HU193033B - Process for preparing new 6-substituted s-triazolo /3,4-a/ phthalazine derivatives - Google Patents

Process for preparing new 6-substituted s-triazolo /3,4-a/ phthalazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193033B
HU193033B HU83141A HU14183A HU193033B HU 193033 B HU193033 B HU 193033B HU 83141 A HU83141 A HU 83141A HU 14183 A HU14183 A HU 14183A HU 193033 B HU193033 B HU 193033B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
triazolo
group
derivative
Prior art date
Application number
HU83141A
Other languages
English (en)
Inventor
Emilio Occelli
Domenico Barone
Giorgio Tarzia
Adele Giunta
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Publication of HU193033B publication Critical patent/HU193033B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals

Description

A találmány tárgya eljárás új s-triazolo [3,4-al]-ftalazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással az (I) álta- 5 lános képletű s-triazolo [3,4-a]ftalazin-származékokat, valamint azok savaddíciós sóit állítjuk elő, a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szubsztituens- 10 sel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok, acetoxicsoport, klór-, fluor-, bróm-, jódatomok, fenil-, hidroxil-, amino-, di-(1-4 15 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, pirrolil-dino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, kaTboxil- vagy karbamoilcsoportok lehetnek, karb-(l-4 szénalomos alkoxi)-csoport, klóratom, merkapto-, 20
1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 2-4 szénatomos alkanilamino- vagy
R<
25
N\\ általános képletű csoport, ahol ' R5
R4ésR5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport, másika hidroxi-( 1-4 szénatomos) alkilcso- 30 port vagy
R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal pirrolidino-csoportot alkot vagy
R jelentése -OR6 általános képletű csoport, 35 ahol R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
R, halogénatomot, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-,
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-, egy 4Q
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy
Rt
-N általános képletű csoportot jelent ahol
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatotn vagy olyan 1-4 szénatomos alkil-csoport, amely halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-, vagy di(l-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-csoporttal vagy egy fenilcsoporttal és egy -COOH csoporttal lehet helyettesítve
R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal olyan azetidino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoportot alkot, amely egy vagy két
1-4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy fenilcso45 porttal lehet helyettesítve, vagy
-OR9 általános képletű csoportot jelent, ahol
R9 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy hidroxil-, Ν- (1 -4 szénatomos) - alkil - N - karbalkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-,
1-4 szénatomos alkoxi» vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NH2 és egy -COOR10-csoporttal (ahol R10 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) lehet helyettesítve vagy egy - adott esetben oxocsoporttal helyettesített - pirrolidinilcsoportot képvisel,
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyidejűleg hidrogénatomot és R[ klóratomot jelent, R jelentése hidrogénatomtól, metil-, fenil- vagy
4-nitro-fenil-csoporttól eltérő, és ha R2 és R3 hidrogénatom és R, fenilcsoport, R hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő, és ha R, olyan -OR9 általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 pirrolidinil-csoportot jelent, a gyűrű heteroatomja nem kapcsolódhat közvetlenül az oxigénatomhoz és ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, R és Rt nem lehet egyidejűleg metil-tio- vagy metil-szulfonil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül azok az (I) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében
R fenil- vagy helyettesített fenilcsoportot je-
Rj amino- vagy -N általános képletű helyettesített aminocsoportot vagy -OR9 általános képletű alkoxi-csoportot képvisel, ahol R7, R8 és R9 a fenti jelentésű és
R2 hidrogénatomot és
R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket in vitro vizsgáltuk a benzodiazepin-receptort megkötő tesztben. Azt tapasztaltuk, hogy patkányon szelektíven hatnak az agy benzodiazepin-receptoraira, a 3H-diazepamot specifikus receptoraiból olyan potenciállal szorítják ki, amely néhány esetben felülmúlja a benzodiazepinek potenciálját. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a 3H-diazepamot specifikus agyi receptoraiból in vivő is képesek kiszorítani. Ismeretes, hogy a benzodiazepin-receptorokra gyakorolt ilyen hatás szorongás-ellenes hatásra utal, ez állatokon az ilyen területen általánosan alkalmazott farmakológiai tesztekkel kimutatható. Ez az aktivitás külö nősen azért jelentős, mert a vizsgált hatásos adagokban nem kísérik a benzodiazepinek alkalmazásakor tapasztalható tipikus mellékha-34 tások, így a nyugtató hatás, motoros koordinálatlanság stb.
Az s-triazolo [3,4-a] ftalazin-gyűrűrendszert az irodalomban 1951-ben írták le első ízben, amikor Druey, J. és Ringier, B.H. a Helve- 5 tica Chimica Actán-ban (34., 195.) ismertette az s-triazolo [3,4-a] ftalazin-sorozatba tartozó vegyületek szintézisét és fizikai-kémiai tulajdonságait.
Azóta jelentősen fejlődött ennek az új gyűrűrendszernek a tanulmányozása, és számos más s-triazolo- [3,4-a] ftalazin-származék szintéziséhez vezetett, és az érdeklődés főként ezeknek a vegyületeknek a vérnyomáscsökkentő hatására irányult (lásd például Chem. 15 Abstr., 80., 37 056a,/1974./ és Dissertation Abstr. Intern., B 32., 7. szám, 3859./1972/). Ezeket a tanulmányokat tovább- ösztönözte az a felismerés, hogy a hidralazin és a budralazin metobolitjainak triazolo-ftalazin-szerkezete 2θ van (Arzneimittel-Forsch., 1977., 11., 27., 2388-2395.; Chem. Pharm. Bull., 22., 12. szám, 3006-3009. /1974./ és Chem. Pharm. Bull., 24.,
11. szám, 2850-2858. /1976./(. Mostanáig számos új triazolo [3,4-a] ftalazin-származé- 25 kot állítottak elő, amelyek különböző farmakológiai hatásokat mutattak, így gyulladásgátló hatást (104/949/74 számon bejelentett, 51/032 598 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, Derwent; Farmdoc 30 33 086 X), rákellenes hatást (Chem. Abstr.,
81.,3864t, 1974.) és hörgőtágító hatást (Chem Abstr., 80., 37 073 d, 1974.).
Az (I) általános képletű vegyületek elő- 35 állítására irányuló, általánosan alkalmazható,
a) eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű, 4-es helyzetben helyettesített 1-hidrazino-ftalazint - a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésű - megfelelő ciklizáló szerrel ciklizá- 40 lünk és kívánt esetben a triazolo- [3,4-a] ftalazin-mag 3-as és 6-os helyzetében levő szubsztituenst ismert módon átalakítjuk.
Közelebbről, azokat az (1) általános képletü vegyületeket, amelyeknek a képletében R
1-6 szénatomos alkil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy karb-(l-4 szénatomos- alkoxi)-csoportot jelent, könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a (II) általános képletű, 4-es 50 helyzetben helyettesített 1-hidrazino-ftalazint egy R’-C-X általános képletű savszármaII o
zékkal reagáltatjuk, ahol a képletben 55 R’ 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, helyettesített
Fenil- vagy karb-(l-4 szénatomos alkoxi) -csoportot jelent és
X klóratomot vagy -OR” általános képletű csoportot képvisel, ahol R” jelentése metil-, 60 etil-, -C-R’ általános képletű csoport, &
trifluor-acetil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
A reagáltatást előnyösen közömbös szerves oldószerben végezzük, szerves tercier nitro- 65 jénbázis jelenlétében, amely blokkolja a reakció folyamán képződő szerves vagy szervetlen savat. Alkalmas oldószer például a dioxán a tetrahidrofurán és a rövidszénláncú alifás, halogénezett szénhidrogének, valamint az aromás szénhidrogének. Alkalmas szerves tercier nitrogénbázisok a trialkil-aminok, a piridin, pikol nok és hasonlók. A reagáltatást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, a Reakcióidő az alkalmazott reagensektől és a reakcióhőmérséklettől függ. A reakciót általában úgy valósítjuk meg, hogy a savszármazék ekvimorális mennyiségének vagy előnyösen kis fölöslegének az oldatát hozzáadjuk a 4-es helyzetben helyettesített, (II) általános képletű 1-hidrazino-ftalazin-származék oldalhoz, majd a reakcióelegyet körülbelül
2- körülbelül 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával.
Ezután a kapott terméket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot kismennyiségű vízzel mossuk, végül alkalmas oldószerből kr stályosítjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R hidrogénatomot jelent, könnyen előállíthatjuk az e) eljárás szerint, trialkil-ortoformiát-ciklizálószerrel, míg azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R merkaptocsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 1 - hidrazino - ftala zin - származékot vizes nátrium - hidroxid jelenlétében vagy kloroformban szén - díszül fitdal ciklízáljuk (f, eljárás). Ha már előállító ttuk az R helyén merkaptocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ezt o<idatív klórozással könnyen a megfelelő o'yan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek a képletében klóratomot jelent. Ezt például úgy valósíthatjuk meg, hogy a triazolo [3,4-a] ftalazin - 3 - tiol víz és kloroform elegyével készített, alacsony hőmérsékletre lehűtött oldatán klórgázt vezetünk át.
Az így bevitt klór-szubsztituens egy R4
ÜL
H-N
Rs altalános képletű amionnal vagy MeOR6 általános képletű alkálifém-alkoxiddal - a képletben Me alkálifém-kationt jelent - reagáltatva •ecserélődik, és így olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyeknek a képletesen R
Rt általános képletű aminocsoportot r5 vagy -OR6 általános képletű alkoxicsoportot jelent, ahol a képletben R4, R5 és R6 a fenti jelentésű.
-4193033
Ezt a lecserélést (helyettesítést) kényelmesen megvalósíthatjuk például úgy, hogy a 3-klór-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot a megfelelő, HNR4R5 általános képletű amin vagy MeOR6 általános képletű alkoxid legalább ekvimoláris mennyiségével, előnyösen azonban fölöslegével forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ha HNR4R5 általános képletű amint alkalmazunk, néhány esetben elkerülhetjük a szerves oldószer alkalmazását oly módon, hogy helyette magának az aminnak a fölöslegét alkalmazzuk. Míg, ha MeOR6 általános képletű alkoxidot használunk, olyan szerves oldószerre van szükség, amely nem zavarja a reakciót. Alkalmas oldószerek például a rövidszénláncú alifás alkoholok, glikolok és azok rővidszénláncú alkil-éterei, a dioxán, tetrahidrofurán és hasonlók.
Ha olyan (I) általános kcpletű vegyületet állítottunk elő, amelynek a képletében R, -NR7R8 általános képletű csoportot jelent és aj R7 és R8 csoportoknak legalább egyike hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel, ezt önmagában ismert módon a megfelelő halogén-(1-4 szénatomos alkil)-származékokká alakíthatjuk. Ezeket a vegyületeket, előnyösen a klór-(1-4 szénatomos alkil)-származékokat alkálifém-(1-4 szénatomos alkoxid)-okkal a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében R7 és/vagy R8 egymástól függetlenül alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R merkaptocsoportot jelent - ezeket az i) eljárás szerint a (II) általános képletű hidrazino-ftalazin széndiszulfiddal végzett ciklizálásával állítjuk elő -, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében R 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos atkil-szulfinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot jelent. Közelebbről, ha egy, az R helyén merkaptocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-jodiddal reagáltatunk, jó kitermeléssel kapunk olyan (I). általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent. Ezt az 1-4 szénatomos alkil-tio-származékot például m-klór-perbenzoesavval a megfelelő 1-4 szénatomos alkil-szulfinii-származékká vagy hidrogén-peroxiddal közvetlenül a megfelelő 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-származékká oxidálhatjuk.
Kívánt esetben az így kapott 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-származékot a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek a képletében R-N^ általár5 nos képletű csoportot vagy -ORe általános képletű alkoxicsoportot jelent, ahol a képletekben R4, Rs és R6 a fenti jelentésű, ezt az átalakítást
Rj
HN^^Ítalános képletű aminnal vagy MeOR6 Rs általános képletű alkoxiddal való reagáltatással végezhetjük a fentiekben leírt módon.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy karb-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot jelent, a b) eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű 4-szubsztituált
1-hidrazino-ftalazint egy R’CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk — a képletben R' 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, helyettesített feriil- vagy karb-(l-4 szénatomos alkoxi)-csopoNot jelent-, majd az így kapott, (III) általános képletű hidrazont oxidálószerrel a kivált, (I) általános képletű végtermékké ciklizáljuk. Az oxidatív ciklizáláshoz felhasználható számos megfelelő oxidálószer közül megemlítjük a brómot, az ólomtetraacetátot, az N-bróm-acetamidot és a mangán-dioxidot. A (111) általános képletű közbenső termék'keletkezéséhez vezető első lépésben azt tapasztaltuk, hogy nagyon jó kitermeléssel kapjuk a (III) általános képletű vegyületet, ha a (II) általános képletű 1-hidrazino-ftalazin-származék savaddíciós sójának vizes oldatához ekvimoláris mennyiségű R’CHO általános képlet J aldehidet adunk és a reakcióelegyet néhány percen át keverés közben melegítjük. Ezután a (III) általános képletű hidrazon közbenső terméket a vizes-savas oldat meglugosításával kicsapjuk az oldatból és szűréssel elválasztjuk. Kívánt esetben egyszerűen, megfelelő kristályosítással tisztíthatjuk vagy közvetlenül felhasználhatjuk a következő oxidációhoz. Az oxidatív ciklizáláshoz, amelyet olyan szerves olószer jelenlétében végezünk, amely nem zavarja a reakciót, az oxidálószert a hidrazon-származékkal ekvivalens mennyiségben vagy előnyösen kis fölöslegben alkalmazzuk.
Amikor a reakció - amelyet vékonyrétegkrcmatográfiásan követünk - teljessé vált, a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, hogy eltávolítsuk vagy semlegesítsük az oxilálószer fölöslegét, és a kapott, ciklizált terméket a reakcióelegy nagymennyiségű hideg vízzel való felhígításával kicsapjuk, szűréssel elválasztjuk és kristályosítással tisztítjuk.
Ennek az oxidációs lépésnek egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a (III) általános képletű hidrazon-származékot a megfelelő alkálifémsó jelenlétében rövidszénlán :ú alkánsavban, így nátrium-acetát jelenlétében ecetsavban szuszpendáljuk és hozzáadjuk a bróm ugyanilyen rővidszénláncú alkánsavval készített oldatát. A reakció szobahőmérsékleten simán lejátszódik és általában néhány óra alatt teljessé válik. Az így kapott terméket a fentiekben leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk.
Ha a fentiekben leírt módon eljárva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében R, halogénatomot je- 5 lent, ezt a fentiekben a 3-helyzetű klór-szubsztituens kicserélésére leírt, szokásos módon az R, helyén 1-4 szénatomos alkil-tio- amino vagy helyettesített amino- és alkoxi csoporttal rendelkező I) általános képletű vegyületté 1θ alakíthatjuk. Szakember által könnyen belátható, hogy ez az utóbbi módszer különösen olyan triazolo-ftalazinok előállítására alkalmas, amelyeknek a képletében R, R2 és R3 ugyanolyan jelentésű, azonban az R, szubszti- 15 tuens eltérő jelentésű, minthogy ebben az esetben triazolo-ftalazin közbenső terméket használhatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R -OR6 általá- 2θ nos képletű csoportot, vagy R, -OR9 általános képletű csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű 3-hidroxi-s-triazolo-ftalazint vagy (VI) általános képletű
6-hidroxi-s-triazolo-ftalazint alkálifém-hidrid- 25 dél a hidroxilcsoporton megfelelő alkálifémsóvá alakítunk. Ezután az (V) általános képletű vegyület alkálifémsóját X-R általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a kívánt (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, a 30 képletben R a fenti jelentésű és X klór-, brómvagy jódatomot képvisel.
A (VI) általános képletű vegyület alkálifémsóját hasonlóképpen, egy X-R, általános 35 képletű vegyülettel végzett reagáltatással alakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté, a képletben X és R, a fenti jelentésű.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket különböző módokon állíthatjuk elő. Egy 40 egyszerű módszer abban áll, hogy a megfelelő
3-klór-, illetve 6-klór-származékot jégecetben vízmentes nátrium-acetáttal reagáltatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű, 4-es helyzetben helyettesített 45
1-hidrazino-ftalazinokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, (IV) általános képletű, 4-es helyzetben helyettesített 1-klór-ftalazinokat a Druey, J. és Ringier, B.H. által a Helv. Chim.
Acta, 34., 195. (1951.) irodalmi helyen leírt 50 módon hidrazin-hidráttal reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű, 4-es helyzetben helyettesített 1-klór-ftalazin-származékokat a ftalazin-származékok irodalomból széles körben ismert szintetikus módszereivel állíthat- 55 juk elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a 3-as helyzetű helyettesítője
1-5 szénatomos alkil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy karb-( 1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, a d) eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű, 4-es helyzetben helyettesített 1-klór-ftalazin-származékot közvetlenül a H2N - NH -£-R’ általános képletű hidrazin-származék fölöslegével reagáltatjuk, amelynek a képletében R’ a fenti jelentésű. A reagáltatást előnyösen megfelelő közömbös szerves oldószerben, egy rövidszénláncú alkanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük a reakcióelegy forráspontján. A kapott ciklizált, (I) általános képletű vegyületet ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy p reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel óvatosan mossuk és megfelelő szerves oldószerből kristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa
3-as helyzetben helyettesített 6-klór-1,2,4triazolo [3,4-a] ftalazin-származékok előállítása 0,1 mól 1-hidrazino-ftalazin-származék 900 ml vízzel készített szuszpenziójához folyamatosan tömény sósavat adunk, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Ezután 0,1 mól benzaldehidet feloldunk a lehető legkisebb mennyiségű etanolban, hozzácsöpögtetjjk az előzőekben kapott, 60-70°C-ra felmelegített oldathoz és 10 percen át keverjük. Ezitán a reakcióelegyet lehűtjük, pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk A képződött hidrazont szűréssel kinyerjük és izopropanolból kristályosítjuk. 0,1 mól ily módon kapott hidrazont 900 ml, 0,3 mól vízmentes nátrium-acetátot tartalmazó ecetsavbar szuszpendálunk, majd ehhez a szuszpenzióhcz cseppenként hozzáadjuk 0,105 mól bróm 60 ml ecetsavval készített oldatát. Az elegyet 60 percen keresztül erőteljesen keverjük, majd 5 liter jeges vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, először híg vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, majd vízzel mossuk, végül kristályosítjuk.
Ily módon eljárva állítottuk elő az alábbi
I. táblázatban felsorolt (la) általános képletű, 3-as helyzetben helyettesített 6-klór-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékokat. A táblázatban feltüntetjük a (Illa) általános képletű közbenső termékeket is.
-6193033
Példa R Op. (ÖC) Átkristályosítás Kitér- Elkülönítése esetén a (Illa) sorszáma oldószere melés általános képletű intermedier (/£) olvadáspontja (°C) és átkristályosító oldószere >
r-4
O
N z-s Zk (0 > «—I > z-k O i—4 O r—I \ i—t
1—4 o i—4 > z—\ r-l z—\ Z“k x—\ z~\
o p 0 t—1 > «—1 > > a a
N CO N O Φ t—4 r—l μ fi
CO Ph ω N Q z~\ α z—\ o o o o
1 0 O 1 0 1 co 1 N rM 1 rH I N 1 CM i—l <4-4 r-l y-i
r-4 i—4 μ r—1 t—1 r~1 o r-4 C0 o r—1 o r-4 CO i—4 CO o O o o
*H i—4 Ph •μ r-4 •H r—1 •Η O P •H P •H o •r-l 0 P 14 P fi
4-J 0» o 4-J φ 4-J rM 4-1 r-l cO 4-4 cO 4J r-l 4-» i—l cO O cO o
Φ g N Φ u Φ Φ Φ ί—1 4-1 Φ U Φ r-l Φ i—l 4J i—l 4-J i—1
a 1 •rl 0 1 a α 0 Φ Φ 0 Φ 0 Φ 0 Φ Φ Φ ίώ
k_Z s»z k-Z k-z G k_Z NZ k-z k_z G K-z g
r>- <f 00 <± r- 00 CM m © 00 m 00
r* Cá CM 00 o r>- m 00 Γ-
1 1 CM CM I CM *- CM | CM
1 m CM 1 kD 1 CM 1 1 1 © 1 m 1 m 1 m 1 m 1 r-
Γ-* σν CM 00 © r^ m 00 Γ-
*— CM CM v— CM x— T— CM CM τ— ▼—
cm mm oo co m
oo m cm ο σ·. no <£> 00 <
σ\ o oo oo
> > > > > > a
i—4 1—4 r-4 r·^ i—l r—l Ti fi
o O o 0 o O •r4 o
CM CM N Μ N N 0 14-4
CO CO co Λ C0 CO cO O
i—l o o O 0 O O e μ
o r—l r-4 r-4 rH i—l r-4 H 0
Cí r—i ί—1 i—l r-4 r-l ί—1 O 1—4
fl) Φ Φ Φ φ Φ Φ 14-4 ,Χ
P. g i—l G G I—f J G G i—l
o 1 o 1 r—4 i o 1 1 1 •r4 t—1 r-4
μ r-l c i-H o i—4 fj r-4 r—l r—l 4-J o o
Λ •rl n) •rl P •rl fl) •-I ·Η •rl Φ P p
O 4-1 4-1 4-1 cO 4J 4-1 4-4 4-1 4-> 0 to CO
N Φ φ Φ 4J Φ Φ Φ Φ Φ •rl 4J 4->
•rl 0 a 0 Φ 0 a 0 0 0 TJ Φ Φ
CM OO kO m © m «— σ\ © m
cr. CM Cb © oc CM m © m © kD ©
I CM I m I I CM I | CM CM CM 1 m I 1 CM
1 m 1 © 1 CT 1 kC 1 1 CM 1 CM 1 © 1 © 1 © 1 © 1
cr. CM cc © OC CM m © © m ©
1— CM r- m T— CM i— C>J CM CM m h— CM
I I I
r-f •rl Z“S i—l
•rl c o 0 •μ
1 r—1 P <u P c P
i—4 •rl Φ M-) 1 •rl •μ Φ
•rl c W-i » t—4 ö a <4-4
P ω l· a •rl CO n) 1
Φ 0 Ό c 1 1 z—\
<4-4 | Ό μ <ü i—4 r—4 i-l
1 z—\ μ <4-4 •rí •μ •μ
I •rl o rQ 1 1 i 4-J 4-J c
i—l X P •rl U~| •Η O Φ Φ 1 o 1 1
•rl ί—1 o •rl no 1 X tí 0 0 i—1 r-4
P •rl 4J 0 1 •μ ο ·μ •μ •μ •μ μ •μ •μ
Φ P Φ tO m (H w a Ti Ti C π) P P
<4-4 Φ 0 1 ·> O <u c Φ Φ Φ
1 <4-1 •rl r*4 m 4-1 •rl r4 | 1 <μ 1 <4-4 M-4
•rl 1 μ •rl 1 Oi μ -η 1 o | 1
X i—l 4J 4J •rl a 4J 4.4 I 1 I a c r-l r-4
o •rl 1 Φ X •r4 1 Φ μ i—l μ Ό •μ •μ •μ
4-1 P m G o ’C lc a Ό •rl Ό μ 0 4-1 4-J
Φ Φ A cO 4-J 1 Λ «Γ-Ι r—l c τ—1 32 co Φ Φ
s 4-1 <r k-z Φ <r <r u r* Φ Λ) 1 >^Z 0 0
Γ 1 1 1 e. * 1 1 14-4 1 m 1 I 1
*d· CM Ph CM CO cm <r CM 1 CN 1 < m
CM r> oo ci
-7193033
15. példa
3-(2- Bróm - fenil) - 6-klór-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
0,1 mól l-hidrazino-4-klór-ftalazin, 0,12 mól trietil-amin és 200 ml dioxán elegyéhez 5 hozzáadjuk 0,12 mól 2-bróm-benzoil-klorid 50 ml dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert ledesztil12 táljuk, a maradékot kismennyiségű vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. így 60%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő vegyületet. Olvadáspont: 203-204°C.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi II. táblázatban felsorolt, (la) általános képletü triazolo- [3,4-a] ftalazin-származékokat.
II. táblázat
Példa sorszáma R Op. (O Kristályosítás oldószere Kiter- melés ·(%)
16. 4-klór-fenil- 166 etanol 74
17. 3,4-dimetil-fenil- 203-204 izopropanol 81
18. 4-fluor-fenil- 174-176 metanol 65
19. 4-klór-5-nitro-fenil- 251-253 metil-cello- szolv 75
20. 3-metoxi-4-(pentil-oxi)-fenil- 150-151 etanol 82
21. 4-ciano-fenil- 251-253 metll-cello- szolv 76
22. 3,4-dimet il-feni1- 235-237 metil-cello- szolv 62
23. 3-trifluormetil-feni1- 194-196 etanol/kloro- form Λ 2
24. 4-acetoxi-fenil- 233-236 etanol/kloroform 78
25. 3-klór-fenil- 199-201 etanol/kloro- form 71
26. példa
- Fenil - 6-(l - pirroli din il - 1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin.
g 6-klór-3-fenil-l,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin, 5 ml pirrolidin, 35 ml etanol és katalitikus mennyiségű kálium-jodid elegyét nyomásálló edénybe öntjük és 8 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kismennyiségű vízzel alaposan kimossuk és etanolból kristályosítjuk. így 82%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő vegyületet. Olvadáspont: 208-209°C.
27-83. példa
A 27. példában leírt módon állítottuk elő az alábbi III. táblázatban felsorolt (I) általános képletü vegyületeket, ahol R2 és R3-H
III. táblázat
Példa sorszáma R Op. (°C) Átkristályosítás oldószere Kiter- melés m
1 2 3 4 5 6
27. fenil- -M(CH,CH, OCH,), 111-112 etil-éter 60
28. fenil- -N-CH, -CH-CH, 165-168 metanol 55
CH, OH
29. fenil- morfolino- 198 etanol 62
30. 4—met— oxi-fe- nil -N-CH. -CH-CH,ÓH, OH 167-168 metanol 57
31, 4-metoxi-fenil -φ-CH, -CH, -CH, -OH CH, 173-175 etanol 78
32. fenil- VII képletü csoport 154-155 metil-cello- szolv 50
33. fenil- -NH, 314-316 metil-cello- szolv- 54
34. fenil- -NHGH, 318-319 metil-cello- szolv 76
-8193033
13 III. táblázat 14 folytatása
1 2 3 4 5 6
35. fenil- -NHCtHc ch3 289-290 metil-cello- szolv 74
36. fenil- -NHCH \ή3 269-270 metil-cello- szolv 54
37. fenil- -NHCHz-fenil- 283-284 metil-cello- szolv 92
38. fenil- -NH-(CHz)3 -CHj 254-255 metil-cel.lo- szolv 75
39. fenil- -NHC(CHj)3 241-244 etanol 72
40 o fenil- -N(CH3)2 177-178 etanol 85
41. fenil- -N(CzHs)t 115-116 etanol 63
42. fenil- piperidino- 198-200 etanol 67
43. fenil- VIII képletű csoport 171-172 etanol 80
44. fenil- IX képletű csoport 227-229 etanol 70
45. /CH, fenil- -N' 114-116 metanol 56
46. 4-met- pirrolidino- oxi-fe- nil 228-229 metil-cello- szolv 93
47. 2-bróm- pirrolidino-fenil t 204-206 etanol/klo- roform 86
48. 4-fenil- pirrolidino-fenil- 253-254 etanol/klo- röform 80
49-. 4-ciano- pirrolidino-fenil- 276-278 etanol/klo- roform 58
50. 4-(acetil- pirrolidino- -amino)- -fenil- 333-335 kloroform 87
51. 4-(diné- pirrolidino- til-ami- no)-fe- nil- 233-235 etanol 89
52. 3,4-dime- pirrolidino- til-fe- nil- 184-186 etanol 90
53. 3,4-di- pirrolidino- metoxi- -fenil- . 229-231 etanol 87
54. 3-met- pirrolidino- oxi-4- 176-178 etanol 94
~(pentil-oxi)-fenil-
55. 2-klór- , -4-(dimetil-amino)-fenil- pirrolidino- 216-219 etanol 80
56. 3-nitro- -4-klór- pirrolidino- 278-280 etanol/klo- roform 56
-fenil-9193033
III. táblázat folytatása
1 2 3 4 5 6
57. 3-nitro-4-pirrolidino-fenil- pirrolidino- 248-250 etanol/klo- roform 16
58. 2-klór- -4-(di- metil- -amino)- -5-bróm- -fenil- pirrolidino- 226-227 etanol 78
59. 2,4,5-trimetoxi-fe- nil- pirrolidino- 217-218 etanol 78
60. 2,4,5-trietoxi-fenil- pirrolidino- 220-222 etanol 77
61. 2-etoxi- -3,5-di- bróm-fenil- pirrolidino- 194-196 etanol /kloroform 88
62. 3,4-dimetoxi5-bróm-fenil pirrolidino- 229-231 etanol/klo- roform 57
63. 4-fluor-fenil- pirrolidino- 222-225 etanol/kloroform 90
64. 3-trifluormetil-fenil- pirrolidino- 217-219 etanol/klo- roform 87
65. metil- pirrolidino- 208-209 metanol 84
66. 4-metoxi- -fenil- -N(CH2CHj 0CH3\ 100-101 etil-éter/pet- roleum-éter - 75
67. 4-metoxif enil -NHCH^CHj-fenil -NCH2CHj-fenil 275-277 etanol/klo- roform 88
68o 4-metoxi-fenil- 146-148 metanol 50
69, 4-metoxi- -fenil- Jj - (3,4-dimetóxi-feni1)-etil-amino- 257-259 etanol-klo- roform 88
70. 4-metoxi- -fenil- N-metil-N-[j}-(3,4-dimet· oxi-fenil)-etil -amino- - 158-159 metanol 67
71. 4-metoxi-fenil- 4-(etoxi-karbonil)~ -piperidino- 225-227 etanol/kloroform 88
72. fenil- 3,5-dimetil-piperidino- 197-199 metanol 85
73. 4-hidroxi· fenil- pirrolidino- 345-348 dimetilforma- mid 91
74. 4-amino-fe- pirrolidinonil- 308-310 etanol/klo- roform 75
75. 4-(amino- pirrolidino- -karbonil)- 305-307 etanol/kloroforra 84
-fenil10
-10193033
III. táblázat fo lytatása
1 2 3 4 5 6
76. 4-karboxi- pirrolidino- >340 metil-cello- 37
-fenil- COOH szolv
77. 4-metoxi- -N-CH, 205-208 metanol 45
-fenil- I ^CH,-fenil
ch3 1
78. 4-metoxi- 3-hidroxi-pirrolidino- 271-273 etanol/klo- 88
-fenil- roform
79. 2-metil- -N(CHj CHt0CHa)t etil-acetát 71
-fenil-
80. 4-klór- -NÍCHjCHjOCHg \ 133-135 etil-acetát 77
-fenil-
81. 3-klór- -k(CHí_CH10CHj)2 126-127 etil-acetát 78
-fenil- *
82. 3-metil- -N(CHtCHtOCHj )4 104-105 etil-acetát 78
-fenil-
83. 4-metil- -M(CHjGHj 0CH3\ 122-124 etil-acetát 80
-fenil-
84. példa 0,012 mól nátrium-etilát 50 ml dimetil-for
6-Etoxi-3-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
2,7 g nátrium-etilát 45 ml abszolút etanollal készített oldatához hozzáadunk 9,9 g 6-klór-3-fenil-triazolo [3,4-a] ftalazint. A reakcióelegyet nyomásálló edényben 100°C-ra melegítjük, 8 óra múlva a reakcíóelegyet lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot kismennyiségü vízzel óvatosan megmossuk, majd izopropanolból kristályosítjuk. így 7 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 172-173°C.
85. példa
- (3 - Bróm - íenil)-6-etoxi-l,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
IV.
mamiddal készített elegyéhez hozzáadunk 0,01 mól 3 - (2 - bróm - fenil) - 6-klór-triazolo [3,4-a] ftalazint·. A reakcíóelegyet 2 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kismenynyiségű vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. így 68%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő vegyületet. Olvadáspont: !57-158°C.
86-100. példa
A 86. példában leírt módon állítottuk elő az alábbi IV. táblázatban felsorolt, (Ib) általános képletű 6-etoxi-3-szubszti;tuált-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékokat.
táblázat
Példa sorszáma R Op. (‘’C) Átkristályosítás oldószere Kitermelés («
1 2 3 4 5
86. 4-fenil-fenil- 223-224 etanol 65
87. 4-(dimetil-amino)-fenil- 207-210 metanol 73
88. 4-ciano-fenil- 232-234 metanol 50
89. 4-(acetil-amino)-fenil- 306-309 metil-celloszolv 83
90. 3,4-dimetil-fenil- 190-191 metanol 80
91 . 3-nitro-4-klór-fenil- 213-215 metil-celloszóÍv 42
92. 3-metoxi-4-(pentil-oxi)- -fenil- 153-154 metanol 87
93. 3,4-dimetil-fenil- 204-205 metanol 87
94. 2-klór-4-(dimetil-amino-fenil-- 229-230 metanol 64
-1119 f93033
IV. táblázat folytatása
1 2 3 4 5
95. 2,4,5-trimetoxi-feni1- 228-230 etanol 96
96. 2,4,5-tr ietoxi-fen.il- 178-180 metanol 77
97 0 3,5-dihróm-ó-etoxi-fenil- 155-157 metanol 78
98. 3,4-dimetoxi-5-bróm- -fenil- 212-213 metanol 78
99. 2-klór-4-(dimetil-amino) -5-bróm-fenil- 192-194 metanol 70
100. 4—metoxi-fenil- 192-194 etanol 74
A 85. példában leírt módon állítottuk elő a 20 101-103. példában szereplő vegyületeket.
101. példa
- (2- Hidroxi - etoxi) - 3-(4-metoxi-fenil)
-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
Kristályosító oldószer: etanol/ktoroform. Kitermelés: 89%. Olvadáspont: 252-254°C.
102. példa
- (4-Hidroxi - butoxi)-3-(4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
Kristályosító oldószer: etanol/kloroform. Kitermelés: 40%. Olvadáspont: 180-182°C.
103. példa
4-{[3- (4-Metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a]ftalazin-6-il] -oxij-butánsav-etilészter 35
Kristályosító oldószer: etil-acetát/etil-éter.
Kitermelés: 59%. Olvadáspont: 114-117°C.
104. példa
6-(2-Metoxi-etoxi)-3-(4 - metoxi - fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin 40
0,4 g nátrium 80 ml 2 metoxi-etanollal készített oldatához hozzáadunk 4,5 g 6-klór-3- (4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint, és a reakcióelegyet 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel 45 mossuk és metanolból kristályosítjuk. így
2,9 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 174-176°C.
105. példa 50
N - (3-Klór - propil)-N-metil-3-(4-metoxi)
-fenil)-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-6-amin
2,8 g, 30 ml kloroformban feloldott N-(3-hidroxi-propil) - N-metil-3- (4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-6-aminhoz (ame- 55 lyet a 31. példában állítottunk elő) hozzáadunk néhány csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 1,1 ml tionil-kloridot 5 ml kloroformban.
Az elegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot felvesszük hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban. A címben szereplő vegyületet szűréssel összegyűjtjük és etanolból kristályosítjuk. Kitermelés:
85%. Olvadáspont: 113-115°C. 6S
106. példa
4-[N-[3-(4-Metoxi-fenil) - 1,2,4 - triazolo [3,4-a] italazin-6-il] -N-metil-amino)-butiro-nit al
2,5 g, 105. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml etanolban és hozzáadunk 0,4 g kálium-jodidot és 0,75 g kálium-cianidot. Az elegye: körülbelül 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután forrón leszűrjük, és a szűi letet szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kétszer, 25-25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely a címben szereplő vegyület, metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 70%. Olvadáspont: 117-119°C.
107. példa
4-{N - [3-(4 -Metoxi - fenil) - 1,2,4 - triazolo [3,4-a] ftalazin-6-il] -N-metil-amino}-butánsav-etilészter
3,8 g, előző példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml etanolban. A hideg, alkoholos oldatot száraz sósavgázzal telítjük. Az elegyet körülbelül 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillá'juk. A maradékot hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük és leszűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etil-éterben kristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk. Kitermelés: 57%. Olvadáspont: 103-105°C.
108. példa
6-Etiltio-3-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin g 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidridet 50 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és 10 percen át keverjük. Ezután lassan hozzáadjuk 1,5 ml etán-tiol 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített cldatát és a keletkező elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Végül hozzáadunk 5,9 g 6 klór - 3 - fenil - 1,2,4 - triazolo [3,4-a] ftalazint, és a reakcióelegyet 5 órán át 50cC on melegítjük. Ezután az oldószert vákuuraí-i n ledesztiUáljuk, a maradékot vízzel
-12193033 többször mossuk és izopropanolból kristályosítjuk. így 4,7 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 190-191°C.
109. példa
3-Fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-6-tiol
A reakciót lényegében az előző példában leírt módon végezzük, azonban az etán-tiolt fölöslegben (7 ml) alkalmazzuk. Olvadáspont: 203-204°C (izopropanolból való átkristályosítás után).
112. példa
- (Etil-szulfinil) - 3-fenil-1,2,4 - triazolo [3,4-a] ftalazin
4,6 g, 108. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 3,1 g m-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyet öt órán át szobahőmérsékleten keverjük. Azután az elegyet először híg nátrium-metabiszulfit-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket etanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. így 3,7 g, címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 147-149°C.
113. példa
- (Etil - szulfonil) - 3-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
4,6 g, 108. példa szerinti vegyület 65 ml jégecettel készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,7 ml 36%-os hidrogén-peroxidot, és a reakcióelegyet 94 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 200 ml hideg vízzel felhígítjuk, a szilárd anyagot szűréssel, kinyerjük és izopropanolból kristályosítjuk. így 4,3 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 187-189°C.
114. példa
6-Fenil-l,2,4-triazolo [3,4-a] fta 1 azin-3-tiol és
6-fenil-N-(2-propenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-amin g l-hidrazino-4-fenil-ftalazin 200 ml vízmentes metanollal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 16,9 g 2-propenil-izotiocianátot.
Az elegyet körülbelül egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyag 49 g-ját (olvadáspont: 150-170°C) 750 ml jégecetben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót körülbelül 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött elegyet leszűrve 14,8 g 6-fenil-1,2,4-triazolo (3,4-a] ftalazin-3.-tiolt nyerünk ki. Olvadáspont: 301-303°C (etanol és kloroform elegyéből végzett kristályosítás után). A leszűrt ecetsavas oldatot ezután szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, megszárítjuk, metilén-kloridban feloldjuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alaposan kimossuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és, a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 16,2 g 6-fenil-N-(2-propenil- F,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-amint kapunk. Olvadáspont: 175-176°C.
115. példa
8-Klór-6-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin 30 g 6-klór-4-fenil-1 -hidrazino-ftalazin és
200 ml trietil-orto-formiát elegyét 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a trietil-orto-formiát fölöslegét lepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. így 26 g címben szereplő vegyületet kapunk.·Olvadáspont: 189-190°C.
116. példa
8-Klór-3-metiI-6-fenil-l,2,4-triazolo [3,4-a j ftalazin g 1,6-diklór-4-fenil-ftalazin, 4,4-g acetilhidrazin és 100 ml butanol elegyét 25 órán át orraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kismenyuyiségű vízzel óvatosan mossuk és etanolból kristályosítjuk. így 6 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 236-238°C.
117. példa
6-Fenil-l ,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-tiol
32,2 g 4-fenil-l-hidrazino-ftalazin 400 ml etanollal készített szuszpenziójához 50 ml i5%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot és
16,4 ml szén-diszulfidot adunk, az elegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 1000 ml 1%-os forró nátrium-hidroxid-oldatban, az oldatot leszűrjük és ecetsav hozzáadásával megsavanyítjuk. A címben szereplő vegyületet szűréssel elkülönítjük és etanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. így
35,8 g tiszta vegyületet kapunk, olvadáspont: 301-303°C.
118-119. példa
A 117. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(4-metoxi-fenil)-l-hidrazino-ftalazinból a 6- (4-metoxi-feniI) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-tiolt, kitermelés: 93%, olvadáspont: 314-317°C (etanol és kloroform elegyéből való kristályosítás után);
6-klór-4-fenil-l-hidrazino-ftaIazinból a 8-klór-6-fenil-l,2,4-triazolo [3,4-a] ftglazin-3-tiolt, kitermelés: 88%, olvadáspont: 328-330°C (etanol és kloroform elegyéből való kristályosítás után).
120. példa
3-Klór-6-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin g 6-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-tiolt, 200 ml kloroform és víz 0-5°C-ra hűtött elegyén 3 órán keresztül mérsékelt klórgázáramot buborékoltatunk át. Ezután az elegy hőmérsékletét hagyjuk 20°C-ra emelkedni, majd a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metil-celloszolvból kristályosítva 7,8 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 229-23Ó°C.
121. példa
3,8-Diklór-6-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
A 120 példa szerinti módon járunk el, azonban 8-klór-6-fenil-l,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-tiolból indulunk ki. Kitermelés: 55%. 0113
-13193033 vadáspont: 230-233°C (metil-celloszolvból végzett kristályosítás után).
122. példa
-Fenil -3-(1- pirrolidinil) - 1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
4.5 g 3 - ki ór-6-f eni 1 -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin, 6 ml pirrolidin és 40 ml etanol elegyét acélhengerbe öntjük, és 8 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A maradékot/ízzel mossuk és etanolból kristályosítjuk. így 3,5 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 245-247°C.
123. példa
8-Klór-6-fenil-3- (1 -pirrolidinil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
Az előző példában leírt módon járunk el, azonban 3-klór-6-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin helyett 3,8-diklór-6-fenil-l,2,4-triazolo]3,4-a] ítalazint alkalmazunk. Kitermelés: 82%. Olvadáspont: 245-248°C (etanol és kloroform elegyéből végzett kristályosítás után).
124. példa.
