FI89359C - Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsivt verkande 3h-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidiner - Google Patents

Description

89359

Menetelmä antikonvulsiivisesti vaikuttavien 3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]-pyrimidiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, antikonvulsiivisesti vaikuttavien kaavan R, Λλ, (i> 10 Λ^-ί CH2-Ph mukaisten substituoitujen 3H-1,2,3-triatsolo-[4,5-d]pyri-midiiniyhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa 15 A) Ph merkitsee yksin- tai kaksinkertaisesti halogeenilla, tai yksinkertaisesti trifluorimetyylillä substituoi-tua fenyylitähdettä, R2 merkitsee aminoa, N-mono-C1-C4-alkyyliaminoa tai N,N-di-C^-C^-alkyyliaminoa, ja R2 merkitsee aminoa, N-mono-C1-C4-alkyyliaminoa tai N,N-di-Cj-C4-20 alkyyliaminoa, vapaassa muodossa tai suolan muodossa, tai jossa B) Ph on C^-C^-alkyyIillä substituoitu fenyyli, R2 on amino, N-mono-Cj-C^-alkyyliamino tai N,N-di-C1-C4-alkyyliami-no, ja R2 on vety, Cx-C4-alkyyli, amino, N-mono-C^-C^-al- 25 kyyliamino tai N,N-di-Cj-C4-alkyyliamino, tai jossa C) Ph on o-fluorifenyyli, m-fluorifenyyli, o-kloorifenyyli tai 2,6-difluorifenyyli, R2 on N-monometyyliamino ja R2 on vety, vapaassa muodossa tai suolamuodossa, tai jossa D) Ph on o-fluorifenyyli tai o-kloorifenyyli, Ra on N,N-30 dimetyyliamino ja R2 vety, vapaassa muodossa tai suolamuodossa .

Seuraavassa käsitteellä "alempi" merkityt orgaaniset ryhmät ja yhdisteet tarkoittavat, mikäli toisin ei ole mää-35 ritelty, etenkin sellaisia, jotka sisältävät korkeintaan ' 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia (C-atomia).

Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 2 89359 35 oleva halogeeni, kuten fluori, kloori tai toissijaisesti bromi.

Alempialkyyli on esimerkiksi C^-C^-alkyyli, kuten metyyli, 5 etyyli, n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli, edelleen sek-butyyli, isobutyyli tai tert-butyyli.

N-mono-C1-C4-alkyyliamino on esimerkiksi N-metyyli- tai N- etyyliamino.

10 N,N-di-C1-C4-alkyyliamino, jossa kummatkin N-alkyyliryhmät voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on esimerkiksi N,N-dimetyyli-, N,N-dietyyli-, N,N-di-isopropyyli- tai N-butyyli-N-metyyliamino.

15

Yhdisteet I voivat muodostaa emäksisten keskustensa kautta suoloja. Yhdisteiden I suolat ovat tästä syystä etenkin vastaavia happoadditiosuoloja, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja. Nämä muodostetaan 20 esimerkiksi vahvojen epäorgaanisten protonihappojen, kuten mineraalihappojen, esim. rikkihapon, fosforihapon tai halogeenivetyhapon, vahvojen orgaanisten karboksyylihap-pojen, kuten alempialkaanikarboksyylihappojen, esim. etikkahapon, kuten mahdollisesti tyydyttymättömien dikar-25 boksyylihappojen, esim. maloni-, maleiini- tai fumaariha-pon, tai kuten hydroksikarboksyylihappojen, esim. viini-tai sitruunahapon, tai sulfonihappojen, kuten alempial-kaani- tai mahdollisesti substituoitujen bentseenisul-fonihappojen, esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihapon 30 kanssa.

Keksintöön kuuluvat edelleen farmaseuttiseen käyttöön soveltumattomat suolat, koska näitä voidaan käyttää kaavan I mukaisten vapaiden yhdisteiden sekä niiden farmaseut-35 tisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai vast.

: puhdistukseen.

3 89359

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, etenkin selvä antikonvulsiivinen vaikutus, joka voidaan osoittaa esimerkiksi hiiressä selvän 5 metratsoli-antagonismin avulla n. 10 mg/kg:n p.o.-annoksesta alkaen sekä hiiressä ja rotassa selvällä suojavaikutuksella sähköiskulla tuotettuja konvulsioita vastaan n. 3 mg/kg:n p.o.-annoksesta alkaen. Nämä antikonvulsii-viset ominaisuudet käyvät ilmi seuraavasta koeselostuk-10 sesta.

Koeselostus

Seuraavat yhdisteet tutkittiin niiden antikonvulsiivisten 15 ominaisuuksien suhteen, jolloin määritettiin rotilla farmakologisessa testimallissa sähköshokilla aikaansaatujen kouristusten suojavaikutus.

Koeyhdisteet 20 (A) 3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 1), (B) 7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 2), 25 (C) 3-(2,6-difluoribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 3), ( D) 3-(2-fluoribentsyyli)-5-metyyli-7-(N-metyyliami- no)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 4), 30 (E) 3-(2-klooribentsyyli)-7-( N,N-dimetyyliamino)-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 7), (F) 3-(2-klooribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-3H-l,2,3- triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 7), ‘ ' (G) 7-(N-metyyliamino)-3-(2-metyylibentsyyli)-3H-l,2,3- 35 triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 8), • (H) 3-(3-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-3H-l,2,3- triatsolo[4,5-d]pyramidiini (Esimerkki 9), 4 ΰ 9 3 5 9 (I) 5-amino-3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N,N-dimetyyliami-no)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini ( Esimerkki IX), (J) 5-amino-3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-3H- 5 1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini (Esimerkki 12).

Koetulokset 10 Yhdiste ED50 [mg/kg p.o.] (A) 6 (B) 6,1 15 (C) 7 (D) 10 (E) 15 (F) 7,6 (G) 20 20 (H) 10 (I) 13 (J) 11 25 Johtopäätös

Kaikilla testatuilla yhdisteillä on voimakas antikonvul-siivinen vaikutus.

30 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat soveltuvat siten erinomaisesti erilaisten konvulsioiden hoitoon, esimerkiksi epilepsian hoitoon. Niitä voidaan siten käyttää antikonvulsiivisinä, esimerkiksi antiepileptisinä lääkeaineiden vaikuttavina 35 aineina. Tällöin tähän sisältyy myös vaikuttavien aineiden tehdasmainen valmistus.

US-patentissa 4,076,711 samoinkuin EP-patenttihakemukses-sa 157 637 kuvataan keksinnön mukaisille yhdisteille ra-40 kenteeltaan läheisiä yhdisteitä, joihin verrattuna kek- sinnönmukaiset yhdisteet osoittavat kuitenkin huomattavan edullisia ominaisuuksia.

5 b 9 3 5 9

Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Ph merkitsee 2-fluori- tai 2,6-difluo-rifenyyliä, R2 merkitsee aminoa, N-Cj-C^-alkyyliaminoa, 5 kuten N-metyyliaminoa, tai ^N-di-t^-C^-alkyyliaminoa, kuten N,N-dimetyyliaminoa ja R2 merkitsee vetyä tai C^-C^-alkyyliä, kuten metyyliä.

Keksinnön kohteena on ensisijaisesti kaavan I mukaisten 10 yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Ph merkitsee 2-fluorifenyyliä, R: merkitsee N-C1-C4-alkyyliaminoa, kuten N-metyyliaminoa, tai N,N-di-C1-C4-alkyyliaminoa, kuten N,N-dimetyyliaminoa, ja R2 merkitsee vetyä tai aminoa.

15

Keksinnön kohteena on nimenomaan menetelmä esimerkeissä mainittujen uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi.

20 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, mikä menetelmä perustuu sinänsä tunnettuihin menetelmiin ja joka on tunnettu siitä, että 25 a) kaavan : z' II; (ii) CH2-Ph mukaisessa yhdisteessä, jossa Ph merkitsee samaa kuin edellä ja jossa joko Z1 merkitsee halogeenia tai hydroksia 35 ja Z2 merkitsee halogeenia tai tähdettä R2 tai jossa Zx merkitsee tähdettä Rx ja Z2 merkitsee halogeenia, tai sen . tautomeerissa ja/tai suolassa, muunnetaan halogeeni tai 6 69359 hydroksi Z1 solvolysoimalla kaavan HRj (Hb) mukaisella yhdisteellä, jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolalla, ryhmäksi Rt ja/tai halogeeni Z2 solvolysoimalla kaavan HR2 (Ilj) mukaisella yhdisteellä, jossa R2 5 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai jos R2 on eri kuin vety, sen suolalla, muutetaan ryhmäksi R2, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Rj tarkoittaa aminoa ja Ph ja R2 samaa kuin edellä, va-10 paassa muodossa tai suolan muodossa yhdiste, jonka kaava on

NC. N

T x'n i / 15 ιι2νγ N> (ui), 'CH2-Ph jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen tautomeeri ja/tai suola, saatetaan reagoimaan kaavan R2-C(=0)-NH2 20 (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, samalla poislohkaisten formaalisesti yksi vesimolekyyli, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, ja muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste I suolaksi, muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava yhdis-25 teen I suola vapaaksi yhdisteeksi I tai joksikin toiseksi yhdisteen I suolaksi.

Edellä ja seuraavassa esitetyt menetelmän mukaiset reaktiot sekä uusien lähtöaineiden tai vast, välituotteiden 30 valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Tällöin työskennellään tunnettujen lähtöaineiden tai vast, välituotteiden reaktio- ja muodostustavan mukaisesti, myös silloin, kun nimenomaan ei ole mainittu, kulloinkin tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa, esim. tarpeen mukaan 35 jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esimerkiksi n. -10° - n. +250*C:ssa, etenkin n. 20° - n. 200°C:ssa, käyttämällä kulloinkin tavanomaisia apuainei- 7 B 9 3 5 9 ta, kuten katalysaattoreita, kondensaatio- sekä solvolyy-siaineita tavanomaisesti sopivan liuottimen tai vast, laimentimen tai niiden seoksen läsnäollessa tai myös ilman näitä, mahdollisesti suljetussa astiassa, inertin 5 kaasun atmosfäärissä ja/tai vedettömissä olosuhteissa.

Edellä ja seuraavassa esitetty kaavojen II ja III mukainen lähtöaine, jota käytetään yhdisteiden I ja niiden suolojen valmistamiseksi, on joko tunnettu tai se voidaan 10 valmistaa samoin sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Emäksisiä keskuksia omaava lähtöaine voi esiintyä myös suolojen, etenkin happoadditiosuolojen muodossa, jotka on muodostettu esimerkiksi edellä mainittujen happojen kanssa.

15

Kaavojen II tai III tai vast, mahdollisesti niiden kulloinkin kyseessä olevien tautomeerien suolat ovat etenkin happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu etenkin vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim.

20 edellä yhdisteiden I happoadditiosuolojen yhteydessä mainittujen happojen kanssa.

Menetelmämuunnelmassa a) käytettävien lähtöyhdisteiden II tai vast, niiden suolojen tautomeerejä voi esiintyä esi-25 merkiksi silloin, kun yhdisteissä II tai vast, niiden suoloissa ryhmät Zj ja/tai Z2 merkitsevät hydroksia ja/tai toinen ryhmistä Zx ja Z2 merkitsee mahdollisesti monosubs-tituoitua aminoa. Siten esim. kaavan II mukaiset yhdisteet tai vast, niiden suolat, joissa on enoli- ja/tai . . 30 enamiini-osarakenteita, voivat esiintyä myös protomeeri- sessä muodossa, s.o. vastaavina okso- ja/tai iminotauto-meereinä ja/tai ovat näiden kanssa dynaamisessa tasapainossa.

35 Yhdisteissä II, niiden tautomeereissä ja kulloinkin nii-den suoloissa esiintyvien tähteiden Za ja/tai Z2 muunto tähteiksi Rj ja/tai R2 tapahtuu saattamalla reagoimaan e S9359 kaavan H-Rj (Ilb) ja/tai H-R2 (Ilj) mukaisten yhdisteiden tai kulloinkin niiden suolan kanssa lohkaisemalla yhdisteet Z^H ja/tai Z2-H.

5 Yhdisteiden II, niiden tautomeerien ja kulloinkin niiden suolojen reaktio yhdisteiden Ilb ja/tai Ilj tai vast, kulloinkin niiden suolojen kanssa tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. n. -20° - n. +250eC:ssa, etenkin n. 10 -10° - n. +200°C:ssa mahdollisesti inertin liuottimen tai laimentimen tai niiden seoksen läsnäollessa, mahdollisesti vettä sitovan aineen läsnäollessa, mahdollisesti emäksisen aineen läsnäollessa ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä.

15

Inertteinä liuottimina tai laimentimina mainittakoon esimerkiksi vesi, sykliset eetterit, aromaattiset hiilivedyt, N,N-dialempialkyylialempialkaanihappoamidit, fosfo-rihappoalempialkyyliamidit, dialempialkyylisulfoksidit, 20 sykliset amiinit ja etenkin, mahdollisesti veden kanssa muodostettujen seosten muodossa, alempialkanolit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, tolueeni, ksy-leeni. N,N-dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappo-triamidi, dimetyylisulfoksidi, N-metyylimorfOliini ja 25 etenkin, mahdollisesti veden kanssa muodostettujen seosten muodossa metanoli ja etanoli. Samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa vähintään toinen tähteistä R2 ja R2 merkitsee esitetyllä tavalla substituoitua aminoryh-mää, tai vast, niiden suolojen valmistamiseksi voidaan 30 käyttää myös ylimääränä vastaavia amiineja H-Rj (Ilb, Rx = esitetyllä tavalla substituoitu amino) ja/tai H-R2 (Ilj, R2 = esitetyllä tavalla substituoitu amino), joita voidaan käsitellä reaktiolämpötiloissa nestemäisessä muodossa, ja käyttää liuottimena tai laimentimena ja/tai täyteaineena, 35 mahdollisesti myös liuotetussa muodossa, esim. vesipi-: toisena liuoksena.

9 89359

Vettä sitovia aineita ovat esim. fosforin oksidit, kuten fosforipentoksidi, alkali- tai maa-alkalimetallien sulfaatit, kuten natrium- tai kalsiumsulfaatti, maa-alkalimetallien halogenidit, kuten kalsiumkloridi, tai karbodi-5 imidit, kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi.

Emäksisiä aineita ovat esimerkiksi alkali- tai maa-alka-limetallihydroksidit, -hydridit, -amidit, -alempial-kanolaatit, -karbonaatit, -dialempialkyyliamidit tai 10 -alempialkyylisilyyliamidit, alempialkyyliamiinit, mahdollisesti N-alempialkyloidut sykloalkyyliamiinit, emäksiset heterosyklit, ammoniumhydroksidit sekä karbosykli-set amiinit. Esimerkkeinä mainittakoon natriumhydroksidi, -hydridi, -amidi, -metanolaatti, kalium-tert-butanolaat-15 ti, -karbonaatti, litiumdi-isopropyyliamidi, kalium-bis-(trimetyylisilyyli)-amidi, kalsiumhydridi, trietyyliamii-ni, sykloheksyyliamiini, N-sykloheksyyli-N,N-dimetyyli-amiini, pyridiini, bentsyyli-trimetyyli-ammoniumhydroksi-di sekä 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni (DBU). Mie-20 luummin ylimääräisen emäksisen aineen sijasta valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin toinen tähteistä R1 tai vast. R2 merkitsee esitetyllä tavalla substituoitua aminoryhmää, tai vast, niiden suoloja voi-. . daan käyttää myös vastaavia amiineja H-R2 (Hb, R2 = esi- 25 tetyllä tavalla substituoitu amino) ja/tai H-R2 (Hj, R2 = esitetyllä tavalla substituoitu amino), joita käytetään tällöin edullisesti ylimääränä.

Eräässä menetelmämuunnelman a) edullisessa suoritusmuo-30 dossa kaavan (Ha) ·: «ivy CHz-Ph mukainen yhdiste, jossa Xj merkitsee nukleofugista poistu-vaa ryhmää, etenkin hydroksia tai halogeenia, kuten kloo- : .· 35 ίο 6 9 359 ria tai bromia, tai sen tautomeeri, esim. vastaava 6H-7-okso-yhdiste ja/tai sen suola saatetaan reagoimaan ammoniakin tai kaavan H-Rj (Ilb) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa lohkaisemalla samalla yhdiste Xj-H.

5

Yhdisteissä Ha, niiden tautomeereissä ja kulloinkin niiden suoloissa esiintyvän tähteen X2 muunto tähteeksi R2 (yhdisteen Χχ-Η lohkaisu) tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. n. 10 20° - n. 250°C:ssa, etenkin n. 20° - n. 200®C:ssa, mah dollisesti inertin liuottimen tai laimentimen, esim. edellä mainitun tyyppisen, tai niiden seoksen läsnäollessa, mahdollisesti emäksisen aineen, esimerkiksi jonkin edellä mainitun tyyppisen läsnäollessa, mahdollisesti 15 vettä sitovan aineen, esim. jonkin edellä mainitun tyyppisen läsnäollessa ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä.

Eräässä toisessa menetelmämuunnelman a) edullisessa suo-20 ritusmuodossa kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on muu kuin vety, tai vast, niiden suolojen valmistamiseksi kaavan 25 T II yl (He)

riVY

CHz-Ph mukainen yhdiste, jossa X2 merkitsee nukleofugista poistuvaa ryhmää, etenkin hydroksia tai halogeenia, kuten kloo-30 ria tai bromia, tai sen tautomeeri ja/tai suola saatetaan reagoimaan kaavan H-R2 (11j, R2 on muu kuin vety) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa lohkaisemalla samalla yhdiste X2-h.

35 Yhdisteissä Ile, niiden tautomeereissä ja kulloinkin niiden suoloissa esiintyvän tähteen X2 muunto vedystä poikkeavaksi ryhmäksi R2 (yhdisteen X2-H lohkaisu) tapahtuu

II

11 <39359 tavanomaisella tavalla, esimerkiksi edellä yhdisteiden Ha, niiden tautomeerien ja kulloinkin niiden suolojen muuntamiseksi yhdisteiksi I tai vast, niiden suoloiksi esitetyllä tavalla.

5

Erässä edullisessa menetelmämuunnelman a) suoritusmuodossa yhdisteiden I, joissa R2 merkitsee vetyä, tai vast, niiden suolojen valmistamiseksi pelkistetään yhdiste Ile, jossa X2 merkitsee nukleofugista poistuvaa ryhmää, etenkin 10 halogeenia, kuten klooria tai bromia, tai sen tautomeeri ja/tai suola.

Pelkistysaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi Raney-nikkeli tai vety. Pelkistys Raney-nikkelillä tapahtuu ta-15 vanomaisella tavalla, esim. saattamalla reagoimaan metallin liuos alempialkanolissa, kuten metanolissa, lämmittäen, esimerkiksi n. 20° - n. 140eC:ssa, etenkin n. 50° -n. l00°C:ssa. Pelkistys vedyllä tapahtuu edullisesti hyd-rauskatalysaattorin läsnäollessa. Tällaisina tulevat ky-20 symykseen esim. alkuaineiden jaksollisen järjestelmän VIII. sivuryhmän alkuaine tai sen johdannainen, kuten palladium, platina, platinaoksidi, rutenium, rodium, tris(trifenyylifosfaani)-rodium(I)-halogenidi, esim.

. . -kloridi, tai Raney-nikkeli, jolloin katalysaattori voi ; - 25 olla levitetty mahdollisesti kantoaineen, kuten aktiivi- hiilen, alkalimetallikarbonaatin tai -sulfaatin tai pii-happogeelin päälle. Katalyyttinen hydraus tapahtuu edullisesti polaarisessa liuottimessa tai laimentimessa, etenkin alempialkanolissa, kuten metanolissa, tai vahvas-30 sa epäorgaanisessa hapossa, kuten halogeenivetyhapossa, esim. kloorivetyhapossa, tai vahvassa orgaanisessa kar-··.·. boksyylihapossa, etenkin vesipitoisessa etikkahapossa tai jääetikassa, jolloin työskennellään jäähdyttäen tai lämmittäen, etenkin n. -10° - n. +120°C:ssa, etenkin n. 0° -35 n. 100°C:ssa, erittäin edullisesti huoneen lämmössä.

Eräässä edullisessa menetelmämuunnelman a) suoritusmuo- 12 89359 dossa lähdettäessä kaavan (Hd) 5 S/ iHa-Ph mukaisesta yhdisteestä, jossa X1 ja X2 merkitsevät edellä mainitun tyyppistä nukleofugista poistuvaa ryhmää, etenkin hydroksia tai halogeenia, kuten klooria tai bromia, 10 tai sen tautomeeristä ja/tai suolasta voidaan peräkkäin korvata ryhmä X2 tähteellä R2 ja ryhmä X2 tähteellä R2. Siten esim. etenkin yhdiste Ild tai sen tautomeeri ja/tai suola voidaan saattaa reagoimaan ensin ammoniakin tai kaavan H-Rj (Hb) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa 15 lohkaisemalla yhdiste Xj-H ja muodostunut välituote Ile tai sen tautomeeri ja/tai suola voidaan tämän jälkeen saattamalla reagoimaan ammoniakin tai kaavan H-R2 (Ilj, R2 = vapaa tai esitetyllä tavalla substituoitu amino) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa lohkaisemlla yhdiste X2-20 H tai pelkistämällä, esimerkiksi Raney-nikkelin vaikutuksessa tai hydraamalla edellä esitetyllä tavalla katalyyt-tisesti muuntaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 merkitsee vapaata tai esitetyllä tavalla substituoitua aminoa tai vetyä, tai vast, sen suolaksi.

25

Yhdisteissä Ild, niiden tautomeereissä ja kulloinkin niiden suoloissa esiintyvien ryhmien X1 tai vast. X2 muunto tähteiksi Rj tai vast. R2 tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi edellä yhdisteiden Ha tai vast. Ile, niiden 30 tautomeerien ja kulloinkin niiden suolojen muuntamiseksi yhdisteiksi I tai vast, niiden suoloiksi esitetyllä tavalla, jolloin mahdollisesti ensin yhdisteestä Ild muodostuvaa välituotetta Ile ei tarvitse eristää, vaan se voidaan edullisesti saattaa edelleen reagoimaan in situ 35 ilman lisäpuhdistusta yhdisteeksi I tai vast, sen suolak-..si .

li is 89359

Yhdisteet Hb ja IIj tai vast, kulloinkin niiden suolat ovat tunnettuja. Yhdisteet Ha, Ile ja Ild, joissa Xx ja/tai X2 merkitsevät halogeenia, niiden tautomerit ja kulloinkin niiden suolat voidaan valmistaa tunnettujen 5 menetelmien mukaisesti, esimerkiksi saattamalla kaavan Y\/

Yi-lf | (He)

10 Y2-1-/ Y

Yj Yh CHj-Ph mukainen yhdiste, jossa Y ja Y" merkitsevät yhdessä mahdollisesti funktionaalisesti muunnettua oksoa X3, Y3 merkitsee vetyä ja joko Y2 merkitsee tähdettä R2 ja Y3 ja Y4 15 merkitsevät yhdessä lisäsidosta tai Y2 ja Y3 merkitsevät yhdessä mahdollisesti funktionaalisesti muunnettua oksoa X3 ja Y4 merkitsee vetyä, tai jossa Y" merkitsee tähdettä Rx, Y' ja Yj merkitsevät yhdessä lisäsidosta, Y2 ja Y3 merkitsevät yhdessä mahdollisesti funktionaalisesti muun-20 nettua oksoa X3 ja Y4 merkitsee vetyä, tai sen tautomeeri ja/tai suola reagoimaan halogenointiaineen kanssa ja saattamalla mahdollisesti tämän jälkeen tavanomaisella tavalla saatu yhdiste Ha, Ile tai Ild, jossa X2 ja X2 . . merkitsevät kulloinkin halogeenia, tai sen tautomeeri 25 ja/tai suola reagoimaan yhdisteen X2-H ja/tai X2-H kanssa, jossa X3 ja X2 merkitsevät toisistaan riippumatta edellä esitettyjä nukleofugisia poistuvia ryhmiä, jotka merkitsevät muuta kuin vetyä.

30 Mahdollisesti funktionaalisesti muunnettu okso X3 yhdisteissä Ile, niiden tautomeereissä ja kulloinkin niiden suoloissa on esimerkiksi mahdollisesti substituoitu imi-no, mieluummin kuitenkin okso. Mahdollisesti substituoitu imino on esimerkiksi ryhmä =N-R’, jossa tähteellä R' on 35 sama merkitys kuin osarakenteessa -NHR', joka merkitsee tähdettä Rj ja/tai R2, kuten imino, N-alempialkyyli-imino, N-sykloalkyyli-imino tai N-alempialkanoyyli-imino.

89359

Yhdisteiden Ile suoloille ja/tai tautomeereille pätee vastaavasti sama kuin edellä yhdisteiden II suoloille ja/tai tautomeereille on esitetty. Siten ovat mahdollisia etenkin vastaavat keto/enoli- ja/tai imiini/enamiini-tau-5 tomeriat.

Halogenointiaineita ovat esimerkiksi fosforin tai rikin halogenidit, kuten fosforitrihalogenidit, fosforipentaha-logenidit, fosforioksitrihalogenidit, tionyylihalogenidit 10 tai sulfuryylihalogenidit, esim. fosforitrikloridi, -bro-midi, fosforipentakloridi, fosforioksitrikloridi, tionyy-likloridi tai sulfuryylikloridi, mutta niitä voivat olla esimerkiksi myös hiilihapon happohalogenidit, kuten hap-pokloridit, esimerkiksi fosgeeni.

15

Yhdisteen Ile tai vast, sen tautomeerin ja/tai suolan reaktio halogenointiaineen kanssa tapahtuu tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi lämmittäen, esim. n.

20° - n. 200°C:ssa, ja inertissä liuottimessa, kuten ha-20 logeenialempialkaanissa, esim. tetrakloorimetaanissa, mieluummin kuitenkin yhdisteen Ile tai vast, sen tautomeerin ja/tai suolan liuoksen tai suspension muodossa halogenointiaineen ylimäärässä.

25 Siten esimerkiksi yhdiste Ha, jossa X2 on halogeeni, kuten kloori, tai sen tautomeeri ja/tai suola saadaan saattamalla kaavan Ile mukainen yhdiste, jossa Y' ja Y" merkitsevät yhdessä ryhmää X3, etenkin oksoa, Yj merkitsee vetyä, Y2 merkitsee ryhmää R2 ja Y3 ja Y4 merkitsevät 30 yhdessä lisäsidosta, tai sen tautomeeri ja/tai sen suola reagoimaan halogenointiaineen, esimerkiksi fosforioksi-trikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaava yhdiste Ile tai vast, sen tautomeeri ja/tai sen suola esimerkiksi siten, että kaavan 35 is 89359 ! > (ΐΐ£)

Haf/ \r c CHj-Ph 5 mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan R2-X (Ilg) mukaisen yhdisteen, jossa X merkitsee kar-boksyylihapon tai funktionaalisen johdannaisen funktionaalista ryhmää, esimerkiksi kaavan -C(=0)-0H mukaista 10 karboksyyliryhmää tai kaavan -C(=0)-0-Alk mukaista alem-pialkoksikarbonyyliryhmää, jossa Alk merkitsee alempial-kyyliä, kuten metyyliä, etenkin kuitenkin kaavan -C(=0)-Hal mukaista halogeenikarbonyyliryhmää, jossa Hai merkitsee halogeenia, kuten klooria tai bromia, kaavan -C(=0)-15 Am mukaista amidiryhmää, jossa Am merkitsee mahdollisesti substituoitua aminoa, esimerkiksi aminoa, N-alempialkyy-liaminoa, kuten N-metyyliaminoa, tai N,N-dialempialkyy-liaminoa, kuten N,N-dimetyyli- tai N,N-di-isopropyyliami-noa, tai kaavan -C(0-Alk)3 mukaista ortoesteriryhmää, jos-20 sa alk merkitsee alempialkyyliä, kuten etyyliä, tai vast, mahdollisesti sen suolan kanssa tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi kondensointiaineen, kuten emäksisen aineen läsnäollessa ja/tai lämmittäen, esim. n. 20° - n. 200°C:ssa.

: 25

Yhdisteet Ile, joissa X2 merkitsee halogeenia, kuten klooria, tai niiden tautomeerit ja/tai suolat saadaan esimerkiksi siten, että yhdiste Ile, jossa Y' ja Y" merkitsevät yhdessä ryhmää =N-R', jossa tähteellä R' on sama merkitys 30 kuin osakaavassa -NHR’, joka merkitsee tähdettä Rt, Y3 ja Y4 merkitsevät vetyä ja Y2 ja Y3 merkitsevät yhdessä ryhmää X3, etenkin oksoa, tai sen tautomeeri ja/tai suola saatetaan reagoimaan halogenointiaineen, esimerkiksi fos-forioksitrikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaava yh-35 diste Ile tai vast, sen tautomeeri ja/tai suola esimerkiksi saattamalla kaavan ie 89359 lfR' H*N-\ /\ » > (Hh) 5 CH2-Ph mukainen yhdiste, joka puolestaan saadaan yhdisteestä Ilf tai vast, sen suolasta saattamalla tavanomaisesti reagoimaan kaavan NH2R’ (lii) tai vast, sen suolan kanssa, tai sen tautomeeri ja/tai suola reagoimaan hiilihapon kaksin-10 kertaisen happojohdannaisen, esimerkiksi virtsa-aineen tai fosgeenin kanssa tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi kondensointiaineen, kuten emäksisen aineen läsnäollessa ja/tai lämmittäen, esim. n. 20° - n. 200eC:ssa.

15

Yhdisteet Ild, joissa Xx ja X2 merkitsevät halogeenia, kuten klooria, tai niiden suolat saadaan esimerkiksi siten, että yhdiste Ile, jossa Y’ ja Y" sekä Y2 ja Y3 merkitsevät kulloinkin yhdessä oksoa ja Y2 ja Y., merkitsevät kulloin-20 kin vetyä, tai sen tautomeeri ja/tai suola saatetaan reagoimaan halogenointiaineen, esimerkiksi fosforioksitri-kloridin kanssa, jolloin vastaava yhdiste Ile tai vast, sen tautomeeri ja/tai suola valmistetaan esimerkiksi saattamalla yhdiste Ilf tai sen suola reagoimaan hiiliha-25 pon kaksinkertaisen happojohdannaisen, esimerkiksi virtsa-aineen tai fosgeenin kanssa tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa yhdiste Ile tai sen 30 tautomeeri ja/tai suola voidaan muuntaa edellä esitetyllä tavalla yhdisteeksi Ha, Ile tai Ild tai vast, kulloinkin niiden tautomeeriksi ja/tai suolaksi ja muuntaa tämän jälkeen ilman lisäpuhdistusta tai eristystä muodostunut välituote Ha, Ile tai vast. Ild in situ yhdisteeksi I 35 tai vast, sen suolaksi, jolloin työskennellään mieluummin aromaattisessa hiilivedyssä, esim. tolueenissa tai ksy-leenissä.

i..

17 8 9 359

Menetelmämuunnelmassa b) käytettyjen lähtöaineiden III tautomeereille ja/tai suoloille pätee edellä yhdisteiden II tautomeereille ja/tai suoloille esitetty.

5 Yhdisteiden III, niiden tautomeerien ja kulloinkin niiden suolojen ncv.n I * 10 II ,N (III) H2N^Ny ^CH2-Ph reaktio kaavan R2-C(=0)-NH2 (IV) mukaisen yhdisteen tai 15 vast, sen suolojen kanssa, suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi huoneen lämmössä tai mieluummin lämmittäen, esim. n. 20° - n. 250eC:ssa neutraaleissa, happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, tarvittaessa hapon tai emäksisen aineen, esimerkiksi edellä 20 mainitun tyyppisen aineen läsnäollessa, inertin liuottimen tai laimentimen, esim. edellä mainitun tyyppisen läsnäollessa, ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä. Inerttinä liuottimena tai laimentimena voidaan - käyttää tällöin etenkin myös alempialkaanihappoamidia, 25 kuten form- tai asetamidia.

Eräässä erittäin edullisessa suoritusmuodossa yhdiste III tai vast, sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen IV suuren ylimäärän kanssa esimerkiksi formamidissa tai ase-30 tamidissa lämmittäen, esimerkiksi n. 80° - n. 200°C:ssa, jolloin reaktiokomponentti IV voi toimia samalla liuotti-mena tai vast, laimentimena.

Menetelmien mukaisesti tai muulla tavalla saatavat kaavan 35 I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi siten, että yksi tai useampi yleisen kaavan I muuttuja muunnetaan toisiksi.

18 89359

Siten yhdisteissä I substituoimaton amino R2 ja/tai R2 voidaan muuntaa N-mono- tai J^N-di-C^-C^-alkyyliaminoksi, samoin N-mono-C^-C^-alkyyliamino R2 ja/tai R2 NjN-di-C^C^-alkyyliaminoksi, esimerkiksi käsittelemällä alempialka-5 nolin reaktiivisella esterillä, kuten alempialkyylihalo-genidilla, esim. -bromidilla tai -jodidilla, alempialkaa-nisulfonaatilla, esim. metaanisulfonaatilla, mahdollisesti substituoidulla aryylisulfonaatilla, kuten bentseeni-tai p-tolueenisulfonaatilla, tai dialempialkyylisulfaa-10 tiliä, esim. dimetyylisulfaatilla, mieluummin emäksisissä olosuhteissa, kuten natriumhydridin tai natriumhydroksi-din tai kaliumhydroksidin läsnäollessa ja edullisesti faasinsiirtokatalysaattorin, kuten tetrabutyyliammonium-bromidin tai bentsyylitrimetyyliammoniumkloridin läsnäol-15 lessa. Tällöin voidaan liittää joko ainoastaan yksi N- alempialkyyliryhmä tai yhdessä ainoassa reaktiovaiheessa voidaan liittää myös useampia, etenkin 2 - korkeintaan 4 N-alempialkyyliryhmää. Samoin on mahdollista liittää peräkkäisissä reaktiovaiheissa valitsemalla sopivasti alem-20 pialkyylikomponentit erilaisia N-alempialkyyliryhmiä substituoimattomaan aminoon tai vast. N-monoalempialkyy-liaminoon Rj ja/tai R2. Tämän N-alkylointimenetelmän mukaisesti saadaan kulloinkin yhdisteitä I, joissa kaikki samassa reaktiovaiheessa liitetyt N-alempialkyyliryhmät 25 ovat samanlaisia.

Uudet menetelmän mukaisesti saatavat yhdisteet ja niiden suolat voivat muodostaa riippuen asymmetristen hiiliatomien määristä stereoisomeerejä, esimerkiksi diastereomee-30 rejä tai enantiomeerejä. Asymmetrisiä hiiliatomeja voi esiintyä esimerkiksi yhdisteissä I tai vast, niiden suoloissa vastaavissa alempialkyylitähteissä R2.

Saadut isomeeri- ja diastereomeeriseokset voidaan erottaa 35 komponenteikseen komponenttien erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien perusteella tavanomaisten fysikaalisten erotusmenetelmien mukaisesti, esimerkiksi tislaamalla, l, 19 89 359 kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla.

Saadut enantiomeeriseokset, esim. rasemaatit voidaan hajottaa tunnettujen menetelmien mukaisesti enantiomeereik-5 si, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, kromatografoimalla kiraalisissa adsorbenteissa, sopivien mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisillä immobilisoiduilla entsyymeillä, muodostamalla sulkeumayhdisteitä, esim. käyttämällä ki-10 raalisia kruunueettereitä, jolloin ainoastaan yksi enan-tiomeeri kompleksoidaan, tai muuntamalla diastereomeeri-siksi suoloiksi, esim. saattamalla emäksinen lopputuote-rasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten karboksyylihapon, esim. viini- tai omenahapon, tai sul-15 fonihapon, esim. kamferisulfonihapon kanssa ja erottamalla tällä tavalla saatu diastereomeeriseos esim. erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereomeereiksi, joista haluttu enantiomeeri voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti eristetään kulloinkin 20 tehokkaampi stereoisomeeri.

Edelleen menetelmien mukaisesti saatavat vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on emäksisiä keskuksia, voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuo-25 loiksi, esim. saattamalla vapaan yhdisteen liuos sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa reagoimaan jonkin edellä mainitun hapon tai sen liuoksen tai sopivan anioninvaihtimen kanssa.

30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden menetelmien mukaisesti .. . saatavat happoadditiosuolat voidaan muuntaa sinänsä tun- ; netulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemäl lä sopivalla emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -vetykarbonaatilla, tai ammo-: 35 niakilla tai sopivalla anioninvaihtimella.

• Kaavan I mukaisten yhdisteiden menetelmien mukaisesti 20 8 9 3 5 9 saatavat happoadditosuolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi happoadditiosuoloiksi, esim. käsittelemällä orgaanisen hapon suola hapon sopivalla metallisuolalla, kuten natrium-, barium- tai hopeasuolal-5 la sopivassa liuottimessa, jossa muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja siten eroaa reaktioseoksesta.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat 10 sisältää muita, esim. mahdollisesti kiinteässä muodossa esiintyvien aineiden kiteyttämiseksi käytettyjä liuottimia.

Riippuen menetelmätavasta tai vast, reaktio-olosuhteista 15 menetelmien mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaassa muodossa tai niiden suolojen muodossa.

Johtuen kaavan I mukaisten vapaassa muodossa ja suolojen 20 muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla kaavan I mukaisilla yhdisteillä merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai suoloilla myös vastaavia kaavan I mukaisia vapaita yhdisteitä.

25

Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään jossakin menetelmän vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan 30 muodossa tai muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.

Menetelmä uusien lähtöaineiden valmistamiseksi, jotka on kehitetty erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, etenkin alussa erityisen edulliseksi 35 esitettyihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin johtava läh-töainevalinta sekä niiden käyttö välituotteina muodostavat samoin tämän keksinnön kohteen.

Il .

2i S 9 3 5 9

Keksinnön kohteena on samoin uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden tai vast, niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen käyttö, etenkin farmakologisina, ensisijassa antikonvulsiivisesti vaikuttavina aineina. Täl-5 löin niitä voidaan käyttää etenkin farmaseuttisten valmisteiden muodossa menetelmässä eläinten tai ihmisten profylaktiseen ja/tai terapeuttiseen hoitoon, etenkin antikonvulsiivisinä aineina, esim. erilaisten konvulsioi-den, esimerkiksi epilepsian hoitoon.

10

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan millään tavoin. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina.

15 Esimerkki 1: 3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidiini

Liuos, jossa on 9,22 g (35 mmoolia) raakaa 7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiiniä 20 150 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain sekoittaen seokseen, jossa on 750 ml etanolia ja 200 ml 40-%:sta metyyliamiinin vesiliuosta. Annetaan seistä 15 tunnin ajan huoneen lämmössä ja sitten liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 500 ml vettä. 25 Saostunut tuote imetään pois ja kiteytetään uudelleen metanolista. Näin saadaan 3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N-me-tyyliamino)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyramidiini, joka sulaa 180 - 182°:ssa.

30 7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]- .. . pyrimidiini voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 70,5 g (0,3 moolia) 5-amino-l-(2-fluoribentsyyli)-lH- 1.2.3- triatsoli-4-karboksamidia ja 339 g (300 ml, 7,53 35 moolia) formamidia, kuumennetaan 2 tunnin ajan niin, että • seos kiehuu hieman. Sitten annetaan jäähtyä n. 100°:seen ja sitten reaktioliuos kaadetaan 2 l:aan jäävettä. Saos- 22 8 9 3 5 9 tunut tuote imetään pois ja pestään vedellä. Kuivatetaan 100°:ssa, jolloin saadaan 3-(2-fluoribentsyyli)-3H,6H,7H- 1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-7-oni, sp. 215 - 218°.

5 18 g (73,5 mmoolia) 3-(2-fluoribentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3- triatsolo[4,5-d]pyrimidin-7-onia ja 151 g (90 ml, 0,98 moolia) fosforioksitrikloridia kuumennetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sitten annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se laimennetaan 1 1:11a tolu-10 eenia. Sameaan liuokseen lisätään aktiivihiiltä ja suodatetaan Hyflon läpi. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa n. yhteen neljännekseen sen lähtötilavuudesta. Raaka 7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatso-lo[4,5-d]-pyrimidiini käytetään edelleen ilman lisäpuh-15 distusta tolueeniliuoksen muodossa.

Esimerkki 2: 7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli )-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini 20 Vastaavalla, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5- d]pyrimidiinistä käyttämällä dimetyyliamiinia saadaan 7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini. Kiteytettäessä uudelleen 25 tolueeni/sykloheksaanista se sulaa 117 - 119e:ssa.

Esimerkki 3: 3-(2,6-difluoribentsyyli)-7-(N-metyyliami-no)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini 30 6,9 g (26 mmoolia) 3-(2,6-difluoribentsyyli)- 3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-7-onia ja 50,5 g (30 ml, 327 mmoolia) fosforioksikloridia kuumennetaan tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten reaktioliuos laimennetaan 300 35 ml:11a ksyleeniä. Sameaan liuokseen lisätään aktiivihiiltä ja suodatetaan Hyflon läpi. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa 60°:ssa suunnilleen yhteen neljännek- I; 23 39359 seen lähtötilavuudesta. Tämä raa’an 7-kloori-3-(2,6-dif-luoribentsyyli)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiinin liuos ksyleenissä kaadetaan sekoitettuun seokseen, jossa on 400 ml etanolia ja 100 ml 40-%:sta metyyliamiinin ve-5 siliuosta. Tunnin kuluttua reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös käsitellään vedellä. Saostunut raakatuote imetään pois ja kiteytetään uudelleen me-tanolista. Saadun 3-(2,6-difluoribentsyyli)-7-(N-metyy-liamino)-3H-1,2,3-triatsolo-[4,5-d]pyrimidiinin sulamis-10 piste on 225 - 227°.

3-(2,6-difluoribentsyyli)-3H,6H, 7H-1,2,3-triatsolo[4,5- d]-pyrimidin-7-oni voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti : 15 7,6 g (30 mmoolia) 5-amino-l-(2,6-difluoribentsyyli)-lH- 1,2,3-triatsoli-4-karboksamidia ja 84,7 g (75 ml, 1,88 moolia) formamidia kuumennetaan 45 minuutin ajan palautus jäähdyttäen hieman. Annetaan jäähtyä suunnilleen 20 100e:seen ja sitten reaktioliuos kaadetaan 400 ml:aan jäävettä ja saostunut tuote imetään pois. Tämä pestään vedellä ja kuivatetaan. Saatu 3-(2,6-difluoribentsyyli )-3H, 6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidin-7-oni sulaa 235 - 237®:ssa.

V: 25

Esimerkki 4: 3-(2-fluoribentsyyli)-5-metyyli-7-(N-metyy-—: liamino)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini

Esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähdettäessä 3-(2-fluo-30 ribentsyyli)-5-metyyli-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5- d]pyrimidin-7-onista saadaan 7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli )-5-metyyli-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini ja tästä 3-(2-fluoribentsyyli)-5-metyyli-7-(N-metyyliami-no)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, joka sulaa 35 204 -206°:ssa (metanolista).

