CZ202697A3 - Použití DCL pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents

Použití DCL pro výrobu farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ202697A3
CZ202697A3 CZ972026A CZ202697A CZ202697A3 CZ 202697 A3 CZ202697 A3 CZ 202697A3 CZ 972026 A CZ972026 A CZ 972026A CZ 202697 A CZ202697 A CZ 202697A CZ 202697 A3 CZ202697 A3 CZ 202697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dcl
loratadine
pharmaceutically acceptable
human
administration
Prior art date
Application number
CZ972026A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293068B6 (cs
Inventor
Gunnar A. K. Aberg
John R. Muccullough
Emil R. Smith
Original Assignee
Sepracor, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23443929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ202697(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor, Inc. filed Critical Sepracor, Inc.
Publication of CZ202697A3 publication Critical patent/CZ202697A3/cs
Publication of CZ293068B6 publication Critical patent/CZ293068B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití DCL, tj. pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení alergických onemocnění bez vedlejších účinků. Chemicky je uvedený derivát loratidinu. Chemicky je tento derivát
8-chloro-6,11-dihydro-ll- (4-piperidyliden) -5H-benzo (5,6)cyklohepta(1,2-b)pyridin a je znám jako deskarboethoxyloratadin (DCL) . Tato sloučenina je specificky popsána v Quercia, et al., Hosp. Formul., 28: 137 - 53 (1993) a v U.S. patentu č. 4659716.
Dosavadní stav techniky
Loratadin je antagonista proteinu H-l histaminového receptorů. Histaminové receptory H-l a H-2 jsou dvě dobře identifikované formy. H-l receptory jsou ty, které zprostředkují odpověď antagonisovanou běžnými antihistaminiky. H-l receptory jsou přítomny, například, v ileu, pokožce a hladkém svalu bronchů u lidí a jiných savců.
Loratadin se preferenčně váže na periferní než na centrální H-l receptory. Qurcia et al., Hosp. Formul., 28:S'Í37 - 53 (1993). U loratadinu bylo ukázáno, že je silnější inhibitor serotoninem indukovaného bronchospasmu u morčat než terfenadin. Id. v 137 38. Jeho antialergická aktivita ve zvířecím modelu byla ukázána jako srovnatelná s aktivitou terfenadinu nebo astemizolu. Id. v 133. Nicméně, za použití standardního zvířecího modelu pro testování, miligram k miligramu, bylo ukázáno, že loratadin je čtyřikrát účinější než terfenadin v inhibici alergického
bronchospasmu. Id. v 138.navíc, antihistaminová aktivita loratadinu byla demonstrována u lidí hodnocením schopnosti léku suprivovat tvorbu podlitin. Id. Klinické zkoušky účinnosti ukázaly, že loratadin je účinný H-l antagonista. Viz Clissold et al., Drugs 37: 42 - 57 (1989).
Přes H-2 receptory zprostředkovanou odpověď stimuluje histamin sekreci kyselin v žaludku u savců a chronotropní efekt v izolovaných savčích síních. Loratadin nemá žádný účinek na histaminem indukovanou sekreci žaludečních kyselin, ani neovlivňuje chronotropní účinek histaminu na síně. Tak nemá loratadin žádné zjevné účinky na H-2 histaminové receptory.
Loratadin je dobře absorbován, ale je rychle metabolizován. Hilbert et al., J. Clin. Pharmacol., 27: 694 - 98, (1987). Hlavní metabolit, DCL, který byl identifikován, je popisován jako farmakologicky aktivní. Clissold, Drugs 37: 42 - 57 (1989).
Je také popsáno, že má antihistaminovou aktivitu v U.S. patentu č. 4659716. Tento patent doporučuje orální dávky v rozsahu 5 až 100 mg/den a lépe 10 až 20 mg/den.
Účinnost loratadinu v léčbě sezónní alergické rhinítidy je srovnatelná s účinnosti terfenadinu. Qurcia et al., Hosp.
Formul., 28: 137, 141 (1993). Loratadin má také rychlejší nástup účinku než astemizol. Id.
Clissold et al., Drugs 37: 42, 50 - 54 (1989) popisuje studie ukazující loratadin jako účinný pro použití u sezoní a pereniální rhinítidy, nachlazení (s pseudoefedrinem) a u chronické urtikarie. Bylo také naznačeno, že loratadin by mohl být užitečný pro léčbu alergického astmatu. Temple et al., Prostaglandines 35:
549 - 554 (1988) .
Loratadin může být také užitečný pro léčbu kinetos a vertiga. Některá antihistaminika byla shledána účinnými pro profylaxi a léčbu kinetos. Viz Wood, Drugs, 17; 471 - 79 (1979). Některá antihistaminika byla také shledána účinnými při léčbě vestibulárních poruch, jako je Menierova choroba, a u jiných typů vertiga. Viz Cohen et al., Archives of Neurology, 27: 129 - 35 (1972) .
Kromě toho může být loratadin užitečný v léčbě diabetické retinopatie a jiných onemocnění malých cév, asociovaných s diabetes mellitus. V testech na krysách se streptozocinem indukovaným diabetem bránila léčba antihistaminiky aktivaci retinálních histaminových receptorů, které jsou předpokládány ve vývoji diabetické retinopatie. Použití antihistaminik při léčbě retinopatie a onemocnění malých cév asociovaných s diabetes mellitus je popsáno v U.S. patentu č. 5019591.
Také bylo předpokládáno, že loratadin, v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými agens nebo jinými nenarkotickými analgetiky, bude užitečný pro léčbu kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti, bolesti hlavy, horečky a a všeobecného neklidu s těmito asociovaného. Takové kompozice použité ve způsobech léčby výše popsaných symptomů mohou volitelně obsahovat jednu nebo více jiných aktivních složek včetně dekongescens (tak jako pseudoepinefrin), antitussika (jako je dextromethorphan) nebo expectorans (jako je guaifenesin).
Mnoho antihistaminik způsobuje nežádoucí vedlejší účinky. Tyto
nežádoucí vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou jimy omezeny, sedací, gastrointestinální nepohodu, sucho v ústech, zácpu nebo průjem. U loratadinu bylo zjištěno, že způsobuje reativně menší sedací ve srovnání s jinými antihistaminiky. Kromě toho, incidence nechutenství, bolestí hlavy a nausey byla obdobná té, která je pozorována pro terfenadin. Viz Qurcia et al., Hosp. Formul., 28: 137, 142 (1993).
