HUT71228A - Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71228A
HUT71228A HU9403654A HU9403654A HUT71228A HU T71228 A HUT71228 A HU T71228A HU 9403654 A HU9403654 A HU 9403654A HU 9403654 A HU9403654 A HU 9403654A HU T71228 A HUT71228 A HU T71228A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
puberty
formula
sexual
preparation
Prior art date
Application number
HU9403654A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403654D0 (en
Inventor
Jeffrey Alan Dodge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403654D0 publication Critical patent/HU9403654D0/hu
Publication of HUT71228A publication Critical patent/HUT71228A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Tea And Coffee (AREA)
  • Adjustment And Processing Of Grains (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Control Of Metal Rolling (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Tires In General (AREA)

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Eljárás a petefészek fejlődési rendellenességének, a pubertáskor késlekedésének és a nemi infantilizmus megakadályozására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, mely -abból áJLL, hogy
képletú ahol
R1 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=0)-alkil általános képletú csoport, melyen belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos vagy -C(=O)-Ar általános képletú csoport, melyen belül
Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
• · · ·
R.2 jelentése pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy ridinocsoport vegyületet, gyógyászati szempontból alkalmazható sóját szolvátját alkalmas vívőanyagokkal összekeverve ismert gyógyszerkészítménnyé feloldozzák.
pipevagy módon
Λ ···· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · · · ·
59.712/SZE S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy út 113 Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-313 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Eljárás a petefészek fejlődési rendellenességének, a pubertáskor késlekedésének és a nemi infantilizmusnak a megakadályozására
ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltaláló:
DODGE Jeffrey Alán, INDIANAPOLIS, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1994. 12. 19.
Elsőbbsége:
1993. 12. 21. (08/170,946),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK ···· ·· · · · • · · · · · · · · · · • · ····* ·
Lányoknál akkor beszélünk elhúzódó pubertásról, ha a nemi érés fizikai megjelenése hiányzik a pubertáskor átlagos kezdetén két szórási értékkel túli életkorban. Ez tovább osztályozható azon az alapon, hogy a betegség a tejelválasztási hormont felszabadító hormon (LHRH) ritmikus irányítására, az agyfüggelék-mirigy működésére vagy a petefészek működésére van-e hatással. Magába foglalja az idiopathiás (szervezeti) növekedés visszamaradását és a pubertáskor késlekedését, a csökkent ivarmirigyműködéses hypogonadismust, valamint a fokozott ivarmirigyműködéses hypogonadismust.
Az idiopathiás növekedésvisszamaradás általában azokra a lányokra vonatkozik, akik a normális 12 éves kor után lépnek be spontán a pubertáskorba. A másodlagos nemi fejlődés első jelei a legtöbb esetben az LHRH kezelést követő vagy a gonadotropin- és ösztradiolkoncentráció spontán növekedésének megindulása utáni évben jelennek meg. így a gyermek eléri a genetikailag meghatározott teljes magasságot és a teljes nemi érettséget csak hosszab idő alatt, mint ahogy az természetes. A növekedés és a serdülőkor szervezeti késlekedését mutató személy a pubertás életszakasz megkezdése után már visszatér a normális növekedési sebességre. A pubertáskor késlekedésének kezelése a rendellenesség természetétől és súlyosságától függ. Lányoknál a kezelés általában egy három hónapos ösztrogénkezelést jelent, hogy meginduljon a másodlagos nemi jellegek kialakulása.
Az LHRH és a hatására megjelenő follikulus stimuláló hormon (FSH) elégtelen pulzáló elválasztása és a luteum hormont (LH) ··· «· · ·· • · · · · · • · · · · · « · ··*«· · • ♦ · · · · ·
- 3 illető zavarok ugyancsak nemi infantilizmushoz vezetnek. Az LHRH zavarok lehetnek genetikai vagy fejlődési hiányosságok másodlagos jelei vagy lehetnek tumor, gyulladás, érbántalom vagy trauma következményei. Változatos okok és zavarok hozhatók kapcsolatba ezzel a betegséggel. Gonadotropin hiány esetében szükség lehet ösztrogénpótló kezelésre a normális pubertáskor kezdeteinek életkorában, mely kezelést addig folytatjuk, amíg a lányok a fertilitást elérik.
A primer petefészekműködési zavarok, a csökkent ösztrogénkiválasztás csökkent negatív visszacsatoláshoz és megemelkedett LH és FSH szinthez vezet, amit hypergonadotropikus hypogonadismusnak neveznek. Ezt általában Turner szindrómának nevezik, és ösztradiol hormonnal kezelik 12-13 éves kortól kezdve, hogy lehetővé tegyék a másodlagos nemi fejlődést a megfelelő életkorban .
A petefészek rendellenes fejlődését több tényező okozhatja.
A petefészek fejlődésének zavarai, fejlődési rendellenességei általában a gyermekkori csökkent hypophysisműködéssel kapcsolatosak .
A pajzsmirigy és a mellékvesekéreg működési zavarait kiegészítő kezeléssel hozzák helyre, és a nemi fejlődés hiányait ösztrogénnel kezelik.
A normális pubertáskorban végzett kiegészítő hormonális kezelésnek várható hátrányai vannak. Emellett a nagy ösztrogén dózisok magas lányoknál gyorsítják az epiphysealis csontzáródást, de a magas dózisokat ritkán használják a mellékhatások miatt.
Mindezek miatt nagy igény mutatkozott a fent részletezett rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló új eljárások iránt.
A jelen találmány módszert nyújt a petefészek fejlődési rendellenességeinek, a késlekedő pubertáskornak és a nemi infantilizmusnak a megakadályozására, ami abból áll, hogy az arra rászorulónak az (I) általános képletú - ahol
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=O)-alkil általános képletú csoport, melyen belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos vagy -C(=O)-Ar általános képletú csoport, melyen belül
Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy piperidinocsoport vegyületnek, gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának hatékony mennyiségét juttatjuk be.
A jelen találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a 2fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) (I) általános képletú meghatározott csoportja alkalmas a petefészek fejlődési rendellenességeinek, a késlekedő pubertáskornak vagy a szexuális infantilizmusnak a megakadályozására. A jelen találmány kivitelezési módja tehát azt jelenti, hogy az arra rászorulónak az (I) általános képletú vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának olyan dózisát adjuk be, mely hatásosan gátolja a petefészek fejlődési rendellenességeit, a pubertáskor késlekedő megindulását, a nemi infantilizmus ki* · • ·· · * · • · ·*··· · • · ♦ · * ·«
- 5 alakulását vagy az ezekkel összefüggő szimptómákat. A meggátol kifejezést általános értelemben használjuk, ami magába foglalja a leírt problémáknak és tüneteknek kitett személyek megelőző kezelését és a leírt problémák és szimptómák kezelését és/vagy ellenőrzés alatt tartását. Ezek szerint a jelen találmány egyaránt magába foglalja a megelőző és gyógyító kezelést is.
A raloxifén a találmány egyik alkalmazott vegyülete, olyan (I) általános képletü vegyűlet hidroklorid sója, ahol R1 és R^ jelentése hidrogénatom és R^ jelentése 1-piperidinil-csoport. A raloxifén egy alapvető szabályozó molekula. A raloxifénről kimutatták, hogy az ösztrogénreceptorhoz kötődik és eredetileg úgy gondolták, hogy olyan molekula, amelyik funkciója és farmakológiája tekintetében anti-ösztrogén, amennyiben megakadályozza az ösztrogént, hogy aktiválja a méh szövetét és gátolja az ösztrogén okozta mellrák kialakulását. A raloxifén valóban blokkolja az ösztrogén hatását bizonyos sejtekben, azonban más sejttípusoknál a raloxifén ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén és ugyanazokat a farmakológiai jelenségeket idézi elő: például osteoporosist hyperlipidaemiát. Mindezek eredményeként a raloxifent olyan antiösztrogénnek tekinthetjük, mely agonista-antagonista kevert tulajdonságokkal rendelkezik. A raloxifén egyedi profilját, mely az ösztrogéntől megkülönbözteti, az okozza, hogy a raloxifen/ösztrogénreceptor komplex egyes génfunkciókat sajátságosán aktívái és/vagy fojt el, ellentétesen, mint azt az ösztrogén/ösztrogénreceptor komplex teszi. Ezért, noha a raloxifén és az ösztrogén ugyanazért a receptorért verseng, a két ···· «·« « ·• ·· · 4 « • · · ···» « • · · · · · ·
- 6 molekula génregulációjának farmakológiai következményét nem könnyű megjósolni és mindegyik sajátságos farmakológiai hatásokkal rendelkezik.
A hatóanyagot általában gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel közegül szolgáló szokásos anyagok, hígítók és vívőanyagok kíséretében és tablettává sajtoljuk, elixírt vagy oldatot készítünk a szájon keresztüli, illetve intramuszkuláris vagy intravénás adagoláshoz. A vegyületek bevihetők bőrön keresztül is, és készíthetünk olyan készítményt, melyből a hatóanyag hosszantartóan szabadul fel.
A találmány szerinti eljárásokban szereplő vegyületek már ismert eljárások szerint állíthatók elő, melyekre kitanítást a 4 133 814, a 4 418 068 és a 4 380 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban találunk. Az eljárást általában olyan benzo[b]tiofénből indulnak ki, melyek 6-os helyen hidroxilcsoporttal és a 2-es (4-hidroxi-fenil)-csoporttal helyettesítettek. A kiindulási anyagot védjük, acilezzük, a védőcsoportot eltávolítjuk, és így jutunk az (I) általános képletú vegyületekhez. A vegyületek előállítására példákat az említett szabadalmakban találunk. Az adott esetben helyettesített fenilcsoport jelentése: fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, triklór-metil-, trifluor-metil-csoporttal vagy klór- vagy fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyületekből szervetlen vagy szerves savak és bázisok széles körével • ·
- 7 képezhetünk gyógyászati szempontból alkalmazható és a gyógyszerkémia által gyakran alkalmazott savaddíciós vagy bázisaddíciós sókat. A sóképzésre tipikusan használt szervetlen savak: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav, stb. A sóképzéshez használt szerves savak: alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxi-alkánsavak, hidroxi-alkándisavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak. Az így képzett só lehet: acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, butin-l,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, gikolát, heptanoát, hippurát, laktát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát,szalicilét, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenilszulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát, stb. Előnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyászati szempontból alkalmazható só előállítása általában úgy történik, hogy az (I) általános képletú vegyületet a sav egyenértéksúlynyi vagy feleslegben alkalmazott • · · ·
- 8 mennyiségével reagáltatjuk. A reakciót általában a két reaktáns közös oldószerében hajtjuk végre, ilyen például a dietil-éter vagy a benzol. A só általában egy óra és 10 nap közötti idő alatt kicsapódik és szűréssel vagy az oldószer szokásos eltávolításával kinyerhető.
A sóképzéshez általában használt bázisok: ammónium-hidroxid, alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, alifás primer, szekunder és tercier aminok, alifás diaminok. Az addíciós sók előállítására előnyösen használható bázisok: az ammóniumhidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és ciklohexil-amin.
A gyógyászati szempontból alkalmazható sók oldhatósága általában jobb, mint a kiindulási vegyületé és ezért gyakran alkalmasabbak folyékony készítmények és emulziók előállítására.
A gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő. A vegyületek például készítménnyé feldolgozhatok a szokásos közeganyagokkal, hígítókkal vagy vívőanyagokkal, tablettává, kapszulává, szuszpenzióvá, porrá, stb. formulázva. A készítményekhez felhasználható közeganyagok, hígítók vagy vívőanyagok lehetnek például: a töltelékanyagok, mint amilyenek a cukrok, a mannitol és a szilíciumvegyületek; a kötőanyagok, mint amilyen a karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, az alginátok, a zselatin és a polivinil-pirrolidon; a nedvesítőanyagok, mint amilyen a glicerin; a szétesést elősegítő anyagok, mint amilyen a kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; az oldódást késleltető anyagok, mint amilyen a paraffin; a felszívódást gyorsító • · · · ·· · · · • · · · · · • · · · » · • · «···· · anyagok, mint amilyen a kvaterner ammóniumvegyületek; a felületaktív anyagok, mint amilyen a cetilalkohol, a glicerin-monosztearát; az adszorbtív vívőanyagok, mint amilyen a talkum, a kalciumés a magnézium-sztearát és a szilárd polietilén-glikolok.
A vegyületekből készíthetők elixírek és oldatok a szájon keresztüli bevitelhez vagy oldatok a parenterális bevitelhez, ami történhet például intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán. A vegyületek továbbá alkalmasak olyan készítmények összeállítására, melyekből a hatóanyag elnyújtottan szabadul fel. A készítmény elkészíthető úgy, hogy a hatóanyag csak,vagy elsősorban az emésztőrendszer adott szakaszán jut ki a készítményből esetleg egy időtartam elteltével. Alkalmazhatók védőrétegek, amelyek például polimerekből vagy viaszokból alakíthatók ki.
A petefészek fejlődési rendellenesség, a késlekedő pubertáskor, a nemi infantilizmus vagy ezekkel kapcsolatos tünetcsoportok kezelésére szolgáló (I) általános képletű anyagok dózisait - az állapot súlyosságát, a bevitel módját és más kapcsolatos tényezőket figyelembe véve - a kezelőorvos határozza meg. Az elfogadott hatékony napi dózis általában 0,1 és 1000 mg között van, inkább 50 és 200 mg közötti mennyiség. Ezt a dózist az arra rászorulónak napi 1-3 adagban, vagy ha a kezelés hatásossága kívánja, több adagban adjuk be. Más hatóanyagok - például LHRH agonisták vagy progesztinek - egyidejűleg ugyancsak beadhatók. Amint az a bázikus csoportot, például piperidinocsoportot viselő hatóanyagoknál szokásos, előnyös az (I) általános • · · · • · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · · · ·
- 10 képletű vegyületet savaddíciós só alakjában beadni. Ugyancsak előnyös a szájon keresztüli adagolás. A szájon át történő bejuttatásra például az alábbi készítmények alkalmazhatók (a ké-
szítményeknél a hatóanyag kifejezés (I) általános képletű
vegyületet jelent).
1) Zselatinkapszula
alkotórész mg/kapszula
hatóanyag 0,1-1000
keményítő, NF 0-650
keményítő, oldható por 0-650
szilikonolaj, 350 centistock 0-15 .
Az alkotórészeket összekeverjük, 45 mesh U.S. szitaszámú
szitán átengedjük és keményzselatin kapszulákba töltjük.
2) Raloxifen kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifen 1
keményítő, NF 112
keményítő, oldható por 225,3
szilikonolaj, 350 centistock 1,7.
3) Raloxifen kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifen 5
keményítő, NF 108
• · · ·
• · · · · · · • 11 -
keményítő, oldható por 225,3
szilikonolaj, 350 centistock 1,7.
4) Raloxifen kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifen 10
keményítő, NF 103
keményítő, oldható por 225,3
szilikonolaj, 350 centistock 1,7.
5) Raloxifen kapszula
alkotórész mg/kapszula
raloxifen 50
keményítő, NF 150
keményítő, oldható por 397
szilikonolaj, 350 centistock 3,0.
A fenti adott készítmények összetétele ésszerű módon változtathatók.
6) Tabletták
alkotórész mg/tabletta
hatóanyag 0,1-1000
cellulóz, mikrokristályos 0-650
szilícium-dioxid, kolloidális 0-650
sztearinsav 0-15 .
Az alkotórészeket összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
• · · · • · • · *·
7) Tabletták
alkotórész mg/tabletta
hatóanyag 0,1-1000
keményítő 45
cellulóz, mikrokristályos 35
polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes
oldat) 4
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5
magnézium-sztearát 0,5
talkum 1.
A hatóanyagot, a keményítőt és a talkumot átengedjük egy 45 mesh U.S. szitaszámú szitán és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon-oldatot összekeverjük a fenti porral és a keveréket egy 14 mesh. U.S. szitaszámú szitán visszük át. Az így nyert granulátumot 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk és 18 mesh U.S. szitaszámú szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot 60 mesh U.S. szitaszámú szitán átszitáljuk és hozzáadjuk a granulátumhoz, majd tablettákká sajtoljuk a keveréket.
8) Szuszpenzió
alkotórész mg/5ml
hatóanyag 0,1-1000 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
szirup
1,25 mg
tetszés szerint tetszés szerint benzoesavoldat ízanyag színanyag tisztított vízzel kiegészítjük 5 ml-re.
A hatóanyagot átengedjük egy 45 mesh U.S. szitaszámú szitán és a nátrium-karboxi-metil-cellulóz és a szirup hozzáadásával egy homogén pasztát készítünk. A benzoesavoldatot, az ízesítő- és szirupanyagot a víz egy részével meghígítjuk és keverés mellett hozzáadjuk a pasztához. Kellő mennyiségű vízzel a térfogatot a kívánt értékre beállítjuk.
Vizsgálati eljárás
A klinikai vizsgálathoz 5-50 olyan 12-18 év közötti női beteget választunk ki, akik petefészekfejlődési rendellenességben, a pubertáskor késlekedésében vagy nemi infantilizmusban szenvednek, de máskülönben jó egészségi állapotban vannak. A vizsgálatnak van egy placebó kontroll csoportja, vagyis a betegeket két csoportra osztjuk, az egyik a jelen találmány által alkalmazott hatóanyagot kapja, a másik placebót. A hatóanyaggal kezelt betegek csoportjának tagjai orálisan 50-200 mg hatóanyagot kapnak naponta. A kezelés 2-12 hónapig tart. Mindkét csoportnál pontosan feljegyezzük a betegség állapotát és a tüneteket, és a vizsgálat végén ezeket összehasonlítjuk. Az összehasonlítást egyrészt az egyes csoportok között végezzük el, másrészt összehasonlítjuk az egyes betegek kezelés előtti és utáni állapotát.
• « · · 4 4 • · · · · « • · · · · · · · • ·· · *·«
A vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeknek pozitív hatása van a petefészek fejlődési rendellenességére, a pubertáskor késlekedésére, a nemi infantilizmusra és/vagy egy vagy több, az említett betegségekkel kapcsolatos szimptómákra.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a petefészek fejlődési rendellenesség, a pubertáskor késlekedés és a nemi infantilizmus megakadályozására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként alkalmazott (I) általános képletú - ahol
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C(=O)-alkil általános képletü csoport, melyen belül az alkilcsoport 1-6 szénatomos vagy -C(=O)-Ar általános képletü csoport, melyen belül
    Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport;
    R3 jelentése pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy piperidinocsoport ismert módon előállított vegyületet, gyógyászati szempontból alkalmazható sóját vagy szolvátját alkalmas vívőanyaggal összekeverve ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag az (I) általános képletú vegyület hidroklorid-sója.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nevezett gyógyszerkészítmény megelőző kezelésre alkalmas.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a (II) képletú vegyület vagy hidroklorid-sója.
  5. 5. A petefészek fejlődési rendellenességeinek, a pubertáskor ·«·· »· <
    késlekedésének és a nemi infantilizmus megakadályozására szolgáló gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet tartalmazza.
    i / /0 i iKÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (I)
HU9403654A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation HUT71228A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/170,946 US5451589A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403654D0 HU9403654D0 (en) 1995-02-28
HUT71228A true HUT71228A (en) 1995-11-28

Family

ID=22621923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403654A HUT71228A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5451589A (hu)
EP (1) EP0662325B1 (hu)
JP (1) JPH07215867A (hu)
KR (1) KR950016733A (hu)
CN (1) CN1107702A (hu)
AT (1) ATE207748T1 (hu)
AU (1) AU8153294A (hu)
CA (1) CA2138500A1 (hu)
CZ (1) CZ321694A3 (hu)
DE (1) DE69428877T2 (hu)
DK (1) DK0662325T3 (hu)
ES (1) ES2162844T3 (hu)
HU (1) HUT71228A (hu)
IL (1) IL112049A0 (hu)
NO (1) NO944917L (hu)
PT (1) PT662325E (hu)
RU (1) RU94045272A (hu)
SI (1) SI0662325T1 (hu)
ZA (1) ZA9410097B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
DE19604231A1 (de) * 1996-01-29 1997-07-31 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
EP1175433B1 (en) 1999-05-04 2005-08-03 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
ATE278403T1 (de) * 2000-10-25 2004-10-15 Lilly Co Eli Verfahren zur inhibierung von katarakten

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ATE207748T1 (de) 2001-11-15
JPH07215867A (ja) 1995-08-15
DE69428877D1 (de) 2001-12-06
US5760060A (en) 1998-06-02
EP0662325A2 (en) 1995-07-12
US5719165A (en) 1998-02-17
NO944917L (no) 1995-06-22
CA2138500A1 (en) 1995-06-22
CN1107702A (zh) 1995-09-06
EP0662325A3 (en) 1995-10-11
SI0662325T1 (en) 2002-06-30
AU8153294A (en) 1995-06-29
US5451589A (en) 1995-09-19
DK0662325T3 (da) 2001-12-03
KR950016733A (ko) 1995-07-20
DE69428877T2 (de) 2002-04-25
RU94045272A (ru) 1996-10-20
US5843962A (en) 1998-12-01
CZ321694A3 (en) 1995-08-16
IL112049A0 (en) 1995-03-15
ZA9410097B (en) 1996-06-19
EP0662325B1 (en) 2001-10-31
NO944917D0 (no) 1994-12-19
PT662325E (pt) 2002-03-28
HU9403654D0 (en) 1995-02-28
ES2162844T3 (es) 2002-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71338A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07188014A (ja) 子宮内膜症を抑制する方法
HUT71228A (en) Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
US5552416A (en) Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
JPH07188015A (ja) 子宮線維症を抑制する方法
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
US5462949A (en) Methods of inhibiting fertility in women
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
JPH07196502A (ja) 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物
HUT71340A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting sexual precocity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HUT71341A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting male infertility containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
MXPA97005215A (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzotiophenes to inhibit effects of growth hormone

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal