JP2810236B2 - ナフタレン誘導体 - Google Patents

ナフタレン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ナフタレン誘導体、それらの製造法および
製造中間体、それらを含む薬剤組成物ならびにそれらの
医薬用途に関する。本発明の化合物は、セロトニン１
（５−HT1）受容体の選択的作用薬および拮抗薬であ
り、そのままで片頭痛および５−HT1作用薬または拮抗
薬を必要とする他の疾患の治療に有用である。
欧州特許出願434,561−Ａは、７−アルキル、アルコ
キシおよびヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレンを記載している。それらの化合
物は、片頭痛、鬱病、不安症、精神分裂症、ストレスお
よび痛みの治療に有用な５−HT1作用薬および拮抗薬で
あることが述べられている。しかし、EP434,561−Ａ
は、本発明が提供する７−置換−１−（１−ピペラジニ
ル）−ナフタレンについては開示も示唆もしていない。
欧州特許出願343,050−A1は、７−未置換、ハロゲン
化−およびメトキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラ
ジニル）−ナフタレンを治療に有用な５−HT1Aリガンド
として記載している。しかし、EP343,050−A1は、本発
明が提供する７−置換−１−（１−ピペラジニル）−ナ
フタレンについては開示も示唆もしていない。
Drng Res.Dev.,1991,22,25は、７−メトキシ−１−
（１−ピペラジニル）−ナフタレンを５−HT1リガンド
として記載している。この文献は、本発明が提供する７
−置換−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンについ
ては開示も示唆もしていない。
すなわち、５−HT1受容体に対して高い親和性を有す
るリガンドが、セロトニン異常により引き起こされるヒ
トの症状の治療に対して有用であることは、充分認めら
れる。
発明の要旨 本発明は、下記式の化合物および薬学的に許容されう
るそれらの塩に関する。
［式中、R1は式： であり； R2は−R4、−Ｏ−R4、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−R4、−NR4R5、R
4−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｘ）−（CH2）ｃ−、R4−（C
H2）ｂ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）NH−（CH2）ｃ−（Ｃ＝Ｏ）NH
−、R4−（Ｃ＝Ｏ）NH−（Ｃ＝Ｏ）NH−、−（CH2）ｂ
−NH（Ｃ＝Ｘ）−（CH2）ｃ−R4、R4−（CH2）ｂ−Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｃ−、−（CH2）ｂ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）
−（CH2）ｃ−R4、−NH（Ｃ＝Ｘ）NH−R4、R4−Ｏ（Ｃ
＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）NH−R4、R4−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）
NH−、−（CH2）ｂ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｃ−R4、−NH
−Ｓ（Ｏ）２−R4、−Ｃ（OH）R4R5、−CH（OH）−R4、
−（Ｃ＝Ｏ）−NR4R5、−CN、−NO2、置換C1〜C6アルキ
ル、置換もしくは未置換C1〜C6アルケニル、または置換
もしくは未置換C1〜C6アルキニルであり、該置換部分
は、式−R4、−R4R5、−Ｏ−R4または−Ｓ（Ｏ）ｄ−R4
で置換され； R3は水素、CH3OCH2CH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキ
ルアリールまたはアリールであり； R4およびR5は各々独立して、 水素、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリー
ルであり、ただし、R2が−R4または−OR4である場合、R
4は水素およびC1〜C6アルキル以外であり;R6、R7、R8、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR
18は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−CF3、−（Ｃ＝
Ｏ）R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR20SO2R22、−
NR20CO2R22、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（CH3）２、−Ｓ（Ｏ）
eR20、−SO2NR20R21、−NO2、アリール、C1〜C6アルキ
ルアリール、−（Ｃ＝Ｏ）OR20、−（Ｃ＝Ｏ）NR
20R21、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニルおよびC1〜C
6アルキニルであり;R6およびR7、R7およびR8、R8および
R9、R9およびR10、R11およびR12、R12およびR13、R13お
よびR14、R15およびR16、R16およびR17、ならびにR17お
よびR18は一緒になって、アルキル５〜７員環、アリー
ル６員環、Ｎ、ＯもしくはＳのうちの１個のヘテロ原子
を有するヘテロアルキル５〜７員環、またはＮ、Ｏもし
くはＳのうちの１個または２個のヘテロ原子を有するヘ
テロアリール５〜６員環を形成してもよく;R19は水素ま
たはC1〜C3アルキルであり;R20およびR21は各々独立し
て、水素、C1〜C6アルキル、アリール、またはC1〜C6ア
ルキルアリールであり、あるいは、一緒になってC4〜C7
アルキル環を形成してもよく;R22はC1〜C6アルキル、ア
リールまたはC1〜C6アルキルアリールであり;A、Ｂ、
Ｄ、ＥおよびＦは各々独立して、Ｃ、Ｎまたは（Ｃ＝
Ｏ）であり;G、Ｉ、ＪおよびＫは各々独立して、Ｃ、
Ｎ、Ｏ、Ｓまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、ただし、環１個に
つき多くとも１個のＯ、（Ｃ＝Ｏ）またはＳが存在し;L
およびＺは各々独立してＣまたはＮであり;MはＣ、Ｎま
たは（Ｃ＝Ｏ）であり;XはＯまたはＳであり;aは０、１
または２であり;eは０、１または２であり;dは０、１ま
たは２であり;bおよびｃは各々独立して、０、１、２、
３、４、５または６であり、ただし、ｂ＋ｃは高々６で
あり；点線は所望により二重結合が存在することを示
し；上記アリール基および上記アルキルアリール基のア
リール部分は、独立して、フェニルおよび置換フェニル
から選択され、該置換フェニルは、C1〜C4アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロ
およびC1〜C4アルコキシから選択される１〜３個の基で
置換される。］ 本発明の化合物は、式Ｉのあらゆる光学異性体（例え
ば、ＲおよびＳエナンチオマー）ならびにそれらのラセ
ミ体およびジアステレオマー混合物を含む。R1が であるとき、式Ｉの星印で示すキラル炭素においてＲエ
ナンチオマーが好ましい。
特に断らない限り、本明細書で使用するアルキルおよ
びアルケニル基は、本明細書で使用する他の基のアルキ
ル部分とともに、直鎖であっても分岐鎖であってもよ
く、また、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）でもよく、
あるいは、直鎖または分岐鎖で環式部分を含んでいても
よい。特に断らない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素を含む。
下記化合物が好ましい。
７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ナフタレン； ７−（１−ナフチルカルボキサミド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−ベンズアミド−１−（１−ピペラジニル）ナフタレ
ン； ７−アセタミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ナフタレン； ７−ヘキサンアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ナフタレン； ７−（フェニルアミノカルボニルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（３−ニトロ−２−ピリジニルアミノ）−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（２−エチルスルホニル）エテニル−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（４−シクロベンジルオキシ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（３−メチルアミノスルホニルフェニル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−ベンゾイル−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ナフタレン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（ベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（５−シアノベンズイミダゾル−１−イル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イ
ル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレ
ン； ７−（５−トリフルオロメチルベンズイミダゾル−１−
イル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタ
レン； ７−（6,7−ジクロロベンズイミダゾル−１−イル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ２−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタ
レン−２−イルオキシメチル〕キノリン； １−メチル−４−｛７−〔２−（４−クロロフェニル）
チアゾール−５−イルメトキシ〕ナフタレン−１−イ
ル｝ピペラジン； １−メチル−４−〔７−（５−クロロ−チオフェン−２
−イルメトキシ）ナフタレン−１−イル〕ピペラジン； ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸フェニルアミド； ７−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ナ
フタレン； ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−
メチル−４−ピペリジニル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−メチル−
４−ピペリジニル）ナフタレン； ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）ナ
フタレン； ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−
メチル−３−ピペリジニル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（１−メチル−３−ピペリジニル）ナフタレン； ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピペリジニ
ル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メトキシ
エチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−プロピル
−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−エチル−
１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）ナ
フタレン； ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピロリジニ
ル）ナフタレン； ７−ホルムアミド−１−（ピロリジン−２−（Ｒ）−イ
ルメチル）ナフタレン塩酸塩； ７−アミノ−１−（１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（１−ピペラジニル）ナフタレン；および ７−（1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イ
ル）−１−（１−ピペラジニル）ナフタレン。
下記化合物が特に好ましい。
７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−
２−（Ｒ）−イルメチル）ナフタレン； ２−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタ
レン−２−イルオキシ〕ニコチノニトリル； １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ピリミ
ジン−５−イル）ナフタレン； ７−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）ナフタレン； １−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリミジン−５
−イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ナフタレン； ７−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン； ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド； ７−ピリミジン−２−イルオキシ−１−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ナフタレン； ７−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ナフタレン； ７−（ベンズイミダソル−１−イル）−１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン；および ８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド。
最も好ましいと考えられる他の化合物は以下の通りで
ある。
１−｛７−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−〔1,2,
4〕オキサジアゾール−５−イル〕ナフタレン−１−イ
ル｝−４−メチルピペラジン； ４−｛７−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−〔1,2,
4〕オキサジアゾール−５−イル〕ナフタレン−１−イ
ル｝−１−メチルピペリジン； ７−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）ナフタレン；および ７−（４−メトキシフェニル）−１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）ナフタレン。
本発明はまた、高血圧、鬱病、不安症、摂食障害、肥
満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハ
イマー病、慢性発作性片頭痛および血管障害に関連した
頭痛から選択される症状の治療に有効な量の式Ｉの化合
物または薬学的に許容されうるその塩および薬学的に許
容されうる担体を含む、該症状を治療するための薬剤組
成物に関する。
本発明はまた、セロトニン神経伝達欠損により生じる
障害（例えば、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛みおよび慢性発作性片頭
痛ならびに血管障害に関連した頭痛）の治療に有効な量
の式Ｉの化合物または薬学的に許容されうるその塩およ
び薬学的に許容されうる担体を含む、該障害を治療する
ための薬剤組成物に関する。
本発明はまた、高血圧、鬱病、不安症、摂食障害、肥
満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、アルツハイマー
病、痛みおよび慢性発作性片頭痛ならびに血管障害に関
連した頭痛から選択される症状の治療を必要とする哺乳
類（例えば、ヒト）に該症状の治療に有効な量の式Ｉの
化合物または薬学的に許容されうるその塩を投与するこ
とを含む、該症状の治療法に関する。
本発明はまた、セロトニン神経伝達欠損により生じる
障害（例えば、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛みおよび慢性発作性片頭
痛ならびに血管障害に関連した頭痛）の治療を必要とす
る哺乳類（例えば、ヒト）に該障害の治療に有効な量の
式Ｉの化合物または薬学的に許容されうるその塩を投与
することを含む、該障害の治療法に関する。
本発明はまた、式I: ［式中、R1は式： であり;R2は（メチル）3Sn−または（ブチル）3Sn−で
あり;R3は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリ
ールまたはアリールであり;aは０、１または２であり；
点線は所望により二重結合が存在することを示し；上記
アリール基および上記アルキルアリール基のアリール部
分は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択
され、該置換フェニルは、C1〜C4アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびC1
〜C4アルコキシから選択される１〜３個の基で置換され
る。］の化合物に関する。これらの化合物は、式Ｉのあ
らゆる化学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマ
ー）ならびにそれらのラセミ体およびジアステレオマー
混合物を含む。R1が であるとき、式Ｉの星印で示すキラル炭素においてＲエ
ナンチオマーが好ましい。これらの化合物は、式Ｉの化
合物の製造中間体として有用である。
本発明の詳細な説明 本発明の式ＩのR1が式IIである化合物は、式Ｖのα−
テトラロンと式VIの適切なピペラジンとの下記反応によ
り合成される。
式VIIのいわゆるエナミンは、一般に、例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸または四塩化チタンなどの酸触媒の存
在下でこの反応を行うことにより合成される。所望によ
り、反応の副生物として生成する水は、分子ふるいまた
は硫酸カルシウムなどの試薬の使用により、あるいは、
Dean Starkトラップを還流溶媒とともに使用する共沸除
去により、水を含む反応物から効果的に除去することが
できる。反応は、典型的には、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの反応不活性
溶媒中、約−78℃〜約150℃の温度で行う。酸触媒とし
て四塩化チタンを使用する場合、反応の好ましい温度
は、約−78℃〜約25℃である。共沸による水の分離を使
用する場合、好ましい反応温度は、特定の反応溶媒の沸
点である。
一般に、式Ｖのα−テトラロンは、例えばR2が−OH、
−NO2または−NH2の場合、文献、例えば、７−アミノ−
α−テトラロン（J.Med.Chem.,1976,19,472）および７
−ヒドロキシ−α−テトラロン（Tetrahedron Lett.,19
81,22,603）などから公知であり、また、当業者であれ
ば容易に合成することができる。式Ｖの他のα−テトラ
ロンは、本明細書および合成に関する標準的テキスト
（例えば、Organic Synthesis,Wiley,New York）に記載
のアルキル化、アシル化および有機金属反応を使用して
容易に合成される。式VIのピペラジンは市販されてお
り、あるいは、周知の方法を使用して作ることができ
る。
式VIIのエナミンは、酸化的方法により式Ｉの化合物
に変換することができる。反応は、当業界で周知の種々
の方法により行うことができる。許容できる酸化剤は、
パラジウムまたは白金／（所望により）活性炭などの貴
金属触媒、クロラニルおよび硫黄である。反応は、例え
ばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レン（好ましくは、トルエンまたはキシレン）などの反
応不活性溶媒中で行うことができるが、溶媒は常に必要
であるとは限らない（特に、硫黄元素とともに酸化を行
う場合）。酸化反応は、一般に、約０℃〜約250℃の温
度で進行する。酸化の好ましい温度は、使用する特定の
酸化剤に依存し、貴金属触媒酸化の場合は約60℃〜約15
0℃、硫黄酸化の場合は約150℃〜約250℃、クロラニル
酸化の場合は約０℃〜約100℃である。１〜５当量、好
ましくは２〜４当量のジシクロペンタジエンまたは〔2,
2,2〕ビシクロオクテンなどの添加物を反応物に添加す
ると、所望のナフタレン生成物と競合的に生成すると考
えられるエナミン還元副生物の量を減少させることがで
きる。
式Ｉの別の化合物は、式Ｉの他の化合物に対する標準
的な化学変換を使用して生成することもできる。例え
ば、R2がR4（Ｃ＝Ｏ）NH−またはR4（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−のと
き、これらの基は、酸または塩基の水溶液の存在下で加
水分解して、各々、−NH2および−OH基を形成すること
ができる。これらの標準的な加水分解反応は、水中で種
々の酸または塩基（例えば、HCl、HBr、NaOHまたはKO
H、好ましくはアミド加水分解用の酸およびエステル加
水分解用の塩基）とともに行うことができ、所望によ
り、その媒体中での式Ｉの化合物の溶解を促進するため
に共溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラ
ン）を使用してもよい。反応は、約０℃〜約150℃の温
度で行うことができる。好ましい反応温度は、塩基によ
る加水分解に対しては約20℃〜約40℃、酸による加水分
解に対しては混合物の沸点付近である。
式Ｉの別の化合物は、式ＩのR2が−NH2または−OHで
ある化合物とともにアルキル化剤またはアシル化剤（ア
ルキルハロゲン化物、メシレート、トリフレートなど、
またはアリールアルキルハロゲン化物、メシレート、ト
リフレートなど、またはアルキルもしくはアリール無水
物、またはアルキルもしくはアリールカルボン酸塩化物
など）を使用する反応により合成できる。適するアルキ
ル化剤としては、式:R4−（CH2）ｂ−ＹまたはR5−（CH
2）ｂ−Ｙ（ｂは０〜３であり、Ｙは、例えばBr、Ｉま
たはトリフレートなどの適切な脱離基である。）の化合
物が挙げられる。適するアシル化剤としては、酸塩化物
（例えば、R4−（CH2）ｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ClまたはR5−
（CH2）ｂ＝（Ｃ＝Ｏ）−Cl）または酸無水物（例え
ば、（R4−（CH2）ｂ−（Ｃ＝Ｏ））２−Ｏまたは（R5
−（CH2）ｂ−（Ｃ＝Ｏ））２−Ｏ（ｂは０〜３であ
る。））が挙げられる。反応は、テトラヒドロフランお
よびジクロロエタンなどの、アルキル化反応およびアシ
ル化反応に対して不活性な溶媒中で行うことができる。
好ましい溶媒は試薬の溶解度に依存し、その選択は、当
業者には周知である。これらのアルキル化またはアシル
化反応は、反応の性質に応じて、約０℃〜約200℃の温
度で行われる。好ましい温度は、アシル化反応に対して
は約０℃〜約75℃、アルキル化反応に対しては約25℃〜
約100℃である。
式Ｉのさらに別の化合物は、式ＩのR2が−NH2である
化合物を水素ガスおよび白金もしくはパラジウム触媒の
存在下、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還
元剤の存在下、アルデヒドおよびケトンを用いて、周知
の還元的アルキル化反応を行うことより合成できる。
式Ｉの他の化合物は、市販されており、あるいは周知
の方法を使用して製造できる活性芳香族化合物またはヘ
テロ環式化合物を使用して合成できる。別の化合物の生
成のために、これらの反応物を式ＩのR2がOHまたはNH2
である化合物と反応させる。下記に示すように、活性芳
香族またはヘテロ環式化合物は、式VIIIまたはIXの環状
化合物を含む。
［式中、Ｙは適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはト
リフルオロメタンスルホニルオキシ）であり、環は、１
個以上の窒素原子が環に存在するか、１個以上の電子求
引基が環に結合している（言い換えると、R6、R7、R8、
R9、R10、R11、R12、R13またはR14の１個以上がハロゲ
ン、−CF3、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、
アミドカルボニルなどである。）ので、求核攻撃を受け
やすくなっている。Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、
ＫならびにR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13および
R14は、先に記載した基から選択することができる。］ 活性芳香族またはヘテロ環式化合物とともに使用する
のに適する溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレンが挙げら
れ、所望により塩基（例えば、トリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウムまたはカリウ
ム、水素化ナトリウム）を使用すると、反応を促進する
ことができる。好ましい溶媒は試薬の溶解度に依存する
が、その選択は当業者には周知である。これらのアルキ
ル化またはアシル化反応は、反応の種類に応じて、約０
℃〜約200℃の温度で行われる。これらの反応に好まし
い温度は、約50℃〜約125℃である。
上述したアルキル化およびアシル化法は、式Ｖの中間
体の合成にも有用である。
式ＩのR2が定義したアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基の一つである化合物は、パラジウム触媒の存在
下、式ＩのR2がCF3SO3である化合物と適当なオレフィン
またはアセチレン化合物との反応により合成できる。適
当なオレフィンまたはアセチレン化合物の選択は、最終
物質に望ましいアルキル、アルケニルまたはアルキニル
部分に依存し、当業者であれば理解される。アルケニル
およびアルキニル置換化合物は、下記反応図を使用して
製造できる。
触媒は、いわゆるHeck反応で典型的に使用される触媒
（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（ア
セトニトリル）パラジウム塩化物）から選択することが
できる。反応は、無溶媒またはアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジノンなどの
反応不活性溶媒中で行う。反応は、20℃〜160℃、好ま
しくは60℃〜130℃で行うのが便利である。この種の反
応の詳細は、文献に充分記載されている（Organic Reac
tions 1982,27,345）。
定義したアルキル部分を有する化合物の合成は、先の
段落で述べた反応の生成物をさらに還元する工程を必要
とする。還元は、周知の方法を使用して行う。
Heck反応は、周知のように、式Ｖの中間体の合成でも
有用である。
式Ｉの化合物および式Ｖの中間体（R2は、CF3SO3であ
る。）は、式ＩまたはＶの対応するR2置換ヒドロキシ化
合物と活性型のトリフルオロメタンスルホン酸（例え
ば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、酸塩化物、
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、好ま
しくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）とを、典
型的には塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソ
プロピルエチルアミンなど、好ましくはトリエチルアミ
ン）の存在下で反応させることにより合成できる。反応
は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの不活
性溶媒中、約−78℃〜約25℃の温度、好ましくは約０℃
以下で行う。この方法は公知であり、例えば、J.Amer.C
hem.Soc.,1987,109,5478に示されている。
式ＩのR2がR4またはR4（CH2）ｂ（Ｃ＝Ｏ）（CH2）ｃ
−である化合物の合成法は、式ＩのR2がトリメチルスズ
またはトリブチルスズである化合物をアリールもしくは
ビニルハロゲン化物、アリールもしくはビニルトリフレ
ート、アリールもしくはアルキル酸塩化物、またはヘテ
ロアリールハロゲン化物もしくはトリフレートと、触
媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウムの存在下で反応させることにより行い、それ
を下記反応図に示す。
この反応を行うための方法および条件は、例えばAnge
w.Chem.Int.Ed.Engl.,1986,25,508で公知である。この