Navíc, o sloučeninách uvnitř třídy nesedativních antihistaminik, obsahující loratidin, astemizol a terfenadin, bylo známo, že způsobují vážné nežádoucí elektrofyziologické vedlejší účinky. Tyto nežádoucí vedlejší účinky jsou asociovány s prodlouženým QT intervalem a obsahují, ale nejsou omezeny na, fibrilaci komor a kardiální arytmie, jako jsou komorové tachyarytmie nebo torsades de pointes. Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm., 45: 33, 37 (1992); Craft, British Medical Journal, 292: 660 - (1986); Simons et al., Lancet, 2: 624 (1988); a Unknown, Side Effects of Drug Annual, 12: 142 a 14: 135.
111
Quercia et al., Hosp. Formul., 28: 137, 142 (1993) zaznamenal, že vážné nežádoucí vedlejší účinky, včetně torsades de pointes a jiných komorových arytmií, byly popsány u zdravých pacientů, kteří dostali terfenadin současně s buď ketokonazolem nebo erythromycinem. Quercia et al. také uvádí, že arytmie byly také popsány při konkomitantním podání astemizolu a erythromycinu nebo erythromycinu a ketonazolu. Tak varuje před použitím loratadinu současně s ketokonazolem, itrakonazolem a makrolidy, jako je erythromycin.
Kromě toho je také známo, že ketokonazol a/nebo erythromycin
interferují s cytochromem P450 a tak inhibují metabolismus nesedativních antihistaminik jako je terfenadin a astemizol. Vzhledem k interferenci s metabolismem loratadinu zde existuje vyšší potenciál pro nežádoucí interakce mezi loratadinem nebo jinými nesedativními antihistaminiky a léky, o kterých je známo, že inhibují cytochrom P450, jako je, a nejenom, ketokonazol a erythromycin.
V Brandes et al., Cancer Res. (52) 3796 - 3800 (1992), Brandes ukazuje, že náchylnost léčiva pro navození nádorového růstu in vivo koreluje s potenciálem inhibovat konkavalinem A stimulovanou lymfocytární mitogenesi. V Brandes et al., J. Naťl Cancer Inst., 86: (10) 771 - 775, (1994), Brandes hodnotil loratadin v in vitro testu pro předpovezení zvýšení ín vivo růstu tumorů.
Shledal, že loratadin a astemizol byly asociovány s růstem jak melanomu, tak fibrosarkomu. Dávka pro loratadin v této studii byla 10 mg/den.
Žádný z výše uvedených odkazů neukazuje nebo neumožňuje způsoby podle předkládaného vynálezu obsahující podání DCL člověku za vyloučení nežádoucích vedlejších účinků asoiovaných s podáním nesedativních antihistaminik; ani odkazy samy, ani jejich kombinace nenaznačují tyto metody. Tak, bylo by zejména žádoucí najít způsoby léčby s výhodami známých nesedativních antihistaminik, které nebudou mít výše uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Nyní bylo objeveno, že DCL je účinné, nesedativní antihistaminikum, které je užitečné léčbě alergické rhinitidy u lidí, a nevyvolává nežádoucí vedlejší účinky normálně asociované s • 9
podáním jiných sloučenin ze třídy nesedativních antihistaminik jako je loratadin, astemizol a terfenadin. Takové nežádoucí vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou omezeny na, srdeční arytmie, poruchy srdeční vodivosti, únavu, bolesti hlavy, gastrointestinální nepohodu, stimulace chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, sucho v ústech a zácpa nebo průjem.
Navíc, DCL je užitečný pro léčbu alergické rhínitidy a nevyvolává navození tumorů asociované s loratadinem a jinými nesedativními antihistaminiky. Tak se tento vynález týká nových způsobů pro léčbu alergické rhínitidy u lidí, majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny.
Navíc, bylo také objeveno, že DCL je užitečný v léčbě alergického astmatu u lidí a nevyvolává nežádoucí vedlejší účinky asociované s podáním jiných nesedativních antihistaminik. Jak bylo uvedeno výše, příklady takových vedlejších účinků jsou stimulace chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, navození nádorového růstu, srdeční arytmie a poruchy srdeční vodivosti. Tak se tento vynález také týká nových způsobů pro léčbu alergického astmatu u lidí majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny.
Kromě toho, DCL je také užitečný v léčbě takových onemocnění u lidí, jako je retinopatie a choroby malých cév asociované s diabetes mellitus a nevyvolává nežádoucí vedlejší účinky asociované s podáním jiných nesedativních antihistaminik a nevyvolává podporu růstu tumorů asociovanou s podáním loratadinu nebo jiných nesedativních antihistaminik. Tak se tento vynález také týká nových způsobů pro léčbu retinopatie a chorob malých cév asociovaných s diabetes mellitus u lidí, majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny.
Podstatu vynálezu tvoří použití DCL, tj. 8-chloro-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo/5,6/cyklopenta/1,2-b/pyridinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení alergické rhinitidy, alergického astmatu, retinopathie a dalších onemocnění malých cév ve spojení s cukrovkou, kašle, nachlazení a podobných nebo chřipkových příznaků s celkovou nevolností, bolestmi hlavy, dalšími bolestmi a horečkou s obecným neklidem, kopřivky a symtomatického dermografismu bez rizika nežádoucích vedlejších účinků, spojených s podáváním nesedativních antihistaminik.
Farmaceutické prostředky, vyrobené s použitím DCL je možno použít k léčení svrchu uvedených onemocnění a současně se vyhnout podpoře nádorů, k níž dochází při léčení loratadinem a jinými nesedativními antihistaminiky.
Tyto prostředky je tedy možno použít u lidí s vyšší náchylností ke vzniku nádorových onemocnění.
Použitím uvedených farmaceutických prostředků je současně možno.se vyhnout interakci mezi DCL a léčivem, které způsobuje inhibici cytochromu P450.
Z těchto látek je možno uvést ketokonazol, itrakonazol, erythromycin a kromě toho ještě celou řadu
jiných odborníkům známých látek, při léčbě kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolestí hlavy, bolesti,- horečky a obecného neklidu, který je s tímto asociován, kde tento způsob obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje DCL a nesteroidní protizánětlivé agens nebo nenarkotické analgetikum. Výše uvedené kompozice mohou volitelně obsahovat jedno nebo více jiných aktivních složek včetně dekongescens, látkek zmírňujících kašel/antitusik, nebo expektorans.
Bylo také zjištěno, že DCL je užitečný v léčbě jiných alergických poruch vzhledem k jeho aktivitě jako antihistaminika, včetně, ale nejenom, urtikarie a symptomatického dermografismu u lidí a přitom se vyhýbá nežádoucím vedlejším účinkům asociovaným s podáním jiných nesedativních antihistaminik a/nebo se přitom vyvarovat podpory růstu tumorů asociované s podáním loratadinu a jiných nesedativních antihistaminik. Tak se předkládaný vynález také týká nových způsobů pro léčbu alergických onemocnění, včetně, ale nejenom, urtikarie a symptomatického dermografismu, u lidí majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny. Předkládaný vynález se také týká způsobů pro vyhnutí se interakcím mezi loratadinem a jinými nesedativními antihistaminiky a léky, které inhibují cytochrom P450 včetně, ale negenom, ketokonazolu, itrakonazolu a erythromycinu, a jiných odborníkům známých, při léčbě alergických onemocnění, včetně, ale nejenom, urtikarie a symptomatického dermografismu, kde uvedenému člověku je podán DCL.
