpouštědle, například v ethylacetátu, alkoholu, jako ethanolu, ve vodě nebo ve směsi těchto látek, nebo je redukcí možno uskutečnit při použití kovu, jako železa nebo zinku, provádí se tedy například redukce v systému zinek - kyselina octová a podobně. Redukci je možno provádět při teplotě 10 až 100 °C po dobu 0,1 až 10 hodin.

Cyklizaci je možno uskutečnit reakcí sloučeniny obecného vzorce lib se silnou baží, jako je hydrid sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo tercbutoxid draselný v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, může jít například o alkohol, jako methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, toluen, N,Ndimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan, tetrahydrofuran nebo o směs dvou nebo většího počtu těchto rozpouštědel. Reakční teplota je * « v rozmezí 0 až 100 °C, reakce trvá 1 až 48 hodin, obvykle 5 až 24 hodin.

Cyklizací je také možno provádět v kyselině octové nebo trifluoroctové jako rozpouštědla při teplotě 20 až 100 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Po uskutečnění cyklizace je možno skupinu ve významu Q převádět na jiné substituenty.

Při svrchu uvedené redukci i cyklizací se nebere ohled na polohové isomery, vznikající z polohy substituentů na triazolovém kruhu. V případě, že se užije sloučenina obecného vzorce Ha’ jako samostatná látka, získá se jediný isomer sloučeniny vzorce I.

Deriváty obecného vzorce I je možno čistit běžnými postupy, například překrystalováním, opakovaným srážením, extrakcí pomocí rozpouštědel, chromatografii na sloupci silikagelu nebo chromatografii na sloupci adsorpční pryskyřice.

Sloučeniny obecného vzorce Ila je možno připravit podle následujícího schématu. V tomto schématu M znamená lithium, chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý, jodid hořečnatý, bromid nebo jodid zinečnatý, bromid nebo jodid kademnatý nebo měď, R znamena sodík, alkylsilyl o 1 až 6 atomech uhlíku jako trimethylsilyl nebo alkylcín o 1 až 6 atomech uhlíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

··»·· · * · «

R2

R3 .CCOR52 (

Rd-^γ^Ύ (XI)

R5 Ο

R2

R\ /

R^^^Kal R3 (XIV)

R³,

R⁴'

R!

NO, ,COOR⁵² ( XVII )

R2

R3 'J ^.NO, «YY

R=> O r61,n₃ (X)

R3

-λΥ'Υ

COOR⁵R3 'N :oor⁵2 ( xvi) r62-n₃ (Χ')

R2 CCOR52 N02

R3 O

Q?'

N\ (XV)

R2 ^R3^>R5 'RS1

NO₂CCOR52 .i—N r(V)

R2 CCOR52 R3 . ,NO2\

I. ί] ,Y7^N R⁴ ' 'V

R5 o ^N\ q nitration

O' ^M\

R3Í^\

R=> o (VI ) (lla)

R31 \

R32

Způsob 1 pro výrobu sloučeniny vzorce Ha

Sloučeniny obecného vzorce lla je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V následujícími postupy A, B, C nebo D. Při provádění postupu B, C nebo D je možno získat sloučeniny vzorce lla, obsahující substituent -CQR³¹R³², reprezentované vzorkem lla’, v nichž je substituent zaveden do triazolového kruhu v poloze 2.

Způsob A

Sloučeniny vzorce lla je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV podle způsobu 1. Stejně jako v případě sloučeniny obecného vzorce I při provádění způsobu 1 jsou takto získané sloučeniny vzorce lla směsí tří typů isomerů. Například sloučeninu vzorce V je možno připravit způsobem, popsaným v patentové přihlášce WO 95/18130.

Způsob B

r³¹r³²c=o ^r2 CCOR52

··* *··«

I

Ř5

C00R=2

NO?

lf o

rN zN

Q fR32

R³¹ (US’) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat s ketonem nebo s aldehydem obecného vzorce R³¹R³²C=O v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je methylenchlorid, ethylacetát nebo acetonitril při teplotě -78 až 100, s výhodou -20 až 50 °C po dobu 0,1 až 24, obvykle 0,1 až 1 hodina. V tomto případě vzniká v reakčním systému hemiacetal vzorce V’. Tuto reakci je možno urychlit přidáním katalyzátoru kyselé povahy. Výhodným katalyzátorem může být protonová kyselina, například kyselina p-toluensulfonová, pyridiniová sůl této kyseliny, kyselina D-(+)-kafrosulfonová, trifluoroctové, sírová, chlorovodíková, chloristá a fosforečná a také Lewisovy kyseliny, jako komplex fluoridu boritého a diethyletheru, chlorid hlinitý a chlorid titaničitý.

Q ve vzorci Ila’ je možno zavést tak, že se do reakční směsi, obsahující sloučeninu vzorce V’ přidají další složky. Sloučeninu vzorce Ila’, kde Q znamená některou ze skupin (i) až (iv), tak jak je uvedeno svrchu, atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku je možno získat následujícím způsobem.

1. Sloučeninu obecného vzorce Ila’, v němž Q znamená skupinu (i) je možno připravit tak, že se nechá reagovat roztok, obsahující sloučeninu vzorce V’ se sloučeninou obecného vzorce R⁷¹-C(=O)-R⁷², kde R⁷¹ a R⁷² nezávisle znamenají atom chlóru, 4-nitrofenyl nebo 1imidazolyl. Může jít o různé látky včetně 1,1'-karbonyldiimidazolu, fosgenu, p-nitrofenylchiormravenčanu nebo bis(p-nitrofenyl) uhličitanu. Reakce se popřípadě provádí v přítomnosti baze, například pyridinu. Tímto způsobem se získá sloučenina vzorce Ila’, v němž Q znamená skupinu -OCOR⁷¹, kde R⁷¹ znamená atom chloru, 4-nitrofenyl nebo 1imidazolyl a tato látka se pak nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R³³OH, kde R³³ má svrchu uvedený význam. Substituent Q je pak možno převést na jakýkoliv jiný substituent v uvedeném významu.

2. Sloučeninu obecného vzorce Ila’, v níž Q znamená skupinu (ii) je možno připravit tak, že se přidá acylační činidlo obecného vzorce R³⁴ COHal, kde Hal a R³⁴ mají svrchu uvedený význam, nebo obecného vzorce (R³⁴CO)₂O, kde R³⁴ má svrchu uvedený význam, k reakčnímu roztoku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce V’, popřípadě v přítomnosti baze, jako pyridinu.

Sloučeninu obecného vzorce Ila’, v níž Q znamená skupinu obecného vzorce (ii) je také možno připravit kondenzací sloučeniny vzorce V’ se sloučeninou obecného vzorce R³⁴COOH, kde R³⁴ má svrchu uvedený význam. Výhodnými kondenzačními činidly pro toto použití jsou aktivní esterifikační činidla, například dicyklohexylkarbodiimid, pyridinové deriváty a deriváty kyseliny fosforečné a také dehydratační činidla, jako thionyl chlorid nebo oxychlorid fosforečný.

Stejnou látku je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Ila’, kde substituent Q znamená atom halogenu a kterou je možno získat dále podle způsobu 4, s draselnou nebo • · ···· · · · ···· • · ····· ···· sodnou solí karboxylové kyseliny obecného vzorce R³⁴COOH, kde R³⁴ má svrchu uvedený význam v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek v přítomnosti tetra-n-butylamonium bromidu. Q je možno převést na jiný substituent.

3. Sloučeniny obecného vzorce lla’, v nichž Q znamená skupinu (iii) je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lla’, získaná způsobem 1, v níž Q znamená skupinu -OCOR⁷¹, kde R⁷¹ má svrchu uvedený význam a ostatní symboly mají rovněž svrchu uvedený význam, popřípadě po isolaci s aminem obecného vzorce R³⁵R³⁶NH, kde R³⁵ a R³⁶ mají svrchu uvedený význam.

4. Sloučeniny obecného vzorce lla’, v nichž Q znamená skupinu vzorce (iv), atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku je možno připravit tak, že se přidá ester kyseliny chlorfosforečné obecného vzorce (R³⁷O)(R³⁸O)POCI, alkohol obecného vzorce R⁷³OH, kde R⁷³ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogenační činidlo, jako thionyl chlorid nebo thionylbromid k reakčnímu roztoku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce V’. Reakci je možno uskutečnit při teplotě -20 až 100 °C a reakční doba je 0,1 až 48 hodin.

Všechny sloučeniny obecného vzorce lla’, syntetizované z hemiacetalu obecného vzorce V’ jsou získány jako triazolové deriváty, substituované v poloze 2.

Způsob C

Sloučeniny obecného vzorce lla’, v nichž Q znamená skupinu (i) je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce R³¹R³²C=O, kde R³¹ a R³² mají svrchu uvedený význam, jde tedy například o isobutylaldehyd. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako acetonu, acetonitrilu nebo ethylacetátu při teplotě -20 až 100, s výhodou 22 až 28 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V’, která se pak nechá reagovat v tomtéž reakčním roztoku se sloučeninou obecného vzorce HalCOOR³³, kde Hal a R³³ mají svrchu uvedený význam, například s isopropylchloruhličitanem v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného a jodidu alkalického kovu, jako jodidu sodného nebo draselného při teplotě 25 až 60 °C, načež se produkt zpracovává běžným způsobem a nechá se vykrystalizovat. Pro krystalizaci je možno jako rozpouštědlo použít nižší alkoholy, jako methanol, ethanol a isopropylalkohol. Tato rozpouštědla je možno použít také ve směsi s vodou.

Všechny sloučeniny obecného vzorce lla’, získané tímto způsobem jsou triazolové deriváty, substituované v poloze 2. Výhoda svrchu uvedeného postupu spočívá v tom, že se jako reakční složka neužívá 1 ,Γ-kyrbonyldiimidazol, který je nákladný a nestálý, čímž také nevzniká žádný vedlejší produkt, odvozený od této látky. Sloučeniny obecného vzorce lla’, v nichž Q znamená skupinu (i) se přitom získávají s vysokou čistotou a ve vysokém výtěžku.

Způsob D

Sloučeniny obecného vzorce lla’, v nichž Q znamená skupinu (i), je také možno připravit přímou reakcí sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce IV, například s 1-chlor-2methylpropylisopropyl uhličitanem.

Postupuje se tak, že se sloučenina vzorce V nechá reagovat se sloučeninou IV v organickém rozpouštědle, například acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu nebo Ň,N-dimethylformamidu v přítomnosti anorganické baze, jako uhličitanu sodného nebo draselného, uhličitanu česného nebo hydroxidu sodného a jodidu alkalického kovu,

jako jodidu sodného nebo draselného při teplotě 25 až 60 °C po dobu 1 až 70 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce Ha’ je možno čistit běžnými postupy, například extrakcí pomocí rozpouštědel, krystalizaci nebo chromatografii na sloupci silikagelu.

Všechny sloučeniny obecného vzorce lla’, získané svrchu uvedeném způsobem je možno s výhodou připravit jako triazolové deriváty, substituované v poloze 2. Tomu zřejmě napomáhá přidání jodidu alkalického kovu do reakčního systému. Výhoda tohoto postupu dále spočívá v tom, že sloučeniny obecného vzorce lla’ mohou být jednoduchých způsobem získány ze sloučeniny obecného vzorce V v jediném stupni. Další výhodou tohoto postupu je skutečnost, že nedochází k tvorbě vedlejších produktů, odvozených od nečistot, obsažených v ketonu nebo aldehydu (například jde o kyselinou máselnou, obsaženou v isobutylaldehydu) obecného vzorce R³¹R³²C=O, který se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V v postupech B a C. Tímto způsobem se výsledná látka získá s vysokou čistotou.

Způsob 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce lla

Sloučeniny obecného vzorce lla je možno připravit nitrací sloučeniny obecného vzorce VI. Tuto nitrací je možno uskutečnit působením nitračního činidla, například (koncentrované) kyseliny dusičné nebo dýmavé kyseliny dusičné bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je anhydrid kyseliny octové, koncentrovaná kyselina sírová, methylenchlorid nebo chloroform při teplotě -10 až 150 °C po dobu 10 minut až 24 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce VI je možno připravit zavedením skupiny -CQR³¹R³² do triazolové skupiny ve sloučenině vzorce VII.

« ·

Uvedenou skupinu je možno zavést některým ze způsobů A, B, C nebo

D.

Sloučeninu obecného vzorce VII je možno připravit tak, že se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Vlil.

Ochranné skupiny je možno odstranit způsobem podle publikace

D. R. Buckle and C. J. M. Rockell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 627, 1982, F. E. Nielsen, Ε. B. Pedersen, J. Heterocycl. Chem., 22, 1693, 1985. V případě, že R⁶¹ znamená benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, benzyloxymethyl nebo trimethylsilyl, je možno odstranit ochranné skupiny tak, že se na sloučeninu obecného vzorce Vlil působí anorganickou kyselinou, například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo zředěnou kyselinou sírovou nebo organickou kyselinou jako kyselinou trifluoroctovou, popř. po zředění směsi rozpouštědlem, inertním za reakčních podmínek, jako methylenchloridem nebo toluenem při teplotě 15 až 80 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit také tak, že se sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIII’ v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako tetrahydrofuranu, diethyletheru, diisopropyletheru, tercbutylmethyletheru nebo toluenu při teplotě -78 až 100 °C po dobu 15 minut až 24 hodin. Sloučeniny obecného vzorce ΧΙΙΓ je možno snadno získat reakcí azidu kovu, například azidu sodíku vzorce X’, různých alkylsilylazidů nebo různých azidů alkylcínu s diesterem acetylendikarboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX s azidem kovu obecného vzorce X’ v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je voda, ethanol, isopropylaikohol, tetrahydrofuran, • · · · • · · · · · • · ···· ···· «··«··· ·· ·· ·· ·· diisopropyether, methylenchlorid, aceton, toluen, ethylacetát, N,Ndimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotě 0 až 120 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Příprava sloučeniny vzorce Vlil

Sloučeninu vzorce Vlil je možno získat reakcí sloučeniny vzorce IX s organickou sloučeninou typu azidu vzorce X, například s pmethoxybenzylazidem. Reakci je možno uskutečnit jednoduchou reakcí sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce X’.

Sloučeninu obecného vzorce IX je možno připravit reakcí sloučeniny XI s chlorem, bromem nebo jodem v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je například voda, ethanol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran, diisopropylether, methylenchlorid, kyselina octová, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotě -10 až 30 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a výsledný halogenid se pak nechá reagovat s organickou baží, jako triethylaminem, diisopropylethylaminem, triisopropylaminem, pyridinem, pikolinem, lutidinem, kolidinem nebo chinolinem nebo s anorganickou baží, jako uhličitanem sodným nebo draselným, uhličitanem česným, hydrogenuhličitanem sodným nebo draselným v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, například ve vodě, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, diisopropyletheru, methylenchloridu, acetonu, toluenu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě 0 až 50 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Sloučeniny vzorce XI je možno připravit například způsobem podle publikace Eur. J. Med. Chem., 23? 45, 1988 nebo podle U.S. patentového spisu č. 4562068.

• * · • · · · ·

Sloučeniny vzorce Vlil je také možno připravit tak, že se převede halogenbenzenový derivát vzorce XIV na organokovovou sloučeninu vzorce XII, kde M znamená například lithium, chlorid, bromid nebo jodid hořečnatý, bromid nebo jodid zinečnatý, bromid nebo jodid kademnatý měď a podobně a pak se sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat se sloučeninou vzorce XIII v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako tetrahydrofuranu, diethyletheru, diisopropyletheru, tercbutylmethyletheru nebo toluenu při teplotě -78 až 100 °C po dobu 15 minut až 24 hodin. Sloučeniny vzorce XIII je možno snadno získat reakcí azidu vzorce X, syntetizovaného například podle publikace J. Heterocyclic Chem., 21, 1669, 1984, s diesterem acetylendikarboxylové kyseliny.

Příprava sloučeniny vzorce V

Sloučeninu vzorce V je možno připravit tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce XV odstraní ochranné skupiny. Odstranění ochranných skupin je možno uskutečnit způsobem, který byl uveden v souvislosti s odstraněním ochranných skupin ze sloučeniny obecného vzorce Vlil k získání sloučeniny vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce V je také možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce XVI se sloučeninou vzorce X’. Reakci je možno uskutečnit svrchu popsaným způsobem pro reakci sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce X’.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit také nitrací sloučeniny vzorce VII. Tuto nitrací je možno uskutečnit způsobem, který byl popsán svrchu v souvislosti s nitrací sloučeniny vzorce VI k získání sloučenin vzorce lia.

Sloučeniny vzorce XV je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI se sloučeninou vzorce X. Reakce se provádí způsobem, • · · · · · • · popsaným svrchu pro reakci sloučenin vzorce IX se sloučeninami vzorce X.

Sloučeniny vzorce XVI je možno připravit ze sloučenin vzorce XVII způsobem, popsaným svrchu pro přípravu sloučenin vzorce IX ze sloučenin vzorce XI.

Sloučeniny vzorce XVII je možno připravit podle publikace Eur. J. Med. Chem., 23, 45, 1988, a podle U.S. č. 4562068.

Sloučeniny vzorce XV lze získat také nitrací sloučenin vzorce Vlil. Nitraci je možno provést způsobem, který byl popsán svrchu pro nitrací sloučenin vzorce VI k získání sloučenin vzorce Ila.

Mimo to je také možno získat sloučeniny vzorce XV podle patentové přihlášky WO 95/18130.

Farmaceutické prostředky

Při perorálním podání sloučenin obecného vzorce I pokusným zvířatům bylo prokázáno, že v tomto případě je možno prokázat sloučeniny vzorce III v plazmě ve vyšší koncentraci, než v případě, že byla přímo podána sloučenina vzorce III. V patentových přihláškách WO 95/18130 a WO 97/00258 se popisují sloučeniny vzorce III jako látky, které jsou vhodné pro použití při léčení alergických onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I jsou po průchodu různými sliznicemi a membránami, zejména v zažívací soustavě převáděny in vivo na sloučeniny obecného vzorce III, které mají antialergický účinek.

Deriváty podle vynálezu je možno využít ve formě farmaceutických prostředků pro léčení alergických onemocnění, jako je například průduškové astma, ekzémy, alergické gastroenteridity, alergická rýma a alergický zánět spojivek. V případě, že se uvádí • · • · · možnost léčení těchto stavů, rozumí se pod tímto pojmem vždy také možnost prevence těchto onemocnění.

Při perorálním podání je možno deriváty podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky obvyklého typu při použití běžně užívaných pomocných látek, jako jsou například laktóza, krystalická celulóza, škrob a fosforečnan vápenatý, může jít o pojivá, jako je například škrob, sodná sůl karmelózy a hydroxypropylceiulóza, o desintegrační látky, jako je vápenatá sůl karmelózy, uhličitan vápenatý a podobně a o kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek a podobně. Vhodnými lékovými formami pro perorální podání mohou být například tablety, kapse, granuláty, sirupy a různé kapalné prostředky, tak jak se běžně užívají v průběhu obvyklých léčebných postupů. Prostředky pro perorální podání mohou být zpracovány také tak, aby účinná látka byla uvolňována řízeným způsobem a aby tak bylo možno zajistit účinnou koncentraci po dlouhou dobu.

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem včetně antialergického účinku sloučenin obecného vzorce III je možno použít deriváty podle vynálezu k léčení různých onemocnění i při podávání jiným způsobem než perorálně. Lékové formy pro toto použití zahrnují například tablety, určené rozpuštění pod jazykem, čípky, inhalační farmaceutické prostředky, nosní kapky, oční kapky a také farmaceutické prostředky, určené pro vstřebávání účinné látky pokožkou, jako náplasti, mazání nebo krémy.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat účinný derivát obecného vzorce I obecně v množství 1 až 70, s výhodou 5 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celého farmaceutického prostředku.

Dávka pro použití při léčení alergických onemocnění musí být stanovena jednotlivě v závislosti na různých faktorech, jako je věk a pohlaví nemocného, závažnost léčeného onemocnění, celkový stav nemocného a podobně. V případě perorálního podání, tablet, určených pro rozpuštění pod jazykem nebo čípků je však možno deriváty podle vynálezu nebo jejich soli nebo solváty podávat v dávkách, které se pohybují v rozmezí 0,05 až 5 g/den, s výhodou 0,1 až 1,0 g/den. Tyto dávky je možno podat najednou nebo rozděleně v několika dílčích dávkách, které se podávají v příslušných intervalech. Pokud jde o jiné lékové formy, je možno uvedené dávky příslušně zvýšit nebo snížit v závislosti na použití.

• » · · · « i · • · · · * * · • · » · ·· ··

P_ř_í_k__l_a_d_y___2_r_o_v_e_d_e_n_í___Z_V_n_á_l_e_z_u

Předložený vynález je demonstrován dále následujícími Příklady_f které ele nejsou chápány tsk, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky vynálezu.

Synthesa-Příklaď 1)

Přípravě 7,8-óimethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triezol-/4,5c/-1/-benzazepinu

Stupeň a) ₁

Příprava ethyl-4-hydroxy-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)-2-butynoátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,0 ml, ( 42,80 mmolu), diisopropylaminu v 75,0 ml, tetrahydrofuranu, v atmosféře argonu, vychlazenému na teplotu minus 78,0°C, bylo přidáno 26,80 ml,. ( 40_r20 mmolu), 1,5N roztoku butyllithia, a vzniklá reakční:: směs byla míchána po dobu 1 ,0 hodiny.

Poté bylo ku směsi postupně přidáno 3,40 ml, ( 33,50 ππή₀» lu) ethylpropionátu, a roztok, připravený rozpuštěním 4,5dimethoxy-2-nitrobenzaldehydu, (5,0 g, 23,70 mmolu), v 50,0 ml, tetrahydrofuranu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C po dobu další 1,50 hodiny.

Poté, co bvl ku směsi přidán roztok, získaný smícháním 7,00 ml, kyseliny octové, ( 122,0 mmolu), ve 20,0 ml, tetrahvdrofuranu, byla ku směsi přidána voda, a reakční směs byla

• · · · · ♦ · · · · t » « » · · · » « - # • · e ··* _c. s · « · · · · · * · ·· · · ·· ·· extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva postupně promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného_r a s nasyceným roztokem solanky .

Organická vrstva byla poté vysušena s bezvodým sírenem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo za snížemého tlaku odpařeno.

Bylo získáno 8,59 g, žádaného, v nadpise uvedeného ethyl4-hydroxy-4-(4,5-dime thoxy-2-ni trof enyl)-2-butynoátu,. ve formě látky olejovité konzistence.

Stupeň

Příprava směsi,. (1,0: 5,0 ), ethyl-4-( hydroxy-(4,5-dimethoxy-2-ni tr of eny 1) -me thyl )-1-( 4-me thoxybenzy1) -1 Η-1,2,3-tri a zol5-karboxylátu, ( nízkopolární produkt,(LP), označený a-1 ) s ethyl-5-( hydroxy-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)-methyl)-1 -(4methoxybenzyl)-1H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( vysokopolární produkt,(HP), označený a-2)

Ethyl-4-hydroxy-4-(4,5-dime thoxy-2-ni trof enyl) -2-butynoát, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)p bvl rozpuštěn v 80,0 ml, toluehu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 11,60 g, ( 71,10 mmolu), 4-methoxybenzyl-azidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za stálého míchání na teplotu 100,0°C přes noc. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, a následně byla přešištěne sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, v poměru 2,0 : 1,0, jako elučního činidla.

V eluátu vzniklá sraženina byla izolována filtrací, a bylo získáno 2,60 g, směsi ethyl-4-( hydroxy-(4,5-dimethoxy-

• · · » * · ···· · « · · ·« ·«· · • 4« 4 · ·» · ·· «4 44 ··

2-nitrof enyl)-methyl)-1 -(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol5-karboxylátu, t.j. nízkopolární produkt, oznečný 8-1), s e thyl-5- ( hy^r oxy - (4,5-dime thoxy-2-ni trof eny 1) -me thyl )-1-(4methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( vysokopolární produkt, označený a-2), ve výtěžku 23,0%.

Z filtrátu, zahuštěnému za sníženého tlaku, bylo získáno 4,86 g, směsi,. ( 2,50 : 1,0 ), produktu a-1),(nízkopolární produkt) 8 produktu 8-2), ( vysokopolární produkt), ve výtěžku 42%

Analytické hodnoty směsi ( 2,5 : 1,0 ), produktu a-1), ( nízkopolární produkt), a produktu a-2), ( vysokopolární produkt ):

( CDC^H spektra nukleární magnetické rezonance ):

delta,	1,38,	(	15/7H,	t.	b	1,39,	( 6/7H,	t.	b	3,56,	( 6/7?,
s. ),	3,72,	(	6/7H,	3.	b	3,78,	(15/7H,	s.	b	3,91,	( 6/7H,
s. ),	3,97,	(	15/7H,	3 .	b	3,99,	O5/7H,	s.	b	4,41,	( 4/7H,
k. ),	4,44,	(	10/7H,	k.	b	4,97,	( 5/7H,	d.	b	5,07,	( 2/7H,
d. ),	5,48,	(	2/7H,	d.	b	5,78,	( 5/7H,	d.	b	:,5,71,	( 2/7H,
d. ),	5,84,	(	5/7H,	d.	b	6,32,	( 2/7H,	s.	b	6,83,	(10/7H,
d. ),	6,67,	(	4/7H,	d.	b	6,99,	( 4/7H,	d.	b	7,07,	( 2/7H,
d. ),	7,21,	(	10/7H,	d.	b	7,48,	( 2/7H,	s.	b	7,51,	( 5/7H,
s. ),	7,71,	(	5/7H,	s.	).

EIMS, ( hmotnostní spektrometrie-elektronová ionizace ): m/z, 472,0, ( M⁺);

Stupeň b)

• · • » · · · • · · · · • · · ·

Příprava e thyl-1 - (4-methoxybenzv1)-4- (4,5-dime thoxy-2-nitr obenzoyl)-lH-1,2,3-triszol-5-karboxylátu, ( nízkopolární produkt, označený b-1), a

e thyl-1 - (4-me thoxybenzyl)-5-(4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoy 1)-1H1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( vysokopolární produkt, označený b-2),

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,63 g, ( 9,80 mmolu), aměaj ( 2,5 : 1,0 ), produktu e-1), a produktu a-2), získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně ^ve 100>θ ml, dichlormethanu, bvlo přidáno 14,0 g, dioxidu menganatého, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Ku směsi bylo poté přidáno ještě 4,60 g, @addu «anganičitého, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 8,0 hodin, 8 poté byla zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a promyta s ethylácetátem..Koztok byl zs sníženého tlaku odpařen, a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií ηβ silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 2,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,75 g, žádaného ethyl-1-(4-methoxybenzyl)4-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenz oyl)-1H-1,2,3-triszol-5-karboxylátu, ( nízkopolární produkt, označený b-1),ve výtěžku 60,0%, a

1,12 g, ethyl-1 - (4-methoxybenzvl)-5-(4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl)-1H-1,2,3-trÍ8Zol-4-karboxylátu, ( vyaokopolární produkt, označený b-2), ve výtěžku 24,0%.

Oba výše zmíněné produkty byly získány ve formě hnědě zbarvené, krystalické, práškovíté látky.

• «

• · · ♦ ♦ · • · ♦ « · · * » * « • ·· · · · # · •· ·· ·· ··

Analytické hodnocení produktu b-1), ( nízkopolární produkt ), ¹H-NMR, ( CDCl^):

delta, 1 ,38, ( 3H, t. ), 3,78, ( 3H, s. ), 3,98, ( 3H, g. ), 4,02,- ( 3H, s. ), 4,43, ( 2H, k. ), 5,72, ( 2H, a. ), 6,85, ( 2H„ d. ), 6,99, ( IH, s. ), 7,24, ( 2H, d. ), 7,69, (IH, a.).

SIMS,, ( hmotnostní spektrometrie sekund.iontů ):

m/z, 471,0, (M⁺+ 13,

Analytické hodnocení produktu b-2), ( vysokopolární produktů, ¹H-NMR, (CDCl^):

delta, 1,19, ( 3H, t. ), 3,79, ( 3H, s. ), 3,91, ( 3H, s. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,10, ( 2H, k. ), 5,79, ( 2H, s. ), 6,80 , ( 1H, s. ), 6,88, ( 2H, d. ), 7,42, ( 2H, d. ), 7,52, (IH, s. ) Hmotnostní spektrofeetrie-EI; m/z, 470,0, ( M⁺),

Stupeň c) ₁

Příprava 1 - (4-methoxybenzyl)-4- (4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl ) 1H-1 ,2,3-triazol-5-kerboxvlové kyseliny, ( nízkopolární produkt, označovaný c-1),

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,04 g, (6,46 mmolu), e thyl-1 - (4-me thoxybenzyl) -4- (4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl 1 -1H1,2,3-triazol-5-kerboxylátu, ( nízkopolérní produkt b-1 ), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b),

·*·· · ♦ · ·«·« • · «««·· ···« « » ···· ···· *······ ·· » · «· 99 ve 40,0 ml, tetrahydrofuránu, bylo přidáno 13,0 mlj 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá r-skční směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 3,50 hodiny.

Poté, po naředění s etherem, byla ku směsi přidána νοάθ, a oddělená vodná fáze byla okyselena s kyselinou chlorovodíkovou, a extrahována s ethylacetátem. Oddělená organická fáze byla promyta postupně s vodou, a s nasyceným roztokem solanky, a poté, co byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, byle za sníženého tlaku odpařena.

Bylo získáno 2,55 g, žádané 1-(4-methoxybenzyl )-4-(4,5dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triszol-5-karboxylové kyseliny, ( nízkopolární produkt c-1), ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence^ ve výtěžku 89,0%.

Analytické hodnocení nízkopolárního produktu c-1):

¹H-NMR,. ( CDCl^):

delta, 3,78, ( 3H, s. ), 3,99, ( 3H, s. ), 4,06, ( 3H, s. ), 6,02,. ( 2H,„ s. ), 6,84,. ( 2H, d. ), 6,94, ( 1H, s. ), 7.40, ( 2H, d. )„ 7,76,. ( 1H, s. ),, 13,80, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-SI: m/z, 443,0, (M⁺+1 ),

Stupeň c) 2

Příprava 4-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzy1)1H-1,2,3-triazol-5-karboxylové kyseliny, ( nízkopolární produkt, označovaný c-2),

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,07 g, (2,42 mmolu), 1 - (4-me thoxybenzy 1 )-4- (4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl) -1H1,2_r3-triazol-5-karboxylové kyseliny, ( nízkopolární produkt c-1),, získsného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)-| , ve směsi, připravené smícháním 50,0 ml, ethanolu, 8 50,0 ml, ethylscetátu, bylo přidáno 129,0 mg, 10%ního psllsdie ne aktivním uhlí, a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku, při teplotě místnosti, po dobu 4,0 hodin.

Poté, co byl ku reakční směsi přidán dichlormethan za úče lem rozpuštění krystalické sraženiny, byla směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.

Bylo zsíkáno 1,06 g, žádané 4-(2-smino-4,5-dimethoxybenzoyl)-1-( 4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-5-karboxylové kyseliny, ( nízkopolární produkt c-2), ve výtěžku 100,0¾.

Analytické hodnocení nízkopolárního produktu c-2):

¹H-NMR,. ( CDC1₃):

Stupeň c)^

Příprava 1 -(4-me thoxybenzyl)-5-(4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl )1H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny, ( vvsokopolární produkt, označovaný c-3),

Podobně bylo 3,12 g, ( 6,63 mmolu), ethyl-1-(4-methoxybenzyl )-5- (4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1 ,2,3-triazol-4karboxylátu, ( vvsokopolární produkt b-2), získsného v rámci » ·

výše popsané^P Stupně b), hyérolyzováno ve 100,0 ml, tetrahydrofuranu, se 13,0 ml, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, při teplotě místnosti, po dobu 3,50 hodiny.

Bylo získáno 2,32 g, žádané, 1-(4-m=thoxybenzyl)-5-(4,5dimethoxy-2-nitrobenzo.yl)-1H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylové Kyseliny, ( vysokopolární produkt c-3), ve formě žlutě zbarvené, krystalické práškovité látky, ve výtěžku 79,0%.

¹ H-NMR,.. ( CD0±₃):

deixti, 3,80, ( 3H, s. ), 3,94, ( 3H, s. ), 4,00, ( 3H, s. ),

5,79,. ( 2H, s. ), 6,89, ( 1H, s. ), 6,91, ( 2H, d. ), 7,47, ( 2H, d. ), 7,54, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-SI: m/z, 443,0, (M⁺+1),

Stupeň d)

Příprava 7,8-dimethoxy-3-(4-methDxybenz.yl)-4-(5H)-10-dioxo-3H1,2,3-triazol-/4,5-a/-/1/-benzazepinu, ( nízkopolární produkt, označovaný d-1),

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,05 g, (2,55 mmolu), kyseliny 4-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-5-karboxylové, ( nízkopolární produkt c-1), získané v rámci výše popsaného Stupně c)jJ ve 30,0 ml, dichlormethanu, bylo v stmosfeře argonu, za chlazení ledem, postupně přidáno 0,64 ml, ( 2,69 mmolu), tributylaminuj 793,0 mg, ( 2,80 mmolu), 2-fluor-1-methylpyridinium-p-toluensulfonátu, a 453,0 mg, ( 3,06 mmolu), 3,4-dihydro-2H-pyrido-/1,2-a/ pyrimidin-2-onu, a vzniklá reakční směs byla míchána nejprve za chlazení ledem po dobu 1,0 hodiny, a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

♦ · · * · ♦ t · ·« · ί «. · * ·«· » * ··» - {, 9 * * ♦»<« ··«« ····>·· «· « » « · » ·

Po přidání vody ku reakční směsi, byla směs extrahována s chloroformem, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva postupně promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a s nasyceným roztokem solanky.

Po vysušení organické vrstvy bezvodým síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno, a výsledná sraženina byl8 izolována filtrací, a po promytí s diethyletherem, a s vodou, byla vysušena.

Bylo získáno 477,0 mg, žádaného 7,8-dimethoxy-3-(4-methoxybenzyl )-4-(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzaze pinu, ( nízkopolární produkt d-1), ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické práškovité látky, ve výtěžku 48,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 3,72, ( 3H, s. ), 3,84, ( 6H, s. ), 6,09, ( 2H, s. ),

6,90, ( 2H, d. ), 7,16, ( 1H, s. ), 7,30, ( 2H, d. ), 7,67, ( 1H, s. ), 11,33, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 394,0, (M⁺),

Stupeň e)j

Příprava 7,8-dimethoxy-4-(5H), 10-dioxo-1H-1 ,2,3-triazol-/4,5c/-/1/-benzazepinu, ( produkt e),

Ku 471,0 mg, ( 1,19 mmolu), 7,8-dimethoxy-3-(4-methoxybenzyl)-4-(5H), 10-dioxo-3H-1 ,2,3-triazol-/4,5-c/-benzazepinu, ( nízkopolární produkt d-1), zráskanéhóAv rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), bylo přidáno 0,50 ml, anisolu, a 5,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplptě 60,0°C, po dobu 3,0 hodin.

ts 0 * • c

0« 0 0 ·· «0

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi zs sníženého tlaku odpařeno, a výsledná sraženins byle izolována filtrací, a po promytí s diethyletherem, a s vodou, byla vysušene.

Bylo získáno 319,0 mg žádaného 7,8-dime thoxy-4 (5H), 10dioxo-1H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu_r ( produkt e), ve formě žlutě zbarvené, práškovité látky, ve výtěžku 98%, ¹H-NMR„ ( DMS0-d₆):

delta, 3,85, ( 3H,. s. ),. 3,86, ( 3H, s. ), 7,22, i 1H, s. ),

7,70,. ( 1H,, s. ), 11 ,23_r ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-SI: m/z, 275,0* ( M⁺+1),

Stupeň e)£

Příprava sodné sole 7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-lH-1 , 2,3triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, ( produkt e']_t

Roztok, připravený rozpuštěním 238,0 mg, ( 0,867 mmolu),

7,8-dimethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, ( produkt e), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)^, v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného, byl přečištěn za použití metariálu Diaion-HP-20, β směsi voda : aceton,, jako elučního činidla.

Bylo získáno 231,0 mg, žádané sodné sole 7,8-dimethoxy4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-henzazepinu, ( pro dukt e'), ve formě slabě žlutě zbarvené, práškovité látky, ve výtěžku 90,0%,

Hmotnostní spektrometrie-FD:

m/z, 274,0* (M⁺-Na + 1), • ·

• · · · · · ···· ······· · · · · · · · ·

Synthesa-Příklad 2)

Příprava ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-tria zol-4-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému ze směsi cca 1,0 : 1,0J 4,40 g, e thyl-1-(4-methoxybenzy1)-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)1H-1,2,3-triazol-5-karboxylátu, ( nízkopolární produkt b-1), získanému v rámci Synthesy-Příklad 1), Stupeň b), popsanému výše, a ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitroben zoyl)-1H-1,2,3-trÍ8Zol-4-karboxylátu,( vysokopolární produkt b-2), získanému v rámci Synthesy-Príklad 1), Stupeň b), popsa nému výše, v 10,0 ml, kyseliny trifluoroctové, byl přidán 1,0 ml anisolu,. a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 60,0°C, po dobu 10,0 hodin.

Poté byla reakční směs ponechána v klidu, 8bv samovolně vychladla, a poté, co bvlo rozpouštědlo za sníženého tlaku od řano, následovalo azeotropické odpaření, za použití toluenu. Výsledná krystalická látka byle izolována filtrací, a po promytí s diethyletherem^ byla vysušena.

Bylo získáno 3,12 g, žádaného ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-trÍ8zol-4-karboxylátu, ve výtěžku 95%. ¹H-NMR, ( CDCl^):

delta, 1,42, ( 3H, t. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,47, ( 2H, k. ), 7,02, ( 1H, s. ), 7,67, ( 1H, s. ).

Synthesa- Příklad 3) • · · · ·

Příprava směsi, (1,0: 1,0), ethy1-4-(5-isopropoxy-4-methoxy

2-ni trobenzoyl )-1-( 4-me thoxybenzyl)-1H-1,2,3-triezol-5-karboxylátu, ( nízkopolární produkt a-1 ), e thy 1-5- (5-isopr opoxy-4-methoxy-2-ni trobenzoyl )-1-(4-me thoxy2-ni trobenzoyl)-1 - (4-me thoxybenzyl) -1 H-1 , 2,3-triazol-4-karboxylátu, ( vysokopolární produkt a-2),

Stupeň a )]

Příprava 4-(5-isopropoxy-4-me thoxy-2-nitrofenyl)-4-hydroxy-2butynoátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 ml, (36,00 mmolu), diisopropylaminu, v 75,0 ml_r tetrahydrofuranu, bylo přidáno v atmosféře argonu, a za chlazení na teplotu minus 78,0°CJ

22,60 ml, 1,5N roztoku butyllithia, ( 33,80 mmolu), a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté bylo ku směsi postupně přidáno 2,90 ml, (28,20 mmolu), ethylpropiolátu, a poté roztok, získaný rozpuštěním 4,50 g, ( 18,80 mmolu), 5-isopropoxy-4-methoxy-2-nitrobenzaldehydu, v 50,0 ml, tetrahydrofuranu.

Poté, co byla tato reakční směs míchána při teplotě minus 78,0°C, po dobu další 1,50 hodiny, byl k ní přidán roztok, získaný rozpuštěním 5,90 ml, ( 102,0 mmolu), kyseliny octové, ve 20,0 ml,, tetrahydrofuranu.

Poté byla ku reakční směsi přidána voda, a tato směs byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou^ s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nakonec s nasyceným roztokem solanky.

Brganická vrstva byla poté vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.

Bylo získáno 7,27 g, žádaného 4-(5-isopropoxy-4-methoxy2-nitrofenyl)-4-hydroxy-2-butynoátu

Stupeň 3)2

Příprava směsi , ( 1,0: 1,0), ethyl-4-( 1-hydroxy-(5-isopropoxy-4-me thoxy-2-ni tr of eny 1 )-me thyl )-1-( 4-me thoxybenzv 1) -1H-1, 2,

3-triazol-5-karboxylátu, ( nízkopolární produkt a-ů ), ethyl-5-(1 -hydroxy- (5-isopropoxy-4-me thoxy-2-nitrof enyl )-methy 1) -1 - (4-me thoxy benzyl)- 1H-1,2,3-triezol-4-karboxylátu, ( vysokopolární produkt a-2 ),

V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)p získaný 4-(5-isopropoxy-4-me thoxy-2-nitrofenyl)-4-hydroxy-2-butynoát,. byl rozpuštěn ve 60,0 ml, toluenu, e ku vzniklému roztoku bylo přidáno 9,20 g, ( 56,40 mmolu), 4-methoxybenzyl-ažidu

Takto připravěná reakční směs byla zahřívána za stálého míchání při teplotě 1OO,O°C, přes noc, a poté, po ochlazení na teplotu místnosti, bylo rozpouštědlo Z8 sníženého tlaku odpařeno.

Vzniklý zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové ch**omatografie na silikagelu, ze použití směsi hexan : ethylacetát, C 1 :

), jako elučního činidle.

Bylo získáno 7,01 g, směsi ( 1,0 : 1,0), ethvl-4-(1 -hydroxy- (5-i sopr opoxy-4-me thoxy-2-ni tr of eny 1) -me thyl )-1-( 4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-5-karboxylátu, ( nízkopolární produkt a-í),

ethy1-5-( 1 -hydroxy- (5-isopropoxy-4-me thoxy-2-nitrofenyl)-methyl)-! -(4-methoxybenzyl)-1H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( vysokopolární produkt a-2g), ve výtěžku 75,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,34 - 1 ,55, ( 9H, m. ), 3,59,. ( 1H, d. ), 3,77, (3H,

s. ), 3,92, ( 3H, s. ), 4,41, ( 2H, k. ), 4,6$,_;- 4,76, ( 1H, m, ), 5,,81,. ( 1H, s, ), 5,83, ( 1H, s. ), 6,82, ( 2H, d. ),

6,93,, ( 1H, d. ), 7,20, ( 2H, d. ), 7,43,. ( 1H, s. ), 7,67, ( 1H,. s. ).

Hmotnostní spektrometrie-SI: m/z, 501,0, (M⁺+1),

Stupeň b)

Příprava směsi, ( 1,0 : 1,0), ethyl-4-(5-isopropoxy-4-methoxy

2-ni trobenzoyl )-1-( 4-me thoxyoenzyl)-1H-1 , 2,3-tria zol-5-karboxylátu,, ( nízkopolární produkt 8-1 ), a

e thy 1-4- (5-isopropoxy-4-me thoxy-2-ni trobenzoyl )-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( vysokopolární produkt a-2),

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,01 g_r (14,02 mmolu), směsi produktu 8-1 ), a produktu a-2 ), získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a) , ve 160,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 24,0 mg, aktivního oxidu manganiči tého, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnos ti, přes noc.

Poté bvle reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po promytí s dichlormethanem, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.

Bylo získáno 6,98 g, směsi (1,0: 1,0), v nadpise uvedených sloučenin, ve formě látky pánovitého charakteru, ve výtěžku 100,0%.

H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,17, (3/2H, t. ), 1,37 - 1,43, ( 9/2H, m. ), 3,78, ( 3H, s. ), 3,97, ( 3/2H, s. ), 3,99, ( 3/2H, s. ), 4,08, ( 1H. k. ). 4.42. ( 1H. k. ). 4.55 - 4.60. ( 1/2H. m. )

4,67 - 4,72, ( 1/2H, m. ), 5,70,

6,79, ( 1/2H, s. ), 6,84 - 6,88, 7,24, ( 1H, d. ), 7,42, ( 1H, d. ( 1/2H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-El:

( 1H, g. ), 5,78, ( 1H, s. ), ( 2H, m. ), 6,97, ( 1/2H, s.), ), 7,52, ( 1/2H, s. ), 7,67, m/z, 498,0, (M⁺), • · ♦ · • · · • ·

Meziprodukt 1)

Příprava methyl-4-(3, 4-dime thoxvf eny l)-4-ox o-2-butynoátu

Stupeň a)

Příprava diastereoizomerní směsi, ( 61 : 39)ζ methyl-2,3 dibrom-(3,4-dime thoxyfenyl )-4-oxobutanoátu

Ku roztoku, získanému rozpuštěním 201,0 mg, ( 0,S0 mmolu), methy 1-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butenoátu, ve 5,0 ml, dichlormethanu, byl·· přidán, za stálého chlazení ledem, po kapkách,, a v průběhu 20,0 minut, roztok, připravený rozpuštěním 0,05 ml bromu v 5,0 ml, dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla míchána za stálého chlazení ledem po dobu 1 ,0 hodiny.

Poté byla teplota reakční směsi zvýšena na teplotu místnosti, a reakční směs byla zpracována dále konvenčním postupem

Bylo získáno 332,0 mg, žádané diastereoizomerní směsi, ( 61 : 39), me thyl-2,3-dibrom-4-( 3,4-dime thoxyf enyl )-4-oxobutanoátu, ve formě bezbarvé látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 100,0%.

Získaná diastereoizomerní směs byla použita v následujícím Stupni b), bez jakéhokoliv dalšího dělení.

Větší složka :

¹H-NMP, (CDC1₃):

delta, 3,74, ( 3H, s. ), 3,92, ( 3H, a. ), 3,95, ( 3H, a. ), 4,83, ( 1H, d. ), 5,44, ( 1H, á. ), 6,91, ( 1H, d. ), 7,49 , ( 1H, d. ), 7,64, ( 1H, d.d. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI:

m/z, 411,0,, (M*+1 ), • * · · « · · · ♦» · · ·

Menší složka :

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 3,88, ( 3H, a. ), 3,94, ( 3H, s. ), 3,96_r ( 3H, g. ), 4,96, ( 1H, d. ), 5,62, ( 1H, d. ), 6,92, ( 1H, d. ), 7,57, ( 1H, d. ), 7,64, ( 1H, d.d. ).

Hmotnostní apektrometrie-EI: m/z, 411,0, (M⁺+1),

Stupeň b)

Příprava methy 1-4-(3, 4-dime thoxy fenyl )-4-oxo-2-butynoátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 49,0 mg, ( 0,10 mmolu), diastereoizomerní směsi, ( 61 : 39), methvl-2,3-dibrom4-(3,4-dimethoxyfenyl1-4-oxobutanoátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 0,50 ml, dichlor methanu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 27,0 mg, triethylaminu, ve 0,50 ml, dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut, a poté byla zahřívána za stálého míchání, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin.

Poté byle reakční směs dále zpracována konvenčním způsobem, a získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát jako elučního činidla.

Bylo získáno 21,0 mg, žádaného methyl-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-4-oxo-2-butynoátu, ve formě flutě zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 71,0%.

¹H-NMR„ ( CDC1₃):

delta, 3,89, ( 3H, s. ), 3,95, ( 3H, a. ), 3,99, ( 3H, s. ), 6,94, ( 1H, d. ), 7,56, ( 1H, d. ), 7,82, ( 1H, d.d. ).

···· ··· ···· • · » · · · · ···· • · ·· · · · · * ·· · • · ···· «··· ··· ···· ·· ·· ·· ·*

Hmotnostní spektrome trie-EI:

m/z, 248,0, (M⁺),

Meziprodukt 2)

Příprava ethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butynoátu

Stupeň s)

Příprava disstereoizomerní směsi,( 63 : 37), ethyl-2,3-dibrom4- (3,4-dime thoxyfeny1)-4-oxobutanoátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Meziproduktu 1), Stupeň a), bylo za použití roztoku, připraveného rozpuštěním 4,80 g, ( 18,00 mmolu), ethyl-4-(3,4dimethoxyfenyl)'-4-oxo-2-butenoátu, v 500,0 ml, dichlormethanu, a dále roztoku, získaného rozpuštěním 1,10 ml, bromu ve 100,0 ml, dichlormethanu, připraveno 7,30 g, žádané disstereoizomerní směsi , ( 63 : 37), e thyl-2,3-d i brom-4-( 3,4-dime thoxy fenyl)-4oxobutanoátu, ve výtěžku 95,0%.

Získaná diastereoizomerní směs byla použita v následujícím Stupni b), bez jakéhokoliv dalšího dělení.

Větší složka :

( CDCl-j):

delta, 1,24, ( 3H, t. ), 3,94, ( 3H, s. ), 3,97, ( 3H, s.· ),

4,20,. ( 2H, k. ), 4,84, ( 1H, d. ), 5,46, ( 1H, d. ), 6,93, ( 1H, d. ), 7,51, ( 1H, d. ), 7,66, ( 1H, d.d. ).

• · · · fc ♦ · · • · ···· · *· · • * ···· · · · · ······· ·· ·· · · ··

Hmotnostní spektrometrie-EI: 424,0, (M⁺),

Menší složka :

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,38, ( 3H, t. ), 3,96, ( 3H, s. ), 3,98, ( 3H, s. ),

4,36, ( 1H, k. ), 4,97, ( 1H, d. ), 5,65, ( 1H, d. ), 6,94, ( 1H, d. ), 7,59, ( 1H, d. ), 7,67, ( 1H,, d.d. ).

Hmotnostní spektrometrie-El: 424,0, (M⁺+1),

Stupeň b)

Příprava ethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butynoátu

Roztok, získaný rozpuštěním 4,76 g, (11,20 mmolu),diastereoizomerní směsi, ( 63 : 37), ethyl-2,3-dibrom-4-(3,4dimethoxyfenyl)-4-oxobutanoátu, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 20,0 ml, dichlormetha nu, a další roztok, získsný rozpuštěním 4,0 g, triethylaminu v 5,0 ml, dichlormethanu, bvly navzájem reagovány, a poté dá le zpracovány analogickým postupem, popseným výše v rámci Me ziproduktu 1), Stupeň b).

Získaný surový produkt byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, za použití směsi hexan : ethyl acetát, jako elučního činidla.

8ylo získáno 2,40 g, žádaného ethy1-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butynoátu, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 82,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

Cd ···· · ♦ * · · β · • · ·»»·« · Β ♦ * * · » · » ·»*· »·· ··*· ·· ·· ·· ·· delta, 1,37, ( 3Η, t. ), 3,94, ( 3H, s. ), 3,98, ( 3H, a. ), 4,35, ( 2H, k. ), 6,95, ( 1H, d. ), 7,57, ( 1H, d. ), 7,83, ( 1H, d.d. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: 262,0, (M ),

Meziprodukt 3)

Příprava ethy1-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)-4-oxo-2-butynoátu

Stupeň a)

Příprava diastereoizomerní směsi ethyl-2,3-dibrom-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)-4-oxobutanoátu, ( 2,0 : 1,0 ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Meziproduktu

1), Stupeň a), bylo za použití roztoku, připraveného rozpuštěním 199,0 mg, ( 0,60 mmolu), ethyl-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)-4-oxo-2-butenoátu, v 10,0 ml, dichlormethanu, a dále roztoku, získaného rozpuštěním 0,04 ml bromu ve 5,0 ml, dichlormethanu, připraveno 337,0 mg, diastereoizomerní směsi(2,0 : 1,0), ethyl-2,3-dibrom-4- (4,5-dime thoxy-2-nitrofenyl)-4-oxobutenoátu,. ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 100,0%.

Získaná diastereoizomerní směs byla použit8 v následujícím Stupni b), bez jakéhokoliv dalšího dělení.

Větší složka :

s\ Sl «*·*··«- » · » · λ, y · ·»·»·· · * * · · ···*’···*»« β Ο · » · * · · * · ··· ·»·· ·· ·· ·· ·· ¹H-NMR, ( CDCI3):

delta, 1,32, ( 3Η, t. ), 4,01, ( 6H, a. ), 4,31, ( 2H, k. ), 5,03, ( 1H, d. ), 5,52, ( 1H, d. ), 6,99, ( 1H, 3. ), 7,63 , ( 1H, s. ).

Menší složka :

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 1,34, ( 3H, t. ), 4,01, ( 6H, s. ), 4,31, ( 2H, k. ),

4,91, ( 1H, d. ), 5,25, ( 1H, d. ), 7,02, ( IH, g. ), 7,65, ( 1H, s. ).

S.l u p e ň b)

Příprava e thyl-4- (4,5-dimethoxy-2-nitrof enyl )-4-oxo-2-butynoátu

Alternativa I)

V 1,0 ml, dichlormethanu bylo reagováno 74,0 ^ul , dii3opropylethylaminu s 90,0 mg, (0,20 mmolu), diaatereoizomerní aměsi ( 2,0 : 1,0 ), ethyl-2,3-dibrom-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrofenyl)-4-oxobutanoátu, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a takto připravený surový produkt byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, jako elučního Činidle.

Bylo získáno 17,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, krystalické, práškovité látky, ve výtěžku 29,0%.

* • · ·

• · · · • · · ·

Alternativa II)

V nadpise uvedenou, žádanou sloučeninu, t.j. ethyl-4-(4,5dimethoxy-2-nitrofenyl)-4-oxo-2-butynoát, lze připravit za konvenčních reakčních podmínek , ( na př. při teplotě místnosti po dobu 10,0 hodin), oxidací ethyl-^A-hydroxy-A^CA^S-diiúethoxy-2-nitrofenyl)-2-butynoátu, ( získaného v rámci výše popsané Synthesy-Příklad 1), Stupeň a)^, v dichlormethabu, za použití aktivního oxidu manganičitého.

¹H-NMR, ( CDCl^):

delta, 1,36,. ( 3H, t. ), 4,01, ( 3H, a. ), 4,02, ( 3H, s. ),

4,27,_; ( 2H, k. ), 7,06, ( 1H, a. ), 7,55, ( 1H, a. ).

Meziprodukt 4)

Příprava 5- (3,4-dimethoxybenzoyl)-1-(4-me thoxybenzy1)-1H-1,2y

3-triazol-4-karboxylátu, ( nízkopolární produkt ), me thy1-4-(3,4-dime thoxybenzoyl)-3-(4-me thoxybenzyl1-1H-1,2,

3-triazol-5-karboxylátu, ( vyaokopolární produkt ),

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 47,0 mg, (0,20 mmolu), methy1-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-3-butynoátu, ( Meziprodukt 1), v 1,0 ml, toluenu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 37,0 mg , (0,20 mmolu), 4-methoxybenzyl-azidu, v 1,0 ml, toluenu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 100,0°C, po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, 8 vzniklý zbytek bvl přečištěn pomocí sloupcové chrómatogrsfie ne silikagelu, ze použití směsi hexan : ethylacetát, jeko

• · elučního činidla.

Bylo získáno 30,0 mg, žádané, v nadpise uvedené nízkopolární sloučeniny, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, ve výtěžku 39,0%, a

40,0 mg, vysokopolární sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru,, ve výtěžku 51,0%.

Nízkopolární produkt :

¹H-NMR,. ( CDC1₃ v delta, 3,71, ( 3H, s. ), 3,72

3,86,. ( 3H, s. ), 5,75, ( 2H, ( 1H, d. ), 7,26, ( 2H, d. ), ( 1H, d.. ).

Hmotnostní spektrometrie-El:

( 3H, s. ), 3,87, ( 3H, s. ), s. ), 6,80, ( 2H, d. ), 6,82,. 7,58, ( 1H, d.d. ), 7,62, m/z, 411,0_y (M⁺),

Vysokopolární produkt : (CDCl-j):

delta, 3,6O_r (3H, s. ), 3,64,

3,85,, ( 3H,, s. ), 5,43, < 2H, ( 1H, d. 6,77, ( 1H, d. ),

Hmotnostní spektrometrie-EI:

( 3H, s. ), 3,81, ( 3H, s. ), s. ), 6,57, ( 2H, d. 1, 6,60, 6,99, ( 2H, d. ), 7,25,( 1H, d.).

m/z, 412,0,. (M⁺+1),

Meziprodukt 5)

Příprava ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4 karboxylatu

Stupeň a)

Příprava směsi ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, a

ethyl-4- (3,4-dime thoxybenžoyl )-3- (4-me thoxybenzyl)-1 H-1,2,3triazol-5-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,40 g,- ( 9,20 mmolu), ethy 1-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-butynoátu, t.j. Meziprodukt 2), ve 80,0 ml, toluenu, byl analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího, výše popsaného Meziproduktu 4), přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,80 gj 4methoxybenzyl-szidu, v 10,0 ml, toluenu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 100,0°C, po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, a bvla získána směs v nadpise uvedených sloučenin, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita v následujícím Stupni b), bez dalšího čištění.

Větší složka :

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,08, ( 3H, t. ), 3,68, ( 3H, s. ), 3,88, ( 3H, s. ),

3,92,. ( 3H,. s. ), 4,18, ( 2H, k. ),, 5,51, ( 2H, s. ), 6,64, ( 2H, d. ), 6,67, ( 1H, d. ), 6,86, ( 2H, d. ), 7,07, ( 1H, d.d. ), 7,31, ( 1H, d. ).

• ·

Menší složka :

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,14, ( 3H, t. ), 3,60, ( 3H, s. ), 3,94, ( 3H, s. ),

3,95,. ( 3H, s. ), 4,24, ( 2H, k. ), 5,82, ( 2H, s. ), 6,85 6,90, ( 3H,. m. ), 7,33, ( 2H, ď. ), 7,63, ( 1H, d.d.), 7,68, ( 1H, d. ).

Stupeň b)

Příprava ethyl-5-(3, 4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triszol-4karboxylátu

Směs, připravená smícháním surového produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), dále 7,90 ml, kyseliny trifluoroctové, a 1,20 g, anisolu, byla zahřívána za stálého míchání, při teplotě 90,0°C, po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs za sníženého tisku zahuštěna, a ku vzniklému zbytku byl přidán ethylacetát. Teto směs byla poté extrahována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné 8 organické fáze, byla vodná vrstva zneutralizována s kyselinou chlorovodíkovou, a opět byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s roztokem solanky, s po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo odpařeno.

Bylo získáno 2,90 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, t.j. ethvl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-lH-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, ve formě sl8bě žlutě zbarvené, pevné látky, v celkovém výtěžku, ( ve dvou stupních) = 91,0%).

¹H-NMR, ( CDC1₃)::

• · • · · ·

delta, 1,23, ( 3H, 3. ), 3,95, ( 3H, 3. ), 3,96, ( 3H, a. ), 4,31, ( 2H, k. ), 5,59, ( 2H, 3. ), 6,87, ( 1H, d. ), 7,41, ( 1H, d.d. ), 7,62, ( 1H, d. ).

Meziprodukt 6)

Příprava ethyl-5 ( nebo 4)-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-trÍ8zol-4) nebo 5)-karboxylatu

Alternativa I)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 50 ^ul, (0,35 mmolu),

4-bromveratrolu, ve 1,50 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno v atmosféře argonu, a při teplotě minus 78,0°CJ 0,24 ml, (0,39 mmolu)^ 1,58 M roztoku butyllithis v hexanu.

Po uplynutí 15 minut byle tato reakční směs přidána při teplotě minus 78,0°C ku roztoku, získanému rozpuštěním 117,0 mg, ( 0,35 mmolu), diethyl-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylátu, v 1,0 ml, tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 40,0 minut.

Poté, co byl ku této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného, byla směs extrehována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstvě prolyta s nasyceným roztokem solanky, a vysušena. Po odpaření rozpouštědla byl vzniklý roztok přečištěn pomocí sloupcové chromatografie ne siliksgelu, za použití směsi ethylacetát :: hexan, jako elučního činidla.

Bylo získáno 60,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ( j8ko ječné látky), ve výtěžku 40,0%.

Analytické hodnocení:

Hodnoty R~ chromatografie na tenké_}vrstvě, za použití ¹ 1 silikagelu, a hodnoty H-NMR spektra byly shodné s úds^i, uvedenými výše u větší složky směsi dvou izomerů, získané konverzí předcházejícího, výše popsaného Meziproduktu 5), na triazolovou sloučeninu.

¹H-NMR, ( CDG1 ):

delta, 1,08, ( 3H, t. ), 3,68, ( 3H, s. ), 3,88, ( 3H, s. ),

3,92, ( 3H, s. ), 4,18, ( 2H, k. ), 5,51,, ( 2H, s. ), 6,64, ( 2H, d. ), 6,67, ( 1H, d. ), 6,86, ( 2H, d. ), 7,07, ( 1H, d.d. ), 7,31, ( 1H, d. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: 425,0, (M⁺),

Alternativa II)

Kil směsi, připravené smícháním 33,0 mg, ( 1,36 mg-atom), hořčíku, v 1,0 ml, tetrahydrofuranu, byl přidán v stmosfeře argonu, a při teplotě místnosti, roztok, získaný rozpuštěním 183,0 mg, ( 0,84 mmolu), 4-bromveratrolu v 1,0 ml, tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs byla po uplynutí 20,0 minut Nahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut, a poté, co bylo ku směsi přidáno malé množství jodu, byla směs míchána dalších 20,0 minut.

Poté byla za stálého chlazení ledem reakční směs přidána ku roztoku, získanému rozpuštěním 218,0 mg, ( 0,84 mmolu) , diethyl-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylátu,. v 1,0 ml, tetrahydrofuranu. Poté, co teplota reakční směsi byla zvýšena, byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 dní.

• · · · ·

Poté byla reakce ve směsi zastavena přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, a reakční směs byla následně zpracována analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího postupu, popsaného v rámci Alternativy I výše, a poté, po přečištění sloupcovou chromatografii na silikagelu, bylo získáno 68,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 19,0%.

Meziprodukt 7)

Příprava směsi,. ( 2,0 : 3,0), ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl )-1-( 4-me thoxybenzy 1) -1H-1 , 2,3-triazol-4-karboxylátu, a e thyl-4- (4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl )-1-( 4-me thoxybenzy1)-1H1, 2,3-triazol-5-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Meziproduktu 4), bylo přidáno 19,0 mg, 4-methoxybenzy1-azidu, ku roztoku, získanému rozpuštěním 17,0 mg, ( 0,055 mmolu), ethyl-4-(4,5diemthoxy-2-nitrofenyl-4-oxo-3-butynoátu, ( synthe tizováným postupem, popsaným býše v rámci Meziproduktu 3), v 1,0 ml, toluenu, s vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 60,0°C, po dobu 20,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs zahuštěna, byl vzniklý zbvtek přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, zs použití směsi hexan : ethylacetát, jako elučního činidla.

Bylo získáno 19,0 mg, směsi nízkopolárního a vysokopolárního produktu v poměru 2 : 3, ve formě žlutě zbarveného, krystalického prášku.

I» · «

Analytické hodnocení :

Hodnoty R^ chromatografie na tenké vrstvě, za použití silikagelu, a hodnoty ¹H-NMR,(CDCl^), spektra, byly shodné s údaji,, uvedenými pro sloučeninu b-1), vysokopolární produkt), a sloučeninu b-2), ( nízkopolární produkt), připravenými v rámci Synthesy-Příkladu 1), popsaného výše.

Meziprodukt 8)

Příprava ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2-( 1-isopropoxykerbonvloxy-2-ψβ thy lpr opy 1) -2H-1,2,3-tria zol-4-ksrboxy látu

Ku roztoku, získanému rozpuštěním 7,70 g, ( 25,00 mmolu), e thy 1-5- (3,4-dime thoxybenzoyl) -1H-1 ,2,3-tria z ol-4-karboxylátu, ( připraveného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Meziproduktu 5), ve 115,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno v 8tmosfeře argonu, a při teplotě minus 20,0°CJ 482,0 mg, (2,50 mmolu), monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, a 3,40 ml, ( 37,00 mmolu),, isobutylaledehydu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 20,β°0, po dobu 1,0 hodiny.

Následně bylo ku směsi přidáno 6,20 g_t ( 38,00 mmolu), karbonyldiimidazolu, a směs byle dále míchána při teplotě minus 20,0°C po dobu další 1,0 hodiny. Po přidání 20,0 ml, isopropylalkoholu, byla směs ochlazena na teplotu minus 30,0°C,

Po následném přidání 5,80 ml, ( 75,0 mmolu), kyseliny trifluoroctové, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs zpracována konvenčním postupem, a přečištěna pomocí sloupcové chromátogrefie na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, jako elučního činidla.

Bylo získáno 10,90 g,. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé tekutiny, ve výtěžku 93,40%, ¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 0,87, ( 3H, d. ), 1,15, ( 3H, d. ), 1,27, ( 3H, t. ),

1,28,, ( 3H, d. ), 1,33, ( 3H, d. ), 2,76, ( 1H, m. ), 3,94 , ( 3H. s. ), 3,96, ( 3H. s. ), 4,34, ( 2H, k. ), 4,90, ( 1H , sept, ), 6,54, ( 1H, d. ), 6,89, ( 1H, d. ),. 7,47, ( 1H, d. ),

7,64, ( 1H, s. ),

Hmotnostní spektrometrie-TSP:: m/z_r 464,0, (M +1),

Meziprodukt 9)

Příprava ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoy 1)-2-( 1 -isopropoxykarbonyloxy-2-me thylpropyl )-2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Meziproduktu 8), bvl za chlazení ledem přidán 1,0 ml,

70%ní kyseliny dusičné ku 86,0 mg_r ( 0,19 mmolu), ethy1-5-(3,

4-dimethoxybenzoyl)-2- (1 -i sopropoxy karbony loxy-2-me thylpropyl )2H-1,2,3-triszol-4-lerboxylátu, a vzniklá reakční směs byla Z8 chlazení ledem míchána po dobu 30,0 minut,

Reakční směs byle poté nalita na led, a následně byle extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva postupně promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a s nasyceným roztokem solanky, a poté byl8 vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, a následně bylo rozpouštědlo odpařeno.

Bylo získáno 49,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě jedné látky, ve výtěžku 52,0%,

·' l< · ·

Analytické hodnocení :

Hodnoty Rp chromatografie na tenké vrstvě, zs použití si1 ¹ . likagelu, a H-NMR spektrum, byly shodné s údaji, uvedenými dále u sloučeniny, získané v dále popsaném Příkladu 20), Stupeň a) · ¹H-NMR, ( ODC1₃):

delta, 0,72, ( 3H_r d. ), 1,05, ( 3H, d. ), 1,25, ( 3H, d. ),

1,28, ( 3H, d. ), 1,44, ( 3H, t. ), 2,56, ( IH,. m. ), 4,00 , ( 3H, s. ),_; 4,08, ( 3H, s. ), 4,49, ( 2H,. k. ), 4,85, ( 1H ,

s. ), 6,.35, ( 1H, d. ), 7,06, (1H, s. ), 7,62, ( 1H, s. ).

• • ·

Příklad 1 )

Příprava 1 - (1 -isopropoxykarbonyloxye thyl )-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-1H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, ( substituovaného v poloze 1),

2- (1 -i sopropoxy karbony loxy ethyl)-7,8-dime thoxy-4 (5H), 1O-dioxo2H-1,2,3-triezol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, ( substituovaného v poloze 2), a

3- ( 1-isopropoxykarbonyloxyethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo3H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1 H/-benzezepinu, ( substituovsného v poloze 3) „

Ku roztoku, získanému rozpuštěním 1,0 gj 7,8-dimethoxy-4 (5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 1 ), ve 20,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno v atmosféře argonuj 2,82 g, 1—jodethvlisopropylkarbonátu, a 919,0 mg, hydrogenuhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 60,0°C, po dobujg- q hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo ze sníženého tlaku odpařeno, byla ku zbytku přidána voda a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze,, bvls organická vrstva postupně promyta s vodou, a s nasyceným vodným roztokem solanky, a poté byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.

Výsledná směs byla opakovaně přečištěna pomocí sloupcové chromatografie, ze použití silikagelu, a směsi hexan : ethylacetát, jako elučního činidla.

