PT659413E - Inibicao de problemas do cns em mulheres pos-menopausicas - Google Patents

Description

DESCRICÃO "INIBIÇÃO DE PROBLEMAS DO CNS EM MULHERES PÓS-MENOPÁUSICAS"

Os estados de ansiedade, depressão, tensão e irritabilidade em mulheres climatéricas começam na perimenopausa e podem ser relacionados com níveis baixos de estrogénios, tendo sido recomendada uma terapia de reposição de estrogénios, para o tratamento destes sintomas (Malleson J., Lancet, 2: 158, (1953); Wilson et. al., J. Am. Geriatric Soc., 11: 347 (1963)). Neste caso, são desconhecidos os mecanismos dos efeitos de protecção dos estrogénios, mas podem ser relacionados com os efeitos potenciais dos estrogénios e aminas biológicas, tais como a serotonina (Aylward M., Int. Res. Communications System Med. Sei., 1:30 (1973)). Neste contexto, são baixos os níveis de serotonina circulante em mulheres na menopausa (Gonzales G., et al., Maturitas 17: 23 29 (1993)) e, a serotonina (bem como outras aminas biológicas) têm um papel putativo na depressão comportamental.

Phillips e Sherwin (Psychoneuroendocrinology, 17: 485-495 (1992)) descreveram o facto de que na cirurgia de mulheres menopáusicas, a quem são administrados os estrogénios, os resultados de testes de retrocesso quer imediatos ou retardados, são mais altos que os de mulheres nas mesmas condições, a quem não foram administrados os estrogénios. Duas hipóteses potenciais podem explicar este efeito. Existem algumas evidências para que agonistas parciais dos estrogénios (ou anti-estrogénios), tais como o tamoxifeno, interagem com o receptor muscarínico (Ben-Baruch G., et al, Molec. Pharmacol. 21: 287-293, 1982), e são conhecidos os efeitos positivos dos agonistas muscarínicos (M2) sobre vários mecanismos associados à memória e -2- ....... e-i podem ter importância clínica na doença de Alzheimer. Outra possibilidade importante pode estar ligada às neuroquininas, tais como a Substância P, de que se conhece terem efeitos neurotrópicos além de efeitos estimulantes da memória (Thoenen H., Trends in Neuroscience, 14: 165-170 (1991); Huston J. et al., Neurosci. Biobehav. Rev. 13: 171-180 (1989)), e assim um agonista/antagonista de um estrogénio selectivo de um tecido pode produzir efeitos estimulantes da memória e cognição, através de acções sobre receptores de neurotransmissores no CNS ou de receptores de neuropéptidos. Seria muito útil que tal actividade fosse testada consistentemente no homem, mas existem vários modelos animais (i.e. labirintos de conhecimento, extinção, etc.) que podem ser aplicados aos testes pre-clínicos.

Provavelmente, o problema mais comum que aparece nas mulheres em menopausa, é o aparecimento dos rubores quentes. Embora isto seja um efeito somático, mediado por acções nos microvasos sanguíneos, os conhecimentos actuais apontam fortemente para que seja um efeito iniciado pelo CNS (Lomax P., et al., Pharmac. Ther., 57: 347 - 358 (1993)). Deste modo, um

agonista/antagonista de um estrogénio, tal como o raloxifenee, pode constituir a terapia ideal, ao proporcionar o efeito desejado, sem efeitos secundários nocivos, ao tecido reprodutivo.