Předkládaný vynález obsahuje způsob léčby alergické rhinitidy u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesédativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
*· ·· * · · · • · ·· * · » Β • · · · ·· ·«
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby alergického astmatu u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Také je v předkládaném vynálezu obsažen způsob léčby retinopatie nebo jiného onemocnění malých cév asociovaného s diabetes mellitus u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Předkládaný vynález také dále obsahuje způsob pro léčbu kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u lidí který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického analgetika jako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketaprofen a naproxen, nebo jejich farmaceuticky ····
přijatelné sole.
Kromě toho, předkládaný vynález obsahuje způsob pro léčbu kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u lidí který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoefedrin nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
Bylo zjištěno, že DCL je pět až sedmkrát méně aktivní v navození nádorového růstu než loratadin. Tak, předkládaný vynález obsahuje způsob léčby alergické rhinitidy u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku navození nádorového růstu asociovaného s podáním loratadinu a jiných nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Další aspekt předkládaného vynálezu obsahuje způsob léčby alergického astmatu u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku navození nádorového růstu asociovaného s podáním loratadinu a jiných nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby retinopatie ·· ·· • * ·
nebo jiného onemocnění malých cév asociovaného s diabetes mellitus u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku navození nádorového růstu asociovaného s podáním loratadinu a jiných nesedatívních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Protože DCL je mnohem méně aktivní než loratadin v navození tumorů, je dalším aspektem vynálezu způsob léčby alergické rhinitidy u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskzt rakoviny, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby alergického astmatu u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskzt rakoviny, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Také je v předkládaném vynálezu obsažen způsob léčby retinopatie nebo jiného onemocnění malých cév asociovaného s diabetes mellitus u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskzt rakoviny, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Kromě toho, předkládaný vynález také obsahuje způsob pro léčbu kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u člověka, kde uvedený
4 • 4 • · · • 44 • 4 · • 4 4 • 44 člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskzt rakoviny, který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického analgetika jako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketaprofen a naproxen, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Kromě toho, předkládaný vynález dále obsahuje způsob pro léčbu kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskyt rakoviny, který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoefedrin nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
Bylo také zjištěno, že pokud je DCL konkurentně podán s léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, pak je interakce mezi uvedeným DCL a uvedeným léčivem snížena ve srovnání s konkurentním podáním loratadinu nebo jiných nesedativních antihistaminik s uvedeným léčivem.
Proto, tento vynález také obsahuje způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě alergické rhinitidy
• Β
Β Β
Β Β u lidí, kde uvedenému člověku je podán DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
BB BB • · Β Β • · BB • · · · » • · Β Β
ΒΒ ΒΒ
ΒΒ
Β
Β
Β • ΒΒ
ΒΒ
Kromě toho, tento vynález také obsahuje způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě alergického astmatu u lidí, kde uvedenému člověku je podán DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Tento vynález také obsahuje způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě retinopatie nebo jiné choroby malých cév asociované s diabetes mellitus u lidí, kde uvedenému člověku je podán DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Také je obsažen v předkládaném vynálezu způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u lidí který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického analgetika jako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketaprofen a naproxen, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
·· ····
Dalším aspektem vynálezu je způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u lidí který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoepinefrin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další aspekt předkládaného vynálezu obsahuje způsob léčby urtikarie u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Kromě toho, předkládaný vynález obsahuje způsob léčby symptomatického dermografismu u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Nyní bylo také zjištěno, že DCL je alespoň asi dvacetkrát silnější na histaminovém receptoru ve srovnání s loratadinem.
Tak, dávkový rozsah způsobů podání zde popsaných a pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu je okolo 0,1 až méně než 10 mg na den. Tato dávka je signifikantně nižší než dávka doporučovaná pro jiná nesedativní antihistaminika, včetně loratadinu, který má doporučenou orální dávku 5 až 100 mg na den.
Nicméně, díky signifikantně nižším vedlejším účinkům může být DCL podáno ve vyšších dávkách, než jsou dávky ukázané pro loratadin, a proto nabízí zlepšený terapeutický rozsah než loratadin.
·· 4··· ·« 44 • « 4 4 • · «4 • 4 4 4 • 4 4 4 «4 44 • · 4 •44 ··· ·
4 ♦ 4 ·
Loratadin a jiná nesedativní antihistaminika mají antihistaminovou aktivitu a poskytují léčbu a redukci symptomů pro různé stavy a poruchy příbuzné s alergickou rhinitidou a jinými alergickými poruchami, diabetes mellitus a jinými stavy; nicméně, taková léčiva, ačkoliv jsou účinná, způsobují nežádoucí vedlejší účinky. Využití DCL vede k zřetelnější na dávce určené definici účinnosti, zmírňuje nežádoucí vedlejší účinky a v souladu s tím zlepšuje terapeutický index. Je proto lepší použít DCL než loratadin samotný nebo jiná nesedativní antihistaminika.
Termín nežádoucí účinky zahrnuje, ale není omezen na, srdeční arytmie, poruchy srdeční vodivosti, stimulaci chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, sedací, gastrointestinální nesoulad, bolesti hlavy, sucho v ústech, zácpu a průjem. Termín srdeční arytmie zahrnuje, ale není omezen na, komorové tachyarytmie, torsades de pointes a komorovou fibrilaci.
Fráze terapeuticky účinné množství znamená, že množství DCL poskytuje terapeutický prospěch v léčbě nebo zvládání alergické rhínitidy a jiných alergických onemocnění jako je urtikarie, symptomatický dermografismus, alergické astma, retinopatie nebo jiné onemocnění malých cév asociované s diabetes mellitus a symptomů asociovaných s alergickou rhinitidou jako je kašel, nachlazení, nachlazení podobné a/nebo chřipkové symptomy včetně, ale nejenom, kýchání, rhinorhey, slzení a irítace pokožky.
• · · ·
9 9
99
· • ·
Termín alergické astma je definován jako onemocnění charakterizované zvýšenou citlivostí trachey a bronchů na různé stimuly, které vedou k symptomům jako je sípání, kašel a dušnost.
Termín diabetická retinopatie nebo retinopatie asociovaná s diabetes mellitus znamená onemocnění způsobené zvýšenou permeabilitou kapilár v oku, která vede k hemorhagiím a edemu v oku a může vést ke slepotě. Termín onemocnění malých cév asociované s diabetes mellitus obsahuje, ale není omezen na, diabetickou retinopatii a onemocnění periferních cév.