反応のトリフレート変形も、例えばJ.Amer.Chem.Soc.,1
987,109,5478で公知である。一酸化炭素ガスおよびパラ
ジウム触媒の存在下でアルキルまたはアリールハロゲン
化物を使用するこの種の方法の別の変形も、例えばJ.Am
er.Chem.Soc.,1988,110,1557で公知である。
当業者であれば、上記カップリング反応を使用しても
式Ｖの中間体が合成できることが理解される。
スズ化合物ＩおよびＶは、公知文献の方法（J.Amer.C
hem.Soc.,1987,109,5478）に従って化合物Ｉ（R2は、CF
3SO3である。）から合成できる。
式ＩのR2がR4である化合物の合成は、式ＩのR2が臭
素、ヨウ素または−OSO2CF3である化合物を、触媒、好
ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムの存在下、不活性溶媒中で、アリールスズ（arylst
annane）、アリールホウ素酸、ヘテロアリールホウ素酸
またはヘテロアリールスズと反応させることにより行
い、その方法を下記図に示す。
この反応を行うための方法および条件は、例えばAnge
w.Chem.Int.Ed.Engl.,1986,25,508で公知である。この
反応のトリフレート変形も、例えばJ.Amer.Chem.Soc.,1
987,109,5478で公知である。必要なアリールスズまたは
ヘテロアリールスズは、当業者には周知の方法（例えば
J.Amer.Chem.Soc.,1987,109,5478）により得られる。ホ
ウ素酸カップリングの方法および条件は、J.Org.Chem.1
993,58,2208に記載されている。
式Ｉの化合物および式Ｖの中間体（R2は−Ｏ−R4であ
る。）の合成法は、対応する式Ｉの化合物または式Ｖの
中間体（R2は−OHである。）を、トリフェニルホスフィ
ンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、Mitsunob
u反応によりアルコール、例えばエタノールまたはベン
ジルアルコールと反応させることである。Mitsunobu反
応は公知であり、例えばSynthesis 1981,1に開示されて
いる。
式ＩのR2がR4−（CH2）ｂ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）
ｃ−またはR4−（CH2）ｂ−NH−（Ｃ＝Ｘ）−（CH2）ｃ
−であり、ｃが０である別の化合物は、式Ｉの化合物
（R2はOSO2CF3である。）を、パラジウム触媒の存在
下、アルコールまたはアミンおよび一酸化炭素と反応さ
せることにより合成できる。さらに、得られたエステル
またはアミドの対応する酸への加水分解およびEP043823
0A2に概説されている一般的方法による処理を行うと、
式ＩのR2が−R4であり、R4が式XVIである別の化合物
〔例えば、（1,2,4−オキシジアゾル−５−イル）−ナ
フタレン〕を合成することができる。
式Ｉの化合物はまた、公知で、種々の標準的な合成化
学のテキストに教示されている、標準的な官能基操作を
使用しても合成することができる。これらの例を以下に
説明する。
R2がR4（CH2）ｂ（Ｃ＝Ｏ）（CH2）ｃ−の場合は、還
元剤と反応させて対応するアルコールを合成することが
できる。公知の標準的方法が使用できる。有用な還元剤
としては、水素化ホウ素ナトリウム、水酸化アルモニウ
ムリチウムまたはボラン（またはその複合体）が挙げら
れる。
式Ｉの化合物（R2置換基は、ケトンまたはエステルカ
ルボニル部分を含む。）は、公知の方法を使用して、ア
ルキルもしくはアリールリチウムまたはグリニャール試
薬などの有機金属試薬で処理することができる。この反
応で得られる化合物は、第三アルコール（R2＝−Ｃ（O
H）R4R5）である。
R2がアミド基を含む場合、例えば水酸化アルミニウム
リチウムまたはボランなどの還元剤で公知方法を使用し
て処理すると、対応するアルキル化（またはアラルキル
化）第二または第三アミンが生じる。
式Ｉの化合物の相互変換の別の例は、ニトロフェニル
またはニトロピリジル基などのR2置換基のニトロ基の対
応するアミンへの還元である。例えば、下記に示すよう
に、反応は、公知のニトロ基還元剤および方法、例え
ば、貴金属触媒（パラジウムまたは白金／所望により炭
素などの支持体）上での水素添加、または溶解金属の還
元（dissolving metal reduction）により行うことがで
きる。
［式中、R1およびＺは上記で定義した通りである。］ 式Ｉの化合物の相互変換のさらに別の例では、先の反
応図の生成物を、例えばジメチルホルムアミドジメチル
アセタールまたはオルトギ酸トリエチルとともに環化し
て、下記に示すように、式Ｉの縮合イミダゾール化合物
を製造することができる。
反応は、例えばジメチルホルムアミド、エタノールま
たはジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルム
アミドなどの不活性溶媒中で行うことができる。反応
は、約20℃〜約125℃の温度で行う。所望により、ｐ−
トルエンスルホン酸またはスルホン酸ショウノウ（好ま
しくは、ｐ−トルエンスルホン酸）などの酸触媒も、反
応促進に使用することができる。場合によっては、式Ｉ
のアミジン化合物を単離することができる（特に、酸触
媒を使用しない場合）。
先の図に示した反応を行うための別の方法は、エトキ
シメチレンマロン酸ジエチル、エトキシメチレンマロノ
ニトリルまたは関連試薬、好ましくはエトキシメチレン
マロノニトリルを環化試薬として使用する。この反応
は、酢酸、エタノールまたはイソプロパノール、好まし
くはイソプロパノールまたは酢酸などの不活性溶媒中で
行うことができる。反応温度は、約25℃〜約150℃であ
る。好ましい温度は、溶媒の還流温度が便利で、反応時
間が短縮される。
式ＩのR1がテトラヒドロピリジン、ピペリジンまたは
アザシクロアルキルメチルである化合物は、例えば米国
特許No.4,897,405で公知の８−ブロモ−β−テトラロン
から合成でき、これを下記反応図に示す。
８−ブロモ−β−テトラロンをまず、先の第８頁に開
示した方法と同様にして、アミン、例えばジベンジルア
ミンと反応させてエナミンＸを生成する。エナミンＸ
は、第９頁で記載したように脱水素として１−ブロモ−
７−アミン置換ナフタレンXIを生成することができる。
これらの特定の反応体に対しては、クロラニルが好まし
い試薬である。エナミン生成工程に適するアミンの選択
は当業者には明らかであり、例えば、ジアリルアミンお
よびジベンジルアミンが挙げられる。化合物XIは、次い
で、触媒の存在下、上記図に示されるように、ビニルス
ズ、例えば１−BOC−４−トリメチルスタンニル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン（BOC＝ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）で処理することができる。パラジウムが好ま
しい触媒であり、例えば、（Ph3P）4PdまたはPd2（db
a）３が挙げられる。反応は次いで、第12〜14頁に記載
した方法と同様に行い、R1はテトラヒドロピリジンであ
る（いわゆるStille and Heck反応）。
式ＩのR1がピペリジンである化合物は、公知の標準的
方法を使用して、先の段落のテトラヒドロピリジンの触
媒水素添加により合成することができる。一般に、触媒
としては、パラジウム／炭素を使用する。式ＩのR1がピ
ペリジンたまはテトラヒドロピリジンである化合物は、
例えば、触媒水素添加分解によりベンジル基（R2はジベ
ンジルアミノである。）を除去することにより製造でき
る。触媒は、水酸化パラジウム、パラジウム／炭素また
は白金／炭素（好ましくは、水酸化パラジウム）などの
適する触媒を使用する。反応は、酢酸またはHClなどの
プロトン酸を使用して、または使用しないで、エタノー
ルまたは酢酸エチルなどの不活性溶媒中で行う。好まし
い酸は酢酸である。この場合、得られる化合物は、式Ｉ
のR2がアミノである化合物である。アミノ基を、先の第
10〜16頁に記載したように、公知の標準的方法を使用し
て誘導すると、置換アミンを有する式Ｉの別の化合物を
得ることができる。
先の反応図の式XIの化合物も、下記に示すように、不
活性溶媒中でアルキルリチウム試薬、例えばブチルリチ
ウム、sec−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウ
ム、好ましくはブチルリチウムにより処理することがで
きる。
適する溶媒としては、例えば、エーテルまたはテトラ
ヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランが挙げら
れる。反応温度は、約−110℃〜約０℃の範囲である。
こうして生成する中間体である式XIIのリチウムアニオ
ンは、さらに適する求電子試薬と反応させることができ
る。その選択は、R1の所望の置換基に依存する。式Ｉの
R1が式IIIまたはIVである化合物の合成に適する求電子
試薬としては、例えば、カルボニル誘導体またはアルキ
ル化剤（例えば、１−BOC−４−ピペリドン、１−BOC−
プロリナール、または１−FMOC−２−クロロメチルピロ
リジン（FMOC＝フルオレニルメトキシカルボニル））が
挙げられる。
求電子試薬としてアルデヒドまたはケトンを使用する
場合、生成する中間体XIII、XIVまたはXXは、下記に示
すように、ヒドロキシ基が除去されて式Ｉの化合物にな
る必要がある。
この工程は、公知のいくつかの標準的方法の一つによ
り達成される。例えば、チオカルボニル誘導体（例え
ば、キサンテート）は、合成して、遊離ラジカル法によ
り除去することができ、そのどちらとも、当業者には公
知である。あるいは、ヒドロキシ基は、例えばトリフル
オロ酢酸または三フッ化ホウ素などを使用する酸性条件
下で、トリエチルシランなどの水素化物源を用いて還元
することにより除去できる。還元反応は、無溶媒または
塩化メチレンなどの溶媒中で行うことができる。別の方
法では、まず、ヒドロキシ基を、標準的方法により、ト
シレートまたは塩化物などの適当な脱離基に変換する。
次いで、その脱離基を、水素化アルミニウムリチウムな
どの求核水素化物で除去する。この最後の反応は、典型
的には、エーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活
性溶媒中で行う。また、還元剤を使用して、ベンジル置
換基を還元的に除去してもよい。適する還元剤として
は、例えば、ラネーニッケル／エタノール、またはナト
リウムもしくはリチウム／液体アンモニアが挙げられ
る。ヒドロキシ基を除去する別の方法は、まず、Burges
s塩（J.Org.Chem.,1973,38,26）などの試薬によりアル
コールXIII、XIVまたはXXを脱水してオレフィンにし、
次いで、標準条件下でパラジウム／炭素などの触媒によ
り二重結合の触媒的水素添加を行うものである。アルコ
ールは、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理するこ
とにより脱水してオレフィンにしてもよい。アルコール
XIIIの場合は、遊離ラジカル法が好ましい。なぜなら
ば、キラル中心の立体化学的完全性が保持されるからで
ある。アルコールXIVまたはXXの場合は、Burgess塩また
は酸による脱水法が好ましい。
R2が例えばジベンジルアミノである場合、式Ｉの別の
化合物が、第10〜16頁に記載した水素添加分解および誘
導により合成できる。
先に説明した８−ブロモ−β−テトラロンを使用して
も、下記に示すように、式Ｉの他の化合物を生成するこ
とができる。
８−ブロモ−β−テトラロンは、まず、例えば上記第
８頁に記載の硫黄元素またはＮ−ブロモスクシンイミド
などの酸化剤を使用して脱水素化し、１−ブロモ−７−
ヒドロキシナフタレンを生成する。次いで、所望によ
り、適切な保護基を使用してヒドロキシ基を保護する。
生成および選択は当業者には公知である（例えば、Gree
ne and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesi
s,2nd edition,Wiley,New York,1991）。この後、先の
第16〜18頁に記載した方法を使用して、ブロモ置換基を
置き換える。ブロモ置換基を置き換えた後、ヒドロキシ
保護基は標準的化学法を使用して除去することができ、
遊離ヒドロキシ基は、上記第10〜14頁に記載したように
誘導して式Ｉ（R2は炭素または酸素原子を介してナフタ
レン環に結合）の化合物を得ることができる。場合によ
っては、保護基が、先の第12〜14頁に記載したようにさ
らに変換するための活性基として作用することもでき
（例えば、CF3SO3）、あるいは、単に最終のR2部分であ
ってもよい。
特に断らない限り、上記の各反応の圧力は制限されな
い。一般に、反応は、約１〜約３気圧、好ましくは大気
圧（約１気圧）で行う。
塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有
機酸と種々の塩を形成することができる。そのような塩
は、動物への投与に対して薬学的に許容されうるもので
なければならないが、実際には、最初に式Ｉの化合物を
薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、
次いで、単離した化合物をアルカリ試薬で処理して簡単
に遊離の塩基性化合物に変換した後、遊離塩基を薬学的
に許容されうる酸付加塩に変換するのが好ましい場合が
多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合
物を、水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールな
どの適する有機溶媒中で、実質的に当量の選択した鉱酸
または有機酸により処理することにより容易に合成され
る。溶媒を注意して蒸発させると、所望の固体の塩が得
られる。
本発明の塩基性化合物の薬学的に許容されうる酸付加
塩を合成するために使用する酸は、毒性のない酸付加
塩、すなわち薬理的に許容され得るアニオンを含む塩、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩およびパモ酸塩〔すなわち、1,1′−メチレン
−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕塩を
形成するものである。
酸性の式Ｉの化合物、例えば、R2がカルボキシレート
を含む化合物も種々の薬学的に許容されうるカチオンと
塩基性の塩を形成することができる。そのような塩の例
としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特に
ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩
は全て、常法により合成される。本発明の薬学的に許容
されうる塩基性の塩を合成するための試薬として使用さ
れる化学塩基は、本明細書で述べた式Ｉの酸性化合物と
毒性のない塩基性の塩を形成するものである。これらの
毒性のない塩基性の塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理的に許容
され得るカチオンから誘導されるものが挙げられる。こ
れらの塩は、対応する酸性化合物を薬学的に許容され得
る所望のカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られ
る溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容
易に合成することができる。あるいは、酸性化合物の低
級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキ
シドを混合し、次いで得られる溶液を同様にして蒸発乾
固することによっても合成することができる。いずれの
場合も、反応を完全に行って所望する最終生成物の収量
を最大にするために、好ましくは化学量論量の試薬を使
用する。
式Ｉの化合物および薬学的に許容されうるその塩（以
下、本発明の活性化合物と言う。）は、有用な精神療法
剤であり、セロトニン（５−HT1）作用薬および拮抗薬
として有効であり、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、
薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、血
管障害に関連する頭痛、痛みおよびアルツハイマー病な
どのセロトニン様神経伝達欠損により生じる他の障害の
治療に使用することができる。化合物は、中枢に作用す
る抗高血圧薬および血管拡張薬としても使用できる。
本発明の化合物の種々のセロトニン１受容体に対する
親和性は、文献に記載の標準的放射性リガンド結合測定
法を使用して評価する。５−HT1A親和性は、Hoyer et a
l.（Brain Res.,1986,376,85）の方法を使用して測定す
る。５−HT1C親和性は、Pazoe et al.（Eur.J.Pharmaco
l.,1985,106,539）の方法を使用して測定する。５−HT
1D親和性は、Heuring and Peroutka（J.Neurosci.,198
7,7,894）の方法を使用して測定する。
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容されうる
担体を使用して常法により製剤することができる。すな
わち、本発明の活性化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経
口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸
投与用または吸入もしくは吹入による投与に適した形態
に製剤化できる。
経口投与の場合、薬剤組成物は、例えば、錠剤または
カプセルの形態にすることができ、これらは、結合剤
（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリ
ビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セル
ロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊
剤（例えば、馬鈴薯澱粉またはグリコール酸ナトリウム
澱粉）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）な
どの薬学的に許容されうる賦形剤を使用して常法により
作られる。錠剤は、周知の方法により被覆することがで
きる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロッ
プまたは懸濁液の形態にすることができ、あるいは、使
用前に水または他の適するビヒクルで液状にする乾燥製
品として提供することもできる。そのような液体製剤
は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセ
ルロースまたは水素添加した食用油脂）；乳化剤（例え
ば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例え
ば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコー
ル）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学
的に許容されうる添加剤とともに常法により作ることが
できる。
頬投与の場合、組成物は、常法により作られる錠剤ま
たはロゼンジの形態にすることができる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法または輸
液を使用するなどの注入による非経口投与用に製剤化す
ることができる。注入用の製剤は、保存剤を添加し、例
えばアンプルまたは多用量容器に入れて、単位投薬形態
で提供することができる。組成物は、油性または水性ビ
ヒクルにおける懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの
形態にすることができ、また、懸濁剤、安定剤および／
または分散剤などの形成剤を含むことができる。あるい
は、活性成分を粉末形態にして、使用前に適するビヒク
ル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で溶かすよう
にしてもよい。
本発明の活性化合物はまた、ココアバターまたは他の
グリセリドなどの通常の座剤ベースを含む座薬または停
留浣腸などの直腸投与用組成物にしてもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与の場合は、本発明の
活性化合物を、通常、患者が絞るが操作するポンウ式噴
射器から溶液または懸濁液の形態で送り込むか、あるい
は、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエ
タン、二酸化炭素または他の適する気体を使用して、加
圧容器またはネブライザーからエーロゾルとして噴霧さ
せて送り込むことができる。加圧エーロゾルの場合、用
量単位は、一目盛りの分量を送り込むためのバルブを備
えることにより定めることができる。加圧容器またはネ
ブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むこ
とができる。吸入または吸入器で使用するためのカプセ
ルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作る。）
は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクトースまた
は澱粉などの適当な粉末基剤を含んで製剤化することが
できる。
上記で挙げた症状（例えば、片頭痛）の治療のために
平均的な成人に対して経口、非経口または頬投与する場
合の本発明の活性化合物の用量としては、0.1〜200mgの
活性性分／単位用量が提案され、これを一日に、例えば
１〜４回投与することができる。
平均的な成人における上記で挙げた症状（例えば、片
頭痛）の治療のためのエーロゾル製剤は、エーロゾルの
一目盛り用量または「パフ」が20μｇ〜1000μｇの本発
明化合物を含むように調整するのが好ましい。エーロゾ
ルの場合の一日の総用量は、100μｇ〜10mgの範囲であ
る。投与は一日に数回、例えば２、３、４または８回行
うことができ、１回につき、例えば１、２または３用量
分与える。
下記実施例により、本発明化合物の製造について説明
する。融点は未補正である。NMRデータはppm（δ）で示
し、サンプル溶媒（特に断らない限り、重水素クロロホ
ルム）の重水素ロックシグナルに対して表す。比旋光度
は、ナトリウムＤ線（589nm）を使用して室温で測定し
た。市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。
THFはテトラヒドロフランを意味する。DMFはジメチルホ
ルムアミドを意味する。クロマトグラフィーはカラムク
ロマトグラフィーであり、32〜63μｍシリカゲルを使用
し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で
行った。室温は20〜25℃である。非水素性反応は全て、
便宜上および収量を最大にするために、窒素雰囲気下で
行った。減圧濃縮は、ロータリーエバポレータを使用し
て行った。
１−ピペラジニルおよびピペラジン−１−イル、１−
ピペリジニルおよびピペリジン−１−イル、ならびに３
−ピロリジニルおよびピロリジン−３−イルは、本明細
書全体にわたって同じ意味で使用している。トリフレー
トは、−OSO2CF3またはCF3SO3を意味する。
実施例１ ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ナフタレン ７−アミノ−α−テトラロン（42.15g,0.262モル）を
脱水THF（1000ml）に溶解し、トリエチルアミン（38.3m
l,0.288モル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩
化ベンゾイル（33.4ml,0.288モル）を滴下して、THF（1
0ml）でゆすいだ。混合物を一夜、機械的に撹拌し、溶
媒を窒素流で除去した。残渣を塩化メチレンで抽出し
（taken up）、1N−HCl、水、飽和重炭酸ナトリウムお
よびブラインで抽出した。有機層をさらに硫酸カルシウ
ムで脱水酸カルシウムで脱水し、濃縮すると、固体の塊
が得られた。エタノール（650ml）から再結晶すると、5
2gの７−ベンズアミド−α−テトラロンが得られた。母
液を濃縮すると、別に6g得られ、合わせて58.9g（85
％）得られた。融点:153〜156℃；元素分析：計算値（C
17H14NO2として）:C,77.25;H,5.34;N,5.30;実験値:C,7
7.05;H,5.57;N,5.30。
７−ベンズアミド−α−テトラロン（5.0g,18.95ミリ
モル）を脱水THF（107ml）に溶解し、Ｎ−メチル−ピペ
ラジン（6.3ml,56.8ミリモル）を添加した。溶液を−78
℃に冷却し、四塩化チタン（2.5ml,22.75ミリモル）／
塩化メチレン（30ml）を滴下した。混合物を一夜撹拌す
ると、この間に細かい緑色の析出物が生じた。溶媒を窒
素流下で除去し、残渣を酢酸エチルと5Nの水酸化アンモ
ニウムとの混合物中で２時間、激しく撹拌した。生成し
た固体を集めて酢酸エチル、次いでエーテルで洗浄し、
真空脱水した。濾液を捨てた。固体を1Nの水酸化ナトリ
ウム（100ml）および塩化メチレン（100ml）とともに２
時間、激しく撹拌した。溶解しなかった固体を濾別し
た。層を濾液から分離し、有機層をブラインで洗浄して
硫酸カルシウムで脱水し、濃縮すると、1.01gの物質が
得られた。固体をジメチルスルホキシド（DMSO,150ml）
とともに２時間撹拌して、再び濾過した。未溶解物を捨
てた。DMSOを減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。この有機溶液をブラインで処理して最後の痕跡量の
DMSOを有機層から除去し、さらに2.29gの物質を直ちに
析出させて集め、脱水した。層を濾液から分離した。有
機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮すると、2.13gの
淡黄褐色の固体物質が残った。このようにして、5.43g
（83％）の７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−3,4−ジヒドロナフタレンが得られ
た。1HNMR（CDCl3）δ:7.88（dd,J＝1.5,8Hz,2H）,7.77
（br s,1H）,7.59（d,J＝2Hz,1H）,7.56〜7.46（m,4
H）,7.16（d,J＝8Hz,1H）,5.32（t,J＝4.5Hz,1H）,2.88
（br s,4H）,2.69〜2.55（m,6H）,2.36（s,3H）,2.27〜
2.17（m,2H）。
キシレン（500ml）および10％パラジウム／炭素（2.0
g）の混合物を一夜還流し、４Å分子ふるいの入ってい
るDean−Starkトラップにより水を共沸除去した。混合
物を室温に冷却し、７−ベンズアミド−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−3,4−ジヒドロナフタレン
（5.44g,15.67ミリモル）を添加した。混合物を２時間
加熱還流し、冷却してセライトパッドにより濾過した。
濾液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（1.5×４インチ）により精製した。50〜85％酢
酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、７−ベンズアミ
ド−α−テトラロン（0.636g）が得られた。95％酢酸エ
チル／ヘキサンおよび純粋な酢酸エチルで続けて溶離す
ると、1.37gの標記物質、次いで1.95gの標記物質と７−
ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンとの2:1混合物が得
られた。1.95gの混合物を上記と同様に再びクロマトグ
ラフィーにかけると、さらに純粋な1.0gの標記物質が得
られた。このようにして、2.37g（43％）が得られた。
融点:173〜175℃；元素分析：計算値（C22H23N3Oとし
て）:C,76.49;H,6.71;N,12.16;実験値:C,75.94;H,6.39;
N,11.95。
実施例２ ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン（実施例１の生成物;3.75g,10.87ミ
リモル）を6N−HCl（濃HCl（25ml）およびエタノール
（25ml）の混合物）（50ml）中でスラリーにし、3.5時
間還流した。混合物を冷却し、1N水酸化ナトリウムでpH
10にした。水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮
すると、2.44g（92％）の標記物質が得られ、これはさ
らに精製することなく次の反応で使用できた。分析用サ
ンプルをイソプロピルアルコールから再結晶した。融
点:157〜159℃;1HNMR:7.65（d,J＝8Hz,1H）,7.44（d,J
＝8Hz,1H）,7.35（d,J＝2Hz,1H）,7.17（t,J＝8Hz,1
H）,7.04（広範囲のカップリングを有するd,J＝7Hz,1
H）,6.94（dd,J＝2.5,8.5Hz,1H）,3.88（br s,3H）,3.1
2（br s,4H）,2.42（s,3H）；元素分析：計算値（C15H
19N3として）:C,74.65;H,7.94;N,17.41;実験値:C,74.7
9;H,8.14,N,17.41。
実施例３ ７−（２−ナフチルカルボキサミド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.197g,0.817ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.217ml,1.63ミリモル）のアセトニトリル
（10ml）溶液を０℃に冷却し、塩化２−ナフトイル（0.
311g,1.63ミリモル）を添加した。溶液を一夜還流し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。混合物を飽和重炭酸ナトリウムとともに２時間激し
く撹拌し、層を分離した。有機層を硫酸カルシウムで脱
水し、濃縮すると、黄褐色のフォームが得られ、これを
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１×３イン
チ）により精製した。25:75→75:25勾配の酢酸エチル／
ヘキサン、次いで酢酸エチル、最後に５％エタノール／
酢酸エチルで溶離すると、0.31gの淡黄色フォームが得
られた。ヘキサンとともに磨砕すると、0.235g（72％）
の標記物質がアモルファス固体として得られた。融点:9
5〜130℃。高分解能質量スペクトル（HRMS）m/e:計算値
（C26H25N3Oとして）:395.1994;実験値:395.1981。
実施例４ ７−（３−ニトロベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル
（10ml）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.15g,0.622ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.09ml,0.68ミリモル）およ
び塩化３−ニトロベンゾイル（0.127ml,0.684ミリモ
ル）から、一夜還流して合成した。生成物をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー、次いで酢酸エチルから
の再結晶により精製すると、0.116g（47％）の標記物質
が得られた。融点:182〜184℃；元素分析：計算値（C22
H22N4O3として）:C,67.68;H,5.68;N,14.35;実験値:C,6
7.47;H,5.64;N,14.08。
実施例５ ７−（１−ナフチルカルボキサイド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル
（10ml）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.227g,0.94ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.133ml,0.132ミリモル）お
よび１−ナフタレンカルボン酸塩化物（0.25g,1.32ミリ
モル）から、一夜室温で撹拌して合成した。生成物をク
ロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの再結晶により
精製すると、0.213g（57％）の標記物質が得られた。融
点:217〜218℃；元素分析：計算値（C26H25N3Oとし
て）:C,78.96;H,6.37;N,10.62;実験値:C,78.66;H,6.33;
H,10.48。
実施例６ ７−（３−クロロベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル
（10ml）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.24g,0.995ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.146ml,1.09ミリモル）およ
び塩化３−クロロベンゾイル（0.138ml,1.09ミリモル）
から、一夜室温で撹拌して合成した。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーおよびヘキサンとの磨砕および酢
酸エチルからの再結晶（種結晶を使用）により単離する
と、0.076g（20％）の標記化合物が得られた。融点:147
〜148℃;HRMSm/e:計算値（C22H22ClN3Oとして）:379.14
48;実験値:379.14473;元素分析：計算値（C22H22ClN3O
として）:C,69.56;H,5.84;N,11.06;実験値:C,68.95;H,
5.81;N,10.96。
実施例７ ７−（3,5−ジニトロベンズアミド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル
（10ml）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.15g,0.622ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.09ml,0.68ミリモル）およ
び塩化3,5−ジニトロベンゾイル（0.158g,0.684ミリモ
ル）から、一夜室温で撹拌して合成した。生成物をクロ
マトグラフィーおよびアセトニトリルからの再結晶によ
り精製すると、0.17g（63％）の標記化合物が得られ
た。融点:254〜256℃；元素分析：計算値（C22H21N5O5
として）:C,60.68;H,4.86;N,16.08;実験値:C,60.59;H,
4.73;N,15.88。
実施例８ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル
（10ml）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.249g,1.03ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.151ml,1.14ミリモル）およ
び塩化４−クロロベンゾイル（0.241g,1.14ミリモル）
から、一夜室温で撹拌して合成した。生成物をクロマト
グラフィーおよび酢酸エチルからの再結晶により精製す
ると、0.17g（43％）の標記化合物が白色固体として得
られた。融点:174〜175℃;HRMS m/e:計算値（C22H22ClN
3Oとして）:379.1448;実験値:379.1465;元素分析：計算
値（C22H22ClN3Oとして）:C,69.56;H,5.84;N,11.06;実
験値:C,69.38;H,5.80;N,10.96。
実施例９ ７−（３−シアノベンズアミド）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル
（10ml）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.213g,0.883ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.258ml,1.94ミリモル）およ
び塩化３−シアノベンゾイル（0.322g,1.94ミリモル）
から、２時間還流下で撹拌し、次いで一夜室温で撹拌し
て合成した。混合物を濃縮して残渣を塩化メチレンで抽
出した。この有機溶液を0.5Nの水酸化ナトリウムで洗浄
し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。生成物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびイソプロピ
ルアルコールからの再結晶により単離すると、0.184g
（60％）の標記化合物が得られた。融点:220〜222℃；
元素分析：計算値（C23H22N4Oとして）:C,74.57;H,5.9
9;N,15.12;実験値:C,74.42;H,5.78;N,14.96。
実施例10 ７−（４−ヒドロキシベンズアミド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.118g,0.489ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.13ml,0.98ミリモル）のアセトニトリル（1
0ml）における混合物を０℃に冷却し、塩化メチレンに
溶解した塩化４−トリイソプロピルシリルオキシベンゾ
イル（0.16g,0.51ミリモル）を一度に全部添加した。混
合物を一夜静かに還流した後、７−アミノ−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（0.038g,0.1
6ミリモル）、塩化４−トリイソプロピルシリルオキシ
ベンゾイル（0.5g,1.6ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（0.13ml,0.93ミリモル）を添加した。反応物をさら
に24時間還流し、冷却して溶媒を減圧除去した。残渣を
塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配
し、５時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮すると、
黄褐色のフォームが得られ、これをシリカゲル（1x3.5
インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。25％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、酸塩
化物（未秤量）が回収除去された。続いて1:3→3:1勾配
の酢酸エチル／ヘキサン、次いで100％酢酸エチルで溶
離すると、0.238gの７−（４−トリイソプロピルシリル
オキシベンズアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−ナフタレンが粘性の黄褐色油状物として得ら
れた。
上記反応の生成物を脱水THF（10ml）に溶解し、フッ
化テトラブチルアンモニウム（0.47ml,0.47ミリモル,1M
のTHF溶液）を滴下した。溶液は黒ずみ、２時間撹拌し
た後、さらに0.2mlのフッ化テトラブチルアンモニウム
を添加した。さらに３時間撹拌した後、溶媒を除去し、
残渣を酢酸エチルで抽出した。この有機層を水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮する
と、白色フォームが得られた。このフォームをシリカゲ
ル（１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにか
けた。1:3→3:1勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離
すると、何も溶離されなかった。続いて５％エタノール
／酢酸エチルで溶離すると、最初に標記物質（0.04g）
が得られ（約80％純度）、続いてさらに0.02gの純粋な
物質が得られた。その0.02gのサンプルをエーテル／ヘ
キサンとともに磨砕すると、0.006g（1.9％）の標記物
質が黄褐色固体として得られた。融点:156〜160℃;HRMS
m/e:計算値（C22H23N3O2として）:361.1789;実験値:36
1.1787。
実施例11 ７−ベンズアミド−１−（１−ピペラジニル）−ナフタ
レン 実施例１の標記物質（0.50g,1.45ミリモル）を塩化メ
チレン（10ml）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸
１−クロロエチル（0.156ml,1.45ミリモル）をシリンジ
により添加した。混合物を室温にした後、３時間還流し
た。さらにクロロギ酸１−クロロエチル（0.1ml,0.93ミ
リモル）を添加し、混合物をさらに一夜還流した。メタ
ノール（10ml）を添加し、反応物を２時間還流した。混
合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出して、1N−Na
OHおよびブラインで抽出した。有機層を脱水し、シリカ
ゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×
４インチのシリカゲル）にかけた。1:1の酢酸エチル／
ヘキサン→100％酢酸エチルによる勾配溶離の後、２〜1
0％エタノール/0.1％水酸化アンモニウム／酢酸エチル
で溶離すると、出発物質（未秤量）が回収された。続い
て、15％メタノール/0.1％水酸化アンモニウム／酢酸エ
チルで溶離すると、0.32gの標記物質が透明な無色油状
物として得られた。これは、放置すると部分的に結晶化
した。エーテルとともに磨砕すると、0.13g（27％）の
標記化合物が白色結晶として得られた。融点:141.5〜14
4℃;1HNMRδ:8.58（br s,1H）,8.04（br s,1H）,7.95
（dd,J＝8,1.5Hz,2H）,7.84（d,J＝9Hz,1H）,7.68（dd,
J＝2.9Hz,1H）,7.62〜7.49（m,4H）,7.37（t,J＝8Hz,1
H）,7.12（d,J＝7Hz,1H）,3.32〜3.22（m,5H）,3.16（b
r s,3H）,2.40（br s,1H,D2Oと交換）;HRMS m/e:計算値
（C21H21N3Oとして）:331.1680;実験値:331.1682。
実施例12 ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン 実施例８の標記物質（1.69g,4.62ミリモル）および1,
8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（3.47g,16.2ミ
リモル）をジクロロエタン（160ml）に溶解し、０℃に
冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（0.8ml,7.4ミ
リモル）を添加し、その溶液を一夜還流した。混合物を
濃縮し、シリカゲル（２×３インチ）フラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。10〜25％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離すると、まず不純物（未秤量）が得られ、次い
で、1,8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンおよびウ
レタン中間体の混合物（1:1.2の割合）が1.56g得られ
た。その混合物を塩化メチレンに溶解し、pH5.8の緩衝
液で繰り返し抽出した。有機層を硫酸カルシウムで脱水
し、濃縮すると、0.98gの塩基を含まないウレタン中間
体が得られた。これは、次の反応に適するものであっ
た。
その中間体をメタノール（40ml）に溶解し、５時間還
流した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を0.5N−NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸
カルシウムで脱水して濃縮した。残渣をシリカゲル（１
×２インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。
５〜15％メタノール/0.1％水酸化アンモニウム／酢酸エ
チルで溶離すると、0.667gの油性の固体が得られた。こ
の半固体をメタノールから再結晶すると、２回の収量が
0.54g（32％）の標記化合物が黄褐色の結晶として得ら
れた。融点:210〜211℃;HRMS m/e:計算値（C21H20ClN3O
として）:365.1290;実験値:365.1294。
実施例13 ７−（１−ナフチルメチルアミノ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン 水素化アルミニウムリチウム（0.012g,0.316ミリモ
ル）のTHF（5ml）における混合物を冷却（−78℃）し、
これに、実施例５の生成物（0.10g,0.256ミリモル）を
一度に全部添加した。混合物を室温に温めて、５時間撹
拌した。混合物を一夜還流した。混合物を０℃に冷却
し、さらに水素化アルミニウムリチウム（0.014g,0.368
ミリモル）を添加して、混合物をさらに５時間還流し
た。混合物を再び０℃に冷却し、注意深く水で反応を停
止し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、硫
酸ナトリウムで脱水して濃縮し、シリカゲル（１×2.5
インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。50→
85％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、0.05g
の標記物質が得られた。エーテルから再結晶すると、0.
018g（18.5％）の標記物質が白色固体として得られた。
融点:140〜141℃;HRMS m/e:計算値（C26H27N3として）:
381.2199;実験値:381.2217。
実施例14 ７−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン 実施例１の標記物質（0.12g,0.348ミリモル）をトル
エン（4ml）に溶解し、ボラン−硫化ジメチル（0.3ml,3
ミリモル）を添加した。混合物を３時間還流し、冷却し
た。6N−HClおよび酢酸エチルを添加し、全部の固体が
溶解するまで混合物を還流した。有機層を分離して捨て
た。水層を4N−NaOHで塩基性にし、塩化メチレンで抽出
した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウム
で脱水して濃縮した。粗生成物をシリカゲル（0.5×４
インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。50％、次いで75％の酢酸エチル／ヘキシルで溶離す
ると、0.053gの物質が得られた。この物質をさらにヘキ
サンとの磨砕により精製すると、0.03g（26％）の標記
物質の黄褐色粉末として得られた。融点:115〜117℃;1H
NMRδ:7.64（d,J＝8.5Hz,1H）,7.46〜7.24（m,6H）,7.1
4（t,J＝7.5Hz,1H）,7.07（d,J＝2.5Hz,1H）,7.00（ss,
J＝1,7.5Hz,1H）,6.94（dd,J＝2.5,8.5Hz,1H）,4.50（b
r s,2H）,4.34（br m,1H）,3.01（br s,4H）,2.53（br
s,4H）,2.38（s,3H）；元素分析：計算値（C22H25N3・
0.5H2Oとして）:C,77.61;H,7.70;N,12.34;実験値:C,77.
78;H,7.48;N,12.07。
実施例15 ７−トリフルオロアセタミド−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.25g,1.04ミリモル）およびトリエチル
アミン（0.15ml,1.14ミリモル）の脱水THF溶液を０℃に
冷却し、無水トリフルオロ酢酸（0.16ml,1.14ミリモ
ル）で処理した。混合物を室温に温め、一夜撹拌した。
トリエチルアミン（0.25ml,1.88ミリモル）および無水
トリフルオロ酢酸（0.16ml,1.14ミリモル）を添加し、
溶液をさらに24時間撹拌した。トリエチルアミン（0.15
ml,1.14ミリモル）を添加し、溶液をさらに２時間撹拌
した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに吸収さ
せた。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン
で洗浄した後、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１×
２インチ）により精製した。1:1→3:1勾配の酢酸エチル
／ヘキサンで溶離すると、0.15gの油性物質が得られ
た。ヘキサンとともに磨砕すると、0.11g（31％）の標
記物質が得られた。メチルシクロヘキサンから再結晶し
たサンプルを分析にかけた。融点:159〜160℃;HRMS m/
e:計算値（C17H18F3N3Oとして）:337.1400;実験値:337.
13867;元素分析：計算値（C17H18F3N3Oとして）:C,60.5
3;H,5.38;N,12.46;実験値:C,60.04;H,5.27;N,12.05。
実施例16 ７−アセタミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.238g,0.986ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.144ml,1.08ミリモル）のアセトニトリル
（12ml）溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（0.077ml,
1.08ミリモル）を一度に全部添加した。混合物を７時間
加熱還流し、室温に冷却した。（40％メタノール／酢酸
エチルによるTLCで、反応が完了したことが示され
た。）溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで
抽出した後、硫酸カルシウムで脱水して濃縮すると、淡
黄褐色の固体（0.115g）が得られた。ヘキサンとともに
磨砕すると、0.09g（33％）の標記物質が黄褐色の固体
として得られた。融点:173〜177℃。酢酸エチルから再
結晶したサンプルを分析にかけた。融点:177〜180℃;HR
MS m/e:計算値（C17H21N3Oとして）:283.1682;実験値:2
83.1678。
実施例17 ７−ヘキサンアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例16の方法により、アセトニトリル
（10ml）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.182g,0.755ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.201ml,1.51ミリモル）およ
び塩化ヘキサノイル（0.211ml,1.51ミリモル）から、一
夜還流して合成した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して精製すると、0.097g（37％）の標記化合物
が得られた。融点:144〜146℃；元素分析：計算値（C21
H29N3Oとして）:C,74.30;H,8.61;N,12.38;実験値:C,73.
91;H,8.52;N,12.22。
実施例18 ７−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.205g,0.85ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.124ml,0.935ミリモル）の脱水THF（3ml）
溶液を０℃に冷却し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（0.
178g,0.935ミリモル）を一度に全部添加した。混合物を
室温に温め、一夜撹拌した。（40％メタノール／酢酸エ
チルによるTLCで、反応が完了したことが示された。）
溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有
機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出し
た後、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。シリカゲル
（１×３インチ）フラッシュクロマトグラフィーにか
け、50％→100％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶
離すると、0.21gの淡黄褐色の固体が得られた。その固
体をさらに酢酸エチルから２回再結晶して精製すると、
0.07g（20％）の標記物質が得られた。融点:180〜181.5
℃；元素分析：計算値（C22H25N3O2Sとして）:C,66.81;
H,6.37;N,10.62;実験値:C,66.55;H,6.31;N,10.20。
実施例19 ７−（フェニルアミノカルボニルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.216g,0.896ミリモル）およびイソシア
ン酸フェニル（0.222g,1.86ミリモル）をアセトニトリ
ル（14ml）中で混合し、一夜還流した。イソシアン酸フ
ェニル（0.106g,0.896ミリモル）を添加し、反応物をさ
らに２時間還流した。冷却すると黄褐色の固体が析出
し、これを集めてメタノール／酢酸エチルから再結晶す
ると、0.202g（62％）の標記物質が得られた。融点:213
〜214℃；元素分析：計算値（C22H24N4Oとして）:C,73.
31;H,6.71;N,15.54;実験値:C,73.03;H,6.55;N,15.22。
実施例20 ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.225g,0.933ミリモル）、クロロギ酸ベ
ンジル（0.147ml,1.03ミリモル）および炭酸カリウム
（0.142g,1.03ミリモル）を塩化メチレン（10ml）およ
び水（3ml）の二層混合物中で混合し、その混合物を室
温で一夜撹拌した。クロロギ酸ベンジル（0.147ml,1.03
ミリモル）を添加し、反応物をさらに５時間撹拌した。
反応物を塩化メチレンで希釈し、層を分離した。有機層
をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮す
ると、褐色の油状物が得られ、これをシリカゲル（１×
４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。50
％→100％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離し、
次いで５％→10％勾配のエタノール／酢酸エチルで勾配
溶離すると、0.29gの褐色のフォームが得られた。この
残渣を酢酸エチルから再結晶すると、２回の収量で0.09
5g（27％）の標記物質が得られた。融点:143〜144℃；
元素分析：計算値（C23H25N3O2として）:C,73.58;H,6.7
1;N,11.19;実験値:C,73.46;H,6.71;N,11.05。
実施例21 ７−〔（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
タミド〕−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナ
フタレン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（0.69g,3.32
ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶解し、カルボニ
ルジイミダゾール（0.54g,3.32ミリモル）を添加した。
溶液を２時間撹拌した後、７−アミノ−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（0.2g,0.83ミリ
モル）を添加した。その溶液を一夜撹拌した。反応物を
飽和炭酸カリウム水溶液およびブラインで抽出し、硫酸
カルシウムで脱水して濃縮すると、白色結晶が得られ
た。酢酸エチルから再結晶すると、0.187g（52％）の標
記物質の白色結晶として得られた。融点:187〜188℃；
元素分析：計算値（C25H28N4O3として）:C,69.42;H,6.5
2;N,12.95;実験値:C,69.21;H,6.50;N,12.79。
実施例22 ７−（ベンゾイルアミノチオカルボニルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン チオシアン酸アンモニウム（0.376g,4.94ミリモル）
のアセトン（5ml）における混合物に、塩化ベンゾイル
（0.57ml,4.94ミリモル）を滴下した。混合物（白色沈
澱）を45分還流すると、黄色の不均一な溶液が得られ
た。７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（1.0g,4.14ミリモル）のアセトン（2
5ml）溶液を滴下した（10mlのアセトン洗浄液も添加し
た。）。混合物を４時間還流し、室温で一夜撹拌した。
混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフィー（２×3.5インチ）にかけた。50％→100％勾配
の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離すると前留分（未秤
量）が得られた。続けて10％→40％勾配のエタノール／
酢酸エチルで勾配溶離すると、1.3g（77％）の標記物質
が黄色フォームとして得られ、これは、さらに精製する
ことなく使用できた。その化合物は、室温ではゆっくり
分解することが分かった。分析のために、サンプルを酢
酸エチル／塩化メチレンから再結晶した。融点:160〜25
0℃;1HNMR（DMSO−d6,D2O）δ:8.74（s,1H）,7.97（d,J
＝7.5Hz,1H）,7.91（d,J＝9Hz,1H）,7.70〜7.51（m,5
H）,7.42（t,J＝8Hz,1H）,7.12（d,J＝7Hz,1H）,3.11
（m,4H）,2.79（br s,4H）,2.39（s,3H）;HRMS m/e:計
算値（C23H24N4OSとして）:404.1661;実験値:404.163
3。
実施例23 ７−（アミノチオカルボニルアミノ）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例22の標記物質（1.09g,2.7ミリモル）をエタノ
ール（10ml）中でスラリー状にし、1.4gのNaOH水溶液
（14ml）を添加した。混合物を３時間還流した後、エタ
ノールを窒素流により除去した。水性残渣を塩化メチレ
ンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシ
ウムで脱水して濃縮すると、0.39g（48％）の標記物質
が得られた。分析のために、サンプルをアセトニトリル
から再結晶した。融点:194〜195℃；元素分析：計算値
（C16H20N4S・CH3CN・0.5H2Oとして）:C,62.96;H,6.67;
N,19.32;実験値:C,62.86;H,6.71;N,19.69。
実施例24 ４−ベンジル−２−〔１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−ナフチルアミノ〕チアゾール 実施例23の標記物質（0.225g,0.75ミリモル）および
１−クロロ−３−フェニルアセトン（0.188g,1.12ミリ
モル）のイソプロパノール（6ml）における混合物を３
時間還流した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで抽
出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブ
ラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水してシリカゲル
上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×３イ
ンチ）にかけた。50％→100％勾配の酢酸エチル／ヘキ
サンで勾配溶離すると前留分（未秤量）が得られた。続
けて酢酸エチルで溶離すると、0.283gの黄色フォームが
得られた。酢酸エチルとともに磨砕すると、0.137g（44
％）の標記物質が黄色結晶として得られた。融点:157〜
160℃；元素分析：計算値（C25H26N4Sとして）:C,72.4
3;H,6.32;N,13.51;実験値:C,72.55;H,6.51;N,13.72。
実施例25 ７−（３−ニトロ−２−ピリジニルアミノ）−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.247g,1.02ミリモル）、２−クロロ−
３−ニトロピリジン（0.325g,2.05ミリモル）および４
−ジメチルアミノピリジン（0.062g,0.51ミリモル）を
脱水DMF（0.15ml）中で混合した。その溶液を４時間還
流した後、さらに0.5mlのDMFを添加し、混合物を室温で
一夜撹拌した。２−クロロ−３−ニトロピリジン（0.10
5g,0.69ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン
（0.062g,0.51ミリモル）を添加し、その混合物をさら
に２時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチ
レンで抽出した。この有機層を0.5Nの水酸化ナトリウム
およびブラインで洗浄した後、硫酸カルシウムで脱水し
て濃縮すると赤色油状物が得られ、これをシリカゲル
（１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。50％→75％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離
し、次いで100％酢酸エチルで溶離すると、暗色油状物
が得られ、これにエーテル（2ml）を添加して結晶化さ
せると、暗赤色の固体として0.19g（51％）得られた。
融点:127.5〜129℃；元素分析：計算値（C20H21N5O2と
して）:C,66.10;H,5.82;N,19.27;実験値:C,66.04;H,5.8
1;N,19.02。
実施例26 ７−（2,4−ジニトロフェニルアミノ）−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.05g,0.207ミリモル）および2,4−ジニ
トロクロロベンゼン（0.75g,0.373ミリモル）の脱水DMF
（2ml）における混合物を２時間還流した。溶媒を真空
除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和
重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸カルシ
ウムで脱水して濃縮した。残渣をエーテルから再結晶す
ると、0.045g（54％）の標記化合物が得られた。融点:1
53〜154℃；元素分析：計算値（C21H21N5O4として）:C,
61.91;H,5.20;N,17.19;実験値:C,61.42;H,5.10;N,16.7
9。
実施例27 ７−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ナフタレン（0.212g,0.88ミリモル）、５−ニトロ−２
−クロロピリジン（0.314g,1.98ミリモル）および４−
ジメチルアミノピリジン（0.085g,0.7ミリモル）の脱水
DMF（2ml）における混合物を８時間還流した。溶媒を真
空除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を0.
5Nの飽和NaOH水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸カル
シウムで脱水して濃縮した。残渣をシリカゲル（１×４
インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。50％
→90％→勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離する
と、前留分（未秤量）が得られた。続いて酢酸エチルで
溶離すると、0.136gの橙色の油状物が得られた。イソプ
ロパノールから再結晶し、次いでニトロメタンから再結
晶すると、0.005g（1.4％）の標記物質が橙色の結晶と
して得られた。融点:121〜125℃；元素分析：計算値（C
20H21N5O2・H2Oとして）:C,62.98;H,6.08;N,18.36;実験
値:C,62.86;H,5.84;N,18.13。
実施例28 ７−（２−ニトロフェニルアミノ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ナフタレン 標記物質を、実施例27の方法に従い、脱水DMF（5ml）
における７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ナフタレン（0.225g,0.93ミリモル）、２−フル
オロニトロベンゼン（0.255g,1.8ミリモル）および４−
ジメチルアミノピリジン（0.167g,1.37ミリモル）を一
夜還流することにより得た。生成物をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーにより単離し、酢酸エチル／エ
ーテルから再結晶すると、0.024g（７％）の標記化合物
が橙色の結晶として得られた。融点:87〜94℃;1HNMRδ:
9.70（br s,1H）,8.26（dd,J＝1.5,8.5Hz,1H）,8.07
（d,J＝2Hz,1H）,7.87（d,J＝8.5Hz,1H）,7.57（s,J＝8
Hz,1H）,7.44〜7.32（m,4H）,7.16（dd,J＝1,7.5Hz,1
H）,6.82（dd,J＝2,6.5,8.5Hz,1H）,3.15（br s,4H）,
2.70（br s,4H）,2.41（s,3H）;HRMS m/e:計算値（C21H
22N4O2として）:362.1738;実験値:362.1736。
実施例29 ７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 10％パラジウム／炭素（0.56g）のエタノール（30m
l）におけるスラリーに、エタノール（20ml）、メタノ
ール（50ml）および酢酸エチル（100ml）の混合物に溶
解した実施例25の標記物質（3.38g,9.3ミリモル）を添
加した。その混合物を50psiで３時間水素添加した。合
計で36psiのH2を吸収させた（理論的には35psi）。混合
物をセライトにより濾過し、フィルターパッドを酢酸エ
チルで充分ゆすいだ。濾液を濃縮すると、3.4g（100
％）の褐色結晶が得られた。これは標記物質のエタノラ
ートであり、精製することなく次の反応に使用できた。
分析用に、サンプルをエタノールから再結晶した。融
点:198〜200℃；元素分析：計算値（C20H23N5として）:
C,72.04;H,6.95;N,21.00;実験値:C,71.72;H,6.87;N,20.
84。
実施例30 ７−（３−ベンズアミド−２−ピリジルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例29の標記物質（0.2g,0.6ミリモル）およびトリ
エチルアミン（0.15ml,1.1ミリモル）をTHF（8ml）に溶
解し、溶液を０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（0.09m
l,0.78ミリモル）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌
した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。
有機層を1N−NaOHおよびブラインで洗浄した後、層分離
紙（phase separating paper）により脱水し、シリカゲ
ル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１×3.
5インチ）にかけた。塩化メチレン、次いで３％メタノ
ール／塩化メチレンで溶離したが、何も得られなかっ
た。続いて６％メタノール／塩化メチレンで溶離する
と、まず0.108gの不純物が得られ、次に0.128gの物質が
黄褐色のフォームとして得られた。そのフォームを酢酸
エチルからの再結晶によりさらに精製すると、0.078g
（30％）の標記物質が黄褐色の結晶として得られた。融
点:205〜207℃；元素分析：計算値（C27H27N5Oとし
て）:C,74.12;H,6.22;N,16.01;実験値:C,73.59;H,5.93;
N,15.54。
実施例31 ７−（３−アセタミド−２−ピリジルアミノ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記化合物を、実施例30の方法に従い、テトラヒドロ
フラン（8ml）における実施例29を生成物（0.25g,0.75
ミリモル）、塩化アセチル（0.045ml,0.80ミリモル）お
よびトリエチルアミン（0.11ml,0.803ミリモル）から、
室温で３時間撹拌して合成した。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーおよび塩化メチレンからの再結晶によ
り単離すると、0.18g（64％）の標記化合物が得られ
た。融点:110〜114℃（分解）;1HNMR（DMSO−d6）δ:9.
47（s,1H）,8.65（d,J＝1.5Hz,1H）,8.35（s,1H）,8.03
（dd,J＝1.5,5Hz,1H）,7.77〜7.70（m,2H）,7.53（dd,J
＝2,9Hz,1H）,7.46（d,J＝8Hz,1H）,7.22（t,J＝8Hz,1
H）,7.00（d,J＝7.5Hz,1H）,6.88（dd,J＝5,8Hz,1H）,
3.07（br s,4H）,2.63（br s,4H）,2.29（s,3H）,2.14
（s,3H）;HRMS m/e:計算値（C22H25N5Oとして）:375.20
54;実験値:375.2023。
実施例32 １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−（１−ピ
リドトリアゾロ）−ナフタレン 実施例29の標記物質（0.219g,0.657ミリモル）を５％
硫酸（1.5ml）に溶解し、０℃に冷却した。亜硝酸ナト
リウム（0.048g,0.69ミリモル）を水（0.25ml）に溶解
して滴下し、水でゆすいだ（２×0.25ml）。混合物を一
夜撹拌した。反応物を氷に注入し、1NのNaOHで中和し
た。水性混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を
一緒にして飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄
した。有機層を層分離紙により脱水して濃縮すると、褐
色のフォームが得られた。フォームをメタノールから再
結晶すると0.124g（55％）の標記物質が黄褐色の結晶と
して得られた。融点:162〜164℃;1HNMRδ:9.28（d,J＝2
Hz,1H）,8.82（dd,J＝1.5,4.5Hz,1H）,8.52（dd,J＝1.
5,8.5Hz,1H）,8.39（dd,J＝2,9Hz,1H）,8.05（d,J＝9H
z,1H）,7.63（d,J＝8Hz,1H）,7.52〜7.45（m,2H）,7.19
（d,J＝7.5Hz,1H）,3.27（br s,4H）,2.80（br s,4H）,
2.45（s,3H）；元素分析：計算値（C20H20N6として）:
C,69.75;H,5.85;N,24.40;実験値:C,69.69;H,5.72;N,24.
15。
実施例33 ７−（イミダゾール−２−オン−〔4,5−ｂ〕ピリジン
−１−イル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン 実施例29の標記物質（0.260g,0.78ミリモル）および
トリエチルアミン（0.21ml,1.56ミリモル）の塩化メチ
レン（12ml）における混合物を０℃に冷却し、トリホス
ゲン（0.09g,0.30ミリモル）を一度に全部添加した。混
合物が均一になり、室温で一夜撹拌した。さらにトリホ
スゲン（0.02g,0.07ミリモル）を添加し、混合物をさら
に４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、反
応物を30分撹拌すると、未反応のトリホスゲンが分解し
た。層を分離し、有機層をブラインで洗浄して、層分離
紙により脱水した。溶液を濃縮し、シリカゲル（１×４
インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。60％
→100％勾配の塩化メチレン／ヘキサンで勾配溶離した
が、何も得られなかった。続いて、２％→４％勾配のメ
タノール／塩化メチレンで溶離すると、0.032gの油状物
が得られ、これは捨てた。さらに、４％→７％勾配のメ
タノール／塩化メチレンで溶離すると、0.23gの結晶性
固体物質が得られた。その固体を塩化メチレンとともに
磨砕し、濾過すると、0.079g（28％）の標記物質が白色
粉末として得られた。融点:260〜262℃（分解）;1HNMR
（DMSO−d6）δ:11.44（br s,1H）,8.49（d,J＝1.5Hz,1
H）,8.01（d,J＝9Hz,1H）,7.97（dd,J＝1.5,5Hz,1H）,
7.86（dd,J＝2.9Hz,1H）,7.64（d,J＝8Hz,1H）,7.49〜
7.42（m,2H）,7.16〜7.11（m,2H）,3.10（br s,4H）,2.
58（br s,4H）,2.25（s,3H）;HRMS m/e:計算値（C21H21
N5Oとして）:359.1742;実験値:359.1705;元素分析：計
算値（C21H21N5O・H2Oとして）:C,68.46;H,6.02;N,19.0
1;実験値:C,68.38;H,5.47;N,18.66。
実施例34 １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−（３−
（3,3−ジメチルホルムアミジノ）−２−ピリジルアミ
ノ）−ナフタレン 実施例29の標記物質（0.453g,1.36ミリモル）の脱水
ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に、ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（5ml,35.4ミリモル）を添加
した。得られた溶液を４時間還流し、室温で一夜撹拌し
た。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（１×７イン
チ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。50→100
％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離した後、１→
６％勾配のエタノール／酢酸エチルで溶離すると、0.35
2g（67％）の標記物質が黄色フォームとして得られ、こ
れは、次の反応での使用に適するものだった。分析用と
してサンプルをエーテルから再結晶すると、明るい黄色
結晶の標記物質が得られた。融点:108〜111℃;1HNMRδ:
9.00（d,J＝2Hz,1H）,8.03〜7.97（m,2H）,7.73（d,J＝
9Hz,1H）,7.53〜7.42（対称m,1H）,7.23（t,J＝8Hz,1
H）,7.05〜6.98（対称m,2H）,6.69（dd,J＝5,7.5Hz,1
H）,3.24（br s,4H）,3.13（br s,6H）,2.80（br s,4
H）,2.46（s,3H）；元素分析：計算値（C23H28N6とし
て）:C,71.10;H,7.26;N,21.63;実験値:C,71.16;H,7.17;
N,21.59。
実施例35 ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例34の標記物質（0.25g,0.64ミリモル）をトルエ
ン中でスラリーにし、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
（２、３個の結晶）を添加した。混合物を４時間還流
し、冷却して濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、
飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。次い
で、硫酸カルシウムで脱水し、濃縮すると、黄色油状物
（0.165g）が得られた。その油状物をさらにエーテルか
らの再結晶により精製すると、0.057g（26％）の標記物
質が黄色結晶として得られた。融点:107〜112℃;1HNMR
δ:8.65（d,J＝2Hz,1H）,8.52〜8.48（m,2H）,8.21（d
d,J＝1.5,8Hz,1H）,8.04（d,J＝8.5Hz,1H）,7.87（dd,J
＝2,8Hz,1H）,7.64（d,J＝8Hz,1H）,7.46（t,J＝8Hz,1
H）,7.36（dd,J＝5,8Hz,1H）,7.20（d,J＝7Hz,1H）,3.2
4（br s,4H）,2.75（br s,4H）,2.43（s,3H）；元素分
析：計算値（C21H21N5・H2Oとして）:C,71.57;H,6.29;
N,19.87;実験値:C,71.32;H,6.32:N,19;44。
実施例36 ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例29の標記物質（0.217g,0.65ミリモル）を酢酸
（3ml）に溶解し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル
（0.138ml,0.68ミリモル）を添加した。混合物を55℃で
５時間撹拌した。反応物を冷却し、エトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル（0.04ml,0.2ミリモル）を添加した。反
応物を100℃に一夜加熱した。溶媒を真空除去し、残渣
をクロロホルムで抽出し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウ
ムで中和させてブラインで洗浄した。有機層を硫酸カル
シウムで脱水し、濃縮してシリカゲル（１×2.5イン
チ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。塩化メチ
レン、次いで２％メタノール/0.05％水酸化アンモニウ
ム／塩化メチレンで溶離すると、前留分（未秤量）が得
られた。続けて４％メタノール/0.05％水酸化アンモニ
ウム／塩化メチレンで溶離すると、黄褐色の油状物が得
られ、こすると結晶化した。その結晶を集めてエーテル
で洗浄し、脱水すると、0.066g（30％）の標記化合物が
得られた。融点:107〜112℃;1HNMRδ:8.65（d,J＝2Hz,1
H）,8.52〜8.48（m,2H）,8.21（dd,J＝1.5,8Hz,1H）,8.
04（d,J＝8.5Hz,1H）,7.87（dd,J＝2,8Hz,1H）,7.64
（d,J＝8Hz,1H）,7.46（t,J＝8Hz,1H）,7.36（dd,J＝5,
8Hz,1H）,7.20（d,J＝7Hz,1H）,3.24（br s,4H）,2.75
（brs,4H）,2.43（s,3H）。
実施例37 ７−（ベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 10％パラジウム／炭素（0.022g）のエタノール（5m
l）におけるスラリーに、実施例28の生成物（0.091g,0.
25ミリモル/25mlのジオキサン）を添加した。メタノー
ル（5ml）を添加し、混合物を50psiで６時間水素添加し
た。反応物をセライトにより濾過し、濃縮すると残渣が
得られ、これは、精製することなく使用した。
上記残渣を酢酸（1.5ml）に溶解し、エトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル（0.058ml,0.29ミリモル）を添加し
た。混合物を95℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷
却し、1NのNaOHで中和した。混合物を塩化メチレンで抽
出し、この有機層をブラインで洗浄して層分離紙により
脱水し、濃縮してシリカゲル（１×２インチ）フラッシ
ュクロマトグラフィーにかけた。50→100％勾配の酢酸
エチル／ヘキサンで勾配溶離したが、何も得られなかっ
た。続けて１および２％のエタノール／酢酸エチルで溶
離すると、前留分（未秤量）が得られた。さらに、４→
15％勾配のエタノール／酢酸エチルで溶離すると、0.08
3gの褐色油状物が得られた。油状物をエーテルから再結
晶すると、0.039g（47％）の標記化合物が黄褐色の結晶
として得られた。融点:148〜150℃;1HNMRδ:8.35（d,J
＝2Hz,1H）,8.25（s,1H）,8.04（d,J＝8.5Hz,1H）,7.94
（対称m,1H）,7.69〜7.60（m,3H）,7.52（t,J＝8Hz,1
H）,7.38（対称m,2H）,7.24（d,J＝7.5Hz,1H）,3.19（b
r s,4H）,2.70（br s,4H）,2.40（s,3H）;HRMS m/e:計
算値（C22H22N4として）:342.1840;実験値:342.1863。
実施例38 ７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン
ｐ−トルエンスルホン酸塩 ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（0.285g,
0.761ミリモル）、３−ヒドロキシ−３−メチルブチン
（0.12ml,1.24ミリモル）、トリエチルアミン（0.52ml,
3.73ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム塩化物（0.03g,0.04ミリモル）を脱水ジメチ
ルホルムアミド（3ml）中で混合し、70〜80℃に加熱し
た。40分後、反応物を冷却し、30mlの1N塩化リチウム水
溶液に注入して、エーテル（３×15ml）で抽出した。エ
ーテル層を一緒にして水およびブラインで洗浄した後、
硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、橙色の油状物
が得られた。その油状物をシリカゲル（１×６インチ）
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エ
チルおよびヘキサン、次いで100％酢酸エチルで勾配溶
離すると、0.15gの橙色の油性物質が得られた（65
％）。その油状物をエーテル（5ml）に溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（0.093g,0.489ミリモル／エーテル）
を添加した。生成した橙色の固体を集めてエーテルおよ
び酢酸エチルで充分洗浄した。エタノール／エーテルか
ら再結晶すると、0.113g（30％）の標記物質が暗橙色の
固体として得られた。融点:194.5〜195.5℃;13CNMR（DM
SO−d6）δ:147.46,145.70,137.86,133.54,128.99,128.
66,128.17,127.75,126.90,125.59,125.53,124.23,120.0
7,116.59,96.66,81.06,63.78,53.02,42.33,31.70,20.8
0。
実施例39 ７−（２−エチルスルホニル）エテニル−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン （Ｌ）酒石酸
塩 標記物質を、実施例１の方法に従い、ジメチルホルム
アミド（10ml）における７−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
ナフタレン（0.25g,0.67ミリモル）、２−エチルスルホ
ニル−１−クロロエタン（0.11g,0.7ミリモル）、トリ
エチルアミン（0.47ml,3.37ミリモル）およびビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム塩化物（0.025g,0.0
36ミリモル）から合成した。反応は、４時間還流した
後、室温で一夜還流した。生成物をシリカゲル（１×４
インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。50％および75％の酢酸エチル／エキサンで溶離する
と、出発物質（0.07g,28％）が回収された。続けて、酢
酸エチル、次いで10％メタノール／酢酸エチルで溶離す
ると、0.06g（26％）の物質が得られた。1HNMRδ:8.31
（d,J＝1Hz,1H）,7.85〜7.77（m,2H）,7.62〜7.44（m,3
H）,7.15（dd,J＝1.3,7.2Hz,1H）,6.90（d,J＝15.5Hz,1
H）,3.19〜3.10（m,6H）,2.75（m,4H）,2.45（s,3H）,
1.42（t,J＝7.5Hz,3H）。１当量の（Ｌ）酒石酸によ
り、（Ｌ）酒石酸塩がメタノール中に生成した。メタノ
ール溶液を濃縮し、酢酸エチル／エーテルから再結晶す
ると、0.035gの標記物質が淡黄色の吸湿性固体として得
られた。融点:110〜120℃；元素分析：計算値（C19H24N
2O2S・C4H6O6・2H2Oとして）:C,52.07;H,6.46,N,5.27;
実験値:C,51.70;H,5.89;N,5.11。
実施例40 ７−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（1.0g,6.17ミリモ
ル）、臭化４−クロロベンジル（1.27g,6.18ミリモル）
および炭酸カリウム（1.7g,12.3ミリモル）をアセトン
（50ml）中で混合して4.5時間還流した。混合物を室温
に冷却し、濾過して濃縮すると、黄色固体が得られた。
この物質をエーテルから再結晶すると、1.28g（72％）
の７−（４−クロロベンジルオキシ）−α−テトラロン
が淡黄色固体として得られた。融点:91〜92℃；元素分
析：計算値（C17H15ClO2として）:C,71.20;H,5.27;実験
値:C,71.22;H,5.20。
上記反応の生成物（1.0g,3.49ミリモル）をＮ−メチ
ルピペラジン（1.25ml,11.27ミリモル）／脱水テトラヒ
ドロフラン（THF,50ml）と混合して−78℃に冷却した。
四塩化チタン（0.52ml,4.74ミリモル）の塩化メチレン
（2ml）溶液を３分かけて滴下すると、白濁した緑色の
溶液が得られた。反応物を室温に温めて2.5時間撹拌し
た後、水および水酸化アンモニウムの2/1混合物50mlで
反応を停止した。THFを窒素流により除去した。残留水
層を酢酸エチル（2x）で抽出した。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで脱水し、真空濃縮すると、1.22g（95％）
の７−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−3,4−ジヒドロナフタレンが
淡黄色固体として得られた。融点:115〜116.5℃；元素
分析：計算値（C22H25ClN2Oとして）:C,71.63;H,6.83;
N,7.59;実験値:C,71.54;H,6.56;N,6.95。
上記反応の生成物（1.2g）を10％パラジウム／炭素
（0.62g,予め脱水済）／脱水トルエン（50ml）と混合し
て還流した。数時間還流した後、さらに0.5gの触媒を添
加し、反応物をさらに一夜還流した。反応物を室温に冷
却し、セライトにより濾過した。パッドを酢酸エチルで
充分ゆすいだ。濃縮すると橙色の油状物が得られ、これ
をシリカゲル（１×４インチ）フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。50％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離すると、出発物質が回収された（未秤量）。続いて上
記と同様に溶離すると、0.54gの７−ヒドロキシ−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレンが得ら
れた。さらに酢酸エチルで溶離すると、標記物質（0.06
g）が得られた。標記物質をエーテルから再結晶する
と、0.033g（2.7g）の淡黄色固体が得られた。融点:11
1.5〜112℃；元素分析：計算値（C22H23ClN2Oとして）:
C,72.02;H,6.32;N,7.64;実験値:C,71.92;H,6.27;N,7.6
9。
実施例41 ７−（３−メチルアミノスルホニルフェニル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.25g,0.67ミリモル）、
３−メチルアミノスルホニル−１−ブロモベンゼン（0.
18g,0.72ミリモル）、トリエチルアミン（0.45ml,3.23
ミリモル）、塩化リチウム（0.088g,2.07ミリモル）お
よびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物
（0.025g,0.036ミリモル）をDMF（12.5ml）中で混合
し、110℃に45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、1
Nの塩化リチウム水溶液（20ml）を添加した。混合物を
エーテル（2x）で抽出した。有機層を一緒にして1Nの塩
化リチウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濃縮すると、橙色の油状物が得られた。
シリカゲル（１×６インチ）フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて、50→75％勾配の酢酸エチル／ヘキサン、
続いて酢酸エチル、最後に５％メタノール／酢酸エチル
で溶離すると、0.11g（42％）の標記物質が得られた。
分析用として、サンプルを酢酸エチルから再結晶した。
融点:147.5〜148℃；元素分析：計算値（C22H25N3O2Sと
して）:C,66.81;H,6.31;N,10.62;実験値:C,66.32;H,6.1
6;N,10.41。
実施例42 ７−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例41の方法に従い、DMF（12.5ml）
における７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン（0.25g,0.67ミリモ
ル）、３−メチルスルホニルアミノ−１−ブロモベンゼ
ン（0.18g,0.72ミリモル）、トリエチルアミン（0.45m
l,3.23ミリモル）、塩化リチウム（0.088g,2.07ミリモ
ル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
塩化物（0.025g,0.036ミリモル）から、1.5時間加熱し
て合成した。生成物が35％収率で得られた。酢酸エチル
からの再結晶により分析用サンプルを得た。融点:100〜
101℃；元素分析：計算値（C22H25N3O2S・1.5H2Oとし
て）:C,62.54;H,6.68;N,9.94;実験値:C,62.70;H,6.46;
N,9.89。
実施例43 ７−ベンゾイル−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン ７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.1g,0.27ミリモル）、
塩化ベンゾイル（0.031ml,0.27ミリモル）およびビス
（アセトニトリル）パラジウム塩化物（0.007g,0.027ミ
リモル）をクロロホルム（5ml）中で混合、60〜65℃に1
5分間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アン
モニウム水溶液（10ml）およびクロロホルム（10ml）を
添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、白濁油状物が得
られた。その油成物をシリカゲル（１×６インチ）フラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノー
ル／酢酸エチルで溶離すると、生成物が黄色油状物（0.
07g,79％）として得られた。その油状物をエーテルから
結晶化させると、明るい黄色固体が得られた。融点:124
〜124.5℃；元素分析：計算値（C22H22N2Oとして）:C,7
9.97;H,6.71;N,8.48;実験値:C,79.74;H,6.69;N,8.46。
実施例44 ７−（α−ヒドロキシベンジル）−１−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例43の標記物質（0.121g,0.366ミリモル）をエタ
ノール（3ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（0.0
25g,0.66ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間
撹拌した後、40℃で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルお
よび水に分配し、層を分離した。有機層を水およびブラ
インで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮す
ると、淡黄色油成物が得られた。その油状物をシリカゲ
ル（１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、
移動の速い成分が除去された（未同定）。続いて酢酸エ
チルで溶離すると、0.066mgの標記物質が淡黄褐色の油
状物として得られ、これは固化した。この固体をクロロ
ホルム／エーテルから再結晶すると、0.033mg（27％）
の標記物質が淡黄褐色の固体として得られた。融点:16
2.5〜163℃；元素分析：計算値（C22H24N2O・0.25H2Oと
して）:C,78.42;H,7.33;N,8.31;実験値:C,78.52;H,7.0
6;N,8.31。
実施例45 ７−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例43の標記物質（0.072g,0.218ミリモル）を脱水
THF（10ml）に溶解し、０℃に冷却した。臭化フェニル
マグネシウム（3Mのエーテル溶液0.08ml,0.24ミリモ
ル）を滴下した。混合物が緑色に変わった後、黄色に変
わった。反応を室温に30分温めた後、45分還流した。さ
らに臭化フェニルマグネシウム（0.1ml,0.26ミリモル）
を添加し、混合物をさらに１時間還流した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水して濃縮すると、淡黄色油状物が得られた。生成物
をシリカゲル（１×６インチ）フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。50％酢酸エチル／ヘキサン、次
いで酢酸エチルにより溶離すると、0.082g（92％）の標
記物質が得られた。分析用サンプルをクロロホルム／エ
ーテルから再結晶した。融点:217.5〜218.5℃；元素分
析：計算値（C28H28N2O・0.5H2Oとして）:C,80.54;H,7.
00;N,6.71;実験値:C,80.47;H,6.63;N,6.78。
実施例46 ７−（ｐ−ビフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例41の方法に従い、DMF（12.5ml）
における７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン（0.25g,0.67ミリモ
ル）、４−ブロモビフェニル（0.17g,0.73ミリモル）、
トリエチルアミン（0.45ml,3.23ミリモル）、塩化リチ
ウム（0.088g.2.07ミリモル）およびビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム塩化物（0.025g,0.036ミリモ
ル）から、100〜115℃に１時間加熱して合成した。得ら
れた生成物は、収量が0.14g（56％）であった。分析用
サンプルを、エーテル／ヘキサンから再結晶することに
より得た。融点:138.5〜139.5℃；元素分析：計算値（C
27H26N2として）:C,85.67;H,6.92;N,7.40;実験値:C,85.
12;H,6.97;N,7.44。
実施例47 ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例41の方法に従い、DMF（12.5ml）
における７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン（0.25g,0.67ミリモ
ル）、３−メトキシカルボニル−１−ブロモベンゼン
（0.16g,0.74ミリモル）、トリエチルアミン（0.45ml,
3.23ミリモル）、塩化リチウム（0.088g,2.07ミリモ
ル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
塩化物（0.025g,0.036ミリモル）から、120〜130℃で1.
5時間加熱して合成した。得られた生成物は，収量が0.1
5g（63％）で、油状物として得られ、これは、HClガス
／エーテルにより塩酸塩に変換した。固体を窒素雰囲気
下で集め、分析用に、クロロホルム／エーテルから再結
晶した。融点:201〜203℃;13CNMRδ:167.05,147.37,14
1.78,137.80,134.08,131.87,130.89,129.57,129.07,12
8.63,128.47,126.28,125.76,125.02,120.59,116.85,54.
30,52.33,49.75,43.70。
実施例48 ７−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例41の方法に従い、DMF（12.5ml）
における７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン（0.25g,0.67ミリモ
ル）、３−フルオロ−１−ブロモベンゼン（0.13g,0.74
ミリモル）、トリエチルアミン（0.45ml,3.23ミリモ
ル）、塩化リチウム（0.088g,2.07ミリモル）およびビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物（0.02
5g,0.036ミリモル）から、120〜130℃で２時間加熱して
合成した。得られた生成物は，収量が0.13g（59％）で
あった。分析用サンプルをエーテル／ヘキサンから再結
晶により得た。融点:116〜116.5℃；元素分析：計算値
（C22H21FN2として）:C,79.49;H,6.37;N,8.43;実験値:
C,79.07;H,6.46;N,8.66。
実施例49 ７−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（1.0g,6.17ミリモ
ル）、臭化ベンジル（0.80ml,6.73ミリモル）および炭
酸カリウム（1.7g,12.3ミリモル）をアセトン（50ml）
中で混合して22時間還流した。混合物を室温に冷却し、
濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび1N水酸
化ナトリウムに分配した。層を分離し、有機層を水およ
びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濃縮すると、淡黄色固体が得られた。その物質をエーテ
ル／ヘキサンから再結晶すると、0.80g（51％）の７−
ベンジルオキシ−α−テトラロンがクリーム色の固体と
して得られた。融点:84〜84.5℃；元素分析：計算値（C
17H16O2として）:C,80.93;H,6.39;実験値:C,80.39;H,6.
11。
上記反応の生成物（0.75g,2.97ミリモル）をＮ−メチ
ルピペラジン（1.06ml,9.56ミリモル）／脱水テトラヒ
ドロフラン（THF,50ml）と混合して、−78℃に冷却し
た。四塩化チタン（0.44ml,4.01ミリモル）の塩化メチ
レン（2ml）溶液を３分かけて滴下すると、白濁した緑
色の溶液が得られた。反応物を室温に温めて一夜撹拌し
た後、水および水酸化アンモニウムの2/1混合物50mlに
より反応停止した。THFを窒素流により除去した。残留
水層を酢酸エチル（2x）で抽出した。有機抽出物を硫酸
マグネシウムで脱水して真空濃縮すると、0.93g（94
％）の７−ベンジルオキシ−１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−3,4−ジヒドロナフタレンが橙色の油状
物として得られ、これは、さらに精製することなく使用
するのに適していた。1HNMRδ:7.48〜7.28（m,5H）,7.0
8〜7.05（m,2H）,6.79（dd,J＝2.7,8.2Hz,1H）,5.30
（t,J＝4.7Hz）,5.10（s,2H）,2.84（br s,4H）,2.64〜
2.50（t,J＝7.5Hz,δ2.54を中心とするbr sと重複，全6
H）,2.37（s,3H）,2.25〜2.17（m,2H）。
上記反応の生成物（0.93g,2.78ミリモル）を10％パラ
ジウム／炭素（0.65g,前脱水済）／脱水トルエン（30m
l）と混合して、一夜還流した。反応物を炭素に冷却
し、セライトにより濾過した。パッドを酢酸エチルで充
分洗浄した。濃縮すると、黄色油状物が得られ、これ
を、シリカゲル（１×４インチ）フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。50％酢酸エチル／ヘキサンに
より溶離すると、出発物質が回収された（未秤量）。続
いて75％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、0.18
gの７−ベンジルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレンが無色の油状物として得られ
た。エーテルから再結晶すると、0.09g（9.8％）の標記
物質が白色固体として得られた。融点:81.5〜82.5℃；
元素分析：計算値（C22H24N2Oとして）:C,79.48;H,7.2
8;N,8.43;実験値:C,79.29;H,7.41;N,8.30;さらに酢酸エ
チルで溶離すると、0.47gの７−ヒドロキシ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレンが得られ
た。
実施例50 ７−（3,4−ジクロロベンジルオキシ）−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（1.0g,6.17ミリモ
ル）、臭化3,4−ジクロロベンジル（1.48g,6.18ミリモ
ル）および炭酸カリウム（1.7g,12.3ミリモル）をアセ
トン（50ml）中で混合して、21.5時間還流した。混合物
を室温に冷却し、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チルおよび1N水酸化ナトリウムに分配した。層を分離
し、有機層を水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで脱水して濃縮すると、淡黄色固体が得られ
た。この物質をエーテルから再結晶すると、1.04g（53
％）の７−（3,4−ジクロロベンジルオキシ−α−テト
ラロンが、ふわふわした白色固体として得られた。融
点:122.5〜123℃；元素分析：計算値（C17H14Cl2O2とし
て）:C,63.57;H,4.39;実験値:C,63.36;H,4.21。
上記反応の生成物（0.90g,2.8ミリモル）をＮ−メチ
ルピペラジン（1.0ml,9.01ミリモル）／脱水テトラヒド
ロフラン（THF,50ml）と混合して、−78℃に冷却した。
四塩化チタン（0.42ml,3.83ミリモル）の塩化メチレン
（2ml）溶液を３分かけて滴下すると、白濁した緑色の
溶液が得られた。反応物を室温に温めて一夜撹拌した
後、水および水酸化アンモニウムの2/1混合物50mlによ
り反応停止した。THFを窒素流により除去した。残留水
層を酢酸エチル（2x）で抽出した。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで脱水し、真空濃縮すると、1.08g（96％）
の７−（3,4−ジクロロベンジルオキシ−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−3,4−ジヒドロナフタレン
が黄色油状物として得られ、これは、さらに精製するこ
となく使用するのに適していた。1HNMRδ:7.55（d,J＝2
Hz,1H）,7.45（d,J＝8.2Hz,1H）,7.29〜7.25（m,1H）,
7.07（d,J＝8.2Hz,1H）,7.00（d,J＝2.7Hz,1H）,6.75
（dd,J＝2.7,8.2Hz,1H）,5.30（t,J＝4.7Hz,1H）,5.05
（s,2H）,2.80（br s,4H）,2.63〜2.43（m,6H）,2.36
（s,3H）,2.30〜2.16（m,2H）。
上記反応の生成物（1.08g,2.68ミリモル）を10％パラ
ジウム／炭素（0.65g,予め脱水済）／脱水トルエン（30
ml）と混合して、一夜還流した。反応物を室温に冷却
し、セライトにより濾過した。パッドを酢酸エチルで充
分洗浄した。濃縮すると、褐色油状物が得られ、これ
を、シリカゲル（１×４インチ）フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。75％酢酸エチル／ヘキサンに
より溶離すると、前留分が得られた（未秤量）。続いて
酢酸エチルにより溶離すると、0.22gの淡黄色固体が得
られた。エーテルから再結晶すると、0.148g（14％）の
標記物質が麦藁色の固体として得られた。融点:113〜11
4℃；元素分析：計算値（C22H22Cl2N2Oとして）:C,65.8
4;H,5.53;N,6.98;実験値:C,66.18;H,5.63;N,7.02。
実施例51 ７−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（0.20g,0.83ミリモル）、トリフェニ
ルホスフィン（0.32g,1.22ミリモル）および４−トリフ
ルオロメチルベンジルアルコール（0.17ml,1.26ミリモ
ル）の脱水THF（4ml）における混合物に、アゾジカルボ
ン酸ジエチル/THF（1ml）を添加した。混合物を室温で
一夜撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよ
び1Nの水酸化ナトリウムに分配した。有機層を水および
ブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、シ
リカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した（１×６インチ）。75％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離すると、0.24g（72％）の標記化合物がほぼ
無色の油状物として得られた。油状物をHCl/エーテルで
処理すると、塩酸塩（0.23g）が生成し、これをクロロ
ホルム／エーテルから再結晶すると、その白色固体が0.
14gられた。融点:205〜206℃；元素分析：計算値（C23H
23F3N2O・HCl・0.25H2Oとして）:C,62.58;H,5.59;N,6.3
5;実験値:C,62.59;H,5.63;N,6.40。
実施例52 ７−ベンゾイルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（0.065g,0.268ミリモル）および塩化
ベンゾイル（0.035ml,0.302ミリモル）の塩化メチレン
（1ml）および飽和重炭酸ナトリウム（1ml）における混
合物を室温で撹拌した。数時間後、さらに１当量の塩化
ベンゾイルを添加し、一夜撹拌を続けた。反応物を酢酸
エチルで希釈し、層を分離した。有機層を1N水酸化ナト
リウム、水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで脱水して濃縮すると、油状物が得られ、これは固
化した（0.065g,69％）。薄桃色の固体としてエーテル
／ヘキサンから再結晶されたサンプルを分析用とした。
融点:82〜82.5℃；元素分析：計算値（C22H22N2O2・0.2
5H2Oとして）:C,75.30;H,6.46;N,7.98;実験値:C,75.51;
H,6.29;N,7.97。
実施例53 ７−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例30の方法に従い、塩化メチレン
（1ml）および飽和重炭酸ナトリウム（1ml）における７
−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−ナフタレン（0.065g,0.268ミリモル）および塩化４−
クロロベンゾイル（0.035ml,0.275ミリモル）から得
た。なお、室温で数時間撹拌した後、さらに１当量の塩
化４−クロロベンゾイルを添加した。エーテル／ヘキサ
ンから再結晶した後、標記物質が0.058g（57％）の収量
で得られた。融点:110〜111℃；元素分析：計算値（C22
H21ClN2O2として）:C,69.38;H,5.56;N,7.36;実験値:C,6
9.31;H,5.61;N,7.35。
実施例54 ７−（３−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン 臭化３−クロロベンジル（1.27g,6.18ミリモル）、７
−ヒドロキシ−α−テトラロン（1.0g,6.17ミリモル）
および炭酸カリウム（1.7g,12.3ミリモル）のアセトン
（30ml）における混合物を一夜還流した。反応物を冷却
し、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび1N
水酸化ナトリウムに分配した。有機層を水およびブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、
黄色固体が得られた。エーテル／ヘキサンから再結晶す
ると、0.87g（49％）の７−（３−クロロベンジルオキ
シ）−α−テトラロンがクリーム色の固体として得られ
た。融点:77〜78℃；元素分析：計算値（C17H15ClO2と
して）:C,71.20;H,5.27;実験値:C,71.25;H,5.09。
７−（３−クロロベンジルオキシ）−α−テトラロン
（0.8g,2.79ミリモル）および１−メチルピペラジン
（1.0ml,4.0ミリモル）の脱水THF（50ml）溶液を−78℃
に冷却し、四塩化チタン（0.42ml,3.83ミリモル）／塩
化メチレン（2ml）で処理した。反応物を−78℃で10分
撹拌した後、室温に温めて一夜撹拌した。混合物を50ml
の5Nアンモニアで反応停止し、酢酸エチル（2x）で抽出
した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、
濃縮すると、無色の油状物（0.98g,95％）が得られた。
このエナミンを次の工程に直接使用した。
エナミン（1.0g,2.71ミリモル）および硫黄（1.1g,3
4.31ミリモル）のデカリン（10ml）における混合物を、
予め170℃に加熱した油浴に入れた。この混合物を20分
撹拌した後、冷却し、短路蒸留（Short path distillat
ion）によりデカリンを除去した。残渣を二硫化炭素に
溶解し、シリカゲル（１×６インチ）フラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。二硫化炭素による溶離により、
残留硫黄を除去した。続いて、50％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離し、最後に純粋な酢酸エチルで蒸留すると、褐
色油状物0.09gが得られた。その生成物を、先の合成で
得た物質0.03gと一緒にし、エーテル中脱色炭素で処理
した。ヘキサンから再結晶すると、0.026g（2.6％）の
標記物質が淡黄色固体として得られた。融点:67.5〜68
℃；元素分析：計算値（C22H23ClN2Oとして）:C,72.02;
H,6.32;N,7.64;実験値:C,71.95;H,6.32;N,7.47。
実施例55 ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン（4.1g,16.9ミリモル）およびトリエ
チルアミン（12.8ml,91.8ミリモル）を塩化メチレン（1
50ml）に溶解し、−78℃に冷却した。無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（3.04ml,18.1ミリモル）をシリンジ
により添加し、反応物を室温に温めて一夜撹拌した。反
応物を再び−78℃に冷却し、さらに無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（1ml）およびトリエチルアミン（2ml）
を添加したが、室温で２時間撹拌した後は反応が生じな
かった。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を濃縮
した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を
水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
て濃縮すると、褐色油状物が得られ、これをシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（２×６インチ）により
精製した。75％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離する
と、4.49g（71％）の標記物質が淡褐色の固体として得
られた。融点:70〜71℃：元素分析：計算値（C16H17F3N
2O3Sとして）:C,51.33;H,4.58;N,7.48;実験値:C,51.35;
H,4.46;N,7.49, 実施例56 ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−3,4−ジヒドロナフタレン（0.795g,2.29ミリモ
ル，実施例１で得た中間体）、新しく蒸留したジシクロ
ペンタジエン（70℃,1トル,0.909g,6.87ミリモル）およ
び10％パラジウム／炭素（0.2g,予め脱水済）をキシレ
ン（25ml）中で混合して４時間還流した。その混合物を
冷却し、さらにパラジウム／炭素（0.3g）を添加した。
反応物を激しく還流し、反応物の体積が約10mlに減少す
るまでキシレンを反応物から留去した。反応物を一夜還
流し、冷却してセライトにより濾過した。濾液をシリカ
ゲル上で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。50％→100％勾配の酢酸エチル／ヘキサ
ンで勾配溶離すると、７−ベンズアミド−α−テトラロ
ン（未秤量）を含む前留分が得られた。続いて、２％→
10％勾配のメタノール／酢酸エチルで勾配溶離すると、
0.49g（62％）の標記物質が得られた。融点:172〜173.5
℃。
あるいは、上記脱水素反応のジシクロペンタジエンの
代わりに〔2,2,2〕ビシクロオクテンを使用すると、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶した後に標記物質が66％
収率で得られた。
実施例57 ７−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペラジニル）−
ナフタレン 下記反応を、二つの並行した反応で行い、粗生成物を
一緒にして処理・精製した。８−ブロモ−２−（ジベン
ジルアミノ）−ナフタレン（10.0g,24.9ミリモル，製造
例４の物質）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液を機
械的に撹拌して−95℃に冷却（ヘキサン／液体窒素）
し、ブチルリチウム（10.39ml,24.9ミリモル,2.4M）を
滴下した。橙色の溶液を７分撹拌した後、１−メチル−
４−ピペリドン（2.82g,24.9ミリモル）を10分かけて滴
下し、10mlのテトラヒドロフランでゆすいだ。−100℃
で20分撹拌を続ける間に、橙色が消えた。反応物を室温
に温め、水で反応停止した。溶媒を除去し、残渣を塩化
メチレンおよび水に分配した（この時点で二つの反応物
を一緒にした。）。層を分離し、有機層をブラインで洗
浄して脱水し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（４×４インチのシリカゲル）を次の
ように行った。塩化チレン（11）および２％メタノール
／塩化メチレン（1.6l）による溶離：白色固体の７−ジ
ベンジルアミノナフタレン（未秤量）が溶離;15％メタ
ノール／塩化メチレン（1l）,25％メタノール／塩化メ
チレン（1l）および30％メタノール／塩化メチレン/0.2
％水酸化アンモニウム（4l）による溶離：水が混じった
物質が溶離。溶離液を一緒にして濃縮し、塩化メチレン
に再溶解した。溶液を脱水して濃縮すると、15.09g（69
％）の７−ジベンジルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−
１−メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレンが淡黄褐
色のフォームとして得られた。酢酸エチルから再結晶し
たサンプルの融点は173〜174℃であった。元素分析：計
算値（C30H32N2Oとして）:C,82.53;H,7.39;N,6.42;実験
値:C,82.42;H,7.44;N,6.38。
上記反応で得られた物質（15.0g,34.38ミリモル）、
ｐ−トルエンスルンホン酸（7.85g,41.26ミリモル）お
よびトルエン（500ml）を混合して４時間還流し、水を
共沸除去した。混合物を室温で48時間放置した後、さら
にｐ−トルエンスルホン酸（1.4g）を添加し、混合物を
さらに５時間還流した。反応物を減圧濃縮し、残渣を塩
化メチレンで抽出した。この有機層を1N水酸化ナトリウ
ム（2x）およびブラインで洗浄した後、硫酸カルシウム
で脱水し、濃縮すると、７−ジベンジルアミノ−１−
（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）−ナフタレンが褐色油状物として得られ、これは、
放置すると結晶化した（13.8g,96％）。この物質は、次
の反応での使用に適するものであった。酢酸エチルから
再結晶したサンプルの融点は124〜126℃であった。分析
用サンプルをイソプロパノールから再結晶した。元素分
析：計算値（C30H30N2・0.5H2Oとして）:C,84.27;H,7.3
1;N,6.69;実験値:C.83.85;H,6.97;N,6.39。
７−ジベンジルアミノ−１−（１−メチル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリド−４−イル）−ナフタレン（2.85
g,6.81ミリモル）および水酸化パラジウム（炭素上に20
％,2.06g）の氷酢酸（60ml）における混合物を22時間水
素添加した（最初の圧力は約50psi）。さらに水酸化パ
ラジウム（1g）を添加し、水素添加はさらに13時間続け
た。反応物をセライトにより濾過した。濾液を4N水酸化
ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。この有
機層をブラインで洗浄し、脱水して濃縮すると、1.3gの
褐色油状物が得られた。イソプロパノールから結晶化す
ると、0.544g（33％）の７−アミノ−１−（１−メチル
−４−ピペラジニル）−ナフタレンが淡褐色結晶として
得られた。融点:169.5〜171℃；元素分析：計算値（C16
H20N2として）:C,79.96;H,8.39;N,11.66;実験値:C,80.1
4;H,8.42;N,11.52。
実施例58 ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレン 実施例57の物質（0.338g,1.4ミリモル）、２−クロロ
−３−ニトロピリジン（0.446g,2.81ミリモル）および
４−ジメチルアミノピリジン（0.172g,1.4ミリモル）の
ジメチルホルムアミド（6ml）における混合物を５時間
還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽
出した。有機層を1N水酸化ナトリウムおよびブラインで
洗浄した後、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（１×４インチのシリカゲル）にかけた。
溶離は次のように行った。75％塩化メチレン／ヘキサン
（175ml）：溶離なし；塩化メチレン（250ml）：過剰の
２−クロロ−３−ニトロピリジン（未秤量）が溶離;2％
メタノール／塩化メチレン（200ml）：溶離なし；同（5
50ml）:4−ジメチルアミノピリジンが混じった0.373gの
粗生成物が溶離。この物質をエーテルとともに磨砕し、
濾過すると、0.17gの標記物質が橙色の結晶として得ら
れた。1HNMRδ:10.34（br s,1H）,8.59（dd,J＝2,8.5H
z,1H）,8.54〜8.50（m,2H）,7.88（d,J＝9Hz,1H）,7.72
〜7.70（m,1H）,7.66（dd,J＝2.9Hz,1H）,7.45〜7.41
（m,2H）,6.89（dd,J＝4.5,8.5Hz,1H）,3.27（tt,J＝4,
11.5Hz,1H）,3.11（広範囲でカップリングしたd,J＝11.
5Hz,1H）,2.41（s,3H）,2.27（dt,J＝2.5,11.5Hz,2H）,
2.09〜1.89（m,4H）。
実施例59 ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレン 実施例58の物質（0.18g,0.5ミリモル）および10％パ
ラジウム／炭素（0.04g）のエタノール（35ml）および
酢酸エチル（15ml）における混合物を45psiで４時間水
素添加した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮する
と、７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレンが得ら
れ、これは、次の反応での使用に適するものであった。
1HNMRδ:8.07（d,J＝2Hz,1H）,7.89（dd,J＝1.5,5Hz,1
H）,7.79（d,J＝9Hz,1H）,7.64（d,J＝7.5Hz,1H）,7.45
（dd,J＝2.9Hz,1H）,7.36〜7.26（m,2H,NMR溶媒のCHCl3
と重複）,7.07（dd,J＝1.5,7.5Hz,1H）,6.82（dd,J＝5,
7.5Hz,1H）,6.51（br s,1H）,3.49（br s,2H）,3.18（t
t,J＝4,12Hz,1H）,3.03（広範囲でカップリングしたd,J
＝13.5Hz,2H）,2.39（s,3H）,2.23（dt,J＝2.5,11.5Hz,
2H）,2.08〜1.87（m,4H）;HRMS m/e:計算値（C21H24N4
として）:332.1996;実験値:332.2003。
上記反応の生成物およびエトキシメチレンマロノニト
リル（0.079g,0.646ミリモル）を氷酢酸（7ml）中で混
合して４時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化
メチレンで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウムおよ
びブラインで洗浄した後、脱水して濃縮した。この残渣
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１×3.5
インチ）にかけた。50％酢酸エチル／ヘキサン→純酢酸
エチルで勾配溶離し、次いで２％→５％勾配のメタノー
ル／酢酸エチルで勾配溶離したが、何も溶離されなかっ
た。続いて、15％→40％メタノール／酢酸エチルで溶離
すると、黄褐色フォームの物質が得られた。木炭／塩化
メチレンで処理し、濾過して濃縮すると、0.155gの物質
が得られた。酢酸エチルから再結晶すると、0.04g（23
％）の標記物質がオフホワイトの結晶として得られた。
融点:118〜120℃；元素分析：計算値（C22H22N4とし
て）:C,77.16;H,6.48;N,16.36;実験値:C,76.99;H,6.45;
N,16.27。
実施例60 ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−ナフタレン 実施例57の物質（0.202g,0.845ミリモル）、トリエチ
ルアミン（0.124ml,0.93ミリモル）および塩化４−クロ
ロベンゾイル（0.118ml,0.93ミリモル）をアセトニトリ
ル（10ml）中、０℃で混合した。その混合物を室温にし
て一夜撹拌した。反応物を０℃に戻し、さらに１当量の
酸塩化物およびトリエチルアミンを添加した。混合物を
90℃に一夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メ
チレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し
てシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（0.5×3.5インチ）にかけた。溶離は次のように行っ
た。塩化メチレン、次いで２％→４％勾配のメタノール
／塩化メチレンで勾配溶離すると、何も得られなかっ
た。続いて、４％→６％勾配のメタノール／塩化メチレ
ンで溶離すると、0.214gの白色フォームが得られた。ク
ロロホルム／エーテルから再結晶すると、0.115gの標記
化合物が黄褐色の結晶として得られた。融点:162〜164
℃。その化合物をHCl/エーテルにより塩酸塩に変換し
た。元素分析：計算値（C23H23ClN2O・HClとして）:C,6
6.51;H,5.82;N,6.74;実験値:C,66.12;H,5.76;N,6.41。
実施例61 ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−
ナフタレン ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン
（9.75g,24.3ミリモル，製造例４の生成物）のテトラヒ
ドロフラン（270ml）溶液を−78℃に冷却し、ブチルリ
チウム（9.72ml,24.4ミリモル,2.4M）を滴下した。橙色
の溶液を20分撹拌した後、１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ピペリドン（4.84g,24.3ミリモル,5mlのテトラヒ
ドロフランに溶解）を滴下し、5mlのテトラヒドロフラ
ンでゆすいだ。反応物を−78℃で30分撹拌した後、室温
に温め、１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メ
チレンおよび水に分配した。層を分離し、有機層をブラ
インで洗浄して硫酸カルシウムで脱水し、シリカゲル上
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３×３イ
ンチのシリカゲル）を次のように行った。５％酢酸エチ
ル／ヘキサン（1.4l）および10％酢酸エチル／ヘキサン
（1l）で溶離すると、白色固体の７−ジベンジルアミノ
ナフタレン（未秤量）が得られた。25％酢酸エチル／ヘ
キサン（1.5l）で溶離すると、6.46g（51％）の７−ジ
ベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）ナフタレンが得ら
れ、これは、さらに精製することなく使用できた。酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶したサンプルの融点は145
〜147℃であった。
上記反応の生成物（1.0g,1.9ミリモル）および脱水ベ
ンゼン（20ml）を０℃に冷却し、ブルゲス塩（Burgess
salt）（0.958g,4.02ミリモル）を添加した。混合物を5
5℃に２時間加熱した後、室温で一夜撹拌した。水を添
加し、さらに15分撹拌した後、層を分離した。有機層を
ブラインで洗浄し、水性洗液を一緒にして酢酸エチルで
抽出した。有機層を一緒にして硫酸カルシウムで脱水
し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフ
ィー（１×３インチ）にかけた。２％→４％酢酸エチル
／ヘキサンにより溶離すると、可能な脱水生成物（７−
ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−1,4,5,6−テトラヒドロピリド−３−イル）ナフタレ
ンおよび７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−３−イ
ル）ナフタレン）の両方の混合物が0.68g（70％）得ら
れた。その生成物は、注意深くクロマトグラフィーにか
けると分離することができたが、ここでは、混合物とし
て処理した。
水素化アルミニウムリチウム（0.172g,4.52ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（20ml）におけるスラリーを
０℃に冷却し、上記反応の生成物（0.568g,1.13ミリモ
ル/5mlのテトラヒドロフラン）を添加し、テトラヒドロ
フラン（２×2.5ml）でゆすいだ。混合物を４時間還流
し、０℃に冷却して硫酸ナトリウム10水和物で反応停止
した。反応物を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで充
分洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出
した。この有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し
て濃縮すると、オレフィン生成物（７−ジベンジルアミ
ノ−１−（１−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリド
−３−イル）ナフタレンおよび７−ジベンジルアミノ−
１−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−３
−イル）ナフタレン）の2:1混合物（NMRスペクトルのメ
チルシグナル（2.52ppm:主要シグナル、および2.27ppm:
小さいシグナル）の積分によって判定）が0.455g得られ
た。この物質は、さらに精製または解析を行うことなく
使用した。
氷酢酸（141ml）およびエタノール（141ml）における
上記反応で得た混合物（4.0g,9.56ミリモル）および水
酸化パラジウム（炭素上に20％,3.75g）を４時間水素添
加した（最初の圧力は約50psi）。さらに水酸化パラジ
ウム（0.8g）を添加し、水素添加をさらに５時間続け
た。反応物をセライトにより濾過した。濾液を4N水酸化
ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。この有
機層をブラインで洗浄し、脱水してシリカゲル上で濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（２×３インチ）に
かけた。溶離を次のように行った。75％酢酸エチル／ヘ
キサン（400ml）、酢酸エチル（400ml）および２％メタ
ノール／酢酸エチル（400ml）：溶離なし;2％トリエチ
ルアミン/5％メタノール／酢酸エチル（400ml）:0.45g
の褐色フォーム（未同定）;2％トリエチルアミン/6％メ
タノール／酢酸エチル（500ml）および３％トリエチル
アミン/8％メタノール／酢酸エチル（500ml）:1.35g（5
4％）の褐色フォーム（標記物質）。活性炭による処理
の後、エーテルで磨砕することによりさらに精製する
と、0.362gの標記化合物がピンク色の結晶として得ら
れ、その融点は117〜120℃であった。HRMS m/e:計算値
（C16H20N2として）:240.1622;実験値:240.1623;元素分
析：計算値（C16H20N2として）:C,79.96;H,8.39;N,11.6
6;実験値:C,80.02;H,8.22;N,11.10。
実施例62 ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−
メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）
−ナフタレン（0.252g,1.05ミリモル，実施例61の生成
物）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（0.333g,2.1ミ
リモル）およびコリジン（0.139ml,1.05ミリモル）のジ
メチルホルムアミド（10ml）における混合物を一夜還流
した。反応物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出
した。有機層を0.5N水酸化ナトリウムおよびブラインで
洗浄し、脱水してシリカゲル上で濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィー（１×３インチ）にかけた。溶離は次
のように行った。50％酢酸エチル／ヘキサン（500m
l）：前留分（未秤量）;75％酢酸エチル／ヘキサン（40
0ml）および酢酸エチル（100ml）:0.151g（51％）の赤
色油性物質。サンプルをエーテルから結晶化すると、標
記物質が赤色結晶として得られた。融点:107〜108℃；
元素分析：計算値（C21H22N4O2として）:C,69.59;H,6.1
2;N,15.46;実験値:C,69.30;H,5.91;N,14.92。
実施例63 ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１
−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン（0.12g,0.
33ミリモル，実施例62の生成物）および10％パラジウム
／炭素（0.03g）のエタノール（10ml）およびメタノー
ル（20ml）における混合物を50psiで４時間水素添加し
た。反応物をセライトにより濾過し、濃縮すると、褐色
の油性物質（７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）
−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレ
ン）が得られ、これは、さらに精製することなく使用で
きた。1HNMRδ:7.89〜7.83（m,2H）,7.78（d,J＝9Hz,1
H）,7.64（dd,J＝2,9Hz,2H）,7.33〜7.23（m,2H,NMR溶
媒により一部不鮮明）,7.02（dd,J＝1.5,7.5Hz,1H）,6.
78（dd,J＝5,7.5Hz,1H）,6.55（br s,1H）,3.54（広範
囲でカップリングしたt,J＝11.5Hz,1H）,3.18（広範囲
でカップリングしたdd,J＝1.5,11Hz,1H）,2.99（広範囲
でカップリングしたd,J＝10.5Hz,1H）,2.34（s,3H）,2.
17〜1.97（m,3H）,1.94〜1.81（対称m,2H）,1.69〜1.51
（m,1H）;HRMS m/e:計算値（C21H24N4として）:332.200
0;実験値:332.2002。
７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（１
−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン（0.104g,
0.313ミリモル）およびエトキシメチレンマロノニトリ
ル（0.056g,0.459ミリモル）の氷酢酸（5ml）における
混合物を６時間還流した。反応物を冷却し、4N水酸化ナ
トリウムで中和して塩化メチレンで抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水してシリカゲ
ル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×２
インチ）にかけた。溶離は次のように行った。50％酢酸
エチル／ヘキサン（200ml）、75％酢酸エチル／ヘキサ
ン（200ml）、酢酸エチル（200ml）および１％メタノー
ル/1％トリエチルアミン／酢酸エチル（300ml）：溶離
なし;3％メタノール/3％トリエチルアミン／酢酸エチル
（300ml）:0.075g（70％）の７−（イミダゾロ〔4,5−
ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−メチル−３−ピ
ペリジニル）−ナフタレンが淡緑色の油状物として溶
離。生成物の解析は、イソプロパノールから結晶化した
HCl塩として行った。融点：＞250℃;1HNMR（D2O）δ:9.
30（br s,1H）,8.51（d,J＝5Hz,1H）,8.40（s,1H）,8.3
2（d,J＝7.5Hz,1H）,8.11（d,J＝9Hz,1H）,7.94（d,J＝
8Hz,1H）,7.73（dd,J＝2,9Hz,1H）,7.68〜7.53（m,3
H）,3.77（広範囲でカップリングしたt,J＝11.5Hz,1
H）,3.62（br t,J＝10.5Hz,2H）,3.22（t,J＝12.5Hz,1
H）,3.07（対称m,1H）,2.87（s,3H）,2,23〜2.05（m,2
H）,2.04〜1.78（対称m,2H）；元素分析：計算値（C22H
22N4・2HCl・H2Oとして）:C,60.97;H,6.05;N,12.93;実
験値:C,60.89;H,6.00;N,12.61。
実施例64 ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピペリジニ
ル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）
−ナフタレン（0.203g,0.845ミリモル，実施例61の生成
物）およびトリエチルアミン（0.141ml,1.01ミリモル）
のテトラヒドロフラン（5ml）における混合物を０℃に
冷却し、塩化ベンゾイル（0.118ml,1.01ミリモル）を添
加した。混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応物を
減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を
0.5Nの水酸化ナトリウムおよびブラインで抽出し、脱水
して、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー（１×２インチ）にかけた。溶離は次のように行
った。50％酢酸エチル／ヘキサン（225ml）、75％酢酸
エチル／ヘキサン（150ml）：溶離なし:75％酢酸エチル
／ヘキサン（400ml）および酢酸エチル（200ml）:0.198
gのピンク色フォーム。この物質をメタノール中で、HCl
塩に変換し、活性炭で処理して濾過した。濾液を濃縮
し、エーテルとともに磨砕すると、0.091g（31％）の標
記化合物がアモルファスの固体（溶融範囲:140〜170
℃）として得られた。1HNMR（DMSO−d6）δ:10.59（s,1
H）,10.34（br s,1H）,8.73（s,1H）,8.06（d,J＝7Hz,2
H）,7.94（ゆがんだt,J＝10Hz,2H）,7.82（d,J＝7Hz,1
H）,7.63〜7.53（m,3H）,7.47〜7.39（m,2H）,3.78（br
t,J＝12Hz,1H）,3,56（br t,J＝11Hz,2H）,3.05（br
s,1H）,2.83（br s,3H）,2.15〜1.97（m,2H）,1.71（br
s,1H）;HRMS m/e:計算値（C23H24N2Oとして）:344.188
3;実験値:344.1886。
実施例65 ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メトキシ
エチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラ
ジニル）−ナフタレン（0.15g,0.41ミリモル，実施例12
の生成物）、ヨウ化ナトリウム（0.064g,0.431ミリモ
ル）、トリエチルアミン（0.164ml,0.431ミリモル）お
よび２−ブロモエチルメチルエーテル（0.040ml,0.431
ミリモル）のアセトニトリル（7ml）における混合物を
一夜還流した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を
塩化メチレンで抽出し、1N水酸化ナトリウムおよびブラ
インで洗浄して脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッ
シュクロマトグラフィー（１×2.5インチ）にかけた。
溶離は次のように行った。50％酢酸エチル／ヘキサン
（100ml）および75％酢酸エチル／ヘキサン（100ml）：
溶離なし;75％酢酸エチル／ヘキサン（100ml）および酢
酸エチル（150ml）:0.121g（69％）の７−（４−クロロ
ベンズアミド）−１−（４−メトキシエチル−１−ピペ
ラジニル）−ナフタレンが油状物として溶離。この油状
物をエーテル溶液からHCl塩に変換した。標記化合物の
塩酸塩がアモルファスの白色粉末として得られた。融
点:134〜148℃;1HNMRδ:8.54（br s,1H）,8.05（br s,1
H）,7.84（広範囲にカップリングしたt,J＝9Hz,3H）,7,
66（dd,J＝2,9Hz,1H）,7.55〜7.43（m,3H）,7.36（t,J
＝8Hz,1H）,7.11（dd,J＝1,7.5Hz,1H）,3.57（t,J＝5.5
Hz,2H）,3.38（s,3H）,3.19（br s,4H）,2.83（br s,4
H）,2.70（t,J＝5.5Hz,2H）；元素分析：計算値（C24H
26ClN3O2・2HCl・1.5H2Oとして）:C,55.02;H,5.96;N,8.
02;実験値:C,55.53;H,6.31;N,7.78。
実施例66 ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−プロピル
−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラ
ジニル）−ナフタレン（0.20g,0.547ミリモル，実施例1
2の生成物）、プロピオンアルデヒド（0.041ml,0.563モ
ル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.103g,1.6
4ミリモル）のメタノール（12ml）および酢酸（1.2ml）
における混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧除
去し、残渣を塩化メチレンおよ飽和重炭酸ナトリウム水
溶液に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄
して脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマ
トグラフィー（１×３インチ）にかけた。溶離は次のよ
うに行った。酢酸エチル（50％）：前留分（未秤量）；
酢酸エチル（250ml）:0.164gの黄色フォームが溶離。そ
のフォームをペンタンとともに磨砕し、0.079g（28％）
の標記物質を白色固体として集めた。融点:130〜132
℃；元素分析：計算値（C24H26ClN3Oとして）:C,70.66;
H,6.42;N,10.30;実験値:C,70.91;H,6.66;N,10.50。
実施例67 ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラ
ジニル）−ナフタンレン（0.197g,5.39ミリモル，実施
例12の生成物）のテトラヒドロフラン（14ml）溶液を−
78℃に冷却し、ブチルリチウム（0.454ml,1.13ミリモ
ル,2.5M）を３回に分けて添加した。黄色溶液を５分撹
拌した後、ヨウ化エチル（0.045ml,0.566ミリモル）を
添加し、反応物を室温に温めた。混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で処理し、溶媒を減圧除去した。残渣を
塩化メチレンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よびブラインで抽出して脱水し、シリカゲル上で濃縮し
てフラッシュクロマトグラフィー（１×2.5インチ）に
かけた。溶離は次のように行った。75％酢酸エチル／ヘ
キサン（150ml）：溶離なし:90％酢酸エチル／ヘキサン
（200ml）および酢酸エチル（200ml）:0.135gの淡黄色
のフォームが溶離。このフォームをペンタンとともに磨
砕し、0.112g（52％）の標記化合物を白色粉末として集
めた。融点:173〜174.5℃；元素分析：計算値（C23H24C
lN3Oとして）:C,70.13;H,6.14;N,10.67;実験値:C,70.2
1;H,6.32;N,10.79。
実施例68 ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）−
ナフタレン ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン
（2.035g,5,07ミリモル，製造例４の生成物）のテトラ
ヒドロフラン（50ml）溶液を−78℃に冷却し、ブチルリ
チウム（2.03ml,5.07ミリモル,2.5M）を滴下した。暗色
溶液を10分撹拌した後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピロリジノン（0.939g,5.07ミリモル/4mlのテトラ
ヒドロフラン）を滴下して、4mlのテトラヒドロフラン
でゆすいだ。反応物を室温に温めて、溶媒を除去した。
残渣を塩化メチレンで抽出し、水、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン
で洗浄した。有機層を硫酸カルシウムで脱水し、シリカ
ゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（1.5
×３インチ）にかけた。溶離は次のように行った。５％
酢酸エチル／ヘキサン（700ml）：前留分（未秤量）;10
％酢酸エチル／ヘキサン（200ml）：溶離なし;25％酢酸
エチル／ヘキサン（300ml）:0.94gの７−ジベンジルア
ミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシ−３−ピロリジニル）−ナフタレンが黄色油状物と
して溶離し、さらに精製することなく使用できた。酢酸
エチルから結晶化したサンプルの融点は、114〜117℃で
あった。1HNMRδ:7.69（d,J＝9Hz,1H）,7.63（d,J＝8H
z,1H）,7.51（d,J＝2Hz,1H）,7.42〜7.33（m,8H）,7.32
〜7.22（m,3H,NMR溶媒により一部不鮮明）,7.21〜7.06
（m,2H）,4.81（t,J＝21Hz,4H）,3.99（対称m,1H）,3.7
5（対称m,1H）,3.58〜3,35（m,1H）,3.34〜3.17（m,1
H）,2.29〜2.10（m,1H）,2.02〜1.88（m,1H）,1.90（s,
1H）,1.49（s,9H）。
７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）−ナフタ
レン（1.0g,1.97ミリモル）のベンゼン（20ml）溶液を
氷水上で冷却し（析出）、ブルゲス塩（0.89g,3.74ミリ
モル）を一度に全部添加した。混合物を55℃に２時間加
熱した。反応物を冷却し、水およびブラインで抽出し
た。水層を一緒にして酢酸エチルで抽出し、有機層を一
緒にして硫酸カルシウムで脱水した。有機層をシリカゲ
ル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１×2.
5インチ）にかけた。５％酢酸エチル／ヘキサン（1300m
l）により溶離すると、0.764g（79％）の褐色固体が得
られた。これは、二つの脱水生成物の混合物であり、次
の反応に直接使用した。
水素化アルミニウムリチウム（1.78g,46.92ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（220ml）におけるスラリー
を０℃に冷却し、上記反応の生成物（5.75g,11.73ミリ
モル）をテトラヒドロフラン（10ml）に添加して、テト
ラヒドロフラン（２×10ml）でゆすいだ。混合物を５時
間還流し、０℃に冷却して、硫酸ナトリウム10水和物で
注意深く反応停止した。反応物を濾過し、濾過ケーキを
塩化メチンレンで充分洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残
渣を塩化メチレンに吸収させた。有機層をブラインで洗
浄し、脱水して濃縮すると、4.58gの褐色油状物が得ら
れ、これは、オレフィン生成物の2:1混合物（NMRスペク
トルのメチルシングレット（2.48ppm（主要シグナル）
および2.31ppm（小さい方））の積分により判定）であ
った。その混合物は、次の工程に直接使用した。
上記反応の生成物（4.58g）および20％水酸化パラジ
ウム／炭素（4.7g）のエタノール（161ml）および酢酸
（161ml）おける混合物を約50psiで5.5時間水素添加し
た。反応物をセライトにより濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。残渣を4N水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレン
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで脱水してシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（２×3.25インチ）にかけた。溶離は次の
ように行った。酢酸エチル（200ml）：溶離なし;1％ト
リエチルアミン/1％メタノール／酢酸エチル（500ml）
および２％トリエチルアミン/2％メタノール／酢酸エチ
ル（500ml）：溶離なし;5％トリエチルアミン/5％メタ
ノール／酢酸エチル（500ml）および10％トリエチルア
ミン/10％メタノール／酢酸エチル（400ml）:0.90gの標
記化合物が褐色油状物として溶離。1HNMRδ:7.66（d,J
＝8.5Hz,1H）,7.56（d,J＝8Hz,1H）,7.41（d,J＝7Hz,1
H）,7.24（s,1H,NMR溶媒により一部不鮮明）,7.19（t,J
＝7.5Hz,1H）,6.94（dd,J＝2.5,8.5Hz,1H）,4.20〜3.96
（m,1H）,3.87（br s,2H）,3.08（t,J＝8.5Hz,1H）,2.9
1〜2.70（m,3H）,2.45（s,3H）。この物質は、さらに精
製することなく使用できた。
実施例69 ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピロリジニ
ル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）
−ナフタレン（0.139g,0.615ミリモル，実施例68の生成
物）およびトリエチルアミン（0.103ml,0.738ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（5ml）における溶液を０℃
に冷却し、塩化ベンゾイル（0.086g,0.738ミリモル）を
添加した。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。溶媒を
減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を
0.5Nの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、脱水
してシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（１×２インチ）にかけた。溶離は次のように行っ
た。50％→75％の酢酸エチル／ヘキサン（375ml）：溶
離なし；酢酸エチル（200ml）：溶離なし;2％トリエチ
ルアミン/2％メタノール／酢酸エチル（200ml）:0.14g
の褐色油状物（部分的に結晶化）が溶離。酢酸エチルか
ら再結晶すると、0.058g（28％）の標記化合物が白色結
晶として得られた。融点:137〜145℃:1HNMRδ:8.57（d,
J＝2Hz,1H）,8.06（br s,1H）,7.95（dd,J＝1.5,8Hz,2
H）,7.86（d,J＝9Hz,1H）,7.71〜7.64（m,2H）,7.59〜
7.49（m,4H）,7.40（t,J＝7.5Hz,1H）,4.15（対称m,1
H）,3.04（t,J＝9Hz,1H）,2.93〜2.81（m,2H）,2.80〜
2.68（m,1H）,2.66〜2.50（m,1H）,2.47（s,3H）,2.08
〜1.96（m,1H）；元素分析：計算値（C22H22N2Oとし
て）:C,79.97;H,6.71;N,8.48;実験値:C,79.36;H,6.72;
N,7.94。
実施例70 ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロ
リジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン
（5.0g,12.0ミリモル，製造例４の生成物）のテトラヒ
ドロフラン（300ml）溶液を−78℃に冷却し、ブチルリ
チウム（5.0ml,12.5ミリモル,2.5M）を滴下すると、暗
赤色の溶液が生じた。１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｒ
−プロリナール（2.61g,13ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（40ml）溶液を滴下して、10mlのテトラヒドロフラ
ンでゆすいだ。反応物をさらに10分撹拌した後、二硫化
炭素（0.95ml,16ミリモル，硫酸カルシウム上で予め脱
水）を添加した。反応物の色は緑から褐色に変化し、最
後に橙色になった。−78℃で30分撹拌した後、ヨウ化メ
チル（0.82ml,13ミリモル）を添加して、反応物を室温
に温めて２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液およ
びエーテルを添加し、層を分離した。有機層を水および
ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで脱水し、シリカ
ゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（２×
６インチ）にかけた。溶離は次のように行った。２％エ
ーテル／ヘキサン（1l）：不純物（未秤量）が溶離;5％
エーテル／ヘキサン（1000ml）、10％エーテル／ヘキサ
ン（1000ml）および20％エーテル／ヘキサン（1000m
l）:5.74g（78％）のキサンテート中間体がジアステレ
オマー混合物として溶離し、これは、次の工程に直接使
用した。
上記反応で得たキサンテート（5.74g,9.37ミリモル）
のトルエン（300ml）溶液を加熱還流し、AIBN（0.26g）
（AIBN＝アゾ（ビス）イソブチロニトリル）および水素
化トリブチルスズ（11.7ml,43.5ミリモル）を３回に分
けて添加した。最初は還流開始時に添加し、次いで、還
流の１および２時間後に添加した。反応物をさらに1.5
時間還流し、室温に冷却して一夜撹拌した。反応物をシ
リカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（２×８インチ）にかけた。溶離は次のように行った。
ヘキサン（1000ml）：スズ不純物（未秤量）が溶離;2％
エーテル／ヘキサン（2l）および３％エーテル／ヘキサ
ン（2l）：不純物（未秤量）;5％エーテル／ヘキサン
（3l）:3.07g（65％）の７−ジベンジルアミノ−１−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレンが固い黄緑色のフォ
ームとして溶離。
７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフ
タレン（0.68g,1.34ミリモル）および20％水酸化パラジ
ウム／炭素（0.25g）のエタノール（20ml）および酢酸
（20ml）における混合物を50psiで８時間水素添加し
た。さらに20％の水酸化パラジウム／炭素（0.25g）を
添加し、水素添加を一夜続けた。触媒（0.3g）の３回目
を添加を行い、水素添加をさらに24時間続けた。反応物
をセライトにより濾過し、パッドをエタノールで洗浄し
た。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで抽出した。この有
機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブライン
で抽出した後、脱水して濃縮すると、0.368g（84％）の
標記化合物が黄褐色のフォームとして得られた。エーテ
ル／ヘキサンから淡黄褐色の固体として再結晶されたサ
ンプルの融点は、157〜158.5℃であった。元素分析：計
算値（C20H26N2O2として）:C,73.59;H,8.03;N,8.58;実
験値:C,73.47;H,7.93;N,8.37。
実施例70の標記化合物のＳエナンチオマーを実施例70
の記載と同じ方法を使用して合成したが、１−ｔ−ブト
キシカルボニル−（Ｒ）−プロリナールの代わりに１−
ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナールを使用
した。
実施例71 ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−
２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン（0.10
g,0.306ミリモル，実施例70の生成物）およびトリエチ
ルアミン（0.085ml,6.1ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（5ml）溶液を０℃に冷却し、塩化４−クロロベンゾ
イル（0.043ml,0.338ミリモル）を添加した。混合物を
室温に温めて、２時間撹拌した。エーテルを添加し、反
応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブライン
で抽出した。有機層をシリカゲル上で濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（１×６インチ）にかけた。溶離
は次のように行った。20％エーテル／ヘキサン：前留分
（未秤量）が溶離;30％エーテル／ヘキサン（200ml）:
0.096g（68％）の７−（４−クロロベンズアミド）−１
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２
（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレンが白色粉末として溶
離。エーテル／ヘキサンから再結晶したサンプルの融点
は136.5〜137℃であった。〔α〕Ｄ＝−75.4゜（ｃ＝0.
195,クロロホルム）；元素分析：計算値（C27H29ClN2O3
として）:C,69.74;H,6.29;N,6.02;実験値:C,69.75;H,6.
00;N,6.00。
７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチ
ル）−ナフタレン（0.09g,0.19ミリモル）のエーテル
（10ml）溶液に、塩化水素ガスを飽和させたエーテル
（27ml）を数時間かけて少しずつ添加した。その混合物
を一夜撹拌して濃縮した。残渣をエーテルとともに磨砕
し、0.063g（80％）の標記化合物の薄桃色固体の塩とし
て集めた。融点:230〜231.5℃；〔α〕Ｄ＝−46.8゜
（ｃ＝0.280,メタノール）；元素分析：計算値（C22H21
ClN2O・HCl・0.5H2Oとして）:C,64.39;H,5.90;N,6.83;
実験値:C,64.49;H,5.38;N,6.70。
実施例71の標記化合物のＳエナンチオマーを、実施例
71の記載と同じ方法を使用して合成したが、７−（４−
クロロベンズアミド）−１−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレ
ンの代わりに７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−ナフタ
レンを使用した。
実施例72 ７−ホルムアミド−１−（ピロリジン−２（Ｒ）−イル
メチル）−ナフタレン塩酸塩 ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン（0.09
6g,0.294ミリモル，実施例70の生成物）、トリエチルア
ミン（0.055ml,0.395ミリモル）およびアセチルギ酸無
水物（0.05ml,0.373ミリモル）のテトラヒドロフラン
（5ml）における混合物を２時間還流した。さらにアセ
チルギ酸無水物（0.020ml）を添加し、反応物をさらに
１時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、水および
ブラインで抽出した。有機層を脱水して濃縮し、シリカ
ゲル（１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーに
かけた。溶離は次のように行った。10％酢酸エチル／ヘ
キサン（100ml）：溶離なし;20％酢酸エチル／ヘキサン
（350ml）：溶離なし;25％酢酸エチル／ヘキサン（750m
l）:0.076g（73％）の７−ホルムアミド−１−（１−ｔ
−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメ
チル）−ナフタレンが薄桃色の油状物として溶離。
上記反応で得た油状物（0.076g,0.214ミリモル）をエ
ーテルに溶解し、塩化水素を飽和させたエーテル（10m
l）を１時間かけて2mlずつ添加した。その混合物を室温
で一夜撹拌した。混合物を窒素流下で濃縮し、残渣をエ
ーテル（20ml）中でスラリーにした。スラリーを１時間
静かに還流し、その物質を磨砕すると、標記化合物が淡
黄褐色の粉末として得られた。融点:223.5〜224℃；
〔α〕Ｄ＝−51.5゜（ｃ＝0.295,メタノール）；元素分
析：計算値（C16H18N2O・HCl・1.5H2Oとして）:C,60.4
7;H,6.98;N,8.81;実験値:C,60.65;H,6.69;N,8.72。
実施例73 ７−アミノ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例11の生成物（７−ベンズアミド−１−（１−ピ
ペラジニル）−ナフタレン）（0.063g,0.19ミリモル）
を塩酸／エタノール（4ml）と混合し、16時間還流し
た。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を4Nの水酸化ナトリ
ウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、脱水して濃縮すると、黄褐色の固体（0.
041g）が得られた。その固体を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶すると、0.020g（47％）の標記化合物が淡黄褐
色の結晶として得られた。融点:184〜186℃;HRMS m/e:
計算値（C14H17N3として）:227.1419;実験値:227.140
5。
実施例74 ７−（イミダゾロ−〔4,5−ｂ〕−ピリジン−１−イ
ル）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン
（5.05g,22.23ミリモル）および炭酸ナトリウム（2.36
g,22.23ミリモル）を含む塩化メチレン（50ml）および
水（100ml）の二層混合物をジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（di
−tert−butyl dicarbonate）（4.85g,22.23ミリモル/4
0mlの塩化メチレン）で滴下処理し、10mlの塩化メチレ
ンでゆすいだ。反応物を一夜撹拌した後、層を分離し
た。有機層をブラインで洗浄して脱水し、シリカゲル上
で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（1.5×3.5イ
ンチ）にかけた。溶離は次のように行った。10％酢酸エ
チル／ヘキサン（700ml）:1.62gの７−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−ナフタレンが黄色フォームとして
溶離;10％酢酸エチル／ヘキサン（200ml）および30％酢
酸エチル／ヘキサン（500ml）:4.18gの７−アミノ−１
−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−ナフタレンが褐色フォームとして溶離。そのフォーム
の1HNMRδ:7.67（d,J＝8.5Hz,1H）,7.46（d,J＝8Hz,1
H）,7.35（d,J＝2.5Hz,1H）,7.17（t,J＝7.5Hz,1H）,7.
01（dd,J＝1,7.5Hz,1H）,6.95（dd,J＝2.5,8.5Hz,1H）,
3.90（br s,2H）,3.05（br s,8H）,1.51（s,9H）。
７−アミノ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）−ナフタレン（0.523g,1.60ミリモ
ル，上記反応の生成物）、２−クロロ−３−ニトロピリ
ジン−Ｎ−オキシド（0.335g,1.92ミリモル，製造例５
の生成物）および４−ジメチルアミノピリジン（0.195
g,1.60ミリモル）のエタノール（40ml）における混合物
を２時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチ
レンで抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液およびブラインで洗浄し、水性洗液を塩化メチレン
（5x）で抽出した。有機層を一緒にして脱水し、シリカ
ゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１×
３インチ）にかけた。溶離は次のように行った。50％酢
酸エチル／ヘキサン（200ml）および75％酢酸エチル／
ヘキサン（200ml）：溶離なし;70％酢酸エチル／ヘキサ
ン（100ml）および酢酸エチル（300ml）:0.458g（61
％）の７−（３−ニトロ−１−オキシド−２−ピリジル
アミノ）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−ナフタレンが暗赤色のフォームとして溶
離。これは、さらに精製することなく使用できた。サン
プルをエーテル／ヘキサンから再結晶し、橙色の結晶と
して得た。融点:191〜193℃；元素分析：計算値（C24H
27N5O5として）:C,61.92;H,5.85;N,15.04;実験値:C,61.
59;H,5.79;N,14.54。
７−（３−ニトロ−１−オキシド−２−ピリジルアミ
ノ）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−ナフタレン（0.40g,0.86ミリモル，上記反応
の生成物）、ギ酸アンモニウム（1.0g,17.2ミリモル）
および10％パラジウム／炭素（0.15g）のエタノール（3
0ml）における混合物を、昇華するギ酸アンモニウムを
絶えず反応物に戻しながら、４時間還流した。溶媒を減
圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を
水およびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して
濃縮した。残渣をシリカゲル（１×３インチ）上でフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけた。溶離は次のように
行った。25％酢酸エチル／ヘキサン（100ml）：溶離な
し;35％酢酸エチル／ヘキサン（250ml）:0.25gの物質が
溶離。その物質を活性炭で処理して濾過し、濃縮した。
残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶すると、0.11g
（30％）の７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−
１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレンが白色結晶として得られた。これは空
気と反応しやすく（空気にさらすと褐色に変わる）、融
点は183〜184℃であった。元素分析：計算値（C24H29N5
O2として）:C,68.71;H,6.97;N,16.69;実験値:C,68.76;
H,6.58;N,16.56。
７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフ
タレン（0.124g,0.296ミリモル，上記反応の生成物）お
よびエトキシメチレンマロノニトリル（0.47g,0.385ミ
リモル）のイソプロパノール（7ml）における混合物を
４時間還流した。さらにエトキシメチレンマロノニトリ
ル（0.035g）を添加し、反応物を一夜還流した。反応物
をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（１×3.5インチ）にかけた。溶離は次のように行っ
た。10％酢酸エチル／ヘキサン（400ml）：溶離なし;20
％酢酸エチル／ヘキサン（300ml）：イソプロポキシメ
チレンマロノニトリル（未秤量）;20％酢酸エチル／ヘ
キサン（50ml）および40％酢酸エチル／ヘキサン（300m
l）:0.082g（65％）の７−（イミダゾロ−〔4,5−ｂ〕
−ピリジン−１−イル）−１−（４−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレンが黄褐色の油
性フォームとして溶離。これは、そのまま使用できた。
1HNMRδ:8.76（d,J＝2Hz,1H）,8.51〜8.48（m,2H）,8.2
0（dd,J＝1.5,8Hz,1H）,8.04（d,J＝9Hz,1H）,7.84（d
d,J＝5.8Hz,1H）,7.65（d,J＝8Hz,1H）,7.49（t,J＝8H
z,1H）,7.36（dd,J＝5,8Hz,1H）,7.17（d,J＝7.5Hz,1
H）,4.20〜3.30（br coelescedシグナル,4H）,3.16（br
s,4H）,1.51（s,9H）。
７−（イミダゾロ−〔4,5−ｂ〕−ピリジン−１−イ
ル）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−ナフタレン（0.076g,0.177ミリモル）のエタ
ノール（6ml）溶液を、塩化水素を飽和させたジオキサ
ン（4ml）で処理した。その混合物を室温で10時間撹拌
すると、細かい沈澱が生じた。溶媒を減圧除去し、残渣
を熱メタノールに溶解して濾過した。濾液を沸点で約4m
lに濃縮し、エタノール（3ml）で処理した。冷却して得
られた白色結晶を集めて冷エタノールで洗浄すると、標
記化合物の二塩酸塩が0.022g（33％）得られた。融点＞
250℃；元素分析：計算値（C20H19N5・2HClとして）:C,
59.71;H,5.26;N,17.41;実験値:C,59.72;H,5.29;N,16.6
2。
実施例75 ７−（1,2,3−トリアゾロ−〔4,5−ｂ〕−ピリジン−１
−イル）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフ
タレン（0.038g,0.0906ミリモル，実施例74の中間体）
の５％硫酸（1.5ml,予め０℃に冷却）における混合物を
亜硝酸ナトリウム（0.0066g,0.095ミリモル）／水（0.1
ml）で処理し、水（２×0.1ml）ですすいだ。不均一な
混合物を０℃で40分撹拌した。反応物を氷で希釈し、1N
の水酸化ナトリウムで中和した。反応物を塩化メチレン
で抽出し、この有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
びブラインで洗浄して脱水して濃縮すると、７−（1,2,
3−トリアゾロ−〔4,5−ｂ〕−ピリジン−１−イル）−
１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレンが褐色の油状物（0.034g,87％）とし
て得られた。これは、精製することなく使用できた。活
性炭／塩化メチレンで処理した後、エーテル／ヘキサン
から再結晶したサンプルの融点は、173〜175℃であっ
た。元素分析：計算値（C24H26N6O2として）:C,66.96;
H,6.09;N,19.52;実験値:C,66.61;H,6.18;N,19.28。
７−（1,2,3−トリアゾロ−〔4,5−ｂ〕−ピリジン−
１−イル）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
ピペラジニル）−ナフタレン（0.075g,0.174ミリモル，
上記反応の生成物）のエタノール（4ml）溶液を、塩化
水素を飽和させたジオキサン（4ml）で処理し、その混
合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣
を熱メタノールに溶解した。メタノール溶液を熱濾過
し、濾液を沸点で約1mlに濃縮した。冷却すると、黄色
結晶が生じた。これらの結晶を集めると、標記化合物の
塩酸塩が0.031g（48％）得られた。融点＞250℃；元素
分析：計算値（C19H18N6O・HClとして）:C,62.21;H,5.2
2;N,22.91;実験値:C,62.11;H.5.11;N,22.53。
実施例76 １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピリ
ミド−５−イル）ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン（0.250g,
0.67ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）塩化物（0.025g,0.036ミリモル）、５−ト
リメチルスタンニルピリミジン（0.178g,0.74ミリモ
ル，製造例６の生成物）、トリエチルアミン（0.45ml,
3.23ミリモル）、塩化リチウム（0.088g,2.07ミリモ
ル）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール
（約0.01g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（12.5m
l）の混合物を、窒素下で45分間、100〜115℃に加熱し
た。得られた混合物を減圧蒸発により濃縮し、残渣をシ
リカゲル（約25g）を使用してカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、9:1:0.1〔塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム〕で溶離すると、標記化合物（0.060g,
0.20ミリモル,29％）が淡黄色のフォームとして得られ
た。Rf＝0.15（20％メタノール／酢酸エチル）;13CNMR
（CDCl3）δ:157.3,155.0,149.8,134,6,134,5,130.8,12
9.9,129.0,127.1,124.0,123.4,122.1,116.0,55.4,52.7,
45.9;LRMS（m/z,相対強度）:304（M+,7）,240（100）,2
25（15）,196（16）,169（44）,155（33）,141（16）;H
RMS m/e:計算値（C19H20N4として）:304.1690;実験値:3
04.1689。
実施例77 ７−（５−シアノピリド−３−イル）−１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニル−１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン（0.527g,1.53ミ
リモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）塩化物（0.537g,0.77ミリモル）、５−シアノ−
３−トリメチルスタンニルピリジン（0.450g,1.69ミリ
モル，製造例７の生成物）、トリエチルアミン（1.02m
l,7.34ミリモル）、塩化リチウム（0.194g,4.59ミリモ
ル）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール
（約0.01g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（6ml）
の混合物を、窒素下で1.5時間、100〜115℃に加熱し
た。得られた混合物を減圧蒸発により濃縮し、残渣をシ
リカゲル（約25g）を使用してカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、５％メタノール／酢酸エチルで溶離すると、
標記化合物（0.170g,0.52ミリモル,34％）が淡黄色のフ
ォームとして得られた。Rf＝0.40（５％メタノール／酢
酸エチル）;1HNMR（CD3OD）δ:9.08（d,J＝2.2Hz,1H）,
8.82（d,J＝2.2Hz,1H）,8.43（t,J＝2.0Hz,1H）,8.36
（br s,1H）,7.92（d,J＝8.5Hz,1H）,7.70（dd,J＝1.8
および8.5Hz,1H）,7.57（br d,J＝8.2Hz,1H）,7.44（t,
J＝7.8Hz,1H）,7.17（d,J＝7.3Hz,1H）,3.20〜3.00（br
s,4H）,2.85〜2.65（br s,4H）,2.40（s,3H）;LRMS（m
/z,相対強度）:328（M+,100）;HRMS m/e:計算値（C21H
20N4として）:328.1690;実験値:328.1715。
実施例78 （１−ピペラジニル）ナフチル−７−イルエーテルの一
般的合成法 炎に当てて脱水した丸底フラスコに、７−ヒドロキシ
−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン
（0.30g,1.23ミリモル）、無水N,N−ジメチルホルムア
ミド（3ml）および水素化ナトリウムの鉱物油における6
0％分散物（0.060g,1.47ミリモル,1.2当量）を添加し
た。得られた懸濁物を40℃で20分加熱した後、得られた
反応混合物を室温に冷却した。次いで、適切なアルキル
化剤または適切な求電子試薬（1.35ミリモル,1.1当
量）、無水DMF（1ml）および60％水素化ナトリウム（0.
075g,0.00183モル）をゆっくり30分かけて、３回に分け
て反応混合物に添加した。得られた混合物を80℃で加熱
した。反応の進行は、TLCによりモニターし、反応の完
了は、TLCにより測定される７−ヒドロキシ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレンの消費により
確定した。反応の完了が確定すると、DMFを真空除去
し、残渣を塩化メチレン（40ml）および飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（40ml）に分配した。有機層を除去し、脱
水（Na2SO4）として真空濃縮した。得られた残渣を、シ
リカゲル（15g）を使用したフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製し、12:1:0.04〔CH2Cl2:メタノー
ル:NH4OH〕で溶離すると、標記化合物が得られた。
上記一般法を使用して、下記化合物を合成した。
A.2−〔８−（メチルピペラジン−１−イル）ナフタレ
ン−２−イルオキシ〕ニコチノニトリル ２−クロロ−３−シアノピリジンを求電子試薬とし
た。クロマトグラフィーにかけると、標記化合物（33
％）がアモルファス固体として得られた。HRMS m/e:計
算値（C21H20N4Oとして）:344.1637;実験値:344.1618;
13CNMR（CDCl3）δ:46.2,52.9,55.6,97.7,114.6,115.0,
115.7,118.1,121.1,123.4,125.8,129.9,130.1,132.7,14
3,5,149.6,150.0,151.5,163.9。
実施例79 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸フェニルアミド 炎に当てて脱水した三つ口フラスコに、７−トリフル
オロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ナフタレン（0.95g,2.54ミリモル）、
アニリン（0.35ml,3.81ミリモル）およびトリエチルア
ミン（0.39ml,2.79ミリモル）を添加した。一酸化炭素
バルーンを使用して、還流冷却器を通して反応混合物上
にCO雰囲気を作った。反応の中身を10分間100℃で加熱
した。その溶液を70℃に冷却し、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）塩化物（0.036g,0.05ミリ
モル,2モル％）を反応溶液に添加した。得られた反応混
合物を100℃で19時間撹拌した。次いで、COバルーンに
再びCOを満たし、さらにトリエチルアミン（約0.5ml）
を添加し、この混合物を100℃で５時間撹拌した。酢酸
エチル（25ml）を冷却した反応混合物に添加した後、こ
の混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮し
た。残渣をシリカゲル（30g）を使用したフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール
／酢酸エチルにより溶離すると、標記化合物（0.090g,1
0％）がアモルファス固体として得られた。Rf＝0.42
（9:1:0.1の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモ
ニウム）;HRMS m/e:計算値（C22H23N3Oとして）:345.18
43;実験値:345.1873;13CNMR（CDCl3）δ:46.0,52.9,55.
4,115.9,120.3,123.2,123.3,123.7,124.6,128.0,128.1,
129.1,131.5,136.2,138.1,150.5,167.0。
実施例80 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４
−メチルピペラジン−１−イル）−ナフタレン（9.0g,2
4ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（II）塩化物（0.36g,0.51ミリモル）およびメタノ
ール（90ml）の混合物を一酸化炭素バルーン下で96時
間、60℃に温めた。反応物を室温に冷却し、さらに触媒
（0.28g,0.396ミリモル）を充填した。混合物を再び一
酸化炭素雰囲気下に置き、40時間還流した。反応物を冷
却、濾過して、濃縮すると、褐色油状物が得られた。こ
の残渣をシリカゲル（300g）フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。30:1:0.03の酢酸エチル／メタノール／
水酸化アンモニウムで溶離すると、2.7g（39.5％）の８
−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２
−カルボン酸メチルが淡黄色固体として得られた。TLC:
Rf＝0.32（10:0.5:0.05の酢酸エチル／メタノール／水
酸化アンモニウム）;13CNMRδ:167.36,150.32,136.85,1
28.64,128.39,127.83,126.58,125.89,125.19,123.37,11
5.57,55.22,52.33,52.17,45.54;HRMS m/e:計算値（C17H
20N2O2として）:284.152;実験値:284.1513。
上記エステル（1.56g,5.48ミリモル）、メタノール
（50ml）および水酸化リチウム（1.15g,27.4ミリモルの
混合物を22時間還流した。反応物を濃縮し、残留固体を
塩酸／ジオキサン（32.9ml,32.9ミリモル,1N）で処理し
た。水（3ml）を添加すると透明な溶液が得られ、これ
を真空濃縮すると、８−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ナフタレン−２−カルボン酸塩酸塩が固体として
得られた。これは、リチウム塩酸塩も含んでいた。この
物質は精製することなく使用し、定量的反応であると仮
定した。HRMS m/e:計算値（C16H18N2O2として）:270.13
70;実験値:270.1360。
上記の酸（0.25g,0.82ミリモル）、塩化メチレン（4m
l）,N−メチルモルホリン（0.31ml,2.87ミリモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.12g,0.9ミ
リモル）、４−クロロベンジルアミン（0.1ml,0.82ミリ
モル）および１−シクロヘキシル−３−（７−モルホリ
ノエチル）カルボジイミドｐ−トルエンスルホン酸塩
（0.69g,1.62ミリモル）の混合物を室温で17時間撹拌し
た。反応物を水（10ml）および塩化メチレン（10ml）で
希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりpH9に調整
した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して
濃縮すると、黄色固体が得られた。この物質をシリカゲ
ル（6g）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。12:1:0.04の塩化メチレン／メタノール／水酸化ア
ンモニウムで溶離すると、0.07g（21.8％）の標記化合
物が固体として得られた。融点:72〜74℃;TLC:Rf＝0.28
（12:1:0.04の塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウム）;13CNMRδ:168.04,150.69,137.09,136.16,13
3.17,130.82,129.01,128.90,128.77,128.18,127.91,12
3.84,123.30,123.07,115.61,55.47,53.10,46.13,43.34:
HRMS m/e:計算値（C23H24ClN3Oとして）:393.1607;実験
値:393.1642。
実施例81 ７−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ナフタレン ３−メトキシ−１−ブロモベンゼン（0.089ml,0.71ミ
リモル）、７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ナフタレン（0.25g,0.64ミリ
モル）、ビス（アセトニトリル）パラジウム塩化物（0.
0085g,0.032ミリモル）、トリ（３−メトキシフェニ
ル）ホスフィン（0.023g,0.064ミリモル）およびブチル
化ヒドロキシトルエン（BHT,約0.001g,酸化防止剤）の
ジメチルホルムアミド（12ml）における混合物を110℃
に２時間温めた。反応物を室温に冷却し、1Nの塩化リチ
ウム水溶液（25ml）および1Nの水酸化ナトリウム（2m
l）で希釈した後、エーテル（3x）で抽出した。エーテ
ル層を一緒にして1N塩化リチウム水溶液およびブライン
で洗浄した。有機層を硫酸カルシウムで脱水し、濃縮し
た。残渣をシリカゲル（１×2.5インチ）フラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。溶離は次のように行
った。75％酢酸エチル／ヘキサン（200ml）：溶離なし;
2％メタノール／酢酸エチル（200ml）および10％メタノ
ール／酢酸エチル（200ml）:0.084gの油状物が溶離。こ
の油状物をクーゲラー（kugelrohr）蒸留（1mmHg）によ
りさらに精製した。蒸留は次のように行った。110〜130
℃：標記物質および７−メチル−１−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ナフタレンの混合物0.014g;200〜22
0℃：黄色油状物としての標記化合物0.062g（23％）。1
HNMRδ:8.43（分解が不完全なdd,J＝1.2Hz,1H）,7.90
（d,J＝9Hz,1H）,7.74（dd,J＝2,8.5Hz,1H）,7.58（d,J
＝8Hz,1H）,7.43（対称m,2H）,7.34（dt,J＝1.5,7.5Hz,
1H）,7.29（5,J＝2Hz,1H）,7.14（dd,J＝1,7.5Hz,1H）,
6.96（ddd,J＝1,2.5,8Hz,1H）,3.92（s,3H）,3.20（br
s,4H）,2.75（br s,4H）,2.44（s,3H）。生成物をクロ
ロホルムに溶解し、HClガスを溶液に吹き込むと、塩酸
塩が生じた。この溶液を沸点で約1mlに濃縮し、約1mlの
エーテルを添加すると、白色の結晶が析出した。塩酸塩
を秤量すると、0.057gであった。融点:236〜238℃；元
素分析：計算値（C22H24N2O・HClとして）:C,71.63;H,
6.83;N,7.59;実験値:C,71.31;H,6.92;N,7.59。
実施例82 １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−ナフタ
レンカルボン酸４−クロロベンジルアミド １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシナフタレン（1.0g,2.6
9ミリモル）,4−クロロベンジルアミン（0.59ml,4.84ミ
リモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム塩化物（0.095g,0.13ミリモル）およびトリエチル
アミン（0.56ml,4.04ミリモル）の混合物を（バルーン
によって）一酸化炭素雰囲気で覆い、110〜120℃に２時
間加熱した。さらに、４−クロロベンジルアミン（0.2m
l）を添加し、反応物を一酸化炭素下でさらに17時間加
熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し
た。混合物を水およびブラインで抽出し、硫酸カルシウ
ムで脱水して濃縮した。残渣をシリカゲル（1.5×2.5イ
ンチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶離は
次のように行った。酢酸エチル（350ml）：溶離なし;2
％メタノール／酢酸エチル（300ml）：溶離なし;4％メ
タノール/1％トリエチルアミン／酢酸エチル（200ml）:
0.085gの不純物質が溶離。続いて、４％メタノール/1％
トリエチルアミン／酢酸エチル（200ml）で溶離する
と、0.266g（25％）の標記化合物が黄色油状物として得
られた。1HNMR（DMSO−d6）δ:8.74（s,1H）,7.90（d,J
＝8.5Hz,1H）,7.73（dt,J＝1.5,8.5Hz,2H）,7.58〜7.48
（m,2H）,7.35（s,4H）,6.63（br t,J＝6Hz,1H）,4.70
（d,J＝6Hz,2H）,3.42（５重線,J＝8Hz,1H）,3.05（br
d,J＝12Hz,2H）,2.38（s,3H）,2.23（対称m,2H）,1.99
〜1.92（m,4H）;HRMS m/e:計算値（C24H25ClN2Oとし
て）:393.1733;実験値:393.1747。
上記実施例で使用した中間体の合成を下記製造例に記
載する。
製造例１ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−3,4−ジヒドロナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（1.0g,6.17ミリモ
ル,Corey and Estreicher,Tetrahedron Lett.,1981,22,
603）および１−メチルピペラジン（2.21ml,19.83ミリ
モル）を脱水THF（90ml）に溶解して０℃に冷却した。
四塩化チタン（0.91ml,8.3ミリモル）をシリンジにより
反応器のへりに沿って反応物に加えると激しい反応が生
じ、溶液の色が赤橙色に変わった。混合物を室温に温め
て1.5時間撹拌した。水および濃水酸化アンモニウムの
2:1混合物（90ml）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸カルシウムで脱水し、濃縮する
と、1.48gの粗エナミンが得られ、これは、解析を行わ
ないで直ちに使用した。（このエナミンは、クロマトグ
ラフィーにかけられるほど安定ではなかったが、1HNMR
では、5.28ppmにカップリング定数4.7Hzでエナミンのビ
ニルプロトンに特徴的なシグナルを示した。）。
製造例２ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン 10％パラジウム／炭素（1.16g）および７−ヒドロキ
シ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−2,3−ジ
ヒドロナフタレン（1.48g,6.06ミリモル）をトルエン
（100ml）中でスラリーにし、16.5時間還流した。混合
物を冷却し、濾過して濃縮した。生成物をシリカゲル
（１×６インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。50％酢酸エチル／ヘキサン、次いで100％酢
酸エチルにより溶離すると、0.51g（34％）の標記物質
が薄桃色のフォームとして得られた。分析用サンプルを
エーテルから再結晶すると、クリーム色の固体が得られ
た。融点:184〜185℃；元素分析：計算値（C15H18N2Oと
して）:C,74.35;H,7.49;N,11.56;実験値:C,74.05;H,7.0
3;N,11.42。
製造例３ ７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（2.0g,5.3
4ミリモル）、ヘキサメチル二スズ（1.92g,5.86ミリモ
ル）、塩化リチウム（0.68g,16ミリモル）、テトラ（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（0.24g,0.21ミリモ
ル）およびブチル化ヒドロキシトルエン（２、３個の結
晶、酸化防止剤）を脱水ジオキサン（50ml）中で混合
し、45分還流した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム（50ml）で反応停止した。混合物をエーテル（2x）
で抽出し、有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水して濃縮すると、褐色油状物が得ら
れた。シリカゲル（２×４インチ）フラッシュクロマト
グラフィーにかけて50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
ると、0.77g（37％）の標記物質が淡褐色の油状物とし
て得られ、これは、ゆっくり固化した。生成物は、次の
反応で使用するのに適するものであったが、分析用とし
ては純粋でなかった。1HNMRδ:8.36（Snカップリングを
伴うs,1H）,7.80（d,J＝8Hz,1H）,7.61〜7.51（m,2H）,
7.40（t,J＝8Hz,1H）,7.09（dd,J＝1,7.5Hz,1H）,3,2
（br s,4H）,2.75（br s,4H）,2.46（s,3H）,0.39（55.
0および52.5HzのSnカップリングを伴うs,9H）。
製造例４ ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン ジベンジルアミン（70.8ml,0.368モル）、８−ブロモ
−２−テトラロン（82.86g,0.368モル，米国特許4,897,
405A）、脱水トルエン（1000ml）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（0.83g,4.36ミリモル）の混合物を２日間還流
し、水を共沸除去した。トルエンのほとんどを反応物か
ら留去し、残留物質を約12時間真空脱水した。粗エナミ
ンが橙色の油状物として得られ、次の工程で直接使用し
た。1HNMRδ:7.41〜7.17（m,13H）,6.97（d,J＝7.3Hz,1
H）,6.72（t,J＝7.6Hz,1H）,5.83（s,1H）,4.54（s,4
H）,2.86（t,J＝7.8Hz,2H）,2.55（dd,J＝8.5,6.6Hz,2
H）。
上記反応で得たエナミンをテトラヒドロフラン（2000
ml）に溶解し、０℃に冷却した。クロラニル（90.48g,
0.368モル）を10分かけて少しずつ添加した。黒色の溶
液を０℃で1.45時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。
残渣を塩化メチレン（750ml）で抽出し、セライトによ
り濾過して不溶の黄色物質を除去した（捨てた）。飽和
炭酸ナトリウム（500ml）を濾液に添加し、二重混合物
を15分間激しく撹拌した。混合物を再びセライトにより
濾過して、緑がかった固体を除去した（捨てた）。層を
濾液から分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム、次いで
ブラインで洗浄した。溶液を硫酸カルシウムで脱水し、
シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー
カラム（４×４インチのシリカゲル）にかけた。溶離は
次のように行った。ヘキサン（500ml:溶離なし）;5％エ
ーテル／ヘキサン（2l:溶離なし）;5％エーテル／ヘキ
サン（12l:未秤量の橙色油性物質）。その油性物質を50
％エーテル：ヘキサン（500ml）とともに磨砕すると、
黄褐色の物質である８−ブロモ−２−（ジベンジルアミ
ノ）−ナフタレン（72.15g）が得られた。磨砕により得
られた残渣を上記と同様に再びクロマトグラフィーにか
けると、さらに18.95gの物質が得られた。合わせた収量
は91.1g（61％）であった。融点:102.5〜103℃;1HNMR
δ:7.64〜7.60（m,3H）,7.37〜7.24（m,11H）,7.13（d
d,J＝9,2.5Hz,1H）,7.00（t,J＝7.8Hz,1H）,4.80（s,4
H）；元素分析：計算値（C24H20BrNとして）:C,71.65;
H,5.01;N,3.48;実験値:C,71.24;H,4.65;N,3.49。
製造例５ ２−クロロ−３−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド ２−クロロ−３−ニトロピリジン（0.69g,4.35ミリモ
ル）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（9ml）、次い
で30％過酸化水素（1ml）をゆっくり添加した。溶液を7
0℃に1.5時間温め、０℃に冷却して、過剰の過酸化物
を、ジメチルスルフィド（1ml）を滴下して0.5時間撹拌
することにより分解した。反応物をシリカゲル上で減圧
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×３イン
チ）にかけた。溶離は次のように行った。50％酢酸エチ
ル／ヘキサン（175ml）：溶離なし;75％酢酸エチル／ヘ
キサン（175ml）:0.589g（77％）の２−クロロ−３−ニ
トロピリジン−Ｎ−オキシドが橙色の固体として溶離。
これは、さらに精製することなく使用できた。酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶したサンプルの融点は98〜100
℃であった。元素分析：計算値（C5H3ClN2O3として）:
C,34.41;H,1.73;N,16.05;実験値:C,34.75;H,1.67;N,15.
80。
製造例６ ５−トリメチルスタンニルピリミジン ５−ブロモピリミジン（4.00g,25.16ミリモル）、ヘ
キサメチル二スズ（9.06g,27.67ミリモル）、塩化リチ
ウム（1.27g,30.19ミリモル）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（1.13g,0.981ミリモ
ル）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール
（約0.01g）およびジオキサン（45ml）を窒素下で７時
間加熱還流した。得られた混合物を減圧蒸発により濃縮
し、残渣をシリカゲル（約200g）を使用したカラムクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン〔1:1〕
により溶離すると、標記化合物（4.75g,19.6ミリモル,7
8％）が透明な無色の液体として得られた。Rf＝0.6（酢
酸エチル／ヘキサン〔1:1〕）;1HNMR（CDCl3）δ:9.11
（s,1H）,8.70（s,2H）,0.38（s,9H）;13CNMR（CDCl3）
δ:162.8,158.5,134.4,−9.6。
製造例７ ５−シアノ−３−トリメチルスタンニルピリジン ３−ブロモ−５−シアノピリジン（5.84g,31.91ミリ
モル）、ヘキサメチル二スズ（11.49g,35.10ミリモ
ル）、塩化リチウム（1.62g,38.29ミリモル）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.44g,1.
24ミリモル）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェ
ノール（約0.01g）およびジオキサン（60ml）を窒素下
で８時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下での蒸
発により濃縮し、残渣をシリカゲル（約200g）を使用し
たカラムクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサ
ン〔1:1〕により溶離すると、標記化合物（1.98g,7.41
ミリモル,23％）が淡黄色の固体として得られた。融点:
77.0〜79.0℃;Rf＝0.65（エーテル／ヘキサン〔1:
1〕）;1HNMR（CDCl3）δ:8.80（dd,J＝1.5および2.4Hz,
2H）,8.03（dd,J＝1.5および2.1Hz,1H）,0.39（s,9H） 上記実施例に記載した本発明の式Ｉの化合物は、前記
方法を使用して５−HT1Aおよび５−HT1D親和性に対する
評価を行い、上記親和性の少なくとも一方に対して、IC
50が0.60μＭ未満であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/24 211/24 211/26 211/26 211/70 211/70 213/61 213/61 213/74 213/74 213/84 213/84 215/14 215/14 235/08 235/08 239/26 239/26 277/28 277/28 295/12 295/12 Ａ 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ ２３５ ２３５ 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ (72)発明者 シージエルスタイン，バーバラ・イー アメリカ合衆国、コネテイカツト・ 06335、ゲイルズ・フエリー、ウツドラ ンド・レーン・16 (56)参考文献 特開 平２−73075（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−17058（ＪＰ，Ａ) 米国特許4520024（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/09 C07D 295/12 C07D 277/28 C07D 401/12 C07D 471/04 C07D 235/08 C07D 215/14 C07D 239/26 C07D 211/00 C07D 213/00 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： ［式中、R1は式： であり； R2は−R4、−Ｏ−R4、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−R4、−NR
    4R5、R4−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｘ）−（CH2）ｃ−、R4
    −（CH2）ｂ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）NH−（CH2）ｃ−（Ｃ＝Ｏ）
    NH−、R4−（Ｃ＝Ｏ）NH−（Ｃ＝Ｏ）NH−、−（CH2）
    ｂ−NH（Ｃ＝Ｘ）−（CH2）ｃ−R4、R4−（CH2）ｂ−Ｏ
    （Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｃ−、−（CH2）ｂ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）
    −（CH2）ｃ−R4、−NH（Ｃ＝Ｘ）NH−R4、R4−Ｏ（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）NH−R4、R4−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）
    NH−、−（CH2）ｂ−（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｃ−R4、−NH
    −Ｓ（Ｏ）２−R4、−Ｃ（OH）R4R5、−CH（OH）−R4、
    −（Ｃ＝Ｏ）−NR4R5、−CN、−NO2、置換C1〜C6アルキ
    ル、置換もしくは未置換C1〜C6アルケニル、または置換
    もしくは未置換C1〜C6アルキニルであり、該置換部分
    は、式−R4、−R4R5、−Ｏ−R4または−Ｓ（Ｏ）ｄ−R4
    で置換され； R3は水素、CH3OCH2CH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキ
    ルアリール、またはアリールであり； R4およびR5は各々独立して、 水素、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリー
    ルであり、ただしR2が−R4または−OR4である場合、R4
    は水素およびC1〜C6アルキルではなく； R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、
    R16、R17およびR18は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−C
    F3、−（Ｃ＝Ｏ）R20、−CN、−OR20、−NR20R21、−NR
    20SO2R22、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（CH3）２、−NR20CO2R22、−
    Ｓ（Ｏ）eR20、−SO2NR20R21、−NO2、アリール、C1〜C
    6アルキルアリール、−（Ｃ＝Ｏ）OR20、−（Ｃ＝Ｏ）N
    R20R21、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニルおよびC1〜
    C6アルキニルであり、あるいは、R6およびR7、R7および
    R8、R8およびR9、R9およびR10、R11およびR12、R12およ
    びR13、R13およびR14、R15およびR16、R16およびR17、
    ならびにR17およびR18は一緒になって、アルキル５〜７
    員環、アリール６員環、Ｎ、ＯもしくはＳのうちの１個
    のヘテロ原子を有するヘテロアルキル５〜７員環、また
    はＮ、ＯもしくはＳのうちの１個または２個のヘテロ原
    子を有するヘテロアリール５〜６員環を形成してもよ
    く； R19は水素またはC1〜C3アルキルであり； R20およびR21は各々独立して、水素、C1〜C6アルキル、
    アリール、またはC1〜C6アルキルアリールであり、ある
    いは、一緒になってC4〜C7アルキル環を形成してもよ
    く； R22はC1〜C6アルキル、アリールまたはC1〜C6アルキル
    アリールであり； Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは各々独立して、ＣまたはＮで
    あり； Ｇ、Ｉ、ＪおよびＫは各々独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓま
    たは（Ｃ＝Ｏ）であり、ただし、環１個につき多くとも
    １個のＯ、（Ｃ＝Ｏ）またはＳが存在し； ＬおよびＺは各々独立して、ＣまたはＮであり； ＭはＣ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり； ＸはＯまたはＳであり； ａは０、１または２であり； ｅは０、１または２であり； ｄは０、１または２であり； ｂおよびｃは各々独立して、０、１、２、３、４、５ま
    たは６であり、ただし、ｂ＋ｃは高々６であり； 点線は所望により二重結合が存在することを示し； 上記アリール基および上記アルキルアリール基のアリー
    ル部分は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから
    選択され、該置換フェニルは、C1〜C4アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよ
    びC1〜C4アルコキシから選択される１〜３個の基で置換
    される。］ の化合物および薬学的に許容されうるそれらの塩。
  2. 【請求項２】R1が式IIであり； R2が−R4、−OR4、R4−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｘ）−（CH
    2）ｃ−または−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｃ
    −R4であり； R3が水素またはC1〜C6アルキルであり； R4が式XVまたは式XVIIであり； Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが各々独立して、ＣまたはＮで
    あり； R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R18およびR19が
    各々独立して、水素、ハロゲン、−CNまたは−OR20であ
    り； R20がC1〜C6アルキルである ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が式IIIであり； R2が−R4、−OR4、R4−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｘ）−（CH
    2）ｃ−または−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｃ
    −R4であり； R4が式XVまたは式XVIIであり； R3が水素またはC1〜C6アルキルであり； Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが各々独立して、ＣまたはＮで
    あり； R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R18およびR19が
    各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、または−OR20で
    あり； R20がC1〜C6アルキルである ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が であり； R2が−R4、−OR4、R4−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｘ）−（CH
    2）ｃ−または−（CH2）ｂ−NH（Ｃ＝Ｏ）−（CH2）ｃ
    −R4であり； R3が水素またはC1〜C6アルキルであり； R4が式XVまたは式XVIIであり； Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが各々独立して、ＣまたはＮで
    あり； R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R18およびR19が
    各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、または−OR20で
    あり； R20がC1〜C6アルキルである ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が式II、式IIIまたは式IVであり； R2が−R4であり； R3が水素またはC1〜C6アルキルであり； R4が式XVIIであり； Ｇ、Ｉ、Ｊ、およびＫが各々独立して、Ｃ、ＮまたはＯ
    であり； ＬがＣであり； R11、R12、R13およびR14が各々独立して、水素、C1〜C6
    アルキルまたはC1〜C6アルキルアリールである ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】下記化合物： ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
    １−（１−メチルピロリジン−３−イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−
    ２−（Ｒ）−イルメチル）ナフタレン； ２−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタ
    レン−２−イルオキシ〕ニコチノニトリル； １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ピリミ
    ジン−５−イル）ナフタレン； ７−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（４−メ
    チルピペラジ−１−イル）ナフタレン； １−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリミジン−５
    −イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メチルピ
    ペラジン−１−イル）ナフタレン； ７−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペ
    ラジン−１−イル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−１−イル）−
    １−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン； ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−
    ２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド； ７−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペ
    ラジン−１−イル）ナフタレン； ７−ピリミジン−２−イルオキシ−１−（４−メチルピ
    ペラジン−１−イル）ナフタレン； ７−（ベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチ
    ルピペラジン−１−イル）ナフタレン；および ８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ナフタレン−
    ２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】下記式： ［式中、R1は式： であり； R2は（メチル）3Sn−または（ブチル）3Sn−であり； R3は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアリール、
    またはアリールであり； ａは０、１または２であり； 点線は所望により二重結合が存在することを示し； 上記アリール基および上記アルキルアリール基のアリー
    ル部分は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから
    選択され、該置換フェニルは、C1〜C4アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよ
    びC1〜C4アルコシから選択される１〜３個の基で置換さ
    れ得る。］の化合物。
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