3-(2-fluoribentsyyli)-5-metyyli-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo- 24 89359 [4,5-d]pyrimidin-7-oni voidaan valmistaa esim. esimerkissä 3 esitetyllä tavalla kuumentamalla 2 tunnin ajan 5,9 g (25 mmoolia) 5-amino-l-(2-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksamidia ja 59 g (1 mooli) asetamidia 5 230°:seen. Sen sulamispiste on 218 - 220°.

Esimerkki 5; 7-amino-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-tri-atsolo[4,5-d]pyrimidiini 10 5 g (23 mmoolia) 5-amino-4-syano-l-(2-fluoribentsyy- li)-lH-l,2,3-triatsolia ja 45 g (40 ml, 1 mooli) formami-dia kuumennetaan 3 tunnin kuluessa 180°:seen. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten laimennetaan 100 ml :11a vettä. Saostunut tuote imetään pois ja kiteyte-15 tään uudelleen 75-%:sesta etikkahaposta. Saatu 7-amino-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini sulaa 254 - 257e:ssa.

Esimerkki 6: 7-amino-3-(2-fluoribentsyyli)-5-metyyli-3H-20 1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini

Vastaavalla, esimerkissä 5 esitetyllä tavalla saattamalla 5-amino-4-syano-l-(2-fluoribentsyyli)-lH-l,2,3-triatsoli reagoimaan asetamidin kanssa saadaan 7-amino-3-(2-fluori-25 bentsyyli)-5-metyyli-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, jonka sulamispiste on 242 - 244*.

Esimerkki 7: 3-(2-klooribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)- ja (N,N-dimetyyliamino)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimi-30 diini

Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähdettäessä 3-(2-klooribentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-; d]pyrimidin-7-onista saadaan 7-kloori-3-(2-klooribentsyy- 35 li )-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini ja tästä saattamalla reagoimaan metyyliamiinin kanssa 3-(2-klooribentsyyli ) -7- ( N-metyyliamino)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5- i.

25 89359 d]pyrimidiini, sp. 192 - 194° (etanolista) tai vast, saattamalla reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa 3-(2-kloo-ribentsyyli)-7-(N,N-dimetyyliamino)-3H-1,2,3-triatso-lo[4,5-d]pyrimidiini, sp. 131 - 133° (asetonitriilistä).

5 3-(2-klooribentsyyli)-3H,6H, 7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]py-rimidin-7-oni saadaan esim. vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla kuumentamalla 5-amino-l-(2-klooribentsyyli )-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksamidia ja forma-10 midia [sp. 285 - 288eC (haj., jääetikasta)].

Esimerkki 8: 7-(N-metyyliamino)-3-(2-metyylibentsyyli)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini 15 Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähdettäessä 3-(2-metyylibentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5- d]pyrimidin-7-onista saadaan 7-kloori-3-(2-metyylibent-syyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyramidiini ja tästä saattamalla reagoimaan metyyliamiinin kanssa 7-(N-metyy-20 liamino )-3-(2-metyylibentsyyli)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5- d]-pyrimidiini, sp. 193 - 195e (metanolista).

3-(2-metyylibentsyyli)-3H,6H, 7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]py-. . rimidin-7-oni saadaan esim. vastaavalla, esimerkissä 3 ; ' 25 esitetyllä tavalla kuumentamalla 5-amino-l-(2-metyyli- bentsyyli )-lH-l, 2,3-triatsoli-4-karboksamidia ja forma--·: midia [sp. 265 - 267° (jääetikasta)].

Esimerkki 9 : 3-(3-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-3H-: 30 1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini : *. Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähtemällä ·. 3-(3-fluoribentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]py- rimidin-7-onista saadaan 7-kloori-3-(3-fluoribentsyy-35 li )-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini ja tästä saatta-maila reagoimaan metyyliamiinin kanssa 3-(3-fluoribent-syyli )-7-(N-metyyliamino)-3H-l, 2,3-triatsolo[4, 5-d]py- 26 8 9 3 5 9 rimidiini, sp. 187 - 189° (tolueenista).

3-(3-fluoribentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]py-rimidin-7-oni saadaan esim. vastaavalla, esimerkissä 3 5 esitetyllä tavalla kuumentamalla 5-amino-l-(3-fluori-bentsyyli)-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksamidia ja forma-midia [sp. 235 - 237“ (50-%:sesta etikkahaposta)].

Esimerkki 10: 3-(4-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliamino)-10 3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidlini

Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähtemällä 3-(4-fluoribentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4, 5-d]py-rimidin-7-onista saadaan 7-kloori-3-(4-fluoribentsyy-15 li )-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidlini ja tästä saattamalla reagoimaan metyyliarniinin kanssa 3-(4-fluoribentsyyli )-7-(N-metyyliamino)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyramidiini, sp. 221 - 223° [etyyliasetaatti/etanolista (1:1)]· 20 3-(4-fluoribentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]py-rimidin-7-oni saadaan esim. vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla kuumentamalla 5-amino-l-(4-fluoribentsyyli )-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksamidia ja forma-25 midia [sp. 230 - 232° (raakatuote)].

Esimerkki 11: 5-amino-7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli ) -3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini 30 2,8 g (10 mmoolia) 5-amino-7-kloori-3-(2-fluoribentsyy- li )-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiiniä liuotetaan lämmittäen 40 - 50°:seen 150 ml:aan etanolia ja saatuun liuokseen lisätään 10 ml dimetyyliamiinin vesiliuosta (40-%:stn). Reaktioseoksen annetaan seistä 2 tunnin ajan 35 huoneen lämpötilassa. Sitten saostunut tuote imetään pois ja pestään vedellä. Kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 5-amino-7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluo- li 27 89359 ribentsyyli)-3Η-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sp.

165 - 167°.

5-amino-7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatso-5 lo[4,5-d]pyrimidiinl voidaan valmistaa esimerkiksi seu raavasti : 53 g (323 mmoolia) 2-amino-4,6-dikloori-pyrimidiiniä, 40,4 g (323 mmoolia) 2-fluoribentsyyliä ja 33,4 g (330 10 mmoolia) trietyyliamiinia liuotetaan 800 ml:aan etanolia ja reaktioseosta kuumennetaan 20 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Tislataan pois 400 ml etanolia ja sitten jäännös laimennetaan 500 ml:11a vettä, saostunut tuote imetään pois ja tämä kiteytetään uudelleen 1 lista tolu-15 eenia. Näin saadaan 2-amino-4-kloori-6-(2-fluoribentsyy-liamino)-pyrimidiini, joka sulaa 130 - 133e:ssa.

Liuos, jossa on 11,5 g (90 mmoolia) 4-kloorianiliinia 33 ml:ssa väkevää suolahappoa ja 80 ml:ssa vettä, diatsotoi-20 daan 0 - 5°:ssa liuoksella, jossa on 6,2 g (90 mmoolia) natriumnitriittiä 30 ml:ssa vettä. Tämä diatsoniumsuola-liuos lisätään sitten tipoittain 14 - 17e:ssa seokseen, jossa on 20,6 g (81,5 mmoolia) 2-amino-4-kloori-6-(2-. . fluoribentsyyliamino)-pyrimidiiniä ja 68 g (500 mmoolia) 25 kiteistä natriumasetaattia 500 ml:ssa 65-%:sta etikkahap-poa. Reaktioseosta sekoitetaan 40 tunnin ajan huoneen lämmössä, sitten saostunut tuote imetään pois ja se pestään useita kertoja vedellä. Kuivatetaan huoneen lämmössä kalsiumkloridin päällä, jolloin saadaan 2-amino-4-kloo-30 ri-6-(o-fluoribentsyyliamino)-pyrimidiini-5-atso-(4'- klooribentseeni) keltaisena kidejauheena, sp. 215 - 225° (haj.).

59 g (151 mmoolia) 2-amino-4-kloori-6-(o-fluoribentsyyli-35 amino)-pyrimidiini-5-atso-(4'-klooribentseeniä) suspen-doidaan 3 l:aan 50-%:sta etanolia ja 160 ml:aan etikka-happoa ja sitten suspensioon lisätään 70°:ssa tunnin ku- 28 39359 luessa argonatmosfäärissä 124 g (1,9 moolia) sinkkipölyä annoksittain. Sekoitetaan vielä 5 tunnin ajan 70°:ssa ja sitten suodatetaan pois ylimääräisestä sinkistä. Suodos haihdutetaan tyhjössä puoleen tilavuuteen ja sitten se 5 tehdään vahvasti alkaliseksi lisäämällä 240 ml väkevää natriumhydroksidia. Tuote uutetaan etikkaesterillä seoksesta. Etikkaesterin tislaamisen jälkeen jäännös kiteytyy uudelleen ensin tolueenista, sitten asetonitriilistä.

Näin saadaan 4-kloori-2,5-diamino-6-(2-fluoribentsyy-10 liamino)-pyrimidiini punaisenruskeiden kiteiden muodossa, jotka sulavat 180 -182^:333.

Suspensioon, jossa on 16 g (60 mmoolia) 4-kloori-2,5-di-amino-6-(2-fluoribentsyyliamino)-pyrimidiiniä 200 ml:ssa 15 25-%:sta etikkahappoa, lisätään tipoittain 0e:ssa voimak kaasti sekoittaen liuos, jossa on 4,5 g (65 mmoolia) nat-riumnitriittiä 100 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten tuote imetään pois. Kiteytetään uudelleen etikkaesteri/heksaanista, jolloin 20 saadaan 5-amino-7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sp. 149 - 151®.

Esimerkki 12: 5-amino-3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N-metyy-liamino)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini 25

Vastaavalla, esimerkissä 11 esitetyllä tavalla saattamalla 5-amino-7-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-1,2,3-triat-solo[4,5-d]pyrimidiini reagoimaan metyyliamiinin kanssa saadaan 5-amino-3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliami-30 no)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sp. 252 - 254° (dioksaani/tolueeni).

Esimerkki 13: 7-(N-metyyliamino)- tai 7-(N,N-dimetyy-liamino)-3-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-3H-1,2,3-triat-35 solo[4,5-d]pyrimidiini

Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla lähtemällä li 29 6 9 359 3-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatso-lo[4,5-d]pyrimidin-7-onista saadaan 7-kloori-3-(3-tri-fluorimetyylibentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]-pyrimi-diini ja tästä saattamalla reagoimaan metyyllamiinin 5 kanssa 7-(N-metyyliamino)-3-(3-trifluorimetyylibentsyy-li)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sp. 211 - 213° (etikkaesteristä) tai vast, saattamalla reagoimaan dime-tyyliamiinin kanssa 7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(3-tri-fluorimetyylibentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimi-10 diini, sp. 100 - 101® (metanolista).

3-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-3H,6H,7H-1,2,3-triatsolo-[4,5-d]pyrimidin-7-oni saadaan esim. vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla kuumentamalla 5-amino-l-(3-15 trifluorimetyylibentsyyli)-lH-l,2,3-triatsoli-4-karbok- samidia ja formamidia (sp. 202 - 204°).

Esimerkki 14: 7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyy-li )-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini 20

Seos, jossa on 0,82 g (10 mmoolia) dimetyyliamiini-hyd-rokloridia, 1,27 g (10 mmoolia) N-sykloheksyyli-N,N-di-metyyli-amiinia ja 1,42 g (10 mmoolia) fosforipentoksi-dia, kuumennetaan 15 minuutin kuluessa 200°:seen ja sit-25 ten muodostuneeseen sulaan lisätään 0,49 g (2 mmoolia) 3-(2-fluoribentsyyli)-3H,6H, 7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyri-midin-7-onia. Reaktioseos pidetään 2 tunnin ajan 200°:ssa, sitten se jäähdytetään 100®:seen ja käsitellään 25 ml:11a vettä. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja 30 sitten saostunut tuote imetään pois, se liuotetaan 25 ml:aan jääetikkaa ja liuos kuivatetaan natriumsulfaatin päällä. Etikkaesteriliuos haihdutetaan, jäännös kiteytetään uudelleen tolueeni/sykloheksaanista ja näin saadaan 7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-35 triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sp. 117 - 119°.

3-( 2-f luoribentsyyli )-3H, 6H, 7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]py- 30 8 9 3 59 rimidin-7-oni saadaan esim. vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla kuumentamalla 5-amino-l-(2-fluori-bentsyyli)-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksamidia ja forma-midia.

5

Esimerkki 15: 5,7-bis(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluori-bentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini

Vastaavalla, esimerkissä 11 esitetyllä tavalla 1,95 g 10 (6,36 mmoolia) 7-kloori-5-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluo- ribentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiiniä liuotetaan 200 ml:aan lämmintä etanolia, lisätään 7 ml dime-tyyliamiinin vesiliuosta (40-%:sta) ja seoksen annetaan seistä 30 minuutin ajan. Laimennetaan 200 ml:11a vettä, 15 sitten tuote imetään pois ja se kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saadaan 5,7-bis(N,N-dimetyyliamino)-3-( 2-fluoribentsyyli)-3H-l, 2, 3-triatsolo[4,5-d]pyramidiini, sp. 123 - 125®.

20 7-kloori-5-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)-3H- 1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti:

Esimerkin 11 mukaisesti 13,9 g (110 mmoolia) 2-fluori-25 bentsyyliamiinia, 21,3 g (110 mmoolia) 4,6-dikloori-2- (N,N-dimetyyliamino)-pyrimidiiniä ja 11,5 g (114 mmoolia) trietyyliamiinia liuotetaan 300 ml:aan absoluuttista etanolia ja seosta kuumennetaan 48 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Etanoli tislataan pois, sitten jäännökseen 30 lisätään vettä, tuote imetään pois ja kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan 4-kloori-2-(N,N-dimetyyliamino )-6-(2-fluoribentsyyliamino)-pyrimidiini, sp. 71 - 73°.

35 Esimerkin 11 mukaisesti 16 g:sta (57 mmoolia) 4-kloori-2-(N,N-dimetyyliamino)-6-(2-fluoribentsyyliamino)-pyrimi-diiniä ja 62 mmoolista p-kloorifenyylidiatsoniumkloridia 3i 39359 vesipitoisessa etikkahapossa saadaan kiteisen natrium-asetaatin (46,5 g, 340 mmoolia) kanssa 4-kloori-2-( N, hiding tyyli amino )-6-( o-fluoribentsyyliamino)-pyrimidiini-5-atso-(4'-klooribentseeni), sp. 175 - 176° (haj.).

5

Esimerkin 11 mukaisesti 4-kloori-2-(N,N-dimetyyliamino)- 6-(o-fluoribentsyyliamino)-pyrimidiini-5-atso-(4'-klooribentseeni ) pelkistetään sinkkipölyllä etanoli/vesi/etik-kahapossa ja näin saadaan 5-amino-4-kloori-2-(N,N-dime-10 tyyli-amino)-6-(2-fluoribentsyyliamino)-pyrimidiini, sp.

103 -105° (sykloheksaanista).

Esimerkin 11 mukaisesti 6,8 g:sta (23 mmoolia) 5-amino-4-kloori-2-(N,N-dimetyyliamino)-6-(2-fluoribentsyyliamino) -15 pyrimidiiniä 150 ml:ssa 50-%:sta etikkahappoa saadaan saattamalla reagoimaan natriumnitriitin (1,84 g, 26,7 mmoolia) kanssa 7-kloori-5-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sp. 153 - 155° (asetonitriilistä).

20

Esimerkki 16: 5-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli ) -7- ( N-metyyliamino)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini 25 Vastaavalla esimerkissä 15 esitetyllä tavalla käyttämällä monometyyliamiinin vesiliuosta (40-%:sta) saadaan 5-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)-7-(N-metyyliami-no)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sp. 199 - 200® (etanolista).

30

Esimerkki 17: Liuokseen, jossa on 1,15 g (3,75 mmoolia) 5-kloori-7-(N,N-dimetyyliamino)-3-( 2-fluoribentsyyli)-3H- 1,2,3-triatsolo-[4,5-d]pyrimidiiniä 50 ml:ssa abs. etanolia, lisätään 10 ml metyyliamiinin 8N liuosta abs. etano-:35 lissa. Seosta kuumennetaan pommiputkessa 15 tuntia 70-80 °:ssa. Sen jälkeen tislataan etanoli pois tyhjössä, jäännös pestään vedellä ja kuivaamisen jälkeen tyhjössä 32 89359 saadaan 7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)-5-(N-metyyliamino)-3H-1,2,3-triatsolo[4, 5-d]pyrimidiini, joka sulaa 139-140°:ssa.

5 5-kloori-7-(N,N-dimetyyliamino)-3-(2-fluoribentsyyli)- 3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini voidaan saada esimerkiksi seuraavasti: 23,5 g (0,1 moolia) 5-amino-l-(2-fluoribentsyyli)-1H-10 1,2,3-triatsolo-4-karboksamidia ja 60 g (1 mooli) virtsa- ainetta sekoitetaan voimakkaasti huhmaressa. Seosta kuumennetaan kolvissa 2 tuntia 210°:ssa. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä noin 100°:seen ja sen jälkeen siihen lisätään 0,5 1 vettä. Kuumennetaan kiehuvaksi ja säädetään 15 pH arvoon 2 lisäämällä 2N suolahappoa. Tuote imusuodate-taan kuumana. Pestään useita kertoja kuumalla vedellä ja kuivataan 100°:ssa, jolloin saadaan 3-(2-fluoribentsyy-li)-3H,4H,5H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini-5,7-dioni, joka sulaa 288-290°:ssa hajoten.

20

Seosta, jossa on 2,6 g (10 mmoolia) 3-(2-fluoribentsyy-li)-3H,4H,5H,6H,7H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini-5,7-dionia, 50 ml 1,2-dikloorietaania ja 4,2 g (20 mmoolia) fosforipentakloridia, kuumennetaan 1 tunti palautusjääh-25 dyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennetaan 150 ml :11a sykloheksaania, siihen lisätään samalla jäällä jäähdyttäen 100 ml jäävettä ja seos hämmennetään 30 minuuttia. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin 30 haihdutetaan 40-50°:ssa tyhjössä. Jäännös liuotetaan to-lueeniin, liuos puhdistetaan suodattamalla 10 g:11a pii-happogeeliä ja väritön suodos haihdutetaan tyhjössä 40-50 °:ssa. Näin saadaan 5,7-dikloori-3-(2-fluoribentsyyli )-3H-l, 2-3-triatsolo[4, 5-d]pyrimidiini värittömänä pak-35 sujuoksuisena öljynä, joka saatetaan heti reagoimaan edelleen ilman enempää puhdistamista.

li 33 89359

Liuokseen, jossa on 770 mg (2,5 mmoolia) raakaa 5,7-di-kloori-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]py-rimidiiniä 50 ml:ssta tolueenia, lisätän 0-5°:ssa liuos, jossa on 225 mg (5 mmoolia) dimetyyliamiinia 5 mlrssa 5 isopropanolia. Hämmennetään 30 minuuttia, sen jälkeen seos pestään kahdesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonitriilistä saadaan 5-kloori-7-(N,N-dimetyyliami-10 no)-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l, 2,3-triatsolo[4,5-d]pyri- midiini, joka sulaa 148-150°:ssa.

Esimerkki 18: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 17 on selitetty voidaan myös valmistaa 15 5-amino-3-(2-klooribentsyyli)-7-( N,N-dimetyyliamino)-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sul.p. 204-206°, ja 5-amino-7-(N,N-dietyyliamino)-3-( 2-fluoribentsyyli)-3H- 1.2.3- triatsolo[4,5-d]pyrimidiini, sul.p. 107-109°.

Claims (4)

34 89359

1. Förfarande för framställning av antikonvulsivt verkan-25 de 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidinföreningar med for-meln Ri 30 ϊ ί /N Ftf^N (I) CH2-Ph i vilken formel

35 A) Ph betecknar en enkelt eller dubbelt med halogen, el-ler enkelt med trifluormetyl substituerad fenylrest, Rj betecknar amino, N-mono-C1-C4-alkylamino eller N,N-di-Cl- II i 37 89359 C4-alkylamino, och R2 betecknar amino, N-mono-Cj-C^-alkyl-amino eller N, N-di-C^-C^-alkylamino, i fri form eller i form av ett salt, eller i vilken B) Ph är en med Cj-C^-alkyl substituerad fenyl, Rx är ami-5 no, N-mono-C^-C^-alkylamino eller N,N-di-C1-C4-alkylamino, och R2 är väte, C1-C4-alkyl, amino, N-mono-C^-C^-alkylamino eller N,N-di-Cj-C4-alkylamino, eller i vilken C) Ph är o-fluorfenyl, m-fluorfenyl, o-klorfenyl eller 2,6-difluorfenyl, R1 är N-monometylamino och R2 är väte, i 10 fri form eller i form av ett salt, eller i vilken D) Ph är o-fluorfenyl eller o-klorfenyl, Rx är N,N-dime-tylamino och R2 väte, i fri form eller i form av ett salt, kännetecknat därav, att 15 a) i en förening med formeln Z, *N (II), 20 Z2 N " CH2-Ph i vilken Ph betecknar detsamma som ovan och i vilken an-tingen Zx betecknar halogen eller hydroxi och Z2 betecknar 25 halogen eller en rest R2 eller i vilken Zx betecknar en rest Rx och Z2 betecknar halogen, eller i dess tautomer och/eller salt, halogen eller hydroxi Z1 omvandlas genom solvolys med en förening enligt formeln HRX (lib), där Rx betecknar detsamma som ovan, eller med dess salt, till en 30 orupp Rj, och/eller halogen Z2 omvandlas genom solvolys med en förening enligt formeln HR2 (Ilj), där R2 betecknar detsamma som ovan, eller om R2 är nägot annat än väte, med dess salt, tili en grupp R2, eller 35 b) för framställning av föreningar med formeln 1, där Rx betecknar amino och Ph och R2 detsamma som ovan, i fri form eller i form av ett sait, en förening med formeln 38 8 9 359 ncv.n if "n Jl / (III) c /""N

5 H2N \ 'CH2-Ph i vilken Ph betecknar detsamma som ovan, eller dess tautomer och/eller salt omsättes med en förening med formeln 10 R2-C(=0)-NH2 (IV), och samtidigt en vattenmolekyl formellt avspaltas, i vilken formel R2 betecknar detsamma som ovan, eller med dess salt, och en enligt förfarandet erhällen fri förening I omvandlas till ett salt, ett enligt förfarandet erhället salt av en förening I omvandlas till en 15 fri förening eller till ett annat salt av föreningen I.

1. Menetelmä antikonvulsiivisesti vaikuttavien 3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, 5 joiden kaava on R, N ^ (i) i n K 10 /k AV r2 n ™ CH2-Ph jossa kaavassa A) Ph merkitsee yksin- tai kaksinkertaisesti halogeenil-15 la, tai yksinkertaisesti trifluorimetyylillä substituoi- tua fenyylitähdettä, Rj merkitsee aminoa, N-mono-Cj-C^-alkyyliaminoa tai N,N-di-Cj-C^-alkyyliaminoa, ja R2 merkitsee aminoa, N-mono-Cj-C^-alkyyliaminoa tai N,N-di-CI-C4-alkyyliaminoa, vapaassa muodossa tai suolan muodossa, tai 20 jossa B) Ph on Ci-C^-alkyylillä substituoitu fenyyli, Rx on amino, N-mono-C1-C4-alkyyliamino tai N, N-di-C1-C4-alkyyliami-no, ja R2 on vety, Cj-C^-alkyyli, amino, N-mono-C1-C4-al-kyyliamino tai N,N-di-C^-C^-alkyyliamino, tai jossa

25 C) Ph on o-fluorifenyyli, m-fluorifenyyli, o-kloorifenyy-li tai 2, 6-difluorifenyyli, Rj on N-monometyyliamino ja R2 on vety, vapaassa muodossa tai suolamuodossa, tai jossa D) Ph on o-fluorifenyyli tai o-kloorifenyyli, Rx on N,N-dimetyyliamino ja R2 vety, vapaassa muodossa tai suolamuo-30 dossa, tunnettu siitä, että li 35 3 9 359 a ) kaavan Z,

5 N<¢S^I^N.^ UI). ΑΛ< CH2-Ph 10 mukaisessa yhdisteessä, jossa Ph merkitsee samaa kuin edellä ja jossa joko Zx merkitsee halogeenia tai hydrok-sia ja Z2 merkitsee halogeenia tai tähdettä R2 tai jossa Zj merkitsee tähdettä Rx ja Z2 merkitsee halogeenia, tai sen tautomeerissa ja/tai suolassa, muunnetaan halogeeni 15 tai hydroksi Zx solvolysoimalla kaavan HRX (Hb) mukaisella yhdisteellä, jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolalla, ryhmäksi Rj ja/tai halogeeni Z2 solvolysoimalla kaavan HR2 (Ilj) mukaisella yhdisteellä, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai jos R2 on eri kuin vety, 20 sen suolalla, muutetaan ryhmäksi R2, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Rx tarkoittaa aminoa ja Ph ja R2 samaa kuin edellä, vapaassa muodossa tai suolan muodossa yhdiste, jonka kaava 25 on NC .. ΪΝ n' (III)' 30 h2n \ 'CHj-Ph jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen tautomeeri ja/tai suola, saatetaan reagoimaan kaavan R2-C(=0)-NH2 35 (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, samalla poislohkaisten formaalisosti yksi vesimolekyyli, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, ja 36 89359 muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste I suolaksi, muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava yhdisteen I suola vapaaksi yhdisteeksi I tai joksikin toiseksi yhdisteen I suolaksi. 5

2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 3-(2-fluorbensyl)-7-(N-metylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin eller dess 20 sait.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-fluoribentsyy-li ) - 7-(N-metyyliamino)-3H-1,2,3-triätsolo[4,5-d]pyramidiini tai sen suola. 10

3. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 7-(N,N-dimetylamino)-3-(2-fluorbensyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin eller 25 dess sait.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(N,N-dimetyyliami-no)-3-(2-fluoribentsyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyri-midiini tai sen suola. 15

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2,6-difluoribentsyyli )- 7-(N-metyyliamino)-3H-1,2,3-triatsolo[4,5-d]pyri-midiini tai sen suola. 20

4. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer 3-(2,6-difluorbensyl)- 7-(N-metylamino)-3H-l,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin eller 30 dess sait.