ES2226289T3 - Loratadina para uso como antiarritmico. - Google Patents
Loratadina para uso como antiarritmico.Info
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Abstract
Un procedimiento para tratar la fibrilación atrial en mamíferos utilizando loratadina.
Description
Loratadina para uso como antiarrítmico.
Esta invención se refiere al uso de loratadina
para tratar arritmias, incluida la fibrilación auricular en
mamíferos.
Las estimaciones de la prevalencia de la
fibrilación auricular (FA) en EE.UU. varían entre
2,2-3 millones de pacientes. Por lo general es una
enfermedad que afecta a los ancianos (al 13% de aquéllos de
70-80 años de edad) y, por tanto, cabe esperar que
aumente como resultado de la variación demográfica. La FA causa 1/3
de todos los ictus de personas mayores de 65 años de edad y tiene
costes asociados de aproximadamente 9 billones de dólares/año. El
tratamiento actual consiste en permitir que los pacientes sigan con
la FA y reducir la frecuencia ventricular por medios
farmacológicos. Esto se considera seguro, aunque se cree que se
obtienen beneficios significativos de estar en ritmo sinusal (frente
al control de la frecuencia).
Nuevos tratamientos para las arritmias se están
investigando. Por ejemplo, el dofetilide es un inhibidor selectivo
del componente rápido de la corriente de potasio rectificadora
retardada que prolonga la duración del potencial de acción y el
periodo refractario eficaz de forma dependiente de la concentración.
En estudios clínicos se ha demostrado que el dofetilide es eficaz
en el tratamiento de los pacientes con arritmias auriculares
También hay en marcha investigaciones
relacionadas con los bloqueantes del canal de 1,5 Kv. La regulación
de la duración del potencial de la membrana en reposo y del
potencial de acción del corazón está mediada por cuatro corrientes
de K+ principales: una corriente rectificadora dirigida hacia el
interior (I_{K1}), una corriente transitoria dirigida hacia el
exterior (I_{To}) y corrientes rectificadoras retardadas rápida
(I_{Kr}) y lenta (I_{Ks}). A nivel molecular, en estudios
recientes se ha mostrado que la I_{K1} puede producirse por al
menos 3 genes de la familia Kir, mientras que el resto de las
corrientes están mediadas por miembros de la superfamilia de canales
de potasio dependientes de voltaje
(K_{V}).
(K_{V}).
El canal Kv1,5 produce una corriente idéntica a
la corriente de K+ rectificadora dirigida hacia el exterior
ultrarrápida (I_{KUR}) identificada en las aurículas. Se ha
mostrado que los inhibidores del canal Kv1,5 prolongan el potencial
de acción en miocitos auriculares humanos. Fedida D. y col. Circ Res
1993; 73: 210-216.
Delpon, Eva, y col., en Cardiovascular Research
35 (1997) 341-350 describe que la loratadina
bloqueaba los canales hKv1,5 de forma dependiente de
concentración, voltaje, tiempo y uso, pero sólo a concentraciones
mucho más elevadas que los niveles plasmáticos en seres humanos.
Esto indicaría la posibilidad de que este compuesto posea
propiedades antiarrítmicas. Sin embargo, el uso de loratadina para
tal indicación sólo es una posibilidad ya que, por ejemplo, se han
publicado al menos 2 casos de fibrilación auricular con uso de
loratadina con y sin antecedentes de arritmias similares (Good AP,
Am J. Cardiol 1994; jul 15; 74 (2): 208-9, y Luck J
y col J allergy Clin Immunol 1995; 95: 282). Esto abre la
posibilidad de que la loratadina, aunque tenga propiedades que
pueden impedir la arritmia auricular, puede también tener el
potencial de iniciar esta arritmia.
Aunque hay algunas terapias para tratar la
fibrilación auricular, se están produciendo continuas
investigaciones en este campo en busca de nuevos tratamientos.
Esta invención está dirigida al uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de loratadina, metabolitos del
mismo o sales de loratadina farmacéuticamente aceptables o
metabolitos de las mismas, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de las arritmias, incluida la fibrilación
auricular en un mamífero (por ejemplo, seres humanos varones o
mujeres).
Un uno preferido es uno en el que el compuesto es
loratadina.
Una cantidad preferida de loratadina es de
aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día,
preferentemente de aproximadamente 1,5 mg/kg/día a aproximadamente
4,5 mg/kg/día.
Un aspecto preferido de esta invención es uno en
el que el compuesto es descarboetoxiloratadina.
Una cantidad preferida de descarboetoxiloratadina
es de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100
mg/kg/día.
Un uso preferido es uno en el que se trata la
fibrilación auricular.
Específicamente se prefiere que se mejore el
mantenimiento del ritmo sinusal normal.
Un mamífero particularmente preferido es un ser
humano varón o mujer.
El término arritmia se refiere a trastornos en
los que el ritmo normal del corazón, particularmente el ritmo
sinusal, varía.
El término "tratando", "tratar" o
"tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva,
incluye los tratamientos preventivo (por ejemplo, profiláctico) y
paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere
decir que el vehículo, el diluyente, los excipientes y/o las sales
deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación,
y no nocivos para el receptor de la misma.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales aniónicas inocuas que contienen
aniones tales como (pero no limitados a ellos) cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato,
oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y
4-toluen-sulfonato.
También se incluyen los hidratos y los
disolventes de los compuestos de esta invención.
Otras características y ventajas serán evidentes
a partir de la descripción y de las reivindicaciones que describen
la invención.
La loratadina es
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11-H-benzo[5,6]-ciclohepta-[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato
de etilo y posee la fórmula química I
Un metabolito activo de loratadina se conoce como
descarboetoxiloratadina y posee la fórmula química II. El metabolito
puede prepararse mediante eliminación del resto carboetoxi según
procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica.
La loratadina y los procedimientos para preparar
loratadina se describen en la patente de EE.UU. nº 4.282.233, cuya
descripción se incorpora en la presente memoria descriptiva como
referencia. La farmacocinética de loratadina se analiza en J. Clin.
Pharmacol. 1987; 27: 530-533 y J. Clin. Pharmacol.
1987; 27: 694-698.
Los materiales de partida y los reactivos para
los compuestos descritos anteriormente también están disponibles con
facilidad o los expertos en la técnica los pueden sintetizar
fácilmente usando procedimientos convencionales de síntesis
orgánica.
La loratadina y la descarboetoxiloratadina son
básicos y forman sales con aniones farmacéuticamente aceptables.
Todas estas sales entran dentro del alcance de esta invención y
pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Por
ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las
entidades ácidas y básicas, por lo general en una proporción
estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente
acuoso, según sea adecuado. Las sales se recuperan mediante
filtración, precipitación con un compuesto no disolvente seguida por
filtración, evaporación del disolvente o, en el caso de las
soluciones acuosas, mediante liofilización, según sea adecuado.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención en el tratamiento de las arritmias tales como la
fibrilación auricular en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se
demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en
ensayos convencionales y el protocolo clínico descrito más adelante.
Tales ensayos y el protocolo clínico también proporcionan un medio
por el que las actividades de los compuestos de esta invención se
pueden comparar con las actividades de otros compuestos conocidos.
Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar
los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres humanos,
para el tratamiento de tales enfermedades.
La actividad antiarrítmica de los compuestos de
esta invención se puede determinar con el siguiente ensayo.
Para valorar los efectos de los compuestos sobre
la resistencia auricular, en un baño con solución salina
fisiológica se introducen hemiaurículas derechas de cobayas y un
extremo se conecta a un transductor de fuerza. Los tejidos se
estimulan a 1 Hz usando electrodos de campo. El periodo refractario
eficaz (PRE) se mide introduciendo estímulos prematuros (S_{2})
después de cada octavo estímulo básico (S_{1}). El intervalo de
acoplamiento S_{1}S_{2} se aumenta de forma gradual hasta que
el S_{2} provoca reproduciblemente una respuesta propagada. Esto
se define como el PRE. A continuación se determina la concentración
del compuesto requerida para aumentar el PRE en un 25% (ED_{25}).
El PRE también se mide en músculos papilares derechos de cobaya
incubados en solución salina fisiológica. Los músculos se estimulan
en un extremo usando electrodos bipolares y el electrograma de
propagación se registra en el extremo opuesto mediante un electrodo
de superficie unipolar. El PRE se determina como antes usando la
técnica del extraestímulo. El tiempo de acondicionamiento se obtiene
de un osciloscopio con memoria digital midiendo el intervalo entre
el artefacto del estímulo y el pico del electrograma (es decir, el
tiempo requerido para que el impulso viaje por toda la longitud del
músculo).
También se miden los PRE auriculares y
ventriculares en perros anestesiados o conscientes mediante la
técnica del extraestímulo mientras la aurícula o el ventrículo
derecho se mantiene a una frecuencia constante.
Para valorar los efectos del compuesto de prueba
sobre la resistencia auricular en seres humanos se lleva a cabo el
siguiente protocolo:
Se lleva al paciente al Laboratorio de
Electrofisiología Clínica en ayunas. Está permitido administrar
pequeñas dosis de benzodiazepinas intravenosas para sedación a
voluntad del investigador. A través de las venas femoral o braquial
se insertan catéteres cuadripolares o tripolares y se hacen avanzar
con control fluoroscópico hacia la parte superior de la aurícula
derecha, a través de la válvula tricúspide y hacia el interior del
ventrículo derecho. Un catéter cuadripolar se introduce en la parte
superior de la aurícula derecha y un catéter tripolar se coloca a
través de la válvula tricúspide para registrar el potencial del haz
de His. Se introduce otro catéter y se desplaza hacia el ápice del
ventrículo derecho. Los parámetros de conducción se determinan
mediante el uso de procedimientos estándar; los periodos
refractarios en los tejidos relevantes se determinan mediante el
uso de la técnica del extraestímulo. El tiempo de recuperación del
nódulo sinusal se mide después de un periodo de 90 segundos de
mantenimiento del ritmo auricular continuo a una longitud de ciclo
de 600 y 450 milisegundos. Se mide el intervalo RR más largo en los
primeros 5 segundos después del fin del mantenimiento del
ritmo.
Los siguientes parámetros se determinan
inmediatamente antes de la dosis y hacia la mitad de la infusión de
mantenimiento:
Parámetros de la conducción: intervalos
PA, AH, HV, PR y QRS. También se determina el punto de
Wenckebach.
Resistencia: se determinan los periodos
refractarios eficaces y funcionales en las aurículas, los
ventrículos, el nódulo AV y el sistema de
His-Purkinje. Los periodos refractarios se
determinan a una longitud de ciclo de 600 y 450 milisegundos.
Nódulo sinusal: el tiempo de recuperación
del nódulo sinusal (SNRT); el tiempo de recuperación del nódulo
sinusal corregido (SNRTcor); la longitud del ciclo sinusal; el
tiempo de conducción sino-auricular (SACT); el
tiempo de conducción sino-auricular corregido
(SACTcor).
Parámetros de repolarización: los
intervalos QT y QTc; los intervalos JT y JTc.
La administración de los compuestos de esta
invención se puede realizar a través de cualquier procedimiento que
libere el compuesto, preferentemente al tejido deseado (por
ejemplo, a los tejidos cardíacos). Estos procedimientos incluyen
las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los
compuestos de la presente invención se administran en dosis únicas
(por ejemplo una vez al día) o múltiples.
Los compuestos de esta invención son útiles para
tratar arritmias tales como fibrilación auricular y el
mantenimiento del ritmo sinusal normal. Por tanto, los compuestos de
esta invención son útiles para mejorar el ritmo sinusal en pacientes
con riesgo de sufrir una recurrencia de fibrilación auricular
posterior a la cardioversión.
Generalmente, los compuestos de esta invención se
administran por vía oral, aunque se puede usar la administración
parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o
intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral no es
adecuada para el presente objetivo o cuando el paciente es incapaz
de ingerir el fármaco. También puede estar indicada la
administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente sufre
trastornos gastrointestinales o siempre que la medicación se aplique
mejor en la superficie de un tejido o de un órgano, según determine
el médico que está atendiendo al paciente.
En cualquier caso, la cantidad y el ritmo del
compuesto administrado dependerán, por supuesto, del sujeto que se
está tratando, de la gravedad de la afección, de la forma de
administración y de la opinión del médico que los prescribe. Por
tanto, a causa de la variabilidad entre pacientes, las dosis que se
proporcionan a continuación son una guía y el médico puede ajustar
las dosis de los compuestos para conseguir el tratamiento (por
ejemplo, efecto antiarrítmico) que el médico considera que es
adecuado para el paciente. Al considerar el grado de tratamiento
deseado, el médico debe equilibrar una serie de factores tales como
la edad del paciente, la presencia de una enfermedad preexistente
así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo,
insuficiencia cardíaca congestiva).
Típicamente, el compuesto de esta invención se
administra de forma crónica y diaria.
Se usa una cantidad de los compuestos de esta
invención que es eficaz para las actividades de esta invención, por
ejemplo para las actividades antiarrítmicas.
En general, una dosis eficaz para las actividades
de esta invención, por ejemplo las actividades antiarrítmicas de
loratadina, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a
aproximadamente 10 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente
1,5 mg/kg/día a aproximadamente 4,5 mg/kg/día, basadas en un
individuo de 70 kg.
En general, una dosis eficaz para las actividades
de esta invención, por ejemplo las actividades antiarrítmicas de la
descarboetoxiloratadina y otros metabolitos, está en el intervalo
de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día,
basadas en un individuo de 70 kg
Los compuestos de la presente invención se
administran generalmente en forma de una composición farmacéutica
que comprende el ingrediente activo junto con un vehículo o un
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Para la administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se usan junto con
diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón
de patata o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con
agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para la
formación de comprimidos agentes lubricantes, tales como estearato
de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También se usan
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina de relleno blando o duro; a este respecto, entre los
materiales preferidos también se incluyen lactosa o azúcar de la
leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
para la administración oral se desean suspensiones acuosas y/o
elixires, los compuestos de esta invención se pueden combinar con
diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así
como diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
diversas combinaciones similares de los mismos.
Con el propósito de la administración parenteral,
se pueden usar soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
correspondientes sales hidrosolubles. Si es necesario, tales
soluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada, y el
diluyente líquido se convirtió primero en isotónico con el
suficiente suero salino o glucosa. Estas soluciones acuosas son
especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, todos
los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener con
facilidad mediante técnicas estándar bien conocidas por aquéllos
expertos en la técnica.
Con el propósito de la administración
transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas
estériles acuosas o parcialmente acuosas (normalmente a una
concentración de aproximadamente 0,1% a 5%), por otro lado
similares a las soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos para preparar diversos
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo se conocen o serán evidentes a la luz de esta descripción
para los expertos en esta técnica. Para obtener ejemplos de los
procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas, véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa, 15 edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas según esta
invención pueden contener 0,1%-95% del o de los compuestos de esta
invención, preferentemente 1%-70%. En cualquier caso, la
composición o formulación que se va a administrar contendrá una
cantidad de uno o varios compuestos según la invención en una
cantidad eficaz para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto que
se está tratando.
Los compuestos de esta invención solos o
combinados entre sí o con otros compuestos generalmente se
administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes
ejemplos de formulaciones sólo son ilustrativos y no se debe
interpretar que limitan el alcance de la presente invención.
En las siguientes formulaciones, "ingrediente
activo" significa compuesto o compuestos de esta invención.
Formulación
1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando
lo siguiente:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 |
| Almidón, NF | 0-650 |
| Polvo de almidón fluido | 0-50 |
| Fluido de silicona 350 centistokes | 0-15 |
Una formulación para comprimidos se prepara
usando los siguientes ingredientes:
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 |
| Celulosa microcristalina | 200-650 |
| Dióxido de sílice, pirólisis | 10-650 |
| Ácido esteárico | 5-15 |
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar los comprimidos.
Como alternativa, cada uno de los comprimidos que
contienen 0,25-100 mg de ingrediente activo se
prepara del siguiente modo:
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa microcristalina | 35 |
| Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) | 4 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 4,5 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Talco | 1 |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla 45 de EE.UU. y se mezclan
enérgicamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, que a continuación se pasan a través de un
tamiz de malla 14 de EE.UU.
Los gránulos producidos de este modo se secan a
50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla
18 de EE.UU. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato
de magnesio y el talco, previamente pasados por un tamiz de malla 60
de EE.UU., se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se
comprimen en una máquina de comprimir para proporcionar los
comprimidos.
Cada una de las suspensiones que contienen
0,25-100 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis
se preparan del siguiente modo:
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Ingrediente activo | 0,25-100 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | c.v. |
| Color | c.v. |
| Agua purificada hasta | 5 ml |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla del número 45 de EE.UU. y se mezcla con la
carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta sin
grumos. La solución de ácido benzoico, el aroma y el color se
diluyen con parte del agua y se añaden, con agitación. A
continuación se añade la cantidad de agua suficiente para producir
el volumen requerido.
Se prepara una solución para aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
Formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propelente 22 (clorodifluorometano) | 70,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla añadida a una porción del propelente 22 se enfría hasta 30ºC
y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después, la cantidad
requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se
diluye con el resto del propelente. Después se colocan las unidades
valvulares en el recipiente.
Los supositorios se preparan del siguiente
modo:
\newpage
Formulación
6
| Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
| Ingrediente activo | 250 |
| Glicéridos de ácido graso saturado | 2.000 |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla del número 60 de EE.UU. y se suspende en los
glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el
mínimo calor necesario. Después la mezcla se vierte en un molde
para supositorios de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara del
siguiente modo:
Formulación
7
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 20 mg |
| Suero salino isotónico | 1000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
Claims (11)
1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de loratadina, metabolitos del mismo o una sal farmacéuticamente
aceptable de loratadina o de dichos metabolitos, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de las arritmias
en un mamífero.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto es loratadina.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que la
cantidad de loratadina es de aproximadamente 1,5 mg/kg/día a
aproximadamente 4,5 mg/kg/día.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que se
trata la fibrilación auricular.
5. El uso según la reivindicación 2, en el que se
mantiene el ritmo sinusal normal.
6. El uso según la reivindicación 4, en el que el
mamífero es un ser humano mujer o varón.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto es descarboetoxiloratadina.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que la
cantidad de descarboetoxiloratadina es de aproximadamente 0,1
mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que se
trata la fibrilación auricular.
10. El uso según la reivindicación 7, en el que
se mantiene el ritmo sinusal normal.
11. El uso según la reivindicación 9, en el que
el mamífero es un ser humano mujer o varón.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US9124698P | 1998-06-30 | 1998-06-30 | |
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