ES2226289T3 - Loratadina para uso como antiarritmico. - Google Patents

Loratadina para uso como antiarritmico.

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ES2226289T3 ES99304375T ES99304375T ES2226289T3 ES 2226289 T3 ES2226289 T3 ES 2226289T3 ES 99304375 T ES99304375 T ES 99304375T ES 99304375 T ES99304375 T ES 99304375T ES 2226289 T3 ES2226289 T3 ES 2226289T3
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Abstract

Un procedimiento para tratar la fibrilación atrial en mamíferos utilizando loratadina.

Description

Loratadina para uso como antiarrítmico.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere al uso de loratadina para tratar arritmias, incluida la fibrilación auricular en mamíferos.
Las estimaciones de la prevalencia de la fibrilación auricular (FA) en EE.UU. varían entre 2,2-3 millones de pacientes. Por lo general es una enfermedad que afecta a los ancianos (al 13% de aquéllos de 70-80 años de edad) y, por tanto, cabe esperar que aumente como resultado de la variación demográfica. La FA causa 1/3 de todos los ictus de personas mayores de 65 años de edad y tiene costes asociados de aproximadamente 9 billones de dólares/año. El tratamiento actual consiste en permitir que los pacientes sigan con la FA y reducir la frecuencia ventricular por medios farmacológicos. Esto se considera seguro, aunque se cree que se obtienen beneficios significativos de estar en ritmo sinusal (frente al control de la frecuencia).
Nuevos tratamientos para las arritmias se están investigando. Por ejemplo, el dofetilide es un inhibidor selectivo del componente rápido de la corriente de potasio rectificadora retardada que prolonga la duración del potencial de acción y el periodo refractario eficaz de forma dependiente de la concentración. En estudios clínicos se ha demostrado que el dofetilide es eficaz en el tratamiento de los pacientes con arritmias auriculares
También hay en marcha investigaciones relacionadas con los bloqueantes del canal de 1,5 Kv. La regulación de la duración del potencial de la membrana en reposo y del potencial de acción del corazón está mediada por cuatro corrientes de K+ principales: una corriente rectificadora dirigida hacia el interior (I_{K1}), una corriente transitoria dirigida hacia el exterior (I_{To}) y corrientes rectificadoras retardadas rápida (I_{Kr}) y lenta (I_{Ks}). A nivel molecular, en estudios recientes se ha mostrado que la I_{K1} puede producirse por al menos 3 genes de la familia Kir, mientras que el resto de las corrientes están mediadas por miembros de la superfamilia de canales de potasio dependientes de voltaje
(K_{V}).
El canal Kv1,5 produce una corriente idéntica a la corriente de K+ rectificadora dirigida hacia el exterior ultrarrápida (I_{KUR}) identificada en las aurículas. Se ha mostrado que los inhibidores del canal Kv1,5 prolongan el potencial de acción en miocitos auriculares humanos. Fedida D. y col. Circ Res 1993; 73: 210-216.
Delpon, Eva, y col., en Cardiovascular Research 35 (1997) 341-350 describe que la loratadina bloqueaba los canales hKv1,5 de forma dependiente de concentración, voltaje, tiempo y uso, pero sólo a concentraciones mucho más elevadas que los niveles plasmáticos en seres humanos. Esto indicaría la posibilidad de que este compuesto posea propiedades antiarrítmicas. Sin embargo, el uso de loratadina para tal indicación sólo es una posibilidad ya que, por ejemplo, se han publicado al menos 2 casos de fibrilación auricular con uso de loratadina con y sin antecedentes de arritmias similares (Good AP, Am J. Cardiol 1994; jul 15; 74 (2): 208-9, y Luck J y col J allergy Clin Immunol 1995; 95: 282). Esto abre la posibilidad de que la loratadina, aunque tenga propiedades que pueden impedir la arritmia auricular, puede también tener el potencial de iniciar esta arritmia.
Aunque hay algunas terapias para tratar la fibrilación auricular, se están produciendo continuas investigaciones en este campo en busca de nuevos tratamientos.
Resumen de la invención
Esta invención está dirigida al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de loratadina, metabolitos del mismo o sales de loratadina farmacéuticamente aceptables o metabolitos de las mismas, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las arritmias, incluida la fibrilación auricular en un mamífero (por ejemplo, seres humanos varones o mujeres).
Un uno preferido es uno en el que el compuesto es loratadina.
Una cantidad preferida de loratadina es de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 1,5 mg/kg/día a aproximadamente 4,5 mg/kg/día.
Un aspecto preferido de esta invención es uno en el que el compuesto es descarboetoxiloratadina.
Una cantidad preferida de descarboetoxiloratadina es de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.
Un uso preferido es uno en el que se trata la fibrilación auricular.
Específicamente se prefiere que se mejore el mantenimiento del ritmo sinusal normal.
Un mamífero particularmente preferido es un ser humano varón o mujer.
El término arritmia se refiere a trastornos en los que el ritmo normal del corazón, particularmente el ritmo sinusal, varía.
El término "tratando", "tratar" o "tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye los tratamientos preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el vehículo, el diluyente, los excipientes y/o las sales deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no nocivos para el receptor de la misma.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas inocuas que contienen aniones tales como (pero no limitados a ellos) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-toluen-sulfonato.
También se incluyen los hidratos y los disolventes de los compuestos de esta invención.
Otras características y ventajas serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones que describen la invención.
Descripción detallada de la invención
La loratadina es 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11-H-benzo[5,6]-ciclohepta-[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato de etilo y posee la fórmula química I
1
Un metabolito activo de loratadina se conoce como descarboetoxiloratadina y posee la fórmula química II. El metabolito puede prepararse mediante eliminación del resto carboetoxi según procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica.
2
La loratadina y los procedimientos para preparar loratadina se describen en la patente de EE.UU. nº 4.282.233, cuya descripción se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia. La farmacocinética de loratadina se analiza en J. Clin. Pharmacol. 1987; 27: 530-533 y J. Clin. Pharmacol. 1987; 27: 694-698.
Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos descritos anteriormente también están disponibles con facilidad o los expertos en la técnica los pueden sintetizar fácilmente usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
La loratadina y la descarboetoxiloratadina son básicos y forman sales con aniones farmacéuticamente aceptables. Todas estas sales entran dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades ácidas y básicas, por lo general en una proporción estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea adecuado. Las sales se recuperan mediante filtración, precipitación con un compuesto no disolvente seguida por filtración, evaporación del disolvente o, en el caso de las soluciones acuosas, mediante liofilización, según sea adecuado.
La utilidad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de las arritmias tales como la fibrilación auricular en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico descrito más adelante. Tales ensayos y el protocolo clínico también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de esta invención se pueden comparar con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.
La actividad antiarrítmica de los compuestos de esta invención se puede determinar con el siguiente ensayo.
Ensayo
Para valorar los efectos de los compuestos sobre la resistencia auricular, en un baño con solución salina fisiológica se introducen hemiaurículas derechas de cobayas y un extremo se conecta a un transductor de fuerza. Los tejidos se estimulan a 1 Hz usando electrodos de campo. El periodo refractario eficaz (PRE) se mide introduciendo estímulos prematuros (S_{2}) después de cada octavo estímulo básico (S_{1}). El intervalo de acoplamiento S_{1}S_{2} se aumenta de forma gradual hasta que el S_{2} provoca reproduciblemente una respuesta propagada. Esto se define como el PRE. A continuación se determina la concentración del compuesto requerida para aumentar el PRE en un 25% (ED_{25}). El PRE también se mide en músculos papilares derechos de cobaya incubados en solución salina fisiológica. Los músculos se estimulan en un extremo usando electrodos bipolares y el electrograma de propagación se registra en el extremo opuesto mediante un electrodo de superficie unipolar. El PRE se determina como antes usando la técnica del extraestímulo. El tiempo de acondicionamiento se obtiene de un osciloscopio con memoria digital midiendo el intervalo entre el artefacto del estímulo y el pico del electrograma (es decir, el tiempo requerido para que el impulso viaje por toda la longitud del músculo).
También se miden los PRE auriculares y ventriculares en perros anestesiados o conscientes mediante la técnica del extraestímulo mientras la aurícula o el ventrículo derecho se mantiene a una frecuencia constante.
Para valorar los efectos del compuesto de prueba sobre la resistencia auricular en seres humanos se lleva a cabo el siguiente protocolo:
Protocolo de estudio electrofisiológico
Se lleva al paciente al Laboratorio de Electrofisiología Clínica en ayunas. Está permitido administrar pequeñas dosis de benzodiazepinas intravenosas para sedación a voluntad del investigador. A través de las venas femoral o braquial se insertan catéteres cuadripolares o tripolares y se hacen avanzar con control fluoroscópico hacia la parte superior de la aurícula derecha, a través de la válvula tricúspide y hacia el interior del ventrículo derecho. Un catéter cuadripolar se introduce en la parte superior de la aurícula derecha y un catéter tripolar se coloca a través de la válvula tricúspide para registrar el potencial del haz de His. Se introduce otro catéter y se desplaza hacia el ápice del ventrículo derecho. Los parámetros de conducción se determinan mediante el uso de procedimientos estándar; los periodos refractarios en los tejidos relevantes se determinan mediante el uso de la técnica del extraestímulo. El tiempo de recuperación del nódulo sinusal se mide después de un periodo de 90 segundos de mantenimiento del ritmo auricular continuo a una longitud de ciclo de 600 y 450 milisegundos. Se mide el intervalo RR más largo en los primeros 5 segundos después del fin del mantenimiento del ritmo.
Los siguientes parámetros se determinan inmediatamente antes de la dosis y hacia la mitad de la infusión de mantenimiento:
Parámetros de la conducción: intervalos PA, AH, HV, PR y QRS. También se determina el punto de Wenckebach.
Resistencia: se determinan los periodos refractarios eficaces y funcionales en las aurículas, los ventrículos, el nódulo AV y el sistema de His-Purkinje. Los periodos refractarios se determinan a una longitud de ciclo de 600 y 450 milisegundos.
Nódulo sinusal: el tiempo de recuperación del nódulo sinusal (SNRT); el tiempo de recuperación del nódulo sinusal corregido (SNRTcor); la longitud del ciclo sinusal; el tiempo de conducción sino-auricular (SACT); el tiempo de conducción sino-auricular corregido (SACTcor).
Parámetros de repolarización: los intervalos QT y QTc; los intervalos JT y JTc.
La administración de los compuestos de esta invención se puede realizar a través de cualquier procedimiento que libere el compuesto, preferentemente al tejido deseado (por ejemplo, a los tejidos cardíacos). Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de la presente invención se administran en dosis únicas (por ejemplo una vez al día) o múltiples.
Los compuestos de esta invención son útiles para tratar arritmias tales como fibrilación auricular y el mantenimiento del ritmo sinusal normal. Por tanto, los compuestos de esta invención son útiles para mejorar el ritmo sinusal en pacientes con riesgo de sufrir una recurrencia de fibrilación auricular posterior a la cardioversión.
Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, aunque se puede usar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral no es adecuada para el presente objetivo o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco. También puede estar indicada la administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente sufre trastornos gastrointestinales o siempre que la medicación se aplique mejor en la superficie de un tejido o de un órgano, según determine el médico que está atendiendo al paciente.
En cualquier caso, la cantidad y el ritmo del compuesto administrado dependerán, por supuesto, del sujeto que se está tratando, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y de la opinión del médico que los prescribe. Por tanto, a causa de la variabilidad entre pacientes, las dosis que se proporcionan a continuación son una guía y el médico puede ajustar las dosis de los compuestos para conseguir el tratamiento (por ejemplo, efecto antiarrítmico) que el médico considera que es adecuado para el paciente. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe equilibrar una serie de factores tales como la edad del paciente, la presencia de una enfermedad preexistente así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva).
Típicamente, el compuesto de esta invención se administra de forma crónica y diaria.
Se usa una cantidad de los compuestos de esta invención que es eficaz para las actividades de esta invención, por ejemplo para las actividades antiarrítmicas.
En general, una dosis eficaz para las actividades de esta invención, por ejemplo las actividades antiarrítmicas de loratadina, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 1,5 mg/kg/día a aproximadamente 4,5 mg/kg/día, basadas en un individuo de 70 kg.
En general, una dosis eficaz para las actividades de esta invención, por ejemplo las actividades antiarrítmicas de la descarboetoxiloratadina y otros metabolitos, está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, basadas en un individuo de 70 kg
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende el ingrediente activo junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se usan junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para la formación de comprimidos agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También se usan composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando o duro; a este respecto, entre los materiales preferidos también se incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando para la administración oral se desean suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Con el propósito de la administración parenteral, se pueden usar soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales hidrosolubles. Si es necesario, tales soluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada, y el diluyente líquido se convirtió primero en isotónico con el suficiente suero salino o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener con facilidad mediante técnicas estándar bien conocidas por aquéllos expertos en la técnica.
Con el propósito de la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas estériles acuosas o parcialmente acuosas (normalmente a una concentración de aproximadamente 0,1% a 5%), por otro lado similares a las soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos para preparar diversos composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo se conocen o serán evidentes a la luz de esta descripción para los expertos en esta técnica. Para obtener ejemplos de los procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15 edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas según esta invención pueden contener 0,1%-95% del o de los compuestos de esta invención, preferentemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que se va a administrar contendrá una cantidad de uno o varios compuestos según la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto que se está tratando.
Los compuestos de esta invención solos o combinados entre sí o con otros compuestos generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulaciones sólo son ilustrativos y no se debe interpretar que limitan el alcance de la presente invención.
En las siguientes formulaciones, "ingrediente activo" significa compuesto o compuestos de esta invención.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón, NF 0-650
Polvo de almidón fluido 0-50
Fluido de silicona 350 centistokes 0-15
Una formulación para comprimidos se prepara usando los siguientes ingredientes:
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Celulosa microcristalina 200-650
Dióxido de sílice, pirólisis 10-650
Ácido esteárico 5-15
Los componentes se mezclan y comprimen para formar los comprimidos.
Como alternativa, cada uno de los comprimidos que contienen 0,25-100 mg de ingrediente activo se prepara del siguiente modo:
Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón 45
Celulosa microcristalina 35
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4
Carboximetilcelulosa sódica 4,5
(Continuación)
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Estearato de magnesio 0,5
Talco 1
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla 45 de EE.UU. y se mezclan enérgicamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que a continuación se pasan a través de un tamiz de malla 14 de EE.UU.
Los gránulos producidos de este modo se secan a 50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla 18 de EE.UU. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados por un tamiz de malla 60 de EE.UU., se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimir para proporcionar los comprimidos.
Cada una de las suspensiones que contienen 0,25-100 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis se preparan del siguiente modo:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,25-100 mg
Carboximetilcelulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma c.v.
Color c.v.
Agua purificada hasta 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla del número 45 de EE.UU. y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta sin grumos. La solución de ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con parte del agua y se añaden, con agitación. A continuación se añade la cantidad de agua suficiente para producir el volumen requerido.
Se prepara una solución para aerosol que contiene los siguientes ingredientes:
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propelente 22 (clorodifluorometano) 70,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla añadida a una porción del propelente 22 se enfría hasta 30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después, la cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Después se colocan las unidades valvulares en el recipiente.
Los supositorios se preparan del siguiente modo:
\newpage
Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácido graso saturado 2.000
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla del número 60 de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Después la mezcla se vierte en un molde para supositorios de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara del siguiente modo:
Formulación 7
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 20 mg
Suero salino isotónico 1000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.

Claims (11)

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de loratadina, metabolitos del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de loratadina o de dichos metabolitos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las arritmias en un mamífero.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es loratadina.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que la cantidad de loratadina es de aproximadamente 1,5 mg/kg/día a aproximadamente 4,5 mg/kg/día.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que se trata la fibrilación auricular.
5. El uso según la reivindicación 2, en el que se mantiene el ritmo sinusal normal.
6. El uso según la reivindicación 4, en el que el mamífero es un ser humano mujer o varón.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es descarboetoxiloratadina.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que la cantidad de descarboetoxiloratadina es de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que se trata la fibrilación auricular.
10. El uso según la reivindicación 7, en el que se mantiene el ritmo sinusal normal.
11. El uso según la reivindicación 9, en el que el mamífero es un ser humano mujer o varón.
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