JPH07196502A - 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物 - Google Patents

閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物

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JPH07196502A
JPH07196502A JP6314558A JP31455894A JPH07196502A JP H07196502 A JPH07196502 A JP H07196502A JP 6314558 A JP6314558 A JP 6314558A JP 31455894 A JP31455894 A JP 31455894A JP H07196502 A JPH07196502 A JP H07196502A
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エドワード・ポール・グレイ
James Joseph Sales
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 閉経期後の女性における一つまたはそれ以上
のＣＮＳ障害を抑制する方法を提供する。また、該方法
に使用する医薬組成物を提供する。 【構成】 本発明の方法は、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)−Ａr(Ａrは置
換されていることあるフェニル)であり、またＲ2はピロ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成
る群から選択される］で示される化合物または製薬的に
許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、処
置を必要とする女性に投与することより成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】更年期の女性では、不安、うつ病、緊張お
よび興奮性が閉経期前後に始まるが、これはエストロジ
ェンレベルの減少と関連を持ち得るので、これら症状の
治療には、エストロジェン代償療法が推奨されてきた
［マリソン(Ｍalleson) Ｊ.，ランセット(Ｌancet)，
２：１５８（１９５３）、ウィルソン(Ｗilson)ら，ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ジェリアトリクス・ソサ
イエティ(Ｊ.Ａm.Ｇeriatrics Ｓoc.)，１１：３４７
（１９６３）］。こういった場合におけるエストロジェ
ンの保護作用に関する機序は知られていないが、セロト
ニンといったような生物発生アミンに対するエストロジ
ェンの潜在的作用と関係し得る［アイルワード(Ａylwar
d) Ｍ.，イント・レス・コミュニケーションズ・システ
ム・メッド・サイ(Ｉnt.Ｒes.Ｃommunications Ｓystem
Ｍed.Ｓci.)，１：３０（１９７３）］。こういったこ
とに関し、閉経期後の女性では、血流中のセロトニンが
減少し［ゴンザレス(Ｇonzales) Ｇ.ら，マチュリタス
(Ｍaturitas) １７：２３〜２９(1993)］、またセロト
ニン(さらには他の幾つかの生物発生アミン)は、うつ病
行動において推定的な役割を担っている。
【０００２】フィリップス(Ｐhillips)とシェルウィン
(Ｓherwin)［サイコニューロエンドクリノロジー(Psych
oneuroendocrinology)，１７：４８５〜４９５（１９９
２）］は、外科的に閉経期の女性にエストロジェンを与
えると、即時および遅延の反復試験における成績が同一
女性にエストロジェンを与えない場合より優れていると
いうことを報告した。こういった作用は、２つの潜在的
仮説により説明することができる。タモキシフェン(tam
oxifen)といったような部分エストロジェン作用薬(また
は抗エストロジェン薬)はムスカリン受容体と相互作用
するという幾つかの証拠があり［ベン−バルチ(Ｂen-Ｂ
aruch) Ｇ.ら，モレキュラー・ファーマコロジー(Ｍole
c.Ｐharmacol.)，２１：２８７〜２９３（１９８
２）］、またムスカリン作用薬(Ｍ2)は記憶関連作業に
正の作用を引き起こすことが知られており、アルツハイ
マー病と臨床的に関連し得る。他の興味深い可能性は、
神経栄養性、さらには記憶増進作用を有することで知ら
れているサブスタンスＰといったようなニューロキニン
との関連性が考えられ［テーネン(Ｔhoenen) Ｈ.，トレ
ンドズ・イン・ニューロサイエンス(Ｔrends in Ｎeuro
science)，１４：１６５〜１７０（１９９１）、ハスト
ン(Ｈuston) Ｊ.ら，ニューロサイエンス・アンド・バ
イオビヘイバラル・レビューズ(Ｎeurosci.Ｂiobehav.
Ｒev.)，１３：１７１〜１８０（１９８９）］、従って
ＣＮＳにおける神経伝達物質受容体、または神経ペプチ
ド受容体のいずれかでの作用により、組織選択性エスト
ロジェン作用薬／拮抗薬は、記憶および認識向上作用を
引き起こすことができるのであろう。そのような活性は
ヒトにおいて最も適切に評価されるが、前臨床試験に
は、種々の動物モデル(すなわち、迷路学習、消去等)を
利用できる。
【０００３】更年期の女性において最も頻繁にＣＮＳが
関係する障害は恐らく、熱性潮紅が発生することであろ
う。こういったことは確かに微小血管系に対する作用に
より媒介される体細胞作用であるが、現在の証拠では、
ＣＮＳが誘発する作用という観点が強く指摘されている
［ロマックス(Ｌomax) Ｐ.ら，ファーマック・ゼア(Pha
rmac.Ｔher.)，５７：３４７〜３５８（１９９３）］。
従って、ラロキシフェンのような組織選択性エストロジ
ェン作用薬／拮抗薬は理想的な治療を提供することがで
き、生殖組織に対して有害な副作用を起こすことなく、
所望の作用が得られる。
【０００４】本発明は、閉経期後の女性におけるＣＮＳ
障害を抑制する方法であって、式Ｉ
【化３】 で示される化合物および製薬的に許容し得るそれらの塩
並びに溶媒和物の有効量を、処置を必要とする女性に投
与することより成る方法を提供する。本発明はまた、該
方法に使用する医薬組成物を提供する。
【０００５】本発明は、選択された２−フェニル−３−
アロイルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)群、つま
り式Ｉで示される群が、閉経期後の女性におけるＣＮＳ
障害を抑制するのに有用であるという発見に関する。本
発明により提供される処置方法は、一つまたはそれ以上
のＣＮＳ障害を抑制するのに有効である、式Ｉで示され
る化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩もしくは
溶媒和物のある投与量を、必要とするヒトに投与するこ
とにより行う。「抑制」という語は、その一般的に容認
された意味を包含すると定義され、これには、記載した
症状にかかりやすいヒトを予防的に処置し、また実在す
る症状を食い止めるおよび／または処置することが包含
される。このように、本発明の方法は、適切な医学治療
的処置および／または予防的処置の両方を包含する。Ｃ
ＮＳ障害は、閉経期後の女性を冒す障害であって、当業
者による定義に包含されることで知られており、これに
は、不安、うつ病、気分変化、緊張、興奮性、動機欠
陥、記憶喪失および認識障害が包含される。
【０００６】式Ｉで示される本発明の化合物のうち、Ｒ
1とＲ3が水素、またＲ2が１−ピペリジニルである化合
物の塩酸塩であるラロキシフェンは核調節分子である。
ラロキシフェンはエストロジェン受容体に結合するとい
うことが明らかにされ、初めは、子宮組織を活性化する
エストロジェンの能力やエストロジェン依存性乳癌を妨
げることから、機能および薬理作用が抗エストロジェン
性の分子であると考えられた。なるほどラロキシフェン
は、ある細胞では確かにエストロジェンの作用を妨げる
が、しかし、別の細胞型では、ラロキシフェンはエスト
ロジェンと同じ遺伝子を活性化して、同じ薬理作用(例
えば、骨喪失、低脂質血清の抑制)を示す。その結果、
ラロキシフェンは作用薬−拮抗薬混合特性を有する抗エ
ストロジェンと呼ばれてきた。ラロキシフェンが示し、
またエストロジェンのものとは異なる独自のプロフィル
は、エストロジェン−エストロジェン受容体の複合体に
よる遺伝子の活性化および／または抑制と対立する、ラ
ロキシフェン−エストロジェン受容体の複合体による種
々の遺伝子機能に対する独自の活性化および／または抑
制によるものであると現在は考えられている。従って、
ラロキシフェンとエストロジェンは同じ受容体に作用し
て競合するが、２つの遺伝子調節から得られる薬理作用
効果は容易に予想できず、また各々独自のものである。
しかし、その作用機序が必ずしも、エストロジェン受容
体自体により全部または部分的に媒介されるとは言い切
れない。
【０００７】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
【０００８】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書に包含される］。通例、そ
の製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アシル化して、脱保護
すると、式Ｉで示される化合物となる。そのような化合
物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。「置
換されていることあるフェニル」には、フェニルおよ
び、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロロもし
くはフルオロ)メチルで一または二置換されているフェ
ニルが包含される。
【０００９】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１０】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００１１】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、
エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含さ
れる。
【００１２】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００１３】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような
溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートといったような界面活性剤、カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポ
リエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００１４】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００１５】本発明によれば、閉経期後の女性における
一つまたはそれ以上のＣＮＳ障害を抑制するのに必要
な、式Ｉで示される化合物の個々の用量は、容体の重篤
度、投与経路、および関連要因によって異なり、これら
は担当医師により決定されるであろう。通例、一日の許
容有効量は約０.１〜約１０００mg／日、さらに一般的
には約５０〜約２００mg／日である。そのような用量を
毎日１〜約３回、もしくはその症状を有効に処置する必
要があれば、それ以上の回数で、処置を必要とする対象
患者に投与する。
【００１６】ピペリジノ環といったような塩基性基を有
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。またそのような化合物を経口経路で老人
(例えば、閉経期後の女性)に投与するのも有利である。
そのような目的のためには、以下の経口投与剤形を利用
できる。
【００１７】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。
【００１８】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００１９】製造したラロキシフェンのカプセル製剤の
具体例を以下に示す。
【００２０】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２１】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２２】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２３】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００２４】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。
【００２５】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００２６】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２７】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【００２８】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００２９】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
【００３０】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３１】試験方法 臨床試験を行うために、５〜５０人の女性を選ぶ。女性
は閉経期後、すなわち試験開始の６〜１２カ月前に月経
が止んでいる者であり、全身の健康状態は良好で、上記
ＣＮＳ障害を一つまたはそれ以上患っている。こういっ
た障害には特異的および主観的性質があることから、試
験にはプラセボ対照グループが存在する。すなわち女性
を２つのグループに分け、一方のグループには本発明の
活性物質を与え、もう一方のグループにはプラセボを与
える。試験グループの女性には、１日５０〜２００mgの
薬物を経口経路で与える。こういった治療を３〜１２カ
月続ける。両グループで上記障害をうったえる女性の数
と重篤度を正確に記録し続け、試験が終わったら、これ
らの結果を比較する。結果は、各グループのメンバー間
で共に比較し、また試験を開始する前に各々の患者より
報告された障害と各々の患者に関する結果を比較する。
【００３２】先のような試験で使用した場合に本発明の
化合物が一つまたはそれ以上のＣＮＳ症状／障害に対し
て有するポジティブな効果により、本発明の化合物に関
する有用性が示される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/56 (72)発明者 ジェイムズ・ジョゼフ・セイルズ アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ベーナー・ブルック・ド ライブ9215番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 閉経期後の女性における一つまたはそれ
    以上のＣＮＳ障害を抑制するのに適した医薬組成物であ
    って、式： 【化１】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
    もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 該化合物がそれらの塩酸塩である、請求
    項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防的投与に適している、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
    物。
JP6314558A 1993-12-21 1994-12-19 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物 Pending JPH07196502A (ja)

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