HU206116B - Process for producing 3h-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A 3H-l,2,3-triazolo[4,5-dJpirimidin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben Ph jelentése egy vagy két halogénatommal vagy egy

1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,

R, jelentése amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-aminovagy M,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport - és szabad formában vagy sóik alakjában lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy ha Ph jelentése egy szabad formában levő (I) általános képletű vegyületben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, akkor R₂ jelentése hidrogénatomtól és 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő.

A találmány kiteljed azonban az olyan, szabad formában levő (I) általános képletű 3H-l,2,3-triazolo[4,5djpirimidin-származékok előállítására is a kikötés ellenére, amelyeknek képletében Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R! jelentése N-metil-amino-csoport vagy aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy Ph jelentése ο-fluor-fenil-, o-klór-fenilvagy m-(trifluor-metil)-fenil-csoport, R, jelentése N,Ndimetil-aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom; vagy Ph jelentése m-fluor-fenil-, ρ-fluor-fenil-, o-klórfenil- vagy m-(trifluor-metil)-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

A találmány kiterjed a fenti vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

A Ph-val jelölt fenilcsoport 1 vagy 2 halogénhelyettesítővel rendelkezik, mimellett kétszeres helyettesítés esetén a helyettesítők egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek. A fenilcsoport helyettesítői mindenkor elsősorban orto-helyzetben vagy másodsorban meta-helyzeíben kapcsolódnak, de kötődhetnek para-helyzetben is. Példaképpen megnevezzük az o- és m-, továbbá a ρ-halogén-fenil-, a 2,6dihalogén-fenil-, továbbá a 2,3- és 2,5-dihalogén-fenil, az o-(rövidszénláncú alkil)-fenil-, továbbá a m- és p-(rövidszénláncú alkil)-fenil-, a m-(trifluor-metil)-fenil-, továbbá az o- és p-(trifluor-metil)-fenil-csoportokat.

A következőkben a „rövidszénláncú” megjelölés amennyiben másként nem adjuk meg - olyan szerves csoportokat és vegyületeket jelöl, amelyek legfeljebb 4 szénatomot (C-atomot) tartalmaznak.

A „halogénatom” megjelölés maximum 35-ös atomszámú halogéneket, így fluor-, klór- vagy - másodsorban - brómatomot jelent.

A 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport, továbbá szek-butil-, izobutil- vagy t-butil-csoport lehet.

Az N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport például N-metil- vagy N-etil-amino-csoport lehet.

Az N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport két

N-alkil-csoportja egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, ilyen például az Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil-, Ν,Ν-diizopropil- vagy az N-butil-N-metilamino-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek bázikus centrumaik útján sókat alkothatnak. Az (I) általános képletű vegyületek sói ennélfogva különösen a megfelelő savaddíciós sók, elsősorban a gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók. Ilyen sók például az erős szervetlen protonsavakkal, így az ásványi savakkal, például a kénsavval, valamely foszforsavval vagy egy hidrogénhalogeniddel alkotott sók, továbbá az erős szerves karbonsavakkal, így a rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például az ecetsavval, illetve adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, például malonsavval, maleinsavval vagy fumársavval, vagy hidroxikarbonsavakkal, például borkősavval vagy citromsavval, továbbá szulfonsavakkal, így rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal vagy az adott esetben helyettesített benzolszulfonsavakkal, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval alkotott sók.

A találmány szerinti eljárás kiterjed továbbá a gyógyszerészetileg nem elfogadható sók előállítására is, mivel ezek felhasználhatók a szabad (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik elkülönítésére, illetve tisztítására.

A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen kifejezett görcsoldó hatást mutatnak, amely például egereken világosan értékelhető metrazol-antagonizmus útján körülbelül 10 mg/kg p. o. dózistól, valamint egereken és patkányokon jól észlelhető védőhatás kialakítása útján elektrosokk által kiváltott görcshatás ellen körülbelül 3 mg/kg p. o. dózistartománytól kezdve kimutatható.

A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat ennek megfelelően kitűnően használhatjuk olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, amelyek különböző eredetű görcsök kezelésére, például epilepsziás betegek kezelésére alkalmasak. így tehát ezek a vegyületek és sóik például antikonvulzív és antiepileptikus gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A hatóanyagok ipari előállítása lehetséges.

A 7-amino-3-(4-klór-benzil)-5-metil-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint leírják a Liebigs Ann. Chem. (1984, 1848) irodalmi helyen, nem említik azonban semmilyen farmakológiai hatását. Az (I) általános képletű helyettesített 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinek egy részét általánosságban ismertetik a 2714254 számú német nyilvánosságrahozatali iratban, psoriasis-ellenes hatásuk említésével. Az ebben a két irodalmi hivatkozásban konkrétan ismertetett (I) általános képletű vegyületek előállítására találmányunk nem terjed ki.

A találmány szerinti eljárás különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítását foglalja magában - a már említett kikötések figyelembevételével -, amelyekben Ph egy 1 vagy 2 halogénatommal

HU 206 116 Β helyettesített fenilcsoport, Rj aminocsopot, N-(l-4 szénatomos alkil)- amino- valamint N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport és R₂ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- valamint N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport; ezek a vegyületek vagy szabadok vagy sóik alakjában vannak. Ide tartozik az olyan, szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítása is, amelyekben Ph jelentése o-fluor-fenilcsoport, R_t jelentése N-metil-amino- vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik - a már említett kikötések figyelembevételével - amelyekben Ph jelentése 2-, 3- vagy 4 halogénfenil-csoport, így 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor- vagy 2-klórfenil-csoport, 2,3-, 2,5- vagy 2,6-dihalogén-fenil-csoport, így 2,3-, 2,5- vagy 2,6-difluor-fenil- vagy 6-klór2- fluor-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport, így 2-metil-fenil- vagy 2-, 3- vagy

4-(trifluor-metil)-fenil-csoport, mimellett a halogénatom mindenkor legfeljebb 35 atomszámú halogén lehet, Rj aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, így N,Ndimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy N-butil-N-metil-amino-csoport, és R₂ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így metil- vagy etilcsoport, aminocsoport, N-(l~4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy N-butil-N-metil-aminocsoport; a vegyületek szabad formában vagy sóik alakjában lehetnek. Ide tartoznak azok a szabad formában levő előnyös (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino- vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, o-klór-fenil- vagy m-(trifluormetil)-fenil-csoport Rj jelentése Ν,Ν-dimetil-aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom, vagy pedig Ph jelentése m-fluor-fenil-, ρ-fluor-fenil-, o-klőr-fenilvagy m-(trifluor-metil)-fenil-csoport, R, jelentése Nmetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárás főképp olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik - a már említett kikötések figyelembevételével - amelyekben Ph jelentése 2-halogén-fenil-csoport, amely a

3- , 5- vagy 6-os helyzetben még egy, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, így fluor- vagy klóratommal lehet helyettesítve, így 2-klór- vagy 2-fluor-fenilcsoport, 2,3-, 2,5- vagy 2,6-difluor-fenil- vagy 6-klór2-fluor-fenil-csoport, Rj aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így N-metil- vagy N-etilamino-csoport, vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport, így Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil vagy Nbutil-N-metil-amino-csoport, R₂ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így Ν,Νdimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy N-butil-N-metil-amino-csoport; a vegyületek szabad alakban vagy sóformában lehetnek. Ide tartoznak továbbá azok a szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino- vagy aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése N,N-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárás továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítását foglalja magában - a már említett kikötések figyelembevételével -, amelyekben Ph jelentése 2- vagy 3-fluor-fenil-, 2klór-fenil-, 2,6-difluor-fenil- vagy 2-(1-4 szénatomos alkil)-fenil-, így 2-metil-fenil-csoport, Rj jelentése N(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így N-metilvagy N-etil-amino-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy N-butil-N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, vagy aminocsoport. A vegyületek szabad alakban vagy sóformában lehetnek. Ide tartoznak továbbá azok a szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport vagy o-klór-fenil-csoport, Rj jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, vagy pedig Ph jelentése m-fluor-fenilvagy o-klór-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárással különösen olyan (I) általános képletű vegyületeket, illetve sókat állítjuk elő - a már említett kikötések figyelembevételével-, amelyekben Ph jelentése 2-fluor-fenil-csoport, amely az

5-ös vagy 6-os helyzetben egy további, legfeljebb 35ös atomszámú halogénatommal - így fluor- vagy klóratommal - is helyettesítve lehet, úgymint 2-fluor-fenil, 2,5- vagy 2,6-difluor-fenil- vagy 6-klór-2-fluor-fenilcsoport, Rj jelentése amino- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, így N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, így Ν,Νdimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy N-butil-N-metil-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, így metil- vagy etilcsoport, vagy aminocsoport. A vegyületek szabad alakban vagy sóformában lehetnek. Ide tartoznak azok a szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben vagy Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárással főként azokat az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állíthatjuk elő

HU 206 116 Β

- a már említett kikötések figyelembevételével - amelyekben Ph jelentése 2-fluor- vagy 2,6-difluor-feniIcsoport, Rí jelentése amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, így N-metil-amino-csoport, vagy N,Ndi(l—4 szénatomos alkil)-amino-, így Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, így metilcsoport. A vegyületek szabad alakban vagy sóformában lehetnek. Ide tartoznak azok a szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino- vagy amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N,N-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárás legelsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik a már említett kikötések figyelembevételével amelyekben Ph jelentése 2-fluor-fenil-csoport, R, jelentése N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, így N-metil-aminocsoport, vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, így Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport. A vegyületek szabad alakban vagy sóformában lehetnek. Ide tartoznak továbbá azok a szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése Ν,Ν-dÍmetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány értelmében önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő, úgy, hogy

a) valamely (Π) általános képletű vegyületben, tautomerjében és/vagy sójában - a képletben Ph jelentése a fenti és Z, jelentése halogénatom vagy hidroxicsoport és Z2 jelentése halogénatom vagy egy R₂ csoport, vagy pedig Zj jelentése egy R! csoport és Z₂ jelentése halogénatom - a Zj helyén álló halogénatomot vagy hidroxicsoportot egy H-R[ általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben R, jelentése a fenti - végzett szolvolízissel R, csoporttá és/vagy a Z₂ helyén álló halogénatomot reduktív úton, hidrogénezéssel vagy egy H-R₂ általános képletű vegyülettel - a képletben R₂ jelentése a fenti, de jelentése hidrogénatomtól különböző - vagy annak sójával végzett szolvolízissel R₂ csoporttá alakítjuk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében R] jelentése aminocsoporí, Ph és R₂ jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben Ph jelentése a fenti - vagy tautomerjét és/vagy sóját valamely R₂-C(=O)-NH₂ általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben R₂ jelentése a fenti - reagáltatjuk egy molekula víz lehasadása közben, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítunk, vagy bármely fenti módon kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk, vagy bármely kapott sót egy másik sóvá alakítunk át.

Az előzőekben leírt és az ezután ismertetésre kerülő reakciókat, valamint az új kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek előállítását önmagában ismert módon végezzük. Emellett ismert kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek reakciójának és képzésmódjának analógiájára, ha kifejezetten nem is említjük, a mindenkor szokásos reakciókörülmények között, például szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C-tól körülbelül +250 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 20 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten, a mindenkor szokásos segédanyagok, így katalizátorok, kondenzáló, valamint szolubilizáló szerek alkalmazása mellett, megfelelő oldószer, illetve hígítószer vagy ezek elegye jelenlétében vagy azok nélkül, adott esetben zárt edényben, közömbös légkörben és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk.

Az előzőekben említett és a következőkben említésre kerülő (II), (III), R₂-(C=O)-NH₂, H-R, és H-R₂ általános képletű vegyületek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállításánál alkalmazunk, vagy ismertek vagy ugyancsak önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. Bázikus centrumokkal rendelkező kiindulási anyagok sóik, így savaddíciós sóik, például az előzőekben említett sók alakjában is jelen lehetnek.

Az a) eljárásnál alkalmazott (II) általános képletű vegyületek, illetve sóik tautomerjei akkor jelennek meg, ha a (II) általános képletű vegyületekben, illetve sóikban a csoport jelentése hidroxicsoport, és/vagy a Z, és 2¾ csoportok egyike aminocsoportot vagy N(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot képvisel. Eszerint a (II) általános képletű vegyületek, illetve sóik enol- és/vagy enamin-rész-szerkezetekkel protomer formában, azaz megfelelő oxo- és/vagy iminotautomerekként is létezhetnek és/vagy ezekkel dinamikus egyensúlyban állnak.

A (II) általános képletű vegyületekben, ezek tautomerjeiben és sóiban levő halogénatom vagy hidroxicsoport jelentésű Z, és/vagy halogénatom jelentésű Z2 csoportokat úgy alakítjuk át R, és/vagy R₂ csoportokká, hogy ezeket a vegyületeket H-R, és/vagy H-R₂ általános képletű vegyületekkel vagy ezek valamely sójával reagáltatjuk a megfelelő Ζ,-H és/vagy Z₂-H vegyületek lehasadása közben.

A (II) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és sói reakcióját a H-R, és/vagy H-R₂ általános képletű vegyületekkel, illetve sóikkal szokásos módon végezzük, például hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C-tól körülbelül +200 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, adott esetben közömbös oldószer vagy hígítószer, vagy ezek elegye jelenlétében, adott esetben vízmegkötő szer alkalmazása mellett, adott esetben bázikus szer jelenlétében és/vagy közömbösgáz-, így nitrogéngáz-légkörben.

Oldó- vagy hígítószerekként alkalmasak például a víz, ciklusos éterek, aromás szénhidrogének, N,N-di(rövidszénláncú alkil-rövidszénláncú alkán)-savamidok, foszforsav-(rövidszénláncú alkil)-amidok, di-(rö4

HU 206 116 Β vidszénláncú alkil)-szulfoxidok, ciklusos aminok és különösen, adott esetben vízzel, rövidszénláncú alkanollal elegyítve. Ilyenek például a tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol, xilol, Ν,Ν-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, N-metilmorfolin és különösen a metanol és az etanol, adott esetben vízzel elegyítve. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol az R] és R₂ csoportok legalább egyike valamely megadott helyettesített aminocsoport, illetve ilyen vegyületek készítésénél, a megfelelő H-R] általános képletű aminokat (R^megadott helyettesített aminocsoport) és/vagy H-R₂ általános képletű aminokat (R₂=megadott helyettesített aminocsoport), amelyek a reakcióhőmérsékleten folyékony formában vannak, feleslegben alkalmazhatjuk oldóvagy hígítószerként és/vagy segédoldószerként, adott esetben oldott formában, például vizes oldat alakjában.

Vízmegkötő szerekként például a foszfor oxidjait, így foszfor-pentoxidot, az alkálifémek vagy -földfémek szulfátjait, így a nátrium- vagy kalcium-szulfátot, alkáliföldfémek halogenidjeit, így az N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, használjuk.

Bázikus szerekként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -rövidszénláncú alkanolátok, -karbonátok, -di-(rövidszénláncú alkil)-amidok vagy -rövidszénláncú alkil-szilil-amidok, rövidszénláncú alkil-aminok, adott esetben N-(rövidszénláncú alkil)-csoporttal alkilezett cikloalkil-aminok, bázikus heterociklusos vegyületek, ammónium-hidroxid, valamint karbociklusos aminok jönnek számításba. Példaképpen megnevezzük a nátrium-hidroxidot, -hidridet, -amidot, -metanolátot, a kalcium-terc-butanolátot, -karbonátot, a lítium-diizopropil-amidot, a kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, a kalcium-hidridet, a trietil-amint, a ciklohexil-amint, az N-ciklohexil-N,Ndimetil-amint, a piridint, a benzil-trimetil-ammóniumhidroxidot, valamint az l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec5-ént (DBU). Előnyösen abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállításánál az R, és R₂ csoportok legalább egyike előzőekben megadott helyettesített aminocsoport, akkor a további bázikus szer helyett a megfelelő H-R! általános képletű amint (R!=megadott helyettesített aminocsoport) és/vagy H-R₂ általános képletű amint (R₂=megadott aminocsoport) használhatjuk, amelyet feleslegben alkalmazunk.