8-Klór-6-fenil-3- [N- (2-hidroxi-propil) -N-metil-amino] -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
A 122.példában leírt módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 3,8-diklór-6-fenil- 1,2,4-triazolo- [3,4-a] ftalazint és N-(2-hidroxi -propil)-N-metil-amint használunk. Kitermelés: 73%. Olvadáspont: 236-238°C (etanol és kloroform elegyéből végzett kristályosítás után). o
125. példa
8-KIór-3-etoxi-6-fenil-l,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
Acélbombacsőbe bemérünk 5 g 3,8-dikiór- 6 - fenil - 1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint, 1,3 g nátrium-etilátot és 40 ml abszolút etanolt és 8 órán át 100°C-on melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel trituráljuk, leszűrjük és jtanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. így 3,3 g, címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 226-228°C.
126. példa
- Klór-3-izopropil-6-fenil - 1,2,4 - triazolo [3,4-a] ftalazin
6.5 g 6-klór-l-hidrazino-4-fenil-ftalazin,
2,5 g trietil-amin és 70 ml vízmentes dioxán elegyéhez hozzáadunk 2,8 g izobutiroil-klorídot. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot kismennyiségű vízzel óvatosan mossuk és etanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. így 6,1 g, címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 214-216°C.
127-128. példa
A 126 példa szerinti módon járunk el, azonban izobutiroil-klorid helyett 3-klór-benzoil-kloridot, illetve oxálsav-monoetilészter-monokloridot alkalmazunk, így 8-klór-3-(3-klórrienil) -6-fenil- 1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint (kitermelés: 82%, olvadáspont: 227-230ώΟ [eta14 nol és klorotorm elegyéből végzett kristályosa tás után]), illetve 3-karbetoxi-8-klór-6-fenil1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint (kitermelés:77% olvadáspont: 266-268°C [etanol és klóro form elegyéből végzett kristályosítás után]) kapunk.
127. példa
6- (4-Metoxi-íenil) -3- (metil-tio) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
0,9 g kálium-hidroxid 32 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 4,2 g 6-(4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-tiolt, és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután lassan hozzácsöpőgtetünk
2,1 g metil-jodidot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük. Ezt követően 100 ml vízzel felhígítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük és etanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. így 4,1 g, címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 218-220°C.
128. példa
3- (Metil-tio) -6-fenil-l ,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
Az előző példában leírt módon járunk el, azonban 6- (4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-3-tiol helyett 6-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint alkalmazzunk. Olvadáspont: 220-221°C (kloroform és metanol elegyébő! végzett kristályosítás után).
129. példa
6- (4-Metoxi-fenil) -3- (metil-szulíinil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin g6 - (4 - metoxi-lenil)-3-(metil-tio)-1,2,4 -triazolo [3,4-a] ftalazin 120 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,2 g 3-klór-perbenzoesavat, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot először nátrium-metabiszulfittal, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 4 g, címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 20i-203°C.
130. példa
- (Metil - szulfinil - 6-fenil-1,2,4-triazolo [3,4-a]ftalazin
Az előző példában leírt módon járunk ei, azonban 6-(4-metoxi-fenil)-3-(metil-tio)-1,2,4triazolo [3,4-a] ftalazin helyett 6-fenil-3-(metil-tio) -1,2,4-triazolo- [3,4-a] ftalazint alkal mázunk. Olvadáspont: 215-217°C (metil-celloszolvból végzett kristályosítás után).
131. példa
6- (4-Metoxi-íenil) -3- (1 -pirrolidinil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin
3,5 g 6 - (4 - rnetoxi - fenil)-3-(metil-szulfi nil)-1,2,4-triazolo[3,4-a] ftalazin és 30 ml pirrolidin elegyét acél bombacsőben 16 órán át 120-140°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük és az amin fölöslegét lepároljuk. A maradékot kismennyiségu vízzel óvatosan mossuk és 70%-os etanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 45%. Olvadáspont: 196-198°C
-14193033
132. példa
4-( [3- (4-Metoxi-fenil)-1,2,4-triazolo [3,4-a ] ftalazin-6-il] -oxi)-butánsav-etilészter előállítása más módon
2,9 g 6-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint vízmentes N,N-dimetil-formaldehidben szuszpendálunk és részletekben hozzáadunk 0,5 g 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenziót. Ezután erőteljes keverés közben 2 g 4-klór-butánsav-etilésztert adunk az elegyhez, majd az elegyet keverés közben, fokozatosan 60-70°C-ra melegítjük és körülbelül 14 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a lehűlt elegyet 400 ml vízbe öntjük. Az elválasztott, vízben oldhatatlan szilárd anyagot metilén-kloridban feloldjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a kapott szilárd anyagot etil-acetát és etil-éter elegyéből kristályosítjuk. így a címben szereplő vegyűletet kapjuk. Kitermelés: 59%. Olvadáspont: 114-117°C.
133. példa
4-{{N-Metil-N-{2— [3- (4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo- [3,4-a] ftalazin-6-il—oxi] -etií]-amino]j-butánsav-etilészter-citrát
3,2 g 4 - [N-metil-N- (2-hidroxi - etil) - amino)-butánsav-etilésztert 40 ml N.N - dime til—íormamidban feloldunk és részletekben hozzáadunk 0,8 g 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenziót. A reakcióelegyet körülbelül 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 6-klór-3- (4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint. Az elegyet körülbelül 5 órán át 60-70°C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot, amely a címben szereplő vegyületnek megfelelő bázis, vízben felvesszük, kloroformmal extraháljuk, oszlopkromatografálás segítségével tovább tisztítjuk, majd kis fölöslegben levő citromsav beadagolásával elkülönítjük a citrátsót. Kitermelés: 15%. Olvadáspont: 142-145°C (metanolból végzett kristályosítás után).
134. példa
3- [3- (4-Metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a]ftalazin-6-il—oxi]-2-pirrolidinon
9,8 g 6-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazint 100 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és hozzáadunk
1.7 g 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenziót. Az elegyet 50-60°C-ra melegítjük és körülbelül 2 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet részletekben összekeverjük 5,5 g 3-bróm-2-pirrolidonnal (ezt a vegyűletet a Körte, F. és Wanholf, H. által a Bér., 97., 1976. /1964./ irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő). Ezután a keverést körülbelül 5 órán át folytatjuk, miközben az elegy hőmérsékletét 70°C körüli értéken tartjuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és 800 ml vízbe öntjük. A maradékot szűréssel összegyűjtjük, majd etanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 82%. Olvadáspont: 290-293°C.
135. példa
4-Amino-2- [3- (4-metoxi-fenil) -1,2,4-t riazolo- [3,4-a] ftalazin-6-il—oxi] -butánsav-hidroklorid g, az előző példa szerinti vegyűletet körülbelül 8 órán át forraljuk tömény sósavban. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot etanol és etil-éter elegyéből kristályosítjuk. így a címben szereplő vegyűletet kapjuk. K termelés: 78%. Olvadáspont: 205-208°C.
136. példa
4-Amino-2-{ [3-(4-metoxi - fenil - 1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin-6-i 1] -oxi] -butánsav - etileszter-hidroklorid.
Az előző példa szerinti vegyűletet 250 mt, hideg, sósavval telített alkoholos oldathoz adjuk, és az elegyet körülbelül 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az illó alkotórészeket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etanol és etil-éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 81%. Olvadáspont: 208-210°C.
Az előző példákban leírt módon állítjuk elő azt az (X) általános képletű vegyűletet, amely nek a képletében Rj az alábbi csoportot jelenti.
-NH-CH2CH2CH2-COOC2H5
A kiindulási anyagok előállítása
Az 1-24., 112., 115. és 116. példában kiindulási anyagként alkalmazott 4-klór-l-hidrazino-f talazin, l-hidrazino-4-fenil-ftalazin és az 1 -hidrazino-4- (4-metoxi-fenil) -f talazin a Helv. Chím. Acta, 34., 195. (1951.) irodalmi helyen ismertetett vegyület, ezeket az ott leírt nődön állítjuk elő.
A 117., 124., 125. és 126. példában kiindulási anyagként alkalmazott 6-klór-4-fenil-1 -hidrazino-ftalazint az alábbi módon állítjuk elő:
272 g 2-benzoil-4-klór-benzoesavat 800 ml forró etanolban feloldunk, és az így kapott oldathoz hozzáadunk 69 ml hidí azin-hidrátot. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük. A kiváló, 204 g súlyú kristályos szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük (olvadáspontja 267-269°C). 200 g így kapott termék és 600 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét egy órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd óvatosan 5 liter jég-vizelegybe öntjük. Az adagolás folyamán a vízbe folyamatosan tömény ammónium-hidroxidot csöpögtetünk, hogy az oldat pH-ját 7 és 8 között ‘ártsuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd leszűrjük. \z így elválasztott szilárd anyagot vízzel mossuk és etanolból kristályosítjuk. így 206 g l,6-diklór-4-fenil-ftalazin közbenső terméket kapunk; olvadáspont: 189-191°C.
800 ml etanol és 400 ml hidrazin-hidrát elegyét 50-60°C-ra melegítjük és gyorsan hozzáadunk 210 g fenti módon előállított közbenső terméket. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 190 g címben szereplő vegyület kristályosodik ki. Olvadáspont: 185-187°C.
6-Hidíoxi-3- (4-metoxi-fenil) -1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazin előállítása:
-1528
0,5 mól 6-klór-3-(4-metoxi-fenil)-l,2,4-triazolo-[3,4-a] ftalazint és megömlesztett vízmentes nátrium-acetátot körülbelül egy órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt ecetsavban. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, szűréssel összegyűjtjük, majd etanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk. Kitermelés: 85%. Olvadáspont: 307-309°C.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai hatásait úgy határoztuk meg, hogy először benzodiazepin-receptort megkötő tesztnek vetettük alá őket in vitro. Ezt a tesztet a Möhler H. és Okada T. által a Life Sciences, 20. kötet, 2101-2110. (1977.) irodalmi helyen leírt módon végeztük, mennyiségileg meghatároztuk a vegyületek 3H-diazepam-receptor iránti affinitását, oly módon, hogy megmértük, hogy a vizsgálandó vegyületek milyen mértékben gátolják a 3H-diazepamnak a patkányagy membránjaihoz való kötődését. Az alábbi V. táblázatban felsoroljuk néhány, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület ilyen tesztben mutatott eredményeit.
Ebben a táblázatban a gátlást a Kz inhibitor-állandóval fejezzük ki,
Ki—IC50/(l+C/K ), a képletben IC50 a vizsgált anyagnak a specifikus 3H-diazepam-kötés 50%-ának kiszorításához szükséges koncentrációja,
C a 3H-diazepam-koncentráció és
Kp a 3H-diazepam-receptorával szembeni affinitási állandója (3,4T09M).
