KR100430539B1 - 치료용 ｎｍｄａ ｎｒ2ｂ 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제의 투여 단계를 포함하는 신경변성으로부터 생기는 일정한 질환 및 우울증의 신규한 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 의하여 치료할 수 있는 질환에는 청력 손실, 시력 손실, 간질성 경련에 의해 발생하는 신경변성, 신경독 중독, 하지 불온 증후군, 다중계 위축증, 비혈관성 두통, 및 우울증이 포함된다.
Description
본 발명은 신경과 질병의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 우울증의 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) NR2B 아형 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 청력 손실, 시력 손실, 간질성 경련에 의해 발생하는 신경변성, 신경독 중독, 하지 불온 증후군, 다중계 위축증, 비혈관성 두통, 및 우울증의 치료에 관한 것이다.
NMDA 수용체 및 NMDA 수용체 서브유닛
글루타메이트 및 아스파르테이트는 필수 아미노산으로서는 물론 주요한 흥분성 신경전달물질(이후 흥분성 아미노산 또는 EAAs라고 함)로서 중추신경계에서 이중 역할을 한다. 4 종류 이상의 EAA 수용체가 있다: NMDA, AMPA(2-아미노-3-(메틸-3-히드록시이속사졸-4-일)프로파노산), 카이네이트 및 메타보트로프 수용체. 이 EAA 수용체들은 모든 생리학적 뇌 기능에 영향을 주는 넓은 범위의 신호 이벤트를 매개한다. 예를 들면, NMDA 수용체 길항제는 일정한 조건 하에서 진통 효과를 주는 것으로 보고된 바 있다(웡(Wong, C.S.), 청(Cherng, C.H.) 및 호(Ho, S.T.)의 문헌 [Clinical Applications of Excitatory Amino AcidAntagonists in Pain Management Acta Anaesthesiologica.Sinica; 33, 227-232(1995)]).
NMDA 수용체는 Na+및 Ca+가 투과가능한 이온 통로이다. 이 수용체는 작동보조제 글리신 및 감극(depolarization)이 함께 존재하는 가운데 시냅스적으로 방출된 글루타메이트에 의해 게이트된다(마이어(Mayer, M.L.) 및 웨스트브룩 (Westbrook, G.L.)의 문헌[The Physiology of Excitatory Amino Acids in the Vertebrate Nervous System,Progress in Neurobiology, 28, 197-276(1987)]). 따라서, NMDA 수용체 활성은, 예를 들면 1) 글루타메이트 결합 사이트, 2) 글리신 작동보조제 결합 사이트, 또는 3) 이온 통로 사이트를 차단함으로써 감소킬 수 있다.
NMDA 수용체는 여러개의 단백질 서브유닛으로 이루어진다(시버그(Seeburg, P.H.)의 문헌[The Molecular Biology of Mammalian Glutamate Receptor Channels,Trends in Neurosci., 16, 359-365(1993)]). 단백질 서브유닛은 NR2 및 NR1의 두 부류로 나뉜다. NR2 서브유닛은 글루타메이트 결합 사이트를 함유하는 반면, NR1 서브유닛은 글리신 결합 사이트를 함유한다. 지금까지 NR1 및 NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D의 5 개 서브유닛이 클로닝되었다. 발현 연구(expression study) 결과 기능적 수용체는 적어도 하나의 NR1 사이트과 하나 이상의 NR2 사이트로 이루어지는 것으로 나타났다. 따라서, NMDA 수용체의 상이한 아형들을 이들의 특정 NR2 서브유닛 구성을 기준으로 분류할 수 있다. 예를 들면, 어른 포유류 뇌에서, NR1 및 NR2A 서브유닛은 넓게 발현되어 NR2A 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체의 아형을형성한다. 반면, NR2B 서브유닛 발현은 피질, 해마 및 선조체를 포함한 전뇌 부분에 주로 편재되어 있다; NR2C 서브유닛은 소뇌에서 발현된다; 그리고 NR2D 서브유닛은 중뇌 부분에 국한된다. 따라서, 상응하는 구성을 갖는 NMDA 수용체 아형을 전뇌, 소뇌, 및 중뇌에서 각각 발견할 수 있다.
상기한 바와 같이 글루타메이트, 글리신 또는 수용체와 연관된 이온 통로에서 상호작용함으로써 NMDA 수용체 활성을 억제하는 화합물은 상이한 NMDA 수용체 아형에 걸쳐 선택도가 거의 없다(< 10배). 다시 말하면, 그러한 화합물이 NMDA 수용체를 억제하는 효능은 서브유닛의 조합에 상관없이 10배 범위 이내이다. 하지만, NMDA 수용체의 서브유닛 구성은 전도도, 속도, 및 일정한 작동제에 대한 친화성에 관해서는 독특한 생리 기능을 제공할 수 있다. 예를 들면, NMDA 수용체의 서브유닛 구성은 양성자, 폴리아민, Zn2+및 산화제/환원제를 포함하는 일단의 알로스테릭 조절자에 대한 민감도에 상당한 영향을 준다(체나드(Chenard, B.L) 및 메니티(Menniti, F.S.)의 문헌[Antagonists Selective for NMDA Receptors Containing the NR2B Subunit,Current Pharmaceutical Design, 1999, 5:381-404]). NR2B 서브유닛을 포함하는 수용체는 화합물이 결합할 수 있는 특유의 사이트를 갖고 있어서 NR2B 서브유닛을 포함하지 않는 NMDA 수용체에 비하여 NMDA 수용체의 이러한 아형을 특이적으로 억제한다(전술한 문헌과 같은 곳). 이 특유한 사이트는 NR2B 서브유닛 상의 글루타메이트 결합 사이트와는 구별된다.
NR2B 서브유닛 특이적 결합 사이트에서의 NMDA 수용체 길항 작용을 사용하면다른 비특이적 NMDA 수용체 길항제의 경우 치료적 약물 수준에서 현저하게 나타나는 부작용을 실질적으로 피할 수 있다. 글루타메이트 경쟁적 길항제 및 통로차단제는 모두 인간의 심혈관에 영향을 주고 정신병 증상을 일으킨다(체나드와 메니티의 상기 문헌). 또한, 설치류에서는, 이런 종류의 화합물이 이동 활동 항진, 및 띠무늬 및 후방 비장 피질에서의 신경 액포화 현상으로 나타나는 기이성 신경 세포 이상 흥분을 일으킨다(전술한 문헌). 글리신 작동보조제 사이트에서의 길항제는 이동 활동 항진을 덜 일으키고 설치류에서 신경보호적 투여량에서 신경 액포화 현상을 일으키지 않지만, 그러한 화합물에 있어서 전형적인 퀴녹살린디온 핵과 관련된 물리화학적 문제(예를 들면, 용해도, 뇌 침투 및 단백질 결합과 관련된 문제)로 인해 이런 종류의 분자들을 임상 실험하려는 노력이 방해를 받았다(전술한 문헌). NR2B 서브유닛에 선택적인 NMDA 수용체 길항제는 상기한 부작용과 물리화학적 장애가 없는 억제 수단을 제공한다.
NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제
NR2B 서브유닛에의 특이적 결합에 의하여 NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체를 억제하는 화합물은 NR1 및 NR2B 서브유닛을 발현하는 유전자로 코트랜스펙트시킨 손톱개구리 난모세포에서 NMDA 유발 전류 억제를 측정함으로써 설명해왔다 (체나드 및 메니티의 상기 문헌). NR2B에 대한 특이성은 NR1 서브유닛 및 NR2B 외의 NR2 서브유닛으로 코트랜스펙트시킨 손톱개구리 난모세포(Xenopus Oocytes)에서 NMDA 유발 전류의 억제를 측정함으로써 입증되었다.
많은 화합물들이 NMDA 수용체 내의 NR2B 서브유닛을 표적으로 하는 길항제로작용하는 것이 관찰되었다. NR2B 서브유닛에 상당한 친화성을 나타내는 것으로 확인된 첫번째 화합물은 이펜프로딜(ifendprodil)이었다. 이펜프로딜은 NR1/NR2A, NR2C, 또는 NR2D 서브유닛에 비하여 NR1/NR2B 서브유닛으로 이루어진 NMDA 수용체를 통한 이온 전류의 차단에 보다 강력하고 효율적이다.
예를 들면, 이펜프로딜 및 관련 화합물은 통증 지각에 대한 동물 모형에서 상당한 진통 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(베르나디(Bernardi, M.), 베르톨리니(Bertolini, A.), 스차윈스카(Szczawinska, K.) 및 게네다니(Genedani, S.)의 문헌[Blockade of the Polyamine Site of NMDA Receptors Produces Antinociception and Enhances the Effect of Morphine, in Mice,European Journal of Pharmacology, 298, 51-55, (1996)]; 타니구찌(Taniguchi, K.), 신조(Shinjo, K.), 미즈타니(Mizutani, M.), 시마다(Shimada, K.), 이시카와 (Ishikawa, T.), 메니티(Menniti, F.S.) 및 나가히사(Nagahisa, A.)의 문헌[Antinociceptive Activity of CP-101,606, an NMDA Receptor NR2B Subunit Antagonist,British Journal of Pharmacology, 122, 809-812(1997)]).
미국 특허 제5,710,168호(1998년 1월 20일 부여)는 NMDA 수용체 사이트를 차단함으로써 치료할 수 있는 질병 또는 이상(여기에는 외상에 의한 뇌 손상, 척수 외상, 통증, 정신 이상, 약물 중독, 편두통, 저혈당증, 불안제거질병, 요실금, 및 CNS 수술에서 발생하는 허혈 증상, 개심술 또는 심혈관계 기능이 손상되는 임의의 조처가 포함됨)을 치료하는 데 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는, 아래 화학식 1의 일정 화합물의 용도를 청구하고 있다.
1999년 9월 17일에 출원된 미국 특허 출원 제09/397,891호는 NR2B 선택적 NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 아래 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 급성, 만성 및(또는) 신경병적 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,710,168호 및 미국 특허 출원 제09/397,891호는 모두 본원에 그대로 참고로 인용한다.
본 발명은 감각신경성 청력 손실을 치료하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 감각신경성 청력 손실의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신경계 손상을 억제하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 간질성 경련에 의해 발생한 신경계 손상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신경계 손상을 억제하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 신경독 중독에 의해 발생한 신경계 손상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실을 치료하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하지 불온 증후군을 치료하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 하지 불온 증후군의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다중계 위축증을 치료하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 다중계 위축증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비혈관성 두통을 치료하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 비혈관성 두통의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 우울증을 치료하는 데 효과가 있는 양의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 우울증의 치료 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 전술한 방법들 각각에서 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 에난티오머이다:
상기 식에서,
(a) R2및 R5가 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5가 메틸 또는 에틸이거나;
(b) R2및 R5가 함께로 되어 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고;
R6이
이고;
R7이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
R8이 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이고;
X가 O, S 또는 (CH2)n이고;
n이 0, 1, 2, 또는 3이다.
전술한 방법 각각의 또다른 구체예에서, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올; 또는 (1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올; 또는 상기 화합물 중 하나의 에난티오머; 또는 상기 화합물 중 하나 또는 그의 에난티오머 중 하나의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "포유류"란 인간을 포함한 임의의 포유류를 말한다.
"감각신경성 청력 손실"이란 문구는 뉴런의 손실에 의해 발생한 청력 손실을 말한다. 그러한 청력 손실은, 예를 들면, 유전자에 원인이 있을 수 있다. 감각신경성 청력 손실의 또다른 예는 항생제에 의해 유발된, 예를 들면, 아미노글리코사이드에 의해 유발된, 청력 손실이다. 감각신경성 청력 손실은 또한 과도한 소음에 의해 유발될 수 있다.
"신경독 중독"이란 신경독에 의해 발생한 중독을 말한다. 신경독은 신경사(神經死) 및 그에 따른 신경 손상을 일으킬 수 있는 임의의 화학 약품 또는 물질이다. 신경독의 예로는 알코올이 있는데, 이것은 임신 여성이 남용할 경우 태아에게 알코올 중독 및 태아 알코올 증후군(Fetal Alcohol Syndrome)으로 알려진 신경계손상을 일으킬 수 있다. 신경독의 다른 예에는 카인산, 도모산 및 아크로멜산; 일정한 살충제(pesticide), 예를 들면, DDT; 특정 살충제(예를 들면, 오르가노포스페이트); 휘발성 유기 용매(예를 들면, 톨루엔 등과 같은 헥사카본); 중금속(예를 들면, 납, 수은, 비소, 및 인); 알루미늄; 무기로 사용되는 일정한 화학 약품(예를 들면, 에이전트 오렌지(Agent Orange) 및 신경 가스(Nerve Gas)); 및 신경독 항신생물제가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
"시각 경로의 신경변성"은 시각에 관련된 뉴런, 예를 들면, 후두엽, 시신경 및 망막에 있는 뉴런에서 발생하는 신경 세포사(細胞死)를 말한다. 시각 경로의 신경변성은, 예를 들면, 시각 경로에서의 발작, 예를 들면 망막 발작에 의해 생길 수 있다. 발작은 또한 신경 세포나 후두엽에서 발생할 수 있다. 시각 경로의 신경변성은 또한 신경변성성 질병, 예를 들면 황반 변성에 의해 발생할 수 있다. 시각 경로의 신경변성은 또한 반드시 신경변성성이라고 생각되지는 않는 질병, 예를 들면, 녹내장에 의해 발생할 수도 있는데, 이들은 망막 변성을 일으킬 수 있다.
"비혈관성 두통"이란 일반적으로 편두통 이외의 투통을 말한다. 비혈관성 두통의 예에는 스트레스성 두통 및 동두통(sinus headaches)이 포함되지만 여기에 제한되는 것은 아니다.
"신경계 손상"이란 구는 본원에서 신경 세포사를 말한다.
"치료"란 용어는 그러한 용어가 적용되는 질병 또는 이상, 또는 그러한 질병 또는 이상의 하나 이상의 증상의 진행을 반전, 경감 또는 억제하는 것을 말한다. 본원에 사용된 바와 같이, 이 용어는 또한 환자의 상태에 따라 질병 또는 이상, 또는 질병 또는 이상과 관련된 증상의 시작을 예방하는 것을 포함한다. 그러한 예방에는 또한 질병 또는 이상 또는 그와 관련된 증상으로 인해 고통을 받기 전에 그 정도를 감소시키는 것을 포함한다. 따라서, "치료"는 투여시에 질병 또는 이상으로 고통받지 않는 환자에게 길항제를 투여하는 것을 포함하고, "치료"는 질병 또는 이상 또는 그와 관련된 증상의 재발을 예방하는 것을 포함할 수 있다. 환자가 검사시에 질병 또는 이상으로 고통받지 않지만 본원에서 설명하는 방법에 따른 치료로 이로움을 받을 수 있는 이상은 통상의 기술을 가진 보건 전문가, 예를 들면 의사가 인식할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다:
<화학식 1>
상기 식에서,
(a) R2및 R5가 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5가 메틸 또는 에틸이거나;
(b) R2및 R5가 함께로 되어 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고;
R6이
이고;
R7이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
R8이 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이고;
X가 O, S 또는 (CH2)n이고;
n이 0, 1, 2, 또는 3이다.
사용가능한 화학식 1의 구체적인 화합물은 (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올; 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올; 및 전술한 화합물 중 어느 하나의 에난티오머; 및 전술한 화합물 중 어느 하나 및 그의 에난티오머 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다.
화학식 1의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. R2및 R5가 함께 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3, 및 R4가 수소인 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제5,356,905호(본원에 참고로 인용함)에서 설명하고 참조하는 합성 방법들 중 하나 이상에 의하여 제조할 수 있다. R2및 R5가 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4가 수소인 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제5,185,343호, 제5,272,160호, 및 제5,338,754호(이들 모두는 본원에 그대로 참고로 인용함)에서 설명하고 참조하는 방법들 중 하나 이상에 의하여 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 미국 특허 출원 제08/292,651호, 미국 특허 제5,744,483호(1998년 4월 28일에 부여됨) 및 제6,008,233호(1999년 12월 28일에 부여됨), 미국을 지정국으로 한 PCT 국제 출원 제PCT/IB95/00398호(1995년 5월 26일 출원)(WO 96/37222의 대응 특허), 및 미국을 지정국으로 한 PCT 국제 출원 제PCT/IB95/00380(1995년 5월 18일 출원)(WO 96/06081에 상응함)에서 설명하고 참조하는 합성 방법들 중 하나 이상에 의하여 제조할 수 있다. 이들 미국 특허 및 PCT 국제 출원, 및 미국 특허 출원도 본원에 그대로 참고로 인용한다.
바람직한 화합물, (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올((1S,2S) 유리 염기), 및 그의 타르트레이트 염은 위에서 참조한 미국 특허 제5,272,160호에서 설명하는 바와 같이 제조할 수 있다. 라세미체 1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올을 분할하여 (1S,2S) 유리 염기 및 상응하는 (1R,2R) 에난티오머를 형성하는 것은 위에서 참조한 미국 특허 제6,008,233호(1999년 12월 28일에 부여됨)에서 설명하는 바와 같이 수행할 수 있으며, 아래 실시예 1에 예시한 바와 같다.
(1S,2S) 유리 염기의 무수 메실레이트는 위에서 참조한 미국 특허 제5,272,160호에서 설명하는 바와 같이 제조할 수 있다. (1S,2S) 유리 염기의 무수 메실레이트는 81%의 상대 습도 환경에서 평형시킬 경우 (1S,2S) 에난티오머의 메실레이트 염 삼수화물로 전활될 것이다.
(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트 염 삼수화물은 위에서 참조하고 본원에서 그대로 참고로 인용하는 "(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올 메탄술포네이트 삼수화물"이란 제목의 미국 특허 제6,008,233호에 설명된 바와 같이 (1S, 2S) 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이 방법에서는, (1S,2S) 유리 염기를 30℃의 물에 용해시킨다. 이 용액에 1 당량 이상의 메탄술폰산을 첨가하고 생성된 혼합물을 60-65℃로 데운다. 데운 용액은 여과시켜 입자가 없도록 할 수 있다. 이 용액을 초기 부피의 약 40%로 농축시키고, 10℃ 이하로 냉각시키고, 여과에 의해 분리한 후 물 함량(Karl Fischer 적정법으로 측정)이 약 11.3%에 이를 때까지건조시킨다. 생성된 결정성 메실레이트 염 삼수화물은 재결정화에 의해 더 정제할 수 있다.
또다른 바람직한 화합물, (3R, 4S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올((3R,4S) 크로만올)은 위에서 참조한 미국 특허 제5,356,905호, 미국 특허 제5,744,483호(1998년 4월 28일에 부여됨), 및 "시스 라세미체 7-벤질옥시-3-[4-(4-(플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘 -1-일]-크로만-4-올 디벤조일-디-타르트레이트의 분할 방법"이란 제목의 미국 가특허출원에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. (3R,4S) 크로만올의 합성에 필요한 출발 물질 및 반응물은 문헌에 개시된 합성 방법에 따라 상업적으로, 또는 아래 설명에서 예시하는 합성 방법에 의하여 쉽게 구할 수 있다.
(3R,4S) 크로만올은 위에서 참조한 미국 특허 제5,744,483호에 기재된 바와 같이 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일] -크로만-4-올의 L-프롤린 에스테르의 분별 결정화에 의하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 위에서 언급한 "시스 라세미체 7-벤질옥시-3-[4-(4-(플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올 디벤조일-D-타르트레이트의 분할 방법"이란 제목의 미국 가특허출원에 기재되고 실시예 3에 예시된 바와 같은 방법이다. 이 방법에서, 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올을 동몰량의 디벤조일-D-타르타르산과 함께 끓는 수성 에탄올에 용해시킴으로써 모 크로만올을 제조한다. 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올은 위에서 참조한 미국 특허 출원 제08/189,479호에 기재된 바와 같이 제조한다. 수성 에탄올의 농도가 결정적인 것은 아니며 75%와 95% 에탄올(ETOH) 사이에서 변할 수 있다. 9:1/ETOH:H2O의 농도가 효과적인 것으로 나타났으며 바람직하다. 라세미체 화합물을 용해시키기에 충분한 양의 수성 에탄올 용매가 필요하다. 이 양은 라세미체 화합물 단위 그램 당 약 17 ml인 것으로 나타났다.
환류 하에 가열하면서 교반하면, 라세믹 화합물이 용해되어 흐린 용액을 형성하고, 이를 교반하면서 냉각되도록 하면, (+) 이성질체인 (3R,4S)-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-일]-크로만-4-올 디벤조일-D-타르트레이트가 침전되고 이를 여과에 의해 모아서 수성 에탄올로 세척할 수 있다. 이것은 (3R,4S) 크로만올의 타르트레이트 염이다. (3R,4S) 크로만올의 락테이트 및 만델레이트 염도 유사한 방법으로 제조한다. 초기 생성물은 약 90%의 광학 순도를 갖는다. 보다 높은 순도를 원한다면, 생성물을 수성 에탄올과 함께 다시 가열하고, 냉각한 후 생성물을 모아서 세척할 수 있다. 두번의 그러한 처리로 99.4%의 광학 순도를 갖는 (+) 이성질체가 전체 수율 74%로 생성되는 것으로 나타났다. 이 방법에서는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키는 단계가 없으므로 벌크 조작(bulk operation)에 바람직하다. 또한 이 방법에 의하면 훨씬 더 높은 수율의 목적 생성물을 얻을 수 있다.
상기 (+) 이성질체는 표준 방법에 의하여 (3R,4S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 묽은염기를 이용한 처리법은 피페리디닐 염기를 유리화시키는 데 사용할 수 있고 후속 수소화에 의해 7-벤질기를 제거하여 (3R,4S) 크로만올을 얻는다.
본 발명의 실시에 유용한 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제는 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 표현은 염산염, 브롬산염, 황산염, 황산수소, 인산염, 인산수소, 디하이드로젠포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조한다. 상기 염이 일염기산(예를 들면, 염산염, 브롬산염, p-톨루엔술포네이트, 아세테이트), 이염기산의 수소 형태(예를 들면, 황산수소, 숙시네이트) 또는 삼염기산의 이수소 형태(예를 들면, 디하이드로젠포스페이트, 시트레이트)인 경우, 1 몰당량 이상(보통은 과잉 몰)의 산을 사용한다. 하지만, 술페이트, 헤미숙시네이트, 인산수소 또는 인산염을 원하는 경우, 일반적으로 적절하고 정확한 화학 당량의 산을 사용한다. 보통 유리 염기와 산을 조용매에서 합쳐 이로부터 원하는 염이 침전하거나, 농축 및(또는) 비용매의 첨가에 의하여 달리 분리할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염을 포함하여, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제인 어떤 다른 화합물도 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는 NMDA 수용체 길항제는, 예를 들면, 미국 특허 제6,046,213호, 제5,185,343호, 제5,272,160호, 제5,338,754호, 및제5,356,905호(각각 2000년 4월 4일, 1993년 2월 9일, 1993년 12월 21일, 1994년 8월 16일, 및 1994년 10월 18일에 부여됨), 미국 특허 제6,046,213호(2000년 4월 4일 부여됨), 미국 특허 제5,744,483호(1998년 4월 28일 부여됨) 및 제6,008,233호 (1999년 12월28일 부여됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB95/00398호(1995년 5월 26일 출원, WO 96/37222의 대응 특허), 및 PCT 국제 출원 제PCT/IB95/00380호(1995년 5월 18일 출원, WO 96/06081의 대응 특허)에 기재되어 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제는 WO 97/32581(국제 공고일 1997년 9월 12일), WO 98/18793(국제 공고일 1998년 5월 7일), WO 97/23202(국제 공고일 1997년 7월 3일), EP 0 824 098 A1(공고일 1998년 2월 18일), EP 0 846 683 A1(공고일 1998년 6월 10일), 및 DE 19739331(1998년 11월 26일 공고)에 기재되어 있다. 전술한 특허 및 공고된 특허 출원 모두는 본원에 그대로 참고로 인용한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 NR2B NMDA 수용체 서브유닛에 선택적으로 결합하는 것으로 나타난 다른 화합물은 전술한 이펜프로딜, 엘리프로딜(eliprodil)(미국 특허 제4,690,931호(1987년 9월 1일에 기재되어 있음), 및 WO 97/23458(국제 공고일 1997년 7월 3일), WO 97/23216(국제 공고일 1997년 7월 3일), WO 97/23215(국제 공고일 1997년 7월 3일), 및 WO 97/23214(국제 공고일 1997년 7월 3일)에 기재된 화합물이다. 전술한 미국 특허 및 PCT 국제 출원은 본원에 그대로 참고로 인용한다.
NR2B 서브유닛에 특이적으로 결합함으로써 NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA수용체를 선택적으로 길항하는 화합물은 NR1A 서브유닛 및 NR2B 서브유닛으로 코트랜스펙트된 재조합 손톱개구리 난모세포(Xenopus Oocytes)에서의 NMDA 유발 전류의 억제용 화합물을 스크리닝함으로써 결정할 수 있다(예를 들면, 모니어(Monyer) 등의 문헌[Science, 1992, 256:1217-1221] 참조). NR2B 서브유닛을 포함하는 재조합 세포에서의 전류를 억제하는 데 있어서의 화합물의 활성은 NR1 서브유닛 및 NR2A, NR2C, 및 NR2D 서브유닛을 발현하는 재조합 손톱개구리 난모세포에서 NMDA 유발 전류를 억제하는 활성에 비할 수 있다(체나드와 메니티의 상기 문헌 참조).
본 발명의 목적상 화합물이 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는지 여부를 역시 일반적으로 예측할 수 있는 한가지 일반적인 방법은 [3H] 방사능표지 라세미체 CP-101,606(이것은 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올을 함유한다; 예를 들면, 미국 특허 제6,046,213호 참조)을 이용한 표준 경쟁적 결합 검정이다. 화합물이 NR2B 서브유닛에 결합하는 라세미체 [3H] CP-101,606를 억제하는 데 약 5 μM 미만의 IC50을 갖는다면, 이 화합물은 본 발명의 목적상 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는 것이다. 그러한 검정의 예는 다음과 같다:
NR2B 서브유닛 결합 검정의 예.NMDA 수용체를 함유하는 NR2B 서브유닛에 대한 화합물의 선택도는 체나드와 메니티의 상기 문헌에 기재된 바와 같이 래트의 전뇌에서 라세미체 [3H] CP-101,606 결합 사이트에 대한 친화도로 정의할 수 있다.이 친화도는 아래 설명하는 바와 같이 방사능리간드(radioligand) 결합 검정에서 평가한다. 선택적 화합물은 래트 전뇌 막으로부터의 라세미체 [3H]CP-101,606의 특이적 결합을 약 5 μM 이하의 IC50으로 대체하는 것이 바람직하다.
[3H] (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올의 래트 전뇌 막에의 결합은 메니티 등의 문헌[CP-101,606, a potent neuroprotectant selective for forebrain neurons,European Journal of Pharmacology, 1997, 331:117-126]에 기재된 바와 같이 측정한다. 성인 수컷 CD 래트의 전뇌는 4℃의 0.32 M 수크로스에서 균질화시킨다. 조 핵 펠렛(crude nuclear pellet)은 1,000 x g에서 10분 동안 원심분리하여 제거하고, 상청액을 17,000 x g에서 25분 동안 원심분리한다. 생성된 펠렛을 4℃에서 10분 동안 5 mM 트리스 아세테이트 pH 7.4에 재부유시킨다. 생성된 펠렛은 트리스 아세테이트에서 두번 세척하고, 10 mg 단백질/ml에서 재부유시킨 후 사용할 때까지 -20℃에서 보관한다.
결합 검정을 위해, 막을 녹이고, 균질화시키고, pH 7.4의 50 mM 트리스 HCl로 0.5 mg 단백질/ml까지 희석시킨다. 연구 대상 화합물을 여러가지 농도로 첨가한 후, 라세미체 [3H] CP-101,606(특이적 활성 42.8 Ci/mmol, 5 nM 최종 농도)을 첨가한다. 진동 수조에서 30℃에서 20분 동안 배양시킨 후, MB-48R Cell Harvester (Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD)를 이용하여Whatman GFB 유리 섬유 필터로 여과시킨다. 필터를 얼음으로 냉각시킨 트리스 HCl 완충액으로 10초 동안 세척하고 필터 위에 잡힌 방사능을 액체 신틸레이션 분광계로 측정하였다. 비특이적 결합을 100 μM 라세미체 CP-101,606을 함유하는 평형 배양에서 측정한다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것으로 정의된다.
본 발명의 한 구체예에서, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 α1-아드레날린성 수용체보다 NR2B 서브유닛 함유 NMDA 수용체에 보다 선택적이다. 예를 들면, 전술한 이펜프로딜이 NMDA 수용체의 NR2B 아형에 대해 선택도를 갖지만, 이 화합물은 또한 잘 알려진 α1-아드레날린성 수용체 길항제이다 (카터(Carter) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther.,235, 475-482 (1990)]). α1-아드레날린성 수용체를 길항하는 화합물은 혈압의 감소를 일으킬 수 있는데, 이것은 치료적 용도에 문제가 될 수 있다. 바람직하게는, NMDA 길항제의 NR2B 수용체 활성 대 α1-아드레날린성 수용체 활성의 비가 약 3:1 이상이며, 더욱 바람직하게는 약 5:1 이상이다.
NR2B 서브유닛을 함유하는 NMDA 수용체에 대한 친화도는 전술한 래트 전뇌 막으로부터의 라세미체 [3H] (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올의 특이적 결합의 대체에 대한 IC50으로 측정한다. α1-아드레날린성 수용체에 대한 친화도는 래트 뇌 막으로부터의 라세미체 [3H]프라조신의특이적 결합의 대체에 대한 IC50으로 정의되며, 그린그라스(Greengrass) 및 브렘너(Bremner)의 문헌[Binding Characteristics of [ 3 H]prazosin to Rat Brain α 1 -Adrenergic Receptors,European Journal of Pharmacology, 55, 323-326, (1979)]에 기재된 바와 같이 측정한다. ([3H]프라조신/[3H] (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올)의 친화도 비가 3보다 큰 화합물은 선택적인 것으로 생각된다.
어른 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 전뇌를 얼음으로 냉각시킨 20 볼륨의 50 mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.7)에서 균질화시킨다. 균질화물을 4℃에서 50,000 x g에서 10 분 동안 원심분리시킨다. 펠렛을 재부유시키고 동일한 조건 하에서 원심분리시킨 후 최종 펠렛을 4℃에서 80 볼륨의 50 mM 트리스/HCl(pH 8.0)에서 재부유시킨다.
결합 검정을 위해, 연구 대상 화합물을 1 ml의 50 mM 트리스/HCl 완충액 중 500 ㎍ 막 단백질에 여러가지 농도로 첨가한 후, [3H]프라조신(Amersham, 특이적 활성 33Ci/mmol, 0.2 nM 최종 농도)을 첨가한다. 진동 수조에서 25℃에서 30분동안 배양시킨 후, MB-48R Cell Harvester(Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD)를 이용하여 Whatman GFB 유리 섬유 필터로 여과시킨다. 얼음으로 냉각시킨 트리스 HCl 완충액으로 10초 동안 필터를 3회 세척하고 필터 위에 잡힌 방사능을 액체 신틸레이션 분광계로 측정하였다. 비특이적 결합은100 nM 프라조신을 함유하는 평형 배양에서 측정한다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것으로 정의된다.
본 발명에 사용하는 데 있어서 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제의 효과량은 투여 경로에 상관없이 1회 투여 또는 분할 투여로 약 0.02 내지 250 mg/kg/일(체중 50 kg의 보통 사람의 경우 0.001-12.5 g/일)이 전형적이다. 보다 바람직한 투여량 범위는 약 0.15 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일이다.
물론, 구체적 환경(예를 들면, 치료 대상 질병 또는 이상의 소인 유무, 질병의 중증도나 예상되는 중증도, 또는 환자의 연령 또는 전체적인 건강)에 따라, 상기 범위를 벗어나는 투여량도 적절할 수 있다. 구체적 환경에서의 특정 투여량은 통상의 기술을 가진 의사나 다른 보건 전문가가 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 1종 이상의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것이 일반적이다.
본원에서 설명하는 본 발명에 유용한 조성물은 투여 형태에 적합한 고체 또는 액체 부형제 또는 희석제를 이용하는 통상적인 방법으로 제조하는 것이 일반적이다. 경구 투여 목적으로는, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 부형제를 함유하는 정제를 전분, 바람직하게는 포테이토 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 일정한 콤플렉스 실리케이트와 같은 여러가지 붕해제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은(여기에 제한되는 것은 아님) 윤활제가 종종 정제 목적에 아주 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물도 연질 탄성 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전재로 사용할 수 있다; 또한 이와 관련하여 바람직한 물질에는 예를 들면(여기에 제한되는 것은 아님) 락토스 또는 유당 (milk sugar) 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 포함된다. 수성 현탁액 및(또는) 일릭서가 경구 투여에 바람직한 경우에는, 필수 활성 성분을 다양한 감미제, 향미제, 색채 물질 또는 염료, 및 원한다면 유화제 및(또는) 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 이들의 다양한 유사 조합과 함께 혼합할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하지만, 그 상세 내용에 제한되는 것은 아니다.
모든 비수성 반응은 편이상 및 일반적으로 최대 수율을 얻기 위해 질소 하에 수행하였다. 모든 용매/희석제는 공개된 표준 방법에 따라 건조시키거나 미리 건조시킨 형태로 구입하였다. 모든 반응은 마그네틱으로 또는 기계적으로 교반시켰다. NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 기록하고 ppm으로 표시한다. NMR 용매는 달리 명시하지 않으면 CDCl3이다. IR 스펙트럼은 cm-1으로 표시하고, 대체로 강한 시그널만 명시한다.
실시예 1
에난티오머성 (1S,2S)- 및 (1R,2R)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올
(+)-타르타르산(300 mg, 2 mmol)을 30 mL의 데운 메탄올에 용해시켰다. 라세미체 1S *, 2S *-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올(655 mg, 2 mmol)을 첨가하고 한꺼번에 첨가하였다. 교반하고 천천히 데워서 무색의 균질 용액을 얻었다. 주위 온도에서 24 시간 동안 두어 319 mg(66%)의 솜털같은 백색 침전물을 얻었다. 이 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 좌회전성 표제 화합물의 (+)-타르트레이트 염 263 mg을 백색 고체로 얻었다; mp 206.5-207.5℃; [α]D= -36.2˚. 이 염(115 mg)을 50 mL의 포화 NaHCO3에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 강하게 교반시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기층을 합치고 간수로 세척하고, 황산칼슘 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 황갈색 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 32 mg(39%)의 백색 좌회전성 표제 화합물을 얻었다; mp 203-204℃; [α]D= -58.4˚. C20H25NO3에 대한 분석 계산값: C, 73.37; H, 7.70; N, 4.28. 측정값: C, 72.61; H, 7.45; N, 4.21.
상기 (+)-타르트레이트 염 제조에서 얻은 여액을 100 mL의 포화 수성 NaHCO3로 처리하고 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합친 것을 간수로 세척하고, 황산칼슘 상에서 건조시킨 후 농축하여 380 mg의 출발 물질을 회수하였다(일부는 분할됨). 이 물질을 상기한 바와 같은 메탄올 30 mL 중의 (-)-타르타르산 (174 mg)으로 처리하였다. 24 시간 동안 둔 후에, 여과하여 320 mg(66%)의 생성물을 얻고, 이를 메탄올로부터 추가로 재결정화하여 우회전성 표제 화합물의 타르트레이트 염 239 mg을 얻었다; mp 206.5-207.5℃; [α]D= +33.9˚. 후자를 상기한 방법에 따라 49% 수율로 우회전성 표제 화합물로 전환하였다; mp 204-205℃; [α]D= +56.9˚. 분석 측정값: C, 72.94; H, 7.64; N, 4.24.
실시예 2
(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-일)-1-프로판올 메탄술포네이트 트리하이드레이트
단계 1
50 갤론의 유리로 된 반응기에 17.1 갤론의 아세톤, 8.65 킬로그램(kg)(57.7 mol)의 4'-히드록시프로피오페논, 9.95 kg(72.0 mol)의 탄산칼륨 및 6.8 리터(l)(57.7 mol)의 브롬화벤질을 채웠다. 혼합물을 20분 동안 환류(56℃) 가열하였다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석 결과 반응이 실질적으로 완료하였다. 현탁액을 대기압 하에서 10 갤론 부피로 농축시키고 17.1 갤론의 물을 채웠다. 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과시키고 4.6 갤론의 물로 세척한 후 6.9 갤론의 헥산과 2.3 갤론의 이소프로판올로 세척하였다. 45℃에서 진공 건조시킨 후, 13.35 kg(96.4%)의 위에 나타낸 생성물을 얻었다.
두번째 실시는 9.8 kg(65.25 mol)의 4'-히드록시프로피오페논으로 상기 방법을 이용하여 수행하였다. 건조 후에 15.1 kg(96.3%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 2
질소 분위기 하에서, 100 갤론의 유리로 된 반응기에 75 갤론의 염화메틸렌 및 28.2 kg(117.5 mol)의 단계 1 생성물을 채웠다. 용액을 5 분 동안 교반한 후 18.8 kg의 브롬을 채웠다. 반응물을 22℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 반응이 실질적으로 완료되었다. 이 용액에 물 37 갤론을 채우고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 염화메틸렌을 분리하고 18.5 갤론의 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 염화메틸렌을 분리하고, 대기압 하에서 40 갤론의 부피로 농축시키고 60 갤론의 이소프로판올을 채웠다. 반응기 온도가 80℃가 될 때까지 농축을 계속하여 40 갤론의 최종 부피를 얻었다. 현탁액을 20℃까지 냉각시키고 18 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과하고 10 갤론의 이소프로판올로 세척하였다. 45℃에서 진공 건조하여 29.1 kg(77.6%)의 위에 나타낸 생성물을 얻었다.
단계 3
질소 분위기 하에서, 20 갤론의 유리로 된 반응기에 단계 2의 생성물 4.90 kg(15.3 mol), 에틸 아세테이트 7.0 갤론, 4-히드록시-4-페닐피페리딘 2.70 kg(15.3 mol) 및 트리에틸아민 1.54 kg(15.3 mol)을 채웠다. 이 용액을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 현탁액을 20℃까지 냉각시켰다. TLC 분석 결과 반응이 실질적으로 완료되었다. 부산물(트리에틸아민 하이드로브로마이드 염)을 30" Lapp에서 여과하고 4 갤론의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 17 리터의 부피가 될 때까지 진공 하에 농축하였다. 농축물을 48 리터의 헥산에 채우고 생성된 현탁액을 20℃에서 2 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과하고 4 갤론의 헥산으로 세척하였다. 50℃에서 진공 건조시킨 후, 4.9 kg(77%)의 표제 화합물을 얻었다.
두번째 실시는 3.6 kg(11.3 mol)의 단계 2 생성물로 상기 방법을 이용하여 수행하였다. 건조 후에 4.1 kg(87%)의 위에 나타낸 생성물을 얻었다.
단계 4
질소 분위기 하에서, 100 갤론의 유리로 된 반응기에 2B 에탄올 87.0 갤론 및 수소화붕소나트륨 1.7 kg(45.2 mol)을 채웠다. 생성된 용액을 25℃에서 교반하고 단계 3의 생성물 9.4 kg을 채웠다. 이 현탁액을 25-30℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 원하는 트레오 디아스테레오머로 반응이 실질적으로 완료되었다. 이 현탁액에 물 7.8 리터를 채웠다. 현탁액을 40 갤론의 부피가 될 때까지 농축하였다. 1 시간 동안 과립화시킨 후, 생성물을 30" Lapp에서 여과하고 2B 에탄올 2 갤론으로 세척하였다. 젖은 생성물 2B-에탄올 9.4 갤론 및 물 8.7 갤론을 100 갤론의 유리로 된 반응기에 채웠다. 현탁액을 환류(78℃) 하에 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 25℃로 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고, 물 7 갤론으로 세척한 후 4 갤론의 2B 에탄올로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후, 위에 나타낸 생성물 8.2 kg(86.5%)을 얻었다. 이 물질을 하기 방법으로 재결정화하였다.
100 갤론의 유리로 된 반응기에 단계 3의 생성물 7.9 kg(18.9 mol), 2B 에탄올 20 갤론 및 아세톤 4 갤론을 채웠다. 이 현탁액을 70℃까지 가열하여 용액을제조하였다. 이 용액을 대기압 하에서 15 갤론의 부피가 될 때까지 농축하였다. 현탁액을 25℃까지 냉각하고 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과하였다. 젖은 생성물 및 11.7 갤론의 2B 에탄올을100 갤론의 유리로 된 반응기에 채웠다. 현탁액을 18 시간 동안 환류(78℃) 가열하였다. 현탁액을 25℃까지 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고, 2B 에탄올 2 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후, 위에 나타낸 생성물 5.6 kg(70.6%)을 얻었다.
단계 5
질소 분위기 하에서, 50 갤론의 유리로 된 반응기에 탄소 상의 10% 팔라듐(50%는 물로 젖음) 825 g, 단계 4의 생성물 5.5 kg(13.2 mol) 및 테트라히드로푸란(THF) 15.5 갤론으로 채웠다. 혼합물을 40-50℃에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 이 때, TLC 분석 결과 환원이 실질적으로 완료되었다. Celite로 예비코팅된 14"의 스파클러를 통해 반응 생성물을 여과하고 THF 8 갤론으로 세척하였다. 여액을 100 갤론의 유리로 된 깨끗한 반응기에 옮기고, 7 갤론의 부피가 될 때까지 진공 농축시키고 21 갤론의 에틸 아세테이트를 채웠다. 현탁액을 대기압 하에서 반응기 온도 72℃로 10 갤론의 부피가 될 때까지 농축하였다. 현탁액을 10℃까지냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고 에틸 아세테이트 2 갤론으로 세척하였다. 55℃에서 공기 건조한 후, 위에 나타낸 생성물(즉, 유리 염기) 3.9 kg(90%)을 얻었다.
단계 6
100 갤론의 유리로 된 반응기에 메탄올 20 갤론 및 단계 5의 생성물(즉, 유리 염기) 3.7 kg(11.4 mol)을 채웠다. 현탁액을 60℃로 가열하고 D-(-)타르타르산 1.7 kg(11.4 mol)을 채웠다. 생성된 용액을 3 시간 동안 환류(65℃) 가열한 후 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 35℃까지 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고 메탄올 1 갤론으로 세척하였다. 습한 고체를 100 갤론의 유리로 된 반응기에 메탄올 10 갤론과 함께 채웠다. 현탁액을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 30" Lapp에서 여과하고 메탄올 2 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조한 후, 위에 나타낸 생성물(즉, 유리 염기의 타르타르산 염(R-(+)-에난티오머))을 얻었다. 이 물질을 하기 방법으로 정제하였다.
100 갤론의 유리로 된 반응기에 메탄올 10.6 갤론 및 상기 타르타르산염 2.67 kg(5.6 mol)을 채웠다. 현탁액을 18 시간 동안 환류(80℃) 가열하였다. 현탁액을 30℃로 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고 메탄올 4 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조한 후, 위에 나타낸 생성물(즉, 유리 염기의 타르타르산 염)2.05 kg(76.7%)을 얻었다.
단계 7
55 리터의 날겐(nalgene) 통에 물 30 리터 및 중탄산나트륨 1056 g(12.6 mol)을 20℃에서 채웠다. 생성된 용액에 단계 6의 생성물(즉, 유리 염기의 타르타르산염) 2.0 kg(4.2 mol)을 채웠다. 현탁액을 4 시간 동안 교반하였고 이 동안에 많은 양의 거품이 생겼다. 거품 발생이 끝난 후에, 현탁액을 32 cm 깔때기에서 여과하고 물 1 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후, 위에 나타낸 생성물(즉, 유리 염기) 1.28 kg(93.5%)을 얻었다.
단계 8
22 리터의 플라스크에 단계 7의 생성물 1277 g(3.9 mol) 및 물 14 리터를 채웠다. 현탁액을 30℃로 데우고, 메탄술폰산 375 g(3.9 mol)을 채웠다. 생성된 용액을 60℃로 데우고, 규조토(CeliteTM)를 통해 여과하여 정화하고, 물 2 리터로 세척하였다. 얼룩이 없는 여액을 6 리터의 부피가 될 때까지 진공 하에 농축하였다. 현탁액을 0-5℃까지 냉각하고 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 18" 필터 깔때기에서 여과하고 얼룩이 없는 물 635 ml로 세척하였다. 25℃에서 18 시간 동안 공기 건조시킨 후, 위에 나타낸 생성물(즉, 메실레이트 염 삼수화물) 1646 g(88%)을 얻었다.
실시예 3
(1R
*
,2R
*
)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트
에탄올(180 mL) 중 3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-α-브로모프로피오페논 (9.17 g, 22.97 mmol), 4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘(6.73 g, 34.45 mmol) 및 트리에틸아민(8.0 mL, 57.43 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물이 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배되었다. 상을 나누고 유기층을 간수로 세척하고, 황산칼슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(3x3.5 인치, 헥산으로 충전)상에서 플래쉬 크로마토그래프하고, 이 때 용출은 다음과 같이 진행되었다: 10% 에틸 아세테이트/헥산(1000 mL), 없음; 20% 에틸 아세테이트/헥산(700 mL), 없음; 20% 에틸 아세테이트/헥산(1300 mL) 및 25% 에틸 아세테이트/헥산(600 mL), 7.66 g(65%)의 1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온은 황색 폼이고 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 백색 결정으로 샘플을 재결정화하였다: m.p. 78-82℃.
수소화붕소나트륨(0.564 g, 14.92 mmol) 및 에탄올(60 mL)의 혼합물을 10 분 동안 교반하고 나서 1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-온(에탄올 10 mL 중 7.66 g, 14.92 mmol)을 30 mL 에탄올로 2회 린스하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 침전한 백색 고체를 여과하여 모으고 건조시켜 (1R*,2R*)-1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올 5.72 g(74%)를 얻었고, 이것은 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다: m.p. 188-189℃.
상기 반응 생성물(5.72 g, 11.1 mmol)을 테트라히드로푸란(150 mL)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(12.21 mL, 12.21 mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 나서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 두 상을 분리하였다. 유기층을 염화메틸렌으로 슬러리화하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 모으고 건조시켜 (1R*,2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올을 3.41 g(85%)을 얻었다. 샘플(0.16 g, 0.447 mmol)을 상응하는 메실레이트 염으로 전환하였다. 염을 메탄올(8 mL) 중에 슬러리화하고 메탄술폰산(0.029 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 이어서 혼합물을 에탄올로부터 재결정화하여 메실레이트 염 0.152 g(58%)를얻었다: m.p. 215-216℃. C21H25FNO3·CH4SO3에 대해 계산한 분석값: C, 58.01; H, 6.64, N, 3.07. 측정값: C, 57.99; H, 6.72: N, 3.17.
실시예 4
1R,2R 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-올 및 1S,2S 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-올
에탄올(50 mL) 중 2-브로모-1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)디옥소-5-일)-프로판-1-온(2.00 g, 4.89 mmol), 4-히드록시-4-페닐피페리딘(0.9 g, 5.08 mmol) 및 트리에틸아민(1.40 mL, 10.04 mmol)의 혼합물을 밤새 재환류시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기층을 간수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(2x5 인치, 헥산으로 충전)상에서 플래쉬 크로마토그래프하고, 이 때 용출은 다음과 같이 진행되었다: 20% 에틸 아세테이트/헥산(500 mL), 재지 않고 선행; 50% 에틸 아세테이트/헥산(500 mL), 1.76 g(71%)의 1-(2,2)-디페닐벤조(1,3)디옥솔-5-일)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-온은 연한 황갈색 폼이고 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다: NMR δ 7.81 (dd, J=1.7, 8.3Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.64-7.13 (m, 15H), 6.92 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.OHz, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.94-2.59 (m, #H), 2.30-2.04 (m, 2H), 1.74 (br t, J=13.2Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H).
수소화붕소나트륨(0.15 g, 3.97 mmol) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 10 분 동안 교반하고 나서 1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-온(에탄올 20 mL 중 1.70 g, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 주위 온도에서 교반하였다. 백색 결정을 모으고, 에탄올 및 에테르로 린스하고, 공기 건조시켜 미정제 생성물 1.35 g을 얻었다. 생성물을 에탄올/에틸 아세테이트/염화메틸렌으로부터 재결정화하여 (1R*,2R*)-1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-올을 얻었다: mp 224-224.5℃. C33H33NO4에 대한 계산한 분석값: C, 78.08; H, 6.55; N, 2.76. 측정값: C, 78.16; H, 6.46; N, 2.72.
메탄올(50 mL) 및 아세트산(1.0 mL) 중 상기 반응 생성물(1.00 g, 1.97 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.175 g)의 혼합물을 50 psi(초기 압력)에서 5 시간 동안 주위 온도에서 수소화시켰다. 추가 촉매(0.18 g)를 첨가하고 밤새 수소화를 계속하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 필터 패드를 메탄올로 린스하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산염 사이에 분배하고 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합친 것을 물 및 간수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(1x4 인치) 상에서 플래쉬 크로마토그래프하고 이 때 용출은 다음과 같이 진행되었다: 20% 에틸 아세테이트/헥산(500 mL), 없음; 10% 메탄올/에틸 아세테이트(250 mL), 20% 메탄올/에틸 아세테이트(250 mL), 및 50% 메탄올/에틸 아세테이트, 연한 황녹색 고체 0.51 g(75%). 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 (1R*, 2R*)-1-(3,4-디히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-올을 백색 고체로 얻었다: mp 167-168℃. C20H25NO4·0.5C2H6O에 대해 계산한 분석값: C, 68.83; H, 7.70; N, 3.82. 측정값: C, 68.78; H, 8.05; N, 3.70.
라세미체 생성물을 에탄올에 용해시키고 다음 크로마토그래프 조건을 이용한 HPLC에 의하여 에난티오머로 분리하였다: 컬럼, Chiralcel OD; 이동상, 25% 에탄올/75% 헥산; 온도, 주위 온도(약 22℃); 검출, 215 nM의 UV. 이 조건 하에서, 1R,2R 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)2-2(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)프로판-1-올이 약 9.12 분의 체류 시간으로 용출되었고, 1S,2S 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)프로판-1-올은 약 16.25 분의 체류 시간으로 용출되었다.
실시예 5
(3R
*
,4S
*
)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올
아세톤니트릴 (2.5 L) 중 7-벤질옥시-3,3-디브로모크로마논(54.7 g, 133 mmol), 4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘(52.0 g, 266 mmol), 및 트리에틸아민(38 mL, 270 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 모아서 물 및 에테르로 잘 세척하고, 공기 건조시켰다. 7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로마논의 수율은55.4 g(93%)이었고, 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다. 샘플을 에탄올/테트라히드로푸란으로부터 재결정화하였다: mp 220-221℃; NMR DMSO∂σδ7.99 (d, J=9Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 8H), 7.18-7.08 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.55-3.35 (m, 1H, NMR 용매에서 나온 물에 의해 부분적으로 가려짐), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.71 (br t, J=13.7Hz, 2H).
에탄올(400 mL) 및 테트라히드로푸란(600 mL) 중 7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로마논(8.24 g, 18.5 mmol)의 슬러리에 수소화붕소나트륨(7.0 g, 185 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 수소화붕소나트륨(7.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 45℃에서 감압 하에 용매를 제거하였다. 형성된 고체를 모으고 물 및 에테르로 잘 세척하였다. 고체를 진공 하에 밤새 더 건조시켜 3R*4S*7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올 5.01 g (60%)를 얻었고, 이는 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다. 샘플을 에틸 아세테이트/클로로포름으로부터 재결정화하였다: mp. 194-195℃; NMR δ7.56-7.30 (m, 8H), 7.06 (넓은 범위에서 커플됨 t, J=8.7Hz, 2H) 6.63 (dd, J=2.4, 8.5Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (d, J=4.5Hz, 1H), 4.37 (dd, J=3.5, 10.4Hz, 1H), 4.13 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.82 (brs, 1H), 3.11 (br d, J=11.2Hz, 1H), 2.92-2.71 (m, 4H), 2.21-2.06(m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.54 (s, 1H).
C27H28FNO4에 대한 계산한 분석값: C, 72.14; H, 6.28; N, 3.12. 측정값 C,72.15; H, 6.21; N, 3.12.
3R*4S*7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올(0.80 g, 1.78 mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(0.16 g), 메탄올(40 mL), 및 아세트산(0.8 mL)의 혼합물을 48.5 psi의 초기 압력으로 8 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 에테르 및 포화 중탄산나트륨과 함께 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 물 및 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화하여 3R*4S*3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올 0.35 g(54%)을 백색 고체로 얻었다: mp 159-160℃; NMR DMSO∂σδ7.55-7.47 (m, 2H), 7.11 (t, J=9Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H)k, 6.32 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.3Hz 1H), 5.1O-4.50 (br m with s at 4.63, 3H), 4.23 (dd, J=2.8, 10.3Hz, 1H), 4.04 (t, J=1O.5Hz, 1H), 2.99 (br d, J=10.8Hz, 1H), 2.86 (br d, J=10.7Hz, 1H), 2.73-2.50 (m, 3H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.58 (br d, J=13Hz, 2H).
C20H22FNO4·0.25H20에 대해 계산한 분석값; C, 66.01; H, 6.23; N, 3.85. 측정값: C, 66.22; H, 6.58; N, 3.46.
본 발명은 신경변성으로부터 생기는 일정한 질환 및 우울증의 신규한 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 의하여 치료할 수 있는 질환에는 청력 손실, 시력 손실, 간질성 경련에 의해 발생하는 신경변성, 신경독 중독, 하지 불온 증후군, 다중계 위축증, 비혈관성 두통, 및 우울증이 포함된다.
Claims (16)
- NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제인 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 유효량을 인간을 제외한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 감각신경성 청력 손실, 신경독 중독에 의해 발생한 신경계 손상, 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실, 하지 불온 증후군, 다중계 위축증, 또는 비혈관성 두통의 치료 방법.<화학식 1>상기 식에서,(a) R2및 R5가 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5가 메틸 또는 에틸이거나;(b) R2및 R5가 함께로 되어 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고;R6이이고;R7이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;R8이 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이고;X가 O, S 또는 (CH2)n이고;n이 0, 1, 2, 또는 3이다.
- 제 1 항에 있어서, 감각신경성 청력 손실이 아미노글리코사이드에 의해 유발된 것이고(이거나) 유전적 기원을 가진 것인, 감각신경성 청력 손실의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 감각신경성 청력 손실이 소음에 의해 유발된 것인, 감각신경성 청력 손실의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 시각 경로의 신경변성이 시각 경로에서의 발작에 의해 발생한 것인, 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 시각 경로의 신경변성이 황반 변성 또는 녹내장에 의해 발생한 것인, 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실의 치료 방법.
- NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제인 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 유효량을 인간을 제외한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, NR2B 서브유닛 선택성 NMDA 수용체 길항제가 (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올; 상기 화합물 중 하나의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염; 또는 (1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트인 방법.
- NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제인 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 감각신경성 청력 손실, 신경독 중독에 의해 발생한 신경계 손상, 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실, 하지 불온 증후군, 다중계 위축증, 또는 비혈관성 두통의 치료용 약학 조성물.<화학식 1>상기 식에서,(a) R2및 R5가 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5가 메틸 또는 에틸이거나;(b) R2및 R5가 함께로 되어 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고;R6이이고;R7이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;R8이 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이고;X가 O, S 또는 (CH2)n이고;n이 0, 1, 2, 또는 3이다.
- 제 9 항에 있어서, 감각신경성 청력 손실이 아미노글리코사이드에 의해 유발된 것이고(이거나) 유전적 기원을 가진 것인, 감각신경성 청력 손실의 치료용 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 감각신경성 청력 손실이 소음에 의해 유발된 것인, 감각신경성 청력 손실의 치료용 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 시각 경로의 신경변성이 시각 경로에서의 발작에 의해 발생한 것인, 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실의 치료용 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 시각 경로의 신경변성이 황반 변성 또는 녹내장에 의해 발생한 것인, 시각 경로의 신경변성에 의해 발생한 시력 손실의 치료용 약학 조성물.
- NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제인 제9항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류의 우울증 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, NR2B 서브유닛 선택성 NMDA 수용체 길항제가 (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올; 상기 화합물 중 하나의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염; 또는 (1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트인 조성물.
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