JP2002518327A - セロトニン再取り込みインヒビター - Google Patents

セロトニン再取り込みインヒビター

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JP2002518327A
JP2002518327A JP2000554367A JP2000554367A JP2002518327A JP 2002518327 A JP2002518327 A JP 2002518327A JP 2000554367 A JP2000554367 A JP 2000554367A JP 2000554367 A JP2000554367 A JP 2000554367A JP 2002518327 A JP2002518327 A JP 2002518327A
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JP2000554367A
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ダニエル・ジェイムズ・コーク
ビンセント・パトリック・ロッコ
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化９】 ［式中、Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨＣＨ2−である。ｎは０または１である。Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｒ2はＨ、メチルまたはエチルである。そして、アリールは、ナフチルまたはヘテロアリールであって、各々は場合により、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミドおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基でモノ置換される。但し、ｎが１である場合、Ａ−Ｂは−ＣＨＣＨ2−である。］の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物、並びに哺乳動物のセロトニン再取り込みの阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） 過去２０年間に、脳のニューロンモノアミンと、多数の疾患や病気との関係が
認識され、そして調べられてきた。選択的なモノアミン再取り込みインヒビター
の発見は、医学界に、いくつかの生理学的障害および心理学的障害の処置能力を
有する刺激的な新規ツールを提供した。再取り込みインヒビターは、ニューロン
受容体と干渉せずに、シナプスからモノアミンを回収するニューロンの機構を阻
害することによって、内因性モノアミンレベルを増加させる。それら再取り込み
インヒビターが特定のモノアミンに対して選択的であるならば、それら療法から
の望ましくない副作用は軽減され得る。
【０００２】 セロトニン再取り込みの選択的インヒビターであるフルオキセチン（fluoxeti
ne）は、鬱病および摂食異常症の処置療法として広く認められており、そして他
の障害の処置についても活発な研究が行われている。同様に、トモキセチン（to
moxetine）・塩酸である、[(−)−Ｎ−メチル−３−(２−メチルフェノキシ)プ
ロパンアミン・塩酸は、尿失禁の処置のために臨床研究されているノルエピネフ
リン取り込みの選択的インヒビターである。これら化合物は、様々な生理学的に
活性なモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンを含む）取
り込みの強力なインヒビターであると、米国特許第4,018,895号、4,194,009号、
4,314,081号および5,026,707号に教示されている。本発明は、セロトニン再取り
込みの阻害に有用な４−アリールピペリジンを提供する。
【０００３】 （本発明の概要） 本発明は式Ｉ：
【化４】 ［式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨＣＨ2−である。 ｎは０または１である。 Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。そして、 アリールは、ナフチルまたはヘテロアリールであって、各々は場合により、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキサミドおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基でモノ置
換される。］ の４−アリールピペリジンを提供する。
【０００４】 本発明は、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に式Ｉの化合物
を含む、医薬製剤も提供する。
【０００５】 本発明は更に、セロトニン再取り込みの阻害方法であって、それらの処置が必
要な哺乳動物に、有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する
。
【０００６】 上記の式で使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基を含む。用語
「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シを含む。用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含
む。
【０００７】 用語「ナフチル」は、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルを意味する。
【０００８】 用語「ヘテロアリール」とは、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾフラ−３−イル
、インダゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール
−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル
、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イ
ル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イルお
よびイソキノリン−４−イルを意味する。
【０００９】 式Ｉの化合物の全てはセロトニン再取り込みの阻害に有用であるが、あるクラ
スの化合物が好ましい。以下の項はそれらの好ましいクラスを記載する。 ａ）Ａ−Ｂは−Ｃ＝ＣＨ−である。 ｂ）Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ2−である。 ｃ）Ｒ1は水素である。 ｄ）Ｒ1はメチルである。 ｅ）アリールはナフチルである。 ｆ）アリールはヘテロアリールである。 ｇ）アリールはベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラ−２−イルおよびキ
ノリン−２−イルから選ばれる。 ｈ）アリールはハロゲンでモノ置換される。 ｉ）アリールはクロロでモノ置換される。 ｊ）アリールはベンゾチアゾール−２−イルである。 ｋ）アリールは６位でモノ置換されたベンゾフラ−２−イルである。 ｌ）Ｒ2は水素である。 ｍ）Ｒ2はメチルである。 ｎ）Ａ−Ｂは−ＣＨＣＨ2−であり、ｎは０であり、Ｒ2はピペリジン環の２位
のメチルであり、そして該化合物はトランス−異性体として存在する。 ｏ）ｎは０である。 ｐ）該化合物は塩である。 ｑ）該化合物は遊離塩基である。 上記のクラスは組み合わさって、別の好ましいクラスを形成し得ると理解され
る。
【００１０】 本発明の化合物はアミンであるので、それらは本来塩基性であって、従って、
いずれかの多数の無機酸および有機酸と反応して、医薬的に許容し得る酸付加塩
を生成する。本発明の化合物のいくつかの遊離アミンは室温で典型的に油状物で
あるので、それら遊離アミンを取り扱いおよび投与の容易さのために、それらの
医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することが好ましく、その理由としては後者
は室温で概ね固体であるからである。それらの塩を形成するのに通常使用する酸
は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）お
よび有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、 ｐ −ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸な
ど）である。従って、それらの医薬的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、
イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β
−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００１１】 Ｒ2がメチルまたはエチルである本発明のある化合物は、キラルである。例え
ば、これらの化合物は、具体的な光学異性体対（ａ）〜（ｆ）の単一要素、およ
びそれら光学異性体対の混合物、またはそれら光学異性体対のラセミ混合物とし
て存在可能である。アルキル部分はピペリジン核の４位で不斉要素を作り出すの
で、当業者はまたそれら異性体対（ａ）〜（ｄ）がジアステレオマーとして存在
することを認めるであろう。これらジアステレオマーおよびエナンチオマーの全
てを本発明に包含する。
【化５】
【００１２】 全てのラセミ体、ジアステレオマー、単一のエナンチオマーおよびそれらエナ
ンチオマーの混合物は有用なセロトニン再取り込みインヒビターであるが、それ
らの化合物は単一のエナンチマーまたはジアステレオマーであることが好ましい
。
【００１３】 それらの化合物は式（ｂ）の部分を含む化合物であることが特に好ましい。
【００１４】 キラルな出発物質から製造するか、またはキラルな酸を用いる分別結晶によっ
て、純粋な異性体が製造可能であることを、当業者は認めるであろう。加えて、
Ｒ1がＨである本発明の化合物は、キラルな補助基を導入し、それらジアステレ
オマーを分別再結晶またはクロマトグラフィー精製によって分離し、次いで、そ
のキラル補助基を切断することによって、中間体として使用可能である。次いで
、Ｈ以外のＲ1置換基は、望むとおり、適当な試薬を用いた還元的アルキル化反
応またはアルキル化反応によって再び導入することができる。
【００１５】 以下の群は、本発明の化合物の例示である； (＋)−トランス−２−メチル−４−(ベンゾフラ−３−イル)ピペリジン・硫酸
塩； ４−(４−ブロモベンゾフラ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ
ン・リン酸塩； ４−(５−フルオロベンゾフラ−３−イル)ピペリジン・塩酸塩； ４−(６−ヨードベンゾフラ−２−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(７−ヒドロキシベンゾフラ−３−イル)
ピペリジン・臭化水素塩・１水和物； ４−(４−メチルベンゾフラ−２−イルメチル)ピペリジン・酢酸塩； ４−(５−イソプロピルベンゾフラ−３−イル)ピペリジン； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(６−イソブチルベンゾフラ−２−
イル)ピペリジン・アクリル酸塩； ４−(７−エトキシベンゾフラ−３−イル)ピペリジン・コハク酸塩； ４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾフラ−２−イル)ピペリジン； １−イソプロピル−４−(５−シアノベンゾフラ−３−イル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン・ジニトロ安息香酸塩； ４−(６−ニトロベンゾフラ−２−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドベンゾフラ−３−イル)ピペリジン； ４−(７−トリフルオロメチルベンゾフラ−２−イル)ピペリジン・クエン酸塩
； (＋)−トランス−２−メチル−４−(インダゾール−３−イル)ピペリジン・硫
酸塩； ４−(４−ブロモインダノール― ―イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン・リン酸塩； ４−(５−フルオロインダゾール−３−イル)ピペリジン・塩酸塩； ４−(６−ヨードインダゾール−３−イルメチル)ピペリジン (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(７−ヒドロキシインダゾール−３−イル
)ピペリジン・臭化水素塩・モノ水和物； ４−(４−メチルインダゾール−３−イル)ピペリジン・酢酸塩； ４−(５−イソプロピルインダゾール−３−イル)ピペリジン・ トランス−１−メチル−３−エチル−４−(６−イソブチルインダゾール−３
−イル)ピペリジン・アクリル酸塩； ４−(７−エトキシインダゾール−３−イル)ピペリジン・コハク酸塩； ４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシインダゾール−３−イル)ピペリジン； １−イソプロピル−４−(５−シアノインダゾール−３−イル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・ジニトロ安息香酸塩； ４−(６−ニトロインダゾール−３−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドインダゾール−３−イル)ピペリジン； ４−(７−トリフルオロメチルインダゾール−３−イル)ピペリジン・クエン酸
塩； (＋)−トランス−２−メチル−４−(ベンゾイミゾール−２−イル)ピペリジン
； ４−(４−ブロモベンゾイミダゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン； ４−(５−フルオロベンゾイミダゾール−２−イルメチル)ピペリジン・酒石酸
塩； ４−(６−ヨードベンゾイミダゾール−２−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(７−ヒドロキシベンゾイミダゾール−２
−イル)ピペリジン； ４−(４−メチルベンゾイミダゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(５−イソプロピルベンゾイミゾール−２−イル)ピペリジン・マンデル酸
塩； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(６−イソブチルベンゾイミダゾー
ル−２−イル)ピペリジン； ４−(７−エトキシベンゾイミダゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイミダゾール−２−イル)ピペリジン； １−イソプロピル−４−(５−シアノベンゾイミダゾール−２−イル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン； ４−(６−ニトロベンゾイミダゾール−２−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドベンゾイミダゾール−２−イル)ピペリ
ジン； ４−(７−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル)ピペリジン； (＋)−トランス−２−メチル−４−(ベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン
； ４−(４−ブロモベンゾトリアゾール−２−イルメチル)−１,２,３,６−テト
ラヒドロピリジン； ４−(５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(６−ヨードベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(７−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−
イル)ピペリジン； ４−(４−メチルベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(５−イソプロピルベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(６−イソブチルベンゾチアゾール
−２−イル)ピペリジン； ４−(７−エトキシベンゾチゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン； １−イソプロピル−４−(５−シアノベンゾチアゾール−２−イル)−１,２,３
,６−テトラヒドロピリジン； ４−(６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジ
ン； ４−(７−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン； (＋)−トランス−２−メチル−４−(ベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジ
ン； ４−(４−ブロモベンゾオキサゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン； ４−(５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(６−ヨードベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(７−ヒドロキシベンゾオキサゾール−２
−イル)ピペリジン； ４−(４−メチルベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(５−イソプロピルベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジン； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(６−イソブチルベンゾオキサゾー
ル−２−イル)ピペリジン； ４−(７−エトキシベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジン； ４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾオキサゾール−２−イルメチル)ピペリジ
ン； １−イソプロピル−４−(５−シアノベンゾオキサゾール−２−イル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン； ４−(６−ニトロベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリ
ジン； ４−(７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イル)ピペリジン； (＋)−トランス−２−メチル−４−(ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリ
ジン； ４−(４−ブロモベンゾイソチアゾール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン； ４−(５−フルオロベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； ４−(６−ヨードベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(７−ヒドロキシベンゾイソチアゾール−
３−イル)ピペリジン； ４−(４−メチルベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； ４−(５−イソプロピルベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(６−イソブチルベンゾイソチアゾ
ール−３−イル)ピペリジン； ４−(７−エトキシベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； ４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； １−イソプロピル−４−(５−シアノベンゾイソチアゾール−３−イル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン； ４−(６−ニトロベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペ
リジン； ４−(７−トリフルオロメチルベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペリジン； (＋)−トランス−２−メチル−４−(ベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペ
リジン； ４−(４−ブロモベンゾイソオキサゾール−３−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン； ４−(５−フルオロベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン； ４−(６−ヨードベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾール
−３−イル)ピペリジン； ４−(４−メチルベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン； ４−(５−イソプロピルベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(６−イソブチルベンゾイソオキサ
ゾール−３−イル)ピペリジン； ４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン
； １−イソプロピル−４−(５−シアノベンゾイソオキサゾール−３−イル)−１
,２,３,６−テトラヒドロピリジン； ４−(６−ニトロベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピ
ペリジン； ４−(７−トリフルオロメチルベンゾイソオキサゾール−３−イル)ピペリジン
； (＋)−トランス−２−メチル−４−(キノリン−２−イル)ピペリジン； ４−(５−ブロモキノリン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
； ４−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン； ４−(７−ヨードキノリン−２−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(８−ヒドロキシキノリン−３−イル)ピ
ペリジン； ４−(５−メチルキノリン−４−イルメチル)ピペリジン； ４−(６−イソプロピルキノリン−２−イル)ピペリジン； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(７−イソブチルキノリン−３−イ
ル)ピペリジン； ４−(８−エトキシキノリン−４−イル)ピペリジン； ４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシキノリン−２−イル)ピペリジン； １−イソプロピル−４−(６−シアノキノリン−２−イル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン； ４−(７−ニトロキノリン−２−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドキノリン−２−イル)ピペリジン； ４−(８−トリフルオロメチルキノリン−２−イル)ピペリジン； (＋)−トランス−２−メチル−４−(イソキノリン−３−イル)ピペリジン； ４−(５−ブロモイソキノリン−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン； ４−(６−フルオロイソキノリン−４−イル)ピペリジン； ４−(７−ヨードイソキノリン−３−イル)ピペリジン； (−)−シス−１,２−ジメチル−４−(８−ヒドロキシイソキノリン−１−イル
メチル)ピペリジン； ４−(５−メチルイソキノリン−４−イル)ピペリジン； ４−(６−イソプロピルイソキノリン−３−イル)ピペリジン； トランス−１−メチル−３−エチル−４−(７−イソブチルイソキノリン−１
−イル)ピペリジン； ４−(８−エトキシイソキノリン−４−イル)ピペリジン； ４−(５−ｔｅｒｔ−ブトキシイソキノリン−３−イル)ピペリジン； １−イソプロピル−４−(６−シアノイソキノリン−３−イル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン； ４−(７−ニトロイソキノリン−３−イル)ピペリジン； １−ブチル−４−(６−カルボキサミドイソキノリン−３−イル)ピペリジン； ４−(８−トリフルオロメチルイソキノリン−３−イル)ピペリジン。
【００１６】 本発明のある化合物は、当業者にとってよく知られた方法によって、適当なア
リールハライドから製造可能である。必要なアリールハライドは、商業的に入手
するか、または当該分野の当業者によって通常用いられる方法によって製造可能
である。本発明の化合物の製造については合成反応式Ｉに例示する通りであって
、式中、アリール★はベンゾフラ−２−イル、ベンゾフラ−３−イル、ナフタ−
１−イル、ナフタ−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イルまたは
イソキノリン−４−イルであって；ハライドはクロロ、ブロモまたはヨードであ
って；Ｒ1 ★はＣ1〜Ｃ4アルキルまたは適当な窒素保護基であって；そしてＲ1お
よびＲ2は先に定義する通りである。これらの反応に有用な窒素保護基は当業者
にとってよく知られている（グリーン（Greene）によるProtective Groups in O
rganic Synthesis，２版、Wiley Interscience、ニューヨーク（1991））。好ま
しい保護基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカルボニル
およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、フェノキシカルボニル基およびベンジ
ル基である。
【００１７】
【化６】 適当なアリールハライドを、適当な溶媒（典型的には、テトラヒドロフランま
たはジエチルエーテル）中で、アルキルリチウム（典型的には、ｎ−ブチルリチ
ウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）と反応させて、対応するアリールリチウ
ムを生成する。次いで、このアリルリチウムを適当に置換した４−ピペリドンと
直接に反応させて、対応する４−ヒドロキシ−４−アリールピペリジンを製造す
る。この必須の４−ピペリジドンは商業的に入手可能であるか、または当業者に
とってよく知られた方法によって製造可能である。
【００１８】 次いで、この３級アルコールを適当な溶媒中で酸を用いて処理することによっ
て脱水して、目的の４−アリール−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンが得ら
れる。溶媒は、その３級アルコールを溶媒和することができ、そしてまた反応条
件に不活性でなければいけない。好ましい溶媒はトルエンおよびジクロロメタン
である。その酸を反応混合物に可溶とするか、または反応混合物に不溶な酸性樹
脂とすることができる。トリフルオロ酢酸が好ましい可溶な酸であって、そして
アンバーリスト(AMBERLYST)１５（登録商標）（アルドリッチケミカル社、P. O.
