JP2002518386A - ヘテロアリール化合物の製造 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、4−ヘテロアリール−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン類および4−ヘテロアリールピペリジンの製造方法を提供する。
Description
【０００１】 ４−アリールピペリジン類および４−アリール−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン類はさまざまな薬理学的活性を示すことが知られている。ピペリジニ
ルインドール類およびテトラヒドロピペリジニルインドール類はセロトニン５−
ＨＴ1様受容体のアゴニストであり（Ｂaker等、米国特許第５，２９８，５２０
号）、５−ＨＴ1、５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ2受容体に親和性を有することが知
られている（Ｔaylor等，Ｍolecular Ｐharmacology，３４，４２−５３（１９
８８））。或るピペリジニルベンゾチオフェン類はセロトニン５−ＨＴ2アンタ
ゴニストであることが知られている（Ｗatanabe等、Ｊournol of Ｈeterocycl
ic Ｃhemistry，３０，４４５（１９９３））。さらに、或る４−アリール−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン類および４−アリールピペリジン類は、セ
ロトニン再取り込の阻害剤であることがＡudia等により教示されている（ＷＯ９
７／４７３０２）。
ロピリジン類はさまざまな薬理学的活性を示すことが知られている。ピペリジニ
ルインドール類およびテトラヒドロピペリジニルインドール類はセロトニン５−
ＨＴ1様受容体のアゴニストであり（Ｂaker等、米国特許第５，２９８，５２０
号）、５−ＨＴ1、５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ2受容体に親和性を有することが知
られている（Ｔaylor等，Ｍolecular Ｐharmacology，３４，４２−５３（１９
８８））。或るピペリジニルベンゾチオフェン類はセロトニン５−ＨＴ2アンタ
ゴニストであることが知られている（Ｗatanabe等、Ｊournol of Ｈeterocycl
ic Ｃhemistry，３０，４４５（１９９３））。さらに、或る４−アリール−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン類および４−アリールピペリジン類は、セ
ロトニン再取り込の阻害剤であることがＡudia等により教示されている（ＷＯ９
７／４７３０２）。
【０００２】 この種の分子は、適当なアリールの基質を４−ピペリドンまたはピペリドンエ
ノレート誘導体とカップリングさせることにより一般に得られる。そのようなカ
ップリングのペアには、４−ピペリドンとのアリールアニオン、またはパラジウ
ム触媒存在下でのエノールトリフレートとのアリールボロン酸が含まれる。これ
らの方法は多くの誘導体を提供するが、ヘテロアリール部分に対する連結点が窒
素原子に隣接する場合にはこれらの化合物を製造することは困難であるか、また
は不可能であった。本発明はこれらのヘテロアリール−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン類およびヘテロアリールピペリジン類の製造方法を提供する。
ノレート誘導体とカップリングさせることにより一般に得られる。そのようなカ
ップリングのペアには、４−ピペリドンとのアリールアニオン、またはパラジウ
ム触媒存在下でのエノールトリフレートとのアリールボロン酸が含まれる。これ
らの方法は多くの誘導体を提供するが、ヘテロアリール部分に対する連結点が窒
素原子に隣接する場合にはこれらの化合物を製造することは困難であるか、また
は不可能であった。本発明はこれらのヘテロアリール−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン類およびヘテロアリールピペリジン類の製造方法を提供する。
【０００３】 本発明は、式Ｉ：
【化５】 （式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルまたは窒素保護基であり、そしてＲ2は水素また
はＣ1−Ｃ6アルキルである） のヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造方法を提供し
、その方法は、式II:
はＣ1−Ｃ6アルキルである） のヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造方法を提供し
、その方法は、式II:
【化６】 のヘテロアリールハライドを、式ＩＩＩ：
【化７】 のトリフレートと、適当な反応媒体中でパラジウム触媒、ヘキサ（Ｃ1−Ｃ6アル
キル）ジスズおよび塩化リチウムの存在下に反応させることを含む。
キル）ジスズおよび塩化リチウムの存在下に反応させることを含む。
【０００４】 本発明は、式ＩＶ：
【化８】 のヘテロアリールピペリジンの製造方法をも提供し、その方法は、式Ｉ：
【化９】 のヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを還元することを含
む（式中Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルまたは窒素保護基であり、そしてＲ2は水素また
はＣ1−Ｃ6アルキルである）。
む（式中Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルまたは窒素保護基であり、そしてＲ2は水素また
はＣ1−Ｃ6アルキルである）。
【０００５】 本発明は、Ｒ1が窒素保護基である式Ｉおよび式ＩＶの化合物を脱保護して、
対応する２級アミンを得ることを更に含む方法をも提供する。
対応する２級アミンを得ることを更に含む方法をも提供する。
【０００６】 本発明は、以下の式：
【化１０】 （式中、ハライドはクロロ、ブロモまたはヨードであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキ
ルまたは窒素保護基であり；そしてＲ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）
によって一般的に示される変換に有用である。本発明の方法は、適当な溶媒中で
、パラジウム触媒、ヘキサ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ジスズおよび塩化リチウムの存
在下に、適当なヘテロアリールハライド（ＩＩ）を適当なトリフレート（ＩＩＩ
）と反応させることによって行う。反応が完了したら、生じたテトラヒドロピリ
ジン（Ｉ）を標準的な抽出および濾過により単離する。所望なら、そのテトラヒ
ドロピリジン生成物を、適宜クロマトグラフィーまたは再結晶によって更に精製
してもよい。反応物を混合する順序および方法は重要でなく、便宜的に変更して
もよいが、パラジウム触媒は反応混合物に最後に加えるのが好ましい。
ルまたは窒素保護基であり；そしてＲ2は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）
によって一般的に示される変換に有用である。本発明の方法は、適当な溶媒中で
、パラジウム触媒、ヘキサ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ジスズおよび塩化リチウムの存
在下に、適当なヘテロアリールハライド（ＩＩ）を適当なトリフレート（ＩＩＩ
）と反応させることによって行う。反応が完了したら、生じたテトラヒドロピリ
ジン（Ｉ）を標準的な抽出および濾過により単離する。所望なら、そのテトラヒ
ドロピリジン生成物を、適宜クロマトグラフィーまたは再結晶によって更に精製
してもよい。反応物を混合する順序および方法は重要でなく、便宜的に変更して
もよいが、パラジウム触媒は反応混合物に最後に加えるのが好ましい。
【０００７】 本発明の方法を用いる反応は、選択した反応媒体の還流温度で好ましくは行う
。便利であるか又は望ましいなら、反応を還流温度以下で行ってもよい。当業者
は温度が低下するに応じて、反応速度は典型的には小さくなることを理解するで
あろう。
。便利であるか又は望ましいなら、反応を還流温度以下で行ってもよい。当業者
は温度が低下するに応じて、反応速度は典型的には小さくなることを理解するで
あろう。
【０００８】 本発明の方法に有用なヘテロアリールハライド（ＩＩ）のヘテロアリール部分
は、ハライド原子を有するｓｐ2混成炭素原子に隣接した、少くとも１個のｓｐ2 混成窒素原子を含むヘテロ環式の環として特徴づけられる。ｓｐ2混成炭素原子
は、ｓｐ2混成軌道を用いて、それが結合する３個の原子と結合を形成する原子
である。同様に、ｓｐ2混成窒素原子は、ｓｐ2混成軌道を用いて、それが結合す
る２個の原子と結合を形成する原子である。これらのｓｐ2混成軌道は１つの２
ｓ電子及び２つの２ｐ電子の混成から生じる（March, Advanced Organic Chemis
try, 第3版, 6-9 頁, John Wiley and Sons, New York, NY）。
は、ハライド原子を有するｓｐ2混成炭素原子に隣接した、少くとも１個のｓｐ2 混成窒素原子を含むヘテロ環式の環として特徴づけられる。ｓｐ2混成炭素原子
は、ｓｐ2混成軌道を用いて、それが結合する３個の原子と結合を形成する原子
である。同様に、ｓｐ2混成窒素原子は、ｓｐ2混成軌道を用いて、それが結合す
る２個の原子と結合を形成する原子である。これらのｓｐ2混成軌道は１つの２
ｓ電子及び２つの２ｐ電子の混成から生じる（March, Advanced Organic Chemis
try, 第3版, 6-9 頁, John Wiley and Sons, New York, NY）。
【０００９】 そのヘテロ環式の環は、孤立した環であってもよく、他の環系に融合していて
もよい。そのヘテロ環式の環は、必要な反応性が存在し、置換基が反応を妨害し
ない限り、置換されていてもよい。本発明の方法に有用な基質であるヘテロアリ
ール部分には、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール
−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イ
ル、ピリミジン−６−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、イン
ダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−
イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベン
ゾイソキサゾール−３−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、
イソキノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、シン
ノリン−３−イル、フタラジン−１−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イ
ル、プリン−８−イル、キノキサリン−２−イル、プテリジン−２−イル、プテ
リジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル等が含まれる
。
もよい。そのヘテロ環式の環は、必要な反応性が存在し、置換基が反応を妨害し
ない限り、置換されていてもよい。本発明の方法に有用な基質であるヘテロアリ
ール部分には、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール
−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イ
ル、ピリミジン−６−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、イン
ダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−
イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベン
ゾイソキサゾール−３−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、
イソキノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、シン
ノリン−３−イル、フタラジン−１−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イ
ル、プリン−８−イル、キノキサリン−２−イル、プテリジン−２−イル、プテ
リジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル等が含まれる
。
【００１０】 ヘテロアリールハライド（ＩＩ）のハライド部分は、クロロ、ブロモ、ヨード
から選択する。ハライドがクロロであるヘテロアリールハライドが好ましい。ヘ
テロアリールハライド（ＩＩ）は商業的に入手できるか、当業者に周知の技術に
より製造し得る。
から選択する。ハライドがクロロであるヘテロアリールハライドが好ましい。ヘ
テロアリールハライド（ＩＩ）は商業的に入手できるか、当業者に周知の技術に
より製造し得る。
【００１１】 前述のように、トリフレート試薬は式ＩＩＩ：
【化１１】 （式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルまたは窒素保護基であり、；そしてＲ2は水素ま
たはＣ1−Ｃ6アルキルである） の化合物である。窒素保護基は、第２級窒素原子による妨害なしに反応を進行さ
せることを可能にし、その後除去してその第２級アミンを再生させるこれらの部
分である。本発明の方法に有用な窒素保護基は当業者に周知である（Ｇreene，
Ｐrotectire Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，第２版、Ｗiley Ｉntersc
ience，Ｎew Ｙork（１９９１））。好ましい保護基はフェノキシカルボニルお
よびＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、特にter−ブトキシカルボニルである。
その必要なトリフレートを、対応するピペリジン−４−オンのエノレートを、適
当なトリフレート化試薬、好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホン
アミドと反応させることにより製造する。エノレートは、対応するピペリジン−
４−オンの適当な塩基による処理によって、または対応する１，２，３，４−テ
トラヒドロピリジン−４−オンへの水素化物還元剤またはＣ1−Ｃ4アルキルグリ
ニヤ試薬等の求核試薬の共役付加によって製造し得る。これらのピペリジン−４
−オンおよび１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−オンは商業的に入手
し得るか、または当業者に周知の方法により製造し得る。
たはＣ1−Ｃ6アルキルである） の化合物である。窒素保護基は、第２級窒素原子による妨害なしに反応を進行さ
せることを可能にし、その後除去してその第２級アミンを再生させるこれらの部
分である。本発明の方法に有用な窒素保護基は当業者に周知である（Ｇreene，
Ｐrotectire Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，第２版、Ｗiley Ｉntersc
ience，Ｎew Ｙork（１９９１））。好ましい保護基はフェノキシカルボニルお
よびＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、特にter−ブトキシカルボニルである。
その必要なトリフレートを、対応するピペリジン−４−オンのエノレートを、適
当なトリフレート化試薬、好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホン
アミドと反応させることにより製造する。エノレートは、対応するピペリジン−
４−オンの適当な塩基による処理によって、または対応する１，２，３，４−テ
トラヒドロピリジン−４−オンへの水素化物還元剤またはＣ1−Ｃ4アルキルグリ
ニヤ試薬等の求核試薬の共役付加によって製造し得る。これらのピペリジン−４
−オンおよび１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−オンは商業的に入手
し得るか、または当業者に周知の方法により製造し得る。
【００１２】 ヘテロアリールハライド（ＩＩ）およびトリフレート（ＩＩＩ）は、典型的に
はおよそ等モル量を加え、このモル比が好ましい。当業者は、必要な場合または
望ましい場合、他の試薬に対していずれかの試薬のモル過剰を用いてもよいこと
を理解するであろう。
はおよそ等モル量を加え、このモル比が好ましい。当業者は、必要な場合または
望ましい場合、他の試薬に対していずれかの試薬のモル過剰を用いてもよいこと
を理解するであろう。
【００１３】 本発明の方法のためのパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
、およびテトラキス（メチルジフェニルホスフィン）−パラジウム（０）等のパ
ラジウム（０）触媒でなければならない。パラジウム（０）触媒がリガンドに対
して錯化する場合、少くとも１つまたは複数のリガンドは所望なら不溶性の固体
支持体に結合していてもよい。好ましくはパラジウム触媒はテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）である。パラジウム触媒は、基質の量に基
いて約２〜約２５モルパーセント存在してもよい。約５〜約１０モル％の範囲の
パラジウム触媒量が好ましく、約５モル％は本発明の方法に最も好ましい。
ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
、およびテトラキス（メチルジフェニルホスフィン）−パラジウム（０）等のパ
ラジウム（０）触媒でなければならない。パラジウム（０）触媒がリガンドに対
して錯化する場合、少くとも１つまたは複数のリガンドは所望なら不溶性の固体
支持体に結合していてもよい。好ましくはパラジウム触媒はテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）である。パラジウム触媒は、基質の量に基
いて約２〜約２５モルパーセント存在してもよい。約５〜約１０モル％の範囲の
パラジウム触媒量が好ましく、約５モル％は本発明の方法に最も好ましい。
【００１４】 本発明の方法に用いるヘキサ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ジスズは、基質に対して少
くとも約１モル当量の該試薬が存在する限り重要ではない。好ましい量およびジ
スズ試薬は基質と約等モル量であり、好ましいジスズ試薬はヘキサメチルジスズ
である。そのジスズ試薬は商業的に入手可能か、または当業者に周知の方法によ
り製造し得る。
くとも約１モル当量の該試薬が存在する限り重要ではない。好ましい量およびジ
スズ試薬は基質と約等モル量であり、好ましいジスズ試薬はヘキサメチルジスズ
である。そのジスズ試薬は商業的に入手可能か、または当業者に周知の方法によ
り製造し得る。
【００１５】 本発明の方法に用いる塩化リチウムは基質に対して過剰に用いる。基質に対し
て約２〜約１０倍モル過剰の塩化リチウムを用い得る。約２〜約５のモル過剰が
好ましく、約３倍のモル過剰が最も好ましい。本発明の方法に用いる塩化リチウ
ムは無水であるべきである。ここで無水とは塩化リチウムが本発明の方法を促進
するため水を含まないことを意味する。
て約２〜約１０倍モル過剰の塩化リチウムを用い得る。約２〜約５のモル過剰が
好ましく、約３倍のモル過剰が最も好ましい。本発明の方法に用いる塩化リチウ
ムは無水であるべきである。ここで無水とは塩化リチウムが本発明の方法を促進
するため水を含まないことを意味する。
【００１６】 本発明の方法に有用な反応媒体は、十分量の基質を溶解し反応が進行すること
ができねばならない。本発明の方法の反応媒体として有用な有機溶媒には、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルおよびメチルtert−ブチルエーテル等のエーテルを含む。好ま
しい溶媒はジオキサンである。ジオキサンは無水であることが好ましく、ここで
無水とはジオキサンが水を含まず、本発明の方法が進行できることを意味する。
反応媒体を本発明の方法での使用前に脱酸素することも好ましい。脱酸素は、窒
素またはアルゴン等の不活性ガスを反応媒体にバブリングすることにより達成し
得る。反応媒体は窒素で脱酸素することが好ましい。
ができねばならない。本発明の方法の反応媒体として有用な有機溶媒には、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルおよびメチルtert−ブチルエーテル等のエーテルを含む。好ま
しい溶媒はジオキサンである。ジオキサンは無水であることが好ましく、ここで
無水とはジオキサンが水を含まず、本発明の方法が進行できることを意味する。
反応媒体を本発明の方法での使用前に脱酸素することも好ましい。脱酸素は、窒
素またはアルゴン等の不活性ガスを反応媒体にバブリングすることにより達成し
得る。反応媒体は窒素で脱酸素することが好ましい。
【００１７】 本発明の方法は、選択した反応媒体における個々の基質の溶解性に依存して、
約０．０５〜約１モル濃度の基質という大きい濃度範囲て行い得る。十分量の基
質が反応媒体に可溶で反応が進行する限り、反応は基質のスラリーで行ってもよ
い。好ましくは該方法は約０．４〜１モル濃度で行う。約０．４〜約０．８モル
濃度が好ましい。
約０．０５〜約１モル濃度の基質という大きい濃度範囲て行い得る。十分量の基
質が反応媒体に可溶で反応が進行する限り、反応は基質のスラリーで行ってもよ
い。好ましくは該方法は約０．４〜１モル濃度で行う。約０．４〜約０．８モル
濃度が好ましい。
【００１８】 Ｒ1が窒素保護基である式Ｉの１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは対応
する第２級アミンの製造のための有用な中間体である。脱保護工程は当業者に周
知の方法により行い得る。例えば、tert−ブトキシカルボニル基をトリフルオロ
酢酸での処理により除去し得る。従って、本発明の方法は、Ｒ1が窒素保護基で
ある式Ｉの化合物を脱保護して対応する２級アミンを得ることを更に含む。
する第２級アミンの製造のための有用な中間体である。脱保護工程は当業者に周
知の方法により行い得る。例えば、tert−ブトキシカルボニル基をトリフルオロ
酢酸での処理により除去し得る。従って、本発明の方法は、Ｒ1が窒素保護基で
ある式Ｉの化合物を脱保護して対応する２級アミンを得ることを更に含む。
【００１９】 式Ｉの中間体１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて、炭素上のパラ
ジウムのような貴金属触媒上での水素化により式ＩＶの対応するピペリジンを製
造し得る。ヘテロアリール部分がブロモ基で置換されている場合、炭素上の硫化
白金、酸化白金、または炭素上の硫化白金の酸化白金との混合触媒系等の水素化
触媒を用いて、テトラヒドロピリジニル２重結合の還元の間のブロモ置換基の水
素化分解を防止する。水素化の溶媒はメタノールまたはエタノール等の低級アル
コール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混
合溶媒系よりなり得る。水素化は、２０〜８０p.s.i.、好ましくは５０〜６０p.
