JPH07149644A - 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法 - Google Patents

血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法

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JPH07149644A
JPH07149644A JP6247749A JP24774994A JPH07149644A JP H07149644 A JPH07149644 A JP H07149644A JP 6247749 A JP6247749 A JP 6247749A JP 24774994 A JP24774994 A JP 24774994A JP H07149644 A JPH07149644 A JP H07149644A
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formula
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angiogenesis
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ジャイ・パル・シン
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する血管形成および
／または血管形成性疾患の抑制のための医薬組成物が提
供される。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトの血管形成およ
び／または血管形成性疾患を抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管形成および／また
は血管形成性疾患を抑制するための医薬組成物を提供す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】血管形成（または、新血管形成）、即ち
血管の発達は、胚の発達、炎症反応、転移巣（腫瘍によ
り誘導される血管形成またはＴＩＡ）の発達、糖尿病性
網膜障害、関節炎性非化膿性リンパ節炎の形成、および
乾癬において重要な役割を果す。例えば、腫瘍血管形成
において、毛細管の芽が形成されるが、該形成は一群の
腫瘍細胞によって誘導される。最終的に、この芽は腫瘍
塊内の微小循環網目構造に発達する。表面および器官内
への転移芽の着床に続く現象によって、腫瘍血管形成の
２つの主なタイプが存在する。
【０００３】第一のまたは一次的な血管形成は、増殖腫
瘍細胞の塊の初期の血管新生であり、転移蓄積物の生存
と一層の成長の必須条件と考えられる。
【０００４】第二は継続性または二次的な血管形成であ
り、成長腫瘍塊の外側表面の起伏部で起こる現象であ
る。この第二の血管形成は、新しい微小循環領域が増大
して成長中および浸潤中の腫瘍の助けとなるのに必須で
ある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】血管形成因子を競合的
に抑制するか、またはある種の他の機構によって血管形
成を抑制する化学物質は、腫瘍の成長、網膜障害または
リウマチ様関節炎の発達、または乾癬病巣の発達に逆効
果をもつと考えられる。本発明は、このような望ましい
効果を有する医薬組成物を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要と
しているヒトに投与することから成る、血管形成および
／または血管形成性疾患を抑制する方法を提供する。即
ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物またはその薬
学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成分として
含有する、血管形成および／または血管形成性疾患を抑
制するための医薬組成物を提供するものである。
【０００７】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が血管形成および血管
形成性疾患を抑制するのに有用であるという発見に関す
る。本発明によって提供される治療法は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、
血管形成および血管形成性を抑制するのに有効な量で、
ヒトに投与することによって実施される。用語「抑制す
る」は、ヒト対象が血管形成および／または血管形成性
疾患を被るのを予防し、既存の血管形成および／または
血管形成性疾患を抑制し続け、そして／またはそれらを
治療することを含む、一般に許容される意味を含んで定
義される。従って、本方法は医学的な治療および／また
は予防的な処置の両方を適当なものとして包含する。
【０００８】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤、または
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
【０００９】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アル
キル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合
物の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換さ
れたフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチ
ルで置換されたフェニルが含まれる。
【００１０】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１１】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１２】通常の塩の形成に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族の第一
級、第二級、および第三級アミン、脂肪族ジアミンおよ
びヒドロキシアルキルアミンが含まれる。付加塩の調製
の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン、およびエタノールアミンが含まれ
る。
【００１３】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１４】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１５】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１６】本発明に従い、血管形成および血管形成性
疾患を抑制するのに必要とされる式Ｉの化合物の実際の
投与量は、症状の重篤度、投与経路、および関連因子に
依存し、診察する医師が決定するであろう。一般に、許
容される有効な１日用量は約０.１〜１０００mg/日であ
り、実際的には、約５０〜２００mg/日である。このよ
うな用量を、治療を必要としている対象に、１日につき
１回〜約３回、または血管形成および血管形成性疾患を
有効に抑制するために必要であればさらに多数回で投与
する。
【００１７】一般に、ピペリジノ環などの塩基性基を有
する医薬物質の投与の際には普通であるように、酸付加
塩の形態の式Ｉの化合物を投与するのが好ましい。ま
た、老年のヒトに対して、経口経路によってこのような
化合物を投与するのが好都合である。このような目的の
ために、以下の経口投与形態が利用可能である。
【００１８】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【表１】 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００１９】Ｒ2がピペリジノである式Ｉの化合物（ラ
ロキシフェン）のカプセル製剤を調製した。実際に調製
したカプセル製剤の例には以下に挙げるものが含まれ
る。
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２３】以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表６】 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２４】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
【表７】 製剤例７：錠剤 使 用 量 成 分 （mg/錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２５】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
【表８】 製剤例８：懸濁液 使 用 量 成 分 （mg/５ml） 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００２６】試験例 一次網膜毛細管内皮細胞培養物をＢuzneyら［「網膜血
管内皮細胞および周皮細胞：インビトロにおける分化成
長特性」、Invest. Ophthalmol. Visual Sci.24: 470-4
83 (1983)］の記載の方法に実質的に従って調製し、Ｖo
ytaら［「アセチル化された低密度リポタンパク質の取
り込みの増大に基づく内皮細胞の同定と単離」、J. Cel
l Biol. 99: 2034-2040 (1981)］の記載のように混入細
胞から分離する。
【００２７】別法として、ウシ心臓内皮細胞（American
Type Culture Collection; Rockville MD 20852）を検
定に用いるために入手する。供給源にかかわりなく、内
皮細胞を、１０,０００細胞/ウェルの細胞密度で、２４
ウェル組織培養プレート中のＤulbeccoの改良イーグル
培地（GIBCO; Grand Island, N.Y.）（１０ウシ血清、
１００Ｕ/ml ペニシリン、１００μg/ml ストレプトマ
イシン、２mＭ Ｌ−グルタミン、および２０ng/ml 線維
芽細胞成長因子を添加）に蒔く。一晩インキュベートし
た後、種々の量の本発明に係る化合物を個々の増殖ウェ
ルに加える。比較のために、内皮細胞および血管形成を
抑制することが知られているnative ＰＦ−４を０.１〜
４μg/mlの範囲で試験し、陽性の対照とする。内皮細胞
培養物を３７°Ｃで４日間、５％ＣＯ2の加湿組織培養
インキュベーター中で増殖させる。次いで、培養物をト
リプシン処理によって個々に回収し、Ａm−Ｃoulterカ
ウンター（Coulter Electronics, Inc.; Opa Locka FL
33054）を用いて数える。
【００２８】上記試験における活性は、本発明に係る化
合物が血管形成および／または血管形成性疾患の治療に
おいて有用でありうることを示す。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する血管形成および
    ／または血管形成性疾患を抑制するように適合させた医
    薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
JP6247749A 1993-10-15 1994-10-13 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法 Pending JPH07149644A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13770393A 1993-10-15 1993-10-15
US137703 1993-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07149644A true JPH07149644A (ja) 1995-06-13

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ID=22478690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6247749A Pending JPH07149644A (ja) 1993-10-15 1994-10-13 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法

Country Status (23)

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US (1) US5610166A (ja)
EP (1) EP0652000B1 (ja)
JP (1) JPH07149644A (ja)
KR (1) KR950010889A (ja)
CN (1) CN1058390C (ja)
AT (1) ATE205712T1 (ja)
AU (1) AU677701B2 (ja)
CA (1) CA2118097A1 (ja)
CZ (1) CZ287535B6 (ja)
DE (1) DE69428325T2 (ja)
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