Este invento proporciona o uso de um composto da fórmula I

(I) em que RJ e R3 são independeu temente hidrogénio, -CH3, 9 0 C (Alquilo de C^-CQ) ^ ou C-Ar; em que Ar é um grupo fenilo substituído opcionalmente; R2 é seleccionado de um grupo consistindo de pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de um medicamento destinado a inibir um ou mais distúrbios do CNS numa mulher num estado de post-menopausa. O presente invento diz respeito à descoberta de um grupo seleccionado de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos (benzotiofenos), que correspondem à fórmula I, que sâo úteis na inibição de distúrbios do CNS em mulheres no estado de post-menopausa. Os medicamentos proporcionados por este invento são administrados a um humano, necessitando de uma dose de um composto da fórmula I ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, que seja efectiva para inibir um ou mais distúrbios do CNS. O termo inibição é definido de modo a incluir o seu significado geralmente aceitável, o que inclui o tratamento profilático de um paciente humano quando padecer dos distúrbios descritos e o de conter e/ou evitar distúrbios existentes. Desta maneira, a utilização do método presente inclui ambos os tratamentos médicos, terapêutico e/ou profilático, conforme apropriado. Os distúrbios do CNS são aqueles bem conhecidas dos especialistas na arte, que afectam mulheres num estado de post-menopausa e que incluem ansiedade, depressão, oscilações de disposição, tensão, irritabilidade, falhas motivação, perda de memória e distúrbios cognitivos. O raloxifeno, é um composto deste invento, que é um sal clorídrico de um composto da fórmula 1, em que R1 e R3 são hidrogénio e R2 é 1- -4- /!<\ν s χ piperidínilo e que é uma molécula reguladora nuclear. Foi demonstrado que o raloxifeno se liga ao receptor do estrogénio e pensava-se que o seu modo de acção e farmacologia era o de um anti-estrogénio, já que bloqueava a capacidade do estrogénio de activar o tecido uterino e cancro da mama dependentes dos estrogénios. Na verdade, o raloxifeno bloqueia a acção dos estrogénios em algumas células; contudo em outros tipos de células, o raloxifeno activa os mesmos genes que os estrogénios fazem e exibe a mesma farmacologia, e.g., inibindo a perda de ossos, e de lípidos leves do soro.

Deste modo, o raloxifeno foi referido como um anti-estrogénio, com propriedades mistas de agonista/antagonista. Pensa-se que o único perfil que o raloxifeno exibe e que difere do dos estrogénios, seja o devido à activação e/ou supressão única de genes pelo complexo de receptores estrogénio -estrogénio. Assim, embora o raloxifeno e os estrogénios utilizem e compitam para o mesmo receptor, o resultado farmacológico da regulação de genes feita pelos dois não é facilmente previsível e é única para cada um deles. Isto não quer contudo dizer que o mecanismo de acção seja mediado, total ou parcialmente, pelo receptor de estrogénios sozinho.

Geralmente, o composto é formulado com excipientes, diluentes ou veículos comuns, e prensado em comprimidos ou formulado como elixir ou soluções para a administração oral adequada, ou administrado via intramuscular ou intravenosamente. Os compostos podem ser administrados transdermalmente e podem ser formulados como formas de dosagem de libertação sustentada ou semelhantes.

Os compostos utilizados e de acordo com o presente invento podem ser feitos segundo os processos estabelecidos, tais como os descritos nas Patentes -5- U.S. 4.133.814, 4.418.068 e 4.380.635. Geralmente, o processo inicia-se com uma benzo[b]tiofeno que contém um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2-(4-hidroxifenil). O composto de partida é protegido, acilado e desprotegido para originar os compostos da fórmula I. Exemplos da preparação de tais compostos estão descritos nas Patentes U.S. mencionadas acima. Os grupos fenilos substituídos incluem fenilo substituído uma ou duas vezes com alquilo de CpCô, alcoxilo de Ci-C4, hidroxilo, nitro, cloro, fluoro ou tri-(cloro ou fluoro)-metilo.

Os compostos utilizados de acordo com este invento formam sais de adição, ácidos ou básicos, farmaceuticamente aceitáveis com uma larga gama de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos e incluem sais fisiologicamente aceitáveis, os quais são utilizados ffequentemente na química farmacêutica. Tais sais fazem também parte deste invento. São ácidos inorgânicos típicos, utilizados para formar os sais deste invento, os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico e semelhantes. Podem ser utilizados também os sais derivados de ácidos orgânicos tais como os ácidos carboxílicos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanoicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodiocos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim o acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzo-ato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metil-benzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenil-butirato, β-hidroxibutirato, 1,4-butinodicarboxilato, 1,4-hexinodicarboxilato, ca-prato, caprilato, cloreto, cinarnato, citrato, formato, fumarato, glicolato, hepta-noato, hipurato, lactato, maíato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, "5 | i,, · >“j Í ! i-' % - 6 - M** *>-1' bissulfato, pirossulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, benzenossulfonato, p-bro-mofenilsulfonato, clorobenzenossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossul-fonato, metanossulfonato, 1-naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, p-tolue-nossulfonato, xilenossulfonato, tartarato e semelhantes. Um sal preferido é o hidrocloreto.

Os sais de ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente formados pela reacção de um composto da fórmula I com uma quantidade do ácido, equimolar ou em excesso. Os reagentes são geralmente combinados num solvente comum, tal como o éter dietílico ou o benzeno. O sal precipita normalmente da solução entre cerca de uma hora a 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser removido por meios convencionais.

As bases usadas correntemente para a formação de sais, incluem o hidróxido de amónio e hidróxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, carbonatos, assim como aminas alifáticas, primárias, secundárias e terciárias, e diaminas alifáticas. As bases especialmente úteis na preparação de sais de adição incluem o hidróxido de amónio, carbonato de potássio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina e ciclohexilamina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis, têm geralmente uma maior solubilidade que o composto de que são derivados e, assim, são muitas vezes mais adequados para a formulação de líquidos ou emulsões.

As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por procedimentos conhecidos dos especialistas destas artes. Por exemplo, os compostos podem ser formulados com excipientes, diluentes ou veículos comuns, e transformados em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós, e semelhantes. Exemplos de excipientes, diluentes ou veículos que são adequados para tais formulações incluem os seguintes: enchimentos e extensores, tais como o amido, açúcar, manitol e derivados de sílica; agentes ligantes tais como carboximetilcelulose e outros derivados da celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona; agentes humidificantes tais como o glicerol; agentes desintegrantes tais como o carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; agentes retardadores da dissolução tais como a parafina; aceleradores da re-absorpção tais como os compostos de amónio quaternário; agentes tenso-activos tais como o álcool cetílico, monoestearato de glicerol; veículos adsortivos tais como o caulino e a bentonite; e lubrificantes tais como o talco, o estearato de cálcio e magnésio e os polietilglicois sólidos.

Os compostos podem também ser formulados como elixires ou soluções adequados a uma administração oral ou como soluções adequadas a administração parenteral, por exemplo, por via intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostos são bem adequados como formas de dosagem de libertação retardada e semelhantes. As formulações podem ser constituídas de tal maneira que libertem somente, ou de preferência numa parte específica do trato intestinal, possivelmente durante um certo período de tempo. Os revestimentos, invólucros e matrizes protectoras podem ser feitas, por exemplo, de substâncias poliméricas ou ceras.

Cada dosagem específica de um composto da fórmula I necessária para inibir um ou mais distúrbios do CNS numa mulher num estado de post-menopausa, dependerá , de acordo com este invento, da gravidade da condição, da via da administração e de factores com elas relacionados de que o médico atendente terá em conta. Geralmente, as doses diárias aceites e efectivas serão de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg/dia e mais tipicamente de cerca de 50 a cerca de 200 mg/dia. Tais dosagens serão administradas a um paciente necessitando do tratamento de uma a três vezes por dia, ou mais frequentemente se for necessário para tratar os sintomas apresentados. E usualmente preferida a administração de um composto da fórmula I na forma de um sal de ácido de adição, como é costume no caso de medicamentos contendo grupos básicos, tal como o anel piperidinico. E também vantajoso administrar tal composto por via oral a um ser humano idoso (i.e., uma mulher num estado de post-menopausa). Para estes propósitos, as seguintes formas de dosagem orais estão disponíveis.

Formulações

Nas formulações que se seguem o "ingrediente activo" significa um composto da fórmula I.

Formulação 1: Cápsulas de Gelatina

As cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando o seguinte:

Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 - 1000 Amido, NF 0-650 Amido em pó fluível 0-650 Silicone fluido de 350 centistokes 0-15

Os ingredientes são moídos, passados através dum crivo de malha U.S. N° 45 e vertidos em cápsulas de gelatina dura. -9-

Exemplos de formulações de cápsulas específicas do ralixofeno que foram feitas, incluem aquelas mostradas abaixo:

Formulação 2: Cápsulas de Raloxifeno

Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 1 Amido, NF 112 Amido em pó fhiível 22S,3 Silicone fluido de 350 centistokes 1,7 Formulação 3: Cápsulas de Raloxifeno Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 5 Amido, NF 108 Amido em pó fluível 225,3 Silicone fluido de 350 centistokes U

Formulação 4: Cápsulas de Raloxifeneno

Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 10 Amido, NF 103 Amido em pó fluível 225,3 Silicone fluido de 350 centistokes 1,7

Formulação 5; Cápsulas de Raloxifeno

Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 50 Amido, NF 150 Amido em pó fluível 397 Silicone fluido de 350 centistokes 3,0 As formulações específicas, acima descritas, podem ser mudadas de acordo com as variações adequadas mencionadas. A formulação de comprimidos é preparada utilizando os ingredientes abaixo descritos: Formulação 6: Comorimidos Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 - 1000 Celulose microcristalina 0-650 Dióxido de sílica fumado 0-650 Ácido Esteárico 0-15

Os componentes são moídos e prensados para formar comprimidos.

Altemativamente, os comprimidos, cada um contendo 0,1 - 1000 mg do ingrediente activo, são feitos como se segue:

Formulação 7: Comprimidos

Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 -1000 Amido 45 Celulose microoristalma 35 Polivinilpirrolidona 4 (como uma solução aquosa a 10%) Carboximetilcelulose de sódio 4,5 Estearato de magnésio 0,15 Talco 1 O ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através dum crivo de malha U.S, N° 45 e bem misturados. A solução de polivinilpir-rolidona é misturada com o pó resultante que são depois passados por um crivo de malha U.S. N° 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50 - 60 °C e passados através de um crivo de malha U.S. N° 18, são depois adicionados aos grânulos, os quais depois de misturados, são prensados numa máquina de comprimidos, para originar os comprimidos.

As suspensões, contendo cada uma, 0,1 - 1000 mg de medicamento por 5 ml de dose, são feitas como se segue:

Fornulacão 8: Suspensões

Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 -1000 mg Carboximetilcelulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 ml Aromatizante q.b. Corante q.b. Água purificada até 5 ml O medicamento é passado por um crivo de malha U.S. N° 45 e misturado com carboximetilcelulose de sódio e xarope até formar uma pasta espessa. A solução de ácido benzóico, aromatizante e corante são diluídos com alguma água e adicionados com agitação. E adicionada então água suficiente para produzir o volume requerido.

PROCEDIMENTO DO TESTE

Cinco a cinquenta mulheres são seleccionadas para o estudo clínico. As mulheres estão num estado de post-menopausa, i.e., cessaram a menstruação desde entre 6 a 12 meses antes do inicio deste estudo e estão em geral de boa saúde e sofrem de um ou mais dos acima mencionados distúrbios do CNS. Dado o carácter subjectivo e idiossincrático destes distúrbios, o teste tem um grupo de controle com placebos, i.e., as mulheres são divididas em dois grupos, um dos quais recebe o agente activo deste invento e o outro recebe o placebo. As mulheres do grupo de teste recebem entre 50 - 200 mg do fármaco por dia por via oral. Elas continuam esta terapia durante 3-12 meses. São - 13- mantidos registros rigorosos do número e gravidade dos distúrbios acima mencionados e no final do estudo estes resultados são comparados. São comparados os resultados entre membros de cada grupo e também os resultados de cada paciente são comparados com os distúrbios registrados para cada paciente antes do estudo ter começado. A utilidade dos compostos do invento é ilustrada pelo impacto positivo que tem num ou mais distúrbios/sintomas de CNS, quando utilizado num estudo como o mencionado acima.

Lisboa, 29 de Novembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON» 14 1200 LISBOA

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES 1. O uso de um composto da fórmula I

1 "5 em que R e R são independentemente hidrogénio, -CH3, 9 O

11 . II C (Alquilo de C^-Cg) ^ ou C~Ar; em que Ar é um grupo fenilo substituído opcionalmente; R2 é seleccionado de um grupo consistindo de pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de um medicamento destinado a inibir um ou mais distúrbios do CNS numa mulher num estado de post-menopausa.

2. O uso da Reivindicação 1, em que o composto referido é o seu sal hidrocloreto.

3. O uso da Reivindicação 1, em que o referido medicamento é profilático. -2- -2-4. O uso da Reivindicação 1 em que o referido composto é

Lisboa, 29 de Novembro de 2001 *—“U) ALBERTO CANELAS Agente Oficia! <is Propriedade Industrial RUA VÍCTOR CORDQN, 14 1200 LISBOA