PT87160B - Processo para a preparacao de 3h-1,2,3-triazolo{4,5-d}pirimidinas - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO'dE 3H-1,2,3-TRIAZOLO/“4,5-d/PIRIMIDINAS

e dos seus sais, em que Ph representa um radical de fenilo substituido por halogénio, alquilo inferior, trifluorometilo e/ou por ciano, R^ representa um grupo amino livre ou substituido por um grupo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático e/ou por acilo, e R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo amino livre ou substituido por um radical alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático e/ou por acilo.

Os referidos compostos podem ser utilizados sob a forma de substâncias farmacêuticamente activas.

processo de preparação dos compostos referidos consiste, por exemplo, em, num composto de fórmula (II)

(II), em que Z^ e Z£ representam um grupo nucleófugo, fácilmente separável, ou um deles representa esse grupo e outro é R^ ou R£ (consoante se trate de Z^ ou Z£, respectivamente), se converter Z^ em R^ e/ou Z2 em R2.

invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de 3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina, em especial, 3-benzil-3H-l,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidinas substituídas, de fórmula geral

(I), em que Ph representa um radical fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, trifluorometilo e/ou por ciano, representa um grupo amino livre ou um grupo amino que está substituído por grupos alifáticos, cicloalifáticos, cicloalifático-alifáticos e/ou por acilo, e R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior, um grupo amino livre, ou um grupo amino que está substituído por radicais alifáticos, cicloalifáticos, cicloalif ático-alif áticos e/ou por acilo, e para a preparação dos seus sais, e se refere ainda a preparados farmacêuticos que contêm os referidos compostos, e bem assim se refere à utilização dos referidos compostos como componentes activos em medicamentos.

radical fenilo Ph poderá conter um número máximo de 3 dos referidos substituintes, embora, de preferência, contanha 1 ou 2 dos referidos substituintes, e, caso esteja poli-substituido, os respectivos substituintes poderão ser idênticos ou diferentes. De preferência, cada um dos referidos substituintes encontra-se ligado numa posição orto ou, menos preferivelmente, numa posição meta, embora possa também estar ligado na posição para. Os seguintes grupos poderão servir de exemplos desses substituintes: o- e m e também p-halo-fenilo, 2,6-dihalofenilo, e ainda 2,3-4-

e 2,5-dihalofenilo, bem como 2,3,6- e 2,5,6-trihalofenilo, oalquilo inferior-fenilo, e também m- e p-alquilo inferiorfenilo, m-trifluorometilofenilo, e ainda o e p-trifluorometilfenilo, bem como o- e m-cianofenilo, e p-cianofenilo.

radical fenilo Ph poderá conter, por ex., um número máximo de 3 substituintes de halogénio, de preferência, 1 ou 2 desses substituintes, cada um dos quais estará preferentemente ligado na posição orto ou, menos preferentemente, numa posição meta. Os seguintes grupos podem ser mencionados como exemplos desses substituintes: o-halofenilo e 2,6-dihalofenilo, e também 2,3- e 2,5-dihalofenilo, bem como 2,3,6- e 2,5,6-trihalofenilo.

Grupos amino e R₃ que estão substituídos por radicais alifáticos, cicloalifáticos, cicloalifático-alifáticos e/ou por acilo, são, por ex., grupos amino mono-substituidos por um radical alifático, cicloalifático ou cicloalifáticoalifático ou por acilo, ou são grupos amino dissubstítuidos por radicais alifáticos, cicloalifáticos ou cicloalifáticosalifáticos, ou por um radical alifático, bem como por um radical cicloalifático ou acilo.

Radicais alifáticos convenientes são, por ex., alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior; um radical cicloalifático apropriado é, por ex., cicloalquilo; um radical cicloalifático-alifático apropriado é, por ex., cicloalquilo-alquilo inferior e um radical acilo adequado é, por ex., alcanoílo inferior.

Exemplos de radicais R-^ e R2 são os seguintes grupos: amino, N-mono- e N ,N-di-alquilo inf erior-amino, N-(alcoxi inferior-alquilo inferior)-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino, N-mono- e N,N-di-cicloalquilo-amino, N-cicloalquilo-N-alquilo inferior-amino, N-mono- e N,N-di-(cicloalquilo-alquilo infe-5-

rior)-amino, N-(cicloalquilo-alquilo inferior-)-N-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino e N-alcanoílo inferior-N-alquilo inferior-amino.

invento refere-se, por ex., a um processo para a preparação de novos compostos de fórmula geral I, em que Ph representa um radical fenilo, que está substituído por pelo menos um átomo de halogénio, representa um grupo amino livre ou um grupo amino que está substituído por radicais alifáticos, cicloalifáticos, cicloalifático-alifáticos e/ou por acilo e R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior, um grupo amino livre, ou um grupo amino que está substituído por radicais alifáticos, cicloalifáticos, cicloalifático-alif áticos e/ou por acilo, e para a preparação dos seus sais, e se refere ainda a preparados farmacêuticos que contêm os referidos compostos, e à utilização destes compostos como componentes activos em medicamentos.

Na falta de uma menção em contrário, na presente memória descritiva os grupos orgânicos e compostos orgânicos aos quais se atribui o termo 'inferior', contêm pre ferentemente um número máximo de 7 átomos de carbono, e em especial, um número de 4 átomos de carbono (átomos C).

Halogénio representa, por ex., halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor, cloro ou, menos preferentemente, bromo.

Alquilo inferior representa, por ex., C^-C^-alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou n-butilo, ou também representa sec.-butilo, isobutilo ou terc.-butilo; mas poderá igualmente ser um grupo Cg-C?-alquilo, isto é, um grupo pentilo, hexilo ou heptilo.

N-mono-alquilo inferior-amino representa, por ex., N-C^-C^-alquilamino, em especial N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino ou N-etilamino.

N,N-dialquilo inferior-amino representa, por ex., Ν,Ν-di-C^-C^-alquilamino, em especial N,N-di-C^-C^-alquilamino, em cada um dos quais os dois grupos N-alquilo poderão ser idênticos ou diferentes, como Ν,Ν-dimetil-, N,N-dietil-, Ν,Ν-diisopropil- ou N-butil-N-metil-amino.

N-(alcoxi inferior-alquiloinferior)-amino representa, por ex., N-(C^-C^-alcoxi-, tal como metoxiou etoxi-, C^-C^-alquilo)-amino, em especial N-(C^-C^-alcoxi-, tal como metoxi- ou etoxi-, -C^-C^-alquilo)-amino, tal como N-(metoximetil)-amino ou N-(l-metoxietil)-amino.

N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino representa, por ex., N-(hidroxi-C^-C^-alquilo)-amino, sobretudo N-(hidroxi-C^-C^-alquilo)-amino, tal como N-(hidroximetil)-amino ou N-(1-hidroxietilo)-amino.

N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino representa, por ex., N-(hidroxi-C^-C^-alquilo)-N-C₁-C₇~alquilamino, nomeadamente N-(hidroxi-C^-C^-alquilo)-N-C^-C^-alquilamino, tal como N-(1-hidroxietil)-N-metilamino ou N-(hidroximetil)-N-etilamino.

N-monocicloalquilamino representa, por ex., N-Cg-Cg-cicloalquilamino, em especial N-Cg-Cg-cicloalquilamino, tal como N-ciclopropilamino ou N-ciclohexilamino.

N,N-dicicloalquilamino representa, por ex., N,N-di-Cg-Cg-cicloalquilamina, em especial N,N-di-Cg-Cg-cicloalquilamino, em cada um dos quais, os dois grupos Ncicloalquilo poderão ser diferentes ou idênticos, tais como N,N-diciclohexilamino ou N-ciclohexil-N-ciclopropilamino.

N-cicloalquilo-N-alguilo inferior-amino representa, por ex., N-Cg-Cg-cicloalquilo-N-C^-C^-alquilamino, em especial, N-Cg-Cg-cicloalquilo-N-C^-C^-alquilamino, tal como N-ciclopropil-N-metilamino ou N-ciclohexil-N-etilamino.

N-mono-(cicloalquilo inferior )-amino representa, por ex., N-(C^-Cg-cicloalquilo-C^-C^-alquilo)-amino, em especial, N-(Cg-Cg-cicloalquilo-C^-C^-alquilo)-amino, tal como N-(ciclopropilmetilo)-amino ou N-(1-ciclohexiletil)-amino.

N,N-di-(cicloalquilo-alquilo inferior ) -amino representa, por ex., N,N-di-(Cg-Cg-cicloalquilo-C-^-Cy-alquilo)-amino, em especial N,N-di-(Cg-Cg-cicloalquilo-C^-C^-alquilo)-amino, em cada um dos quais os dois grupos N-(cicloalquilo-alquilo ) poderão ser idênticos ou diferentes, tais como N,N-di-(ciclopropilmetil)-amino ou N-(ciclopropilmetil) -N-(1-ciclohexiletilo)-amino.

N-(cicloalquilo-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino representa, por ex., N-(Cg-Cg-cicloalquilo-C^-Cy-alquilo)-N-C^-C^-alquilamino, em especial, N-(Cg-Cg-cicloalquilo-C^-C^-alquilo)-N-C^-C^-alquilamino, tais como N-(ciclopropilmetilo)N-etilamino ou N-(1-ciclohexiletilo )-N-metilamino.

Alcanoílo inferior representa, por ex., C₂-Cç--alcanoílo, tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo ou pivaloílo.

N-alcanoílo inferior-amino representa, por ex., N-C2-C2-alcanoílamino, tal como N-acetil-, N-propionil-, N-butiril- ou N-pivaloíl-amino.

N-alcanoílo inferior-N-alquilo inferior-amino representa, por ex., N-C2-C5~alcanoíl-N-C^-C^-alquilamino, em especial, N-C2-C5-alcanoíl-N-C^-C^-alquilamino, tal como N-acetil-N-propilamino ou N-butiril-N-metilamino.

Os compostos de fórmula geral I são também capazes de formar sais em virtude da existência de centros básicos. Assim, sais de compostos de fórmula I são sobretudo

os correspondentes sais de adição de ácidos, de preferência, os sais de adição de ácidos, farmacêuticamente aceitáveis. Estes são formados, por ex., com fortes ácidos protónicos, inorgânicos, tais como ácidos minerais, por ex., ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou um ácido halídrico; com fortes ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, por ex., ácido acético, ácidos dicarboxílicos, eventualmente insaturados, por ex., ácido malónico, ácido maleico ou ácido fumárico, ou ácidos hidroxicarboxílicos, por ex., ácido tartárico ou ácido cítrico, ou com ácidos sulfónicos, tais como ácidos sulfónicos de alcanos inferiores ou ácidos benzenosulfónicos, eventualmente substituídos, por ex., ácido metassulfónico ou ácido p-toluenossulfónico.

Incluem-se ainda os sais que são inapropriados para serem utilizados no domínio farmacêutico, uma vez que estes sais podem ser utilizados, por ex., para efeitos de isolamento ou purificação dos compostos livres de fórmula I e dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

Os novos compostos de fórmula I e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, possuem valiosas propriedades farmacológicas, em especial, eles exercem uma acentuada acção antiespasmótica (espasmolítica), o que se poderá comprovar, por ex., com base numa acção antagónica marcada sobre metrazole, quando se administram estes compostos a ratinhos, numa gama de dosagem de cerca de 10 mg/kg, e mais, por via oral, e através da acção protectora nítida sobre espasmos provocados pela aplicação de choques eléctricos, quando se administram os referidos compostos a ratos e ratazanas, numa gama de dosagem de cerca de 3 mg/kg, por via oral, e mais.

Assim, os compostos de fórmula I e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, são apropriados para o tratamento de convulsões de etiologia vária, por ex., para o tratamento da epilepsia. Por conseguinte, eles podem ser

utilizados como componentes espasmolíticos, por ex., como agentes anti-epilépticos, em medicamentos. 0 âmbito do presente invento poderá também abranger o fabrico industrial das substâncias activas.

Em primeiro lugar, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ph representa um radical fenilo substituido por halogénio, alquilo inferior, trifluorometilo e/ou por ciano, R^ representa amino, N-mono-ou N,N-di-alquilo inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquilo inferior )-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-cicloalquilamino, N-cicloalquilo-N-alquilo inferior-amino, N-mono ou N,N-di-(cicloalquilo inferior)-amino, N-(cicloalquilo-alquilo inferior )-N-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino ou N-alcanoílo inferior-N-alquilo inferior-amino, e R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, amino, N-mono- ou N,N-di-alquilo inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquilo inferior)-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior )-amino, N-(hidroxi-alquiloinferior)-N-alquilo inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-cicloalquilamino, N-cicloalquilo-N-alquilo inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-(cicloalquilo-alquilo inferior)-amino, N-(cicloalquilo-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino, N-alcanoilo inferior-amino ou N-alcanoílo inferior-N-alquilo inferior-amino, e aos seus sais.

presente invento refere-se em especial a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ph representa um radical fenilo que está substituido por pelo menos um átomo de halogénio, representa amino, N-monoou N,N-di-alquilo inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquilo inferior )-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino, N-mono- ou N,N-dicicloalquilamino, N-cicloalquilo-N-alquilo inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-(cicloalquilo-alquilo inferior)-amino, N-(cicloalquilo-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino, N-10-

-alcanoilo inferior-amino ou N-alcanoílo inferior-N-alquilo inferior-amino e Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, amino, N-mono- ou N,N-dialquilo inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquilo inferior)-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino, N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino , N-mono- ou N,N-di-cicloalquilamino, N-cicloalquilo-N-alquilo inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-(cicloalquilo-alquilo inferior)-amino, N-(cicloalquilo-alquilo inferior-alquilo inferior ) -N-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino ou N-alcanoílo inferior-N-alquilo inferior-amino, e à preparação dos seus sais.

O presente invento refere-se nomeadamente a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ph representa 2-, 3- ou 4-halo-fenilo, tal como 2-fluoro, 3-fluoro-, 4-fluoro- ou 2-cloro-fenilo, 2,3-, 2,5ou 2,6-dihalofenilo, tal como 2,3-, 2,5- ou 2,6-difluorofenilo ou 6-cloro-2-fluorofenilo, 2-, 3- ou 4-C^-C^-alquilfenilo, tal como 2-metilfenilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilo ou 2-, 3- ou 4-cianofenilo, em que halogénio, em cada caso, poderá ser um átomo de halogénio com um número atómico até 35, representa amino, N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino ou N-etilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, tal como N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino ou N-butil-N-metilamino, N^-Cg-cicloalquilamino, tal como N-ciclopropilamino ou N-ciclohexilamino, ou N-alcanoílo inferior-amino, tal como N-acetilamino, e Rg representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, amino, N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino ou N-etilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, tal como Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino ou N-butil-N-metilamino, N-C^-Cg-cicloalquilamino, tal como N-ciclopropilamino ou N-ciclohexilamino, ou N-alcanoílo inferior-amino, tal como N-acetilamino, e se refere à preparação dos seus sais.

Em especial, o invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ph representa 2-halofenilo, que, adicionalmente, poderá estar

substituido por halogénio na posição 3, 5 ou 6, com um número atómico até 35, tal como flúor, ou cloro, tal como 2-cloroou 2-fluoro-fenilo, 2,3-, 2,5- ou 2,6-difluorofenilo, ou 6-cloro-2-fluorofenilo, R^ representa amino, N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino ou N-etilamino, Ν,Ν-di-C^-C^-alquilamino, tal como N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino ou N-butil-N-metilamino, N-Cg-Cg-cicloalquilamino, tal como N-ciclopropilamino ou N-ciclohexilamino, ou N-alcanoílo inferior-amino, tal como N-acetilamino, e R₂ representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, amino, N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino ou N-etilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, tal como N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino ou N-butil-N-metilamino, N-C^-Cg-cicloalquilamino, tal como N-ciclopropilamino ou N-ciclohexilamino, ou N-alcanoílo inferior-amino, tal como N-acetilamino, e se refere à preparação dos seus sais.

Mais especialmente, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que Ph representa 2- ou 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-difluorofenilo ou 2-C^-C^-alquilfenilo, tal como 2-metilfenilo, R^ representa N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino ou N-etilamino, N,N-di-Ci-C^alquilamino, tal como N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino ou N-butil-N-metilamino, ou N-C^-Cg-cicloalquilamino, tal como N-ciclopropilamino ou N-ciclohexilamino, e R₂ representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, ou amino.

invento refere-se sobretudo a um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que Ph representa 2-fluorofenilo, que poderá estar adicionalmente substituído na posição 5 ou 6, por halogénios com um número atómico até 35, tal como flúor, ou cloro, tal como 2-fluorofenilo, 2,5- ou 2,6-difluorofenilo ou 6-cloro-2-fluoro-fenilo, R_T representa amino, N-C₁_c₄__alquilamino, _tal

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como N-metilamino ou N-etilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, tal como N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino ou N-butil-N-metilamino, ou N-Cg-Cg-cicloalquilamino, tal como N-ciclopropilamino ou N-ciclohexilamino, e R₂ representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, tal como metilo ou etilo, ou representa amino.

Mais especialmente, o invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que Ph representa 2-fluorofenilo ou 2,6-difluorofenilo, R^ representa amino, N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino, ou Ν,Ν-di-C^-C^-alquilamino, tal como N,N-dimetilamino e R₂ representa hidrogénio ou C^-C^-alguilo, tal como metilo.

Mais especialmente, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que Ph representa 2-fluorofenilo, R^ representa N-C^-C^-alquilamino, tal como N-metilamino, ou N,N-di-C^-C^-alquilamino, tal como N,N-dimetilamino, e R₂ representa hidrogénio ou amino.

invento refere-se específicamente a um processo para a preparação dos novos compostos de fórmula I, e dos seus sais, que se mencionam nos exemplos práticos .

presente invento diz ainda respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, que se fundamenta em técnicas conhecidas per se, e que se distingue pelas seguintes características:

a) num composto de fórmula

CHp-Ph (II),

em que Z^ representa um grupo nucleófugo, fácilmente separável, e Z₂ representa um grupo nucleófugo, prontamente separável, X₂ ou um radical R₂, ou em que Z^ representa um radical e Z₂ representa um grupo nucleófugo, prontamente separável, X₂, ou num dos seus tautómeros e/ou sais, se converte Z^ em Rj_ e/ou se converte Z₂ em R₂, ou

b) se elimina o composto Y-H de um composto de fórmula

(III), em que Y representa hidroxi, mercapto ou amino, eventualmente substítuido por um radical alifático, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, ou

c) para a preparação representa amino, ou de um composto de fórmula I, em que R₂ de um dos seus sais, se procede à ciclização de um composto de fórmula

(IV), ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que um dos radicais Ya e Yb representa ciano e o outro radical representa hidrogénio, ou

(V), em que A representa o anião de um ácido protónico, ou

e) se faz reagir um composto de fórmula

ou um dos seus sais, com um composto de fórmula X^-CH^-Ph (VII), em que representa um grupo nucleófugo, prontamente separável, e, caso se desejar, se separa uma mistura isómera obtida segundo o processo do invento nos seus componentes e se isola o isómero de fórmula I, se converte um composto de fórmula I obtido segundo o referido processo ou por qualquer outro processo, num outro composto de fórmula I, se converte num sal um composto de fórmula I, obtido segundo o processo, se transforma um sal de um composto de fórmula I, obtido segundo o processo do invento, no composto livre de fórmula I ounum outro sal de um composto de fórmula I, e/ou se separa uma mistura estereoisómera, obtida segundo o referido processo, nos estereoisómeros individuais e se isola o estereoisó- . mero desejado.

As reacçoes do processo descritas na presente especificação e também a preparação dos novos compostos de partida e dos compostos intermediários, realizam-se de maneira conhecida per se. Mesmo na falta de uma menção explícita, as reacçoes realizar-se-ão, em analogia aos métodos reaccionais e à formação de compostos de partida conhecidos e produtos intermediários conhecidos, nas condições reaccionais usuais para cada caso, por ex., consoante as necessidades, sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -10°C e cerca de +250°C, *de preferência, entre cerca de 20°C e cerca de 200°C, com utilização de agentes auxiliares usuais

para a respectiva reacção, tais como catalisadores, agentes de condensação e agentes solvolizantes, e na ausência ou, geralmente, na presença de um dissolvente o diluente apropriado, ou numa mistura de solventes e diluentes, eventualmente num reactor fechado, numa atmosfera de um gás inerte e/ou em condições anidras.

Cada um dos compostos de partida de fórmula II, III, IV, V, VI e VII, apresentados atrás e que serão indicados mais adiante, que se utilizam na preparação dos compostos de fórmula I e dos seus sais, é conhecido ou pode ser preparado por meio de processos habituais. Os compostos de partida com centros básicos poderão estar presentes sob a forma de sais, como sob a forma de sais de adição de ácidos, por ex., com os ácidos atrás referidos.

Sais de compostos de fórmula II, II ou IV ou, eventualmente, os seus tautómeros, são sobretudo sais de adição de ácidos, de preferência, com fortes ácidos inorgânicos ou orgânicos, por ex., os ácidos análogos aos géneros referidos atrás em relação aos sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I.

Tautómeros de compostos de partida de fórmula II, empregados na variante a) do processo, ou os seus sais, poderão estar presentes, por ex., se nos compostos de fórmula II ou nos seus sais, os grupos Z^ e/ou Zg representarem hidroxi ou mercapto e/ou um dos grupos Z^ ou Zg representar amino, eventualmente mono-substítuido. Por conseguinte, os compostos de fórmula II ou os seus sais, com estruturas parciais de enóis, enotióis e/ou enaminas, poderão também aparecer sob a forma protómera, isto é, sob a forma de correspondentes tautómeros de oxo, tioxo e/ou imino, e/ou poderão estar em equilíbrio dinâmico com estas formas.

Grupos nucleófugos prontamente separáveis, X-^ e Xg , presentes nos compostos de fórmula II, são,

por ex., grupos mercapto ou hidroxi, eventualmente eterifiçados ou esterifiçados, grupos sulfinilo e sulfonilo, ou grupos sulfónio.

Hidroxi eterifiçado é, por ex., alcoxi inferior, tal como metoxi, fenilo ou alcoxi inferior, eventualmente substituído, tal como benziloxi, eventualmente substituído. Hidroxi esterifiçado representa sobretudo hidro xi esterificado por um ácido mineral ou um ácido sulfónico orgânico, em especial halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como alcano inferior-sulfoniloxi eventualmente halo-substituido, por ex., metanossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi, cicloalcano-sulfoniloxi, por ex. ciclohexanossulfoniloxi, ou benzenossulfoniloxi, eventualmente substituído por alquilo inferior ou por haloqénio, por ex. benzenossulfoniloxi, p-bromofenilssulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, ou alcanóiloxi inferior, por ex., acetoxi.

Mercapto eterifiçado representa, por ex., alquiltio inferior, tal como metiltio, ariltio, eventual mente substituído, tal como fenilo-tio, eventualmente substituído, ou naftiltio, por ex., feniltio, g-toliltio ou naftiltio, ou arilo-alquiltio, eventualmente substituído, tal co mo benzil- ou naftil-metiltio, eventualmente substituído, por ex., benzilmetiltio, p-bromobenzilmetiltio ou naftilmetiltio.

Grupos mercapto esterifiçados são, por ex., grupos alcanoílo inferior-tio, tal como acetiltio.

Grupos sulfinilo são, por ex., grupos alcano inferior-sulfinilo, tais como grupos metanossulfinilo, grupos arilossulfinilo, eventualmente substituídos, tais como benzeno- ou naftil-sulfinilo, eventualmente substituído, por ex., p-tolueno- ou naftil-sulfinilo, ou benzilsulfinilo, even· tualmente substituído, tal como benzil- ou p-clorobenzil-sulfinilo.

Grupos sulfonilo são, por ex., grupos alcano inferior-sulfonilo, tais como metanossulfonilo, grupos arilossulfonilo, eventualmente substituídos, tal como benzeno- ou naftilosulfonilo, eventualmente substituído, por ex., benzeno- ou naftilo-sulfonilo, ou benzilsulfonilo, eventualmente substituído, tal como benzil- ou p-metilbenzil-sulfonilo.

Grupos sulfónio representam, por ex., grupos dialquilo inferior-sulfónio, tal como dimetilsulfónio.

A conversão de e/ou X₂ , presentes nos compostos de fórmula II, nos seus tautómeros e nos seus sàis respectivos, em radicais R^ e/ou R₂ , realiza-se mediante a reacção com os compostos de fórmula H-R^ (Ilb) e/ou H-R₂ (Ilj), ou com um dos respectivos sais, com remoção dos compsotos X^-H e/ou X₂-H.

A reacção de compostos de fórmula II, dos seus tautómeros e respectivos sais, com compostos de fórmulas Ilb e/ou Ilj ou os seus sais, realiza-se de maneira habitual, por ex., sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de -20 e cerca de +250°C, de preferência, entre cerca de -10 presença de um solvente de solventes/diluentes, agente capaz de remover ainda na presença de um um gás inerte, tal e cerca de +200°C, eventualmente na ou diluente inertes, ou numa mistura e, eventualmente na presença de um as moléculas de água formadas, e agente básico e/ou numa atmosfera de azoto.

como

Solventes ou diluentes inertes apropriaa água, éteres cíclicos, hidrocarbonetos de ácidos alcanóicos de N,N-dialquilo insulfóxidos, são, por ex., aromáticos, amidas ferior, alquilo inferior-amidas de ácido fosfórico, dos de dialquilo inferior, aminas cíclicas e, em especial, eventualmente na forma de misturas com água, alcanóis inferio

res, tais como tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xilenos, N,N-dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, sulfóxido de dimetilo, N-metilmorfolina e, em especial, eventualmente sob a forma de misturas com água, metanol e etanol.

Para a preparação de compostos de fórmula I, em que pelo menos um dos radicais e R₂ representa um grupo amino, substituido da maneira referida atrás, ou para a preparação dos seus sais, é também possível empregar em excesso correspondentes aminas H-R^ (Ilb; R^ = amino substituido da forma atrás indicada) e/ou H-R₂ (Ilj; R₂ = amino substituido da maneira indicada), que, à temperatura reaccional, podem ser usadas na forma líquida, e utilizá-las como solventes ou diluentes e/ou co-solventes, eventualmente também na forma dissolvida, por ex., sob a forma de soluções aquosas.

Agentes capazes de remover a água são, por ex., óxidos do fósforo, tal como pentóxido de fósforo, sulfatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como sulfato de sódio ou de cálcio, haletos de metais alcalino-terrosos, tal como cloreto de cálcio, ou carbodiimidas, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida.

Agentes básicos são, por ex., hidróxidos, hidretos, amidas, alcanolatos inferiores, carbonatos, dialquilo inferior-amidas ou alquilo inferior-sililo-amidas de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, alquilo inferior-aminas, cicloalquilaminas, eventualmente substituídas em N por grupos alquilo inferior, compostos heterocíclicos básicos, hidróxidos de amónio e também aminas carbocíclicas.

Poderão referir-se os seguintes exemplos: hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e metanolato de sódio, terc.-butanolato de potássio, carbonato de potássio, diisopropilamida de lítio, bis-(-trimetilsilil)-19-

-amida de potássio, hidreto de cálcio, trietilamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, piridina, hidróxido de benziltrimetil-amónio e 1,5-diazabiciclo/^-5,4,0_7-undec-5-eno (DBU). Para a preparação de compostos de fórmula I, em que pelo menos um dos radicais R^ e R₂ representa um grupo amino substituído tal como atrás se refere, ou para a preparação dos seus sais, poderão utilizar-se, de preferência correspondentes aminas H-R^ (Ilb; R^ = amino substituído da maneira indicada) e/ou H-R₂ (Ilj; R₂ = amino substituído tal como atrás se refere), que, nestes casos, serão com vantagem empregadas num excesso, em vez de empregar um agente básico adicional.

De acordo com uma forma preferida da variante a) do processo faz-se reagir um composto de fórmula

(lia), em que representa um grupo nucleófugo, prontamente separável, de preferência, hidroxi ou halogénio, tal como cloro ou bromo, ou um dos seus tautómeros, por ex., um correspondente composto de 6H-7-oxo, e/ou um dos seus sais, com amónia ou uma amina conseguir de fórmula H-R^ (Ilb) ou um dos seus sais, para se a remoção de um composto X^-H.

A transformação de , presente nos comfórmula lia, nos seus tautómeros e nos seus respec1 (remoção de X^-H) realiza-se de por ex., à temperatura ambiente ou sob aquecipor ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre ---o postos de tivos sais, num radical R maneira usual, mento, cerca de 20 e cerca de 250^uC, de preferência, entre cerca de e cerca de 200°C, eventuàlmente na presença de um solvente ou diluente inerte, por ex . , do género atrás apontado, ou numa diluentes, eventualmente na prepor ex., do género mencionado de um agente capaz de remover a mistura destes solventes e sença de um agente básico, atrás, e ainda na presença água formada, por ex., um agente do género atrás referido, e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal como nitrogénio.

De acordo com mais uma forma preferida de execução da variante a) do processo, e para a preparação de compostos de fórmula I, em que R₂ ^{tern um} significado distinto de hidrogénio, ou para a preparação dos seus sais, faz-se reagir um composto de fórmula

(IIc), em que representa um grupo nucleófugo, prontamente separável, de preferência, hidroxi ou halogénio, tal como cloro ou bromo, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com um composto de fórmula H-R₂ (Ilj; R₂ =/ hidrogénio), ou com um dos seus sais, com remoção de um composto X₂~H.

A conversão de X₂, presente nos compostos de fórmula IIc, nos seus tautómeros e respectivos sais, num grupo R₂ que não signifique hidrogénio (remoção de X₂~H), realiza-se de maneira usual, por ex., tal como atrás se refere em relação à transformação de compostos de fórmula lia, dos seus tautómeros e sais, em compostos de fórmula I ou nos seus sais.

Segundo uma outra forma de realização preferida da variante a) do processo do invento, e para a preparação de compostos de fórmula I, em gue R₂ representa hidrogénio, ou para a preparação dos seus sais, procede-se à redução de um composto de fórmula IIc, em que X₂ representa

-21um grupo nucleófugo, prontamente separável, de preferência, halogénio, tal como cloro ou bromo, ou à redução de um dos seus tautómeros e/ou sais.

Agentes redutores apropriados, são por ex., níquel de Raney e hidrogénio. A redução com níquel de Raney realiza-se de maneira usual, por ex., fazendo reagir uma solução do metal num alcanol inferior, tal como metanol, sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de 20 e cerca de 140°C, de preferência entre cerca de 50 e cerca de 100°C. Com vantagem, a redução com hidrogénio realiza-se na presença de um catalisador de hidrogenação. Catalisadores apropriados deste género são, por ex., elementos do sub-grupo VIII da Classificação Periódica dos Elementos, ou os seus derivados, tais como paládio, platina, óxido de platina, ruténio, ródio, um haleto de tris-(trifenilfosfano)-ródio-(I), por ex., o correspondente cloreto, ou níguel de Raney; eventualmente, o catalisador poderá ser fixado sobre um material de suporte, tal como carvão activado, carbonato de metal alcalino ou sulfato de metal alcalino, ou um sílica-gel.

De preferência, a hidrogenação catalítica realiza-se num diluente ou solvente polar, em especial num alcanol inferior, tal como metanol, ou num forte ácido inorgânico, tal como um ácido halídrico, por ex., ácido clorídrico, ou um forte ácido carboxílico orgânico, em especial, ácido acético aquoso ou ácido acético glacial, sob arrefecimento ou aquecimento, de preferência numa gama de temperaturas entre cerca de -10 e cerca de +120°C, em especial entre cerca de 0 e cerca de 100°C, e, com vantagem especial, à temperatura ambiente.

Com base em mais uma forma de realização preferida da variante a) do processo, partindo de um composto de fórmula

em que cada um dos símbolos e X₂ representa um grupo nucleófugo prontamente separável, do género atrás descrito, de preferência, hidróxi ou halogénio, tal como cloro ou bromo, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, se substitui, sucessivamente, o grupo por um radical R^ e o grupo X₂ é substituído por um radical R₂.

Assim, por ex., antes de mais nada, poderá fazer-se reagir um composto de fórmula Ild ou um dos seus tautómeros e/ou sais, primeiro com amónia ou uma amina de fórmula H-R^ (Ilb) ou um dos seus sais, para se remover um composto de fórmula X^-H, e o produto intermédio resultante de fórmula IIc ou um dos seus tautómeros e/ou sais, poderá então ser convertido num composto de fórmula I, em que R₂ representa amino livre, amino substituído tal como atrás referido, ou hidrogénio, ou um dos seus sais, mediante reacção com amónia ou com uma amina de fórmula H-R₂ (IIj; R₂ =amino livre ou amino substituído, tal como atrás se refere) ou com um dos seus sais, para se remover um composto de fórmula X₂~H, ou mediante redução, por ex., pela acção de níquel de Raney ou mediante hidrogenação catalítica do género atrás descrita .

A conversão de X^ e de X₂, presentes em compostos de fórmula Ild, e nos seus tautómeros e nos seus sais, em e R₂ , ^resP^ecti^vamente> realiza-se de maneira usual, por ex., tal como atrás se* refere para a correspondente transformação de compostos de fórmulas lia e IIc, respectivamente,

dos seus tautómeros e ou sais, em compostos de fórmula I ou nos seus sais; o composto intermédio que se obtém primeiro do composto de fórmula Ild não precisa de ser isolado mas, com vantagem, continuará a reagir, in situ, sem qualquer purificação adicional, obtendo-se um composto de fórmula I ou um dos seus sais.

Conhecem-se os compostos de fórmula Ilb e IIj e os seus sais. Os compostos de fórmula lia, IIc e Ild, em que e/ou X₂ representa(m) halogénio, os seus tautómerosesais, podem ser preparados análogamente a métodos conhecidos, por ex., mediante reacção de um composto de fórmula

em que Y' e Y'', em conjunto, representam oxo , eventualmente modificado na sua função, Y^ representa hidrogénio e Y₂ representa R₂ e Y^ e Y^, em conjunto, representam uma ligação adicional, ou Y₂ e Y^, em conjunto, representam oxo Xg, eventualmente modificado na sua função, e Y^ representa hidrogénio, ou em que Y'' representa R^, Y¹ e Yp em conjunto, representam uma ligação dupla, Y2 e Yj, em conjunto, representam oxo X3, eventualmente modificado na sua função, e Y^ representa hidrogénio, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com um agente de halogenação e, eventualmente, mediante a reacção subsequente, de maneira usual, de um composto resultante de fórmula lia, IIc ou Ild, em que cada um dos símbolos X^ e X2 representa halogénio, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com um composto de fórmula X^-H e/ou X2~H, ^em ^^{ue ca<}^^{a um} ^^{os s}í^m_ bolos X^ e X2, independentemente um do outro, representa um dos referidos grupos nucleófugos, prontamente separáveis, com exBpção de halogénio. '

Oxo Xg eventualmente modificado na sua função, em compostos de fórmula Ile, nos seus tautómeros e seus sais, representa, por ex., tioxo ou imino, eventualmente substituído, mas, de preferência, representa oxo. Imino, eventualmente substituído representa, por ex., um grupo = N-R' , em que R' tem o mesmo significado que na estrutura parcial -NHR¹, que representa um radical R^ e/ou Rg , tal como imino, N-alquilo inferior-imino, N-cicloalquilimino ou N-alcanoílo inferior-imino.

Aquilo que se disse atrás em relação aos sais e/ou tautómeros de compostos de fórmula II aplica-se de maneira análoga aos sais e/ou tautómeros de compostos de fórmula Ile. Assim, poderão aparecer, em especial, tautómeros ceto-enólicos, tioceto-enotiólicos e/ou imino-enamínicos .

Agentes de halogenação são, por ex., haletos de fósforo ou de enxofre, tais como trihaletos de fósforo, pentahaletos de fósforo, oxi-trihaletos de fósforo, haletos de tionilo ou haletos de sulfurilo, por ex., tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxitricloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de sulfurilo, mas poderão também ser, por ex., haletos ácidos, tais como cloretos ácidos, do ácido carbónico, por ex., fosgénio .

A reacção de um composto de fórmula Ile ou de um dos seus tautómeros e/ou sais com um agente de halogenação realiza-se em condições reaccionais usuais, por ex., sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 200°C, e num solvente inerte, tal como num alcano inferior halogenado, por ex., tetraclorometano, mas de preferência, utilizando uma solução ou suspensão do composto de fórmula Ile ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, num excesso do agente de halogenação.

-25Assim, por ex., obtém-se um composto de fórmula lia, em que representa halogénio, tal como cloro, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, fazendo reagir um composto de fórmula Ile, em que Y¹ e Y'', em conjunto, representam um grupo X₃, de preferência oxo, Y^ representa hidrogénio, Y2 representa um grupo ^{e Υ}β ^{e Y}4> ^em conjunto, representam uma ligação adicional, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com um agente de halogenação, por ex., oxi-tricloreto de fósforo; pode obter-se o correspondente composto de fórmula Ile ou um dos seus tautómeros e/ou sais, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula

ou um dos seus sais, com um composto de fórmula R₂~X (Hg), ^em que X representa o grupo funcional de um ácido carboxílico ou de um dos seus derivados funcionais, por ex., um grupo carboxi de fórmula -C(=0)-OH ou um grupo alcoxi inferior-carbonilo de fórmula -C(=0)-O-Alk, em que alk representa alquilo inferior, tal como metilo, mas, em especial, um grupo halocarbonilo de fórmula -C(=O)-Hal, em que Hal representa halogénio, tal como cloro ou bromo, um grupo amida de fórmula -C(=O)-Am, em que Am representa amino, eventualmente substituido, por ex., N-alquilo inferior-amino, tal como N-metilamino, ou N,N-dialquilo inferior-amino, tal como Ν,Ν-dimetil- ou N,N-diisopropil-amino, ou um grupo orto-éster de fórmula -C(O-Alk)₃, em que Alk representa alquilo inferior, tal como etilo, ou, eventualmente, com um dos seus sais, em condições reaccionais usuais, por ex., na presença de um agente de condensação, tal como um composto básico, e/ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 200°C.

Obtêm-se compostos de fórmula IIc, em que X₂ representa halogénio, tal como cloro, ou os seus tautómeros e/ou sais, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula lie, em que Y' e Y¹', em conjunto, representam um grupo -N-R', onde R' tem o mesmo significado que na estrutura parcial -NHR', que representa um radical , Y^ e Y^ representam hidrogénio e Y₂ e Y₃, em conjunto, representam um grupo Χ^, de preferência oxo, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com um agente de halogenação, por ex., oxi-tricloreto de fósforo; o composto correspondente de fórmula lie ou um dos seus tautómeros e/ou sais poderá obter-se, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula

(Ilh), que, por sua vez, pode obter-se a partir de um composto de fórmula Hf ou de um dos seus sais, mediante reacção usual com um composto de fórmula Nt^R' (Ili) ou um dos seus sais, ou mediante reacção de um dos seus tautómeros e/ou sais, com um derivado de ácido duplo do ácido carbónico, por ex., ureia ou fosgénio, nas condições reaccionais habituais, por ex., na presença de um agente de condensação, tal como um composto básico, e/ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 200°C.

Obtêm-se compostos de fórmula Ild, em que X·^ e X₂ representam halogénio, tal como cloro, ou os seus sais, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula lie, em que Y' e Y'¹, em conjunto, e Y₂ e Y^, em conjunto, representam oxo, e Y₁ e Y₄ representam hidrogénio, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com um agente de halogenação, por ex., oxi-tricloreto de fósforo, e o correspondente composto de fórmula lie ou o seu tautómero e/ou sal pode obter-se, por ex., fazendo *

reagir um composto de fórmula Ilf ou um dos seus sais,com um derivado, de ácido duplo do ácido carbónico, por ex., ureia ou fosgénio, nas condições reaccionais habituais.

Segundo uma forma especialmente preferida do processo do presente invento, um composto de fórmula Ile ou um dos seus tautómeros e/ou sais pode ser transformado, da maneira atrás descrita, num composto de fórmula lia, IIc ou Ild, ou num dos seus tautómeros e/ou sais, e, em seguida, sem qualquer' operação adicional de purificação ou isolamento, o composto intermédio resultante, de fórmula lia, IIc ou Ild, pode ser convertido, in situ, num composto de fórmula I ou num dos seus sais; esta operação realiza-se, de preferência, na presença de um hidrocarboneto aromático, por ex., tolueno ou xileno.

Os compostos de fórmula lia, IIc e Ild, os seus tautómeros e sais podem também obter-se, de maneira análoga à referida na variante d) do processo, partindo de um correspondente sal de fórmula

em que Z^ representa um grupo nucleófugo , prontamente separável, e Z₂ representa um grupo nucleófugo X₂ ou um radical R₂, ou em que Z^ representa um radical e Z₂ é um grupo nucleófugo X₂, prontamente separável, e em que A representa o anião de um ácido protónico, e ciclizando este sal de fórmula Vb, de maneira análoga à referida na variante d) do processo .

Aquilo que foi referido atrás em relação aos tautómeros e/ou sais dos compostos de fórmula II aplica-

-28-se, de maneira análoga, aos tautómeros e/ou sais dos compostos de partida de fórmula III, utilizados na variante b) do processo .

Amino Y, eventualmente substituído por radicais alifáticos, presente em compostos de fórmula III, nos seus tautómeros e sais, representa, por ex., um dos grupos amino correspondentes, enumerados atrás aquando da definição dos radicais e R₂, mas pode também representar um outro grupo amino, tal como anilino.

A eliminação do composto Y-H dos compostos de fórmula III, dos seus tautómeros e respectivos sais, realiza-se de maneira habitual, por ex., num solvente ou diluente inerte, por ex., do género referido na variante a) do processo, sob aguecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 40 e cercade 250°C, de preferência, entre cerca de 80 e cerca de 200°C, e/ou mediante tratamento com um ácido. Ácidos que são apropriados para este fim são, por ex., ácidos minerais ou os seus anidridos ou sais acídicos, por ex., ácidos halídricos, ácido sulfúrico, hidrogenosulfatos de metais alcalinos, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, tricloreto de fósforo ou oxitricloreto de fósforo, ácidos sulfónicos orgânicos, tal como ácido p-toluenossulfónico, ou ácidos carboxílicos ou os seus anidridos ou haletos, tais como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, e os seus anidridos ou haletos, por ex., ácido acético, anidrido acético ou cloreto de acetilo, e também soluções acídicas tamponadas, por ex., tampões de fosfato ou de acetato, ou hidrohaletos de bases nitrogenadas, por ex., cloreto de amónio ou cloreto de piridínio.

De acordo com uma forma preferida da variante b) do processo, converte-se um composto de fórmula III, em gue Y representa hidroxi, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, num composto de fórmula I ou num dos seus sais, mediante aquecimento entre 100 e 200°C, num solvente inerte, por

-29ex., uma amida de ácido carboxilico de alcano inferior, tal como formamida ou acetamida, com separação de 1 equivalente de água.

Devido à circunstância de que os correspondentes compostos de partida de fórmula III são prontamente acessíveis, a variante b) do processo é especialmente apropriado para a preparação de compostos de fórmula I, em que representa amino, ou para a preparação dos seus sais.

Assim, podem obter-se os compostos de partida de fórmula III, deste género, os seus tautómeros e respectivos sais, análogamente a processos conhecidos e, de preferência, serão preparados in situ por ex., pela ciclização de um composto de fórmula

(Illa), em que e Υγ representam hidrogénio e Υθ representa um grupo de fórmula R2-C(=)-NH- (Illb), ou Y^ e Υθ, em conjunto, representam uma ligação adicional e Y^ representa um grupo de fórmula R2~C(Y)(NE^ )-NH- (IIIc), ou de um dos seus tautómeros e/ou sais; geralmente, o composto de fórmula III ou um dos seus tautómeros e/ou sais que se forma como produto intermédio, , poderá continuar a reagir, segundo o processo do invento, sem ser isolado antes.

Nos grupos de fórmula Illb, representa oxo, eventualmente modificado na sua função, tal como oxo, tioxo, ou imino, eventualmente substituído, tal como imino, N-alquilo inferior-imino, N-cicloalquilimino, ou N-alcanoílo inferior-imino, ou ainda N-benzoílimino, eventualmente substituído, N-alcano inferior-sulfonilimino ou N-arilimino.

Aquilo que se acaba de dizer acerca dos sais e/ou tautómeros de compostos de fórmula II aplica-se, de maneira análoga, aos sais e/ou tautómeros dos compostos de fórmula Illa.

A ciclização dos compostos de fórmula I Illa, dos seus tautómeros e seus sais e, eventualmente, a eliminação subsequente, in situ, do composto Y-H, dos compostos resultantes de fórmula III ou dos seus tautómeros e/ou sais, realizam-se de maneira usual, por ex., em condições neutras, acídicas ou básicas, se necessário, na presença de um agente acídico ou básico, na presença de um solvente ou diluente inerte, à temperatura ambiente ou, de preferência, sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 250°C, e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal como azoto.

Os ácidos, agentes básicos e solventes ou diluentes inertes utilizados poderão ser, por ex., os correspondentes agentes e compostos enumerados na variante a) do processo. No entanto, segundo uma forma de realização especialmente vantajosa, o solvente ou diluente inerte poderá também ser uma amida de um ácido de alcano inferior, tal como f formamida ou acetamida.

De acordo com uma forma de realização especialmente preferida do processo do invento, procede-se à ciclização de um composto de fórmula Illa, em que e Y^ reI presentam hidrogénio e Υθ representa um grupo R₂-C (= O )-NH(Illb), ou Yg e Υθ, em conjunto, representam uma ligação adicional e Yy representa um grupo R₂~C(OH)(NH₂)-NH (IIIc), ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, mediante aquecimento, durante várias horas, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 80 e cerca de 200°C, numa amida de um ácido alcanóico inferior, tal como formamida ou acetamida; em seguida, faz-se reagir o composto resultante de fórmula III, em que Y representa hidróxi, ou um dos seus tautómeros

e/ou sais, in situ, nas referidas condições reaccionais, para se formar o desejado composto final de fórmula I ou um dos seus sais. Procedendo de maneira análoga, pode realizar-se a ciclização de correspondentes compostos de fórmula Illa, contendo grupos Illb, em que representa imino, ou grupos IIIc, em que Y representa imino, ou dos seus tautómeros e/ou sais, num solvente inerte, tal como um halo-alcano, por ex., tetraclorometano; em seguida, os compostos resultantes podem continuar a reagir, dando origem à formação de compostos de fórmula I ou dos seus sais.

Os compostos de fórmula Illa, os seus tautómeros e os respectivos sais podem obter-se a partir de compostos de fórmula

(Illd) ou dos seus sais, mediante reacção com um composto de fórmula R₂-C(=Xg)-NH₂ (Illa), em que Xg representa oxo, eventualmente modificado na sua função, por ex., do género referido para o grupo de fórmula Illb, ou com um dos seus sais; esta reacção realiza-se analogamente a processos conhecidos, por ex., à temperatura ambiente ou, de preferência, sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 250°C, em condições neutras, ácidas ou básicas, se necessário, na presença de um agente ácido ou básico, por ex. , do género atrás referido, na presença de um solvente ou diluente inerte, por ex., do tipo atrás indicado, e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal como azoto. O solvente ou diluente utilizado poderá também ser uma amida de um ácido alcanoíco inferior, tal como formamida ou acetamida.

De acordo com uma forma especialmente

preferida do processo do invento faz-se reagir um composto de fórmula Illd ou um dos seus sais, com um grande excesso de um composto de fórmula Ille (X^ representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência, oxo), por ex., em presença de formamida ou acetamida (X^ = oxo, R₂ = hidrogénio ou metilo), sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 80 e cerca de 200°C, obtendo-se um composto de fórmula Illa ou um dos seus tautómeros e/ou sais; nesta reacção, o composto de fórmula Ille actua ao mesmo tempo como solvente ou diluente.

No entanto, há vantagem em preparar in situ os compostos de fórmula Illa, os seus tautómeros e respectivos sais, levando-os a continuarem a reagir, sem serem isolados, para formarem compostos de fórmula III ou os seus tautómeros e/ou sais que, por sua vez, continuam a reagir, da maneira atrás referida, geralmente, também in situ, formando-se compostos de fórmula I ou os seus sais.

Assim, no âmbito de uma reacção 'one-pot* (reacção que decorre num único reactor), poderá fazer-se reagir um composto de fórmula Illd ou um dos seus sais, sob aquecimento, com um grande excesso de um composto de fórmula Ille (X^ representa oxo, eventualmente modificado na sua função, de preferência, oxo), por ex., em formamida ou acetamida (X^ = = oxo, R₂ = hidrogénio ou metilo); durante esta reacção forma-se primeiro um composto de fórmula Illa ou um dos seus tautómeros e/ou sais, após o que ocorre a ciclização in situ, dando origem à formação de um composto de fórmula III ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, continuando-se a aquecer a mistura reaccional; em seguida, dá-se a eliminação in situ de um composto Y-H (Y = hidrogénio), obtendo-se um composto de fórmula I (R^ = amino, R₂ representa, por ex., hidrogénio ou metilo) ou um dos seus sais.

Aquilo que foi afirmado acerca dos tautómeros e/ou sais dos compostos de fórmula II aplica-se, de

-33maneira análoga, aos tautómeros e/ou sais dos compostos de partida de fórmula IV, empregados na variante c) do processo.

A ciclização dos compostos de fórmula IV, dos seus tautómeros e respectivos sais, dando origem à formação de compostos de fórmula I, em que R₂ representa amino, ou dos seus sais, realiza-se em condições de ciclização usuais, por ex., de forma análoga à referida na variante b) do processo, em relação à ciclização de compostos de fórmula Illa para se obterem compostos de fórmula III.

Os compostos de partida de fórmula IV, os seus tautómeros e respectivos sais podem obter-se análogamente a processos conhecidos, por ex., mediante reacção de um composto de fórmula

V N

HN^y^N\ <^iva>

h₂/ y

CHz-Ph ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, com um composto de fórmula X^-C==N (IVb) , em que X^ representa um grupo nucleófugo prontamente separável por ex., do género referido na variante a) do processo, de preferência halogénio, tal como cloro ou bromo, ou amino livre, ou amino substituido da maneira indicada para radicais R^ e R₂; esta reacção realizase em condições reaccionais usuais, por ex., à temperatura ambiente ou sob aquecimento, num solvente ou diluente inerte, por ex., do género referido atrás, eventualmente na presença de um agente de condensação, por ex., um agente básico, por ex. , do género atrás indicado, e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal como azoto.

Aquilo que se acabou de afirmar acerca dos tautómeros e/ou sais dos compostos de fórmula II aplica-

-34-se de forma análoga aos tautómeros e/ou sais dos compostos de fórmula IVa.

Segundo uma forma preferida do processo do invento, não se isolam os compostos de fórmula IV ou os seus tautómeros e/ou sais, que podem ser preparados in situ e ser ciclizados, segundo o processo do invento, sem serem isolados ou sofrerem operações de purificação adicionais, formando-se compostos de fórmula I ou os seus sais.

Os compostos de fórmula IVa, os seus tautómeros e respectivos sais podem ser preparados analogamente a processos conhecidos, por ex., mediante reacção de um composto de fórmula Illd ou de um dos seus sais, com amónia ou uma amina de fórmula H-R^ (Ilb) ou um dos seus sais, em condições reaccionais usuais.

Os aniões A de ácidos protónicos nos seus sais de fórmula V, que se empregam como compostos de partida segundo a variante d) do processo, são, por ex., aniões dos ácidos referidos atrás para a formação de sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I , em especial aniões de ácidos protónicos inorgânicos, fortes, tais como aniões de ácidos minerais, por ex., ácido sulfurico, um ácido fosfórico ou um ácido halídrico, ou ácido tetrafluorobórico, ou aniões de ácidos carboxílicos orgânicos, fortes, tais como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, por ex., ácido fórmico ou ácido acético, por ex., o ião sulfato, fosfato, cloreto, brometo, tetrafluoroborato ou acetato.

A ciclização de sais de fórmula V, que dá origem à formação de compostos de fórmula I ou dos seus sais, realiza-se análogamente a processos conhecidos, em condições reaccionais usuais, por ex., num solvente ou diluente, de preferência, em água, e/ou sob aquecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de -20°C e cerca de +150°C, de prefe-

-35rência, entre cerca de 0 e cerca de +100°C.

Os compostos de partida de fórmula V são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos, por ex., mediante reacção de um composto de fórmula

(Va) ou de um dos seus sais, com ácido nitroso; a reacção realiza-se nas condições que se adoptam geralmente nestas reacções, por ex., num solvente ou diluente, de preferência, em água e/ou sob aquecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de -20 e cerca de +150°C. De preferência, o ácido nitroso é preparado in situ, por ex., fazendo reagir um nitrito de um metal alcalino, tal como nitrito de sódio, com um ácido protónico forte, por ex., um ácido halídrico, tal como ácido clorídrico, ou um ácido carboxílico de alcano inferior, tal como ácido fórmico ou ácido acético glacial.

De acordo com uma forma preferida de realização da variante d) do processo, fazem-se reagir os compostos de fórmula Va ou os seus sais, da maneira atrás referida, por ex., com ácido nitroso preparado in situ, e os sais de fórmula V que se formam em primeiro lugar, são seguidamente ciclizados, in situ, sem serem isolados e/ou purificados adicionalmente, segundo o processo do invento, obtendo-se os compostos desejados de fórmula I ou os seus sais.

Os compostos de fórmula Va ou os seus sais são conhecidos ou podem ser preparados análogamente a processos conhecidos.

Os sais dos compostos de partida de fórmula VI, utilizados na variante e) do processo, são sobretudo sais de metais, tais como sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por ex., sais de sódio, potássio, magnésio ou de cálcio, ou sais de metais de transição, por ex., sais de metais de transição, farmacêuticamente aceitáveis, por ex., sais de zinco ou sais de cobre.

Grupos nucleófugos, prontamente separáveis, presentes nos compostos de fórmula VII, são,por ex., agueles grupos do género referido na variante a) do processo do invento.

A reacção de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula VII realiza-se de maneira usual, por ex., na presença de um agente de condensação básico ou, com vantagem, utilizando o componente de fórmula VI sob a forma de um dos seus sais de metais, à temperatura ambiente ou, de preferência, sob aguecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 200°C, em especial, entre cerca de 50 e cerca de 150°C, num solvente inerte ou diluente inerte, por ex., do género mencionado atrás, e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal como azoto.

Agentes de condensação básicos, apropriados, são sobretudo agentes de condensação básicos capazes de formarem sais com o composto de fórmula VI, por ex., os agentes básicos referidos na variante a) do processo. Como já se referiu, a transformação do composto de fórmula VI num dos seus sais realiza-se vantajosamente com antecipação, por ex., mediante reacção com um dos referidos compostos básicos.

Os compostos de partida de fórmula VI são compostos conhecidos ou podem ser preparados análogamente a processos conhecidos, por ex., segundo a variante d) do processo, por meio de ciclização de correspondentes sais de fórmula V, que apresentam um grupo amino insubstituido na posição

-3 7-

4, em vez de um grupo -NH-CHg-Ph. Os compostos de partida de fórmula VII são conhecidos ou podem ser obtidos analogamente a processos usuais.

Os compostos de fórmula I, obteníveis segundo o processo do invento ou por outros processos podem I ser transformados em outros compostos de fórmula I, convertendo uma ou mais variáveis de fórmula geral I em outras variáveis .

Assim, por ex., amino insubstituido R, l _z e/ou R₂, presente em compostos de fórmula I, pode ser convertido em N-mono- ou N,N-di-alquilo inferior-amino, e N-mono-alquilo inferior-amino R^ e/ou Rg pode ser convertido em N,N-dialquilo inferior-amino, por ex., mediante tratamento com um éster reactivo de um alcanol inferior, tal como um haleto de alquilo inferior, por ex., um brometo ou iodeto de alquilo inferior, um alcano inferior-sulfonato, por ex., metanossulfonato, um arilo-sulfonato, eventualmente substituído, tal como benzenossulfonato ou p-toluenossulfonato, ou um dialquilo inferior-sulfonato, por ex., sulfato de dimetilo, de preferência, em condições básicas, tal como na presença de hidreto de sódio ou de uma solução de hidróxido de sódio ou solução de hidróxi| do de potássio, e, com vantagem, na presença de um catalisador de transferência de fases, tal como brometo de tetrabutilamónio ou cloreto de benziltrimetilamónio.

No decorrer de uma transformação deste

I tipo poderá ser introduzido apenas um grupo de N-alquilo inferior, ou através de uma única etapa reaccional podem também ser introduzidos vários grupos N-alquilo inferior, em especial 2 a 4 grupos de N-alquilo inferior. Em etapas reaccionais sucessivas, com escolha apropriada dos componentes de alquilo inferior, podem introduzir-se diferentes grupos de N-alquilo inferior em amino insubstituido ou N-mono-alquilo inferior-amino R-^ e/ou Rg. De acordo com este processo de N-alquilação, obtêm-se em cada caso compostos de fórmula I, em que os

grupos de N-alquilo inferior, introduzidos na mesma etapa reaccional, são todos idênticos.

Procedendo de maneira análoga é também possível introduzir um grupo N-alquilo inferior em N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino, N-monocicloalquilamino, N-mono(cicloalquilo-alquilo inferior)-amino e N-alcanoílo inferior-amino e/ou R₂ , obtendo-se N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino, N-cicloalquilo-N-alquilo inferior-amino, N-(cicloalquilo-alquilo inferior)-N-alguilo inferior-amino e N-alcanoílo inferior-N-alquilo inferior-amino R^ e/ou R₂.

Procedendo de maneira semelhante e introduzindo as correspondentes modificações apropriadas nos componentes da alquilação, é também possível converter amino insubstituido R^ e/ou R₂ em N-(alcoxi inferior-alquilo inferior)-amino R^ e/ou R₂ pela introdução de um grupo N-(alcoxi inferior-alquilo inferior), ou em N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino R-^ e/ou R₂, pela introdução de um grupo N-(hidroxi-alquilo inferior), em N-mono- ou N,N-dicicloalquilamino R^ e/ou R₂, pela introdução de um ou mais grupos de N-cicloalquilo, em especial 2 a 4 grupos N-cicloalquilo, ou em N-mono- ou N,N-di-(cicloalquilo-alquilo inferior)-amino e/ou R₂, pela introdução de um ou mais grupos N-(cicloalquilo-alquilo inferior), em especial 2 a 4 desses grupos, e também converter N-alquilo inferior-amino R^ e/ou R₂ em N-(hidroxi-alquilo inferior ) -N-alquilo inferior-amino Rj e/ou R₂, pela introdução de um grupo N-(hidroxi-alquilo inferior), em N-cicloalquilo-N-alquilo inferior-amino R^ e/ou R₂, pela introdução de um grupo N-cicloalquilo, ou em N-(cicloalquilo-alquilo inferior)-N-alquilo inferior-amino R^ e/ou R₂, pela introdução de um grupo N-(cicloalquilo-alquilo inferior), e se pode ainda converter N-mono-cicloalquilamino R^ e/ou R₂ em N,N-dicicloalquilamino R_x e/ou R₂, pela introdução de um grupo N-cicloalquilo, bem como se pode converter N-mono-(cicloalquilo-alquilo inferior)-amino R^ e/ou R₂ em N,N-di(cicloalquilo-alquilo inferior)-amino R^ e/ou R₂ , pela introdução de um grupo N-39-

-(cicloalquilo-alquilo inferior).

Além disso, amino insubstituido R^ e/ou R₂ pode ser convertido em N-alcanoílo inferior-amino R^ e/ou R₂ por meio de N-acilação, por ex., mediante reacção com um ácido alcanóico inferior, tal como ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiónico, ou um dos derivados reactivos de um desses ácidos, por ex., um haleto do ácido, tal como um cloreto do ácido, um éster ou, em especial, um anidrido, por ex., cloreto de acetilo ou anidrido acético. De maneira similar, N-alquilo inferior-amino R^ e/ou R₂ pode ser convertido em N-alcanoílo inferior-N-alguilo inferior-amino e/ou R₂ . Nestas transformações é também possível introduzir apenas um grupo N-acilo ou N-acilar tanto amino como N-alquilo inferior-amino e amino ou N-alquilo inferior-amino R₂, numa única etapa reaccional. Através de uma selecção adequada dos agentes de acilação é também possível introduzir diferentes grupos de N-acilo em amino insubstituido ou N-alquilo inferior-amino R ^{e R}2' ^{em etapaS reacc}Í°^nai^s sucessivas. Obtêm-se, em cada caso, compostos de fórmula I, em que os grupos N-acilo, introduzidos na mesma etapa reaccional, são todos idênticos.

N-alcanoílo inferior-amino R^ e/ou R₂ pode ser convertido em amino insubstituido R^ e/ou R₂, por ex., mediante reduçõa, isto é, substituição do(s) grupo(s) acilo por hidrogénio; este fim podam utilizar-se sistemas redutores e condições reaccionais usuais, por ex., diborano, aluminato de hidreto de lítio, em tetrahidrofurano, éter dietílico ou dioxano, borohidreto de sódio/cloreto de cobalto-(II), borohidreto de sódio/ácido trifluoroacético ou trihalossilanos, tal como triclorossilano. Além disso, N-alcanoílo inferior-amino R₁ e/ou R₂ pode ser convertido em amino insubstituido R-^ e/ou R₂ mediante hidrólise; esta hidrólise realiza-se em condições usuais, por ex., em solução aquosa, na presença de um agente básico, em especial, na presença de um hidróxido ou alcanolato inferior de um metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou potássio ou metanolato de sódio, de preferência, num sol-40vente ou diluente orgânico ou co-solvente, e/ou sob aquecimento, de preferência numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 150°C, em especial entre cerca de 40 e cerca de 100°C. Consoante o número de equivalentes de agente redutor ou de agente básico utilizados, neste processo é possível reduzir ou hidrolisar, respectivamente, apenas um, ou, caso estejam presentes, ambos os grupos acilo, para se formar amino insubstituído ou Rg , conforme o caso.

Consoante o número de átomos de carbono assimétricos, os novos compostos obteníveis segundo o processo do invento, e os seus sais, podem formar estereoisómeros, por ex., diastereoisómeros ou enantiómeros. Nos compostos de fórmula I ou nos seus sais, átomos de carbono assimétricos poderão estar presentes em radicais de alquilo inferior correspondentes (Rg ).

As misturas resultantes de isómeros e misturas de diastereoisómeros podem ser separadas nos seus componentes, com base nas suas diferentes propriedades físicas, por meio de métodos de separação físicos, usuais, por ex., mediante destilação, cristalização e/ou cromatografia.

As misturas resultantes de enantiómeros, por ex., racematos, podem ser resolvidas, segundo processos conhecidos, nos enantiómeros individuais, por ex., mediante recristalização a partir de um solvente, ópticamente activo, cromatografia sobre materiais adsorventes quirais, com o auxílio de microorganismos apropriados, mediante clivagem com enzimas específicas imobilizadas, pela formação de compostos de inclusão (clatratos), por ex., utilizando éteres macrocíclicos quirais, sendo que neste processo se dá apenas complexação de um dos enantiómeros, ou mediante conversão em sais diastereoisómeros, por ex., pela reacção de um racemato final básico com um ácido, ópticamente activo, tal como um ácido carboxílico, por ex., ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfónico, por ex., ácido canforossulfónico, e separação das mistu-

-41ras diastereoisómeras obtidas desta maneira, por ex., com base nos seus diferentes graus de solubilidade, nos diastereoisómeros, a partir dos quais se pode libertar o enantiómero desejado pela acção de agentes apropriados. Com vantagem, isola-se o mais activo dos estereoisómeros.

Além disso, os compostos livres de fórmula I com centros básicos, obteníveis segundo o processo do invento, podem ser transformados, de maneira usual, nos sais de adição de ácidos, por ex., fazendo reagir uma solução do composto livre, num solvente apropriado ou numa mistura de solventes, com um dos referidos ácidos ou com uma solução destes ácidos, ou com um composto permutador de iões apropriado.

Os sais de adição de ácidos de fórmula I, obteníveis de acordo com o processo do invento podem ser transformados, de maneira habitual, nos compostos livres, por ex., mediante tratamento com uma base, tal como um hidróxido de um metal alcalino, carbonato de um metal ou hidrogenocarbonato, ou amónia, ou com um permutador de iões apropriado.

Os sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I, obteníveis de acordo com o processo do invento, podem ser convertidos, de maneira usual, em outros sais de adição de ácidos, por ex., mediante tratamento de um sal de um ácido orgânico com um sal de um metal apropriado, tal como um sal de sódio, bário ou de prata, de um ácido, num solvente apropriado, em que o sal inorgânico que se está formando seja insolúvel, separando-se da mistura reaccional.

Os novos compostos de fórmula I, obteníveis de acordo com o processo do invento, bem como os seus sais, podem também obter-se sob a forma dos seus hidratos e/ou poderão incluir outros solventes, por ex., solventes que se empregam eventualmente para a cristalizaçõa de substâncias presentes sob a forma de sólidos.

-42Consoante o processo de síntese e as condições reaccionais, os compostos de fórmula I, obteníveis de acordo com o processo, poderão obter-se sob a forma livre ou sob a forma dos seus sais.

Em virtude da estreita relação existente entre os novos compostos de fórmula I sob a forma livre e sob a forma dos seus sais, qualquer alusões a compostos livres de fórmula I abrangerá também - desde que isto seja apropriado - os correspondentes sais, e qualquer alusão a sais incluirá igualmente os correspondentes compostos livres de fórmula I.

presente invento refere-se também àquelas formas de realização do processo segundo as quais um dos compostos, obteníveis como produto intermédio numa qualquer das etapas do processo, é utilizado como composto de partida e se realiza as restantes etapas do processo, ou segundo as quais se utiliza um composto de partida sob a forma de um sal ou, em especial, se forma um composto de partida nas condições reaccionais.

presente invento refere-se também a um processo para a preparação de novos compostos de partida, que foram especialmente concebidos para a síntese dos compostos segundo o presente invento, nomeadamente se refere também à selecção de compostos de partida que resultem na formação dos compostos de fórmula I, preferidos, referidos no inicio da memória descritiva, bem como à sua utilização como compostos intermédios.

De igual modo, o presente invento refere-seà'utilização dos novos compostos de fórmula I e dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em especial como substâncias farmacológicamente aceitáveis, em especial como agentes de acção espasmolítica; neste caso, os compostos de fórmula I podem ser empregados, de preferência, sob a forma de prepara-43dos farmacêuticos, no âmbito de um método destinado ao tratamento profiláctico e/ou terapêutico do corpo animal ou humano, em especial, como preparados espasmolíticos, por ex., no tratamento de convulsões de génese vária, por ex., no tratamento da epilepsia.

O invento refere-se igualmente a preparados farmacêuticos que contêm um composto de fórmula I ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitável, como substância activa, e bem assim se refere a processos para a sua preparação .

Os preparados farmacêuticos segundo o invento são composições farmacêuticas, que contêm uma quantidade terapêuticamente eficaz da substância activa do invento, eventualmente, em conjunto com produtos auxiliares inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis, e que sejam apropriados para a administração entérica, por ex., por via oral, ou administração parenteral, a animais de sangue quente.

Utilizam-se, de preferência, preparados farmacêuticos sob a forma de unidades de dosagem, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas, que contêm o composto activo juntamente com diluentes, por ex., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina, bem como emolientes, por ex., sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os comprimidos poderão também conter ligantes, por ex., alumínio-silicato de magnésio, amidos, tais como amido de milho, trigo, arroz ou amido de araruta, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, caso se desejar, desintegrantes, por ex., amidos, ágar-ágar, ácido algínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, adsorventes, substâncias corantes, aromatizantes e/ou edulcorantes. Além disso, os novos

-44compostos de fórmula I podem ser utilizados sob a forma de preparados parenterais ou sob a forma de soluções de infusão. De preferência, estas soluções são soluções ou suspensões isotónicas, aquosas, que podem ser preparados imediatamente antes de serem utilizadas, por ex., no caso de preparados liofilizados contendo o composto activo isoladamente ou juntamente com um excipiente, por ex., manitol.

Os preparados farmacêuticos podem ser esterilizados e/ou conter produtos auxiliares, por ex., conservantes, estabilizantes, humectantes e/ou emulsivos, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Os novos preparados farmacêuticos que, caso se desejar, poderão conter outras substâncias, farmacológicamente activas, podem obter-se, de maneira usual, por ex., mediante processos usuais de misturação, granulação, drageificaçõa, dissolução ou liofilização, e contêm entre cerca de 0,1% e cerca de 100%, em especial, entre cerca de 1% e cerca de 50% de composto activo, e, no caso de liofilizados, contêm, no máximo, 100% de composto activo.

A posologia poderá depender de vários factores, tais como a via de administração, da espécie do animal de sangue quente, isade e/ou do estado de saúde individual. No caso de uma administração por via oral, a dose diária administrada varia, geralmente, entre cerca de 1 e cerca de 30 mg/kg e, no caso de um animal de sangue quente com um peso corporal de cerca de 70 kg, varia, de preferência, entre cerca de 0,1 g e cerca de 3,0 g; a dose diária poderá também ser repartida em várias doses parciais para facilitar a administração.

Os seguintes exemplos servem para melhor explicitar o presente invento, mas não pretendem limitar-lhe o alcance inventivo. As temperaturas vêm indicadas em graus centígrados.

Exemplo 1:

Uma solução de 9,22 g (35 mmoles) de 7-cloro-3-(2 —fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina, em 150 ml de tolueno, é gotejada, sob agitação, para uma mistura de 750 ml de etanol e 200 ml de uma solução aquosa de metilamina, a 40%. A mistura é deixada em repouso durante 15 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, o solvente é separado, por destilação, sob pressão reduzida. Juntam-se 500 ml de água ao resíduo obtido. O produto precipitado é separado por filtração, com sucção, e é recristalizado a partir de metanol. Obtém-se, desta forma, 3-(2-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7-pirimidina, com ponto de fusão de 180-182°.

7-Cloro-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina pode obter-se, por ex., da seguinte maneira:

70,5 g (0,3 mole) de 5-amino-l-(2-fluorobenzil ) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carboxamida e 339g (300 ml; 7,53 moles) de formamida são aquecidos até se levantar ligeira fervura, durante 2 horas. Em seguida, deixa-se arrefecer a solução reaccional até cerca de 100° e deita-se a solução sobre 2 litros de água gelada. O produto precipitado é separado por filtração, com sucção, e é lavado com água. Após secagem (100°), obtém-se 3-(2-fluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina-7-ona com ponto de fusão de 215-218°C.

g (73,5 mmoles) de 3-(2-fluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina-7-ona e 151 g (90 ml; 0,98 mole) de oxitricloreto de fósforo são aquecidos, em refluxo, durante 4 horas e, em seguida, depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com 1 litro de tolueno.

Junta-se carvão activo à solução turva

e a mistura é filtrada através 'Hyflo'. 0 filtrado é concentrado, por evaporação, sob pressão reduzida, para cerca de 1/4 do seu volume original. A 7-cloro-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina bruta pode ser utilizada nas reacções seguintes sob a forma da solução de tolueno, sem gualquer operação de purificação adicional.

Exemplo 2

Procedendo-se de maneira análoga à descrita no exemplo 1, obtém-se 7-(N,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina a partir de 7-cloro-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7-pirimidina, em presença de dimetilamina. 0 composto tem ponto de fusão de 117-119° após recristalização a partir de tolueno/ciclohexano.

Exemplo 3

6,9 g (26 mmoles) de 3-(2,6-difluorobenzil )-3Ή,6H,7H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7-pirimidin-7-ona e 50,5 g (30 ml; 327 mmoles) de oxitricloreto de fósforo são aquecidos, ao refluxo, durante 1 hora. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução reaccional é diluída com 300 ml de xileno. Junta-se carvão activo à solução turva e a mistura é filtrada através de 'Hyflo¹. 0 filtrado é concentrado, por evaporação, sob pressão reduzida, a 60°C, para cerca de 1/4 do seu volume inicial. Esta solução de 7-cloro-3-(2,6-difluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo-/~4,5-d7-pirimidina, em estado bruto, é deitada numa mistura agitada de 400 ml de etanol e 100 ml de uma solução aquosa de metilamina, a 40%. Decorrida 1 hora, a mistura reaccional é concentrada, por evaporação, sob pressão reduzida, e o resíduo é tratado com água. O produto

bruto precipitado é separado, por filtração, com sucção, e é recristalizado a partir de metanol. A 3-(2,6-difluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7-pirimidina resultante tem ponto de fusão de 225-227°.

A 3-(2,6-difluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7-pirimidina-7-ona pode preparar-se, por ex., da seguinte forma:

7,6 g (30 mmoles) de 5-amino-l-(2,6-difluorobenzil)-1Η-1,2,3-triazol-4-carboxamida e 84,7 g (75 ml; 1,8 moles) de formamida são aquecidos, ao refluxo moderado, durante 45 minutos. Depois do arrefecimento até cerca de 100°, a solução reaccional é deitada sobre 400 ml de água gelada e o produto precipitado é separado, por filtração e sucção. Lava-se com água e seca-se. A 3-(2,6-difluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7-pirimidin-7-ona tem ponto de fusão de 235-237°C.

Exemplo 4

I Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 3 e partindo de 3-(2-fluorobenzil)-5-metil-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo-/ 4,5-d7-pirimidin-7-ona, obtém-se 7-cloro-3-(2-fluorobenzil)-5-metil-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina e, partindo deste composto, obtém-se 3-(2-fluoroI benzil)-5-metil-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7-pirimidina com ponto de fusão de 204-206° (a partir de metanol).

A 3-(2-fluorobenzil)-5-metil-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/^- 4,5-d7pirimidin-7-ona pode obter-se, por ex., de maneira análoga à referida no exemplo 3, aquecendo 5,9 g (25 mmoles) de 5-amino-l-(2-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida e 59 g (1 mole) de acetamida, durante 2 horas, a 230°C; o composto obtido tem ponto de fusão de 218-220°C.

-48Exemplo 5 g (23 mmoles) de 5-amino-4-ciano-l-(2-fluorobenzil)-lH-l,2,3-triazole e 45 g (40 ml; 1 mole) de formamida são aquecidos, durante 3 horas, a 180°. A mistura resultante é arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, é diluída com 100 ml de água. O produto precipitado é separado, por filtração com sucção, e é recristalizado a partir de ácido acético, a 75%. A 7-amino-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7-pirimidina resultante tem ponto de fusão de 254-257°.

Exemplo 6

Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 5, obtém-se 7-amino-3-(2-fluorobenzil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 242-244°, fazendo reagir 5-amino-4-ciano-l-(2-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazole com acetamida.

Exemplo 7

Os seguintes compostos podem também ser preparados de maneira análoga à indicada nos exemplos 1 a 6: 7-(N-acetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina e

7-(N-acetil-N-metilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazoloΓ4,5-d7-pirimidina.

Exemplo 8

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 3, e partindo de 3-(2-clorobenzil)-3H,6H,7H,-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7-pirimidin-7-ona, obtém-se 7-cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina e, a partir deste, mediante reacção com metilamina, obtém-se 3-(2-clorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 192-194° (a partir de etanol) ou, mediante reacção com dimetilamina, obtém-se 3-(2-clorobenzil)-7-(N,N-dimetilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina com um ponto de fusão de 131-133° (a partir de acetonitrilo) .

Procedendo de maneira análoga à indicada no exemplo 3, obtém-se 3-(2-clorobenzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidin-7-ona, por ex., mediante aquecimento de 5-amino-1-(2-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida e formamida /“ponto de fusão: 285-288° C (decomposição; a partir de ácido acético glacial) 7·

Exemplo 9

De acordo com o processo adoptado no exem pio 3, e partindo de 3-(2-metilbenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidin-7-ona, obtém-se 7-cloro-3-(2-metilbenzil)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7-pirimidina e, a partir deste composto, obtém-se, mediante reacção com metilamina, 7-(N-metilamino )-3-(2-metilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 193-195° (a partir de metanol).

Obtém-se 3-(2-metilbenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina-7-ona, por ex., procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 3, aquecendo 5-amino-1-(2-metilbenzil)-1Η-1,2,3-triazol-4-carboxamida e formamida /“ponto de fusão; 265-267° (a partir de ácido acético glacial27

-50Exemplo 10

Procedendo de forma análoga à indicada no exemplo 3, e partindo de 3-(3-fluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/4,5-d7pirimidin-7-ona, obtém-se 7-cloro-3-(3-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/^_4,5-d7-pirimidina e, a partir deste composto, obtém-se, pela reacção com metilamina, 3—(3— -fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 187-189° (a partir de tolueno ) .

3-(3-fluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidin-7-ona obtém-se, por ex., de maneira análoga à referida no exemplo 3, aquecendo 5-amino-l-(3-fluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida e formamida /ponto de fusão: 235-237° (a partir de ácido acético a 50%) 7.

Exemplo 11

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 3 e partindo de 3-(4-fluorobenzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidin-7-ona, obtém-se 7-cloro-3-(4-fluorobenzil )-3H-l , 2 , 3-triazolo/^-4 , 5-d7-pirimidina e, a partir deste composto, obtém-se, pela reacção com metilamina, 3—(4— -fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 221-223° /a partir de acetato de etilo/etanol, 1:1_7.

3-(4-fluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/4,5-d7pirimidin-7-ona, obtém-se por ex., procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 3, aquecendo 5-amino-l-(4-fluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida e formamida /ponto de fusão: 230-232° (produto em bruto) 7.

Exemplo 12

2,8 g (10 mmoles) de 5-amino-7-cloro-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina são dissolvidos em 150 ml de etanol, sob aquecimento (40-50°), após o que se juntam 10 ml de uma solução aquosa de dimetilamina (a 40%) à solução resultante. A mistura reaccional é deixada em repouso, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Em seguida, o produto precipitado é separado, por filtração com sucção e é lavado com água. Após recristalização a partir de etanol obtém-se 5-amino-7-(N,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil )-3H-l , 2 , 3-triazolo/~4 , 5-d7pirimidina com ponto de fusão de 165-167°.

5-Amino-7-cloro-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina pode ser preparada, por ex., da seguinte maneira:

g (323 mmoles) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina, 40,4 g (323 mmoles) de 2-fluorobenzilamina e 33,4 g (330 mmoles) de trietilamina são dissolvidos em 800 ml de etanol, e a mistura reaccional é aquecida, em refluxo, durante 20 horas. Depois de separar 400 ml de etanol, por destilação, o resíduo é diluído com 500 ml de água e o produto precipitado é filtrado, com sucção, e recristalizado a partir de 1 litro de tolueno. Obtém-se, desta maneira, 2-amino-4-cloro-6-(2-fluorobenzilamino)-pirimidina com ponto de fusão de 130-133°C.

Uma solução de 11,5 g (90 mmoles) de 4-cloroanilina, em 33 ml de ácido clorídrico concentrado e 80 ml de água, é diazotada a uma temperatura de 0 a 5°, com uma solução de 6,2 g (90 mmoles) de nitrito de sódio, em 30 ml de água. Em seguida, esta solução do sal de diazónio é gotejada, a uma temperatura de 14 a 17°, para uma mistura de 20,6 g (81,5 mmoles) de 2-amino-4-cloro-6-(2-fluorobenzilamino)-pirimidina e 68 g (500 mmoles) de acetato de sódio cristalino,

em 500 ml de ácido acético, a 65%. A mistura reaccional é agitada durante 40 horas, à temperatura ambiente, e o produto precipitado é filtrado e lavado, várias vezes, com água. Após secagem, à temperatura ambiente, com cloreto de cálcio, obtém-se 2-amino-4-cloro-6-(o-fluorobenzilamino)-pirimidin-5-azo- t -(4¹-clorobenzeno) sob a forma de um pó amarelo, cristalino, com ponto de fusão de 215-225° (decomposição).

Suspendem-se 59 g (151 mmoles) de 2-amino-4-cloro-6-(o-fluorobenzilamino)-pirimidin-5-azo-(4¹ -clorobenzeno) em 3 litros de etanol, a 50%, e 160 ml de ácido acético e introduzem-se na suspensão 124 g (1,9 moles) de zinco pulverulento, em porções, a 70°C, durante um período de 1 hora, numa atmosfera de árgon. A mistura resultante é agitada durante mais 5 horas a 70°, e, em seguida, remove-se o zinco em excesso por meio de filtração. O filtrado é concentrado, num vácuo, para metade do seu volume e, seguidamente, é fortemente alcalinizado pela adição de 240 ml de uma solução concentrada de hidróxido de sódio. O produto é extraído da mistura com acetato de etilo. Depois da destilação do acetato de etilo, o resíduo é recristalizado, primeiro a partir de tolueno e, seguidamente, a partir de acetonitrilo. Obtém-se desta maneira 4-cloro-2,5-diamino-6-(2-fluorobenzilamino ) -pirimidina sob a forma de cristais vermelho-acastanhados, com ponto de fusão de 180-182°.

Uma solução de 4,5 g (65 mmoles) de nitrito de sódio, em 100 ml de água, é gotejada, a 0°, para uma suspensão de 16 g (60 mmoles) de 4-cloro-2,5-diamino-6-(2-fluorobenzilamino)-pirimidina, em 200 ml de ácido acético, a 25%, sob agitação enérgica. A mistura resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas e, em seguida, o produto é filtrado, com sucção. Após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano obtém-se 5-amino-7-cloro-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 149-151°.

Exemplo 13

Obtém-se 5-amino-3-(2-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)—3H—1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 252-254° (dioxano/tolueno) de maneira análoga à referida no exemplo 12, pela reacção de 5-amino-7-cloro-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina com metilamina.

Exemplo 14

Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 3, e partindo de 3-(3-trifluorometilbenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidin-7-ona, obtém-se 7-cloro-3-(3-trifluorometilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina e, a partir deste composto, pela reacção com metilamina, obtém-se 7-(N-metilamino)-3-(3-trifluorometilbenzil)-3H-1,2,3-triazolo/4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 211-213° (a partir de acetato de etilo) ou, pela reacção com dimetilamina, obtém-se 7-(N,N-dimetilamino)-3-(3-trifluorometilbenzil)-3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 100-101° (a partir de metanol).

Procedendo de maneira análoga à indicada n oexemplo 3, obtém-se 3-(3-trifluorometilbenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidin-7-ona mediante aquecimento de 5-amino-l-(3-trifluorometilbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida e formamida (ponto de fusão: 202-204°).

Exemplo 15

Uma mistura de 0,82 g (10 mmoles) de cloridrato de dimetilamina, 1,27 g (10 mmoles) de N-ciclohexil-

-54-Ν,N-dimetilamina e 1,42 g (10 mmoles) de pentóxido de fósforo é aguecida durante 15 minutos, a 200° e, em seguida, junta-se 0,49 g (2 mmoles) de 3-(2-fluorobenzil)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidin-7-ona à massa em fusão resultante. Mantém-se a mistura reaccional a 200°, durante 2 horas, em seguida, arrefece-se até 100° e trata-se com 25 ml de água. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, o produto precipitado é separado, por filtração e sucção, é dissolvido em 25 ml de acetato de etilo e a soluçõa resultante é seca sobre sulfato de sódio. A solução de acetato de etilo é concentrada, por evaporação, o resíduo é recristalizado a partir de tolueno/ /ciclohexano, obtendo-se 7-(Ν,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil )-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 117-119°.

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 3, obtém-se 3-(2-fluorobenzil)-3H,6H,7H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidin-7-ona, por ex., mediante aquecimento de 5 -amino-1-(2-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida e formamida.

Exemplo 16

Procedendo de forma análoga à referida no exemplo 12, dissolvem-se 1,95 g (6,36 mmoles) de 7-cloro-5-(Ν,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina em 200 ml de etanol quente; juntam-se 7 ml de uma solução aquosa de dimetilamina (a 40%) e a mistura resultante é deixada em repouso durante 30 minutos. Após diluição com 200 ml de água, o produto é filtrado, com sucção, e é recristalizado a partir de etanol. Obtém-se, desta maneira, 5,7-bis-(Ν,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 123-125°.

7-Cloro-5-(Ν,N-dimetilamino)-3-(2-fluo robenzil)-3H-l,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina pode ser preparada, por ex., da seguinte maneira:

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 12, 13,9 g (110 mmoles) de 2-fluorobenzilamina, 21,3 g (110 mmoles) de 4,6-dicloro-2-(N,N-dimetilamino)-pirimidina e 11,5 g (114 mmoles) de trietilamina são dissolvidos em 300 ml de etanol absoluto, e a mistura formada é aquecida, ao refluxo, durante 48 horas. Depois da remoção do etanol por meio de destilação, junta-se água ao resíduo, separa-se o produto por filtração e sucção; a recristalização a partir de ciclohexano dá origem à formação de 4-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-6-(2-fluorobenzilamino)-pirimidina com ponto de fusão de 71-73°.

Procedendo de forma análoga à referida n oexemplo 12, obtém-se 4-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-6-(o-fluorobenzilamino)-pirimidin-5-azo-(4'-clorobenzeno ) com ponto de fusão de 175-176° (decomposição) a partir de 4-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-6-(2-fluorobenzilamino)-pirimidina e 62 mmoles de cloreto de p-clorofenil-diazónio, em ácido acético aquoso, com 46,5 g (340 mmoles) de acetato de sódio cristalino .

Reduz-se 4-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-6-(o-fluorobenzilamino)pirimidin-5-azo-(4¹-clorobenzeno) com zinco pulverulento, em etanol/água/ácido acético, procedendo análogamente ao processo do exemplo 12, obtendo-se 5-amino-4-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-6-(2-fluorobenzilamino)-pirimidina com ponto de fusão de 103-105° (a partir de ciclohexano).

Fazendo reagir 6,8 g (23 mmoles) de 5-amino-4-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-6-(2-fluorobenzilamino)-pirimidina, em 150 ml de ácido acético, a 50%, com 1,84 g (26,7 mmoles) de nitrito de sódio, análogamente ao processo do exemplo 12, obtém-se 7-cloro-5-(N,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina com ponto

de fusão de 153-155° (a partir de acetonitrilo).

Exemplo 17

Obtém-se 5-(N,N-dimetilamino-3-(2-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina com ponto de fusão de 199-200° (a partir de etanol) de maneira análoga à referida no exemplo 16, utilizando uma solução aquosa de monometilamina (a 40%).

Exemplo 18

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 1 a 17 podem preparar-se também os seguintes compostos :

7-(N-metilamino)-3-(2-trifluorometilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina,

7-(N-metilamino)-3-(4-trifluorometilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina,

3-(2-cianobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina,

3-(3-cianobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina e

3-(4-cianobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina.

Exemplo 19

Podem preparar-se da seguinte maneira comprimidos, cada um dos quais contém 50 mg de substância activa, por ex., 3-(2-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-

-57-triazolo/ 4,5-d7-pirimidina ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis:

Composiçõa (para 10,000	comprimidos):
composto activo	500,0 g
lactose	500,0 g
fécula de batata	352,0 g
gelatina	8,0 g
talco	60,0 g
estearato de magnésio dióxido de silicone (fortemente disperso)	10,0 g 20,0 g
etanol	q.s.

Combinam-se o composto activo e a lactose e 292 g de fécula de batata, e a mistura obtida é humedecida com uma soluçõa alcoólica da gelatina e é granulada através de uma peneira. Depois da secagem do granulado, introduzem-se o resto da fécula de batata, o talco, estearato de magnésio e o dióxido de silicone, fortemente disperso, e a mistura resultante é transformada, por compressão, obtendo-se comprimidos com um peso individual de 145,0 mg, contendo 50,0 mg de composto activo e que, caso se desejar, podem ser dotados de ranhuras de fraccionamento para facilitar a repartição das doses.

Exemplo 20

Podem preparar-se da seguinte maneira drageias, cada uma das quais contém 200 mg de composto activo, por ex., 3-(2-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis:

Composição (para 500 drageias):

composto activo	100,0 g
lactose	100,0 g
amido de milho	70,0 g
talco	8,50 g
estearato de cálcio	1,50 g
hidroxipropilmetil-celulose	1,18 g
goma-laca	0,32 g
água	q.s
diclorometano	q.s .

Combinam-se o composto activo, a lactose e 40 g de amido de milho e a mistura obtida é humedecida com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (sob aquecimento), após o que se procede à granulação da mistura .

Seca-se o granulado, juntam-se o resto do amido de milho, o talco e o estearato de cálcio e misturam-se com o granulado. Transforma-se a massa resultante em comprimidos (peso: 560 mg) que são revestidos de uma solução de hidroxipropilmetil-celulose e goma-laca, em diclorometano; peso final: 563 mg.

Exemplo 21

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 19 e 20 podem também preparar-se composições farmacêuticas contendo um outro composto de fórmula I ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitável, por ex., segundo os processos descritos nos exemplos 1 a 18.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   15. - Processo para a preparação de um compsoto de fórmula (I), ou de um dos seus sais, em que Ph representa um radical de fenilo substituido por halogénio, alquilo inferior, trifluorometilo e/ou ciano, R^ representa um grupo amino livre ou substituido por um radical alifático, cicloalifático, cicloalif ático-alif ático e/ou por acilo e R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo amino livre ou substituido por um radical alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático e/ou por acilo, caracterizado por,

   a) num composto de fórmula (Π), em que Z^ representa um grupo nucleófugo X^, fácilmente separável e Z₂ representa um grupo nucleófugo X₂ , fácilmente separável, ou um radical R₂, ou em que Z^ representa um radical e Z₂ representa um grupo nucleófugo X₂, fácilmente separável, ou num dos seus tautómeros e/ou sais, se converter em R·^ e/ou se converter >Z₂ em R₂, ou

   b) num composto de fórmula

   H₂-Pb em que Y representa hidroxi, mercapto substituído por um radical alifático, ros e/ou sais, se eliminar o composto (III), ou amino, eventualmente ou num dos seus tautómeY-H, ou

   c) para a preparação de compostos de fórmula I e dos sesu sais, em que R₂ representa amino, se ciclizar um composto de fórmula (IV), em que um dos radicais Y_& e dical significa hidrogénio,

   Y^ representa ciano e o outro raou um dos seus tautómeros e/ou sais, ou

   d) se ciclizar um sal de fórmula (V), em que A representa o anião de um ácido protónico, ou

   e) se fazer reagir um composto de fórmula (VI) ou um dos seus sais, com um composto de fórmula X^-CF^-Ph (VII), em que representa um grupo nucleófugo, fácilmente separável, e, caso se desejar, se separar uma mistura isómera obtida nos seus componentes individuais e se isolar o isómero de fórmula I, se transformar um composto de fórmula I, obtido segundo o processo do invento ou obtido por outro processo, num outro compsoto de fórmula I, se transformar num sal um compsoto livre de fórmula I, obtido segundo o processo do invento, se converter um sal obtido segundo o processo do invento, de um composto de fórmula I, no compsoto livre ou num outro sal do composto de fórmula I e/ou se separar uma mistura de estereoisómeros eventualmente obtida nos estereoisómeros individuais e se isolar o estereoisómero requerido.
2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um compsoto de fórmula I, ou um dos seus sais, em que Ph representa um radical de fenilo, substituído por pelo menos um átomo de halogénio, R^ representa um grupo amino livre ou substituído por um radical alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático e/ou por acilo, e R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo amino livre, ou substituído por um radical alifático, cicloalif ático , cicloalifático-alifático e/ou por acilo.
3. 3θ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que Ph representa um radical de fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, trifluorometilo e/ou por ciano, representa amino, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquil inferior)-amino, N-(hidroxi-alquil inferior)-amino, N-(hidroxialquil inferior)-N-alquil inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-cicloalquil-amino, N-cicloalquil-N-alquil inferior-amino, N-monoou N,N-di-(cicloalquil-alquil inferior)-amino, N-(cicloalquil-alquil inferior)-N-alquil inferior-amino, N-alcanoíl inferior-amino ou N-alcanoíl inferior-N-alquil inferior-amino, e R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior, amino, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquil inferior )amino, N-(hidroxi-alquil inferior)-amino, N-(hidroxi-alquil inferior)-N-alquil inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-cicloalquil-amino, N-cicloalquil-N-alquil inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-(cicloalquil-alquil inferior)-amino, N-(cicloalquil-alquil inferior)-N-alquil inferior-amino, N-alcanoíl inferior-amino ou N-alcanoíl inferior-N-alquil inferior-amino.
4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que Ph representa um radical de fenilo substituído por pelo menos um átomo de halogénio, R^ representa amino, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquil inferior)-amino, N-(hidroxi-alquil inferior )-amino, N-(hidroxi-alquil inferior)-N-alquil inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-cicloalquil-amino, N-cicloalquil-N-alquil inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-(cicloalquil-alquil inferior)-amino, N-(cicloalquil-alquil inferior )-N-alquil inferior-amino, N-alcanoíl inferior-amino ou N-alcanoíl inferior-N-alquil inferior-amino e R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior, amino, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-amino, N-(alcoxi inferior-alquil inferior)-amino, N-(hidroxi-63-

   -alquil inferior)amino, N-(hidroxi-alquil inferior)-N-alquil inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-cicloalquil-amino, N-cicloalquil-N-alquil inferior-amino, N-mono- ou N,N-di-(cicloalquil-alquil inferior)-amino, N-(cicloalquil-alquil inferior)-N-alquil inferior-amino, N-alcanoíl inferior-amino ou N-alcanoíl inferior-N-alquil inferior-amino.
5. 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que Ph representa 2-, 3- ou 4-halogenofenilo, 2,3-, 2,5- ou 2,6-di-halogenofenilo, 2-, 3ou 4-C^-C^-alquilfenilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilo ou 2-, 3- ou 4-cianofenilo, sendo que halogénio representa um átomo de halogénio com um número atómico até 35, significa amino, N-C-^-C^-alquilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, N-Cg-Cg-cicloalquilamino ou N-alcanoil inferior-amino e Rg representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, amino, N-C^-C^-alquilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, N-Cg-Cg-cicloalquilamino ou N-alcanoíl inferior-amino.
6. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula I, ou um dos seus sais, em que Ph representa 2-halogenofenilo, que poderá ainda estar substituido por halogénio com um numero atómico até 35, na posição 3, 5 ou 6, representa amino N-C^-C^-alquilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, N-Cg-Cg-cicloalquilamino ou N-alcanoíl inferior-amino e Rg representa hidrogénio, C^-C₄~alquilo, amino, N-C^-C^-alquilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino, N-Cg-Cg-cicloalquil-amino ou N-alcanoíl inferior-amino.
7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que Ph representa 2- ou 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo , 2,6-dif luorof enilo ou 2-C-^-C^-alquilfenilo, representa N-C-^-C^-alquilamino, N,N-di-Cj-C^-alquilamino ou N-Cg-Cg-cicloalquilamino e Rg representa hidrogénio, ^Cl”^C4^-algull° °^{U amín}°·

   81. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que Ph representa 2-fluorofenilo que, na posição 5 ou 6, poderá ainda estar substituído por halogénio com um numero atómico até 35, representa amino, N-C^-C^-alquilamino, N,N-di-C^-C^-alquilamino ou N-C^-Cg-cicloalquilamino e R₂ representa hidrogénio, C^-C^-alquilo ou amino.

   91. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que Ph representa 2-fluoro- ou 2,6-dif luorof enilo, R^ representa amino, N-C-^-C^-alquilamino ou N,N-di-C^-C^-alquilamino e R₂ representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo.

   101. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um dos seus sais, em que Ph representa 2-fluorofenilo, R^ representa N-C^-C^-alquilamino ou N,N-di-C^-C^-alquilamino e R₂ representa hidrogénio ou amino.

   111. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se preparar 3-(2-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   121. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se preparar 7-(N,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   131. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se preparar 3-(2,6-difluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   14â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(2-fluorobenzil)-5-metil-7-(N-metilamino-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   15^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-amino-3-(2-fluorobenzil )-3H-l ,2 , 3-triazolo/~4 ,5-d7pirimidina ou um dos seus sais .

   16ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-amino-3-(2-fluorobenzil ) -5-metil-3H-l , 2 , 3-triazolo/^-4 , 5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   17^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-(N-acetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   18i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-(N-acetil-N-metilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   19§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(2-clorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   2C)a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(2-clorobenzil)-7-(N,N-dimetilamino)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   21â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-(N-metilamino )-3< I A

   -(2-metilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   22â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(3—fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-1,2,3-triazolo/ 4,5-d7-pirimidina ou um dos seus sais.

   235. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(4-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   245. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-amino-7-(N,N-dimetilamino )-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/“4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   255. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-amino-3-(2-fluorobenzil )-7-(N-metilamino)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   265. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-(N-metilamino)-3-(3-trifluorometilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   275. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-(N,N-dimetilamino )-3-(3-trifluorometilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   285. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5,7-bis-(N,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   29§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(N,N-dimetilamino)-3-(2-fluorobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/ 4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   30§. _ Processo de acordo com a reivindiI cação 1, caracterizado por se preparar 7-(N-metilamino)-3-(2-trifluorometilbenzil)-3H-l,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   31â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-(N-metilamino)-3-4-trifluorometilbenzil )-3H-l,2,3—triazolo/ 4,5-d7pitimidina ou um dos seus sais.

   32a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(2-cianobenzil)-7-(N-metilaminoJ-3H-1,2,3-triazolo/~4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.

   33a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(3-cianobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-1,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina ou um

   I dos seus sais.

   1 *'

   -6834â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(4-cianobenzil)-7-(N-metilamino)-3H-l,2,3-triazolo/^-4,5-d7pirimidina ou um dos seus sais.