s.i.の初期水素圧、好ましくは周囲温度〜４０℃で１時間〜３日間行い得る。具
体的な基質に依存して反応を完結させるために水素の更なる添加が必要かも知れ
ない。触媒を濾過により除去した後、減圧下に反応溶媒を濃縮することにより、
この方法で製造したピペリジンを単離する。回収された生成物を次の工程に直接
用いてもよいし、クロマトグラフィーにより若しくは適当な溶媒からの再結晶に
より更に精製してもよい。
ジウムのような貴金属触媒上での水素化により式ＩＶの対応するピペリジンを製
造し得る。ヘテロアリール部分がブロモ基で置換されている場合、炭素上の硫化
白金、酸化白金、または炭素上の硫化白金の酸化白金との混合触媒系等の水素化
触媒を用いて、テトラヒドロピリジニル２重結合の還元の間のブロモ置換基の水
素化分解を防止する。水素化の溶媒はメタノールまたはエタノール等の低級アル
コール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混
合溶媒系よりなり得る。水素化は、２０〜８０p.s.i.、好ましくは５０〜６０p.
s.i.の初期水素圧、好ましくは周囲温度〜４０℃で１時間〜３日間行い得る。具
体的な基質に依存して反応を完結させるために水素の更なる添加が必要かも知れ
ない。触媒を濾過により除去した後、減圧下に反応溶媒を濃縮することにより、
この方法で製造したピペリジンを単離する。回収された生成物を次の工程に直接
用いてもよいし、クロマトグラフィーにより若しくは適当な溶媒からの再結晶に
より更に精製してもよい。
【００２０】 水素化に対する代替として、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、所望
ならトリエチルシランで処理することにより、対応するピペリジンに変換しても
よい。１，２，３，６−テトラヒドロピリシンをトリフルオロ酢酸に溶解し、そ
れに過剰の、１．１〜１０．０当量のトリエチルシランを加える。反応混合物を
およそ周囲温度で約１〜約４８時間攪拌し、その時点で反応混合物を減圧下に濃
縮する。残渣を次に２Ｎ水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理し、その混合物
をジクロロメタンまたはジエチルエーテル等の水と混和しない溶媒で抽出する。
得られたピペリジンを、必要または望ましい場合、標準的方法により精製しても
よい。Ｒ1が窒素保護基である得られたピペリジンは上述のように除去して、対
応する第２級アミンを得てもよい。当業者は、必要および望みに応じて、２重結
合の還元前、またはその後に脱保護を行い得ることを理解するであろう。従って
、本発明は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２重結合を還元して、対応
するピペリジンを製造し、そしてＲ1が窒素保護基である場合には脱保護するこ
とを更に含む方法をも提供する。
ならトリエチルシランで処理することにより、対応するピペリジンに変換しても
よい。１，２，３，６−テトラヒドロピリシンをトリフルオロ酢酸に溶解し、そ
れに過剰の、１．１〜１０．０当量のトリエチルシランを加える。反応混合物を
およそ周囲温度で約１〜約４８時間攪拌し、その時点で反応混合物を減圧下に濃
縮する。残渣を次に２Ｎ水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理し、その混合物
をジクロロメタンまたはジエチルエーテル等の水と混和しない溶媒で抽出する。
得られたピペリジンを、必要または望ましい場合、標準的方法により精製しても
よい。Ｒ1が窒素保護基である得られたピペリジンは上述のように除去して、対
応する第２級アミンを得てもよい。当業者は、必要および望みに応じて、２重結
合の還元前、またはその後に脱保護を行い得ることを理解するであろう。従って
、本発明は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２重結合を還元して、対応
するピペリジンを製造し、そしてＲ1が窒素保護基である場合には脱保護するこ
とを更に含む方法をも提供する。
【００２１】 本発明の方法を、以下の製造例および実施例により説明する。それらは本発明
の範囲を限定することを意図するものではない。
の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２２】 製造例Ｉ １−フェノキシカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピペリ
ジン−４−オン ３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．５ｇ（１３．７ｍＭｏｌ）の４−メト
キシピリジンおよび４．６ｍＬ（１３．７ｍＭｏｌ）のメチルマグネシウムクロ
ライドの溶液を−２３℃まで冷却し、その時点で１．７２ｍＬ（１３．７ｍＭｏ
ｌ）のフェニルクロロホルメートを加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、次に
１０％塩酸中に注ぎ込み、室温で１０分間攪拌した。この混合物を次にジエチル
エーテルでよく抽出した。エーテル抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させた
。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、標記化合物１．５４ｇ（４９
％）を白色固体として得た。
ジン−４−オン ３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．５ｇ（１３．７ｍＭｏｌ）の４−メト
キシピリジンおよび４．６ｍＬ（１３．７ｍＭｏｌ）のメチルマグネシウムクロ
ライドの溶液を−２３℃まで冷却し、その時点で１．７２ｍＬ（１３．７ｍＭｏ
ｌ）のフェニルクロロホルメートを加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、次に
１０％塩酸中に注ぎ込み、室温で１０分間攪拌した。この混合物を次にジエチル
エーテルでよく抽出した。エーテル抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させた
。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、標記化合物１．５４ｇ（４９
％）を白色固体として得た。
【００２３】 製造例ＩＩ １，２−ジメチルピペリジン−４−オンエチル３−（Ｎ−メチルアミノ）ブタノエート ４７９．２ｍＬ（０．９５８ｍｏｌｅ）のメチルアミン（テトラヒドロフラン
中２Ｍ）の溶液を９９．４４ｇのエチルクロトネートに攪拌しながら添加した。
室温で５日攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除いた
。残留物を蒸留して２分画で所望の生成物９１．２５ｇ（７２％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１４５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ7Ｈ15ＮＯ2として計算） 理論値；Ｃ，５７．９０；Ｈ，１０．４１；Ｎ，９．６５ 測定値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，１０．６６；Ｎ，９．８８
中２Ｍ）の溶液を９９．４４ｇのエチルクロトネートに攪拌しながら添加した。
室温で５日攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除いた
。残留物を蒸留して２分画で所望の生成物９１．２５ｇ（７２％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１４５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ7Ｈ15ＮＯ2として計算） 理論値；Ｃ，５７．９０；Ｈ，１０．４１；Ｎ，９．６５ 測定値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，１０．６６；Ｎ，９．８８
【００２４】 エチル３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエタ−１−イル）アミ
ノ）ブタノエート ５４．４ｇ（０．３７４ｍｏｌｅ）のエチル３−（Ｎ−メチルアミノ）ブタノ
エートおよび１００ｇ（０．９９９ｍｏｌｅ）のアクリル酸エチルの混合物を１
１０℃で攪拌しながら１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に減
圧下に蒸留して、６．１７ｇ（６７．１％）の所望の化合物を得た。 沸点＝９３〜１００℃（０．１２ｍｍＨｇ） ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ23ＮＯ4として計算） 理論値；Ｃ，５８．７５； Ｈ，９．４５； Ｎ，５．７１ 測定値：Ｃ，５９．０２； Ｈ，９．６５； Ｎ，６．００
ノ）ブタノエート ５４．４ｇ（０．３７４ｍｏｌｅ）のエチル３−（Ｎ−メチルアミノ）ブタノ
エートおよび１００ｇ（０．９９９ｍｏｌｅ）のアクリル酸エチルの混合物を１
１０℃で攪拌しながら１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に減
圧下に蒸留して、６．１７ｇ（６７．１％）の所望の化合物を得た。 沸点＝９３〜１００℃（０．１２ｍｍＨｇ） ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ23ＮＯ4として計算） 理論値；Ｃ，５８．７５； Ｈ，９．４５； Ｎ，５．７１ 測定値：Ｃ，５９．０２； Ｈ，９．６５； Ｎ，６．００
【００２５】 環化／脱カルボキシル化 １５０ｍＬのベンゼン中の４３．０ｇ（０．１７５モル）のエチル３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエタ−１−イル）アミノ）ブタノエート
の溶液を、１００ｍＬのベンゼン中の５．６ｇ（０．１４ｍｏｌｅ）の水素化ナ
トリウム（鉱油中の６０％分散液）の攪拌した懸濁液に室温で滴下した。このゼ
ラチン状混合物に、さらに２５０ｍＬのベンゼンおよび３．５ｇ（０．０８８ｍ
ｏｌｅ）の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）を加え、混合物を還流温
度で２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸の添加により酸
性化した。相分離を行い、有機層を１００ｍＬの５Ｎ塩酸で３回抽出した。一緒
にした水層を室温で１８時間静置し、次に４時間還流温度で加熱した。反応混合
物を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基化（ｐＨ約１４）した。混合物
を２００ｍＬのジクロロメタンで４回抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次に減圧下に濃縮して、２２．２ｇの褐色の油を得た。この
残存の油をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、痕跡量の水酸化アンモニウム
を含むジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させた。生成物を含むことが示
された画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、１８．７ｇの油を得た。この油を分別
蒸留し、１０．２ｇ（４６％）の標記化合物を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ7Ｈ13ＮＯとして計算） 理論値：Ｃ，６６．１０； Ｈ，１０．３０； Ｎ，１１．０１ 測定値：Ｃ，６５．８０； Ｈ，１０．４４； Ｎ，１１．０４
メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエタ−１−イル）アミノ）ブタノエート
の溶液を、１００ｍＬのベンゼン中の５．６ｇ（０．１４ｍｏｌｅ）の水素化ナ
トリウム（鉱油中の６０％分散液）の攪拌した懸濁液に室温で滴下した。このゼ
ラチン状混合物に、さらに２５０ｍＬのベンゼンおよび３．５ｇ（０．０８８ｍ
ｏｌｅ）の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）を加え、混合物を還流温
度で２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸の添加により酸
性化した。相分離を行い、有機層を１００ｍＬの５Ｎ塩酸で３回抽出した。一緒
にした水層を室温で１８時間静置し、次に４時間還流温度で加熱した。反応混合
物を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基化（ｐＨ約１４）した。混合物
を２００ｍＬのジクロロメタンで４回抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次に減圧下に濃縮して、２２．２ｇの褐色の油を得た。この
残存の油をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、痕跡量の水酸化アンモニウム
を含むジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させた。生成物を含むことが示
された画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、１８．７ｇの油を得た。この油を分別
蒸留し、１０．２ｇ（４６％）の標記化合物を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ7Ｈ13ＮＯとして計算） 理論値：Ｃ，６６．１０； Ｈ，１０．３０； Ｎ，１１．０１ 測定値：Ｃ，６５．８０； Ｈ，１０．４４； Ｎ，１１．０４
【００２６】 製造例ＩＩＩ １−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン ０℃のジオキサン／水中の９．０ｇ（６１．５ｍＭｏｌ）の４−ピペリドン塩
酸塩一水和物の溶液を炭酸ナトリウム水溶液および１４．４ｇ（６８ｍＭｏｌ）
の２，２−ジメチルプロパン酸無水物（ＢＯＣ無水物）で連続的に処理した。得
られたスラリーを室温で１８時間激しく攪拌した。次に反応生成物を減圧下に濃
縮し、残渣を酢酸エチルで稀釈した。この混合物を１．５Ｍの硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で、ｐＨが約２になる迄処理した。層分離を行い、有機層を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、９．８ｇ
（８０％）の標記化合物を黄褐色固体として得た。 元素分析（Ｃ10Ｈ17ＮＯ3として計算） 理論値：Ｃ，６０．２８； Ｈ，８．６０； Ｎ，７．０３ 測定値：Ｃ，６０．１２； Ｈ，８．５４； Ｎ，７．１１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９９（Ｍ+）
酸塩一水和物の溶液を炭酸ナトリウム水溶液および１４．４ｇ（６８ｍＭｏｌ）
の２，２−ジメチルプロパン酸無水物（ＢＯＣ無水物）で連続的に処理した。得
られたスラリーを室温で１８時間激しく攪拌した。次に反応生成物を減圧下に濃
縮し、残渣を酢酸エチルで稀釈した。この混合物を１．５Ｍの硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で、ｐＨが約２になる迄処理した。層分離を行い、有機層を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、９．８ｇ
（８０％）の標記化合物を黄褐色固体として得た。 元素分析（Ｃ10Ｈ17ＮＯ3として計算） 理論値：Ｃ，６０．２８； Ｈ，８．６０； Ｎ，７．０３ 測定値：Ｃ，６０．１２； Ｈ，８．５４； Ｎ，７．１１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９９（Ｍ+）
【００２７】 製造例ＩＶ １−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン テトラヒドロフラン中の１１．４７ｇ（４９．８ｍＭｏｌ）の１−フェノキシ
カルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒトドロピペリジン−４−オ
ンの溶液を−２３℃まで冷却し、その時点で５４．８ｍＬ（５４．８ｍＭｏｌ）
のＬ−セレクトライド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加ロートから滴下
した。反応混合物を２時間攪拌し、次にテトラヒドロフラン中の１８．６９ｇ（
５２．３ｍＭｏｌ）のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを滴下し
、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を次に減圧下に濃縮し
、残渣をジエチルエーテルに溶解した。エーテル抽出物を一緒にし、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、９：１ヘキサン：酢酸エチ
ルで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、９．４６ｇ（５
２％）の標記化合物を黄色油として得た。
キシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン テトラヒドロフラン中の１１．４７ｇ（４９．８ｍＭｏｌ）の１−フェノキシ
カルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒトドロピペリジン−４−オ
ンの溶液を−２３℃まで冷却し、その時点で５４．８ｍＬ（５４．８ｍＭｏｌ）
のＬ−セレクトライド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加ロートから滴下
した。反応混合物を２時間攪拌し、次にテトラヒドロフラン中の１８．６９ｇ（
５２．３ｍＭｏｌ）のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを滴下し
、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を次に減圧下に濃縮し
、残渣をジエチルエーテルに溶解した。エーテル抽出物を一緒にし、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、９：１ヘキサン：酢酸エチ
ルで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、９．４６ｇ（５
２％）の標記化合物を黄色油として得た。
【００２８】 実施例１ ４−（キノリン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１−tert−ブトキシカルボニル−４−（キノリン−２−イル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン ジオキサン中の０．８００ｇ（４．９ｍＭｏｌ）の２−クロロキノリン、１．
６２ｇ（４．９ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１．７５ｇ（４．９ｍ
Ｍｏｌ）のヘキサメチルジスズ、０．６２２ｇ（１４．７ｍＭｏｌ）の無水塩化
リチウムおよび０．２８３ｇ（０．２４ｍＭｏｌ）のテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）の混合物を還流温度で約１６時間攪拌した。反応
混合物を室温まで冷却し、次にフッ化カリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。次にそ
の混合物を酢酸エチルで稀釈し、約２時間攪拌した。層分離を行い、有機層を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、約６％の酢酸エチ
ルを含むヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、
０．６３２ｇの所望の化合物をうすい黄色の油として得た。
−テトラヒドロピリジン ジオキサン中の０．８００ｇ（４．９ｍＭｏｌ）の２−クロロキノリン、１．
６２ｇ（４．９ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１．７５ｇ（４．９ｍ
Ｍｏｌ）のヘキサメチルジスズ、０．６２２ｇ（１４．７ｍＭｏｌ）の無水塩化
リチウムおよび０．２８３ｇ（０．２４ｍＭｏｌ）のテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）の混合物を還流温度で約１６時間攪拌した。反応
混合物を室温まで冷却し、次にフッ化カリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。次にそ
の混合物を酢酸エチルで稀釈し、約２時間攪拌した。層分離を行い、有機層を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、約６％の酢酸エチ
ルを含むヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下に濃縮し、
０．６３２ｇの所望の化合物をうすい黄色の油として得た。
【００２９】脱保護 ０．６３２ｇ（２．０ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシカルボニル−４−（キ
ノリン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、５ｍＬのトリフ
ルオロ酢酸、１滴のチオフェノール、および５ｍＬのジクロロメタンの混合物を
室温で約５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと２
Ｎ水酸化ナトリウム間に分配した。相分離を行い、有機層を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、０．２６８ｇ（６
３％）の標記化合物を淡黄色のワックスとして得た。 一部を分析のためシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ14Ｈ14Ｎ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として計算） 理論値：Ｃ，６３．９９； Ｈ，５．３７； Ｎ，９．３３ 測定値：Ｃ，６４．１３； Ｈ，５．６０； Ｎ，９．５７
ノリン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、５ｍＬのトリフ
ルオロ酢酸、１滴のチオフェノール、および５ｍＬのジクロロメタンの混合物を
室温で約５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと２
Ｎ水酸化ナトリウム間に分配した。相分離を行い、有機層を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、０．２６８ｇ（６
３％）の標記化合物を淡黄色のワックスとして得た。 一部を分析のためシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ14Ｈ14Ｎ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として計算） 理論値：Ｃ，６３．９９； Ｈ，５．３７； Ｎ，９．３３ 測定値：Ｃ，６４．１３； Ｈ，５．６０； Ｎ，９．５７
【００３０】 実施例２ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン ０．５２ｇ（４．６ｍＭｏｌ）の２−クロロピリジンおよび１．５３ｇ（４．
６ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実施例１に記載したのと
実質的に同じ方法で０．５９ｇ（４９％）の標記化合物を製造した。
−テトラヒドロピリジン ０．５２ｇ（４．６ｍＭｏｌ）の２−クロロピリジンおよび１．５３ｇ（４．
６ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実施例１に記載したのと
実質的に同じ方法で０．５９ｇ（４９％）の標記化合物を製造した。
【００３１】 実施例３ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン ０．１７５ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の２−クロロピリミジンおよび０．５５９ｇ
（１．７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実施例１
に記載の方法により、０．１２８ｇ（３２％）の標記化合物を灰色がかった白色
固体として製造した。 融点＝８２〜８４℃ 元素分析（Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，６４．３５； Ｈ，７．３３； Ｎ，１６．０８ 測定値：Ｃ，６４．５３； Ｈ，７．２９； Ｎ，１６．２３
６−テトラヒドロピリジン ０．１７５ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の２−クロロピリミジンおよび０．５５９ｇ
（１．７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実施例１
に記載の方法により、０．１２８ｇ（３２％）の標記化合物を灰色がかった白色
固体として製造した。 融点＝８２〜８４℃ 元素分析（Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，６４．３５； Ｈ，７．３３； Ｎ，１６．０８ 測定値：Ｃ，６４．５３； Ｈ，７．２９； Ｎ，１６．２３
【００３２】 実施例４ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２２６ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の６−フェニル−３−クロロピリダジンおよ
び０．４１３ｇ（１．２５ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、
実質的に実施例１に記載の方法により、０．２００ｇ（５０％）の標記化合物を
灰色がかった白色固体として製造した。 融点＝１５２〜１５４℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，７１．１９； Ｈ，６．８７； Ｎ，１２．４５ 測定値：Ｃ，７１．２７； Ｈ，６．６５； Ｎ，１２．３９
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２２６ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の６−フェニル−３−クロロピリダジンおよ
び０．４１３ｇ（１．２５ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、
実質的に実施例１に記載の方法により、０．２００ｇ（５０％）の標記化合物を
灰色がかった白色固体として製造した。 融点＝１５２〜１５４℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，７１．１９； Ｈ，６．８７； Ｎ，１２．４５ 測定値：Ｃ，７１．２７； Ｈ，６．６５； Ｎ，１２．３９
【００３３】 実施例５ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２５０ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロ−６−メトキシキノリンおよび
０．４７２ｇ（１．４ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質
的に実施例１に記載の方法により０．１６２ｇ（３７％）の標記化合物をワック
ス状固体として製造した。 融点＝８５〜８７℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3として計算） 理論値：Ｃ，７０．５７； Ｈ，７．１１； Ｎ，８．２３ 測定値：Ｃ，７０．３０； Ｈ，７．２２； Ｎ，８．１７
，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２５０ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロ−６−メトキシキノリンおよび
０．４７２ｇ（１．４ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質
的に実施例１に記載の方法により０．１６２ｇ（３７％）の標記化合物をワック
ス状固体として製造した。 融点＝８５〜８７℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3として計算） 理論値：Ｃ，７０．５７； Ｈ，７．１１； Ｎ，８．２３ 測定値：Ｃ，７０．３０； Ｈ，７．２２； Ｎ，８．１７
【００３４】 実施例６ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（ベンズイミダゾール−２−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン０．２５水和物 ０．２０３ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロベンズイミダゾールおよび０．
４６６ｇ（１．４ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に
実施例１に記載の方法により０．０４２ｇ（１１％）の標記化合物をワックス状
固体として製造した。 融点＝２１５〜２１６℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2・0.25Ｈ2Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７．１９； Ｈ，７．１３； Ｎ，１３．８３ 測定値：Ｃ，６６．８５； Ｈ，７．１３； Ｎ，１３．２４
２，３，６−テトラヒドロピリジン０．２５水和物 ０．２０３ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロベンズイミダゾールおよび０．
４６６ｇ（１．４ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に
実施例１に記載の方法により０．０４２ｇ（１１％）の標記化合物をワックス状
固体として製造した。 融点＝２１５〜２１６℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2・0.25Ｈ2Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７．１９； Ｈ，７．１３； Ｎ，１３．８３ 測定値：Ｃ，６６．８５； Ｈ，７．１３； Ｎ，１３．２４
【００３５】 実施例７ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（１−tert−ブトキシカルボニルベンズイ
ミダゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．２５水和
物 ０．３８０ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシカルボニル−２−クロ
ロベンズイミダゾールおよび０．５２４ｇ（１．６ｍＭｏｌ）の１−tert−ブト
キシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジンで出発して、実質的に実施例１に記載の方法により０．１５９ｇ（２
７％）の標記化合物を製造した。 融点＝９２〜９３℃ 元素分析(Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ4・0.25Ｈ2Ｏとして計算) 理論値：Ｃ，６５．４１； Ｈ，７．３６； Ｎ，１０．４０ 測定値：Ｃ，６５．４９； Ｈ，７．２４； Ｎ，１０．９６
ミダゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．２５水和
物 ０．３８０ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシカルボニル−２−クロ
ロベンズイミダゾールおよび０．５２４ｇ（１．６ｍＭｏｌ）の１−tert−ブト
キシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジンで出発して、実質的に実施例１に記載の方法により０．１５９ｇ（２
７％）の標記化合物を製造した。 融点＝９２〜９３℃ 元素分析(Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ4・0.25Ｈ2Ｏとして計算) 理論値：Ｃ，６５．４１； Ｈ，７．３６； Ｎ，１０．４０ 測定値：Ｃ，６５．４９； Ｈ，７．２４； Ｎ，１０．９６
【００３６】 実施例８ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（キノキサリン−２−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン ０．２６４ｇ（１．６ｍＭｏｌ）の２−クロロキノキサリンおよび０．５８７
ｇ（１．８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実施例
１に記載の方法により、０．３６９ｇ（７４％）の標記化合物をうすいオレンジ
色のワックス状固体として製造した。 融点＝９３〜９５℃ 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，６９．４３； Ｈ，６．８０； Ｎ，１３．４９ 測定値：Ｃ，６９．５７； Ｈ，６．７４； Ｎ，１３．５６
，６−テトラヒドロピリジン ０．２６４ｇ（１．６ｍＭｏｌ）の２−クロロキノキサリンおよび０．５８７
ｇ（１．８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実施例
１に記載の方法により、０．３６９ｇ（７４％）の標記化合物をうすいオレンジ
色のワックス状固体として製造した。 融点＝９３〜９５℃ 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，６９．４３； Ｈ，６．８０； Ｎ，１３．４９ 測定値：Ｃ，６９．５７； Ｈ，６．７４； Ｎ，１３．５６
【００３７】 実施例９ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２０４ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロベンゾオキサゾールおよび０．
４８７ｇ（１．４７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的
に実施例１に記載の方法により０．１９６ｇ（４９％）の標記化合物を白色固体
として製造した。 融点＝１２９〜１３２℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ3Ｏ3として計算） 理論値：Ｃ，６７．９８； Ｈ，６．７１； Ｎ，９．３３ 測定値：Ｃ，６７．７９； Ｈ，６．７０； Ｎ，９．６２
２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２０４ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロベンゾオキサゾールおよび０．
４８７ｇ（１．４７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的
に実施例１に記載の方法により０．１９６ｇ（４９％）の標記化合物を白色固体
として製造した。 融点＝１２９〜１３２℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ3Ｏ3として計算） 理論値：Ｃ，６７．９８； Ｈ，６．７１； Ｎ，９．３３ 測定値：Ｃ，６７．７９； Ｈ，６．７０； Ｎ，９．６２
【００３８】 実施例１０ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２１４ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロベンゾチアゾールおよび０．４
６２ｇ（１．３９ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に
実施例１に記載の方法によって０．２３２ｇ（５８％）の標記化合物を灰色がか
った白色固体として製造した。 融点＝１０５〜１０７℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｓとして計算） 理論値：Ｃ，６４．５３； Ｈ，６．３７； Ｎ，８．８５ 測定値：Ｃ，６４．３７； Ｈ，６．２４； Ｎ，８．６７
，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２１４ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の２−クロロベンゾチアゾールおよび０．４
６２ｇ（１．３９ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に
実施例１に記載の方法によって０．２３２ｇ（５８％）の標記化合物を灰色がか
った白色固体として製造した。 融点＝１０５〜１０７℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｓとして計算） 理論値：Ｃ，６４．５３； Ｈ，６．３７； Ｎ，８．８５ 測定値：Ｃ，６４．３７； Ｈ，６．２４； Ｎ，８．６７
【００３９】 実施例１１ ４−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ２．０ｇ（１０ｍＭｏｌ）の２，４−ジクロロベンゾチアゾールおよび３．５
８ｇ（１０．８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実
施例１に記載の方法により、２．１６ｇ（６３％）の所望の化合物を淡黄色ワッ
クス状固体として製造した。 融点＝９８〜１０１℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５８．２０； Ｈ，５．４６； Ｎ，７．９８ 測定値：Ｃ，５８．４３； Ｈ，５．５５； Ｎ，８．０１
ロピリジン１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ２．０ｇ（１０ｍＭｏｌ）の２，４−ジクロロベンゾチアゾールおよび３．５
８ｇ（１０．８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実
施例１に記載の方法により、２．１６ｇ（６３％）の所望の化合物を淡黄色ワッ
クス状固体として製造した。 融点＝９８〜１０１℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５８．２０； Ｈ，５．４６； Ｎ，７．９８ 測定値：Ｃ，５８．４３； Ｈ，５．５５； Ｎ，８．０１
【００４０】脱保護 ０．８０５ｇ（２．３ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４
−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンで出発して、実質的に実施例１に記載の方法により０．４９７ｇ（８６％）の
標記化合物を灰色がかった白色固体として製造した。 融点＝１１２〜１１４℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ11Ｎ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５７．４８； Ｈ，４．４２； Ｎ，１１．１７ 測定値：Ｃ，５７．７８； Ｈ，４．４８； Ｎ，１１．０４
−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンで出発して、実質的に実施例１に記載の方法により０．４９７ｇ（８６％）の
標記化合物を灰色がかった白色固体として製造した。 融点＝１１２〜１１４℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ11Ｎ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５７．４８； Ｈ，４．４２； Ｎ，１１．１７ 測定値：Ｃ，５７．７８； Ｈ，４．４８； Ｎ，１１．０４
【００４１】 実施例１２ ４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン１−tert−ブトキシカルボニル−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ２．０ｇ（１０ｍＭｏｌ）の２，６−ジクロロベンゾチアゾールおよび３．９
１ｇ（１１．８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実
施例１に記載の方法により１．７７ｇ（５１％）の所望の化合物をワックス状固
体として製造した。 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５８．２０； Ｈ，５．４６； Ｎ，７．９８ 測定値：Ｃ，５７．９０； Ｈ，５．４８； Ｎ，８．０１
ロピリジン１−tert−ブトキシカルボニル−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ２．０ｇ（１０ｍＭｏｌ）の２，６−ジクロロベンゾチアゾールおよび３．９
１ｇ（１１．８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実
施例１に記載の方法により１．７７ｇ（５１％）の所望の化合物をワックス状固
体として製造した。 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５８．２０； Ｈ，５．４６； Ｎ，７．９８ 測定値：Ｃ，５７．９０； Ｈ，５．４８； Ｎ，８．０１
【００４２】脱保護 ０．４０８ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシカルボニル−４−（６
−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンで出発して、実質的に実施例１に記載の方法により０．１５８ｇ（５４％）の
標記化合物を灰色がかった白色固体として製造した。 融点＝１２５℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ11Ｎ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５７．４８； Ｈ，４．４２； Ｎ，１１．１７ 測定値：Ｃ，５７．１９； Ｈ，４．６３； Ｎ，１１．０１
−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンで出発して、実質的に実施例１に記載の方法により０．１５８ｇ（５４％）の
標記化合物を灰色がかった白色固体として製造した。 融点＝１２５℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ11Ｎ2ＳＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，５７．４８； Ｈ，４．４２； Ｎ，１１．１７ 測定値：Ｃ，５７．１９； Ｈ，４．６３； Ｎ，１１．０１
【００４３】 実施例１３ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２２７ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４−メチルベンゾチアゾール
および０．４０９ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して
、実質的に実施例１に記載の方法によって０．２５４ｇ（６４％）の標記化合物
を灰色がかった白色のワックス状固体として製造した。 元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓとして計算） 理論値：Ｃ，６５．４３； Ｈ，６．７１； Ｎ，８．４８ 測定値：Ｃ，６５．６８； Ｈ，６．５７； Ｎ，８．５７
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２２７ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４−メチルベンゾチアゾール
および０．４０９ｇ（１．３ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して
、実質的に実施例１に記載の方法によって０．２５４ｇ（６４％）の標記化合物
を灰色がかった白色のワックス状固体として製造した。 元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓとして計算） 理論値：Ｃ，６５．４３； Ｈ，６．７１； Ｎ，８．４８ 測定値：Ｃ，６５．６８； Ｈ，６．５７； Ｎ，８．５７
【００４４】 実施例１４ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２３１ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４−メトキシベンゾチアゾー
ルおよび０．４０３ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発し
て、実質的に実施例１に記載の方法によって０．１９１ｇ（４８％）の標記化合
物を灰色がかった白色固体として製造した。 元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓとして計算） 理論値：Ｃ，６２．４０； Ｈ，６．４０； Ｎ，８．０９ 測定値：Ｃ，６２．２３； Ｈ，６．２５； Ｎ，８．０６
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ０．２３１ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４−メトキシベンゾチアゾー
ルおよび０．４０３ｇ（１．２ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発し
て、実質的に実施例１に記載の方法によって０．１９１ｇ（４８％）の標記化合
物を灰色がかった白色固体として製造した。 元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓとして計算） 理論値：Ｃ，６２．４０； Ｈ，６．４０； Ｎ，８．０９ 測定値：Ｃ，６２．２３； Ｈ，６．２５； Ｎ，８．０６
【００４５】 実施例１５ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（５−ニトロベンゾチアゾール−２−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン半水和物 ０．１３０ｇ（０．６ｍＭｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロベンゾチアゾール
および０．２１１ｇ（０．６４ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発し
て、実質的に実施例１に記載の方法により０．０３１ｇ（１４％）の標記化合物
を淡黄色のワックス状固体として製造した。 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ・0.5Ｈ2Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，５５．１２； Ｈ，５．４４； Ｎ，１１．３４ 測定値：Ｃ，５５．３６； Ｈ，５．３１； Ｎ，１１．０７
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン半水和物 ０．１３０ｇ（０．６ｍＭｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロベンゾチアゾール
および０．２１１ｇ（０．６４ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発し
て、実質的に実施例１に記載の方法により０．０３１ｇ（１４％）の標記化合物
を淡黄色のワックス状固体として製造した。 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ・0.5Ｈ2Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，５５．１２； Ｈ，５．４４； Ｎ，１１．３４ 測定値：Ｃ，５５．３６； Ｈ，５．３１； Ｎ，１１．０７
【００４６】 実施例１６ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（プリン−６−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン ０．２５６ｇ（１．７ｍＭｏｌ）の６−クロロプリンおよび０．５７９ｇ（１
．７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実施例１に記
載の方法により、０．０９７ｇ（回収した出発物質をベースにして２１％）の標
記化合物を淡褐色の泡状物として製造した。 融点＝８４℃ 元素分析（Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，５９．７９； Ｈ，６．３５； Ｎ，２３．２４ 測定値：Ｃ，５９．５４； Ｈ，６．３０； Ｎ，２３．４１
テトラヒドロピリジン ０．２５６ｇ（１．７ｍＭｏｌ）の６−クロロプリンおよび０．５７９ｇ（１
．７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出発して、実質的に実施例１に記
載の方法により、０．０９７ｇ（回収した出発物質をベースにして２１％）の標
記化合物を淡褐色の泡状物として製造した。 融点＝８４℃ 元素分析（Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2として計算） 理論値：Ｃ，５９．７９； Ｈ，６．３５； Ｎ，２３．２４ 測定値：Ｃ，５９．５４； Ｈ，６．３０； Ｎ，２３．４１
【００４７】 実施例１７ ４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン１−tert−ブトキシカルボニル−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル
）ピペリジン ２０ｍＬメタノール中の０．９３９ｇ（２．７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキ
シカルボニル−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，
６−テトラヒヒドロピリジンおよび触媒量の酸化白金の混合物を室温で約１気圧
の水素下で約３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を最小容量の
酢酸エチルに溶解した。この混合物をシリカゲルのベッドに通し、酢酸エチルお
よびヘキサンの１：１混合物で溶出した。濾液を減圧下に濃縮して、０．６６３
ｇ（７０％）の所望の化合物を淡褐色油として得た。
）ピペリジン ２０ｍＬメタノール中の０．９３９ｇ（２．７ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキ
シカルボニル−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，３，
６−テトラヒヒドロピリジンおよび触媒量の酸化白金の混合物を室温で約１気圧
の水素下で約３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を最小容量の
酢酸エチルに溶解した。この混合物をシリカゲルのベッドに通し、酢酸エチルお
よびヘキサンの１：１混合物で溶出した。濾液を減圧下に濃縮して、０．６６３
ｇ（７０％）の所望の化合物を淡褐色油として得た。
【００４８】脱保護 ０．６６３ｇ（１．９ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシカルボニル−４−（６
−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジンで出発して、実質的に実施例
１４に記載の方法により０．２６３ｇ（５５％）の標記化合物を灰色がかった白
色の固体として製造した。 融点＝１１５〜１１７℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ+）
−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジンで出発して、実質的に実施例
１４に記載の方法により０．２６３ｇ（５５％）の標記化合物を灰色がかった白
色の固体として製造した。 融点＝１１５〜１１７℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ+）
【００４９】 実施例１８ １−tert−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−（４，５−ジメチルベンゾチ
アゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １．３０ｇ（６．５８ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４，５−ジメチルベンゾチア
ゾールおよび２．２８ｇ（６．５８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出
発して、実質的に実施例１に記載の方法により、１．０ｇ（４３％）の標記化合
物を油状半固体として製造した。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝３６０．５（Ｍ+）
アゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １．３０ｇ（６．５８ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４，５−ジメチルベンゾチア
ゾールおよび２．２８ｇ（６．５８ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出
発して、実質的に実施例１に記載の方法により、１．０ｇ（４３％）の標記化合
物を油状半固体として製造した。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝３６０．５（Ｍ+）
【００５０】 実施例１９ １−tert−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−（５，６−ジメチルベンゾチ
アゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １．００ｇ（５．０６ｍＭｏｌ）の２−クロロ−５，６−ジメチルベンゾチア
ゾールおよび１．７４ｇ（５．０６ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出
発して、実質的に実施例１に記載の方法により、０．８９ｇ（４９％）の標記化
合物を油状半固体として製造した。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝３６０．５（Ｍ+）
アゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １．００ｇ（５．０６ｍＭｏｌ）の２−クロロ−５，６−ジメチルベンゾチア
ゾールおよび１．７４ｇ（５．０６ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで出
発して、実質的に実施例１に記載の方法により、０．８９ｇ（４９％）の標記化
合物を油状半固体として製造した。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝３６０．５（Ｍ+）
【００５１】 実施例２０ １−tert−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−（４，６−ジフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １．５０ｇ（７．３０ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾチ
アゾールおよび２．５２ｇ（７．３０ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで
出発して、実質的に実施例１に記載の方法により、１．４９ｇ（５６％）の標記
化合物を油状半固体として製造した。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ+）
チアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １．５０ｇ（７．３０ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾチ
アゾールおよび２．５２ｇ（７．３０ｍＭｏｌ）の１−tert−ブトキシ−４−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで
出発して、実質的に実施例１に記載の方法により、１．４９ｇ（５６％）の標記
化合物を油状半固体として製造した。 ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ+）
【００５２】 本発明の方法により利用できる化合物は薬理学的に活性な化合物の製造のため
の有用な中間体である。本発明の方法により利用できる化合物のあるものはセロ
トニン再取り込みの阻害剤である。セロトニンの再取り込みを阻害する化合物の
有効性はパロキセチン結合アッセイにより測定されており、その有用性はＷong
等，Ｎeuropsychopharmacology，８、２３−３３（１９９３）により示されてい
る。ラットの大脳皮質からのシナプトソーム調製品を、断頭により殺した１００
〜１５０ｇのＳprague−Ｄawleyラットの脳から調製した。その大脳皮質を０．
３２Ｍシュクロースおよび２０μＭグルコースを含む９容量の媒体中でホモジナ
イズした。その調製品を５０容量の冷反応媒体（５０μＭ塩化ナトリウム、５０
μＭ塩化カリウム、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、５０，０００ｇで１０分
間遠心分離することにより、遠心後再懸濁した。その方法を２回繰返し、第２洗
浄および第３洗浄の間に３７℃で１０分間インキュベートした。得られたペレッ
トを使用するまで−７０℃で貯蔵した。3Ｈ−パロキセチンの５−ＨＴ取り込み
部位への結合を、適当な薬剤濃度、０．１ｎＭ 3Ｈ−パロキセチンおよび大脳皮
質膜（５０μｇタンパク質／試験管）を含む２ｍｌの反応媒体中で行った。試料
は３７℃で３０分間インキュベートした；１μＭのフルオキセチンを含む試料を
用いて3Ｈ−パロキセチンの非特異的結合を測定した。インキュベーション後、
０．０５％のポリエチイミンに使用前１時間浸漬したＷhatman ＧＦ／Ｂフィル
ターで濾過した。約４ｍｌの冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、アスピレー
トし、試験管を更に３回すすぐことにより細胞ハーベスターを用いた。フィルタ
ーを次に１０ｍｌのシンチレーション液を含むシンチレーションバイアル中に置
き、放射能を液体シンチレーション分光光度法により測定した。 本発明の方法により利用できるある化合物をこのアッセイで試験し、セロトニ
ン再取り込みの阻害剤であることを見出した。実施例１２の化合物は、２０．９
ｎＭｏｌのＫiを有することを見出した。
の有用な中間体である。本発明の方法により利用できる化合物のあるものはセロ
トニン再取り込みの阻害剤である。セロトニンの再取り込みを阻害する化合物の
有効性はパロキセチン結合アッセイにより測定されており、その有用性はＷong
等，Ｎeuropsychopharmacology，８、２３−３３（１９９３）により示されてい
る。ラットの大脳皮質からのシナプトソーム調製品を、断頭により殺した１００
〜１５０ｇのＳprague−Ｄawleyラットの脳から調製した。その大脳皮質を０．
３２Ｍシュクロースおよび２０μＭグルコースを含む９容量の媒体中でホモジナ
イズした。その調製品を５０容量の冷反応媒体（５０μＭ塩化ナトリウム、５０
μＭ塩化カリウム、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、５０，０００ｇで１０分
間遠心分離することにより、遠心後再懸濁した。その方法を２回繰返し、第２洗
浄および第３洗浄の間に３７℃で１０分間インキュベートした。得られたペレッ
トを使用するまで−７０℃で貯蔵した。3Ｈ−パロキセチンの５−ＨＴ取り込み
部位への結合を、適当な薬剤濃度、０．１ｎＭ 3Ｈ−パロキセチンおよび大脳皮
質膜（５０μｇタンパク質／試験管）を含む２ｍｌの反応媒体中で行った。試料
は３７℃で３０分間インキュベートした；１μＭのフルオキセチンを含む試料を
用いて3Ｈ−パロキセチンの非特異的結合を測定した。インキュベーション後、
０．０５％のポリエチイミンに使用前１時間浸漬したＷhatman ＧＦ／Ｂフィル
ターで濾過した。約４ｍｌの冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、アスピレー
トし、試験管を更に３回すすぐことにより細胞ハーベスターを用いた。フィルタ
ーを次に１０ｍｌのシンチレーション液を含むシンチレーションバイアル中に置
き、放射能を液体シンチレーション分光光度法により測定した。 本発明の方法により利用できるある化合物をこのアッセイで試験し、セロトニ
ン再取り込みの阻害剤であることを見出した。実施例１２の化合物は、２０．９
ｎＭｏｌのＫiを有することを見出した。
【００５３】 すぐ上に記載した薬理学的活性は、本発明の方法により得られる化合物の薬学
的有用性に対する機構的基礎を提供する。多くの医薬的有用性を以下に記載する
。
的有用性に対する機構的基礎を提供する。多くの医薬的有用性を以下に記載する
。
【００５４】 セロトニンの再取り込みを阻害する薬剤の投与によって多くの生理学的および
治療的な利益が得られることが現在知られている。フルオキセチンがリーダーで
ある種類の薬剤による抑うつの処置は、多分過去１０年間の最大の医学的ブレー
クスルーとなった。多くの変形がある抑うつは、過去におけるよりも一層一般大
衆に明らかとなっている。抑うつは非常にダメージを与える障害であり、人口の
驚くほと大きい割合を苦しめる障害であると現在認められている。自殺は抑うつ
の最も極端な症状であるが、何百万人のもの人が、それほどは苦しまないが、苦
痛と部分的または完全な無力に生き、彼らの苦痛によってその家族も同様に苦し
める。フルオキセチンの導入は抑うつの治療におけるブレークスルーとなり、抑
うつは僅か１０年前よりずっと容易に診断および治療される見込みがある。デュ
ロキセチンは抑うつの治療のため臨床試験されており、その目的のための市販薬
剤となる見込みがある。
治療的な利益が得られることが現在知られている。フルオキセチンがリーダーで
ある種類の薬剤による抑うつの処置は、多分過去１０年間の最大の医学的ブレー
クスルーとなった。多くの変形がある抑うつは、過去におけるよりも一層一般大
衆に明らかとなっている。抑うつは非常にダメージを与える障害であり、人口の
驚くほと大きい割合を苦しめる障害であると現在認められている。自殺は抑うつ
の最も極端な症状であるが、何百万人のもの人が、それほどは苦しまないが、苦
痛と部分的または完全な無力に生き、彼らの苦痛によってその家族も同様に苦し
める。フルオキセチンの導入は抑うつの治療におけるブレークスルーとなり、抑
うつは僅か１０年前よりずっと容易に診断および治療される見込みがある。デュ
ロキセチンは抑うつの治療のため臨床試験されており、その目的のための市販薬
剤となる見込みがある。
【００５５】 抑うつはしばしば他の病気および状態を伴い、そのような他の状態により引き
起される。例えば、抑うつはパーキンソン病、ＨＩＶ、アルツハイマー病、アナ
ボリックステロイドの乱用に伴う。抑うつはいずれの物質の乱用にも伴い得、頭
の傷、精神遅滞または卒中との組合せから、または組合せにおいて生ずる行動問
題に伴い得る。そのすべての変形の抑うつは本発明の補助的治療方法および組成
物による治療の好ましい標的である。
起される。例えば、抑うつはパーキンソン病、ＨＩＶ、アルツハイマー病、アナ
ボリックステロイドの乱用に伴う。抑うつはいずれの物質の乱用にも伴い得、頭
の傷、精神遅滞または卒中との組合せから、または組合せにおいて生ずる行動問
題に伴い得る。そのすべての変形の抑うつは本発明の補助的治療方法および組成
物による治療の好ましい標的である。
【００５６】 強迫観念病は、非常に様々な程度および症状で現れ、必要のない儀式的行為を
行う犠牲者の調節不可能な衝動により一般的に結び付けられる。合理的必要性ま
たは理由付けを越えて、獲得し、命令し、清める等の行為がその病気の外的特徴
である。ひどく苦しんでいる患者はその病気により要求される儀式を行なう以外
何もすることができない。フルオキセチンは強迫観念病の治療用に米国および他
の国で承認されおり、有効であることが見出されている。
行う犠牲者の調節不可能な衝動により一般的に結び付けられる。合理的必要性ま
たは理由付けを越えて、獲得し、命令し、清める等の行為がその病気の外的特徴
である。ひどく苦しんでいる患者はその病気により要求される儀式を行なう以外
何もすることができない。フルオキセチンは強迫観念病の治療用に米国および他
の国で承認されおり、有効であることが見出されている。
【００５７】 肥満は米国においてしばしば起る状態である。フルオキセチンは肥満者が体重
を失わせるのを可能にし、循環および心臓の状態そしてまた一般的安寧およびエ
ネルギーに対して利益を生じる。
を失わせるのを可能にし、循環および心臓の状態そしてまた一般的安寧およびエ
ネルギーに対して利益を生じる。
【００５８】 多くの場合、ここに述べる病気はＩnternational Ｃlassification of Ｄi
seases、９版（ＩＣＤ）、またはＤiagnostic and Ｓtatistical Ｍanual o
f Ｍental Ｄisorders、改訂３版、Ａmerican Ｐsychiatric Ａssociation
（ＤＳＭ）刊、に分類されている。そのような場合、ＩＣＤまたＤＳＭのコード
ナンバーを読者の便宜のため以下に提供する 抑うつ、ＩＣＤ 296.2および296.3，ＤＳＭ 296、294.80、293.82、293.83
、310.10、318.00、317.00 片頭痛 痛み、特にニューロパシー的痛み 過食症，ＩＣＤ 307.51、 ＤＳＭ 307.51 月経前症候群または後期黄体期症候群、ＤＳＭ 307.90 アルコール中毒、 ＩＣＤ 305.0、ＤＳＭ 305.00および303.90 タバコ乱用、 ＩＣＤ 305.1、ＤＳＭ305.10および292.00 パニック異常症、 ＩＣＤ 300.01、ＤＳＭ 300.01および300.21 不安、 ＩＣＤ 300.02、ＤＳＭ 300.00 外傷後症候群、 ＤＳＭ 309.89 記憶喪失、 ＤＳＭ 294.00 老齢痴呆、 ＩＣＤ 290 社会恐怖、 ＩＣＤ 300.23、 ＤＳＭ 300.23 注意不足活動亢進症、 ＩＣＤ 314.0 破壊的行動障害、 ＩＣＤ 312 衝動調節障害、 ＩＣＤ 312、 ＤＳＭ312.39および312.34 境界人格障害、 ＩＣＤ 301.83、 ＤＳＭ 301.83 慢性疲労症候群 早漏、 ＤＳＭ 302.75 勃起困難、 ＤＳＭ 302.72 神経性食欲不振、 ＩＣＤ 307.1、 ＤＳＭ 307.10 睡眠障害、 ＩＣＤ 307.4 自閉症 無言症 トリコチロマニー
seases、９版（ＩＣＤ）、またはＤiagnostic and Ｓtatistical Ｍanual o
f Ｍental Ｄisorders、改訂３版、Ａmerican Ｐsychiatric Ａssociation
（ＤＳＭ）刊、に分類されている。そのような場合、ＩＣＤまたＤＳＭのコード
ナンバーを読者の便宜のため以下に提供する 抑うつ、ＩＣＤ 296.2および296.3，ＤＳＭ 296、294.80、293.82、293.83
、310.10、318.00、317.00 片頭痛 痛み、特にニューロパシー的痛み 過食症，ＩＣＤ 307.51、 ＤＳＭ 307.51 月経前症候群または後期黄体期症候群、ＤＳＭ 307.90 アルコール中毒、 ＩＣＤ 305.0、ＤＳＭ 305.00および303.90 タバコ乱用、 ＩＣＤ 305.1、ＤＳＭ305.10および292.00 パニック異常症、 ＩＣＤ 300.01、ＤＳＭ 300.01および300.21 不安、 ＩＣＤ 300.02、ＤＳＭ 300.00 外傷後症候群、 ＤＳＭ 309.89 記憶喪失、 ＤＳＭ 294.00 老齢痴呆、 ＩＣＤ 290 社会恐怖、 ＩＣＤ 300.23、 ＤＳＭ 300.23 注意不足活動亢進症、 ＩＣＤ 314.0 破壊的行動障害、 ＩＣＤ 312 衝動調節障害、 ＩＣＤ 312、 ＤＳＭ312.39および312.34 境界人格障害、 ＩＣＤ 301.83、 ＤＳＭ 301.83 慢性疲労症候群 早漏、 ＤＳＭ 302.75 勃起困難、 ＤＳＭ 302.72 神経性食欲不振、 ＩＣＤ 307.1、 ＤＳＭ 307.10 睡眠障害、 ＩＣＤ 307.4 自閉症 無言症 トリコチロマニー
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ダニエル・ジェイムズ・コーク アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ブラックリー・コート 6032番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC14 CC52 CC62 DD12 EE05
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルまたは窒素保護基であり、Ｒ2は水素またはＣ1
−Ｃ6アルキルである） のヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造方法であって
、 式ＩＩ： 【化２】 （式中、ハライドはクロロ、ブロモまたはヨードである） のヘテロアリールハライドを、適当な反応媒体中で、パラジウム触媒、ヘキサ（
Ｃ1−Ｃ6アルキル）ジスズおよび塩化リチウムの存在下に、式ＩＩＩ： 【化３】 のトリフレートと反応させることを含む方法。 - 【請求項２】 ハライドがクロロである請求項１に記載の方法。
- 【請求項３】 式Ｉのヘテロアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジンを還元して、式ＩＶ： 【化４】 のヘテロアリールピペリジンを得ることを更に含む請求項１また２に記載の方法
。 - 【請求項４】 Ｒ1が窒素保護基である場合、窒素保護基の除去を更に含む
請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）−
パラジウム（０）である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 ヘキサ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ジスズがヘキサメチルジスズで
ある請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 適当な反応媒体がジオキサンである請求項１〜６のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項８】 Ｒ1が窒素保護基である請求項１〜７のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項９】 窒素保護基がtert−ブトキシカルボニルである請求項８に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8984698P | 1998-06-19 | 1998-06-19 | |
| US60/089,846 | 1998-06-19 | ||
| PCT/US1999/013521 WO1999065896A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-16 | Preparation of heteroaryl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002518386A true JP2002518386A (ja) | 2002-06-25 |
Family
ID=22219868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000554721A Withdrawn JP2002518386A (ja) | 1998-06-19 | 1999-06-16 | ヘテロアリール化合物の製造 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1087962A4 (ja) |
| JP (1) | JP2002518386A (ja) |
| AU (1) | AU4685699A (ja) |
| CA (1) | CA2334677A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999065896A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005016910A1 (ja) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Sankio Chemical Co., Ltd. | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003252672A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-02-09 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing 2-substituted pyridine derivative |
| DK1867644T3 (da) | 2003-07-24 | 2009-09-21 | Euro Celtique Sa | Heteroaryl-tetrahydropyridyl-forbindelser, der er anvendelige til behandling eller forebyggelse af smerte |
| CA2685266C (en) | 2007-04-27 | 2014-01-28 | Purdue Pharma L.P. | Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal |
| US9273043B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-03-01 | Purdue Pharma L.P. | TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4945160A (en) * | 1988-11-22 | 1990-07-31 | Warner-Lambert Company | Preparation of certain 7-substituted quinolones |
| FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| US6303627B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-10-16 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of serotonin reuptake |
-
1999
- 1999-06-16 AU AU46856/99A patent/AU4685699A/en not_active Abandoned
- 1999-06-16 EP EP99930289A patent/EP1087962A4/en not_active Withdrawn
- 1999-06-16 WO PCT/US1999/013521 patent/WO1999065896A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-16 JP JP2000554721A patent/JP2002518386A/ja not_active Withdrawn
- 1999-06-16 CA CA002334677A patent/CA2334677A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005016910A1 (ja) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Sankio Chemical Co., Ltd. | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法 |
| JPWO2005016910A1 (ja) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法 |
| US7632950B2 (en) | 2003-08-18 | 2009-12-15 | Fujifilm Finechemicals Co., Ltd | Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and method of manufacturing them |
| JP4866610B2 (ja) * | 2003-08-18 | 2012-02-01 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類 |
| US8530662B2 (en) | 2003-08-18 | 2013-09-10 | Fujifilm Finechemicals Co., Ltd | Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines, and method of manufacturing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999065896A1 (en) | 1999-12-23 |
| CA2334677A1 (en) | 1999-12-23 |
| EP1087962A1 (en) | 2001-04-04 |
| EP1087962A4 (en) | 2001-10-04 |
| AU4685699A (en) | 2000-01-05 |
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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