A receptor iránt nagy affinitást mutató vegyületek alacsony koncentrációban kiszorítják a 3H-diazepamot (alacsony IC50-érték), ezért alacsony Kz -értékek jellemzik őket. A jobb öszszehasonlítás kedvéért a táblázatban megadjuk néhány ismert benzodiazepin-származék Ki-értékét is.
V. táblázat
Vegyület előállítási példájának sorszáma K,·
1 2
26. 1,6· w*
27. 2,8· 10‘8
29. 1,8· 1 cr3
30. 1,7 10_s
31 . 9.68 • w'0
34. 4,6 · 10'®
35. 4,8 · 10'ff
40. 2,1 , • 10'*
41 . 5,7 10'8
42., 1,6 - 10-«
43. 5,7 · 10'®
44. 3,2. 10'8
45. 1,4 • 10’®
V, táblázat folytatása
1 2
46. 3,9- 10'9
50. 4,0 · 10'a
63. 2,0 - 10’*
66. 2,7 · 10'9
71. 1,5 · 10»
72. 2,1· 10'7
73. 1,7 10'a
74. 2,9 · 10'®
78. 2,7 · 10'9
84. 7,8, 10'9
100. 2,9- 10'9
102. 4,27'10''°
103. 8,06·10”°
104. 0,9 · 10’9
106. 5,65· 10''°
107. 5,24-10-10
111. 6,0 ·10®
Diazepam 1,89' W9
Oxazepam 5,2 · 10 9
Fluorazepam 8,58-10-3
Néhány, a fenti táblázatban szereplő vegyületet in vivő is megvizsgáltunk olyan farmakológiai tesztekben, amelyekből arra lehet következtetni, hogy a vegyületek emberen anxiolitikus hatást mutatnak. A szorongás-ellenes hatás meghatározására szolgáló klasszikus farmakológiai teszt a feltételes elkerülés-teszt és egéren az anti-pentilén-tetrazol-teszt. A feltételes elkerülés-tesztet a Cook és Weidley által az Αππ. Ν. Y. Acad. Sci., 1957., 66., 470. irodalmi helyen leírt és Maffii által módosított módszerrel (J. Pharm. and Pharmacol., 1959., 11., 129-139.) végeztük. Egy patkányt olyan rácsos padozattal ellátott kamrába helyeztünk, amelyen át elektromos sokkot lehetett adni. Ezt a kamrát egy jelzőcsengővel és egy elektromosan szigetelt farúddal is felszereltük, a farúd a kísérleti kamra felső oldatáról függött le.
Az állat hamar megtanulja, hogy elkerüli í sokkot, ha felmászik a rúdra (feltétlen reflex, (J.R.) és ha a jelzőcsengő hangjára mászik fel ; rúdra (feltételes elkerülési reflex, CR). A kísérletet továbbfolytatva a patkány már a jelzőcsengő megszólalása előtt felmászik a rúdra; amikor ez q reflex állandóvá válik, úgy tekintjük, hogy a patkány kifejlesztett egy másodlagos feltételes reflexet, CR2).
Ezeknek a hosszú időn át tanított állatoknak adtuk be ezután a vizsgálandó anyagot, és meghatároztuk a feltételes reflexet megszünte*ő (dekondícionáló) hatást. A kísérletekhez 200—450 g súlyú, Wistar törzshöz tartozó hím patkányokat használtunk, és azt tapasztaltuk, hogy a másodlagos feltételes reflexet hatásosan meggátolták a 20., 30., 44., 53., 66., 71.,
72., 92., 94., 104. és Ili. példa szerinti vegyű-16193033 letek LD50-értékei körülbelül 1/30-1/10 részének megfelelő, intraperitoneálisan beadott adagok, anélkül, hogy befolyásolták volna az elsődleges feltételes és feltétlen reflexet.
Ezenkívül néhány, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület esetében egereken elvégeztük az anti-pentilén-tetrazpl-tesztet is.
A kísérleteket lényegében a Berger által a J. Pharm. Exptl. Ther., 104., 468. (1952.) irodai- 10 mi helyen leírt módon valósítottuk meg. 10-10 egérből álló csoportnak szubkután beadtuk a pentilén-tetrazol halálos adagját (140 mg/kg) majd 30 perc múlva a potenciálisan görcsoldó hatású vegyület meghatározott adagját. A csoportok egyike, azaz a kontroll csoport nem kapott görcsoldót, csak görcsokozó szert. Mint5 hogy a kontroll csoportba tartozó állatok 30 percen belül elpusztultak, a vizsgált vegyületek hatékonyságát minden vizsgált adag esetében úgy adtuk meg, mint a pentilén-tetrazol beadása után két órával még életbe levő állatok számának és a csoportba tartozó összes állat (10) számának a hányadosát.
Á kísérletek eredményeit az alábbi VI. táblázatban adjuk meg.
VI. táblázat
Vegyület elő- LDso Adag Túlélő/ke-
állítási pél- (mg/kg i.p.) (mg/kg i.p.) zelt
dájának sor-
száma
30. >300 10 6/10
20 9/10
66. >300 5 4/10
10 8/10
104.. ~500 15 3/10
25 8/10
A fenti eredmények alapján a találmány magában foglalja az olyan gyógyászati készítményeknek, különösen szorongás ellenes hatású készítményeknek az előállítási eljárását is, 35 amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazzák.
A gyógyászati készítmények az új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy 4Q folyékony gyógyászati segédanyagokkal együtt tartalmazzák, és enterálisan vagy parenterálisan adhatók be. Az olyan segédanyagok a megfelelők, amelyek nem lépnek reakcióba az új vegyületekkel, ilyen például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, tál- 4® kum, növényi olajok, benzilalkoholok, poli-alkilén-glikolok vagy más ismert gyógyászati segédanyagok. A készítményeket különböző módokon adagolhatjuk, bár az orális beadási 50 mód az előnyös, beadhatjuk őket intramuszkulárisan vagy intravénásán is. Orális beadás céljára a hatóanyagokból például tablettákat, diszpergálható porokat, kapszulákat, szemcséket, szirupokat, elixireket és oldatokat készít- gg hetünk. Intravénás vagy intramuszkuláris beadáshoz a hatóanyagokat injektálható adagolási egységekké alakíthatjuk.
A gyógyászati készítményeket az irodalomból ismert módokon készítjük el. Ha a készítményeket szorongás-ellenes szerként alkalmazzuk, a hatóanyag dózisa számos tényezőtől függ, például attól, hogy a hatóanyagok kpzül melyiket használjuk, függ ezenkívül a beadás módjától és az alkalmazott kezelés típusától, Jó eredményeket kapunk azonban, ha 65 a hatóanyagokat naponta körülbelül 0,1 - körülbelül 2,0 g adagban adjuk be, előnyösen több részletekben. Belátható azonban, hogy a kezelendő beteg egyéni állapotától függően a megadott felső határnál nagyobb adagot is beadhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények körülbelül 25 - körülbelül 250 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A (I) általános képletű hatóanyagokból például az alábbi összetételű készítményeket állíthatjuk elő.
Kapszula:
3- (4-metoxi-fenil) -6- [bisz (2-metoxi-etil)-amino] -1,2,4-triazolo
[3,4-a] ftalazin 200 mg
szacharóz 35 mg
poli-vinil-pirrolidon 5 mg
nátrium-dioktil-szutfoszukcinát 1,8 mg
magnézium-sztearát 10 mg
gabonakeményítő ad 300 mg
Tabletta:
6- (2-metoxi-etoxi) -3- (4-metoxi-fenil)-l,2,4-triazolo [3,4-a] fta-
lazin 150 mg
szacharóz 30 mg
poli-vinil-pirrolidon 5 mg
nátrium-dioktil-szulfoszukcinát 1,4 mg
magnézium-sztearát 8 mg
gabonakeményítő ad 250 mg
-17193033

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű s-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékok előállítására — a képletben
    R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, acetoxicsoport, klór-, fluor-, bróm-, jódatomok, fenil-, hidroxil-, amino-, d>( 1-4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, pirrolidino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxil- vagy karbamoilcsoportok lehetnek, karb-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, klóratom, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-,
  2. 2-4 szénatomos alkenilamino- vagy
    R<
    -N<^ általános képletű csoport, ahol ^R5
    R4 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport, másika hidroxi-(1 -4 szénatomos)alkilcsoport vagy
    R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal pirrolidinocsoportot alkot vagy
    R jelentése -ORe általános képletű csoport, ahol R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
    R, halogénatomot, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-,
    1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-, egy
    1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy r7
    -N^^ általános képletű csoportot jelent, r8 ahol
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-,vagy di (1-4 szénatomos) alkoxi-fenil-csoporttal vagy egy fenilcsoporttal és egy -COOH csoporttal lehet helyettesítve, vagy
    R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal olyan azetidino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoportot alkot, amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve vagy
    -ORg általános képletű csoportot jelent, ahol
    Rs 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy hidroxil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-M-karbalk18 oxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NH2 és egy -COORl0-csoporttal (ahol R,o hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) lehet helyettesítve, vagy egy- adott esetben oxocsoporttal helyettesített - pirrolidinilcsoportot képvisel,
    Rzjelentése hidrogénatom és
    R3 jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, azzal a Teltétel lel, hogy ha R2 és R3 egyidejűleg hidrogénatomot és Rí klóratomot jelent, R jelentése hidrogénatomtól, metil-, fenil- vagy 4-nitro-fenil-csoporttól eltérő, és ha R2 és R3 hidrogénatom és R, fenilcsoport, R hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő, és ha R! olyan -OR9 általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 pirrolidinilcsoportöt jelent, a /gyűrű heteroatomja nem kapcsolódhat közvetlenül az oxigénatomhoz és ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, R és R) nem lehet egyidejűleg metil-tio- vagy metil-szulfonil-csoport és ezek savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, R jelentésénél megadott módon helyettesített fenil- vagy karb-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport és R], R2 és R3 a fenti jelentésű, egy (II) általános képletű 1-hidrazino-ftalazin
    -származékot - a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésű - egy R’-t^-X általános képletű sav0 származékkal - ahol R’ a fenti, R jelentésénél megadott és
    X klóratomot vagy -OR* általános képletű csoportot képvisel, ahol R* jelentése metilcsoport, etilcsoport,
    -C-R’ általános képletű csoport vagy O etoxi-karbonil -csoport ciklizálunk vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az a) eljárásnál megadott, egy (II) általános képletű 1 - hidrazino - ftalazin - származékot - ahol R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti- egy R’-CHO általános képletű aldehiddel - ahol R’ az a) eljárásnál megadott jelentésű - reagáltatunk és a keletkező (III) általános képletű hidrazont - ahol R,, R2 R3 és R’ a fenti jelentésű - oxidálószerrel ciklizáljuk, vagy olyan
    c) /(I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1; R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, R pedig 2-4 szénatomos alkenil-aminocsoportot vagy -SH-csoportot jelent, egy (II) általános képletö-hidrazino-ftalazin-szán·» a-ekeí- ahol R,, R2 es R3 a tárgyi körben
    -18193033 megadott jelentésű - egy 2-4 szénatomos alkenil-ízotiocianáttal ciklizálunk és a 3-alkenilamino- és 3-tiolterméket elválasztjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képlet vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelenté- 5 se az a) eljárásnál megadott, egy (IV) általános képletű 1-klór-ftalazin-származékot ahol Rb R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerintiegy H2N-NH-C-R’ általános képletű hidrazinII 10
    O
    -származékkal - ahol R·’ az a) eljárásnál megadott jelentésű - ciklizálunk vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatom, egy (II) 15 általános képletű 1-hidrazino-ftalazin-származékot - ahol R,,. R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű — trialkil - orto - formiáttal ciklizálunk, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek 20 előállítására, ahol R=SH, egy (II) általános képletű 1 - hidrazino - ftalazin-származékot ahol R|, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű - szén-diszulfiddal ciklizálunk és kívánt esetben a fenti a-f) módszerek vala- 25 melyikével előállított (I) általános képletű s-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékon - amely-nek a képletében
    R hidrogénatomot, merkapto-, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, a fentiekben megadott 39 módon helyettesített fenil-, karb-(l-4 szénmos alkenil)-csoportot jelent - egy vagy több utólagos átalakítást hajtunk végre az alábbiak közül:
    (i) egy (I) általános képletű triazo- 35 lo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R és/vagy R, merkaptocsoportot jelent és R2 és R3 a fenti jelentésű, oxidatív klórozásnak vetünk alá és így 3-klór- vagy 6-klór-származékot állítunk elő, 40 (ii) egy (i) általános képletű triazolo [3,4-a] -ftalazin-származékot, amelynek a képletében R klóratomot jelent és R2 és R3 a fenti jelentésű, egy /R, 45
    H-N<^ általános képletű aminnal vagy
    MeORg általános képletű alkálifém-alkoxiddal reagálhatunk — a képletben 50 R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű és Me alkálifématomot jelent — és így a 3-klór szubsztituenst vagy -ORg általános képletű csoport- 55 \ ra cseréljük, (iii) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] -ftalazin-származékot, amelynek a képletében R és/vagy R, merkaptocsoportot je- 60 lent és R2 és R3 a fenti jelentésű, egy 1-4 szénatomos alkil-jodiddal reagáltatunk és így 3és/vagy 6-alkil-tio-származékot állítunk elő, (iv) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] -ftalazin-származékot, amelynek a képletében R és/vagy R, alkil-tio-csoportot jelent 65 és R2 és R3 a fenti jelentésű, R és/vagy R, csoport helyén alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületté oxidálunk, (v) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] -ftalazin-származékot, amelynek a képletében R, halogénatomot jelent és R, R2 és R3 fe fenti jelentésű, egy 1-4 szénatomos alkán-tiollal vagy egy HN általános
    R, képletű aminnal vagy MeOR9 általános képletű alkálifém-alkoxiddal reagáltatva — a képletekben R7, R8 és Me a fenti jelentésű, R9 adott esetben a tárgyi körben megadott módon helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportót jelent — az R, helyén alkil-tio-, -N<
    ^Rj altalános képletű csoportot vagy -OR9 általános képletű, adott esetben a fenti módon helyettesített alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, (vi) egy (XI) általános képletű 3-klór-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot vagy egy iXII) általános képletű 6-klór - s - triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot — a képletekben R, R]t R2 és R3 a fenti jelentésű — a megfelelő 3-hidroxi-, illetve 6-hidroxi-származékká alakítunk, majd ezt a közbenső terméket egy alkálifém-hidroxiddal,vagy alkáüfémhidriddel majd egy XR, illetve XR, általános képletű vegyülettel reagáltatva az R csoport helyén -ORg általános képletű csoportot és/vagy az R, csoport helyén -OR9 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, (vii) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ítalazin-származékban, amelynek a képletében R2 és R3 a fenti jelentésű és R,
    -N\ általános képletű csoportot jelent, ahol az R7 és R8 csoportnak legalább az egyike hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ezt a csoportot egy halogénbevívő szerrel, előnyösen tionilkloriddal halogén-(l-4 szénatomos allil)-származékká alakítjuk, (viii) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R, R2 és R3 a fenti jelentésű és R,
    -N általános képletű csoport, ahol az R7 és
    R8 csoportoknak legalább az egyike halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, alkálifém-(1-4 szénatomos alkoxid)-dal olyan vegyületté alakítjuk, amelynek a képletében R7 és/vagy R8 egymástól függetlenül alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    -19193033 (ix) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoportot jelent és R,, R'2, és R3 a fenti jelentésű,
    Z4
    Hn^ egy általános képletű aminnal vagy Rs
    MeOR6 általános képletű alkoxiddal az R csoport helyén
    Z4
    -N\ általános képletű csoportot vagy -OR6 Rs általános képletű alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, (x) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékban, amelynek a képletében R, halogén-alkil-amino-csoportot jelent és R, R2 és R3 a fenti jelentésű, az R, csoportot egy alkálifémcianiddal ciano-alkil-amino-csoporttá alakítjuk, (xi) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékban, amelynek a képletében R, ciano-alkil-amino-csoportot jelent és R, R2 és R3 a fenti jelentésű, az R, csoportot alkoholos sósavval alkoxi-karbonil-alkil-amino-csoporttá alakítjuk, (xii) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékban, amelynek a képletében R, klóratomot jelent és R, R2 és R3 a fenti jelentésű, egy alkántiollal az R] csoportot alkiltio- illetve merkapto-csoporttá alakítjuk, s a két terméket elkülönítjük, (xiii) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékban, amelynek a képletében R, olyan -OR9 általános képletű csoportot jelent, ahol R9 2-oxocsoporttal szubsztituált pirrolidinil-3-csoport és R, R2 és R3 a fenti jelentésű, savas hidrolízissel az R, csoportot 3-amino- 1-karboxi-propoxicsoporttá alakítjuk.
    (xiv) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékban, amelynek a képletében R, 3-amino-1-karboxi-propoxicsoportot jelent és R, R2 és R3 a fenti jelentésű, az R, csoportot alkohollal 3-amino-l-(alkoxi-karbonil)-propoxicsoporttá alakítjuk, (xv) egy sóképző csoporttal rendelkező (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 01. 17.)
    2. Eljárás az (I) általános képletű s-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékok előállítására, amelyeknek a képletében
    R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, acetoxicsoport, klór-, fluor-, bróm jódatom, fen·!-, hidroxil-, amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, pirrolidino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxil- vagy karbamoilcsoportok lehetnek, karb-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, klóratom, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkíl-szulfonilvagy
    -Nf általános képletű csoport, ahol \5
    R4 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport, másika hidroxi-(1-4 szénatomos) alkilcsoport vagy
    R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal pirrolidinocsoportot alkot vagy
    R jelentése -OR6 általános képletű csoport, ahol R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
    R, halogénatomot, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-,
    1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-, egy
    1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy /R?
    -Νζ^ általános képletű csoportot jeR8 lent, ahol
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy halogénatommal, hidroxil-,
    1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil- vagy di (1 -4 szénatomos) alkoxi-fenil-csoporttal , vagy egy fenilcsoporttal és egy -COOH csoporttal lehet helyettesítve, vagy
    R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal olyan azetidino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoportot alkot, amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxilvagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve vagy
    -OR9 általános képletű csoportot jelent, ahol
    R9 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    R2 jelentése hidrogénatom és
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyidejűleg hidrogénatomot és R, klóratomot jelent, R jelentése hidrogénatomtól, metil-, fenil- vagy 4-nitro-fenil-csoporttól eltérő, és ha R2 és R3 hidrogénatom és R, fenilcsoport, R hidrogén-20193033 atomtól és metilcsoporttól eltérő, és ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, R és R, nem lehet egyidejűleg metil-tio- vagy metil-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, R jelentésénél megadott módon helyettesített fenil- vagy karb-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport és Rb R2 és R3 a fenti jelentésű, egy II) általános képletű 1-hidrazino-ftalazin-származékot - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésű - egy R’-C-X általános képletű savi o
    származékkal — ahol R’ a fent R jelentésénél megadott és
    X klóratomot vagy -OR* általános képletű csoportot képvisel, ahol R* jelentése metilcsoport, etilcsoport, -C-R’ általános képletű
    I!
    csoport vagy etoxí-karbonil-csoport ciklizálunk vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az a) eljárásnál megadott, egy (II) általános képletű 1-hidrazino-ftalazin-származékot, ahol Rb R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerintiegy R’-CHO általános képletű aldehiddel ahol R’ az a) eljárásnál megadott jelentésű reagáltatunk és a keletkező (III) általános képletű hidrazont - ahol Rb R2, R3 és R’ a fenti jelentésű - oxidálószerrel ciklizáljuk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az a) eljárásnál megadott, egy (IV) általános képletű 1-klór-ftalazin-származékot - ahol Rb R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy H2N-NH-C-R’ általános képletű hidrazin-szárO származékkal - ahol R’ az a) eljárásnál megadott jelentésű - ciklizálunk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatom, egy (II) általános képletű 1-hidrazino-ftalazin-származékot - ahol R,, R^ és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű - trialkil-orto-formiáttal ciklizálunk, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R=SH, egy (II) általános képletű 1-hidra‘zino-ftalazin-származékot — ahol Rb R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű - szén-diszulfiddal ciklizálunk és kívánt esetben a fenti a-e) módszerek valamelyikével előállított (I) általános képletű s-triazolo [3,4-a] ftalazinszármazékon - amelynek a képletében
    R hidrogénatomot, merkapto-, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, a fentiekben megadott módon helyettesített fenil-, karb-(l-4 szénatomos alkoxi) - vagy-NH-(2-4 szénatomos alkenil) csoportot jelent - egy vagy több urólagos átalakítást hajtunk végre az alábbiak közül:
    (i) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R és/vagy R, merkaptocsoportot jelent és R2 és R3 a fenti jelentésű, oxidatív klórozásnak vetünk alá és így 3-klór- vagy 6-klór-származékot állítunk elő, (ii) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R klóratomot jelent és R2 és R3 a fenti jelentésű, egy
    H-N általános képletű aminnal vagy MeOR6 általános képletű alkálifém-alkoxiddal reagáltatunk - a képletben R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű és Me alkálifématomot jelent - és így a 3-klór szubsztituenst
    -N\ vagy -ORe általános képletű csoportra r5 cseréljük, (iii) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R és/vagy R, merkaptocsoportot jelent és R2 és R3 a fenti jelentésű, egy 1-4 szénatomos alkil-jodiddal reagáltatunk és így 3és/vagy 6-alkil-tio-származékot állítunk elő, (iv) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R és/vagy R, alkil-tio-csoportot jelent és R2 és R3 a fenti jelentésű, R és/vagy R, csoport helyén alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfoni 1-csoportot tartalmazó vegyületté oxidálunk, (v) egy (I) általános képletű triazolo [3,4-a] ftalazin-származékot, amelynek a képletében R, halogénatomot jelent és R, R2 és R3 a fenti jelentésű, egy 1-4 szénatomos alkán/R?
    -tiollal vagy egy ΗΝ» általános képletű aminnal vagy MeOR9 általános képletű alkálifém-alkoxiddal reagáltatva - a képletben R7, Rg és Me a fenti jelentésű, R9 adott esetben a tárgyi körben megadott módon helyettesített
    1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - az R! hehelyén alkil-tio-, -N\ általános képletű csor8 portot vagy -OR9 általános képletű, adott esetben a fenti módon helyettesített alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 01. 18.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek a képletében
    -21193033
    R fenilcsoportot vagy az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenilcsoportot jelent,
    R7 általános képletű heR, amino- vagy
    R8 lyettesített aminocsoportot vagy -OR9 általános képletű alkoxicsoportot képvisel, ahol R7, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott jelentésű és
    R2 jelentése hidrogénatom és
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R, olyan -OR9 általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 a fentiekben definiált pirrolidinilcsoportot jelenti, a gyűrű-nitrogén-atom nem kapcsolódhat közvetlenül az oxigénatomhoz, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. 01. 17.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 3-(4-metoxi-fenil)-6- [bisz(2-metoxi-etil)-aminoj-l,2,4-triazolo[3,4-a] ftalazin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 01. 18.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen szorongásellenes készítmények előállí5 tására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárások valamelyikével előállított (I) általános képletű s-triazolo [3,4-a] ftalazin-származékokat - a képletben R, R,, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy
  6. 10 azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit, a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó- és/vagy más segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1983. 01. 17.)
  7. 15 6. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen szorongásellenes készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárások valamelyikével előállított (I) általános képletű s-triazolo [3,4-a] ftala20 zin-származékokat - a képletben R, R,, R2 és R3 a 2. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó- és/vagy más segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége:
HU83141A 1982-01-18 1983-01-17 Process for preparing new 6-substituted s-triazolo /3,4-a/ phthalazine derivatives HU193033B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8201273 1982-01-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193033B true HU193033B (en) 1987-08-28

Family

ID=10527683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83141A HU193033B (en) 1982-01-18 1983-01-17 Process for preparing new 6-substituted s-triazolo /3,4-a/ phthalazine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4788186A (hu)
EP (1) EP0085840B1 (hu)
JP (1) JPS58124786A (hu)
KR (1) KR890000184B1 (hu)
AT (1) ATE22562T1 (hu)
AU (1) AU564026B2 (hu)
CA (1) CA1214168A (hu)
DE (1) DE3366494D1 (hu)
DK (1) DK163145C (hu)
ES (1) ES531458A0 (hu)
FI (1) FI81350C (hu)
GR (1) GR78442B (hu)
HU (1) HU193033B (hu)
IE (1) IE55032B1 (hu)
IL (1) IL67697A (hu)
NO (1) NO161674C (hu)
NZ (1) NZ203021A (hu)
PH (1) PH21834A (hu)
PT (1) PT76107A (hu)
ZA (1) ZA83224B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1194310B (it) * 1983-07-12 1988-09-14 Lepetit Spa Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti
WO1998004560A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Merck Sharp & Dohme Limited SUBSTITUTED TRIAZOLO PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF THE GABAAα5 RECEPTOR SUBTYPE
AU723098B2 (en) * 1996-07-25 2000-08-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
US6200975B1 (en) * 1997-05-08 2001-03-13 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as GABA alpha 5 ligands
ES2137113B1 (es) * 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
GB9715977D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9726702D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726701D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
WO1999025353A1 (en) * 1997-11-13 1999-05-27 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives
GB9723999D0 (en) 1997-11-13 1998-01-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726699D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6110915A (en) * 1997-12-18 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives
WO1999036423A1 (en) * 1998-01-14 1999-07-22 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
EE200000430A (et) 1998-01-21 2001-12-17 Merck Sharp & Dohme Limited Triasolopüridasiini derivaadid, nende valmistamismeetod, neid sisaldav kompositsioon ning kasutamine ängistus- ja krambivastaste ravimite valmistamiseks
GB9801202D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801210D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801234D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801208D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801397D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
HUP0100647A3 (en) * 1998-02-25 2003-03-28 Merck Sharp & Dohme Ltd Hoddes Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazine and its pharmaceutical use
US6448249B1 (en) 1998-02-25 2002-09-10 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-A]phthalazine derivatives as GABAα5 ligands
JP2002529468A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ＧＡＢＡ−Ａα−５逆活性薬の治療性多形およびそのパモエート組成物
GB9824897D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB9929569D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0028583D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6958334B2 (en) * 2001-04-10 2005-10-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
CA2442264A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
WO2003084473A2 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Merck & Co., Inc. Method of treating cancer
US20050054647A1 (en) * 2002-12-27 2005-03-10 Detlev Schuppan New pharmaceutical combination
NZ553160A (en) 2004-09-02 2010-08-27 Nycomed Gmbh Anilino-substituted triazolophthalazine derivatives having PDE2 inhibitory activity
NZ555661A (en) 2005-01-05 2010-11-26 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors
JP5130053B2 (ja) * 2005-01-05 2013-01-30 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリアゾロフタラジン
US9682991B2 (en) 2009-12-31 2017-06-20 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
CN103694244B (zh) * 2014-01-09 2016-03-30 郑州大学 3,6位取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物及其制备和用途
CN104016986B (zh) * 2014-03-13 2016-02-03 郑州大学 3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物、其制备方法和用途
EP4279074A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-22 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Azolo compounds for treatment of fibrotic diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2484029A (en) * 1945-12-21 1949-10-11 Ciba Pharm Prod Inc Hydrazine derivatives of pyridazine compounds
GB629177A (en) * 1945-12-21 1949-09-14 Ciba Ltd Manufacture of new hydrazine compounds and derivatives thereof
JPS5132598A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Eisai Co Ltd Toriazoro * 3 44 ee * futarajinjudotai no goseiho
JPS603080B2 (ja) * 1976-08-10 1985-01-25 三菱化学株式会社 Ｓ―トリアゾロ〔３，４ ―α〕〔５，６，７，８〕テトラヒドロ フタラジン類
GR70309B (hu) * 1979-10-29 1982-09-08 Dow Chemical Co

Also Published As

Publication number Publication date
ATE22562T1 (de) 1986-10-15
NO161674C (no) 1989-09-13
DK163145B (da) 1992-01-27
PH21834A (en) 1988-03-17
IE830082L (en) 1983-07-18
FI81350C (fi) 1990-10-10
DK163145C (da) 1992-06-22
AU564026B2 (en) 1987-07-30
AU1055083A (en) 1983-07-28
DK17983A (da) 1983-07-19
NO830110L (no) 1983-07-19
EP0085840A1 (en) 1983-08-17
JPH048428B2 (hu) 1992-02-17
EP0085840B1 (en) 1986-10-01
IE55032B1 (en) 1990-05-09
NO161674B (no) 1989-06-05
FI81350B (fi) 1990-06-29
IL67697A (en) 1990-02-09
DE3366494D1 (de) 1986-11-06
ZA83224B (en) 1983-10-26
FI830100A0 (fi) 1983-01-12
ES8601995A1 (es) 1985-11-01
JPS58124786A (ja) 1983-07-25
PT76107A (en) 1983-02-01
ES531458A0 (es) 1985-11-01
NZ203021A (en) 1986-05-09
KR840003254A (ko) 1984-08-20
KR890000184B1 (ko) 1989-03-09
GR78442B (hu) 1984-09-27
CA1214168A (en) 1986-11-18
US4788186A (en) 1988-11-29
DK17983D0 (da) 1983-01-18
FI830100L (fi) 1983-07-19
IL67697A0 (en) 1983-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193033B (en) Process for preparing new 6-substituted s-triazolo /3,4-a/ phthalazine derivatives
US5977118A (en) 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
EP2497470B1 (en) Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
JP2015529192A (ja) ２，３−ベンゾジアゼピン類
EA002755B1 (ru) Производные триазолопиридазина в качестве лигандов для гамк рецепторов
EA004373B1 (ru) 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV
Biagi et al. New 1, 2, 3-triazolo [1, 5-a] quinoxalines: synthesis and binding to benzodiazepine and adenosine receptors. II
EP0693072A1 (en) Method for the synthesis of 4- and/or 5-(di)substituted 2-aminoimidazoles from 2-aminoimidazoles and aldehydes
US4616014A (en) Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
AU755829B2 (en) Triazolo-pyrimidines as ligands for gaba receptors
TWI472530B (zh) 蛋白質激酶抑制劑
SK1662001A3 (en) Substituted imidazo[1,2a]azines as selective inhibotors of cox-2
FI89359C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsivt verkande 3h-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidiner
SU1287752A3 (ru) Способ получени имидазо /1,2- @ / пиримидинов или их аддитивных солей с кислотами
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
EP1150983A1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
Bhuyan et al. Studies on uracils: A facile one‐pot synthesis of pyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines
CA2826757C (en) Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity h1 inverse agonists/5-ht2a antagonists
CA2713550A1 (en) Triazolopyridazines as par1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
US4075202A (en) S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones
US4402958A (en) Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
Birnberg et al. The synthesis of 5‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines and 7‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines: Addition of 3‐aminopyrroles to aryl enaminones
IL96373A (en) Compounds 4,5-Dihydro-3-Isoxazolyl-4-oxoimidazo [A-1,5] - Quinoxaline, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
Mekuskiene et al. Department of Organic Chemistry, Faculty of Chemistry, Vilnius University, Naugarduko 24, Vilnius LT03225, Lithuania email: giedrute. mekuskiene@ chf. vu. lt
Mekuskiene et al. REACTIONS OF 4-AMINO-5-(4, 6-DIMETHYL-2-PYRIMIDINYL)-2, 3-DIHYDRO-1, 2, 4-TRIAZOLE-3-THIONE WITH C-ELECTROPHILES

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee