JPH07215867A - 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法 - Google Patents

卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法

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JPH07215867A
JPH07215867A JP6314601A JP31460194A JPH07215867A JP H07215867 A JPH07215867 A JP H07215867A JP 6314601 A JP6314601 A JP 6314601A JP 31460194 A JP31460194 A JP 31460194A JP H07215867 A JPH07215867 A JP H07215867A
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formula
puberty
retardation
sexual
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Jeffrey Alan Dodge
ジェフリー・アラン・ドッジ
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ） ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、およびピペリジノからなる群
から選択される］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する卵巣発育不
全、思春期遅滞、または性的幼稚症の抑制のための医薬
組成物。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトの卵巣発育不
全、思春期遅滞、または性的幼稚症を抑制することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、卵巣発育不全、思春期
遅滞または性的幼稚症を抑制するための医薬組成物を提
供するものである。
【０００２】
【従来の技術】思春期遅滞は、思春期開始の平均年令よ
り上の２つの標準偏差である年代学的年令の少女におけ
る性的成熟の身体的徴候の欠如として定義される。これ
は、黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)パルス生
成器、下垂体または卵巣の作用に影響を及ぼす疾患に基
づいて数種の分類にさらに再分することができる。これ
には、成長と思春期の特発性(体質性)遅滞、低ゴナドト
ロピン性性機能不全症、および過ゴナドトロピン性性機
能不全症を含む。
【０００３】成長の特発性遅滞は、正常年令である１２
才より後に自然に思春期に入る少女に一般に当てはま
る。ほとんどの場合、二次性徴の最初の兆しはＬＨＲＨ
での治療後の１年以内、またはゴナドトロピンおよびエ
ストラジオール濃度が自然に増加し始めた後の１年以内
に起こる。こうして、一般に子供は身長において完全な
遺伝的可能性に到達し、完全な性的成熟に達するが、通
常よりも時間がかかる。成長と青年期における体質的遅
滞を有する対象の成長速度は、思春期の開始後に正常に
戻る。思春期遅滞の治療は疾患の性質と重度に依存す
る。少女の思春期遅滞の治療は、二次性徴の成熟を開始
させる３カ月コースのエストロゲン補充から成ることが
多い。
【０００４】また、ＬＨＲＨの不十分な脈動性分泌なら
びにその結果としての卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ）およ
びＬＨの欠損は性的幼稚症を導く。ＬＨＲＨ欠損は遺伝
的もしくは発生的欠陥に二次的なものであるか、または
腫瘍、炎症性反応、血管病変、もしくは外傷によるであ
ろう。この病気に関する種々の原因および疾患が存在す
る。ゴナドトロピン欠損は、正常な思春期開始年令に近
い年令でエストロゲン補充療法による治療を必要とし、
生殖力が得られるまで継続されるであろう。
【０００５】一次的な卵巣不全およびエストロゲンの分
泌障害は、負のフィードバックの減少およびＬＨおよび
ＦＳＨレベルの上昇を導き、これは過ゴナドトロピン性
性機能不全症と称される。通常、これはターナー症候群
の徴候を示し、１２〜１３才で始めるエストラジオール
のホルモン補充によって治療され、適当な年代学的年令
で二次性徴させる。
【０００６】卵巣発育不全は、多くの因子によって引き
起こされ得る。通常、卵巣成長不全または卵巣発育不全
は子供時代の下垂体機能不全症に関連する。現在、甲状
腺および副腎皮質の欠陥は補充療法で補正され、性徴不
全はエストロゲンで治療されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】思春期の正常年令での
ホルモン補充による治療は欠点をもつことが予想でき
る。さらに、高用量のエストロゲンは背の高い少女の骨
端骨閉鎖を促進し、このような高用量処法に伴う副作用
のためにめったに用いられない。従って、上述の症状を
治療および／または予防するための新しい方法を発見す
る必要性が存在する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、治療を必要としているヒトに投与すること
から成る、卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症
を抑制する方法を提供する。即ち、本発明は、上記式Ｉ
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もし
くは溶媒和物を活性成分として含有する、卵巣発育不
全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制するための医薬
組成物を提供するものである。
【０００９】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が卵巣発育不全、思春
期遅滞または性的幼稚症を抑制するのに有用であるとい
う発見に関する。本発明によって提供される使用法は、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは
溶媒和物を、卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚
症、あるいはそれらに付随する症状を抑制するのに有効
な量で、抑制を必要としているヒトに投与することによ
って実施される。用語「抑制する」は一般に受け入れら
れている意味を含むように定義され、これには、ヒト対
象が上記の問題またはその症状を被ることに対して予防
投与し、上記の問題またはその症状のいずれかを抑制し
続け、そして／またはそれを治療することが含まれる。
このように、本方法は医学的な治療および／または予防
的な処置の両方を適当なものとして包含する。
【００１０】ラロキシフェンは、本発明に係る化合物で
あり、Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−ピペリジ
ニルである式Ｉの化合物の塩酸塩である。ラロキシフェ
ンは核調節分子である。ラロキシフェンはエストロゲン
受容体に結合することが示されており、その機能および
薬理が抗エストロゲン(エストロゲンが子宮組織および
エストロゲン依存性乳癌を活性化する能力を遮断する)
と同じ分子であると最初は考えられた。確かに、ラロキ
シフェンは一部の細胞におけるエストロゲンの作用を遮
断するが、他の細胞型では、ラロキシフェンはエストロ
ゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化し、同じ薬理
を発揮する(例えば、骨粗鬆症、高脂質血症)。この結
果、ラロキシフェンは混在したアゴニスト−アンタゴニ
ストの性質を有する抗エストロゲンとして言及される。
ラロキシフェンが発揮し、エストロゲンとは異なる独特
の側面は、エストロゲン−エストロゲン受容体複合体に
よる遺伝子の活性化および／または抑制とは異なる、ラ
ロキシフェン−エストロゲン受容体複合体による種々の
遺伝子機能の独特の活性化および／または抑制のためで
あると現在考えられている。従って、ラロキシフェンお
よびエストロゲンは同じ受容体を利用および競合する
が、これら２つの遺伝子調節の薬理学的結果は容易に予
測できず、各々独特である。
【００１１】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤もしくは
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、好都合な経口投与用
にエリキシル剤または液剤として調剤するか、または筋
肉内もしくは静脈内経路で投与するのが普通である。本
化合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形
態などに調剤してもよい。
【００１２】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。所望によ
り置換されたフェニルには、フェニルおよび１つまたは
２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロ
またはフルオロ)メチルで置換されたフェニルが含まれ
る。
【００１３】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１４】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１５】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
【００１６】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１７】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１８】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１９】本発明に従い、卵巣発育不全、思春期遅
滞、もしくは性的幼稚症、または付随する症状を抑制す
るのに必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症
状の重篤度、投与経路、および関連因子に依存し、診察
する医師が決定するであろう。一般に、許容される有効
な１日用量は約０.１〜１０００mg/日であり、より普通
には約５０〜２００mg/日であろう。このような用量
を、治療を必要としている対象に、１日につき１回〜約
３回、または卵巣発育不全、思春期遅滞、もしくは性的
幼稚症、またはそれらの症状を効果的に治療するために
必要であればさらに多数回で投与する。また、他の活性
成分、例えば、ＬＨＲＨアゴニストまたはプロゲスチン
を、治療を必要とするヒトに投与してもよい。
【００２０】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。また、
経口経路によってこのような化合物を投与するのが好都
合である。このような目的のために、以下の経口投与形
態が利用可能である。
【００２１】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２２】ラロキシフェンのカプセル製剤を調製し
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２３】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２４】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２５】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２６】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース(微結晶) ０〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) ０〜６５０ ステアリン酸 ０〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２７】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２８】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００２９】試験例 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
女性は１２〜１８才であり、卵巣発育不全、思春期遅
滞、または性的幼稚症と診断されているが、他の点では
全般的に良好な健康状態である。この研究はプラシーボ
対照群を伴う。即ち、女性を２つの群に分け、一方の群
には本発明に係る活性物質を投与し、他方にはプラシー
ボを投与する。試験群の女性に、５０〜２００mg/日の
活性物質を経口投与する。この治療法を２〜１２カ月間
続ける。両群における上記問題およびその症状の状態に
ついて正確な記録を続け、研究の終了時にこれら結果を
比較する。この結果を各群の構成員間で比較し、また各
患者の結果を研究開始前に各患者によって報告された状
態と比較する。
【００３０】上記のような検定において用いられた時
に、卵巣発育不全、思春期遅滞、または性的幼稚症およ
び／または１もしくはそれ以上の付随する症状における
陽性の効果によって、本発明に係る化合物の有用性が示
される。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する卵巣発育不全、
    思春期遅滞または性的幼稚症を抑制するように適合させ
    た医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
JP6314601A 1993-12-21 1994-12-19 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法 Pending JPH07215867A (ja)

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