HUT71476A - Pharmaceutical compositions for inhibition of ldl oxidation and atherosclerosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical compositions for inhibition of ldl oxidation and atherosclerosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71476A HUT71476A HU9403660A HU9403660A HUT71476A HU T71476 A HUT71476 A HU T71476A HU 9403660 A HU9403660 A HU 9403660A HU 9403660 A HU9403660 A HU 9403660A HU T71476 A HUT71476 A HU T71476A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- atherosclerosis
- formula
- ldl
- inhibition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely valamely (I) általános képletú vegyűletet^oJ^
R-^ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, me tilesöpört,
O ti n
-C-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy -C-Ar képletú csopc ahol
Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése pirrolidino- vagy piperidino-csoport vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját alkalmas hordozóanyagokkal kevernek össze, és a keveréket LDL oxidáció, atheroszklerózis, ischaemiás szívbetegség, szuperoxid aminok és más reakcióképes oxigéntartalmü közbenső termékek, glükozilezési végtermékek gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítják.
A találmány tárgyát képezik továbbá a nevezett gyógyszer-
| 3 G G cy 5' | |
| 59.657/SZE | S.B.G. & K. Nemzetközi |
| Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-313 |
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Etj-árás LDL-oxidáció és atheroszklerózis gátlására .
’ i - - i , ' ; . x.. ' ’ . -A/1 ; '* ... .. f
I
ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
ZUCKERMAN Steven Harold, INDIANAPOLIS, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1994. 12. 19.
Elsőbbsége: 1993. 12. 21. (08/170,606),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
- 2 A találmány tárgya eljárás LDL-oxidáció és atheroszklerózis gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítása.
Legnagyobb klinikai komplikációja az ischemiás szívbaj formájában mutatkozó atheroszklerózis az iparosodott országokban továbbra is a leggyakoribb elhalálozási ok. Ma általánosan elfogadott, hogy az atheroszklerózis a nyomóér endothelium lokális károsodásával kezdődhet és azzal folytatódhat, hogy az artériás simaizom sejtek a középső rétegből a legbelső rétegbe tevődnek át lipid lerakódással, és a károsult sejtekből származó makrofágok felszaporodásával együtt. Amint az atheroszklerotikus vérlemez fejlődik, fokozatosan egyre több érintett véredényt foglal magába, és esetleg ischemiához vagy infarktushoz vezethet. Ezért kívánatos olyan eljárások szolgáltatása, amelyek erre rászorult betegek esetében az atherosclerosis előrehaladását gátolni képesek.
Állat- és laboratóriumi kísérletekből ismeretes, hogy az LDL lipid, mint az LDL koleszteril-észterek és -foszfolipidek telítetlen zsírsavrészeinek peroxidálása megkönnyíti a koleszterin felgyülemlését a monocita/makrofágokban, melyek esetleg habsejtekké alakulnak és a véredényfal szub-endotheliális terében rakódnak le. A habsejtek véredényfalban történő felgyülemlését az atheroszklerotikus vérlemezképződés egy korai jelenségének tartják. Ily módon úgy gondolják, hogy az LDL lipid peroxidálódás fontos előfeltétele a koleszterin véredényfalban történő, megkönnyített felgyülemlésének és az atheroschlerotikus vérlemez ezutáni képződésének. Kimutatták például, hogy a » ·· ·· · ·· • · · · · monocita/makrofágok viszonylag kis sebességgel és jelentős felgyülemlés nélkül vesznek fel, és bontanak le natív LDL-t. Ezzel ellentétben ezek a monociták/makrofágok sokkal nagyobb sebességgel és jelentős koleszterin felgyülemléssel vesznek fel oxidált LDL-t [Parhasarathy és mások, J. Clin. Invest., 77. köt., 641. old. (1986)]. Ezért szükség esetén kívánatos módszerek szolgáltatása a beteg LDL lipid peroxidációjának gátlására.
Kimutatták, hogy a probucolként is ismert 2,2'-bisz(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-propán, ami egy ismert antioxidáns, olyan módon tudja megakadályozni az atheroszklerózis előrehaladását, ami független a plazma koleszterin-szint csökkentésre gyakorolt hatásától [lásd Kita és mások, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84. köt., 5928. oldal (1987), Carew és mások, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84. köt., 7725. oldal (1987)]. Úgy gondolják, hogy az antioxidánsok, mint a probucol oly módon akadályozzák meg vagy gátolják az atheroszklerózis fejlődését, hogy gátolják az LDL peroxidálását és így megakadályozzák a koleszterin megkönnyített felgyulését a monocita/makrofágokban, melyek esetleg habsejtekké alakulnak és lerakódnak a véredényfal szub-endoteliális tereiben [lásd Parhasarathy és mások, J. Clin. Invest. 77. köt., 641. old. (1986)]. Ennek megfelelően, kívánatos egy módszer szolgáltatása az LDL peroxidáció gátlására.
A jelen találmány tárgyát bizonyos olyan vegyületek képezik, amelyek használhatók, mint LDL lipid oxidáció, atheroszklerózis, előrehaladt glikozilezési végtermékek (AGE) vagy AGE-proteinek, szuperoxid aminok és egyéb reakcióképes oxigén közbenső termékek • ··
- 4 inhibitoraiként.
A találmány módszert szolgáltat LDL-oxidáció, atheroszklerozis, AGE és szuperoxid-aminok, valamint más reakcióképes oxigén közbenső vegyületek emberi vagy egyéb emlős szervezetben történő gátlására, ami abban áll, hogy nevezett emlősnek valamely (I) általános képletú - ahol R-L és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport,
0
II II
-C-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy -C-Ar képletű csoport, ahol
Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése (III) , (IV) vagy (V) képletú csoport vegyület, annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja gyógyszerészetileg hatásos dózisát adjuk be.
A találmány tárgyát az a felismerés képezi, hogy a vegyületek egy bizonyos, (I) általános képletú csoportja használható LDL oxidáció, atherosclerosis, AGE, szuperoxid anionok és egyéb reakcióképes oxigént tartalmazó közbenső termékek gátlására. A találmány által szolgáltatott kezelési módszereket oly módon alkalmazzuk, hogy a kezelésre szoruló embernek vagy más emlsőnek az (I) általános képletú vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolgátja egy hatásos, gátló dózisát adjuk be. A gátlás fogalma alatt azt értjük, hogy emberi alanyt a fentiek szerint profilaktikusan kezelünk. A jelen módszer az orvosi terápiás, mint a profilaktikus kezelést magában foglalja.
A vegyületet általában szokásos segédanyagokkal és hordozó• · · · · · · • · · · • · · · φ · · ····** «
- 5 anyagokkal recepturáljuk, tablettává sajtoljuk vagy orális adagolásra alkalmas elixirekké vagy oldatokká alakítjuk vagy intramuszkuláris vagy intravénás úton adagoljuk. A vegyületek transzdermálisan adagolhatok és késleltetett hatóanyagleadású adagolási formákra és hasonlókra is recepturálhatók.
A jelen találmány szerint használt (I) általános képletü vegyületek ismert eljárásokkal, mint a 4133 814, 4 418 068 és 4 380 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban részletezett eljárásokkal állíthatók elő. Az eljárás általában egy olyan benzo[b]tiofénből indul, amelynek egy 6-hidroxil- és egy 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportja van. A kiindulási vegyületet védjük, acilezzük, és a védőcsoportot lehasítjuk az (I) általános képletü vegyület kialakítása céljából. Az ilyen vegyületek előállítási példáit a fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szolgáltatják. Adott esetben szubsztituált fenilcsoport alatt fenilcsoportot és egyszer vagy kétszer (1-6 szénatomos)-alkilcsoporttal, (1-4 szénatomos)-alkoxicsoporttal, hidroxi-, nitrocsoporttal, klór-, fluoratommal vagy tri(klór- vagy fluor)-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot értünk.
A találmányba beletartozik a raloxifénként ismert (IA) képletü vegyület felhasználása.
A jelen találmány szerinti módszereknél felhasznált vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addíciós sókat képeznek a szerves és szervetlen savak és bázisok széles választékával, és ezek közé olyan fizológiásan elviselhető • ····· ·· • · · · · ·· ··« ·· · · •••4 ·»···· · • 4·4 * 99
- 6 sók tartoznak, amelyeket gyakran használnak a gyógyszerkémiában. Az ilyen sók szintén részét képezik a találmánynak. Tipikus ilyen sók képzésére használt szervetlen savak a sósav, brómhidrogén-, jódhidrogén-, salétromsav, kénsav, foszfonsav, hipofoszfonsav és hasonlók. Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarboxilsavakból, fenilcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkán-dikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származó sók úgyszintén használhatók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitrobenzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirat, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonat, klórbenzol-szulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát és hasonlók. Előnyös só a hidroklorid-só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat tipikus • ····· ·· • · · · · • · ··♦ · « · · ···« · ···· · · • ·♦· · ·· módon úgy készítjük, hogy valamely (I) általános képletú vegyületet ekvimoláris vagy fölös mennyiségú savval reagáltatunk. A reagenseket általában közös oldószerükben, mint dietil-éterben vagy benzolban reagáltatjuk egymással. A só normális körülmények között kicsapódik az oldatból körülbelül egy órától 10 napig terjedő idő alatt és szűréssel elkülöníthető vagy az oldószer a szokásos módon ledesztillálható.
A sók képzésére általában használt bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid és az alkálifém-, valamint alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok és -bikarbónátok, valamint az alifás és aromás aminok, alifás diaminok és hidroxi-alkil-aminok. Addíciós sók előállítására különösen használt bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-bikarbonát, kalcium-hidroxid, metilamin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin és etanolamin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sóknak általában fokozott az oldékonyságuk ahhoz a vegyülethez képest, amelyből származnak, és így gyakran alkalmasabbak folyadékokká vagy emulziókká történő recepturálásra.
A gyógyszerkészítmények a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatók elő. Például segédanyagokkal, hígítószerekkel vagy hordozóanyagokkal recepturálhatók és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká alakíthatók. Ilyen receptúrák céljára alkalmas segédanyagok, hígítószerek vagy hordozóanyagok közé tartoznak: a töltő- és nyújtóanyagok, mint a keményítő, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, • · ·· · * · · · ♦ • · ··· · · · · ···· ······ · • ··· · ft
- 8 mint a karboxi-metil-cellulóz és egyéb cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint a glicerin; szétesést elősegítő szerek, mint az agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-bikarbonát; oldódást késleltető szerek, mint a paraffin; felszívódást gyorsító szerek, mint a kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív anyagok, mint a cetilalkohol, glicerin-monosztearát; adszorptív hordozóanyagok, mint a kaolin és bentonit; és kenőanyagok, mint a talkum, kalcium- és magnézium-sztearát és a szilárd polietilén-glikolok.
A vegyületek elixírekként vagy oldatokként is recepturálhatók alkalmas orális adagolásra vagy oldatokként parenteralis, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton. Ezen túlmenően a vegyületek alkalmasak késleltetett leadású adagolási formák és hasonlók recepturálására. A receptúrák úgy állíthatók össze, hogy az aktív komponenst csak, és előnyösen a béltraktusnak egy részén, lehetőleg egy időperiódus alatt adják le. A bevonatok, burkolatok és védőmátrixok például polimer anyagokból vagy viaszokból készíthetők.
Az atheroszklerózis olyan betegségi állapot, amelyet atheroszklerotikus zavarok és vérlemez kifejlődése és növekedése jellemez. Az atheroszklerózis kezelésre szoruló betegek azonosítását a szakember képessége és tudása alapján könnyen el tudja végezni. Például azok a betegek szorulnak atheroszklerózisos kezelésre, akik vagy klinikailag jelentős atheroszklerózisban szenvednek vagy akiknél fennáll a kockázata a klinikailag jelentős atheroszklerózis kifejlődésének. Klinikus szakember klinikai tesztek, • · · ·4 • · ♦·· · « ·4 •••4 4 4444 44
444 4»4
- 9 orvosi vizsgálat és orvos/családtörténeti adatok alapján könnyen meg tudja állapítani, hogy a paciens athoerszklerózis kezelésre szorul-e.
Valamely (I) általános képletű vegyület hatásos atheroszklerotikus mennyisége az a mennyiség, amely hatásos abban a tekintetben, hogy meggátolja az atheroszklerózis kifejlődését vagy növekedését a kezelésre szoruló betegben. Egy beteg atheroszklerózis elleni sikeres kezelése alatt azt értjük, hogy ténylegesen lelassítjuk, megszakítjuk, feltartóztatjuk, megállítjuk a zavart vagy a vérlemez fejlődését vagy növekedését és nem értjük ezalatt szükségszerűen az atheroszklerózis teljes megszüntetését. Szakember számára világos, hogy az atheroszklerózis sikeres kezelése magában foglalhatja az atheroszklerotikus zavar és vérlemezképződés megelőzésére szolgáló kezelést.
Mivel a leírt vegyületek meggátolják az LDL réz vagy makrofág által indukált oxidációját, a találmány használata magába foglalja a végtermékek (AGE) előrehaladott glikozilezésének gátlását vagy képződését, beleértve a fehérjék, mint az AGE-albumin, AGE-kollagén és AGE-LDL-t is. így például úgy vélik, hogy a cukorbajnál megfigyelt érrendszeri komplikációkat legalábbis részben az AGE-módosított proteinek megnőtt mennyiségei okozzák. Ezért a találmány magába foglalja az olyan betegségek gátlását is, amelyekhez nagy AGE-módosított protein mennyiségek hozzájárulnak.
A találmány magába foglalja a szuperoxid aminok és más reakcióképes oxigén közbenső termékek (ROI) szintjének/mennyi·· ·♦ • · · · · ·· ··· · · · · ·· ·· ······ · • «·· · »·
- 10 ségének gátlását is. A vegyületek szabadgyök eltakarító képességük következtében úgy véljük ilyen esetekben használhatók az akut légszomj szindróma, mint a szív bypass sebészeti beavatkozást gyakran követő szisztémás gyulladásos jelenség, pankratitisz, és nagy oxigén szintekkel kapcsolatos, hosszútávú légzésterápiás problémák gátlására.
Az LDL lipid, mint az LDL koleszteril-észterek és foszfolipidek telítetlen zsírsavrészeinek peroxidálása ismereteink szerint megkönnyíti a koleszterin lerakódását makrofágokban, amelyek ezután lerakódnak a véredényfalon és habsejtekké alakulnak át. Azoknak a pacienseknek az azonosítása, akiknél szükség vagy az LDL lipid peroxidálásának a gátlására, a szakember számára nem jelent problémát. Az atheroszklerózis kezelésre szoruló, fentiekben említett egyedek szintén olyan paciensek, akiknél szükség van az LDL lipid peroxidálásának gátlására. Az (I) általános képletú vegyület hatásos antioxidáns mennyisége az a mennyiség, amely hatásos a páciens vérében lévő LDL lipid peroxidálásának meggátlására.
Az említett komplikációk leküzdéséhez szükséges hatásos vegyületdózis a szokásos technikákkal és az analóg körülmények között kapott eredmények megfigyelésével határozható meg. A hatásos dózis meghatározásánál egy sor tényezőt kell figyelembe venni, így a paciens fajtáját; méretét, korát és általános egészségi állapotát; a speciális betegséget; a betegség súlyosságának fokát; a paciens-egyed reagálását; az adagolt vegyület minőségét; az adagolás módját; az adagolt készítmény • ···♦ · ·· • · · ·· • · ··« · · ·· ···· ······ · • ··· t *· bio-hozzáférhetőségi jellemzőit; a választott dózist; és az együttesen alkalmazott gyógymódot.
Általánosan elfogadott és hatásos napi dózis a körülbelül 0,1-1000 mg/nap, tipikusabban a körülbelül 50-200 mg/nap. Ilyen dózisokat a kezelésre szoruló betegnek naponta egyszerrre, kötszerre vagy háromszorra adagolunk vagy ennél többszőrre.
Általában előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületet valamely savaddiciós sójának formájában adagoljuk, amint ez olyan gyógyszerek esetében szokásos, amelyek egy bázikus csoporttal rendelkeznek, mint amilyen a piperidin gyűrű. Szintén előnyös, ha az ilyen vegyületet orálisan adagoljuk. Ilyen célra a következő orális adagolási formák állnak rendelkezésre:
Receptűrák
A következő receptúrákban hatóanyag alatt (I) általános képletű vegyületet értünk.
1. készítmény: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat a következő komponensek felhasználásával állítunk elő:
komponens mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag 0,1-1000 keményítő, NF 0-650 keményítő, szóródó por 0-650 szilikon folyadék, 350 centistock
0-15.
A komponenseket összekeverjük, 45 számú USA-szabvány szitán szitáljuk át és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Olyan (I) általános képletú vegyületet tartalmazó készítmények, melyekben e vegyület a Raloxifén, például az alábbiak:
2. készítmény: Raloxifén kapszula
| komponens | mennyiség (mg/kapszula) |
| Raloxifén | 1 |
| keményítő, NF | 112 |
| keményítő, szóródó por | 225,3 |
| szilikon folyadék, 350 centistock | 1,7. |
3. készítmény: Raloxifén kapszula
| komponens | mennyiség (mg/kapszula) |
| Raloxifén | 5 |
| keményítő, NF | 108 |
| keményítő, szóródó por | 225,3 |
szilikon folyadék, 350 centistocke
1,7.
• · · · · • · ··· · · · · ···· *····· β • ··· « ·· • · «· ·
4. készítmény: Raloxifen kapszula komponens mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifen keményítő, NF
103 keményítő, szóródó por
225,3 szilikon folyadék, 350 centistocke
1,7.
készítmény: Raloxifen kapszula komponens mennyiség (mg/kapszula)
| Raloxifen | 50 |
| keményítő, NF | 150 |
| keményítő, szóródó por | 397 |
| szilikon folyadék, 350 centistocke | 3 |
A fenti speciális receptúrák az ésszerű variációknak megfelelően változtathatók.
Tabletta készítményt az alábbi komponensek felhasználásával állítunk elő.
• · · · · • · «·» ♦ · · ···♦ · ···· * · • ··· · ··
6. készítmény: tabletták komponens mennyiség (mg/tabletta)
| hatóanyag | 0,1-1000 |
| cellulóz, mikrokristályos | 0-650 |
| szilícium-dioxid | 0-650 |
| sztearinsav | 0-15. |
A komponeseket összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
Alternatív esetben 0,1-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen készítünk:
7. készítmény: tabletták komponens mennyiség (mg/tabletta)
| hatóanyag | 0,1-1000 |
| keményítő | 45 |
| cellulóz, mikrokristályos | 35 |
polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes
| oldat) | 4 |
| nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 4,5 |
| magnézium-sztearát | 0,5 |
| talkum | 1. |
• *·«· · ♦· • · * ·· f · *‘f · · ·· · «··· ·« «·* ·««>
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 számú USA szabvány szitán szitáljuk át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot összekeverjük a kapott porral, és a keveréket 14 számú USA szabvány szitán törjük át. Az így nyert szemcséket 5060°C-on megszárítjuk és 18 számú USA szabvány szitán szitáljuk át. Ezután a granulátumhoz hozzáadjuk az előzetesen 60 számú USA szabvány szitán átszitált nátrium-karbonil-metil-cellulózt, keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, majd összekeverés után a keveréket tablettázógépen tablettákká sajtoljuk.
Az 5 ml dózisban 0,1-1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziókat a következő módon készítjük:
8. készítmény: szuszpenziók
| komponens | mennyiség | |
| (mg/5 | ml) | |
| hatóanyag | 0,1- | 1000 mg |
| nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg | |
| szirup | 1,25 | mg |
| benzoesav oldat | 0,10 | ml |
| Ízesítő anyag | tetszés | szerint |
| színezőanyag | tetszés | szerint |
| tisztított víz | ad. 5 | ml. |
A gyógyszert 45 számú USA szabvány szitán szitáljuk át és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal síma pasztává ··♦* · <··· · a»·· · · * ··» · 99
- 16 keverjük el. A benzoesav oldatot ízesítő- és színezőanyagot a víz egy részével hígítjuk és keverés közben a pasztához adjuk. Ezután a kívánt térfogat eléréséig vizet adunk hozzá.
Vizsgálati módszerek
1. próba
A Shuh és mások [PNAS, 75. köt., 3173, (1978)1 által leírt és Morei és mások [Láb. Invest. 55. köt., 419. old., (1986)] által módosított tiobarbitursav próbát használtuk az ösztradiol és a találmány szerinti A vegyület LDL peroxidációra gyakorolt gátlási fokának meghatározására. 1 ml 250 μg ösztradiolos vagy a találmány szerinti A vegyületes 1-30 gmól LDL-t tartalmazó oldatot 5-18 órán át 37°C hőmérsékleten inkubálunk 5 gmól réz-szulfát (CuS04) jelenlétében. Az inkubálás után 1 ml 25 %-os triklór-ecetsavat és 1 ml 1 %-os tiobarbitursavat adunk hozzá. Mindegyik mintát 45 percig forraljuk és a flureszcenciát 515 nm gerjesztési és 553 nm emissziós hullámhossznál megmérjük.
(Az A vegyület olyn (I) általános képletú vegyület, melynek képletében R-l és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-pirrolidinocsoport).
• · ··· · * 4 · ···· 4 ·«·« 4 β * 44» « 44
444r
TBAR egységek
| körülmények | 25 μπιόΐ | 5 μιηόΐ | 1 μπιόΐ | 0 μ mól |
| A vegyület | 78 | 109 | 142 | 356 |
| ösztradiol | 160 | 153 | 259 | 356 |
| kontroll (réz | nélkül) 90 | 90 | 90 | 90 |
2. próba
Az egér peritoneális üregéből származó rezidens makrofágokat szérum nélküli F10 táptalajban szélesztjük vájatonként 1x10^ sejtet adagolva. Minden egyes váj atban 1 mg/ml végső koncentrációig adagolunk dializált és 0,2 μιη pórusú szűrőn át szúrt LDL-t (vájatonként 500 gg-ot adagolunk), és a makrofágokat 1-5 μΜ A vegyülettel vagy kontrollal kezeljük 24 órán át. A csak táptalaj jelzésű váj átok ugyanezen lemezen sejtek nélkül csak F10 táptalajban éjszakán keresztül inkubált LDL-t tartalmaznak.
Az itt kapott értéket kivonjuk a rezidens makrofágok jelenlétében kapott TBAR értékekből, és ez az LDL celluláris módosulásának mértékét tükrözi.
körülmények TBAR egységek
| kontroll | 130 |
| 5 μτηόΐ A vegyület | 30 |
| 2,5 μτηόΐ A vegyület | 75 |
| 1 μτηόΐ A vegyület | 129 |
| 25 μτηόΐ ösztradiol | 30 |
‘ * ···« · • · * · * • · »·* * · · · ···· · ···« · · ··· · ··
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKEljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletú - ahol R-]_ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport,0 OII II-C-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy -C-Ar képletú csoport, aholAr jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport,R2 jelentése pirrolidino- vagy piperidino-csoport vegyületet vagy annak ismert módon előállított, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és a keveréket LDL oxidáció, atheroszklerózis, ischiaemiás szívbetegség, előrehaladott glükozilezési végtermékek és szuperoxid anionok és más reakcióképes oxigéntartalmú közbenső termékek gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletú vegyületként a (II) képletú vegyületet vagy annak hidroklorid sóját használjuk.
- 3. LDL oxidáz, atheroszklerózis, ischiaemiás szívbetegség, előrehaladott glükozilezési végtermékek és szuperoxid anionok és más reakcióképes oxigéntartalmú közbenső termékek gátlására használt gyógyszerkészítmny, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületet tartalmaz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17060693A | 1993-12-21 | 1993-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403660D0 HU9403660D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT71476A true HUT71476A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22620568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403660A HUT71476A (en) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Pharmaceutical compositions for inhibition of ldl oxidation and atherosclerosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0963756B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07196498A (hu) |
| KR (1) | KR950016722A (hu) |
| CN (1) | CN1095663C (hu) |
| AT (3) | ATE207749T1 (hu) |
| AU (1) | AU698389B2 (hu) |
| CA (1) | CA2138508A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286365B6 (hu) |
| DE (3) | DE69433348T2 (hu) |
| DK (2) | DK1095654T3 (hu) |
| ES (3) | ES2163425T3 (hu) |
| HU (1) | HUT71476A (hu) |
| IL (1) | IL112034A (hu) |
| NO (1) | NO313083B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270162A (hu) |
| PT (3) | PT664121E (hu) |
| RU (1) | RU2127592C1 (hu) |
| TW (1) | TW427902B (hu) |
| UA (1) | UA39941C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9410091B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US5622975A (en) * | 1995-06-01 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
| US6545027B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-04-08 | Eli Lilly And Company | Methods of modulating NF-kB transcription factor |
| ES2180702T3 (es) * | 1995-06-07 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1. |
| US5731328A (en) * | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| EP0801066A1 (en) * | 1996-03-12 | 1997-10-15 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US5980938A (en) * | 1996-07-15 | 1999-11-09 | Eli Lilly And Company | Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) |
| US6069175A (en) * | 1996-11-15 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis |
| US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
| EP1108434B1 (en) | 1998-08-24 | 2014-05-14 | Kurokawa, Kiyoshi | Drugs for relieving carbonyl stress and peritoneal dialysates |
| RU2464794C1 (ru) * | 2011-10-25 | 2012-10-27 | Канапья Табылдыевич Шагиев | Состав для производства кисломолочного продукта "курт" |
| CN103768601A (zh) * | 2012-10-22 | 2014-05-07 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 抑制micro-RNA155用于预防和治疗动脉粥样硬化的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3983245A (en) * | 1975-02-06 | 1976-09-28 | Smithkline Corporation | Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
-
1994
- 1994-12-19 ES ES94309461T patent/ES2163425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 UA UA94129199A patent/UA39941C2/uk unknown
- 1994-12-19 PT PT94309461T patent/PT664121E/pt unknown
- 1994-12-19 AU AU81563/94A patent/AU698389B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 PT PT01200197T patent/PT1095654E/pt unknown
- 1994-12-19 NZ NZ270162A patent/NZ270162A/en unknown
- 1994-12-19 EP EP98201404A patent/EP0963756B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 ES ES98201404T patent/ES2215270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 DE DE69433348T patent/DE69433348T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 KR KR1019940034913A patent/KR950016722A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 ES ES01200197T patent/ES2210089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 DK DK01200197T patent/DK1095654T3/da active
- 1994-12-19 CN CN94119272A patent/CN1095663C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 DK DK94309461T patent/DK0664121T3/da active
- 1994-12-19 RU RU94045270A patent/RU2127592C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AT AT94309461T patent/ATE207749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 DE DE69433578T patent/DE69433578T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 IL IL11203494A patent/IL112034A/he not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 NO NO19944913A patent/NO313083B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 CZ CZ19943204A patent/CZ286365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 PT PT98201404T patent/PT963756E/pt unknown
- 1994-12-19 EP EP94309461A patent/EP0664121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 HU HU9403660A patent/HUT71476A/hu unknown
- 1994-12-19 JP JP6314536A patent/JPH07196498A/ja active Pending
- 1994-12-19 DE DE69428882T patent/DE69428882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 TW TW083111830A patent/TW427902B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AT AT01200197T patent/ATE254459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 ZA ZA9410091A patent/ZA9410091B/xx unknown
- 1994-12-19 EP EP01200197A patent/EP1095654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 CA CA002138508A patent/CA2138508A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 AT AT98201404T patent/ATE260104T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT71476A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibition of ldl oxidation and atherosclerosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| EP0771200B1 (en) | Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases | |
| JPH07215854A (ja) | アルツハイマー病の抑制法 | |
| JPH10513475A (ja) | 細胞−細胞接着を阻止する方法 | |
| EP0652000B1 (en) | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting angiogenisis and angiogenic diseases | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| HUT71477A (en) | Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| EP0664125A1 (en) | Inhibition of myeloperoxidase activity | |
| JPH07196502A (ja) | 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物 | |
| JPH07196492A (ja) | 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 | |
| US6489355B2 (en) | Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins | |
| EA001003B1 (ru) | Способ ингибирования ингибитора 1 активатора плазминогена | |
| HUT77765A (hu) | Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| TW321599B (hu) |