HUT71329A - Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71329A
HUT71329A HU9403679A HU9403679A HUT71329A HU T71329 A HUT71329 A HU T71329A HU 9403679 A HU9403679 A HU 9403679A HU 9403679 A HU9403679 A HU 9403679A HU T71329 A HUT71329 A HU T71329A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
preparation
formula
post
women
Prior art date
Application number
HU9403679A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403679D0 (en
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Timothy Alan Grese
Andrew Glasebrook
David Lynn Phillips
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403679D0 publication Critical patent/HU9403679D0/hu
Publication of HUT71329A publication Critical patent/HUT71329A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Klimaktériumban levő nőknél a szorongás, depreszszió, feszültség és ingerlékenység a menopauza körüli időben kezdődik el és összefüggésbe hozható a csökkent ösztrogénszinttel. E tünetek kezelésére ösztrogént pótló terápiát javasoltak /Malleson J., Láncét 2, 15θ /1953/; Wilson és munkatársai, J. Am. Geriatric Soc. 11, 347 /1963//. Az ösztrogén védőhatásának mechanizmusa nem ismert, de kapcsolatban állhat a biogén aminokra, mint szerotoninra kifejtett hatásával /Aylward M., Int. Rés. Communications System Med. Sci. 1, 30 /1973//, minthogy menopauzás nőknél a keringő szerotonin megfogyatkozik /Gonzales G. és munkatársai, Maturitas 17, 23-29 /1993//, és a szerotoninnak /valamint számos más biogén aminnak/ feltételezett szerepe van a magatartási depresszióban.
Phillips és Sherwin /Psychoneuroendocrinology 17« 485-495 /1992// leírták, hogy a sebészeti okból klimaxos nőknek adott ösztrogén segítségével az azonnali és későbbi emlékezet-visszanyerési próbákban jobb eredmények érhetők el, mint ösztrogénnel nem kezelt hasonló nőknél. E hatás magyarázatára két hipotézis lehetséges. Némi bizonyíték van arra, hogy a részleges ösztrogén-antagonisták /vagy antiösztrogének/, mint a tamoxifén,kölcsönhatásba lépnek a muszkarin-receptorokkal /Ben-Baruch G. és munkatársai, Molec. Pharmacol. 21, 287293 /1982//, a muszkarin-agonistákról /Mg/ pedig ismeretes, hogy pozitív hatást fejtenek ki számos memóriával összefüggő feladat elvégzésére és klinikai jelentőségük lehet az Alzheimer'
- 3 kórban. Egy másik érdekes lehetőség a neurokinekkel, mint a P-anyaggal kapcsolatos, amelyek ismert módon idegszövettápláló és emlékezetet serkentő hatással rendelkeznek /Thoenen H., Trends in Neuroscience, 14, 165-170 /1991/; Huston J. és munkatársai, Neurosci. Biobehav. Rév. 13, 171-180 /1989//, ezért a központi idegrendszerben a neurotranszmitter-receptorokon vagy neuropeptid-receptorokon kifejtett hatáson keresztül a szövet-szelektiv ösztrogénagonisták/antagonisták emlékezést és felismerést serkentő hatásokat gyakorolhatnak. Ilyen aktivitás leginkább embernél mutatható ki, de preklinikai teszteléshez számos állati modell is rendelkezésre áll/például labirintusban való tájékozódás, extinkció, etb./.
Változás korában levő nőknél a központi idegrendszerrel talán leggyakrabban összefüggő problémát a hőhullámok jelentik. Bár a hőhullámokat kétségkívül a mikroérrendszerre kifejtett szomatikus hatások okozzák, újabb adatok a központi idegrendszer által elindított hatásra engednek következtetni /Lomax P. és munkatársai, Pharmac. Ther. 57, 347-358 /1993//. Ezért egy szövet-szelektiv ösztrogénagonista/antagonista, mint a raloxifén ideális terápiát jelenthet, minthogy a kívánt hatást a reproduktív szövetre gyakorolt káros mellékhatások nélkül fejti ki.
Találmányunk klimaktériumban levő nőknél a központi idegrendszer problémáinak leküzdésére vonatkozik. A • · · ·
- 4 találmány szerint a kezelésre szoruló nőknek hatásos mennyiségű /1/ általános képletű vegyületet - ahol
R és R·^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, -C-/1-6 szénatomos alkil/tt 0 vagy -C-Ar általános képletű csoportot
It jelent, melyben
Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport; és
R pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy piperidinocsoportot jelent vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját adjuk be.
A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének /benzotiofének/ kiválasztott csoportja, azaz az /1/ általános képletű vegyületek klimaktériumban levő nőknél a központi idegrendszer zavarainak visszaszorítására alkalmasak. A találmány szerinti kezelési eljárásnál a rászoruló egyénnek egy /1/ általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan dózisát adjuk be, amely hatásosan gátolja a központi idegrendszer egy vagy több rendellenességét. A gátol megjelölés a szokásosan elfogadott jelentésre vonatkozik, amely magában foglalja a leirt tüneteknek kitett beteg profilaktikus kezelését és/vagy a fennálló tünetek ellenőrzését
- 5 és/vagy kezelését. így a találmány a kívánalomnak megfelelően felöleli a gyógykezelést és/vagy a megelőző kezelést is. A központi idegrendszer rendellenességei beletartoznak a szakember előtt ismert definícióba; e rendellenességek körébe tartoznak a klimaxos nőket sújtó zavarok, mint depresszió, hangulati ingadozások, feszültség, ingerlékenység, motivációs zavarok,emlékezőképesség csökkenése és felismerési rendellenességek.
A találmány szerinti egyik vegyüiet, a raloxifén olyan /1/ általános képletű vegyüiet hidrokloridsója, ahol R és R hidrogénatomot jelentenek és E jelentése 1-piperidinilcsoport. A raloxifén nukleáris szabályozó molekula. Kimutatták, hogy a raléxifén ösztrogén-receptorokhoz kötődik; eredetileg antiösztrogén funkciójú és farmakológiáju molelilának tartották, minthogy blokkolja az ösztrogén méhszövetet aktiváló képességét és az ösztrogén-függő emlőrákot. A raloxifén egyes sejtekben valóban gátolja az ösztrogénhatást; más sejttípusokban azoban ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén és farmakológiai hatása is azonos, például gátolja a csont-vesztést és hiperlipidémiát. Ezért a raloxifént vegyes agonista-antagonista tulajdonságokkal rendelkező antiösztrgénnek nevezték. Ma úgy gondolják, hogy a raloxifénnek ösztrogéntől különböző sajátos profilja arra vezethető vissza, hogy a különböző gén-funkciókat a raloxifén-ösztrogén receptor komplex egyedülállóan aktiválja és/vagy gátolja, szemben az ösztrogén-receptor komplex általi génaktiválással
- 6 és/vagy -visszaszorítással. Ezért noha a raloxifén és ösztrogén azonos receptort használ”, a két anyag génregulációjának farmakológiai eredménye a differenciális válaszok következtében nem jósolható meg könnyen. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a hatás mechanizmusát részben vagy egészben maga az ösztrogén-receptor közvetítené.
A vegyületeket általában szokásos töltőanyagokkal, higitókkal vagy hordozókkal formuláijuk és tablettákká sajtoljuk, vagy kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká alakítjuk, vagy intramuszkuláris vagy intravénás utón adjuk be. A vegyületek transzdermálisan alkalmazhatók és nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká formulálhatók.
A találmány szerinti eljárásban használt vegyü.letek ismert eljárásokkal állíthatók elő, mint a 4,133,814; 4,418,068 és 4,380,635 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésekben részletezett módon. Az eljárásnál általában 6-hidroxilcsoportot és 2-/4-hidroxi-fenil/-csoportot tartalmazó benzo£~b_7tiofénből indulunk ki. A kiindulási vegyületet megvédjük, acilezzük, majd a védőcsoportokat eltávolitva /1/ általános képletü vegyületeket kapunk. E vegyületek előállítására a fentebb idézett Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi bejelentésben írnak le példákat. A szubsztituált fenilcsoportokat egy- vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrocsoport, klór-,
- 7 fluoratom vagy tri/klór vagy fluor/-metil-csoport helyettesíti.
A találmány szerinti eljárásokban használt vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval és bázissal gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addiciós sókat képeznek. Közéjük tartoznak a gyógyszervegyészetben gyakran használt fiziológiásán elfogadható sók, amelyek szintén a találmány részét képezik. Az ilyen sók képzéséhez használható jellemző szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. .Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkándikarbonsavakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból származó sók is használhatók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiét, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát,ftálát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, • ·
- 8 propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát és mások. Előnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagáló anyagokat általában közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban egyesitjük. A só általában 1 óra - 10 nap alatt válik ki az oldatból és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokványos eszközökkel eltávolítható.
Sóképzésre használt szokásos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid és alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, karbonátok és bikarbónátok, valamint alifás és primer, szekunder és tercier aminok, alifás diaminok és hidroxi-alkil-aminok. Addiciós sók képzésére különösen alkalmas bázis például az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és ciklohexil-amin.
Az alapvegyülettel összehasonlítva a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldódási tulajdonságai jobbak és igy formuláláshoz gyakran alkalmasabbak folyadékok vagy emulziók • · · ·
- 9 alakjában.
Gógyászati készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a vegyületek szokásos kötőanyagokkal, hígítókkal és hordozókkal formulálhatók és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká dolgozhatók, fel. Az alkalmas segédanyagokra, hígítókra és hordozókra példaként megemlíthetők a következők: töltőanyagok és szaporítóanyagok, mint keményítő, cukrok, mannit és szilíciumszármazékok; kötőanyagok, mint karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinilpirrolidon; nedvesitőszerek, mint glicerin; szétesést elősegítő anyagok, mint kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető szerek, mint paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív szerek, mint cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; adszorpciós hordozók, mint kaolin és bentonit; és sikositó anyagok, mint talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietilénglikolok.
A vegyületek kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká is alakíthatók, vagy parenterális alkalmazásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokká dolgozhatók fel. Ezenfelül a vegyületek nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká alakíthatók. A készítmények úgy állíthatók össze, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer sajátos részében • · · ·
- 10 szabaduljon fel, lehetőleg bizonyos időtartamon át. A bevonatok, borítások és védő mátrixok például polimer anyagokból vagy viaszból állíthatók elő.
Az /1/ általános képletű vegyületek azon dózisa, amely posztmenopauzás nőknél a központi idegrendszer egy vagy több rendellenességének visszaszorításához szükséges, a találmány szerint függ az állapot súlyosságától, az alkalmazás utjától és hasonló tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos állapit meg. Általában elfogadott és hatásos napi dózis a mintegy 0,1 - 1000 mg, jellemzőbben mintegy 50 - 200 mg. E dózisokat a kezelésre szoruló egyénnek naponta 1-3 alkalommal vagy gyakrabban adjuk be a tünetek hatásos kezelése céljából.
Az /1/ általános képletű vegyületeket általában előnyös savaddicióg só formájában alkalmazni, amint az bázikus csoportot, mint piperidinogyürüt viselő gyógyszerek adagolásánál szokásos. Idős egyénnek /például klimaktériumban levő nőnek/ e vegyületeket orális utón is előnyös beadni. Ilyen célokra a következő dózisformák állnak rendelkezésre.
Készítmények
Az alábbi készítményekben ''hatóanyag alatt /1/ általános képletű vegyületek értendők.
• · · ·
1. készítmény; Zselatinkapszulák
Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő az alábbi komponensekből;
Komponens_______________________Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 0,1 -1000
Keményítő, NF 0 -650
Keményítő, folyóképes por 0 -650
Szilikon folyadék, 350 centistokes 0 -15
A komponenseket összekeverjük, 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A raloxifént tartalmazó sajátos kapszulakészítményeket a következőképpen állítjuk elő;
2. készítmény; Raloxifén kapszula
Komponens_______________________Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén1
Keményítő, NF112
Keményítő, folyóképes por225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
- 12 • 4 · · · 4· · · 4· ··· ·«·« 4»44
3. készítmény; Raloxifén kapszula z
t. Γ
Raloxifén 5
Keményítő, NF 108
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
4. Készítmény: Raloxifén kanszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 10
Keményítő, NF 103
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
5. készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 50
Keményítő, NF 150
Keményítő, folyóképes por 397
Szilikon folyadék, 350 centistokes 3,0
A fenti sajátos készítmények változtathatók az adott ésszerű módosításoknak megfelelően, • · ·· · · · • · · · · • ·· ···· ·· ··
Tablettákészitményt állítunk elő az alábbi alkotórészekből:
6. készítmény: Tabletták
Komponens__________________________Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag Cellulóz, mikrokristályos Szilicium-dioxid, elgőzölegtetett Sztearinsav 0,1 - 1000 0 - 650 0 - 650 0 - 15
A komponenseket össsz ekeverjük és tablettákká
saj toljuk.
Egyenként 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó
tabletták a következőképpen is előállíthatok:
7. készítmény: Tabletták
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
H atóanyag 0,1 - 1000
Keményítő 45
Cellulóz, mikrokristályos 35
Polivinilpirrolidon 4
/10% vizes oldatként/
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5
Magnézium-sztearát 0,5
Talkum 1
* · · «·Λ» · «· » ·· ·« · * · ··· · · • · 9 9· ··« ···· 99<·
- 14 A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral, majd 14 mesh szitán átnyomjuk. A képződött szemcséket 50 60°V-on megszáritjuk és 18 mesh szitán átbocsátjuk. Az előzetesen 60 mesh szitán átszitált nátrium-karboxi-metil-keményitót, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez, amelyeket összekeverés után tablettázógépen tablettákká préselünk.
ml dózisonként 0,1 - 1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziót készítünk:
8. készítmény: Szuszpenziók
Komponens Mennyiség, mg/5 ml
Hatóanyag 0,1 - 1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesavoldat 0,10 ml
Izanyag tetszés szerint
Színanyag tetszés szerint
Tisztított viz 5 ml-ig
A hatóanyagot 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal • · · « t · • ··♦· ·· elkeverve sima pasztát kapunk, A benzoesavoldatot, ízesítő és szinező anyagot kevés vízzel hígítjuk és keverés közben hozzáadjuk a pasztához. A kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk a keverékhez.
Kísérleti eljárás
5-50 nőt választunk ki klinikai vizsgálathoz.
E nők klimaktériumban vannak, azaz a vizsgálat elkezdése előtt 6 és 12 hónap között megszűntek menstruálni, jó általános egészségi állapotban vannak és egy vagy több fent említett központi idegrendszeri rendellenességben szenvednek. A tünetek idioszinkráziás és szubjektív természete miatt a kísérletben kontroll placebo csoportot is alkalmazunk, azaz a nőket két csoportra osztjuk, az egyik csoport egy találmány szerinti vegyületet, a másik csoport placebőt kap. A kísérleti csoport tagjai napi 50 - 200 mg hatóanyagot kapnak orális utón. A kezelés 3-12 hónapig tart. Mindkét csoportnál pontosan regisztráljuk az említett rendellenességek számát és súlyosságát és a kísérlet végén összehasonlítjuk az eredményeket a két csoport tagjai között, ezenfelül a kapott adatokat minden betegnél összehasonlítjuk a kísérlet elkezdése előtti, a betegek által leirt tünetekkel.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását jelzi, ha a központi idegrendszer egy vagy több tünetére/rendellenességére a fenti próbában pozitív hatást fejtenek ki.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /1/ vegyületet - ahol
    1 3
    R és R jelentése egymástól általános képletű függetlenül hidrogénatom, -GH^ csoport,
    -C-/1-6 szénatomos
    II alkil/- vagy -C-Ar
    H általános képletű csoport, melyben
    Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent; és
    R jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport -, vagy e vegyületek ismert módon előállított gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és a keveréket klimaktériumban levő nőknél a központi idegrendszer egy vagy több rendellenességének leküzdésére alkalmas gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyüiet hidrokloridsóját alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény proíilaktikus kezelésre használható.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel-
    - 17 1 e m e z v e , hogy az /1/ képletű vegyületet vagy hidrokloridsóját alkalmazzuk.
  5. 5. Klimaxos nőknél a központi idegrendszer egy vagy több rendellenességének leküzdésére adaptált gyógyászati készítmény, azzal j ellemezve , hogy hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületet tartalmaz.
HU9403679A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation HUT71329A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,388 US6417198B1 (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403679D0 HU9403679D0 (en) 1995-02-28
HUT71329A true HUT71329A (en) 1995-11-28

Family

ID=22623561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403679A HUT71329A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6417198B1 (hu)
EP (1) EP0659413B1 (hu)
JP (1) JPH07196502A (hu)
KR (1) KR950016742A (hu)
CN (1) CN1107332A (hu)
AT (1) ATE206920T1 (hu)
AU (1) AU692491B2 (hu)
CA (1) CA2138459A1 (hu)
CZ (1) CZ288503B6 (hu)
DE (1) DE69428665T2 (hu)
DK (1) DK0659413T3 (hu)
ES (1) ES2162845T3 (hu)
HU (1) HUT71329A (hu)
IL (1) IL112045A (hu)
NO (1) NO944929L (hu)
NZ (1) NZ270181A (hu)
PH (1) PH31328A (hu)
PT (1) PT659413E (hu)
RU (1) RU2138261C1 (hu)
SI (1) SI0659413T1 (hu)
UA (1) UA27004C2 (hu)
ZA (1) ZA9410082B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
WO1996012489A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Eli Lilly And Company Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
WO1998046588A2 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
KR20030075998A (ko) * 2002-03-22 2003-09-26 임은규 목욕용 생약제 조성물
US20060275806A1 (en) * 2005-05-11 2006-12-07 Schwartz David C Whole genome methylation profiles via single molecule analysis

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (hu) 1962-09-13
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5445941A (en) 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
ZA944377B (en) 1993-06-24 1995-12-20 Lilly Co Eli Hypoglycemic agents
DE4320896A1 (de) 1993-06-24 1995-01-05 Denecke Rainer Dr Med Vet Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
TW303299B (hu) 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5441947A (en) 1993-08-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting vascular restenosis
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
US5462950A (en) 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5552415A (en) 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5439931A (en) 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5389670A (en) 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5578613A (en) 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5534526A (en) 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5434166A (en) 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5512296A (en) 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
JP4111352B2 (ja) 1996-05-21 2008-07-02 新日鐵住金ステンレス株式会社 ステンレス鋼の高清浄化精錬法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69428665T2 (de) 2002-07-11
CA2138459A1 (en) 1995-06-22
IL112045A0 (en) 1995-03-15
EP0659413B1 (en) 2001-10-17
NO944929D0 (no) 1994-12-19
AU692491B2 (en) 1998-06-11
ZA9410082B (en) 1996-06-19
ATE206920T1 (de) 2001-11-15
CN1107332A (zh) 1995-08-30
IL112045A (en) 1999-03-12
RU2138261C1 (ru) 1999-09-27
KR950016742A (ko) 1995-07-20
NO944929L (no) 1995-06-22
RU94045277A (ru) 1996-11-10
US5663184A (en) 1997-09-02
NZ270181A (en) 1997-08-22
SI0659413T1 (en) 2002-04-30
JPH07196502A (ja) 1995-08-01
PH31328A (en) 1998-07-06
DK0659413T3 (da) 2001-12-03
DE69428665D1 (de) 2001-11-22
EP0659413A2 (en) 1995-06-28
EP0659413A3 (en) 1995-10-11
CZ288503B6 (cs) 2001-07-11
US6417198B1 (en) 2002-07-09
HU9403679D0 (en) 1995-02-28
CZ322594A3 (en) 1995-08-16
PT659413E (pt) 2002-02-28
ES2162845T3 (es) 2002-01-16
UA27004C2 (uk) 2000-02-28
AU8156294A (en) 1995-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2101356C (en) Improvements in or relating to benzothiophenes
US5461065A (en) Methods for inhibiting endometriosis
HUT71329A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215855A (ja) 自己免疫疾患を抑制する方法
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
US5708010A (en) Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71249A (en) Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5843962A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner&#39;s syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására