KR20010072064A - 불안 장애 치료법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 불안 장애 치료를 필요로 하는 포유동물에게 세로토닌 5-HF_1F수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방법을 제공한다.

Description

불안 장애 치료법 {Treatmentment of Anxiety Disorders}

불안 장애는 미국에서 가장 만연된 정신 질환이다. 불안 장애에는 공황장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 특정 공포증, 사회 공포증 및 범불안 장애가 포함된다. 이들 모두는 분명한 이유없는 불안, 공포감 및 걱정의 특징을 보인다. 이들 장애는 치료하지 않고 방치하는 경우 이 장애을 갖는 환자의 삶의 질과 생산력을 감소시킨다. 미국에서만도 2천 3백만이 넘는 사람들이 불안 장애를 앓고 있다. 이들 장애로 인한 사회 비용이 미국에서만 직간접 비용으로 1990년에 약 466억 달러에 달한다.

현재 이용되는 불안 장애 치료 방법에는 행동 요법, 인지 요법 및 이완 기술이 있다. 상기 방법들은 통상 원하는 효과를 달성하는 데 상당한 시간이 소요된다. 회복율을 증가시키기 위해 상기 방법들은 많은 약물 중 한 가지와 조합하여 사용될 수 있다. 현재 사용되는 약물에는 벤조디아제핀, 베타-차단제, 부스피론, 모노아민 옥시다제 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제 및 트리시클릭 항우울제가 있으며, 이들 모두는 사용과 관련된 부작용을 나타낸다. 벤조디아제핀은 강력한 습관성 약물이며 졸음을 일으킬 수 있다. 베타-차단제는 천식, 울혈성 심부전, 당뇨병, 혈관 질환, 갑상선 기능항진증 또는 협심증과 같은 기존의 질병을 갖는 환자에 사용될 수 없다. 부스피론은 약효가 나타나기 전의 유도 기간이 길다. 모노아민옥시다제 억제제를 복용한 환자는 심각한 소화 장애를 받게되고 약물 상호작용, 저혈압, 일정한 체중 증가, 성적 반응의 감소 및 불면증이 생길 가능성이 있다. 세로토닌 재흡수 억제제는 메스꺼움, 신경과민 및 지연사정을 유발시킬 수 있다. 또한, 트리시클릭 항우울제는 구강 건조증, 변비, 시력 약화, 배뇨곤란증, 현기증, 저혈압 및 일정한 체중 증가를 유발할 수 있다. 현재 치료법의 부작용을 없애거나 감소시킬 수 있는 불안 장애의 신규 치료법이 요구되고 있다.

세로토닌 (5-HT)은 4가지 이상의 수용체군에 의해 매개되는 다양한 생리활성을 나타내며, 그 중 5-HT₁아형이 가장 이종성을 보인다. 5-HT_1F로 명명된 제5 5-HT₁아형은 카오 등[Proc. Natl. Acd. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)]에 의해 단리되었다. 이 5-HT_1F수용체는 기존의 다른 세로토닌 수용체와는 다른, 아직 개시되지 않은 약학적 프로필을 보인다. 5-HT_1F수용체의 효능제가 편두통의 치료 및 예방에 유용하다고 공지된 반면(Audia 등, 미국 특허 제 5,698,571호), 불안 장애 치료를 위한 5-HT_1F수용체 길항제는 지금까지 알려지지 않았다.

본 발명은 불안 장애 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 세로토닌 5-HF_1F길항제를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 불안 장애에 걸리기 쉬운 포유동물에게 유효량의 세로토닌 5-HF_1F길항제를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 신규 작용 기작에 의한 불안 장애의 예방 및 치료법을 제공한다. 상기 방법은 5-HT_1F수용체의 길항제인 화합물을 사용하여 불안 장애를 보유하거나 보유하기 쉬운 포유동물을 치료하는 것을 포함한다. 상기 기작은 포유동물에 효과적이며, 바람직한 포유동물은 인간이다.

본 발명의 다른 실시 태양은 5-HT_1F길항제 활성을 나타내는 조성물의 투여를 포함한다. 상기 조성물은 개별적으로 또는 함께 5-HT_1F수용체 길항제로 작용하는 1종 이상의 물질로 구성될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 실시 태양은 다른 세로토닌 수용체에 비해 5-HT_1F수용체에 대해 선택적 길항제인 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 다른 세로토닌 수용체에 비해 5-HT_1F수용체에 대해 임의의 선택도를 나타내는 화합물 또는 조성물이 바람직하며, 다른 세로토닌 수용체에 비해 5-HT_1F수용체에 대해 10배 이상의 선택도를 나타내는 화합물 또는 조성물이 더 바람직하다. 가장 바람직한 것은 다른 세로토닌 수용체에 비해 5-HT_1F수용체에 대해 100배 이상의 선택도를 나타내는 화합물 또는 조성물이다.

본원에서 사용되는 용어 "5-HT_1F길항제"는 5-HT_1F수용체에 대한 완전 길항제, 부분 길항제 또는 역효능제를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "완전 길항제"는 5-HT_1F수용체 대해 친화도를 나타내며 5-HT_1F수용체에 대한 세로토닌의 최대 효과의 약 15% 이하의 내재 활성을 나타내는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 완전 길항제의 사용은 본 발명의 바람직한 한 실시 태양이다.

본원에서 사용되는 "부분 길항제"는 5-HT_1F수용체에 대한 친화도를 나타내며 5-HT_1F수용체에 대한 세로토닌의 최대 효과의 약 15%를 초과하는 내재 활성을 나타내는 화합물 또는 조성물을 나타내며, 허용 가능한 투여량으로 불안 제거 효과를 역시 나타낸다. 부분 길항제의 사용은 본 발명의 바람직한 한 실시 태양이다.

또한, 역효능제로서 당업자에게 공지된 반대의 내재 활성을 나타내는 화합물도 본 발명의 방법에 유용하다. 5-HT_1F수용체의 역효능제는 5-HT_1F수용체에 결합하여 5-HT_1F수용체에 대한 효능제의 효과를 차단하고, 5-HT_1F수용체의 기본 활성을 감소시킨다.

본 발명은 불안 장애 치료를 필요로 하는 포유동물에게 5-HF_1F수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 특성은 하기 화학식 I의 5-HT_1F길항제 및 이들의 제약적으로 허용 가능한 산 부가염을 사용하여 증명된다.

상기 식에서,

R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 히드록시이고,

AR¹은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆아실, 벤조일, C₁-C₆알콕시, 페녹시, C₁-C₆알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인돌릴, N-(C₁-C₄알킬)인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 줄롤리디닐 또는 디벤조푸릴이고,

AR²는 피리딘-3-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일 또는 퀴녹살린-2-일이다.

상기 화학식에서 사용된 일반적인 화학 용어는 통상의 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "알킬"에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 기가 포함된다. 용어 "알콕시"에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 헥실옥시 등이 포함된다. 용어 "알킬티오"에는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 부틸티오, tert-부틸티오, 헥실티오 등이 포함된다. 용어 "아실"에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일 등이 포함된다. 용어 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.

R이 히드록시인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식에서 *로 표지된 비대칭 탄소를 포함한다.

이와 같이, 상기 화학식의 각 화합물은 라세미체 외에 각각의 R- 및 S-에난티오머로도 존재한다.

화학식 I의 화합물은 라세미체를 포함하여 각각의 R- 및 S-에난티오머, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 아민이기 때문에 본래 염기성이며, 따라서 임의의 다수 무기 및 유기산과 반응하여 제약적으로 허용 가능한 산 부가염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 많은 유리 아민은 오일 또는 저융점의 무정형 고체이기 때문에, 취급 및 투여를 용이하게 하기 위해 유리 아민을 그의 제약적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 상기 염을 형성하는 데 통상 사용되는 산은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등 및 유기산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄-술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이 있다. 따라서, 상기의 제약적으로 허용 가능한 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설피트, 비설피트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등을 예로 들 수 있다.

화학식 I의 화합물은 합성 반응식 I에 예시된 표준 합성 유기 화학 방법에 의해 제조될 수 있다.

<합성 반응식 I>

상기 반응식에서, AR¹, AR²및 R^l은 상기 정의된 바와 같다.

R이 수소인 본 발명의 화합물 I은 표준 알킬화 조건 하에서 화학식 II의 치환된 피페리딘을 화학식 III의 3-클로로프로필 AR¹에테르와 반응시켜 제조한다. 필요한 피페리딘 및 클로로프로필 에테르는 상호 용매, 통상 아세토니트릴 중에 적합한 염기, 통상 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 합한다. 반응은 대략 실온 내지 대략 환류 온도에서 종료될 때까지 수행한다. 환류 온도에서, 통상 약 12 내지 약 48시간 내에 반응을 종료시킨다. 이어서, 본 발명의 화합물을 표준 추출 후처리에 의해 단리하고 적합한 크로마토그래피 또는 결정법으로 정제한다. 이어서, 제약적으로 허용 가능한 염을 필요하거나 요구되는 경우 표준 조건 하에서 제조한다.

R이 히드록시인 화학식 I의 화합물은 표준 친핵성 치환 조건 하에서 화학식 II의 치환된 피페리딘을 화학식 IV의 글리시딜 AR¹에테르와 반응시켜 제조한다. 필요한 피페리딘 및 글리시딜 에테르를 상호 용매, 통상 메탄올 중에 합하고, 혼합물을 대략 환류 온도에서 반응이 종료될 때까지 가열한다. 환류 온도에서, 통상 약 12 내지 약 48시간 내에 반응을 종료시킨다. 이어서, 본 발명의 화합물을 표준 추출 후처리에 의해 단리하고 적합한 크로마토그래피 또는 결정법에 의해 정제한다. 이어서, 제약적으로 허용 가능한 염을 필요하거나 요구되는 경우 표준 조건 하에서 제조한다.

화학식 III의 3-클로로프로필 AR¹에테르는 합성 반응식 II에 예시된 바와 같이 적합한 AR¹알콜을 1-브로모-3-클로로프로판으로 O-알킬화시켜 제조된다.

<합성 반응식 II>

상기 반응식에서, AR¹은 상기 정의된 바와 같다.

적합한 용매, 통상 디메틸포름아미드 중에서 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 적합한 알콜을 적합한 염기, 통상 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화시킨다. 이어서, 생성된 음이온을 1-브로모-3-클로로프로판과 약 실온에서 약 1시간 내지 2일 동안 반응시킨다. 원하는 클로로프로필 에테르를 통상의 추출 후처리에 의해 단리한다. 화합물을 이후의 반응을 위해 단리하거나 필요하거나 요구되는 경우 크로마토그래피에 의해 정제하여 사용할 수 있다.

화학식 IV의 3-글리시딜 AR¹에테르는 합성 반응식 III에 예시된 바와 같이 적합한 AR¹알콜을 글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트와 반응시킴으로써 제조된다.

<합성 반응식 III>

상기 반응식에서, AR¹은 상기 정의한 바와 같다.

필요한 음이온을 상기에 기재된 바와 같이 제조한 후, 적합한 글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트와 실온에서 약 1 내지 약 24시간 동안 반응시킨다. 원하는 글리시딜 에테르는 통상의 추출 후처리에 의해 단리된다. 화합물을 이후의 반응을 위해 단리하거나 필요하거나 요구되는 경우 크로마토그래피 또는 결정법에 의해 정제하여 사용할 수 있다.

R'가 히드록시인 화학식 II의 화합물은 합성 반응식 IV에 예시된 방법에 의해 제조된다.

<합성 반응식 IV>

상기 반응식에서 할로겐화물은 클로라이드, 브로마이드 또는 요다이드이고, AR²는 상기 정의된 바와 같다.

적합한 AR²-할로겐화물은 적합한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로-푸란 중에서 알킬리튬, 통상 n-부틸리튬 또는 sec-부틸리튬과 약 -100℃ 내지 약 -78℃에서 1 내지 약 4시간 동안 반응시킨다. 상기 방법으로 형성된 AR²-Li에 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페르돈을 첨가하고 반응물을 실온에서 약 4 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 생성 알콜을 추출 후처리에 의해 단리하고, 이후의 반응을 위해 단리하거나 필요한 경우 크로마토그래피에 의해 정제하여 사용할 수있다. 알콜을 적합한 용매, 통상 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산과 실온에서 약 4 내지 약 24 시간 동안 반응시켜 N-탈보호시킬 수 있다. 과잉 산을 적합한 염기, 통상 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 중화시키고, 원하는 생성물을 통상의 추출 후처리에 의해 단리한다. 4-히드록시피페리딘을 그대로 사용하거나 필수적이거나 요구되는 경우 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.

R'가 수소인 화학식 II의 화합물은 합성 반응식 V에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.

<합성 반응식 V>

상기 반응식에서 할로겐화물 및 AR²는 상기 정의된 바와 같다.

AR²-할로겐화물을 적합한 용매, 예를 들어 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 알킬리튬, 통상 n-부틸리튬 또는 sec-부틸리튬과 1 내지 약 4시간 동안 약 -78℃에서 반응시킨다. 상기 방법으로 형성된 AR²-Li에 트리이소프로필보레이트를 첨가하고, 실온에서 약 4 내지 약 24시간 동안 반응물을 교반한다. 생성된 알콜을 추출 후처리에 의해 단리하고, 후속 반응을 위해 단리된 상태로 사용하거나 필요한 경우 크로마토그래피 또는 결정화법에 의해 정제하여 사용할 수 있다. 생성된 보론산 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 염화리튬, 수성의 탄산나트륨 및 메탄올을 함유하는 테트라히드로푸란 중에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)-1-페로센]팔라듐 II 클로라이드와 함께 반응시킨다. 대략 환류 온도에서 약 1 내지 약 12 시간 동안 반응을 수행한다. 원하는 테트라히드로피리딘을 표준 추출 후처리에 의해 단리하고, 후속 반응을 위해 단리된 상태로 사용하거나 필요하거나 요구되는 경우 크로마토그래피에 의해 정제하여 사용할 수 있다. 이어서, 4-치환된-테트라히드로피리딘을 귀금속 촉매, 통상 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서 적합한 용매, 통상 메탄올 또는 에탈올과 같은 저급 알칸올 중에서 수소화한다. 수소화 반응은 상온 내지 환류 온도의 약 1 기압 하에서 수행될 수 있다. 추가의 수소 전하는 이중 결합을 완전히 감소시키는 데 필요하다. 피페리딘 생성물을 반응 혼합물의 여과 및 감압 하의 농축에 의해 단리한다. N-tert-부틸옥시카르보닐 보호기는 상기에 기재된 바와 같이 트리플루오로아세트산의 처리에 의해 제거되어 화학식 II의 4-치환된 피페리딘이 생성된다.

AR²가 퀴녹살린-2-일인 AR²-할로겐화물을 염화리튬 함유 l,4-디옥산 중에서헥사메틸디틴 및 [테트라키스(트리페닐포스핀)]팔라듐의 존재 하에서 1-tert-부톡시카르보닐-4-트리플루오로메탄-술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 직접적으로 커플링시킨다. 환류 온도에서 약 18시간 동안 반응을 수행한다. 테트라히드로피리딘은 상기에 기재된 방법에 의해 단리되고 화학식 II의 화합물로 전환된다.

제법 I

1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈

0℃의 디옥산/물 중의 9.0 g (61.5 mM)의 4-피페리돈 염화수소 일수화물을 탄산나트륨 수용액 및 14.4 g (68 mM)의 2,2-디메틸프로판산 무수물 (BOC 무수물)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 pH가 약 2가 될 때까지 1.5 M의 황산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 층을 분리시켜 잔여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하여 9.8 g (80%)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다.

C_1OH₁₇NO₃의 원소 분석

이론값: C, 60.28; H, 8.60; N, 7.03.

측정값: C, 60.12; H, 8.54; N, 7.11.

MS (m/e) : 199 (M⁺)

본 발명의 화합물의 합성에 필요한 글리시딜 아릴 에테르는 제법 II에 상세하게 기재된 방법에 의해 적합한 알콜로부터 제조한다.

제법 II

(2S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르

25 ㎖ 디메틸포름아미드 중의 0.53 g (13.3 mM)의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액) 현탁액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 1.62 g (12.2 mM)의 4-히드록시-인돌을 30분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 10 ㎖ 디메틸포름아미드 중의 3.0 g (11.5 mM)의 (2S)-(+)-글리시딜-3-니트로벤젠-술포네이트 (Aldrich Chemica1 Co., 미국 위스콘신주 밀워키 소재(Milwaukee, WI, USA))를 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 100 ㎖ 물로 희석하고 에틸아세테이트로 충분히 추출하였다. 에틸아세테이트 상을 합하여 계속하여 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류 오일을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여 디클로로메탄으로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 1.34 g (62%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

제법 III

(2S)-글리시딜 1-메틸인돌-4-일 에테르

디메틸포름아미드 중의 0.111 g (0.28 mM)의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) 현탁액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 0.50 g (2.6 mM)의 (2S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서20분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 0.17 ㎖ (2.8 mM)의 요오도메탄을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 충분히 추출하였다. 에틸아세테이트 상을 합하여 계속하여 물로과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여 헥산 중의 20% 에틸아세테이트로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 0.376 g (70%)의 표제 화합물을 왁스상의 백색의 고체로서 얻었다.

화학식 I의 화합물의 합성에 필요한 3-클로로프로필 아릴 에테르는 제법 III에 상세하게 기재된 방법에 의해 적합한 알콜로부터 제조한다.

제법 lV

3-클로로프로필 인돌-4-일 에테르

80 ㎖ 디메틸포름아미드 중의 1.6 g (39.7 mM)의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 5.0 g (37.6 mM)의 4-히드록시-인돌을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성 혼합물에 디메틸포름아미드 중의 5.91 g (37.6 mM)의 1-브로모-3-클로로프로판 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 충분히 추출하였다. 에틸아세테이트 상을 합하여 계속하여 물과 포화 염화나트륨 수용액 으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여 헥산 중10% 에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 4.62 g (59%)의 표제 화합물을 얻었다.

화학식 I의 화합물의 합성에 필요한 4-아릴-4-히드록시피페리딘은 제법 IV에 상세하게 기재된 방법에 의해 적합한 아릴 할로겐화물 및 N-보호된-4-피페리돈으로부터 제조하였다.

제법 V

4-(이소퀴놀린-4-일)-4-히드록시피페리딘

80 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 6.46 g (31.1 mM)의 4-브로모이소퀴놀린 용액을 질소 분위기 하에서 -100℃로 냉각시켰다. 이 용액에 28.7 ㎖ (37.3 mM)의 sec-부틸리튬 (헥산 중 1.3 M)을 적가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 20 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨 사이에서 분배하였다. 상을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하고 9:1의 디클로로메탄:메탄올로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에서 농축하여 3.95 g (39%)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(이소퀴놀린-4-일)-4-히드록시피페리딘을 황색 고체로서 얻었다.

20 ㎖ 디클로로메탄 중의 2.0 g (6.l mM)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(이소퀴놀린-4-일)-4-히드록시피페리딘 및 4㎖의 트리플루오로아세트산 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨으로 희석하고 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고 l0% 내지 40%의 메탄올 및 약간의 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄으로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 0.793 g (57%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 228 (M⁺)

C₁₄H₁₆N_2O-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 72.94; H, 7.10; N, 12.15.

측정값: C, 72.97; H, 7.09; N, 12.26.

제법 VI

4-(퀴놀린-3-일)-4-히드록시피페리딘

7.46 g (35.9 mM)의 3-브로모퀴놀린으로 시작하여 7.25 g (62%)의 N-tert-부톡시카르보닐-4-(퀴놀린-3-일)-4-히드록시피페리딘을 제법 IV에 상세하게 기재된 방법에 의해 담황색의 고체로서 얻었다.

l.5 g (4.6 mM)의 N-tert-부톡시-카르보닐-4-(퀴놀린-3-일)-4-히드록시피페리딘으로 시작하여, 0.645 g (62%)의 표제 화합물을 제법IV에 상세하게 기재된 방법에 의해 연한 황갈색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 228 (M⁺)

C₁₄H₁₆N_2O-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 72.23; H, 7.14; N, 12.03.

측정값: C, 72.41; H, 7.12; N, 12.89.

제법 VII

1-tert-부톡시카르보닐-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘

15 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 1.2 ㎖ (8.2 mM)의 디이소프로필아민 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 5 ㎖ (7.9 mM)의 n-부틸-리튬 (헥산 중 1.6 M)을 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 실온으로 가온시켰다. 생성된 용액을 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 1.56 g (7.8 mM)의 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 용액을 적가하였다. 30분 후에, 테트라히드로푸란 중의 30 g (8.4 mM)의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨 후 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 중성 알루미나 패드 상에 로딩하였다. 알루미나 컬럼을 9:1의 헥산: 에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 2.24 g (86%)의 표제 화합물을 오일로서 얻었다.

제법 VIII

4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘 옥살레이트

30 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 2.0 g (9.6 mM) 4-브로모이소퀴놀린 용액을 -100℃로 냉각시켰다. 이 용액에 6.3 ㎖ (10.1 mM)의 n-부틸-리튬 (헥산 중 1.6 M)을 적가하고 생성된 용액을 30분간 교반하였다. 상기 용액에 4.4 ㎖ (19.2 mM)의 트리이소프로필보레이트 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물 중에서 초음파 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과시켜 0.57 g (34%)의 이소퀴놀린-4-일보론산을 연오렌지색의 고체로서 얻었다.

소량의 메탄올을 함유한 약 20 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 2.5 g (14.5 mM)의 이소퀴놀린-4-일 보론산, 3.43 g (l0.3 mM)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-트리플루오로-메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 1.3 g (30.9 mM)의 염화리튬, 0.04 g (0.05 mM)의 [1,1'-비스 (디페닐포스피노)-1-페로센]팔라듐 II 클로라이드 및 2 ㎖의 2M 탄산나트륨 수용액의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 가량 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여 3:2헥산:에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에서 농축하여 0.216 g (57%)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(이소퀴놀린-4-일)-1,2,5,6-테트라히드 로-피리딘을 담황색 오일로서 얻었다.

40 ㎖ 메탄올 중의 0.91 g (2.9 mM)의 1-tert-부톡시카르보닐- 4-(이소퀴놀린-4-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 및 0.l g 탄소상 5% 팔라듐의 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고 1:l의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에서 농축하여 0.57 g (63%)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(이소퀴놀린 -4-일)피페리딘을 투명한 오일로서 얻었다.

6 ㎖ 디클로로메탄 중의 0.57 g (1.8 mM)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘 및 6 ㎖ 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨으로 희석하고 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고 10% 내지 40% 메탄올 및 소량의 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄으로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 0.242 g (63%)의 4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘을 황갈색의 고체로서 얻었다. 이 물질의 일부를 옥살레이트염으로 전환하여 표제 화합물을 얻었다.

MS (m/e) : 212 (M⁺)

C₁₆H₁₈N₂O₄-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 62.63; H, 6.08; N, 9.13.

측정값: C, 62.22; H, 5.99; N, 9.04.

제법 IX

4- (퀴놀린-3-일)피페리딘

3-브로모퀴놀린으로 시작하여, 제법 VII에 상세하게 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다.

MS (m/e) : 212 (M⁺)

제법 X

4-(피리딘-3-일)피페리딘

3-브로모피리딘으로 시작하여, 제법 VII에 상세하게 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 왁스상의 연한 황갈색 고체로서 얻었다. 이 물질의 소량을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 162 (M⁺)

C₁₂H₁₆N₂O₄-0.75 H₂O의 원소분석

이론값: C, 54.23; H, 6.07; N, 10.53.

측정값: C, 54.30; H, 5.96; N, 10.14.

제법 XI

4-(퀴녹살린-2-일)피페리딘

디옥산 중의 1.4 g (8.5 mM)의 2-클로로퀴녹살린, 2.82 g (8.5 mM)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 2.8 g (8.5 mM)의 헥사메틸디틴, 1.08 g (25.5 mM)의 염화리튬 및 0.491 g (0.43 mM)의 [테트라키스(트리페닐포스핀)] 팔라듐의 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 포화 수성 플루오르화칼륨 및 에틸아세테이트의 혼합물에 부었다. 2시간 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고 l00:0 내지 25:3 구배의 헥산:에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 l.43 g (54%)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(퀴녹살린-2-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 담황색 오일로서 얻었다.

10 ㎖ 메탄올 중의 0.55 g (1.8 mM)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(퀴녹살린-2-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 및 0.l g의 탄소상 5% 팔라듐의 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압 하에서 농축하여 0.47 g (84%)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(퀴녹살린-2-일)피페리딘을 황색 오일로서 얻었다.

5㎖ 디클로로메탄 중의 0.47 g (1.5 mM)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-(퀴녹살린-2-일)피페리딘 및 5 ㎖ 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 18시간 동안교반하였다. 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨으로 희석하고 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고 l0% 내지 40% 메탄올 및 소량의 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄올로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 0.133 g (42%)의 표제 화합물을 황갈색 포말로서 얻었다.

실시예 1

1-(3-페녹시프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘 옥살레이트

5 ㎖ 아세토니트릴 중의 0.112 g (0.7 mM)의 3-클로로프로필 페닐 에테르, 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘 및 0.136 g (1.5 mM)의 탄산칼륨의 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고 25:2의 디클로로메탄:메탄올로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여 0.142 g (60%)의 1-(3-페녹시프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘을 점성의 담황색 오일을 얻었다. 오일은 옥살레이트염으로 전환하여 표제 화합물을 얻었다.

m.p.=76℃

MS (m/e) : 362 (M⁺)

실시예 2 내지 12의 화합물을 실시예 1에 상세하게 기재된 방법에 의해 제조하였다.

실시예 2

1-(3-(2-tert-부틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.298 g (1.3 mM)의 3-클로로프로필 2-tert-부틸페닐 에테르 및 0.300 g (1.3 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.212 g (39%)의 표제 화합물을 왁스상의 백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 418 (M⁺)

C₂₇H₃₄N₂O₂의 원소분석

이론값: C, 77.48; H, 8.l9; N, 6.69.

측정값: C, 77.64; H, 8.40; N, 6.91.

실시예 3

1-(3-(3,4-디메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.218 g (1.1 mM)의 3-클로로프로필 3,4-디메틸페닐 에테르 및 0.250 g (1.1 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.114 g (27%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 391 (M+1)

C₂₅H₃₀N₂O₂-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 76.01; H, 7.85; N, 7.15.

측정값: C, 75.96; H, 7.57; N, 7.07.

실시예 4

1-(3-(2,4-디메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.235 g (1.2 mM)의 3-클로로프로필 2,4-디메틸페닐 에테르 및 0.270 g (1.2 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.209 g (45%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 390 (M⁺)

C₂₅H₃₀N₂O₂-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 76.01; H,7.85; N, 7.15.

측정값: C, 76.08; H, 7.56; N, 7.07.

실시예 5

1-(3-(2,4-디클로로페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘 옥살레이트

0.314 g (1.3 mM)의 3-클로로프로필 2,4-디클로로페닐 에테르 및 0.300 g (1.3 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.277 g (49%)의 1-(3-(2,4-디클로로페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘을 왁스상의 백색의 고체로서 얻었다. 일부는 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 118℃

MS (m/e) : 430 (M⁺)

C₂₃H₂₄N₂O₂Cl₂-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 57.59; H, 5.02; N, 5.37.

측정값: C, 57.83; H, 5.07; N, 5.49.

실시예 6

1-(3-(2,6-디메톡시페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘 옥살레이트

0.303 g (1.3 mM)의 3-클로로프로필 2,4-디클로로페닐 에테르 및 0.300 g (1.3 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.318 g (57%)의 1-(3-(2,6-디메톡시페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘을 백색의 포말로서 얻었다. 일부는 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 102℃

MS (m/e) : 422 (M⁺)

실시예 7

1-(3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.253 g (1.2 mM)의 3-클로로프로필인돌-4-일 에테르 및 0.275 g (1.2 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.253 g (52%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 401 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O₂의 원소분석

이론값: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47.

측정값: C, 74.66; H, 6.87; N, 10.43

실시예 8

1-(3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘

O.184 g (0.88 mM)의 3-클로로프로필인돌-4-일 에테르 및 0.200 g (0.88 mM)의 4-히드록시-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘으로 시작하여, 0.169 g (48%)의 표제 화합물을 담황색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 401 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O₂의 원소분석

이론값: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47.

측정값: C, 74.51; H, 6.76; N, 10.34.

실시예 9

1-(3-(인돌-5-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.275 g (1.3 mM)의 3-클로로프로필인돌-5-일 에테르 및 0.300 g (1.3 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.238 g (45%)의 표제 화합물을 회백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 401 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O₂의 원소분석

이론값: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47.

측정값: C, 74.77; H, 6.73; N, 10.36.

실시예 l0

1-(3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸르-7-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.316 g (1.3 mM)의 3-클로로프로필 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸르-7-일 에테르 및 0.300 g (1.3 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.262 g (46%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 432 (M⁺)

C₂₇H₃₂N₂O₃의 원소분석

이론값: C, 74.97; H, 7.46; N, 6.48.

측정값: C, 75.25; H, 7.73; N, 6.68.

실시예 11

1-(3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘 옥살레이트

0.l09 g (0.5 mM)의 3-클로로프로필인돌-4-일 에테르 및 0.110 g (0.5 mM)의 4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘으로 시작하여, 0.112 g (56%)의 1-(3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘을 회백색의 고체로서 얻었다. 일부는 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p.= 99℃

MS (m/e) : 385 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O-C₂H₂O₄-0.75 H₂O의 원소분석

이론값: C, 66.32; H, 6.24; N, 8.59.

측정값: C, 66.54; H, 6.23; N, 8.88.

실시예 12

1-(3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.175 g (0.83 mM)의 3-클로로프로필인돌-4-일 에테르 및 0.177 g (0.83 mM)의 4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.217 g (68%)의 표제 화합물을 회백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 385 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O의 원소분석

이론값: C, 77.89; H, 7.06; N, 10.90.

측정값: C, 77.66; H, 7.07; N, 10.68.

실시예 13

1-((2R,S)-히드록시-3-페녹시프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

10 ㎖ 메탄올 중의 0.18 ㎖ (1.3 mM)의 (2R,S)-글리시딜 페닐에테르 및 0.300 g (1.3 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘의 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 충분히 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고 25:1의 디클로로메탄:메탄올로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에서 농축하여, 0.209 g (42%)의 표제 화합물을 왁스상의 황갈색의 화합물을 얻었다.

MS (m/e) : 378 (M⁺)

C₂₃H₂₆N₂O₃의 원소분석

이론값: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40.

측정값: C, 72.53; H, 6.78; N, 7.33.

실시예 14 내지 60의 화합물을 실시예 13에 상세하게 기재된 방법에 의해 제조하였다.

실시예 14

1-((2S)-히드록시-3-(4-메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

O.108 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-메틸페닐 에테르 및 O.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.175 g (68%)의 표제 화합물을 백색의 고체로 얻었다.

MS (m/e) : 392 (M⁺)

C₂₄H₂₈N₂O₃-0.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 71.80; H, 7.28; N, 6.98.

측정값: C, 72.01; H, 6.99; N, 7.03.

실시예 15

1-((2S)-히드록시-3-(4-에틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일))피페리딘

0.117 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-에틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.100 g (37%)의 표제 화합물의 왁스상의 고체로서 얻었다. 상기 물질을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 76℃

MS (m/e) : 406 (M⁺)

C₂₅H₃₀N₂O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 65.31; H, 6.50; N, 5.64.

측정값: C, 65.23; H, 6.46; N, 5.56.

실시예 16

1-((2S)-히드록시-3-(4-이소프로필페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.l26 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-이소프로필페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.121 g (44%)의 표제 화합물을 담황색의 고체로서 얻었다. 상기 물질을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 421 (M+1)

C₂₅H₃₀N₂O₃-C₂H₂O₄-0.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 64.72; H, 6.79; N, 5.39.

측정값: C, 64.61; H, 6.75; N, 5.39.

실시예 17

1-((2S)-히드록시-3-(4-tert-부틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.l36 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-tert-부틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.115 g (40%)의 표제 화합물을 백색의 포말로 얻었다.

MS (m/e) : 434 (M⁺)

C₂₇H₃₄N₂O₃-0.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 73.11; H, 7.95; N, 6.32.

측정값: C, 72.92; H, 7.53; N, 6.48.

실시예 18

1-((2S)-히드록시-3-(4-클로로페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.121 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-클로로페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.156 g (58%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다.

C₂₃H₂₅N₂O₃Cl의 분석

이론값: C, 66.90; H, 6.10; N, 6.78.

측정값: C, 66.73; H, 6.00; N, 6.94.

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p.= 8l℃

MS (m/e) : 413 (M⁺)

C₂₃H₂₅N₂O₃Cl-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 59.70; H, 5.41; N, 5.57.

측정값: C, 59.58; H, 5.70; N, 5.28.

실시예 19

1-((2S)-히드록시-3-(4-요오도페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.181 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-요오도페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.201 g (61%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다. 상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 504 (M⁺)

C₂₃H₂₅N₂O₃I-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 50.52; H, 4.58; N, 4.72.

측정값: C, 50.40; H, 4.70; N, 4.42.

실시예 20

1-((2S)-히드록시-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0. 143 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-트리플루오로메틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4- (퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.200 g (68%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 446 (M⁺)

C₂₄H₂₅N₂O₃F₃-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 63.92; H, 5.70; N, 6.21.

측정값: C, 63.85; H, 5.58; N, 6.22.

실시예 21

1-((2S)-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.118 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2-메톡시페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.145 g (54%)의 표제 화합물을 백색의 포말로서 얻었다.

C₂₄H₂₈N₂O₄-0.75 H₂O의 원소분석

이론값: C, 68.31; H, 7.05; N, 6.64.

측정값: C, 68.61; H, 6.83; N, 6.56.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +11.719^o

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 182-185℃

MS (m/e) : 408 (M⁺)

C₂₄H₂₈N₂O₄-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 62.64; H, 6.07; N, 5.62.

측정값: C, 62.51; H, 6.13; N, 5.46.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -8.741^o

실시예 22

1-((2S)-히드록시-3-(3-메톡시페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.118 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 3-메톡시페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.179 g (67%)의 표제 화합물을 백색의 포말로 얻었다.

C₂₄H₂₈N₂O₄-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 69.80; H, 6.96; N, 6.78.

측정값: C, 69.57; H, 6.74; N, 6.92.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +5.254^O

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 79℃

MS (m/e) : 408 (M⁺)

C₂₄H₂₈N₂O₄-C₂H₂O₄-2H₂O의 원소분석

이론값: C, 58.42; H, 6.41; N, 5.24.

측정값: C, 58.45; H, 5.67; N, 5.27.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -15.444^o

실시예 23

l-((2S)-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

O.118 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-메톡시페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.168 g (63%)의 표제 화합물을 왁스상의 백색의 고체로서 얻었다.

C₂₄H₂₈N₂O₄의 원소분석

이론값: C, 70.57; H, 6.91; N, 6.86.

측정값: C, 70.58; H, 7.04; N, 7.01.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +12.635^O

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 63℃

MS (m/e) : 408 (M⁺)

C₂₄H₂₈N₂O₄-C₂H₂O₄-0.75 H₂O의 원소분석

이론값: C, 60.99; H, 6.20; N, 5.47.

측정값: C, 60.89; H, 6.34; N, 5.47.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -7.843^O

실시예 24

1-((2S)-히드록시-3-(4-트리플루오로메톡시페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.154 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜-4-트리플루오로메톡시페닐 에테르 및0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.207 g (68%)의 표제 화합물을 백색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 462 (M⁺)

C₂₄H₂₈N₂O₄F₃의 원소분석

이론값: C, 56.52; H, 4.93; N, 5.07.

측정값: C, 56.46; H, 4.77; N, 4.86.

실시예 25

1-((2S)-히드록시-3-(4-페녹시페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.169 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜-4-페녹시페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.117 g (38%)의 표제 화합물을 담황색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 63℃

MS (m/e) : 470 (M⁺)

C₂₆H₃₀N₂O₄-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 66.42; H, 5.75; N, 5.00.

측정값: C, 66.23; H, 5.88; N, 5.07.

실시예 26

1-((2S)-히드록시-3-(2-메틸티오페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4- (퀴놀린-3-일)피페리딘

0.300 g (1.5 mM)의 (S)-글리시딜 2-메틸티오페닐 에테르 및 0.349 g (1.5 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.333 g (51%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

C₂₄H₂₈N₂O₃S의 원소분석

이론값: C, 67.90; H, 6.65; N, 6.60.

측정값: C, 68.08; H, 6.70; N, 6.63.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -3.984^O

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 186-189℃

MS (m/e) : 424 (M⁺)

C₂₄H₂₈N₂0₃S-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 60.69; H, 5.88; N, 5.44.

측정값: C, 60.69; H, 5.74; N, 5.43.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -30.361^O

실시예 27

l-((2S)-히드록시-3-(4-메틸티오페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0. 169 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 4-메틸티오페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.104 g (22%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 424 (M⁺)

C₂₄H₂₈N₂O₃S-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 60.69; H, 5.88; N, 5.44.

측정값: C, 60.95; H, 6.07; N, 5.53.

실시예 28

1-((2S)-히드록시-3-(2,3-디메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.1l7 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜-2,3-디메틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.152 g (57%)의 표제 화합물을 회백색의 고체로서 얻었다.

C₂₅H₃₀N₂O₃의 원소분석

이론값: C, 73.86; H, 7.44; N, 6.89.

측정값: C, 73.59; H, 7.26; N, 6.90.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +5.714^O

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 72℃

MS (m/e) : 406 (M⁺)

C₂₅H₃₀N₂O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 65.31; H, 6.50; N, 5.64.

측정값: C, 65.13; H, 6.58; N, 5.63.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -21.016^o

실시예 29

1-((2S)-히드록시-3-(3,4-디메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.117 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 3,4-디메틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.163 g (61%)의 표제 화합물을 회백색의 고체로서 얻었다.

C₂₅H₃₀N₂O₃:의 원소 분석

측정값: C, 73.64; H, 7.44; N, 6.89.

이론값: C, 73.86; H, 7.53; N, 6.82.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +10.0381^O

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 117℃

MS (m/e) : 406 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -5.455^O

실시예 30

1-((2S)-히드록시-3-(2,4-디메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.180 g (1.0 mM)의 (S)-글리시딜 2,4-디메틸페닐 에테르 및 .231 g (1.0 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.318 g (77%)의 표제 화합물을 연분홍 고체로서 얻었다.

C₂₅H₃₀N₂O₃의 원소분석

이론값: C, 73.86; H, 7.44; N, 6.89.

측정값: C, 73.70; H, 7.28; N, 6.61.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +7.38^o

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 102℃

MS (m/e) : 406 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -5.747^O

실시예 31

1-((2S)-히드록시-3-(2,4-디클로로페녹시)프로프-1-일) -4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.144 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2,4-디클로로페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.176 g (60%)의 표제 화합물을 회갈색의 고체로서 얻었다.

C₂₃H₂₄N₂O₃Cl₂의 원소분석

이론값: C, 61.75; H, 5.41; N, 6.26.

측정값: C, 61.50; H, 5.60; N, 6.13.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +8.913^o

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 86℃

MS (m/e) : 447 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -3.521^o

실시예 32

1-((2S)-히드록시-3-(2-메톡시-4-메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.091 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2-메톡시-4-메틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.142 g (59%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다.

C₂₅H₃₀N₂O₄-0.50 H₂O의 원소분석

이론값: C, 69.58; H, 7.24; N, 6.49.

측정값: C, 69.45; H, 7.24; N, 6.43.

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 81℃

MS (m/e) : 422 (M⁺)

실시예 33

1-((2S)-히드록시-3-(2-메틸-4-메틸티오페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.138 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2-메틸-4-메틸티오페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.184 g (64%)의 표제 화합물을 담황색의 포말로서 얻었다.

C₂₅H₃₀N₂O₃S의 원소분석

이론값: C, 68.46; H, 6.90; N, 6.39.

측정값: C, 68.19; H, 6.67; N, 6.33.

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 81℃

MS (m/e) : 438 (M⁺)

C₂₅H₃₀N₂O₃S-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 61.35; H, 6.10; N, 5.30.

측정값: C, 61.55; H, 6.14; N, 5.18.

실시예 34

1-((2S)-히드록시-3-(3-메틸-4-아세틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.135 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 3-메틸-4-아세틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.147 g (52%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 435 (M+1)

C₂₆H₃₀N₂O₄-C₂H₂O₄-0.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 63.03; H, 6.23; N, 5.25.

측정값: C, 62.87; H, 6.02; N, 5.31.

실시예 35

1-((2S)-히드록시-3-(2-메틸-4-아세틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.135 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2-메틸-4-아세틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.134 g (49%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다.

C₂₆H₃₀N₂O₄의 원소분석

이론값: C, 71.87; H, 6.96; N,6.45.

측정값: C, 71.71; H, 6.86; N, 6.42.

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 90℃

MS (m/e) : 435 (M+1)

실시예 36

1-((2S)-히드록시-3-(2-벤조일-4-메틸페녹시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.176 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2-벤조일-4-메틸페닐 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.199 g (61%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다.

C₃₁H₃₂N₂O₄의 원소분석

이론값: C, 74.98; H, 6.49; N, 5.64.

측정값: C, 74.82; H, 6.26; N, 5.58.

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 97℃

MS (m/e) : 497 (M+1)

C₃₁H₃₂N₂O₄-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 67.57; H, 5.84; N, 4.78.

측정값: C, 67.76; H, 6.00; N, 4.85.

실시예 37

1-((2S)-히드록시-3-(나프티-2-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.132 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 나프트-2-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.139 g (49%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 428 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -5.814^o

C₂₇H₂₈N₂O₃-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 74.89; H, 6.63; N, 6.47.

측정값: C, 74.71; H, 6.67; N, 6.37.

실시예 38

1-((2S)-히드록시-3-(6-메톡시나프트-2-일옥시) 프로프-1-일)-4-히드록시-4- (퀴놀린-3-일)피페리딘

0.151 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 6-메톡시나프트-2-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.172 g (57%)의 표제 화합물을 백색의 포말로서 얻었다.

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 458 (M⁺)

C₂₈H₃₀N₂O₄-C₂H₂O4의 원소분석

이론값: C, 65.68; H, 5.88; N, 5.11.

측정값: C, 65.43; H, 6.10; N, 5.06.

실시예 39

1-((2S)-히드록시-3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-퀴놀린-3-일)피페리딘

0.228 g (1.2 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르 및 0.275 g (1.2 mM) 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.283 g (56%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃의 원소분석

이론값: C, 71.92; H, 6.52; N, 10.06.

측정값: C, 71.76; H, 6.66; N, 9.99.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +13.841⁰

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 117-120℃

MS (m/e) : 417 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -7.018^O

실시예 40

1-((2S)-히드록시-3-(인돌-5-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.129 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-5-일 에테르 및 0.156 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.134 g (47%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃의 원소분석

이론값: C, 71.92; H, 6.52; N, 10.06.

측정값: C, 71.63; H, 6.71; N, 9.85.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +7.505^O

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 122℃

MS (m/e) : 417 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 63.90; H, 5.76; N, 8.28.

측정값: C, 63.87; H, 5.76; N, 8.17.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -6.479^o

실시예 41

1-((2R)-히드록시-3-(인돌-5-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.335 g (1.8 mM)의 (R)-글리시딜 인돌-5-일 에테르 및 0.404 g (1.8 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.397 g (54%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃-1.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 68.23; H, 6.18; N, 9.54.

측정값: C, 68.51; H, 6.28; N, 9.44.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -12.635^O

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 99℃

MS (m/e) : 417 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 63.90; H, 5.76; N, 8.28.

측정값: C, 64.40; H, 5.82; N, 8.36.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +8.547^O

실시예 42

1-((2S)-히드록시-3-(1-메틸인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

O.134 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 1-메틸인돌-4-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.2l7 g (76%)의 표제 화합물의 회백색의 포말로서 얻었다.

C₂₆H₂₆N₃O₃-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 71.62; H, 6.82; N, 9.64.

측정값: C, 71.76; H, 6.82; N, 9.72.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +22.414^o

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 86℃

MS (m/e) : 431 (M⁺)

C₂₆H₂₆N₃O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 64.48; H, 5.99; N, 8.06.

측정값: C, 54.21; H, 5.89; N, 7.95.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -5.367^o

실시예 43

1-((2S)-히드록시-3-(2-메틸인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.134 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2-메틸인돌-4-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.198 g (68%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다.

C₂₆H₂₆N₃O₃-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 71.62; H, 6.82; N, 9.64.

측정값: C, 71.35; H, 6.60; N, 9.36.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +3.766^o

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 117℃

MS (m/e) : 431 (M⁺)

C₂₆H₂₆N₃O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 64.48; H, 5.99; N, 8.06.

측정값: C, 64.33; H, 5.95; N, 8.06.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -9.96^o

실시예 44

1-((2S)-히드록시-3-(벤조푸르-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.094 g (0.5 mM)의 (S)-글리시딜 벤조푸르-4-일 에테르 및 0.1l3 g (0.5 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.088 g (43%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 419 (M+1)

C₂₅H₂₆N₂O₄-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 63.77; H, 5.55; N, 5.51.

측정값: C, 63.79; H, 5.66; N, 5.54.

실시예 45

1-((2S)-히드록시-3-(벤조티엔-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.090 g (0.4 mM)의 (S)-글리시딜 벤조티엔-4-일 에테르 및 0.100 g (0.4 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.139 g (73%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 434 (M⁺)

C₂₅H₂₆N₂O₃S-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 61.82; H, 5.38; N, 5.34.

측정값: C, 61.86; H, 5.21; N, 5.04.

실시예 46

1-((2S)-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.145 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 2-메틸벤조티아졸-5-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.181 g (61%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃S의 원소분석

이론값: C, 71.62; H, 6.82; N, 9.64.

측정값: C, 71.76; H, 6.82; N, 9.72.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +22.414^O

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 86℃

MS (m/e) : 431 (M⁺)

C₂₆H₂₆N₃O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 64.48; H, 5.99; N, 8.06.

측정값: C, 64.21; H, 5.89; N, 7.95.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -5.367^O

실시예 47

1-((2S)-히드록시-3-(인단-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.150 g (0.8 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르 및 0.180 g (0.8 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.202 g (61%)의 표제 화합물을 백색의 포말로서 얻었다.

C₂₆H₃₀N₂O₃-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 73.82; H, 7.15; N, 6.62.

측정값: C, 73.66; H, 7.11; N, 6.92.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +9.158^O

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 85℃

MS (m/e) : 418 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -5.254^O

실시예 48

1-((2S)-히드록시-3-(인단-5-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.125 g (0.7 mM) (S)-글리시딜 인돌-5-일 에테르 및0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.160 g (58%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

C₂₆H₃₀N₂O₃-0.50 H₂O의 원소분석

이론값: C, 73.04; H, 7.31; N, 6.55.

측정값: C, 72.68; H, 7.13; N, 6.74.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -205.31^O

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 66℃

MS (m/e) : 418 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -3.472^o

실시예 49

1-((2S)-히드록시-3-(7-메틸인단-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.134 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 7-메틸인단-4-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.165 g (58%)의 표제 화합물을 연한 황갈색의 포말로서 얻었다.

C₂₇H₃₂N₂O₃의 원소분석

이론값: C, 74.97; H, 7.46; N, .48.

측정값: C, 74.81; H, 7.43; N, 6.18.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +3.61^O

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 94℃

MS (m/e) : 432 (M⁺)

C₂₆H₂₆N₃O₃-C₂H₂O₄-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 66.08; H, 6.60; N, 5.31.

측정값: C, 65.87; H, 6.02; N, 5.46.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -9.058^O

실시예 50

1-((2S)-히드록시-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.134 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀릴-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.109 g (38%)의 표제 화합물을 백색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 433 (M+1)

C₂₇H₃₂N₂O₃-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 66.65; H, 6.56; N, 5.36.

측정값: C, 66.51; H, 6.49; N, 5.64.

실시예 51

1-((2S)-히드록시-3-(퀴놀린-6-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.132 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 퀴놀린-6-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.182 g (65%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 얻었다.

C₂₆H₂₇N₃O₃-1.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 68.40; H, 6.62; N, 9.20.

측정값: C, 68.68; H, 6.17; N, 9.22.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -24.39^O

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 91℃

MS (m/e) : 430 (M+1)

C₂₆H₂₇N₃O₃-C₂H₂O₄-H₂O의 원소분석

이론값: C, 62.56; H, 5.81; N, 7.82.

측정값: C, 62.66; H, 5.81; N, 7.58.

[α]_D ²⁵(메탄올) = - 5. 367^O

실시예 52

1-((2S)-히드록시-3-(퀴놀린-7-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.132 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 퀴놀린-7-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.199 g (71%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 430 (M+1)

C₂₆H₂₇N₃O₃-C₂H₂O₄-H₂O의 원소분석

이론값: C, 62.56; H, 5.81; N, 7.82.

측정값: C, 62.76; H, 5.75; N, 7.53.

실시예 53

1-((2S)-히드록시-3-(줄롤리딘-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.134 g (0.5 mM)의 (S)-글리시딜줄롤리딘-7-일 에테르 및 0.125 g (0.5 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.159 g (61%)의 표제 화합물을 연한 황갈색 포말로서 얻었다.

C₂₆H₃₅N₃O₃-0.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 72.85; H, 7.48; N, 8.79.

측정값: C, 72.50; H, 7.15; N, 8.52.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +7.59^o

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 84℃

MS (m/e) : 473 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -9.728^O

실시예 54

1-((2S)-히드록시-3-(디벤조푸르-3-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.202 g (0.8 mM)의 (S)-글리시딜디벤조푸르-3-일 에테르 및 0.192 g (0.8 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.133 g (34%)의 표제 화합물을 회백색의 포말로서 얻었다.

C₂₆H₂₈N₂O₄-0.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 72.94; H, 6.12; N, 5.87.

측정값: C, 73.01; H, 6.01; N, 5.87.

상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 92℃

MS (m/e) : 468 (M⁺)

C₂₆H₂₈N₂O₄-C₂H₂O₄-0.75 H₂O의 원소분석

이론값: C, 65.08; H, 5.55; N, 4.90.

측정값: C, 65.15; H, 5.59; N, 4.90.

실시예 55

1-((2S)-히드록시-3-(카르바졸-2-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.157 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 카르바졸-2-일 에테르 및 0.150 g (0.7 mM)의 4-히드록시-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.034 g (11%)의 표제 화합물을 연한 황갈색 고체로서 얻었다.

MS (m/e) : 467 (M⁺)

실시예 56

1-((2S)-히드록시-3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-히드록시-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘

0.166 g (0.88 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르 및 0.200 g (0.88 mM)의 4-히드록시-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘으로 시작하여, 0.125 g (34%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₃-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C, 71.15; H, 6.45; N, 9.96.

측정값: C, 70.84; H, 6.55; N, 9.43.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -7.233^o

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 123℃

MS (m/e) : 417 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O₃-C₂H₂O₄-H₂O의 원소분석

이론값: C, 61.70; H, 5.56; N, 7.99.

측정값: C, 61.87; H, 5.55; N, 7.63.

[α]_D ²⁵(메탄올) = -18.382^O

실시예 57

1-((2S)-히드록시-3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘

0.152 g (0.8 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르 및 0.130 g (0.8 mM)의4-(피리딘-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.147 g (52%)의 표제 화합물을 회갈색 고체로서 얻었다.

C₂₁H₂₅N₃O₂-0.5 H₂O의 원소분석

이론값: C, 69.98; H, 6.99; N, 11.66.

측정값: C, 70.18; H, 6.B9; N, 11.44.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +12.195^o

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 77℃

MS (m/e) : 351 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -5.988^O

실시예 58

1-((2S)-히드록시-3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-(퀴놀린-3-일)피페리딘

0.133 g (0.7 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르 및 0.149 g (0.7 mM)의 4-(퀴놀린-3-일)피페리딘으로 시작하여, 0.133 g(40%)의 표제 화합물을 회백색의 고체로서 얻었다.

C₂₅H₂₇N₃O₂-0.25 H₂O의 원소분석

이론값: C 83; N, 10.35.

측정값: C, 73.72; H, 6.58; N, 10.16.

[α]_D ²⁵(메탄올) = +3.876^O

상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 124℃

MS (m/e) : 401 (M⁺)

[α]_D ²⁵(메탄올) = -7.207^o

실시예 59

1-((2S)-히드록시-3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일-4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘

0.083 g (0.4 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르 및 0.093 g (0.4 mM)의 4-(이소퀴놀린-4-일)피페리딘으로 시작하여, 0.072 g (41%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 회수하였다. 상기 고체를 옥살레이트염으로 전환시켰다.

m.p. = 118℃

MS (m/e) : 401 (M⁺)

C₂₅H₂₇N₃O₂-C₂H₂O₄-H₂O의 원소분석

이론값: C, 63.64; H, 5.74; N, 8.25.

측정값: C, 63.77; H, 5.62; N, 8.25.

[α]D²⁵(메탄올) = -15.2381^O

실시예 60

1-((2S)-히드록시-3-(인돌-4-일옥시)프로프-1-일)-4-(퀴녹살린-2-일)피페리딘

O.108 g (0.6 mM)의 (S)-글리시딜 인돌-4-일 에테르 및 0.122 g (0.6 mM)의 4-(퀴녹살린-2-일)피페리딘으로 시작하여, 0.137 g (60%)의 표제화합물을 연한 황갈색의 포말로서 얻었다. 상기 포말을 옥살레이트염으로 전환시켰다.

MS (m/e) : 402 (M⁺)

C₂₄H₂₆N₄O₂-C₂H₂O₄의 원소분석

이론값: C, 63.40; H, 5.73; N, 11.38.

측정값: C, 63.30; H, 5.85; N, 11.15.

본 발명의 방법에 유용한 화합물 및 조성물은 5-HT_1F수용체에 대해 친화도를 갖거나 5-HT_1F수용체의 길항제이어야 한다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 5-HT_1F수용체 아형에 결합하는 능력은 본질적으로 문헌[N. Adham, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90, 408-412 (1993)]에 기재된 바와 같이 측정한다.

막의 제조: 막은 100% 융합도로 배양된 트랜스펙션된 Ltk-세포로부터 제조하였다. 세포를 인산염 완충 식염수로 2회 세척하고, 배양 접시로부터 긁어내어 5㎖의 빙냉시킨 인산염 완충 식염수에 넣고, 4℃, 200 × g에서 5분간 원심 분리하였다. 펠렛을 2.5 ㎖의 빙냉시킨 Tris 완충액(20 m Tris HCl(23℃에서 pH 7.4), 5 mM EDTA)에 재현탁시켜 웨톤(Wheaton) 조직 분쇄기로 균질화하였다. 계속해서, 용해액을 4℃, 200 × g에서 5분간 원심분리하여 큰 단편을 펠렛화하여 제거하였다. 상등액을 회수하고 4℃, 40,000 × g에서 20분간 원심분리하였다. 원심분리하여 생성된 펠렛을 빙냉시킨 Tris 세척 완충액으로 1회 세척하고, 50 mM Tris HCl 및 O.5 mM EDTA (23℃에서 pH=7.4)를 함유하는 최종 완충액에 재현탁시켰다. 막 제조물을 빙상에 보관하고 2시간 이내에 방사성 리간드 결합 분석에 사용하였다. 단백질 농도는 브래드포드법 [Anal. Biochem. 72, 248-254(1976)]에 의해 결정하였다.

방사성 리간드 결합: [³H-5-HT] 결합을 문헌[Herrick-Davis and Titeler, J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)]에 보고된 5-HT_1D분석 조건에서 리간드 차단을 없앤 약간의 변형법을 이용하여 수행하였다. 방사성 리간드 결합 연구는 96웰 마이크로타이터 플레이트 내의 총 부피가 250 ㎖인 완충액 (50 mM Tris, 10 mM MgCl₂, O.2 mM EDTA, 1O mM 파르길린, 0.1% 아스코르베이트, 37℃에서 pH=7.4) 중에서 수행하였다. 포화 연구는 0.5 nM 내지 100 nM의 범위의 12개의 상이한 농도에서 [³H]5-HT를 사용하여 수행하였다. 치환 연구는 4.5 내지 5.5 nM [³H]5-HT를 이용하여 수행하였다. 경쟁 실험에 있어서 약물의 결합 프로필은 10 내지 12가지 농도의 화합물을 사용하여 수행하였다. 평형 결합 조건을 결정하는 초기 조사치를 기초로한 포화 및 치환 실험의 경우 인큐베이션 시간은 30분이었다. 비특이적 결합은 10 mM 5-HT의 존재 하에서 정의된다. 50 ㎖ 막 균질액 (10 내지 20 μg)을 첨가하여 결합을 개시하였다. 48R 세포 회수기 (Cell Brandel Harbester, 미국 메릴랜드주 게이더스버그(Gaithersburg, MD) 소재)를 사용하여 (0.5% 폴리에틸렌이민으로) 미리 적신 필터를 통해 신속하게 여과시켜 반응을 종결하였다. 계속하여 필터를 빙냉시킨 완충액 (50 mM Tris HCl, 40℃에서 pH=7.4)으로 5초 동안 세척하고 건조시켜 2.5 ㎖ 레디-세이프[Ready-Safe, Beckman, 미국 캘리포니아주 풀러톤(Fullerton, CA)]를 함유하는 바이알에 넣고 액체 신틸레이션 카운터 Beckman LS 5000TA를 사용하여 방사능을 측정하였다. [³H]5-HT의 카운팅 효율은 평균 40 내지 50%였다. 결합 결과는 컴퓨터 지원된 비선형 회귀 분석법 (Accufit and Accucomp, Lunden Software, 미국 오하이오주 쉐그린 폴스(Chagrin Falls, OH))으로 분석하였다. IC₅₀값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식[Biochem. Pharmaco1., 22, 3099-3l08 (1973)]을 이용하여 Ki값으로 전환하였다. 모든 실험은 3회 반복 실시하였다. 본 분석법에서 화학식 I의 대표적인 화합물을 시험하였으며, 이들은 5-HT_1F수용체에 친화도를 갖는 것으로 확인되었다.

문헌 [R.L. Weinshank, et al., WO93/14201]에 보고된 바와 같이, 5-HT_1F수용체로 트랜스펙션된 NIH3T3 세포 내에서 포스콜린에 의해 촉진된 cAMP 생산을 억제하는 세로토닌 및 세로토닌계 약물의 능력에 의해 측정된 바와 같이 5-HT_1F수용체는 G-단백질에 기능적으로 커플링된다. 또한, G-단백질 커플링된 수용체의 효능제 활성화는 G 단백질의 α-서브유닛으로부터 GDP를 방출시키고 계속적으로 GTP의 결합을 유도한다. 안정한 유사체 [³⁵S] GTPγS의 결합은 상기 수용체 활성화의 지표가 된다. [³⁵S] GTPγS의 결합에 의해 측정되는 바와 같이, 시험관 내 5-HT_1F수용체 활성화는 본질적으로 문헌 [Wainscott, et al., European Journal of Pharmacology, 352, 117-124 (1998)]에 기재된 바와 같이 수행하였다.

막의 제조

인간 5-HT_1F수용체로 안정하게 트랜스펙션되어 현탁액 중에 배양된 마우스 LM (tk-) 세포를 원심분리하여 회수하여 50 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁하여, 2 × 10⁶세포의 분취액으로 나누어 분석일까지 -70℃에 냉동 보관하였다. 분석일에, 세포 분취액을 해동시켜, 35 ㎖의 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)에 재현탁시킨 후, 4℃, 39,800 × g에서 10분간 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)에 재현탁시켜 37℃에 10분간 인큐베이션한 후 4℃, 39,800 × g에서 10분간 원심 분리하였다. 펠렛을 재현탁시키고 1회 추가로 원심분리하고 최종 펠렛을 4 mM MgCl₂, 160 mM NaCl, 0.267 mM EGTA, 67 mM Tris-HC1(pH 7.4)에 재현탁하여 200 ㎖의 분취액이 약 15 내지 25 mg의 단백질을 함유하도록 하였다.

[³⁵S]GTPγS 결합

문헌 [Sim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7242-7246 (1995); Thomas et al., J. Rec. Signal Transduct. Res., 15, 199-211 (1995)]에 공지된 조건을 변형하여 분석하였다. 5-HT_1F리간드의 역가 및 내재성 활성(효능) 측정을 위한 두가지 분석법, 즉 진공 여과법을 사용하는 방법 [Wainscott et al., Eur J. Pharmacol., 352, 117-124 (1998)] 및 신틸레이션 근접 분석법이 개발되었다.

진공 여과법을 이용한 [³⁵S] GTPγS 결합

총 800 ㎕의 부피 내에서 인큐베이션을 수행하였다. 물 (일부 화합물을 가용화시키는 것을 돕기 위해 빙초산 및(또는) 디메틸설폭시드(DMSO)을 사용할 수 있음) 중의 시험 화합물 200 ㎕를 MgCl₂, NaCl, EGTA, GDP 및 [³⁵S]GTPγS를 함유하는 400㎕의 Tris-HCl(pH 7.4)에 첨가하였다. 막 균질액 (200 ㎕)을 첨가하고 시험관을 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. MgCl₂, NaCl, EGTA, GDP, [³⁵S]GTPγS 및 Tris의 최종 농도는 각각 3 mM, 120 mM, 0.2 mM, 10 μM, 0.l nM 및 50 mM이었다. 5-HT 자극된 [³⁵S]GTPγS 결합의 억제를 조사하기 위한 실험에서 5-HT의 최종 농도는 1μM이었다. 세포 회수기 (모델 MB-48R, Brandel, 미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)를 사용하여 물 또는 20 mM Na₄P₂O₇으로 적셔 4 ㎖의 빙냉시킨 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)로 예비 냉각된 와트만(Whatman) GF/B 필터를 이용한 진공 여과에 의해 인큐베이션을 종료하였다. 이어서, 필터를 4 ㎖의 빙냉시킨 50 mM Tris-HCl(pH7.4)로 신속하게 세척하였다. 필터에 결합된 [³⁵S]GTPγS의 양을 액체 신틸레이션 분광계로 측정하였다.

신틸레이션 근접 분석법을 이용한 [³⁵S]GTPγS 결합

96웰 분석 플레이트에서 총 부피 200 ㎕로 인큐베이션을 실시하였다. 분석 완충액(Tris-HC1 중 MgCl₂, NaCl, EGTA, pH 7.4) 내 [³⁵S]GTPγS 및 구아노신-5'-디포스페이트 50 ㎕를 물 (일부 화합물의 가용화를 돕기 위해 빙초산 및(또는) 디메틸설폭시드 [DMSO]가 사용될 수 있음)에 용해된 50 ㎕의 시험 화합물에 첨가하였다. 이어서, 분석 완충액 (20, 25 또는 50 ㎕) 내에 신틸레이션 근접 분석 (SPA)를 위한 윗 점 아글루티닌 (Wheat Germ Agglutinin) (WGA) 비드(Amersham Life Sciences, Inc., 미국 일리노이주 알링톤 하이츠(Arlington Heights, IL) 소재)을 첨가하였다. 막 균질액 (80, 75 또는 50 ㎕)을 첨가하고 플레이트를 봉합 테이프 (Wallac, Inc., 미국 메릴랜드주 게이더스버그(Gaithersburg, MD) 소재)로 덮고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. MgCl₂, NaCl, EGTA, GDP, [³⁵S]GTPγS 및 Tris의 최종 농도는 각각 3 mM, 120 mM, 0.2 mM, 10 μM, 0.25 nM 및 50 mM이었다. 5-HT 자극된 [³⁵S]GTPγS의 양을 결합의 억제를 조사하기 위한 실험에서 5-HT의 최종 농도는 1μM이었다. 이어서, 플레이트를 실온의 약 20O × g에서 10분간 원심분리하였다. 막에 결합된, 즉 WGA SPA 비드에 매우 근접한[³⁵S]GTPγS를 월락 마이크로 베타 (등록상표) 트리룩스 신틸레이션 카운터 (Wallac MicroBeta Trilux Scintillation Counter (Wallac,Inc.))를 사용하여 측정하였다.

자료 분석

문헌 [De Lean et al., Mol. Pharmacol., 21, 5-16 (1982)]에 기재된 4개의 파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여, ([³⁵S]GTPγS 결합의 자극에 대한 EC₅₀및 Emax 값 또는 5-HT 자극된 [³⁵S]GTPγS 결합의 억제에 대한 EC₅₀및 Emax 값을 생성시키는) 농도-반응 곡선에 대해 비선형 회귀 분석을 실시하였다. 기울기가 [³⁵S]GTPγS 결합의 자극에 대해 양수를 나타내도록 방정식을 변형하였다. 비선형 회귀 분석에 의해 결정된, 선택된 화합물에 대한 효능값(Emax)은 각 농도-반응 곡선을 이용하여 기준이 되는 10 μM 5-HT에 대한 [³⁵S]GTPγS 결합의 퍼센트로 표현되었다. 또한, 단일 지점의 측정값으로 구해진 화합물의 효능값은 각 분석 플레이트에 대해 기준이 되는 10 μM 5-HT-자극된 [³⁵S]GTPγS 결합에 대해 계산될 수 있다. 5-HT-자극된 [³⁵S]GTPγS 결합의 억제의 경우, IC₅₀값은 쳉-프루소프 방정식[Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)]를 이용하여 Ki값으로 전환하였다. 또한, 5-HT-자극된 [³⁵S]GTPγS 결합의 억제에 대한 최소값은 시험 화합물의 각 곡선에서 구한 기준이 되는 10 μM 5-HT 단독에 대한[³⁵S]GTPγS 결합 퍼센트로서 계산된 시험 화합물의 효능(Emax)의 측정값을 나타낸다.

불안 장애 치료를 위한 세로토닌 5-HT_1F길항제의 용도는 문헌[T.J.Sajdyk and A.Shekhar in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 969-977 (1997), a fully validated test of anxiety (S.E. File, Journal of Neuroscience Methods, 2, 219-238 (1980)]에 기재된 사회적 상호 작용 분석법에 의해 증명되었다. 본 분석법의 방법을 하기에 요약하였다.

동물

모든 실험은 수컷 위스터(Wister) 랫트(Harlan laboratories, 275-30O g)에 대해 수행하였다. 랫트는 12 시간 낮/밤 주기로 온도 조절되는 방 (72^oF)에 수용하였다. 랫트에게 음식과 물을 임의로 제공하였다.

시험 화합물

약 40 mg의 시험 화합물을 칭량하여 20 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 상기 고체에 80 ㎕의 락트산 (85%)를 첨가하였다. 혼합물을 2분간 초음파처리한 후 4㎖의 증류수를 l㎖씩 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 계속 초음파처리하였다. 초음파 처리 후 혼합물의 pH가 약 5.5가 될 때까지 묽은 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 상승시켰다.

실험 방법

각각의 랫트의 체중을 측정하고 시험 화합물을 20 mg/kg(체중)의 양으로 복강내 주사로 투여하였다. 이어서, 행동 실험 개시 1시간 전에 동물들을 우리에 다시 넣었다. 우선 각 동물의 분석에서의 기본 활성을 시험하고, 2일 후에 화합물로 시험하였다.

실험에서 불안은 사회적 상호 작용 시험에 의해 측정하였다. 장치로는 위가 개방된 단단한 나무 박스 (길이 36 인치 × 너비 36 인치 × 높이 12 인치)을 사용하였다. 비디오 카메라를 사회적 상호작용 박스에 고정시키고 모든 행동 시험을 기록하였다. 시험 기간 동안, 시험 화합물을 투여받은 랫트를 이 랫트와는 이전에 개별 수용되어 서로 알지 못하는 다른 수컷 위스타 랫트와 함께 사회적 상호 작용 박스에 넣었다. 시험 화합물을 투여받은 쥐를 5분간 관찰하였다. 시험 화합물을 투여받은 쥐가 다른 쥐와 상호 작용(즉, 털손질하기, 냄새맡기, 기어오르기)하는 데 소요되는 시간을 기록하였다. 모든 실험은 밝은 조건 하에서 수행하였다. 상호작용 시간의 증가는 불안의 감소를 나타낸다. 반대로, 상호작용 시간의 감소는 불안의 증가를 나타낸다.

통계 분석

사회적 상호 작용 데이타는 전체 상호 작용 시간(초)으로 분석하였다. 기준선과 처리군 사이에서 처리전 점수를 비교하였다. 페어드 스튜던트 (paired students) t-검정법으로 통계 분석하였다. p<O.O1일 때 통계적 유의도가 있는 것으로 허용하였다.

본 분석법으로 실시예 37의 세로토닌 5-HT_1F길항제를 시험하여, 20 mg/kg의투여량에서의 기준선에 비해 사회적 상호 작용 시간을 유의하게 증가시킨다는 것을 확인하였다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물의 적합성은 다음과 같이 결정된다.

1. 5-HT_1F수용체에 대한 친화도의 증명 및

2. 5-HT_1F수용체에 대한 친화도가 확립되는 경우, 완전 길항제, 부분 길항제 또는 역효능제 활성의 결정.

불안 장애는 상이한 종류의 질환이다. 불안 장애의 가장 흔한 형태는 하기와 같다.

공황 장애

공황 장애는 강한 불안, 걱정 또는 공포가 갑자기 시작되는 특징을 갖는다. 공황 장애는 원인없이 발작되며, 불연속적으로 지속될 수 있다. 공황 장애 발작시, 환자가 호흡의 빨라짐, 두근거림, 가슴 통증 또는 불편, 숨막힘 또는 숨막히는 느낌 및 자기 제어 상실의 두려움을 경험하는 것은 드문일이 아니다.

범불안 장애

범불안 장애는 6개월 이상 지속되는 과도한 불안과 걱정의 특징을 갖는다. 이것은 물리적 불안 증후, 예를 들어 근육 통증, 피로, 수면 곤란, 발한, 현기증 및 구역질과 관련된다.

특정 공포증

특정 공포증은 회피하고자 하게 되는 특정 대상 또는 상황과 관련된 지속적이고 과도한 분별없는 공포이다.

사회 공포증

사회 공포증은 사람이 다른 사람에 의한 유심한 관찰을 받게되고 자신이 굴욕적인 일을 하거나, 굴욕적인 방법으로 행동하는 것을 두려워하는 한가지 이상의 상황에 대한 지속적인 공포이다. 사회 공포증은 극도의 수줍음을 포함할 수 있다.

강박 장애

강박 장애는 불안을 유발하는 강박 관념(obsession) 및 불안을 중화하는 역할을 하는 강박(compulsion)의 특징을 갖는다. 일반적인 강박 관념에는 더러움, 세균 또는 오염에 대한 두려움 또는 다른 사람을 해치는 것에 대한 두려움이 포함된다. 일반적인 강박에는 과도한 청소, 숫자 확인, 재확인 및 숨기기가 있다.

외상 후 스트레스 장애

외상 후 스트레스 장애는 각성이 증가하는 증후 및 외상과 관련된 자극의 회피가 수반되는 극단적인 외상 사건의 재경험의 특징을 갖는다. 환자는 경험에 너무 몰두하여 정상 생활을 할 수 없다.

본 발명의 방법에 의해 관찰된 상기에 기재된 질환 및 다른 불안 장애는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, 4th Version, published by the American Psychiatric Association (DSM)]에 분류되어 있다. 상기 경우에, DSM 코드 번호는 독자의 편의를 위해 하기에 제공한다.

광장공포증없는 공황 장애 DSM 300.01

광장공포증을 갖는 공황 장애 DSM 300.21

공황장애 병력없는 광장공포증 DSM 300.22

특정 공포증 DSM 300.29

사회 공포증 DSM 300.23

강박 장애 DSM 300.3

뇌상후 스트레스 장애 DSM 309.81

급성 스트레스 장애 DSM 308.3

범불안 장애 DSM 300.02

범약물 질환에 인한 불안 장애 DSM 293.84

물질 유도된 불안 장애

알콜 DSM 291.89

암페타민(또는 암페타민 유사 물질) DSM 292.89

카페인 DSM 292.89

칸나비스 DSM 292.89

코카인 DSM 292.89

할루시노겐 DSM 292.89

흡입제 DSM 292.89

펜시클리딘 (또는 펜시클리딘 유사 물질) DSM 292.89

진정제, 최면제 또는 불안완화제 DSM 292.89

기타 [비공지] 물질 DSM 292.89

특정화되지 않은 불안 장애 DSM 300.00

분리 불안 장애 DSM 309.21

성 혐오장애 DSM 302.79

임의의 이들 장애는 한 포유동물 내에서 단독으로 또는 여러 장애가 함께 나타는 것에 무관하게 본 발명의 방법에 의해 치료 또는 예방될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 임의의 제제화없이 직접적으로 투여될 수 있지만, 통상 화합물은 제약적으로 허용 가능한 부형제 및 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 상기 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 비내를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 많은 화합물은 주사제 및 경구제로서 모두 효과적이다. 상기 조성물은 제약업계에 공지된 방법으로 제조되며 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다 (예. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,(16th ed. 1980) 참조].

본 발명에 사용되는 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 통상 부형제와 혼합되거나 부형제에 의해 희석되거나 캡슐, 사세(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체 내에 봉입될 수 있다. 부형제가 희석제로 사용되는 경우 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며 이들은 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 내의) 에어로졸 ,예를 들어 10 중량% 이하의 활성 성분을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 캡슐, 좌약, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

제제의 제조 시, 다른 성분과 조합하기에 앞서 활성 화합물을 분쇄하여 적합한 입자 크기를 제공하는 것이 필요할 수 있다. 활성 성분이 실질적으로 불용성인 경우, 통상 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 성분이 실질적으로 수용성인 경우, 통상 입자 크기는 분쇄하여 제제 내에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하도록 조정된다.

적합한 부형제로는 락토오스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정의 셀룰로스, 폴리피닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 예로 들 수 있다. 또한, 제제에는 윤활제, 예를 들어 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 예를 들어 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 감미제 및 향미제가 추가로 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 환자에 투여된 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.

조성물은 바람직하게는 약 0.05 내지 약 100 mg, 더 통상적으로는 약 1.0 내지 약 30 mg의 활성 성분을 각각 포함하는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 적합한 제약 부형제와 함께 바람직한 치료 효과를 제공하도록 계산된 활성 물질의 소정량을 각각 함유하는, 인간 및 다른 포유류를 위한 단위 투여로서 적합한 물리적 개별 단위를 나타낸다.

활성 화합물은 통상 광범위한 투여량에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어 일일 투여량은 통상 약 0.01 내지 약 30 mg/kg(체중)에 해당한다. 성인의 치료에 있어 단일 또는 분할 투여 시 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일이 특히 바람직하다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 질병의 종류, 투여 경로의 선택, 투여되는 실제 화합물(들), 각 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 경중도를 고려하여 의사에 의해 결정되며, 따라서 상기 투여량의 범위는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아닌 것으로 이해해야 할 것이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한보다 적은 투여 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 하루 동안의 투여를 위해 보다 적은 몇회의 투여량으로 초기에 분할된다면 훨씬 많은 투여량도 어떤 부작용없이 사용될 수 있다.

제제예 1

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.

성분 양(mg/캡슐)

실시예 37의 화합물 30.0

전분 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

상기 성분은 혼합되어 340 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전될 수 있다.

제제예 2

정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다.

성분 양(mg/정제)

실시예 37의 화합물 25.0

미세결정의 셀룰로스 200.0

콜로이드상 이산화규소 10.0

스테아르산 5.0

성분은 혼합되고 압축되어 각각의 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.

본 발명의 방법에 사용되는 바람직한 다른 제제에는 경피 전달 기구 ("패치")가 사용된다. 상기 경피 패치는 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 비연속적으로 주입하기 위해 사용될 수 있다. 제약 물질의 전달을 위한 경피 패치의 제조 및 사용은 당업계에 공지되어 있다 (본원의 참고 문헌인 1991년 6월 11일자 부여된 미국 특허 제 5,023,252호 참고). 상기 패치는 연속성, 박동성 또는 필요시 전달되는 제약 제제용으로 제조될 수 있다.

흔히, 제약 조성물을 뇌에 직접 또는 간접적으로 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 직접적인 기술은 통상 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 환자의 심실계에 약물 전달 카테터의 설치를 수반한다. 신체의 특정 해부학적 부위에 생물학적 인자를 전달하는 데 사용되는 이러한 이식 전달의 한 시스템이 본원의 참고 문헌인, 1991년 4월 11일자 부여된 미국 특허 제 5,011,472호에 개시되어 있다.

통상 바람직한 간접 기술은 친수성 약물을 지용성 약물 또는 전구 약물로 전환시켜 약물 잠복성을 제공하도록 조성물을 제제화하는 것을 수반한다. 잠복성은 약물을 더 지용성으로 만들어 혈액-뇌 장벽을 가로질러 전달되기 쉽도록 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트 및 1차 아민기를 차단시킴으로써 달성된다. 별법으로, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장액을 동맥내에 주입시킴으로서 상승될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여에 사용되는 제제의 형태는 사용되는 특정 화합물, 투여 경로 및 화합물(들)에 바람직한 약동학 프로파일의 형태 및 환자의 상태에 의해 결정될 수 있다.

Claims (6)

1. 불안 장애 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 세로토닌 5-HF_1F길항제를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
2. 불안 장애 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 세로토닌 5-HF_1F수용체의 완전 길항제를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
3. 불안 장애 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 세로토닌 5-HF_1F수용체의 부분 길항제를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 5-HT_1F수용체의 길항제가 다른 세로토닌 수용체에 비해 세로토닌 5-HT_1F수용체에 선택적인 것인 방법.
5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 공황 장애, 범불안 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.