Az a) eljárás egy előnyös kiviteli módjánál valamely (Ila) általános képletű vegyületet, amelyben Zj hidroxicsoport vagy halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy ennek tautomerjét, például egy megfelelő 6H-7-oxo-vegyületet, és/vagy sóját ammóniával vagy H-R[ általános képletű aminnal vagy ennek sójával Ζ,-H általános képletű vegyület lehasítása közben reagáltatjuk.

A (Ha) általános képletű vegyületekben, ezek tautomerjeiben és sóiban levő csoportnak a kicserélését Rí csoportra (Zi~H lehasítását) szokásos módon, például szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, így körülbelül 20 °C-tól körülbelül 250 ^pC-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 20-200 °C-on, adott esetben közömbös oldó- vagy hígítószer, például az előzőekben említett oldó- és hígítószer, vagy ezek elegyének a jelenlétében, adott esetben bázikus szer, például az előzőekben megadott bázikus szer használata mellett, adott esetben vízmegkötő szer, így az előzőekben említett vízmegkötő szer alkalmazása közben, és/vagy közömbösgáz-légkörben, így nitrogéngáz-atmoszférában végezzük.

Az a) eljárás egy további előnyös kiviteli módjánál olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállításához, amelyekben R₂ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, valamely (He) általános képletű vegyületet, amelyben Z2 jelentése hidroxiesoport vagy halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy ennek tautomerjét és/vagy sóját egy H-R₂ általános képletű vegyülettel, amelyben R₂ jelentése eltér hidrogénatomtól, vagy sójával Z₂-H általános képletű vegyület lehasítása közben reagáltatunk.

A (IIc) általános képletű vegyületekben, ezek tautomerjeiben és sóiban levő Z₂ csoportnak a kicserélését R₂ csoportra (Z^-H lehasítását) szokásos módon, például a (Ha) általános képletű vegyületre, ennek tautomerjére és sójára megadott átalakítási módszer szerint végezzük és alakítjuk ki a kívánt (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, illetve sóikat.

Az a) eljárás egy másik előnyös kiviteli módjánál olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállításához, amelyekben R₂ hidrogénatom, valamely (IIc) általános képletű vegyületet, amelyben Z₂ halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy ennek tautomerjét és/vagy sóját redukáljuk.

Redukáló szerekként például Raney-nikkel vagy hidrogén jön számításba. A Raney-nikkellel való redukciót szokásos módon végezzük, például a fémnek rövidszénláncú alkanollal, így metanollal, készített oldatát melegítés közben, például körülbelül 20 °C és körülbelül 140 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 50-100 °C-on, reagáltatjuk. A hidrogénnel történő redukciót előnyösen valamely hidrogénező katalizátor jelenlétében vitelezzük ki. Ilyen katalizátorként például a periódusos rendszer VIII. mellékcsoportjának valamely eleme vagy annak származéka, így a palládium, platina, platinaoxid, ruténium, rádium, egy trisz(trifenilfoszfán)-ródium(I)-halogenid, például -kloríd, vagy Raney-nikkel, jön számításba. A katalizátorok adott esetben vivőanyagra, így aktívszénre, alkálifém-karbonátra vagy -szulfátra, vagy kovagélre lehetnek felvive. A katalitikus hidrogénezést előnyösen valamely poláros oldó- vagy hígítószerben, különösen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, vagy valamely erős, szervetlen savban, így hidrogénhalogenidben, például hidrogén-kloridban, vagy erős, szerves karbonsavban, különösen vizes ecetsavban vagy jégecetben, hűtés vagy melegítés közben, előnyösen körülbelül -10 °C-tól körülbelül +120 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, különösen körülbelül 0100 °C-on, elsősorban pedig szobahőmérsékleten vitelezzük ki.

Az a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint olyan (Ild) általános képletű vegyületekből in5

HU 206 116 B dulunk ki, amelyekben Z] hidroxicsoport vagy halogénatom, így klór- vagy brómatom, és Z₂ halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy ezek tautomer formáját és/vagy valamely sóját használjuk kiindulási anyagként, és a Z, csoportot R, csoportra, majd a Z₂ csoportot R₂ csoportra cseréljük ki. így például a (Ild) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét és/vagy sóját először ammóniával vagy H-R, általános képletű aminnal vagy ennek sójával Zj- H általános képletű vegyűlet lehasítása közben reagáltatjuk, és a képződött (IIc) általános képletű közbenső terméket, ennek tautomerjét és/vagy sóját ezt követően ammóniával vagy H-R₂ általános képletű aminnal, amelyben R₂ jelentése szabad vagy az előzőekben megadott helyettesített aminocsoport, vagy sójával Z₂-H általános képletű vegyület lehasítása közben vagy redukció útján, például Raney-nikkellel vagy katalitikus hidrogénezéssel, ahogy az előzőekben leírtuk, (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R₂ szabad vagy az előzőekben megadott módon helyettesített aminocsoport vagy hidrogénatom, illetve ennek sóját készítjük.

Az említett (Ed) képletű vegyületekben, ezek tautomerjeiben és sóiban levő Z, és csoportoknak az átalakítását, illetve kicserélését R₁₍ illetve R₂ csoportokká, illetve csoportokkal szokásos módon, például a (Ha), illetve (IIc) vegyületek, ezek tautomerjei és sói (I) általános képletű vegyületekké, illetve sóikká való megfelelő átalakítására leírt módon végezzük.

Ennek során adott esetben a (Ild) vegyületből keletkező (IIc) közbenső terméket nem szükséges elkülönítenünk, hanem előnyösen közbenső tisztítás nélkül in situ (I) általános képletnek megfelelő vegyületté, illetve ennek sójává alakítjuk.

A H-R] és H-R₂ általános képletű vegyületek és sóik ismertek. A (Ha), (IIc) és (Ild) vegyületeket, tautomerjeiket és mindenkori sóikat ismert módszerek analógiájára állíthatjuk elő. Ennek folyamán például valamely (He) általános képletű vegyületet, amelyben Y’ és Y” együtt adott esetben funkcionálisan átalakított X₃ oxocsoportot alkot, Y_t hidrogénatom és Y₂ jelentése R₂, míg Y₃ és Y₄ együtt további kötést alkot vagy Y₂ és Y₃ együtt adott esetben funkcionálisan átalakított X₃ oxocsoport és Y₄ hidrogénatom, vagy Y” jelentése R|, Y’és Y, együtt, további kötést alkot, Y₂ és Y₃ együtt adott esetben funkcionálisan átalakított X₃ oxocsoport és Y₄ hidrogénatom, vagy e vegyűlet megfelelő tautomerjét és/vagy sóját, halogénező szerrel reagáltatjuk, és adott esetben szokásos módon továbbreagáltatunk egy kapott (Ha) vagy (Ild) általános képletű vegyületet, amelyben Z] és 7^ halogénatom, vagy ennek tautomerjét és/vagy sóját valamely Ζ,’-Η általános képletű vegyülettel, amelyben Z,’jelentése hidroxicsoport.

Valamely funkcionálisan átalakított X₃ oxocsoport a (He) általános képletű vegyületekben, ezek tautomerje iben és a mindenkori sóiban például a tioxocsoport vagy adott esetben helyettesített iminocsoport, előnyös azonban az oxocsoport. Valemely adott esetben helyettesített iminocsoport például egy =N-R’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése ugyanaz, mint az -NHR’ részben, amelyet R, és/vagy R₂ csoportra megadtunk, azaz imino- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)imino-csoport.

A (He) általános képletű vegyületek sói és/vagy tautomerjei hasonlóak a (II) általános képletű vegyületek sóira és/vagy tautomerjeire megadott sóikhoz és/vagy tautomereikhez. így különösen a megfelelő keto/enolés/vagy imin/enamin-tautomerek lehetnek.

Halogénező szerek például a foszfor- és kénhalogenidek, így a foszfor-trihalogenidek, foszfor-pentahalogenidek, foszfor-oxi-trihalogenidek, íionil-halogenidek vagy a kénhalogenidek, például a foszfor-triklorid, bromid, foszfor-pentaklorid, foszforoxi-triklorid, tionil-klorid vagy a szulfuril-klorid. Használhatók például a savhalogenidek is így a savkloridok, például a szénsav kloridjai, így a foszgén is.

A (He) általános képletű vegyületek, illetve tautomerjei és/vagy sóik halogénező szerekkel való reakcióját szokásos reakciókörülmények között, például melegítés közben, így körülbelül 20 °C-tól körülbelül 200 °C-ig terjedő hőmérésklettartományban és közömbös oldószerben, így halogénezett rövidszénláncú albánokban, például tetraklór-metánban, előnyösen azonban a (He) képletű vegyűlet, illetve tautomerje és/vagy sója oldatában vagy szuszpenziójában, amelyet a halogénező szerrel készítünk, vitelezzük ki.

így például az olyan (Ha) általános képletű vegyületet, amelyben Z, balogénatom, így klóratom, vagy ennek tautomerjét és vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy olyan (He) általános képletű vegyületet, amelyben Y’ és Y”együtt X₃ csoportot, előnyösen oxocsoportot alkot, Y] hidrogénatom, Y₂ jelentése R₂ csoport Y₃ és Y₄ együtt további kötést alkot, vagy ennek tautomerjét és/vagy sóját halogénező szerrel, például foszforoxitrikloriddal, reagáltatjuk, mimellett a megfelelő (He) vegyületet, illetve ennek tautomerjét és/vagy sóját például úgy állítjuk elő, hogy a (Ilf) általános képletű vegyületet vagy sóját egy R₂-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben X valamely karbonsavnak vagy funkciós származékának a funkcionális csoportja, például egy -C(=O)-OH képletű karboxicsoport vagy egy -C(=O)-O-Alk általános képletű rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, különösen azonban -C(=O)-Hal általános képletű halogénkarbonil-csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom, egy -C(=0)-Am általános képletű amidcsoport, amelyben Am adott esetben helyettesített aminocsoport, például amino-,N,N-(rövidszénláncú alkil)-amino-, így Ν-metil-amino-, vagy N,N-di(rövidszénláncú alkil)-amino-, így N,N-dimetilvagy Ν,Ν-diizopropil-amino-csoport, vagy egy -C(OAlk)₃ általános képletű ortoészter-csoport, amelyben Alk rövidszénláncú alkilcsoport, így etilcsoport, vagy sójával hozzuk reakcióba szokásos reakciókörülmények között, például kondenzálószer, így bázisos szer, jelenlétében, és/vagy melegítés közben, például körülbelül 20 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérséklettartományban.

' Azokat a (Ild) általános képletű vegyületeket, amelyekben

X, és X₂halogénatom, így klóratom,

HU 206 116 B vagy ezek sóit például úgy kaphatjuk, hogy olyan (He) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y’ és Y”, valamint Y₂ és Y₃ együtt mindenkor oxocsoportot alkot, míg Y] és Y₄ mindenkor hidrogénatom, vagy ezeknek a vegyületeknek valamely tautomerjét és/vagy sóját, halogénező szerrel, például foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk, mimellett a megfelelő (Ile) általános képletű vegyületeket, illetve tautomerjüket és/vagy sójukat, úgy kapjuk, hogy a (Πί) általános képletű vegyületet vagy sóját a szénsav egy kettős savszármazékával, így karbamiddal vagy foszgénnel, a szokásos reakciókörülmények között reagáltatjuk.

Egy különösen előnyös kiviteli mód szerint a (He) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét és/vagy sóját, ahogy az előzőekben leírtuk (Ha), (IIc) vagy (ltd) általános képletű vegyületekké, illetve ezek tautomerjeivé és/vagy sóivá alakíthatjuk és ezt követően további tisztítás vagy elkülönítés nélkül képződött (Ha), (IIc), illetve (Hd) általános képletű közbenső terméket (I) általános képletű vegyületekké, illetve ezek sóivá alakíthatjuk in situ, mimellett előnyösen valamely aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban dolgozunk.

A (Ha), (IIc) és (Hd) általános képletű vegyületeket, ezek tautomerjeit és sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő (Vb) általános képletű sóból indulunk ki, e képletben

A egy protonsav anionja.

Az (Vb) általános képletű sókban levő A anionok, például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak a képzésére megnevezett savak anionjai, így az ásványi savak, például a kénsav, valamely foszforsav, illetve hidrogénhalogenid vagy a tetrafluor-bórsav anionjai, vagy az erős, szerves karbonsavak, így a rövidszénláncú alkán-karbonsavak, például a hangyasav vagy az ecetsav, anionjai, így a szulfát-, foszfát-, klorid-, bromid-, tetrafluor-borát- vagy acetátionok.

A vegyületek ciklizálását az ismert eljárásokkal analóg módon a szokásos reakciókörülmények között végezzük, így például oldó- vagy hígítószerben, előnyösen vízben, és/vagy hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -20 °C-tól egészen körülbelül +150 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 0 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten.

Az (Va) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját salétromos savval reagáltatjuk, és így a kívánt vegyületet kapjuk. Az előállításnál a szokásosan alkalmazott reakciókörülmények között dolgozunk, például valamely oldó- vagy hígítószerben, előnyösen vízben, és/vagy hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -20 °C-tól körülbelül +150 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban. A salétromossavat előnyösen in situ, például alkálifém-nitritnek, így nátrium-nitritnek, erős protonsavval, például hidrogén-halogeniddel, így hidrogén-kloriddal, vagy valamely rövidszénláncú alkánkarbonsavval, így hangyasavval vagy jégecettel végzett reakciója útján állítjuk elő.

Egy különösen előnyös kiviteli módnál az (Va) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat - ahogy előzőleg leírtuk - például in situ fejlesztett salétromossavval reagáltatjuk, és a képződött (Vb) általános képletű sókat ezt követően elkülönítés és/vagy további tisztítás nélkül in situ a találmány szerint ciklizáljuk.

Az (Va) általános képletű vegyületek, illetve sóik ismertek, vagy ismert módszerek analógiájára előállíthatók.

A b) eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyületek tautomerjeire és/vagy sóira analóg módon érvényesek a fentiekben a (II) általános képletű vegyületek tautomerjeire és/vagy sóikra mondottak.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületnek vagy tautomerjének és/vagy sójának R₂-C(=O)-NH₂ általános képletű vegyülettel vagy tautomerjével és/vagy sójával való reagáltatásánál ismert eljárásokkal analóg módon dolgozunk, például szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítést alkalmazva, például körülbelül 20 °C és körülbelül 250 °C közötti hőmérsékleten, semleges, savas vagy bázisos körülmények között, szükség esetén egy sav vagy egy bázisos anyag jelenlétében, például az a) eljárásnál leírt módon, egy közömbös oldó- vagy hígítószer jelenlétében, például az a) eljárásnál leírt módon, és/vagy közömbösgáz, így nitrogén alkalmazásával. Közömbös oldó- vagy hígítószerként különösen egy rövidszénláncú alkánsav-amidot, így formaldehidet vagy acetaldehidet használhatunk.

Egy különösen előnyös megvalósítási módnál egy (III) általános képletű vegyületet, illetve tautomerjét és/vagy sóját R₂-C(-=O)-NH₂ általános képletű vegyület nagy feleslegével reagáltatjuk, például foimamid vagy acetamid (R₂-hidrogénatom vagy metilcsoport) jelenlétében melegítés közben, például körülbelül 80 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten, mimellett a R₂-C(=O)-NH₂ általános képletű reakciókomponens egyidejűleg oldó-, illetve hígítószerként is szolgál.

A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik az aszimmetrikus szénatomok száma szerint sztereoizomereket, például diasztereomereket vagy enantiomereket alkothatnak. Aszimmetrikus szénatomok például az (I) általános képletű vegyületekben, illetve sóikban az R₂ rövidszénláncú alkilcsoportban léphetnek fel.

A kapott izomer- és diasztereomer-elegyeket a komponensek különböző fizikai tulajdonságaik alapján szokásos fizikai szétválasztó eljárásokkal, például desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatográfiás úton, az egyes alkotókra szétválaszthatjuk.

A kapott enantiomer-elegyeket, például racemátokat, ismert módszerekkel az enantiomerekre bonthatjuk, például átkristályosítással optikailag aktív oldószerből, kromatográfiásan királis adszorbenseken, alkalmas mikroorganizmusok segítségével, specifikus, rögzített enzimekkel való hasítás útján, zárvány-vegyületek képzésével, például királis koronaéterek útján, mimellett csak egy enantiomert alakítunk komplex-formává, vagy diasztereomer sókká történő alakítással, például valamely végtermék-racemátnak optikailag aktív savval, így karbonsavval, például borkősavval vagy

HU 206 116 Β almasavval, vagy szulfonsavval, például kámfor-szulfonsavval való reakciója segítségével és az ily módon kapott diasztereomer-elegy szétválasztásával, például azok különböző oldhatósága alapján, az egyes diasztereomerekre, amelyekből a kívánt enantiomert alkalmas szer hatására felszabadítjuk. Előnyösen mindenkor a hatásosabb sztereoizomert választjuk ki.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szabad vegyületeket, amelyek bázikus centrumokkal rendelkeznek, önmagában ismert módon savaddíciós sókká alakíthatjuk, például oly módon, hogy a szabad vegyület alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatát az előzőekben említett savak egyikével vagy annak oldatával vagy megfelelő ioncserélővel reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerint előállított savaddíciós sóit önmagában ismert módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, például valamely bázissal, így alkálifém-hidroxiddal, fém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával vagy megfelelő ioncserélővel.

Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerint előállított savaddíciós sóit önmagában ismert módon más savaddíciós sókká alakíthatjuk, például egy szerves savnak a sóját megfelelő fémsóval, így nátrium-, bárium- vagy ezüstsóval, olyan alkalmas oldószerben, amelyben a képződő szervetlen só oldhatatlan és a reakcióelegyből kiválik.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hidrátjaik alakjában is kaphatjuk és/vagy más, például adott esetben a szilárd formában lévő anyagok kristályosításához alkalmazott oldószereket is bezárhatnak a vegyületek.

Az eljárásmód, illetve reakciókörülmények szerint a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában kaphatjuk.

A szabad formában és sóik alakjában lévő (I) általános képletű vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a következőkben az (I) általános képletű szabad vegyületeken értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve a sókon a megfelelő (I) általános képletű szabad vegyületeket is érteni kell.

A találmány kiterjed az eljárás mindazon kiviteli módjaira is, amelyek szerint a kiindulási anyagot sója formájában alkalmazzuk vagy különösen az adott reakciókörülmények között képezzük.

A találmány magában foglalja továbbá az (I) általános képletű vegyületeknek, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak, különösen farmakológiai, elsősorban görcsoldó hatású, hatóanyagokként történő alkalmazását is. Ezeket a hatóanyagokat elsősorban gyógyszerkészítmények alakjában emberi és állati testek megelőző és/vagy terápiás kezelésére használjuk, különösen görcsoldókként, különösen különféle betegségeknél jelentkező görcsös rendellenességek, például epilepszia gyógyítására.

A találmány szerinti eljárás ugyancsak kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóikat tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazzák adott esetben szervetlen vagy szerves szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal együtt, és amelyek enterális, például orális, vagy parenterális beadásra alkalmasak melegvérűeknél. A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagokban állítjuk elő, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák alakjában, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicerinnel, és/vagy csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilén-glikollal, együtt tartalmazzák.

A tabletták ugyancsak tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségeket, így kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílfűgyökér-keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agar-agart, alginsavat vagy sóját, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeveréket, adszorbeáló anyagokat, színezékeket, ízesítő és/vagy édesítő szereket.

Az (I) általános képletű vegyületeket parenterális készítmények formájában vagy infúziós oldatok alakjában is alkalmazhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás, vizes oldatok vagy szuszpenziók, mimellett ezek például liofilizált készítményeknél, amelyek a hatóanyagot egymagában vagy vivőanyaggal, például mannittal, együtt tartalmazzák, használat előtt előállíthatók. A gyógyszerkészítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító, stabilizáló, térhálósító és/vagy emulgeáló szereket, oldékonyságfokozókat, az ozmózisos nyomás szabályozásához sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó és liofílizáló eljárásokkal előállíthatók és ezek a készítmények körülbelül 0,1-100%, különösen körülbelül 1-50%, liofilizátum esetén 100% hatóanyagot tartalmaznak.

Az adagolás különböző tényezőktől függ, így az alkalmazásmódtól, a melegvérű fajtától, a kortól és/vagy az egyén állapotától. A naponta beadható adagok rendszerint orális alkalmazásnál körülbelül 130 mg/kg tartományban vannak körülbelül 70 kg-os melegvérűre vonatkoztatva, az előnyös adag körülbelül 0,1-3,0 g, mimellett a napi adag elérésére több részadag is beadható.

A következő példák az előzőekben leírt találmány további bemutatására szolgálnak, de a találmány köre nem korlátozódik csak a példákban leírtakra; a hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg.

HU 206 116 Β

1. példa

9,22 g (35 mmól) nyers 7-klór-3-(2-fluor-benzil)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin 150 ml toluollal készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 750 ml etanol és 200 ml 40%-os vizes metil-amin-oldathoz. Az elegyet 15 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk 500 ml mennyiségben és a kivált terméket leszívatással elkülönítjük, majd metanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 3-(2-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidint kapjuk, amely 180182 °C-on olvad.

A 7-klór-3-(2-fluor-benzil)-2H-1,2,3-triazolo[4,5djpirimidin kiindulási vegyületet például a következő módon állíthatjuk elő:

70,5 g (0,3 mól) 5-amino-l-(2-fluor-benzil)-lH1.2.3- triazol-4-karboxamidot és 339 g (300 ml, 7,53 mól) formamidot 2 óra hosszat együtt melegítünk gyenge forrás közben. Ezután az elegyet 100 °C-ra engedjük lehűlni és 2 liter jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszívatással elkülönítjük és vízzel mossuk, majd 100 °C-on szárítjuk. Ily módon a 3-(2-fluor-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on-ve gyületet kapjuk, amely 215-218 °C-on olvad.

g (73,5 mmól) 3-(2-fluor-benzil)-3H,6H,7H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ont és 151 g (90 ml, 0,98 mól) foszforoxi-trikloridot együtt melegítünk visszafolyatás közben 4 óra hosszat. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 1 liter toluollal hígítjuk. A zavaros oldathoz aktívszenet adunk és Hyflo-n átszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának negyedére bepároljuk és így a nyers 7-kIór3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül toluolos oldat formájában felhasználhatunk.

2. példa

Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan kapunk

7-klór-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinből kiindulva dimetil-amin alkalmazása mellett

7-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint. A kapott termék toluol/ciklohexán-elegyből való átkristályosítás után 117-119 °C-on olvad.

3. példa

6,9 g (26 mmól) 3-(2,6-difluor-benzil)-3H,6H,7Hl,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ont és 50,5 g (30 ml, 327 mmól) foszforoxi-trikloridot együtt melegítünk visszafolyatás közben 1 óra hosszat. A reakcióoldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 300 ml xilollal hígítjuk. A zavaros oldathoz aktívszenet adunk és Hyflo-n átszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson 60°C-on az eredeti térfogatának a negyedére bepároljuk és a nyers 7-klór-3-(2,6-difluor-benzil)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin xilollal készített oldatát 100 ml 40%-os vizes metil-amin-oldatba öntjük. A reakcióelegyet ezt követően 1 óra múlva csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízzel kezeljük.

A kivált nyersterméket leszívatással elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 3-(2,6-difluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapjuk.

Op. 225-227°.

A 3-(2,6-difluor-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ont a következő módon állíthatjuk elő:

7,6 g (30 mmól) 5-amino-l-(2,6-difluor-benzil)lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot és 84,7 g (75 ml, 1,88 mól) formamidot 45 percig együtt melegítünk gyenge visszafolyatás közben. Az elegyet ezután körülbelül 100°-ra lehűtjük és a reakcióoldatot 400 ml jeges vízbe öntjük, majd a kivált terméket leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon a

3-(2,6-difluor-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin-7-ont kapjuk.

Op. 235-237°C.

4. példa

A 3. példában leírt módon állíthatunk elő 3-(2-fluorbenzil)-5-metil 3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-onból 7-klór-3-(2-fluor-benzil)-5-metil-3Hl,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint és ebből 3-(2-fluor-benzil)-5-metil-7-(N-metil-amino)-3 Η-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint, amely 204-206°C-on olvad (metanolból).

A 3-(2-fluor-benzil)-5-metil-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ont például a 3. példában leírt módon állítjuk elő oly módon, hogy 5,9 g (25 mmól) 5amino-1 -(2-fluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazol-4-karboxamidot és 59 g (1 mól) acetamidot együtt melegítünk 230°C-on. A termék 218-220°C-on olvad.

5. példa g (23 mmól) 5-amino-4-ciano-l-(2-fluor-benzil)lH-l,2,3-triazolt és 45 g (40 ml, 1 mól) formamidot 3 óra hosszat együtt melegítünk 180°C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. A kivált terméket leszívatással elkülönítjük és 75%-os ecetsavból átkristályosítjuk. Ily módon 7-amino-3-(2fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapunk.

Op. 254-257°C.

6. példa

Az 5. példában leírt módon állítunk elő 5-amino-4ciano-1 -(2-fluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolnak acetamiddal való reagáltatása útján 7-amino-3-(2-fluorbenzil)-5-metil-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint.

Op. 242-244°C.

7. példa

A 3. példában leírt módon kapunk 3-(2-klór-benzil)3H,5H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on-vegyületből kiindulva. 7-klór-3-(2-klór-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint. Ezt követően metilaminnal reagáltatjuk a kapott vegyületet és így a 3-(2-klór-benzil)7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pÍrimidin hez jutunk, amelynek az olvadáspontja 192-194°C

HU 206 116 Β (etanolból), illetve dimetii-aminnal való reakcióban a 3-(2-klór-benzil)-7-(N,N-dimetil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinhez, amely 131-133°C-on olvad (aceton itrilből).

A 3-(2-klór-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5djpirimidin-7-ont például a 3. példában leírt módonkaphatjuk, ha 5-amino-l-(2-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot és fórmamidot együtt melegítünk. Op. 285-288°C (bomlik) (jégecetből).

8. példa

A 3. példában leírt módon kapunk 3-(2-metil-benzii)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on-bó] kiindulva 7-klór-3-(2-metil-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidintés ebből metilaminnal való reakcióban 7-(N-metil-amino)-3-(2-metil-benzil)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidint, amely 193-195°C-on olvad (metanolból).

A 3-(2-metil-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5dJpirimidin-7-ont például a 3. példában leírt módon állíthatjuk elő oly módon, hogy 5-amÍno-l-(2-metÜbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot és formamidot együtt melegítünk.

Op. 265-267°C (jégecetből).

9. példa

A 3. példában leírt módon kapunk 3-(3-fluor-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on-ból kiindulva 7-klór-3-(3-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint és ebből metilaminnal való reakcióban 3-(3-fluor-benzil)-7-(N-metiI-amino)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidint.

Op. 187-189°C (toluolból).

A 3-(3-fluor-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-ont például a 3. példában leírt módon állíthatjuk elő, ha 5-amino-l -(3-fluor-benzil)-1 Η-1,2,3triazol-4-karboxamidot és formamidot együtt melegítünk.

Op. 235-237°C (50%-os ecetsavból).

10. példa

A 3. példában megadott módon állítunk elő 3-(4-fluorbenzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-onból kiindulva 7-klór-3-(4-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint és ebből metilaminnal való reakció útján 3-(4-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint.

Op. 221-223°C (1:1 arányú etilacetát/etanol-elegybői).

A 3-(4-fluor-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-ont például a 3. példában leírt módon állíthatjuk elő 5-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid és formamid együtt történő melegítésével.

Op. 230-232°C (nyerstermék).

11. példa

2,8 g (10 mmól) 5-amino-7-klór-3-(2-fluor-benzil)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint 40-50°C-on történő melegítés közben feloldunk 150 ml etanolban és a kapott oldathoz hozzáadunk 10 ml 40%-os vizes dimetilamin-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ily módon az 5-amino-7-(N,Ndimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapjuk.

Op. 165-167°C.

Az 5-amino-7-kIór-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d)pirimidint például a következő módon állíthatjuk elő;

g (323 mmól) 2-amino-4,6-diklór-pirimidint, 40,4 g (323 mmól) 2-fluor-benzilamint és 33,4 g (330 mmól) trietilamint feloldunk 800 ml etanolban és a reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 400 ml etanolt ledesztillálunk, a maradékot 500 ml vízzel hígítjuk és a kivált terméket leszívatással elkülönítjük, majd toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 2-amino-4-klór-6-(2-fluor-benzilamino)-pirimidint kapjuk.

Op. 13O-133°C.

11,5 g (90 mmól) 4-klór-anilin 33 ml tömény salétromsav és 80 ml víz elegyével készített oldatát 0-5°Con 6,2 g (90 mmól) nátrium-nitrit 30 ml vízzel készített oldatával diazotáljuk. Ezt a diazóniumsó-oldatot csepegtetjük ezután 14-17°C-on 20,6 g (81,5 mmól) 2amino-4-klór-6-(2-fluor-benzil-amino)-pirimidin és 68 g (500 mmól) kristályos nátrium-acetát 500 ml 65%-os ecetsavval készített elegyéhez. A reakcióelegyet 40 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel többször mossuk és szobahőmérsékleten kalcium-klorid felett szárítjuk. Ily módon a 2-amino-4-klór-6-(ofluor-benziI-amino)-pirimidin-5-il-azo-(4’-klór-benzol)vegyületet kapjuk sárgaszínű kristálypor alakjában.

Op. 215-225°C (bomlik).

g (151 mmól) 2-amino-4-klór-6-(o-fluor-benzilamino-)-pirimidin-5-il-azo-(4’-klór-benzolt) 3 liter 50%-os etanol és 160 ml ecetsav elegyében szuszpendálunk és 70 °C-on 1 óra alatt argongáz-légkörben 124 g (1,9 mól) cinkport adunk a szuszpenzióhoz adagonként. Ezután az elegyet 5 óra hosszat 70°C-on keverjük és szűrjük, így a felesleges cinkport eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban fele térfogatára betöményítjük és utána 240 ml tömény nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. Az ecetsav-etilésztert ledesztilláljuk és a maradékot előbb toluolból, utána pedig acetonitrilből kikristályosítjuk. Ily módon a 4-klór-2,5-diamino-6-(2-fluor-benzil-amíno)-pirimidint kapjuk barnásvörös színű kristályok alakjában. Amelynek az olvadáspontja 18O-182°C.

g (60 mmól 4-klór-2,5-diamino-6-(2-fluor-benzil-amino)-pirimidin 200 ml 25%-os ecetsavval készített szuszpenziójához 0°C-on erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 4,5 g (65 mmól) nátrium-nitrit 100 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a terméket leszívatással elkülönítjük, majd étilacetát/hexán-elegybői átkristályosítjuk. Ily módon az 5-amino-7-klór-3-(2-fluorbenzil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapjuk.

Op. 149-151°C.

HU 206 116 Β /2. példa

A 11. példában leírt módon kapunk 5-amino-7-klór3-(2-fluor-benzil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin metilaminnal való reagáltatás útján 5-amino-3-(2-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pirimidint, amelynek az olvadáspontja 252-254°C (dioxán/toluol).

13. példa

A 3. példában leírt módon kapunk 3-(3-trifluormetilbenzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-onvegyületből kiindulva 7-klór-3-(3-trifluormetil-benzil)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint és ebből metilaminnal való reakcióban 7-(N-metil-amino)-3-(3-trifluormetil-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint, amely 211-213°C-on olvad, illetve dimetil-aminnal való reakció útján 7-(N,N-dimetil-amino)-3-(3-trifluormetil-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint, amelynek az olvadáspontja 100-101°C (metanolból).

A 3-(3-trifluormetil-benzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ont például a 3. példában megadott módon állítjuk elő 5-amino-l-(3-trifluormetilbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid és formamid együtt történő melegítése útján.

Op. 202-204°C.

14. példa

0,82 g (10 mmól) dimetil-amin-hidroklorid, 127 g (10 mmól) N-ciklohexil-N,N-dimetil-amin és 1,42 g (10 mmól) foszfor-pentoxid elegyét 15 percig hevítjük 200°C-on és utána a keletkezett olvadékhoz hozzáadunk 0,49 g (2 mmól) 3-(2-fluor-benzíl)-3H,6H,7H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ont. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 200 °C-on tartjuk, utána 100°C-ra hűtjük és 25 ml vízzel kezeljük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kivált terméket leszívatással elkülönítjük, 25 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a maradékot toluol/ciklohexán-elegyből kikristályosítjuk és így a 7-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluorbenzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapjuk.

Op. 117-119°C

A 3-(2-fluor-benzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pÍrimidin-7-ont a 3. példában megadott módon állíthatjuk elő 5-amino-l-(2-fluor-benzil)lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid és formamid együtt történő melegítésével.

15. példa

A 11. példában leírt módon járunk el, amelynek során feloldunk 1,95 g (6,36 mmól) 7-klór-5-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5djpirimidint 200 ml meleg etanolban, az oldathoz hozzáadunk 7 ml 40%-os vizes dimetil-amin-oldatot és az elegyet 30 percig állni hagyjuk. Ezután az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, a kivált terméket leszívatással elkülönítjük és etanolból kikristályosítjuk. Ily módon az 5,7-bisz(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidint kapjuk.

Op. 123-125°C.

A 7-klór-5-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint például a következő módon állíthatjuk elő:

All. példa szerint járunk el és ebben az esetben

13,9 g (110 mmól) 2-fluor-benzil-amint, 21,3 g (110 mmól) 4,6-diklór-2-(N,N-dimetil-amino)-pirimidint és 11,5 g (114 mmól) trietilamint feloldunk 300 ml abszolút etanolban és az oldatot 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük, a kivált terméket leszívatással elkülönítjük és ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 4-klór-2-(N,N-dimetil-amino)-6(2-fluor-benzil-amino)-piridint kapunk.

Op. 71-73°C.

All. példában leírtakhoz hasonlóan 16 g (57 mmól)

4-klór-2-(NJQ-dimetil-amino)-6-(2-fluor-benzil-amino)pirimidinből és 62 mmól p-klór-fenil-diazónium-kloridból vizes ecetsavban 46,5 g (340 mmól) kristályos nátrium-acetáttal való reakció útján a 4-klór-2-(N,Ndimetil-amino)-6-(o-fluor-benzil-amino)-pirimidin-5il-azo-(4’-klór-benzol)-vegyületet állítjuk elő.

Op. 175-178°C (bomlik).

A 11. példában leírt módon redukáljuk a 4-klór-2(N,N-dimetil-aminl)-6-(o-fluor-benzil-amino)-pirimidin-5-il-azo-(4’-klór-benzol)-vegyületet cinkporral etanol/víz/ecetsav-elegyben és így az 5-amino-4-klór2-(N,N-dimetil-amino)-6-(2-fluor-benzil-amino)-pirimidint kapjuk.

Op. 1O3-1O5°C (ciklohexánból).

A 11. példában leírt módon járunk el és 6,8 g (23 mmól) 5-amino-4-klór-2-(N,N-dimetil-amino)-6(2-fluor-benzil-amino)-pirimidinből 150 ml 50%-os ecetsavban 1,84 (26,7 mmól) nátrium-nitrittel való reakcióban a 7-klór-5-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluorbenzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint állítjuk elő. Op. 153-155°C (acetonitrilból).

16. példa

A 15. példa szerint leírt módon járunk el és 40%-os vizes monometil-amin-oldat alkalmazása mellett az 5(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-7-(N-metil-a mino)-3H-1,2,3-triazoIo[4,5-d]pirimidint állítjuk elő. Op. 199-200°C (etanolból).

17. példa

50-50 mg hatóanyagot, például 3-(2-fluor-benzil)-7(N-metil-amino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó tablettákat a következő módon állítunk elő:

Összetétel (10000 tablettára)

hatóanyag	500,0 g
laktóz	500,0 g
burgonyakeményítő	352,0 g
zselatin	8,0 g
talkum	60,0 g
magnézium-sztearát	10,0 g
szilícium-dioxid (nagydiszperzitásfo-
kú)	20,0 g
etanol szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakemé-

nyítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin alkoho11

HU 206 116 Β los oldatával megnedvesítjük és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után a burgonyakeményítő maradékát, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxidot hozzákeverjük és a keverékből 145,0 mg tömegű és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk, amelyeket kívánt esetben osztórovátkákkal látunk el, annak érdekében, hogy a finomabb adagolást megkönnyítsük.

18. példa

200-200 mg hatóanyagot, például 3-(2-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó lakktablettákat a következő módon állítunk elő:

Összetétel (500 tablettára)

hatóanyag	100,00 g
laktóz	100,00 g
kukoricakeményítő	70,00 g
talkum	8,50 g
kalcium-sztearát	L50 g
hidroxi-propil-metil-cellulóz	U8g
sellak	0,32 g
víz	szükség szerint
diklór-metán	szükség szerint
A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt

ragasztóanyaggal összekeverünk, amelyet 15 g kukoricakeményítőből és vízből készítettünk melegítés közben, megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalcium-sztearátot hozzáadjuk és a granulátummal összekeverjük. A keverékből 560 mg tömegű tablettákat préselünk és ezeket a tablettákat a hidroxi-propilmetil-cellulóz és a sellak diklór-metánnal készített oldatával bevonjuk. A lakktabletták végső tömege 563 mg.

19. példa

A 17. és 18. példákban leírt módon állíthatunk elő gyógyszerkészítményeket, amelyek más (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sókat tartalmaznak hatóanyagokként, amelyeket az 1-16, 20. és 21. példákban ismertetett módon állítottunk elő.

20. példa

1,15 g (3,75 millimól) 5-klór-7-(N,N-dímetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin 50 ml abszolút etanollal készített oldatát elegyítjük egy 8 n abszolút etanolos metil-amin-oldat 10 miével. A keveréket bombacsőben 15 órát 70-80 °CC-ra melegítjük. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel mossuk és vákuumban végzett szárítás után 7-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)5-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapunk, amely 139-140 °CC-on olvad.

Az 5-klór-7-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint például a következőképpen állítjuk elő:

23,5 g (0,1 mól) 5-amino-l-(2-fluor-benzií)-lHl,2,3-triazol-4-karboxamidot és 60 g (1 mól) karbamidot dörzsölőcsészében alaposan összekeverünk. A keveréket egy lombikban 2 órát 210 °CC-ra melegítjük, majd hagyjuk körülbelül 100 °CC-ra hűlni és ezt követően 0,5 1 vízzel elegyítjük. Forrásig hevítjük és pH-ját 2 n sósavval 2-re állítjuk be. A terméket forrón leszívatjuk, forró vízzel többször mossuk és 100 °CC-on szárítjuk, így 3-(2-fluor-benzil)-3H,4H,6H,7H, 1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 228-290 °CC (bomlik).

2,6 g (10 millimól) 3-(2-fluor-benzil)3H,4H,5H,6H,7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-d ion, 50 ml 1,2-diklór-etán és 4,2 g (20 millimól) foszfor-pentakloríd keverékét 1 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a keveréket 150 ml ciklohexánnal hígítjuk, jeges hűtés közben 100 ml jeges vízzel elegyítjük és 30 percig keverjük. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert 40-50 °CC-on vákuumban lepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, az oldatot 10 g Kieselgel-en átszűrve tisztítjuk és a színtelen szűrletet vákuumban 40-50 °CC-on bepároljuk. 5,7-diklór-3-(2fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint kapunk színtelen, nehezen folyó olaj alakjában, amit további tisztítás nélkül azonnal átalakítunk.

770 mg (2,5 millimól) nyers 5,7-diklór-3-(2-fluorbenziI)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin 50 ml toluollal készített oldatát 0-5 °CC-on elegyítjük 225 mg (5 millimól) dimetil-amin 5 ml izopropanollal készített oldatával. A keveréket 30 percig keverjük, kétszer 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Acetonitrilből átkristályosítva 5-klór-7-(N,N-dimetil-amino)-3(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pírimidint kapunk, ami 148-150 °CC-on olvad.

21. példa

A 20. példában leírttal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

5-amino-3-(2-klór-benzil)-7-(N,N-dimetil-amino)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint, op.: 204-206 °CC, és 5-amino-7-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)3H- l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint, op.: 107-109 °CC.

Claims (27)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-származékok előállítására - a képletben

   Ph jelentése egy vagy két halogénatommal vagy egy

   1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,

   R, jelentése amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-aminovagy N,N-di(l-4-szénatomos alkil)-amino-csoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport -előállítására, amelyek szabad

   HU 206 116 Β formában vagy sóik alakjában lehetnek, azzal a kikötéssel, hogy ha Ph jelentése egy szabad formában levő (I) általános képletű vegyületben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, akkor R₂ jelentése hidrogénatomtól és 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, továbbá a fenti kikötéstől eltekintve azon szabad formában levő (I) általános képletű 3H-l,2,3-triazolo[4,5djpirimidin-származékok előállítására, amelyeknek képletében

   Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport vagy aminocsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   vagy pedig Ph jelentése ο-fluor-fenil-, o-klór-fenilvagy m-(trifluor-metil)-fenil-csoport, Rj jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom;

   vagy pedig Ph jelentése m-fluor-fenil-, p-fluor-fenil-, o-klór-fenil- vagy m-(trifluor-metil)-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületben, tautomerjében és/vagy sójában - a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott, és Zj jelentése halogénatom vagy hidroxicsoport és Z₂ jelentése halogénatom vagy egy R₂ csoport, vagy pedig Zj jelentése Rj csoport és Z₂ jelentése halogénatom - a Zj helyén álló halogénatomot vagy hidroxicsoportot egy Η-Rj általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott - végzett szolvolízissel Rj csoporttá és/vagy a Z^ helyén álló halogénatomot reduktív úton, hidrogénezéssel vagy egy H-R₂ általános képletű vegyülettel - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, de jelentése hidrogénatomtól különböző -, vagy annak sójával végzett szolvolízissel R₂ csoporttá alakítjuk, vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében Rj jelentése aminocsoport, Ph és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IH) általános képletű vegyületet - a képletben Ph jelentése a tárgyi körben megadott - vagy tautomerjét és/vagy sóját valamely R₂-C(=O)-NH₂ általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk egy molekula víz lehasadása közben, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítunk, vagy bármely fenti módon kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk, vagy bármely kapott sót másik sóvá alakítunk át. (E.: 1988.04.06.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan szabad vagy sóformában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására - az 1. igénypontban megadott kikötés figyelembevételével -, amelyekben Ph jelentése egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, Rj jelentése amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,Ndi( 1—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, továbbá a megadott kikötéstől eltekintve azon szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport vagy aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése Ν,Ν-dimetil-aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987.04.07.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan szabad vagy sóformában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására - az 1. igénypontban megadott kikötés figyelembevételével -, amelyekben Ph jelentése 2-, 3- vagy 4-halogén-fenil-, 2,3-, 2,5- vagy

   2,6-dihalogén-fenil-, 2-, 3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-fenil- vagy 2-, 3- vagy 4-(trifluor-metil)-fenilcsoport, Rj jelentése aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport, továbbá a megadott kikötéstől eltekintve az olyan, szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése ο-fluor-fenil-, o-klór-fenilvagy m-(trifluor-metil)-fenil-csoport, Rj jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, vagy pedig Ph jelentése m-(trifluor-metil)-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan szabad vagy sóformában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására - az 1. igénypontban megadott kikötés figyelembevételével -, amelyekben Ph jelentése 2-halogén-fenil-csoport, amely a 3-, 5- vagy 6-helyzetben egy további, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom-helyettesítőt is tartalmazhat, R, jelentése aminocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, N(1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, továbbá a megadott kikötéstől eltekintve az olyan, szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése N-metil-amino-csoport vagy aminocsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelen13

   HU 206 116 Β tése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987. 04. 07.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan szabad vagy sóformában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására - az 1. igénypontban megadott kikötés figyelembevételével amelyekben Ph jelentése 2- vagy 3-fIuor-fenil-, 2-klór-fenil-, 2,6-difluor-fenil- vagy 2(1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport, R[ jelentése N-(l4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom,

   1- 4 szénatomos alkil- vagy aminocsoport, továbbá a megadott kikötéstől eltekintve az olyan, szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R! jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jeletnése o-fluor-fenil- vagy o-klór-fenil-csoport, R, jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, vagy pedig Ph jelentése m-fluor-fenil- vagy o-klór-fenil-csoport, R, jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988. 04. 06.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan szabad vagy sóformában levő (í) általános képletű vegyületek előállítására - az 1. igénypontban megadott kikötés figyelembevételével amelyekben Ph jelentése

   2- fluor-fenil-csoport, amely az 5- vagy 6-helyzetben egy további, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomhelyettesítót tartalmazhat, R, jelentése amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aminocsoport, továbbá a megadott kikötéstől eltekintve az olyan, szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése N-metil-amino-csoport vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987. 04. 07.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan szabad vagy sóformában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására - az 1. igénypontban megadott kikötés figyelembevételével - amelyekben Ph jelentése 2-fluor- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, R, jelentése amino-, N-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá a megadott kikötéstől eltekintve az olyan, szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése N-me14 til-amino-csoport vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R, jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987. 04.07.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan szabad vagy sóformában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ph jelentése 2-fluor-fenil-csoport, R, jelentése N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoport, és R₂ jelentése aminocsoport, továbbá az olyan szabad formában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, R[ jelentése N-metil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, vagy pedig Ph jelentése o-fluor-fenil-csoport, Rj jelentése Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (E.: 1988. 04. 06.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(2-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk: (E.: 1987.04.07.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5djpírimidín előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987.04.07.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(2,6-difluorbenzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987.04.07.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(2-fluor-benzil)-5-metil-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987. 04. 07.)
13. 13. Az. 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 7-amino-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987. 04. 07.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 7-amino-3-(2-fluor-benzil)-5-metil-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1987.04.07.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(2-klór-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(2-klór-benzil)-7-(N,N-dimetil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfele1

    HU 206 116 Β lően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7-(N-metilamino)-3-(2-metil-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(3-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
19. 19. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(4-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
20. 20. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5-amino-7(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
21. 21. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5-amino-3-(2fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
22. 22. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7-(N-metilamino)-3-(3-trifluormetil-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
23. 23. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7-(N,N-dimetil-amino)-3-(3-trifluormetil-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04,06.)
24. 24. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5,7-bisz(N,Ndimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
25. 25. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5-(N,N-dimetil-amino)-3-(2-fluor-benzil)-7-(N-metil-amino)-3Hl,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (E.: 1988.04.06.)
26. 26. Eljárás görcsoldó hatású, enterálisan vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-25. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ph, Rj és R₂ jelentése a megfelelő igénypontokban megadott - vagy sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (E.: 1988.04.06.)
27. 27. Eljárás görcsoldó hatású, enterálisan vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2., 4., 6., 7., vagy 9-14. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben Ph, Rj és R₂ jelentése a megfelelő igénypontokban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.