Postupnou eluci bylo v následujícím sledu získáno :

275,0 mg, sloučeniny, substituované v poloze 3), • · ·

δ

55,0 mg, sloučeniny, substituované v poloze 2), a

66,0 mg, sloučeniny, substituované v poloze 1), a

všechny zmíněné sloučeniny byly získaný ve formě žlutě zbarvené, práškovité látky

Analytické hodnocení :

- (1 -isopropoxykarbonyloxye thy 1 )-7,8-dime thoxy-4 (5H),10-dioxo 1H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepin, ( substituovaný v po loze 1 ) j:

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,24, ( 3H,. d. ), 1,29, ( 3,98, ( 3H, s. ), 4,08, ( 3H, g. 7,10, ( 1H, s. ), 7,74, ( 1H, s. ( 1H_r s. ).

3H,. d. ), 2,14, ( 1H, č. ), ), 4,80 - 4,90, ( 2H, m. ), ), 7,80, ( 1H, k. ), 11,07,

2-( 1-isopropoxyk&rbonyloxyethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H), 10-dioxo1H-1,2,3-triazol-(4,5-c/-/1/-benz8zepin, ( substituovaný v poloze 2):

¹ H-NMR, ( GDCl-j):

delta, 1,27, ( 3H, d. ), 1,31, ( 3H, d. ), 2,06, ( 1H, d. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,06, ( 3H, s. ), 4,85 - 4,95, ( 2H, m. ), 6,85, ( 1H, s. ), 7,13, ( 1H, k. ), 7,87, ( 1H, s. ), 9,97 , ( 1H, s. ).

• *·«« · « * • * * · » « « w · • · · · » ·· · • · *♦ · » ««

3-(1 -isopropoxy karbonvloxye thyl )-7,8-dimethoxy-4 (5H), 1O-dioxo3H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepin, ( substituovaný v poloze 3):

¹H-NMR, ( GDCl^):

delta, 1,21, ( 3H, d. ), 1,29, ( 3H, d. ), 2,12, ( 1H, d. ), 4,00, ( 3H, s. ),. 4,01, ( 3H, s. ), 4,75 - 4,85, ( 2H, m. ), 6,57, ( 1H, s. ), 7,90, ( 1H, s. ), 7,91, ( 1H, k. ), 8,86 , ( 1H, s. ).

Příklad 2)

Příprava 7,8-dimethoxv-4(5H),10-dioxo-( pivaloyloxymethyl)-1H1,2,3-triazol-/4,5-c/-benzazepinu, ( substituovaného v poloze 1 ), a

7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2-(pivaloyloxymethyl)-2H-1 ,2,3triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, ( substituovaného v poloze 2), a

7,8-dimethoxy-4 (5H), 10-di oxo-3-(piveloyl$xymelhyl->)-3H-1,2,3triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, ( substituovaného v poloze 3),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), bylo ze 296,0 mgj 7,8-dimethoxy-4(5H),lO-dioxo-1H-1,2,3Ttriazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, získaného výše popsaným postupem dle Synthesy-Příkled 1), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo 1 -jodethvlisopropylkerbonátu, bvl v reakci použit pivaloylmethylchlorid a jodid sodný); celkem 345,0 mg, žádané, v nadpise uvedené směsi tří sloučenin, ( ve výtěžku 89,0%), která byls za účelem oddělení 3 izomerů přečištěna sloupcovou chrmomatografií najsilikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát,. jako elučního činidla.

Všechny 3 separované izomery se vyskytovaly ve formě žlutě zbarvené,, práškovité látky►

Analytické hodnocení

7.8- dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-1 - ( pivaloyloxyme thyl )-1 H-1,2,3triezol-/4,5-c/-/1/-benzazepin, ( substituovaný v poloze 1 ), ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,13, ( 9H, s. ), 3,85, ( 6H, a. ), 6,74, ( 2H, s. ),

7.18.. ( 1H, s. ), 7,70, ( IH, s. ), 11,48, ( 1H, s. ).

7.8- dimethoxy-4 (5H), 10-dioxo-2-( pivsloyloxymethyl)-2H-1 ,2,3triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepin, ( substituovaný v poloze 2), ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,16, ( 9H, s. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ),

6.54.. ( 2H, s. ), 7,17, ( 1H, s. ), 7,64, ( IH, s. ), 11,17, ( 1H, s. ).

7,8-dimethoxv-4(5H), 10-dioxo-3-( pivaloyloxymethyl)-3H-1 ,2,3triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepin, ( substituovaný v poloze 3) ¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,12,. ( 9H, s. ), 3,83, ( 3H, a. ), 3,86, ( 3H, s. ), 6,70, ( 2H,, s. ), 7,20, ( IH, s. ), 7,59, ( 1H, a.), 11,29 , ( 1H, a. ).

η • β • · · » · • · » » » to ·

Příklad 3)

Příprava 2-( ethoxykarbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10· dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-( ethoxykarbonyloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

V atmosféře argonu bylo do 10,0 ml, dichlormethanu nasuspendováno 70,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H1 ,2.3-triazol-4-karboxylátu, ( připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklsd 2), a 17,0 mg, monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, a ku vzniklé reakční směsi bvlo přidáno 6,0 mg, paraformaldehydu.

Ku této směsi bylo poté, co bvla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut, přidáno 0,05 ml, pyridinu, a 0,04 ml, chlorformiátu, a tato směs byla míchána po dobu 10,0 minut.

Po odpeření rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo ku směsi přidáno 15,0 ml, ethylacetátu, a 10,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a tato směs byla vytřepána. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva postupně promyta a 10,0 ml, nasyceného vodného roztoku hvdrogenuhličitsnu sočného, a s 10,0 ml, nasyceného roztoku solanky. Poté byla směs vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo byl následně za sníženého tlaku odpařeno.

Bylo získáno 48,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru,. ve výtěžku 53,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,31, ( 3H, t. ), 1,44, ( 3H, t. ), 4,01, ( 3H, s. ),

Xř * » · · » · « *«>· ······· ·· ί» ·· *·

4,.03,. ( 3H, s. ), 4,25, ( 2H, k. ), 4,49, ( 2H, k. ), 6,21, ( 2H,. g. ), 7,02, ( 1H, g. ), 7,66, ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie-EIϊ m/z, 452,0, (M⁺),

Stupeň b)

Přípravě ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-( ethoxykerbonyloxymethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 45,0 mgj ethvl-2( ethoxykarbonyloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 1,0 ml, ethylscetátu, bylo přidáno 15,0 mg, hydroxidu palladnatého, 8 vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku, při teplotě místnosti, po dobu 15,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.

Bylo získáno 40,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 95,0%.

¹H-NMR, ( CDCl^):

delta, 1,27, ( 3H, t. ), 1,33, ( 3H, t. ), 3,66, ( 3H, s. ),

3,90, ( 3H, s. ), 4,27, ( 2H, k. ), 4,34, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,38, ( 2H, s. ), 6,49, ( 2H, š.s. ), 6,76, ( 1H,s.)

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 422,0, (M ),

Stupeň c)

Přípravs 2-(ethoxykarbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H),10dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinu

Roztok, připravený rozpuštěním 40,0 mg, ethyl-5-(2-amino4,5-dimethoxybenzoyl)-2-( ethoxykarbonyloxymethy1)-2H-1,2,3 triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve 2,0 ml, kyseliny octové, byl míchán při teplotě 100,0°C, po dobu 2,0 hodin.

Poté, co byla vzniklá reakční směs ochlazena, bvlo rozpou štědlo za sníženého tlaku odpařeno, a ku vzniklému zbytku bvla přidána voda. Výsledná sraženina byle izolována filtrací^ promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a s vodou,, a poté byle vysušena.

Bylo získáno 20,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeninv, ve formě žlutě zbarveného krystalického prášku, ve výtěžku 56,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,23, ( 3H, t. ), 3,84, ( 3H, a. ), 3,86, ( 3H, s. ), 4,22, ( 2H, k. ), 6,56, ( 2H, s. ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, s. ), 11,20, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrome trie-EI: m/z, 376,0,.

Příklad 4)

Příprava 2-( isobutoxyksrbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H),

10-dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu • · · to

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-( isobutoxykarbonyloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethvl-5-(4,5dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného výše popsaným postupem dle Synthesa-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethvlchlorformiátu byl v reakci použit isobutylchlorformiát), celkem 172,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 90,0%.

¹H-NMR, ( CDCl^):

delta, 0,92 - 0,96, ( 6H, m. ), 1,44, ( 3H, t. ), 1,93 - 2,04, ( 1H,_; m. ), 3,90 - 3,98, ( 2H, m. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,00, <. 2n, k. ), 6,21, ( 2H, s. ), 7,01, ( 1H, s.'

7,65,_: ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-SI: m/z, 480,0,. ( M⁺)J

Stupeň b)

Příprava e thy1-5-(2-amino-4,5-dime thoxybenzoy1)-2-(i sobutoxykarbonyloxymethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxvlátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 170,0 mg, ethyl-2-( isobutoxykarbonyloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H1,2,3-triazol-4-k8rboxvlátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 148,0 mg, žádané, rf

• · · · · • · · · • » · · v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené sloučeniny, olejovité konzistence, ve výtěžku 94,0%. ¹H-NMR, ( G.DC1₃):

delta,	, o	,93	- 6,96,	( 6H,	m.	>,	1,27,	( 3H,	t. ),	1,95 - 2,02
( 1H,	m.	),	3.65, (	3H, s,	. ),	3)	>90, (	3H, s,	. ), 3,	,90, ( 3H, s
3,99,	(	2H,	d. !, 4,	,34, (	2H,	k,	• b 6,	15, (	1H, s.	. ), 6,38,
( 2H,	s.	),	6,49, (	2H, š,	» 3 «		6,76,	( 1H,	s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 450,0, (M

Stupeň c)

Příprava 2-( isobutoxyksrbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H), 10, - dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popssným býše v rámci předcházejícího Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 143,0 mg, ethvl-5-(2-emi no-4,5-dime thoxybenzoyl)-2- ( isobutoxykarbonyloxyme thyl )-2H-1

2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného. Stupně b', připraveno 45,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, práškovité látky, ve výtěžku 31,0%.

¹H-NwIR, ( DMSO-dg):

delta, 0,87, ( 3H, d. ), 0,89, ( 3H, d. ), 1,88 - 1,95, ( 1H, m. ), 3,83, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 3,98, ( 2H, d.d. ), 6,57, ( 2H, s. ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, s. ), 11,16, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 404,0, (M⁺)* * · • · · · ♦

Příklad 5)

Příprava 2-( hexyloxykarbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H), 10dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinů

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-( hexyloxykarbonyloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triszol-4-ksrboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného postupem popsaným výše v rámci Syn the sy-Pří klad 2), připraveno, ( s tím roždí lem, že místo ethvlchloformiétu, bylo v reakci použito 0,20 ml, hexylchlorformiátu), celkem 168,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 83,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 0,86 - 0,90, ( 3H, m. ), 1,20 - 1,32, ( 6H, m. ), 1,44, ( 3H, t. ), 1,58 - 1,67, ( 2H, m. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ),. 4,18, ( 2H, t. ), 4,50, ( 2H, k. ), 6,20, ( 2H, s.) 7,01, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI : m/z, 508,0, (M )J

Stupeň b)

Příprava ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(hexyloxykarbonyloxyme thyl) -2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 165,0 mg, ethy1-2-( hex^loxyksrbonyloxymethy 1)-5-( 4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl )-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně a), připraveno 149,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 96,0%.

¹H-NMR_T ( GDQl^):

delta, 0,88, ( 3H, t. ), 1,27, ( 3H, t. ), 1,31 - 1,43, ( 6H, m. ), 1,62 - 1,69, ( 2H, m. ), 3,66, ( 3H, s. ), 3,90, ( 3H, g.) 4,20, ( 2H, t. ), 4,34, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,37,(2H, s. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,77, ( 1H, g. )..

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 478,0, (M⁺),

Stupeň c)

Příprava 2-( hexyloxykarbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-C/-/1/-benzazepinů

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 145,0 mg, ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2-( hexyloxykarbonyloxymethyl)-2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 68,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 68,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,83, ( 3H, t. ), 1,24 - 1,28, ( 6H, m. ), 1,58 - 1,62,

Zý

( 2H,. m. )„ 3,84, ( 3H, g. )_r 3,86,. ( 3H, 3. ), 4,17,

6,56, ( 2H, s. ),. 7,18, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, g. ), ( 1H, š.g. ).

( 2H, t.), 11,16,

Hmotnostní spektrometrie-EI:

m/z, 432,0, (M⁺);

Příklad 6)

Příprava 2- (n-butoxykarbony loxyme thyl )-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-C/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava e thy 1-2- (n-butoxy karbony loxyme thyl )-5-( 4,5-dimethoxy2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triszol-4-ksrboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethvl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, získaného postupem popsaným výše v rámci Synthesy- Příklad 2), připraveno ( s tím rozdílem, Že místo ethylchlorformiátu, bylo v reakci použito 0,26 ml, n-butyl-chlorformiátu), celkem 166,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 86,0%.

¹H-NMR, ( OOC1₃):

delta, 0,94,, ( 3H, t, ), 1,35 - 1,41, ( 2H, m. ), 1,44, ( 3H, t. ), 1,61 - 1,68, ( 2H, m. ), 4,00,. ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, 9.),

4,19,- ( 2H, t. ), 4,50, ( 2H, k. ), 6,20, (2H, s. ), 7,02, ( 1H, s«. ), 7,66, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-El:

m/z, 480,0, (M⁺);

Stupeň b)

Příprava ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2-(n-butoxykarbony loxyme thyl)-2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 160,0 mg, ethyl-2-(n-butoxyksrbonyloxymethyll5 - (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl )-2H-1,2,3-triezol-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 150,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, vp výtěžku 100% ¹H-NMR, ( CDCl^):

delta,. 0,83, ( 3H, t. ), 1,27, ( 3H, t. ), 1,36 - 1,42, ( 2H, m. ), 1,63 - 1,69, ( 2H, m. ), 3,66, ( 3H, s. ), 3,91, ( 3H, s.), 4,20, ( 2H, t. ), 4,34, ( 2H, k. ),, 6,15, ( 1H, s. ), 6,38, ( 2H, s. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,76, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 450,0, (M⁺)J

Stupeň c)

Příprava 2-(n-butoxykarbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10dioxo-2H-1,2,3-tria zol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 150,0 mg, ethy1-5-(2-8mino-4,5-dimethoxy• « · * · benzoyl)-2-(n-butoxykarbonyloxymethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 78,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 64,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 0,87,. ( 3H, t. ), 1,28 - 1,36, ( 2H, m. ), 1,55 - 1,62, ( 2H, m. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 4,18, ( 2H, t.),

6,56, ( 2H, s. ), 7,12, ( 1H, s. ), 7,64, ( 1H, s. ), 11,16, ( IH, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 404,0,. (M⁺)J

Příklad 7

Příprava 2-( isopropoxykarbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 1O-dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeňa)

Dřípravs směsi, ( 2,0 : 1,0 ), ethyl-2-( isopropoxykarbon^loxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-l,2,3-triazol-4karboxylátu, e thyl-2- ( isopropoxy karbonyl )-5- (4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl )2H-1,2,3-triazol-4-kerboxylátu • · & ·.····; ········ · · ·to

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 700,0 mg, ethyl-5-( 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, získaného postupem, popsaným výše v rámci Synthesy- Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethyl-chlorformiátu bylo v reakci použito 6,0 ml,, 1M toluenového roztoku isopropylchlorformiátu),celkem 906,0 mg, žádané, v nadpise uvedené směsi,, ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru, ¹ Η-M,. ( CD£1₃ ):

delta, 1,29, ( 6H, d. ), 1,43 - 1,50, ( 3H, m. ), 4,01 - 4,04, ( 6H,, m. ), 4,47 - 4,55, ( 2/3H, m. ), 5,28 - 5,35, ( 1/3H, m.),

6,19, ( 4/3H, s. ), 7,01, ( 2/3H, s. ), 7,04, ( 1/3H, s. ), 7,65 ( 2/3H, s. ), 7,67, ( 1/3H, s. ).

S t u p e ň b)

Příprava směsi, ( 4,0 : 1), ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2-( i sopropoxy karbonyloxyme thyl )-2H-1,2,3-triazol-4-karb oxy 1 átu, a

ethyl-5- (2-amino-4,5-dime thoxybenžoyl) -2- (i sopropoxy karbonyl )2H-1,2,3-triezol-4-kerboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3\ Stupeň a), bvlo reagováno 870,0 mg směsi, ( 2,0 : 1,0), ethyl2-(isopropoxyk rb ony loxyme thyl )-5- (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzovl) 2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, a ethyl-2-( isopropoxyksrbonvl)5- (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získané postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Stupně a), a výsledný reakční produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií ne silikagelu, za použití směsi hexan : ethvl• · · · acetát, jako elučního činidls.

Sylo získáno 612,0 mg, žádané, v nadpise uvedené směsi, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru. ¹H-NMR, (CDC1₃>:

delta, 1,25 - 1,30, ( 3H, m. ), 1,31, ( 6H, d. ), 3,66, ( 3H, s. ), 3,90, (3H, s. ), 4,32 - 4,39, ( 2H, m. ), 4,90 - 4,96 , ( 4/5H, m. ), 5,30 - 5,46, ( 1/5H, m. ), 6,14, ( 1H, s. ),

6,36, ( S/5H,, s. ), 6,49, ( 2H, š.s. ), 6,77, ( 1H, s. ).

Stupeň c)

Příprava 2-( isopropoxykarbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3\ Stupeň c), bylo ze 610,0 mg, směsi, ( 4,0 : 1,0), ethyl-5-(2emino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2-(i s opropoxykarbonyloxyme thy1)2H-1,2,3-triszol-4-ksrboxvlátu, a ethyl-5-(2-amino-4,5-dimetho xybenzoyl)-2-(isopropoxykarbonyl)-2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b připraveno celkem 450,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 75,0%, ( DMSO-dg):

delta, 1,25, ( 6H, d. ), 3,84, ( 3H_r s. ), 3,85, ( 3H, s. ),

4,83 - 4,88, ( 1H, m, ), b,66, ( 2H, s, ), 7,18,. ( 1H, s. ),

7,65, ( 1H, s. ), 11,18, ( 1H, s. ).

• *

Příklad 8)

Příprava 2-( benzoyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H), 1O-dioxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-( benzoyloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzovl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( surový produkt

Analogickým postupem, popseným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bvlo ze 210,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzo,yl)-1H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy - Příklad 2), připraveno ( s tím rozdílem, že místo ethyl-chlorformiátu bylo v reakci použito 0,28 ml, benzovlchloridu), celkem 230,0 mg, žádané v nadpise uvedené ' sloučeni ny¹, ( surový produkt ), ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

Stupeň b)

Příprava ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(benzovloxymethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( surový produkt ),

Analogickým postupem, popsaným býše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 230,0 mg, 2-( benzoyloxymethyl)-5-(4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1 ,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, ( surový produkt), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno celkem 195,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ( surový produkt), ve formě žlutě zbarvené, látky olejovité konzistence.

• · • · · · ¢0

Stupeň c)

Příprava 2-( benzo.yloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným býše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo z ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2 ( benzoyloxymethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, ( surový produkt), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 40,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 56,0%, ( vztaženo ne 3 stupně ).

( DMSO-dg):

delta, 3,82, ( 3H, s. ), 3,84, ( 3H,. s. ), 6,80, ( 2H, s. ),

7,14,- ( 1H, s. ), 7,56, ( 2H, t. ), 7,62, ( 1H, s. ), 7,72, ( 1H, t. ), 8,01, ( 2H, d. ), 11,14, ( 1H, š.s. ).

Příklad 9)

Přípravě 2-( lauroy loxyme thyl)-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-( lauroyloxymethyl)-5-( 4,5-dimethoxy-2-nitro benzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-kerboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), • · * * · · » * ···· · «« · ·· · e ··· « * · • ·· · » · · · • · ·· ·· ·· • · · · ·

Stupeň a), bylo ze H0,0 mg, ethyl-5-( 4,5-óimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethyl-chlorformiátu bylo v reakci použito 0,37 ml, lauroylchloridu,), celkem 190,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 85,0%.

¹ H-NMR, ( CD01₃):

delta, 0,88, ( 3H, t. ), 1,20 - 1,30, ( 16H, m. ), 1,44, ( 3H, t. ), 1,55 - 1,55, ( 2H, m. ), 2,35, ( 2H, t. ), 4,01, ( 3H, s.\ 4,03, ( 3H, s. ), 4,50, ( 2H, k. ), 6,19, ( 2H, a. ), 7,03, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, s« ).

4.

Hmotnostní spektrometrie-EI: 562,0, (M )*

Stupeň b)

Příprava ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoy 1)-2-(lauro.y loxymethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 172,0 mg, ethyl-2-lauroyloxymethvl-5-(4,5dimethoxy-2-nitrobenzovl)-2H-1,2,3-triazol-4-kerboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 157,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 96,0%. ¹H-NMR, ( GDC1₃):

delta, 0,86, ( 3H, t. ), 1,24 - 1,29, ( 16H, m. ), 1,27, (3H, t. ), 1,55 - 1,65, ( 2H, m. ), 2,38, ( 2H, t, ), 3,66, (5H,

s. ), 3,90, ( 3Η, s. ), 4,34, ( 2Η, k. ), 6,15, ( 1H, s. ),

6,36, ( 2H, s. ), 6,50, ( 2H, š.s, ), 6,75, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrome trie-rEI: m/z, 532,0, (M )J

Stupeň c)

Příprava 2-( lwuroyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinů

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 150,0 mg, ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2-(lauroyloxymethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 95,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 70,0%.

¹ H-NMR,, ( DMSO-dg ):

delta, 0,83, ( 3H, t. ), 1,15 - 1,20, ( 16H, m. ), 1,51, (2H, m. ), 2,41, ( 2H, t. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ),

6,54, ( 2H, s. ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, s. ), 11,17, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektroskopie-EI: m/z, 486,0, (M⁺)J

Přiklaď 10)

Přípravs 7,8-dimethoxy-4(5H),10-dioxo-3-( palmitoyloxymethyl)2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava e thy 1-5-( 4,5-óimethoxy-2-ni trobenzoyl )-2-( palmi toyloxyme thyl )-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethyl-5-.f4,5-dimethoxy-2-nitro^;»^ benzoyl )-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Přiklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethyl-chlorformiátu bylo v reakci použito 0,49 ml, palmitoylchloridu ), celkem 194,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 79,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 0,88, ( 3H, t. ), 1,20 - 1,30, ( 24H, m. ), 1,44, (3H, t. ), 1,55 - 1,59, ( 2H, m. ), 2,35, ( 2H, t. ),. 4,01, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,50, (2H, k. ), 6,19, ( 2H, s. ), 7,03, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 618,0, (M⁺),

Stupeň b)

Př í pra va e thy 1-5-( 2-amino-4,5-d ime th oxy benz oy 1) - 2- (pa lmi t oy 1oxyme thyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

* »··· ···· ····· · · ·· > · · ·

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 190,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl )-2- (psími toyloxyme thyl )-2H- 1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno celkem 158,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 88,0%.

¹H-NMR_ť ( GDC1₃):

delta, 0,88, ( 3H, t. ), 1,24, (24H, m. ), 1,27, ( 3H, t. ),

1,60 - 1,65, ( 2H, m. ), 2,38, ( 2H, t. ), 3,66, ( 3H, s. ),

3,91, ( 3H, s. ),. 4,34, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,36 , ( 2H, s. ), 6,50,. ( 2H, š.a. ), 6,76, ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 588,0, (M⁺)J

Stupeň c)

Příprava 7,8-dimethoxy-4(5H),10-dioxo-2-( palmitoyloxymethyl)2H-1,2,3-triazol-/4,5-C/-/1/-bezazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 155,0 mg, ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzovl)-2-( palmitoyloxymethyl)-2H-1,2,3-triezol-4-karboxvlátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 117,0 mg,, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru,: ve výtěžku 82,0%.

¹ H-NMR,, ( DMSO-dg):

delta, 0,84, ( 3H, t. ), 1,14 - 1,21, ( 24H, m. ), 1,51,(2H,

m. ), 2,41, ( 2H, t. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ),

6,54, ( 2H, a. ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, a. ), 11,18, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 542,0, (M⁺);

Příklad 11)

Příprava 2-(4-chlorbutvry loxyme thyl) -7,8-čime thoxv-4 (5H), 10dioxo-2H-1 ,2,3-triszol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Eří pra V8 e thy 1-2- (4-chlorbutvryloxymethy1 )-5-(4,5-dime thoxy2-nitrobenzoyl)-2H-1 , 2,3-triazol-4-karboxylátu

Anslogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 3), Stupeň a),byio>žě 280,0 mg, ethvl-5-/4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklsd 2), připraveno, ( s tím rozdílem,, že místo ethy1-chlorformiátu bvlo v reakci použito 0,36 ml, 4-chlorbutyryl-chloridu ), celkem 312,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 80,0%.

¹ H-NMR,, ( GDGl^):

delta, 1,45, ( 3H, t. ), 2,05 - 2,14, ( 2H, m. ), 2,55 - 2,64, ( 2H, m. ), 3,55 - 3,60, ( 2H, m. ), 4,02, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, a. ), 4,50, ( 2H, k. ), 6,22, ( 2H, s. ), 7,03, (1H, s.),

7,65, ( 1H, s. ).

* * %

« · · 1

Hmotnosthí .spektrometrie-EIi m/Zp, 484,0, (M⁺)J

Stupeň b)

Příprava e thyl-5- (2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2-(4-chlorbu.ty ry 1 oxy me thy 1) - 2H-1,2,3 - tri a z o 1 - 4 -ks r b oxy latu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 315,0 mg, ethy1-2-(4-chlorbutyryloxymethyl)5-( 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-kerboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno celkem 270,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 91,0%.

( CDClj ):

delta, 1,24 - 1,29, ( 3H, m. ), 2,12, ( 2H, m. ), 2,60, (2H, t. ), 3,58 - 3,61, ( 2H, m. ), 3,65, ( 3H, s. ), 3,91, (3H, s.),

4,34, ( 2H,. k. ), 6,15, ( IH, s. ), 6,38, ( 2H, s.), 6,51, (2H, š.s. ), 6,74, ( IH, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: πι/ζ_? 454,0, (M

Stupeň c)

Prípravs 2- (4-chlorbutyryloxyme thyl) -7,8-dime thoxy-4 (5H), 10dioxo-2H-1,2,3-trÍ8zol-/4, 5-c/-/1/-benzazepinu •» · · · · * · · · · * ♦ · * * · · «»-·· 9 0·· V · ·»· · · » • · · · · · · · · · •«4 ···· ·· ·« «· ·«

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 270,0 mg, ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxy benzoyl)-2-(4-chlorbutyryloxyme thy 1-2H-1,2,3-triezol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše pops&néno Smp ue h), připraveno celkem 180,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 74,0%.

( DMSO-d₆ ):

delta, 1,96 - 2,03, ( 2H, m. ), 2,38, ( 2H, t. ), 3,66, (2H, t. ), 3,83_r ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 6,54, ( 2H, s. ),

7,15, ( 1H, s. ), 7,63, ( 1H, s. ), 11,14, ( 1H, š.s. ). Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 408,0, (M⁺)J

Příklad 12)

Příprava 2-(4-aminobenzoyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H), 10dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Tří pra V8 e thyl-5 - (4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl )-2-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-2H-1,2,3-trezol-4-karboxvlátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3),

Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethyl-5-(4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem • * · · · popsaným výše v rámci Synthesv-Fříklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethvl-chlorformiátu bylo v reakci použito 223,0 mg, p-nitrobenzoylchloridu), celkem 1 18,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 56,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,45, ( 3H, t. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ),

4,51, ( 2H, k. ), 6,48, ( 2H, s. ), 7,06, ( 1H, s. \ 7,62, ( 1H, s. ), 8,20, ( 2H, d. ), 8,30, (2H, d. ),

Hmotnostní spektrometrie-EI; m/ž, 529,0, (M⁺)J

Stupeň b)

Příprava e thy 1-5- (2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl )-2-(4-eminobenzoyloxymethyl)-2H-1 , 2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 115,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl )-2-(4-nitrobenzovloxymethyl)-2H-1,2,3-triezol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popssného Stup ně a), připraveno celkem 100,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutavěhnědé látky olejovité konzistence, ve výtěžku 98,0%.

¹H-NMR, ( CDG1₃5:

delta, 1,29, ( 3H_r t. ), 3,54, ( 3H,. s. ), 3,89, (3H, s. ),

4,15, ( 2H, š.s. ), 4,33, ( 2H, k. ), 6,14, ( 1H, s. ), 6,40, ( 2H, š.s. ), 6,56, ( 2H, s. ), 6,56 - 6,67, (2H, m. ), 6,76, ( 1H, s. ), 7,83 - 7,91, (2H, m. ).

• «

Hmotnostní pektrometrie-EI m/z, 469,0, (M⁺);

Stupeň c)

Příprsva 2-(4-aminobenzoyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H), 10dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 102,0 mg, ethyl-5-(2-smino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(4-aminobenzovloxymethyl)-2H-1 , 2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně b), připraveno celkem 54,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovítého ch8rak teru, ve výtěžku 59,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 3,83, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 6,21, ( 2H, s. i,

6,56, ( 2H, d. ), 6,68, ( 2H, a. ), 7,16, ( 1H, s. ), 7,64 , ( 1H, s. ), 7,67, ( 2H, d. ), 11,14, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 423,0, (M⁺)*

Příklad 13)

Příprava 7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2-(3-pyridvlkarbonyloxy me thyl)-2H-1,2,3-tria z ol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu • · 1

S t u p e ň a)

Příprava ethy1-2-chlorme thyl-5- (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)2H-1, 2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethyl-chlorformiátu bylo v reakci použito 0,06 ml, thionylchloridu ), celkem 146,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 92,0%.

¹ H-NMR, ( GLDCl^):

delta, 1,45, ( 3H, t. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ),

5,98,. ( 2H, s. ), 7,04, ( 1H, s. ), 7,66, ( 1H, s. ). Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 398,0, (M⁺)*

Stupeň b)

Příprava ethyl-5- (2-emino-4,5-dime thoxybenzoy l)-2-chlorme thvl2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 140,0 mg, ethy1-2-chlormethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připra véno celkem 120,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 93,0%.

404 ·: · ·· · ^: — '' * / v / · · · to ? f · k - » * * · · « to * · < to • toto totototo ·« ·· toto *· ¹ H-NMR,. (CDC1₃):

delta, 1,28, ( 3H, t. ), 3,66, ( 3H, s. ), 3,9b < 3^H, s. ),

4,34, ( 2H, k. ), 6,15, ( 3H, s. ), 6,42, ( 2H, š.s. ), 6,73, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 368,0, (M⁺)J

Stupeň c) ^ríprave 2-chlormethyl-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň e), bvlo ze 114,0 mg, ethyl-5-(2-8mino-4,5-dimethoxvbenzoyl)-2-chlormethyl-2H-1 ,2,3-triezol-4-karboxylátu, zlákaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 66,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve for mě slabě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 66,0% ¹ H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 6,86, ( 2H, s. ),

7,17,. ( 1H,, s. ), 7,64, ( 1H, s. ), 11,16, ( 1H, š.s. ). Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 322,0, (M⁺)J

Stupeň d) • · • · · · * ♦ · ·

Loz

Příprava 7,8-dimethoxy-4(5H),10-dioxo-2-(3-pyridylkarbonyloxyme thy 1 )-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinů

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 47,0 mg, 2-chlorme thy1-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1 ,2,3-triazol-/4,5-c//1/-benzazepinů, získaného v rámci předcházejícího, výše popaa ného Stupně c), v 5,0 ml, Ν,Ν-dimethylformsmidu, bylo přidáno 10,50 mg, tetra-n-butylamonium-bromidu, dále 20,0 mg, kyseliny nikotinové, ( kyselina 3-pyridinkarboxylová ), a 34,0 mg, uhličitanu draselného, s vzniklá reakční směs bvls míchána při teplotě 70,0°C, po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla reskční směs ponechána stát v klidu až vychladla, a dále byla zpracována konvenčním postupem, a podrohena dělení a přečištění.

Bylo získáno 41,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě sl8bě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 67,0%.

¹H-NMR, (DMS0-d₆):

delta, 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H,. s. ), 6,83, ( 2H, s. ),

7,16, ( 1H, s. ), 7,60, ( 1H, d.d. ), 7,64, ( 1H, s. ), 8,35, ( 1H, d.d.d. ), 8,86, ( 1H, d.d. ), 9,12, ( 1H, d. ), 11,16, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 410,0, (M⁺+1)‘

Příklad 14)

Příprava 7,8-dime th oxy-4 (5H), 1 Q-dioxo-2-(4-pyridylkarbonyloxv methyl)-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13), Stupeň d), bylo z 52,0 mg, 2-chlorme thyl-7,8-dime thoxy-4 (5H),

10-dioxo-2H-1,2,3-trÍ8zol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu, získaného v rámci předcházejícího Příkladu 13), Stupeň c), připraveno ( s tím rozdílem, že místo kyseliny nikotinové, bylo v reakci použito 24,0 mg, kyseliny isonikotinové, ( kyselina 4-pvridinkarboxylová ), celkem 30,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 46,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 3,83, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 6,84, ( 2H, a. ),

7,17, ( 1H, a. ), 7,64, ( 1H, a. ), 7,87, ( 2H, d. ), 8,83, ( 2H, d. ), 11,18, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 410,0, (M⁺+1)J

Příklad 15)

Příprava 2-( 1 -isobutyryloxyethvl )-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo 2H-1 , 2,3-tríazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethy 1-2-( 1 -chlore thyl )-5-( 4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl) -2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 840,0 mg, ethyl-5-(4,5-dime thoxy-2-nitro404 • · · · · benzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu> ( připraveného po-stupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem,|e místo paraformaldehydu bylo v reakci použito 0,13 ml, acetaldehydu, a místo ethy1-chlorformiátu, bylo použito 0,70 ml, thionylchloridu), celkem 736,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakterů, ve výtěžku 74,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,45,- ( 3H, t. ), 2,14, ( 3H,. d. ), 4,01, (3H. s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,50, ( 2H, k. ), 6,42, ( 1H, k. ), 7,06, ( 1H, s. ), 7,64, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-LG: m/z, 413,0, ( M⁺+1)’

Stupeň b)

Příprava ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(1-chlorethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3)-, Stupeň b), bylo ze 735,0 mg, ethyl-2-(1-chlorethyl)-5-(4,5dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 545,θ mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 80,0%.

¹H-NMR, ( COC1₃):

delta, 1,28, ( 3H, t. ), 2,28, ( 3H, d. ), 3,65, ( 3H, s. ),

3,91, ( 3H, s. ), 4,35, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,51, ( 2H, š.s. ), 6,60, ( 1H, k. ), 6,75, ( 1H, s. ).

'/OS'

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 383,0, (M⁺+1)*

Stupeň c)

Přípravě 2-(1-chlorethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H),1O-dioxo-2H-1,2,3 triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 540,0 mg, ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(1-chlorethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-kerboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 426,0 mg, žádané,, v nadpise uvedeme sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látkv práškovitého charakteru, ve výtěžku 90%.

¹ H-NMR,. ( DMSO-d₆):

delta, 2,20, ( 3H, d. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,86, ( 3H, s. ),

7,18, ( 1H, s. ), 7,21, ( 1H, k. ), 7,65, ( 1H, s. ), 11,19, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 337,0, (M⁺+1)’,

Stupeň d)

Příprava 2-(1 -isobutyryloxyethyl)-7,S-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo2H-1,2,3-triszol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13\

Stupeň d), bylo ze 67,0 mg, 2-(1-chlorethyl)-7,8-dimethoxy-4(5Η), 1 0-dioxo-2H-1,2,3-xriazol-/^,5-c/-/!/-benzazepinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připra véno, ( s tím rozdílem, že místo ethvl-chlorformiátu bvlo v reakci použito 0,023 ml, kyseliny isomáselné, ( kyselina 2-methylpropanová ), celkem 32,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 41,0%.

¹ H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 1,05, ( 3H, d. ), 1,10, ( 3H, d. ), 1,88, ( 3H, d. ),

2,60 - 2,67, ( 1H, m. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ),

7,18, ( 1H, s. ), 7,23, ( 1H, k. ), 7,65, ( 1H, s. ), 11,16, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 389,0, (M⁺+1)J

Příklad 16)

Příprava 7,8-dimethoxy-2-(4-metňoxvfenylacetoxymethyl)-4(5H), 10 dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava e thvl-5-(4,5-dime thoxv-2-ňi-trobe.nz©yl).-2-(4-me thoxy fenylace t oxy me thyl )-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3),

Stupeň a), bylo ze 210,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem • · popsaným výše v rámci Synthesy-Přiklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethyl-chlorformiátu byl použit v reakci dichlormethanový roztok chloridu kyseliny, připravený ze 400,0 mg, kyseliny p-methoxyfenvloctové, 8 0,88 ml, thionylchloridu), celkem 210,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 66% ¹H-NMR, ( CDG1₃):

delta, 1,45, ( 3H, t. ), 3,61, ( 2H, a. ), 3,79, ( 3H, s. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, a. ), 4,50, ( 2H, k. ), 6,20 , ( 2H, s. ), 6,84, ( 2H, d. ), 7,03, ( 1H, s. ), 7,14, ( 2H, d.1,

7,64, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 528,0, (Μ⁺)ζ

Stupeň b)

Příprava ethyl-5-(-smino-4,5-dimethoxybenzovl)-2-(4-methoxyfenyl ace toxyme thyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň -b), bvlo ze 200,0 mg, ethvl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl )-2-(4-methoxyfenvlácetoxyme thvl)-2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno celkem 180,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 95,0%.

¹H-NMR, ( GBC1₃):

delta, 1,28, ( 3H, t. ), 3,60, ( 3H, s. ), 3,64, ( 2H, s. ),

3,79, ( 3H, s. ), 3,91, ( 3H, s. ), 4,35, ( 2H, k. ), 6,15 , ( 1H, s. ), 6,37, ( 2H, a. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,73, ( 1H, g. ), 6,S4,· ( 2H, d. ), 7,17, ( 2H, d. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 499,0, (M⁺+1)\

Stupeň c)

Příprava 7,8-dimethoxy-2-(4-methoxyfenylacetoxymethyl)-4(5H), 10dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze eth.yl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(4methoxyfenylácetoxymethyl)-2H-1 ,2,3-trÍ8Zol-4-karboxylátu, (175,0 mg), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 118,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látkv práškovitého charakteru, ve výtěžku 75,0%.

¹H-NMR, (DMSO-dg):

delta, 3,71, ( 3H, s. ), 3,74, ( 3H, s. ), 3,85,, ( 3H, s. ),

6,56, ( 2H, s. ), 6,85, ( 2H, č. ), 7,18, ( 1H, s. ), 7,18 , ( 2H,. d. ), 7,65, ( 1H, s. ), 11,17, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 453,0, (M⁺+1)·

Přiklaď 17)

Příprava 7,8-dimethoxy-2-/N-(2-(N,N-dimethylamino)-ethyl/-kar bsmoy loxyme thyl)'-4 (5H), 10-dioxo-2H-1, 2,3-triazol-/4,5-c/-/1/benzazepinu

Stupeň a)

Příprava e thyl-5-(4,5-dimethoxy-2~nitrobenzoyl )-2-( 4-nitrof enoxy karbonyloxyme thyl )-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bvlo ze 700,0 mg, ethvl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci.Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethyl-chlorformiátu bylo v reakci použito 806,0 mg, p-nitrofenylchlorformiátu), celkem 778,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 71,0%, ¹ H-NMR,, (CDC1₃):

delta, 1,46, ( 3H, t. ), 4,01, ( 3H, 3, ), 4,03, ( 3H, s. ),

4,52,- ( 2H, k. ), 6,34, ( 2H, s. ), 7,05, ( 1H, s. ), 7,40 , ( 2H, d. ), 7,64, ( 1H, s. \ 8,30, ( 2H, d. ).

Stupeň b)

Rříprave ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2-(N-(2-(N,Ndime thy lamino )-e thy D-karbamoy loxyme thy l)-2H-1,2,3-trÍ8zol-4 karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 83,0 mg, ethy1-5-(4,

5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl )-2-( 4-ni trof enoxy karbonyloxyme thyl) //0

2H-1,2,3-trÍ8zol-4-ksrboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 1,50 ml, dichlormethanu, bylo za chlazení ledem, přidáno 0,02 ml, N,N-dimethylethylenáiaminu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.

POté byla reakční směs zpracována konvenčním postupem, a podrobena dělení, a přečištění.

Bylo získáno 64,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 85,0%.

¹H-NMR,. ( GDGl-j):

delta, 1,43, ( 3H, t. ), 2,21, ( 6H, s. ), 2,41, ( 2H, t. 1,

3,20 - 3,30,, ( 2H, m. ), 4,00, ( 3H, s, ). 4,03, ( 2H, s. ),

4,49, ( 2H, k. ), 5,49,, ( 1H, s. ), 6,18, ( 2H, s. ), 7,02 , ( 1H_r s. 7,65, ( 1H, s. ).

Stupeň c)

Příprava ethyl-5-(2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2-(N-(2-(N,Ndime thylamino)-e thyl)-karbamoyloxyme thyl)-2H-1,2,3-tria zol-4karboxvlátu v

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 3), Stupeň b), bylo ze 59,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitroben-í zoy l)-2- (N- (2- (N, N-dime thylamino )-e thyl)-karbamoyloxyme thyl )2H-1,2,3-triszol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 56,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve výtěžku 100,0%.

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 1,25, ( 3H, t. ), 2,75, ( 6H, s. ), 3,05 - 3,15, ( 2H, m. ), 3,58 - 3,68, ( 2H, m. ), 3,67, ( 3H, s. ), 3,90, ( 3H , ·· »0

0 0 • 0*00 • · · * 0 0 • 0 0 · · 0 0

s. ), 4,32,. ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, a.

6,50,. ( 2H,. š.s. ), 6,75, ( 1H, s. ).

), 6,37, ( 2H, s

Hmotnostní spektrometrie-FAB:

m/z, 465,0, (M⁺+1 ) \

Stupeň cl)

Přípravě 7,8-dimethoxy-2-(N-(2-(N,N-dimethylsmino)-ethyl)-k8rbamoyloxymethyl)-4 (5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triezol-/4,5-c/-/1 / benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 56,0 mg, ethyl-5-(2-8mino-4,5-dime thoxybenzoyl )-2-( N- (2- (N, N.-dime thy lamino)-ethyl )-karbamoyloxymethvl) 2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připraveno 28,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bílé látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 56,0%.

¹H-NMR_r ( DMSO-dg):

delta, 2,77, ( 6H, s. ), 3,10 - 3,20, ( 2H, m. ), 3,35 - 3,45, ( 2H,. m. ),, 3,84, ( 3H, s. ), 3,86, ( 3H, s. ), 6,49, (2H, s.),

7,20,. ( 1H,. s. ), 7,65, ( 1H, s. ), 7,98, ( 1H, t. ), 11,16, ( 1H,. s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 418,0, (M⁺+1)‘

Příklad 18) « * * * I » * y/2.

Příprava 2-( íiiethoxyfosforyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

PřípraV8 e thy 1-2- (di ethoxyf osf ory loxyme thyl )-5-(4,5-dime thoxy2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-trÍ8zol-4-karboxylátu, ( surový produkt),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň a), bylo ze 255,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo ethvl-chlorformiátu bvlo v reakci použito 0,12 ml, diethyl-chlorfosfátu), celkem 205,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu.

Stupeň b)

Příprava ethy 1-5- (2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl )-2-(diethoxyfosforyloxymethyl)-2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( surový produkt ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 205,0 mg, ethyl-2-(diethoxyfosforyloxymethyl)-5- (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 186,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu.

*· ·· * * * • * * »» ♦ * ·>

• * · ·· t·

Stupeň c)

Příprava 2-( diethoxyfosforyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H),

10-dioxo-2H-1,2,3-triezol-/4,5-C/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bvlo ze 179,0 mg, surového produktu ethvl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-( diethylfosforyloxymethy1)-2H-1,2,

3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 73,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 41,0%, ( vztaženo na tři Stupně ).

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 1,20, ( 6H, t. ), 3,84, ( 3H, s, ), 3,86, ( 3H, s. ),

4,00 - 4,10, ( 4H, m. ), 6,41, ( 2H, d. ), 7,19, ( 1H, s. ),

7,66, ( 1H, s. ), 11,18, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 441,0, (M +1)J

Příklad 19)

Příprava 7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-2-( 1-(3-pentyloxvk8rbonyl oxy)-propyl)-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-benzazepinu

Stupeň a) • · 4

Příprava ethy 1-2-( 1 - (imidazolyIkarbonyloxy )-propyl)-5- (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl )-2H-1, 2,3-triazol-4-karboxylátu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 2,10 g, ethyl-5( 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzovl)-1H-1, 2,3-tri8Zol-4-kεrboxylátu,. získaného postupem, popsaným výše v rámci Synthesv-Příklad

2), a 23,0 mg, monohydrátu kyseliny p-toluensulf onové, ve 60,0 ml, dichlormethanu, v atmosféře argonu, bylo přidáno 0,48 ml, propionaldehydu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut.

Poté, po přidání 1,07 g, 1 ,1-karbonyldiimidazolu , bvla reakční směs směs míchána po dobu dalších 10,0 minut, a poté byla zpracována konvenčním postupem, a podrobena dělení a přečištění.

Bylo získáno 2,35 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, formě slabě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 75,0%.

¹H-NMR_r ( GDC1₃):

delta, 0,95, ( 3H, t. ), 1,45, ( 3H, t. ), 2,34 ->.2,46_r ( 2H,

m. ), 4,01, ( 3H, s, ), 4,05, ( 3H, s. ), 4,50, ( 2H, k. ),

6,94, ( 1H, t. ), 7,08, ( 1H, m. ), 7,09, ( 1H, s. ), 7,39 7,40, ( 1H, m. ), 7,60, ( 1H, s. ), 8,12, ( 1H, m. ).

Stupeň b)

Příprava ethyl-5 -(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoy 1 )-2-(1-(3-pentyloxykarbonyloxy)-propyl )-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 377,0 mg, ethyl-2-(1imidazoly lkarbonyloxv)-propyl )-5- (4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoy 1^Ί 2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 12,0 ml, toluenu, bylo přidáno

1,60 ml, 3-pentanolu, a vzniklá reakční směs bvls zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.

Poté byla směs zpracována konvenčním postupem, ε byls podrobena dělení a přečištění.

Bylo získáno 280,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,. ve formě slabě žlutě zbarvené.látky olejovité konzistence ¹H-NMR, ( OOC1₃):

delta	, o,	,82	- 0,59,	( 9H, m.	), 1,44, ( 3H, t. ), 1;	,56	- Mb
( 4H,	m.	' »	2,ιε -	2,29, ( 2H	, m. ), 4,00, ( 397 s*	b	4,03 ,
( 3H,	s.	b	4,50, (	2H, k. ),	4,54 - 4,60, ( 1H, m.	b	6,62 ,
( 1H,	t.	),	7.04, (	1H, s. ),	7,62, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 522,0, (JWf)’

Stupeň c)

Příprava e thy 1-5- (2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl )-2- (1 - (3-pentyloxykarbonyloxy)-propyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bvlo z 270,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenz oyl ) -2- (1 - (3-pentvloxykarbonyloxy )-2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxvlátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 185,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 50%, ( vztaženo na dvs Stupně ).

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delts, 0,85, ( 3H, t, ), 0,92, ( 3H, t. ), 0,97, ( 3H, t. ), l, 28,, ( 3H, t. ), 1,57 - 1,67, ( 4H, m. ), 2,30 - 2,49, (2H,

m. ), 3,64, ( 3H, s. ), 3,90, ( 3H, s. ), 4,34, ( 2H, k. ),

4,56 - 4,62, ( 1H, m. ), 6,14, ( 1H, s. ), 6,48, ( 2H, š.s. ), 6,77, ( 1H, t. ), 6,78, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 493,0, (M⁺+1)J

Stupeň d) ^říprava 7,8-dimethoxy-4 (5H), 10-dioxo-2-(1-(3-pentyloxykarbonyl oxy)-propyl )-2H-1,2,3-triszol-/4,5-c/-/1/-benzazepinů

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 180,0 mg, ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2- (1 - (3-pentyloxykarbooyloxy )-propyl)-2H-1,2,3-triazol

4-ksrboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), připraveno celkem 135,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru, ve výtěžku 83,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 0,84, (3H, t. ), 0,92, ( 3H, t. ), 0,98, ( 3H, t. ),

1,55 - 1,67, ( 4H, m. ), 2,39 - 2,50, ( 2,50, m. ), 4,00, (3H, s. ), 4,05, ( 3H, s. ), 4,60, ( 1H, kvintet), 6,75, ( 1H, s. ),

6,92, ( 1H,. t. ), 7,88, ( 1H, a. ), 9,54, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC:

m/z, 447,0, (M );

• · · • · · 0 0

Příklad 20)

Příprsva 2- (1 -i sopropoxyksrbonyloxy-2-methylpropyl )-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H-1 ,2,3-triszol-/4,5-c/-/1 /-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-(1 -isopropoxyksrbonyloxy-2-methylpropyl)-5(4,5 -dime thoxy- 2-ni trobenzoyl) -2H-1,2,3-tria zol-4-karboxylátu

Ku suspenzi, připravené v atmosféře argonu nasuspendováním 1,07 g, ethy 1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzo?zl)-1H-1,2,3 triazol-4-ksrboxylátu, získaného postupem, popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), a 53,0 mg, monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové, do 10,0 ml, dichlormethanu, bvlo přidáno 330,0 mg, isobutylaldehydu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 25,0 minut.

Poté bylo ku směsi přidáno 744,0 mg, 1,1Ikarbonvldiimidazolu, a 5,0 ml, dichlormethanu, a'tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 25,0 minut.Po přidání 920,0 mg, isopropylalkoholu ku směsi, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin, a poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 21,0 hodin.

Poté byle směs zpiacována konvenčním postupem, a podrobena dělení a přečištění.

Bylo získáno 520,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 34,0%.

¹ H-NMR,. ( GLDCl^):

delta, 0,72, ( 3H, d. ), 1,05, ( 3H, d. ), 1,25, l 3H, d. ), l, 28, ( 3H,. d. ), 1,44, ( 3H, t. ), 2,56, ( 1H, m. ), 4,00 , ( 3H, s. ),.. 4,08, ( 3H, s. ), 4,49,·. ( 2H, k. ), 4,85, OH,

m. ), b,o5, ( 1H,. d. ), 7,06,, ( 1H, s. ), 7,62, ( 1H, s. ).

• · • · · * · ·

Stupeň a')

Přípravě ethy1-3-( 1-i s opr opoxykarbonvl oxy-2-methylpropyl)-5( 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triezol-4-karboxvlátu

Ku suspenzi, připrevené ne suspendováním 50,0 g, ethyl-5( 4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl) -1H-1,2,3-tria zol-4-kerboxy látu, získaného v rámci výše popsanéh. Synthesy-Přiklad 2), do 500,0 ml, ethylacetátu, bylo přidáno v atmosféře dusíku, a při teplotě 25,O°C, 20,0 ml, isobut.ylaldehydu, a vzniklá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 20,0 minut.

Poté bylo ku směsi přidáno 21,40 g, jodidu sodného, a 78,90 g, uhličitanu draselného, a poté ještě 50,0 ml, isopropylchlorformiátu, a tato reakční směs byla reagována za stálého míchání, při teplotě . 60,δ°0, po dobu 45,0 hodin.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 100,0 ml, ethylacetátu, a směs byla promyta 2x se 750,0 ml, vody, a poté byla promyta s 500,0 ml, 20%ního roztoku chloridu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, bvle organická vrstva vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Vzniklý zbytek bvl překrystali zován z vodného methanolu, a bvlo získáno 70,20 g, žádené, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 96,70%.

Analytické hodnocení :

spektrum v nadpise uvedené sloučeniny bylo shodné se spektrem sloučenin^, připravené v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně a).

Stupeň a '')

Přípravs e thyl-2- (1 -i sopropox.yk8rbonvloxy-2-me thylpropyl)-5(4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl)-2H-1,2,3-tria zol-4-karboxvlátu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 5.0 g, ethyl-5( 4,5-dime thoxy-nitrobenzovl)-1H-1 , 2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci výše popsané Synthes.y-Příklad 2), v 50,0 ml, ethylacetátu, bylo přidáno v atmosféře dusíku, a při teplotě 25,O°CJ 8,34 g, 1-chlor-2-methylpropylisopropyl-karbonátu, a dále 2,14 g, jodidu sodného, a 7,89 g, uhličitanu draselného, a vzniklá reakční směs byla reagována za stálého míchání při teplotě 60,0°C, po dobu 96,0 hodin.

Poté, co bylo ku směsi přidáno 10,0 ml, ethylacetátu, byla směs 2x promyta se 75,0 ml, vody, a poté s 50,0 ml, 20%ního roztoku chloridu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, a následně byla za sníženého tl8ku zahuštěna.

Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, zs použití směsi n-hexan : ethylacetát, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,89 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 12,30%.

Analytické hodnocení :

^H-NMR spektrum v nadpise uvedené sloučeniny bylo shodné se spektrem sloučeniny, připravené v rámci výše popsaného, Stupně a),

Stupeň b)

Příprava ethy1-5-(2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2-(1-isopropoxy karbony loxy )-2-me thylpropyl)-2H-1,2,3-triezol-4-karboxylátu • · · · • · · ·

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 520,0 mg, ethyl-2-(1-isopropoxykerbonyloxy‘2-methylpropy1)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci výše popsaného Stupně

a), připraveno 485,0 mg, žáčanéý v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látkv pěnovitého charakteru, ve výtěžku 99,0%.

¹H-NMR, ( GDC1₃):

delta, 0,85, ( 3H, d. ), 1,14, ( 3H, d. ), 1,26, ( 3H, d. ), l, 28, ( 3H, t. ), 1,31, ( 3H, d. ), 2,75, ( 1H, m. ), 3,81 , ( 3H, s, ), 3,90,. ( 3H, s. ), 4,34, ( 2H, k. ), 4,86, ( 1H ,

m. ), 6,14, OH, s. ), 6,49, ( 2H, š.s. ), 8,51, ( 1H, d. ), 6,77, ( 1H, s. ).

Stupeň c)

Příprava 2-(1-isopropoxykarbonyloxy-2-methylpropyl)-7,8-dimethoxy-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triszol-/4,5-c/-/1/-benzezepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3); c), bvlo ze 485,0 mg, ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2( 1-isopropoxykarbonyloxy-2-methylpropyl)-2H-1, 2,3-triazol4-karboxvlátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 273,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené,látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 62,0%.

¹H-NMR, ( GDC1₃):

delta, 0,85, ( 3H, d. ), 1,15,. ( 3H, d. ), 1,25, ( 3H, d. ),

1,31, ( 3H, d. ), 2,80,. ( 1H, m. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,05 , ( 3H, s. ), 4,86, ( 1H, m. ), 6,68, ( 1H, d. ), 6,73, ( 1K ,

g. ), 7,88, ( 1H, s. ), 9,47, ( 1H, š.s. ).

• · • ·

Hmotnostní spektrometrie-LC m/z, 433,0, £M⁺+ 1);

Příklad 21 )

Příprava 2-( ace toxyme thyl )-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinů

Hmotnostní spektrometrie-EI:

Stupen a)

Příprava ethyl-2-( acetoxymethy1)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným vyAe v rámci Příkladu 19), Stupeň a), bvlo ze 525,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzovl)-1H-1,2,3-triezol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo propionsldehydu bylo v reakci použito 45,0 mg, parafórmaldehydu, 8 míst® 1,1-karbonyldiimidazolu, bvlo použito 0,30 ml, acetanhydridu), celkem 618,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 98,0%.

¹H-NMR, ( CDCl^):

delta, 1,45, ( 3H, t, ), 2,12, ( 3H, s. ), 4,01, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,50, ( 2H, k. ), 6,19, ( 2H, s. ), 7,04, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, ₃. ).

m/z, 422,0, (M )*

422.

• · · · · · ·

Stupeň b)

Příprava ethyl-2-( acetoxymethy1)-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu

Analogickým postupem, popseným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 610,0 mg, ethvl-2-(acetoxymethyl)-5-(4,5dimethoxybenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-k8rboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 510,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 90,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,27, ( 3H, t, ), 2,15, ( 3H, s. ), 3,66, ( 3H, s. ),

3,91, ( 3H, s. ), 4,34, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,35 , ( 2H, s. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,75, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 392,0, (M )J

Stupeň c)

Příprava 2-( scetoxvmethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H),1O-dioxo-2H1 ,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzszepinu

Analogickým postupem, popseným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 492,0 mg, ethyl-2-( acetoxymethyl)-5-(2amino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 360,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 84,0%.

• ·

' H-NMR, ( DMSO-úg):

delta, 2,12, ( 3H, s. ), 3,83, ( 3H, g. ), 3,84, ( 3H, s. ),

6,52, ( 2H, s. ), 7,14, ( 1H, s. ), 7,63, ( 1H, s. ), 11,20, ( 1H, š.g. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 346,0, (M⁺)’

P ř í k 1 e,d 22)

Příprava 2-(isobutyryloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo2H-1,2,3-triazol-(4,5-C/-/1/-benzazepinů

Stupen a)

Příprava ethy1-2-(isobutyryloxymethyl)45-(4,5-dimethoxy-2-nitro benzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo propionaldehydu bylo v reakci použito 12,0 mg, parsformaldehydu a místo 1,1-karbonyldiimidazolu, bylo použito 0,17 ml, anhydridu kyseliny isomáselné( anhydrid kyseliny 2-methylpropanové ), celkem 178,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 99,0%.

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 1,15, ( 3H, d. ), 1,21, ( 3H, d. ), 1,45, ( 3H, t. ),

2,57 - 2,68, ( 1H, m. ), 4,01, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, a. ),

4,50, ( 2H, k. ), 6,20, ( 2H, s. ), 7,03, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, g. ).

Stupeň b)

Příprava e th.yl-5- (2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl) -2- (isobutvryloxyme thyl) -2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Anslogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3) Stupeň b), bvloze 610,0 mg, ethy1-2-( isobutyryloxymethyl)-5( 4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl )-2H-1,2,3-tria zol-4-ksrboxylátu, získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně a), připraveno 510,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené létkv olejovité konzistence, ve výtěžku 90,0%.

'h-NMR, ( GDC1₃):

delta, 1,18, ( 6H, d. ), 1,28, ( 3H, t. ), 2,61 - 2,66, ( 1H, m. ), 3,65, ( 3H, s. ), 3,90, ( 3H, s. ), 4,34, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H_r s. ), 6,36, ( 2H, s. ), 6,50, (2H, š.s. ), 6,75, ( 1H, s ». ).

Hmotnostní spektrometrie»EI: m/z, 420,0, (Μ⁺)ζ

Stupeň c) • · ♦ · · ··*· • · ···· « · · « * ···· ···· *···· ·· · · ·· * ·

Příprava 2-( isobutýryloxyme thyl)-7,S-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo2-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzezepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 492,0 mg, ethyl-5-(2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl )-2-( i sobu tyry loxyme thyl )-2H-1,2,3-tria zol-4-kerboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně

b), připraveno celkem36O,O mg, žádané, v nadpise uvedené slouče niny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovítého charakteru, ve výtěžku 84,0%.

¹ H-NMR,. ( DMSO-dg):

delta, 1,10, ( 6H, d. ), 2,62 - 2,69, ( 1H, m. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 6,54, ( 2H, s. ), 7,18, ( 1K, s. ),

7,64, ( 1H, s. ), 11,16, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 374,0, (M )*

Příklad 23)

Přípreva 2-( n-bu tyry loxyme thyl)-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-d i oxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-(n-butyryloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitro benzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Anslogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), • · · • 4 · ·

Stupeň a), bylo ze 140,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triszol-4-ksrboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo propionaldehydu bylo v reakci použito 12,0 mg, paraformaldehydu, a místo 1,1-karbonyldiimidazolu,. bylo použito 0,13 ml, anhydridu kyseliny máselné, ( anhydrid kyseliny butanové ), celkem 178,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 99,0%.

T-NMfi, ( ODCLl-j):

delta, 0,92, ( 3H, t. ), 1,44, ( 3H, t. ), 1,61 - 1,71, ( 2H, m. ), 2,44, ( 2H, t. ), 4,01, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ),

4,50, ( 2H,. k. ), 6,20, ( 2H, s. ), 7,03, ( 1H, s. ),7,65, ( 1H, s. ),

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 450,0, ( M⁺)J

Stupeň b)

Příprava ethyl-5-(2-emino-4,5-dimethoxvbenzoyl)-2-(n-butyryloxymethvl)-2H-1,2,3-triszol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 160,0 mg, ethyl-2-(n-butyryloxymethyl)-5( 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně ab připraveno celkem 126,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 83,0%.

H-NMR, ( CDC1₃):

• *» »» · « * · • · f · • * • · » < * » » V ?ΖΪ delta,. 0,95,. ( 3H_r t. ), 1,27, ( 3H_ř t. ), 1,64 - 1,70, (2H, m, ), 2,37,. ( 2H, t. ), 3,65, ( 3H, a. ), 3,91, ( 3H, s. ),

4,34, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,36, ( 2H, a. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,75, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI:

Stupeň .c)

Připraνβ 2- (n-butyry loxyme thyl )-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-di oxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-C/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 120,0 mg, ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2- (n-butyry loxyme thy 1)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně

b), připraveno 86,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru, ve výtěžku 80,0%.

¹H-NMR, ( DMSO-d₆):

delta, 0,87, ( 3H, t. ), 1,51 - 1,60, ( 2H, m. ), 2,43, ( 2H, t. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 6,54, ( 2H, s. ), 7,17, ( 1H, s. ), 7,64, ( 1H, s. ), 11,20, ( 1H, š.s. ). Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 374,0, (M⁺)'

Příklad 24)

Μ

999 999%

4Ζ f

Příprava 2-( 3-karboxvpropionvloxymethyl)-7 ,S-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava e. thý 1-.2-( 3 - (be nzy loxýks rb ony 1) - pr o pi ony 1 oxy me thyl)5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), Stupeň a), bylo ze 175,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-lH-1,2,3-triszol-4-ksrboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo propionaldehvdu, bvlo v reakci použito 15,0 mg, paraformaldehydu, a místo 1,1-karbonyldiimidazolu, byl použit .dichlormethanový roztok chloridu kyseliny, připraveného z 520,0 mg, monobenzvlesteru kys. jantarové ( monobenzylester kyseliny butandiové), a 0,91 ml, thionylchloridu), ), celkem 148,0 mg,, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 58,0%. ¹ H-NMR,. ( COC1₃):

delta, 1,44, ( 3H, t. ), 2,69, ( 4H, s. ), 3,99, ( 3H, s. ),

4,02,. ( 3H, s. ), 4,49, ( 2H, k. ), 5,11, ( 2H, s. ), 6,19 , ( 2H, s. ), 7,03, ( 1H, s. ), 7,30 - 7,40, ( 5H, m. ), 7,63, ( 1H, s. ).

Stupeň b)

Příprava 2-( 3-karboxy pr opi ony loxyme thyl)-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu « ·

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), a Stupeň c), bvlo ze 100,0 mg, ethy1-2-(3-(benzyloxy ka rbony1)-propi onyloxyme thyl)-5-(4,5-dime thoxy-2-ni trobenzovl)-2H-1,2,3-triszol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 7,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 26,0%, ( DMSO-d₆):

delta, 2,60, ( 4H, m. ), 3,83, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ),

6,54, ( 2H, s. ), 7,17, ( 1H, s. ), 7,64, ( 1H, s. ), 11,16, ( 1H,, s. ), 12,54, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 405,0, (M⁺11 )*

Příklad 25)

Příprava 2-( cyklohexylksrbonyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-í,2,3-triszol-/4,5-e/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-( cvklohexylksrbonyloxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triszol-4-ksrboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), Stupeň a), bylo ze 175,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad-2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo propionsldehydu bylo v reakci použito 15,0 mg, paraformaldehydu, a místo 1,1-karbonyldiimidazolu, bylo použito 0,54 ml, cyklohexylkerbonyl-chloridu),celkem 416,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ¹H-NMR,. ( GBCl^):

delta, 1,20 - 2,00, ( 10H, m. ), 1,44, ( 3H, t. ), 2,35, OH,

m. ), 4,00, ( 3H,. s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,49, ( 2H, k. ),

6,19, ( 2H, s. ), 7,03, ( 1H, s. ), 7,65, ( 1H, s, ).

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 491,0, (M⁺+1 );

Stupeň b)

Příprava 2-( cy klohexylkarbony loxyme thyl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1 ,2,3-triazol-/4,5-c/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), a Stupeň c), bylo ze 200,0 mg, ethy 1-2-( cvklohexylkarbonyloxyme thyl )-5-(4,5-dime thoxy-2^ni trobenzoyl) -2H-1,2,

3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 32,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 18,0%.

H-NME, (DMSO-dg):

delta, 1,16 - 1,90, ( 10H, m. ), 2,45, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 6,51, ( 2H, s.

7,64, ( 1H, s. ), 11,15, ( 1H, s. ).

( 1H, m. ), 7,16, ), 3,83, (3H, ( 1H, s. ),

Hmotnostní spektrometrie-FAB:

m/z, 415,0, (M + 1)J

42f • · • · · • · · » · · ·

Příklad 26)

Příprava 7_>8-dimethoxy-2-(3-methoxypentan-3-yl)-4(5H), 10-dioxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinů

Stupeň a)

Příprava ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2-(3-methoxypentan-3-yl)-2H-1,2,3-triszol-4-karboxvlátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,TO ml, 3-pentanonu,. e 3,30 ml, trimethylorthoformiátu, ve 10,0 ml aichlormethanu, bylo přidáno 20,0 mg, monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za stálého míchání po dobu 1,0 hodiny.

Tato směs , ( 4,0 ml ), bvla poté přidána ku roztoku, získanému rozpuštěním 140,0 mg, ethyl-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem, popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), ve 2,0 ml. dichlormethanu, a poté, co byla takto získaná reakční 'směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, bylo k ní přidáno 0,05 ml, triethylaminu.

Poté byla směs zpracována konvenčním postupem, a podrobena dělení, a přečištění.

Bylo získáno 140,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovítého charskteru, ve výtěžku 78,0%.

¹ H-NMR, (CDCl-j):

delta, 0,75 - 0,79, ( 6H, m. ), 1,45, ( 3H, t. ), 2,19 - 2,25, ( 4H, m. ), 2,97, ( 3H, s. ), 4,01, ( 3H, s. ), 4,04, ( 3H, s/, 4,49, ( 2H, k. ), 7,10, ( 1H, s. ), 7,60, ( 1H, s. ).

^32

Hmotnostní spektrometrie-FAB:

m/z, 451,0, (M⁺+ 1 );

Stupeň b)

Příprava ethyl-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(3-methoxypentan-3-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-kerboxylátu

Analogickým postupem, popsahým výše v rámci Příkladu 3·, Stupeň b), bylo ze 130,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl ) -2- (3-me thoxypentan-3-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a), připraveno cělkem 110,0 mg, žádané, v neapise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 91,0%.

¹H-NMR, (GDC1₃):

delta, 0,87, ( 6H, t. ), 1,26, ( 3K, t. ), 2,33 - 2,45, ( 4H, m. ), 3,13, ( 3H, s. ), 3,61, ( 3H, s. ), 3,90, ( 3H, s. ), 4,33, ( 2H, k. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,49, ( 2H, š.s. ), 6,74, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 421,0, (M⁺+ 1)’

Stupeň c)

Příprava 7,8-dimethoxy-2-(3-methoxypentan-3-yl)-4(5H),10-čioxo 2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 80,0 mg, ethvl-5( 2-emino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(3-methoxypentan-3-yl )/33 • ·

-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve 1,50 ml, isopropylalkoholu, y--8tmosřeře srgonu, bvlo přidáno 25,0 mg, terč.-butoxidu draselného', a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut.

Poté byla reakční směs zpracována konvenčním postupem, a byla podrobena dělení 8 přečištění.

Bylo získáno 35,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 49,0%.

¹H-NME, ( CDCl-j):

delta, 0,87, (6H, t. ), 2,42, ( 2H, k. ), 2,53, ( 2H, k. ),

3,13, ( 3H, s, ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 6,66, ( 1H, s. ), 7,90, ( 1H, s. ), 9,14, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostníspektrometrie-FAB : m/z, 374,0, (M⁺)*

Příklad 27)

Příprava 2-(4-ethoxyheptan-4-yl)-7,8-dimethoxy-4(5H), 10-dioxo 2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinů

Stupeň a)

Příprava ethyl-2-(4-ethoxyheptan-4-yl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitro benzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 140,0 mg, ethyl• · 9 » «

434

-5-(4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)-1 Η-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy Příklad 2), a 2,0 mg, monohydratu kyseliny p-toluensulfonové, v atmosféře ergonu, do 2,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 0,14 ml, 4-heptanu, a 0,17 ml, triethylorthoformiátu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Po dalším přidání 4,50 mg, monohvdrátu kyseliny p-toluensulf onové ku reakční směsi, připravené v rámci výše popsané operace,, byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs zpracována konvenčním postupem, a byla podrobena dělení a přečištění.

Bylo získáno 160,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru, ve výtěžku 82,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 0,90, ( 6H, t. ), 1,00 - 1,15, ( 2H, m. ), 1,04, ( 3H_r t. ), 1,26 - 1,28, ( 2H, m. ), 1,44, ( 3H, t. ), 2,05 - 2,21, ( 4H, m. ), 3,10, ( 2H, k. ), 4,01, ( 3H, s. ), 4,04, ( 3H, s. ), 4,48, ( 2H, k. ), 7,08, ( 1H, s. ), 7,61, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 492,0, (Μ⁺)ζ

Stupeň b)

Přípravs e thy1-5-(2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2-(4-e thoxyheptan-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3', Stupeň b), bylo ze 190,0 mg, ethyl-2-(4-ethoxyheptsn-4-yl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-trÍ8Zol-4-ksrboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno celkem 160,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 90,0%.

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta	, 0,95, ( 6H,	t. ),	, 1	/0	-	1,19,.	( 2H, m.	), 1,11	,	(3H,
t. ),	1,25,. ( 3H,	t. ),	1,	35 -	. 1	,38,	( 2H, m. )	, 2,24	-	2,42,
( 4H,	m. ), 3,25,	( 2H,	k.	),	3,	61, (	3H, s. ),	3,90,	(	3H,
s. ),	4,32,. ( 2H,	k. ),	6,	15,	(	1H, s	. ), 6,50,	( 2H,	š,	> S * ) ,
6,74,.	( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 462,0, (M

Stupeň c)

Příprava 2-(4-ethoxyheptan-4-yl)-7,8-dimethoxy-4(5H),10-dioxo2H-1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 26), Stupeň c), bylo ze 143,0 mg, ethyl-5-(2amino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2-(4-e thoxyheptan-4-yl)-2H-1,2,3triazol-4-ksrboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 75,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarveného krystalického prášku, ve výtěžku 60,0%.

¹H-NMR, ( CDG1₃):

delta, 0,96, ( 6H, t. ), 1,11 - 1,19, ( 2H, m. ), 1,13, ( 3H, t. ), 1,34 - 1,43, ( 2H, m. ), 2,30 - 2,38, ( 2H, m. ), 2,44 2,52, ( 2Η, m. ), 3,28, ( 2Η, k. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,05, ( 3H, a. ), 6,80, ( 1H, s. ), 7,90, ( 1H, s. ), 9,68, ( 1H, š.s.). Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 417,0, (M⁺+ 1)*

Příklad 28)

Příprava 2-(ethoxymethyl) -7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H·

1,2,3-triazol-/4,5-c/-/l/-bez8zepinu

Stupeň a) ^rříprava ethyl-2-( ethoxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Ku suspenzi, připravené v atmosféře argonu nasuspendováním 210,0 mg, ethy 1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1 ,2,3triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), a 62,0 mg, monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové, do 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno 0,50 ml, diethoxymethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 80,0°C, po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs zpracována konvenčním postupem, a byla podrobena dělení a přečištění.

Bylo získáno 242,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru, ve výtěžku 99,0%.

'H-NMR, ( CDC1₃):

Ϊ3Ϊ

delta, 1,17. ( 3Η, t. ), 1,45, ( 3H, t. ), 3,55, ( 2H, k. ),' 4,00, ( 3H, s. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,49, ( 2H, k. ), 5,62 , ( 2H, 3. ), 7,05, ( 1H, s. ), 7,64, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 408,0, (

Stupeň b)

Příprava e thy 1-5- (2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl)-2- (e thoxy me thy 1) 2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 220,0 mg, ethyl-2-( ethoxymethyl)-5-(4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl )-2H-1,2,3-triazol-4-karboxvlátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno 178,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 88,0%. ¹H-NMR,, (CDG1₃):

delta, 1,21, ( 3H, t. ), 1,26,. ( 3H, t. ), 3,63, ( 3H, s. ),

3,70, ( 2H, k. ), 3,90, ( 3H, s. ), 4,43, ( 2H, k. ), 5,78 , ( 2H, s. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,73, ( 1H, s.h Hmotnostní spektrome trie-EI: m/z, 378,0, ( M⁺)J

Stupeň c)

Příprava 2-( e thoxyme thyl)-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-άΐοχο-2Η· 1 , 2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu • · · · · · · as .:..:.-.-=..==..

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň c), bylo ze 142,0 mg, ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(ethoxymethyl)-2H-1,2,3-trÍ8Zol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 116,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru, ve výtěžku 92,0%.

¹H-NMR, (BMSO-dg):

delta, 1,12, ( 3H, t. ), 3,64, ( 2H, k. ), 3,83, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ), 5,94, ( 2H, s. ), 7,13, ( 1H, s. ), 7,65 , ( 1H, s. ), 11,20, ( 1H,. š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 332,0, (M⁺)*

Příklad 29) ^říprava 2- (isopropoxymethyl )-7,8-dime thoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H·

1,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethy1-2-( isopropoxymethyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), Stupeň s), bylo ze 210,0 mg, ethyl-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 2), připraveno, ( s tím • · • · • ·

431 rozdílem, že místo propionaldehydu bylo v reakci použito 42,0 mg, paraformaldehydu, a místo 1,1-karbonyldiimidazolu, bylo použito 0,092 ml, isopropylalkoholu ), celkem 215,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 85,0%.

¹ H-NMR, ( CDC.l₃):

delta, 1,17,, ( 6H,. d. ), 1,45, ( 3H, t. ), 3,74 -(3,80,, ( 1H, m. )_ř 4,00,, ( 3H, s. ), 4,03_r ( 3H„ s. ), 4,49, ( 2H, k. ), 5,63, ( 2H, s. ), 7,04, ( 1H, s. ), 7,64, ( 1H, s. ). Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 422,0, (M⁺)J

Stupeň b)

Příprava ethyl-5-(2- emino-4,5-dimethoxybenzoyl)-2-(isopropoxvmethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 200,0 mg, ethyl-2-isopropoxymethyl)-5-(4,5dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno celkem 190,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ;

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,17, ( 6H, d. ), 1,26, ( 3H, t. ), 3,63, ( 3H, s. ), 3,80 - 3,90, ( 1H, m. ), 3,90, ( 3H, s. ), 4,43, ( 2H, k. ),

5,80, ( 2H, s. ), 6,16, ( 1H, s. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,72, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 392,0, (M⁺)J ·· · ·

I · · ► · · · · • · » · · »

Stupeň c)

Příprava 2-(isopropoxymethyl)-7,8-dimethoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H1 ,2,3-triazo 1-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), Stupeň c), bylo ze 180,0 mg, ethy1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2-(isopropoxyme thyl )-2K-1 ,2,3-triszol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno celkem 110,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbsrvené látky, práškovítého charakteru, ve výtěžku 70,0%.

¹H-NMR,. (DMSO-dg):

delta, 1,12, ( 6H, d. ), 3,84, ( 3H, s. ), 3,85, ( 3H, s. ),

3,93 - 3,95,. ( 1H, m. ), 5,96, ( 2H, s. ), 7,18, ( 1H, s. ),

7,66, ( 1H, s. ), 11,10, ( 1H, š.s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 346,0, (M⁺)J

Příklad 30)

Příprava 2-(1-(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy)-2-methvlpropyl)-7,8-dimethoxy-4(5H),10-dioxo-2H-1 ,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/benzazepinu

Stupeň a)

Příprava ethvl-2-(1-(1-imidazolylk3rbonyloxy)-2-methylpropyl)5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), Stupeň a), bylo ze 280,0 mg, ethy1-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, připraveného postupem popsaným výše v rámci Synthesy-^říklad 2), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo propionaldehydu bylo v reakci použito 0,078 ml, isobutylaldehydu), celkem 252,0 mg, žádané, y nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 61,0%.

¹H-NMR, (0Ρ01₃):

delta, 0,82, ( 3H, d. ), 1,12, ( 3H, d. ), 1,44, ( 3H, t. ),

2,64 - 2,81, ( 1H,. m. ), 4,01, ( 3H, a. ), 4,04, ( 3H, s.

4,50, ( 2H, k. ), 6,67, ( 1H, d. ), 7,08, ( 2H, m. ), 7,41, ( 1H,, s. ), 7,59, ( 1H, s. ), 8,14, ( 1Ή, m. ).

Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 517,0,. (M⁺+1 )*

Stupeň b)

Příprava ethyl-2-(1 -(1 ,3-diethoxy-2-propoxykarbonvloxy)-2-methylpropyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triszol4-karboxylátu

Anslogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkledu 19), stupeň b), bylo ze 325,0 mg, ethyl-2-(1-(1-imidazolylkarbonvloxy)-2-me thylpropyl)-5-(4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo 3pentanolu bylo v reakci použito 0,60 ml, 1,3-diethoxy-2-propanolu), celkem 165,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeninv,

• · • · • · ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ve výtěžku 44,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 0,71, ( 3H, d. ), 1,08 - 1,25, ( 9H, m. ), 1,45, ( 3H, t. ), 2,49 —2,61, ( 1H, m. ), 3,38 - 3,63, ( 8H, m. ), 4,01, ( 3K, a. ), 4,04, ( 3H, s. ), 4,50, ( 2H, k. ), 4,92 - 4,94, ( 1H, m. )„ 6,38, ( 1H, d. ), 7,06, ( 1H, s. ), 7,62, (1H, g.), Hmotnostní spektrometrie-LC: m/z, 597,0, (M⁺+1)J

Stupeň c)

Příprava ethy 1-5-(2-amino-4,5-dime thoxybenzoyl )-2-( 1 -(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy )-2-methylpropyl-2h-1,2,3-triazol4-karboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 240,0 mg, ethyl-2-(2-(1,3-diethoxy-2-propoxy karbony loxy )-2-me thylpr opyl)-5- (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b\ připraveno celkem 177,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 78,0%.

¹ H-NMR,.. (GDC1₃):

delta, 0,85, ( 3H, d. ), 1,08 - 1 ,21, ( 9H, m. ), 1,29, (3H, t. ), 2,75 - 2,81, ( 1H, m. ), 3,40 - 3,72, ( 11H, m. ), 3,91, ( 3H, s. ), 4,34, (2H, k. ), 4,92 - 4,97,, ( 1H, m. ), 6,15, ( 1H, s. ), 6,50, ( 2H, š.s. ), 6,54, ( 1H, d. ), 6,79,(1H, s.).

m/z, 567,0, (M⁺11 )J

Hmotnostní spektrometrie-LC:

/ýj • ·

S' t u p e ň d)

Příprava 2-(1-(1 ,,3-diethoxy-2-propoxykerbonyloxy)-2-methylpropyl ) -7,8-dime thoxy-4 (5®), 10-d i oxo-2H-1,2,3-tria zol-/4,5-c//1 /-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bylo ze 175,0 mg, ethy 1-5-(2-amino-4,5-dimethoxybenzoyl )-2- (1 - (1,3-di ethoxy-2-propoxy karbonyloxy )-2-me thy lpropyl)-2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxvlátu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně c), připraveno 65,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky, práškovitého charakteru, ve výtěžku 40%. ¹H-NMR, ( GDCl-j):

delta, 0,85, ( 3H, t, ), 1,09, ( 3H, t. ), 1,16 - 1,19, ( 6H, m.), 2,75 - 1,85, ( 1H, m. ), 3,38 - 3,66, ( 8H, m. ), 4,00, ( 3H, s.), 4,04, ( 3H, s. ), 4,93,( 1H, m. ), 6,68, ( 1H, a. ), 6,70, (1H, d. ), 7,88, ( 1H, s. ), 9,31, ( 1H, s. ) .·

Hmotnostní spektrometrie-FAB: m/z, 521,0, (M⁺+1)‘

Pří k lad 37 )

Příprava 7,8-dime thoxy-2- (1-(2-( 2-methoxyethoxy)-ethoxykarbonyloxy)-2-methylpropyl)-4 (5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazol-/4,5-c//1 /-bezazepinu

Stupeň a) • · «

Příprava e thyl-2- (1-( 2-(2-methoxyethoxy )-ethoxykarbonyloxy )-2me thy lpropyl )-5-( 4,5-dime thoxy-2-ni trobenzoyl )^ť-2H-1,2,3-triazol4-ksrboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19), Stupeň b), bylo ze 13,0 g, ethyl-2-(1-(1-imidazolylksrbonvloxy)2-methylpropyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1 , 2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), Příkladu 30), připraveno, ( s tím rozdílem, že místo 3-pentanolu bvlo v reakci použito 3,60 ml, monomethy1etheru diethylenglykolu,}, a ku reakční směsi bylo přidáno 3,80 ml,. kyseliny trifluoroctové), celkem 8,82 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 52,0%.

¹H-NMR, ( 0Ό0.1₃ ) :

delta, 0,72, ( 3H,. 2,50 - 2,65, ( 1H, m. ), 3, 6GC - 3,65,, ( 3H, s. ), 4,04, ( 2H, k. ),. 6,35,

d. ),. 1,07, ( 3H,. d. ), 1,44, ( 3H, t. ), m. ), 3,36, ( 3H, s. ), 3,50 - 3,55, ( 2H, ( 2H, m. ), 3,65 - 3,75, ( 2H, m. ), 4,01,.

( 3H, s. ), 4,20 - 4,35, ( 2H, m. ), 4,49 , ( IH, d. ), 7,07, ( 1H, s. ), 7,62, ( IH, s.

Stupeň b)

Příprava e thyl-5- (2-amino-4,5-dime thoxy )-2-(1-(2-( 2-me thoxye thoxy )-ethoxykarbonyloxy )-2-methylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-ksrboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b) , bylo ze 1,15 g, ethyl-2-( 1-(2-( 2-me thoxy ethoxy)-ethoxy kar bony loxy)-2-me thylpropyl) -5- (4,5-dime thoxy-2-nitrobenzoyl)2H-1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně β), připraveno celkem 1,14 g, žádané • * « 0

vor * ·· 00 •· · 0 V # * · · ·.·♦ * · · · .

* * 0 · > <00 0000 0<

v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 10Q',0%, ¹H-NMR, (CD£1₃):

delta	,. 0,85,- ( 3H,	d. ), 1,15;, ( 3H,	d. ), 1	,29		( 3H, t. ),
2,70	- 2,85, ( 1H,	m. ), 3,36,. ( 3H,	s. ), 3	,50	-	3,55, ( 2H,
m. )	3,60 - 3,65,.	(2H, nr. ), 3,.64,	( 3H, s.	b	3	,69 - 3,75,
( 2H,	ur. ), 3,90,	( 3H, s. ), 4,35,	( 2H, k.		4	,20 - 4,40,
( 2H,	m. ), 6,14,	( 1H, s. ), 6,49,	( 2H, s.	b	6	,53, ( 1H, d.),
6,78,,	( 1H, s„ ).

Stupeň c)

Příprava 7,8-dimethoxy-2-(1-(2-(2-methoxyethoxy J-ethoxykerbonyloxy) -2-me thy lpr opyl) -4 (5H) , 10-dioxo-2H-1,2,3-troezol-/4,5-c/-/1/benzazepinů

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c?), bylo ze 1,11 mg ethyl-5-(2-amino-4,5-dime thoxy )-2(1 -(2-(2-me thoxy ethoxy )-e thoxy kerbonyloxy )-2-me thylpropyl)-2H1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b) ,. připraveno 750,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě žlutě zbarvené krystalické látky práškoví tého charakteru,, ve výtěžku 75,0%.

¹ H-NMR, ( COCDr

delta, 0,86	, < 3H,	d	. ), 1	,17, ( 3H, <	r. ),	2,	75	- 2,90,	( 1H
m. ),, 3,35,	( 3H,	s.	b 3,	50 - 3,55, 1	( 2H,	m.	)	, 3,6° -	3,65·
( 2H, m. ),	3,71,	(	2H, t.	), 4,00, (	3H,	s.	b	4,07, (	3H,
4,26, ( 1H,	d.t. )		4,34,	( ih, d.t. :	b 6,	68,	(	ih, a. '	b 6,,
( 1H, s. ),	7,88,	(	1H, s.	b 9,94, (	1H,	s.	).

446 • ·

Pří kle 4 J2)

Příprava 2~( 1 - U , 3-die thoxy-2-propoxykaroonyioxy )-2-m<= chylpropyl)-8-isopropox,y-7-methoxy-4 (5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triezol/4,5-C/-/1/-benzazepinů

Stupeň a)

Příprava ethyl-5-(5-isopropoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl) -1H1 ,.2,3-triazol-4-kerboxvlátu

Analogickým postupem, popsaným výše v ráme i •SynthesyPříklad 2) _r bylo ze směsi, ( cca 1,0 : 1,0),. 2,49 g, ethyl-4( 5-i 3opropoxy-4-me thoxy-2-ni trobenz oyl )-1-( 4-me thoxybenzy 1) 1H-1,2,3-triazol-5-kerboxylátu, ( Sloučenina b-1), získaného postupem,, popsaným výše v rámci Synthesy-Příklad 3), a ethyl5-(5-isopropoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl-1-(4-methoxybenzvl)1 H-1,2,.3-triazol-4-karboxylátu, ( Sloučenina b-2), získaného rovněž v rámci Synthesy- Příklad 3), připraveno celkem 1,47 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 78,0%.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 1,43, ( 9H, d. ), 4,00, ( 3H, s. ), 4,47, ( 2H, k. ),

4,65 - 4,80,. ( 1H, m. ), 7,00, ( 1H,. s. ), 7,66, ( 1H, a. ),

Stupeň b^z)

Příprava ethy 1-2-( 1-( 1 ,3-diethoxy-2-propoxykarbonvloxy )-2methylpropyl)-5-(5-isoptopoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl)- 2H1 ,2,3-triazol-4-karboxylátu, ( surový produkt ),

• · · · ·

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,14 g, ethyl-5-(5i sopropoxy-4-me thoxy-2-nitrobenzoy 1)-1 H-1, 2,3-triazol-4-karboxylátu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 17-?0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě minus 2O,O°GJ 57,0 mg, monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, a 0,41 ml, isobutylaldehydu, a vzniklá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě minus 20,3°C, po dobu jedné hodiny.

Poté bylo přidáno ku reakční směs 732,0 mg, 1,1-karbony1imidazolu, a po uplynutí jedné hodiny, bylo přidáno <j.éště 4,70 ml,, 1,3-diethoxy-2-propanolu, a reakční směs byla vychlazena na teplotu minus 30,0°c.

Po přidání 0,70 ml, kyseliny trifluoroctové, bvla směs vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla míchána ještě po dobu 25,0 hodin.

Poté byla zs stálého chlazení ledem reakce zastavena přidáním 0,5M roztoku kyseliny chlorovodíkové, a organická, a vodná fáze byly odděleny.

Organická vrstva byla 5x promyta se 7%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno, a ku zbytku bvl přidán diethylether, a voda. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva postupně promyta 2x s vodou, dále s 0,5M roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět 2x s vodou, a nakonec s 20%ním roztokem chloridu sodného, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.

Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: hexan, jsko elučního činidla.

Bylo získáno 1,15 g, žádané^ -v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu.

¹ H-NMR,. (CDC1₃):

delta, 0,71, (	3H,	d.	),	1,07,	( 3H,	d.	),	1,10,	( 3H, t. ),
1,15, ( 3H, t.	),	1,41	w	1,47,	( 9H,	m.	>,	2,54 -	2,65, (1H,
3,40 - 3,64, (	8H,	m.	),	4,01,	( 3H,	s.		4,49,	( 2H, k. ),
4,68 - 4,76, (	1H,	m.	),	4,90	- 4,96	r (	1H,	ra. ),	6,39, ( 1H

d. ), 7,03, ( 1H, s. ), 7,61, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI:

m/z, 624,0, (M⁺);

Stupeň b'')

Přípreve ethy1-5-(2-amino-5-isopropoxy-4-methoxybenzoyl)-2-(1(1,3-diethoxy-2-propoxyksrbonyloxy)-2-methylpropyl)-2H-1,2,3 triazol-4-ksrboxylátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), bylo ze 1,12 g, ethyl-2-(1-(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy)-2-methylpropyl)-5-(5-isopropoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl )-2H-1 , 2, 3-triszol-4-ksrbox.ylátu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně s), připraveno,1,08 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny , ve výtěžku 100,0%.

¹H-NMR, (GDC1₃):

delta	r 0,85,		3H	, d. )	, Ψ3,	(	3H, t. ), 1,18, ( 3H, t. ),
1,23,	( 6H,.	2d	),	1,26,	( 3H,	t.	), 1,49, ( 3H, d. ), 2,73 -
2,82,	( 1H,	m.	',	3,40	- 3,68,	(	8H, m. ), 4,09 - 4,17, ( 1H,
m. 1,	4,33,	(	2H,	k. ),	4,93 -	5,	,00, ( 1H, m. ), 6,13, ( 1H,
s. ),	6,46,	(	2H,	s. ),	6,56,	( i	IH, d. ), 6,83, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI: m/z, 594,0, (M⁺);

Stupeň c)

Příprava 2-(1-(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy)-2-methylpro pyl)-8-isopropoxy-7-methoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triszol/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň c), bvlo ze 1,08 g, ethyl-5-(2-amino-5-isopropoxy-4-methoxybenzoyl )-2-( 1-( 1,3-diethoxy-2-propoxykerbonyloxy )-2-me~ thylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), připraveno 634,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 65,0%, ( vztaženo na dva stupně ).

