PT689536E - Derivados de naftaleno - Google Patents

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ethyl acetate
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Bertrand Leo Chenard
John Eugene Macor
Barbara E Segelstein
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Pfizer
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DESCRIÇÃO EPÍGRAFE:
“DERIVADOS DE NAFTALENO
Antecedentes da Invenção A presente invenção diz respeito a derivados de naftaleno, a processos e intermediários para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso medicinal. Os compostos da presente invenção são agonistas e antagonistas selectivos dos receptores da serotonina 1 (5-HTi) e como tal são úteis no tratamento da enxaqueca e outros distúrbios para os quais é indicado um agonísta ou antagonista 5-HTi. O pedido de Patente Europeia 434.561-A descreve naftalenos 7-alquil, alcoxi, e hidroxi substituído-1-(4-substituído-1-piperazinil). Os compostos são reivindicados como sendo agonistas e antagonistas 5-HTi, úteis no tratamento de enxaqueca, depressão, ansiedade, esquizofrenia, stress, e dor. No entanto, a EP 434.561-A não revela nem sugere o tipo de naftalenos 7-substituído 1-(1-piperazinil) fornecidos pela presente invenção. O pedido de Patente Europeia 343.050-A1 descreve naftalenos 7-não-substituído, halogenado, e metoxi substituído-1-(4-substituído-1-piperazinil) como ligandos 5-HT1A úteis na terapia. No entanto, a EP 343.050-A1 não revela nem sugere o tipo de naftalenos 7-substituído 1 -(1 -piperazinil) fornecidos pela presente invenção. A Drug Res. Dev., 1991, 22, 25 descreve naftaleno 7-metoxi-1-(1 -piperazinil) como ligando 5-HT-i. Esta publicação não revela nem sugere o tipo de naftalenos 7-substituído 1-(1-piperazinil) fornecidos pela presente invenção.
Assim, ligandos com elevada afinidade para os receptores 5-HTi, são bem conhecidos como tendo valor terapêutico para o tratamento de condições humanas causadas pelo desequilíbrio da serotonina. 1
Sumário da Invenção A presente invenção relaciona-se com compostos da fórmula
R
I.
Em que Ri tem as fórmulas
-N
/ \ R2 é -R4, -0-R4, -0-S(0)2-R4, 'NR4Rs, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, R4-(CH2)b- 0(C=0)NH-(CH2)c-(C=0)NH-, R4-(C=0)NH-(C=0)NH-, -(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-
R4i R4-(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-, -(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-R4, -NH(C=X)NH-R4| R4-0(C=0)0-, -0(C=0)NH-R4i R4-0(C=0)NH-, -(CH2)b-(C=0)-(CH2)c-R4, -NH-S(0)2-R4) -C(OH)R4R5, -ΟΗ(ΟΗ)^, -(C=0)-NR4R5i -CN, -N02i alquilo ^ a C6 substituído, alcenilo Ci a C6 substituído ou não-substituído, ou alquinilo C1 a Cg substituído ou não-substituído, os ditos radicais substituídos, substituídos com um radical com as fórmulas -R4l -R4Rs, -0-R4, ou -S(0)d-R4! R3 é hidrogénio, CH3OCH2CH2, alquilo C1 a C6, alquilarilo C1 a C6, ou arilo; R4 e R5 são cada um independentemente 2
hidrogénio, alquilo Ci a Ce, alquilarilo Ci a Οβ, com a condição de que, quando R2 é -R4 ou -OR4, R4 não é hidrogénio nem alquilo Ci a Οβ;
Re, R7, Re. R9, R10. R11, R12. R13. R14. R15. R16, Ri7, e Ris são cada um independentemente H, halogénio, -CF3, -(C=0)R2o, -CN, -OR20, -NR20R2i, -NR20SO2R22, -N=CH-N(CH3)2, -NR2oC02R22, -S(0)2R2o, -SO2NR20R21, -N02, arilo, alquilarilo C1 a C6, -(C=O)OR20, -(C=O)NR20R2i, alquilo C1 a C6, alcenilo C1 a C6, e alquinilo C1 a C6; Rõ e R7, R7 e Re, Rs e R9. R9 6 R10, R11 6 R12, R12 e R13, R13 e Ri4, R15 e R16, R16 e R17, R17 e Rie podem ser usados em conjunto para formar um anel de alquilo de 5 a 7 membros, um anel de arilo de 6 membros, um anel de heteroalquilo de 5 a 7 membros com um heteroátomo de N, O, ou S, ou um anel de heteroarilo de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos de N, O, ou S;
Ro é hidrogénio ou alquilo C1 a C3; R20 e R21. são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1 a C6, arilo, ou alquilarilo C1 a Cô, ou podem ser usados em conjunto para formar um anel alquilo C4 a C7; R22 é alquilo C1 a Ce, arilo, ou alquilarilo C1 a C6; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C, N, ou (C=0); G, I, J, e K são cada um independentemente C, N, O, S, ou (C=0), com a condição de que existe no máximo um O, (C=0) ou S por anel; L e Z são cada um independentemente C ou N; M é C, N, ou O); 3 X é O ou S; a é 0, 1 ou 2; * X r\ λ___n. ^ ^ V, I UU *£., d é 0, 1 ou 2; b e c são cada um independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6, com b+c sendo no máximo 6;
uma linha a tracejado indica a presença de uma ligação opcional e os grupos arilo acima mencionados e os radicíiis arilo dos grupos alquilarilo acima mencionados são seleccionados independenlemente de fenilo e fenilo substituído, em que o dito fenilo substituído pode ser substituído com 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo Ci a C4, halogénio, hidrogénio, ciano, carboxamido, nitro, e alcoxi Ci a C4, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos da invenção incluem todos isómeros ópticos da fórmula I (e.g., enantiómeros R e S) e as suas misturar» racémicas e diastoméricas. Quando Rí é
o enantiómero R no carbono quiral derignado pelo asterisco na fórmula I, é preferido. A menos que haja indicação em contrario, os grupos alquilo e alcenilo aqui referidos, assim como os radicais alquilo de outros grupos aqui referidos (e.g., alcoxi), podem ser lineares ou ramificados, e também podem ser cíclicos (e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo) ou serem lineares ou ramificados e conterem radicais cíclicos. A menos que haja indicação em contrário, halogénio inclui fluor, cloro, bromo, e iodo.
Compostos preferidos com a fórmula I ncluem aqueles em que R1 é a formula II; R2 é -1¾. -OR4, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-> ou ~(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou alquilo C1 a Ce; R4 é a fórmula XV ou a fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R6, 4 R7, Re, Rg, R10, R15, Rie. R17, Ria e Rn] são cada um independentemente hidrogénio, halogénio, -CN, ou -OR2oI e R20 é alquilo C1 a Ce; êiu C|ue Ri é a fórmuia iir, K2 è "R4, -OR4, R4-(CH2)b"NH(C=X)-(CH2)c, ou -(CH2)b-NH(C=OHCH2)c-R4; R4 é a fórmula XV ou a fórmula XVII; R3 é hidrogénio ou alquilo C1 a C6,' A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R6> R7> R8i R9i R10. R15, Rio, R17, Rie e R19 são cada um independentemente hidrogénio, halogénio, -CN, ou -OR2o; e R20 é alquilo C1 a Ce; em que R1 é
R2 é -R4, -OR4i R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou alquilo C1 a Ce; R4 é a fórmula XV ou a fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R6, R7, Re, R9, Rio, Ris,
Rie, Ri7, Ria e R19 são cada um independentemente hidrogénio, halogénio, -CN, ou -OR20; e R20 é alquilo C1 a Ce;
Em que R1 é a fórmula II, a fórmula III, ou a fórmula IV; R2 é -R4; R3 é
hidrogénio ou alquilo C1 a Ce; R4 é a fórmula XVI; G, I, J, e K são cada um independentemente C, N, ou O; L é C; Rn, R12, Ri3, e R14 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1 a C6, ou alquilarilo C1 a C6.
Preferem-se os seguintes compostos: 7-Benzamido-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftalen y, 7-(1-Naftilcarboxamido)-1-(4-metil-1-piperazinJ)-naftaleno; 7-Benzamido-1 -(1 -piperazinil)-naftaleno; 7-Acetamido-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-Hexanamido-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftale no; 7-(Fenilaminocarbonilamino)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(Benziloxicarbonilamino)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(3-Nitro-2-piridinilamino)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 5 7-(5*Nitro-2-piridilamino)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(3-Hidroxi-3-metil-1 -butinil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(2-duisuifonii)éiei iii-1 -(4-metii-i -piperazinil)-‘iaftaleno; 7-(4-Clorobenziloxi)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-n;5ftaleno; 7-(3-Metilaminosulfonilfenil)-1-(4-metil-1-piperázinil)-naftaleno; 7-(3-Metilsulfonilaminofenil)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-Benzoil-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; ί 7-(3-Metoxicarbonilfenil)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(3-Fluorofenil)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(Benziloxi)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(4-Clorobenzoiloxi)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(lmidazol[4,5-b]piridina-1-il)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(Benzimidazol-1-il)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(5-Cianobenzimidazol-1-il)-1-(4-metil-1*piperazinil)-naftaleno; 7-(1,2,3-T riazol[4,5-b]piridin-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(5-Trifluorometilbenzimidazol-1-i!)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 7-(6,7-Diclorobenzimidazol-1-il)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno; 2-[8-(4-metilpiperazinil-1-il)naftalen-2-iloximeti^quinolina; 1-Metil-4-{7-[2-(4-clorofenil)tiazol-5-ilmethoxi]raftalen-1-i1}piperazina; 1-Metil-4-[7-(5-cloro-tiofen-2-ilmethoxi)naftaleri-1-il]piperazina; ácido 8-(4-Metilpiperazin-1-il)naftalen-2-carboxílico fenilamida; 7-Amino-1-(1-metil-4-piperidinil)-naftaleno; 7-(3-Nitro-2-piridilamino)-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-(lmidazol[4,5-b]piridin-1 -il)-1 -(4-metil-1 -pipet azinil)-naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido-1 -(4-metil-1 -piperazinil)-naftaleno; 7-Amino-1-(-metil-3-piperidinil)-naftaleno; 7"(3-Nitro-2-piridilamino)-1-(-metil-3-piperidinil·.-naftaleno: 7-(lmidazol[4-5-b]piridin-1-il)-1-(-metil-3-piperidinil)-naftaleno; 7-Benzamido-1-(-metil-3-piperidinil)-naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1-(4-metoxietil-1-piperazinil)-naflaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1-(4-propil-1'piperazinilj-naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido)-1-(4-etil-piperazinil)-nafv'aleno; 6 7-Amino-1-(1-metil-3-pirrolidinil)-naftaleno; 7-Benzamido-1-(-rnetil-3-pirrolidinil)-naftaleno; hidrccloreío de 7-Furmamido-1 -(pirroiidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno; 7-Amino-1-(1-piperazinil)-naftaleno; 7-(lmidazol-[4,5-b]-piridin-1-il)-1-(1-piperazinil)-naftaleno; e 7-(1-2-3-Triazol-[4I5-b]-piridin-1-il)-1-(1-pipera;dnil)-naftaleno;
Os seguintes compostos são particularmente preferidos: 7-(lmidazol[4,5-b]-piridin-1 -il)-1 -(1 -metilpirrolid p-3-il)-naftaleno; 7-(4-Clorobenzamído)-1-(pÍrrolidin-2-(R)-ilmeti^-naftaleno; 2-[8-(4-Μβ^ΙρΐρβΓ3ζίη-1-ϊΙ)η3Λ3ΐβη-2-ίΙοχί]η|·οοί^οηϊίπΊο; f 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-pirimidin-5-il)naftáleiio; 7-(5-Cianopiridin-3-il)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)r;aftaleno; 1 -(Piperazin-1 -il)-7-(pirimidin-5-il)naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno; 7-(3-Metoxifenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno; 7-(lmidazol[4,5-b]piridin-1-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)naftaleno; 4-clorobenzilamida de ácido 8-(4-Metilpiperazin-1-il)nafta1en-2-carboxílico; 7-Pirimidin-2-iloxi-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno; 7-(4-Metoxifenil)-1-(4-metiipiperazin-1-il)-naftajeno; 7-(Benzimidazol-1-il)-1-(4-meti1piperazin-1-il)riaftaleno; e 4-clorobenzilamida de ácido 8-(1-Metilpiperidiit-4-i1)nafta1en-2-carboxílico.
Outros compostos que se considera serem mais preferidos são os seguintes: 1-{7-[3-(4-Cloro-benzil)-[1I2,4]oxadiazol-5-il]-niftalen-1-il}-4-metil-piperazina; 4-{7-[3-(4-Cloro-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-naftalen-1 -il}-1 -metil-piperidina; 7-(3-Metoxifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-naftal3no; e 7-(4-Metoxifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-naftaleno. A presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento de um estado clínico tal como hipertensão, depressão, ansiedade, distúrbios alimentares, obesidade, abuso de substâncias, cefaleia localizada, enxaqueca, dor, doença da Alzheimer, e hemicrania paroxismal 7 crónica e cefaleias associadas a distúrbios vasculares, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável uesie eficaz no tratamento de tais condições e um transportador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se! relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios que advêm da deficiente neurotransmissão serotonérgica (e.g., depressão, ansiedade, distúrbios alimentares, obesidade, abuso de substâncias, cefaleia localizada, enxaqueca, dor, e hemicrânia paroxismal crónica e cefaleia associada a distúrbios vasculares) compreendendo uma quantidade de um cojnposto de fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste eficaz no, tratamento de tais condições e um transportador farmaceuticamente aceitável, j A presente invenção também se relaciona com o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente em conjunto com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento dis!:úrbios que advêm da deficiente neurotransmissão serotonérgica. A presente invenção também se relaciona com a utilização de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente em conjunto com transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um dos seguintes estados clínicos: hipertensão, depressão, ansiedade, distúrbios alimentares, obesidade, abuso de substâncias, cefaleia localizada, enxaqueca, doença de Alzheimer, dor e hemicrania paroxismal crónica e cefaleia asscciada a distúrbios vasculares. A presente invenção também se relaciona com um composto de fórmula
Em que Ri tem a fórmula 5 ) 't 'Τ' \ /
π
IV ' v
R2 é (metil^Sn- ou (butiljsSn-; R3 é hidrogénio, alquilo C1 a Ce, Alquilarilo C1 a C6, ou ariio; a é 0, 1 ou 2; e a linha a tracejado indica a presença de uma ligação opcional e os grupos ariio acima e os radicais ariio dos grupos alquilarilo acima são seleccionados independentemente a partir do fenilo e fenilo substituído, no qual 0 dito fenilo substituído pode ser substituído por um a três grupos seleccionados a partir de alquilo C1 a Ce, halogénio, hidroxilo, ciano, carboxamido, nitro, alcoxi C1 a C4. I
Estes compostos incluem todos os isómeros ópticos da fórmula I (e.g., enantiómeros R e S) e as suas misturas racémicas e diastoméricas. Quando R1 é
κ
é preferido 0 enantiómero R, no carbono quiral assinalado pelo asterisco, na fórmula I. Estes compostos são úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula I.
Descricão Detalhada da Invenção
Os compostos da fórmula I desta invenção, quando R1 é a fórmula II são preparados pela seguinte reacção de uma α-tetralona da fórmula V com uma piperazina aceitável da fórmula VI. 9
As denominadas enaminas da fórmula VII são preparadas geralmente por esta reacção na presença de um catalisador ácido tal como, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico ou tetracloreto de titânio. Se desejado, a água formada como um produto secundário da reacção pode ser efectivamente removida da reacção à medida que se forma usando um reagente tal como peneiras moleculares ou sulfato de cálcio, ou por remoção azeotrópica empregando uma armadilha de Dean Stark com um solvente em refluxo. A reacção é tipicamente conduzida num solvente de reação inerte tal como benzeno, tolueno, tetrahidrofurano, ou cloreto de metileno, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 150°C. Quando se usa o tetracloreto de titânio como catalisador ácido, a temperatura preferida para a reacção é de cerca de -78°C a cerca de 25°C. Quando se empregua a seperação azeotrópica da água, a temperatura preferida para a reacção é a temperatura de ebulição particular do solvente de reacção util’zado.
No geral, as α-tetralonas da fórmula V, por exemplo, em que R2 é -OH, - 10
%
Ν02, ou -ΝΗ2 são conhecidas na literatura e podem ser rapidamente preparadas pelos peritos na arte, tal como por exemplo, 7-amino-a-tetralona (J. Med. Chem., 1976, 19, 472) e 7-hidroxi-a-tetralona (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603). Outras a-tetralonas da fórmula V são prontamente preparadas através do uso de alquilação, acilação e reacções organometálicas descritas aqui e em textos de síntese padronizada, por exemplo Oraanic Svnthesis. Wilev. New York). As piperazinas da fórmula VI estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas utilizando métodos conhecidos na arte.
As enaminas da fórmula VII podem j ser convertidas em compostos da fórmula I por um processo oxidativo. A reacção pode ser realizada usando uma variedade de métodos conhecidos na arte. Entre os agentes oxidantes aceitáveis encontram-se os catalisadores de metais nobres, tais como, paládio ou platina se desejado em carvão activado, cloranilo, e enxofre. As reacções podem ser realizadas num solvente de reacção inerte, por exemplo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, preferencialmente tolueno ou xileno, no entanto não é necessário usar sempre um solvente, especialmente para oxidações realizadas com enxofre elementar. As reacções de oxidação fazem-se geralmente a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 250°C. Temperaturas preferidas para a oxidação dependem do oxidante particular que está a ser utilizado e situam-se entre os cerca de 60°C e os cerca de 150°C para a oxidação catalítica de metais nobres, entre os cerca de 150°C a cerca de 250°C para oxidação sulfurosa e cerca de 0°C a 100°C para oxidações por cloranil?. Podem ser adicionados de 1 a 5 equivalentes, preferencialmente 2-4 equivalentes, de um aditivo tal como o diciclopentadieno ou [2,2,2]bicicloocteno à reacção para reduzir as quantidades de produtos secundários da redução da enamina que se podem formar concorrentemente com o produto de naftalenc desejado.
Compostos adicionais com a fórmula I também podem ser formados usando transformações químicas padronizadas sobre outros compostos da fórmula I. Por exemplo, quando R2 é R4(C=0)NH- ou R4(C=0)0-, estes grupos podem ser hidrolizados na presença de um ácido ou uma base aquosa para formar grupos -NH2 e -OH, respectivamente. Estas reacções de hidrólise padronizadas podem ser 11 efectuadas em água com qualquer um de urr a variedade de ácidos ou bases (por exemplo, HCI, HBr, NaOH, ou KOH, preferenoialmente ácido para amidohidrólise e base para hidróiise de ester) e pode ser usado um co-solvente (por exemplo, metanol ou tetrahidrofurano) se desejado, para promover a dissolução de I no meio. A reacçâo pode ser efectuada a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C. A temperatura de reacção preferida é de cerca de 20°C a cerca de 40°C para hidrólise alcalina e aproximadamente à temperatura de ebulição da mistura para a hidrólise ácida.
I 1*8=0«, nh2
i R5=R4(C=0)0-, R4ÍC=0)NH-
Compostos adicionais da fórmula I podem ser preparados por uma reacção usando um agente alquilante ou acilante (haleto de alquilo, mesilato, triflato, etc., ou haleto de arilalquilo, mesilato, triflato, etc., ou um anidreto de alquilo ou arilo, ou um cloreto de ácido carboxílico alquilo ou arilo, etc.) com compostosda fórmula I em que R2 = -NH2 ou -OH. Agentes alquilantes adequados podem incluir compostos das fórmulas R4-(CH2)b-Y ou R5-(CH2)b-Y em que bé0a3eYéum grupo abandonante adequado, tal como po· exemplo, Br, I ou triflato. Agentes adiantes adequados podem incluir cloretos ácidos (e.g., R4-(CH2)b-(C=0)-CI ou R5-(CH2)b-(C=0)-CI) ou anidretos ácidos (e.g., :(R4-(CH2)b-(C=0))2-0 ou (Rs-(CH2)b-(C=0))2-0, em que b é 0 a 3). A reacção pode ser efectuada num solvente de reacção inerte tal como 0 tetrahidrofurano e 0 dicloroetano para as reacções alquilantes e adiantes. Solventes preferidos dependem da solubilidade dos reagentes e a selecção destes é conhecida pelos peritos na arte. Estas reacções de alquilação ou acilação são efectuadas a temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 200°C consoante a natureza da reacção: Temperaturas preferidas situam-se 12
entre os cerca de 0°C a cerca de 75°C para as reacções de acilação e entre cerca de 25°C e cerca de 100°C para as reacções de alquilação.
Compostos adicionais da fórmula I podem ser preparados pela bem conhecida reacção de alquilação redutora dos compostos da fórmula I, onde R2 é -NH2 com aldeídos e cetonas em presença de hidrogénio gasoso e um catalisador de platina ou paládio ou na presença de um agente redutor tal como cianoborohidreto de sódio.
Outros compostos da fórmula I podem ser sintetisados usando um composto heterocíclico ou aromático activado, os quais estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos conhecidos na arte. Para formar os compostos adicionais, estes reagentes são feitos reagir com compostos da fórmula I onde R2 é OH ou NH2. Como pode ser visto abaixo, o termo compostos heterocíclicos ou aromáticos activados implica um composto anelar das fórmulas VIII ou IX;
VII! 13
> q»q, nk
Em que Y é um grupo abandonante adequado (por exemplo, halogénio ou trifluorometanossulfoniloxi) e o anel toma-se suceptível ao ataque nucleofílico pela presença de um ou mais átomos de nitrogéniò no anel ou pela presença de um ou mais grupos de remoção de electrões (por outras palavras, um ou mais de Re, R7, Re, R9, R10, R11, R12, R13, ou R14 são halogénio, -CF3, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, amidocarbonilo, etc.) ligados ao anel. Valores para A, B, D, E, F, G, I, J, K, e Re, R7, Re, R9, R10, R11, R12, R13, e Ru podem ser seleccionados a partir daqueles descritos anteriormente. Solventes adequados para usar com os compostos heterocíclicos ou aromáticos activados incluem, por exemplo, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, ou cloreto de metileno e pode ser usada uma base (por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de sódio ou potássio, hidreto de sódio) para facilitar 0 processo se desejado. Solventes preferidos dependem da solubilidade dos reagentes e a sua selecção deverá ser conhecida pelos peritos da arte. Estas reacções de acilação ou alquilação são realizadas a temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 200°C, dependendo da natureza da reacção. As temperaturas preferidas estão entre cerca de 50°C e cerca de 125°C para estas 14
reacções.
Os procedimentos de alquilação e acilação acima descritos podem também ser úteis na síntese de intermediários da fómula V.
Compostos da fórmula I onde R2 é um dos radicais reivindicados alquilo, alcenilo, ou alquinilo podem ser preparados pela reacção dos compostos da fórmula I onde R2 é CF3S03 com um composto apropriado, acetileno ou olefina, na presença de um catalisador de paládio. A selecção da olefina ou acetileno apropriado depende do radical alquilo, alcenilo, ou alquinilo desejado no produto final, como será apreciado pelos peritos da arte. Os compostos alcenilo e alquinilo substituídos podem ser produzidos através do seguinte esquema de reacção:
R
+ alceno ou alcino
Catalisador
R2 = alcenilo ou alquinilo CrC6 substituídos ou não-substituídos, como definido acima O catalisador pode ser seleccionado a partir daqueles tipicamente empregues na denominada reacção de Heck (por exemplo, acetado de paládio, cloreto de paládio, cloreto de bis(acetonitrilo) paládio). A reacção é realizada limpa ou num solvente de reacção inerte tal como acetonitrilo, dimetilformamida, ou N-metilpirrolidinona. A reacção é posta a correr convenientemente de 20°C a 160°C, preferivelmente 60°C a 130°C. Os detalhes de reacções deste tipo estão bem 15 descritos na literatura (Organic Reactions 1982, 27, 345). A síntese de compostos contendo os radicais alquilo reivindicados requer o passo adicional de redução do produto de reacção discutido no parágrafo anterior. A redução é feita usando métodos padronizados conhecidos na arte. A reacção de Heck também pode ser útil na síntese de intermediários da fórmula V, como é conhecido na arte.
Os compostos da fórmula I e os intermediários da fórmula V onde R2 é CF3SO3 podem ser preparados por reacção dos compostos hidroxi substituídos do correspondente R2 da fórmula I ou V com uma forma activada de ácido tríflico, por exemplo, anidrido tríflico, cloreto de ácido, N-feniltrifluorometanossulfonimida, preferivelmente anidrido tríflico, tipicamente na presença de uma base, como por exemplo, trietilamina, ou diisopropiletilamina, preferivelmente trietilamina. A reacção pode ser realizada num solvente inerte, tal como, tetrahidrofurano ou cloreto de metileno, a uma temperatura a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C, preferivelmente abaixo de cerca de 0°C. Este procedimento é conhecido na arte, como pode ser visto, por exemplo, em J. Amer. Chem. Soc., 1987,109, 5478.
Um método para preparar os compostos da fórmula I onde R2 é R4 ou R4(CH2)b(C=0)(CH2)c- é realizado através de reacção dos compostos da fórmula I onde R2 é trimetilestanilo ou tributilestanilo com um arilo ou haleto de vinilo, ou um triflato de vinilo ou arilo, ou um cloreto de ácido de alquilo ou arilo ou um triflato ou haleto de heteroarilo na presença de um catalisador, preferencialmente tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, e é visto no esquema reaccional que se segue:
.BujSn
Cloreto de ácido,
Haleto ou triflato de arilo, Haleto ou triflato de heteroarilo 16
13- = D. I R4(CH2)6(C=0)(CH2)c- λ-λ ^ η
Em que C=0 e R4 são como defenido acima
Os procedimentos e condições para realizar esta reacção são conhecidos pelos peritos na arte, por exemplo, em Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508. A variante triflato desta reacção também é conhecida na arte, por exemplo, em J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478. Uma outra variação deste tipo de processo que usa haleto de arilo ou alquilo na presença de monóxido de carbono gasoso e um catalisador de paládio também é conhecida, por exemplo, em J. Amer. Chem. Soc., 1988, 110, 1557.
Será reconhecido pelos peritos da arte que as reacções de acoplamento descritas acima também podem ser usadas para preparar os intermediários da fórmula V.
Seguindo-se os procedimentos da literatura conhecida, os compostos de estanano I e V podem ser preparados a partir do composto I (sendo R2 CF3SO3) (J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478).
Um método para preparar compostos da fórmula I onde R2 é R4 é efectuado através de reacção dos compostos da fórmula I onde R2 é bromo, iodo, ou 0S02CF3 com um arilestanano, ácido arilbórico, ácido heteroarilbórico, ou heteroarilestanano na presença de um catalisador, preferivelmente tetraquis(trifenilfosfina)paládio, num solvente inerte, e é visto no esquema seguinte:
= Bf, [> °r -QSOjCF j
Arilestanano ou heteroarilestanano dos ácidos bóricos correspondentes 17 1
Rj *
Os procedimentos e condições para realizar esta reacção são conhecidos pelos peritos da arte, por exemplo, em Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508. A variante triflato desta reacção também é conhecida na arte, por exemplo, em J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478. Os arilestananos ou heteroarilestananos requeridos estão disponíveis por métodos conhecidos pelos peritos da arte, por exemplo, J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 5478. Os procedimentos e condições para os acoplamentos por ácido bórico estão descritos em J. Org. Chem., 1993, 58, 2208.
Um método para a preparação de compostos da fórmula I e intermediários da fórmula V onde R2 é -O-R4 é fazer reagir os compostos correspondentes da fórmula I ou intermediários da fórmula V onde R2 é -OH com alcoóis, por exemplo, etanol ou álcool benzílico, em presença de trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato numa reacção de Mitsunobu. Reacções de Mitsunobu são conhecidas na arte, por exemplo, como reveladas em Synthesis 1981,1.
Outros compostos da fórmula I onde R2 é R4-(CH2)b-0-(C=0)-(CH2)c- ou R4(CH2)b-NH-(C=X)-(CH2)c- e c é 0 podem ser preparados por reacção dos compostos da fórmula I onde R2 é 0S02C.i:3 com um álcool ou uma amina e monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio. A hidrólise dos ésteres ou amidas resultantes nos ácidos correspondentes e tratamento que segue os procedimentos gerais delineados na EP 0 438 230 A2 permite ainda a preparação de compostos adicionais da fórmula I onde R2 é -R4 e R4 é da fórmula XVI [e.g., um (1,2,4-oxadiazol-5-il)-naftaleno).
Os compostos da fórmula I podem também ser preparados usando manipulações do grupo funcional padronizado conhecidas na arte, as quais estão reveladas em vários textos Standard de síntese química. Exemplos destes serão discutidos abaixo. 18
Quando R2 é R4(CH2)b(C=0)(CH2)c-. este pode ser reagido com um agente redutor, para originar 0 álcool correspondente. Métodos padronizados conhecidos na arte podem ser usados. Agentes redutores úteis incluem borohidreto de sódio, hidreto de lítio e alumínio, ou borano (ou qualquer dos seus complexos).
Compostos da fórmula I onde 0 R2 substituinte inclui um radical cetona ou carbonil éster podem ser tratados com agenteè organometálicos, tais como lítios de alquilo e arilo, ou reagentes de Grignard usando métodos conhecidos na arte. Neste reacção, os compostos resultantes serão alcoóis terciários (R2= -C(OH)R4R5).
Quando R2 contém um grupo amido, 0 tratamento com um agente redutor, tal como, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio ou borano, usando métodos conhecidos, produz as aminas secundárias ou terciárias alquiladas (ou aniquiladas) correspondentes.
Outro exemplo da interconversão de compostos da fórmula I é a redução de um grupo nitro de um R2 substituinte incluindo um grupo nitrofenilo ou nitropiridilo na amina correspondente. Por exemplo, como apresentado abaixo,
N Dj H
onde Ri e Z são como definidos acima, a reacção pode ser realizada usando agentes redutores de grupos nitro conhecidos e métodos, por exemplo, hidrogenação sobre catalisadores de metais nobres (paládio ou platina num suporte, tal como carbono, se desejado) ou por dissolução da redução de metal.
Num exemplo adicional da interconversão dos compostos da fórmula I, 0 produto do esquema reaccional anterior pode ser ciclizado com, por exemplo, dimetilformamida dimetil acetal ou trietil or:oformiato para produzir compostos imidazole fundidos da fórmula I, como se mosíra abaixo, 19
Trialquilortoformiato ou DMF-acetal, Ou dietiletoximetileno-malonato,
Ou dietil etoximetileno-malonato, ou etoximetileno-malononitrilo
A reacção pode ser realizada num solvente inerte, tal como, por exemplo, dimetilformamida, etanol, ou dimetilsulfóxido, preferivelmente dimetilformamida. A reacção decorre a uma temperatura desde cerca de 20°C a cerca de 125°C. Se desejado, um catalisador ácido, tal como, ácido p-toluenossulfónico ou ácido çânforassulfónico, preferivelmente ácido p-toluenosulfónico, também pode ser usado para facilitar a reacção. Em alguns casos, os compostos amidinas da fórmula I podem ser isolados, especialmenta quando não se usa o catalisador ácido.
Outro método para realizar a reacção mostrada no esquema anterior emprega-se dietiletoximetilenomalonato, eto> imetilenomalononitrilo, ou reagentes relacionados preferivelmente etoximetilencmalononitrilo, como reagente de ciclização. Esta reacção pode decorrer num solvente inerte, tal como, ácido acético, etanol, ou isopropanol, preferivelmente isopropanol ou ácido acético. A temperatura de reacção deve ser desde cerca de 25°C a cerca de 150°C. A temperatura preferida é a temperatura de refluxo do solvente, por conveniência e para diminuir o tempo de reacção. 20
Compostos da fórmula I onde Ri é tetrahidropiridina, piperidina, ou azacicloalquilmetilo podem ser preparados a partir de 8-bromo-p-tetralona, que é conhecida na arte, por exemplo, na Patente U.S. N° 4 897 405, como se mostra no seguinte esquema reaccional:
A 8-bromo-p-tetralona é primeiro posta a reagir com uma amina, por exemplo, dibenzilamina para formar uma enamina X usando o mesmo procedimento revelado previamente na página 8 (do texto original). A enamina X pode ser desidrogenada como descrito acima na página 9 (do texto original), o cloranilo sendo o reagente preferido com estes reagentes particulares, para obter naftalenos XI substituídos 1-bromo-7-amina. A selecção de uma amina apropriada 21
para o passo de formação da enamina será evidente para os peritos da arte, por exemplo, dialilamina e dibenzilaminas. Compostos XI podem ser tratados com viniiesiananos, por exemplo, 1-BOC-4-trimetilestanil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (BOC=tert-butiloxicarbonil) mostrado no esquema acima, em presença de um catalisador. O paládio é o catalisador preferido, por exemplo, (Ph3P)4Pd ou Pd2(dba)3 e a reacção segue o mesmo procedimento como descrito acima nas páginas 12 a 14 (do texto original), onde Ri é tetrahidropiridina numas reacções denominadas Stille e Heck.
Compostos da fórmula I onde é piperidina podem ser preparados por hidrogenação catalítica da tetrahidropiridina do parágrafo anterior, usando métodos padronizados conhecidos na arte, geralmente com paládio sobre carbono como catalisador.
Compostos I onde Ri é piperidina ou tetrahidopiridina podem ser produzidos, por exemplo, por remoção de grupos benzilo (quando R2 é dibenzilamino) por hidrogenólise catalítica, usando um catalisador adequado tal como hidróxido de paládio, paládio sobre carbono, ou platina sobre carbono, preferivelmente hidróxido de paládio. A reacção é realizada num solvente inerte, tal como etanol ou acetato de etilo, tanto com ou sem um ácido prótico, tal como ácido acético ou HCI. O ácido preferido é 0 ácido acético. Neste caso, o composto resultante é da fórmula I onde R2 é amino. O grupo amino pode ser derivatizado usando técnicas padronizadas conhecidas na arte e descritas anteriormente nas páginas 10 a 16 (do texto original) para daroutros compostos da fórmula I com amínas substituídas.
Compostos da fórmula XI do esquema reaccional anterior pódem também ser tratados com reagentes alquil-lítio, por exemplo, butil-lítio, sec-butil-lítio ou tert-butil-lítio, preferivelmente butil-lítio num solvente inerte, como mostrado abaixo, 22
; fij=Tormula III QR IV
Solventes adequados incluem, por exemplo, éter ou tetrahidrofurano, preferivelmente tetrahidrofurano. A gama de temperaturas de reacção é desde cerca de -110°C a cerca de 0°C. Os aniôes de lítlo intermediários da fórmula XII assim formados podem então sofrer outras reacções com um electrófilo adequado, cuja selecção depende do substituinte desejado na posição Ri. Electrófilos adequados para preparar compostos I onde Ri é a fórmula III ou IV incluem, por exemplo, derivados carbonilo ou agentes de alquilação (e.g., 1-BOC-4-piperidona, 1-BOC-prolinal, ou 1-FMOC-2-clorometilpirrolidina (FMOC = fluorenilmetoxicarbonil)).
No caso em que é usado um aldeído ou cetona como electrófilo, os intermediários XIII, XIV, ou XX, os quais são formados requerendo que o grupo hidroxilo seja removido, de modo a resultar em compostos da fórmula I, como mostrado abaixo, 23
Xjj] I RjBFQrmula ]V
Pt-.CHj),Nv js-
X f V (PhCHíltlL^A. XX* \ Rt »Fdrmu 1 c. i 11 ¥
Este passo pode ser realizado por um de vários métodos padronizados conhecidos na arte. Por exemplo, um derivativo tiocarbonil (por exemplo, um xantato) pode ser preparado e removido por um processo de radicais livres, qualquer dos casos são conhecidos pelos peritos da arte. Alternativamente, o grupo hidroxilo pode ser removido por redução com uma fonte de hidretos, tal como trietilsilano sob condições ácidas, usando para tal, por exemplo, ácido trifluoroacético ou trifluoreto de boro. A reacção de redução pode ser realizada limpa ou num solvente, tal como cloreto de metileno. Uma outra alternativa deverá ser converter primeiro o grupo hidroxilo num grupo abandonante adequado, tal como tosilato ou cloreto, usando métodos padronizados. O grupo abandonante é então removido com um hidreto nucleofílico, tal como, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio. Esta última reacção é tipicamente realizada num solvente inerte, tal como, éter ou tetrahidrofurano. Também pode ser usado um agente de redução para remover por redução o substituinte benzílico. Agentes de redução adequados 24
incluem, por exemplo, níquel de Raney em etanol, ou sódio ou lítio em amónia líquida. Outro método alternativo para a remoção do grupo hidroxilo é primeiro uèsiuiaiar o áicooi Xiii, aiv ou XX numa olefina com um reagente tal como sal de Burgess (J. Ora. Chem.. 1973, 38, 26) seguida de hidrogenação catalítica da ligação dupla sob condições padronizadas com um catalisador tal como paládio sobre carbono. O álcool pode também ser desidratado na olefina por tratamento com ácido tal como ácido p-toluenossulfónico. Para XIII é preferido o procedimento com radicais livres porque tal preserva a integridade estequimétrica do centro quiral. Para XIV ou XX os procedimentos com sal de Burgess ou a desidratação ácida são preferidos.
No caso onde R2 é, por exemplo, dibenzilamino, compostos adicionais da fórmula I podem ser preparados por hidrogenólise e derivatização como descrito acima nas páginas 10 a16 (do texto original). O 8-bromo-p-tetralona, discutido anteriormente, também pode ser utilizado para formar outros compostos da fórmula I, como mostrado abaixo, 25
Rj ϊ roraulâ m oo rv
R! = Fórmula I Ri= Fórmula III ou IV III ou IV R2 = R40, R4, alcenilo, alquinilo (substituído ou não-substituído) O 8-bromo-p-tetralona é primeiro desidrogenado para formar 1-bromo-7-hidroxinaftaleno usando um reagente oxidante, tal como, por exemplo, enxofre elementar como descrito acima na página 8 (do texto original) ou N-bromossuccinimida. Um grupo de protecçáo adequado é então usado para proteger, se desejado, o grupo hidroxilo, a formação e selecção estando dentro do conhecimento dos peritos da arte (e.g., Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley, New York, 1991). Isto é seguido por substituição subsequente do bromo substituinte usando métodos descritos anteriormente nas páginas 16 a 18 (do texto original). Após a substituição do bromo substituinte, 0 grupo de protecção do hidroxilo pode ser removido usando química padronizada, e o grupo hidroxilo livre pode ser derivatizado como descrito acima nas páginas 10 a 14 (do texto original) para obter compostos da fórmula I nos quais R2 está ligado ao anel de naftaleno via um átomo de carbono ou oxigénio. Em alguns casos, 0 grupo de protecção também pode servir como um grupo de activação para outras transformações, por exemplo CF3SO3, como descrito anteriormente nas páginas 12 a 14 (do texto original) ou pode ser simplesmente 0 radical final R2. A menos que seja indicado de outro modo, a pressão de cada uma das reacções acima não é crítica. Geralmente, as reacções são conduzidas a uma 26 pressão de cerca de uma a cerca de três atmosferas, preferivelmente à pressão ambiente (cerca de uma atmosfera).
Os compostos da fórmula I que são alcalinos na natureza são capazes de formar uma larga variedade de diferentes sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável, na prática, que inicialmente seja isolado um composto da fórmula I, a partir de uma mistura reaccional, como um sal farmaceuticamente inaceitável e então converter de modo simples este último de volta ao composto base livre através de tratamento com um reagente alcalino, e subsequentemente converter a base livre num sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição ácidos dos compostos base desta invenção são preparados rapidamente tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral escolhido ou ácido orgânico num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. Mediante evaporação cuidadosa do solvente, é obtido o sal sólido desejado.
Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base desta invenção, são aqueles que formam sais de adição ácidos não-tóxicos, i.e., sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bisulfato, fosfato, ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succionato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [i.e., 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aqueles compostos da fórmula I que também são acídicos na natureza, e.g., onde R2 contém um carboxilato, são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, e particularmente os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não-tóxicos com os compostos acídicos da fórmula I aqui descritos. Estes 27
sais de base não-tóxicos incluem aqueles derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados tratando os compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa que contém os catiões farmaceuticamente aceitáveis desejados, e depois evaporando a solução resultante até à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles também podem ser preparados misturando soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e o alcóxido de metal alcalino desejado, e depois evaporando a solução resultante até à secura do mesmo modo que anteriormente. Em qualquer dos casos, são preferivelmente empregues quantidades estequiométricas de reagentes de modo a garantir a reacção completa para obtenção de rendimento máximo do produto final desejado.
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes (daqui por diante também referidos como os compostos activos da invenção) são agentes psicoterapêuticos úteis e são agonistas e antagonistas potentes da seratonina (5-HTi) e podem ser usados no tratamento da depressão, ansiedade, distúrbios alimentares, obesidade, abuso de substâncias, cefaleia localizada, enxaqueca, hemicrania paroxismal crónica e cefaleia associadas a distúrbios vasculares, dor, e outras perturbações derivadas da neurotransmissão deficiente da seratonina, tais como a doença de Alzheimer. Os compostos também podem ser usados como vasodilatadores e antihipertensores que actuam ao nível central.
As afinidades dos compostos desta invenção com os vários receptores da seratonina 1 são avaliados utilizando ensaios de ligação radioligando padronizados como descrito na literatura. A afinidade 5-HTiA é medida usando o procedimento de Hoyer et al. (Brain Res., 1986, 376, 85). A afinidade 5-HTic é medida usando o procedimento de Pazos et al. (Eur. J. Pharmacol., 1985, 106, 539). A afinidade 5-HTid é medida usando o procedimento de Heuring & Peroutka (J. Neurosci., 1987, 7, 894).
As composições da presente invenção podem ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos activos da invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parentérica (e.g., intravenoso, intramuscular, ou subcutânea), ou retal, ou numa forma adequada para administração por 28
inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a rorma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados através de meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (e.g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchedores (e.g., lactose, celulose microcristalina, ou fosfato de cálcio); lubrificantes (e.g., estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (e.g., amido de batata ou amidoglicolato de sódio); agentes humidificantes (e.g., laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos conhecidos na arte. As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões ou podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (e.g., xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (e.g., lecitina ou goma arábica); veículos não-aquosos (e.g., óleo de amêndoas, ésteres gordos ou álcool etílico); e conservantes (e.g., p-hidroxibenzoatos de propilo ou metilo ou ácido sórbico).
Para administração bucal a composição pode assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de modo convencional.
Os compostos activos da invenção podem ser formulados para administração parentérica por injecção, incluindo a utilização de técnicas de cateterização ou infusão convencionais. Formulações para injecção podem apresentar-se sob a forma de dosagem por unidade, e.g., em ampolas ou em recipientes de dose múltipla, com um conservante adicionado. As composições podem assumir a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, agentes estabilizadores e/ou dispersores. Em alternativa, o ingrediente activo pode estar sob a forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, e.g., água esterilizada isenta de pirogénio, antes da utilização.
Os compostos activos da invenção podem também ser formulados em 29
composições rectais tais como supositórios ou enemas de retenção, e.g., contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos activos da invenção são convenientemente dispensados sob a forma de uma solução ou suspensão por um recipiente vaporizador de bomba que é comprimido ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação em vaporizador aerosol por um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, e.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerosol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinda fornecendo uma válvula para dispensar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para utilização num inalador ou insuflador, podem ser formulados de modo a conter uma mistura de pó de um composto da invenção e uma base de pó adequada como a lactose ou o amido.
Uma dose proposta dos compostos activos da invenção para administração oral, parentérica ou bucal ao adulto humano médio para o tratamento das condições clínicas atrás referidas (e.g., enxaqueca) é de 0.1 a 200 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes ao dia. Formulações em aerosol para o tratamento das condições clínicas acima referidas (e.g., enxaqueca) no humano adulto médio são preferivelmente concebidas de modo a que cada dose medida ou “puff” do aerosol contenha 20 pg a 1000 pg do composto da invenção. A dose diária total com um aerosol será da ordem dos 100 pg a 10 mg. A administração pode ser efectuada várias vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4, ou 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.
Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Os pontos de fusão não estão corrigidos. Os dados do RMN são apresentados em partes por milhão (δ) e têm como referência o sinal de bloqueio do deutério do solvente da amostra (clorofórmio deuterado, a menos que 30
especificado em contrário). Rotações específicas foram medidas à temperatura ambiente usando a linha D sódio (589 nm). Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. O THF refere-se ao tetrahidrofurano. O DMF refere-se à dimetilformamida. A cromatografia refere-se à cromatografia em coluna executada utilizando gel de sílica 32-63 m e executada sob condições de pressão de nitrogénio (cromatografia rápida). A temperatura ambiente refere-se a 20-25°C. Todas as reacções não-aquosas foram executadas sob uma atmosfera de nitrogénio por uma questão de conveniência e para maximizar os rendimentos. A concentração a pressão reduzida implica o uso de um evaporador rotativo.
Os termos 1-piperazinil e piperazin-1-il , 1-piperidinil e piperidin-1-il, e 3-pirrolidinil e pirrolidin-3-il são usados intermutavelmente ao longo deste documento. O triflato refere-se a -OSO2CF3 ou CF3SO3.
Exemplo 1 7-Benzamido-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno
Foi dissolvido 7-amino-a-tetralona (42.15 g, 0.262 mol) em THF seco (1000 ml) e foi adicionada trietilamina (38.3 ml, 0.288 mol). A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionado cloreto de benzoílo (33.4 ml, 0.288mol) gota-a-gota lavando com THF (10 ml). A mistura foi agitada mecanicamente durante a noite, depois o solvente foi removido com uma corrente de nitrogénio. Os resíduos foram recuperados em cloreto de metileno e extraídos com HC11 N, água, bicarbonato de sódio saturado, e solução salina. A fase orgânica foi depois seca com sulfato de cálcio e concentrada até uma massa sólida. A recristalização com etanol (650 ml) obtêve um rendimento de 52 g de 7-benzamido-a-tetralona. A concentração dos liquores mãe rendeu outros 6 g para um rendimento total de 58.9 g (85%): p.f. 153-156°C. Análise calculada para C17H14NO2: C, 77.25; H, 5.34; N, 5.30. Observada: C, 77.05; H, 5.57; N, 5.30.
Foi dissolvido 7-benzamido-a-tetralona (5.0 g, 18.95 mmol) em THF seco (107ml) e foi adicionada N-metil-piperazina (6.3 ml, 56.8 mmol). A solução foi arrefecida a -78°C e foi adicionado gota-a-gota tetracloreto de titânio (2.5 ml, 22.75 mmol) em cloreto de metileno (30 ml). A mistura foi agitada durante a noite e 31
durante este tempo formou-se um precipitado fino verde. O solvente foi removido com uma corrente de nitrogénio e o resíduo foi vigorosamente agitado numa mistura de acetato de etilo e hidróxido de amónio 5N durante 2 horas. O sólido que se formou foi recolhido, lavado com acetato de etilo e em seguida com éter e seco sob vácuo. O filtrado foi desprezado. O sólido foi vigorosamente agitado com hidróxido de sódio 1N (100 ml) e cloreto de metileno (100 ml) durante 2 horas. O sólido que não se dissolveu foi removido por filtração. As fases foram separadas do filtrado e a fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de cálcio e concentrada para dar 1.01g de produto. O sólido foi então agitado com dimetilsulfóxido (DMSO, 150 ml) durante 2 horas e filtrado outra vez. O material que não se dissolveu foi desprezado. O DMSO foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. Esta solução orgânica foi tratada com solução salina a qual removeu os últimos traços de DMSO da fase orgânica e provocou a precipitação imediata de mais 2.29 g de produto o qual foi recolhido e seco. As fases foram separadas do filtrado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para deixar 2.13 g de produto sólido côr-de-bronze claro. Deste modo foram obtidos 5.43 g, 83% de 7-benzamido-1-(4-metil-1-piperazinil)-3,4-dihidronaftaleno; 1H RMN (CDCI3) δ 7.88 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.88 (br s, 4H), 2.69-2.55 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H).
Uma mistura de xileno (500 ml) e paládio a 10% sobre carbono (2.0 g) foi posta em refluxo durante a noite com remoção azeotrópica da água por meio de uma armadilha de Dean-Stark contendo peneiras moleculares de 4 Â. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado 7-benzamido-1-(4-metil-1-piperazinil)-3,4-dihidronaftaleno (5.44 g, 15.67 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas, arrefecida, e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1.5x4 polegadas). A eluição com 50 até 85% de acetato de etilo/hexano deu 7-benzamido-a-tetralona (0.636 g). A eluição contínua com 95% de acetato de etilo/hexano e acetato de etilo puro deu 1.37 g do produto do título seguido por
1.95 g na mistura de 2:1 do produto do título e 7-benzamido-1-(4-metilpiperazinil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. A mistura de 1.95 g foi recromatografada como acima para fornecer 1.0 g de produto do título mais puro. Deste modo, foi obtido 2.37 g, 43%: p.f. 173-175°C. Análise calculada para C22H23N3O: C, 76.49; H, 6.71; N, 12.16. Observada: C, 75.94; H, 6.39; N, 11.95.
Exemplo 2 7-Amino-1 -(4-metil-1 -piperazinin-naftaleno 7-benzamido-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0 produto do exemplo 1, 3.75 g, 10.87 mmol) foi suspendido em HCI 6N (uma mistura de HCI concentrado (25 ml) e etanol (25 ml)) (50 ml) e posto em refluxo durante 3.5 horas. A mistura foi arrefecida e acertou-se o pH a 10 com hidróxido de sódio 1N. A mistura aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de cálcio e concentrada até se obter 2.44 g (92%) do produto do título o qual estava adequado para uso em outras reacções sem purificação. Uma amostra foi recristalizada a partir de ácool isopropílico para análise: p.f. 157-159°C; 1H RMN δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (d com um intervalo de acoplamento longo, J = 7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (br s, 3H), 3.12 (br s, 4H), 2.42 (s, 3H). Análise calculada para C15H19N3: C, 74.65; H, 7.94; N, 17.41. Observada: C, 74.79; H, 8.14; N, 17.41.
Exemplo 3 7-(2-Naftilcarboxamido)-1 -f4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno
Uma solução de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.197g, 0.817 mmol) e trietilamina (0.217 ml, 1.63 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi arrefecida a 0°C e foi adicionado cloreto de 2-naftoílo (0.311 g, 1.63 mmol). A solução foi mantida em refluxo durante a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e 0 resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A mistura foi agitada vigorosamente com bicarbonato de sódio saturado durante 2 horas e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de cálcio e concentrada numa espuma côr-de-bronze que foi purificada por cromatografia rápida em sílica gel (1x3 33
polegadas). O gradiente de eluição de acetato de etilo/hexano desde 25:75 a 75:25 seguido por acetato de etilo e finalmente por 5% de etanol/acetato de etilo deu 0.31 g de uma espuma amarela claro. Trituração com hexano obtêve um rendimento de 0.235 g (72%) do produto do título como um sólido amorfo: p.f. 95-130°C. Espectro de massa de alta resolução (HRMS) m/e calculado para C26H25N3O: 395.1994. m/e Observado: 395.1981.
Exemplo 4 7-(3-Nitrobenzamido)-1 -(4-metil-1 -piperaziniP-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.15g, 0.622 mmol) e trietilamina (0.09 ml, 0.68 mmol) e cloreto de 3-nitrobenzoílo (0.127 ml, 0.684 mmol) em acetonitrilo (10 ml), com refluxo durante a noite. O produto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel seguida por recristalização a partir de acetato de etilo obtendo-se um rendimento de 0.116 g (47%) do produto do título: p.f. 182-184°C. Análise calculada para C22H22N4O3: C, 67.68; H, 5.68; N, 14.35. Observada: C, 67.47; H, 5.64; N, 14.08.
Exemplo 5 7-( 1 -Naftilcarboxamido)-1 -(4-metil-1 -piperaziniO-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.227g, 0.94 mmol) e trietilamina (0.133 ml, 1.32 mmol) e cloreto de ácido 1-naftalenocarboxílico (0.25 g, 1.32 mmol) em acetonitrilo (10 ml), com agitação à temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado e após cromatografia e recristalização a partir de acetato de etilo obteve-se um rendimento de 0.213 g (57%) do composto do título: p.f. 217-218°C. Análise calculada para C26H25N3O: C, 78.96; H, 6.37; N, 10.62. Observada: C, 78.66; H, 6.33; N, 10.48.
Exemplo 6 7-(3-ClorobenzamidoV1-(4-metil-1-piperazini0-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se 0 procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.24g, 0.995 mmol) e 34
trietilamina (0.146 ml, 1.09 mmol) e cloreto de 3-clorobenzoílo (0.138 ml, 1.09 mmol) em acetonitrilo (10 ml), com agitação à temperatura ambiente durante a noite. O produto foi isolado por cromatografia rápida e trituração a partir de hexano e recristalização a partir de acetato de etilo (com um cristal nucleador) para obter um rendimento de 0.076 g (20%) do composto do título: p.f. 147-148°C. HRMS m/e calculado para C22H22CIN3O: 379.1448. m/e Observado: 379.14473. Análise calculada para C22H22CIN3O: C, 69.56; H, 5.84; N, 11.06. Observada: C, 68.95; H, 5.81; N, 10.96.
Exemolo 7 7-(3.5-DinitrobenzamidoV1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se 0 procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.15g, 0.622 mmol) e trietilamina (0.09 ml, 0.68 mmol) e cloreto de 3,5-dinitrobenzoílo (0.158 ml, 0.684 mmol) em acetonitrilo (10 ml), com agitação à temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado usando cromatografia e recristalização a partir de acetonitrilo para obter um rendimento de 0.17 g (63%) do composto do título: p.f. 254-256°C. Análise calculada para C22H21N5O5: C, 60.68; H, 4.86; N, 16.08. Observada: C, 60.59; H, 4.73; N, 15.88.
Exemplo 8 7-(4-Clorobenzamido)-1-(4-metil-1-PÍperazinilVnaftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se 0 procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.249g, 1.03 mmol) e trietilamina (0.151 ml, 1.14 mmol) e cloreto de 4-clorobenzoílo (0.241 g, 1.14 mmol) em acetonitrilo (10 ml), com agitação à temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado usando cromatografia e recristalização a partir de acetato de etilo para obter um rendimento de 0.17 g (43%) do composto do título como um sólido branco: p.f. 174-175°C. HRMS m/e calculado para C22H22CIN3O: 379.1448. m/e Observado: 379.1465. Análise calculada para C22H22CIN3O: C, 69.56; H, 5.84; N, 11.06. Observada: C, 69.38; H, 5.80; N, 10.96. 35
Exemplo 9 7-(3-CianobenzamidoV 1 -(4-metil-1 -piperazinih-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 3 a partir de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.213g, 0.883 mmol) e trietilamina (0.258 ml, 1.94 mmol) e cloreto de 3-cianobenzoílo (0.322 g, 1.94 mmol) em acetonitrilo (10 ml), com agitação em refluxo durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. Esta solução orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0.5 N* seca sobre sulfato de cálcio e concentrada. O produto foi isolado por cromatografia rápida em sílica gel e recristalização a partir de álcool isopropílico para obter um rendimento de 0.184 g (60%) do composto do título: p.f. 220-222°C. Análise calculada para C23H22N4O: C, 74.57; H, 5.99; N, 15.12. Observada: C, 74.42; H, 5.78; N, 14.96.
Exemplo 10 7-(4-Hidroxibezamido)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno Uma mistura de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.118g, 0.489 mmol) e trietilamina (0.13 ml, 0.98 mmol) em acetonitrilo (10 ml), foi arrefecida a 0°C e foi adicionado de imediato cloreto de 4-triisopropilsililoxibenzoílo (0.16 g, 0.51 mmol) dissolvido em cloreto de metileno. A mistura ficou em refluxo suave durante a noite; então, adicionou-se 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.038g, 0.16 mmol), cloreto de 4-triisopropilsililoxibenzoílo (0.5 g, 1.6 mmol), e trietilamina (0.13 ml, 0.93 mmol). A reacção mantêve-se em refluxo por mais 24 horas, foi arrefecida e 0 solvente foi retirado a pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitado vigorosamente durante 5 horas. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de cálcio e concentrada numa espuma côr-de-bronze que foi purificada por cromatografia rápida de sílica gel (1 x 3.5 polegadas). A eluição com 25% de acetato de etilo/hexano removeu ácido clorídrico recuperado não ponderado. A continuação da eluição com um gradiente de acetato de etilo/hexano desde 1:3 a 3:1 seguido por 100% de acetato de etilo deu 0.238 g de 7-(4-triisopropilsililoxibenzamido)-1-(4-metil-1-piperazinil)- 36 naftaleno como um óleo côr-de-bronze viscoso. O produto da reacção acima foi dissolvido em THF seco (10 ml) e foi adicionado gota-a-gota fluoreto de tetrabutilamónio (0.47 ml, 0.47 mmol, 1M em solução de THF). A solução escureceu e foi agitada durante 2 horas seguida pela adição de mais 0.2 ml de fluoreto de tetrabutilamónio. Após a agitação durante 3 horas adicionais, o solvente foi removido e o resíduo foi recuperado com acetato de etilo. Esta fase orgânica foi lavada com água e solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada numa espuma branca. Esta espuma foi passada por cromatografia rápida de sílica gel (1x4 polegadas). Um gradiente de eluição com acetato de etilo/hexano desde 1:3 a 3:1 não deu nada. A continuação da eluição com 5% de etanol/acetato de etilo deu primeiro o produto do título (0.04 g) o qual estava cerca de 80% puro seguido por 0.02 g adicionais de produto puro. A amostra de 0.02 g foi triturada com éter/hexano e obteve-se um rendimento de 0.006 g (1.9%) do produto do título como um sólido côr-de-bronze: p.f. 156-160°C. HRMS m/e calculado para C22H23N3O2: 361.1789. m/e Observado: 361.1787.
Exemplo 11 7-Benzamido-1 -(1 -piperaziniO-naftaleno O produto do título do Exemplo 1 (0.50 g, 1.45 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e arrefecido a 0°C. Foi adicionado por seringa 1-cloroetil-cloroformiato (0.156 ml, 1.45 mmol). Deixou-se a mistura chegar à temperatura ambiente e então foi posta em refluxo durante 3 horas. Foi adicionado mais 1-cloroetil-cloroformiato (0.1 ml, 0.93 mmol) e a mistura foi deixada em refluxo durante a noite. Adicionou-se metanol (10 ml) e a reacção ficou em refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno e extraído com NaOH 1N e solução salina. A fase orgânica foi seca, concentrada em sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x4 polegadas de sílica gel). Uma eluição com um gradiente de acetato de etilo/hexano desde 1:1 a 100% de acetato de etilo, seguida por eluição com 2 a 10% de etanol/0.1% de hidróxido de amónio/acetato de etilo, originou material de partida não ponderado recuperado. A eluição continuada com 15% de metanol/0.1% de hidróxido de amónio/acetato de etilo originou 0.32 g de produto do título como um óleo incolor 37
límpido que cristalizou parcíalmente em repouso. Trituração com éter deu 0.13 g (27%) de composto do título como cristais brancos: p.f. 141.5-144°C; 1H RMN δ 8.58 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.95 (dd, J = 8, 1.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 5H), 3.16 (br s, 3H), 2.40 (br s, 1H, permuta com D20). HRMS m/e calculado para C21H21N3O: 331.1680. m/e Observado: 331.1682.
Exemplo 12 7-(4-clorobenzamido-1 -(1 -pjperaziniD-naftaleno O produto do título do exemplo 8 (1.69 g, 4.62 mmol) e 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno (3.47 g, 16.2 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (160 ml) e arrefecidos a 0°C. Foi adicionado 1-cloroetil-cloroformiato (0.8 ml, 7.4 mmol) e a solução foi deixada em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada por cromatografia rápida em sílica gel (2x3 polegadas). A eluição com 10 a 25% de acetato de etilo/hexano deu primeiro impurezas não ponderadas e então 1.56 g de uma mistura de 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno e 0 intermediário de uretano (razão de 1:1.2). A mistura foi dissolvida em cloreto de metileno e repetidamente extraída com um tampão de pH 5.8. A camada orgânica foi seca com sulfato de cálcio e concentrada para dar 0.98 g do uretano intermediário livre de base adequado para reacção subsequente. O intermediário foi dissolvido em metanol (40 ml) e posto em refluxo durante 5 horas. A mistura foi concentrada e os resíduos foram recuperados em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com NaOH 0.5 N e solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi passado por cromatografia rápida em sílica gel (1x2 polegadas). A eluição com 5 a 15% de metanol/0.1% de hidróxido de amónio/acetato de etilo deu 0.667 g de um sólido oleoso. Este semi-sólido recristalizou a partir de metanol para dar 0.54 g (32%) do composto do título como cristais côr-de-bronze em dois afloramentos: p.f. 210-211°C. HRMS m/e calculado para C21H20CIN3O: 365.1290. m/e Observado: 365.1294. 38
Exemplo 13 7-( 1 -NaftilmetilaminoV 1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno A uma mistura fria (-78°C) de hidreto de alumínio e lítio (0.012 g, 0.316 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado o produto do exemplo 5 (0.10 g, 0.256 mmol) todo de uma vez. Permitiu-se que a mistura aquece-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 horas. A mistura foi posta em refluxo durante a noite. A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionado mais hidreto de alumínio e lítio (0.014 g, 0.368 mmol) e a mistura ficou em refluxo por mais 5 horas. A mistura foi arrefecida outra vez a 0°C e cuidadosamente temperada com água e o solvente foi removido. O resíduo foi recuperado em acetato de etilo, seco com sulfato de sódio, concentrado, e passado por cromatografia rápida em sílica gel (1 x 2.5 polegadas). A eluição com um gradiente de 50 a 85% de acetato de etilo/hexano deu 0.05 g de produto do título. Recristalização com éter deu 0.018 g (18.5%) de produto do título como um sólido branco: p.f. 140-141°C. HRMS m/e calculado para C26H27N3: 381. 2199. m/e Observado: 381. 2217.
Exemplo 14 7-(Benzilamino)-1-(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno O produto do título do exemplo 1 (0.12 g, 0.348 mmol) foi dissolvido em tolueno (4 ml) e foi adicionado sulfureto de dimetil-borano (0.3 ml, 3 mmol). A mistura foi posta em refluxo durante 3 horas e arrefecida. Foram adicionados HCI 6N e acetato de etilo e a mistura foi posta em refluxo até todos os sólidos estarem dissolvidos. A fase orgânica foi separada e rejeitada. A fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 4N e extraída com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (0.5x4 polegadas). A eluição com 50% e depois com 75% de acetato de etilo/hexano deu 0.053 g de produto. Este material foi purificado novamente por trituração com hexano para fornecer 0.03 g (26%) do produto do título como um pó côr-de-bronze: p.f. 115-117°C; 1H RMN δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.24 (m, 6H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (ss, J = 1, 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.34 (br m, 1H), 3.01 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H). 39
Análise calculada para C22H25N3#0.5H2O: C, 77.61; H, 7.70; N, 12.34. Observada: C, 77.78; H, 7.48; N, 12.07.
Exemplo 15 7-Trifluoroacetamido-1-(4-metil-1-piperazini0-naftaleno
Uma solução de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.25g, 1.04 mmol) e trietilamina (0.15 ml, 1.14 mmol) em THF seco foi arrefecida a 0°C e tratada com trifluoroacético anidro (0.16 ml, 1.14 mmol). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e deixada em agitação durante a noite. Foi φ adicionado trietilamina (0.25 ml, 1.88 mmol) e trifluoroacético anidro (0.16 ml, 1.14 mmol) e a solução deixada em agitação por mais 24 horas. Foi adicionada trietilamina (0.15 ml, 1.14 mmol) e a solução ficou em agitação por mais 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina, foi então seca com sulfato de cálcio e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x2 polegadas). Gradiente de eluição de acetato de etilo/hexano desde 1:1 a 3:1 deu 0.15 g de um produto oleoso. Trituração com hexano deu 0.11 g ((31%) do produto do título. Uma amostra recristalizada com metilciclohexano foi submetida a análise: p.f. 159-160°C. HRMS m/e calculado para C17H18F3N3O: 337.1400. m/e Observado: Φ 337.13867. Análise calculada para Ci7Hi8F3N30: C, 60.53; H, 5.38; N, 12.46.
Observada: C, 60.04; H, 5.27; N, 12.05.
Exemplo 16 7-Acetamido-1 -(4-metil-1 -piperazinin-naftaleno
Uma solução de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.238g, 0.986 mmol) e trietilamina (0.144 ml, 1.08 mmol) em acetonitrilo (12 ml) foi arrefecida a 0°C e adicionou-se de uma só vez cloreto de acetilo (0.077 ml, 1.08 mmol). A mistura foi aquecida até refluxo durante 7 horas e arrefecida à temperatura ambiente. (TLC com 40% de metanol/acetato de etilo indicou que a reacção foi completa). O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A solução orgânica foi extraída com bicarbonato de sódio 40 saturado e solução salina, e depois seca com sulfato de cálcio e concentrada num sólido côr-de-bronze claro (0.115 g). Trituração com hexano deu 0.09 g (33%) do produto do título como um sólido côr-de-bronze: p.f. 173-177°C. Uma amostra recristalizada a partir de acetato de etilo foi submetida a análise: p.f. 177-180°C. HRMS m/e calculado para C17H21N3O: 283.1682. m/e Observado: 283.1678.
Exemplo 17 7-Hexanamido-1 -(4-metil-1 -pioeraziniD-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 16 a partir de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.182g, 0.755 mmol) e trietilamina (0.201 ml, 1.51 mmol) e cloreto de hexanoílo (0.211 ml, 1.51 mmol) em acetonitrilo (10 ml) com refluxo durante a noite. O produto foi purificado por recristalização com acetato de etilo/hexano para obter um rendimento de 0.097 g (37%) do composto do título: p.f. 144-146°C. Análise calculada para C21H29N3O: C, 74.30; H, 8.61; N, 12.38. Observada: C, 73.91; H, 8.52; N, 12.22.
Exemplo 18 7-(p-Toluenosulfonamido)-1-(4-metil-1-PÍperazinil)-naftaleno Uma solução de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.205g, 0.85 mmol) e trietilamina (0.124 ml, 0.935 mmol) em THF seco (3 ml) foi arrefecida a 0°C e adicionou-se de uma só vez cloreto de paratoluenossulfonilo (0.178 ml, 0.935 mmol). Permitiu-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite (TLC com 40% de metanol/acetato de etilo indicou que a reacção foi completa). O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A solução orgânica foi extraída com bicarbonato de sódio saturado e solução salina, e depois seca com sulfato de cálcio e concentrada. A cromatografia rápida em sílica gel (1x3 polegadas) com um gradiente de eluição de acetato de etilo/hexano desde 50% até 100% deu 0.21 g de um sólido côr-de-bronze claro. O sólido foi purificado outra vez com duas recristalizações com acetato de etilo e obteve-se um rendimento de 0.07 g (20%) do produto do título: p.f. 180-181°C. Análise calculada para C22H25N3O2S: C, 66.81; H, 6.37; N, 10.62. Observada: C, 66.55; H, 6.31; N, 10.20. 41
Exemplo 19 7-(Fenilaminocarbonilamino)-1-(4-metil-1-Diperazinih-naftaleno 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.216 g, 0.896 mmol) e fenilisocianato (0.222 ml, 1.86 mmol) foram combinados em acetonitrilo (14 ml) e postos em refluxo durante a noite. Foi adicionado fenilisocianato (0.106 g, 0.896 mmol) e a reacção foi mantida em refluxo por mais 2 horas. Logo após o arrefecimento precipitou um sólido côr-de-bronze, o qual foi recolhido e recristalizado com metanol/acetato de etilo para dar 0.202 g (62%) do produto do título: p.f. 213-214°C. Análise calculada para C22H24N4O: C, 73.31; H, 6.71; N, 15.54. Observada: C, 73.03; H, 6.55; N, 15.22.
Exemplo 20 7-(Benziloxicarbonilamino1-1-(4-metil-1-piperazinin-naftaleno 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.225g, 0.933 mmol), cloroformiato de benzilo (0.147 ml, 1.03 mmol), e carbonato de potássio (0.142 g, I. 03 mmol) foram combinados numa mistura de duas fases de cloreto de metileno (10 ml) e água (3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado cloroformiato de benzilo (0.147 ml, 1.03 mmol) e a reacção ficou em agitação por mais 5 horas. A reacção foi diluída com cloreto de metileno e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada num óleo castanho o qual foi passado por uma cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). O gradiente de eluição de acetato de etilo/hexano desde 50% até 100% seguido por um gradiente de eluição de etanol/acetato de etilo desde 5% até 10% deu 0.29 g (27%) de uma espuma castanha. Este resíduo foi recristalizado com acetato de etilo para dar 0.095 g (27%) do produto do título em dois afloramentos: p.f. 143-144°C. Análise calculada para C23H25N3O2: C, 73.58; H, 6.71; N, 11.19. Observada: C, 73.46; H, 6.71; N, II. 05. 42
Exemplo 21 7-í(2-Benziloxicarbonilamino)-acetamidol-1-(4-metil-1-PÍperaziniQ-naftaleno Foi dissolvida N-benziloxicarbonilglicina (0.69 g, 3.32 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) e foi adicionado carbonil-diimidazole (0.54 g, 3.32 mmol). A solução foi agitada durante 2 horas; foi então adicionado 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.2 g, 0.83 mmol). A solução foi mantida em agitação durante a noite. A reacção foi extraída com carbonato de potássio aquoso saturado e solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada para dar cristais brancos. Recristalização com acetato de etilo deu 0.187 g (52%) do produto do título como cristais brancos: p.f. 187-188°C. Análise calculada para C25H28N4O3: C, 69.42; H, 6.52; N, 12.95. Observada: C, 69.21; H, 6.50; N, 12.79.
Exemplo 22 7-(Benzoilaminotiocarbonilamino)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno A uma mistura de tiocianato de amónio (0.376 g, 4.94 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado cloreto de benzoílo (0.57 ml, 4.94 mmol) gota-a-gota. A mistura (precipitado branco) foi posta em refluxo durante 45 minutos resultando numa solução heterogénea amarela. Uma solução de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (1.0 g, 4.14 mmol) em acetona (25 ml) foi adicionada gota-a-gota (10 ml de acetona de lavagem também foram adicionados). A mistura foi concentrada por uma cromatografia rápida em sílica gel (1x2.5 polegadas). O gradiente de eluição de acetato de etilo/hexano desde 50% até 100% deu uma frente não-ponderada. A eluição continuada com um gradiente de 10 a 40% de etanol/acetato de etilo deu 1.3 g (77%) do produto do título como uma espuma amarela a qual estava preparada para ser usada sem mais purificações. Verificou-se que o composto se decompôs lentamente à temperatura ambiente. Uma amostra foi recristalizada com acetato de etilo/cloreto de metileno para análise: p.f. 160-250°C. 1H RMN (DMSOd6, D20) δ 8.74 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70-7.51 (m, 5H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.79 (br s, 4H), 2.39 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C23H24N4OS: 404.1661. m/e Observado: 404.1633.
Exemplo 23 7-fAminotiocarbonilamino)-1 -(4-metil-1 -pjperazinih-naftaleno O produto do título do exemplo 22 (1.09 g, 2.7 mmol) foi suspenso em etanol (10 ml) e foi adicionada uma solução de 1.4 g de NaOH em água (14 ml). A mistura foi posta em refluxo durante 3 horas; depois removeu-se o etanol com uma corrente de nitrogénio. O resíduo aquoso foi extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada para deixar 0.39 g (48%) do produto do título. Uma amostra foi recristalizada com acetonitrilo para análise: p.f. 194-195°C. Análise calculada para Φ C16H2oN4 S.CH3CN.0.5H2O: C, 62.96; H, 6.67; N, 19.32. Observada: C, 62.86; H, 6.71; N, 19.69.
Exemplo 24 4-Benzil-2-M-(4-metil-1-piperazinil)-7-naftilamino1-tiazole Uma mistura do produto do título do exemplo 23 (0.225 g, 0.75 mmol) e 1-cloro-3-fenilacetona (0.188 g, 1.12 mmol) em isopropanol (6 ml) foi posta em refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada numa cromatografia rápida em sílica gel (1x3 polegadas). O gradiente de eluição de 50% a 100% de acetato de etilo/hexano deu uma frente não-ponderada. A eluição continuada com acetato de etilo deu 0.283 g de uma espuma amarela. Trituração com acetato de etilo deu 0.137 g (44%) do produto do título como cristais amarelos: p.f. 157-160°C. Análise calculada para C25H26N4S: C, 72.43; H, 6.32; N, 13.51. Observada: C, 72.55; H, 6.51; N, 13.72.
Exemplo 25 7-(3-Nitro-2-piridinilamino)-1-(4-metil-1-PÍperazinin-naftaleno 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.247 g, 1.02 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (0.325 g, 2.05 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0.062 g, 0.51 mmol) foram combinados em DMF seco (0.15 ml). A solução foi posta em refluxo durante 4 horas e em seguida adicionou-se mais 0.5 ml de DMF e a mistura ficou em 44 agitação à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados 2-cloro-3-nitropiridina (0.105 g, 0.69 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0.062 g, 0.51 mmol) e a mistura foi posta em refluxo durante mais 2 horas. O solvente foi removido por vácuo e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0.5N e solução salina; foi então seca com sulfato de cálcio e concentrada num óleo vermelho que passado por cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). O gradiente de eluição de 50% a 75% de acetato de etilo/hexano seguida por eluição com acetato de etilo a 100% deu um óleo de cor escura o qual cristalizou depois da adição de éter (2 ml) para se obter um rendimento de 0.19 g (51%) como um sólido vermelho escuro: p.f. 127.5-129°C. Análise calculada para C20H21N5O2: C, 66.10; H, 5.82; N, 19.27. Observada: C, 66.04; H, 5.81; N, 19.02.
Exemplo 26 7-(2.4-Dinitrofenilamino)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno Uma mistura de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.05 g, 0.207 mmol) e 2,4-dinitroclorobenzeno (0.75 g, 0.373 mmol) em DMF seco (2 ml) foi posta em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido por vácuo e 0 resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina; foi seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi recristalizado com éter para dar 0.045 g (54%) do composto do título: p.f. 153-154°C. Análise calculada para C21H21N5O4: C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19. Observada: C, 61.42; H, 5.10; N, 16.79.
Exemplo 27 7-(5-Nitro-2-piridilamino)-1 -(4-metil-1 -piperazinih-naftaleno Uma mistura de 7-amino-1-(4-meti!-1-piperazinil)-naftaleno (0.212 g, 0.88 mmol), 5-nitro-2-cloropiridina (0.314 g, 1.98 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0.085 g, 0.7 mmol) em DMF seco (2 ml) foi posta em refluxo durante 8 horas. O solvente foi removido por vácuo e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0.5N e solução salina; seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi passado por cromatografia rápida em sílica 45
gel (1x4 polegadas). O gradiente de eluição de 50% a 90% de acetato de etilo/hexano deu uma frente não ponderada. A eluição continuada com acetato de etilo deu 0.136 g de um óleo de cor laranja. A recristalização com isopropanol seguida por recristalização com nitrometano deu 0.005 g (1.4%) do produto do título como cristais laranjas: p.f. 121-125°C. Análise calculada para C20H21N5CVH2O: C, 62.98; H, 6.08; N, 18.36. Observada: C, 62.86; H, 5.84; N, 18.13.
Exemplo 28 7-(2-Nitrofenilamino)-1-(4-metil-1-PÍperaziniQ-naftaleno O produto do título foi obtido seguindo-se o procedimento do exemplo 27 através da reacção de 7-amino-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.225 g, 0.93 mmol), 2-fluoronitrobenzeno (0.255 g, 1.8 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0.167 g, 1.37 mmol) em DMF seco (5 ml) com um refluxo durante a noite. O produto foi isolado por cromatografia rápida em sílica gel e recristalização com acetato de etilo/éter para se obter um rendimento de 0.024 g (7%) do composto do título como cristais laranja: p.f. 87-94°C. 1H RMN δ 9.70 (br s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 1, 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2, 6.5, 8.5 Hz, 1H), 3.15 (br s, 4H), 2.70 (br s, 4H), 2.41 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C21H22N4O2: 362.1738. m/e Observado: 362.1736.
Exemplo 29 7-( 3-Amino-2-piridilaminoV1 -(4-metil-1 -pjperaziniO-naftaleno A uma suspensão de paládio a 10% em carbono (0.56 g) em etanol (30 ml) foi adicionado 0 produto do título do exemplo 25 (3.38 g, 9.3 mmol) que foi dissolvido numa mistura de etanol (20 ml), metanol (50 ml) e acetato de etilo (100 ml). A mistura foi hidrogenada a 50 psi durante 3 horas. Foram conseguidos um total de 36 psi de H2 (0 teórico é 35 psi). A mistura foi filtrada através de celite e a camada do filtro foi bem lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado para dar 3.4 g (100%) de cristais castanhos os quais eram um etanolato do produto 46 do título que estava em condições de ser utilizado para outras reacções sem purificação. Uma amostra foi recristalizada a partir de etanol para análise: p.f. 198-200°C. Análise calculada para C20H23N5: C, 72.04; H, 6.95; N, 21.00. Observada: C, 71.72; H, 6.87; N, 20.84.
Exemplo 30 7-(3-Benzamido-2-piridilamino)-1-(4-metil-1-piperaziniP-naftaleno O produto do título do exemplo 29 (0.2 g, 0.6 mmol) e trietilamina (0.15 ml, 1.1 mmol) foram dissolvidos em THF (8 ml) e a solução foi arrefecida a 0°C. Foi adicionado cloreto de benzoílo (0.09 ml, 0.78 mmol) e a mistura foi deixada em agitação durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com NaOH 1N e solução salina; foi então seca através de papel separador de fases e concentrada por cromatografia rápida em sílica gel (1x3.5 polegadas). A eluição com cloreto de metileno e depois com 3% de metanol/cloreto de metileno não foi produtiva. A continuação da eluição com 6% de metanol/cloreto de metileno deu primeiro 0.108 g de uma impureza e em segundo lugar deu 0.128 g de produto como uma espuma côr-de-bronze. A espuma foi purificada outra vez por recristalização com acetato de etilo obtendo-se um rendimento de 0.078 g (30%) do produto do título como cristais côr-de-bronze: p.f. 205-207°C. Análise calculada para C27H27N5O: C, 74.12; H, 6.22; N, 16.01. Observada: C, 73.59; H, 5.93; N, 15.54.
Exemplo 31 7-(3-Acetamido-2-piridilamino)-1-(4-metil-1-piperazinih-naftaleno O composto do título foi preparado seguindo-se 0 procedimento do exemplo 30 a partir do produto do exemplo 29 (0.25 g, 0.75 mmol), cloreto de acetilo (0.045 ml, 0.80 mmol) e trietilamina (0.11 ml, 0.803 mmol) em tetrahidrofurano (8 ml) com agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O produto foi isolado por cromatografia rápida e recristalização com cloreto de metileno obtendo-se um rendimento de 0.18 g (64%) do composto do título: p.f. 110-114°C (dec.). 1H RMN (DMSOde) δ 9.47 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 1.5, 5 47
Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.63 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C22H25N5O: 375.2054. m/e Observado: 375.2023.
Exemplo 32 1-(4-Metil-1-PÍperazinilV7-f1-PiridotriazoloVnaftaleno O produto do título do exemplo 29 (0.219 g, 0.657 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico a 5% (1.5 ml) e arrefecido a 0°C. Foi dissolvido nitrito de sódio (0.048 g, 0.69 mmol) em água (0.25 ml) e adicionado gota-a-gota com lavagem com água (2 x 0.25 ml). Deixou-se a mistura em agitação durante a noite. A reacção foi vertida sobre gelo e neutralizada com NaOH 1N. A mistura aquosa foi extraída 3 vezes com cloreto de metileno e a camada orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A fase orgânica foi seca através de papel separador de fases e concentrada numa espuma castanha. A espuma foi recristalizada com metanol para se conseguir 0.124 g (55%) do produto do título como cristais côr-de-bronze: p.f. 162-164°C. 1H RMN δ 9.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.27 (br s, 4H), 2.80 (br s, 4H), 2.45 (s, 3H). Análise calculada para C20H20N6: C, 69.75; H, 5.85; N, 24.40. Observada: C, 69.69; H, 5.72; N, 24.15.
Exemplo 33 7-(lmidazol-2-ono-f4.5-blPiridin-1-il')-1-(4-metil-1-piperazinin-naftaleno Uma mistura do produto do título do exemplo 29 (0.260 g, 0.78 mmol) e trietilamina (0.21 ml, 1.56 mmol) em cloreto de metileno (12 ml) foi arrefecida a 0°C e adicionou-se de uma só vez trifosgene (0.09 g, 0.07 mmol). A mistura tornou-se homogénea e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado mais trifosgene (0.02 g, 0.07 mmol) e a mistura ficou em agitação por mais 4 horas. Foi adicionado bicarbonato de sódio saturado e a reacção foi agitada durante 30 minutos para decompor trifosgene que não reagiu. As fases foram separadas e a 48 camada orgânica foi lavada com solução salina e seca através de papel separador de fases. A solução foi concentrada e passada por cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). O gradiente de eluição com 60% a 100% de cloreto de metileno/hexano, não foi produtivo. Eluição continuada com um gradiente de 2 a 4% de metanol/cloreto de metileno deu 0.032 g de um óleo que foi rejeitado. Eluição posterior com um gradiente de 4 a 7% de metanol/cloreto de metileno deu 0.23 g de um produto sólido cristalino. O sólido foi triturado com cloreto de metileno e filtrado para alcançar 0.079 g (28%) do produto do título como um pó branco: p.f. 260-262°C (dec.). 1H RMN (DMSOd6) δ 11.44 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.5, 5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.10 (br s, 4H), 2.58 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C21H21N5O: 359.1742. m/e Observado: 359.1705. Análise calculada para C21H21N5O H20: C, 68.46; H, 6.02; N, 19.01. Observada: C, 68.38; H, 5.47; N, 18.66.
Exemplo 34 1-(4-Metil-1-piperazini0-7-(3-(3.3-dimetilformamidinoV2-piridilamino)- naftaleno A uma solução do produto do título do exemplo 29 (0.453 g, 1.36 mmol) em dimetilformamida seca (5 ml) foi adicionado dimetilformamida dimetilacetal (5 ml, 35.4 mmol). A solução resultante foi posta em refluxo durante 4 horas e deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi passado por uma cromatografia rápida em sílica gel (1x7 polegadas). O gradiente de eluição de 50 a 100% de acetato de etilo/hexano, depois um gradiente de 1 a 6% de etanol/acetato de etilo deu 0.352 g (67%) do produto do título como uma espuma amarela a qual estava preparada para outras reacções. Uma amostra que foi recristalizada com éter deu o produto do título cristalino amarelo brilhante para análise: p.f. 108-111°C. 1H RMN δ 9.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m sim., 2H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m sim., 2H), 6.69 (dd, J = 5, 7.5 Hz, 1H), 3.24 (br s, 4H), 3.13 (br s, 6H), 2.80 (br s, 4H), 2.46 (s, 3H). Análise calculada para C23H28N6: C, 49 71.10; Η, 7.26; Ν, 21.63. Observada: C, 71.16; Η, 7.17; Ν, 21.59.
Exemplo 35
7-(lmidazolf4.5-btoiridin-1-ih-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno Ο produto do título do exemplo 34 (0.25 g, 0.64 mmol) foi suspendido em tolueno e foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido para-toluenossulfónico (um par de cristais). A mistura foi posta em refluxo durante 4 horas, arrefecida e concentrada. O resíduo foi recuperado com cloreto de metileno e lavado com bicarbonato de sódio saturado e solução salina; este foi então seco com sulfato de cálcio e concentrado a um óleo amarelo (0.165 g). O óleo foi mais purificado por recristalização com éter para se conseguir 0.057 g (26%) do produto do título como cristais amarelos: p.f. 107-112°C. 1H RMN δ 8.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.24 (br s, 4H), 2.75 (br s, 4H), 2.43 (s, 3H). Análise calculada para C2iH2iN5»H20: C, 71.57; H, 6.29; N, 19.87. Observada: C, 71.32; H, 6.32; N, 19.44.
Exemplo 36
7-nmidazolf4.5-b1piridin-1-ilV1-(4-metil-1-PÍperazinin-naftaleno O produto do título do exemplo 29 (0.217 g, 0.65 mmol) foi dissolvido em ácido acético (3 ml) e foi adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (0.138 ml, 0.68 mmol). A mistura esteve em agitação a 55°C durante 5 horas. A reacção foi arrefecida e adicionou-se etoximetilenomalonato de dietilo (0.04 ml, 0.2 mmol). A reacção foi mantida em aquecimento a 100°C durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi recuperado com clorofórmio e neutralizado com bicarbonato de sódio saturado arrefecido em gelo e lavado com solução salina. A camada orgânica foi seca com sulfato de cálcio, concentrada e passada por cromatografia rápida em sílica gel (1x2.5 polegadas). A eluição com cloreto de metileno e depois com 2% de metanol/0.05% de hidróxido de amónio/cloreto de metileno deu uma frente não ponderada. A continuação da eluição com 4% de 50 metanol/0.05% de hidróxido de amónio/cloreto de metileno deu um óleo côr-de-bronze o qual cristalizou depois de raspado. Os cristais foram recolhidos, lavados com éter, e secos para se obter 0.066 g (30%) do composto do título: p.f. 107-112°C. 1H RMN δ 8.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.24 (br s, 4H), 2.75 (br s, 4H), 2.43 (s, 3H).
Exemplo 37 7-(Benzimidazol-1 -il)-1 -(4-metil-1 -piperazinih-naftaleno A uma suspensão de paládio a 10% sobre carbono (0.022 g) em etanol (5 ml) foi adicionado o produto do exemplo 28 (0.091 g, 0.25 mmol em 25 ml de dioxano). Foi adicionado metanol (5 ml) e a mistura foi hidrogenada a 50 psi durante 6 horas. A reacção foi filtrada através de celite e concentrada para se conseguir um resíduo que pode ser usado sem mais purificações. O resíduo acima foi dissolvido em ácido acético (1.5 ml) e foi adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (0.058 ml, 0.29 mmol). A mistura esteve em agitação a 95°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C e neutralizada com NaOH 1 N. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca através papel separador de fases, e concentrada por cromatografia rápida em sílica gel (1x2 polegadas). O gradiente de eluição com 50 a 100% de acetato de etilo/hexano não foi produtivo. A continuação da eluição com 1 a 2% de etanol/acetato de etilo deu uma frente não ponderada. Eluição posterior com um gradiente de 4 a 15% de etanol/acetato de etilo deu 0.083 g de um óleo castanho. O óleo foi recristalizado com éter para se obter um rendimento de 0.039 g (47%) do composto do título como cristais côr-de-bronze: p.f. 148-150°C. 1H RMN δ 8.35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (m sim., 1H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (m sim., 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.19 (br s, 4H), 2.70 (br s, 4H), 2.40 (s, 3H). HRMS m/e calculado para C22H22N4: 342.1840. m/e Observado: 342.1863. 51
Vi.
Exemplo 38
Sulfonato de p-tolueno 7-(3-Hidroxi-3-metil-1-butinil)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno
Combinaram-se 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno 0.285 g, 0.761 mmol), 3-hidroxi-3-metilbutino (0.12 ml, 1.24 mmol), trietilamina (0.52 ml, 3.73 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.03 g, 0.04 mmol) em dimetilformamida seca (3 ml) e aqueceu-se de 70 a 80°C. Após 40 min a reacção foi arrefecida e vertida para 30 ml de cloreto de lítio aquoso 1 N e extraída com éter φ (3x15 ml). A camada de éter combinada foi lavada com água e solução salina; e então seca com sulfato de magnésio e concentrada num óleo laranja. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x6 polegadas). A eluição com um gradiente de acetato de etilo e hexano seguida por acetato de etilo a 100% deu 0.15 g de produto oleoso laranja (65%). O óleo foi dissolvido em éter (5 ml) e foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (0.093 g, 0.489 mmol em éter). Formou-se um sólido laranja que foi recolhido, bem lavado com éter e acetato de etilo. A recristalização com etanol/éter deu 0.113 g (30%) do produto do título como um sólido laranja escuro: p.f. 194.5-195.5°C. 13C RMN (DMSO d6) δ 147.46, 145.70, 137.86, 133.54, 128.99, 128.66, 128.17, 127.75, 126.90, 125.59, 125.53, 124.23, 120.07, 116.59, 96.66, 81.06, 63.78, 53.02, 42.33, 31.70, 20.80.
Exemplo 39 (L) Tartarato de 7-(2-etilsulfonil)etenil-1-(4-metil-1-PÍperazinin-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 1 a partir de 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metil-1-1piperazinil)-naftaleno (0.25 g, 0.67 mmol), 2-etilsulfonil-1-cloroetano (0.11 g, 0.7 mmol), trietilamina (0.47 ml, 3.37 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.025 g, 0.036 mmol) em dimetilformamida (10 ml), a reacção foi levada a cabo em refluxo durante 4 horas seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). A eluição com 50 e 75% de acetato de etilo/hexano deu material de partida recuperado (0.07 g, 52
«c. 28%). Continuando-se a eluição com acetato de etilo e depois com 10% de metanol/acetato de etilo deu 0.06 g (26%) de produto; 1H RMN δ 8.31 (d, J = 1 Hz. 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 6H), 2.75 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H). O sal de (L) tartarato formou-se em metanol com 1 equivalente de ácido (L) tartárico. A concentração da solução metanólica e recristalização com acetato de etilo/éter produziu 0.035 g de produto do título sólido higroscópico amarelo claro: p.f. 110-120°C. Análise calculada para C19H24N202S»C4H606*2H20: C, 52.07; H, 6.46; O, 5.27. Observado: C, 51.70; H, 5.89; N, 5.11.
Exemplo 40 7-(4-ClorobenziloxiV1 -(4-metil-1 -piperazinil) -naftaleno 7-Hidroxi-a-tetralona (1.0 g, 6.17 mmol), brometo de 4-clorobenzilo (1.27 g, 6.18 mmol) e carbonato de potássio (1.7 g, 12.3 mmol) foram combinados em acetona (50 ml) e postos em refluxo durante 4.5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada num sólido amarelo. Este material foi recristalizado com éter para obter 1.28 g (72%) de 7-(4-clorobenziloxi)-a-tetralona como um sólido amarelo claro: p.f. 91-92°C. Análise calculada para Ci7H15CI02 : C, 71.20, H, 5.27. Observado: C, 71.22; H, 5.20. O produto da reacção acima (1.0 g, 3.49 mmol) foi combinado com N-metilpiperazina (1.25 ml, 11.27 mmol) em tetrahidrofurano seco (THF, 50 ml) e arrefecido a -78°C. Uma solução de tetracloreto de titânio (0.52 ml, 4.74 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) foi adicionada gota-a-gota ao longo de 3 minutos resultando numa solução verde leitosa. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2.5 horas; depois foi temperada com 50 ml de uma mistura de água e hidróxido de amónia 2/1. O THF foi removido com um caudal de nitrogénio. A fase aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (2x). Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para originar 1.22 g (95%) de 7-(4-clorobenziloxi)-1-(4-metil-1-piperazinil)-3,4-dihidronaftaleno como um sólido amarelo claro; p.f. 115-116.5°C. Análise calculada para C22H25CIN20: C, 71.63, H, 6.83, N, 7.59. Observado: C, 71.54; H, 53 6.56; Ν, 6.95. Ο produto da reacção acima (1.2 g) foi combinado com paládio a 10% em carbono (0.62 g, previamente seco) em tolueno seco (50 ml) e posto em refluxo. Após várias horas de refluxo, foram adicionados mais 0.5 g de catalisador e a reacção foi deixada em refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada por celite. O filtro foi bem lavado com acetato de etilo. A concentração produziu um óleo alaranjado que foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). Eluição com 50% de acetato de etilo/hexano produziu material de partida recuperado não ponderado. A eluição continuada como acima produziu 0.54 g de 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno. Eluição adicional com acetato de etilo originou o produto do título (0.06 g). O produto do título foi recristalizado do éter para obter 0.033 g (2.7%) de sólido amarelo claro: p.f. 111.5-112°C. Análise calculada para C22H23CIN2O: C, 72.02, H, 6.32, N, 7.64. Observado: C, 71.92; H, 6.27, N, 7.69.