Rozsah profylaktické a terapeutické dávky DCL v akutní nebo chronické léčbě onemocnění se bude velmi lišit se závažností léčeného stavu a způsobem podání. Dávka, a snad frekvence dávek, se budou také lišit podle věku, tělesné hmotnosti a odpovědi u jednotlivého pacienta. Obecně je celkový rozsah denní dávky pro stavy zde popsané od asi 0,1 mg do méně než 10 mg podaných v jedné dávce nebo rozděleně orálně, lokálně, transdermálně nebo lokálně inhalací. Například, preferovaná orální denní dávka by měla být od asi 0,1 mg do asi 5 mg. Více preferovaná orální denní dávka by měla být od asi 0,2 mg do asi 1 mg.
Je dále doporučeno aby děti, pacienti starší 65 let a pacienti s poruchou renálních nebo hepatálních funkcí dostali nižší dávky a tyto aby byly titrovány na základě jednotlivých odpovědí nebo krevních hladin. Může být nezbytné použít dávek mimo tento rozsah v některých případech, jak bude odborníkům jasné. Dále, je předpokládáno, že klinik nebo ošetřující lékař bude znát jak a kdy přerušit, upravit nebo ukončit podávání v souladu s odpovědí pacienta.
·· ·· • · · · · • · ·· • · · · · • · * ♦ ·· ·· · ·· ····
Termín terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole je obsažen ve výše popsaném množství dávky. Kromě toho, termíny uvedená kompozice obsahující (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického agens nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; a uvedená kompozice obsahující (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoepinefrin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou také zahrnuty ve výše popsaném množství dávky a protokolech frekvence podání.
Může být využit jakýkoliv vhodný způsob podání pro podání účinné dávky DCL podle způsobů předkládaného vynálezu. Například mohou být využity orální, rektální, parenterální, transdermální, subkutánní, intramuskulární a podobné způsoby podání. Dávkové formy zahrnují tablety, pastilky, disperse, suspense, roztoky, kapsle, náplasti a podobně.
Farmaceutické kompozice použité ve způsobech podle předkládaného vynálezu obsahují DCL, metabolický derivát loratadinu jako aktivní přísadu, nebo jeho faramaceuticky akceptovatelnou sůl, a mohou také obsahovat faramaceuticky akceptovatelný nosič a volitelně, jinou terapeutickou přísadu.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl označuje sůl připravenou z farmaceuticky přijatelné netoxické kyseliny nebo zásady obsahující anorganické kyseliny nebo báze nebo organické kyseliny nebo báze. Příklady takových anorganických • · ·«· kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány, například, z alifatických, aromatických, karboxylových nebo sulfonových tříd organických kyselin, jejichž příklady jsou mravenčí, octová, propionová, jantarová, gylolová, glukuronová, maleová, furoová, glutamová, benzoová, anthranilová, salicylová, fenyloctová, mandlová, embonová(pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, pantothenová,brnyrnsulfonová, stearová, sulfanilová, alginová agalktouronová.Příklady takových anorganických bází zahrnují soli kovů vyrobené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, a zinku. Vhodné anorganické báze mohou být například vybrány z
N,N-dibenzylethylendiaminu, chloroprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, meglumainu (N-methylglukamin), lysinu a prokainu.
Kompozice pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu zahrnují kompozice jako jsou suspenze, roztoky, a elixíry; aerosoly; nebo nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulosa, ředidla, granulující agens, lubrianty, pojivá, desintegrační agens, a podobně, v případě orálních pevných přípravků (jako jsou prášky, kapsle a tablety), s tím, že orální pevný přípravek je preferován před orálním kapalným řípravkem. Nejvíce preferovanými orálními pevnými přípravky jsou tablety.
Vzhledem ke snadnému podávání representují tablety a kepsle nejvýhodější orální dávkovou formu, která je v případě pevného farmaceutického nosiče využita. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy standardní vodnou nebo nevodnou technikou.
·· • · • · ·
Kromě běžných dávkových forem daných výše může být sloučenina pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu také být podána prostředky se řízeným uvolňováním a/nebo dopravními prostředky ako jsou ty, teré jsou popsány v U.S. patentech č. 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; a 4008719, jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy.
Farmaceutické kompozice pro použití ve zůsobech podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podání mohou být presentovány jako oddělené jednotky jako jsou kapsle, pastilky, nebo tablety nebo aerosolové spraye, kde každá tato jednotka obsahuje předem definované množství aktivní přísady, jako prášku nebo granulí, nebo jako roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emulsi olej ve vodě, nebo kapalné emulsi voda v oleji. Takové kompozice mohou být připraveny jakoukoliv farmaceutickou metodou, ale všechny metody obsahují krok asociování aktivní přísady s nosičem, který vytváří jedno nebo více aktivních přísad.Obecně jsou kompozice připraveny jednotně a těsně smísením aktivní přísady s kapalnými nosiči nebo nakonec dělenými pevnými nosiči nebo obojím, a potom, pokud je to nutné, tvarováním produktu do požadované podoby.
Například, tablety mohou být připraveny kompresí nebo formováním, volitelně, s jednou nebo více dalšími přísadami. Komprivované tablety mohou být připraveny kompresí aktivní přísady ve volně protékající formě jako je prášek nebo granule, volitelně ve směsi s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivním nebo dispersním agens, ve vhodném přístroji. Formované tablety mohou být vytvořeny formováním směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném přístroji. Je žádoucí, aby každá tableta obsahovala od asi 0,1 mg ·· ·· ·· • · ·· ·· ··
• · do méně než 10 mg aktivní přísady a každá pastilka nebo kapsle aby obsahovala od asi 0,1 mg do méně než 10 mg aktivní přísady, t.j. DCL.
Vynález je dále definován odkazy na následující příklady popisující detailně přípravu sloučenin a kompozic použitých ve způsobech podle předkládaného vynálezu, stejně jako jejich využití. Odborníkům bude jasné, že mohou být provedeny mnohé modifikace, jak materiálu, tak metod, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava loratadinu a jeho metabolitů
Loratadin může být syntetizován způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4282233. Metabolity jsou připraveny obdobně, reakčními kroky v oboru běžnými, jak je popsáno v U.S.patentu č. 4659716, který je zde uveden jako odkaz. Jednou běžnou metodou přípravy DCL je reflux loratadinu za přítomnosti hydroxidu sodného a ethanolu jak je znázorněno níže.
DCL claritin nebo loratadin
Extrakce komerčně dostupných tablet claritinu (600 x 10 mg) :
Tablety loratadinu byly rozpuštěny ve vodě a chloroformu. Směs byla zamíchána, potom filtrována přes celit, a vypláchnuta chloroformem dokud filtrát neobsahoval žádný loratadin. Separovaná vodná vrstva byla dvakrát extrahována chloroformem. Kombinovaná organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem a sušena na síranu sodném. Rozpouštědlo bylo evaporováno a byl získán čistý loratadin jako bílá pevná látka.
Saponifikace loratadinu
Loratadin (4,0 g) byl přidán k roztoku hydroxidu sodného (5,9 g) ve 280 ml absolutního ethanolu a směs byla míchána do refluxu po čtyři dny. Směs byla ochlazena a koncentrována pro odstranění ethanolu. Zbytek byl ředěn vodou a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem pětkrát. Kombinovaná organická « · • · vrstva byla promyta vodou, solným roztokem a sušena na síranu sodném. Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo získáno 2,82 g (87%) čistého derivátu (nebo metabolitu) loratadinu jako světle hnědá pevná látka.
·· ·· ·
Příklad 2
Antihistaminová aktivita
Antíhistaminová aktivita loratadinu a DCL byla srovnávána na izolovaných proužcích morčecího ilea kontrahovaného histaminem. Tento preparát je všeobecně přijímán odborníky jako určující účinnost na periferní H-l histaminové receptory.
Metody: Pokusy byly provedeny na části ilea odebraného od samců morčat (Hartley kmen, 419 - 560 gramů; Elm Hill Breeding Laboratories, Chelmsford, MA). Tkáně byly suspendovány ve tkáňových komůrkách obsahujících 40 ml Tyrodova roztoku syceného 95% kyslíkem a 5% oxidem uhličitým při 35 °C. Tyrodův roztok obsahoval (v mM) 137 NaCl, 2,7 KC1, 2,2 CaCl2, 0,025 MgCl2, 0,4 NaHPO^, 11,9 NaHCO3 a 5,5 glukosy. Kontrakce v odpovědi na histamin byly zaznamenávány izotonickým transducerem (Model 357, Harvard Apparatus Company, South Natick, MA) za použití inkoustového polygrafu (Model 7, Grasas Instrument Company, Quincy, MA). Tense jeden gram byla udržována na všech tkáních po celou dobu.
V každém pokusu byly tři kusy ilea odstraněny od jednoho zvířete, suspendovány v jednotlivých tkáňových komůrkách a byla provedena ekvilibrace v lázni jednu hodinu před podáním jakéhokoliv léčiva. Ve čtyřech počátečních pokusech, ve kterých
byly tkáně vystaveny koncentracím histaminu lxlO~7, lxlO_s a
1x103 produkoval histamin v koncentraci 1x10_3 silné kontrakce a lineární části log křivky koncentrace-účinek a tato koncetrace histaminu byla vybrána pro použití ve všech dalších pokusech.
Pro určení antihistaminových účinků loratadinu a DCL byly tkáně krátce vystaveny (asi 15 sekund) 1x10“® histaminu v intervalech 15 minut. Po dvou následujících vystavení histaminu byly produkovány kontrakce přibližně stejné velikosti, a potom byl přidán loratadin a DCL v konečné koncetraci, která se lišila třikrát nebo desetkrát, do všech tkáňových komůrek kromě jedné, kde neošetřená tkáň sloužila jako kontrola pro ošetřené tkáně. Po aždém ošetření léčivem ošetřených tkání histaminem byla tekutina v tkáňové komůrce nahrazena tekutinou bez histaminu,, ale obsahující stejné léčivo ve stejné koncetraci. Expozice histaminu byly provedeny 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 a 125 minut po expozici léčivu a ve stejnou dobu v kontrolní tkáni.
Následující analýzy výsledků z každého pokusu vyžadovaly (i) normalizaci dat od každé tkáně pro rozdíly v inherentní kontraktilitě vyjádřením všech kontrakcí jako procenta poslední kontrakce před podáním léčiva, (ii) normalizaci dat pro možné časové změny v kontraktilitě vyjádřením kontrakcí zaznamenaných během expozice léčivu jako procenta korespondujících hodnot pro neošetřenou tkáň a konečně (iii) kalkulaci s léčivem spojené procentuální redukce kažé kontrakce.
Výsledné sady dat pro koncentraci léčiva a korespondující procentuální redukci v odpovědi na histamin byly potom použity v každém pokusu pro hodnocení koncentrace léčiva, která bude produkovat 50 procentní redukci v odpovědi na histamin, IC .
• ·
Toto bylo provedeno zhotovením přímých linií k datům za použití metody nejmenších čtverců a počítáním ICso z napřímení linie.
Průměr + / - standardní odchylka hodnot pro pokusy pro každé léčivo byly spočítány a rozdíly mezi léčivy byly vyšetřovány za použití Kruskal Wallis 1-cestné analýzy variance by ranks.
Souhrn výsledků je ukázán v následujících dvou tabulkách. Procento redukce histaminem indukovaných kontrakcí izolovaného morčecího ilea , které je produkováno expozicí různým koncentracím každého léčiva po 125 minut je dáno níže:
Tabulka 1
Redukce histaminem indukovaných kontrakcí morčecího ilea (procenta)
Léčivo Pokus koncentrace léčiva (mol/1)
č. 3xl0-1° 1x109 3xl0”9 1x10® 3x10’® 1x10 ’7
loratadin 1 - 19,05 - 13,33 - 88,57
2 - - - 28,32 54,42 98,66
3 - - - 39,64 44,68 93,38
4 - - - 55,86 45,83 86,46
DCL 1 11, 93 73,12
2 38,91 38,81 56,71
3 40,00 62,69 76,21
4 35,43 44,13 76,43
BB ··
Β ··
Β · Β
Β · Β
Tabulka 2
Redukce histaminem indukovaných kontrakcí morčecího ilea 'ICso>
Léčivo
Pokus
IC (M)
SO ' '
Loratadin
1,90x10“® 2,21x10“® 2,10x10“® 1,22x10“®
Průměr
S.E.
1,86x10“®
0,22
DCL
6,36x10“-°
19,2x10“-°
5,26xl0“10
8,66x10“-°
Průměr
S.E.
9,75x10“-°
3,20
Všimněte si: Je zde statisticky signifikantní s léčivem spojený rozdíl v hodnotách ICso (P=0,0209).
Tyto výsledky ukazují, že DCL je přibližně 20 krát účinější na histaminové receptory než loratadin.
• · · · · ·
«· ·« · ·· • · · ♦ · · · • · ·· · « • · · · · · * • · · « · · ·· ·· ··· ·*
Příklad 3
Studie vazby na receptor
Studie vazby na receptor na vazebnou afinitu loratadinu a DCL na histaminové H-l receptory byly provedeny.
Byly použity metody podle Díni et al, který je zde uveden jako odkaz (Agents and Actions, 33: 181 - 184, 1991) pro tyto vazebné studie. Morčecí cerebelární membrány byly inkubovány s 0,5 nM 3H-pyri1aminem po 10 minut při 25 °C. Po inkubaci byly testy rychle filtrovány pod vakuem přes GF/B filtry ze skelných vláken Whatman) a několikrát promyty jako led chladným pufrem za použití Brandel Cell Harvester. Navázaná radioaktiita byla určena kapalinovým scintilačním počítačem (LS6000, Beckman) za použití kapalného scintilačního kokteilu (Formula 989, DuPont NEN) .
ICso hodnoty bly určeny pro testované sloučeniny a pyrilamin v H-l histaminovém receptoru:
Tabulka 3 - Inhibice vazby pyrilaminu na H-l receptor
Sloučenina H-l receptor
IC (riM) s o (nH)
Loratadin 721 (1,55)
DCL 51,1 (1,12)
Pyrilamin 1,4 (0,98)
Jak je ukázáno výše, bylo zjištěno, že DCL má 14 krát vyšší afinitu než loratadin pro histaminové H-l receptory. Tyto ·· · · 9 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 99 9 9 9 výsledky jsou v souladu se zjištěními demonstrujícími vyšší účinnost DCL než loratadinu v inhibici histaminem indukovaných kontrakcí morčecího ilea.
Tyto studie potvrzují, že DCL má vyšší účinnost na histaminové receptory než loratadin.
Příklad 4
Tumory navozující aktivita
Inhibice mitogenese lymfocytů byla použita pro vyšetřené potenciálu loratadinu a DCL jako látek navozujících tumory.
Studie mitogenese:
Čerstvé buňky sleziny (5 x 10s) získané od 5 týdnů starých BALB/c myší (Charles River, ST. Constant, PQ) byly suspendovány v RPMI 1640 mediu obsahujícím 2% fetální telecí sérum Grand Island Biological Co., Grand Island, NY) umístěném v replikovacích mikrojamkových plotnách (Nunc), do kterých byl přidán konkavalin (Con) A (2 ^g/ml; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a byly inkubovány (37 °C, 95% vzduch, 5% CO2) za absence nebo za přítomnosti zvyšujících se koncentrací testovaných agens rozpuštěných v salinikém roztoku nebo v jiném vehikulu. Čtyřicet tři hodin po přidání Con A bylo přidáno 0,25 nmol 3H-thymidinu (6,7 Ci/nmol; ICN Radiofarmaceuticals, Montreal, PQ) do každé jamky. Po dalších 5 hodinách inkubace byly buňky vymyty z jamek na filtrační papíry za použití automatizovaného třídiče buněk. Filtry byly umístěny do nádoek obsahujících 5 ml scintilační tekutiny (Readtsafe; Beckman) a radioaktivita inkorporované do • · • · · • · ·
DNN během 48 hodin byla určena (n=3). ICso hodnoty pro inhibici mitogenese byly určeny pro široký rozsah koncentrací (0,1 až 10 μΜ) .
Tabulka 4 - Inhibice konkavalinem A indukované stimulace lymfocytů (ICso)
Loratadin 1,0 μΜ
DCL 5,6 μΜ
Tyto výsledky ukazují, že DCL je 5 - 7 krát méně aktivní než loratadin v navození růstu tumorů.
Příklad 5
Kardiovaskulární účinky
Byly studovány účinky DCL na kardiální draslíkové proudění.
Metody: Jednotlivé komorové myocyty od morčat a králíků byly disociovány enzymatickou dispersí (viz Carmelit, J. Pharmacol. Exper. Ther., 1992, 262: 809 - 817, který je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti). Jedna podtlaková přísavná elektroda, s odporem 2 až 5 ΜΩ byla použita pro napěťovou svorku (Axoclamp 200 A). P-svorkový software (Axon Instruments) byl použit pro generování protokolů napětí na svorce a pro zaznamenání a analýzu dat. standardní roztok obsahoval v mM: NaCl 137,6, KC1 5,4, CaCl2 1,8, MgCl2 0,5, HEPES 11,6 a glukosu 5 a byl přidán NaOH pro. pH 7,4. Intracelulární roztok obsahoval KC1 120, MgCl2 6, CaCl2 • · · ·
0,154, Na_ATP 5, EGTA 5 a HEPES 10, s přidaným KOH do pH 7,2.
Účinek na oddálené usměrnění K+ proudění, (I ) u králičích komorových myocytů:
Protokol napětí na svorce se skládal ze svorek udržujících potenciál -50 mV až +10 mV po dobu 4 sekund. Změny proudu byly měřeny jako funkce koncentrace léčiva. Tato koncentrace byla měněna od 10“^do 10_s v pěti krocích. Vystavení každé koncentraci trvalo 15 minut. Na konci bylo vymývání zkoušeno po 30 minut.
Účinek na vnitřní usměrněný proud u morčecích myocytů:
Vnitřní usmětnění bylo měřeno aplikací poklesu napěťových svorek od -50 mV a hyperpolarizací membrány na -120 mV rychlostí 10 mV/s. Počáteční koncentrace byla 50% účinné koncentrace určené v předchozích pokusech. Vyšší koncentrace byly aplikovány, pokud byla počáteční koncentrace bez účinku.
Účinek na IK u morčecích komorových myocytů:
Konečný proud byl měřen po depolarizeci svorek po dobu 2 sekund na potenciály mezi -30 mV a +60 mV; s udržovacím potenciálem -50 mV.
Výsledky z těchto studií ukazují, že DCL je méně aktivní než terfenadin v inhibici oddáleného kardiálního usměrnění a proto nemá žádné potenciál kardiálních vedlejších účinků.
Tak jsou způsoby podle předkládaného vynálezu méně toxické, • · • · · · ·· ·· • · · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ♦· · než způsoby, které využívají jiná nesedativní antihistaminika.
Příklad 6
Inhibice cytochromu P450
Tato studie je provedena k určení rozsahu, ve kterém loratadin a DCL inhibují lidský cytochrom P4503A4 (CYP3A4).
CYP3A4 je zahrnut v mnoha interakcích léčivo - léčivo a kvantifikace inhibice CYP3A4 loratadinem a DCL ukazuje potenciál takových interakcí léčivo - léčivo. Inhibice je měřena za použití modelového substrátu testosteronu a cDNA odvozeného CYP3A4 v mikrosomech připravených z lidské lymfoblastoidní buněčné linie označené h3A4v3.
Projekt studie:
Studie inhibice se skládala z určení 50% inhibiční koncentrace (IC ) pro testovanou substanci. Jedna koncentrace testosteronu (120 μΜ, přibližně dvojnásobek zjevné zjevné Km) a deset koncentrací tetestovaných substancí, separovaných přibližně 1/2 log, je testováno zdvojeně. Metabolismus testosteronu je testován produkcí metabolitu β(β)-hydroxytestosteronu. Tento metabolit je snadno kvantifikován HPLC separací s detekcí absorbance.
Skladování/příprava testovaných substancí a jejich přidání k inkubacím:
Testované substance jsou skladovány při pokojové teplotě. Testovací substance jsou rozpuštěny v ethanolu pro přidání k
inkubacím. Koncentrace ředidla bude konstantní pro všechny koncentrace testovaných substancí.
Určení IC so
Konečné koncentrace testovaných substancí jsou 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 a 0 μΜ. Každá testovaná koncentrace je testována ve zdvojených inkubacích v souladu metodou uvedenou dále:
Metoda:
0,5 ml reakční směsi obsahující 0,7 mg/ml roteinu, 1,3 mM NADP+, 3,3 mM glukosa-6-fosfátu, 0,4 U/ml glukosa-6-fosfát dehydrogenasy, 3,3 mM fosforečnanu draselného (pH 7,4) je inkubováno při 37 °C po 30 minut. Známé množství
11(S)-hydroxytestosteronu je přidáno jako vnitřní stadard pro korekci záznamu během nahrávání. Reakční směs e extrahována 1 ml methylenchloridu. Extrakt je sušen anhydrickým síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Vzorek je rozpuštěn v methanolu a injikován do 4,6 x 250 mm 5u C18 HPLC kolony a separován při 50 °C s mobilní fází methanol/voda při průtoku l ml za minutu. Retenční časy jsou přibližně 6 minut pro 6 (β)-hydroxy, 8 minut pro 11(-)-hydroxy a 12 minut pro testosteron. Produkt a vnitřní standard jsou detekovány podle jejich absorbance při 254 nm a jsou kvantifikovány korekcí pro extrakční účinnost za použití absorbance 11(β)-hydroxy píku a srovnáním s absorbancí standardní křivky pro 6(β)-hydroxytestosteron.
Vyj ádření dat:
Pro každou testovanou substanci je určena koncentrace metabolitu 6(β)-hydroxytestosteronu v každé opakované inkubaci a je spočítána relativní procentuální inhibice pro ředěnou *4 ···· kontrolu. ICso je počítána lineární interpolací.
• 4 44 4 44 «444 44 44 44 4 • 4 44 444 44 4 *4 44 44 4· 4444
4444 444 44
44 4 44 44 44 4
Použití farmaceutických dávkových forem pro podání sloučenin použitých ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být ilustrováno následovně.
Příklad 7
Kapsle
Velké množství jednotkových kapslí je připraveno naplněním standardních ze dvou částí složených kapslí z pevné želatiny 0,1 až 10 miligramy aktivní přísady v podobě prášku, 150 miligramy laktosy, 50 miligramy celulosy a 6 miligramy stearátu hořečnatého.
Příklad 8
Kapsle z měkké želatiny
Směs aktivní přísady v jedlém oleji jako je sojový olej, lecitin, bavlníkový olej nebo olivový olej je připravena a injikována prostřednictvím pozitivní přesunové pumpy do želatiny za tvorby kapslí z měkké želatiny obsahujících 0,1 až 10 miligramů aktivní přísady. Kapsle jsou omyty a sušeny.
Příklad 9
Tablety
Velké množství tablet je připraveno běžnými prostředky, takže • · ♦ · 99 • 9 9 9 • 9 99
9 9 9 • · · 9 dávková jednotka je 0,1 až 10 miligramů aktivní přísady, 0,2 miligramů koloidního oxidu křemičitého, 5 miligramů stearátu hořečnatého, 275 miligramů mikrokrystalické celulosy, 11 miligramů škrobu a 98,8 miligramů laktosy. Může být použito vhodné potaženi pro zvýšení poživatelnosti nebo oddálení absorpce.
Různé modifikace vynálezu k těm, které zde byly popsány a ukázány, budou odborníkům jasné z předešlého popisu. Takové modifikace také spadají do rozsahu připojených patentových nároků.
Předešlý popis zahrnuje všechny zásadní informace pro to, aby byly odborníci schopni prakticky provádět nárokovaný vynález. Jelikož citované patenty nebo přihlášky mohou poskytnout další užitečné informace, jsou tyto materiály vloženy jako odkazy ve své úplnosti.

Claims (1)

1. Použiti DCL, tj. 8-chloro-6,11-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení alergické rhinitidy, alergického astmatu, retinopathie a dalších onemocnění malých cév ve spojení s cukrovkou, kašle, nachlazení a podobných nebo chřipkových příznaků s celkovou nevolností, bolestmi hlavy, dalšími bolestmi a horečkou s obecným neklidem, kopřivky a symptomatického dermografismu bez rizika nežádoucích vedlejších účinků, spojených s podáváním nesedatívních antihistaminik.
CZ19972026A 1994-12-30 1995-12-11 Použití deskarboethoxyloratadinu pro výrobu farmaceutických prostředků CZ293068B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,651 US5595997A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ202697A3 true CZ202697A3 (cs) 1998-03-18
CZ293068B6 CZ293068B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=23443929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972026A CZ293068B6 (cs) 1994-12-30 1995-12-11 Použití deskarboethoxyloratadinu pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5595997A (cs)
EP (3) EP1078633A3 (cs)
JP (1) JP4237822B2 (cs)
KR (1) KR100442675B1 (cs)
CN (2) CN1935141B (cs)
AT (1) ATE339956T1 (cs)
AU (1) AU707541B2 (cs)
BR (1) BR9510129A (cs)
CA (1) CA2208836C (cs)
CZ (1) CZ293068B6 (cs)
DE (2) DE69535234T2 (cs)
DK (1) DK0799037T3 (cs)
ES (1) ES2144980T3 (cs)
FI (1) FI972781A (cs)
HK (1) HK1008185A1 (cs)
HU (1) HU229871B1 (cs)
MX (1) MX9704793A (cs)
NO (3) NO317555B1 (cs)
NZ (1) NZ300398A (cs)
PT (1) PT799037E (cs)
SK (3) SK286079B6 (cs)
WO (1) WO1996020708A1 (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU219462B (hu) * 1993-06-14 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Asztemizolt és pszeudoefedrint tartalmazó, nyújtott hatású, filmbevonatos tabletták
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
IL125446A0 (en) * 1996-02-08 1999-03-12 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition for the treatment of asthma allergy and inflammation
KR20000052922A (ko) * 1996-10-31 2000-08-25 둘락 노먼 씨. 로라타딘 및 충혈제거제를 함유하는 천식 치료용 조성물
US6324267B1 (en) 1997-01-17 2001-11-27 Scientific-Atlanta, Inc. Two-tiered authorization and authentication for a cable data delivery system
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
AU776837B2 (en) * 1997-02-07 2004-09-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
EP1041990B1 (en) * 1997-12-23 2006-06-28 Schering Corporation Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
US6140337A (en) * 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
ATE274907T1 (de) * 1998-06-30 2004-09-15 Pfizer Prod Inc Loratadin zur verwendung als antiarrhythmikum
AU741201B2 (en) * 1998-07-10 2001-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
PE20001070A1 (es) * 1998-09-10 2000-10-19 Schering Corp Metodos y composiciones para tratar sinusitis, otitis media y otros desordenes relacionados usando antihistaminas
AU3924500A (en) * 1999-03-29 2000-10-16 Schering Corporation Methods and compositions for treating allergic and related disorders using fluorinated descarboethoxyloratadine
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
AR025711A1 (es) * 1999-09-21 2002-12-11 Schering Corp El uso de la desloratadina para la preparacion de un medicamento para tratar y prevenir estados alergicos e inflamatorios
JP2003509459A (ja) * 1999-09-22 2003-03-11 シェーリング コーポレイション アレルギー状態および炎症状態の処置
AU7859800A (en) * 1999-10-08 2001-04-23 Schering Corporation Topical nasal treatment
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
WO2001045668A2 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
AU2276801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001045688A2 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Schering Corporation Use od desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions in pediatric patients
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
CN1213752C (zh) * 2000-02-03 2005-08-10 先灵公司 变应性和炎性疾病的治疗
AU2001255268A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-23 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
WO2002067938A2 (en) * 2000-10-30 2002-09-06 Schering Corporation Treating or reducing the risk of cardiovascular disease
WO2002036124A2 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Schering Corporation Treatment and method using loratadine and montelukast
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US6599914B2 (en) * 2001-04-24 2003-07-29 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
US20030236275A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Schering Corporation Treatment methods of nasal congestion and nasal obstruction
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
EP1437130A4 (en) * 2001-10-17 2009-08-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATIONS
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
BR0214643A (pt) * 2001-12-05 2004-11-03 Alcon Inc Aplicação de um antagonista h1, e um esteróide seguro para tratar rinite
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
CN1674901A (zh) * 2002-08-05 2005-09-28 桑多斯股份公司 新的地氯雷他定半富马酸盐及其多晶型物
AU2002334383A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of desloratadine
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
EP1817307A2 (en) * 2004-07-07 2007-08-15 Egis Gyogyszergyar Rt. New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide
MX2007000632A (es) * 2004-07-16 2007-03-30 Cipla Ltd Composicion antihistaminica.
US20060154948A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
BRPI0712532A2 (pt) 2006-06-01 2013-04-02 Schering Plough Healthcare Prod Inc formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas de fenilefrina para absorÇço colânica
US20080207593A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine Combination
US20090054338A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-26 Aberg A K Gunnar Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
CA2704728A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Stephen Wills Glycemic control, diabetes treatment, and other treatments with acetyl cholinesterase inhibitors
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
US8073633B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
TW201111392A (en) 2009-06-16 2011-04-01 Schering Corp Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
EP2269586B1 (en) 2009-07-01 2011-09-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising desloratadine
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US9345697B2 (en) 2013-08-06 2016-05-24 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of non-histaminic pruritus
US9439895B2 (en) 2013-08-06 2016-09-13 Bridge Pharma, Inc. Methods of treating pruritic conditions mediated through non-histaminergic mechanisms in diabetic patients
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
IT201900012645A1 (it) * 2019-07-23 2021-01-23 Eros Zanotti Una composizione farmaceutica per l'uso nel trattamento delle chinetosi

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
JPS61501205A (ja) * 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5019591A (en) * 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
IL98572A (en) * 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
CA2098198A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-18 Ann Christie King Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77315A (hu) 1998-03-30
SK88897A3 (en) 1998-02-04
SK284834B6 (sk) 2005-12-01
CN1935141B (zh) 2013-04-24
NO20020211D0 (no) 2002-01-15
NZ300398A (en) 2001-04-27
DE69535234D1 (de) 2006-11-02
AU4512696A (en) 1996-07-24
HK1008185A1 (en) 1999-05-07
CZ293068B6 (cs) 2004-02-18
BR9510129A (pt) 1997-12-30
ATE339956T1 (de) 2006-10-15
EP0799037B1 (en) 2006-09-20
US5731319A (en) 1998-03-24
PT799037E (pt) 2006-12-29
EP1078633A3 (en) 2001-03-07
US5595997A (en) 1997-01-21
EP0799037A4 (en) 1998-05-06
NO20110077L (no) 1997-08-19
HU229871B1 (en) 2014-11-28
KR100442675B1 (ko) 2004-10-14
FI972781A (fi) 1997-08-27
AU707541B2 (en) 1999-07-15
WO1996020708A1 (en) 1996-07-11
DE69535234T2 (de) 2007-09-13
NO317555B1 (no) 2004-11-15
JPH10512240A (ja) 1998-11-24
CN1176598A (zh) 1998-03-18
EP1078633A2 (en) 2001-02-28
DE799037T1 (de) 2000-10-05
CN1267098C (zh) 2006-08-02
JP4237822B2 (ja) 2009-03-11
NO20020211L (no) 1997-08-19
CA2208836A1 (en) 1996-07-11
ES2144980T1 (es) 2000-07-01
FI972781A0 (fi) 1997-06-27
NO973023D0 (no) 1997-06-27
EP0799037A1 (en) 1997-10-08
NO973023L (no) 1997-08-19
SK286079B6 (sk) 2008-03-05
DK0799037T3 (da) 2007-02-12
CN1935141A (zh) 2007-03-28
EP1712232A1 (en) 2006-10-18
ES2144980T3 (es) 2007-03-16
CA2208836C (en) 2001-12-04
SK287257B6 (sk) 2010-05-07
MX9704793A (es) 1997-10-31
NO330421B1 (no) 2011-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ202697A3 (cs) Použití DCL pro výrobu farmaceutických prostředků
AU719907B2 (en) Methods and compositions for treating allergic asthma and other disorders using descarboethoxyloratadine
US6130233A (en) Methods and compositions for treating allergic disorders and other disorders using metabolic derivatives of astemizole
US7214684B2 (en) Methods for the treatment of allergic rhinitis
US7214683B1 (en) Compositions of descarboethoxyloratadine
MXPA00009454A (es) Metodos y composiciones para tratar rinitis alergica y otros trastornos usando descarboetoxiloratadina
MXPA00009464A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
MXPA00009465A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
MXPA99007405A (en) Methods and compositions for treating allergic asthma and other disorders using descarboethoxyloratadine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MC4A Patent revocation (annulment)

Effective date: 20120228