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 0,85, ( 3H, d. ), 1,08, ( 3H, t. ), 1,17_ř ( 3H, d. ), l, 18, (3H, t. ), 1,42, ( 6H, d. ),. 2,78 - 2,90, ( 1H, m. ), 3,36 - 3,66, ( 8H, m. ), 4,03, ( 3H, s. ), 4,68 - 4,79, ( 1H,

m. ), 4,90 - 5,00, ( 1H, m. ), 6,70, ( 1H,. d. ), 6,79, ( 1H, s. ), 7,90, ( 1H, s. ), 9,74, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-EI:: m/z, 548,0, (M⁺)J

Příklad 33

Příprava 8-isopropoxy-2-( 1-i sopropoxy karbony loxy-2-me thylpropyl)7-methoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1 ,2,3-triazol-/4,5-c/-/1/-benzazepinu

Stupeň a)

Příprava e thy 1-2-( 1 -i sopropoxy ks rbonvloxy-2-me thylpropyl)-5(5-isopropoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4karboxylátu, • · · · ·

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,01 g, ethyl-5(5-isopropoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl)-1H-1 ,2,3-triazol-4karboxylátu, získanému v rámci výše popsaného Příkladu 32),Stupeň a), ve 150,0 ml, acetonu, bylo postupně přidáno v atmosféře argonu, při teplotě místnosti, 2,90 ml, isobutylaldehydu, dále 3,18 g, jodidu sodného, 11,69 g, uhličitanu draselného, a

7,20 ml, isopropylchlorformiátu, a vzniklá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 19,5 hodiny.

Poté byla reakce ve směsi zastavena přídavkem vody, a reakční směs byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení orga nické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s 20%ním roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena se síranem horečná tým.

Výsledná směs bvla přečištěna sloupcpvou chromatografií na silikagelu, za použití směsi_; hexan : ethylacetát, jako elučního činidla.

Bylo získáno 10,12 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 89,0%.

^]H-NMR, (CDC1₃):

delta, 0,72, ( 3H, d. ), 1,05, ( 3H, d. ), 1,26, ( 3H, d. ),

1,28, ( 3H,. d. ), 1,44, ( 3H, t. ), 2,57, ( 1H, m. ), 4,00 , ( 3H, s. ), 4,49, ( 2H, k. ), 4,72, ( 1H, m. ), 4,85, ( 1H, sept.), 6,36, ( 1H, d. ), 7,01, ( 1H, s. ), 7,60, ( 1H, s. \ Hmotnostní spektrometrie-TSP: m/z, 537,0, (M⁺1 1)J

Stupeň b)

Příprava ethy 1-5-(2-amino-5-isopropoxy-4-methoxybenzoyl) -2(1 -i.sopropoxykarbony loxy)-2-methylpropyl )-2H-l , 2,3-tria zol4-karboxvlátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3), Stupeň b), byla ze 1Q,‘2 g, ethyl-2-(1-isopropoxykarbonvloxy2-me thylpropyl)-5-(5-isopropoxy-4-me thoxy-2-nitrobenzoy'l)-2H1,2,3-triazol-4-karboxylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), připraveng žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( GDGl-j):

delta, 0,85, ( 3H, d. ), 1,15, ( 3H, d. ), 1,22, ( 6H, d. ),

1,20 - 1,40,. ( 9H, m. ), 2,76, ( 1H, d. ), 3,87, ( 3'H, s. ),

4,10,. ( 1H, m. ), 4,30,. ( 2H, m, ), 4,88, ( 1H, sept. ), 6,13, ( 1H, s. ), 6,53, ( 1H, d. ), 6,81, l 1H, s. )»

Hmotnostní spektrometrie-TSP: 507,0_r (M⁺+ 1)\

Stupeň c)

Příprava 8-isopropoxy-2-(1 -isopropoxykerbonyloxy-2-methylpropyl)7-methoxy-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-tnezol-/4,5-C/-/1 /-benzazepinu

Roztok, připravený rozpuštěním ethvl-5-(2-amino-5-isopropoxy-4-methoxybenzoyl )-2-( 1-i sopropoxy karbon,yloxy-2-me thylpropyl )2H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu_r získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve 100,0 ml, kyseliny octové, byl míchán v atmosféře argonu, při teplotě 90,0°C, po dobu 3,50 hodiny.

Po následném zahuštění reakční směsi byl k ní přidán toluen, a směs byla opět zahuštěna. Zahuštěny zbytek byl extrahován s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstve promyta 2x se 7%ním vodmým roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a jednou s 10%ním roztokem chloridu sodného. Organická vrstvs byle poté zahuštěna, e rozpouštědlo bylo odpařeno.

Výsledná směs byla promyta 2x s isopropylalkoholem, a poté byla přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi chloroform : ethylacetát, jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,02 g£ žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 45,0%,( vztaženo na dva stupně ).

¹H-NMR, ( GDG1 ):

delta,	, 0,85,, ( 3H,	<	3. ),	, 1,16	, ( 3H,	a. ), i	,26, (	3H, d. ),
1,3b	( 3H, d. ),	1,	,42,	( 6H,	a. ),	2,81, (	1H, m.	), 4,03 ,
( 3H,	s. ), 4,74,	(	1H,	sept.	), 4,86	, ( Ή,	sept.	), 6,68 ,
( 1H,	d. ), 6,76,	(	1H,	s. ),	7,90,	l 1H, s.	), 9,	64, ( 1H, š

s.

Hmotnostní spektrometne-PAB:

m/z, 461,0, (M⁺+ 1) *

Chemické vzorce sloučenin, připravených v rámci Příkladů 1 ’, až Příkladu 33/, jsou uvedeny na následujících stranách.

• · • «

153

Tabulka 1

H₃CO_x h₃ccX

H .0

V-,/X^N

---- XíN N'\ ,Q r31 \ X •A h32

Příklad	R31	(· R”)	R-i: ( R31)	Q
1		H	ch3	0C0,CH(CH3) 2
2		H	H	OCOC(CHJ ,

		Tabulka 2
	H3CO^	H aN'·.	Ό
	r42^>-/	\ y ΊΓ 0	§ .0. Ν' X Y R3H	,OR33
Příklad	R42 R31	( R3'	Ί R32 ( R31	) R33
3	OCH,	H	H	ch2ch3
4	och3	H	H	CH2CH (CH,) ,
5	och3	H	H	(CH2) 5ch,
6	och3	H	H	(CH,) 3CH3
7	och3	H	H	CH(CH3),
17a	och3	H	H	c6h4no2-p
19	och3	H	ch2ch3	CH (CH2CH3) 2
20	och3	H	' CH(CH3)2	CH (CH,) 2
30	och3	H	CH(CH3),	CH(CH2OCHiCH3)A
31	OCH,	H	CH (CH,) ,	(C^CHxOJíCHj
32	OCH(CH3),	H	CH(CH3)2	CH (CH2OCH2CH3) 2
33	OCH (CH,) ,	H	CH(CH,),	CH(CH,),

• · • · • · • ·

154

Tabulka 3

O h₃co.

h₃co'

H .NN n : r3T'

Ji t, fi

R (R

R- (R

RH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

K

H

H

H

H

H

CH₃

H

H

H

H

H

H (CH,) ₁₀CH₃ (CH₂) ₁₄ch₃ (CH,) ₃C1 c₆h₄nh₂-p

-o

CH (CHJ, CH,C₆H₄OCH₃-p CH₃

CH(CH₃) , (CH,) ,CH, (CH,) ,CO,H • ·

155

Tabulka 4 h₃co_x h₃co'

H ,N,0 //

O /-N 'V^N^^Q

R31^Z R32

Příklad	71 7 ·*> R (R”)	R22(R31)	Q
13c	H	H	Cl
15c	H	ch3	Cl
17	H	H	OCONH ( (CH,) ;N(CH3) 2)
18	H	H	OPO (OCH2CH3) 2
26	ch,ch3	CH,CH,	OCH3
27	(ch2)2ch3	(CH;) 2CH,	OCH2CHj
28	H	H	och2ch3
29	H	H	OCK (CH,) ,

• ·

156

Farmaceutické prostředky

Příprava 1: Výroba tablet

Smísí se 50,0 g sloučeniny z příkladu 20, 139,0 g laktózy, 6,0 g hydroxypropylcelulózy HPC-SL, 4,0 g vápenaté soli karmelózy a 9,0 g čištěné vody. Směs se zpracuje na granulát, usuší a protlačí sítem na požadovanou velikost částic granulátu. Pak se přidá 1,0 g stearanu hořečnatého a směs se zpracuje na tabletovacím stroji na tablety s obsahem 50 mg účinné látky z příkladu 20 v tabletě.

Příprava 2: Výroba granulátu

Smísí se 50,0 g sloučeniny z příkladu 20, 420 g laktózy, 15 g hydroxypropylcelulózy, 10 g vápenaté soli karmelózy a 30 g čištěné vody. Směs se zpracuje na granulát, usuší a protlačí sítem k dosažení požadovaného rozměru částic granulátu. Pak se přidá ještě 5,0 g stearanu hořečnatého a výsledná směs se homogenně promísí, čímž se získá granulát, který v jednom gramu granulátu obsahuje 100 mg sloučeniny z příkladu 20.

Výsledky farmakologických zkoušek

Sloučeniny z příkladu 1, 7 a 20 byly uvedeny do suspenze nebo rozpuštěny v 0,5% vodném roztoku methylcelulózy. Výsledné roztoky byly perorálně podávány v eqimolárním množství psům a krysám. Po podání bylo kvantitativně stanoveno množství jednotlivých sloučenin v plazmě pokusných zvířat pomocí PHLC. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 5. Vstřebávání látek bylo sledováno odečtením plochy pod křivkou pro křivku koncentrace účinné látky v plazmě v průběhu času (AUC). Bylo prokázáno, že AUC pro sloučeniny z příkladů 7 a 20 jako prekursory účinných látek byly 3krát až 4krát vyšší u psa a 3krát až 7krát vyšší u krysy ve srovnání se sloučeninou z příkladu 1

157

Sloučenina	AUC
	Pes (pmol.h/l)	Krysa (pmol.h/l)
Syntéza - Příklad 1	0,3 ± 0,1	0,2 ± 0,1
Příklad 7	0,9 ± 0,1	0,6 ± 0,1
Příklad 20	1,2 ± 0,3	1,4 ± 0,1

Akutní toxicita při jednorázovém podání

Sloučenina z příkladu 12 byla zpracována na homogenní suspenzi v 0,5% vodném roztoku methylcelulózy. Suspenze pak byla sondou perorálně podána myším samcům ICR ve stáří 5 týdnů. Všechny myši podání přežily a po podání dávky sloučeniny z příkladu 20 jednorázově 2 g/kg se u nich nevyvinuly žádné abnormality.

Zastupuje:

Claims (30)

PATENTOVÉ NÁROKY

1) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII

173 kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13 se sloučeninou obecného vzorce R³¹R³²C=O, kde R³¹ a R³² mají význam, uvedený v nároku 1,

1) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13 • · • · se sloučeninou obecného vzorce R³¹R³X=O, kde R³¹ a R³² mají význam, uvedený v nároku 1 a

1) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

R2 (V) kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13, se sloučeninou obecného vzorce R³¹R³²C=O, kde R³¹ a R³² mají význam, uvedený v nároku 1,

1) atom vodíku, • ·

161

1) atom halogenu,

1) atomem halogenu,

1. Trícyklické triazolobenzazepinové deriváty obecného vzorce I kde

R¹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyialkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v aikylové části,

R², R³, R⁴ a R⁵, stejné nebo různé, znamenají:

a) atom vodíku,

b) atom halogenu,

c) hydroxylovou skupinu, popřípadě chráněnou

d) formyl

e) alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu,

f) alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku s jednou nebo větším počtem meziuhlíkových dvojných vazeb, popřípadě substituovaný

2) sloučenina, připravená v předchozím stupni se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HalCOOR³³, kde Hal znamená atom halogenu a R³³ má význam, uvedený v nároku 1, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu a jodidu alkalického kovu.

2) sloučenina, získaná v předchozím stupni se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R⁷¹-C(=O)-R⁷², kde R⁷¹ a R⁷² nezávisle znamenají atom chloru, 4-nitrofenyl nebo 1-imidazolyl a

2) sloučenina, připravená ve stupni 1 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HalCOOR³³, kde Hal znamená atom halogenu a R³³ má význam, uvedený v nároku 1, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu a jodidu alkalického kovu.

2) sloučenina, získaná ve stupni 1 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R⁷¹-C(=O)-R⁷², kde R⁷¹ a R⁷² nezávisle znamenají atom chloru, 4-nitrofenyl nebo 1-imidazolyl a

170

2-(1-(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy)-2-methylpropyl)-8isopropoxy-7-methoxy-4-(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5c][1]benzazepin a

2-(1 -(1,3-diethoxy-2-propoxykarbonyloxy)-2-methylpropyl)- 7,8dimethoxy-4-(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

2-(1-isopropoxykarbonyloxy-2-methylpropyl)-7,8-dimethoxy4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

2. Deriváty podle nároku 1, v nichž R¹ znamená atom vodíku a R²,

R³, R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku nebo (g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku.

♦ ·· ·· · · • · ·· ·· • 164 β * * · ·· ··

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aminoskupinou, popřípadě dále substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

2) hydroxylová skupina

2) kyanoskupinou,

3) sloučenina, připravená v předchozím stupni se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³³OH, kde R³³ má význam, uvedený v nároku 1.

3) sloučenina, získaná ve stupni 2 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³³OH, kde R³³ má význam, uvedený v nároku 1.

3. Deriváty podle nároku 1, v nichž R¹, R² a R⁵ znamenají atom vodíku a R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo (g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku.

3) fenylalkyí o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

3) kyanoskupina

3) skupinou -COR⁹, kde R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, • *

159 ...........

4. Deriváty podle nároku 1, v nichž R¹, R², R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku a R³ znamená (g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku.

4) -COR²², kde R²² znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou nebo

4) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

4) -COOR¹⁰, kde R¹⁰ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

5. Deriváty podle nároku 1, v nichž R¹, R², R³ a R⁵ znamenají atom vodíku a R⁴ znamená (g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku.

5) -SO2R²³, kde R²³ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,

m) -(CH₂)_q-CONR²⁴R²⁵, kde q znamená celé číslo 0 až 4 a R²⁴ a R²⁵, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku, nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem nebo mohou skupiny R²⁴ a R²⁵ společně tvořit nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, přičemž tento heterocyklický kruh popřípadě dále obsahuje alespoň jeden atom kyslíku, dusíku nebo síry a může tvořit bicyklický kruh kondenzací s jiným kruhem nebo může být substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

n) -NR²⁶R²⁷, kde R²⁶ a R²⁷, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo skupinu -COR²⁸, kde R²⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovým zbytkem;

R³¹ a R³², stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu,

Q znamená skupinu (i) až (iv) nebo atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku » β

162

CL ,OR³³ (i) ) i c

O ,NR³⁵r36 (i )

C. OR³⁷ 'P í!^xor3s o

(iv) kde

R³³ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-čienným heterocyklickým kruhem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, fenyl, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo

R³³ může spolu s R³¹ nebo R³² tvořit alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R³⁴ znamená • ·

163 alkyl o 1 až 16 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, karboxylovou skupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, nebo nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, popřípadě substituovaným alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou, fenyl, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo nitroskupinou nebo nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinou, aminoskupinou nebo nitroskupinou,

R³⁵ a R³⁶, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aminoskupinou, popřípadě dále substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo mohou skupiny R³⁵ a R³⁶ tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený nebo nenasycený 5- až 7členný heterocyklický kruh a

R³⁷ a R³⁸, stejné nebo odlišné, znamenají aikylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že skupina -CR³¹R³²Q má význam, odlišný od alkylového zbytku o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaného atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmakologicky přijatelné soli nebo solváty těchto látek jako prekurzory účinných derivátů.

5) fenyl,

5) -CONR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹², stejné nebo různé znamenají

i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny aminoskupina, popřípadě substituovaná alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaným nasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 1 nebo 2 atomy uhlíku, v němž atom dusíku je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo nasycený nebo nenasycený 5- až 7členný heterocyklický kruh, iii) fenyl, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou nebo iv) nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh,

6. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce la kde

R⁴¹ a R⁴², stejné nebo odlišné znamenaní atom vodíku, hydroxylovou skupinu, popřípadě chráněnou, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu a R³¹, R³² a Q mají svrchu uvedený význam, za předpokladu, že skupina -CR³¹R^3zQ má význam, odlišný od alkylového zbytku o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaného atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmakologicky přijatelné soli a solváty těchto látek jako prekurzory účinných derivátů.

165 • · · · · ······· ·· · ·

6) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

6) nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo vytvářejícím bicyklický kruh, kondenzovaný s dalším kruhem

g) alkoxyskupinu o 1 až 12 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou substituentem ze skupiny

7. Deriváty podle nároku 6, v nichž R⁴¹ a R⁴² znamenají alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a Q znamená skupinu (i).

7) fenoxyskupina, • * «

160

8-isopropoxy-2-(1-isopropoxykarbonyloxy-2-methylpropyl)-7methoxy-4-(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, jakož i soli a solváty těchto látek.

8. Deriváty podle nároku 1, ze skupiny

8) aminoskupina, popřípadě subtituovaná alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát podle některého z nároků 1 až 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

9) -COR¹³, kde R¹³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t i m, že je určen pro léčení alergických onemocnění.

10) -COOR¹⁴, kde R¹⁴ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

11. Způsob léčení alergických onemocnění, vyznačující se t i m, že se podávají deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty spolu s farmaceutickým nosičem.

11) -CONR¹⁵R¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nasyceným nebo nenasyceným 5- až 7-členným heterocyklickým kruhem nebo

12. Použití derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení alergických onemocnění.

166

12) nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku

h) skupinu -C=N-OR¹⁶, kde R¹⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

i) -(CH₂)mOR¹⁷, kde m znamená celé číslo 1 až 4 a R¹⁷ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž jeden nebo větší počet vodíkových atomů na benzenovém kruhu je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

j) -(CH2)k-COR¹⁸, kde k znamená celé číslo 1 až 4 a R¹⁸ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

k) -(CH₂)j-COOR¹⁹, kde j znamená celé číslo 0 až 4 a R¹⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

l) -(CH₂)_P-NR^2OR²¹, kde p znamená celé číslo 1 až 4 a R²⁰ a R²¹, stejné nebo odlišné znamenají

13. Sloučenina obecného vzorce II kde R⁵¹ znamená nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R⁵² znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině a ostatní substituenty mají význam, uvedený v nároku 1 za předpokladu, že skupina -CR³¹R³²Q má význam, odlišný od alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, substituované atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.

14. Sloučenina obecného vzorce II’ kde jednotlivé substituenty mají význam, uvedený v nároku 1 a 13 za předpokladu, že skupina -CR³¹R³²Q má význam, odlišný od alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, substituované atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, • ·

167 jakož i soli a solváty těchto sloučenin.

15. Sloučenina obecného vzorce VI kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 až 13, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.

16. Sloučeniny obecného vzorce VI’ kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 a 13, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.

168

17. Sloučeniny obecného vzorce VII kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 a 13, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.

18. Sloučeniny obecného vzorce Vlil, (Vlil) kde R^S1 znamená ochrannou skupinu na triazolové skupině a kde ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 a 13, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.

169

19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce lla’

R2

COOR52 no₂

Ν' •N

Q ’ A

R31

Έ32 (lla¹) kde

Q znamená skupinu (i) podle nároku 1 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 a 13, vyznačující se tím, že se

20. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ila’

R2

RT

N°2

COOR52 r4'

R⁵ O

-N \ Q £

Έ32 a') kde

Q znamená skupinu (i) ve významu z nároku 1 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 a 13, vyznačující se tím, že se

21. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Ila’ kde Q znamená skupinu (i) podle nároku 1 a ostatní symboly mají význam z nároků 1 a 13, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

172 kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) kde

Hal znamená atom halogenu,

Q znamená skupinu (i) z nároku 1 a

R³¹ a R³² mají význam, uvedený v nároku 1, v přítomnosti anorganické baze a jodidu alkalického kovu.

22. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VI’

R2

COOP.52 /^N / \ Q .N. /

Ν (VI ') p31

R32 kde

Q znamená skupinu (i) z nároku 1 a ostatní symboly mají význam z nároku 1 a 13, vyznačující se tím, že se

23. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VI’ (VI j

174 • · · · · · · kde

Q znamená skupinu (i) podle nároku 1 a ostatní symboly mají význam z nároků 1 a 13, vyznačující se tím, že se 1) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII

R2 kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13, se sloučeninou obecného vzorce R³¹R³²C=O, kde R³¹ a R³² mají význam uvedený v nároku 1 a

24. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VI’ (VI')

175 • · · · · kde Q znamená skupinu (i) podle nároku 1 a ostatní symboly mají význam z nároků 1 a 13, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII (Vil) kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13, se sloučeninou obecného vzorce IV

Hal Q (IV) / X

R31 ^Xr32 kde

Hal znamená atom halogenu,

Q znamená skupinu (i) z nároku 1 a

R³¹ a R³² mají svrchu uvedený význam,

V přítomnosti anorganické baze a jodidu alkalického kovu

176

25. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Vlil

R2

COOR52

R3

-N\ (Vlil) r4

R5 r61 kde jednotlivé symboly mají význam uvedené v nároku 1, 13a 18, vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX

COOR52 (IX) kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13, se sloučeninou obecného vzorce X R⁶¹-N₃ (X) kde R⁶¹ má význam, uvedený v nároku 18 nebo se b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII

177 (XII) kde

M znamená lithium, chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý, jodid hořečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, bromid kademnatý, jodid kademnatý nebo měď a

R² až R⁵ mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XIII

R52Q2C. m

R52O2C^{/ N} kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 13 a 18.

26. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že se ve stupni (a) před reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce XI

R5 o

C OCR 52 • # * *

178 kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13, za vzniku sloučeniny obecného vzorce iX.

27. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XV

R2

R3

NO2 /

COOR52

N r4

R5 .Qn ''R61 (XV) kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1, 13 a 18, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVI kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13 se sloučeninou obecného vzorce X

R⁶¹-N₃ (X) kde R⁶¹ má význam, uvedený v nároku 18.

179 • · · * · · »··« • · ·»«*· ·«·· • · ··*· ··· ······· ·» »· ·· ··

28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že se před reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce X dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce XVII

R2

NO2 _xCOOR52 l| (XVII) kde jednotlivé symboly mají význam z nároků 1 a 13, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI.

29. Sloučenina obecného vzorce IXa

R41.

R42 ^COOR52 (IXa) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 6 a 13 za předpokladu, že symboly R⁴¹ a/nebo R⁴² mají význam, odlišný od atomu vodíku, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.

180 • · fe · fefe

30. Sloučeniny obecného vzorce XVIa

R51

COOR52 r42 ( XVIa kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 6 a 13, jakož i soli a solváty těchto sloučenin.