ボックス2060、ミルウォーキー、WI 53201、USA）が好ましい酸性樹脂である。
脱水反応は、およそ周囲温度から溶媒の還流温度までで行うことができる。
【００１９】 脱水反応が完結すれば、反応混合物を減圧下で濃縮する。酸性樹脂を用いる場
合、減圧下で反応混合物を減圧下で濃縮する前に、その樹脂をろ過によって除く
のが、より便利である。次いで、その樹脂を水と混合しない溶媒（例えば、ジク
ロロメタン）に溶解させ、その有機溶液を塩基の水溶液（例えば、炭酸水素ナト
リウム溶液など）を用いて洗浄する。残った有機相を乾燥し、次いで、減圧下で
濃縮する。その残渣を望むように、他の方法に直接に使用するか、適当な塩に変
換するか、結晶化させるか、またはクロマトグラフィー精製することができる。
【００２０】 別法として、上記で製造したアリールリチウムをトリアルキルボレート（典型
的には、トリイソプロピルボレート）を用いて処理して、加水分解後、対応する
ボロン酸を得ることができる。そのボロン酸誘導体を、パラジウム触媒（典型的
には、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム（０））の存在下、適当
なトリフレートとカップリング反応させて、必要な４−アリール−１,２,３,６
−テトラヒドロ−４−ピリジンを得ることができる。その必要なトリフレートは
、当該分野でよく知られた条件下で、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホン
イミドを用いて処理することによって、対応する４−ピペリドンのエノレートか
ら製造する。
【００２１】 これらの経路のどちらかによって製造された４−アリール−１,２,３,６−テ
トラヒドロ−４−ピリジンは、本発明の他のテトラヒドロピリジンを製造するの
に使用することができたり、または貴金属触媒（例えば、パラジウム−炭素また
は酸化白金）上で水素添加反応を行って、対応する４−アリールピペリジンを得
ることができる。そのアリール基がブロモまたはヨードで置換されている場合、
スルフィド化白金−炭素、酸化白金、またはスルフィド化白金−炭素と酸化白金
との混合触媒系などの水素添加反応触媒を、テトラヒドロピリジニル二重結合の
還元反応中、ブロモ置換基を水素添加反応から防止するのに使用する。その水素
化反応溶媒は、低級アルカノール（例えば、メタノールおよびエタノール）また
はエタノールおよびトリフルオロエタノールの混合溶媒系からなり得る。その水
素化反応は、開始水素圧（２０〜８０ｐ.ｓ.ｉ.、５０〜６０ｐ.ｓ.ｉ.が好まし
い）、６０℃（周囲温度〜４０℃が好ましい）で、１時間〜３日間行うことがで
きる。特定の基質によって反応が完結するのを促進するのに、更に水素圧が必要
となり得る。触媒をろ過によって除き、続いて反応溶媒を減圧下で濃縮すること
によって、この方法で製造する４−アリールピペリジンを単離する。その回収し
た生成物を、続く工程に直接に使用するか、またはクロマトグラフィーによるか
、もしくは適当な溶媒から再結晶することによって更に精製することができる。
【００２２】 水素添加反応の別法として、望むならば、該４−アリール−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジンを、トリエチルシランで処理することによって還元すること
ができる。該４−アリール−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンをトリフルオ
ロ酢酸に溶解させ、このものに過剰量（１.１〜１０当量）のトリエチルシラン
を加える。その反応混合物をおよそ周囲温度で約１〜約４８時間撹拌し、その後
、その反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、その残渣を２Ｎ 水酸化ナトリ
ウムまたはカリウムで処理し、その混合物を水と混合しない溶媒（例えば、ジク
ロロメタンまたはジエチルエーテル）を用いて抽出する。望むならば、得られた
４−アリールピペリジンをカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００２３】 ｎ＝１である本発明の化合物は、合成反応式ＩＩ（式中、アリール、Ｒ1 ★、
ハライドおよびＲ2は先に定義する通りである）に例示する通り、適当なアリー
ルリチウムを４−ホルミルピペリジンと反応させることによって製造可能である
。
【化７】
【００２４】 上記の通り生成させるか、またはアリール基質の直接の脱プロトン化反応によ
って生成させたアルキルリチウムをアルデヒドと反応させて、対応する三級アル
コールを得る。次いで、このアルコールを、脱ヒドロキシル化反応が完結するま
で（典型的には、約１〜約１６時間）、トリフルオロ酢酸中、室温で、トリエチ
ルシランを用いて処理する。
【００２５】 テトラヒドロピリジン環またはピペリジン環が窒素原子に隣接した位置でアリ
ール環に結合している本発明の化合物は、合成反応式ＩＩＩに例示するカップリ
ング製法によって製造可能であって、その反応式ＩＩＩにおいて、アリール★★ はインダゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール
−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル
、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１
−イルまたはイソキノリン−３−イルであって、Ｒ1 ★、ハライドおよびＲ2は先
に定義した通りである。
【００２６】
【化８】 アリールハライド（典型的には、アリールクロリド）を、S. Hitchcockらによ
るTetrahedron Letters, 36, 9085 (1985)に記載の条件下で、パラジウム触媒（
典型的には、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(０)）、ヘキサメ
チル二スズおよび塩化リチウムの存在下で、適当なトリフレートと反応させる。
該１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを合成反応式Ｉに記載の通り更に反応さ
せて、本発明の別の化合物を製造可能である。
【００２７】 場合により、アリール置換基の全てが上記のアニオン化学反応（chemistry）
に耐えるものではないと、当業者は認めるであろう。アニオン化学反応に対して
反応し易い官能基を含有する化合物の製造は、適当にアミノ置換された基質を用
いることによって達成可能である。アニオン化学反応が完結した後、そのアミノ
基をジアゾ化し、標準的な方法によって置換することによって、適当なハロまた
はシアノ置換化合物を得ることができる。望むならば、そのニトリルを加水分解
してカルボキサミドとすることが可能である。
【００２８】 Ｒ1 ★が窒素保護基であって、その窒素保護基が合成におけるいずれかの都合
のよい時に除去できることを、当業者も認めるであろう。その上、脱保護反応は
、用いる具体的な保護基によって、脱水反応に必要な酸性条件下で、または１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン環の水素添加反応の間に、官能基の変換と同時
に達成可能である。
【００２９】 以下の製造例およびその実施例は、更に本発明の合成を例示するものであって
、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。以下に記載の化合物は
、個々の製造例および実施例で述べる通り、様々な標準的な分析技術によって同
定する。
【００３０】 製造例Ｉ １−フェノキカルボニル−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピペリジン
−４−オン ４−メトキシピリジン（１.５ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）および塩化メチルマグネ
シウム（４.６ｍＬ、１３.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液
を−２３℃まで冷却し、その後、クロロギ酸フェニル（１.７２ｍＬ、１３.７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２０分間撹拌し、次いで１０％塩酸に注ぎ
、室温で１０分間撹拌した。次いで、この混合物をジエチルエーテルで十分に抽
出した。そのエーテル抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いて溶出）精製に付し
た。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、白色固体の標題化合
物（１.５４ｇ、４９％）を得た。
【００３１】 製造例ＩＩ １,２−ジメチルピペリジン−４−オン３−(Ｎ−メチルアミノ)酪酸エチル メチルアミン（２Ｍ テトラヒドロフラン液）（４７９.２ｍＬ、０.９５８ｍ
ｏｌ）溶液を、クロトン酸エチル（９９.４４ｇ）に撹拌しながら滴下した。室
温で５日間撹拌後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを
除去した。その残渣を蒸留して、２画分の目的生成物（９１.２５ｇ、７２％）
を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１４５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ7Ｈ15ＮＯ2として）：理論値：Ｃ、５７.９０；Ｈ、１０.４１；
Ｎ、９.６５、実測値：Ｃ、５７.６１；Ｈ、１０.６６；Ｎ、９.８８。
【００３２】３−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−エトキシカルボニルエタ)−１−イル)アミノ)酪酸
エチル ３−(Ｎ−メチルアミノ)酪酸エチル（５４.４ｇ、０.３７４ｍｏｌ）およびア
クリル酸エチル（１００ｇ、０.９９９ｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら、１
１０℃で１８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で
蒸留して、目的化合物（６１.７ｇ、６７.１％）を得た。 ｂ.ｐ.＝９３〜１００℃（０.１２ｍｍＨｇ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４５（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ12Ｈ23ＮＯ4として）：理論値：Ｃ、５８.７５；Ｈ、９.４５；
Ｎ、５.７１、実測値：Ｃ、５９.０２；Ｈ、９.６５；Ｎ、６.００。
【００３３】環化反応／脱カルボキシル化反応 ３−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−エトキシカルボニルエタ−１−イル)アミノ)酪酸
エチル（４３.０ｇ、０.１７５ｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液を、水素
化ナトリウム（鉱油中、６０％分散）（５.６ｇ、０.１４ｍｏｌ）のベンゼン（
１００ｍＬ）の撹拌懸濁液に室温で滴下した。このゼラチン状の混合物に、更に
ベンゼン（２５０ｍＬ）および水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散）（３.
５ｇ、０.０８８ｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間還流するまで加熱した。
次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸を加えることによって酸性と
した。相分離し、有機相を５Ｎ 塩酸（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。そ
の水相を合わせて室温で１８時間放置し、次いで４時間還流するまで加熱した。
その反応混合物を０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性（ｐＨ
〜１４）とした。その混合物をジクロロメタン（４×２００ｍＬ）を用いて抽出
した。その有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮
して、褐色油状物（２２.２ｇ）を得た。この残留油状物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー精製（微量の水酸化アンモニウムを含有した５％メタノールのジク
ロロメタンを用いて溶出）に付した。生成物を含有することを示した画分を合わ
せて、減圧下で濃縮して、油状物（１８.７ｇ）を得た。この油状物を分別蒸留
して、標題化合物（１０.２ｇ、４６％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ7Ｈ13ＮＯとして）：理論値：Ｃ、６６.１０；Ｈ、１０.３０；
Ｎ、１１.０１、実測値：Ｃ、６５.８０；Ｈ、１０.４４；Ｎ、１１.０４。
【００３４】 製造例ＩＩＩ １−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン １−フェノキシカルボニル−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロピペリ
ジン−４−オン（１１.４７ｇ、４９.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を
−２３℃まで冷却し、その後、Ｌ−セレクトリド（１.０Ｍ テトラヒドロフラ
ン液）（５４.８ｍＬ、５４.８ｍｍｏｌ）を滴下ろうとを用いて滴下した。その
反応混合物を２時間撹拌し、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミド（１８.６９ｇ、５２.３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、得
られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃
縮して、その残渣をジエチルエーテルに溶解させた。そのエーテル抽出液を合わ
せて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で
濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチ
ル／ヘキサン（９：１）を用いて溶出）に付した。生成物を含有する画分を合わ
せて、減圧下で濃縮して、黄色油状物の標題化合物（９.４６ｇ、５２％）を得
た。
【００３５】 製造例ＩＶ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のジオキサン
（２４０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）溶液を第１に０℃まで冷却し、次いで炭
酸ナトリウム（３３.７ｇ、３１８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、その反応混合
物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、その混合物をｐＨが約
２となるまで、１.５Ｍ 硫酸水素ナトリウム水溶液を用いて処理した。相分離
し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
、濃縮して、透明油状物の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
カルボン酸エチル（３９.２ｇ、９６％）を得た。
【００３６】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（３９
.２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６００ｍＬ）溶液に、水素化ア
ルミニウムリチウム（６.１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を数回に分けて注意深く加え
た。添加が完結後、その反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで、注意深く水で
クエンチした。その反応混合物をジエチルエーテルおよび５Ｎ 水酸化ナトリウ
ムで分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧下で濃縮して、ろう状の固体（約２４ｇ）を得た。この固体をジエ
チルエーテルおよびヘキサンの混合物から結晶化させて、白色固体の１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１１.７ｇ、３６
％）を得た。
【００３７】 塩化オキサリル（１.８ｍＬ、２０.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍ
Ｌ）溶液を−６０℃まで冷却し、その後、ジメチルスルホキシド（２.９ｍＬ、
４０.９ｍｍｏｌ）を加えた。約５分間撹拌後、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（４.０ｇ、１８.６ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液を加えた。２０分間撹拌後、トリエチルアミン（１２.９ｍＬ、９
２.９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温まで昇温させ、その温度で約１時
間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で分
配した。その有機相を５Ｎ 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて連続
して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して、黄色油状物の標題化合
物（３.７６ｇ、９５％）を得た。
【００３８】 製造例Ｖ ナフタレン−２−ボロン酸 ２−ブロモナフタレン（１５ｇ、６３.３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
１００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ
ヘキサン液）を加えた。約１.５時間撹拌後、トリイソプロピルボレート（１
９ｍＬ、８２.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を滴下ろうとで
加えた。その反応混合物を室温まで昇温させ、約１８時間撹拌した。次いで、そ
の反応混合物を酢酸エチルおよび２Ｎ 塩酸で分配した。相分離し、有機相を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。
残渣の固体をヘキサンに懸濁し、その混合物を音波処理した。次いで、その懸濁
液をろ過して、白色固体の標題化合物（８.３ｇ、７６％）を得た。
【００３９】 実施例１ ４−(ナフタ−１−イル)ピペリジン１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−(ナフタ−１−イル)ピペリジン １−ブロモナフタレン（１０.０ｇ、４２.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１８０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いでこの溶液にｓｅｃ−ブチルリ
チウム（１.３Ｍ ヘキサン液）（４８.７ｍＬ、６３.３ｍｍｏｌ）を加えた。
約１.５時間撹拌後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（８.２ｍＬ、４３.３
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を
徐々に室温まで昇温させた。次いで、その反応液を２Ｎ 水酸化ナトリウムを加
えることによってクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した
。その有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃
縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜２％の
メタノールを含有するジクロロメタンを用いて溶出）に付した。生成物を含有す
る画分を合わせて、減圧下で濃縮して、白色発泡体の目的化合物（４.３４ｇ、
３２％）を得た。
【００４０】１−ベンジル−４−(ナフタ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−(ナフタ−１−イル)ピペリジン（２.８
ｇ、８.８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３.３６ｇ、１７.６ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）混合物を約１８時間加熱還流した。次いで、その
反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと２Ｎ 水酸化ナトリウムで分配した
。相分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下で濃縮して、橙色油状物の目的化合物（２.４７ｇ、９４％）を得た
。
【００４１】還元反応／水素添加反応 １−ベンジル−４−(ナフタ−１−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ
ン（２.４７ｇ、８.２ｍｍｏｌ）および、５％パラジウム−炭素のエタノール（
６０ｍＬ）およびトリフルオロエタノール（１５ｍＬ）混合物を、水素（約１気
圧）下、室温で４８時間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して
ろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィー（５％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムを含有したジクロ
ロメタンを用いて溶出）に付した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で
濃縮して、黄褐色ろう状固体の標題化合物（０.８０ｇ、４６％）を得た。 ｍ.ｐ.＝７２〜７４℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１１（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ15Ｈ17Ｎとして計算）理論値：Ｃ、８５.２６；Ｈ、８.１１；Ｎ
、６.６３。実測値：Ｃ、８５.０３；Ｈ、８.１７；Ｎ、６.６２。
【００４２】 実施例２ ４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン ２−ブロモナフタレン（６.０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に実
施例１の記載に従って、標題化合物を製造した。
【００４３】 実施例３ ４−(６−ヒドロキシナフタ−２−イル)ピペリジン 水素化カリウム（鉱油中、３５重量％分散）（９.４２ｇ、４７.１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）混合物を０℃まで冷却し、次いで、６−ヒ
ドロキシ−２−ナフタレン（１０.０ｇ、４８.８ｍｍｏｌ）の混合物を加え、そ
の反応混合物を２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を−７８℃まで冷却し
、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１.７Ｍ ペンタン液）（５８ｍＬ、９
８.６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を実施例１の記載に従って反応させて
、黄褐色固体の標題化合物（０.１５６ｇ）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２７（Ｍ+）。
【００４４】 実施例４ ４−(６−ナフタ−２−イルオキシ)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・ナ
トリウム水和物１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジ
ン ６−メトキシ−４−ブロモナフタレン（５.０ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を第１に−７８℃まで冷却し、次いで、ｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウム（１.７Ｍ ペンタン液）（２７.３ｍＬ、４６.４ｍｍｏｌ
）を加え、得られた溶液を約１.５時間撹拌した。この後、１−ベンジルピペリ
ジン−４−オン（４.１ｍＬ、２２.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍ
Ｌ）溶液を加え、その反応混合物を室温まで徐々に昇温させた。３時間後、その
反応液を２Ｎ 水酸化ナトリウムを加えてクエンチした。得られた混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。その有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶
液を用いて洗浄し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィー精製（０〜２％のメタノールを含有するジクロロメタンを用いて溶
出）に付した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮した。その残渣
を酢酸エチルから結晶化させて、白色固体の目的化合物（４.６２ｇ、６３％）
を得た。
【００４５】４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジン １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリ
ジン（１.０ｇ、２.９ｍｍｏｌ）および５％パラジウム−炭素のメタノール（２
０ｍＬ）混合物を、水素（約１気圧）下、室温で６時間撹拌させた。その反応混
合物をセライトのパッドを通してろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮して、白色発
泡体の目的化合物（０.６４ｇ、９６％）を得た。その物質の一部を分析用にシ
ュウ酸塩に変換した。 ｍ.ｐ.＝２１３〜２１５℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ16Ｈ19ＮＯ2−Ｃ2Ｈ2Ｏ4として計算）：理論値：Ｃ、６２.２４
；Ｈ、６.０９；Ｎ、４.０３。実測値：Ｃ、６２.１７；Ｈ、６.０５；Ｎ、３.
８７。
【００４６】脱水反応／脱メチル化反応 ４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジン（５.４７
ｇ、２１ｍｍｏｌ）および４８％臭素化水素酸（８.４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）の
酢酸混合物を、反応が完結するまで還流下撹拌した。その反応混合物を室温まで
冷却し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を２Ｎ 水酸化ナトリウムで処理す
ると、固体が生成した。その懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをトルエン、続いてジ
エチルエーテルで洗浄して灰色固体の標題化合物（４.５ｇ、９４％）を得た。 ｍ.ｐ.＝２６７〜２６８℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ15Ｈ15ＮＯＮａ−０.７５Ｈ2Ｏとして計算）理論値：Ｃ、６９.
０９；Ｈ、５.９９；Ｎ、５.３７。実測値：Ｃ、６９.３５；Ｈ、６.０６；Ｎ、
５.３１。
【００４７】 実施例５ ４−(６−メトキシナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・
水和物１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシナフ
タ−２−イル)ピペリジン ６−メトキシ−２−ブロモナフタレン（５.６８ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）および
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（５.０１ｇ、２５.２
ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１に記載の方法によって、酢酸エチル
およびヘキサンの混合物から、白色固体の標題化合物（６.１５ｇ、７２％）を
回収した。
【００４８】脱水反応／脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシナ
フタ−２−イル)ピペリジン（２.０ｇ、５.６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（３.４１ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）混合物を、１
８時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび２Ｎ
水酸化ナトリウムで分配した。相分離し、その有機相を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー精製（１０％メタノールを含有するジクロロメタンを用い
て溶出）に付した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して黄褐色
固体の標題化合物（０.４１ｇ）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ16Ｈ17ＮＯ−０.２５Ｈ2Ｏとして計算）理論値：Ｃ、７８.８７
；Ｈ、７.２３；Ｎ、５.７４。実測値：Ｃ、７８.７１；Ｈ、７.０６；Ｎ、５.
５７。
【００４９】 実施例６ ４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジン ６−メトキシ−２−ブロモナフタレン（５.０ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）および１
−ベンジルピペリジン−４−オン（４.１ｍＬ、２１.１ｍｍｏｌ）を出発として
、実質的に実施例１に記載の方法によって、白色固体の標題化合物を回収した。 ｍ.ｐ.＝１２３〜１２５℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４１（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ16Ｈ19ＮＯとして計算）理論値：Ｃ、７９.６３；Ｈ、７.９４；
Ｎ、５.８０。実測値：Ｃ、７９.５８；Ｈ、７.７８；Ｎ、５.５４。
【００５０】 実施例７ ４−(６−メチルナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン１−ベンジル−４−(６−ヒドロキシナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリ
ジン（１.０ｇ、２.９ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（０.６５ｍＬ、５.８
ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流した。その反応混合物を
室温まで冷却し、５Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて中和し、酢酸エチルで抽出し
た。その有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残留固体を酢酸エチルとヘキサンの混合
物に懸濁し、その懸濁液を音波処理した。次いで、その懸濁液をろ過して、灰色
固体の目的化合物（０.５７ｇ、６３％）を得た。
【００５１】１−ベンジル−４−(６−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタ−２−イ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−４−(６−ヒドロキシナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テト
ラヒドロピリジン（４.５９ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液
を第１に０℃まで冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２.９
ｍＬ、１７.５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し
、次いで更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.２ｍＬ）を加えた。反
応が完結後、その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて十分に抽出した。
その有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
精製（２０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）に付した。生成物を
含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物の目的化合物（４.
９７ｇ、７６％）を得て、このものを冷蔵庫中で放置して固体化させた。
【００５２】１−ベンジル−４−(６−メチルナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン １−ベンジル−４−(６−トリフルオロメタンスルホキシナフタ−２−イル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.５０ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および(１,
２−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン）ニッケル(ＩＩ)クロリド（０.０３０
ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を第１に０℃まで
冷却し、次いで臭化メチルマグネシウム（３Ｍ ジエチルエーテル液）（０.７
４ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
更に、臭化メチルマグネシウム（１.１１ｍＬ、３.３ｍｍｏｌ）を加え、その反
応液を室温で更に１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えることによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル
を用いて十分に抽出した。その有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィー精製（５％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶
出）に付した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、ろう状固
体の目的化合物（０.２４４ｇ、７０％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ+）。
【００５３】脱ベンジル化反応 １−ベンジル−４−(６−メチルナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン（０.９８９ｇ、３.２ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（１５
ｍＬ）混合物を０℃まで冷却し、この混合物にクロロギ酸α−クロロエチル（１
.３６ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。その反応混合物を室温まで徐々
に昇温させ、還流下で約１８時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、
次いで減圧下で濃縮した。その残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、この溶
液を還流下で４時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した
。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム（５０ｍ
Ｌ）で分配した。相分離し、その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィー精製（９％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）に付
した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、黄褐色固体の標題
化合物（０.４３９ｇ、６３％）を得た。その一部を分析用に、シュウ酸塩に変
換した。 ｍ.ｐ.＝２０６〜２０９℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２３（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ16Ｈ17ＮＯ2−Ｃ2Ｈ2Ｏ4として計算）理論値：Ｃ、６９.００；
Ｈ、６.１１；Ｎ、４.４７。実測値：Ｃ、６９.１１；Ｈ、６.２３；Ｎ、４.５
８。
【００５４】 実施例８ ４−(６−メチルナフタ−２−イル)ピペリジン１−ベンジル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジン １−ベンジル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン（２.９２ｇ）および酸化白金（０.３ｇ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）混合物を、６０ｐｓｉの開始水素圧
で、室温で１６時間水素添加反応を行った。その反応混合物をろ過し、そのろ液
を減圧下で濃縮して、白色固体の標題化合物（２.７１ｇ）を得た。
【００５５】１−ベンジル−４−(６−ヒドロキシナフタ−２−イル)ピペリジン １−ベンジル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジン（２.６６ｇ
、８.０ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（２.３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸
（１５ｍＬ）混合物を、還流下で約１８時間撹拌した。その反応混合物を冷却し
、次いで５Ｎ 水酸化ナトリウムを加えることによって中和した。その混合物を
酢酸エチルを用いて十分に抽出し、その抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム水
溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をヘ
キサンおよび酢酸エチルの混合物に懸濁し、この懸濁液を音波処理した。次いで
、その懸濁液をろ過して、黄褐色固体の目的化合物（２.０２ｇ、７９％）を得
た。
【００５６】１−ベンジル−４−(６−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタ−２−イ
ル)ピペリジン １−ベンジル−４−(６−ヒドロキシナフタ−２−イル)ピペリジン（２.０２
ｇ、６.４ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に実施例７の方法によって、ろう状
固体の目的化合物（１.６９ｇ、５９％）を製造した。
【００５７】１−ベンジル−４−(６−メチルナフタ−２−イル)ピペリジン １−ベンジル−４−(６−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタ−２−
イル)ピペリジン（０.８００ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に実施
例７の方法によって、ろう状固体の目的化合物（０.４００ｇ、７１％）を製造
した。
【００５８】水素化分解反応 １−ベンジル−４−(６−メチルナフタ−２−イル)ピペリジン（０.３８５ｇ
、１.２ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に実施例１の方法によって、白色固体
の標題化合物（０.１３６ｇ、４９％）を製造した。
【００５９】 実施例９ ４−(６−エチルナフタ−２−イル)ピペリジン１−ベンジル−４−(６−ビニルナフタ−２−イル)ピペリジン １−ベンジル−４−(６−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタ−２−
イル)ピペリジン（０.８３９ｇ、１.９ｍｍｏｌ）および臭化ビニルマグネシウ
ム（１Ｍ テトラヒドロフラン液）（３.７３ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）を出発とし
て、実質的に実施例７の方法によって、ろう状白色固体の目的化合物（０.３９
４ｇ、６５％）を得た。
【００６０】還元反応／水素添加反応 １−ベンジル−４−(６−ビニルナフタ−２−イル)ピペリジン（０.３４９ｇ
、１.２ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に実施例１の方法によって、白色固体
の標題化合物（０.１５５ｇ、５４％）を得た。 ｍ.ｐ.＝１１２〜１１４℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）。
【００６１】 実施例１０ シス−２−メチル−４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン トランス−２−メチル−４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ナフタ−２−イル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン ナフタレン−２−ボロン酸（５.４６ｇ、３１.８ｍｍｏｌ）、１−フェノキシ
カルボニル−２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３
,６−テトラヒドロピリジン（８.２８ｇ、２２.７ｍｍｏｌ）、パラジウム(ＩＩ
)ジフェニルホスフィノフェロセニルクロリド（０.７４１ｇ、０.９１ｍｍｏｌ
）および塩化リチウム（２.８８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の２Ｍ 炭酸ナトリウム水
溶液（２５ｍＬ）およびジメトキシエタン（９６ｍＬ）混合物を約１８時間加熱
還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液で希釈した。相分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）
に付した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、粘性油状物の
標題化合物（３.８７ｇ、５０％）を得た。
【００６２】シス−およびトランス−１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ナフタ
−２−イル)ピペリジン １−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ナフタ−２−イル)−１,２,３
,６−テトラヒドロピリジン（３.８７ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）および触媒量の５
％パラジウム−炭素のメタノール（５０ｍＬ）混合物を水素（約１気圧）下、室
温で約１８時間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、
次いで減圧下で濃縮して、粘性油状物の目的化合物（３.４２ｇ、８８％）を得
た。
【００６３】脱保護反応およびシス−／トランス−異性体の分離 シス−およびトランス−１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ナフ
タ−２−イル)ピペリジン（３.４２ｇ、９.９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム
（５９ｇ）のイソプロパノール（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）混合物を７２
時間、還流下で撹拌した。その反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。相
分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製（
約１７％メタノールを含有するジクロロメタンを用いて溶出）に付した。
【００６４】 より速く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮し、油状物
のシス−２−メチル−４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン（０.８７２ｇ、３９
％）を得た。その一部を分析用に、シュウ酸塩に変換した。 ｍ.ｐ.＝２５７〜２５９℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ+）。
【００６５】 より遅く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、油状
物のトランス−２−メチル−４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン（０.３６８ｇ
、１６％）を得た。その一部を分析用に、シュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ+）。
【００６６】 実施例１１ ２−メチル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル) −１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ６−メトキシナフタレン−２−ボロン酸（３.７２ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）およ
び１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（５.６０ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）
を出発として、実質的に実施例１０の記載に従って、目的化合物（４.０ｇ、７
０％）を製造した。
【００６７】脱保護反応 １−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(６−メトキシナフタ−２−イ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（３.８２ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）を出
発として、実質的に実施例１０の記載に従って、薄黄褐色固体の標題化合物（１
.７４ｇ、６７％)を製造した。
【００６８】 実施例１２ ２−エチル−４−(ナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
１−フェノキシカルボニル−２−エチル−４−(ナフタ−２−イル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン ナフタレン−２−ボロン酸（３.６２ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）および１−フェノ
キシカルボニル−２−エチル−４−トリスルオロメタンスルホニルオキシ−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン（５.７０ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を出発として
、実質的に実施例１１の記載に従って、目的化合物（４.０４ｇ、７５％）を得
た。
【００６９】脱保護反応 １−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ナフタ−２−イル)−１,２,３
,６−テトラヒドロピリジン（４.０４ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）を出発として、実
質的に実施例１１の記載に従って、油状固体の標題化合物（１.４１ｇ、５２％)
を製造した。
【００７０】 実施例１３ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(ナフタ−２−イル)メチルピペリジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(α−(ナフタ−１−イル)−α−(ヒド
ロキシ)メチル)ピペリジン ２−ブロモナフタレン（２.０ｇ、９.８ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（２.１６ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）を出
発として、実質的に実施例１の記載に従って、オフホワイト色固体の目的化合物
（１.９ｇ、５８％）を製造した。
【００７１】脱ヒドロキシル化反応／脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(α−(ナフタ−２−イル)−α−(ヒ
ドロキシ)メチル)ピペリジン（１.９ｇ、５.６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（
２.２ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の混合物を
室温で約２時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エ
チルおよび５Ｎ 塩酸で分配した。その水相を２倍量の酢酸エチルで抽出した。
残りの水相を５Ｎ 水酸化ナトリウムを加えることによって塩基性とし、次いで
酢酸エチルを用いて抽出した。これら酢酸エチル抽出液を合わせて、飽和塩化ナ
トリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。そ
の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製（約１７％メタノールを
含有するジクロロメタンを用いて溶出）に付した。生成物を含有する画分を合わ
せて、減圧下で濃縮して、白色ろう状固体の標題化合物（０.８６２ｇ、６９％
）を得た。
【００７２】 生成物の一部を分析用に、シュウ酸塩に変換した。 ｍ.ｐ.＝１８６℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ16Ｈ19Ｎ−Ｃ2Ｈ2Ｏ4として計算）理論値：Ｃ、６８.５５；Ｈ、
６.７１；Ｎ、４.４４。実測値：Ｃ、６８.４９；Ｈ、６.７１；Ｎ、４.２６。
【００７３】 実施例１４ ４−(キノリン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(キノリン−２−イル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン ２−クロロキノリン（０.８００ｇ、４.９ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン（１.６２ｇ、４.９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（１.７５ｇ、４.９
ｍｍｏｌ）、無水塩化リチウム（０.６２２ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）およびテトラ
キス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(０)（０.２８３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ
）のジオキサン混合物を、還流下で約１６時間撹拌した。その反応混合物を室温
まで冷却し、次いで飽和フッ化カリウム水溶液に注いだ。次いで、その混合物を
酢酸エチルで希釈し、約２時間撹拌した。相分離し、その有機相を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製（約６％酢酸エチルを含有するヘ
キサンを用いて溶出）に付した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃
縮して、薄黄色油状物の目的化合物（０.６３２ｇ）を得た。
【００７４】脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(キノリン−２−イル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン（０.６３２ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸
（５ｍＬ）、チオフェノール（１滴）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物
を室温で約５時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸
エチルおよび２Ｎ 水酸化ナトリウムで分配した。相分離し、その有機相を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して、薄
黄色ろうの標題化合物（０.２６８ｇ、６３％）を得た。
【００７５】 その一部を、分析用にシュウ酸塩に変換した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ14Ｈ14Ｎ2−Ｃ2Ｈ2Ｏ4として計算）理論値：Ｃ、６３.９９；Ｈ
、５.３７；Ｎ、９.３３。実測値：Ｃ、６４.１３；Ｈ、５.６０；Ｎ、９.５７
。
【００７６】 実施例１５ ４−(４−クロロベンゾチアゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(４−クロロベンゾチアゾール−２−
イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ２,４−ジクロロベンゾチアゾール（２.０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−４−トリフルオロエタンスルホニルオキシ−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン（３.５８ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）の出発として、実質的に実
施例１４の記載の方法によって、薄黄色ろう状固体の目的化合物（２.１６ｇ、
６３％）を製造した。 ｍ.ｐ.＝９８〜１０１℃。 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＣｌとして計算）理論値：Ｃ、５８.２０；Ｈ、
５.４６；Ｎ、７.９８。実測値：Ｃ、５８.４３；Ｈ、５.５５；Ｎ、８.０１。
【００７７】脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(４−クロロベンゾチアゾール−２
−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.８０５ｇ、２.３ｍｍｏｌ）
を出発として、実質的に実施離１４に記載の方法によって、オフホワイト色固体
の標題化合物（０.４９７ｇ、８６％）を製造した。 ｍ.ｐ.＝１１２−１１４℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ12Ｈ11Ｎ2ＳＣｌとして計算）理論値：Ｃ、５７.４８；Ｈ、４.
４２；Ｎ、１１.１７。実測値：Ｃ、５７.７８；Ｈ、４.４８；Ｎ、１１.０４。
【００７８】 実施例１６ ４−(６−クロロベンゾチアゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２−
イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ２,６−ジクロロベンゾチアゾール（２.０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−４−トリフルオロエタンスルホニルオキシ−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン（３.９１ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）の出発として、実質的に実
施例１４の記載の方法によって、ろう状固体の目的化合物（１.７７ｇ、５１％
）を製造した。 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＣｌとして計算）理論値：Ｃ、５８.２０；Ｈ、
５.４６；Ｎ、７.９８。実測値：Ｃ、５７.９０；Ｈ、５.４８；Ｎ、８.０１。
【００７９】脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２
−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.４０８ｇ、１.２ｍｍｏｌ）
を出発として、実質的に実施離１４に記載の方法によって、オフホワイト色固体
の標題化合物（０.１５８ｇ、５４％）を製造した。 ｍ.ｐ.＝１２５℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ12Ｈ11Ｎ2ＳＣｌとして計算）理論値：Ｃ、５７.４８；Ｈ、４.
４２；Ｎ、１１.１７。実測値：Ｃ、５７.１９；Ｈ、４.６３；Ｎ、１１.０１。
【００８０】 実施例１７ ４−(６−クロロベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(６−クロロベンゾチアゾールー２−
イル)ピペリジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２
−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.９３９ｇ、２.７ｍｍｏｌ）
および触媒量の酸化白金のメタノール（２０ｍＬ）混合物を水素（１気圧）下、
室温で約３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を最小量
の酢酸エチルに溶解し、その混合物をフラッシュシリカゲルのベッド（ヘキサン
：酢酸エチル（１：１）を用いて溶出）を通してろ過した。そのろ液を減圧下で
濃縮して、薄黄褐色油状物の目的化合物（０.６６３ｇ、７０％）を得た。
【００８１】脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(６−クロロベンゾチアゾール−２
−イル)ピペリジン（０.６６３ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に実
施離１４のに記載の方法に従って、オフホワイト色固体の標題化合物（０.２６
３ｇ、５５％）を回収した。 ｍ.ｐ.＝１１５−１１７℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ12Ｈ13Ｎ2ＳＣｌ−０.５Ｈ2Ｏとして計算）理論値：Ｃ、５５.０
６；Ｈ、５.３９；Ｎ、１０.７０。実測値：Ｃ、５５.２７；Ｈ、５.１１；Ｎ、
１０.７７。
【００８２】 実施例１８ シス−およびトランス−２−エチル−４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン ２−エチル−４−(ナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
（１.４１ｇ、５.９ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１０の記載に従っ
て、標題化合物を単離した。
【００８３】シス −２−エチル−４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン より速く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、シス
−異性体（０.３９２ｇ、２８％）を得た。その一部をシュウ酸塩に変換した。 ｍ.ｐ.＝１８６℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）。
【００８４】トランス −２−エチル−４−(ナフタ−２−イル)ピペリジン より遅く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、トラ
ンス−異性体（０.３８７ｇ、２７％）を得た。その一部をシュウ酸塩に変換し
た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）。
【００８５】 実施例１９シス −およびトランス−２−メチル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペ
リジン ２−メチル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン（１.７４ｇ、６.９ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１８
の記載に従って、標題化合物を単離した.
【００８６】シス −２−メチル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジン より速く溶出する異性体を画有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、ろう
状固体のシス−異性体（０.６３６ｇ、３６％）を得た。 ｍ.ｐ.＝２５７−２５９℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５５（Ｍ+）。
【００８７】トランス −２−メチル−４−(６−メトキシナフタ−２−イル)ピペリジン より遅く溶出する異性体を画有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、トラ
ンス−異性体（０.７１７ｇ、４１％）を得た。その一部をシュウ酸塩に変換し
た。 ｍ.ｐ.＝１８３−１８５℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５５（Ｍ+）。
【００８８】 実施例２０シス −およびトランス−２−メチル−４−(ベンゾフラ−２−イル)ピペリジン
１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ベンゾフラ−２−イル)−１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン ベンゾフラン−２−ボロン酸（２.０２ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）、１−フェノキ
シカルボニル−２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン（３.５ｇ、９.６ｍｍｏｌ）、テトラキス[トリフ
ェニルホスフィン]パラジウム(０)（０.４４３ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）および塩
化リチウム（１.２２ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５５ｍＬ）お
よび２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）混合物を、約１８時間還流下で撹
拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルおよび炭酸ナトリ
ウム水溶液で分配した。相分離し、その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶
出）に付した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、薄黄色油
状物の目的化合物（２.８７ｇ、９０％）を得た。
【００８９】シス−およびトランス−１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ベンゾ
フラ−２−イル)ピペリジン １−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ベンゾフラ−２−イル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン（１.７３ｇ、５.２ｍｍｏｌ）を出発として、
実質的に実施例１０に記載の方法によって、粘性油状物の目的化合物（１.１９
ｇ、６８％）を製造した。
【００９０】脱保護反応およびシス−／トランス−異性体の分離 シス−およびトランス−１−フェノキシカルボニル−２−メチル−４−(ベン
ゾフラ−２−イル)ピペリジン（０.９９ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を出発として、本
質的に実施例１０の記載に従って、標題化合物を製造した。
【００９１】 より速く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、油状
物のシス−２−メチル−４−(ベンゾフラ−２−イル)ピペリジン（０.１９９ｇ
、３１％）を得た。
【００９２】 より遅く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、油状
物のトランス−２−メチル−４−(ベンゾフラ−２−イル)ピペリジン（０.１７
０ｇ、２７％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ+）。
【００９３】 実施例２１シス −およびトランス−２−メチル−４−(４−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル)ピペリジン１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−(４−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ２−クロロ−４−フルオロベンゾチアゾール（１.０ｇ、５.４ｍｍｏｌ）およ
び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（２.０ｇ、５.６６ｍｍ
ｏｌ）を出発として、実質的に実施例１４に記載の方法によって、黄色アモルフ
ァス状固体の目的化合物（１.２ｇ、７２％）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３４９（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ2Ｏ2ＳＦとして計算）理論値：Ｃ、６２.０５；Ｈ、６.
０７；Ｎ、８.０４。実測値：Ｃ、６１.８８；Ｈ、５.８６；Ｎ、８.０１。
【００９４】脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−(４−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１.２ｇ、３.８
ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に実施例１４に記載の方法によって、黄色油状
物の２−メチル−４−(４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン（０.７９ｇ、８４％）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ13Ｈ13Ｎ2ＳＦ−０.２Ｈ2Ｏとして計算）理論値：Ｃ、６１.９８
；Ｈ、５.３６；Ｎ、１１.１２。実測値：Ｃ、６２.３６；Ｈ、５.４３；Ｎ、１
１.３３。
【００９５】還元反応 ２−メチル−４−(４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン（０.６９ｇ、３.０ｍｍｏｌ）および酸化白金（０.０
３ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）混合物を、室温で２０時間水素添加反応（１気
圧）を行った。その反応混合物をろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を実質的に実施例１０の記載に従って、シリカゲルクロマトグラフィー精
製に付した。
【００９６】 より速く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、シス
−２−メチル−４−(４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン（０
.２７ｇ、３４％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋１）。
【００９７】 より遅く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、トラ
ンス−２−メチル−４−(４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン
（０.２４ｇ、３１％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ13Ｈ15Ｎ2ＳＦ−Ｈ2Ｏとして計算）理論値：Ｃ、５８.１８；Ｈ
、６.３９；Ｎ、１０.４４。実測値：Ｃ、５８.５７；Ｈ、６.３８；Ｎ、１０.
１０。
【００９８】 実施例２２シス −およびトランス−２−メチル−４−(４−メチルベンゾチアゾール−２−
イル)ピペリジン１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−(４−メチルベンゾチア
ゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ２−クロロ−４−メチルベンゾチアゾール（１.０ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を出発
として、実質的に実施例１４に記載の方法によって、黄色アモルファス状固体の
目的化合物（１.３ｇ、６６％）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓとして計算）理論値：Ｃ、６６.２５；Ｈ、７.０
２；Ｎ、８.１３。実測値：Ｃ、６６.１３；Ｈ、７.１９；Ｎ、８.１２。
【００９９】脱保護反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−(４−メチルベンゾチゾー
ル−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１.３ｇ、３.８ｍｍｏｌ
）を出発として、実質的に実施例１４に記載の方法によって、黄色油状物の２−
メチル−４−(４−メチルベンゾチアゾール−２−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン（０.７４ｇ、８５％）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４５（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｓとして計算）理論値：Ｃ、６８.８１；Ｈ、６.６０
；Ｎ、１１.４６。実測値：Ｃ、６８.６０；Ｈ、６.５６；Ｎ、１１.２６。
【０１００】還元反応 ２−エチル−４−(４−メチルベンゾチアゾール−２−イル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン（０.７２ｇ、２.９ｍｍｏｌ）および酸化白金（０.７ｇ
）のエタノール（２５ｍｌ）混合物を、室温で２０時間水素添加反応（１気圧）
を行った。その反応混合物をろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮した。得られた残
渣を本質的に実施例１０の記載に従って、シリカゲルクロマトグラフィー精製に
付した。
【０１０１】 より速く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、シス
−２−メチル−４−(４−メチルベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン（０.
１９ｇ、２７％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４６（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｓとして計算）理論値：Ｃ、６８.２５；Ｈ、７.３６
；Ｎ、１１.３７。実測値：Ｃ、６８.４５；Ｈ、７.６０；Ｎ、１１.４８。
【０１０２】 より遅く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、トラ
ンス−２−メチル−４−(４−メチルベンゾチアゾール−２−イル)ピペリジン（
０.１３ｇ、１８％）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｓとして計算）理論値：Ｃ、６８.２５；Ｈ、７.３６
；Ｎ、１１.３７。実測値：Ｃ、６８.２６；Ｈ、７.５７；Ｎ、１１.４５。
【０１０３】 セロトニンの再取り込みを阻害する式Ｉの化合物の有効性は、パロキセチン（
paroxetine）結合アッセイによって測定されたが、この有用性についてはワング
（Wong）らによるNeuropsychopharmacology, 8, 23-33 (1933)に記載されている
。ラット大脳由来のシナプトソームの組織標本は、断頭によって殺害した１００
〜１５０ｇのスプレーグ−ドーリーラットの脳から調製した。その大脳皮質を、
９容量の培地（０.３２Ｍ スクロースおよび２０μＭ グルコースを含有）中
でホモジナイズした。５０容量の冷反応培地（５０μＭ 塩化ナトリウム、５０
μＭ 塩化カリウム、ｐＨ ７.４）中でホモジナイズし、１０分間遠心分離（
５０，０００ｇ）することによって、遠心分離後、その組織標本を再び懸濁した
。その操作を２回繰り返し、２番目と３番目の洗浄の間に、３７℃で１０分間イ
ンキュベートした。得られたペレットを使用するまで、−７０℃で保存した。3
Ｈ−パロキセチンの５−ＨＴ取り込み部位への結合は、２ｍＬの反応培地（適当
な薬物濃度、０.１ｎＭの3Ｈ−パロキセチン、および大脳皮質膜（５０μｇタン
パク質／試験管）を含む）中で行った。その試料を３７℃で３０分間インキュベ
ートし；１μＭのフルオロキセチンを含有する試料を、3Ｈ−パロキセチンの非
特異的結合を測定するのに使用した。インキュベート後、その試験管を使用前の
１時間、０.０５％のポリエチレンイミンに浸したワットマンＧＦ／Ｂフィルタ
ー（登録商標）を通してろ過し、、約４ｍＬの冷トリスバッファ（ｐＨ ７.４
）を加え、吸引し、その試験管を更に３回すすぐことにより細胞ハーベスターを
使用した。次いで、そのフィルターをシンチレーションバイアル（１０ｍＬのシ
ンチレーション液を含有）に置き、その放射能を液体シンチレーション分光計に
よって測定した。
【０１０４】 式Ｉの代表的な化合物を上記方法によって調べた結果は強力な再取り込み活性
を示し、ある場合には低ナノモルの値域で活性を示した。
【０１０５】 直前に記載した薬理活性は、本明細書に記載の化合物の医薬的用途のための機
構上の基礎を提供するものである。多数の医薬的用途を以下に記載する。
【０１０６】 本明細書中、処置するヒトまたは動物は「被験者」と記載し、最も好ましい被
験者はヒトであると理解される。しかしながら、ヒトでない動物における中枢神
経系の有害な病気の研究は始まったばかりであり、それら処置の数例がやっと用
いられるようになったことに注意すべきである。例えば、フルオキセチン、およ
びおそらく他のセロトニン再取り込みインヒビターは、コンパニオン動物（例え
ば、イヌ）における行動上の問題などの処置について使用されつつある。従って
、ヒトでない動物における本発明の化合物の使用も意図される。他の動物につい
ての用量範囲は、必然的にヒトに投与する用量とは全く異なっており、従って以
下のタバコ禁断の項に記載の用量範囲は計算し直さなければいけない。例えば、
小型のイヌは典型的なヒトの大きさのわずか１０分の１であるので、従ってずっ
と少ない用量で用いることが必要とされる。あるヒトでない動物についての有効
量の決定は以下のヒトの場合の記載と同じ方法で行われるが、獣医はそれらの決
定に十分に慣れている。
【０１０７】 更に、セロトニン再取り込みの阻害における式Ｉの化合物の活性はセロトニン
再取り込みの阻害方法を提供するものであり、その方法はそれらの処置が必要な
被験者に有効量のその式の化合物を投与することを含む。セロトニンの再取り込
みを阻害する薬物の投与によって、多数の生理学的な利益および治療学的な利益
が得られることは現在では知られている。フルオキセチンをそのリーダーとする
種類の薬物を用いた鬱病の処置は、過去１０年間の中でおそらく医学上の最大の
成功となった。式Ｉの化合物を投与することによって行う多数の他の処置方法を
、以下に詳述する。重ねて、化合物の、セロトニン再取り込み阻害の有効量、ま
たは再取り込み阻害による具体的な治療方法についての有効量は、以下の喫煙禁
断の見だしに記載の方法で測定する。
【０１０８】 多くの形の鬱病が、最近、一般社会で以前より目立ってきている。それは、今
では非常に有害な病気であると認められており、人口のうち驚くほど大きい部分
を苦しめている。自殺は鬱病の最も厳しい症状であるが、そこまでひどく苦しん
でいるわけではないが何百万人という人が悲嘆し、あまり元気なくまたは完全に
元気なく生活しており、彼等の苦痛によって家族をも苦しませている。フルオキ
セチンの導入は鬱病の処置におけるブレークスルーであり、鬱病は現在、わずか
１０年前よりもずっと診断され、処置されやすくなった。ヂュロキセチン（Dulo
xetine）は鬱病の処置の臨床トライアル段階にあり、その目的での市販薬物とな
るであろう。
【０１０９】 鬱病は、他の疾患および病気に関連するか、またはそれら他の病気によって生
じることが多い。例えば、パーキンソン病、ＨＩＶ、アルツハイマー病、アナボ
リックステロイドの乱用と関連する。鬱病は、物質乱用に関連したり、或いは頭
部の損傷、精神異常もしくは卒中から生じたり、またはそれらと組合わさって生
じる行動上の問題とも関連し得る。あらゆる形の鬱病が、本発明の補助的療法お
よび組成物を用いた処置の好ましい標的である。
【０１１０】 強迫観念的疾患は非常に多様な程度および症状で現われ、それは罹患者が不必
要な儀典行動を行うのを制御できない衝動に一般的に関連している。合理的な必
要性または理論的根拠以上に手に入れ、命令し、洗浄するなどの行動は、該疾患
の外面的な特徴である。ひどく苦しんでいる被験者は、該疾患より要求される儀
典行動を行う以外になにも行うことができないことがあり得る。フルオキセチン
は、米国および他の国々において、強迫観念的疾患の処置のために許可され、有
効であると分かっている。
【０１１１】 肥満はアメリカの人口で多い病気である。フルオキセチンは、肥満した被験者
の体重を減少させることが可能であり、合わせて循環性の病気および心臓性の病
気に対する利益、並びに一般の安寧および活力を得られることがわかっている。
【０１１２】 本発明の処置方法は、以下に示す多数の他の疾患、障害および病気を処置する
のにも有用である。多くの場合、本明細書に記載する疾患は、International Cl
assification of Diseases，９版（ＩＣＤ）またはDiagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders，改訂第３版（米国精神医学協会（American Psyc
hiatric Association）により発行）（ＤＳＭ）に分類されている。それらの場
合におけるＩＣＤまたはＤＳＭコード番号を、読者の便宜のために以下に示す。
【０１１３】 鬱病、ＩＣＤ ２９６.２&２９６.３、ＤＳＭ ２９６、２９４.８０、２９３
.８１、２９３.８２、２９３.８３、３１０.１０、３１８.００、３１７.００ 偏頭痛 痛み（具体的にはニューロパシーの痛み） 過食症、ＩＣＤ ３０７.５１、ＤＳＭ ３０７.５１ 月経前症候群または晩期黄体期症候群、ＤＳＭ ３０７.９０ アルコール中毒症、ＩＣＤ ３０５.０、ＤＳＭ ３０５.００ & ３０３.９０ タバコ乱用、ＩＣＤ ３０５.１、ＤＳＭ ３０５.１０ & ２９２.００ パニック異常症、ＩＣＤ ３００.０１、ＤＳＭ ３００.０１ & ３００.２１ 不安、ＩＣＤ ３００.０２、ＤＳＭ ３００.００ 脳外傷後症候群、ＤＳＭ ３０９.８９ 健忘症、ＤＳＭ ２９４.００ 加齢による痴呆、ＩＣＤ ２９０ 社会恐怖症、ＩＣＤ ３００.２３、ＤＳＭ ３００.２３ 注意不足活動亢進症、ＩＣＤ ３１４.０ 分裂行動障害、ＩＣＤ ３１２ 欲求制御異常症、ＩＣＤ ３１２、ＤＳＭ ３１２.３９ & ３１２.３４ 境界性人格障害、ＩＣＤ ３０１.８３、ＤＳＭ ３０１.８３ 慢性疲労症候群 早漏、ＤＳＭ ３０２.７５ 勃起不全、ＤＳＭ ３０２.７２ 神経性食欲不振、ＩＣＤ ３０７.１、ＤＳＭ ３０７.１０ 睡眠異常症、ＩＣＤ ３０７.４ 自閉症 無言症 抜毛癖
【０１１４】 本発明の方法で使用する化合物をいずれの製剤化も行わずに、直接に投与する
ことも可能であるが、それら化合物は通常、医薬的に許容し得る賦形剤および少
なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は
経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む様々なルートで投
与可能である。本発明の方法で使用する多数の化合物が、注射用組成物および経
口用組成物の両方で有用である。それらの組成物は医薬分野でよく知られた方法
で製造され、少なくとも１つの活性化合物を含む。例えば、REMINGTON'S PHARMA
CEUTICAL SCIENCES (16版、1980）を参照。
【０１１５】 本発明で使用する組成物を製造する場合、活性成分を通常賦形剤と混合し、賦
形剤により希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の
形態をとり得る担体中に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、活性成
分のビヒクル、担体または媒質として作用する、固体、半固体または液体の材料
であり得る。したがって、それら組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッ
シェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾー
ル剤（固体または液体媒質として）、軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合
物を含有）、軟カプセル剤および硬カプセル剤、坐剤、減菌した注射可能な液剤
、および減菌したパッケージ散剤の形態をとり得る。
【０１１６】 製剤を製造する場合、他の成分と混合する前に、適当な粒子サイズを得るため
に活性化合物を粉砕する必要がある。活性化合物が実質的に不溶であるならば、
通常は粒子サイズを２００メッシュより小さくなるように粉砕する。活性化合物
が実質的に水溶性であるならば、通常は粒子サイズを粉砕によって調節し、製剤
中の実質的に均一な分布（例えば約４０メッシュ）を得る。
【０１１７】 適当な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩
、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤およびメチルセルロースを含む。
製剤は、加えて湿潤剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油
）；湿性剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピル）；甘味剤；および芳香剤を含んでもよい。患者に投与後に、
活性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するために、本発明の組成物
を当該分野で知られた方法を用いて製剤化してもよい。
【０１１８】 組成物は約０.０５〜約１００ｍｇ、より通常では約１.０〜約３０ｍｇの活性
成分を含有する各用量を、単位用量形態で製剤化するのが好ましい。語句「単位
用量形態」とは、単一用量としてヒト被験者および他の哺乳動物に適当な、物理
的に別個な（discrete）単位を言い、各単位は適当な医薬賦形剤と共に、目的の
治療効果を生み出すように計算された、予め決定した量の活性物質を含有する。
【０１１９】 活性化合物は一般的に広範囲の用量にわたって有効である。例えば、１日当り
の用量は、通常約０.０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。成人のヒトを処置
する場合、１回の服用であるかまたは数回に分けた服用での、約０.１〜約１５
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかしながら、実際投与される化合物の
量は、関連する状況（処置されるべき症状、選択した投与経路、投与する実際の
化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重度などを含む）を
考慮して、医師によって決定されるものであり、従って上記の用量の範囲は本発
明の範囲を限定することを意図するものではないと理解される。ある場合には、
上記の範囲の下限より低い用量レベルがより十分である一方で、別の場合には、
より一層多量の用量がいずれの有害な副作用も引き起こさずに使用可能である。
但し、それら多量の用量は、１日中投与するために、当初に数個の少量の用量に
分けておく。
【０１２０】 製剤例１ 以下の成分を含有する硬カプセル剤を製造する。
【表１】
【０１２１】 上記成分を混合し、３４０ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【０１２２】 本発明の方法で使用する他の好ましい製剤は、経皮デリバリー手段（「パッチ
」）を使用するものである。それら経皮パッチは、本発明の化合物を連続的にま
たは非連続的にコントロールされた量だけ与えるように使用することができる。
医薬品のデリバリーのために経皮パッチを構築し、またそれを使用することは当
分野でよく知られている。例えば、米国特許第5,023,252号（1991年、6月11日発
行）（これは本明細書の一部を構成する）を参照。それらパッチは医薬品を連続
的に、拍動的に、または必要時運搬するよう構築され得る。
【０１２３】 時に、医薬組成物を脳に直接的または間接的に導入することが望まれたり、ま
たは必要とされる。直接的な技法としては、通常、薬物運搬カテーテルを血管−
脳関門を迂回するために、宿主の脳室系に設置することを含む。体内の特定の解
剖領域に生物学的因子を輸送するために使用するそれら移植可能な運搬システム
の一つが、米国特許第5,011,472号（1991年、4月30日発行）（これは本明細書の
一部を構成する）に記載されている。
【０１２４】 間接的な技術が一般的に好ましいが、このものは通常、親水性の薬物を脂質に
可溶な薬物またはプロドラッグに変換することによって薬物を潜在化させるため
の組成物の製剤化を含む。潜在化は一般に、薬物をいっそう脂質に可溶にするた
めに、および血管−脳関門を通過して輸送しやすくするために、薬物上のヒドロ
キシ、カルボニル、スルフェートおよび一級アミン基をブロックすることで達成
される。別法として、親水性薬物の運搬は、血管−脳関門を一時的に開くことが
可能な高張性溶液の動脈内注射によって増大させることも可能である。
【０１２５】 本発明の方法によって使用する化合物の投与に使用する製剤の種類は、使用す
るある特定の化合物、投与経路およびその化合物から望まれる薬物動態プロフィ
ールの種類、並びに患者の状態によって決定され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 15/10 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/60 211/60 211/70 211/70 401/04 401/04 401/06 401/06 405/04 405/04 405/06 405/06 413/04 413/04 413/06 413/06 417/04 417/04 417/06 417/06 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビンセント・パトリック・ロッコ アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ヘイワード・プレイス 4107番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 AA05 CC01 DD01 DD04 DD08 EE01 FF04 FF05 FF08 FF12 4C063 AA01 BB01 CC14 CC62 CC76 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC28 BC84 GA02 GA06 GA08 GA10 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA66 ZA81 ZC14 ZC39

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは
    水和物。 【化１】 ［式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨＣＨ2−である。 ｎは０または１である。 Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ2はＨ、メチルまたはエチルである。そして、 アリールは、ナフチルまたはヘテロアリールであって、各々は場合により、Ｈ
    、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、ニトロ
    、カルボキサミドおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基でモ
    ノ置換される。 但し、ｎが１である場合、Ａ−Ｂは−ＣＨＣＨ2−である。］
  2. 【請求項２】 ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ−Ｂは−ＣＨＣＨ2−である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 アリールはベンゾフラ−２−イルである、請求項１に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 医薬的に許容し得る担体、希釈物または賦形剤と共に、式Ｉ
    の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物を含む、医薬製剤
    。 【化２】 ［式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨＣＨ2−である。 ｎは０または１である。 Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ2はＨ、メチルまたはエチルである。そして、 アリールは、ナフチルまたはヘテロアリールであって、各々は場合により、Ｈ
    、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、ニトロ
    、カルボキサミドおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基でモ
    ノ置換される。 但し、ｎが１である場合、Ａ−Ｂは−ＣＨＣＨ2−である。］
  6. 【請求項６】 セロトニン再取り込みの阻害方法であって、それらの処置が
    必要な哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩
    もしくは水和物を投与することを含む方法。 【化３】 ［式中、 Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨＣＨ2−である。 ｎは０または１である。 Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。 Ｒ2はＨ、メチルまたはエチルである。そして、 アリールは、ナフチルまたはヘテロアリールであって、各々は場合により、Ｈ
    、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、ニトロ
    、カルボキサミドおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基でモ
    ノ置換される。 但し、ｎが１である場合、Ａ−Ｂは−ＣＨＣＨ2−である。］
  7. 【請求項７】 哺乳動物はヒトである、請求項６に記載の方法。
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