RU2127592C1 - Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза - Google Patents

Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза Download PDF

Info

Publication number
RU2127592C1
RU2127592C1 RU94045270A RU94045270A RU2127592C1 RU 2127592 C1 RU2127592 C1 RU 2127592C1 RU 94045270 A RU94045270 A RU 94045270A RU 94045270 A RU94045270 A RU 94045270A RU 2127592 C1 RU2127592 C1 RU 2127592C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
atherosclerosis
ldl
compound
agent
oxidation
Prior art date
Application number
RU94045270A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94045270A (ru
Inventor
Гарольд Цукерман Стивен
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU94045270A publication Critical patent/RU94045270A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2127592C1 publication Critical patent/RU2127592C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается нового средства для ингибирования окисления липидов низкой плотности. В качестве такого средства предложено соединение формулы (I), ранее известное как антиэстроген:
Figure 00000001

где R1 и R3 обозначают независимо водород,
Figure 00000002
или
Figure 00000003
где Ar необязательно замещенный фенил;
R2 обозначает
Figure 00000004

и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Средство пригодно для подавления атеросклероза и расширяет арсенал известных ранее препаратов. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Атеросклероз, как ясно показывает его основное клиническое осложнение, - ишемическая болезнь сердца, продолжает быть главной причиной смерти в промышленно развитых странах.
В настоящее время общепризнано, что атеросклероз может начаться с местного поражения артериального эндотелия с последующей пролиферацией клеток артериальных гладких мышц из среднего слоя к внутреннему с отложением липидов и накоплением макрофагом производящимися пенистыми клетками в ране.
По мере развития атеросклеротической бляшки она по возрастающей захватывает все большую и большую часть пораженного кровеносного сосуда и может с вероятностью приводить к ишемии или инфаркту. Поэтому желательно создать способы подавления развития атеросклероза у пациентов, нуждающихся в этом.
Лабораторными испытаниями на животных доказано, что перекисное окисление липида ЛДЛ (Low - density lipoprotein - липопротеид низкой плоскости) такого, как части ненасыщенных жирных кислот холестериновых эфиров и фосфолипидов ЛДЛ, облегчает накопление холестерина в моноцит/макрофагах, которые при определенных обстоятельствах трансформируются в пенистые клетки и осаждаются в под-эндотелиальном пространстве стенки сосуда.
Накопление пенистых клеток на стенках сосудов признано ранней стадией образования атеросклеротической бляшки. Так полагают, что перекисное окисление липида ЛДЛ является важным предварительным фактором облегчения накопления холестерина на стенках сосудов последующего образования атеросклеротических бляшек.
Например, было показано, что моноцит/макрофаги поглощают и разлагают ЛДЛ при относительно низких скоростях и без заметного накопления холестерина. В противоположность этому окисленный ЛДЛ поглощается этими моноцит/макрофагами при гораздо более высоких скоростях и с заметным накоплением холестерина /Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)/. Поэтому желательно создать способы ингибирования ЛДЛ липидного перекисного окисления у пациентов, нуждающихся в этом.
Было показано, что 2,2'-бис(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенилтио)пропан (известный также как пробукол) probucol - пер.), который является известным антиоксидантом, может сдерживать развитие атеросклероза независимо от его действия на снижение холестерина уровня в плазме /См. Kita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5928 (1987)/; Carew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 7725 (1987/.
Полагают, что антиоксиданты, такие как пробукол, могут предохранять или ингибировать развитие атеросклероза путем ингибирования перекисного окисления ЛДЛ и, таким образом, предотвращая облегченное скапливание холестерина в моноцит/макрофагах, которые при определенных условиях преобразуются в пенистые клетки и начинают осаждаются на под-эндотелиальной поверхности стенок сосуда [См. Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Поэтому желательно создание способа ингибирования перекисного окисления ЛДЛ.
Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям, которые применяются в качестве ингибиторов окисления липида ЛДЛ, атеросклероза, конечных продуктов повышенного гликозилирования (AGE) (advanced glycosylation end products - пер.) или глицирования AGE протеинов, супероксидных анионов и других реакционноактивыных кислородных производных.
Изобретение предлагает способ ингибирования окисления ЛДЛ, атеросклероза, AGE и анионов супероксидов и других реакционно-активных кислородных производных у человека или других млекопитающих, включающий назначение указанному субъекту фармацевтически эффективной дозы соединения формулы
Figure 00000008

где R1 и R3 обозначает независимо водород,
Figure 00000009
где Ar необязательно замещенный фенил;
R2 обозначает
Figure 00000010
(II)
и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Данное изобретение касается обнаружения того, что определенная группа соединений формулы I применима для ингибирования окисления ЛДЛ, атеросклероза, AGE и анионов супероксидов и других реакционно-активных кислородных производных.
Способы лечения, охватываемые этим изобретением, практически осуществляются путем назначения человеку или другим млекопитающим при необходимости дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которая является эффективной для ингибирования вышеуказанного.
Термин "ингибирование" определен как содержащий его общепринятое значение, которое включает профилактическую обработку человека для воздействия на вышеуказанное и поддерживания контроля и/или лечения существующих проблем, перечисленных выше. Таким образом, настоящий способ включает как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое лечение, в зависимости от необходимости.
Обычно соединения входят в состав вместе с обычными добавками, разбавителями или носителями и прессуют в таблетки, или приготовляют в виде эликсиров или растворов для удобного орального введения, для введения внутримышечным или внутривенными путями. Соединения могут быть введены через кожу, и могут быть в виде поддерживающих дозированное выделение формах или тому подобное.
Соединения формулы I, используемые в способах по данному изобретению, могут быть получены согласно известным способам, таким, как подробно описанным в патентах США NN 4133814, 4418068 и 4380635, которые все включены здесь для ссылки.
В основном, способ исходит из бензо[b]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и группу 2-(4-гидроксифенил). Исходное соединение защищают, ацилируют и подвергают снятию защитной группы с образованием соединений формулы I. Примеры получения таких соединений представлены в патентах США, указанных выше.
Необязательно замещенный фенил включает фенил, замещенный один раз или дважды C1-C6-алкилом, C1-C4-алкокси, гидрокси, нитро, хлором, фтором или три(хлор или фтор)метилом.
В изобретение включает использование следующего изобретения, известного как ралоксифен:
Figure 00000011

Соединения, используемые по способам настоящего изобретения, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований с широким спектром различных органических и неорганических кислот и оснований, и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли являются также частью данного изобретения.
Типичные неорганические кислоты, используемые для образования таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобное.
Также могут использоваться соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты.
Так, такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β- гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберинат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обычно образуются взаимодействием соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно взаимодействуют в растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно высаживается из раствора в течение около от одного часа до 10 дней и может быть отделена фильтрацией, либо растворитель может быть отогнан общепринятыми методами.
Основания, обычно используемые для образования солей, включают гидроксид аммония и гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, карбонаты и бикарбонаты, а также алифатические и ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины. Основания, предпочтительно используемые для получения солей присоединения, включают гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют улучшенные характеристики растворимости по сравнению с соединениями, производными которых они являются, и поэтому они часто более удобны для приготовления составов в виде жидкостей или эмульсий.
Фармацевтические составы могут быть приготовлены способами, известными специалистам. Например, соединения могут быть включены в состав с обычными добавками, разбавителями или носителями и изготовлены в форме таблеток, капсул, суспензий, порошков и тому подобное.
Примеры добавок, разбавителей и носителей, которые являются подходящими для таких составов, включают следующие: волокна и неактивные наполнители, такие как крахмал, сахар, маннитол и кремневые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты, затрудняющие растворение, такие как парафин; ускорители резорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли.
Соединения могут также входить в состав эликсиров или растворов для подходящего орального введения или в качестве растворов, подходящих для парентерального введения, например внутримышечным, подкожным или внутривенным путями.
Дополнительно, соединения хорошо подходят для состава в виде поддерживающих дозированное высвобождение форм и тому подобное. Составы могут быть так составлены, что они высвобождают активный ингредиент только или предпочтительно в области кишечного тракта, возможно в течение периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матриксы могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.
Атеросклероз является болезненным состоянием, характеризующимся развитием и ростом атеросклеротических повреждений или бляшек.
Установление пациентов, которые нуждаются в лечении атеросклероза, легко осуществляется специалистами в этой области. Например, индивидуумы, которые либо страдают от клинически проявляемого атеросклероза, либо те, у которых имеется риск клинически проявляемого атеросклероза, являются пациентами, нуждающимися в лечении атеросклероза.
Клинические специалисты могут легко определить с использованием клинических испытаний, физического обследования и медицинской/семейной истории, является ли индивидуум пациентом, нуждающимся в лечении атеросклероза.
Эффективным антиатеросклеротическим количеством соединения формулы (I) является то количество, которое эффективно для ингибирования развития или роста атеросклероза у пациентов, нуждающихся в этом.
Таким образом, успешное лечение пациентов от атеросклероза, как понятно, включает замедление, прерывание, задержку или остановку развития, или роста атеросклеротического поражения, или бляшки и не обязательно означает полное устранение атеросклероза. Специалисту также понятно, что успешное лечение атеросклероза может включать профилактику для предотвращения атеросклеротического поражения или образования бляшки.
Так как описанные соединения ингибируют окисление ЛДЛ, индуцированное медью, или окисление, вызванное макрофагом; использование изобретения включает ингибирование образования конечных продуктов повышенного гликозилирования (AGE), включая глицирование протеинов, таких как AGE-альбумин, AGE-коллаген и AGE-ЛДЛ.
Например, кардиоваскулярные осложнения, наблюдаемые у диабетиков, как полагают, вызываются по крайней мере частично увеличенным количеством AGE-модифицированных протеинов. Поэтому изобретение включает ингибирование заболеваний, в которые вносят свой вклад повышенные уровни AGE модифицированных протеинов.
Изобретение включает также снижение уровня/количеств анионов супероксидов и других реакционно-активных кислородных производных (РКП). Соединения, благодаря их способности убирать свободные радикалы, как полагают, могут быть использованы в такой области, как ингибирование синдрома острого дыхательного истощения, системного воспалительного ответа, часто наблюдаемого после кардиопульмонального хирургического шунтирования, панкреатита и длительной терапии дыхательных путей, связанных с высокими уровнями кислорода.
Известно, что перекисное окисление липидов ЛДЛ, таких как фрагменты холестериновых эфиров ненасыщенных жирных кислот ЛДЛ и фосфолипидов, облегчает осаждение холестерина в макрофагах, который впоследствии осаждается на стенках сосудов и превращается в пенистые клетки.
Установление пациентов, нуждающихся в ингибировании перекисного окисления, хорошо известно специалистам в этой области. Например, те индивидуумы, которые нуждаются в лечении атеросклероза, как указано выше, являются одновременно и пациентами, которые нуждаются в ингибировании перекисного окисления липида ЛДЛ.
Эффективным антиокислительным количеством соединения формулы (I) является такое количество, которое эффективно для ингибирования перекисного окисления липида ЛДЛ в крови пациента.
Эффективная доза соединений, описанных для перечисленных осложнений, может быть определена использованием обычных методик и наблюдением результатов в аналогичных условиях.
При определении эффективной дозы ряд факторов принимается во внимание, но не ограничиваются: особенностью пациента; его массой, возрастом и общим состоянием здоровья; спецификой сложного заболевания; степенью либо сложности, либо силы заболевания; реакцией конкретного пациента; особенностью назначаемого соединения; методом введения; биологическими характеристиками назначаемого препарата; выбранного уровня дозы; и использованием сопутствующих медикаментов.
Обычно допустимые и эффективные ежедневные дозы будут от около 0,1 до около 1000 мг/день и более обычно от около 50 до 200 мг/день. Такие дозы будут назначаться человеку при необходимости такого лечения от одного до около трех раз каждый день или более часто, если требуется для эффективного ингибирования одной из перечисленных проблем.
Обычно предпочтительно вводить соединение формулы I в форме соли присоединения кислоты, как это делается обычно при введении фармацевтических препаратов, содержащих основную группу, такую как пиперидиновое кольцо. Удобно также вводить такое соединение оральным путем. Для таких целей подходят следующие оральные дозированные формы.
Составы
В составах, приведенных далее, "активный ингредиент" означает соединение формулы I.
Состав 1: Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующее:
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал, NF - 0-650
Текучий порошок крахмала - 0-650
Жидкий силикон 350 сантистокс - 0-15
Ингредиенты измельчены, пропущены через сито N 45 меш U.S. и заполнены в твердые желатиновые капсулы.
Примеры приготовленных конкретных капсулированных составов соединения формулы I, где соединение является ралоксифеном, включают показанные далее:
Состав 2: Ралоксифеновые капсулы
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Текучий порошок крахмала - 225,3
Жидкий силикон 350 сантистокс - 1,7
Состав 3: Ралоксифеновые капсулы
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Текучий порошок крахмала - 225,3
Жидкий силикон 350 сантистокс - 1,7
Состав 4: Ралоксифеновые капсулы
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Текучий порошок крахмала - 225,3
Жидкий силикон 350 сантистокс - 1,7
Состав 5: Ралоксифеновые капсулы
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Текучий порошок крахмала - 397
Жидкий силикон 350 сантистокс - 3,0
Конкретные составы, указанные выше, могут быть изменены в соответствии с желаемыми предусмотрительными изменениями.
Составы таблеток приготовлены с использованием ингредиентов, указанных далее:
Состав 6: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Целлюлоза, микрокристаллическая - 0-650
Диоксид кремния, измельченный в пыль - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Компоненты измельчены и спрессованы в виде таблеток.
Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг активного ингредиента, приготовлены следующим образом:
Состав 7: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Крахмал - 45
Целлюлоза, микрокристаллическая - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш U.S. и тщательно перемешивают.
Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и затем пропускают через сито N 14 меш U.S. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50-60oC и пропускают через сито N 18 меш U.S. Затем к гранулам добавляют натрий карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш U.S., и после перемешивания прессуют в аппарате для изготовления таблеток с получением таблеток.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг препарата на 5 мл дозы, приготовлены следующим образом:
Состав 8: Суспензии
Ингредиент - Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент - 0,1-1000 мг
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мг
Отдушка - q.v.
Краситель - q.v.
Очищенная вода - 5 мл
Препарат пропускают через сито N 45 меш U.S. и смешивают с натрий карбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной пасты. При перемешивании добавляют раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляют небольшим количеством воды. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема.
Опытные исследования
Опыт 1
Для определения степени ингибирования перекисного окисления ЛДЛ эстрадиолом и соединением A по изобретению используют опыт с тиобарбитуровой кислотой, как описано Schuh et al. (PNAS 75: 3173, 1978) и модифицировано Morel et al. (Lab. Invest 55: 419, 1986).
1 мл раствора, содержащего 250 микрограмм (мкг) ЛДЛ либо с экстрадиолом, либо с соединением A по изобретению в количестве, варьируемом от 1 до 30 мкм инкубируют в течение 5-18 ч при 37oC в присутствии 5 мкм CuSO4.
После инкубации добавляют 1 мл 25% трихлоруксусной кислоты и 1 мл 1% тиобарбитуровой кислоты. Все образцы кипятят в течение 45 минут и измеряют флуоресценцию при возбуждении 515 нм и при длине волны излучения 553 нм.
Соединение A является соединением формулы I, где R1 и R3 является водородом и R2 является 1-пирролидином (см. табл. 1).
Опыт 2
Макрофаги из брюшной полости мыши наносят на пластинку для испытаний при 1•106 клеток на лунку в среде F10 без сыворотки.
ЛДЛ, который диализировали и фильтровали через фильтр в 0,2 микрон, добавляют к каждой лунке при конечной концентрации в 1 мг/мл (500 мкг добавлено в каждую лунку), и макрофаги обрабатывают 1-5 мкг соединения A или контролем - в течение 24 час.
Лунки, помеченные одной средой, представленной ЛДЛ, инкубируют в течение ночи на той же испытательной пластинке с F10 средой без клеток. Это значение вычитают из значений TBAR, полученных в присутствии макрофага, и получают степень клеточной модификации ЛДЛ.
Условия - ЕДИНИЦЫ (TBAR)
Контроль - 130
Соединение A 5 мкм - 30
Соединение A 2,5 мкм - 75
Соединение A 1 мкм - 129
Экстрадиол 25 мкм - 30П

Claims (4)

1. Применение соединения, имеющего формулу
Figure 00000012

где R1 и R3 обозначают независимо водород, -CH3,
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где Ar необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино и пиперидино,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ингибирования окисления липидов низкой плотности (ЛДЛ).
2. Применение по п.1, где указанное соединение является
Figure 00000015

или его гидрохлоридная соль.
3. Применение соединения, имеющего формулу
Figure 00000016

где R1 и R3 обозначают независимо водород, -CH3,
Figure 00000017
или
Figure 00000018
где Ar необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино и пиперидино,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для подавления атеросклероза через ингибирование окисления ЛДЛ.
4. Применение по п.3, где указанное соединение является
Figure 00000019

или его гидрохлоридная соль.
RU94045270A 1993-12-21 1994-12-19 Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза RU2127592C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17060693A 1993-12-21 1993-12-21
US08/170,606 1993-12-21

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98118316/14A Division RU98118316A (ru) 1993-12-21 1998-10-07 Применение соединений для подавления ишемической болезни сердца, супероксидных анионов и других кислород-реактивных промежуточных продуктов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94045270A RU94045270A (ru) 1996-10-20
RU2127592C1 true RU2127592C1 (ru) 1999-03-20

Family

ID=22620568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94045270A RU2127592C1 (ru) 1993-12-21 1994-12-19 Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза

Country Status (20)

Country Link
EP (3) EP0963756B1 (ru)
JP (1) JPH07196498A (ru)
KR (1) KR950016722A (ru)
CN (1) CN1095663C (ru)
AT (3) ATE260104T1 (ru)
AU (1) AU698389B2 (ru)
CA (1) CA2138508A1 (ru)
CZ (1) CZ286365B6 (ru)
DE (3) DE69433348T2 (ru)
DK (2) DK1095654T3 (ru)
ES (3) ES2163425T3 (ru)
HU (1) HUT71476A (ru)
IL (1) IL112034A (ru)
NO (1) NO313083B1 (ru)
NZ (1) NZ270162A (ru)
PT (3) PT1095654E (ru)
RU (1) RU2127592C1 (ru)
TW (1) TW427902B (ru)
UA (1) UA39941C2 (ru)
ZA (1) ZA9410091B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2464794C1 (ru) * 2011-10-25 2012-10-27 Канапья Табылдыевич Шагиев Состав для производства кисломолочного продукта "курт"

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1996040098A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
ES2180702T3 (es) * 1995-06-07 2003-02-16 Lilly Co Eli Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1.
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
US5731328A (en) * 1995-10-10 1998-03-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US5980938A (en) * 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
US6069175A (en) * 1996-11-15 2000-05-30 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
US6353003B1 (en) * 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
CN1150034C (zh) 1998-08-24 2004-05-19 黑川清 羰基压力改善剂和腹膜透析液
CN103768601A (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 中国科学院上海生命科学研究院 抑制micro-RNA155用于预防和治疗动脉粥样硬化的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. Справочник практического врача. / Под редакцией А.И.Воробьева. - М.: Медицина, 1991, с.85-86. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2464794C1 (ru) * 2011-10-25 2012-10-27 Канапья Табылдыевич Шагиев Состав для производства кисломолочного продукта "курт"

Also Published As

Publication number Publication date
HU9403660D0 (en) 1995-02-28
CA2138508A1 (en) 1995-06-22
ES2215270T3 (es) 2004-10-01
HUT71476A (en) 1995-11-28
CN1108090A (zh) 1995-09-13
ATE207749T1 (de) 2001-11-15
RU94045270A (ru) 1996-10-20
EP0963756A2 (en) 1999-12-15
PT963756E (pt) 2004-06-30
DE69433348T2 (de) 2004-08-26
NZ270162A (en) 1997-06-24
TW427902B (en) 2001-04-01
DE69428882T2 (de) 2002-04-25
ES2210089T3 (es) 2004-07-01
ATE260104T1 (de) 2004-03-15
ZA9410091B (en) 1996-06-19
ATE254459T1 (de) 2003-12-15
EP1095654A3 (en) 2001-06-13
DE69428882D1 (de) 2001-12-06
JPH07196498A (ja) 1995-08-01
EP0664121A1 (en) 1995-07-26
AU698389B2 (en) 1998-10-29
UA39941C2 (uk) 2001-07-16
CN1095663C (zh) 2002-12-11
NO944913D0 (no) 1994-12-19
KR950016722A (ko) 1995-07-20
DE69433578D1 (de) 2004-04-01
IL112034A (en) 1999-03-12
PT1095654E (pt) 2004-04-30
DE69433348D1 (de) 2003-12-24
ES2163425T3 (es) 2002-02-01
EP1095654B1 (en) 2003-11-19
DK1095654T3 (da) 2004-03-15
DE69433578T2 (de) 2004-12-16
EP0963756A3 (en) 1999-12-22
CZ286365B6 (cs) 2000-03-15
CZ320494A3 (en) 1995-09-13
NO313083B1 (no) 2002-08-12
NO944913L (no) 1995-06-22
AU8156394A (en) 1995-06-29
EP0664121B1 (en) 2001-10-31
PT664121E (pt) 2002-03-28
DK0664121T3 (da) 2001-12-03
EP0963756B1 (en) 2004-02-25
EP1095654A2 (en) 2001-05-02
IL112034A0 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2127592C1 (ru) Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза
RU2128992C1 (ru) Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами
NZ314699A (en) Benzothiophene derivatives for use in pharmaceuticals to prevent bone loss
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
US5622975A (en) Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
JPH10513475A (ja) 細胞−細胞接着を阻止する方法
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JPH07215871A (ja) 血清コレステロールを減少させるための方法
JPH07196501A (ja) 胸部疾患を抑制するための医薬組成物
AU716064B2 (en) Methods of increasing nitric oxide synthesis
US5637598A (en) Methods of inhibiting bone loss
JPH11513665A (ja) プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の阻害方法
JPH07188010A (ja) アミロイド形成タンパクの作用を抑制するための医薬組成物
MXPA97009189A (en) Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041220