KR20020027212A - Ｎ-메틸-ｄ-아스파르테이트(ｎｍｄａ) 길항제의 예방적 용도 - Google Patents

Ｎ-메틸-ｄ-아스파르테이트(ｎｍｄａ) 길항제의 예방적 용도 Download PDF

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버트랜드 레오 체나드
프랭크 사무엘 멘니티
마리오 데이비드 살타렐리
에리카 스네이더
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데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 뇌로의 글루코오스 및(또는) 산소의 공급 장애 전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 신경 손상을 억제하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 뇌로의 글루코오스 및(또는) 산소 공급 장애로 인한 신경 손상을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 1차 통각과민, 2차 통각과민, 1차 이질통, 2차 이질통 또는 중추 감작에 의한 다른 통증으로 인한 고통 전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 상기 통증을 예방하는데 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 통증을 예방하는 방법을 제공한다.

Description

Ｎ-메틸-Ｄ-아스파르테이트(ＮＭＤＡ) 길항제의 예방적 용도{Prophylactic Use of N-Methyl-D-Aspartate(NMDA) Antagonists}
기술분야
본 발명은 신경 손상을 억제하는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 허혈 손상의 위험과 관련된 사건 전에 유효량의 NR2B 서브유닛 선택적 N-메틸-D-아스파르테이트(이하, NMDA라 함) 길항제를 포유동물(예, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 허혈 손상과 관련된 신경 손상을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간을 포함하여 포유동물에게 중추신경 감작에 의해 유발된 통증을 예방하는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유동물에서 중추신경 감작을 예방하는 것에 관한 것이다.
종래 기술
NMDA 수용체 및 NMDA 수용체 서브유닛
글루타메이트 및 아스파르테이트는 이중 역활, 즉 중추신경계에서 필수 아미노산으로서의 역할 및 주요한 흥분성 신경전달물질(이후 흥분성 아미노산 또는 EAA라고 함)로서의 역할을 한다. 4 종류 이상의 EAA 수용체가 있다: NMDA, AMPA(2-아미노-3-(메틸-3-히드록시이속사졸-4-일)프로파노산), 카이네이트 및 대사성 수용체(metabotropic receptor). 이 EAA 수용체들은 모든 생리학적 두뇌 기능에 영향을 주는 넓은 범위의 신호 사건을 매개한다. 예를 들면, NMDA 수용체 길항제는 소정 조건 하에서 진통 효능을 발휘하는 것으로 보고된 바 있다{웡(Wong, C.S.), 청(Cherng, C.H.) 및 호(Ho, S.T.)의 문헌 [Clinical Applications of Excitatory Amino Acid Antagonists in Pain Management Acta Anaesthesiologica.Sinica, 33, 227-232(1995)]}.
NMDA 수용체는 Na+및 Ca2+가 통과가능한 이온 통로이다. 이 수용체는 작동보조제 글리신 및 탈분극이 함께 존재하는 가운데 시냅스적으로 방출된 글루타메이트에 의해 열린다{마이어(Mayer, M.L.) 및 웨스트브룩(Westbrook, G.L.)의 문헌[The Physiology of Excitatory Amino Acids in the Vertebrate Nervous System,Progress in Neurobiology, 28, 197-276(1987)]}. 따라서, NMDA 수용체 활성은, 예를 들면 1) 글루타메이트 결합 부위, 2) 글리신 작동보조제 결합 부위, 또는 3) 이온 채널 부위를 차단함으로써 감소킬 수 있다.
NMDA 수용체는 여러개의 단백질 서브유닛으로 이루어진다{시버그(Seeburg, P.H.)의 문헌[The Molecular Biology of Mammalian Glutamate Receptor Channels,Trends in Neurosci., 16, 359-365(1993)]}. 단백질 서브유닛은 NR2 및 NR1의 두 부류로 나뉜다. NR2 서브유닛은 글루타메이트 결합 부위를 함유하는 반면, NR1 서브유닛은 글리신 결합 부위를 함유한다. 지금까지 NR1 및 NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D의 5 개 서브유닛이 클로닝되었다. 발현 연구(expression study) 결과 기능적 수용체는 하나 이상의 NR1 부위와 하나 이상의 NR2 부위로 이루어지는 것으로 밝혀졌다. 따라서, NMDA 수용체의 상이한 아형들을 이들의 특정 NR2 서브유닛 구성을 기준으로 분류할 수 있다. 예를 들면, 어른 포유류 뇌에서, NR1 및 NR2A 서브유닛은 넓게 발현되어 NR2A 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체 아형을 형성한다. 반면에, NR2B 서브유닛 발현은 피질, 해마 및 선조체를 포함한 전뇌 부분에 주로 편재되어 있다. NR2C 서브유닛은 소뇌에서 발현된다. 그리고 NR2D 서브유닛은 중뇌 부분에 국한된다. 따라서, 상응하는 구성을 갖는 NMDA 수용체 아형을 전뇌, 소뇌 및 중뇌에서 각각 발견할 수 있다.
글루타메이트, 글리신 또는 수용체-연관 이온 채널에서 상호작용함으로써 NMDA 수용체 활성을 억제하는 화합물은 상기한 바와 같이 상이한 NMDA 수용체 아형에 대해 선택도가 거의 없다(< 10배). 다시 말하면, 그러한 화합물이 NMDA 수용체를 억제하는 효능은 서브유닛의 조합에 상관없이 10배 범위 이내이다. 하지만, NMDA 수용체의 서브유닛 구성은 전도도, 속도 및 어떤 작동제에 대한 친화성에 관해서는 독특한 생리 기능을 제공할 수 있다. 예를 들면, NMDA 수용체의 서브유닛 구성은 양성자, 폴리아민, Zn2+및 산화제/환원제를 포함하는 일단의 알로스테릭 조절자에 대한 민감도에 상당한 영향을 준다{체나드(Chenard, B.L) 및 메니티(Menniti, F.S.)의 문헌[Antagonists Selective for NMDA ReceptorsContaining the NR2B Subunit,Current Pharmaceutical Design, 1999, 5:381-404]}. NR2B 서브유닛을 포함하는 수용체는 화합물이 결합할 수 있는 특유의 부위를 갖고 있어서 NR2B 서브유닛을 포함하지 않는 NMDA 수용체에 비하여 이러한 아형의 NMDA 수용체를 특이적으로 억제한다(앞 문헌과 같은 곳). 이 특유 부위는 NR2B 서브유닛 상의 글루타메이트 결합 부위와는 구별된다.
NR2B 서브유닛 특이적 결합 부위에서의 NMDA 수용체 길항 작용을 이용하여 다른 비특이적 NMDA 수용체 길항제의 경우 치료적 약물 수준에서 현저하게 나타나는 부작용을 실질적으로 피할 수 있다. 글루타메이트 경쟁적 길항제 및 통로차단제 모두 인간에게서 심혈관에 영향을 주고 정신병 증상을 일으킨다(체나드와 메니티의 상기 문헌). 또한, 설치류에서는, 이런 종류의 화합물이 이동 활동 항진, 및 띠무늬 및 후방 비장 피질에서의 신경 액포화 현상으로 나타나는 기이성 신경 세포 이상 흥분을 일으킨다(전술한 문헌). 글리신 작동보조제 부위에서의 길항제는 이동 활동 항진을 덜 일으키고 설치류에서 신경보호적 투여량에서 신경 액포화 현상을 일으키지 않지만, 그러한 화합물에 있어서 전형적인 퀴녹살린디온 핵과 관련된 물리화학적 문제(예를 들면, 용해도, 뇌 침투 및 단백질 결합과 관련된 문제)로 인해 이런 종류의 분자들을 임상 실험하려는 노력이 방해를 받았다(전술한 문헌). NR2B 서브유닛에 선택적인 NMDA 수용체 길항제는 상기한 부작용과 물리화학적 어려움이 없는 억제 수단을 제공한다.
NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제
NR2B 서브유닛에 대한 특이적 결합에 의하여 NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA수용체를 억제하는 화합물은 NR1 및 NR2B 서브유닛을 발현시키는 유전자로 코트랜스펙트시킨 제노푸스 오오시테스(Xenopus Oocytes)에서 NMDA 유발 전류 억제를 측정함으로써 설명해왔다(체나드 및 메니티의 상기 문헌). NR2B에 대한 특이성은 NR1 서브유닛 및 NR2B 외의 NR2 서브유닛으로 코트랜스펙트시킨 제노푸스 오오시테이스에서 NMDA 유발 전류의 억제가 감소하는 것을 관찰함으로써 확인할 수 있다.
상당수의 화합물들이 NMDA 수용체 내의 NR2B 서브유닛을 표적으로하는 길항제로 작용하는 것이 관찰되었다. NR2B 서브유닛에 상당한 친화성을 나타내는 것으로 확인된 첫번째 화합물은 이펜프로딜(ifendprodil)이었다. 이펜프로딜은 NR1/NR2A, NR2C, 또는 NR2D 서브유닛에 비하여 NR1/NR2B 서브유닛으로 이루어진 NMDA 수용체를 통한 이온 전류의 차단에 보다 강력하고 효율적이다.
예를 들면, 이펜프로딜 및 관련 화합물은 통증 지각에 대한 동물 모델에서 상당한 진통 활성을 나타내는 것으로 확인되었다{베르나디(Bernardi, M.), 베르톨리니(Bertolini, A.), 스차윈스카(Szczawinska, K.) 및 게네다니(Genedani, S.)의 문헌[Blockade of the Polyamine Site of NMDA Receptors Produces Antinociception and Enhances the Effect of Morphine, in Mice, European Journal of Pharmacology, 298, 51-55, (1996)}, 타니구찌(Taniguchi, K.), 신조(Shinjo, K.), 미즈타니(Mizutani, M.), 시마다(Shimada, K.), 이시카와 (Ishikawa, T.), 메니티(Menniti, F.S.) 및 나가히사(Nagahisa, A.)의 문헌[Antinociceptive Activity of CP-101,606, an NMDA Receptor NR2B Subunit Antagonist, British Journal of Pharmacology, 122, 809-812(1997)]}.
미국 특허 제5,710,168호(1998년 1월 20일 등록)는 NMDA 수용체 부위를 차단함으로써 치료할 수 있는 질병 또는 이상(여기에는 외상에 의한 뇌 손상, 척수 외상, 통증, 정신 이상, 약물 중독, 편두통, 저혈당증, 불안제거증상, 요실금, 및 CNS 수술에서 발생하는 허혈 사건, 개심술 또는 심혈관계 기능이 손상되는 임의의 조처가 포함됨)을 치료하는 데 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는, 아래 화학식 1의 일정 화합물의 용도를 청구하고 있다.
1999년 9월 17일에 출원된 미국 특허 출원 제09/397,891호는 NR2B 선택적 NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 아래 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 급성, 만성 및(또는) 신경병적 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,710,168호 및 미국 특허 출원 제09/397,891호는 모두 본원에 전부 참고문헌으로 인용한다.
윈드-업 유사 사건(Wind-up like event) 및 통각과민 및 이질통
흥분성 및 억제성 척수신경계간의 상호작용은 중추신경계의 더 높은 단위(higher level)에 전달되는 통증 메시지를 결정한다. 어떤 환경에서는, 오는 메시지가 약해지거나 증가될 수 있다. 후자의 상태(증가 상태)를 중추 과민증이라 칭하고, 이에 따라 낮은 수준의 구심성 활성이 척수 약리 메카니즘에 의해 증폭된다. 또한, 억제 조절성이 변화하여 상이한 통증 상태에서 오피오이드 민감성이 변화한다. 중추신경 과민증의 조절에 척수 억제 시스템의 역할은 중요하고, 척수 GABA 및 글리신에 대한 병리학적 또는 제약학적 간섭에 의해 이질통이 생길 수 있다. 접촉에 의해 생성되는 반응은 NMDA 의존적이며, 이는 정상적인 동물에서 이수용체를 조절하는 억제력을 높이면 이질통을 유발한다는 것을 보여준다{딕켄손(Dickenson, A.H.)의 문헌[Spinal Cord Pharmacology of Pain, British Journal of Anaesthesia, 1995, 75:193-200]}.
침해 시스템에서 통증 전달능의 변화는 매우 단기간에 유발될 수 있다. 단순히, 척수 C-섬유를 활성화시켜 척수-제뇌 래트(rat)에서 굴곡 도피 반사의 현저하고 장기적인 증가를 가져올 수 있다. 일정한 C-섬유 자극을 반복적으로 가해 윈드-업을 유발할 수 있고, 이에 따라 깊은 등쪽뿔 뉴런의 반응은 척수로의 꾸준한 유입에도 불구하고 현저하게 증가한다. 윈드-업은 일정한 빈도의 자극을 필요로 하지만, 일단 생성되면 증폭되어 등쪽뿔 뉴런의 반응을 20 배 이상 증가시킬 수 있고, 통증 유발자극(즉, 사건)이 멈추어 윈드-업이 유발된 후 조차도 반응을 장기화할 수 있다. 따라서, 윈드-웝 사건(윈드-웝을 유발하는 사건)은 중추 과민성의 근간을 이루는 것처럼 보인다. 조직 손상의 경우, C-섬유는 국소적으로 발생된 화학 자극에 반응하고 화학적, 열적 및 기계적 자극에 과민감성이 될 것이다(상기 딕켄손의 문헌 참조). 윈드-업에 기여할 수 있는 국소적으로 발생된 화학적 및 물리적 자극의 예로는 예컨대 수술로 인한 조직 손상에 기인한 염증과 관련된 것 등이 있다.
수술과 관련된 신경 손상
더욱이, 신경 손상은 어떤 종류의 수술에 이어 발생할 수 있다. 예를 들면, 단기적 및 장기적 인지기능장애는 관상동맥우회로술이식술(CABG)을 받은 환자에게서 보고되고 있다[맥칸(McKhann, G.M.) 등의 문헌(Cognitive Outcome Aftercoronary Artery Bypass: A One-Year Prospective Study, Ann. Thorac. Surg., 1997 63:510-5)]다. 한 연구에서, 환자 중 오직 12% 만이 8 개의 인지 영역[단어 기억, 시각 기억, 언어, 주의력, 비주오컨스트럭션(visuoconstruction), 정신운동 속도, 운동 속도, 실행성 기능]에서 아무런 감소도 보여주지 않았다(위 문헌 참조).
본 발명은 뇌로의 또는 뇌에서의 글로코오스 및(또는) 산소 공급의 장애에 이은 신경 손상을 억제하는 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제의 예방적 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제가 포유동물에서 반복되거나 일정한 신경 자극에 의한 또는 그에 이은 중추 감작을 억제할 수 있다는 발견에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 뇌에 대한 글루코오스 및(또는) 산소의 장애 전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 신경 손상을 억제하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 뇌에 대한 글루코오스 및(또는) 산소의 장애로 인한 신경 손상을 억제하는 방법을 제공한다.
신경 손상을 억제하는 상기 방법의 일실시태양에서는, 뇌에 대한 글루코오스 및(또는) 산소 장애 위험과 관련된 사건, 예를 들어 저산소증, 무산소증, 질식 또는 뇌 허혈의 위험이 존재하는 사건 전에 NMDA 길항제를 포유동물에게 투여한다.
신경 손상을 억제하는 상기 방법의 다른 실시태양에서는, 1차 통각과민, 2차 통각과민, 1차 이질통, 2차 이질통 또는 중추 감작에 의한 다른 통증으로 인한 고통 전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 상기 통증을 예방하는데 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 통증을 예방하는 방법을 제공한다.
일실시태양에서, 전술한 방법들 각각에서 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 에난티오머이다.
상기 식에서,
(a) R2및 R5는 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5는 메틸 또는 에틸이거나, 또는
(b) R2및 R5는 함께를 형성하여 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고,
R6는,또는이고,
R7은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고,
R8은 경우에 따라 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3종 이하의 이하의 치환체로 치환된 페닐이고,
X는 O, S 또는 (CH2)n이고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
전술한 방법 각각의 또다른 실시태양에서, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올, (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올, (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올, 또는 (1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올, 또는 상기 화합물 중 하나의 에난티오머, 또는 상기 화합물 중 하나 또는 그의 에난티오머 중 하나의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다.
상세 설명
전술한 방법들 각각에서 사용가능한 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
(a) R2및 R5는 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5는 메틸 또는 에틸이거나, 또는
(b) R2및 R5는 함께를 형성하여 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고,
R6는,또는이고,
R7은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고,
R8은 경우에 따라 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3종 이하의 이하의 치환체로 치환된 페닐이고,
X는 O, S 또는 (CH2)n이고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
사용가능한 상기 화학식 (1)의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
(+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올,
(1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올,
(3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올 또는
(1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올 또는
이들의 에난티오머
또는 상기 화합물 또는 이들의 에난티오머의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염.
화학식 (1)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. R2및 R5가 함께 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3, 및 R4가 수소인 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제5,356,905호(본원에 참고문헌으로 인용함)에서 설명하고 참조하는 합성 방법들 중 하나 이상에 의하여 제조할 수 있다. R1및 R5가 분리되어 있고, R1, R2, R3및R4가 수소인 화학식1의 화합물은 미국 특허 제5,185,343호, 제5,272,160호 및 제5,338,754호(이들 모두는 본원에 그대로 참고문헌으로 인용함)에서 설명하고 참조하는 방법들 중 하나 이상에 의하여 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 미국 특허 제6,046,2131호(2000년 4월 4일 등록), 제5,744,483호(1998년 4월 28일 등록) 및 제6,008,233호(1999년 12월 28일 등록), 미국을 지정국으로 한 PCT 국제 출원 제PCT/IB95/00398호(1995년 5월 26일 출원)(WO 96/37222에 상응함) 및 미국을 지정국으로 한 PCT 국제 출원 제PCT/IB95/00380(1995년 5월 18일 출원)(WO 96/06081에 상응함)에서 설명하고 참조하는 합성 방법들 중 하나 이상에 의하여 제조할 수 있다. 이들 미국 특허 및 PCT 국제 출원, 및 미국 특허 출원도 본원에서전부 참고문헌으로 인용한다.
바람직한 화합물, (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올((1S,2S) 유리 염기) 및 그의 타르타르산염은 위에서 참조한 미국 특허 제5,272,160호에서 설명하는 바와 같이 제조할 수 있다. 라세미체 1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올을 분할하여 (1S,2S) 유리 염기 및 상응하는 (1R,2R) 에난티오머를 형성하는 것은 위에서 참조한 미국 특허 제6,008,233호(1999년 12월 28일 등록)에서 설명하는 바와 같이 수행할 수 있으며, 아래 실시예 1에 예시한 바와 같다.
(1S,2S) 유리 염기의 무수 메실레이트는 위에서 참조한 미국 특허 제5,272,160호에서 설명하는 바와 같이 제조할 수 있다. (1S,2S) 유리 염기의 무수 메실레이트는 81%의 상대 습도 환경에서 평형 상태로 할 경우 (1S,2S) 에난티오머의 메실레이트 염 삼수화물로 전활될 것이다.
(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트 염 삼수화물은 위에서 참조하고 본원에서 그대로 참고문헌으로 인용하는 "(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올 메탄술포네이트 삼수화물"이란 발명의 명칭하의 미국 특허 제6,008,233호에 설명된 바와 같이 (1S, 2S) 유리 염기로부터 제조할 수 있다. 이 방법에서는, (1S,2S) 유리 염기를 30℃의 물에 용해시킨다. 이 용액에 1 당량 이상의 메탄술폰산을 첨가하고 생성된 혼합물을 60-65℃로 가온시킨다. 가온한 용액은 여과시켜 입자가 없도록 만들 수 있다. 이 용액을 초기 부피의 약 40%로 농축시키고, 10℃ 이하로 냉각시키고, 여과에 의해 분리한 후 수분 함량(Karl Fischer 적정법으로 측정)이 약 11.3%이 될 때까지 건조시켰다. 생성된 결정성 메실레이트 염 삼수화물은 재결정화에 의해 더 정제할 수 있다.
또다른 바람직한 화합물, (3R, 4S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올((3R,4S) 크로만올)은 위에서 참조한 미국 특허 제5,356,905호, 미국 특허 제5,744,483호(1998년 4월 28일 등록) 및 미국 가특허출원(발명의 명칭: "시스 라세미체 7-벤질옥시-3-[4-(4-(플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘 -1-일]-크로만-4-올 디벤조일-디-타르타르산염의 분할 방법")에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. (3R,4S) 크로만올의 합성에 필요한 출발 물질 및 반응물은 문헌에 개시된 합성 방법에 따라 상업적으로, 또는 아래 설명에서 예시하는합성 방법에 의하여 쉽게 구할 수 있다.
(3R,4S) 크로만올은 위에서 참조한 미국 특허 제5,744,483호에 기재된 바와 같이 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일] -크로만-4-올의 L-프롤린 에스테르의 분별 결정화에 의하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 위에서 언급한 "시스 라세미체 7-벤질옥시-3-[4-(4-(플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올 디벤조일-디-타르타르산염의 분할 방법"이란 명칭 하의 미국 가특허출원에 기재되고 실시예 3에 예시된 바와 같은 방법이다. 이 방법에서, 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올을 동몰량의 디벤조일-D-타르타르산과 함께 비등하는 수성 에탄올에 용해시킴으로써 모 크로만올을 제조한다. 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올은 위에서 참조한 미국 특허 출원 제08/189,479호에 기재된 바와 같이 제조한다. 수성 에탄올의 농도는 중요하지 않으며 75%와 95% 에탄올(ETOH) 사이에서 변할 수 있다. 9:1/ETOH:H2O의 농도는 효과적인 것으로 밝혀졌으며 바람직하다. 라세미체 화합물을 용해시키기에 충분한 양의 수성 에탄올 용매가 필요하다. 이 양은 라세미체 화합물 단위 그램 당 약 17 ml인 것으로 밝혀졌다.
환류 하에서 가열하면서 교반하면, 라세믹 화합물이 용해되어 흐린 용액을 형성하고, 이를 교반하면서 냉각되도록 하면, (+) 이성질체인 (3R,4S)-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-일]-크로만-4-올 디벤조일-D-타르타르산염이 침전되고 이를 여과에 의해 수거하여 수성 에탄올로 세척할 수 있다. 이것은 (3R,4S) 크로만올의 타르타르산염이다. (3R,4S) 크로만올의 락트산염 및 만델레이트염도 유사한 방법으로 제조한다. 초기 생성물은 약 90%의 광학 순도를 갖는다. 보다 높은 순도를 원한다면, 생성물을 수성 에탄올과 함께 다시 가열하고, 냉각한 후 생성물을 수거하여 세척할 수 있다. 두번의 그러한 처리로 전체 수율이 74%이고 99.4%의 광학 순도를 갖는 (+) 이성질체가 생성되는 것으로 나타났다. 이 방법에서는 리튬 수소화알루미늄으로 환원시키는 단계가 없으므로 벌크 조작(bulk operation)에 바람직하다. 또한 이 방법에 의하면 훨씬 더 높은 수율의 목적 생성물을 얻을 수 있다.
상기 (+) 이성질체는 표준 방법에 의하여 (3R,4S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 묽은 염기를 이용한 처리법을 사용하여 피페리디닐 염기를 유리화시킬 수 있고 후속 수소화에 의해 7-벤질기를 제거하여 (3R,4S) 크로만올을 얻는다.
본 발명의 실시에 유용한 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제는 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 표현은 염산염, 브롬산염, 황산염, 황산수소, 인산염, 인산수소, 디하이드로젠포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 염기 형태를 적합한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조한다. 상기염이 일염기산(예를 들면, 염산염, 브롬산염, p-톨루엔술포네이트, 아세테이트), 이염기산의 수소 형태(예를 들면, 황산수소, 숙시네이트) 또는 삼염기산(예를 들면, 디하이드로젠포스페이트, 시트레이트)의 이수소 형태인 경우, 1 몰당량 이상(보통은 과잉 몰)의 산을 사용한다. 하지만, 술페이트, 헤미숙시네이트, 인산수소 또는 인산염을 원하는 경우, 일반적으로 적합하고 정확한 화학 당량의 산을 사용할 것이다. 보통 유리 염기와 산을 조용매에서 합쳐 이로부터 원하는 염을 침전시키거나, 또는 농축 및(또는) 비용매를 첨가하여 분리할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염을 포함하여, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제인 임의의 다른 화합물도 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는 NMDA 수용체 길항제는, 예를 들면, 미국 특허 제6,046,213호, 제5,185,343호, 제5,272,160호, 제5,338,754호 및 제5,356,905호(각각 2000년 4월 4일, 1993년 2월 9일, 1993년 12월 21일, 1994년 8월 16일 및 1994년 10월 18일 등록됨), 미국 특허 제6,046,213호(2000년 4월 4일 등록), 미국 특허 제5,744,483호(1998년 4월 28일 등록) 및 제6,008,233호(1999년 12월 28일 등록), PCT 국제특허출원 제PCT/IB95/00398호(1995년 5월 26일 출원, WO제96/37222호에 상응함) 및 PCT 국제 출원 제PCT/IB95/00380호(1995년 5월 18일 출원, WO 96/06081에 상응함)에 기재되어 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제는 WO 제97/32581호(국제 공개일: 1997년 9월 12일), WO 제98/18793호(국제 공개일: 1998년 5월 7일), WO 제97/23202호(국제 공개일: 1997년 7월 3일), EP 0 824 098 A1(공개일: 1998년 2월 18일), EP0 846 683 A1(공개일: 1998년 6월 10일) 및 DE 19739331(1998년 11월 26일 공개)에 기재되어 있다. 전술한 특허 및 공개된 특허 출원 모두는 본원에 그대로 참고문헌으로 인용한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 NR2B NMDA 수용체 서브유닛에 선택적으로 결합하는 것으로 나타난 다른 화합물은 전술한 이펜프로딜, 엘리프로딜[미국 특허 제4,690,931호(1987년 9월 1일 등록)에 기재되어 있음] 및 WO 제97/23458호(국제 공개일: 1997년 7월 3일), WO 제97/23216호(국제 공개일: 1997년 7월 3일), WO 제97/23215(국제 공개일: 1997년 7월 3일) 및 WO 제97/23214호(국제 공개일: 1997년 7월 3일)에 기재된 화합물이다. 전술한 미국 특허 및 PCT 국제 출원은 본원에 그대로 참고문헌으로 인용한다.
NR2B 서브유닛에 특이적으로 결합함으로써 NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체를 선택적으로 길항하는 화합물은 NR1A 서브유닛 및 NR2B 서브유닛으로 코트랜스펙트된 재조합 제노푸스 오스시테스에서의 NMDA 유발 전류의 억제용 화합물을 스크리닝(screening)함으로써 결정할 수 있다[예를 들면, 모니어(Monyer) 등의 문헌(Science, 1992, 256:1217-1221) 참조]. NR2B 서브유닛을 포함하는 재조합 세포에서의 전류를 억제하는 화합물의 활성은 NR1 서브유닛 및 NR2A, NR2C 및 NR2D 서브유닛을 발현시키는 재조합 제노푸스 오오시테스에서 NMDA 유발 전류를 억제하는 활성에 필적할 수 있다(체나드와 메니티의 상기 문헌 참조).
본 발명의 목적상 화합물이 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는지 여부를 역시 일반적으로 예측할 수 있는 한가지 일반적인 방법은 [3H] 방사능표지 라세미체 CP-101,606(이것은 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올을 함유한다, 예를 들면, 미국 특허 제6,046,213호 참조)을 이용한 표준 경쟁적 결합 분석이다. 화합물이 NR2B 서브유닛에 결합하는 라세미체 [3H] CP-101,606의 억제를 위해 약 5 μM 미만의 IC50을 갖는다면, 이 화합물은 본 발명의 목적상 NR2B 서브유닛 선택도를 갖는 것이다. 그러한 분석 예는 다음과 같다:
NR2B 서브유닛 결합 분석 예.NMDA 수용체를 함유하는 NR2B 서브유닛에 대한 화합물의 선택도는 체나드와 메니티의 상기 문헌에 기재된 바와 같이 래트(rat)의 전뇌에서 라세미체 [3H] CP-101,606 결합 부위에 대한 친화도로 정의할 수 있다. 이 친화도는 아래 설명하는 바와 같이 라디오리간드(radioligand) 결합 분석에서 평가한다. 바람직한 선택적 화합물은 래트(rat) 전뇌 막으로부터의 라세미체 [3H]CP-101,606의 특이적 결합을 약 5 μM 이하의 IC50으로 대체하는 것들이다.
[3H} (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올의 래트 전뇌 막에의 결합은 메니티 등의 문헌(CP-101,606, a potent neuroprotectant selective for forebrain neurons,European Journal of Pharmacology, 1997, 331:117-126)에 기재된 바와 같이 측정한다. 성인 수컷 CD 래트의 전뇌는 4℃의 0.32 M 수크로스에서 균질화시킨다. 조 핵 펠렛(crudenuclear pellet)은 1,000 x g에서 10분 동안 원심분리하여 제거하고, 상청액을 17,000 x g에서 25분 동안 원심분리한다. 생성된 펠렛을 4℃에서 10분 동안 5 mM 트리스 아세테이트(pH 7.4)에 재부유시킨다. 생성된 펠렛은 트리스 아세테이트에서 두번 세척하고, 10 mg 단백질/ml에서 재부유시킨 후 사용할 때까지 -20℃에서 보관한다.
결합 분석을 위해, 막을 녹이고, 균질화시키고, pH 7.4의 트리스 HCl 50 mM 를 사용하여 0.5 mg 단백질/ml로 희석시킨다. 연구 대상 화합물을 여러가지 농도로 첨가한 후, 라세미체 [3H] CP-101,606(특이적 활성 42.8 Ci/mmol, 5 nM의 최종 농도)을 첨가한다. 흔들리는 수조에서 30℃에서 20분 동안 배양시킨 후, MB-48R Cell Harvester(Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD)를 이용하여 Whatman GFB 유리 섬유 필터로 여과시킨다. 필터를 빙냉된 트리스 HCl 완충액으로 10초 동안 세척하고 필터 상에 잡힌 방사능을 액체 신틸레이션 스펙트로스코피로 측정하였다. 비특이적 결합을 100 μM 라세미체 CP-101,606을 함유하는 평형 배양에서 결정한다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것으로 정의된다.
본 발명의 일실시태양에서, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 α1-아드레날린성 수용체 보다는 NR2B 서브유닛 함유 NMDA 수용체에 더 선택적이다. 예를 들면, 전술한 이펜프로딜이 NMDA 수용체의 NR2B 아형에 대해 선택도를 갖지만, 이 화합물은 또한 잘 알려진 α1-아드레날린성 수용체 길항제이다{카터(Carter) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther.,235, 475-482 (1990)]}. α1-아드레날린성 수용체를 길항하는 화합물은 치료적 용도에 문제가 될 수 있는 혈압의 감소를 일으킬 수 있다. NMDA 길항제의 NR2B 수용체 활성 대 α1-아드레날린성 수용체 활성의 비는 바람직하게는 약 3:1 이상이며, 더욱 바람직하게는 약 5:1 이상이다.
NMDA 수용체를 함유하는 NR2B 서브유닛에 대한 친화성은 전술한 래트 전뇌 막으로부터의 라세미체 [3H] (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올의 특이적 결합의 대체에 대한 IC50으로 측정한다. α1-아드레날린성 수용체에 대한 친화성은 래트 뇌 막으로부터의 라세미체 [3H]프라조신의 특이적 결합의 대체에 대한 IC50으로 정의되며, 그린그라스(Greengrass) 및 브렘너(Bremner)의 문헌[Binding Characteristics of [3H]prazosin to Rat Brain α- Adrenergic Receptors,European Journal of Pharmacology, 55, 323-326, (1979)]에 기재된 바와 같이 측정한다. [3H]프라조신/[3H] (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올)의 친화성 비가 3보다 큰 화합물은 선택적인 것으로 생각된다.
어른 수컷 Sprague Dawley 래트의 전뇌를 빙냉된 20 부피의 트리스/HCl 완충액(pH 7.7, 50 mM)에서 균질화시킨다. 균질화물을 4℃ 하의 50,000 x g에서 10 분 동안 원심분리시킨다. 펠렛을 재부유시키고 동일한 조건 하에서 원심분리시킨 후최종 펠렛을 4℃ 하 80 부피의 트리스/HCl(pH 8.0, 50 mM)에서 재부유시킨다.
결합 분석을 위해, 연구 대상 화합물을 트리스/HCl 완충액(50 mM) 1 mL 중의 500 ㎍ 막 단백질에 여러가지 농도로 첨가한 후, [3H]프라조신(Amersham, 특이적 활성 33Ci/mmol, 0.2 nM 최종 농도)을 첨가한다. 흔들리는 수조에서 25℃에서 30분동안 배양시킨 후, MB-48R Cell Harvester(Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD)를 이용하여 Whatman GFB 유리 섬유 필터로 시료를 여과시킨다. 빙냉된 트리스 HCl 완충액으로 10초 동안 필터를 3회 세척하고 필터 상에 잡힌 방사능을 액체 신틸레이션 스펙트로스코피로 정량화하였다. 비특이적 결합을 100 nM 프라조신을 함유하는 평형 배양에서 결정한다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것으로 정의된다.
"신경 손상 억제"란 NMDA 길항제를 투여하지 않았다면 발생하였을 신경 손상과 비교시 뇌로의 또는 뇌에서 글루코오스 및(또는) 산소 공급 장애에 이은 신경 손상이 감소하였음을 의미한다.
글루코오스 및(또는) 산소 공급 장애로 "유발된" 신경 손상이란 뇌에서 글루코오스 및(또는) 산소의 농도의 적어도 부분적인 부족으로 유발된 신경 손상을 뜻한다.
뇌 허혈의 위험과 관련된 사건의 예로는 수술, 특히 폐, 심혈관계(특히, 뇌혈관계) 또는 중추신경계에 관계된 수술을 들 수 있다. 하지만, 어떤 종류의 수술은 뇌 허혈의 위험을 안고 있다. 허혈성 손상의 위험이 비교적 높은 수술의 특정예로는 관상동맥우회로술이식술(CABG)이 있다. 기타 예로는 심장수술(heart surgery, cardiac surgery), 혈관 조영술 및 혈관 성형술을 들 수 있다. CABG 또는 뇌 허혈의 위험과 관련된 기타 수술을 받는 환자는 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제로부터 치료적 이익을 얻을 수 있다.
뇌로의 산소 공급 장애가 발생할 수 있는 기타 사건으로는 저산소증, 무산소증 및 질식의 위험이 있는 사건이다. 따라서, 저산소증, 무산소증 및 질식의 위험이 있는 사건 전에 본 발명에 따라 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 포유동물에게 투여하는 것이 또한 유익할 수 있다.
뇌로의 또는 뇌에서 글루코오스 및(또는) 산소 장애의 위험이 예상되거나 그러할 것 같은 다른 예로는 뇌 허혈 예컨대, 뇌졸증(stroke)을 일으키거나 그러할 위험이 있는 환자의 경우이다. 예를 들어, 환자가 1차 뇌졸증을 경험하거나 심혈관계 질환 도는 심혈관계를 손상시키는 다른 증상을 경험한 경우, 상기 환자는 뇌졸증과 같은 뇌 허헐을 일으키거나 그러할 위험이 있는 것으로 여겨진다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계를 손상시킬 수 있는 기타 증상으로는 심부전증, 심방 세동, 심허혈, 과응고 상태, 피임약 사용, 에스트로겐 대체 치료, 저순환(poor circulation), 죽상경화증 또는 울혈성 심부전증을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
뇌로의 또는 뇌에서 글루코오스 및(또는) 산소 공급의 장애로부터 유발되는 신경 손상을 억제하는 본 발명에서, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 뇌로의 또는 뇌에서 글루코오스 및(또는) 산소 장애의 위험(예, 뇌 허혈의 위험)을 안고있는 사건(예, 수술) 전에 투여하는 것이 바람직하다. 또는, 다른 예로서 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 저산소증, 무산소증 또는 주산기 질식의 위험이 존재하는 사건 전에 투여한다.
또한, 본 발명은 1차 통각과민, 2차 통각과민, 1차 이질통, 2차 이질통 또는 중추 감작에 의한 다른 통증으로 인한 고통 전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 상기 통증을 예방하는데 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 통증을 예방하는 방법을 제공한다. 일실시태양에서, 상기 방법은 통각과민(1차 또는 2차 통각과민)을 치료하기 위한 것이다. 다른 실시태양에서, 상기 방법은 이질통(1차 또는 2차 이질통)을 예방하기 위한 것이며, 또다른 실시태양에서는 중추 감작에 의한 통증을 예방하기 위한 것이다.
다른 실시태양에서, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 포유동물에서 조직 손상에 이어 투여한다. 또다른 실시태양에서, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제는 윈드-업 유사 사건에 이어 포유동물에게 투여한다.
본 명세서에서 사용되는 "중추 감작"이란 중추신경계에서의 생리학적 과정에 관한 것으로서, 반복적이거나 일정한 자극의 발생으로 인해 자극에 대한 민감성이 증가되는 것을 뜻한다.
본 명세서에서 "1차 통각과민" 및 "1차 이질통"에서 말하는 "1차"란 손상, 자극 또는 조직 손상의 부위에서 인지되는 고통을 뜻한다.
본 명세서에서 "2차 통각과민" 및 "2차 이질통"에서 말하는 "2차"란 손상, 자극 또는 조직 손상으로부터 유래하는 통증, 즉 손상, 자극 또는 조직 손상의 부위 이외의 부위, 예를 들어 손상, 자극 또는 조직 손상의 부위에 인접한 부위에서 인지되는 통증을 뜻한다.
"통각과민"이란 반복되거나 일정한 동통적 자극에 대한 정신측정학적으로 측정된 통증 반응의 증가를 뜻한다.
"이질통"이란 비동통적 자극을 동통적으로서 인지하는 것을 말한다.
"윈드-업 유사 사건"이란 포유동물에서 중추 감작을 유발할 가능성이 있거나 그러할 것 같은 경우를 말한다. 본 명세서에서 사용되는 "윈드-업 유사 사건"이란 반복되거나 일정한 신경 자극(동통적이거나 비동통적임)을 포함하는 사건을 말한다. 상기 자극은 외부 원인, 예를 들어 열창 또는 총상에 기인할 수 있다. 또는, 상기 자극은 처음에 외부 자극이지만, 이후에 내부의 국소적인 자극, 예를 들어 염증을 유발할 수 있다. 또는, 상기 자극은 내부 자극, 예를 들어 종양 또는 바이러스 감염에 의한 조직 염증일 수 있다.
"조직 손상"이란 반복되거나 일정한 신경 자극을 일으키는 임의의 조직(예, 피부 또는 뼈) 손상 이외에도 직적적인 신경 손상을 포함한다. 조직 손상의 예로는 화상, 열창, 상처, 수술, 바이러스 감염(예, HIV 감염), 수두 감염, 포진 감염, 대상포진, 볼거리 또는 홍역, 뼈 파열 또는 골절, 당뇨병, 관절염(예, 류머티스 관절염 및 골관절염) 또는 기타 근육-골격 이상, 암, 악성 종양 또는 물혹, 피부 이상 또는 악성적이고 비정상적인 세포 성장의 다른 증상(예, 건선), 편두통, 이식(implant 또는 transplant), 또는 척수 디스크 손상으로부터의 손상을 들 수 있다.
달리 명시하지 않으면 본 명세서의 "통증을 예방하는"에서 "예방"이란 길항제의 투여가 없다면 포유동물이 인지하였을 통증 정도의 감소를 말한다.
중추 감작"에 의한" 또는 "에 의해 유발된" 통증이란 중추 감작이 기여 인자가 되는 통증을 말한다.
윈드-업 유사 사건으로부터 유발될 수 있는 통증의 다른 예로는 중추 통증, 절단부 통증, 작열통, 교감신경 의존성 통증, 환지통, 측두엽 간질, 동통성 말초신경병증, 편두통 전조, 감각신경성 난청 및 노인성 난청을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
수술은 상기한 바와 같이 뇌 허혈의 위험이 존재하거나 또는 뇌로의 혈액 또는 글로코오스 공급의 억제의 위험이 존재하는 사건이다. 나아가, 중추 감작은 절개 또는 수술에서 발생하는 기타 조직 손상으로 인한 수술상의 위험이다. 따라서, 수술전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 사용하면 잠재적인 뇌 허혈에 의한 신경 손상을 억제하고 수술에 의한 잠정적인 중추 감작으로 인한 통증을 예방하는 복수의 이점이 있다. 따라서, 본 발명은 일실시태양에서 수술전 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 투여하여 신경 손상을 억제하고(하거나) 중추 감작에 의한 통증을 예방하는 것을 포함한다.
신경 손상을 억제하는데 효과적인 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제의 양은 투여 경로에 상관없이 1회 투여 또는 분할 투여로 약 0.02 내지 250 mg/kg/일(체중 50 kg의 전형적인 인간의 경우 0.001-12.5 g/일)이 전형적이다. 보다 바람직한 투여량 범위는 약 0.15 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일이다.
포유동물에서 통각과민 및 이질통을 예방하는데 효과적인 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제의 양은 약 0.02 mg 내지 10 mg/kg/일(체중이 50 kg인 전형적인 인간의 경우는 1 내지 500 mg/일)이다.
물론, 구체적 화합물 및 환경(예를 들면, 신경 증상의 소질의 존재 또는 부재)에 따라, 상기 범위를 벗어나는 투여량도 적절할 수 있다. 구체적 환경에서의 적합한 투여량은 통상의 기술을 가진 의사나 다른 보건 전문가가 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것이 일반적이다. 또한, NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제(들)을 1종 이상의 다른 물질, 예를 들어 마취제, 진통제 및(또는) 항불안제와 함께 동이한 조성물로 또는 별개의 조절물로 공동 투여하는 것이 본 발명의 방법에 유익할 수 있다.
본 발명에 유용한 본원에서 설명한 조성물은 투여 형태에 적합한 고체 또는 액체 부형제 또는 희석제를 이용하는 통상적인 방법으로 제조하는 것이 일반적이다. 경구 투여 목적으로는, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 부형제를 함유하는 정제를 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 일정한 콤플렉스 실리케이트와 같은 여러가지 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은(여기에 제한되는 것은 아님) 윤활제가 종종 정제 제조 목적에 아주 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물도 연질 탄성및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전재로 사용할 수 있다. 또한 이와 관련하여 바람직한 물질에는 예를 들면(여기에 제한되는 것은 아님) 락토스 또는 유당 (milk sugar) 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 포함된다. 수성 현탁액 및(또는) 일릭서가 경구 투여에 바람직한 경우에는, 필수 활성 성분을 다양한 감미제, 향미제, 발색재 또는 염료 및 원한다면 유화제 및(또는) 현탁제 및 희석제(예, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린) 및 이들의 다양한 유사 조합과 함께 혼합할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하지만, 그 상세 내용에 제한되는 것은 아니다.
모든 비수성 반응은 편이상 및 일반적으로 최대 수율을 얻기 위해 질소 하에 수행하였다. 모든 용매/희석제는 공게된 표준 방법에 따라 건조시키거나 미리 건조시킨 형태로 구입하였다. 모든 반응은 마그네틱으로 또는 기계적으로 교반시켰다. NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 기록하고 ppm 단위로 표시한다. NMR 용매는 달리 명시하지 않으면 CDCl3이다. IR 스펙트럼은 cm-1단위로 표시하고, 대체로 강한 시그널만 명시한다.
실시예 1
에난티오머성 (1S,2S)- 및 (1R,2R)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올
(+)-타르타르산(300 mg, 2 mmol)을 30 mL의 데운 메탄올에 용해시켰다. 라세미체 1S *, 2S *-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올(655 mg, 2 mmol)을 동시에 첨가하였다. 교반하고 천천히 데워서 무색의 균질한 용액을 얻었다. 주위 온도에서 24 시간 동안 방치하여 319 mg(66%)의 솜털같은 백색 침전물을 얻었다. 이 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 좌회전성 표제 화합물의 (+)-타르타르산염 263 mg을 백색 고체로 얻었다, mp 206.5-207.5℃, [α]D= -36.2˚. 이 염(115 mg)을 포화 NaHCO350 mL에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트를 사용하여 반복적으로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 황산칼슘 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 황갈색 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 백색 좌회전성 표제 화합물 32 mg(39%)을 얻었다. mp 203-204℃, [α]D= -58.4˚. C20H25NO3에 대한 분석 계산값: C: 73.37, H: 7.70, N: 4.28. 실제값: C: 72.61, H: 7.45, N: 4.21.
상기 (+)-타르타르산염 제조에서 얻은 여액을 100 mL의 포화 수성 NaHCO3로 처리하고 에틸 아세테이트로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 염수로 세척하고, 황산칼슘 상에서 건조시킨 후 농축시켜 출발 물질 380 mg을 회수하였다(일부는 분할됨). 이 물질을 상기한 바와 같은 메탄올 30 mL 중의 (-)-타르타르산 (174 mg)으로 처리하였다. 24 시간 동안 방치한 후에, 여과하여 생성물 320 mg(66%)을 얻고, 이를 메탄올로부터 다시 재결정화하여 우회전성 표제 화합물의 (-)-타르타르산염 239 mg을 얻었다. mp 206.5-207.5℃ [α]D= +33.9˚. 후자를 상기한 방법에 따라 우회전성 표제 화합물(49%의 수율)로 전환하였다. mp 204-205℃ [α]D= +56.9˚. 분석 실제값: C: 72.94, H: 7.64, N: 4.24.
실시예 2
(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-일)-1-프로판올 메탄술포네이트 트리하이드레이트
단계 1
50 갤론의 유리로 된 반응기에 아세톤 17.1 갤론, 4'-히드록시프로피오페논 8.65 kg(57.7 mol), 탄산칼륨 9.95 kg(72.0 mol) 및 브롬화벤질 6.8 ℓ(57.7 mol)을 채웠다. 이 혼합물을 20분 동안 가열하여 환류(56℃)시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석 결과 반응이 실질적으로 완료되음이 밝혀졌다. 현탁액을 대기압 하에서 10 갤론 부피로 농축시키고 17.1 갤론의 물을 채웠다. 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과시키고 4.6 갤론의 물로 세척한 다음 6.9 갤론의 헥산과 2.3 갤론의 이소프로판올로 세척하였다. 45℃에서 진공 건조시킨 후, 13.35 kg(96.4%)의 표제 화합물을 얻었다.
두번째 실시는 4'-히드록시프로피오페논 9.8 kg(65.25 mol)으로 상기 방법을 이용하여 수행하였다. 건조 후에 표제 화합물 15.1 kg(96.3%)을 얻었다.
단계 2
질소 분위기 하에서, 100 갤론의 유리로 된 반응기를 염화메틸렌 75 갤론 및 단계 1의 생성물 28.2 kg(117.5 mol)로 채웠다. 용액을 5 분 동안 교반한 후 브롬 18.8 kg을 채웠다. 반응물을 22℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 반응이 실질적으로 완료되었음이 밝혀졌다. 이 용액에 물 37 갤론을 채우고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 염화메틸렌을 분리하고 포화 수성 중탄산나트륨 18.5 갤론으로 세척하였다. 염화메틸렌을 분리하고, 대기압 하에서 40 갤론의 부피로 농축시키고 이소프로판올 60 갤론을 채웠다. 반응기 온도가 80℃가 될 때까지 농축을 계속하여 40 갤론의 최종 부피를 얻었다. 현탁액을 20℃까지 냉각시키고 18 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과하고 이소프로판올(10 갤론)로 세척하였다. 45℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 29.1 kg(77.6%)을 얻었다.
단계 3
질소 분위기 하에서, 20 갤론의 유리로 된 반응기를 단계 2의 생성물 4.90 kg(15.3 mol), 에틸 아세테이트 7.0 갤론, 4-히드록시-4-페닐피페리딘 2.70 kg(15.3 mol) 및 트리에틸아민 1.54 kg(15.3 mol)로 채웠다. 이 용액을 18 시간 동안 가열하여 환류(77℃)시켰다. 생성된 현탁액을 20℃까지 냉각시켰다. TLC 분석 결과 반응이 실질적으로 완료되었음이 밝혀졌다. 부산물(트리에틸아민 하이드로브로마이드 염)을 30" Lapp에서 여과하고 에틸 아세테이트(4 갤론)로 세척하였다. 여과물을 17 리터의 부피가 될 때까지 진공 하에서 농축하였다. 농축물을 48 리터의 헥산에 채우고 생성된 현탁액을 20℃에서 2 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과하고 4 갤론의 헥산으로 세척하였다. 50℃에서 진공 건조시킨 후, 표제 화합물 4.9 kg(77%)을 얻었다.
두번째 실시는 단계 2의 생성물 3.6 kg(11.3 mol)으로 상기 방법에 따라 수행하였다. 건조 후에 표제 화합물 4.1 kg(87%)을 얻었다.
단계 4
질소 분위기 하에서, 100 갤론의 유리로 된 반응기에 2B 에탄올 87.0 갤론 및 나트륨 보로하이드라이드 1.7 kg(45.2 mol)을 채웠다. 생성된 용액을 25℃에서 교반하고 단계 3의 생성물 9.4 kg을 채웠다. 이 현탁액을 25-30℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 원하는 트레오 디아스테레오머로 반응이 실질적으로 완료되었음이 밝혀졌다. 이 현탁액에 물 7.8 리터를 채웠다. 현탁액을 40 갤론의 부피가 될 때까지 농축시켰다. 1 시간 동안 과립화시킨 후, 생성물을 30" Lapp에서 여과하고 2B 에탄올 2 갤론으로 세척하였다. 습한 생성물 2B-에탄올 9.4 갤론 및 물 8.7 갤론을 100 갤론의 유리로 된 반응기에 채웠다. 현탁액을 환류(78℃) 하에 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 25℃로 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고, 물 7 갤론으로 세척한 후 2B 에탄올 4 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후, 표제 화합물 8.2 kg(86.5%)을 얻었다. 이 물질을 하기 방법으로 재결정화시켰다.
100 갤론의 유리로 된 반응기에 단계 3의 생성물 7.9 kg(18.9 mol), 2B 에탄올 20 갤론 및 아세톤 4 갤론을 채웠다. 이 현탁액을 70℃로 가열하여 용액을 제조하였다. 이 용액을 대기압 하에서 15 갤론의 부피가 될 때까지 농축하였다. 현탁액을 25℃까지 냉각하고 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 30" Lapp에서 여과하였다. 습한 생성물 및 2B 에탄올 11.7 갤론을 100 갤론의 유리로 된 반응기에 채웠다. 현탁액을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다(78℃). 현탁액을 25℃까지 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고, 2B 에탄올 2갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후, 표제 화합물 5.6 kg(70.6%)을 얻었다.
단계 5
질소 분위기 하에서, 50 갤론의 유리로 된 반응기에 탄소 상의 10% 팔라듐(50%는 물로 젖음) 825 g, 단계 4의 생성물 5.5 kg(13.2 mol) 및 테트라히드로푸란(THF) 15.5 갤론으로 채웠다. 혼합물을 40-50℃에서 2 시간동안 수소화시켰다. 이 때, TLC 분석을 하였고, 그 결과 환원이 실질적으로 완료되었음이 밝혀졌다. 셀라이트로 예비코팅된 14"의 스파클러를 통해 반응 생성물을 여과하고 THF 8 갤론으로 세척하였다. 여과물을 100 갤론의 유리로 된 깨끗한 반응기에 옮기고, 7갤론의 부피가 될 때까지 진공 농축시키고 21 갤론의 에틸 아세테이트를 채웠다. 현탁액을 대기압 하 반응기 온도 72℃ 에서 10 갤론의 부피가 될 때까지 농축하였다. 현탁액을 10℃까지 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고 에틸 아세테이트 2 갤론으로 세척하였다. 55℃에서 공기 건조한 후, 상기 생성물(즉, 유리 염기) 3.9 kg(90%)을 얻었다.
단계 6
100 갤론의 유리로 된 반응기에 메탄올 20 갤론 및 단계 5의 생성물(즉, 유리 염기) 3.7 kg(11.4 mol)을 채웠다. 현탁액을 60℃로 가열하고 D-(-)타르타르산 1.7 kg(11.4 mol)을 채웠다. 생성된 용액을 3 시간 동안 환류(65℃) 가열한 결과 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 35℃까지 냉각하고, 30" Lapp에서 여과하고 메탄올 1 갤론으로 세척하였다. 습한 고체를 100 갤론의 유리로 된 반응기에 메탄올 10 갤론과 함께 채웠다. 현탁액을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 30" Lapp에서 여과하고 메탄올 2 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조한 후, 상기 생성물[즉, 유리 염기의 타르타르산염(R-(+)-에난티오머)]을 얻었다. 이 물질을 하기 방법에 따라 정제하였다.
100 갤론의 유리로 된 반응기에 메탄올 10.6 갤론 및 상기 타르타르산염 2.67 kg(5.6 mol)을 채웠다. 현탁액을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다(80℃). 현탁액을 30℃로 냉각시키고, 30" Lapp에서 여과하고 메탄올 4 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조한 후, 상기 생성물(즉, 유리 염기의 타르타르산염) 2.05 kg(76.7%)을 얻었다.
단계 7
55 리터의 날겐(nalgene) 튜브에 물 30 리터 및 중탄산나트륨 1056 g(12.6 mol)을 20℃에서 채웠다. 생성된 용액에 단계 6의 생성물(즉, 유리 염기의 타르타르산염) 2.0 kg(4.2 mol)을 채웠다. 현탁액을 4 시간 동안 교반하였고 이 동안에 상당양의 거품이 생겼다. 거품 발생이 멈춘 후에, 현탁액을 32 cm 깔때기에서 여과하고 물 1 갤론으로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후, 상기 생성물(즉, 유리 염기) 1.28 kg(93.5%)을 얻었다.
단계 8
22 리터의 플라스크에 단계 7의 생성물 1277 g(3.9 mol) 및 물 14 리터를 채웠다. 현탁액을 30℃로 가온하고, 메탄술폰산 375 g(3.9 mol)을 채웠다. 생성된 용액을 60℃로 가온하고, 규조토(CeliteTM)를 통해 여과하여 정화하고, 물 2 리터로 세척하였다. 얼룩이 없는 여과물을 6 리터의 부피가 될 때까지 진공 하에 농축시켰다. 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 18" 필터 깔때기에서 여과하고 얼룩이 없는 물 635 ml로 세척하였다. 25℃에서 18 시간 동안 공기 건조시킨 후, 상기 생성물(즉, 메실레이트 염 삼수화물) 1646 g(88%)을 얻었다.
실시예 3
(1R * ,2R * )-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트
에탄올(180 mL) 중 3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-α-브로모프로피오페논 (9.17 g, 22.97 mmol), 4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘(6.73 g, 34.45mmol) 및 트리에틸아민(8.0 mL, 57.43 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 감암 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 상을 나누고 유기층을 염수로 세척하고, 황산칼슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(3x3.5 인치, 헥산으로 충전)상에서 플래쉬 크로마토그래프하고, 이 때 용출은 다음과 같이 수행하였다. 10%의 에틸 아세테이트/헥산(1000 mL): 없음. 20%의 에틸 아세테이트/헥산(700 mL): 없음. 20% 에틸 아세테이트/헥산(1300 mL) 및 25% 에틸 아세테이트/헥산(600 mL): 1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온[7.66 g(65%)]. 이것은 황색 폼이고 추가 정제없이 사용하기에 적합하였음. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 백색 결정으로 샘플을 재결정화하였다(m.p. 78-82℃).
나트륨 보로하이드라이드(0.564 g, 14.92 mmol) 및 에탄올(60 mL)의 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-온(에탄올 10 mL 중 7.66 g, 14.92 mmol)을 30 mL 에탄올로 2회 린스하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 모으고 건조시켜 (1R*,2R*)-1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올 5.72 g(74%)를 얻었고, 이것은 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다: m.p. 188-189℃.
상기 반응 생성물(5.72 g, 11.1 mmol)을 테트라히드로푸란(150 mL)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(12.21 mL, 12.21 mmol, 테트라히드로푸란 1M용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고 두 상을 단리하였다. 유기층을 염화메틸렌으로 슬러리화하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 모으고 건조시켜 (1R*,2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올 3.41 g(85%)을 얻었다. 샘플(0.16 g, 0.447 mmol)을 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. 염을 메탄올(8 mL) 중에 슬러리화하고 메탄술폰산(0.029 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 이어서 혼합물을 에탄올로부터 재결정화하여 메실레이트 염 0.152 g(58%)을 얻었다(m.p. 215-216℃). C21H25FNO3·CH4SO3에 대해 계산한 분석값 C: 58.01, H: 6.64, N: 3.07. 실제값 C: 57.99, H: 6.72, N: 3.17.
실시예 4
1R,2R 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-올 및 1S,2S 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-올
에탄올(50 mL) 중 2-브로모-1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)디옥소-5-일)-프로판-1-온(2.00 g, 4.89 mmol), 4-히드록시-4-페닐피페리딘(0.9 g, 5.08 mmol) 및 트리에틸아민(1.40 mL, 10.04 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 감압 하에서 용매를제거하고 잔류물을 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(2x5 인치, 헥산으로 충전)상에서 플래쉬 크로마토그래프하고, 이 때 용출은 다음과 같이 수행하였다. 20% 에틸 아세테이트/헥산(500 mL): 재지 않고 선행. 50% 에틸 아세테이트/헥산(500 mL): 1-(2,2)-디페닐벤조(1,3)디옥솔-5-일)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-온 1.76 g(71%)은 연한 황갈색 폼이고 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다. NMR δ 7.81 (dd, J=1.7, 8.3Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.64-7.13 (m, 15H), 6.92 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.OHz, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.94-2.59 (m, #H), 2.30-2.04 (m, 2H), 1.74 (br t, J=13.2Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H).
나트륨 보로하이드라이드(0.15 g, 3.97 mmol) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-온(에탄올 20 mL 중 1.70 g, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주말에 걸쳐 주위 온도에서 교반하였다. 백색 결정을 모으고, 에탄올 및 에테르로 린스하고, 공기 건조시켜 조 생성물 1.35 g을 얻었다. 생성물을 에탄올/에틸 아세테이트/염화메틸렌으로부터 재결정화하여 (1R*,2R*)-1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-올 1.05 g(61%)을 얻었다(mp 224-224.5℃). C33H33NO4에 대한 이론값 C: 78.08, H: 6.55, N: 2.76. 실제값 C: 78.16, H: 6.46, N: 2.72.
메탄올(50 mL) 및 아세트산(1.0 mL) 중 상기 반응 생성물(1.00 g, 1.97 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.175 g)의 혼합물을 50 psi(초기 압력) 하 주위온도에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매(0.18 g)를 추가로 첨가하고 밤새 수소화를 계속하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 필터 패드를 메탄올로 린스하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산염 사이에서 분배하고 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(1x4 인치) 상에서 플래쉬 크로마토그래프하고 이 때 용출은 다음과 같이 수행하였다. 20% 에틸 아세테이트/헥산(500 mL): 없음. 10% 메탄올/에틸 아세테이트(250 mL), 20% 메탄올/에틸 아세테이트(250 mL) 및 50% 메탄올/에틸 아세테이트: 연한 황녹색 고체 0.51 g(75%). 상기 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 (1R*, 2R*)-1-(3,4-디히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-올을 백색 고체로 얻었다(mp 167-168℃). C20H25NO4·0.5C2H6O에 대한 이론값 C: 68.83, H: 7.70, N: 3.82. 실제값 C: 68.78, H: 8.05, N: 3.70.
라세미체 생성물을 에탄올에 용해시키고, 아래 크로마토그래프 조건을 이용한 HPLC에 의하여 에난티오머로 분리하였다. 컬럼: Chiralcel OD, 이동상: 25% 에탄올/75% 헥산, 온도: 주위 온도(약 22℃), 검출: 215 nM의 UV. 이들 조건 하에서, (1R, 2R)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)프로판-1-올이 약 9.12 분의 체류 시간으로 용출되었고, (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)프로판-1-올은 약 16.25 분의 체류 시간으로 용출되었다.
실시예 5
(3R * ,4S * )-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올
아세톤니트릴 (2.5 L) 중 7-벤질옥시-3,3-디브로모크로마논(54.7 g, 133 mmol), 4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘(52.0 g, 266 mmol) 및 트리에틸아민(38 mL, 270 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 수거하여 물 및 에테르로 잘 세척하고, 공기 건조시켰다. 7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로마논의 수율은 55.4 g(93%)이었고, 더 이상의 정제없이 사용하기에 적합하였다. 샘플을 에탄올/테트라히드로푸란으로부터 재결정화하였다(mp 220-221℃). NMR DMSO∂σδ7.99 (d, J=9Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 8H), 7.18-7.08 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.55-3.35 (m, 1H, NMR 용매에서 나온 물에 의해 부분적으로 가려짐), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.71 (br t, J=13.7Hz, 2H).
C27H24FNO4에 대한 이론값 C: 72.80, H: 5.43, N: 3.13. 실제값 C: 72.83, H: 5.82, N: 2.82.
에탄올(400 mL) 및 테트라히드로푸란(600 mL) 중 7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로마논(8.24 g, 18.5 mmol)의 슬러리에 나트륨 보로하이드라이드(7.0 g, 185 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드(7.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 감압 하 45℃에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 모으고, 물에 이어 에테르로 잘 세척하였다. 고체를 진공 하에 밤새 더 건조시켜 3R*4S*7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올 5.01 g(60%)를 얻었고, 이는 추가 정제없이 사용하기에 적합하였다. 샘플을 에틸 아세테이트/클로로포름으로부터 재결정화하였다(mp. 194-195℃). NMR δ7.56-7.30 (m, 8H), 7.06 (넓은 범위에서 커플링됨 t, J=8.7Hz, 2H) 6.63 (dd, J=2.4, 8.5Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (d, J=4.5Hz, 1H), 4.37 (dd, J=3.5, 10.4Hz, 1H), 4.13 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.82 (brs, 1H), 3.11 (br d, J=11.2Hz, 1H), 2.92-2.71 (m, 4H), 2.21-2.06(m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.54 (s, 1H).
C27H28FNO4에 대한 이론치 C: 72.14, H: 6.28, N: 3.12. 실제값 C: 72.15, H: 6.21, N: 3.12.
3R*4S*7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올(0.80 g, 1.78 mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(0.16 g), 메탄올(40 mL) 및 아세트산(0.8 mL)의 혼합물을 48.5 psi의 초기 압력으로 8 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 에테르 및 포화 중탄산나트륨과 함께 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 물 및 에테르로세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화하여 3R*4S*3-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올 0.35 g(54%)을 백색 고체로서 얻었다(mp 159-160℃). NMR DMSO∂σδ7.55-7.47 (m, 2H), 7.11 (t, J=9Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H)k, 6.32 (dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.3Hz 1H), 5.1O-4.50 (br m with s at 4.63, 3H), 4.23 (dd, J=2.8, 10.3Hz, 1H), 4.04 (t, J=1O.5Hz, 1H), 2.99 (br d, J=10.8Hz, 1H), 2.86 (br d, J=10.7Hz, 1H), 2.73-2.50 (m, 3H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.58 (br d, J=13Hz, 2H).
C20H22FNO4·0.25H20에 대한 이론치 C: 66.01, H: 6.23, N: 3.85. 실제값 C: 66.22, H: 6.58, N: 3.46.
실시예 6
CP-101,606의 수술전 투여
수술 통증에 대한 발 절개 모델{M.J. 피일드(Field) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:1242-1246(1997)], M.I. 곤잘레즈(Gonzalez) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 344:15-120(1998) 또는 M.J. 피일드 등의 문헌[PAIN 80: 383-389(1999)}을 사용하여, CP-101,606 이질통의 정적 및 동적 아형을 투여량 의존적으로 차단하였다.
기본적으로 상기 동물 모델에서, 절개는 수일간 지속되는 래트에서 재현할 수 있고 정량화할 수 있는 기계적 통각과민을 야기하는 래트의 뒷발에서 수행한다. 래트를 마취시키고, 각 래트의 오른쪽 뒷발의 발바닥면를 피부 및 근막을 통해 절개한다. 래트의 발바닥에 접근할 수 있도록 래트를 와이어 메시 바닥 케이지(wire mesh bottom cage)에 놓는다. 습관화(habituation) 후, 발-움츠림 반응(발 움츠림 문턱값 또는 "PWT")을 알 때까지 오름차 순의 힘(gram 단위)을 가하고 Von Frey hairs를 사용하여 오른쪽 뒷발바닥 면을 접촉함으로써 촉각 이질통(또는 정적 이질통)을 평가할 수 있다. 동적 이질통은 오른쪽 뒷발바닥면에 열을 가하여 래트가 발을 움츠리는데 걸리는 시간(발 움츠림 잠복 시간 또는 "PWL")을 초 단위로 측정하여 평가할 수 있다.
수술전 투여 시험에서, PWT 및 PWL 기준치는 약물 투여 및 절개 전에 측정한다. 이어서, 래트에 약물(CP-101,606, 3, 10 또는 30 mg/kg s.c.의 별개 투여)을 투여하거나 또는 프라가발린(pregabalin)(30 mg/kg s.c., 양성 대조군) 또는 비이클(s.c.)을 투여한다. 이어서, 오른쪽 뒷발 각각을 상기한 바와 같이 절개한다. 이어서, 측정을 상기한 바와 같이 하여 주기적으로 수행한다.
CP-101,606은 10 mg/kg의 각 MED(최소유효량)으로 이질통의 정적 및 동적 아형을 농도 의존적으로 차단하였다. CP-101,606은 정적 이질통의 완전 차단 및 동적 이질통의 거의 완전한 차단을 달성하였다. 30 mg/kg의 투여량은 정적 및 동적 이질통 둘 다에 대해 2 시간이 되는 시점에서 최대 효능을 발휘하였다. CP-101,606의 항이질통 작용은 수절전 투여 후 48 시간 이상 동안 지속하였고, 예방적 효능은 수술 후 72 시간 만큼 오랫 동안 관찰되었다. 72 시간 까지, 수술전 비이클 투여한 래트에 대한 PWT 및 PWL에 비하여 10 및 30 mg/kg의 CP-101,606(및 프리가발린)으로 수술전 처리된 래트에서 POW는 더 높았고, PWL은 더 길었다. 이들 데이타로부터 NR2B 서브유닛 선택성 NMDA 길항제는 중축 감작에 의해 유발된 통증, 예를 들어 수술 상처로부터 유발된 이질통을 예방하는데 효과적이라는 사실을 알 수 있다.
실시예 7
CP-101,606의 수술 후 투여
기본적으로 상기한 바와 같은 발 절개 모델을 이용하여 CP-101,606을 수술 후 투여하여 시험하였다. 그러나, 이 시험에서, 래트에는 CP-101,606(3, 10 또는 30 mg/kg, s.c.), 프리가발린(30 mg/kg, s.c.) 또는 비이클(s.c.)을 절개 후 투여한다. 기준치는 약물 투여전 절개 전 및 절개 후 측정한다. CP-101,606은 10 및 30 mg/kg의 각 MED(최소유효량)으로 이질통의 정적 및 동적 아형을 농도 의존적으로 감소시켰다. CP-101,606은 정적 이질통의 완전 반전 및 동적 이질통의 부분적(약 40%) 반전을 달성하였다. 30 mg/kg의 투여량은 3 시간 동안 지속된 정적 이질통에 대해서는 1 시간이 되는 시점에서 최대 효능을 발휘하였고, 2 시간 동안 지속된 동적 이질통에 대해서는 2 시간 되는 시점에 최대 효능을 발휘하였다. 이들 데이타로부터 NR2B 서브유닛 선택성 NMDA 길항제는 통증을 감소시키는데 효과적이라는 사실을 알 수 있다.
본 발명에 따르면 포유동물에서 신경 손상을 억제하고 중추 감작에 의해 유발된 통증을 예방할 수 있다.

Claims (16)

  1. 뇌에 대한 글루코오스 및(또는) 산소의 장애 전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 신경 손상을 억제하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 뇌로의 글루코오스 및(또는) 산소 공급 장애로 인한 신경 손상을 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유효량의 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제가 뇌 허혈과 관련된 수술 전에 포유동물에게 투여되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수술이 폐, 심혈관계 또는 중추신경계(예, 심혈관계)에 관계된 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 수술이 심장수술, 혈관 조영술 및 혈관 성형술 또는 관상동맥우회로술이식술(CABG)인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유효량의 NMDA 길항제가 저산소증, 무산소증 또는 질식이 발생할 것 같은 사건 전에 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유효량의 NMDA 길항제가 투여되는 포유동물이 뇌허혈(예, 뇌졸증)의 경향이 있거나 그러한 위험이 있는 포유동물인 방법.
  7. 1차 통각과민, 2차 통각과민, 1차 이질통, 2차 이질통 또는 중추 감작에 의한 다른 통증으로 인한 고통 전에 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 상기 통증을 예방하는데 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 통증을 예방하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제가 조직 손상을 받은 포유동물에게 투여되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조직 손상이 화상, 벤상처, 상처, 수술, 바이러스 감염(예, HIV 감염), 수두 감염, 포진 감염, 대상포진, 볼거리 또는 홍역, 뼈 파열 또는 골절, 당뇨병, 관절염(예, 류머티스 관절염 및 골관절염) 또는 기타 근육-골격 이상, 암, 악성 종양 또는 물혹, 피부 이상 또는 악성적이고 비정상적인 세포 성장의 다른 증상(예, 건선), 편두통, 이식(implant 또는 transplant), 또는 척수 디스크 손상에 기인한 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 중추 감작으로 인한 상기 통증이 중추 통증, 절단부 통증, 작열통, 교감신경 의존성 통증, 환지통, 측두엽 간질, 동통성 말초신경병증, 편두통 전조, 감각신경성 난청 및 노인성 난청인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제가 윈드-업 유사 사건(wind-up like event)의 발생 후 포유동물에게 투여되는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제가 수술전 포유동물에게 투여되는 방법.
  13. NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제를 신경 손상을 억제하고 중추 감작에 의한 통증을 예방하는데 효과적인 양으로 수술 전 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 수술에 따른 신경 손상을 억제하고(하거나) 수술에 따른 중추감작에 의한 통증을 예방하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제가 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 방법
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    (a) R2및 R5는 분리되어 있고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5는 메틸 또는 에틸이거나, 또는
    (b) R2및 R5는 함께를 형성하여 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고,
    R6는,또는이고,
    R7은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고,
    R8은 경우에 따라 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3종 이하의 이하의 치환체로 치환된 페닐이고,
    X는 O, S 또는 (CH2)n이고,
    n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NR2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제가,
    (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올,
    (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올,
    (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올 또는
    (1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NR2B 서브유닛 선택성 NMDA 수용체 길항제가 마취제, 진통제 및 항불안제로부터 선택되는 1종 이상의 다른 물질과 함께 투여되는 것인 방법.
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