HUT77315A - Loratadinszármazék allergiás és egyéb betegségek kezelésében való alkalmazásra - Google Patents

Loratadinszármazék allergiás és egyéb betegségek kezelésében való alkalmazásra Download PDF

Info

Publication number
HUT77315A
HUT77315A HU9701905A HU9701905A HUT77315A HU T77315 A HUT77315 A HU T77315A HU 9701905 A HU9701905 A HU 9701905A HU 9701905 A HU9701905 A HU 9701905A HU T77315 A HUT77315 A HU T77315A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dcl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
human
administration
Prior art date
Application number
HU9701905A
Other languages
English (en)
Other versions
HU229871B1 (en
Inventor
A.K. Gunnar Aberg
John R. Mccullough
Emil R. Smith
Original Assignee
Sepracor Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23443929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT77315(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor Inc. filed Critical Sepracor Inc.
Publication of HUT77315A publication Critical patent/HUT77315A/hu
Publication of HU229871B1 publication Critical patent/HU229871B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(l) k- & p -bzf LL
A találmány tárgyaT”8-d<lór-6,ll-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-5/í-benzo [5, 6] ciklohepta [1,2-b]piridin vagy más néven dez(etoxi-karbonil)-loratidin (DCL) allergiás és egyéb betegségeknek a nem-szedatív antihisztaminok káros mellékhatásait elkerülő kezelésében való alkalmazásra.
. ΊΓ(θΡ
64.219/DE
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andtássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-2+323
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
LORATIDINSZÁRMAZÉK ALLERGIÁS ÉS EGYÉB BETEGSÉGEK KEZELÉSÉBEN VALÓ ALKALMAZÁSRA
SEPRACOR, INC., Marlborough, MA, US
Feltalálók:
ABERG, A., K., Gunnar, Westborough, MA, US
MCCULLOUGH, John, R., Worcester, MA, US
SMITH, Emil, R., Shrewsbury, MA, US
A bejelentés napja: 1995. 12. 11.
Az elsőbbség napja: 1994. 12. 30. 366 , 651 US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/15995
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/20708
Ί
A találmány tárgya loratidinszármazék allergiás és egyéb betegségeknek a nem-szedativ antihisztaminok káros mellékhatásait elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Kémiailag ez a származék a 8-klór-6,ll-dihidro-ll-(4-piperidilidén)-5#-benzo[5, 6] ciklohepta [1,2-jb]piridin vagy más néven dez (etoxi-karbonil)-loratidin (descarboethoxyloratidine, DCL). A vegyület ismertetése a következő szakirodalmi és szabadalmi dokumentumban található: Quercia et al., Hosp. Formul., 28, 137-153 (1993);
659 716. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás .
A loratidin a H-l hisztamin receptor protein antagonistája. A H-l és H-2 hisztamin receptor két, jól azonosított forma. A H-l receptorok a hagyományos antihisztaminok által antagonizált válaszreakciót mediálják. H-l receptorok például az embernek és más emlősöknek az ileumában, bőrében és bronchialis simaizomjában találhatók.
A loratidin a centrális H-l receptorok helyett elsődlegesen inkább a perifériális H-l receptorokhoz kötődik [Quercia et al., Hosp. Formul., 28, 137-153 (1993)]. A loratidinről kimutatták, hogy hatásosabban gátolja a tengerimalacok szerotonin-indukált bronchospasmusát, mint a terfenadin [Quercia et al.,
Hosp. Formul., 28, 137-138 (1993)]. Kimutatták azt is, hogy állatmodellekben a loratidin antiallergén aktivitása összehasonlítható nagyságú a terfenadin és az asztemizol antiallergén aktivitásával. [Quercia et al., Hosp. Formul., 28, 138 (1993)].
Milligrammos alapon végzett standard állatmodelltesztek alkalmazásával viszont azt is kimutatták, hogy az allergiás broncho3 • ·
spasmus gátlásában a loratidin négyszer hatásosabb, mint a terfenadin [Quercia et al., Hosp. Formul., 28, 137-153 (1993)]. Az előbbieken túlmenően a loratidin antihisztamin-aktivitását igazolta emberek esetén a hatóanyag hólyagképződés-szuppresszáló hatásának az értékelése is [Quercia et al., Hosp. Formul., 28,
137-153 (1993)]. A klinikai hatásvizsgálatok azt jelezték, hogy a loratidin hatásos H-l antagonista [Clissold et al., Drugs,
37, 42-57 (1989)].
A hisztamin H-2 receptor által médiáit válaszreakciókon keresztül stimulálja emlősökben a gyomorsav-szekréciót, valamint izolált emlős átriumokban a chronotrop effektust. A loratidin hatástalan a hisztamin-indukált gyomorsav-szekrécióra, és nem változtatja meg a hisztaminnak az átriumokra gyakorolt chronotrop hatását sem. A loratidinnek tehát nincs tényleges hatása a H-2 hisztamin receptorra.
A loratidin ugyan jól felszívódik, azonban igen erőteljesen metabolizálódik [Hilbert et al., J. Clin. Pharmacol., 27,
694-698 (1987)]. A loratidinnek a korábbiakban már azonosított fő metabolitja, a DCL, farmakológiailag aktív [Clissold, Drugs, 37, 42-57 (1989) ] . A 4 659 716. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról is beszámoltak, hogy a DCL antihisztamin aktivitással rendelkezik. A szabadalmi leírás 5-100 mg/nap, előnyösen 10-20 mg/nap orális dózistartományt ír elő.
A loratidinnek a szezonális allergiás rhinitis kezelése során mutatott hatékonysága öszehasonlítható nagyságú a terfenadin hatékonyságával [Quercia et al., Hosp. Formul., 28, 137,
141 (1993)]. A loratidin ezenkívül gyorsabban fejti ki a hatását, mint az asztemizol [Quercia et al., Hosp. Formul., 28, 137-153 (1993)].
Clissold olyan vizsgálatokról számol be [Clissold et al., Drugs, 42, 50-54 (1989)], amelyek azt mutatják, hogy a loratidin hatásosan felhasználható szezonális vagy egész éven át tartó rhinitis, (pszeudoefedrinnel) megfázások, valamint krónikus urticaria esetén. A korábbiakban már arra is történt utalás, hogy a loratidin alkalmazható volna az allergiás asztma kezelésére [Temple et al., Prostaglandins, 35, 549-554 (1988)].
A loratidin a tengeri betegség és a szédülés kezelésére is felhasználható. A korábbiakban megfigyelték, hogy bizonyos antihisztaminok hatásosan alkalmazhatók a tengeri betegség megelőzésére és kezelésére [Wood, Drugs, 17, 471-479 (1979) ] . Néhány antihisztamin alkalmasnak bizonyult vestibula.ris disturbantiák, például a Méniere-betegség, valamint a szédülés más típusainak a kezelésére [Cohen et al., Archives of Neurology, 27,
129-135 (1972)].
Ezenkívül a loratidin felhasználható a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabetica és más hajszálér-rendellenességek kezelésére is. Strotozocin-indukált diabetesben szenvedő patkányokkal végrehajtott tesztekben az antihisztaminokkal végzett kezelés megakakdályozta a retinopathia diabetica kialakulásában jelentős szerepet játszó retinalis hisztamin receptorok aktiválódását. Antihisztaminoknak a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabetica és más hajszálér-rendellenességek kezelésére történő felhasználását ismertetik az
019 591. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A korábbiakban már arra is történt javaslat, hogy a loratidin nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyagokkal vagy más nem-narkotizáló fájdalomcsillapítókkal kombinálva felhasználható volna a köhögés, megfázás, megfázásszerű és/vagy influenzás tünetek és az ezekkel kapcsolatos általános rossz közérzet kezelésére. A fentiekben ismertetett szimptómák kezelési eljárásaiban alkalmazott ilyen kompozíciók adott esetben egy vagy több további hatóanyag-komponenst, köztük pangáscsökkentő hatóanyagot (például pszeudoefedrint), köhögéscsillapítót/antitussivumot (például dextromethorphant) vagy expektoránst (például guaifenesint) is tartalmazhatnak.
Számos antihisztamin káros mellékhatásokat okoz. Az ilyen káros mellékhatások közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: sedatio, gastrointestinalis distressz, szájkiszáradás, székrekedés vagy diarrhoea. A korábbiakban megfigyelték, hogy a loratidin — más antihisztaminokkal összehasonlítva — viszonylag kisebb mértékű sedatiót okoz. Ezenkívül a fáradtság, a fejfájás és a nausea gyakorisága hasonló volt a terfenadin esetén megfigyelt gyakorisághoz [Quercia et al., Hosp.
Formul., 28, 137, 142 (1993)].
Az előbbieken túlmenően korábbról ismert, hogy a nem-szedatív antihisztaminok osztályába tartozó vegyületek, köztük a loratidin, az asztemizol és a terfenadin, egyéb súlyosan hátrányos elektrofiziológiás mellékhatásokat okoznak. Ezek a hátrányos mellékhatások elnyújtott Q-T távolsággal járnak együtt, és magukban foglalják — egyebek mellett — például a következőket: ventricularis fibrillatio és arrhythmia cardiaca, például ventricularis tachyarrhythmia vagy torsades de pointes [Canadian
Journal Hosp. Pharm., 45, 33, 37 (1992); Craft, British Medical Journal, 292, 660 (1986); Simons et al., Láncét, 2_, 624 (1988); Sídé Effects of Drugs Annual, 12, 142; valamint Sídé Effects of Drugs
Annual, 14, 135] .
A korábbiakban említés történt arról is, hogy súlyosan hátrányos cardiovascularis mellékhatások, köztük torsades de pointes és más ventricularis arrhythmiák léptek fel azokban az egészséges betegekben, akik ketokonazollal vagy eritromicinnel egyidejűleg kaptak terfenadint [Quercia et al., Hosp.
Formul., 28, 137, 142 (1993)]. Quercia állítása szerint e korábbiakban már arról is beszámoltak, hogy ugyancsak arrhythmiákat figyeltek meg az asztemizol és az eritromicin, illetve az eritromicin és a ketokonazol egyidejű alkalmazásakor. Quercia óva int attól, hogy a loratidint ketokonazollal, itrakonazollal és makrolidekkel, például eritromicinnel egyidejűleg alkalmazzák.
Az előbbieken kívül az is ismert, hogy a ketokonazol és/vagy az eritromicin kölcsönhatásba lép a citokróm P450-nel, és ennek eredményeként gátolja a nem-szedatív antihísztaminok, például a terfenadin és az asztemizol metabolizálódását. A loratidin metabolizálódásával kapcsolatos kölcsönhatás következtében nagyobb lehetőség van a loratidin vagy más nem-szedatív antihisztaminok és az ismert, a citokróm P450-et gátló hatóanyagok, például a ketokonazol, az itrakonazol, az eritromicin stb. közötti hátrányos kölcsönhatásra.
• · Β ·
- Ί Brandes kimutatta, hogy a hatóanyagoknak a tumornövekedést elősegítő hajlama in vivő összefüggésben áll a hatóanyagoknak a limfocita mitogenezis konkonavalin A stimulációját gátló hatékonyságával [Brandes et al., Cancer Rés., 52, 3796-3800 (1992)]. Más helyen Brandes leírja [Brandes et al., J. Nat’l. Cancer Inst., 86 (10), 771-775 (1994)], hogy az in vivő tumornövekedés fokozódásának előzetes valószínűsítése szempontjából tanulmányozta egy in vitro vizsgálatban a loratidint. Ennek során azt figyelte meg, hogy a loratidin és az aszteizol kapcsolatban állt mind a melanoma, mind pedig a fibroszarkóma tumorok növekedésével. Ebben a vizsgálatban a loratidin esetén a dózis 10 mg/nap értékű volt.
A fenti hivatkozások egyike sem ad kitanítást, illetve egyike sem tesz említést arról, hogy a DCL-t adnák be embernek, miközben elkerülhetővé válnának az egyéb nem-szedatív antihísztaminok beadásával együtt járó hátrányos mellékhatások. A hivatkozások sem önmagukban, sem kombinációban nem utalnak ilyen megoldásra. Különösen előnyös volna olyan megoldásokat találni, amelyek megtartanák az ismert nem-szedatív antihisztaminok előnyös jellemzőit, ugyanakkor azonban mentesek volnának azok hátrányos tulajdonságaitól.
Felismertük, hogy a DCL hatásos, nem-szedatív antihisztamin, amely jól alkalmazható emberben az allergiás rhinitis kezelésére, miközben elkerülhetővé válnak a nem-szedatív antihisztaminok osztályába tartozó egyéb vegyületek, például a loratidin, az asztemizol és a terfenadin beadásával szokásosan r» · • · 9 * » · *· »·» ·« együtt járó hátrányos mellékhatások. Az ilyen káros mellékhatások közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: cardialis arrhythmiák, cardialis conductiós disturbantiák, fáradtság, fejfájás, gastrointestinalis distressz, étvágyfokozódás, testsúlygyarapodás, száj kiszáradás, valamint székrekedés vagy diarrhoea.
Ezenkívül a DCL felhasználható az allergiás rhinitisnek a loratidinnel és más nem-szedatív antihisztaminokkal együtt járó tumor promotiót elkerülő kezelésére is. A találmány szerinti megoldás lehetőséget kínál az allergiás rhinitisnek az olyan személyek esetén történő kezelésére is, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akik esetén a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő.
Felismertük azt is, hogy a DCL jól alkalmazható emberben az allergiás asztma kezelésére, miközben elkerülhetővé válnak a nem-szedatív antihisztaminok beadásával szokásosan együtt járó hátrányos mellékhatások. Amint azt a fentiekben már említettük, az ilyen káros mellékhatások közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: étvágyfokozódás, testsúlygyarapodás, tumor promotio, cardialis arrhythmiák és cardialis conductiós disturbantiák. Ennek megfelelően a találmány szerinti megoldás lehetőséget kínál az allergiás asztmának az olyan személyek esetén történő kezelésére is, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akik esetén a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő.
A DCL továbbá felhasználható emberben a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabetica és más hajszálér-rend• · · ·
- 9 ellenességek kezelésére is, miközben elkerülhetővé válnak az egyéb nem-szedatív antihisztaminok beadásával szokásosan együtt járó hátrányos mellékhatások, valamint elkerülhetővé válik a loratidinnel és más nem-szedatív antihisztaminokkal együtt járó tumor promotio. Ennek megfelelően a találmány szerinti megoldás lehetőséget kínál a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek az olyan személyek esetén történő kezelésére is, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akik esetén a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő.
Felismertük ezenkívül azt is, hogy a DCL nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyagokkal vagy más nem-narkotizáló fájdalomcsillapítókkal kombinálva felhasználható a köhögés, megfázás, megfázásszerű és/vagy influenzás tünetek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenség, fájdalom, fejfájás, láz és általános rossz közérzet kezelésére, miközben elkerülhetővé válnak az egyéb nem-szedatív antihisztaminok beadásával szokásosan együtt járó hátrányos mellékhatások. Az ilyen DCL-t, valamint nem-narkotizáló fájdalomcsillapítókat vagy nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyagokat, például aszpirint, acetaminofent vagy ibuprofent tartalmazó gyógyszerkészítmények adott esetben egy vagy több további hatóanyag-komponenst, köztük pangáscsökkentő hatóanyagot (például pszeudoefedrint), köhögéscsillapítót/antitussivumot (például dextromethorphant) vagy expektoránst (például guaifenesint) is tartalmazhatnak.
A találmány magában foglalja a fentiekben említett kompozíciók alkalmazását a fentiekben ismertetett állapotoknak a lo-
ratidin és egyéb nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésére. Ennek megfelelően ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik ezeknek a kompozícióknak az alkalmazása az említett állapotok olyan személyek esetén történő kezelésére, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akik esetén a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő.
A találmánynak egy további tárgya eljárás a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, eritromícin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert P450-et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére az allergiás rhinitís, allergiás asztma, a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabetica és más hajszálér-rendellenességek kezelése közben.
A találmánynak egy ismét további tárgya eljárás a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, eritromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert P450-et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére a köhögés, megfázás, megfázásszerű és/vagy influenzás tünetek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenség, fájdalom, fejfájás, láz és általános rossz közérzet emberben történő kezelése közben, amelynek során az embernek egy olyan kompozíciót adunk be, amely kompozíció DCL-t és egy nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagot vagy nem-narkotizáló fájdalomcsillapítót tartalmaz. Az említett kompozíciók adott esetben egy vagy több további hatóanyag-komponenst, köztük pangáscsökkentő hatóanyagot, köhögéscsillapítót/antitussivumot vagy • · ·
- 11 expektoránst is tartalmazhatnak.
Felismertük továbbá, hogy a DCL felhasználható antihisztaminként emberben a DCL aktivitásával kapcsolatos egyéb allergiás rendellenességek, köztük például az urticaria és a szimptomatikus dermografizmus kezelésére is, miközben elkerülhetővé válnak az egyéb nem-szedatív antihisztaminok beadásával szokásosan együtt járó hátrányos mellékhatások és/vagy elkerülhetővé válik a loratidinnel és más nem-szedatív antihisztaminokkal együtt járó tumor promotio. Ennek megfelelően a találmány szerinti megoldás lehetőséget kínál az allergiás rendellenességeknek, köztük például az urticariának és a szimptomatikus dermografizmusnak az olyan személyek esetén történő kezelésére is, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akik esetén a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő. A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, eritromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert P450et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére allergiás rendellenességek, köztük például az urticaria és a szimptomatikus dermografizmus emberben történő kezelése közben, amelynek során az embernek DCL-t adunk be.
A jelen leírásban alkalmazott találmány szerinti vegyület, illetve találmány szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója kifejezés a DCL-nek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az adott alkalmazásra szűkített értelmezését jelenti .
- 12 A találmány egyik tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmánynak egy másik tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmánynak egy további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmánynak egy további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén egy olyan kompozíciót adunk be a humán betegnek, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható
- 13 sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) legalább egy nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyag vagy nem-narkotizáló fájdalomcsillapító, például acetil-szalicilsav, acetamiofen, ibuprofen, ketoprofen és naproxen vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmánynak egy további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén egy olyan kompozíciót adunk be a humán betegnek, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) egy pangáscsökkentő hatóanyag, például pszeudoefedrin vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza .
Azt találtuk, hogy a DCL öt-hétszer kevésbé aktív a tumor promotióban, mint a loratidin. Ennek megfelelően a találmány további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a loratidin vagy egyéb nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó tumor promotiót elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
Azt találtuk, hogy a DCL öt-hétszer kevésbé aktív a tumor promotióban, mint a loratidin. Ennek megfelelően a találmány
- 14 további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a loratidin vagy egyéb nem-szedativ antihisztaminok beadásával együtt járó tumor promotiót elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmány további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a loratidin vagy egyéb nem-szedativ antihisztaminok beadásával együtt járó tumor promotiót elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
Mivel a DCL sokkal kevésbé aktív a tumorok promotiójánál, mint a loratidin, a találmány további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek olyan betegek esetén történő kezelésében való alkalmazásra, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akiknél a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmány további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának olyan betegek esetén történő kezelésében való alkalmazásra, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akiknél a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható só- 15 ját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmány további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek olyan betegek esetén történő kezelésében való alkalmazásra, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akiknél a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmánynak egy további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek olyan betegek esetén történő kezelésében való alkalmazásra, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akiknél a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő, ahol felhasználás esetén egy olyan kompozíciót adunk be a humán betegnek, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) egy pangáscsökkentő hatóanyag, például pszeudoefedrin vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmánynak egy további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek olyan betegek esetén történő kezelésében való
-16alkalmazásra, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akiknél a rák nagyobb gyakorisággal fordul elő, ahol felhasználás esetén egy olyan kompozíciót adunk be a humán betegnek, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) egy pangáscsökkentő hatóanyag, például pszeudoefedrin vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
Azt is felismertük, hogy ha DCL-t adunk be egyidejűleg egy olyan hatóanyaggal együtt, amely gátolja a citokróm P450-et, amilyen — egyebek mellett — például a ketokonazol, az itrakonazol, az eritromicin és más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert citokróm P450-et gátló hatóanyag, a DCL és a hatóanyag közötti kölcsönhatás kisebb, mint a loratidin vagy más nem-szedativ antihisztaminok és a hatóanyag egyidejű beadása esetén kialakuló kölcsönhatás.
A találmánynak egy további tárgya eljárás a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, eritromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert P450-et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére a humán allergiás rhinitis kezelése közben, ahol a humán betegnek a DCL-t vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
A találmány tárgya továbbá egy eljárás a loratidin vagy más nem-szedativ antihisztaminok és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, eritromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert P450-et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére a hu- 17 mán allergiás asztma kezelése közben, ahol a humán betegnek a DCL-t vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
A találmánynak egy további tárgya eljárás a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, erítromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert P450-et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére a humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességek kezelése közben, ahol a humán betegnek a DCL-t vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
A találmánynak egy további tárgya eljárás a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, erítromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert P450-et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére a humán köhögés, megfázás, megfázásszerű és/vagy influenzás tünetek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenség, fájdalom, fejfájás, láz és általános rossz közérzet kezelése közben, ahol a humán betegnek egy olyan kompozíciót adunk be, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) legalább egy nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyag vagy nem-narkotizáló fájdalomcsillapító, például acetil-szalicilsav, acetamiofen, ibuprofen, ketoprofen és naproxen vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmánynak egy további tárgya eljárás a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, itrakonazol, erítromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakem• * · « bér számára ismert P450-et gátló hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére a humán köhögés, megfázás, megfázásszerű és/vagy influenzás tünetek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenség, fájdalom, fejfájás, láz és általános rossz közérzet kezelése közben, ahol a humán betegnek egy olyan kompozíciót adunk be, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) egy pangáscsökkentő hatóanyag, például pszeudoefedrin vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmány további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
A találmány további tárgya DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra. Felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
Megfigyeltük azt is, hogy a DCL legalább hússzor hatásosabb a hisztamin receptor esetén, mint a loratidin. A találmány szerinti megoldásokban történő felhasználás esetén, az alábbiakban ismertetett beadási módok mellett a dózistartomány körülbelül 0,1 mg/nap és körülbelül 10 mg/nap közötti értékű. Ez a dózistartomány szignifikánsan kisebb, mint amekkora dózisokat a
- 19 ·»·· * » »*♦ · · • · * * « * * korábbiakban az egyéb nem-szedatív antihisztaminok, köztük a loratidin esetén előírtak, ami például orális beadás esetén 5-100 mg/nap dózistartománynak felelt meg. Ugyanakkor azonban a szignifikánsan kevesebb mellékhatás eredményeként a DCL lényegesen nagyobb dózisokban is beadhatjuk, mint amekkora dózisok a loratidin esetén megengedhetők, így a DCL-lel a loratidinhez képest jelentősen javítható a terápiás spektrum.
A loratidin és más nem-szedatív antihisztaminok antihisztamin aktivitással rendelkeznek, és terápiás hatást gyakorolnak különféle, az allergiás rhinitisszel és más allergiás rendellenességekkel, a diabetes mellitusszal és egyéb állapotokkal kapcsolatos betegségek és rendellenességek szimptómáira, illetve enyhítik az ilyen tüneteket. Ugyanakkor azonban az ilyen hatóanyagok — a várt hatás kifejtése mellett — hátrányos mellékhatásokat okoznak. A DCL alkalmazása egyértelműbb dózisfüggő hatékonyságot, csökkentett mértékű hátrányos mellékhatásokat és ennek megfelelően javított terápiás indexet eredményez. A DCL alkalmazása tehát lényegesen előnyösebb, mint a loratidin önmagában vagy más nem-szedatív antihisztaminokkal történő alkalmazása.
A hátrányos hatások kifejezés körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: cardialis arrhythmiák, cardialis conductiós disturbantiák, fáradtság, fejfájás, gastrointestinalis distressz, étvágyfokozódás, testsúlygyarapodás, száj kiszáradás, valamint székrekedés vagy diarrhoea. A cardialis arrhythmiák kifejezés körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: ventricularis tachyarrhythmia, » fc*
- 20 torsades de pointes és ventricularis fibrillatio.
A gyógyászatilag hatásos mennyiség kifejezés a DCL azon mennyiségét jelöli, amely terápiás előnyt biztosít az allergiás rhinitis és más allergiás rendellenességek, például az urticaria, a szimptomatikus dermografizmus, az allergiás asztma, a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabetica és más hajszálér-rendellenességek, valamint az allergiás rhinítisszel kapcsolatos szimptómák, például a köhögés, megfázás, megfázásszerű és/vagy influenzás szimptómák, egyebek mellett például a tüsszentés, a rhinorrhoea, a lacrimatio és a dermalis irritatio kezelésében.
Az allergiás asztma kifejezést olyan rendellenességként definiáljuk, amelyet a tracheának és a bronchusoknak a nehéz (asztmás) légzést, köhögést és dyspnoeát stb. okozó különféle stimulusokkal szembeni fokozott érzékenysége jellemez.
A retinopathia diabetica vagy a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabetica kifejezés azt a rendellenességet jelöli, amelyet a szemben lévő kapilláriserek fokozott permeabilitása okoz, s amely a szemben vérzéseket és ödémákat okozva végül vaksághoz vezethet. A diabetes mellitusszal kapcsolatos hajszálér-rendellenességek kifejezés közé tartozik — egyebek mellett — például a retinopathia diabetica és a peripherialís vascularis betegség.
A betegség akut vagy krónikus kezelésében alkalmazott DCL profilaktikus vagy terápiás dózisának nagysága a kezelendő állapot súlyosságától és a beadási módtól függően változik. Emellett a dózist és például a beadás gyakoriságát az adott beteg
- 21 ···· · ·· ·«··· • · · · · · · • · · · · · • · · · ·· ··· • · ··· · · · kora, testtömege és a kezelésre adott válaszreakciója is befolyásolja. A fentiekben ismertetett betegségek esetén a teljes napi dózis általában legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kisebb értékű, amelyet egyszerre vagy több részletben orális, topicalis, transdermalis úton vagy inhalációval lokálisan adunk be. Például orális beadás esetén egy előnyös dózistartomány körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1 mg közötti értékű. Egy még előnyösebb orális dózis körülbelül 0,2 mg és körülbelül 1 mg közötti mennyiségű DCL-t tartalmaz.
További javaslat, hogy gyermekek, 65 évnél idősebb és károsodott vese- vagy máj funkciós betegek esetén kisebb kezdeti dózisokat alkalmazunk, és az ilyen páciensek esetén folyamatosan megfigyeljük az egyedi válaszreakciókat vagy a vérkoncentrációkat. Az ezen a területen jártas szakember szakember számára nyilvánvaló, hogy amennyiben szükségessé válik, bizonyos esetekben a fentiekben ismertetett dózistartományokon kívül eső dózisokat is alkalmazhatunk. Megjegyezzük, hogy a kezelést végző orvosnak tudnia kell, hogy az adott beteg válaszreakció alapján hogyan és mikor kell megszakítania, módosítania vagy befejeznie a kezelést.
A DCL-nek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyisége kifejezés a fenmtiekben meghatározott dózismennyiségeket jelenti. Ezen túlmenően az olyan kompozíció, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) legalább egy nemszteroid gyulladásellenes hatóanyag vagy nem-narkotizáló fájdalomcsillapító vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk gyógyásza- 22 ···· · ·· · · · • · · · · • · · · · · • » ·· ·· · · • · ··· ·· · tilag hatásos mennyiségét tartalmazza, valamint az olyan kompozíció, amely (i) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) egy pangáscsökkentő hatóanyag, például pszeudoefedrin vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza kifejezésben említett mennyiségek is a fentiekben meghatározott dózismennyiségekre és beadási gyakoriságokra vonatkoznak.
A találmány szerinti megoldás felhasználása esetén a DCL hatásos mennyiségének beadására bármilyen alkalmas beadási módot felhasználhatunk. Például orális, rectalis, parenteralis, transdermalis, szubkután, intramuszkuláris és más hasonló beadási módokat alkalmazhatunk. A dózisformák magukban foglalják — egyebek mellett — például a tablettákat, ostyákat, diszperziókat, szuszpenziókat, oldatokat, kapszulákat, tapaszokat stb.
A találmány szerinti megoldás feéhasználása esetén alkalmazott gyógyszerkészítmények hatóanyagként a DCL-t, a loratidin metabolikus származékát vagy a DCL-nek egy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak, illetve adott esetben más terápiás összetevőket is magukban foglalhatnak.
A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés olyan sót jelöl, amelyet gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savakból vagy bázisokból, köztük szervetlen savakból vagy bázisokból, illetve szerves savakból vagy bázisokból állítunk elő. Az ilyen szervetlen savak példái közé tartozik a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a kénsav és a foszforsav. A megfelelő szerves savakat például a következők közül választ- 23 -
hatjuk ki: alifás, aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, glükuronsav, maleinsav, furánkarbonsav, glutaminsav, benzoesav, antranilsav, szalicilsav, fenil-ecetsav, mandulasav, 4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav), metánszulfonsav, etánszulfonsav, pantoténsav, benzolszulfonsav, sztearinsav, szulfanilsav, alginsav és galakturonsav. A szervetlen bázisokkal képezett sók közé tartoznak például a fémes sók, így az alumínium-, kalcium-, lítium-, magnézium-, kálium-, nátrium- és a cinksók. A megfelelő szerves bázisokat például a következők közül választhatjuk ki: N, W-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, bisz(hidroxi-etil)-amin, etilén-diamin, W-metil-glükamin, lizin és prokain.
A találmány szerinti megoldás felhasználása során alkalmazott készítmények például szuszpenziók, oldatok és elixírek, aeroszolok vagy szilárd készítmények lehetnek. Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények, így a porok, kapszulák és tabletták például hordozókat, így keményítőket, cukrokat, mikrokristályos cellulózt, hígítókat, granulálószereket, síkosítóanyagokat (lubrikánsokat), kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket stb. tartalmazhatnak. Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények előnyösebbek, mint az irálsi beadásra szolgáló folyékony kompozíciók. Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények közül legelőnyösebbek a tabletták.
Egyszerű beadhatóságuknak köszönhetően a tabletták és a kapszulák jelentik a legelőnyösebb orális dózisformát, amelyek esetében szilárd, gyógyszerészeti hordozókat alkalmazunk. Ki- 24 vánt esetben a tablettákat standard vizes vagy nemvizes technikák alkalmazásával bevonhatjuk.
A fentiekben összefoglalt szokásos dózisformákon kívül a találmány szerinti vegyületet késleltetett (kontrollált) hatóanyag-felszabadulású formákban és/vagy ilyen hatóanyag-felszabadulást biztosító eszközök alkalmazásával is beadhatjuk; ilyen megoldásokat ismertének például a 3 845 770., 3 916 899., 3 536 809., 3 598 123. és a 4 008 719. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.
A találmány szerinti megoldás felhasználása során alkalmazott, orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket például a következő formákban állíthatjuk elő: diszkrét egységek, például kapszulák, ostyák vagy tabletták, illetve aeroszol sprayk, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot; porok; granulák; vizes közeggel készített oldatok vagy szuszpenziók; nemvizes folyadékok; olaj-víz emulziók; víz-olaj emulziók. A gyógyszerkészítményeket bármilyen, a gyógyszerészet területén szokásosan alkalmazott eljárással előállíthatjuk. Általában valamennyi módszer magában foglalja a hatóanyagnak az egy vagy több szükséges komponensből álló hordozóval történő összekeverését. A kompozíciók celőállítása során a hatóanyagot egyenletesen összekeverjük a folyékony hordozókkal és/vagy a finoman eloszlatott szilárd hordozókkal, majd kívánt esetben a terméket a megfelelő alakúvá alakítjuk.
Például tablettákat egy vagy több segédanyaggal végzett préselés vagy olvasztás útján állíthatunk elő. A préselt tabletták előállítása során a szabadon áramló formában, például
- 25 por vagy granulák formájában lévő, és adott esetben egy kötőanyaggal, síkosítószerrel, inért hígítóval, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekevert hatóanyagot egy alkalmas berendezésben, préseljük. Az olvasztott tabletták előállítása esetén az elporított vegyületnek egy inért folyékony hígítóval alkotott keverékét egy alkalmas berendezésben megolvasztjuk. Az egyes tabletták előnyösen legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb hatóanyagot tartalmaznak. Hasonlóképpen az egyes ostyák vagy kapszulák legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb hatóanyagot, azaz DCL-t tartalmaznak.
A következőkben példákon keresztül mutatjuk be a találmányt. A példák részletesen ismertetett a találmány szerinti vegyület előállítását, a találmány szerinti megoldás felhasználása során alkalmazott készítményeket és alkalmazásukat. Az ezen a területen jártas szakember nyilvánvaló, hogy a gyakorlati megvalósítás során az eljárások és az anyagok sokféle módosítására van lehetőség; az ilyen változtatások a találmány oltalmi körébe tartoznak.
PÉLDÁK
1. példa
A loratidin és metabolitjainak az előállítása
A loratidint a 4 282 233. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárások alkalmazásával szintetizálhatjuk. A metabolitokat hasonló módon, a szakterületen szokásosan alkalmazott reakciólépésekkel, a 4 659 716. szá- 26 mú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő. A DCL egyik leggyakoribb előállítási eljárása során a loratidint az alábbi reakcióvázlatnak megfelelően nátrium-hidroxid és etanol jelenlétében refluxáljuk.
Claritin vagy loratídín DCL
A kereskedelmi Claritin tabletták (600 χ 10 mg) extrakciója
A loratidin tablettákhoz vizet és kloroformot adtunk. A keveréket kevertettük, majd celiten szűrtük, ezt követően pedig kloroformmal addig mostuk, amíg a szűrlet már nem tartalmazott loratidint. Az elkülönített vizes fázist kloroformmal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert lepárolva fehér, szilárd anyag formájában a tiszta loratidint nyertük.
A loratidin elszappanosítása
4,0 g loratidint hozzáadtunk 5,9 g nátrium-hidroxid 280 ml abszolút etanollal készített oldatához, majd a keveréket 4 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A keveréket lehűtöttük, majd az etanol eltávolítása érdekében betöményítét-27 tűk. A maradékhoz vizet adtunk, majd a vizes oldatot metilén-dikloriddal ötször extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert lepárolva halvány cserszínű, szilárd anyag formájában és 2,82 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a tiszta loratidin-származékot (vagy loratidin-metabolitot).
2. példa
Antihisztamin aktivitás
A loratidin és a DCL antihisztamin aktivitását hisztaminnal kontraktált izolált tengerimalac ileum csíkokon hasonlítottuk össze. Az ilyen preparátum perifériális hisztamin H-l receptorként általánosan elfogadott a szakterületen az antihisztamín aktivitás megbecsüléséhez.
Módszerek
A kísérleteket hím tengerimalacokból (Hartley törzs, 419560 gramm; Elm Hill Breeding Laboratories, Chelmsford, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) vett ileum darabkákon hajtottuk végre. A szöveteket 40 ml Tyrode-oldatot tartalmazó, 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid keverékkel levegőztetett szövetkamrákban 35 °C hőmérsékleten szuszpendáltuk. A Tyrode-oldat 137 mM nátrium-kloridot, 2,7 mM kálium-kloridot, 2,2 kalcium-kloridot, 0,025 mM magnézium-kloridot, 0,4 mM nátrium-hidrogén-foszfátot, 11,9 mM nátrium-hidrogén-karbonátot és 5,5 mM glükózt tartalmazott. A hisztaminra adott válaszreakcióban fellépő
- 28 kontrakciókat tintaírós poligráfot (Model 7, Grass Instrument Company, Quincy, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazva izotóniás transzduktorokkal (Model 357, Harvard Apparátus Company, South Natick, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) rögzítettük. Valamennyi szöveten mindvégig 1 grammos húzófeszültséget alkalmaztunk.
Az egyes kísérletekben egyetlen állatból három vagy négy ileum darabkát távolítottunk el, amelyeket egyedi szövetkamrákban a fürdőoldattal szuszpendáltunk és a hatóanyag hozzáadása előtt egy órán keresztül ekvilibráltunk. Négy kezdeti kísérletben a szöveteket 1x10 , 1x10 és 1x10 m.ol/1 koncentrációjú hisztaminnal reagáltattuk. Az lxlO-6 mol/1 hisztamin-koncentráció eredményezett erős kontrakciókat a log-koncentráció/hatás görbe lineáris szakaszán. A további kísérletekben történő felhasználás céljára ezt a hisztamin-koncentrációt választottuk.
A loratidin és a DCL antihisztamin aktivitásának meghatározásához a szöveteket 15 perces időközönként rövid ideig (körülbelül 15 másodpercen keresztül) lxlO-6 mol/1 koncentrációjú hisztaminnal reagáltattuk. A hisztaminnal végzett két egymást követő reagáltatás után (amelyek hozzávetőleg azonos nagyságú kontrakciókat eredményeztek), egy kivételével valamennyi szövetkamrához háromszoros vagy tízszeres végkoncentrációban loratidint vagy DCL-t adtunk; a kivételkénét említett szövetkamrában lévő kezeletlen szövet szolgált a kezelt szövetek kontrolljaként. A hatóanyaggal kezelt szövetek minden egyes hisztaminnal végzett reagáltatása után a szövetkamrában lévő folyadékot hisztaminmentes, azonban ugyannak a hatóanyagnak az ugyanolyan
- 29 koncentrációját tartalmazó folyadékra cseréltük. A hatóanyag hozzáadása után 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 és 125 perccel hajtottuk végre a hisztaminnal történő reagáltatásokat; a kontroll szövetek esetén is hasonló időket alkalmaztunk.
Az egyes kísérletek során nyert eredmények ezt követő elemzése során (i) az inherens kontraktilitásban fellépő eltérések figyelembevételéhez az egyes szövetekből nyert adatokat normalizáltuk, amelynek során valamennyi kontrakciót a hatóanyag alkalmazása előtti utolsó kontrakció százalékában fejeztük ki; (ii) a kontraktilitásban fellépő esetleges időfüggő változások figyelembevételéhez az adatokat normalizáltuk, amelynek során a hatóanyaggal végzett kezelés ideje alatt rögzített kontrakciókat a kezeletlen szövet esetén mért megfelelő értékek százalékában fejeztük ki; végül (iii) kiszámítottuk a hatóanyag függvényében az egyes kontrakciók százalékos csökkenését .
A hatóanyag-koncentráció és a hisztaminra adott válaszreakció ennek megfelelő százalékos csökkenésének így nyert adatait alkalmaztuk valamennyi kísérletben annak a hatóanyag-koncentrációnak a meghatározására, amely a hisztaminra adott válaszrakció 50 %-os csökkenését eredményezi, azaz az IC50 érték meghatározásához. Ennek során az adatpontokhoz a legkisebb négyzetek módszerének megfelelően egyeneseket illesztettünk, majd a görbét leíró egyenlet alapján kiszámítottuk az IC50 értékét. Az egyes hatóanyagok valamennyi kísérlete esetén kiszámítottuk az értékek átlagos ± standard hibáit, majd a hatóanyagok közötti eltéréseket a Kruskal-Wallis egyutas variancianalí- 30 zis alkalmazásával vizsgáltuk.
Az eredményeket a következő két táblázatban összegezzük.
Az izolált tengerimalac ileum hisztamin-indukált kontrakcióinak az egyes hatóanyagok különféle koncentrációival végzett 125 perces reagáltatás eredményeként fellépő százalékos csökkenését az alábbiakban foglaljuk össze:
1. TÁBLÁZAT
A tengerimalac ileum hisztamin-indukált kontrakcióinak százalékos csökkenése
KísérHatóanyag let Hatóanyag-koncentráció száma (mol/1)
3x10 10 1x10 9 3xl0~9 1x10 8 3χ10“θ 1x10 7
Loratidin 1 - 19, 05 - 13, 33 - 88, 57
2 - - - 28,32 54,42 98, 66
3 - - - 39, 64 44, 68 93, 38
4 - - - 55, 86 45, 83 86, 46
DCL 1 11,93 73,12
2 38, 91 38, 81 56, 71
3 40,00 62,69 76,21
4 35, 43 44,13 76, 43
2. TÁBLÁZAT
A tengerimalac ileum hisztamin-indukált kontrakcióinak
csökkenése <ic50)
Hatóanyag Kísérlet IC50 (M)
Loratidin 1 1,90χ10-θ
2 2,21χ10“θ
3 2,10xl0“8
4 1,22xl0-8
átlag 1,86xl0-8
S.H. 0, 22
DCL 1 6,36χ10~10
2 19,2xlO~10
3 5,26xlO~10
4 8,66χ10~1θ
átlag 9,75xlO~10
SH 3,20
SH: standard hiba
Megjegyzés: az IC5o értékekben statisztikailag szignifikáns
hatóanyagfüggő eltérés van (P - 0,0209)
Az eredmények azt mutatják, hogy a hisztamin receptor ese-
tén a DCL körülbelül hússzor hatásosabb, mint a loratidin.
- 32 • » *· · ·· ·«· · · • · · · · · · • · · · ·· · s · · · • · ·«· ·· · *
3. példa
Receptor kötési vizsgálatok
Receptor kötési vizsgálatokat végeztünk a loratidin és a DCL hisztamin H-l receptorokkal szembeni affinitásának értékeléséhez.
A kötési vizsgálatokhoz a Dini által leírt eljárásokat alkalmaztuk [Dini et al., Agents and Actions, 33, 181-184 (1991)].
Tengerimalac cerebellum membránokat 25 ’C hőmérsékleten 15 percen keresztül 0,5 nM 3.ff-pirilaminnal inkubáltunk. Az inkubálás után a keveréket GF/B üvegszálas szűrőkön (Whatman) vákuum alatt gyorsan szűrtük, majd egy Brandel Cell Harvester alkalmazásával jéghideg pufferrel többször mostuk. A kötött radioaktivitást egy megfelelő folyadékszcintillációs koktél (Formula
989, DuPont NEN) alkalmazásával, Beckman LS 6000 folyadékszcintillációs számlálóval határoztuk meg.
A tesztelt vegyületek és a pirilamin esetén meghatároztuk a H-l hisztamin receptorra vonatkozó IC5Q értékeket.
3. TÁBLÁZAT
A pirilamin kötés gátlása a H-l receptornál
H-l receptor
Vegyület IC50 (nM) (nH)
Loratidin 721 (1,55)
DCL 51,1 (1,12)
Pirilamin 1,4 (0,98)
- 33 Amint az a fenti adatokból látható, a H-l receptorokkal szemben a DCL tizennégyszer nagyobb affinitást mutatott, mint a loratidin. Ezek az eredmények összhangban állnak azokkal a megfigyelésekkel, amelyek azt igazolták, hogy a tengerimalac ileum hisztamin-indukált kontrakcióinak gátlásában a DCL a loratidinnél nagyobb hatékonyságú.
Ezej a vizsgálatok megerősítették, hogy a hisztamin receptorok esetén a DCL a loratidinénél nagyobb hatékonysággal rendelkezik.
4. példa
Tumor promotiós aktivitás
A loratidin és a DCL mint tumor promotiós szerek hatékonyságának a szkrínelésére a limfocita mitogenezis gátlását alkalmaztuk.
Mitogenezis vizsgálatok
Öthetes BALB/c egerekből (Charles River, ST. Constant, Province of Quebec, Kanada) frissen nyert lépsejteket (5x10 ) 2 % foetalis borjúszérumot tartalmazó RPMI 1640 médiumban (Grand Island Biological Co., Grand Island, New York, Amerikai Egyesült Államok) szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót duplikátumban mikrovájat lemezekre (Nunc) oltottuk, amelyekhez konkonavalin (Con) A-t (2 üg/ml; Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) adtunk, ezt követően pedig a lemezeket 37 °C hőmérsékleten, 95 % levegő és 5 % szén-dioxid gázkeverék alatt, a fiziológiás sóoldatban vagy egyéb vivőanyagban oldott tesztvegyületek növekvő koncentrációinak jelen• · ·
- 34 »·♦ » » ·· · · · » * · · « « « • · · · ·· * ··* i* t»·· «♦ r * létében vagy a teszvegyületek nélkül inkubáltuk. A konkanavalin A hozzáadása után 43 órával minden egyes váj áthoz hozzáadtunk 0,25 nmol 3H-timidint (6,7 Ci/nmol); ICN Radiopharmaceuticals, Montreal, Province of Quebec, Kanada), További ötórás inkubálást követően a sejteket a vájatokból egy automatizált sejtosztályozó berendezéssel szűrőpapírokra mostuk ki. A szűrőket 5 ml szcintillációs folyadékot (Readysafe; Beckman) tartalmazó fiolákba helyeztük, majd 48 óra elteltével meghatároztuk a DNS-be beépült radioaktivitást (n = 3) . A mitogenezis gátlásának IC50 értékeit 0,1 μΜ és 10 μΜ közötti koncentrációtartományban határoztuk meg.
4. TÁBLÁZAT
A limfociták konkanavalin A-val indukált stimulációjának gátlása (IC50)
Loratidin 1,0 μΜ
DCL 5,6 μΜ
Azut eredmények azt mutatják, hogy a tumornövekedés elősegítésében a DCL ötször-hétszer kevésbé aktív, mint a loratidin.
5. példa
Cardiovascularis effektusok
Megvizsgáltuk a DCL-nek a cardialis káliumáramlásra gyakorolt hatásait.
Módszerek • » ν * -» , · » < » · ·
«. ·· · · » * · * » · s, · » • « «·▼·»» ···· c · ··<· «·> » *
- 35 Tengerimalac és nyúl venticularis miocitákat enzimes diszperzió útján disszociáltunk [Carmeliet, J. Pharmacol., Exper. Ther., 262, 809-817 (1992)]. A feszültség kapcsolásához egy 2-5 ΜΩ ellenállású egyedi, tapadókorongos elektródot (Axoclamp 200A) használtunk. A kapcsolt feszültség generálásának szabályozásához, valamint az adatok rögzítéséhez és elemzéséhez egy P-clamp számítógépes programot alkalmaztunk. A standard oldat a következő komponenseket tartalmazta: 137,6 mM nátrium-klorid,
5,4 mM kálium-klorld, 1,8 mM kalcium-klorid, 0,5 mM magnézium-klorid, 11,6 mM HEPES és 5 mM glükóz; ezenkívül 7,4-es pH-érték eléréséig nátrium-hidroxidot adtunk az oldathoz. Az intracelluláris oldat a következő összetevőket tartalmazta: 120 mM kálium-klorid, 0,154 mM kalcium-klorid, 6 mM magnézium-klorid, mM dinátrium-ATP, 5 mM EGTA és 10 mM HEPES; ezenkívül 7,2-es pH-érték eléréséig kálium-hidroxidot adtunk az oldathoz.
A késletetett egyenirányító K+ áramra (Iyr) gyakorolt hatás nyúl ventricularis miocitákban
A kapcsolt feszültséget egy -50 mV és +10 mV feszültségű áramforrásról 4 másodperces időtartam alkalmazásával vettük le.
A maradékáram változásait a hatóanyag-koncentráció függvényében -7 -5 mértük. A koncentrációt öt lépésben 10 M es 10 M között változtattuk. Az egyes koncentrációkat 15 percen át alkalmaztuk. Végül 30 perces mosást végeztünk.
A belső egyenirányító áramra gyakorolt hatás tengerimalac miocitákban
A belső egyenirányítást emelkedő kapcsolt feszültség alkalmazásával mértük, amelynek során -50 mV-ról indultunk ki és • ·
- 36 a membránt 10 mV/másodperc sebességgel -120 mV-ig hiperpolarizáltuk. A kiindulási koncentráció az előző kísérletekben meghatározott hatásos koncentráció 50 %-a volt. Amennyiben ez a koncentráció hatástalannak bizonyult, nagyobb koncentrációkat alkalmaztunk.
Az IKs-re gyakorolt hatás tengerimalac ventricularis miocitákban
A maradékáramokat 2 másodperces időtartamú, -30 mV és +60 mV közötti feszültséggel végzett depolarizáló kapcsolásokat követően mértük.
Ezeknek a vizsgálatok eredményei azt jelzik, hogy a DCL a terfenadinnél kevésbé aktív a cardialis késletetett egyenirányítás gátlásában, ami azt jelenti, hogy a DCL-nek nincs tényleges cardialis mellékhatása.
A találmány szerinti megoldás alkalmazása tehát kevésbé toxikus, mint az egyéb nem-szedatív antihisztaminok alkalmazásával végzett eljárások.
6. példa
A citokróm P450 gátlása
Ezt a vizsgálatot annak érdekében végeztük el, hogy meghatározzuk, a loratidin és a DCL milyen mértékben gátolja a humán citokróm P4503A4-et (CYP3A4-et). A CYP3A4 számos hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatásban szerepet játszik. A CYP3A4 loratidinnel vagy DCL-lel végzett gátlásának kvantitatív meghatározása az ilyen hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatások erősségét jelzi. A gátlást a tesztoszteron szubsztrát modell és olyan, mikroszo- 37 mákban lévő cDNS-eredetű CYP3A4 alkalmazásával végeztük, amelyet egy h3A4v3 jelzésű humán lymphoblast sejtvonalból állítottunk elő.
A vizsgálat megtervezése
A gátlási vizsgálat során meghatároztuk a tesztanyag 50 %os gátlást biztosító koncentrációját (IC50) . Egyetlen tesztoszteron-koncentrációt (120 μΜ, a látszólagos Km körülbelül kétszerese) , valamint 10 tesztanyag-koncentrációt (körülbelül 1/2 lóg értékkel változó tesztanyag-koncentrációt) teszteltünk két párhuzamos vizsgálatban. A tesztoszteron metabolizálódását a 6(β)-hidroxi-tesztoszteron metabolit képződésén keresztül figyeltük meg. A metabolit mennyiségi meghatározását HPLV elválasztás útján, az abszorbancia mérésével végeztük.
A tesztanyagok tárolása/előállítása és az inkubált anyagokhoz történő hozzáadása
A teszanyagokat szobahőmérsékleten tároljuk. Az inkubált anyagokhoz történő hozzáadáshoz a tesztanyagokat etanolban oldjuk. Az oldószer koncentrációja a tesztanyag valamennyi koncentrációjánál állandó értékű.
Az IC5n meghatározása
A végső teszanyag-koncentrációk 100, 30, 10, 3, 1, 0, 3,
0,1, 0,03, 0,01, 0,003 és 0 μΜ értéknek felelnek meg. Valamenynyi tesztkoncentrációt két párhuzamos inkubálás során vizsgáljuk, az alábbi eljárásnak megfelelően.
Módszer
Egy 0,7 mg/ml proteint, 1,3 mM NADP+-t, 3,3 mM glükóz-6-foszfátot, 0,4 E/ml glükóz-6-foszfát-dehidrigenázt, 3,3 mM • ·
- 38 magnézium-kloridot és 120 μΜ tesztoszteront 100 mM kálium-foszfátban (pH 7,4) tartalmazó reakciókeverék 0,5 ml-ét 37 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül inkubáljuk. Az extrakció során történő kinyerés korrekciója érdekében belső standardként ismert mennyiségű 11(β)-hidroxi-tesztoszteront adunk a reakciókeverékhez. Ezt követően a reakciókeveréket 1 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt betöményítjük. A mintát feloldjuk metanolban, majd az oldatot egy 4,6 χ 250 mm-es C18 HPLC kolonnára injektáljuk. Az elválasztást 50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, amelynek során mozgófázisként 1 ml/perc áramlási sebességű metanol/víz oldószerelegyet alkalmazunk. A 6(3)-hidroxi-tesztoszteron retenciós ideje körülbelül 6 perc, a 11(~) -hidroxi-tesztoszteron retenciós ideje 8 perc, míg a tesztoszteron retenciós ideje 12 perc. A terméket és a belső standardot a 254 nm hullámhossznál mért abszorbancia útján detektáljuk. A mennyiségi meghatározást az extrakciós hatékonyság figyelembevételével korrigáljuk, amelynek során a 11(β)-hidroxi-tesztoszteron csúcs abszorbanciáját összehasonlítjuk a 6(β)-hidroxi-tesztoszteron esetén nyert standard görbe abszorbanciáj ával.
A megadott adatok
Valamennyi tesztvegyületnél mindkét párhuzamos inkubáció esetén meghatározzuk a 6(β)-hidroxi-tesztoszteron metabolit koncentrációját és kiszámítjuk az oldószer kontrolihoz viszonyított százalékos gátlás értékét. Az ICsg-et lineráis interpoláció alkalmazásával számítjuk ki.
• ·
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyület beadására felhasználható gyógyszerészeti dózisformákat mutatjuk be.
7. példa
Kapszulák
Egységes kapszulákat úgy állítunk elő, hogy standard kétrészes kemény zselatin kapszulák mindegyikébe 0,1-10 mg elporított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.
8. példa
Lágy zselatin kapszulák
A hatóanyagot feloldjuk egy emészthető olajban, például szójababolajban, lecitinben, gypotmagolajban vagy olívaolajban, majd az így nyert oldatot egy térfogatkiszorításos szivattyúval zselatinba injektálva olyan lágy zselatin kapszulákat alakítunk ki, amelyek mindegyike 0,1 mg és 10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
9. példa
Tabletták
Hagyományos eljárások alkalmazásával nagyszámú olyan tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike 0,1-10 mg hatóanyagot, 0,2 mg koolloidális szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőz és 98,8 mg laktózt tartalmaz. Kellemesebb íz kialakításához vagy késleltetett felszívódás eléréséhez megfelelő bevonatokkal láthat- 40 juk el a tablettákat.
A fenti kitanítás alapján az ezen a területen jártas szakember számára könnyen felismerhető, hogy a leírásban bemutatott, illetve ismertett megoldások számos szempontból módosíthatók. Az ilyen jellegű módosítások is a találmánynak a szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körébe tartoznak. A leírás magában foglalja az összes olyan információt, amely elengedhetetlenül szükséges ahhoz, hogy az ezen a területen jártas szakember a találmány szerinti megoldást a gyakorlatban megvalósíthassa.

Claims (47)

1. DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra.
2. Az 1. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a káros mellékhatás arrhythmia cardiaca vagy tumor promotio.
3. Az 1. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál nagyobb gyakorisággal fordul elő.
4. Az 1. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL és egy, a citokróm
P450-et gátló hatóanyag között nem lép fel kölcsönhatás.
5. Az 1. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív anti- 42 hisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb.
6. Az 5. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg.
7. Az 1. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt alkalmazzuk.
8. DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra.
9. A 8. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a káros mellékhatás arrhythmia cardiaca vagy tumor promotio.
10. A 8. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfő- 43 gadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál nagyobb gyakorisággal fordul elő.
11. A 8. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag között nem lép fel kölcsönhatás.
12. A 8. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb.
13. A 12. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg.
14. A 8. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán asztmának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol
- 44 felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt alkalmazzuk.
15. DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra.
16. A 15. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedativ antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a káros mellékhatás arrhythmia cardiaca vagy tumor promotio.
17. A 15. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedativ antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál nagyobb gyakorisággal fordul elő.
18. A 15. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellék- 45 hatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag között nem lép fel kölcsönhatás .
19. A 15. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retínopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL menynyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb.
20. A 19. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL menynyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg.
21. A 15. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán, diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopathia diabeticának és más hajszálér-rendellenességeknek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható »*»«
-46hordozóval együtt alkalmazzuk.
22. DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén egy olyan kompozíciót adunk be a humán betegnek, amely (i) a DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) legalább egy nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyag vagy nem-narkotizáló fájdalomcsillapító vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
23. A 22. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol a káros mellékhatás arrhythmia cardiaca vagy tumor promotio.
24. A 22. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/~ vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalma- 47 % zásra, ahol a humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál nagyobb gyakorisággal fordul elő.
25. A 22. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL és egy, a citokróm P450et gátló hatóanyag között nem lép fel kölcsönhatás.
26. A 22. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a kompozíció legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb DCL-t, valamint körülbelül 25 mg és körülbelül 600 mg közötti mennyiségű gyulladásellenes hatóanyagot vagy fájdalomcsillapítót tartalmaz.
27. A 22. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalma• 9· · zásra, ahol felhasználás esetén a kompozíció egy gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz.
28. DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén egy olyan kompozíciót adunk be a humán betegnek, amely (i) a DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és (ii) egy pangáscsökkentő hatóanyag vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
29. A 28. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol a káros mellékhatás arrhythmia cardiaca vagy tumor promotio.
30. A 28. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalma...., • · ♦
- 49 zásra, ahol a humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál nagyobb gyakorisággal fordul elő.
31. A 28. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/~ vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL és egy, a citokróm P450et gátló hatóanyag között nem lép fel kölcsönhatás.
32. A 28. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a kompozíció legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb DCL-t, valamint körülbelül 5 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségű pangáscsökkentő hatóanyagot tartalmaz.
33. A 28. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán köhögésnek, megfázásnak, megfázásszerű és/vagy influenzás tüneteknek és az ezekkel kapcsolatos kellemetlenségnek, fájdalomnak, fejfájásnak, láznak és általános rossz közérzetnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében való alkalma- zásra, ahol felhasználás esetén a kompozíció egy gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz.
34. DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra.
35. A 34. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a káros mellékhatás arrhythmia cardíaca vagy tumor promotio.
36. A 34. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál nagyobb gyakorisággal fordul elő.
37. A 34. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag között nem lép fel kölcsönhatás.
38. A 34. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol « · Μ · felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb.
39. A 38. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg.
40. A 34. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán urticariának a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt alkalmazzuk .
41. DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra.
42. A 41. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a káros mellékhatás arrhythmia cardiaca vagy tumor promotio.
43. A 41. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-sze«». «
- 52 dativ antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol a humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál nagyobb gyakorisággal fordul elő.
44. A 41. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL és egy, a citokróm P450-et gátló hatóanyag között nem lép fel kölcsönhatás.
45. A 41. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-szedativ antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg-nál kevesebb.
46. A 42. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-szedativ antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatásokat elkerülő kezelésében gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazásra, ahol felhasználás esetén a DCL mennyisége naponként legalább körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg.
47. A 41. igénypont szerinti DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója humán szimptomatikus dermografizmusnak a nem-szedativ antihisztaminok beadásával együtt járó káros mellékhatá- ·
HU9701905A 1994-12-30 1995-12-11 Loratidine derivative for use of treating allergic rhinitis HU229871B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,651 US5595997A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
PCT/US1995/015995 WO1996020708A1 (en) 1994-12-30 1995-12-11 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77315A true HUT77315A (hu) 1998-03-30
HU229871B1 HU229871B1 (en) 2014-11-28

Family

ID=23443929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701905A HU229871B1 (en) 1994-12-30 1995-12-11 Loratidine derivative for use of treating allergic rhinitis

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5595997A (hu)
EP (3) EP1078633A3 (hu)
JP (1) JP4237822B2 (hu)
KR (1) KR100442675B1 (hu)
CN (2) CN1935141B (hu)
AT (1) ATE339956T1 (hu)
AU (1) AU707541B2 (hu)
BR (1) BR9510129A (hu)
CA (1) CA2208836C (hu)
CZ (1) CZ293068B6 (hu)
DE (2) DE69535234T2 (hu)
DK (1) DK0799037T3 (hu)
ES (1) ES2144980T3 (hu)
FI (1) FI972781A (hu)
HK (1) HK1008185A1 (hu)
HU (1) HU229871B1 (hu)
MX (1) MX9704793A (hu)
NO (3) NO317555B1 (hu)
NZ (1) NZ300398A (hu)
PT (1) PT799037E (hu)
SK (3) SK287257B6 (hu)
WO (1) WO1996020708A1 (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681582A (en) * 1993-06-14 1997-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Extended release, film-coated tablet of astemizole and pseudoephedrine
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
KR19990082367A (ko) * 1996-02-08 1999-11-25 폴락 돈나 엘. 치료 방법 및 약제학적 조성물
IL129662A0 (en) * 1996-10-31 2000-02-29 Schering Corp Composition for the treatment of asthma containing loratadine and a decongestant
US6308328B1 (en) 1997-01-17 2001-10-23 Scientific-Atlanta, Inc. Usage statistics collection for a cable data delivery system
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
AU776837B2 (en) * 1997-02-07 2004-09-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
DK1041990T3 (da) * 1997-12-23 2006-10-02 Schering Corp Præparat til behandling af respiratoriske sygdomme og hudsygdomme med mindst en leukotrien-antagonist og mindst et antihistamin
US6140337A (en) * 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
ES2226289T3 (es) * 1998-06-30 2005-03-16 Pfizer Products Inc. Loratadina para uso como antiarritmico.
ATE432075T1 (de) 1998-07-10 2009-06-15 Schering Corp Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylene)-5h-be zoä5,6ü-cyclo-heptaä1,2-büpyridin
CO5271713A1 (es) * 1998-09-10 2003-04-30 Schering Corp Metodos y composiciones para tratar sinusitis, otitis media y otros desordenes relacionados usando antihistaminas
AU3924500A (en) * 1999-03-29 2000-10-16 Schering Corporation Methods and compositions for treating allergic and related disorders using fluorinated descarboethoxyloratadine
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
EP1214072A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-19 Schering Corporation Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
EP1214071A2 (en) * 1999-09-22 2002-06-19 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions using desloratadine
ATE359784T1 (de) * 1999-10-08 2007-05-15 Schering Corp Topische nasenbehandlung mit desloratadin und mometason furoat
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
WO2001045668A2 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
AU2277301A (en) * 1999-12-21 2001-07-03 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
HUP0204048A3 (en) * 2000-02-03 2004-07-28 Schering Corp Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
MXPA02009821A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Schering Corp Inhibicion de la generacion de citocina.
WO2002067938A2 (en) * 2000-10-30 2002-09-06 Schering Corporation Treating or reducing the risk of cardiovascular disease
AU2002227240A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-15 Schering Corporation Treatment and method using loratadine and montelukast
AU2002220248A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US6599914B2 (en) * 2001-04-24 2003-07-29 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
US20030236275A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Schering Corporation Treatment methods of nasal congestion and nasal obstruction
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
US20040258741A1 (en) * 2001-10-17 2004-12-23 Takaaki Terahara Percutaneous absorption preparations
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
ES2258175T3 (es) * 2001-12-05 2006-08-16 Alcon, Inc. Utilizacion de un antagonista de h1 y remixolona como esteroide inofensivo para el tratamiento de la rinitis.
US6827946B2 (en) 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
KR20050069976A (ko) * 2002-08-05 2005-07-05 산도즈 아게 데스로라타딘 헤미푸마레이트의 신규 염 및 다형체
DE60217934T2 (de) * 2002-09-24 2007-05-24 Morepen Laboratories Ltd. Verfahren zur herstellung von desloratadin
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
EA011894B1 (ru) * 2004-07-07 2009-06-30 Эгиш Дьёдьсердьяр Нирт. Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода
JP2008506679A (ja) * 2004-07-16 2008-03-06 シプラ・リミテッド 抗ヒスタミン組成物
US20060154948A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
MX2008015360A (es) 2006-06-01 2009-03-06 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para su absorcion en el colon.
WO2008105920A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine combination
US20090054338A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-26 Aberg A K Gunnar Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
EP2203169A4 (en) * 2007-09-18 2013-12-04 Stephen Wills GLYCEMIC INSPECTION, DIABETES TREATMENT, AND OTHER TREATMENTS WITH ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8073632B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
AU2010260177A1 (en) 2009-06-16 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US9345697B2 (en) 2013-08-06 2016-05-24 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of non-histaminic pruritus
US9439895B2 (en) 2013-08-06 2016-09-13 Bridge Pharma, Inc. Methods of treating pruritic conditions mediated through non-histaminergic mechanisms in diabetic patients
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
IT201900012645A1 (it) * 2019-07-23 2021-01-23 Eros Zanotti Una composizione farmaceutica per l'uso nel trattamento delle chinetosi

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
JPS61501205A (ja) * 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5019591A (en) * 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
ZA914764B (en) * 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
ATE139447T1 (de) * 1990-12-18 1996-07-15 Wellcome Found Mittel zur verstaerkung der wirkung von antitumoralen mittel und zur widerstandsbekaempfung von vielfachdrogen

Also Published As

Publication number Publication date
ATE339956T1 (de) 2006-10-15
SK287257B6 (sk) 2010-05-07
US5595997A (en) 1997-01-21
DE799037T1 (de) 2000-10-05
NO20110077L (no) 1997-08-19
EP1078633A3 (en) 2001-03-07
AU4512696A (en) 1996-07-24
EP1712232A1 (en) 2006-10-18
ES2144980T3 (es) 2007-03-16
CA2208836A1 (en) 1996-07-11
NO330421B1 (no) 2011-04-11
FI972781A0 (fi) 1997-06-27
EP0799037A1 (en) 1997-10-08
JPH10512240A (ja) 1998-11-24
CN1267098C (zh) 2006-08-02
DE69535234T2 (de) 2007-09-13
NO973023D0 (no) 1997-06-27
NO20020211D0 (no) 2002-01-15
JP4237822B2 (ja) 2009-03-11
CN1176598A (zh) 1998-03-18
DE69535234D1 (de) 2006-11-02
EP1078633A2 (en) 2001-02-28
FI972781A (fi) 1997-08-27
SK88897A3 (en) 1998-02-04
US5731319A (en) 1998-03-24
NO973023L (no) 1997-08-19
EP0799037A4 (en) 1998-05-06
DK0799037T3 (da) 2007-02-12
EP0799037B1 (en) 2006-09-20
HK1008185A1 (en) 1999-05-07
CA2208836C (en) 2001-12-04
NO20020211L (no) 1997-08-19
MX9704793A (es) 1997-10-31
SK286079B6 (sk) 2008-03-05
CN1935141A (zh) 2007-03-28
NO317555B1 (no) 2004-11-15
KR100442675B1 (ko) 2004-10-14
CZ293068B6 (cs) 2004-02-18
HU229871B1 (en) 2014-11-28
CZ202697A3 (cs) 1998-03-18
SK284834B6 (sk) 2005-12-01
NZ300398A (en) 2001-04-27
ES2144980T1 (es) 2000-07-01
BR9510129A (pt) 1997-12-30
AU707541B2 (en) 1999-07-15
PT799037E (pt) 2006-12-29
CN1935141B (zh) 2013-04-24
WO1996020708A1 (en) 1996-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77315A (hu) Loratadinszármazék allergiás és egyéb betegségek kezelésében való alkalmazásra
AU719907B2 (en) Methods and compositions for treating allergic asthma and other disorders using descarboethoxyloratadine
JP2010535801A (ja) 依存症治療方法
EP0710479B1 (en) Use of a serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine
EP0920865B1 (en) Pharmaceutical compositions containing Norastemizole
TW200810752A (en) Modulators of muscarinic receptors
AU779152B2 (en) Prophylactic use of N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists
US20110160253A1 (en) Deuterated tizanidine
US6458809B1 (en) Methods for treating disorders using norastemizole in combination with other active ingredients
US7214683B1 (en) Compositions of descarboethoxyloratadine
MXPA00009454A (es) Metodos y composiciones para tratar rinitis alergica y otros trastornos usando descarboetoxiloratadina
MXPA00009464A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
MXPA00009465A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
AU730229B2 (en) Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders
AU7252700A (en) Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders