PT662325E - Inibicao da disgenese do ovario, puberdade atrasada, ou infantilismo sexual - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "INIBIÇÃO DA DISGENESE DO OVÁRIO, PUBERDADE ATRASADA, OU INFANTILISMO SEXUAL" A puberdade atrasada é definida como uma falta de manifestações físicas de maturação sexual em raparigas numa idade cronológica que é dois desvios padrão acima da idade média no início da puberdade. Isto pode ainda ser dividido em várias classificações tendo como base perturbações que afectem a actuação do gerador de impulsos da hormona de libertação da hormona luteinizante (LHRH), a glandula pituitária, ou o ovário. Isto inclui atraso idiopático (constitucional) do crescimento e da puberdade, hipogonadismo hipogonafotropico, e hipogonadismo hipergonadotrópico. O atraso idiopático do crescimento aplica-se em geral às raparigas que entram expontâneamente na puberdade após a idade normal de doze anos. Na maior parte dos casos, os primeiros sinais de desenvolvimento sexual secundário ocorre um ano após tratamento com LHRH ou no espaço de um ano depois das concentrações de gonadotropina e de estradiol começarem a aumentar.de um modo expontâneo. Assim, a criança geralmente atinge o seu completo potencial genético na altura e atinge maturidade sexual completa, levando contudo mais tempo do que o usual. A velocidade do crescimento em indivíduos com atraso constitucional no crescimento e na adolescência volta ao normal após o início da puberdade. O tratamento da puberdade atrasada depende da natureza e da gravidade da afecção. Frequentemente o tratamento da puberdade atrasada para raparigas consiste em três meses de tratamento de substituição de estrogénio para iniciar a maturação das características sexuais secundárias.

Secreção pulsátil insuficiente de LHRH e da hormona estimulante do folículo resultante (FSH) e deficiência de LH também levam a infantilismo sexual. A deficiência em LHRH pode ser secundária a um defeito genético ou do desenvolvimento, ou pode ser devida a um tumor, resposta inflamatória, lesão vascular, ou traumatismo. Existe uma série de causas e afecções associadas à doença. A deficiência em gonadotropina pode requerer tratamento com terapêutica de substituição do estrogénio numa idade que se aproxime da idade normal do início da puberdade e poderá ser continuada até se atingir a fertilidade. A insuficiência ovárica primária e a secreção comprometida de estrogénio leva a um feedback negativo diminuído e a níveis elevados de LH e de FSH denominado hipogonadismo hipergonadotrópico. Isto habitualmente apresenta-se como Sindrome de Tumer e é tratado com substituição hormonal de estradiol iniciando-se na idade dos doze ou treze anos para permitir desenvolvimento sexual secundário na idade cronológica apropriada. A disgenese ovárica pode ser causada por muitos factores. O insuficiente desenvolvimento ovárico ou disgenese ovárica está habitualmente associado a hipopituitarismo na infanda. A deficiência da tiroide e do córtex da suprarrenal é correntemente corrigida com terapêutica de substituição, e a insuficiência do desenvolvimento sexual é tratada com estrogénio.

Pode-se esperar que o tratamento na idade normal da puberdade com substituição hormonal apresente inconvenientes. Além disso, estrogénios em doses elevadas aceleram o encerramento da epífese do osso em raparigas altas, mas são raramente utilizados devido a efeitos secundários associados a esses regimes de dosagem elevados. Assim existe uma necessidade de encontrar novos métodos para o tratamento e/ou prevenção do que foi acima referido. -3- /

C,,,. Λ

Este invento proporciona a utilização de um composto da fórmula I

em que R1 e R3 são, de um modo independente, hidrogénio, -CH3, O O —C—(Ci-C6)alquilo, ou —<ϋ)—Ar. em que Ar é fenilo substituído facultativamente: R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidino, hexametilenoimino, e piperidino; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para inibição de disgenese ovárica, puberdade atrasada, ou de infantilismo sexual. O corrente invento relaciona-se com a descoberta de que um grupo seleccionado de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos (benzotiofenos), os da fórmula I, são úteis para a inibição da disgenese do ovário, da puberdade atrasada, ou do infantilimo sexual. Os medicamentos proporcionados por este invento são administrados a um ser humano necessitado desse tratamento compreendendo uma dose de um composto da fórmula I ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, que seja eficaaz para a inibição da disgenese do ovário, da puberdade atrasada, ou do infantilismo sexual, ou de seus sintomas concomitantes. O termo inibir é definido de modo a incluir o seu significado geralmente aceite o qual inclui administração profilática a um ser humano para incorrer nos problemas descritos ou nos seus sintomas, e para pôr em cheque e/ou tratar um dos problemas descritos ou seus sintomas. Como tal, a utilização inclui tanto terapêutica médica e/ou tratamento profilático, como seja apropriado.

Raloxifene, um composto deste invento em que é o sal hidrocloreto de um composto da fórmula 1, R1 e R3 são hidrogénio e R2 é 1-piperidinilo, é uma molécula reguladora nuclear. Verificou-se que raloxifene se liga ao receptor de estrogénio e pensou-se originalmente ser uma molécula cuja função e farmacologia seriam a de um anti-estrogénio pelo facto de bloquear a capacidade do estrogénio para activar o tecido uterino e cancros da mama dependentes do estrogénio. Com efeito, raloxifene bloqueia a acção do estrogénio nalgumas células; contudo noutros tipos de células, o raloxifene activa os mesmos genes que o estrogénio e apresenta a mesma farmacologia, por exemplo, osteoporose, hiperlipidemia. Consequentemente, o raloxifene foi referido como sendo um anti-estrogénio com propriedades agonistas-antagonistas mistas. Pensa-se actualmente que o perfil único que o raloxifene apresenta e que difere do do estrogénio se deve à sua capacidade únicva de activação e/ou supressão de várias funções genéticas pelo complexo receptor raloxifene-estrogénio em oposição à activação e/ou supressão de genes pelo complexo receptor de estrogénio-estrogénio. Assim, embora o raloxifene e o estrogénio utilizem e façam competição em relação ao mesmo receptor, os resultados farmacológicos da regulação genética dos dois não se pode predizer facilmente e são únicos para cada.

Em geral, o composto é formulado com excipientes, diluentes ou veículos comuns, e é prensado dando origem a comprimidos, ou é formulado sob a forma de elixires ou de soluções para administração oral conveniente, ou é administrado pelas vias intramuscular ou intravenosa.Os compostos podem ser administrados por via (xansdermica, e podem ser formulados como formas de dosagem de libertação constante, etc.

Os compostos usados de acordo com o presente invento podem ser fabricados de acordo com processos estabelecidos tais como os detalhados nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.133.814, 4.418.068 e 4.380.635. Em geral, o processo inicia-se com um benzo[b]tiofeno tendo um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2-(4-hidroxifenilo). O composto de partida é protegido, acilado, e desprotegido para formar os compostos da fórmula I. Exemplos da preparação desses compostos são proporcionados nas patentes dos E.U.A. acima discutidas. Facultativamente fenilo substituído inclui fenilo e fenilo substituído uma vez ou duas vezes com Ci-C6 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, ou tri(cloro ou fluoro)metilo.

Os compostos usados de acordo com este invento formam sais de adição de ácido e de base farmaceuticamente aceitáveis com uma ampla gama de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos e incluem os sais físiologicamente aceitáveis que são ffequentemente usados em química farmacêutica. Esses sais fazem também parte deste invento. Ácidos inorgânicos típicos usados para formar esses sais incluem o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico, hidrofosfórico, etc. Sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanoicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialcanoico e hidroxialcandioico, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e sulfónicos, poderão também ser usados. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, β-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, malealo, hidioxi-maleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotínato, nitrato, oxalato, fitalato, tereftalato, fosfato, mono-hidrogenfosfato, metafosfato, pirofos-fato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bissulfato, pirossulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, benzeno-ssulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenzenoslfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, metanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenosulfonato, tartarato, etc. Um sal preferido é sal hidrocloreto.

Os sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente formados fazendo reagir um composto da fórmula I com uma quantidade equimolar ou em excesso de ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico ou benzeno. O sal normalmente precipita-se a partir da solução no espaço de cerca de uma hora a 10 dias e poderá ser isolado por filtração ou então solvente poderá ser eliminado por meios convencionais.

Bases habitualmente usadas para formação de sais incluem hidróxido de amónio e hidróxidos, carbonatos de metal alcalino e alcalino-terroso, assim como aminas alifáticas e primárias, secundárias e terciárias, diaminas alifáticas. Bases especialmente úteis na preparação de sais de adição incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, metilamina, dietilamina, etileno diamina e ciclohexilamina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis têm geralmente características de solubilidade melhoradas em comparação com o composto a partir do qual são derivados, e assim são frequentemente mais adequados para formulação como líquidos ou emulsões.

Formulações farmacêuticas podem ser preparadas por meio de processos conhecidos nesta técnica. Por exemplo, os compostos podem ser formulados com excipientes, diluentes ou veículos comuns, e podem ser formados em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós, etc. Exemplos de excipientes, diluentes, e veículos que são apropriados para essas formulações incluem os que se seguem: agentes de enchimento ou de extensão tais como amido, açúcares, manitol, e derivados silícicos; agentes de ligação tais como carboximetil celulose e outros derivados da celulose, alginatos, gelatina, e polivinilpirrolidona; agentes de humidificação tais como glicerol; agentes de desintegração tais como carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; agentes para retardar a dissolução tais como parafina; aceleradores da reabsorção tais como compostos de amónio quaternário; agentes tensoactivos tais como álcool cetílico, monostearato de glicerol; veículos adsortivos tais como caolino e bentonite; e agentes de lubrificação tais como talco, estearato de cálcio e magnésio, e polietilglicois sólidos.

Os compostos podem também ser formulados sob a forma de elixires ou soluções para conveniente administração por via oral ou como soluções apropriadas para administração parentérica, por exemplo por vias intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostos são muito apropriados para formulações tais como formas de dosagem de libertação constante, etc. As formulações podem assim ser constituídas de modo a que libertem o ingrediente activo apenas ou de preferência numa parte particular do tracto intestinal, possivelmente durante um perido de tempo. Os revestimentos, envólucros, e as matrizes protectoras podem ser produzidos, por exemplo, a partir de substancias poliméricas ou de ceras. -8-

A dosagem particular de um composto da fórmula I necessária para inibir disgenese ovárica, puberdade atrasada, ou infatilismo sexual, ou sintomas concomitantes, de acordo com este invento irá depender da gravidade da condição, da via de administração, e de factores afins que será decidida pelo médico assitente. Geralmente, doses diárias aceites e eficazes irão variar entre cerca de 0,1 e cerca de 1.000 mg/dia, e mais tipicamente entre cerca de 50 e cerca de 200 mg/dia. Essas dosagens irão ser administradas a um indivíduo necessitado desse tratamento de uma a cerca de três vezes por dia, ou mais frequentemente tal como seja necessário para tratar de um modo eficaz a disgenese ovárica, a puberdade atrasada, ou o infantilismo sexual, ou seus sintomas. Também, outros ingredientes activos poderão ser administrados a um ser humano necessitado desse tratamento, tais como agonistas de LHRH ou progestinas E usualmente preferido administrar um composto da fórmula I sob a forma de um sal de adição de ácido, tal como é habitual na administração de produtos farmacêuticos tendo um grupo básico, tal como o anel piperidino. E também vantajoso administrar um tal composto pela via oral. Com essa finalidade as formas de dosagem orais encontram-se disponíveis.

Formulações

Nas formulações que se seguem, "ingrediente activo" significa um composto da fórmula I.

Formulação 1: Cápsulas de Gelatina Cápsulas de gelatina dura são preparadas usando o que se segue:

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 - 1.000 Amido, NF 0-650 Pó de amido que possa fluir 0-650 Silicone fluido 350 centistokes 0-15

Os ingredientes são misturados, feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 45, e são introduzidos em cápsulas de gelatina dura.

Exemplos de formulações de cápsula específicas de raloxifene, que foram fabricadas incluem as indicadas mais abaixo:

Formulação 2: Cápsula de raloxifene

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene 1 Amido, NF 112 Pó de amido que possa fluir 225,3 Silicone fluido 350 centistokes Formulação 3: Cánsula de raloxifene 1,7 Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene 5 Amido, NF 108 Pó de amido que possa fluir 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7

Formulação 4: Cápsula de raloxifene

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene 10 Amido, NF 103 Pó de amido que possa fluir 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7

Formulação 5; Cápsula de raloxifene

Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene 50 Amido, NF 150 Pó de amido que possa fluir 397 Silicone fluido 350 centistokes 3,0

As formulações específicas acima referidas podem ser modificadas de acordo com as variações razoáveis proporcionadas. Uma formulação de comprimidos é preparada usando os ingredientes referidos mais abaixo: Formulação 6: Comprimidos Ingrediente Qauntidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 0,1 -1.000 Celulose, microcristalina 0-650 Dióxido de silício, fumado 0-650 Ácido cstcarato 0-15

Os componentes são misturados e prensados para formar comprimidos.

De um modo alternativo, comprimidos contendo cada um deles 0,1 -1.000 mg de ingrediente activo são fabricados como se segue:

Formulação 7: Comprimidos

Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 0,1 -1.000 Amido 45 Celulose, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (sob a forma de solução a 10% em água) Carboximetilcelulose sódica 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1 O ingrediente activo, amido, e celulose são feitos passar através de um crivo U.S de malha No. 45 e são misturados minucioasamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes os quais são então feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°-60° C e são feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 18. O carbiximetilamido sódico, estearato de magnésio, e talco, feitos passar previamente através de um crivo U.S. No. 60, são então adicionados aos grânulos os quais, após mistura, são prensados numa máquina para fazer comprimidos a fim de proporcionar comprimidos. -12- rh

Suspensões cantendo cada uma delas 0,1 - 1.000 mg de medicamento por dose de 5 ml são fabricados como se segue:

Formulação 8: Suspensões

Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 0,1 - 1.000 mg Carboximetilcelulose sódica 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzoico 0,10 ml Aroma q.v. Côr q.v. Água purificada para 5 ml O medicamento é feito passar através de um crivo U.S. de malha No. 45 e é misturado com a carboximetilcelulose sódica e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzoico, aroma, e côr são diluídos com alguma da água adicionada, com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir o volume requerido.

PROCESSO DO TESTE

Cinco a cinquenta raparigas são seleccionadas para o estudo clínico. As raparigas têm idades compreendidas entre os doze e os dezoito anos de idade e foram diagnosticadas com disgenese, puberdade atrasada, ou infantilismo sexual, mas que noutros aspectos apresentam um bom estado geral. O estudo tem um grupo de controlo placebo, isto é, as raparigas são divididas em -13- dois grupos, um dos quais recebe o agente activo deste invento e o outro recebe um placebo. As raparigas do grupo do teste recebem entre 50-200 mg do agente activo por dia pela via oral. A terapêutica é continuada durante 2-12 meses. Registos cuidadosos são mantidos quanto ao estado do problema e seus sintomas em ambos os grupos e no final do estudo estes resultados são comparados. Os resultados são comparados tanto entre membros de cada grupo e também os resultados para cada paciente são comparados com o estado referido para cada paciente antes do inicio do estudo.

A utilidade dos compostos do invento é ilustrada pelo impacto positivo que têm sobre a disgenese ovárica, a puberdade atrasada, ou o infantilismo sexual e/ou um ou mais dos sintomas concomitantes quando usados num estudo feito tal como foi acima referido.

Lisboa, 20 de Dezembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de um composto da fórmula

   (I) 1 3 em que R e R são, de um modo independente, hidrogénio, -CH3, O O —C—(Ci-C6)alquilo ou. —C—Ar em que Ar é fenilo substituido facultativamente: R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidino, hexametilenoimino, e piperidino; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para inibição de disgenese ovárica, puberdade atrasada, ou de infantilismo sexual.
2. 2. A utilização da Reivindicação 1, em que o referido composto é o seu sal hidrocloreto.
3. 3. A utilização da Reivindicação 1, em que o referido medicamento é profilático. -2-composto é
4. 4. A uitilização da Reivindicação 1, cm que o referido

   Lisboa, 20 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA