JPH07196503A - 月経前症候群／後期黄体期不快疾患の症状を抑制する方法 - Google Patents
月経前症候群／後期黄体期不快疾患の症状を抑制する方法Info
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- JPH07196503A JPH07196503A JP6314600A JP31460094A JPH07196503A JP H07196503 A JPH07196503 A JP H07196503A JP 6314600 A JP6314600 A JP 6314600A JP 31460094 A JP31460094 A JP 31460094A JP H07196503 A JPH07196503 A JP H07196503A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を含有する１またはそれ以上の月経前症候群／後期黄体
期不快疾患の症状の抑制のための医薬組成物が提供され
る。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒト女性の月経前症
候群／後期黄体期不快疾患の症状を抑制することができ
る。
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を含有する１またはそれ以上の月経前症候群／後期黄体
期不快疾患の症状の抑制のための医薬組成物が提供され
る。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒト女性の月経前症
候群／後期黄体期不快疾患の症状を抑制することができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、月経前症候群／後期黄
体期不快疾患の症状を抑制するための医薬組成物を提供
するものである。
体期不快疾患の症状を抑制するための医薬組成物を提供
するものである。
【０００２】
【従来の技術】月々、月経の開始前の数日間、数百万人
の他の点では健康な女性が不安な気分および食欲の症状
を示す。これは、季節性罹患疾患(ＳＡＤ）、炭水化物
渇望肥満、または病的飢餓の非食欲不振変異型の患者に
よって報告された症状に著しく類似した症状であり得
る。この症候群は1931年に初めてＲ.Ｔ.Ｆrankによって
「月経前緊張」と称され、極めて普通の現象である。Ｕ
ＣＬＡのＧuy Ａbrahamによると、婦人科医の診察室に
訪れる患者１０人につき３〜４人が月経前緊張を患って
おり、一部の患者においては、その症状は自殺の試みを
含むほど重症であろう［Current Progress in Obstetri
cs and Gynecology, 3:5-39 (1980)］。
の他の点では健康な女性が不安な気分および食欲の症状
を示す。これは、季節性罹患疾患(ＳＡＤ）、炭水化物
渇望肥満、または病的飢餓の非食欲不振変異型の患者に
よって報告された症状に著しく類似した症状であり得
る。この症候群は1931年に初めてＲ.Ｔ.Ｆrankによって
「月経前緊張」と称され、極めて普通の現象である。Ｕ
ＣＬＡのＧuy Ａbrahamによると、婦人科医の診察室に
訪れる患者１０人につき３〜４人が月経前緊張を患って
おり、一部の患者においては、その症状は自殺の試みを
含むほど重症であろう［Current Progress in Obstetri
cs and Gynecology, 3:5-39 (1980)］。
【０００３】月経前症候群(ＰＭＳ）の最初の記述は、
神経の緊張、頭痛、および体重増加との関連に焦点を合
わせていた。観察された体重増加は初めは塩および水の
過剰保持に起因するものと考えられ、実際にこれは一部
のＰＭＳ患者において発生する。しかし、これが、炭水
化物、特に甘味食品を渇望かつ過剰消費するＰＭＳ罹患
患者の広範囲にわたる傾向の結果であったことがまもな
く明らかになった。現在、ＰＭＳは後期黄体期症候群
（または後期黄体期不快疾患）とも称されている［D.N.
S. III., 改訂版, American Psychiatric Association
(1987)］。
神経の緊張、頭痛、および体重増加との関連に焦点を合
わせていた。観察された体重増加は初めは塩および水の
過剰保持に起因するものと考えられ、実際にこれは一部
のＰＭＳ患者において発生する。しかし、これが、炭水
化物、特に甘味食品を渇望かつ過剰消費するＰＭＳ罹患
患者の広範囲にわたる傾向の結果であったことがまもな
く明らかになった。現在、ＰＭＳは後期黄体期症候群
（または後期黄体期不快疾患）とも称されている［D.N.
S. III., 改訂版, American Psychiatric Association
(1987)］。
【０００４】ＰＭＳの病因について数多くの提案があ
る。例えば、一部の者は子宮毒素が原因であると仮定し
た。他の者はその原因が甘味の過剰消費にあり、これに
恐らくは過剰インシュリン分泌、低血糖、および不十分
な脳グルコースが続き、しばしば観察される憂鬱および
不安を導くのであろうと考えた。また、この行動的症状
はしばしば観察される組織浮腫に起因し、心理的変化は
月経の不快によって生じた喪失感または社会的複雑さに
起因するものと仮定されている。
る。例えば、一部の者は子宮毒素が原因であると仮定し
た。他の者はその原因が甘味の過剰消費にあり、これに
恐らくは過剰インシュリン分泌、低血糖、および不十分
な脳グルコースが続き、しばしば観察される憂鬱および
不安を導くのであろうと考えた。また、この行動的症状
はしばしば観察される組織浮腫に起因し、心理的変化は
月経の不快によって生じた喪失感または社会的複雑さに
起因するものと仮定されている。
【０００５】しかし、どの説も実証されていない。子宮
摘出後にＰＭＳが残存することがあり、従って、子宮毒
素はその原因であり得ない。ＰＭＳの高インスリン血症
は低血中グルコースレベルに関連がなく、おそらく原因
ではなく行動異常（即ち、月経前女性がインシュリン分
泌を強化する高炭水化物食を選択する傾向）の結果であ
る。ＰＭＳの気分と食欲の変化は組織の増大との関連が
乏しい。また、人間生活の精神力学または社会的複雑さ
をおそらく免れたヒトに近い霊長類も月経前に特徴的な
行動の変化を示す。
摘出後にＰＭＳが残存することがあり、従って、子宮毒
素はその原因であり得ない。ＰＭＳの高インスリン血症
は低血中グルコースレベルに関連がなく、おそらく原因
ではなく行動異常（即ち、月経前女性がインシュリン分
泌を強化する高炭水化物食を選択する傾向）の結果であ
る。ＰＭＳの気分と食欲の変化は組織の増大との関連が
乏しい。また、人間生活の精神力学または社会的複雑さ
をおそらく免れたヒトに近い霊長類も月経前に特徴的な
行動の変化を示す。
【０００６】ＰＭＳの症状を克服し軽減するために提案
された多くの治療法がある。これらは、炭水化物を含ま
ない食餌療法、ビタミン添加、卵巣ホルモン、解毒剤、
卵巣および下垂体の放射線治療、ならびに利尿剤の使用
を含む。しかし、これら解決法は全て成功が限られてい
る。
された多くの治療法がある。これらは、炭水化物を含ま
ない食餌療法、ビタミン添加、卵巣ホルモン、解毒剤、
卵巣および下垂体の放射線治療、ならびに利尿剤の使用
を含む。しかし、これら解決法は全て成功が限られてい
る。
【０００７】後期黄体期不快疾患(ＬＬＰＤＤ）は月経
前症候群(ＰＭＳ）に関する慣用語である。多くの女性
が、月経周期の特定段階に付随する種々の身体的および
感情的変化を報告している。これら女性の大部分にとっ
て、変化は重症でなく、ほとんど苦悩を引き起こさず、
社会的または職業的役割を果すのに影響を及ぼさない。
対照的に、ＬＬＰＤＤの本質的特徴は、黄体期の最後の
週の間に起こり卵胞期の開始後の数日以内に軽減する、
臨床的に有意な感情的および行動的症状のパターンであ
る。大部分の女性において、これら症状は月経開始前の
週に起こり、月経開始後の数日以内に軽減する。
前症候群(ＰＭＳ）に関する慣用語である。多くの女性
が、月経周期の特定段階に付随する種々の身体的および
感情的変化を報告している。これら女性の大部分にとっ
て、変化は重症でなく、ほとんど苦悩を引き起こさず、
社会的または職業的役割を果すのに影響を及ぼさない。
対照的に、ＬＬＰＤＤの本質的特徴は、黄体期の最後の
週の間に起こり卵胞期の開始後の数日以内に軽減する、
臨床的に有意な感情的および行動的症状のパターンであ
る。大部分の女性において、これら症状は月経開始前の
週に起こり、月経開始後の数日以内に軽減する。
【０００８】症状が十分に重く、社会的または職業的役
割発揮を著しく損ない、そして過去の大多数の月経周期
中に起こっているときのみ、ＬＬＰＤＤと診断する。
割発揮を著しく損ない、そして過去の大多数の月経周期
中に起こっているときのみ、ＬＬＰＤＤと診断する。
【０００９】大部分の共通して経験された症状には、著
しい感情の不安定（例えば、唐突に涙ぐむ、悲しむ、ま
たは過敏になる現象）、興奮、怒り、または緊張の持続
感、憂鬱感、および自己卑下の思考がある。また共通す
るのは、平常の活動への興味の減少、疲労と気力の喪
失、集中が困難であるという主観的な意識、食欲の変
化、特定の食物（特に炭水化物）への渇望、および睡眠
妨害である。また他の身体的症状、例えば、乳房の柔軟
化または膨張、頭痛、関節または筋肉の痛み、膨満感、
および体重増加も存在することがある。
しい感情の不安定（例えば、唐突に涙ぐむ、悲しむ、ま
たは過敏になる現象）、興奮、怒り、または緊張の持続
感、憂鬱感、および自己卑下の思考がある。また共通す
るのは、平常の活動への興味の減少、疲労と気力の喪
失、集中が困難であるという主観的な意識、食欲の変
化、特定の食物（特に炭水化物）への渇望、および睡眠
妨害である。また他の身体的症状、例えば、乳房の柔軟
化または膨張、頭痛、関節または筋肉の痛み、膨満感、
および体重増加も存在することがある。
【００１０】一般に、非ステロイド系の抗炎症性薬物を
ＬＬＰＤＤ患者に投与するが、これらは一部の身体的症
状にしか効果がない。ＰＭＳの身体的症状は、もし重症
なら、徴候に応じて治療されてよい。水の滞留は食餌療
法または抗利尿薬による薬物治療によって軽減される
が、水の滞留の重度は心理的症状に常に相関している訳
ではない。最近の研究によって、スピロノラクチャー
（spironolacture：Aldactone, Searle）も憂鬱および
泣く発作の緩和に有効であろうと提案されている。
ＬＬＰＤＤ患者に投与するが、これらは一部の身体的症
状にしか効果がない。ＰＭＳの身体的症状は、もし重症
なら、徴候に応じて治療されてよい。水の滞留は食餌療
法または抗利尿薬による薬物治療によって軽減される
が、水の滞留の重度は心理的症状に常に相関している訳
ではない。最近の研究によって、スピロノラクチャー
（spironolacture：Aldactone, Searle）も憂鬱および
泣く発作の緩和に有効であろうと提案されている。
【００１１】他の薬物、例えば、プロゲステロン、炭酸
リチウム、サイアザイド系利尿薬、抗抑鬱薬およびブロ
モシプトン(ＰarlodelR, Sandoz）が、成功するとは限
らないが試用されている。
リチウム、サイアザイド系利尿薬、抗抑鬱薬およびブロ
モシプトン(ＰarlodelR, Sandoz）が、成功するとは限
らないが試用されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】ＰＭＳ/ＬＬＰＤＤの
既存の治療法の欠点と不備に鑑みて、新しい治療法が求
められている。即ち、本発明はＰＭＳ/ＬＬＰＤＤの症
状を効果的に軽減する方法を提供するものである。
既存の治療法の欠点と不備に鑑みて、新しい治療法が求
められている。即ち、本発明はＰＭＳ/ＬＬＰＤＤの症
状を効果的に軽減する方法を提供するものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、治療を必要としているヒト女性に投与する
ことから成る、１またはそれ以上の月経前症候群／後期
黄体期不快疾患の症状を抑制する方法を提供する。即
ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物またはその薬
学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成分として
含有する、月経前症候群／後期黄体期不快疾患の症状を
抑制するための医薬組成物を提供するものである。
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、治療を必要としているヒト女性に投与する
ことから成る、１またはそれ以上の月経前症候群／後期
黄体期不快疾患の症状を抑制する方法を提供する。即
ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物またはその薬
学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成分として
含有する、月経前症候群／後期黄体期不快疾患の症状を
抑制するための医薬組成物を提供するものである。
【００１４】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が月経前症候群／後期
黄体期不快疾患(ＰＭＳ/ＬＬＰＤＤ)の症状を抑制する
のに有用であるという発見に関する。本発明によって提
供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を有効な量で、治療を必要
としているヒト女性に投与することによって実施され
る。
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が月経前症候群／後期
黄体期不快疾患(ＰＭＳ/ＬＬＰＤＤ)の症状を抑制する
のに有用であるという発見に関する。本発明によって提
供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を有効な量で、治療を必要
としているヒト女性に投与することによって実施され
る。
【００１５】用語「抑制する」は一般に受け入れられて
いる意味を含むように定義され、これには、例えば、女
性のヒト対象がＰＭＳ/ＬＬＰＤＤの症状を被るのを予
防し、既存の各症状を抑制し続け、そして／またはそれ
を治療することが含まれる。従って、本方法は医学的な
治療および／または予防的な処置の両方を適当なものと
して包含する。
いる意味を含むように定義され、これには、例えば、女
性のヒト対象がＰＭＳ/ＬＬＰＤＤの症状を被るのを予
防し、既存の各症状を抑制し続け、そして／またはそれ
を治療することが含まれる。従って、本方法は医学的な
治療および／または予防的な処置の両方を適当なものと
して包含する。
【００１６】ラロキシフェンは、Ｒ1およびＲ3が各々水
素であり、Ｒ2が１−ピペリジニルである式Ｉの化合物
の塩酸塩である。ラロキシフェンは核調節分子である。
ラロキシフェンはエストロゲン受容体に結合することが
示されており、エストロゲンが子宮組織およびエストロ
ゲン依存性乳癌を活性化する能力を遮断するので、抗エ
ストロゲン活性をもつと最初は考えられた。確かに、ラ
ロキシフェンは一部の細胞におけるエストロゲンの作用
を遮断するが、他の細胞型では、ラロキシフェンはエス
トロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化し、同じ
薬理を発揮する(例えば、骨粗鬆症、高脂質血症)。この
結果、ラロキシフェンは混在したアゴニスト−アンタゴ
ニストの性質を有する抗エストロゲンとして言及されて
いる。
素であり、Ｒ2が１−ピペリジニルである式Ｉの化合物
の塩酸塩である。ラロキシフェンは核調節分子である。
ラロキシフェンはエストロゲン受容体に結合することが
示されており、エストロゲンが子宮組織およびエストロ
ゲン依存性乳癌を活性化する能力を遮断するので、抗エ
ストロゲン活性をもつと最初は考えられた。確かに、ラ
ロキシフェンは一部の細胞におけるエストロゲンの作用
を遮断するが、他の細胞型では、ラロキシフェンはエス
トロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化し、同じ
薬理を発揮する(例えば、骨粗鬆症、高脂質血症)。この
結果、ラロキシフェンは混在したアゴニスト−アンタゴ
ニストの性質を有する抗エストロゲンとして言及されて
いる。
【００１７】一般に、ラロキシフェンおよびエストロゲ
ンは同じ受容体を利用しかつ競合するが、これら２つの
物質の投与の薬理学的結果は容易に予測できず、互いに
異なっている。
ンは同じ受容体を利用しかつ競合するが、これら２つの
物質の投与の薬理学的結果は容易に予測できず、互いに
異なっている。
【００１８】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤もしくは
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、好都合な経口投与用
にエリキシル剤または液剤として調剤するか、または筋
肉内もしくは静脈内経路で投与するのが普通である。本
化合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形
態などに調剤してもよい。
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、好都合な経口投与用
にエリキシル剤または液剤として調剤するか、または筋
肉内もしくは静脈内経路で投与するのが普通である。本
化合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形
態などに調剤してもよい。
【００１９】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎｏ．４，１３３，８
１４、4,418,068、および4,380,635に記載の方法に従っ
て調製することができる。用語「置換されたフェニル」
は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロま
たはフルオロ)メチルから成る群から選ばれた１つまた
は２つの置換基をもつフェニル分子を指す。用語「Ｃ1
〜Ｃ4アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ」は上記
の米国特許において記載されたように定義される。
立された方法、例えば、米国特許Ｎｏ．４，１３３，８
１４、4,418,068、および4,380,635に記載の方法に従っ
て調製することができる。用語「置換されたフェニル」
は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロま
たはフルオロ)メチルから成る群から選ばれた１つまた
は２つの置換基をもつフェニル分子を指す。用語「Ｃ1
〜Ｃ4アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ」は上記
の米国特許において記載されたように定義される。
【００２０】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００２１】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００２２】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
【００２３】一般に、薬学的に許容し得る塩および溶媒
和物は、この塩を誘導する化合物に比べて高い溶解特性
を有し、従って、液剤または乳剤のような製剤に調製し
やすいことが多い。
和物は、この塩を誘導する化合物に比べて高い溶解特性
を有し、従って、液剤または乳剤のような製剤に調製し
やすいことが多い。
【００２４】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００２５】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって生理学的
特定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよ
うに本製剤を構成することができる。被覆、包被、およ
び保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワック
スから調製することができる。
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって生理学的
特定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよ
うに本製剤を構成することができる。被覆、包被、およ
び保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワック
スから調製することができる。
【００２６】本発明に従い、ＰＭＳ/ＬＬＰＤＤの症状
を抑制するのに必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与
量は、症状の重篤度、投与経路、および関連因子に依存
し、診察する医師が決定するであろう。一般に、許容さ
れる有効な１日用量は約０.１〜１０００mg/日であり、
より普通には約５０〜６００mg/日であろう。このよう
な用量を、治療を必要としている対象に、１日につき１
回〜約３回、または１またはそれ以上の症状を効果的に
治療するために必要であればさらに多数回で投与する。
を抑制するのに必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与
量は、症状の重篤度、投与経路、および関連因子に依存
し、診察する医師が決定するであろう。一般に、許容さ
れる有効な１日用量は約０.１〜１０００mg/日であり、
より普通には約５０〜６００mg/日であろう。このよう
な用量を、治療を必要としている対象に、１日につき１
回〜約３回、または１またはそれ以上の症状を効果的に
治療するために必要であればさらに多数回で投与する。
【００２７】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。また、
経口経路によってこのような化合物を投与するのが好都
合である。
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。また、
経口経路によってこのような化合物を投与するのが好都
合である。
【００２８】
【実施例】以下の製剤例および試験例は詳細な説明を意
図するものであり、いかなる意味においても本発明の範
囲を限定するものではない。
図するものであり、いかなる意味においても本発明の範
囲を限定するものではない。
【００２９】製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００３０】ラロキシフェンのカプセル製剤を調製し
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン・ＨＣl １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００３１】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン・ＨＣl ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００３２】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン・ＨＣl １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００３３】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン・ＨＣl ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
てよい。
【００３４】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ２.５〜１０００ セルロース(微結晶) ２００〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) １０〜６５０ ステアリン酸 ５〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３５】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ２５〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００３６】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３７】試験例 臨床研究のために３〜５０人の女性を選択する。これら
女性は規則正しい月経をもち、全般的に良好な健康状態
であり、１またはそれ以上の上述のＰＭＳ/ＬＬＰＤＤ
症状を有している。これら症状の幾分か個人的および主
観的性質のために、この研究はプラシーボ対照群を伴
う。即ち、女性を２つの群に分け、一方の群に本発明に
係る活性物質を投与し、他方の群にプラシーボを投与す
る。試験群の女性には１０〜６００mg/日の薬物を経口
投与する。この治療法を１〜３カ月間続ける。両群にお
ける症状の数と重度について正確な記録を続け、研究の
終了時にこれら結果を比較する。この結果を各群の構成
員間で比較し、また、各患者の結果を研究開始前の各患
者によって報告された症状と比較する。
女性は規則正しい月経をもち、全般的に良好な健康状態
であり、１またはそれ以上の上述のＰＭＳ/ＬＬＰＤＤ
症状を有している。これら症状の幾分か個人的および主
観的性質のために、この研究はプラシーボ対照群を伴
う。即ち、女性を２つの群に分け、一方の群に本発明に
係る活性物質を投与し、他方の群にプラシーボを投与す
る。試験群の女性には１０〜６００mg/日の薬物を経口
投与する。この治療法を１〜３カ月間続ける。両群にお
ける症状の数と重度について正確な記録を続け、研究の
終了時にこれら結果を比較する。この結果を各群の構成
員間で比較し、また、各患者の結果を研究開始前の各患
者によって報告された症状と比較する。
【００３８】上述の研究において用いた時に、１または
それ以上の症状において見られる陽性の効果によって、
本発明に係る化合物の有用性が示される。
それ以上の症状において見られる陽性の効果によって、
本発明に係る化合物の有用性が示される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/56
Claims (4)
- 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を含有する１またはそれ以上の月経前症候群／後期黄体
期不快疾患の症状を抑制するように適合させた医薬組成
物。 - 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/171,148 US5389670A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder |
| US171148 | 1993-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196503A true JPH07196503A (ja) | 1995-08-01 |
Family
ID=22622728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6314600A Pending JPH07196503A (ja) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | 月経前症候群／後期黄体期不快疾患の症状を抑制する方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5389670A (ja) |
| EP (1) | EP0659412B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07196503A (ja) |
| KR (1) | KR950016737A (ja) |
| CN (1) | CN1108255A (ja) |
| AT (1) | ATE214927T1 (ja) |
| AU (1) | AU8155994A (ja) |
| CA (1) | CA2138505A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ321894A3 (ja) |
| DE (1) | DE69430232T2 (ja) |
| DK (1) | DK0659412T3 (ja) |
| ES (1) | ES2170767T3 (ja) |
| HU (1) | HUT71338A (ja) |
| IL (1) | IL112054A0 (ja) |
| NO (1) | NO944921L (ja) |
| PT (1) | PT659412E (ja) |
| RU (1) | RU94044488A (ja) |
| ZA (1) | ZA9410077B (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| DE69435137D1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5514704A (en) * | 1995-03-13 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes to inhibit leukotrienes |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| JPH11510479A (ja) | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5733937A (en) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Pfizer Inc. | Methods for alleviating symptoms of premenstrual syndrome and late luteal phase dysphoric disorder |
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