Exemplo 41 7-(3-Metilaminosulfonilfenil)-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno 7-Trimetilestanil-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.25 g, 0.67mmol), 3-metilaluminosulfonil-1-bromobenzeno (0.18 g, 0.72 mmol), trietilamina (0.45 ml, 3.23 mmol), cloreto de lítio (0.088 g, 2.07 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.025 g, 0.036 mmol) foram combinados em DMF (12.5 ml) e aquecidos a 110°C durante 45 minutos. A reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi adicionado cloreto de lítio aquoso 1 N (20ml). A mistura foi extraída com éter (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de lítio 1 N e solução salina; depois foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num óleo alaranjado. Cromatografia rápida em sílica gel (1x6 polegadas) com um gradiente de acetato de etilo/hexano de 50 a 75% seguida de eluição continuada com acetato de etilo e finalmente 5% de metanol/acetato de etil deu 0.11 g (42%) do produto do título. A amostra foi recristalizada a partir de acetato de etilo para análise: p.f. 147.5-148°C. Análise calculada para C22H25N3O2S: C, 66.81, H, 6.31, N, 10.62. Observado: C, 66.32; H, 6.16, N, 10.41. 54
Exemplo 42 7-(3-Metilsulfonilaminofenil)-1 -(4-metil-1 -piperazinil) -naftaleno O produto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 41 a partir de 7-Trimetilestanil-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.25 g, 0.67 mmol), 3-metilaluminosulfonil-1-bromobenzeno (0.18 g, 0.72 mmol), trietilamina (0.45 ml, 3.23 mmol), cloreto de lítio (0.088 g, 2.07 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.025 g, 0.036 mmol) em DMF (12.5 ml) com um período de aquecimento de 1.5 horas. O produto foi obtido com 35% de rendimento. Foi obtida uma amostra por recristalização a partir de acetato de etilo para análise: p.f. 100-101°C. Análise calculada para C22H25N302S«1.5H20: C, 62.54, H, 6.68, N, 9.94. Observado: C, 62.70; H, 6.46, N, 9.89.
Exemplo 43 7-Benzoil-1 -(4-metil-1 -piperazinil) -naftaleno 7-Trimetilestanil-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.1 g, 0.27 mmol), cloreto de benzoílo (0.031 ml, 0.27 mmol), e cloreto de bis(acetonitrilo)paládio (0.007 g, 0.027 mmol) foram combinados em clorofórmio (5 ml) e aquecidos a 60-65°C durante 15 minutos. A reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foram adicionados cloreto de amónio aquoso saturado (10 ml) e clorofórmio (10 ml). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num óleo leitoso. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x6 polegadas), o produto eluindo-se com 5% de metanol/acetato de etilo como um óleo amarelo (0.07 g, 79%). O óleo foi cristalizado a partir de éter para obter um sólido amarelo brilhante: p.f. 124-124.5°C. Análise calculada para C22H22N20: C, 79.97, H, 6.71, N, 8.48. Observado: C, 79.74; H, 6.69, N, 8.46.
Exemplo 44 7-( -Hidroxibenzil)-1-(4-metil-1-piperazinil) -naftaleno O produto do título do exemplo 43 (0.121 g, 0.366 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL) e foi adicionado borohidreto de sódio (0.025 g, 0.66 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, depois foi concentrada a 55
pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo e água e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina; depois foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num óleo amarelo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica (1x4 polegadas). A eluição com 50% de acetato de etilo/hexano removeu um componente de movimentação rápida que não foi identificado. A eluição continuada com acetato de etilo originou 0.066 mg de produto do título como um óleo côr-de-bronze claro que solidificou. Este sólido foi recristalizado a partir de clorofórmio/éter para obter 0.033 mg (27%) do produto do título como um sólido côr-de-bronze: p.f. 162.5-163°C. Análise calculada para C22H24N2O*0.25H2O: C, 78.42, H, 7.33, N, 8.31. Observado: C, 78.52; H, 7.06, N, 8.31.
Exemplo 45 7-(Difenilhidroximeti0-1-(4-metil-1-PÍperazinih-naftaleno O produto do título do exemplo 43 (0.072 g, 0.218 mmol) foi dissolvido em THF seco (10 ml) e arrefecido até 0°C. Foi adicionado brometo de fenilo e magnésio (3 M em éter, 0.08 ml, 0.24 mmol) gota-a-gota. A mistura tornou-se esverdeada e depois regressou a uma coloração amarela. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois posta em refluxo durante 45 minutos. Foi adicionado mais brometo de fenilo e magnésio (0.1 ml, 0.26 mmol) e a mistura foi posta novamente em refluxo por mais 1 hora. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num óleo amarelo claro. O produto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x6 polegadas). A eluição com 50% de acetato de etilo/hexano seguida por acetato de etilo originou 0.082 g (92%) de produto do título. Uma amostra foi recristalizada a partir de clorofórmio/éter para análise: p.f. 217.5-218.5°C. Análise calculada para C28H28N2O*0.5H2O: C, 80.54, H, 7.00, N, 6.71. Observado: C, 80.47; H, 6.63, N, 6.78. 56
Exemplo 46 7-(p-BifeniD-1-(4-metil-1-piperazinih-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 41 a partir de 7-trimetilestanil-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.25 g, 0.67mmol), 4-bromobifenilo (0.17 g, 0.73 mmol), trietilamina (0.45 mL, 3.23 mmol), cloreto de lítio (0.088 g, 2.07 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.025 g, 0.036 mmol) em DMF (12.5 mL) com um período de aquecimento de 1 hora a 100-115°C. O produto foi obtido com um rendimento de 0.14 g (56%). Foi obtida uma amostra por recristalização a partir de éter/hexano para análise: p.f. 138.5-139.5°C. Análise calculada para C27H26N2: C, 85.67, H, 6.92, N, 7.40. Observado: C, 85.12; H, 6.97, N, 7.44.
Exemplo 47 7-(3-MetoxicarbonilfenilV1-(4-metil-1-piperazinilVnaftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 41 a partir de 7-trimetilestanil-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.25 g, 0.67 mmol), 3-metoxicarbonil-1-bromobenzeno (0.16 g, 0.74 mmol), trietilamina (0.45 mL, 3.23 mmol), cloreto de lítio (0.088 g, 2.07 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.025 g, 0.036 mmol) em DMF (12.5 ml) com um período de aquecimento de 1.5 horas a 120-130°C. O produto obtido teve 0.15 g (63%) de rendimento como um óleo que foi convertido num sal hidrocloreto com gás HCI em éter. O sólido foi recolhido sob atmosfera de nitrogénio e recristalizado a partir de clorofórmio/éter para análise: p.f. 201-203°C. 13C RMN δ 167.05, 147.37, 141.78, 137.80, 134.08, 131.87, 130.89, 129.57, 129.07, 128.63, 128.47, 126.28, 125.76, 125.02, 120.59, 116.85, 54.30, 52.33, 49.75, 43.70.
Exemolo 48 7-(3-FluorofeniD-1-(4-metil-1-pioerazinin-naftaleno O produto do título foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 41 a partir de 7-trimetilestanil-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.25 g, 0.67 mmol), 3-fluoro-1-bromobenzeno (0.13 g, 0.74 mmol), trietilamina (0.45 ml, 3.23 mmol), cloreto de lítio (0.088 g, 2.07 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio i 57
(0.025 g, 0.036 mmol) em DMF (12.5 ml_) com um período de aquecimento de 2 horas a 120-130°C. O produto obtido teve 0.13 g (59%) de rendimento. Foi obtida uma amostra por recristalização a partir de éter/hexano para análise: p.f. 116-116.5°C. Análise calculada para C22H21FN2: C, 79.49, H, 6.37, N, 8.43. Observado: C, 79.07; H, 6.46, N, 8.66.
Exemplo 49 7-(BenziloxiV1 -(4-metil-1 -piperazinin-naftaleno 7-Hidroxi-a-tetralona (1.0 g, 6.17 mmol), brometo de benzilo (0.80 ml, 6.73 mmol) e carbonato de potássio (1.7 g, 12.3 mmol) foram combinados em acetona (50 ml) e postos em refluxo durante 22 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo e hidróxido de sódio 1N. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina; foi então seca com sulfato de magnésio e concentrada num sólido amarelo pálido. O material foi recristalizado com éter/hexano para obter 0.80 g (51%) de 7-benziloxi-α-tetralona como um sólido cremoso: p.f.: 84-84.5°C. Análise calculada para Ci7Hi602: C, 80.93, H, 6.39. Observado: C, 80.39; H, 6.11. O produto da reacção acima (0.75 g, 2.97 mmol) foi combinado com N-metilpiperazina (1.06 ml, 9.56 mmol) em tetrahidrofurano seco (THF, 50 ml) e arrefecido a -78°C. uma solução de tetracloreto de titânio (0.44 ml, 4.01 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) foi adicionada gota-a-gota ao longo de 3 minutos resultando numa solução verde leitosa. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite; depois foi temperada com 50 ml de uma mistura de água e hidróxido de amónia 2/1. O THF foi removido com um caudal de nitrogénio. A fase aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (2x). Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para originar 0.93 g (94%) de 7-benziloxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-3,4-dihidronaftaleno como um óleo alaranjado que foi adequado para ser usado sem purificação adicional. 1H RMN δ 7.48-7.28 (m, 5H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 4.7 Hz), 5.10 (s, 2H), 2.84 (br s, 4H), 2.64-2.50 (t, J = 7.5 Hz sobrepondo-se a br s centrado em δ 2.54, 6H total), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.17 58
(m, 2H). O produto da reacção acima (0.93 g, 2.78 mmol) foi combinado com paládio 10% a em carbono (0.65 g, previamente seco) em tolueno seco (30 ml) e posto em refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtro foi bem lavado com acetato de etilo. A concentração produziu um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). A eluição com 50% de acetato de etilo/hexano produziu material de partida recuperado não ponderado. A eluição continuada com 75% de acetato de etilo/hexano originou 0.18 g de 7-benziloxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno como um óleo incolor. A recristalização com éter produziu 0.09 g (9.8%) do produto do título como um sólido branco: p.f.: 81.5-82.5°C. Análise calculada para C22H24N2O: C, 79.48, H, 7.28, N, 8.43. Observado: C, 79.29; H, 7.41, N, 8.30. Eluição adicional com acetato de etilo produziu 0.47 g de 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno.
Exemolo 50 7-(3.4-DiclorobenziloxD-1-(4-metil-1-Piperazinil)-naftaleno 7-Hidroxi-a-tetralona (1.0 g, 6.17 mmol), brometo de 3,4-diclorobenzilo (1.48 g, 6.18 mmol) e carbonato de potássio (1.7 g, 12.3 mmol) foram combinados em acetona (50 ml) e postos em refluxo durante 21.5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo e hidróxido de sódio 1N. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina; foi então seca com sulfato de magnésio e concentrada num sólido amarelo pálido. Este material foi recristalizado com éter para obter um rendimento de 1.04 g (53%) de 7-(3,4-diclorobenziloxi)-a-tetralona como um sólido branco macio: p.f 122.5-123°C. Análise calculada para C17H14Cl202: C, 63.57, H, 4.39. Observado: C, 63.36; H, 4.21. O produto da reacção acima (0.90 g, 2.8 mmol) foi combinado com N-metilpiperazina (1.0 ml, 9.01 mmol) em tetrahidrofurano seco (THF, 50 ml) e arrefecido a -78°C. Foi adicionada gota-a-gota uma solução de tetracloreto de 59
titânio (0.42 ml, 3.83 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) ao longo de 3 minutos resultando numa solução verde leitosa. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite; depois foi temperada com 50 ml de uma mistura de água e hidróxido de amónia 2/1. O THF foi removido com uma corrente de nitrogénio. A fase aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (2x). Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para originar 1.08 g (96%) de 7-(3,4-diclorobenziloxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-3,4-dihidronaftaleno como um óleo alaranjado que foi adequado para ser usado sem mais purificações. 1H RMN δ 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.63-2.43 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H). O produto da reacção acima (1.08 g, 2.68 mmol) foi combinado com paládio a 10% em carbono (0.65 g, previamente seco) em tolueno seco (30 ml) e posto em refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada com celite. O filtro foi bem lavado com acetato de etilo. A concentração produziu um óleo castanho que foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). Eluição com 75% de acetato de etilo/hexano produziu uma frente não ponderada. A continuação da eluição com acetato de etilo originou 0.22 g de sólido amarelo claro. A recristalização com éter originou 0.148 g (14%) do produto do título como um sólido em agulha colorido: p.f. 113-114°C. Análise calculada para C22H22CI2N2O: C, 65.84, H, 5.53, N, 6.98. Observado: C, 66.18; H, 5.63, N, 7.02.
Exemplo 51 7-(4-Trifluorometilbenziloxi)-1-(4-metil-1-PÍperazinih-naftaleno Foi adicionado azodicarboxilato de dietilo em THF (1 ml) a uma mistura de 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.20 g, 0.83 mmol), trifenilfosfina (0.32 g, 1.22 mmol) e álcool de 4-trifluorometilbenzilo (0.17 ml, 1.26 mmol) em THF seco (4 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente; depois foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi particionado em acetato de etilo e hidróxido de sódio 1N. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina; depois foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre sílica gel para 60 purificação por cromatografia rápida (1x6 polegadas). A eluição com 75% de acetato de etilo/hexano produziu 0.24 (72%) do composto do título como um óleo aproximadamente incolor. O óleo foi tratado com HCI em éter para formar o sal hidrocloreto (0.23 g) que foi recristalizado a partir de clorofórmio/éter para produzir 0.14 g de um sólido branco destes: p.f. 205-206°C. Análise calculada para C23H23F3N2OHCUO.25H2O: C, 62.58, H, 5.59, N, 6.35. Observado: C, 62.59; H, 5.63, N, 6.40.
Exemplo 52 7-Benzoiloxi-1 -(4-metil-1 -piperaziniP-naftaleno
Uma mistura de 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.065 g, 0.268 mmol) e cloreto de benzoílo (0.035 ml, 0.302 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) e bicarbonato de sódio saturado (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Passadas várias horas; um segundo equivalente de cloreto de bezoílo foi adicionado com agitação continuada durante a noite. A reacção foi diluída com acetato de etilo e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódiolN, água e solução salina; depois foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num óleo que solidificou (0.065 g, 69%). Uma amostra recristalizada de éter/hexano como um sólido rosa claro foi submetida a análise: p.f. 82-82.5°C. Análise calculada para C22H22N2O2»0.25H2O: C, 75.30, H, 6.46, N, 7.98. Observado: C, 75.51; H, 6.29, N, 7.97.
Exemplo 53 7-(4-Clorobenzoiloxi)-1 -(4-metil-1 -piperaziniO-naftaleno O produto do título foi obtido seguindo-se o procedimento do exemplo 30 a partir de 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.065 g, 0.268 mmol), e cloreto de 4-clorobenzoílo (0.035 ml, 0.275 mmol), em cloreto de metileno (1 ml) e bicarbonato de sódio saturado (1 ml) com um segundo equivalente de cloreto de 4-clorobenzoílo sendo adicionado após várias horas de agitação à temperatura ambiente. O produto do título foi obtido com um rendimento de 0.058 g (57%) após recristalização a partir de éter/hexano: p.f. 110-111°C. Análise calculada para 61
C22H21CIN2: c, 69.38, Η, 5.56, N, 7.36. Observado: C, 69.31; H, 5.61, N, 7.35.
Exemplo 54 7-(3-Clorobenziloxh-1-(4-metil-1-PÍperazinil)-naftaleno
Uma mistura de brometo de 3-clorobenzilo (1.27 g, 6.18 mmol), 7-Hidroxi-a-tetralona (1.0 g, 6.17 mmol), e carbonato de potássio (1.7 g, 12.3 mmol) em acetona (30 ml) foi posta em refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo e hidróxido de sódio 1N. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina; seca com sulfato de magnésio e concentrada num sólido amarelo. A recristalização com éter/hexano deu 0.87 g (49%) de 7-(3-clorobenziloxi)-a-tetralona como um sólido cremoso colorido: p.f. 77-78°C. Análise calculada para Ci7H15CI02: C, 71.20, H, 5.27. Observado: C, 71.25, H, 5.09.
Uma solução de 7-(3-clorobenziloxi)-a-tetralona (0.8 g, 2.79 mmol) e 1-metilpiperazina (1.0 ml, 4.0 mmol) em THF seco (50 ml) foi arrefecida a -78°C e tratada com tetracloreto de titânio (0.42 ml, 3.83 mmol) em cloreto de metileno (2 ml). A reacção foi agitada durante 10 minutos a -78°C, e depois aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi temperada com 50 ml de amónia 5 N e extraída com acetato de etilo (2x). Esta camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada num óleo incolor (0.98 g, 95%). Esta enamina foi usada directamente no próximo passo.
Uma mistura da enamina (1.0 g, 2.71 mmol) e enxofre (1.1 g, 34.31 mmol) em decalina (10 ml) foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 170°C. A mistura foi agitada durante 20 minutos; foi então arrefecida e a decalina foi removida por uma destilação de via curta. O resíduo foi dissolvido em dissulfito de carbono passado por cromatografia rápida em sílica gel (1x6 polegadas). A eluição com dissulfito de carbono removeu o enxofre residual. A continuação da eluição com 50% de acetato de etilo/hexano e finalmente com acetato de etilo puro originou 0.09 g de um óleo castanho. O produto foi combinado com 0.03 g do produto da preparação precedente e tratado com carbono de descoloração em éter. A recristalização com hexano deu 0.026 g (2.6%) do produto do título como 62
um sólido amarelo claro: p.f. 67.5-68°C. Análise calculada para C22H23CIN2O: C, 72.02, H, 6.32, N, 7.64. Observado: C, 71.95, H, 6.32, N, 7.47.
Exemplo 55 7-T rifluorometilsulfoniloxi-1 -(4-metil-1 -piperaziniO-naftaleno
Foram dissolvidos 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (4.1 g, 16.9 mmol) e trietilamina (12.8 ml, 91.8 mmol) em cloreto de metileno (150 ml) e arrefecidos a -78°C. Foi adicionado triflico anidro (3.04 ml, 18.1 mmol) através de uma seringa e a reacção foi aquecida até â temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi outra vez arrefecida a -78°C e foi adicionado mais triflico anidro (1 ml) e trietilamina (2 ml), mas após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, não ocorreu mais reacção. Foi adicionado cloreto de amónio e a mistura foi concentrada. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca com sulfato de magnésio e concentrada num óleo castanho que foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (2x6 polegadas). A eluição com 75% de acetato de etilo/hexano deu 4.49 g (71%) do produto do título como um sólido castanho claro: p.f. 70-71 °C. Análise calculada para C16H17F3N2O3S: C, 51.33, H, 4.58, N, 7.48. Observado: C, 51.35, H, 4.46, N, 7.49.
Exemplo 56 7-Benzamido-1 -(4-metil-1 -piperaziniD-naftaleno 7-benzamido-1-(4-metil-1-piperazinil)-3,4-dihidronaftaleno (0.795 g, 2.29 mmol), um intermediário do Exemplo 1, diciclopentadieno destilado de fresco (70°C a 1 Torr, 0.909 g, 6.87 mmol) e paládio a 10% em carbono (0.2 g, previamente seco) foram combinados em xileno (25 ml) e postos em refluxo durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e adicionou-se mais paládio em carbono (0.3 g). A reacção esteve em refluxo vigoroso e o xileno foi destilado da reacção até o volume da reacção se ter reduzido a cerca de 10 ml. A reacção foi posta em refluxo durante a noite, arrefecida, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado com sílica gel e passado por cromatografia rápida em sílica gel. O gradiente de eluição com 50% a 100% de acetato de etilo/hexano deu uma frente contendo uma quantidade 63
não ponderada de 7-benzamido-a-tetralona. A continuação da eluição com 2% a 10% de metanol/acetato de etilo deu 0.49 g (62%) do produto do título: p.f. 172-173.5°C.
Alternativamente, foi usado [2,2,2]bicicloocteno no lugar de diciclopentadieno na reacção de desidrogenação descrita acima para produzir o produto do título com um rendimento de 66% após a recristalização com acetato de etilo/hexano.
Exemplo 57 7-Amino-1-(4-metil-1-piperidiniP-naftaleno A reacção seguinte foi realizada em duas reacções paralelas e os produtos em bruto foram combinados para serem trabalhados com purificação posterior. Uma solução agitada mecanicamente de 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (10.0 g, 24.9 mmol da Preparação 4) em tetrahidrofurano (200 ml) foi arrefecida a -95°C (hexano/nitrogénio líquido) e foi adicionado gota-a-gota butil-lítio (10.39 g, 24.9 mmol, 2.4 Μ). A solução laranja foi agitada durante 7 min, e então adicionou-se 1-metil-4-piperidona (2.82 g, 24.9 mmol), gota-a-gota durante 10 minutos com uma lavagem de 10 ml de tetrahidrofurano. A cor laranja esmoreceu enquanto a agitação continuou durante 20 minutos a -100°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi temperada com água. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e água (neste ponto as duas reacções foram combinadas). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca, e concentrada em sílica gel. Procedeu-se a cromatografia rápida (4x4 polegadas de silica gel) como se segue: cloreto de metileno (1 L) e 2% de metanol/cloreto de metileno (1.6 L), 7- dibenzilaminonaftaleno sólido branco não ponderado; 15% de metanol/cloreto de metileno (1 L), 25% de metanol/cloreto de metileno (1 L) e 30% de metanol/cloreto de metileno/0.2% de hidróxido de amónio (4 L) produto contaminado com água. Os eluentes combinados foram concentrados e redissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi seca e concentrada para se obtêr 15.09 g (69%) de 7-dibenzilamino-1-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-naftaleno como uma espuma côr-de-bronze claro. Uma amostra recristalizada a partir de acetato de etilo teve p.f. 173-174°C. Análise 64 calculada para C30H32N2O: C, 82.53, H, 7.39, N, 6.42. Observado: C, 82.42, H, 7.44, N, 6.38. O produto da reacção acima (15.0 g, 34.38 mmol), ácido p-toluenossulfónico (7.85 g, 41.26 mmol) e tolueno (500 ml) foram combinados e postos em refluxo durante 4 horas com remoção azeotrópica de água. A mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 48 horas, depois foi adicionado mais ácido p-toluenossulfónico (1.4 g) e a mistura foi posta em refluxo durante mais 5 horas. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e 0 resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N (2x) e solução salina, foi então seca com sulfato de cálcio e concentrada para se obter 7-dibenzilamino-1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-naftaleno como um óleo castanho que cristalizou quando em repouso (13.8 g, 96%). Este material estava adequado para ser utilizado na reacção seguinte. Uma amostra recristalizada com acetato de etilo tinha p.f. 124-126°C. A amostra analítica foi recristalizada com isopropanol. Análise calculada para C30H30N2O 5H20: C, 84.27, H, 7.31, N, 6.69. Observado: C, 83.85, H, 6.97, N, 6.39.
Uma mistura de 7-dibenzilamino-1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-naftaleno (2.85 g, 6.81 mmol) e hidróxido de paládio (20% em carbono, 2.06 g) em ácido acético glacial (60 ml) foi hidrogenada durante 22 horas (pressão inicial aproximadamente 50 psi). Foi adicionado mais hidróxido de paládio (1 g) e a hidrogenação continuou por mais 13 horas. A reacção foi filtrada através de celite. O filtrado foi neutralizado com hidróxido de sódio 4 N e extraído com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada em 1.3 g de um óleo castanho. A cristalização com isopropanol originou 0.544 g (33%) de 7-amino-1-(1-metil-4-piperidinil)-naftaleno como cristais castanhos claros. P.f. 169.5-171°C. Análise calculada para C16H20N2: C, 79.96, H, 8.39, N, 11.66. Observado: C, 80.14, H, 8.42, N, 11.52.
Exemplo 58 7-(3-nitro-2-piridilamino)-1 -(1 -metil-4-piperidiniri-naftaleno Uma mistura do produto do Exemplo 57 (0.338 g, 1.4 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (0.446 g, 2.81 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0.172 g, 1.4 mmol) em 65 dimetilformamida (6 ml) foi posta em refluxo durante 5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N e solução salina, foi então concentrada em sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x4 polegadas de sílica gel). Procedeu-se à eluição como se segue: 75% de cloreto de metileno/hexano (175 ml) nada; cloreto de metileno (250 ml); 2-cloro-3-nitropiridina em excesso não ponderada; 2% de metanol/cloreto de metileno (200 ml) nada, (550 ml) 0.373 de produto bruto contaminado com 4-dimetilamino-piridina. Este material foi triturado com éter e filtrado para originar 0.17 g do produto do título como cristais cor de laranja. 1H RMN δ 10.34 (br s, 1H), 8.59 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 4.5, 8.5 Hz, 1H), 3.27 (tt, J = 4, 11.5 Hz, 1H), 3.11 (d de acoplamento de intervalo longo, J = 11.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (dt, J = 2.5, 11.5 Hz, 2H), 2.09-1.89 (m, 4H).
Exemplo 59 7-(lmidazolf4.5-blpiridin-1 -ih-1 -(1 -metil-4-piperidinil)-naftaleno
Uma mistura do produto do Exemplo 58 (0.18 g, 0.5 mmol) e paládio a 10% em carbono (0.04 g) em etanol (35 ml) e acetato de etilo (15 ml) foi hidrogenada a 45 psi durante 4 horas. A mistura foi filtrada por celite e concentrada para dar 7-(3-amino-2-piridilamino)-1-(1-metil-4-piperidinil)-naftaleno que foi adequado para futura reacção; 1H RMN <5 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.5, 5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H com CHCI3 a partir de sobreposição de solvente do RMN), 7.07 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5, 7.5 Hz, 1H), 6.51 (brs, 1H), 3.49 (brs, 2H), 3.18 (tt, J = 4, 12 Hz, 1H), 3.03 (d de acoplamento de intervalo longo, J = 13.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (dt, J = 2.5, 11.5 Hz, 2H), 2.08-1.87 (m, 4H). HRMS m/e calculada para C21H24N4: 332.1996. m/e Observado: 332.2003. O produto da reacção acima e etoximetilenomalononitrilo (0.079 g, 0.646 mmol) foram combinados em ácido acético glacial (7 ml) e postos em refluxo 66 durante 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1N e solução salina, depois foi seca e concentrada. Este resíduo foi posto em cromatografia rápida em sílica gel (1x3.5 polegadas). A eluição do gradiente com desde 50% de acetato de etilo/hexano até acetato de etilo puro e depois com 2% a 5% de metanol/acetato de etilo não originou qualquer produto. A eluição continuada com 15% a 40% de metanol/acetato de etilo resultou num produto de espuma côr-de-bronze. O tratamento com carvão vegetal em cloreto de metileno, filtração e concentração produziram 0.155 g de produto. A recristalização a partir de acetato de etilo originou 0.04 g (23%) do composto do título como cristais quase brancos. P.f. 118-120°C. Análise calculada para C22H22N4: C, 77.16, H, 6.48, N, 16.36. Observado: C, 76.99, H, 6.45, N, 16.27.
Exemplo 60 7-(4-Clorobenzamido-1 -(1 -metil-4-piperidiniD-naftaleno O produto do Exemplo 57 (0.202 g, 0.845 mmol), trietilamina (0.124 ml, 0.93 mmol) e cloreto 4-clorobenzoílo (0.118 ml, 0.93 mmol) foram combinados com acetonitrilo (10 ml) a 0°C. A mistura foi deixada regressar à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi novamente arrefecida a 0°C e foi adicionado um segundo equivalente de cloreto de ácido e trietilamina. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e 0 resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca, concentrada em sílica gel e passada por cromatografia rápida (0.5 x 3.5 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: cloreto de metileno depois eluição por gradiente com 2% a 4% de metanol/cloreto de metileno não foram produtivas. A eluição continuada com 4% a 6% metanol/cloreto de metileno produziu 0.214 g de espuma branca. A recristalização a partir de clorofórmio/éter produziu 0.115 g do composto do título como cristais côr-de-bronze. P.f. 162-164°C. O composto foi convertido no seu sal de hidrocloreto com HCI em éter. Análise calculada para C23H23CIN2O HCI: C, 66.51, H, 5.82, N, 6.74. Observado: C, 66.12, H, 5.76, N, 6.41. 67
Exemplo 61 7-Amino-1 -(1 -metil-3-PÍperidinil)-naftaleno
Uma solução de 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (9.75 g, 24.3 mmol produto da Preparação 4) em tetrahidrofurano (270 ml) foi arrefecido -78°C e foi adicionado butil-lítio (9.72 ml, 24.4 mmol, 2.4 M) gota-a-gota. A solução alaranjada foi agitada durante 20 minutos, depois foi adicionado 1-t-butoxicarbonil-3-piperidona (4.84 g, 24.3 mmol dissolvidos em 5ml de tetrahidrofurano) gota-a-gota com uma lavagam de 5ml de tetrahidrofurano. A reacção foi agitada durante 30 minutos a -78°C, depois foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e água. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de cálcio e concentrada sobre sílica gel. Seguiu-se cromatografia rápida (3x3 polegadas de sílica gel) do seguinte modo: 5% de acetato de etilo/hexano (1.4 I) e 10% de acetato de etilo/hexano (1 I), 7-dibenzilaminonaftaleno sólido branco não ponderado; 25% de acetato de etilo/hexano (1.5 I) 6.46 g (51%) de 7-dibenzilamino-1-(1-t-butoxicarbonil-3-hidroxi-3-piperidínil)-naftaleno que foi adequado para utilização sem purificação posterior. Uma amostra recristalizada com acetato de etilo/hexano teve 145-147°C. O produto da reacção acima (1.0 g, 1.9 mmol) e benzeno seco (20 ml) foram arrefecidos a 0°C e adicionou-se sal de Burgess (0.958 g, 4.02 mmol). A mistura foi aquecida a 55°C durante 2 horas, depois deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água e após uma agitação adicional durante 15 minutos, as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução salina e as águas de lavagem combinadas foram extraídas outra vez com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de cálcio, concentrada em sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x3 polegadas). A eluição com 2% a 4% de acetato de etilo/hexano originou 0.68 g (70%) de uma mistura dos dois produtos de desidratação possíveis (7-dibenzilamino-1-(1-t-butoxicarbonil-1,4,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftaleno e 7-dibenzilamino-1-(1-t-butoxícarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftaleno). Os produtos podem ser separados por cromatografia cuidada, mas foram transportados como uma mistura nesta sequência. 68
Uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0.172 g, 4.52 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi arrefecida a 0°C e o produto da reacção acima (0.568 g, 1.13 mmol em 5 ml de tetrahidrofurano) foi adicionado com uma lavagem com tetrahidrofurano (2x2.5 ml). A mistura foi posta em refluxo durante 4 horas, arrefecida a 0°C e temperada com sulfato de sódio decahidratado. A reacção foi filtrada e o bolo do filtro foi bem lavado com cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com água e solução salina, seca e concentrada para originar 0.455 g de uma mistura de 2:1 de produtos olefínicos (7-dibenzilamino-1-(1-metil- I, 4,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftaleno e 7-dibenzilamino-1 -(1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftaleno) como considerado pela integração dos sinais metilo no espectro de RMN (2.52 ppm - major e 2.27 ppm - minoή. Este material prosseguiu sem mais purificações ou caracterizações. O produto da mistura da reacção acima (4.0 g, 9.56 mmol) com hidróxido de paládio (20% em carbono, 3.75 g) em ácido acético glacial (141 ml) e etanol (141 ml) foi hidrogenado durante 4 horas (pressão inicial aproximadamente 50 psi). Foi adicionado mais hidróxido de paládio (0.8 g) e a hidrogenação continuou por mais 5 horas. A reacção foi filtrada através de celite. O filtrado foi neutralizado com hidróxido de sódio 4 N e extraído com cloreto de metileno. Esta fase orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada em sílica gel e passada por cromatografia rápida (2x3 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: 75% de acetato de etilo/hexano (400 ml), acetato de etilo (400 ml) e 2% de metanol/acetato de etilo (400 I), nada; 2% de trietilamina/5% de metanol/acetato de etilo (400 ml), 0.45 g de uma espuma castanha não identificada; 2% de trietilamina /6% de metanol/acetato de etilo (500 ml) e 3% de trietilamina/8% de metanol/acetato de etilo (500 ml), 1.35 (54%) do produto do título como uma espuma castanha. Purificação adicional por tratamento com carvão activado seguido por trituração em éter deu 0.362 g do composto do título como cristais rosa que teve 117-120°C. HRMS m/e calculada para C16H20N2: 240.1622. m/e Observado: 240.1623. Análise calculada para C16H20N2: C, 79.96, H, 8.39, N, II. 66. Observado: C, 80.02, H, 8.22, N, 11.10. 69
Exemplo 62 7-(3-Nitro-2-PÍridilamino)-1-(1-metil-3-piperidiniO-naftaleno
Uma mistura de 7-amino-1-(1-metil-3-piperidinil)-naftaleno (0.252 g, 1.05 mmol do Exemplo 61), 2-cloro-3-nitropiridina (0.333 g, 2.1 mmol) e colidina (0.139 ml, 1.05 mmol) em dimetilformamida (10 ml) foi posta em refluxo durante a noite. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0.5 N e solução salina, seca, concentrada sobre sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x3 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 50% de acetato de etilo/hexano (500 ml) frente não ponderada; 75% de acetato de etilo/hexano (400 ml) e acetato de etilo (100ml), 0.151 g (51%) de produto como um óleo vermelho. Uma amostra cristalizada com éter originou o composto do título como cristais vermelhos. P.f. 107-108°C. Análise calculada para C21H22N4O2: C, 69.59, H, 6.12, N, 15.46 Observado: C, 69.30, H, 5.91, N, 14.92.
Exemolo 63 7-(lmidazolf4.5-btoiridin-1-ilM-n-metil-3-PÍperidinilVnaftaleno
Uma mistura do 7-(3-Nitro-2-piridilamino)-1-(1-metil-3-piperidinil)-naftaleno (0.12 g, 0.33 mmol do Exemplo 62) e paládio a 10% em carbono (0.03 g) em etanol (10 ml) e metanol (20 ml) foi hidrogenado a 50 psi durante 4 horas. A reacção foi filtrada através de celite e concentrada até um produto de óleo castanho (7-(3-amino-2-piridilamino)-1-(1-metil-3-piperidinil)-naftaleno) que foi adequado para utilização sem purificação adicional. 1H RMN <57.89-7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2, 9 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo solvente do RMN), 7.02 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 5, 7.5. Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 3.54 (tde acoplamento de intervalo longo, J = 11.5 Hz, 1H), 3.18 (dd de acoplamento de intervalo longo, J = 1.5, 11 Hz, 1H), 2.99 (d de acoplamento de intervalo longo, J = 10.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.94-1.81(m sim, 2H), 1.69-1.51 (m, 1H). HRMS m/e calculada para C21H24N4: 332.2000. m/e Observado: 332.2002.
Uma mistura do 7-(3-amino-2-piridilamino)-1-(1-metil-3-piperidinil)-naftaleno (0.104 g, 0.313 mmol) e etoximetilenomalononitrilo (0.056 g, 0.459 mmol) em ácido 70
acético glacial (5 ml) foi posta em refluxo durante 6 horas. A reacção foi arrefecida, neutralizada com hidróxido de sódio 4N e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de cálcio, concentrada com sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x2 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 50% de acetato de etilo/hexano (20Ó ml), 75% de acetato de etilo/hexano (200 ml), acetato de etilo (200ml) e 1% de metanol/1% de trietilamina/acetato de etilo (300 ml), nada; 3% de metanol/3% de trietilamina/acetato de etilo (300 ml), 0.075 g (70%) de 7-(imidazol[4,5-b]piridin-1-il)-1-(1-metil-3-piperidinil)-naftaleno como um óleo verde claro. O produto foi caracterizado pelo seu sal HCI que cristalizou com isopropanol. P.f. > 250°C. 1H RMN (D20) δ 9.30 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 3H), 3.77 (t de acoplamento de intervalo longo, J = 11.5 Hz, 1H), 3.62 (br t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.07(m sim, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 2.04-1.78 (m sim, 2H). Análise calculada para C22H22N42HCI H2O: C, 60.97, H, 6.05, N, 12.93 Observado: C, 60.89, H, 6.00, N, 12.61.
Exemplo 64 7-Benzamido-1 -(1 -metil-3-piperidinil)-naftaleno
Uma mistura de 7-amino-1-(1-metil-3-piperidinil)-naftaleno (0.203 g, 0.845 mmol, produto do exemplo 61) e trietilamina (0.141 ml, 1.01 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi arrefecida até 0°C e foi adicionado cloreto de benzoílo (0.118 ml, 1.01 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi extraída com hidroxido de sódio 0.5 N e solução salina, seca, concentrada sobre sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x2 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 50% de acetato de etilo/hexano (225 ml), 75% de acetato de etilo/hexano (150ml), nada; 75% de acetato de etilo/hexano (400ml), e acetato de etilo (200ml), 0.198 g de espuma rosada. Este produto foi convertido num sal HCI em metanol, tratado com carvão activado e filtrado. O produto filtrado foi concentrado e triturado com 71
éter para dar 0.091 g (31%) do composto do título como um sólido amorfo com uma gama de fusão de 140-170°C. 1H RMN (DMSOd6) δ 10.59 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.94 (t distorcido, J = 10 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 2H), 3.78 (brt, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (br t, J = 11 Hz, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.83 (br s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H). HRMS m/e calculada para C23H24N2O: m/e 344.1883. m/e observado: 344.1886.
Exemplo 65 7-(4-Clorobenzamido)-1 -(4-metoxietil-1 -piperaziniD-naftaleno
Uma mistura de 7-(4-clorobenzamido)-1-(1-piperazinil)-naftaleno (0.15 g, 0.41 mmol, produto do exemplo 12), iodeto de sódio (0.064 g, 0.431 mmol), trietilamina (0.164 ml, 0.431 mmol) e 2-bromoetil-metil éter (0.040 ml, 0.431 mmol) em acetonitrilo (7 ml) foi posta em refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em cloreto de metileno e lavado com hidroxido de sódio 1N e solução salina, seco, concentrado sobre sílica gel e passdo por cromatografia rápida (1x2.5 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 50% de acetato de etilo/hexano (100 ml), 75% de acetato de etilo/hexano (100ml), nada; 75% de acetato de etilo/hexano (100ml) e acetato de etilo (150ml), 0.121 g (69%) de 7-(4-Clorobenzamido)-1-(4-metoxietil-1-piperazinil)-naftaleno como um óleo. Este óleo foi convertido no sal HCI a partir de uma solução de éter. Obteve-se um sal de hidrocloreto amorfo em pó branco do composto do título. P.f. 134-148°C. 1H RMN 8.54 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.84 (t acoplado de intervalo longo, J = 9 Hz, 3H), 7.66 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1, 7.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (br s, 4H), 2.83 (br s, 4H), 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H). Análise calculada para 024Η260ΙΝ3Ο2·2Η0Ι·1.5Η2θ: C, 55.02; H, 5.96; N, 8.02. Observado: C, 55.53; H, 6.31; N, 7.78. 72
Exemplo 66 7-(4-Clorobenzamido)-1 -(4-diopíI-1 -pjperaziniD-naftaleno Uma mistura de 7-(4-clorobenzamido)-1-(1-piperazinil)-naftaleno (0.20 g, 0.547 mmol, produto do exemplo 12), propionaldeído (0.041 ml, 0.563 mmol) e cianoborohidreto de sódio (0.103 g, 1.64 mmol), em metanol (12 ml) e ácido acético (1.2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca, concentrada sobre sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x3 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: acetato de etilo/hexano (50 ml) frente não ponderada, acetato de etilo (250 ml) 0.164 g de espuma amarela. A espuma foi triturada com pentano e 0.079 g (28%) do composto do título foi recolhido como um sólido branco. P.f. 130-132°C. Análise calculada para C24H26CIN3O: C, 70.66; H, 6.42; N, 10.30. Observado: C, 70.91; H, 6.66; N, 10.50.
Exemplo 67 7-(4-ClorobenzamidoV1 -(4-etil-1 -piperaziniD-naftaleno Uma solução de 7-(4-clorobenzamido)-1-(1-piperazinil)-naftaleno (0.197 g, 5.39 mmol, produto do exemplo 12), em tetrahidrofurano (14 ml) foi arrefecida até -78°C e foi adicionado butil-lítio (0.454 ml, 1.13 mmol, 2.5 M) em três partes. A solução amarela foi agitada durante 5 minutos, depois foi adicionado iodeto de etilo (0.045 ml, 0.566 mmol) e a reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e solução salina, seco, concentrado sobre sílica gel e passado por cromatografia rápida (1x2.5 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 75% de acetato de etilo/hexano (150 ml), nada; 90% de acetato de etilo/hexano (200ml) e acetato de etilo (200ml), 0.135 g de espuma amarela clara. Esta espuma foi triturada com pentano e 0.112 g (52%) do composto do título foi recolhido como um pó branco. P.f. 173-174.5°C. Análise calculada para C23H24CIN3O: C, 70.13; H, 6.14; N, 10.67. Observado: C, 70.21; H, 6.32; N, 10.79. 73
Exemplo 68 7-Amino-1 -(1 -metil-3-pirrolidinil)-naftaleno
Uma solução de 8-bromo-2-(dibenzilamido)-naflaleno (2.035 g, 5.07 mmol, preparação 4), em tetrahidrofurano (50 ml) foi arrefecida até -78°C e foi adicionado butil-lítio (2.03 ml, 5.07 mmol, 2.5 M) gota-a-gota. A solução escura foi agitada durante 10 minutos, depois foi adicionado 1-butoxi-carbonil-3-pirrolidinona (0.939 g, 5.07 mmol em 4 ml de tetrahidrofurano) gota-a-gota com uma lavagem de 4 ml de tetrahidrofurano. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e o solvente foi removido. O resíduo foi recuperado em cloreto de metíleno e lavado φ com água, cloreto de amónio aquoso saturado, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de cálcio, concentrada sobre sílica gel e passada por cromatografia rápida (1.5x3 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 5% de acetato de etilo/hexano (700 ml), frentenão ponderada; 10% de acetato de etilo/hexano (200ml), nada; 25% de acetato de etilo/hexano (300 ml), 0.94 g de 7-dibenzilamino-1-(1-t-butoxicarbonil-3-hidroxi-3-pirrolidinil)-naftaleno como um óleo amarelo próprio para uso sem purificação adicional. Uma amostra cristalizada com acetato de etilo teve p.f. 114-117°C. 1H RMN δ 7.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 8H), 7.32-7.22 (m, 3H parcialmente obscurecido pelo solvente do RMN), 7.21-7.06 (m, 2H), 4.81 (t, J = 21 Hz, 4H), 3.99 (m sim, 1H), 3.75 (m, φ 1H), 3.58-3.35 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.90(s, 1H), 1.49 (s,9H).
Uma solução de 7-dibenzilamino-1-(1-t-butoxicarbonil-3-hidroxi-3-pirrolidinil)-naftaleno (1.0 g, 1.97 mmol) em benzeno (20 ml) foi arrefecida em gelo húmido (precipitado) e foi adicionado sal Burgess (0.89 g, 3.74 mol) de uma só vez. A mistura foi aquecida a 55°C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida e extraída com água e solução salina. A fase aquosa combinada foi extraída de volta com acetato de etilo e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de cálcio. A camada orgânica foi concentrada sobre sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x2.5 polegadas). A eluição com 5% de acetato de etilo/hexano (1300 ml) deu 0.764 g (79%) de um sólido castanho que foi uma mistura de dois produtos de desidratação que foram usados directamente na reacção seguinte. 74
Uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (1.78 g, 46.92 mmol) em tetrahidrofurano (220 ml) foi arrefecida a 0°C e o produto da reacção acima (5.75 g, 11.73 mmol) foi adicionado em tetrahidrofurano (10 ml com lavagens de 2x 10 ml). A mistura foi posta em refluxo durante 5 horas, arrefecida a 0°C e temperada cuidadosamente com de sulfato de sódio decahidratado. A reacção foi filtrada e o bolo de filtragem foi bem lavado com cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca, e concentrada para produzir 4.58 g de um óleo castanho que foi uma mistura 2:1 de produtos olefínicos como considerado pela integração do singuleto de metilo a 2.48 ppm (mayor) e 2.31 ppm (ητιΐηοή a partir da leitura do espectro de RMN. A mistura foi usada directamente no passo seguinte.
Uma mistura do produto da reacção acima (4.58 g) e hidróxido de paládio a 20% em carbono (4.7 g) em etanol (161 ml) e ácido acético. (161 ml) foi hidrogenada a cerca de 50 psi durante 5.5 horas. A reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com hidróxido de sódio 4N e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de cálcio, concentrada sobre sílica gel e passada por cromatografia rápida (2x3.25 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: acetato de etilo (200 ml), nada; 1% de trietilamina/1% de metanol/acetato de etilo (500ml), e 2% de trietilamina/2% de metanol/ acetato de etilo (500 ml), nada; 5% de trietilamina/5% de metanol/acetato de etilo (500ml), e 10% de trietilamina/10% de metanol/acetato de etilo (400 ml), 0.90 g do composto do título como um óleo castanho. 1H RMN δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H, parcialmente obscurecido por solvente do RMN), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.20-3.96 (m, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.45 (s, 3H). Este material é adequado para utilização sem purificação adicional.
Exemplo 69 7-Benzamido-1 -(1 -metil-3-Pirrolidinil)-naftaleno
Uma solução de 7-Amino-1-(1-metil-3-pirrolidinil)-naftaleno (0.139 g, 0.615 75 mmol, produto do Exemplo 68) e trietilamina (0.103 ml, 0.738 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi arrefecida até 0°C e foi adicionado cloreto de benzoílo (0.086 ml, 0.738 mmol). A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0.5N e solução salina, seca, concentrada sobre sílica gel e posta em cromatografia rápida (1x2 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 50% a 75% de acetato de etilo/hexano (375 ml), nada; acetato de etilo (200ml), nada; 2% de trietilamina/2% de metanol/acetato de etilo (200 ml), 0.14 g de óleo castanho que cristalizou parcialmente. A recristalização de acetato de etilo deu 0.058 g (28%) do composto do título como cristais brancos. P.f. 137-145°C. 1H RMN δ 8.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H) 7.95 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (m sim, 1H), 3.04 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H). Análise calculada para C22H22N2O: C, 79.97; H, 6.71; N, 8.48. Observado: C, 79.36; H, 6.72; N, 7.94.
Exemplo 70 7-Amino-1 -(1 -t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R1-ilmeti0-naftaleno
Uma solução de 8-bromo-2-(dibenzilamido)-naftaleno (5.0 g, 12.0 mmol, preparação 4), em tetrahidrofurano (300 ml) foi arrefecida até -78°C e foi adicionado butil-lítio (5.0 ml, 12.5 mmol, 2.5 M) gota-a-gota para produzir uma solução vermelho escura. Uma solução em tetrahidrofurano (40 ml) de 1-butoxicarbonil-R-prolinal (2.61 g, 13 mmol) foi adicionada gota-a-gota com uma lavagem de 10 ml de tetrahidrofurano. A reacção foi agitada por mais 10 minutos e depois foi adicionado dissulfureto de carbono (0.95 ml, 16 mmol, previamente seco sobre sulfato de cálcio). A reacção mudou de cor de verde para castanho e finalmente laranja. Após agitação durante 30 minutos a -78°C, foi adicionado iodeto de metilo (0.82 ml, 13 mmol) e a reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Foram adicionados cloreto de amónio aquoso e éter e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sobre sílica gel e
passada por cromatografia rápida (2x6 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 2% de éter/hexano (1 L) impurezas não ponderadas; 5% de éter/hexano (1000 ml), 10% de éter/hexano (1000 ml) e 20% de éter/hexano (1000 ml), 5.74 g (78%) do xantato intermediário como uma mistura de diastereoisómeros os quais foram usados directamente no passo seguinte.
Uma solução de xantato da reacção acima (5.74g, 9.37 mmol) em tolueno (300 ml) foi aquecida até refluxo e foram adicionados AIBN (0.26 g) (AIBN = azo(bis)isobutironitrilo) e hidreto de tributilestanho (11.7 ml, 43.5 mmol) em três porções, a primeira no início do refluxo e depois após 1 e 2 horas de refluxo. A reacção esteve em refluxo por mais 1.5 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente e deixada em agitação durante a noite. A reacção foi concentrada em sílica gel e passada através de cromatografia rápida (2x8 polegadas). Procedeu-se à eluição como se segue: hexano (1000 ml), impurezas de estanho não ponderadas; 2% de éter/hexano (2 L) e 3% de éter/hexano (2 L), impurezas não ponderadas; 5% de éter/hexano (3 L), 3.07 g (65%) de 7-dibenzilamino-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno como uma espuma dura verde-amarelada.
Uma mistura de 7-dibenzilamino-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno (0.68 g, 1.34 mmol) e hidróxido de paládio a 20% em carbono (0.25 g) em etanol (20 ml) e ácido acético (20 ml) foi hidrogenada a 50 psi durante 8 horas. Adicionou-se mais hidróxido de paládio a 20% em carbono (0.25 g) e prosseguiu-se a hidrogenação durante a noite. Adicionou-se o catalisador (0.3 g) uma terceira vez e a hidrogenação continuou durante mais 24 horas. A reacção foi filtrada através de celite e a camada foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado e o resíduo recuperado com éter. Esta fase orgânica foi extraída com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e solução salina, foi então seca e concentrada para originar 0.368 g (84%) do composto do título como uma espuma côr-de-bronze. Uma amostra recristalizada com éter/hexano como um sólido côr-de-bronze claro teve p.f. 157-158.5°C. Análise calculada para C20H26N2O2: C, 73.59; H, 8.03; N, 8.58. Observado: C, 73.47; H, 7.93; N, 8.37. O enantiómero S do composto do título do Exemplo 70 foi preparado usando o mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 70, excepto que se usou 1-t- 77
butoxicarbonil-(S)-prolinal em vez de 1-t-butoxicaarbonil-(R)-prolinal.
Exemplo 71 7-(4-Clorobenzamido)-1-(pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno
Uma solução de 7-amino-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno (0.10 g, 0.306 mmol, produto do Exemplo 70) e trietilamina (0.085 ml, 6.1 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi arrefecida a 0°C e adicionou-se cloreto de 4-clorobenzoílo (0.043 ml, 0.338 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Foi adicionado éter e a reacção foi extraída com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e solução salina. A fase orgânica foi concentrada com sílica gel e posta em cromatografia rápida (1x6 polegadas). Procedeu-se à eluição como se segue: 20% de éter/hexano frente não ponderada; 30% de éter/hexano (200 ml) 0.096 g (68%) de 7-(4-clorobenzamido)-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno como um pó branco. Uma amostra recristalizada com éter/hexano teve p.f. 136.5-137°C; [a]o = -75.4°, c = 0.195 (clorofórmio). Análise calculada para C27H29CIN2O3: C, 69.74; H, 6.29; N, 6.02. Observado: C, 69.75; H, 6.00; N, 6.00. A uma solução de 7-(4-clorobenzamido)-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno (0.09 g, 0.19 mmol) em éter (10 ml) foi adicionado éter saturado com cloreto de hidrogénio gasoso (27 ml) em porções ao longo de várias horas. A mistura foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi triturado com éter e foram recolhidos 0.063 g (80%) do composto do título como um sal sólido rosa claro, p.f. 230-231.5°C; [a]D = -46.8°, c = 0.280 (metanol). Análise calculada para C22H21CIN2O HCI O.5H2O: C, 64.39; H, 5.90; N, 6.83. Observado: C, 64.49; H, 5.38; N, 6.70. O enantiómero S do composto do título do Exemplo 71 foi preparado usando o mesmo procedimento estabelecido no Exemplo 71, excepto que se usou 7-amino-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(S)-ilmetil)-naftaleno em vez de 7-amino-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno. 78
Exemplo 72 hidrocloreto de 7-Formamido-1-(Pirrolidin-2-(RVilmetil)-naftaleno
Uma mistura de 7-amino-1-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno (0.096 g, 0.294 mmol, produto do exemplo 70), trietilamina (0.055 ml, 0.395 mmol) e acetilformilo anidro (0.050 ml, 0.373 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi posta em refluxo durante 2 horas. Acetilformilo anidro adicional (0.020 ml) foi adicionado e a reacção foi agitada durante mais 1 hora. A reacção foi diluída com éter e extraída com água e solução salina. A fase orgânica foi seca, concentrada e posta em cromatografia rápida em sílica gel (1x4 polegadas). A eluição prosseguiu do seguinte modo: 10% acetato de etilo/hexano (100 ml), nada; 20% acetato de etilo/hexano (350 ml), nada; 25% acetato de etilo/hexano (750 ml), 0.076 g (73%) de 7-formamido-1-(1-t-butoxicarboníl-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno como um óleo rosa pálido. O óleo da reacção acima (0.076 g, 0.214 mmol) foi dissolvido em éter e saturado em éter com cloreto de hidrogénio (10 ml) foi adicionado em porções de 2ml ao longo de 1 hora. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sobre uma corrente de nitrogénio e o resíduo foi suspendido em éter (20 ml). A suspensão foi posta em refluxo suave durante 1 hora e o material foi triturado para obter o composto do título como um pó côr-de-bronze claro. p.f. 223.5-224°C; [a]o = -51.5°, c = 0.295 (metanol). Análise calculada
para Ci6Hi8N20 HCI1.5H20: C, 60.47; H, 6.98; N, 8.81. Observado: C, 60.65; H, 6.69; N, 8.72.
Exemplo 73 7-Amino-1 -(1 -pjperazinih-naftaleno O produto do exemplo 11 7-benzamino-1-(1-piperazinil)-naftaleno (0.063g, 0.19 mmol) foi combinado com ácido hidroclórico em etanol (4 ml) e posto em refluxo durante 16 horas. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com hidróxido de sódio 4 N e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada num sólido côr-de-bronze (0.041 g). O sólido foi recristalizado com acetato de etilo/hexano para originar 0.020 g (47%) do composto do título como cristais côr-de-bronze claro. p.f. 79 184-186°C. HRMS m/e calculada para C14H17N3: 227.1419. m/e Observado: 227.1405.
Exemplo 74 7-(lmidazol-í4.5-bí-piridin-1 -iP-1 -(1 -piperaziniO-naftaleno
Uma mistura de duas fases de cloreto de metileno (50 ml) e água (100 ml) contendo 7-amino-1-(1-piperazinil)-naftaleno (5.05 g, 22.23 mmol) e carbonato de sódio (2.36 g, 22.23 mmol) foi tratada com di-tert-butil-dicarbonato (4.85 g, 22.23 mmol, em 40 ml de cloreto de metileno) gota-a-gota e lavagem com 10 ml de cloreto de metileno. A reacção foi agitada durante a noite, e então as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca, concentrada em sílica gel e passada por cromatografia rápida (1.5x3.5 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: 10% de acetato de etilo/hexano (700 ml), 1.62 g de 7-tert-butoxicarbonilamino-1 -(4-tert-butoxicarbonil-1 -piperazinil)-naftaleno como uma espuma amarela; 10% de acetato de etilo/hexano (200 ml) e 30% de acetato de etilo/hexano (500 ml), 4.18 g de 7-amino-1-(4-tert-butoxicarbonil-1 -piperaziniO-naftaleno como uma espuma castanha a qual originou 1H RMN δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.05 (br s, 8H), 1.51 (s, 9H).
Uma mistura de 7-amino-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno (0.523 g, 1.60 mmol, produto da reacção acima), óxido de N-2-cloro-3-nitropiridina (0.335 g, 1.92 mol, produto da preparação 5) e 4-dimetilaminopiridina (0.195 g, 1.60 mmol) em etanol (40 ml) foi posta em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado com cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina e as águas de lavagem foram extraídas outra vez 5 x com cloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi seca, concentrada com sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x3 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: 50% de acetato de etilo/hexano (200 ml) e 75% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 70% de acetato de etilo/hexano (100 ml) e acetato de etilo (300 ml), 0.458 g (61%) de 7-(3-nitro-1-oxido-2-piridilamino)-1-(4-tert- butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno, como uma espuma vermelha escura que foi adequada para utilização sem mais purificações. Uma amostra recristalizada com éter/hexano como cristais laranja teve como p.f. 191-193°C. Análise calculada para C24H27N5O5: C, 61.92; H, 5.85; N, 15.04. Observado: C, 61.59; H, 5.79; N, 14.54.
Uma mistura de 7-(3-nitro-1-oxido-2-piridilamino)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno (0.40 g, 0.86 mmol, produto da reacção acima), formiato de amónio (1.0 g, 17.2 mmol) e paládio a 10% em carbono (0.15 g) em etanol (30 ml) foi posta em refluxo durante 4 horas enquanto se deu continuamente 0 retorno do formiato de amónio sublimado de volta para a reacção. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com água e solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi passado por cromatografia rápida em sílica gel (1x3 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: 25% acetato de etilo/hexano (100 ml), nada; 35% acetato de etilo/hexano (250 ml), 0.25 g de produto. O produto foi tratado com carvão activado, filtrado e concentrado. O resíduo foi recristalizado com acetato de etilo/éter para originar 0.11 g (30%) de 7-(3-amino-2-piridilamino)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno como cristais brancos sensíveis ao ar (tornaram-se castanhos quando expostos ao ar) e tinham p.f. 183-184°C. Análise calculada para C24H29N5O2: C, 68.71; H, 6.97; N, 16.69. Observado: C, 68.76; H, 6.58; N, 16.56.
Uma mistura de 7-(3-amino-2-piridilamino)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno (0.124 g, 0.296 mmol, produto da reacção acima) e etoximetilenomalononitrilo (0.47 g, 0.385 mmol) em isopropanol (7 ml) foi posta em refluxo durante 4 horas. Foi adicionado mais etoximetilenomalononitrilo (0.035 g) e a reacção foi posta em refluxo durante a noite. A reacção foi concentrada por sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x3.5 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: 10% acetato de etilo/hexano (400 ml), nada; 20% acetato de etilo/hexano (300 ml), isopropoximetilenomalononitrilo não ponderado; 20% acetato de etilo/hexano (50 ml) e 40% acetato de etilo/hexano (300 ml), 0.082 g (65%) de 7-(imidazol-[4,5-b]píridin-1-il)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno como uma espuma oleosa côr-de-bronze que estava adequada para ser usada, tal como obtida e que tinha 1H RMN δ 8.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.51 -8.48 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-3.30 (sinal coalescido br, 4H), 3.16 (brs, 4H), 1.51 (s, 9H).
Uma solução de 7-(imidazol-[4,5-b]piridin-1-il)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno (0.076 g, 0.177 mmol) em etanol (6 ml) foi tratada com dioxano saturado em cloreto de hidrogénio (4 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente e formou-se um precipitado fino. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol quente e filtrado. O filtrado foi concentrado até cerca de 4 ml por ebulição e tratado com etanol (3 ml). Os cristais brancos formados no frio foram recolhidos e lavados com etanol frio para originar 0.022 g (33%) do dihidrocloreto do composto do título. P.f. > 250°C. Análise calculada para C20H19N52HCI: C, 59.71; H, 5.26; N, 17.41. Observado: C, 59.72; H, 5.29; N, 16.62.
Exemplo 75 7-(1,2.3-T riazol-f4.5-b1-pjridin-1 -il)-1 -(1 -piperazinih-naftaleno
Uma mistura 7-(3-amino-2-piridilamino)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno (0.038 g, 0.0906 mmol, intermediário do exemplo 74) em ácido sulfúrico a 5% (1.5 ml, previamente arrefecido a 0°C) foi tratada com nitrito de sódio (0.0066 g, 0.095 mmol) em água (0.1 ml) com uma lavagem de água (2x 0.1 ml). A mistura heterogénea foi agitada durante 40 minutos a 0°C. A reacção foi diluída com gelo e neutralizada com hidróxido de sódio 1N. A reacção foi extraída com cloreto de metileno e esta fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina, seca, e concentrada para obter 7-(1,2,3-triazol-[4,5-b]-piridin-1-il)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno como um óleo castanho (0.034 g, 87%) que foi adequado para utilização sem purificação. Uma amostra tratada com carvão activado em cloreto de metileno e depois recristalizada com éter/hexano teve p.f. 173-175°C. Análise calculada para C24H26N6O2: C, 66.96; H, 6.09; N, 19.52. Observado: C, 66.61; H, 6.18; N, 19.28.
Uma solução de 7-(1,2,3-triazol-[4,5-b]-piridin-1-il)-1-(4-tert-butoxicarbonil-1-piperazinil)-naftaleno (0.075 g, 0.174 mmol, produto da reacção acima) em etanol (4 ml) foi tratada com dioxano saturado em cloreto de hidrogénio (4 ml) e a mistura 82
foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol quente. A solução de metanol foi filtrada a quente e o filtrado foi concentrado até cerca de 1 ml por ebulição. Os cristais amarelos formaram-se no frio. Estes cristais foram recolhidos para originar 0.031 g (48%) do dihidrocloreto do composto do título. P.f. > 250°C. Análise calculada para CigHieNe HCI: C, 62.21; H, 5.22; N, 22.91. Observado: C, 62.11; H, 5.11; N, 22.53.
Exemplo 76 φ 1-(4-Metilpiperazin-1-in-7-(pirimid-5-i0naftaleno
Uma mistura de 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno (0.250 g, 0.67 mmol), cloreto bis(trifenilfosfina)paládio [II] (0.025 g, 0.036 mmol), 5-trimetilestanilpirimidina (0.178 g, 0.74 mmol, da preparação 6), trietilamina (0.45 ml, 3.23 mmol), cloreto de lítio (0.088 g, 2.07 mmol), 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (aproximadamente 0.01 g) e N,N-dimetilformamida (12.5 ml) foi aquecida entre 100°C e 115°C sob nitrogénio durante 45 minutos. A mistura resultante foi concentrada via evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi passado por uma coluna de cromatografia usando sílica gel (aproximadamente 25 g) e a eluição com 9:1:0.1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio] para se conseguir o composto do título (0.060 g, 0.20 mmol, 29%) como uma espuma amarela pálida: φ Rf = 0.15 em 20% de metanol em acetato de etilo; 13C RMN (CDCI3) δ 157.3, 155.0, 149.8, 134.6, 134.5, 130.8, 129.9, 129.0, 127.1, 124.0, 123.4, 122.1, 116.0, 55.4, 52.7, 45.9; LRMS (m/z, intesidade relativa) 304 (M+, 7), 240 (100), 225 (15), 196 (16), 169 (44), 155 (33), 141 (16); HRMS m/e calculada para C19H20N4: 304.1690. m/e Observado: 304.1689.
Exemplo 77 7-(5-Cianopirid-3-ih-1-(4-metilpiperazin-1-ihnaftaleno Uma mistura de 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno (0.527 g, 1.53 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio [II] (0.537 g, 0.77 mmol), 5-ciano-3-trimetilestanilpiridina (0.450 g, 1.69 mmol, da preparação 7), trietilamina (1.02 ml, 7.34 mmol), cloreto de lítio (0.194 g, 4.59 mmol), 2,6-di-tert-butil-4- 83
metilfenol (aproximadamente 0.01 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (6 ml) foi aquecida entre 100°C e 115°C sob nitrogénio durante 1.5 horas. A mistura resultante foi concentrada via evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi passado por uma coluna de cromatografia usando sílica gel (aproximadamente 25 g) e a eluição com 5% de metanol em acetato de etilo para se conseguir o composto do título (0.170 g, 0.52 mmol, 34%) como uma espuma amarela pálida: Rf = 0.40 em 5% de metanol em acetato de etilo; 1H RMN (CD3OD) δ 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8 e 8.5 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 # (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.20-3.00 (br s, 4H), 2.85-2.65 (br s, 4H), 2.40 (s, 3H); LRMS (m/z, intesidade relativa) 328 (M+, 100); HRMS m/e calculada para C21H20N4: 328.1690. m/e observado: 328.1715.
Exemplo 78
Procedimento geral para a síntese de éteres (1-piperazinihnaftil-7-il A um balão de fundo redondo flamejado foi adicionado 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (0.30 g, 1.23 mmol), Ν,Ν-dimetilformamida anidra (3 ml) e 60% de dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (0.060 g; 1.47 mmol, 1.2 eq). A suspensão resultante foi aquecida durante 20 minutos a 40°C, e a mistura de reacção resultante foi então deixada arrefecer à temperatura ambiente. Uma suspensão do agente alquilante adequado ou electrófilo adequado (1.35 mmol, 1.1 eq), DMF anidro (1 ml) e 60% de hidreto de sódio (0.075 g; 0.00183 mol) foi então adicionada lentamente ao longo de 30 minutos em três porções à mistura de reacção, e a mistura resultante foi aquecida a 80°C. A evolução da reacção foi monitorizada por TLC, e a reacção completa foi determinada pelo consumo de 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno como determinado por TLC. Quando se determinou que a reacção estava completa, o DMF foi removido por vácuo e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno (40 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturado (40 ml). A camada orgânica foi removida, seca (Na2S04), e concentrada por vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de cromatografia rápida usando sílica gel (15 g) e eluição com 12:1:0.04 [CH2Cl2:metanol:NH40H] para se conseguir o composto do título. 84
Usando o procedimento geral acima, foram preparados os seguintes compostos: A. 2-f8-fMetilDÍDerazin-lHnnaftalen-2-iloxilnicotinonitrilo O electrófilo foi 2-cloro-3-cianopiridina. A cromatografia produziu o composto do título (33%) como um sólido amorfo: HRMS m/e calculada para C21H20N4O: 344.1637. m/e observado: 344.1618; 13C RMN (CDCI3) δ 46.2, 52.9, 55.6, 97.7, 114.6, 115.0, 115.7, 118.1, 121.1, 123.4, 125.8, 129.9, 130.1, 132.7, 143.5, 149.6, 150.0, 151.5, 163.9.
Exemplo 79 fenilamida de ácido 8-f4-Metilpiperazin-1-i0naftalen-2-carboxílico A um balão de três tubuladuras flamejado foi adicionado 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno (0.95 g, 2.54 mmol), anilina (0.35 ml, 3.81 mmol) e trietilamina (0.39 ml, 2.79 mmol). Um balão com monóxido de carbono forneceu uma atmosfera de CO por cima da mistura de reacção através do condensador de refluxo. Os conteúdos da reacção foram aquecidos a 100°C durante dez minutos. A solução foi então arrefecida a 70°C e foi adicionado à solução de reacção cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio [II] (0.036 g, 0.05 mmol, 2% em mol). A mistura de reacção resultante foi agitada a 100°C durante 19 horas. Então, voltou-se a encher o balão de CO com CO, adicionou-se mais trietilamina (aproximadamente 0.5 ml), e esta mistura foi agitada a 100°C durante 5 horas. Foi adicionado acetato de etilo (25 ml) à mistura de reacção arrefecida e esta mistura foi então filtrada por Celite®. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia rápida usando sílica gel (30 g) e eluição com metanol a 5% em acetato de etilo para se conseguir o composto do título (0.090 g, 10%) como um sólido amorfo: Rf = 0.42 em 9:1:0.1 cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio; HRMS m/e calculada para C22H23N3O: 345.1843. m/e observado: 345.1873; 13C RMN (CDCI3) δ 46.0, 52.9, 55.4, 115.9, 120.3, 123.2, 123.7, 124.6, 128.0, 128.1, 129.1, 131.5, 136.2, 138.1, 150.5, 167.0. 85
Exemplo 80 4-clorobenzilamida de ácido 8-(4-MetilPÍperazin-1-il)naftalen-2-carboxílico
Uma mistura de 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno (9.0 g, 24 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.36 g, 0.51 mmol) e metanol (90 ml) foi aquecida a 60°C sob balão de monóxido de carbono durante 96 horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e carregada com um catalisador adicional (0.28 g, 0.396 mmol). A mistura foi novamente colocada sob atmosfera de monóxido de carbono e posta em refluxo durante 40 horas. A reacção foi arrefecida, filtrada e concentrada num óleo castanho. Este resíduo foi passado por cromatografia rápida em sílica gel (300 g). A eluição 30:1:0.03 acetato de etilo, metanol, hidróxido de amónio para obter 2.7 g (39.5%) 8-(4-metilpiperazin-1-il)-naftalen-2-carboxilato de metilo como um sólido amarelo claro: tlc: Rf = 0.32 (10:0.5:0.05, acetato de etilo, metanol, hidróxido de amónio), 13C RMN δ 167.36, 150.32, 136.85, 128.64, 128.39, 127.83, 126.58, 125.89, 125.19, 123.37, 115.57, 55.22, 52.33, 52.17, 45.54, HRMS m/e calculada para C17H20N2O2: 284.152. m/e observado: 284.1513.
Uma mistura do éster acima referido (1.56 g, 5.48 mmol), metanol (50 ml) e hidróxido de lítio (1.15 g, 27.4 mmol) foi posta em refluxo durante 22 horas. A reacção foi concentrada e o sólido residual foi tratado com ácido hidroclórico em dioxano (32.9 ml, 32.9 mmol, 1 N). Foi adicionada água (3 ml) para obter uma solução límpida que foi concentrada em vácuo para obter hidrocloreto de ácido 8-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno-2-carboxílico como um sólido que também continha hidrocloreto de lítio. Este material foi utilizado sem purificação e considerado uma reacção de rendimento quantitativo. HRMS m/e calculada para 0ι6Ηΐ8Ν202: 270.1370. m/e observado: 270.1360.
Uma mistura do ácido acima referido (0.25 g, 0.82 mmol), cloreto de metileno (4 ml), N-metilmorfolina (0.31 ml, 2.87 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0.12 g, 0.9 mmol), 4-clorobenzilamina (0.1 ml, 0.82 mmol) e p-toluenossulfonato de 1-ciclo-hexil-3-(7-morfolinoetil)-carbodiimida (0.69 g, 1.62 mmol) foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com água (10 ml) e cloreto de metileno (10 ml) e ajustada a pH 9 por adição de carbonato de sódio aquoso saturado. A fases foram separadas e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada num sólido amarelo. Este material foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (6 o). Eluicão com 12:1:0.04, cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio deu 0.07 g (21.8%) do composto do título como um sólido: p.f. 72-74°C tlc: Rf = 0.28 (12:1:0.04, cloreto de metileno, metanol, hidróxido de amónio); 13C RMN δ 168.04, 150.69, 137.09, 136.16, 133.17, 130.82, 129.01, 128.90, 128.77, 128.18, 127.91, 123.84, 123.30, 123.07, 115.61, 55.47, 53.10, 46.13, 43.34. HRMS m/e calculada para C23H24CIN3O: 393.1607. m/e observado: 393.1642.
Exemplo 81 7-(3-Metoxifenil)-1-(4-metilpiperazin-1-innaftaleno
Uma mistura de 3-metoxi-1-bromobenzeno (0.089 ml, 0.71 mmol), 7-trimetilestanil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno (0.25 g, 0.64 mmol), cloreto de bis(acetonitrilo)paládio (0.0085 g, 0.032 mmol), tri(3-metoxifenil)fosfina (0.023 g, 0.064 mmol) e hidroxitolueno butilado (BHT, cerca de 0.001 g, antioxidante) em dimetil-formamida (12 ml) foi aquecida a 110°C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com cloreto de lítio aquoso 1 N (25 ml) e hidróxido de sódio 1 N (2 ml); foi então extraída com éter (3x). As camadas de éter combinadas foram lavadas com cloreto de lítio aquoso 1 N e solução salina. A fase orgânica foi seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x2.5 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: 75% de acetato de etilo/hexano, 200 ml, nada; 2% de metanol/acetato de etilo, 200 ml e 10% de metanol/acetato de etilo, 200 ml, 0.084 g de um óleo. Este óleo foi ainda purificado por destilação kugelrohr (1 mmHg). Procedeu-se à destilação do seguinte modo: 110-130°C, 0.014 g de uma mistura do produto do título e 7-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno: 200-220°C, 0.062 g (23%) do composto do título como um óleo amarelo: 1H RMN δ 8.43 (dd com resolução incompleta, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (sim m, 2H), 7.34 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (5, J = 2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1, 7.5 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 1, 2.5, 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (br s, 4H), 2.75 (br s, 4H), 2.44 (s, 3H). O produto foi dissolvido em 87
clorofórmio e foi borbulhado HCI gasoso dentro da solução para formar o sal de hidrocloreto. A concentração desta solução até cerca de 1 ml por ebulição e a adição de cerca de 1 ml de éter provocou a precipitação do produto cristalino branco. O sal de hidrocloreto pesava 0.057 g: p.f. 236-238°C. Análise calculada para C22H24N2O HCI: C, 71.63; H, 6.83; N, 7.59. Observado: C, 71.31; H, 6.92; N, 7.59.
Exemplo 82 4-clorobenzilamida de ácido 1-(1-MetilPÍperidin-4-i0-7-naftalen-carboxílico
Uma mistura de 1-(1-metilpiperidin-4-il)-7-trifluorometilsulfoniloxinaftaleno (1.0 g, 2.69 mmol), 4-clorobenzilamina (0.59 ml, 4.84 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0.095 g, 0.13 mmol) e trietilamina (0.56 ml, 4.04 mmol) foi coberta com uma atmosfera de monóxido de carbono (com a ajuda de um balão) e aquecida a 110-120°C durante 2 horas. Foi adicionado mais 4-clorobenzilamina (0.2 ml) e a reacção foi aquecida com monóxido de carbono durante mais 17 horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e recuperada com acetato de etilo. A mistura foi extraída com água e solução salina, seca com sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi passado por cromatografia rápida em sílica gel (15x2.5 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: acetato de etilo 350 ml, nada; 2% de metanol/acetato de etilo, 300 ml, nada; 4% de metanol/1% de trietilamina/acetato de etilo, 200 ml, 0.085 g de produto impuro. A eluição continuada com 4% de metanol/1% de trietilamina/acetato de etilo, 200 ml, obtêve 0.266 g (25%) do composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (DMSOd6) δ 8.74 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.35 (s, 4H), 6.63 (br t, J = 6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.42 (quintupleto, J = 8 Hz, 1H), 3.05 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (sim m, 2H), 1.99-1.92 (m, 4H). HRMS m/e calculada para C24H25CIN2O: 393.1733. m/e observado: 393.1747. A síntese de intermediários usados nos Exemplos acima estão descritos nas preparações abaixo. 88
Preparação 1 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-3.4-dihidronaftaleno 7-hidroxi-a-tetralona (1.0 g, 6.17 mmol, Corey and Estreicher, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603) 1-metilpiperazina (2.2 ml, 19.83 mmol) foram dissolvidos em THF seco (90 ml) e arrefecido a 0°C. Tetracloreto de titânio (0.91 ml, 8.3 mmol) foi deixado a correr para o lado do recipiente de reacção para a reacção através de uma seringa para dar uma reacção vigorosa que levou a solução a ficar laranja avermelhada. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 1.5 horas. Foi adicionada uma mistura de 2:1 de água e hidróxido de amónio concentrado (90 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de cálcio e concentrada para originar 1.48 g de enamina em bruto que foi usada imediatamente sem caracterização. (Esta enamina não se revelou estável para cromatografia mas apresentou um sinal característico no 1H RMN para o protão de vinilo da enamina a 5.28 ppm com uma constante de acoplamento de 4.7 Hz).
Preparação 2 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazini0-naftaleno
Paládio a 10% em carbono (1.16 g) e 7-hidroxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-2,3-dihidronaftaleno (1.48 g, 6.06 mmol) foram suspendidos em tolueno (100 ml) e posto em refluxo 16.5 horas a mistura foi arrefecida, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (1x6 polegadas). A eluição com 50% de acetato de etilo/hexano seguido de 100% de acetato de etilo deu 0.51 g (34%) do produto do título como uma espuma rosa clara. Uma amostra foi recristalizada com éter para dar um sólido colorido cremoso para análise: p.f. 184-185°C. Análise calculada para Ci5H18N20: C, 74.35; H, 7.49; N, 11.56. Observado: C, 74.05; H, 7.03; N, 11.42.
Preparação 3 7-T rimetilestanil-1 -(4-metil-1 -piperazinih-naftaleno 7-trifluorometilsulfoniloxi-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftaleno (2.0 g, 5.34 mmol), hexametildiestanho (1.92 g, 5.86 mmol), cloreto de lítio (0.68 g, 16 mmol), 89
1 C|-
tetra(trifenilfosfina)paládio (0.24 g, 0.21 mmol) e hidroxitolueno butilado (alguns cristais, antioxidante) foram combinados em dioxano seco (50 ml) e postos em refluxo durante 45 minutos. A mistura foi arrefecida e temperada com cloreto de amónio saturado (50 ml). A mistura foi extraída com éter (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com sulfato de magnésio e concentradas num óleo castanho. A eluição da cromatografia rápida em sílica gel (2x4 polegadas) com 50% de acetato de etilo/hexano originou 0.77 g (37%) do produto do título como óleo castanho claro que solidificou lentamente. O produto foi adequado para ser usado em reacções subsequentes mas não estava analiticamente puro: 1H RMN δ 8.36 (s com acoplamento de Sn, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1, 7.5 Hz, 1H), 3.2 (br s, 4H), 2.75 (br s, 4H), 2.46 (s, 3H), 0.39 (s com acoplamento de Sn de 55.0 e 52.5 Hz, 9H).
Preparação 4 8-Bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno
Uma mistura de dibenzilamina (70.8 ml, 0.368 mol), 8-bromo-2-tetralona (82.86 g, 0.368 mol, patente U.S. 4 897 405 A), tolueno seco (1000 ml), e ácido p-toluenossulfónico (0.83 g, 4.36 mmol) foi posta em refluxo durante 2 dias com remoção azeotrópica de água. A maior parte do tolueno foi destilado para fora da reacção e o material residual foi seco sob vácuo durante cerca de 12 horas. A enamina bruta foi obtida como um óleo laranja e foi usada directamente no passo seguinte. 1H RMN δ 7.41-7.17 (m, 13H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.54 (s, 4H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H). A enamina da reacção acima foi dissolvida em tetrhidrofurano (2000 ml) e arrefecida a 0°C. Foi adicionado cloranilo (90.48 g, 0.368 mol) em porções ao longo de 10 minutos. A solução negra foi agitada durante 1.45 horas a 0°C, então o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi recuperado com cloreto de metileno (750 ml) e filtrado através de celite para remover material amarelo insolúvel (desprezado). Foi adicionado carbonato de sódio saturado (500 ml) ao 90
filtrado e a mistura de duas fases foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. A mistura foi filtrada outra vez através de celite para remover um sólido esverdeado (desprezado). As fases foram separadas do filtrado e a camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio saturado e depois solução salina. A solução foi seca com sulfato de cálcio e concentrada por sílica gel e aplicada a uma coluna de cromatografia rápida (4x4 polegadas de sílica gel). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: hexano (500 ml, nada); 5% de éter/hexano (2 L, nada); 5% de éter/hexano (12 L, o produto um óleo laranja não ponderado). O óleo foi triturado com 50% éter:hexano (500 ml) para se obter o produto côr-de-bronze, 8-bromo-2-(dibenzilamino)-naftaleno (72.15 g). Os resíduos da trituração foram recromatografados como acima para se obter 18.95 g de produto adicionais. O rendimento combinado foi 91.1 g, 61%. P.f. 102.5-103°C; 1H RMN δ 7.64-7.60 (m, 3H), 7.37-7.24 (m, 11H), 7.13 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 4H). Análise calculada para C24H2oBrN: C, 71.65; H, 5.01; N, 3.48. Observado: C, 71.24; H, 4.65; N, 3.49.
Preparação 5 2-Cloro-3-nitropiridina-N-óxido 2-cloro-3-nitropiridina (0.69 g, 4.35 mmol) foi arrefecida a 0°C e foi lentamente adicionado ácido trifluoroacético (9 ml) seguido por 30% de peróxido de hidrogénio (1 ml). A solução foi aquecida a 70°C durante 1.5 horas, arrefecida a 0°C e o excesso de peróxido foi decomposto pela adição gota-a-gota de dimetilsulfito (1 ml) e agitação durante 0.5 horas. A reacção foi concentrada a pressão reduzida em sílica gel e passada por cromatografia rápida (1x3 polegadas). Procedeu-se à eluição do seguinte modo: 50% de acetato de etilo/hexano (175 ml), nada; 75% de acetato de etilo/hexano (175 ml), 0.589 g (77%) de 2-cloro-3-nitropiridina-N-óxido como um sólido laranja adequado para ser usado sem mais purificações. Uma amostra recristalizada com acetato de etilo/hexano tinha p.f. 98-100°C. Análise calculada para C5H3CIN2O3: C, 34.41; H, 1.73; N, 16.05. Observado: C, 34.75; H, 1.67; N, 15.80. 91
Preparação 6 5-T rimetilestanilpirimidina
Uma mistura de 5-bromopirimidina (4.00 g, 25.16 mmol), hexametildiestanho (9.06 g, 27.67 mmol), cloreto de lítio (1.27 g, 30.19 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1.13 g, 0.981 mmol), 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (aproximadamente 0.01 g) e dioxano (45 ml) foi aquecida em refluxo sob nitrogénio durante 7 horas. A mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi passado em coluna de cromatografia usando sílica gel (aproximadamente 200 g) e eluição com acetato de etilo/hexanos [1:1] para obter o composto do título (4.75 g, 19.6 mmol, 78%) como um líquido incolor límpido; Rf = 0.6 em acetato de etilo/hexanos [1:1]; 1H RMN (CDCI3) δ 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 0.38 (s, 9H), 13C RMN (CDCI3) δ 162.8, 158.5, 134.4, -9.6.
Preparação 7 5-Ciano-3-trimetilestanilpiridina
Uma mistura de 3-bromo-5-cianopiridina (5.84 g, 31.91 mmol), hexametildiestanho (11.49 g, 35.10 mmol), cloreto de lítio (1.62 g, 38.29 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1.44 g, 1.24 mmol), 2.6-di-tert-butil-4-metilfenol (aproximadamente 0.01 g) e dioxano (60 ml) foi aquecida em refluxo sob nitrogénio durante 8 horas. A mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi passado em coluna de cromatografia em usando sílica gel (aproximadamente 200 g) e eluição com éter/hexanos [1:1] para obter o composto do título (1.98 g, 7.41 mmol, 23%) como um sólido amarelo pálido; P.f. 77.0-79.0°C; Rf = 0.65 em éter/hexanos [1:1]; 1H RMN (CDCI3) δ 8.80 (dd, J = 1.5 e 2.4 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.5 e 2.1 Hz, 1H), 0.39 (s, 9H).
Os compostos da fórmula I da presente invenção descritos nos Exemplos acima foram testados para afinidade com 5-HTia e 5-HTfD usando os procedimentos supramencionados com IC50S ou inferiores do que 0.60 μΜ para pelo menos uma das afinidades acima. 92

Claims (11)

  1. i REIVINDICAÇÕES i- um composto da fórmula
    Em que Ri tem as fórmulas /~\ -N N-R,, N-R 3 < ΟΓ 11 IU
    ΟΓ J-N R2 é -R4, -0-R4i -0-S(0)2-R4, -NR4R5) R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c", R4'(cH2)b-0(C=0)NH-(CH2)c-(C=0)NH-, R4-(C=0)NH-(C=0)NH-, -(CH2)b-NH(C=XHCH2)c-R4, R4-(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-, -(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-R4, -NH(C=X)NH-R4, R4- 0(C=0)0-, -0(C=0)NH-R4i R4-0(C=0)NH-i -(CH2)b-(C=0)-(CH2)c-R4, -NH-S(0)2-R4) -C(OH)R4R5, -CH(OH)-R4, -(C=0)-NR4Rs, -CN, -N02i alquilo Ci a C6 substituído, alcenilo Ci a Ce substituído ou não-substituído, ou alquinilo Ci a C6 substituído ou não-substituído, os ditos radicais substituídos, substituídos com um radical com as fórmulas -R4i -R4R5, -0-R4, ou -S(0)d-R4,' R3 é hidrogénio, CH3OCH2CH2, alquilo C1 a C6, alquilarilo C1 a C6, ou arilo; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1 a C6, alquilarilo C1 a C6, com a condição de que, quando R2 é -R4 ou -01¾. R4 não é 1
    hidrogénio nem alquilo Ci a C6; R6, R7. Re. R9. R10. R11, Ri2. R13. Ru. R15. Rie, R17. e Rie são cada um independentemente H, halogénio, -CF3i -(C=0)R2o, -CN, -OR20. -NR20R2i, -NR20SO2R22. -N=CH-N(CH3)2, -NR20CO2R22. -S(0)2R2o, -S02NR20R21. -N02i arilo, alquilarilo C1 a C6) -(C=O)OR20, -(C=0)NR2oR2i. alquilo C1 a C6, alcenilo C1 a C6l e alquinilo C1 a Ce; Rô e R7, R7 e Re, Re e Rg, Rg e R10, Rn e Ri2l R12 e R13, R13 e Ru, R15 e R16, R16 e R17, R17 e Rie podem ser usados em conjunto para formar um anel de alquilo de 5 a 7 membros, um anel de arilo de 6 membros, um anel de heteroalquilo de 5 a 7 membros com um heteroátomo de N, O, ou S, ou um anel de heteroarilo de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos de N, O, ou S; Rig é hidrogénio ou alquilo Cí a C3; R20 e R2i, são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1 a C6, arilo, ou alquilarilo C1 a C6, ou podem ser usados em conjunto para formar um anel alquilo C4 a C7; R22 é alquilo C1 a C6, arilo, ou alquilarilo C1 a Ce; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C, ou N; G, I, J, e K são cada um independentemente C, N, O, S, ou (C=0), com a condição de que existe no máximo um O, (C=0) ou S por anel; L e Z são cada um independentemente C ou N; MéC,N,ou(C=r O); X é O ou S; a é 0,1 ou 2; e é 0, 1 ou 2; d é 0, 1 ou 2; b e c são cada um independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6, com b+c sendo no máximo 6; uma linha a tracejado indica a presença de uma ligação opcional e os grupos arilo acima mencionados e os radicais arilo dos grupos alquilarilo acima mencionados são seleccionados independentemente de fenilo e fenilo substituído, em que o dito fenilo substituído pode ser substituído com 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C1 a C4, halogénio, hidrogénio, ciano, carboxamido, nitro, e alcoxi Ci a C4, e sais 2 farmaceuticamente aceitáveis destes.
  2. 2. O composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri ter a formula II; R2 é -R4, -OR4) R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-. ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou alquilo C1 a C6; R4 é a fórmula XV ou a fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R6, R7, Re, Rg, R10, R15i R16, R17, Rie e Rig são cada um independentemente hidrogénio, halogénio, -CN, ou -OR20; e R20 é alquilo C1 a C6.
  3. 3. O composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 ser a fórmula III; R2 é -R4, -OR4, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R4 é a fórmula XV ou a fórmula XVII; R3 é hidrogénio ou alquilo C1 a Ce; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R6, R7, Re, Re>, R10, R15, R16, R17, R18 e R19 são cada um independentemente hidrogénio, halogénio, -CN, ou -OR2o', e R20 é alquilo C! a C6.
  4. 4. O composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 ser *3 1 -"X) \—i }, R2 é -R4l -OR4i R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, ou -(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-R4; R3 é hidrogénio ou alquilo C1 a C6; R4 é a fórmula XV ou a fórmula XVII; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C ou N; R6, R7, R8, R9, R10, R15, Rie, R17, R18 e R19 são cada um independentemente hidrogénio, halogénio, -CN, ou -OR2o; e R2o é alquilo C1 a C6.
  5. 5. O composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 ser a fórmula II, a fórmula III, ou a fórmula IV; R2 é -R4; R3 é hidrogénio ou alquilo C1 a C6; R4 é a fórmula XVI; G, I, J, e K são cada um independentemente C, N, ou O; L é C; Rn, Ri2, R13, e R14 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1 a C6, ou alquilarilo C1 a Ce-
  6. 6. O composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo 3
    facto de o dito composto ser seleccionado de: 7-(lmidazolo[4,5-b]-piridin-1-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-naftaleno; 7-(4-CioroDenzamído)-1-(pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftaleno; 2-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)naftalen-2-iloxi]nicotinonitrilo; 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-7-pirimidin-5-il)naftaleno; 7-(5-Cianopiridin-3-il)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno; 1 -(Piperazin-1 -il)-7-(pirimidin-5-il)naftaleno; 7-(4-Clorobenzamido-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno; 7-(3-Metoxifenil)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno; 7-(lmidazol[4,5-b]piridin-1 -il)-1 -(4-metilpiperazin-1 -il)naftaleno; 4-clorobenzilamida de ácido 8-(4-Metilpiperazin-1-il)nafta1en-2-carboxílico; 7-(4-Metoxifenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)-naftaleno;
  7. 7. Uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, juntamente com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
    7-Pirimidin-2-iloxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)naftaleno; 7-(Benzimidazol-1-il)-1-(4-meti1 piperazin-1-il)naftaleno; e 4-clorobenzilamida de ácido 8-(1-Metilpiperidin-4-i1)naftalen-2-carboxílico.
  8. 8. Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou uma composição farmacêutica, conforme reivindicado na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de ser para utilização como medicamento.
  9. 9. A utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios que advêm da deficiente neurotransmissão serotonérgica.
  10. 10. A utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de ser para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um dos 4
    y seguintes estados clínicos: hipertensão, depressão, ansiedade, distúrbios alimentares, obesidade, abuso de substâncias, cefaleia localizada, enxaqueca, dccr.ça de Aízlieimer, dor e nemicrania paroxismal crónica e cefaleia associadas a distúrbios vasculares.
  11. 11. Um composto de fórmula
    caracterizado pelo facto de Ri ter as fórmulas
    R2 é (metil)3Sn- ou (butil)3Sn-; R3 é hidrogénio, alquilo Ci a C6, alquilarilo Ci a C6, ou arilo; a é 0, 1 ou 2; e uma linha a tracejado indica a presença opcional de uma ligação dupla e os grupos arilo acima e os radicais arilo dos grupos alquilarilo acima são seleccionados independentemente a partir do fenilo e fenilo substituído, no qual o dito fenilo substituído pode ser substituído por um a três grupos seleccionados a partir de alquilo Ci a C4, halogénio, hidroxilo, ciano, carboxamido, nitro, alcoxi Ci a C4. Lisboa, 20. ASO. 2001 ... AfíWTtÓMftALffÒWftMOC MDUSTK1A1
    5
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0767782T3 (da) * 1994-06-29 2002-02-18 Pfizer Aryl- og heteroarylalkoxynaphthalenderivater
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
FR2725984B1 (fr) * 1994-10-25 1997-01-10 Pf Medicament Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments
US5472966A (en) * 1995-03-29 1995-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
EP0795328A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of naphthalene derivatives in treating lung carcinoma
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
PT810220E (pt) * 1996-05-28 2002-04-29 Pfizer Derivados de arilacrilamida como agonistas ou antigonistas de 5ht1
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
JP2001506995A (ja) * 1996-12-19 2001-05-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体
SE9900190D0 (sv) * 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703379D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
EP0943333A1 (de) * 1998-03-18 1999-09-22 S.W. Patentverwertungs GmbH Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen
DE69903992T2 (de) 1998-04-15 2003-08-21 Pfizer Prod Inc Heterocyclische Carboxamide
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9926301D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2002100822A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
ATE429916T1 (de) 2001-11-09 2009-05-15 Biovitrum Ab Publ Verwendung von sulfonamid-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur verringerung der nahrungsaufnahme
AU2003243091A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Biovitrum Ab (Publ) New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
JP4754821B2 (ja) * 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
EP1689721B1 (en) 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
EA200601461A1 (ru) 2004-03-17 2007-02-27 Пфайзер Продактс, Инк. Новые производные бензил(иден)лактама
DE102004014304A1 (de) * 2004-03-22 2005-10-06 Grünenthal GmbH Substituierte 1,4,8- Triazaspiro[4,5]decan-2-on-Verbindungen
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
KR101875238B1 (ko) 2010-06-24 2018-07-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 포스포디에스테라아제 （ｐｄｅｓ） 저해제로서의 융합 헤테로시클릭 화합물
JP6006009B2 (ja) * 2012-06-14 2016-10-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 化合物、有機電界発光素子、有機電界発光素子用材料並びに該有機電界発光素子を用いた発光装置、表示装置及び照明装置
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JPWO2021065893A1 (pt) * 2019-09-30 2021-04-08

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520024A (en) * 1983-02-11 1985-05-28 Eli Lilly And Company Method of selectively blocking peripheral vascular serotonergic receptors
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
HU9400760D0 (en) 1994-06-28
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EP0689536A1 (en) 1996-01-03
WO1994021619A1 (en) 1994-09-29
CA2158457A1 (en) 1994-09-29
HUT67312A (en) 1995-03-28
GR3036394T3 (en) 2001-11-30
ZA941806B (en) 1995-09-15
ES2157256T3 (es) 2001-08-16
CA2158457C (en) 2001-04-17

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