KR20190002697A - 순수한 5-ht6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 nmda 수용체 길항제의 3중 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제와 조합하여 또는 이에 대한 보조약으로서 순수한 5-HT6 수용체 (5-HT6R) 길항제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들) 및 인지 장애의 치료에서 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 부가로 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 아세틸콜린에스테라제 (acetylcholinesterase) 저해제 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (N-methyl-D-aspartate: NMDA) 수용체 길항제와 조합하거나 또는 이에 대한 보조약 (adjunct)으로서 순수한 5-HT6 수용체 (5-HT6R) 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인지 장애의 치료에서 상기 조합물 및 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 (Alzheimer's disease: AD)은 세계적으로 치매의 가장 흔한 원인이다. 과거 AD 사례의 수는 지수적으로 증가하였고 향후 수십 년에 대한 미래 예측에서도 선진국과 개발도상국의 사회적 및 건강-관리 시스템에 있어서 큰 부담을 초래할 것으로 예상된다. AD는 또한 환자 가족과 지역 사회에 엄청난 정서적 및 재정적 부담을 부과한다.
AD에 대해 현재 승인된 인지 증진 약물의 목록은 길지 않고, 역사적으로 아세틸콜린에스테라제 저해제 (도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine) 및 갈란타민 (galantamine))에 초점을 두었다. 상기 약물은 아세틸콜린에스테라제 (AChE) 효소를 표적으로 하여 아세틸콜린 (acetylcholine: ACh)의 아세테이트와 콜린으로의 가수분해를 저해하는 작용을 한다. 시냅스에서 ACh 수준의 증가는 콜린성 수용체를 자극할 수 있고 또한 기억 기능을 촉진할 수 있다. 아세틸콜린에스테라제 저해제 (AChEIs)는 AD에서 인지 저하의 진행을 일시적으로 지연시킬 수 있지만, 그 효과는 크지 않다 (modest). ACh는 중추 신경계 및 말초 신경계 모두에 존재하고, AChEIs는 말초 무스카린 콜린성 수용체 (peripheral muscarinic cholinergic receptors)에서 작용과 관련된 몇 가지 바람직하지 않은 부작용으로 예컨대 위장관 장애 (gastrointestinal disturbances), 서맥 (bradycardia) 및 과도한 침분비 (excessive salivation)를 일으킨다 (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). 상기 약물 중 AChEI 부류의 한계는 관용성이 떨어지고, 그의 효능이 지속되지 않으며 또한 이들은 질병이 진행될 때 일정한 용량-적정을 필요로 하므로 (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593) 유의한 환자 비순응 (noncompliance)을 초래한다. 상기 부작용의 발생율 및 중증도는 투여량에 의해 증가하고 일반적으로 치료 초기 또는 용량 증가 후에 더 현저하다. 그러므로, 인지 장애를 치료하기 위한 대안 요법의 미충족된 요구가 있었다.
GPCR 패밀리의 구성원인 5-히드록시트립타민 6 수용체 (5-Hydroxytryptamine 6 receptor: 5-HT6R)는 뇌, 구체적으로 인지와 관련된 영역, 예컨대 해마 및 전두 피질 (frontal cortex)에서 독점적으로 발현된다 (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). 상기 5-HT6R의 활성화는 보통 콜린 기능을 억제하고 (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), 반면에 상기 수용체의 차단은 인지 기능을 향상시킨다. 그러므로, 5-HT6R은 AD 환자의 인지 기능을 향상시키기 위한 약리적 개입을 위해 실행가능한 표적일 수 있다. 5-HT6R은 배타적으로 중심에 위치하기 때문에, 5-HT6R 길항제는, 통상 콜린에스테라제 (cholinesterase) 저해제와 관련된 것을 포함하는 제한된 말초 부작용을 가질 것으로 사료된다. 몇가지 연구 화합물들에 의한 상기 수용체의 길항작용 (antagonism)으로 동물 모델에서 학습 및 기억을 향상시키는 것으로 나타났다 (CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79).
5-HT6R을 차단하는 것은 콜린 활성을 조절하기 때문에, 5-HT6R 길항제는 본 치료 기전을 통해 인지 기능을 보완 및/또는 증강시킬 것으로 기대되었다. 이는 부작용을 감소시켜서 환자 순응을 더 좋게 하는데 도움을 줄 수 있어서 장기간 투여할 수 있다.
글루타메이트성 시스템은 또한 학습 및 기억에 관여하고 및 알츠하이머병의 치료를 위한 표적이다. 메만틴 (Memantine)은 알츠하이머병에 대해 또 다른 승인된 치료이고, 이는 과도한 자극 상태 하에 NMDA 수용체를 저해하여 글루타메이트성 시스템에서 작용한다. 이는 과도한 글루타메이트 자극으로부터 글루타메이트 뉴런을 보호하는 작용을 할 수 있고, 신호 대 잡음 비율을 증가시킨다. 글루타메이트 뉴런은 학습 및 기억과 관련된 뇌 영역에서 콜린성 뉴런에 시냅스 연결을 갖는 것으로 알려져 있다.
상기 5-HT6R 길항제는 아세틸콜린뿐만 아니라 세포외 글루타메이트 수준을 증가시키는 것으로 나타났다. 그러므로, AD에 대한 5-HT6R 길항제 및 다른 치료의 인지 효과는 학습 및 기억에 관여된 콜린성 및 글루타메이트성 시스템 둘 다와의 상호작용의 결과일 수 있다.
치매의 원인 및 발전은 다양한 기전에 의존하기 때문에, AD의 치료를 위해 다양한 기전들을 통해 작동하는 약물들의 조합물을 사용하는 것이 유익할 수 있다. AD에 대해 현재 승인된 치료는 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 도네페질 및 NMDA 수용체 길항제인, 메만틴의 조합물을 포함한다. 그러나, AD 환자를 치료하기 위한 신규한 약물들/조합물에 대한 요구가 여전히 남아 있다.
본 발명의 화합물은 밀접하게 관련된 세로토닌 수용체 서브타입보다 높은 친화도 (affinity) 및 매우 높은 선택성 (selectivity)을 갖는 순수한 5-HT6R 길항제이고 또한 동물에서 학습 및 기억을 향상시킨다. 본원에 언급된 5-HT6R 길항제 화합물은 US7875605에 개시되어 있고 이는 참고로 포함된다. 상기 화합물의 제조는 상기 특허에 제공되어 있다.
AD의 치료는 본래 만성적이기 때문에, 더 좋고 더 안전한 치료 옵션에 대한 꼭 필요한 충족되지 않은 의학적 필요가 있다. AD 환자가 간절히 추구하는 치료 전략은, 환자를 추가로 완화시킬 수 있고, 간병인에 대한 부담을 더 낮출 수 있으며 또한 환자에게 의료시설 케어 및/또는 입원에 대한 필요성 없이 더 나은 삶의 질을 누릴 수 있는, 기존 치료와 함께 또는 이에 보조하여 개선하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 순수한 5-HT6R 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들)을 제공하고, 이는 AChEIs 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 치료 중인 환자의 인지 기능을 향상시킨다. 본 발명은 순수한 5-HT6R 길항 활성을 갖는 화합물, AChEIs로서 작용하는 화합물 (예를 들어 도네페질) 및 NMDA 수용체 길항제로 작용하는 화합물 (예를 들어 메만틴)의 조합물이 그들의 약리적 활성에서 시너지 효과를 나타낸다는 비통상적인 발견에 기반한다. 메만틴은 뇌에서 글루타메이트성 신경전달을 차단하는 작용을 한다. 상기 5-HT6R 길항제는 아세틸콜린뿐만 아니라 세포외 글루타메이트 수준을 증가시키는 것으로 나타났다. 그러므로, 순수한 5-HT6R 길항제 + 도네페질 + 메만틴의 조합물은 전인지적 시너지 효과 (synergistic procognitive effects)를 가져올 것으로 기대되지 않았다. 그러나, 놀랍게도 순수한 5-HT6R 길항제 + AChEIs + NMDA 수용체 길항제의 조합물 (3중 조합물)은 동물 모델에서 시너지 효과를 나타내었고, 또한 인지 향상에서 중요한 역할을 하는 신경전달물질인 아세틸콜린의 수준을 증가시켰다. 상기 결과에 기반하여, 순수한 5-HT6R 길항제 + AChEIs + NMDA 수용체 길항제의 이러한 조합된 투여 및/또는 병용-치료는 인간에서 치료 효능을 향상시키는 유익한 효과를 가져올 수 있다고 추론할 수 있다. 또한, 본 발명의 순수한 5-HT6R 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(들)은 인지 장애의 치료에서 AChEIs 및 NMDA 수용체 길항제의 효과를 향상시켰다.
본 발명의 목적은 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병 (schizophrenia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 루이체 치매 (lewy body dementia), 혈관 치매 (vascular dementia) 또는 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia)의 치료를 위한 개선된 조합 요법을 제공하는데 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는:
1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌;
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌; 및
1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 양상에서 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매의 치료에서 사용하기 위한 상기 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 조합물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 의해 치료 중인 환자에서 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매의 보조 치료에서 사용하기 위한 순수한 5-HT6 수용체 길항제에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴에 의해 치료 중인 환자에서 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매의 보조 치료에서 사용하기 위한 화합물인, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매의 치료를 위해 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하거나 또는 이에 대한 보조약으로서 사용하기 위한 화합물인, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하거나 또는 이에 대한 보조약으로서 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매의 치료를 위한, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매의 치료를 위한, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매의 치료에 사용하기 위한, 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
도 1a는 물체 인식 작업 모델 (object recognition task model)을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 화합물 1과 도네페질 및 메만틴의 병용-치료 효과의 결과를 나타내었다.
도 1b는 물체 인식 작업 모델을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 화합물 2와 도네페질 및 메만틴의 병용-치료 효과의 결과를 나타내었다.
도 1c는 물체 인식 작업 모델을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 화합물 3과 도네페질 및 메만틴의 병용-치료 효과의 결과를 나타내었다.
도 2는 수컷 Wistar 래트 (rats)의 복면 해마 (ventral hippocampus)에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 화합물 1 단독 및 도네페질 및 메만틴과의 조합물의 효과를 나타내었다.
도 3은 수컷 Wistar 래트의 복면 해마에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 화합물 2, 도네페질 및 메만틴 조합물의 효과를 나타내었다.
도 4는 수컷 Wistar 래트의 복면 해마에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 화합물 3, 도네페질 및 메만틴 조합물의 효과를 나타내었다.
도 5는 마취된 수컷 Wistar 래트의 배부 해마 (dorsal hippocampus)에서 유발된 세타 조절 (theta modulation)에 있어서 화합물 1, 도네페질 및 메만틴 조합물의 효과를 나타내었다.
도 1b는 물체 인식 작업 모델을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 화합물 2와 도네페질 및 메만틴의 병용-치료 효과의 결과를 나타내었다.
도 1c는 물체 인식 작업 모델을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 화합물 3과 도네페질 및 메만틴의 병용-치료 효과의 결과를 나타내었다.
도 2는 수컷 Wistar 래트 (rats)의 복면 해마 (ventral hippocampus)에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 화합물 1 단독 및 도네페질 및 메만틴과의 조합물의 효과를 나타내었다.
도 3은 수컷 Wistar 래트의 복면 해마에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 화합물 2, 도네페질 및 메만틴 조합물의 효과를 나타내었다.
도 4는 수컷 Wistar 래트의 복면 해마에서 아세틸콜린의 세포외 수준에 있어서 화합물 3, 도네페질 및 메만틴 조합물의 효과를 나타내었다.
도 5는 마취된 수컷 Wistar 래트의 배부 해마 (dorsal hippocampus)에서 유발된 세타 조절 (theta modulation)에 있어서 화합물 1, 도네페질 및 메만틴 조합물의 효과를 나타내었다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 다음 용어는 하기에 제공된 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어, "5-HT6 수용체 길항제 (5-HT6 receptor antagonist)"는 5-HT6 수용체에 대해 친화도를 갖고, 상기 5-HT6 수용체에서 효능제의 기능/결합을 차단 또는 억제하는 리간드 또는 약물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어, "순수한 5-HT6 수용체 길항제 (pure 5-HT6 receptor antagonist)"는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A 및 5-HT7과 같이 밀접하게 관련된 세로토닌 서브타입에 대해 매우 높은 선택성 (>250배)을 갖는 5-HT6 수용체 길항제를 나타낸다.
상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 예는,
1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌;
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌; 및
1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 확인된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는,
1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트;
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드; 및
1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어, "아세틸콜린에스테라제 저해제 (acetylcholinesterase inhibitor)"는, 아세틸콜린에스테라제 효소가 아세틸콜린으로 분해되는 것을 저해하여, 신경전달물질인 아세틸콜린의 수준 및 작용 기간 둘 다를 증가시키는 화학제 또는 약물이다. 아세틸콜린에스테라제 저해제의 예로는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이다. 바람직하게, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 및 리바스티그민이다. 더 바람직하게 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질이다.
도네페질은 알츠하이머병의 경증, 중등도 및 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 도네페질은 효소 아세틸콜린에스테라제의 가역성 저해제이고 또한 히드로클로리드 염으로 상표명 Aricept®로 판매되었다.
리바스티그민은 알츠하이머병의 경증, 중등도 및 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 리바스티그민은 가역성 콜린에스테라제 저해제이고 또한 타르트레이트 염으로 상표명 Exelon® 및 Exelon Patch®로 판매되었다.
갈란타민은 알츠하이머병의 경증, 중등도 및 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 갈란타민은, 가역성, 경쟁적 아세틸콜린에스테라제 저해제이고 또한 히드로브로미드 염으로 상표명 Razadyne®로 판매되었다.
본원에서 사용되는 용어, "NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist)"는 NMDA 수용체를 저해함으로써 글루타메이트성 시스템에서 작용하는 화합물의 부류를 나타낸다. NMDA 수용체 길항제의 예는 메만틴이 있다. 메만틴은 알츠하이머병의 중등도 내지 중증 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 메만틴은 NMDA 수용체 길항제이고 또한 히드로클로리드 염으로 상표명 Namenda® 및 Namenda XR®로 판매되었다.
메만틴 및 도네페질의 조합물은 알츠하이머병의 중등도 내지 중증 치매의 치료를 위해 승인되었고 또한 메만틴 히드로클로리드 염 및 도네페질 히드로클로리드 염으로 상표명 Namzaric®으로 판매되었다.
문구, "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은, 본 발명의 화합물이 본원에 개시된 (i) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하고, 및 (iii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
본원에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 활성 화합물의 염을 나타내고 또한 본원에 개시된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 적절한 유기 또는 무기 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.
본원에서 사용되는 용어, "환자 (patient)"는 동물을 나타낸다. 바람직하게 상기 용어 "환자"는 포유동물을 나타낸다. 용어 포유동물은 동물 예컨대 마우스 (mice), 래트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말 및 인간을 포함한다. 더 바람직하게 상기 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어, "알츠하이머병 (Alzheimer's disease)"은 기억, 사고 및 행동과 관련된 문제를 일으키는 치매를 나타낸다. 상기 알츠하이머병은 경증 내지 중증일 수 있다.
본원에서 사용된 화합물 1은 하기 화학 구조를 갖는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이고
또한 상기 화합물을 대규모로 제조하는 방법은 WO2015083179A1에 개시되어 있다.
본원에서 사용된 화합물 2는 하기 화학 구조를 갖는 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드이다
본원에서 사용된 화합물 3은 하기 화학 구조를 갖는 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드이다
본원에서 사용되는 용어, "치료 (treatment)" 또는 "치료하는 (treating)"은 (a) 임상 증상의 발전을 지연 또는 정지; 및/또는 (b) 임상 증상의 퇴행 (regression)을 유발하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질병의 임의의 치료를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어, "사용하기 위한 화합물 (compound for use)"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: (1) 화합물의 사용, (2) 화합물의 사용 방법, (3) 치료에서 사용, (4) 치료/치료하기 위한 약학적 조성물/약제의 제조를 위한 용도 또는 (5) 유효한 양의 활성 화합물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료/치료하는/예방하는/감소시키는/저해하는 방법.
본원에서 사용되는 용어, "인지 장애 (cognitive disorder)"는 주로 학습, 기억, 지각 (perception), 및 문제 해결 (problem solving)에 영향을 주고, 또한 기억상실증 (amnesia), 치매, 및 섬망 (delirium)을 포함하는 정신 건강 장애 그룹을 나타낸다. 인지 장애는 질환, 장애, 병 (ailment) 또는 독성으로 인해 발생할 수 있다. 인지 장애의 예로는 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매 (LBD), 혈관 치매 또는 전두측두엽 치매 (FTD)를 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게 상기 인지 장애는 알츠하이머병이다.
본원에서 사용되는 용어, "보조약 (adjunct)" 또는 "보조 치료 (adjunctive treatment)"는 인지 장애에 대해 적어도 하나의 다른 치료를 이미 받고 있는 환자에 대한 부가의 치료를 나타낸다. 보조 요법으로 사용된 약물은 상기 1차 치료 효능을 더 좋게하기 위해 환자에게 투여된다.
구체예
본 발명은 본원에 개시된 모든 조합물을 제한 없이 포함하지만, 그러나 본 발명의 바람직한 양상들 및 요소들은 하기 구체예의 형태로 본원에서 논의된다.
일 구체예에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것으로서; 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 리바스티그민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 갈란타민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 리바스티그민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 갈란타민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 리바스티그민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌, 갈란타민 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 리바스티그민 타르트레이트 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 갈란타민 히드로브로미드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드, 리바스티그민 타르트레이트 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드, 갈란타민 히드로브로미드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드, 리바스티그민 타르트레이트 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드, 갈란타민 히드로브로미드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은, 순수한 5-HT6 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 저해제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 또는 순수한 5-HT6 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물보다 더 효과적인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제 단독보다 더 효과적인, 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트 및 도네페질 히드로클로리드, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드 또는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물보다 더 효과적인, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드 단독보다 더 효과적인, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드의 조합물을 제공한다.
다른 구체예에서 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 약학적으로 허용가능한 염은 디메실레이트 모노히드레이트 염, 디히드로클로리드 염, 옥살레이트 염, 타르트레이트 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 디메실레이트 모노히드레이트 염 및 디히드로클로리드 염이다. 더 바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 디메실레이트 모노히드레이트 염이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 조합물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드를 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드를 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 의해 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에 사용하기 위한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 의해 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에 사용하기 위한 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 의해 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에 사용하기 위한 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에 사용하기 위한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에 사용하기 위한 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 도네페질 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 치료 중인 환자에서 알츠하이머병의 보조 치료에 사용하기 위한 1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에서 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에서 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합된 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에서 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 대한 보조약으로서 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에서 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드와 조합된 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한, Namzaric®과 조합된 순수한 5-HT6 수용체 길항제에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 순수한 5-HT6 수용체 길항제를 Namzaric®과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 조합물에 관한 것으로서, 상기 알츠하이머병은 경증 알츠하이머병이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 조합물에 관한 것으로서, 상기 알츠하이머병은 중등도 알츠하이머병이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 조합물에 관한 것으로서, 상기 알츠하이머병은 중증 알츠하이머병이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 활성 성분을 환자에게 동시에 또는 개별적으로 투여할 수 있는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물 중 활성 성분은 통상적으로 표준 약학적 실무 (standard pharmaceutical practice)에 따라 상기 활성 성분을 약학적 조성물로 제형화하여 (formulating) 투여된다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물 중 활성 성분은 경구, 비강, 국소, 피부 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물 중 활성 성분은 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 5-HT6 수용체 길항제는 경구로 투여될 수 있고, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 경피로 투여될 수 있고 및 상기 NMDA 수용체 길항제는 국소로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들을 사용하여 종래 방식으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제들은 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 폴리머, 코팅제, 용매, 보조-용매, 보존제, 습윤제, 증점제, 발포방지제, 감미제, 풍미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산제 등이다. 부형제들은 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 프리-젤라틴화 전분 (pregelatinized starch), 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 (crospovidone), 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 징크 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화 식물성 오일, 아라비카검 (gum arabica), 마그네시아 (magnesia), 글루코스, 지방 (fats), 왁스 (waxes), 천연 또는 경화 오일, 물 (water), 생리학적 소듐 클로리드 용액 또는 알콜, 예를 들어, 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등 또는 상기 다양한 부형제들의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 활성 화합물은 환제 (pills), 정제, 코팅 정제, 캡슐, 분체, 과립, 펠렛 (pellets), 패치 (patches), 임플란트 (implants), 필름 (films), 액체, 반-고체, 겔, 에어로졸, 에멀젼, 엘릭시르 (elixirs) 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1 내지 90 %, 5 내지 75 % 및 10 내지 60 중량% (% by weight)를 포함한다. 상기 약학적 조성물(들) 중 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg 또는 약 7 mg 내지 약 150 mg 또는 1 mg 내지 500 mg의 더 넓은 범위내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 조합물의 약학적 조성물은 기존의 제형 예컨대 속방출 (immediate release) 제형, 변형 방출 (modified release) 제형 예컨대 지속 방출 (sustained release) 제형, 지연 방출 (delayed release) 제형 및 연장 방출 (extended release) 제형 또는 신규한 전달 시스템 예컨대 경구 붕해 (oral disintegrating) 제형 및 경피 패치 (transdermal patches)일 수 있다.
상기 활성 화합물들의 용량은 환자의 연령 및 체중, 치료될 질환의 성질, 투여 경로 및 중증도와 같은 요인들 및 이러한 다른 요인들에 따라 가변할 수 있다. 그러므로, 화합물들 1, 2 및 3의 약리적으로 유효한 양에 관한 임의의 참조는 전술한 요인들을 나타낸다.
또 다른 양상에서, 상기 5-HT6 수용체 길항제는 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와, 1 mg 내지 300 mg의 1일 용량으로; 예컨대 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200 또는 300 mg, 바람직하게 10, 25, 30, 50, 75, 100, 125 또는 150 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게 10, 25, 50, 75, 100 또는 125 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 5-HT6 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제와, 1 mg 내지 30 mg의 1일 용량으로; 예컨대 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 15, 16, 23, 24, 25 또는 30 mg, 바람직하게 1, 1.5, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 16, 23, 24, 또는 25 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게 1.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13.3, 16, 23 또는 24 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 상기 NMDA 수용체 길항제인, 메만틴은 5-HT6 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 저해제와, 1 mg 내지 40 mg의 1일 용량으로; 예컨대 5, 10, 14, 20, 28 또는 40 mg, 바람직하게 5, 10, 14, 20 또는 28 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게 5, 7, 10, 14, 20 또는 28 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 도네페질은 5-HT6 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제와, 2 mg 내지 30 mg의 1일 용량으로; 예컨대 2, 5, 10, 15, 23, 25 또는 30 mg, 바람직하게 2, 5, 10, 23 또는 25 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게 5, 10 또는 23 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 리바스티그민은 5-HT6 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제와 0.5 mg 내지 15 mg의 1일 용량으로; 예컨대 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5, 10 또는 13.3 mg, 바람직하게 1, 1.5, 3, 4.5, 5, 6, 9.5 또는 13.3 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게 1.5, 3, 4.5, 6, 9.5 및 13.3 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제인, 갈란타민은 5-HT6 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제와 1 mg 내지 30 mg의 1일 용량으로; 예컨대 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 및 30 mg, 바람직하게 2, 4, 6, 8, 12, 16 및 24 mg의 1일 용량으로 및 가장 바람직하게 4, 8, 12, 16 및 24 mg의 1일 용량으로 병용-투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 (per day) 1 mg 내지 200 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 1 mg 내지 10 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 25 mg 내지 125 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 150 mg 내지 200 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 10 mg 내지 100 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 10 mg 내지 50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 25 mg 내지 50 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 75 mg 내지 100 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 1 mg 내지 25 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 5 mg 내지 25 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 5, 10 또는 23 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.,
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 1 mg 내지 40 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 1일 당 5 mg 내지 30 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 5, 10, 14, 20 또는 28 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 치료는 상기 활성 화합물을 상기 환자에게 1일 당 1 내지 3회, 1주 당 1 내지 3회 또는 1개월 당 1 내지 3회로 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 치료는 상기 화합물을 환자에게 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회로 투여하는 것을 포함한다. 더 바람직하게, 상기 치료는 상기 화합물을 환자에게 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
실시예
하기 제공된 실시예들은 단지 예시의 방식으로 제공되고, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약어:
5-HT1A : 5-히드록시트립타민 1A 수용체
5-HT1B : 5-히드록시트립타민 1B 수용체
5-HT1D : 5-히드록시트립타민 1D 수용체
5-HT2A : 5-히드록시트립타민 2A 수용체
5-HT2C : 5-히드록시트립타민 2C 수용체
5-HT4 : 5-히드록시트립타민 4 수용체
5-HT5A : 5-히드록시트립타민 5A 수용체
5-HT6 : 5-히드록시트립타민 6 수용체
5-HT7 : 5-히드록시트립타민 7 수용체
ANOVA
: 변량의 분석
AP : 전후축
aCSF : 인공 뇌척수액
cAMP : 시클릭 아데노신 모노포스페이트
CaCl2. 2H2O : 칼슘 클로리드 데히드레이트
DV : 배부 복면
EC50 : 반 최고치 유효 농도
EDTA : 에틸렌디아민테트라아세트산
EEG : 뇌파도
GPCR : G-단백질 결합된 수용체
HCl : 히드로클로르산
h : 시
i.p. : 복강내
i.v. : 정맥내
KCl : 포타슘 클로리드
Kb : 결합 상수
Ki : 저해 상수
LC-MS/MS : 액체 크로마토그래피-질량 분광계/ 질량 분광계
mg : 밀리그람 (Milligram)
MgCl2 : 마그네슘 클로리드
min : 분
ML : 내 외측 (Medial Lateral)
mM : 밀리몰 (Millimolar)
nmol/L : 리터당 나노몰 (Nanomoles per litre)
NaCl : 소듐 클로리드
NaH2PO4.2H2O : 소듐 디히드로겐 포스페이트 디히드레이트
Na2HPO4.7H2O : 소듐 모노히드로겐 포스페이트 헵타히드레이트
NPO : 교뇌핵 구부 (Nucleus Pontis Oralis)
nM : 나노몰 (Nanomolar)
p.o. : 경구 (Per oral)
s.c. : 피하
S.E.M. : 평균의 표준 오차
μM : 마이크로몰 (Micromolar)
θ : 세타 (Theta)
실시예
1:
5-HT
6
수용체에서 K
b
값의 결정:
재조합 인간 5-HT6 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템 (reporter system)을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석에 사용하였다. 상기 분석은 GPCRs로의 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성 기반 접근법 (non-radioactive based approach)을 제공한다. 상기 특정 분석에서, 상기 수용체의 활성화 또는 저해에 의해 조절되는 세포내 cAMP의 수준을 측정하였다. 상기 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어하에 루시페라제 리포터 유전자 (luciferase reporter gene)를 보유한다.
상기 세포를 10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 Hams F12 배지 중에 96 웰 투명 바닥 화이트 플레이트에서 성장시켰다. 화합물들 또는 표준 효능제를 첨가하기 전에, 세포를 밤새 혈청 결핍시켰다 (serum starved). OptiMEM 배지 중 10 μM의 세로토닌과 함께 시험 화합물의 증가하는 농도를 상기 세포에 첨가하였다. 인큐베이션은 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 지속하였다. 배지를 제거하였고 및 세포를 포스페이트 완충된 식염수로 세척하였다. 상기 세포를 용해시켰고 (lysed) 및 루시페라제 활성을 발광분석기 (Luminometer)에서 측정하였다. 발광 단위 (Luminescence units)는 Graphpad 소프트웨어를 사용하여 화합물 농도에 대해 플로팅하였다. 상기 화합물들의 EC50 값은 상기 루시페라제 활성을 50 %까지 감소시키는데 필요한 농도로 정의하였다. Kb 값은 상기 분석에 사용된 효능제의 농도 및 그의 EC50 값을 상기 동일한 소프트웨어에 공급하여 산출하였다.
참고문헌: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 and British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
결과:
화합물들 1, 2 및 3은 인간 재조합 5-HT6 수용체에 대해 CRE-Luc 기반된 리포터 유전자 분석에서, 검출가능한 효능제 활성 없이, 길항 활성을 나타내었다. 하기 표에 나타낸 Kb 값은 3회의 독립적인 실험의 평균이다.
| 일련 번호 | 실시예 | Kb (nM) |
| 1 | 화합물 1 | 4.2±0.9 |
| 2 | 화합물 2 | 7.2±1.8 |
| 3 | 화합물 3 | 1.6±0.3 |
실시예
2:
5-HT
6
수용체에서
K
i
값의 결정
화합물을 하기 절차에 따라 MDS pharma services 및 Novascreen에서 테스트하였다.
물질 및 방법:
수용체 출처: Hela 세포에서 발현된 인간 재조합체
방사성리간드: [3H]-LSD (60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도 - [1.5 nM]
비-특이적 리간드: 5 μM 세로토닌 (5-HT)
참조 화합물: 메티오테핀 메실레이트
포지티브 대조군: 메티오테핀 메실레이트
인큐베이션 조건: 반응을 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)에서 60분 동안 37℃에서 수행하였다. 상기 반응은 유리섬유 필터 상에 급속 진공 여과에 의해 종료되었다. 상기 필터상에 트랩된 방사능 (Radioactivity)을 결정하였고 대조군 값과 비교하여 상기 시험 화합물(들)과 클론된 세로토닌 5-HT6 결합 부위와의 상호작용을 확인하였다.
참고문헌: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
결과:
인간 재조합 5-HT6 수용체에서 인-비트로 방사성리간드 결합 기술에 의해 테스트될 때 화합물들 1, 2 및 3은 5-HT6 수용체에 선별적으로 결합되었다. 상기 Ki 값을 하기 표에 나타내었다.
| 일련 번호 | 실시예 | Ki (nM) |
| 1 | 화합물 1 | 2.04 |
| 2 | 화합물 2 | 4.96 |
| 3 | 화합물 3 | 3.67 |
실시예
3:
5-
HT
2A
수용체에서
K
i
값의 결정
화합물을 하기 절차에 따라 테스트하였다.
물질 및 방법:
수용체 출처: 재조합 포유동물 세포
방사성리간드: [3H]-케탄세린 (47.3 Ci/mmol)
최종 리간드 농도 - [1.75 nM]
비-특이적 리간드: 0.1 mM 1-나프틸피페라진 (1-NP)
참조 화합물: 1-나프틸피페라진 (1-NP)
포지티브 대조군: 1-나프틸피페라진 (1-NP)
인큐베이션 조건: 반응을 67 mM Tris-HCl (pH 7.4)에서 1시간 동안 37℃에서 수행하였다. 상기 반응은 유리섬유 필터 상에 급속 진공 여과에 의해 종료되었다. 상기 필터상에 트랩된 방사능을 결정하였고 대조군 값과 비교하여 상기 시험 화합물(들)과 클론된 세로토닌 5-HT2A 결합 부위와의 상호작용을 확인하였다.
참고문헌: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31 - 49
결과:
인간 재조합 5-HT2A 수용체에서 인-비트로 방사성리간드 결합 기술에 의해 테스트될 때 화합물들 1, 2 및 3은 5-HT2A 수용체에 약하게 결합되었다. 하기 표에 개시된 Ki 값은 3회의 독립적인 실험의 평균이다.
| 일련 번호 | 실시예 | Ki |
| 1 | 화합물 1 | 2514±377 nM |
| 2 | 화합물 2 | >10 μM |
| 3 | 화합물 3 | 926±317 nM |
실시예
4:
시험 화합물들은 또한 Novascreen의 상업용 패널에서 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A 및 5-HT7과 같은 밀접하게 관련된 세로토닌 서브타입에 대한 그들의 5-HT6 수용체 선택성에 대해 평가하였다.
화합물들 1, 2 및 3은 상기 수용체 서브타입에 대해 250-배 이상의 선택성을 나타내었다.
실시예
5:
물체 인식 작업 모델
본 발명의 화합물들의 인지 증진 특성 (cognition enhancing properties)을 본 모델을 사용하여 추정하였다.
수컷 Wistar 래트 (8-10 주령)를 실험 동물로 사용하였다. 4 마리의 동물을 각 케이지에 수용하였다. 동물들은 실험 전날부터 20% 식시 박탈 (food deprivation)로 유지되었다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공되었다. 동물들은 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지되었다. 상기 실험은 아크릴로 만든 개방된 필드 (field)에서 수행되었다. 래트를 1일째에 어떤 물체도 없는 개별 아레나 (arenas) (개방된 필드)에 익숙해지도록 하였다.
익숙화 (familiar) (T1) 및 선택 (choice) (T2) 시험 전에, 래트에게 비히클 (vehicle) 또는 도네페질 및 메만틴 또는 시험 화합물, 도네페질 및 메만틴을 습관화 (habituation) 당일에 주었다. 익숙화 단계 (familiarization phase; T1) 동안, 상기 래트를 상기 아레나에 개별적으로 3분 동안 넣었고, 상기에서 두 개의 동일한 물체 (a1 및 a2)가 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치되었다. T1 후 24시간에, 장기 기억 테스트 (long-term memory test)를 위한 시험이 평가되었다. 상기 동일한 래트를 T1 시험에 넣었던 것과 동일한 아레나에 넣었다. 선택 단계 (choice phase; T2) 동안 래트들에게 익숙한 물체의 사본 (a3) 및 하나의 새로운 물체 (b)가 있는 상태에서 3분 동안 상기 아레나를 탐색하도록 허용하였다. 상기 T1 및 T2 시험 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 물체의 탐색 (냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 또는 1㎝ 미만의 거리에서 상기 물체 쪽으로 코를 향하면서 코털을 움직이는 것으로 정의됨)을 기록하였다.
T1은 상기 익숙한 물체 (a1 + a2)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
T2는 상기 익숙한 물체 및 새로운 물체 (a3 + b)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
판별 지수 (Discriminative index)는 선택 시험 (T2)에서 새로운 물체 및 익숙한 물체를 탐색하는데 소요된 시간의 합으로 나눈 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 시간의 비율이다.
상기 물체 인식 테스트는 Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59에 기재된 바와 같이 수행되었다.
결과:
비히클 치료와 비교할 때 도네페질 및 메만틴으로 치료된 그룹에서 판별 지수의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 그러나, 상기 시험 화합물, 도네페질 및 메만틴으로 병용-치료된 그룹은 기억 종점 (memory end point) (판별 지수)에서 유의한 향상을 보였다. 상기 연구의 결과는 도 1a-1c에 제공되었다.
실시예
6:
수컷
Wistar
래트의
복면 해마에서
아세틸콜린 조절의 평가
실험 절차
수컷 Wistar 래트 (체중 240-300 g)를 이소플루란 마취하에 복면 해마 (AP: -5.2 mm, ML: + 5.0 mm, DV: -3.8 mm)에서 미세투석 가이드 캐뉼라 (microdialysis guide cannula)를 입체정위로 이식하였다. 브레그마 (bregma) 및 두개골로부터의 수직으로부터 취한 기준 점 (reference points)과 래트의 뇌에 대한 아틀라스 (Paxinos and Watson 2004)에 따라 좌표를 취하였다. 상기 래트는 사료와 물에 자유롭게 접근가능한 둥근바닥의 Plexiglas 보울 (bowl)에서 4일 동안 개별적으로 회복시켰다.
4-5일의 수술 회복 후에, 수컷 Wistar 래트를 카운터 발란스 레버 암 (counter balance lever arm)에서 이중 석영으로 라이닝된 2채널 액체 회전장치 (dual quartz lined two-channel liquid swivel) (Instech, UK)에 연결하였고, 이는 동물의 움직임을 비제한적으로 허용하였다. 연구를 시작하기 16시간 전에, 사전-평형된 (pre-equilibrated) 미세투석 프로브 (4 mm 투석막)를 가이드 캐뉼라를 통해 복면 해마로 삽입하였다. 연구 당일에, 프로브를 인공 뇌척수액 (aCSF; NaCl 147 mM, KCl 3 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2. 2H2O 1.3 mM, NaH2PO4.2H2O 0.2 mM 및 Na2HPO4.7H2O 1 mM, pH 7.2)에 1.5 μL/분의 유속으로 관류시켰고 (perfused) 및 2시간의 안정화 기간을 유지하였다. 시험 화합물 (1 또는 3 mg/kg, p.o.) 또는 비히클의 치료 전에 20분 간격으로 5개의 기본 시료들을 수집하였다. 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)을 시험 화합물들을 투여하고 30분 후에 투여하였다. 시험 화합물들의 치료 후 4시간의 추가 기간 동안 투석물 시료를 수집하였다. 투석물을 분석하기 전에 -50℃ 이하로 보관하였다.
투석물 중 아세틸콜린을 0.103 - 103.491 nmol/L의 검정 범위로 LC-MS/MS 방법을 사용하여 정량화하였다.
아세틸콜린에 대한 모든 미세투석 데이터는 평균 투석물 기저 농도로부터의 변화 %로 플로팅되었고 여기서 100 %는 5개의 투여전 값의 평균으로 정의된다. 아세틸콜린 수준의 변화 %는 변량의 이원 분석 (시간 및 치료), 그 다음에 Bonferroni 사후 검정을 사용하여 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교되었다. 아세틸콜린 수준의 변화 %에 대한 곡선하 면적 (AUC) 값을 산출하였고 및 상기 평균 AUC 값 사이의 통계적 유의성을 도네페질 및 메만틴 치료에 대해 일원 (one-way) ANOVA 그 다음에 Dunnett 검정을 사용하여 비교하였다. 통계적 유의성은 0.05 미만의 p 값에서 고려되었다. 잘못된 프로브 배치는 동물로부터의 데이터를 거절하는 기준으로 고려되었다.
참고문헌: Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
결과:
화합물 1
도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)에 의한 치료는 기저 수준의 최대 1204 ± 106 %까지 해마 아세틸콜린 수준의 증가를 초래하였다. 화합물 1은 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)과 조합된 아세틸콜린의 용량 의존성 증가를 초래하였다. 화합물 1, 도네페질 및 메만틴의 조합 후에 아세틸콜린의 증가는 도네페질과 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다. 아세틸콜린의 평균 최대 증가는 조합물들을, 1 및 3 mg/kg, p.o., 각각 투여 후에 투여전 수준의 1383 ± 194 및 2136 ± 288 %인 것으로 관찰되었다 (도 2의 (a)).
화합물 1 (3 mg/kg, p.o.), 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)의 치료 후에 산출된 평균 곡선하 면적 값 (AUC)은 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 2의 (b)).
화합물 2
도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)에 의한 치료는 기저 수준의 최대 691 ± 148 %까지 해마 아세틸콜린 수준의 증가를 초래하였다. 화합물 2 (3 mg/kg, p.o.), 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)의 조합 후에 아세틸콜린의 증가는 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았고 평균 최대 증가는 투여전 수준보다 1776 ± 365 % 높았다 (도 3의 (a)).
화합물 2 (3 mg/kg, p.o.), 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물의 치료 후에 산출된 평균 곡선하 면적 값 (AUC)은 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 3의 (b)).
화합물 3
도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)에 의한 치료는 기저 수준의 최대 691 ± 148 %까지 해마 아세틸콜린 수준의 증가를 초래하였다. 화합물 3 (3 mg/kg, p.o.), 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.)의 조합 후에 아세틸콜린의 증가는 도네페질 및 메만틴 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았고 평균 최대 증가는 투여전 수준보다 1141 ± 258 % 높았다 (도 4의 (a)).
화합물 3 (3 mg/kg, p.o.), 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물의 치료 후에 산출된 평균 곡선하 면적 값 (AUC)은 도네페질 (1 mg/kg, s.c.) 및 메만틴 (1 mg/kg, s.c.) 조합물과 비교하여 유의하게 더 높았다 (도 4의 (b)).
실시예
7:
마취된 수컷
Wistar
래트의
배부 해마에서
세타
조절의 평가
θ 리듬 (4 내지 8 Hz의 주파수 범위)에서 발생하는 동기화 해마 EEG 활성 (synchronous hippocampal EEG activity)은 인 비보에서 기억력증진 과정 (mnemonic process)과 관련이 있다.
실험 절차
수컷 Wistar 래트 (240-320 g)를 1.2 내지 1.5 g/kg 우레탄으로 복강내로 마취하였고, 약물 투여를 위해 마취하에 카테터를 좌측 대퇴정맥 (femoral vein)에 수술적으로 이식하였다. 삽관 후에, 상기 동물을 입체정위 프레임 (stereotaxic frame)에 놓고 전극 (스테인레스 스틸 와이어, Plastics One)을 배부 해마 (경막 (dura)으로부터 AP, -3.8 mm; ML, +2.2 mm; DV, -1.5 mm; Paxinos and Watson, 1994)에 이식하였고 및 쌍극자 자극 전극 (bipolar stimulating electrode) (트위스트되지 않은 스테인레스 스틸 와이어, 그들의 팁에서 0.75-1.0 mm 만큼 이격됨, Plastics One)을 NPO (AP, -7.8 mm; ML, ±1.8 mm; DV, -6.0 mm; Paxinos and Watson, 1994)에 이식하였다. 또한 하나의 전극은 소뇌 (cerebellum)로 이식하여 참조로 제공하였다. 해마 θ 리듬은 Grass S88 자극기 및 PSIU6 자극 단리 유닛 (stimulus isolation unit) (Grass Medical Instruments, Quincy, MA)에 의해 0.01 트레인/s의 속도로 NPO로 전달된 6-s 전기 자극 트레인 (electrical stimulation train) (20-160 μA, 0.3-ms 펄스 기간, 250 Hz)을 통해 발생시켰다. EEG는 Ponemah (버전 5.2) 소프트웨어를 사용하여 1000Hz의 속도로 기록되었고 NeuroScore (버전 3.0)를 사용하는 오프-라인 분석 (off-line analysis)을 위해 저장되었다. 제어 조건하에 최대 진폭의 50%로 θ 리듬을 유도하는데 요구되는 전류를 사용하여 기준선 진폭 수준을 달성하였다. 1시간의 안정화 기간 후에, 기준선 기록은 비히클 또는 화합물 1 (1 mg/kg, i.v.)의 치료 후에 30분 동안 수행하였다. 도네페질 (0.3 mg/kg, i.v.) 및 메만틴 (0.3 mg/kg, i.v.)을 화합물 1로 치료하고 30분 후에 투여하였고 추가 1시간 동안 기록을 지속하였다.
30분의 기준선 주기 동안 자극 주기에서 θ 주파수의 파워를 산출하였고 및 상기 치료 후 측정의 변화 %를 산출하였다. 화합물 1, 도네페질 및 메만틴의 조합 치료 후에 상대 θ 파워의 변화 %를 변량의 이원 분석 (시간 및 치료) 그 다음에 Bonferroni 사후 검정을 사용하여 도네페질 및 메만틴과 비교하였다. 통계적 유의성은 0.05 미만의 p 값에서 고려되었다.
참고문헌: Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
결과:
도네페질 (0.3 mg/kg, i.v.) 및 메만틴 (0.3 mg/kg, i.v.) 조합물에 의한 치료는 해마 θ 파워에서 약 176 ± 25 % 증가를 초래하였다. 도네페질 (0.3 mg/kg, i.v.) 및 메만틴 (0.3 mg/kg, i.v.)과 조합된 화합물 1 (1 mg/kg, i.v.)은 θ 파워 수준의 유의한 증가를 초래하였고 및 피크 수준은 투여전 수준의 최대 221 ± 25 %에 도달하였다 (도 5).
Claims (41)
- 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 아세틸콜린에스테라제 (acetylcholinesterase) 저해제 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 조합물 (combination).
- 청구항 1에 있어서, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는:
1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌;
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌; 및
1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine) 및 갈란타민 (galantamine) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 (memantine)인 것인 조합물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조합물.
- 청구항 1, 2 또는 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제의 약학적으로 허용가능한 염은,
1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트;
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드; 및
1-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디히드로클로리드인 것인 조합물. - 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순수한 5-HT6 수용체 길항제는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트인 것인 조합물.
- 청구항 1 또는 3에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조합물.
- 청구항 1, 3 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질 히드로클로리드인 것인 조합물.
- 청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조합물.
- 청구항 1, 4 또는 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 히드로클로리드인 것인 조합물.
- 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트, 도네페질 히드로클로리드 및 메만틴 히드로클로리드를 포함하는 조합물.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 인지 장애 (cognitive disorders)의 치료에 사용하기 위한 것인 조합물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 정신분열병 (schizophrenia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 루이체 치매 (lewy body dementia), 혈관 치매 (vascular dementia) 및 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia)로부터 선택되는 것에 사용하기 위한 조합물.
- 인지 장애를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 조합물의 치료적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 및 전두측두엽 치매로부터 선택되는 것인 방법.
- 환자에서 알츠하이머병을 치료하기 위해 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 화합물인, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 17에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 의해 안정적인 치료 중인 환자에서 보조 치료 (adjunct treatment)로서 사용하기 위한 것인 화합물.
- 청구항 17 또는 18에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 청구항 17 또는 18에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
- 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제에 의해 안정적인 치료 중인 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 (per day) 1 mg 내지 200 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 1 mg 내지 10 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 25 mg 내지 125 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 150 mg 내지 200 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 25 mg 내지 75 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 75 mg 내지 150 mg의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 1 mg 내지 30 mg의 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 환자에게 1일 당 1 mg 내지 40 mg의 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 조합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 32에 있어서, 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 루이체 치매, 혈관 치매 및 전두측두엽 치매로부터 선택된 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 것인 약학적 조성물.
- 청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 1 mg 내지 300 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 35 mg 내지 200 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 200 mg 내지 300 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 30 또는 31에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 75 mg 또는 150 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 2 mg 내지 30 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 1 mg 내지 40 mg의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 21에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비강, 국소, 피부 또는 비경구 경로로 환자에게 투여되는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 청구항 16에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 1일당 1 내지 3회, 1주당 1 내지 3회 또는 1개월당 1 내지 3회 환자에게 투여되는 것인 알츠하이머병을 치료하는 방법.
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