ES2210089T3 - Uso de raloxifeno y sus analogos para la fabricacion de un medicamento para la inhibicion de la oxidacion ldl y la ateroesclerosis. - Google Patents
Uso de raloxifeno y sus analogos para la fabricacion de un medicamento para la inhibicion de la oxidacion ldl y la ateroesclerosis.Info
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Abstract
El uso de un compuesto que tiene la fórmula en la que R1 y R3 son independientemente hidrógeno, -CH3, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de pirrolidino y piperidino; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con aniones superóxido y otros intermediarios reactivos de oxígeno.
Description
Uso de raloxifeno y sus análogos para la
fabricación de un medicamento para la inhibición de la oxidación LDL
y la ateroesclerosis.
La aterosclerosis como manifestación de su
complicación clínica más importante, la enfermedad cardiaca
isquémica, continua siendo una importante causa de muerte en los
países industrializados. Ahora está muy aceptado que la
aterosclerosis puede comenzar con un daño local al endotelio
arterial, seguido por la proliferación de las células del músculo
liso arterial desde la capa media hacia la capa íntima junto con la
deposición de lípidos y la acumulación de macrófagos que provienen
de las células espumosas en la lesión. Como la placa de
aterosclerosis desarrolla ésta, de forma progresiva se incluyen más
y más vasos sanguíneos afectados y eventualmente puede conducir a
isquemia o infarto. Por lo tanto, es deseable proporcionar
procedimientos para la inhibición de la progresión de la
aterosclerosis en pacientes que lo necesiten.
Existe una evidencia basada en los
descubrimientos en animales y en laboratorio de que la peroxidación
de lípidos de LBD, tal como las porciones de ácidos grasos
insaturados de ésteres de colesterilo de LBD y fosfolípidos de LBD,
facilita la acumulación de colesterol en monocitos/macrófagos, los
cuales, eventualmente, se transforman en células espumosas y llegan
a depositarse en el espacio subendotelial de la pared del vaso. La
acumulación de células espumosas en la pared del vaso se acepta como
un acontecimiento prematuro en la formación de una placa
aterosclerótica. De este modo, se cree que la peroxidación de
lípidos de LBD es un requisito previo importante para que se
facilite la acumulación de colesterol en la pared del vaso y la
subsiguiente formación de una placa aterosclerótica. Por ejemplo, se
ha demostrado que los monocitos/macrófagos absorben y degradan las
LBD naturales a velocidades relativamente bajas y sin una
acumulación de colesterol marcada. Por el contrario, las LBD
oxidadas se absorben por estos monocitos/macrófagos a velocidades
mucho mayores y con una marcada acumulación de colesterol.
(Parthasarathy et al., J. Clin Invest. 77, 641 (1986)). Es
deseable, por lo tanto, proporcionar procedimientos para la
inhibición de la peroxidación de lípidos de LBD en un paciente que
lo necesite.
Se ha descrito que el
2,2'-bis(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifeniltio)propano
(también conocido como probucol), el cual es un conocido
antioxidante, puede prevenir la progresión de la aterosclerosis de
un modo que es independiente de su efecto sobre la disminución de
los niveles de colesterol en el plasma [Véase Kita et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 84, 5928 (1987); Carew et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 84, 7725 (1987)]. Se cree que los
antioxidantes, tales como el probucol, pueden evitar o inhibir el
desarrollo de la aterosclerosis mediante la inhibición de la
peroxidación de las LBD y, de este modo, prevenir la acumulación
facilitada de colesterol en monocitos/macrófagos, los cuales
eventualmente se transforman en las células espumosas y llegan a
depositarse en el espacio subendotelial de la pared del vaso [Véase
Parthasarathy et al. J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)].
Conforme a esto, es deseable proporcionar un procedimiento para la
inhibición de la peroxidación de LBD.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos que son útiles como inhibidores de la oxidación de los
lípidos de LBD, la aterosclerosis, los productos finales de
glicosilación avanzada (abreviadamente FGA) o la glicación de
proteínas de FGA, y aniones superóxido y otros intermediarios con
oxígeno reactivo.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{3} son
independientemente hidrógeno,
-CH_{3},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---(alquilo
C_{1}-C_{6}),\hskip0.3cmo
\hskip0.3cm---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---Ar
\newpage
en las que Ar es fenilo sustituido
opcionalmente;
R^{2} es
y
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del
mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un
desorden asociado con los aniones superóxido y otros intermediarios
reactivos de oxígeno.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que un grupo específico de compuestos, aquellos de
fórmula I, son útiles para la inhibición de la oxidación de LBD, la
aterosclerosis, los FGA y los aniones superóxido y otros
intermediarios reactivos de oxígeno. Los usos proporcionados por
esta invención se llevan a la práctica mediante la administración a
un ser humano u otro mamífero que lo necesite de una dosis de un
compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir lo anterior. El
término inhibir se define para incluir su significado generalmente
aceptado, el cual incluye el tratamiento de forma profiláctica de un
paciente humano para incurrir en una de las situaciones indicadas
anteriormente en este documento y mantener la observación y/o
tratamiento de un problema existente de los indicados anteriormente
en este documento. Como tal, el presente uso incluye tanto el
tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, de forma
apropiada.
Genéricamente, el compuesto se formula con
excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y se comprime en
comprimidos, o se formula como elixires o disoluciones para la
administración oral adecuada, o se administra mediante las vías
intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar de
forma transdermal y se pueden formular como formas de dosificación
de liberación sostenida y similares.
Los compuestos de fórmula I usados los
procedimientos de la presente invención se pueden elaborar conforme
a procedimientos establecidos, tales como aquellos descritos en las
patentes de los Estados Unidos N^{os}. 4.133.814, 4.418.068 y
4.380.635. En general, los procedimientos comienzan con un
benzo[b]tiofeno que tiene un grupo
6-hidroxilo y un grupo
2-(4-hidroxifenilo). El compuesto de partida se
protege, se acila y se desprotege para formar los compuestos de
fórmula I. En las patentes de los Estados Unidos descritas
anteriormente en este documento se proporcionan los ejemplos para la
preparación de tales compuestos. El fenilo opcionalmente sustituido
incluye fenilo y fenilo sustituido una vez o dos veces con alquilo
de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o
tri(cloro o fluoro)metilo.
Incluido en la invención está el uso del
siguiente compuesto, conocido como raloxifeno:
Los compuestos usados en esta invención forman
sales de adición ácida y básica farmacéuticamente aceptables con una
amplia variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos e incluyen
las sales fisiológicamente aceptables, las cuales se usan a menudo
en química farmacéutica. Tales sales son también parte de esta
invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales
sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También se pueden
usar las sales derivadas de los ácidos orgánicos, tales como ácidos
alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil
sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos
aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. De este modo,
tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato,
fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato,
clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato,
metilbenzoato, o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato,
\beta-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidró-genofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato y tartarato. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.
\beta-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidró-genofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato y tartarato. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables se forman típicamente mediante la reacción de un
compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o un exceso de
ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente común
tal como éter dietílico o benceno. Normalmente, la sal precipita de
la disolución dentro de aproximadamente de una hora a 10 días y se
puede aislar por filtración o se puede retirar el disolvente de
forma sencilla por medios convencionales.
Las bases usadas comúnmente para la formación de
sales incluyen el hidróxido de amonio e hidróxidos de metales
alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos y bicarbonatos, de la misma
manera que las aminas alifáticas y aromáticas, las diaminas
alifáticas y las hidroxialquilaminas. Las bases especialmente útiles
para la preparación de sales de adición incluyen el hidróxido de
amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de
calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina y
etanolamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables
genéricamente tienen aumentadas las características de solubilidad
en comparación con los compuestos a partir de los cuales se han
derivado, y por lo tanto, a menudo son más tratables para la
formulación como líquidos o emulsiones.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos se pueden formular con excipientes,
diluyentes o vehículos comunes, y formularse en comprimidos,
cápsulas, suspensiones y polvos. Los ejemplos de excipientes,
diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones
incluyen los siguientes: agentes de carga y extensores tales como
almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes
tales como carboximetil celulosa y otros derivados de la celulosa,
alginatos, gelatina y polivinil pirrolidona; agentes humectantes
tales como el glicerol; agentes disgregantes tales como el
agar-agar, el carbonato de calcio y el bicarbonato
de sodio; agentes para retardar la disolución tales como la
parafina; aceleradores de resorción tales como los compuestos de
amonio cuaternarios; agentes tensoactivos tales como el alcohol de
cetilo, monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes tales como
el caolín o la bentonina; y lubricantes tales como el talco,
estearato de calcio y de magnesio y los polietilglicoles
sólidos.
Los compuestos se pueden formular también como
elixires o disoluciones para la administración oral adecuada o como
disoluciones adecuadas para la administración parenteral, por
ejemplo, por las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Adicionalmente, los compuestos se adaptan bien a la formulación como
formas de liberación sostenida y similares. Las formulaciones se
pueden constituir de forma que éstas liberen el ingrediente activo
sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto
intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Los
recubrimientos, capas y matrices protectoras se pueden preparar, por
ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La aterosclerosis es un estado de enfermedad
caracterizado por el desarrollo y crecimiento de lesiones
ateroscleróticas o placas ateroscleróticas. La identificación de
aquellos pacientes que están en necesidad de tratamiento para la
aterosclerosis está dentro de la capacidad y conocimientos de
aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los individuos que,
bien padecen de aterosclerosis clínicamente significativa, o que
están en riesgo de desarrollar aterosclerosis clínicamente
significativa son pacientes en necesidad de tratamiento para la
aterosclerosis. Un médico experto en la técnica puede determinar de
forma sencilla, mediante el uso de ensayos clínicos, examen físico e
historial médico/familiar, si un individuo es un paciente en
necesidad de tratamiento para la aterosclerosis.
Una cantidad antiaterosclerótica eficaz de un
compuesto de fórmula (1) es una cantidad que es eficaz para la
inhibición del desarrollo o crecimiento de la aterosclerosis en un
paciente en su necesidad. Como tal, el tratamiento con éxito de un
paciente para la aterosclerosis se entiende que incluye la
disminución, la interrupción, la terminación o la detención de forma
eficaz del desarrollo o crecimiento de la lesión o placa
aterosclerótica y no indica necesariamente una eliminación total de
la aterosclerosis. Adicionalmente se entiende y aprecia por aquellos
expertos en la técnica que el tratamiento con éxito para la
aterosclerosis puede incluir la profilaxis en la prevención de la
formación de la lesión o placa aterosclerótica.
La invención abarca la inhibición de
niveles/cantidades de aniones superóxido y otros intermediarios con
oxígeno reactivo (abreviadamente IOR). Los compuestos, debido a sus
capacidades para aceptar radicales libres, se cree que son útiles en
tales casos como inhibidores del Síndrome de Dificultad Respiratoria
Aguda, la respuesta inflamatoria generalizada que suele seguir a una
operación de derivación cardiopulmonar, pancreatitis y problemas de
terapia respiratoria de larga duración asociados con altos niveles
de oxígeno.
Se sabe que la peroxidación de lípidos de LBD,
tales como las porciones de ácidos grasos insaturados de los ésteres
de colesterilo y fosfolípidos de LBD facilita la deposición de
colesterol en los macrófagos, los cuales, seguidamente se depositan
en la pared del vaso y se transforman en células espumosas. La
identificación de aquellos pacientes que están necesitados de
inhibición de peroxidación de lípidos de LBD entra dentro de la
capacidad y conocimientos de aquellos expertos en la técnica. Por
ejemplo, aquellos individuos que están en necesidad de tratamiento
para la aterosclerosis, como se han definido anteriormente, también
son pacientes que están en necesidad de inhibición de la
peroxidación de lípidos de LBD. Una cantidad antioxidante eficaz de
un compuesto de fórmula (1) es una cantidad que es eficaz en la
inhibición de la peroxidación de lípidos de LBD en la sangre del
paciente.
Se puede determinar una dosis eficaz de los
compuestos descritos para las complicaciones mencionadas mediante el
uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los
resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para la
determinación de una dosis eficaz se consideran una serie de
factores que incluyen, aunque no se limitan a: la especie del
paciente; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica
implicada; el grado de, o la dificultad o la gravedad de la
enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto
particular administrado; la vía de administración; las
características de biodisponibilidad de la preparación administrada;
el régimen de dosificación seleccionado; y el uso de una medicación
concomitante.
Las dosis diarias aceptadas y eficaces
generalmente estarán entre 0,1 y 1000 mg/día, y más normalmente
entre 50 y 200 mg/día. Tales dosificaciones se administrarán a un
paciente en necesidad de tratamiento entre una vez y aproximadamente
tres veces cada día, o más a menudo cuando sea necesario para
inhibir de forma eficaz uno de los problemas mencionados.
Usualmente se prefiere administrar un compuesto
de fórmula I en la forma de una sal de adición ácida, como es
costumbre en la administración de fármacos que soportan un grupo
básico, tal como el anillo de piperidino. También es beneficioso
administrar dicho compuesto por la vía oral. Para tales propósitos
están disponibles las siguientes formas de dosificación oral.
En las formulaciones que siguen, "Ingrediente
activo" se refiere a un compuesto de fórmula I.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo
siguiente:
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de
un tamiz de 0,3 mm (Nº. 45 de malla de los Estados Unidos) y se
rellenan en cápsulas de gelatina dura.
Los ejemplos de formulaciones específicas de
cápsulas del compuesto de fórmula 1 en el que el compuesto es
raloxifeno incluyen aquellos que se muestran a continuación:
Formulación
2
\newpage
Formulación
3
Formulación
4
Formulación
5
Las formulaciones específicas anteriormente
mencionadas en este documento se pueden cambiar de acuerdo con las
variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación de comprimidos usando
los siguientes ingredientes:
Formulación
6
\newpage
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos.
Alternativamente, se pueden preparar comprimidos
que contienen de 0,1 - 1000 mg de ingrediente activo como sigue:
Formulación
7
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de 0,3 mm (Nº. 45 de malla de los
Estados Unidos) y se mezclan cuidadosamente. Se mezcla la disolución
de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, los cuales se
pasan entonces a través de un tamiz de 1,5 mm (Nº. 14 de malla de
los Estados Unidos). Los gránulos así producidos se secan a
50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de 1,0 mm
(Nº. 18 de malla de los Estados Unidos). Se añaden entonces a los
gránulos el carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio
y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de 0,2 mm (Nº.
60 de malla de los Estados Unidos), los cuales, después de la
mezcla, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir
comprimidos.
Se elaboran suspensiones que contienen de 0,1 -
1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis como sigue:
Formulación
8
Se pasa el medicamento a través de un tamiz de
0,3 mm (Nº. 45 de malla de los Estados Unidos) y se mezcla con la
carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta
suave. Se diluyen con algo de agua la disolución de ácido benzoico,
el aroma y el colorante y se añaden con agitación. Se añade entonces
agua suficiente para producir el volumen necesario.
\newpage
Ensayo
1
Se utilizó el ensayo del ácido tiobarbitúrico
como se describe por Schuh et al., (PNAS 75: 3173,
1978) y modificado por Morel et al., (Lab Ivest 55:
419, 1986) para determinar el grado de inhibición de la peroxidación
de LBD por estradiol y un Compuesto A de la invención. Se incuba
durante 5-18 horas a 37 grados C, en presencia de
CuSO_{4} 5 \muM, una disolución de 1 ml que contiene 250
microgramos (\mug) de LBD, o bien con estradiol o con un Compuesto
A de la invención en cantidades que varían ente 1-30
\muM. Después de la incubación, se añade 1 ml de ácido
tricloroacético al 25% y 1 ml de ácido tiobarbitúrico al 1%. Se
mantienen a ebullición todas las muestras durante 45 minutos y se
mide la fluorescencia a unas longitudes de onda de 515 nm de
excitación y 553 nm de emisión.
(El Compuesto A es un compuesto de fórmula 1 en
el que R^{1} y R^{3} son hidrógeno y R^{2} es
1-pirrolidino).
Unidades
TBAR
Ensayo
2
Se plaquearon a 1 x 10^{6} células por pocillo,
en un medio F10 libre de suero, macrófagos residentes de la cavidad
peritoneal de ratón. Se añadieron a cada uno de los pocillos, a una
concentración final de 1 mg/ml (500 \mug añadidos por pocillo),
LBD que se habían dializado y filtrado a través de un filtro de 0,2
micrómetros y se trataron los macrófagos con 1-5
\muM del Compuesto A o del control durante 24 horas. Los pocillos
asignados solamente con medio representan las LBD incubadas durante
la noche sobre la misma placa con el medio F10 sin células. Este
valor se resta de los valores de TBAR obtenidos en presencia de los
macrófagos residentes y refleja la extensión de la modificación
celular de las LBD.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto que tiene la
fórmula
en la que R^{1} y R^{3} son
independientemente hidrógeno,
-CH_{3},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---(alquilo
C_{1}-C_{6}),\hskip0.3cmo
\hskip0.3cm---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---Aren el que Ar es fenilo opcionalmente
sustituido;
R^{2} se selecciona de pirrolidino y
piperidino; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno asociado con aniones superóxido y otros
intermediarios reactivos de oxígeno.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto es
o su sal de
clorhidrato.
3. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las
que el trastorno es el Síndrome de Dificultad Respiratoria
Aguda.
4. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las
que el trastorno es la respuesta inflamatoria generalizada que suele
seguir a una operación de derivación cardiopulmonar.
5. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las
que el trastorno es pancreatitis.
\newpage
6. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2 en las
que los trastornos son problemas de terapia respiratoria de larga
duración asociados con altos niveles de oxígeno.
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